JPH02500030A - ホスホリパーゼａ２抑制剤 - Google Patents

ホスホリパーゼａ２抑制剤

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JPH02500030A JP63502994A JP50299488A JPH02500030A JP H02500030 A JPH02500030 A JP H02500030A JP 63502994 A JP63502994 A JP 63502994A JP 50299488 A JP50299488 A JP 50299488A JP H02500030 A JPH02500030 A JP H02500030A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ホスホリパーゼＡ２抑制剤 本発明は、抗炎症活性を有する一連のアミノ酸アミドに関する。
アラキドンＥ７（ＡＡ）が、哺乳動物において２つの異なる経路により代謝され ることは、今日、十分に認識されている。シクロオキシゲナーゼ酵素によるアラ キドン酸の代謝は、プロスタグランジンおよびトロンボキサンの生成をもたらす 。プロスタグランジンの生理活性は、アラキドン酸代謝のシクロオキシゲナーゼ 経路により、エンドペルオキシドＰＧＧ２およびＰＧＨ２から生じる。これらエ ンドペルオキシドはまた、トロンボキサン（Ｔｘ）Ａ２およびＢ２の先駆体であ る。ＴｘＡ、は血小板凝集を刺激する血管収縮物質である。正常な状態において 、トロンボキサンの血管収縮および血小板凝集特性は、シクロオキシゲナーゼ経 路におけるエンドペルオキシドから生じる他の生成物、すなわち、プロスタサイ クリン（ＰＧＩｚ）により平衡が保たれており、それは血小板凝集抑制活性を有 する血管拡張物質である。プロスタサイタリン合成が害され、および／まｊ；は 血小板の活性化が強化された場合、血栓および血管収縮が容易に為される。止血 および血栓症におけるプロスタノイド（ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄ）の役割が、アー ル・ジェイ・グリグリユースキー（Ｒ，Ｊ　、Ｇｒｙｇｌｅｗｓｋｉ）、シー・ アール・シー・クリティカル・レヴユー・イン・バイオケミストリー（ＣＲＣＣ ｒ１ｔ、　Ｒｅｖ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、）、１．２９１　（１９８０）およびジ ェイ・ビー・スミス（Ｊ　、Ｂ、Ｓｍ１ｔｈ）、アメリカン・ジャーナル・オブ ・バトロジ−（Ａｍ、　Ｊ　、　Ｐａｔｈｏｌ、）、１１．７４３（１９８０） に記載されている。
ＡＡ代謝の他の経路は、リポキシゲナーゼ酵素を包含し、ロイコトリエンと称さ れる多くの酸化生成物の生成をもｊ；らす。後者はＬＴ命名法により命名され、 リポキシゲナーゼ代謝経路の最も有意な生成物は、ロイコトリエンＢ４、Ｃ４お よびＤ４である。アナフィラキシ−の遅反応性物質（Ｓ　Ｒ５−Ａ）と命名され た物質は、主生成物としてＬＴＣ，とＬＴＤ、とのロイコトリエンの混合物から なり、種々な量の他のロイコトリエン代謝産物を有することが示されている［バ ッチら（Ｂａｃｈ　ｅｔ　ａｌ、）、ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊ。
Ｉ　ｍｍｕｎ、）、ｌ上Σ、１１５〜１１８　（１９８０）；バイオケミカル・ アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂ　ｉｏｃｈｅ ｍ、　Ｂ　１ｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ、）、９３，１１２１−１ １２６　（１９８０）参照］。
これらロイコトリエンの有意性は、ロイコトリエンが炎症反応に関連し、化学走 化活性を示し、リソソーム酵素の放出を刺激し、即時過敏性反応における重要な 因子として作用することを示す多くの証拠が蓄積していることである。ＬＴＣ， およびＬＴＤ、は、ヒト気管支の強力な気管支収縮剤であり［ダーレンら（Ｄａ ｈｌｅｎ　ｅｔ　ａｌ、）、ネイチャー（Ｎ　ａｔｕｒｅ）、２８８．４８４− ４８６　（１９８０）、もう１つのロイコトリエンのＬＴＢ、は、白血球に対す る強力な化学走化因子である［エイ・ダブリュ・７オードーハツチンソン（Ａ、 Ｗ、Ｆｏｒｄ−Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ）、ジャーナル・オブ・ロイヤル・ソサイ ティー・オブ・メゾイス７　（Ｊ　、　Ｒｏｙ、　Ｓ　ｏｃ、Ｍｅｄ、）、１土 、８３１−８３３　（１９８１）参照］。炎症および過敏症の媒体としてのロイ コトリエンおよび遅反応性物質（ＳＲ３’ｓ）の活性が、バイレイおよびカセイ （ＢａｉｌｅｙおよびＣａｓｅｙ）、アン・レポート・メト・ケム（Ａｎｎ、　 Ｒｅｐｏｒｔｓ　Ｍｅｄ。
Ｃｈｅｍ、）、上７，２０３〜２１７　（１９８２）において、広範囲に記載さ れている。
