JP2003519131A - 置換ピペラジン誘導体、それらの調製及び薬物としてのそれらの使用 - Google Patents

置換ピペラジン誘導体、それらの調製及び薬物としてのそれらの使用

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Abstract

(57)【要約】 本発明は一般式(I) 【化１】 （式中、Ra〜Rc、Ya、Yb、Ｘ及びｎは請求の範囲第１項に示された意味を有する）の置換ピペラジン誘導体、並びにこれらの異性体及び塩、特にこれらの生理学上好適な塩（これらはミクロソームトリグリセリド転移タンパク質(MTP)の有益なインヒビターである）に関する。また、本発明はこれらの化合物を含む薬物、並びに前記化合物の使用及び製造に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の開示） 本発明は一般式
【０００２】
【化４】
【０００３】 の置換ピペラジン誘導体、それらの異性体、それらの塩、特にそれらの生理学上
許される塩（これらは有益な薬理学的性質を有する）に関する。 上記一般式Ｉの化合物はミクロソームトリグリセリド転移タンパク質(MTP)の
有益なインヒビターであり、それ故、じゅく腫形成性リポタンパク質の血漿レベ
ルを低下するのに適している。
【０００４】 上記一般式Ｉにおいて、 ｎは数２、３、４又は５を表し、 Ｘは炭素-炭素結合、酸素原子、メチレン基、エチレン基、イミノ基又はN-(C1 -3 -アルキル)-イミノ基を表し、 Yaはカルボニル基又はスルホニル基を表し、 Ybは基-(CH2)m-（式中、ｍは数２又は３を表し、水素原子はC1-3-アルキル基
により置換されていてもよく、又は窒素原子に結合されたメチレン基はカルボニ
ル基により置換されていてもよい）を表し、 RaはC1-6-アルコキシ基、フェニル-C1-3-アルコキシ基又はアミノ基（そのア
ミノ基はC1-3-アルキル基、フェニル-C1-4-アルキル基又はフェニル基により一
置換又は二置換されていてもよく、置換基は同じであってもよく、また異なって
いてもよい）、 フェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、フェノキシ基又はヘテロ
アリール基、必要によりヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、C1-4-アルコキシカ
ルボニル基もしくはC1-4-アルキル-カルボニルオキシ基により置換されていても
よいC1-9-アルキル基（これはそのアルキル部分中でC1-3-アルキル基、１個又は
２個のフェニル基、ナフチル基、フルオレニル基、フェノキシ基、ヘテロアリー
ル基又はC3-7-シクロアルキル基により置換されていてもよい）、又はフェニル
基により置換されたC3-7-シクロアルキル基、 フェニルカルボニル基、ナフチルカルボニル基、テトラヒドロナフチル-カル
ボニル基、フェノキシカルボニル基又はヘテロアリールカルボニル基、C1-9-ア
ルキルカルボニル基（これはそのアルキル部分中で１個又は２個のフェニル基、
ナフチル基、フルオレニル基、フェノキシ基、ヘテロアリール基又はC3-7-シク
ロアルキル基により置換されていてもよい）、又はフェニル基により置換された
C3-7-シクロアルキルカルボニル基を表し、
【０００５】 先のRaに記載された全てのフェニル部分、ナフチル部分及びヘテロアリール部
分は基R1及びR2により置換されていてもよく、 R1は水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、シアノ基、C1-3-ア
ルキル基、C2-4-アルケニル基、フェニル基、ヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基
、フェニル-C1-3-アルコキシ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基
、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、N,N-ジ-(C1-3-アル
キル)-アミノカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-
(C1-3-アルキル)-アミノ基、フェニル-C1-3-アルキルアミノ基、N-(C1-3-アルキ
ル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ基、C1-3-アルキルカルボニルアミノ基、N-(
C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルスルホニル
アミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルスルホニルアミノ基を表し、か
つ R2は水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、