現在、酵素ホスホリパーゼＡ　２（Ｐ　Ｌ　Ａ　ｚ）による膜リン脂質からの遊 離アラキドン酸の放出は、シクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼ経路か ら生じる種々のエイコサノイドの合成の開始における臨界第１工程であることが 一般的に容認されている。この点に関しては、抗炎症ステロイドが、マクロコル チン（ｍａｃｒｏｃｏｒｔ　ｉｎ）まＩ；はリボモデュリン（ｌ　ｉｐｏｍｏｄ ｕ　ｌ　ｉｎ）と称されるＰＬＡ２抑制タンパク質の合成を誘発することにより 、エイコサノイド合成を抑制すると考えられることかられかるレラワーら（Ｆ　 ｌｏｗｅｒ　ｅｔ　ａｌ−）、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、ロンドン、２７８ ，４５６　（１９７９）およびヒラタら（Ｈ１ｒａｔａ　ｅｔ　ａｌ、）、プロ シーデインダス・オブ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシス・ニー・ ニス・エイ（Ｐ　ｒｏｃ、　Ｎａｔｎ、　Ａｃａｄ。
１．２−ジアシル−５ｎ−ホスホグリセリドの２位にて脂肪酸エステル結合の特 異的加水分解に触媒作用を示し、ＰＬＡ、媒介のアラキドン酸放出について２つ の主要な経路が提案されており、リン脂質の加水分解を説明している。第１によ れば、ホス７アチジルコリンおよびホスファチジルエタノールアミンの２位から のＰＬＡ、媒介のＡＡ開裂は、血小板の活性化の間に生じており［ビルズら（Ｂ ｉｌｌｓｅｔａｔ、）、バイオケム・バイオフィズ・アクタ（Ｂ　ｉｏｅｈｅｍ 、　Ｂ　１ｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ）、±１±、３０３（１９７６）］、一方、 第２によれば、非常に迅速に回転するホス７アチジルイノシトールもまた、ＡＡ の初期源として供するかもしれない。
シクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼ経路によって、ＡＡの種々のエイ フサノイドへの連続変形を導く初期工程としての膜リン脂質からのＰＬＡ、媒介 ＡＡ放出は、プロスタグランジン、トロンボキサンおよびロイコトリエンの活性 に基づく種々の生理学的発現で処理する試みにおける臨界事象である。すなわち 、ＰＬＡ！は血小板凝集［ピックケラトら（Ｐ　１ｃｋｅｔｔ　ｅｔ　ａｌ、） 、バイオケミカル・ジャーナル（１３ｉｏｃｈｅｍ、Ｊ　）、上６０．４０５　 （１９７６）］　、心臓収縮および興奮［ゲイスラーら（Ｇｅｉｓｌｅｒ　ｅｔ 　ａｌ、）、ファーマコロジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｐｈａｒ ｍ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ、）、９．１１７　（１９７７）］ならびにプロ スタグランジン合成［ホウト（Ｖｏｇｔ）、アドヴ・プロスタグル・トロンボ・ レス（Ａｄｖ、　Ｐ　ｒｏｓｔａｇｌ。
Ｔｈｒｏｍｂ、Ｒｅｓ、）、３１８９　（１９７８）］に必要であることが示さ れているが、ＰＬＡ２の抑制はシクロオキシゲナーゼおよび／またはりポキシゲ ナーゼ経路の生成物を媒介とする生理学的症状の治療処理に適用される。すなわ ち、ＰＬＡ２抑制剤は、アレルギー、アナフィラキシ−１喘息および炎症のよう な症状の予防、除去および改善に合理的に接近手段である。
本発明は、式： ［式中　Ｒ１は低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、アラル コキシカルボニル、アラルコキシカルボニル低級アルキルまＩ；はインドール− ２−イル低級アルキル　Ｒ２は水素、低級アルキノ呟フェニル低級アルキルカル ボニルまたはビフェニリル低級アルキルカルボニル、まＩ：はＲ１およびＲ２が 一緒になって５−または６−員の飽和複素環式環を形成し、Ｒ′は水素または低 級アルキノ呟Ｒ４は炭素数１０〜２０のアルキル、炭素数ｌＯ〜２０のシクロア ルキルまたは炭素数ｌＯ〜１６のフェニルアルキル、またはＲ３およびＲ４が一 緒になってデカヒドロイソキノリン−２−イル、３．５−ジメチルピペラジン− １−イルまたは３．３．５−トリメチルへキサヒドロアゼピン−１−イルを意味 する］ で示される新規化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
単独でまたは組み合わせて用いられている「低級アルキル」および「低級アルコ キシ」なる語は、炭素鎖において１〜６個の炭素原子を有する基をいう。「アラ ルコキシ」なる語は、７〜ｌＯ個の炭素原子を有する基をいう。
本発明の化合物は、σ−アミノーカルボン酸アミドの製造に用いられる常法によ り製造してもよい。例えば、本発明の化合物は、式：［式中　Ｒ１、Ｒ１、Ｒ３ およびＲ４は前記と同じ、Ｚはσ−アミノー保護基を意味する］ で示される保護σ−アミノーカルボン酸アミドを脱保護することにより製造し、 所望により、遊離塩基またはその医薬上許容される塩として単離してもよい。σ −アミノ保護基の例は、ペプチド化学の一般テキスドブツクに示されており、以 下の：ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル、ｐ−トルエンスルホニル（ トシル）および〇−二トロフェニルスルフェニル；（２）ベンジルオキシカルボ ニルおよびｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカ ルボニルのような置換ベンジルオキシカルボニルにより示される芳香族ウレタン 型保護基；　（３）ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキ シカルボニル、イングロビルオキシカルポニル、アリルオキシカルボニル、２． ２．２−トリクロロエトキシカルボニル、アミルオキシカルボニルにより示され る脂肪族ウレタン保護基；（４）シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチ ルカルボニル、シクロへキシルオキシカルボニルにより示されるシクロアルキル ウレタン型ｆｆ１ｉ基；（５）フェニルチオカルボニルのようなチオウレタンを 保護基：（６）トリフェニルメチル（トリチル）により示されるようなアルキル 型保護基；（７）トリメチルシランのようなトリアルキルシラン基を包含する。
好ましいσ−アミノ保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ ）である。
保護基は、各保護基について、その分野における公知方法により、保護されたα −アミノカルボン酸アミドから除去してもよい。例えば、ｔ−ＢＯＣ基は、有機 溶媒、例えば、酢酸エチル中、塩化水素で除去することができる。
保護σ−アミノカルボン酸アミドは、式：［式中、Ｒ１１Ｒ２およびＺは前記と 同じ］で示される酸またはその反応性誘導体を式：［式中、Ｒ３およびＲ４は前 記と同じ］で示されるアミンとカップリングすることにより製造することができ る。
カップリングは一般に知られている方法を用いて実施してもよく、ペプチドおよ びペニシリン化学におけるアミド結合を形成する。カップリングを容易に促進す るには、縮合剤を用いることが好ましい。
縮合剤の例は、カルボニルジイミダゾール、カルボジイミド（例えば、Ｎ、Ｎ’ −ジクロロへキシルカルボジイミドまたはＮ、Ｎ″−ジイソズロピル力ルポジイ ミド）およびＮ−エチル−５−フェニル−インオキサツリウム−３−スルホネー トを包含する。また、カップリングは、末端基の一方または両方を活性化するこ とにより行ってもよい。活性化されたカルボキシル基の例は、酸塩化物、無水物 、アジドおよび活性化エステル（例えば、ヒドロキシスクシンイミド、ｌ−ベン ゾトリアゾリルまたは２，４．５−トリクロロフェニル活性化エステル）である 。カップリング反応の実施に提案されていた方法が、保護基Ｚと適合すべきであ ることはその分野における当業者にとって明らかである。
ある場合、Ｒ１，Ｒｆ、Ｒ３およびＲ″の値に依存し、：で示される保護されて いないアミノ酸を、保護されたα−アミノカルボン酸アミドを製造する前記操作 に従って、式：で示されるアミンと結合させることが可能である。この操作は、 以下の実施例３および４に示されている。
本発明の化合物を製造する好ましい方法が、以下の反応式：［式中、保護されｔ ；アミノ酸出発物質を、最初に、有機溶媒、好ましくは無水テトラヒドロフラン 中、カルボニルジイミダゾールと反応させ、つづいて形成された中間体をアミン 反応体ＨＮＲ３Ｒ’と反応させ、所望の最終生成物の保護形を形成する］で例示 されている。該製造方法の最終工程は、従来手段による保護最終生成物のアミノ 酸アミドの脱保護を包含する。好ましい方法は、例えば、酢酸エチルのような有 機溶媒中、塩化水素を用いる脱保護を包含する。
本発明の化合物の製造に用いられる出発物質は、商業上入手可能であるか、まＩ ；は化学文献に教示されている従来操作により製造することができる。すなわち 、ノルロイシン、プロリン、ホモプロリンおよびトリプトファンのような出発ア ミノ酸は、商業上入手可能であり、ベンジル−β−アスパラテート、Ｎ−ビフェ ニリルアセチルノルロイシンおよびＮ−フェニルヘプタノイルノルロイシンは、 構成アミノ酸と適当なカルボキシまたはアミノ基置換基から、従来の製造法によ り容易に製造することができる。ｔ−ＢＯＣ保護アミノ酸出発物質はまた、十分 に確立されたアミノ基保護操作を用いて容易に製造することができる。同様にま た、２．６−シメチルピペラジンおよび３．３．５−トリメチルへキサヒドロア ゼピンのような出発ＨＮＲ３Ｒ’化合物は商業上入手可能であり、デカヒドロイ ソキノリンおよび種々のアルキル−、シクロアルキル−およびフェニルアルキル −アミンのような出発物質は商業上入手可能であるか、または化学分野における 従来の公知製造法により製造することができる。
本発明の化合物は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸 、ベンゼンスルホン酸、酢酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、リンゴ酸、 コハク酸等のような医薬上許容される有機および無機酸の塩を包含する医薬上許 容される塩の形成能を有する。
ＰＬＡ、酵素活性を抑制するその能力により、本発明の化合物は、アラキドン酸 の酸化生成物によって媒介される症状の治療に有用である。しＩ；がって、該化 合物は、アレルギー鼻炎、アレルギー気管支喘息および他の鼻気管支気道障害症 状、ならびにアレルギー結膜炎のような他の即時過敏性反応、およびリューマチ 様関節炎、変形性関節炎、鍵炎、滑液包炎、乾Ｈ（および関連する皮膚炎症）等 を含もな種々の炎症症状のようなかかる症状の予防および治療に適用される。
本発明の化合物を、アレルギー気道障害の治療、または抗炎症治療に用いる場合 、該化合物を錠剤、カプセル剤等のような経口投与形に処方することができる。