ヒドロキシ基又はC1-4-アルコキシ基を表し、基R1及びR2の上記アルキル部分及
びアルコキシ部分中で、水素原子はフッ素原子により全部又は一部置換されてい
てもよく、又は R1及びR2は一緒になってメチレンジオキシ基を表し、又は Raに上記された全てのフェニル部分は３個の塩素原子もしくは臭素原子又は３
〜５個のフッ素原子により置換されていてもよく、 Rbはカルボキシ基、C1-6-アルコキシカルボニル基、C1-6-アルコキシカルボニ
ル-C1-3-アルキルカルボニル基、C3-7-シクロアルコキシカルボニル基もしくは
フェニル-C1-3-アルコキシカルボニル基又はR3NR4-CO基を表し、
【０００６】 R3及びR4（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素原
子、C1-6-アルキル基（その水素原子はフッ素原子により全部又は一部置換され
ていてもよく、またC1-3-アルキルアミノ基のC1-3-アルキル部分はカルボキシ基
もしくはC1-3-アルコキシカルボニル基により置換されていてもよく、又はその
２位もしくは３位でまたアミノ基、C1-3-アルキルアミノ基もしくはジ-(C1-3-ア
ルキル)-アミノ基により置換されていてもよい）、C3-7-シクロアルキル基、ピ
リジル基、ピリジニル-C1-3-アルキル基、フェニル基、ナフチル基又はフェニル
-C1-3-アルキル基を表し、上記フェニル基は夫々の場合にフッ素原子、塩素原子
もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基（その水素原子はフッ素原子により全部又
は一部置換されていてもよい）、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、カルボキ
シ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミ
ノカルボニル基、N,N-ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基又はN,N-ジ-(C1- 3 -アルキル)-アミノ基により置換されていてもよく、又は R3及びR4はそれらの間の窒素原子と一緒になって３〜７員シクロアルキレンイ
ミノ基を表し、６員又は７員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基は更
に酸素原子もしくは硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、イミノ基又はN-
(C1-3-アルキル)-イミノ基により置換されていてもよく、かつ
【０００７】 Rcは水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、 上記一般式Ｉ中の三環式基は更にフッ素原子もしくは塩素原子、メチル基又は
メトキシ基により一置換又は二置換されていてもよく、これらの置換基は同じで
あってもよく、また異なっていてもよく、 上記ヘテロアリール基は１個、２個又は３個の窒素原子を含む、６員ヘテロア
リール基、又は 必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子
もしくは硫黄原子又は 必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び１個又
は２個の窒素原子或いは 酸素原子又は硫黄原子及び窒素原子 を含む、５員ヘテロアリール基を意味し、 フェニル環がビニレン基を介して上記ヘテロアリール基に縮合されていてもよ
く、また 上記基の定義に記載されたカルボキシ基は生体内でカルボキシ基に変換し得る
基又は生理条件下で負に荷電される基により置換されていてもよい。
【０００８】 生体内でカルボキシ基に変換し得る基は、例えば、ヒドロキシメチル基、アル
コールでエステル化されたカルボキシ基を意味し、そのアルコール部分はC1-6-
アルカノール、フェニル-C1-3-アルカノール、C3-9-シクロアルカノール（C5-8-
シクロアルカノールは更に１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されてい
てもよい）、C5-8-シクロアルカノール（３位又は４位のメチレン基が酸素原子
又は必要によりC1-3-アルキル基、フェニル-C1-3-アルキル基、フェニル-C1-3-
アルコキシカルボニル基もしくはC2-6-アルカノイル基により置換されていても
よいイミノ基により置換されており、またそのシクロアルカノール部分は更に１
個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、C4-7-シクロアル
ケノール、C3-5-アルケノール、フェニル-C3-5-アルケノール、C3-5-アルキノー
ルもしくはフェニル-C3-5-アルキノール（但し、酸素原子への結合が二重結合又
は三重結合を有する炭素原子から開始しないことを条件とする）、C3-8-シクロ
アルキル-C1-3-アルカノール、合計８〜10個の炭素原子を有するビシクロアルカ