該化合物は、単独で、または炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タ ルク、ショ糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント 、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス 、カカオ脂等のような通常の担体と組み合わせることにより投与することができ る。希釈剤、フレーバー剤、安定化剤、滑剤、沈澱防止剤、結合剤、錠剤−崩壊 剤等を用いてもよい。該化合物は、他の担体と共にまたはなしでカプセル化して もよい。すべての場合において、固体および液体の両方の該組成物の活性成分の 割合は、少なくとも、経口投与で所望の活性を与えるものとする。化合物を、例 えば、溶液を等張にするのに十分な食塩まＩ；はグルコースである他の溶質を有 する滅菌溶液形において用いる場合、該化合物をまた非経口的に注射してもよい 。吸入法まＩ−は通気法による投与用に、該化合物を水性または部分的水性溶液 に処方してもよく、その場合、エアロゾル形にて利用することができる。該化合 物はまた局所的に用いてもよく、この用途用に、該化合物を皮膚の患部に適用さ れる医薬上許容されるビヒクルの粉末、クリームまたはローション形に処方して もよい。
必要な用量は、用いる個々の組成物、投与経路、現れている徴候の激しさおよび 治療されるべき個々の患者で異なる。治療は、一般に、化合物の最適用量よりも 少量の投与量で始める。その後、その状況下での最適の効果が得られるまで、用 量を増加する。一般に、本発明の化合物は、どのような有害または有毒な副作用 を引き起こすことなく、一般に効果的な結果が得られる濃度にて投与することが 最も好ましく、−回の単位投与として投与することができ、または所望により、 投与量を一日を通して適当回数投与する便利な細分割単位に分割してもよい。
後記実施例において十分に記載されている標準的薬理学的操作は、ｉｎ　ｖｉｔ ｒｏにおけるＰＬＡ、酵素の活性を抑制する本発明の化合物の能力を測定し、マ ウスの耳浮腫および足浮腫検定における抗炎症剤としての該化合物のｉｎ　ｖｉ ｖｏ活性を測定し、アラキドン酸、ＰＧＥ２およびＬＴＣ，の合成を抑制する該 化合物の能力を測定する。
裏乳倦 実施例１ ２−アミノ−Ｎ−ヘキサデシルヘキサンアミド塩酸塩ｔ−ＢＯＣ−ノルロイシン ３ミリ当量（０，６９ｇ）およびカルボニルジイミダゾール３ミリ当量（０，４ ９ｇ）を、モレキュラー・シープ−乾燥テトラヒドロフラン１５ｍ（２中に合し 、室温にて１．５時間反応させる。この反応混合物に、テトラヒドロフランの１ −ヘキサデシルアミン３ミリ当量（０，７２ｇ）を０℃にて１０〜２０分間にわ たり添加し、室温にて一夜反応させる。ついで、減圧下、テトラヒドロ７ランを 除去し、残渣を真空乾燥した。
得られた保護生成物を、塩化メチレン：メタノーノベ１０：１）溶媒系のシリカ ゲルクロマトグラフィー（２ｘｌＯＯｃｍカラム、３．５ｍＱづつのフラクショ ン）により精製し、精製した生成物を、室温にて真空乾燥する。
精製したｔ−ＢＯＣ−保護生成物の脱保護は、室温にて１．５時間、酢酸エチル の５Ｎ塩酸２０＋ｎＱで保護生成物を九理することにより行う。反応後、エチル エーテルを加え、溶媒混合物を真空除去する。
この操作を数回繰り返す。得られた生成物を、エチルエーテルで１リチユレーシ ヨンし、濾過し、フィルター上にてエーテルで洗浄し、室温にて真空乾燥するこ とにより収量し、１０８〜１１０℃の融点を有する表記生成物５５０ｍｇを得る 。
元素分析　：Ｃ２□Ｈ４ｌＮ　ｘ　Ｏとして計算値（％）：　Ｃ，６７，６０； 　Ｈ，１２，０４；　Ｎ＋　７．１７測定値（％）：　Ｃ，６７，１３；　Ｈ， １２，０５：　Ｎ、　７．２７Ｉ　Ｒ：　ＫＢ　ｒ　１４６０．１４８０．１６ ５０．２８４０．２９１ＯＮ　Ｍ　Ｒ：　０．９５（ｔ、６Ｈ−ＣＨ））、１． ３０（ｓ、３６）１−ＣＨｚ）、３．３Ｃｍ、　ＩＨ−ＣＨＮＨｚ−）、３．８ （ｍ、　ＩＨ−ＣＨ２−ＮＨ）、８．３５（ｓ、　ＬＨ−ＣＯＮＨ）実施例２ 各々、ｔ−ＢＯＣ−ノルロイシンとシクロドデシルアミン、３，３゜、５−トリ メチルへキサヒドロアゼピンおよびデカヒドロイソキノリンを用い、実施例１の 操作に従って、以下の生成物を製造する：ａ）２−アミノ−Ｎ−シクロドデシル ヘキサンアミド塩酸塩収量　：　３９０ｍｇ、融点２０９−２１４°Ｃ元素分析 　：　Ｃ＋ａＨｓｓＮ　ｔｏとして計算値（％）：　Ｃ，６４，９６；　Ｈ，１ １，１３，Ｎ、　８．４２測定値（％”）：　Ｃ，６５，１６，Ｈ，１１，１９ ；　Ｎ、　８．６８ＩＲ：ＫＢｒ　１４６５．１５４５．１６８０．２８５０． ２９３ＯＮ　Ｍ　Ｒ：　０．８８（ｔ、３Ｈ−ＣＨｓ）、ｌ−４０（Ｓ、２８Ｈ −ＣＨ２）、４．３（ｍ、Ｈ−ＣＩ（−ＮＨ，）、８．３（ｓ、　ＬＨ，Ｃ−０ −ＮＨ） ｂ）ｉ　［（Ｓ）−２−アミノ−１−オキソヘキシル１へキサヒドロ−３゜３． ５−）リメチルーＩＨ−アゼピン塩酸塩収量　：　１４０ｍｇ 元素分析　：　ＣＩｓ　Ｈｓ　ｏ　Ｎ　ｚ　Ｏとして計算値（％）：　Ｃ，６１ ，９４；　Ｈ，１０，７４；　Ｎ、　９．６３測定値（％）：　Ｃ，６１，８０ ；　Ｈ＋　１０．５２；　Ｎ、　９．３５ＩＲ：ＫＢｒ　１３７５．１４５５． １６４０．２９４ＯＮ　Ｍ　Ｒ：　０．９（ｍ、　１２Ｈ−ＣＨ３）、ｌｌ−４ （、１０）１−ＣＨ，）、３．０（ｍ、　ＬＨ，ＣＨ−ＮＨｚ）、３．５（ｍ、 ４Ｈ−ＣＨ２−Ｎ） ｃ）２−　［（Ｓ）２−アミノ−１−オキソヘキシル］デカヒドロイソキノリン 塩酸塩ヘミ水和物 収量　：　２００ｍｇ 元素分析　：Ｃ＋ｓＨ□Ｎ２０として 計算値（％）：　Ｃ，６０，４８；　Ｈ，１０，１５；　Ｎ、　９．４１測定値 （％）：　ｃ、　６１．１３；　Ｈ，１０，１１；　Ｎ、　９．４１１Ｒ：ＫＢ ｒ　１４５０．１６３５．２８４０．２９０ＯＮ　ＭＲ：　００−９Ｃ，３Ｈ− ＣＨｓ）、１１−４（，１６Ｈ，ＣＨ２）、３．２（ｍ、　ＩＨ−ＣＨ−ＮＨｚ ）、３゜９（ｍ、２Ｈ，ＣＨ２−Ｎ） 実施例３ Ｎ−［（Ｓ）−１−ブチル−２−（３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２ −オキソエチル］ベンゼンへブタンアミドこの化合物は、実施例１の操作に従っ て製造する。しかしながら、出発アミノ酸成分は、第１にノルロイシンのメチル エステルを７−フェニルへブタン酸と反応させることにより製造し、Ｎ−フェニ ルヘプタノイルノルロイシンメチルエステルを得る。後者をケン化し、遊離酸を 得、ついでそれを、脱保護工程を省略し、実施例１の操作に従って、２．６−シ メチルピペラジンと反応させる。この操作は表記化合物５６３ｍｇを生成する。
元素分析　：　Ｃ！　ｓ　Ｈａ　ｌＮ　ｓ　Ｏ！として計算値（％）：　Ｃ，７ ２，２５；　Ｈ，９，９４；　Ｎ、　１０．１１測定値（％）：　Ｃ，７１，１ ５；　Ｈ，９，７８；　Ｎ、９．９６実施例４ Ｎ−［ｌ−［（３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）カルボニル〕ペンチル］ 　［１，１’−ビフェニル］−４−アセトアミド４−ビフェニル酢酸、ノルロイ シンメチルエステルおよび２．６−シメチルピペラジンを用い、実施例３の操作 に従って、表記化合物３７５ｍｇ収量を得る。
元素分析　：　Ｃ２６ＨｓｓＮ　ｓ○２として計算値（％）：　Ｃ，７４，０７ ；　Ｈ，８，３７；　Ｎ、　９．９７測定値（％”）　：　Ｃ、７３，０４，Ｈ 、８，４３；　Ｎ　、　９．８５実施例５ ｔ−ＢＯＣ−プロリンまたはｔ−ＢＯＣ−ホモプロリンと１−ヘキサデシルアミ ン、シクロドデシルアミン、デカヒドロイソキノリンまたは４−フェニルブチル アミンを用い、実施例１の操作に従って、以下の化合物を製造する： ａ）Ｎ−（Ｓ）−ヘキサデシル−２−ピロリジンカルボキシアミド収量　＝４２ ０ｍｇ、融点　＝９５〜９７℃元素分析　’　Ｃ２１Ｈ４！　Ｎ　！　Ｏとして 計算値（％）　：　Ｃ，６７，２５；　Ｈ，１１，５０；　Ｎ、　７．４７測定 値（％）：　Ｃ，６６，３９；　Ｈ，１１，３２；　Ｎ、　７．５８ＩＲ：ＫＢ ｒ　１４６０．１５６０．１６７０．２８５０．２９２ＯＮ　Ｍ　Ｒ：　０．８ ８（ｔ、３Ｈ−ＣＨｓ）、１．３０（ｓ、３２Ｈ−ＣＨ２）、８．６５（ｓ　、 　ＬＨ−ＣＯＮＨ）、４．７５（ｍ、　ＩＨ，ＣＨ−ＮＨ） ｂ）Ｎ−（Ｒ）−ヘキサデシル−２−ピロリジンカルボキシアミド収量　：４５ ０ｍｇ、融点　二６２〜６３℃（ｕｎｃｏｒｒ、）元素分析　：　Ｃ２１Ｈ４２ Ｎ　ｓｏとして計算値（％）：　Ｃ，６７，２５；　Ｈ，１１，５０；　Ｎ、　 ７．４７測定値（％）：　Ｃ，６６，７３；　Ｈ，１１，５９；　Ｎ、　７．６ １Ｎ　Ｍ　Ｒ：　０．９０（ｔ、ＣＨ３）、ｌ−３０（Ｓ、Ｃ）＋２）、４．７ ５（ＣＨ−ＮＨ）、８．６（Ｃｏ−ＮＨ）ｃ）Ｎ−シクロドデシル−２−ピロリ ジンカルボキシアミド塩酸塩特表千２−５０００３０　（８） 収量　：３００ｍｇ、融点　：１６２−１６４℃元素分析　：　Ｃｌ　７　Ｈ３ ｚ　Ｎ　ｚ　Ｏとして計算値（％’）：　Ｃ，６４，４５；　Ｈ，１０，４３； 　Ｎ、　８．８５測定値（％’）：　Ｃ，６４，１５；　Ｈ，１０，４０；　Ｎ 、　８．８９ＩＲ：ＫＢｒ　１４７０．１５５０．１６８５．２７７０．２８７ ０．２９４０．３２７ＯＮＭＲ：　１．３４（ｓ、２６Ｈ−ＣＨ２）、３．５（ ｍ、ｌＨ，ｃＨ−ＮＨ）、４．０（ｍ、２Ｈ−ＣＨｚ−ＮＨ）、８、４　（ｄ　 、　ＩＨ−Ｃｏ−ＮＨ）ｄ）Ｎ−シクロドデシル−２−ピペリジンカルボキシア ミド塩酸塩収量　：３ａｏｍｇ、融点　：２４７〜２４９℃（分解）元素分析　 ：Ｃ１，Ｎ３．Ｎ２ｏとして計算値（％）：　Ｃ，６５，３３；　Ｈ，１０，６ ６；　Ｎ、　８．４７測定値（％）：　Ｃ，６５，０８；　Ｈ，１０，５６；　 Ｎ、　８．６４Ｉ　Ｒ：　Ｋ　Ｂ　ｒ　１４４０．１４７０．１５６５．１６８ ０．２９３０．３２２ＯＮ　Ｍ　Ｒ：　１，４１（ｓ、２５Ｈ−ＣＨｚ）、３． ４（ｍ、　ＩＨ，ＣＨ−ＮＨ）、３．８（ｍ、２Ｈ−ＣＨｓ−ＮＨ）ｅ）Ｎ−（ ４−フェニルブチル）−２−ピペリジンカルボキシアミド塩酸塩 収量　：２５Ｑｍｇ、融点　：１４０−１４２°Ｃ元素分析　：　Ｃ１＊Ｈｚ４ Ｎｚ○として計算値（％）：　Ｃ，６４，７４；　Ｈ，８，４９；　Ｎ、　９． ４４測定値（％）：　Ｃ，６４，３４；　Ｈ，８，４４；　Ｎ、　９．２８Ｉ　 Ｒ：　Ｋ　Ｂ　ｒ　１４３５．１４９２．１５６５．１６７０．２９３０．３２ １ＯＮ　Ｍ　Ｒ：　ｌ　、８（ｍ、１４Ｈ−ＣＨｔ）、　３．３（ｍ、ＩＨ，Ｃ Ｈ−ＮＨ）、　７．２（ｍ、５Ｈ−フェニル）、　８゜６（ａ−ｎ＋−ｃｏＮｏ ） ｆ’）デカヒドロ−２−（２−ピペリジニルカルボニル）インキノリン塩酸塩 収量　：２２０＋ｎｇ、融点　：２５６−２５７℃元素分析　：Ｃ＋ｓＨ□Ｎ、 Ｏとして 計算値（％）：　Ｃ，６２，８１；　Ｈ，９，４９；　Ｎ、　９．７７測定値（ ％）：　Ｃ，６１，８１；　Ｈ，９，３１；　Ｎ、　９．４６Ｉ　Ｒ：　ＫＢ　 ｒｃｍ−’　９００．１２５０．１３９５．１４３５．１６３５．２６９０．２ ９０ＯＮ　Ｍ　Ｒ：　ｌ　、５（ｍ、　１８Ｈ，ＣＨｔ）、３．２（ｍ、　ＩＨ −ＣＨＮＨ）、４．４（ｍ、１２Ｈ，ｃＨ２ＮＨ）実施例６ （Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−シクロドデシル−ＩＨ−インドール−３−プロパンア ミド塩酸塩 ｔ−ＢＯＣ４リプドア７ンおよびシクロドデシルアミンを用い、実施例１の操作 に従って、収量５５０　ｍｇ、融点１６４〜１６６°Ｃの表記化合物を製造する 。