ノール（これは更にそのビシクロアルキル部分中で１個又は２個のC1-3-アルキ
ル基により置換されていてもよい）、1,3-ジヒドロ-3-オキソ-1-イソベンゾフラ
ノール又は式
【０００９】 Ra-CO-O-(RbCRc)-OH （式中、 RaはC1-8-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基、フェニル基又はフェニル-C1- 3 -アルキル基を表し、 Rbは水素原子、C1-3-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基又はフェニル基を表
し、かつ Rcは水素原子又はC1-3-アルキル基を表す） のアルコールであることが好ましい。 また、生理条件下で負に荷電される基はカルボキシ基、ヒドロキシスルホニル
基、ホスホノ基、テトラゾール-5-イル基、フェニルカルボニルアミノカルボニ
ル基、トリフルオロメチルカルボニルアミノカルボニル基、C1-6-アルキルスル
ホニルアミノ基、フェニルスルホニルアミノ基、ベンジルスルホニルアミノ基、
トリフルオロメチルスルホニルアミノ基、C1-6-アルキルスルホニルアミノカル
ボニル基、フェニルスルホニルアミノカルボニル基、ベンジルスルホニルアミノ
カルボニル基又はペルフルオロ-C1-6-アルキルスルホニルアミノカルボニル基を
意味する。 更に、２個より多い炭素原子を含む飽和アルキル部分及びアルコキシ部分はま
たそれらの分岐異性体、例えば、イソプロピル基、tert.ブチル基、イソブチル
基等を含む。
【００１０】 （発明を実施するための最良の形態） 上記一般式Ｉの好ましい化合物はＸ、Ya、Yb及びRa〜Rcが先に定義されたとお
りであり、かつｎが数３、４又は５を表す化合物、これらの異性体及び塩である
。 上記一般式Ｉの特に好ましい化合物は ｎが数３又は４を表し、 Ｘが炭素-炭素結合又は酸素原子を表し、 Yaがカルボニル基又はスルホニル基を表し、 Ybが基-(CH2)m-（式中、ｍは数２又は３を表し、水素原子はC1-3-アルキル基
により置換されていてもよく、又は窒素原子に結合されたメチレン基はカルボニ
ル基により置換されていてもよい）を表し、 RaがC1-4-アルコキシ基又はフェニル-C1-3-アルコキシ基、 C1-3-アルキル基、フェニル-C1-3-アルキル基もしくはフェニル基により一置
換され、又はC1-3-アルキル基及びフェニル-C1-3-アルキル基もしくはフェニル
基により二置換されたアミノ基（そのアルキル部分は直鎖又は分岐であってもよ
い）、 フェニル基、ナフチル基、1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチル基、1,2,3,4-テ
トラヒドロ-2-ナフチル基、フェノキシ基又はヘテロアリール基、 C1-5-アルキル基、 C5-7-シクロアルキル基、フェニル基、フェノキシ基、1-ナフチル基、2-ナフ
チル基、フルオレン-9-イル基又はヘテロアリール基により置換されたC1-3-アル
キル基、 ２個のフェニル基又はフェニル基及びヒドロキシ基、C1-3-アルコキシカルボ
ニル基もしくはC1-3-アルキル-カルボニルオキシ基により二置換されたC1-3-ア
ルキル基、 フェニル基により置換されたC3-7-シクロアルキル基、 フェニルカルボニル基又はナフチルカルボニル基 を表し、
【００１１】 Raに上記された全てのフェニル部分が互いに独立に基R1及びR2により置換され
ていてもよく、またRaに上記された全てのナフチル部分及びヘテロアリール部分
が基R2により置換されていてもよく、 R1が水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、シアノ基、C1-3-ア
ルキル基、C3-4-アルケニル基、フェニル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基
、ニトロ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基
、C1-3-アルキルカルボニルアミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルカル
ボニルアミノ基を表し、かつ R2が水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、
ヒドロキシ基又はC1-3-アルコキシ基を表し、基R1及びR2の上記アルキル部分及
びアルコキシ部分中で、水素原子はフッ素原子により全部又は一部置換されてい
てもよく、又は R1及びR2が一緒になってメチレンジオキシ基を表し、又は Raに上記された全てのフェニル部分が３個の塩素原子又は３〜５個のフッ素原
子により置換されていてもよく、 RbがC1-3-アルコキシカルボニル基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキ
ルカルボニル基又はR3NR4-CO基を表し、 R3が水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、かつ R4がC1-6-アルキル基（その水素原子はフッ素原子により全部又は一部置換さ