元素分析　：　Ｃ２ｓ　Ｈｓ　ｓ　Ｎ　ｓ　Ｏとして計算値（％）：　Ｃ，６８ ，０４；　Ｈ，８，９４；　Ｎ、　１０．３５測定値（％）：　Ｃ，６７，８８ ，Ｈ，８，９１；　Ｎ、　１０．３８ＩＲ：ＫＢｒ　７３５．１３３５．１４６ ５．１６５５．２９２゜ＮＭＲ：　１．３（ｂｓ、２４Ｈ−ＣＨｚ）、３．３（ ｔ、１８．Ｃ）Ｉ−ＮＨ２）、３．９（ＩＨ，ＣＨ−ＮＨ）、７７−２（，４Ｈ −インドール） 実施例７ （Ｓ）−３−アミノ−４−（シクロドデシルアミノ）−４−オキソブタン酸フェ ニルメチルエステル塩酸塩 ｔ−ＢＯＣ−ベンジル−β−アスパラテートとシクロドデシルアミンを用い、実 施例１の操作に従って、収量３５０ｍｇ、融点７５〜７９℃の表記化合物を製造 する。
元素分析　：　Ｃｚ　３Ｈｓ　ｓ　Ｎ　ｚ　Ｏｉとして計算値（％）二Ｃ，６５ ，００；　Ｈ，８，７８；　Ｎ、　６．５９測定値（％）：　Ｃ，６５，２０； 　Ｈ，８，９５；　Ｎ、　６．４９Ｉ　Ｒ：　Ｋ　Ｂ　ｒ　１４６３．１５４０ ．１６７０．１７２０．２９２ＯＮ　Ｍ　Ｒ：　１．３０（ｂｓ、Ｈ，ＣＨ２） 、　３．２（ｍ、ＩＨ，ＣＨ−ＮＨｘ）、’３（ｍ、５Ｈ−７ｚニル）、３．５ （ｂｓ　、　ＬＨ−Ｃｏ−ＮＨ）実施例８ ＰＬＡ、酵素の活性を抑制する化合物の能力を、以下のｉｎ　ｖｉｔｒ。
検定において測定する。
該検定は以下のように行う： 基質調製 指数増殖に培養したイー・コリ（Ｅ、Ｃｏ１１）を、ｌｏｏｏｏｇにて１５分間 沈降させ、滅菌等張生理食塩水１〜３ｍＱに再懸濁させる。
ｌＯ〜２５μＣｉ［ｌ−”Ｃ］オレイン酸（またはアラキドン酸）全滅菌フラス コに加え、Ｎ２により蒸発させ、２０％の脂肪酸不含ＢＳＡ０．３＋ｎＱで再度 溶かす。ついで、普通ブイヨン７５〜１００ｍ＋２およびイー・コリ１ｍＱを各 フラスコに加え、３７°Ｃにて２〜３時間インキュベーションする。ついで、［ １−ＩＣ］Ｃｌイン酸標識イー・コリを沈降させ、生理食塩水に懸濁させ、新た な普通ブイヨンに加え、３７℃にて１．５時間インキュベーションし、リン脂質 への［１−”Ｃ］オレイン酸挿入を完了する。培養を一夜冷凍した後、イー・コ リを再度沈降さセ、生理食塩水に懸濁させ、１２０°Ｃにて１５分間オートクレ ーブに付す。イー・コリ培養を生理食塩水（最初の洗液は１％ＢＳＡを含有する ）で２回洗浄し、生理食塩水に再懸濁させる。
非標識イー・コリ培養をまた同一方法で調製する。５５０ｎｍにて光学密度を測 定することにより、細胞数を決定する（３ｘｌＯ細胞／ｍＱ＝　ｌ　Ｏ、Ｄ　、 ）。細胞に対応する放射能量は、限定容量の細胞サスペンション計数することに より決定する。つづいて、非標識イー・コリを加えることにより比放射能を調整 し、１ｘｌｏ”イー・コリ当たり２〜４ｘｌＯｃｐｍを得る。［１−”ＣＦアラ キドン骸標識イー・コリを同様に調製する。
血小板ＦＬＡ２調製 血液銀行からの止息ヒト血小板を２００ｇにて１５分間遠心分離に付し、血小板 に富んだ血漿フラクションを得、赤血球を除去する。
冷０．１８ＮのＨＳｏｎ（４ｍ１２／単位）を加える前に血小板を２５００ｇに て１５分間沈降させ、血漿を除去する。血小板を均質化し、４°Ｃにて１時間イ ンキュベーションし、再度均質化し、１００００ｇにて１５分間遠心分離に付す 。ＰＬＡ、に富んだ上澄液を取り出し、ロウジー法によりタンパク質量を測定す る。調製物を数個に分け、−２０℃に貯蔵する。
ＰＬＡ２活性の検定 該検定は、イー・コリの膜リン脂質の加水分解およびヒト血小板ＰＬＡ、による リン脂質のＣ−２位からの遊離［１−１４Ｃｌオレイン酸の放出を測定する。氷 冷した１５ｘｌｏＯｍｍ試験管に、以下の添加物：２，５ｘｌＯイー・コリ（４ ナノモルのリン脂質に相当）、５ｍＭＣａ”、１００ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ− ７，４）、１００μｇ血小板抽出物（または２０〜３０％加水分解が得られる量 ）、薬剤またはＢヒクルを添加する。最終容量を水で５００μＱｌ：調整する。
混合物を撹拌し、振盪水浴にて３０分間インキュベーションする。予備実験は、 常に、各血小板の新しいバッチで行ない、タンパク質濃度と時間に関してリン脂 質のリニア加水分解が認められることがわかる。
各試験管に３倍容量のクロロホルムを添加することにより、酵素反応を停止し、 各試験管を撹拌し、ついで５００ｇにて５分間遠心分離に付す。下位のクロロホ ルム／メタノール相を取り出し、窒素下ニテ蒸発すセル。乾燥シタ残渣を、ＣＨ ＣＱ３：　ＣＨ３０Ｈ（９：　ＩＶ／Ｖ）５０μＱに再溶解し、アルミニウム・ バック・クロマトグラフィー・プレート上にスポントシ、石油エーテル：ジエチ ルエーテル：酢酸（８０：　２０　：　１）からなる溶媒系にて展開させる。遊 離脂肪酸（［１−”Ｃ］オレイン酸）および［１−”Ｃｌオレイン酸標識リン脂 質を、ヨウ素気体に暴露して見えるようにする。標品オレイン酸とリン脂質標準 物とをコクロマトグラフィーに付し、その放射能面積を取り出し、ンンチレーシ ョン・バイアルに置く。ＣＨｓｏ　Ｈ１ｍＱおよびヒドロフロア（Ｈｙｄｒｏｆ 　ｆｏｒ）　ｌ　ＯｍＱを各カット・ストリップに加え、液体シンチレーション ・カウンティングにより放射能を測定する。
パーセント加水分解を次式により算定する：遊離脂肪酸（ｄｐｍ） 加水分解％−−−−−−−−−−−−一−−−−総合すン脂質＋遊離脂肪酸（ｄ ｐｍ） 加水分解％Ｘ総合リン脂質含量（５ナノモル）加水分解速度−−−一−−−−− −−−−−−−−−−−−−（ナノモル７分）　インキュベーション時間（分） 標準薬剤の活性： 薬剤　ＰＬＡ２活性の抑制（ＩＣｓｏ、μＭ）インドメタシン　４８ 金チオリンゴ酸ナトリウム　４３ 本発明の化合物を前記検定にて試験した場合、以下の結果が得られた： 第　１　表 該結果は、本発明の化合物が該検定においてＰＬＡ２抑制活性を有することを示 す。
実施例９ ＰＬＡ、を抑制する本発明の化合物の能力をさらに、ｉｎ　ｖｉｖｏにおける１ ２−○−テトラデカノイルホルボールアセテート（Ｔ　Ｐ　Ａ）誘発のマウス耳 浮腫試験において試験する。
この試験にしたがって、約８週令のスイス・ウェブスター（ＳｗｉｓｓＷｅｂｓ ｔｅｒ）の雌のマウス（バックシャーＸＢｕｃｋｓｈｉｒｅ）を、１群６匹にて プラスチック・ボックスの中に入れる。８群のマウスの右の耳に、ＴＰＡを局所 的に投与する。ＴＰＡは、アセトン中、１００μｇ／ｍＱの濃度に溶かす。自動 ピペットにより、炎症発生体を右の耳に適用する。耳の内および外表面に、１０ μＱの容量で塗布する。各マウスは、１つの耳当たり４μｇのＴＰＡを受ける。
左の耳（対照）は、同様な方法でアセトンを受ける。試験化合物の経口投与は、 ＴＰＡ旭理の３０分後に行う。
測定は、０．０１目盛りを有する０〜１０ｍｍのオシテスト・キャリバス（Ｏｄ ｉｔｅｓｔ　ｃａｌｉｐｅｒｓ）を用いて行う。右および左の耳は、ＴＰＡ誘発 炎症の４時間後に測定する。
右および左の耳の厚さの間の差異を算定し、その有意性を対照と比較するダンネ ット（Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ）の分散の１方向分析により測定する（Ｐ−０，０５ ）。薬剤効果を対照値からの％変化率として表す：。
薬剤処理（右の耳−左の耳） 一対照（右の耳−左の耳） 対照からの％抑制−ｘ１００ 対照（右の耳−左の耳） 本発明の化合物の結果を第２表に表示する。
第　２　表 マウスの耳浮腫検定 該結果は、試験した本発明の化合物が、ＴＰＡ−誘発のマウス耳浮腫に対して経 口活性を示すことを証明しており、リポキシゲナーゼおよび／またはシクロオキ シゲナーゼ経路の生成物により媒介される急性の皮膚炎症に対して抑制効果があ ることを明らかにしている。
実施例１０ さらに、本発明の化合物をラットのカラゲナン足浮腫検定において試験し、急性 炎症応答を抑制するその能力を測定する。
この検定は以下のように行う： １群６匹の雄のスズラギュー・ダウレイ（Ｓ　ｐｒａｇｕｅ−Ｄ　ａＷｌｅｙ） ラット１４０〜１８０ｇの右足に、開始時間にて１％力ラうナン０．１−を皮下 注射する。該足のマーキュリ−・プレスチモグラフイー読み（ｉｆｆ）を、開始 時間および３時間後に行う。試験化合物を０．５％メチルセルロースに懸濁させ るか、または溶かし、カラゲナン投与の１時間前に経口投与する。
カラゲナンにより起こる定体積の増加（１ｍ（ｌにおける浮腫）を測定する。足 浮腫を算定しく３時間後の体積−開始時間の体積）、浮腫の％抑制を測定する。
不対スチューデントを一試験を用い、統計的有意性を決定する。
この検定における標準薬剤の活性は以下のとおりである二ｉｌ＋　経口ＥＤａＯ （９５％Ｃ、Ｌ　、　）ｍｇ／ｋｇインドメタシン　３．７（０，６，２３，８ ）アスピリン　１４５．４（３３，１，６４５，６）フェニルブタシン　２６． ２（２，３，２９１，０）本発明の化合物をこの検定において試験した場合、以 下の結果を得Ｉこ　： 該結果は、試験し！−化合物が、ラットのカラゲナン足浮腫検定において活性を 有することを示し、急性炎症応答に対する効果を明ら実旅例１１ ロイコトリエンおよびプロスタグランジンの両方の合成を抑制する本発明の化合 物の能力は、マウスの腹膜マクロファージによるアラキドン酸、ＰＧＥ２および ＬＴＣ，合成を抑制する本発明の化合物の能力を測定する検定において試験する 。
該検定は以下のように行う： マクロファージを、腹膜洗浄により、（ＣＯ，窒息により殺した）５５〜５７日 令のＣＤ−１マウスの腹膜腔から取り出し、４００ｘｇにて１０分間遠心分離に 付す。細胞をメディアムｌ　９９　（Ｍｅｄｉｕｍ１９９）に懸濁させ、９５％ 空気および５％ｃｏ２の雰囲気下、４ｘ１０’個の細胞を、３７°Ｃにて１．５ 時間、３５ｘｌＯｍｍのペトリ（Ｐｅｔｒｉ）皿上に付着させる。細胞単一層を 洗浄し、ｌμＣｉ［”Ｃ］アラキドン酸含有の１０％加熱不活性化ウシ血清を補 給したメディアム１９９または１４Ｃ−アラキドン酸の不在下で一夜インキュベ ーションに付し、上澄液をラジオイムノアッセイ（ＲＩ　Ａ）により検定する。
標識細胞を洗浄し、試験化合物の存在下または不存在下、プロスタグランジン刺 激物、チモサンまたは１２−０−テトラデカノイル−ホルボール−１３−アセテ ート（ＴＰＡ）と共にメディアム１９９中、３７°Ｃにて２時間インキュベーシ ョンする。インキュベーション後、上澄液を除去し、ラジオイムノアッセイに付 し、試験化合物によるアラキドン酸、プロスタグランジンＥ、およびロイコトリ エンＣ４の％抑制を測定する。ＩＣｓ。値として表わされた本発明の化合物につ いての検定結果を、第４表に示す。
５ａ　１９．６　１３．７　７．６ 該結果は、試験化合物が、マウスの腹膜マクロファージによるＡＡ、ＰＧＥ、お よびＬＴＣ，の合成に対して有意な抑制作用を有することを示し、ＰＬＡ、に対 する抑制作用を明らかにしている。
国際調査報告 ＰＣＴ／ＵＳ８８１００７６６ Ａｅｃａｃｈｍｅｎｃ　５ｈｅｅｅ　Ｉ。
１、ＣＬＡＳＳＩＦＩＣＡＴＩＯＮ　ＯＦ　５ＵＢＪＥＣＴ　ＭＡＴＴＥＲＣＯ ＮＴＩＮＵＥＤＰＣＴ／ＵＳ８８１００７６６ Ａｔｔａｃｈｍｅｎヒ　５ｈｅｅｔ　２゜

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１は低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、アラル コキシカルボニル、アラルコキシカルボニル低級アルキルまたはインドール−２ −イル低級アルキル、Ｒ２は水素、低級アルキル、 フェニル低級アルキルカルボニルまたはビフェニリル低級アルキルカルボニル、 またはＲ１およびＲ２が一緒になって５−または６−員の飽和複素環式環を形成 し、Ｒ３は水素または低級アルキル、Ｒ４は炭素数１０〜２０のアルキル、炭素 数１０〜２０のシクロアルキルまたは炭素数１０〜１６のフェニルアルキル、ま たはＲ３およびＲ４が一緒になってデカヒドロイソキノリン−２−イル、３，５ −ジメチルピペラジン−１−イルまたは３，３，５−トリメチルヘキサヒドロア ゼピン−１−イルを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. ２．２−アミノ−Ｎ−ヘキサデシルヘキサンアミドまたはその医薬上許容される 塩。
  3. ３．２−アミノ−Ｎ−シクロドデシルヘキサンアミドまたはその医薬上許容され る塩。
  4. ４．１−［（Ｓ）−２−アミノ−１−オキソヘキシル］ヘキサヒドロ−３，３， ５−トリメチル−１Ｈ−アゼピンまたはその医薬上許容される塩。
  5. ５．２−［（Ｓ）−２−アミノ−１−オキソヘキシル］デカヒドロイソキノリン またはその医薬上許容される塩。
  6. ６．Ｎ−［（Ｓ）−１−レブチル−２−（３，５−ジメチル−１−ピペラジニル ）−２−オキソエチル］ベンゼンヘプタンアミドまたはその医薬上許容される塩 。
  7. ７．Ｎ−［１−［（３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−ペン チル］−１，１′−ビフェニル］−４−アセトアミドまたはその医薬上許容され る塩。
  8. ８．Ｎ−（Ｓ）−ヘキサデシル−２−ピロリジンカルボキシアミドまたはその医 薬上許容される塩。
  9. ９．Ｎ−シクロドデシル−２−ビロリジン−カルボキシアミドまたはその医薬上 許容される塩。
  10. １０． Ｎ−シクロドデシル−２−ピペリジンカルボキシアミドまたはその医薬上許容さ れる塩。
  11. １１．Ｎ−（４−フェニルブチル）−２−ピペリジンカルボキシアミドまたはそ の医薬上許容される塩。
  12. １２．デカヒドロ−２−（２−ピペリジニルカルボニル）イソキノリンまたはそ の医薬上許容される塩。
  13. １３．（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−シクロドデシル−１Ｈ−インドール−３−プロ パンアミドまたはその医薬上許容される塩。
  14. １４．（Ｓ）−３−アミノ−４−（シクロドデシルアミノ）−４−オキソブタン 酸フエニルメチルエステルまたはその医薬上許容される塩。
  15. １５．Ｎ−（Ｒ）−ヘキサデシル−２−ピロリジンカルボキシアミドまたはその 医薬上許容される塩。
  16. １６．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記第１項と同じ、Ｚはα−［アミノ保 護基を意味する］ で示される保護されたα−アミノカルボン酸アミドを脱保護することを特徴とす る第１項の化合物の製造方法。
  17. １７．Ｚがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである前記第１６項の方法。
  18. １８．脱保護を塩化水素を用いて行う前記第１７項の方法。
  19. １９．実質的に、前記の実施例１、２ａ、２ｂ、２ｃ、３、４、５ａ、５ｂ、５ ｃ、５ｄ、５ｅ、５ｆ、６および７のいずれか１つに記載されているように第１ 項の化合物を製造する方法。
  20. ２０．第１６項ないし第１９項いずれか１つの方法により製造される前記第１項 の化合物。
  21. ２１．第１項ないし第１５項または第２０項いずれか１つの化合物と医薬担体と を組み合わせてなる医薬組成物。
  22. ２２．アレルギー気道障害の治療または抗炎症治療に用いられる第１項ないし第 １５項または第２０項いずれか１つの化合物。
JP63502994A 1987-03-20 1988-03-16 ホスホリパーゼａ２抑制剤 Pending JPH02500030A (ja)

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