れていてもよい）、C3-7-シクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジ
ル基、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル基、フェニル-C1-3-アルキル基又は
ピリジニル-C1-3-アルキル基を表し、上記フェニル基が夫々の場合にフッ素原子
、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基（その水素原子はフッ素原子に
より全部又は一部置換されていてもよい）、又はヒドロキシ基もしくはC1-3-ア
ルコキシ基により置換されていてもよく、かつ Rcが水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、
【００１２】 上記ヘテロアリール基が必要により炭素骨格中でC1-3-アルキル基により置換
されていてもよいピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル
基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピラ
ゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、キノリニル基、キノキサリニル基
、キナゾリニル基、イソキノリニル基、インドリル基又はベンゾイミダゾリル基
を意味し、窒素原子に結合された水素原子がC1-3-アルキル基により置換されて
いてもよく、また少なくとも一つのイミノ基を含む５員単環式ヘテロアリール基
又はベンゾ縮合ヘテロアリール基が炭素原子又は窒素原子を介して結合されてお
り、 上記一般式Ｉ中の三環式基が更にフッ素原子もしくは塩素原子又はメチル基も
しくはメトキシ基により置換されていてもよく、また ２個より多い炭素原子を含むすべての上記飽和アルキル部分及びアルコキシ部
分が、特にことわらない限り、直鎖又は分岐であってもよい化合物、これらの異
性体及び塩である。
【００１３】 上記一般式Ｉの最も特に好ましい化合物は ｎが数４を表し、 Ｘが炭素-炭素結合を表し、 Yaがカルボニル基を表し、 Ybが基-(CH2)2-を表し、 Raがフェニル-C1-3-アルキルアミノ基、 フェニル基又はフルオレン-9-イル基により置換された直鎖又は分岐C1-3-アル
キル基 フェニルカルボニル基 を表し、 Raに上記された全てのフェニル部分が互いに独立に基R1及びR2により置換され
ていてもよく、 R1が水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、シアノ基又はC1-3-
アルキル基（その水素原子はフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよ
い）を表し、かつ R2が水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子を表し、 RbがR3NR4-CO基を表し、 R3が水素原子を表し、かつ R4がC1-3-アルキル基（その水素原子はフッ素原子により全部又は一部置換さ
れていてもよい）、又はフェニル-C1-3-アルキル基を表し、上記フェニル基が夫
々の場合にフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基（その水
素原子はフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、ヒドロキシ基
又はC1-3-アルコキシ基により置換されていてもよく、かつ Rcが水素原子又はC1-3-アルキル基を表す化合物、これらの異性体及び塩であ
る。
【００１４】 下記の化合物が特に有益な化合物の例として挙げられる。 (1) 9-〔4-(4-フェニルアセチル-ピペラジノ)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カル
ボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド、 (2) 9-(4-{4-〔2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アセチル〕-ピペラジノ}-
ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド、 (3) 9-{4-〔4-(4-ブロモ-フェニルアセチル)-ピペラジノ〕-ブチル})-9H-フル
オレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド、 (4) 9-{4-〔4-(ベンジルカルバモイル)-ピペラジノ〕-ブチル}-9H-フルオレン-
9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド、 (5) 9-(4-{4-〔2-フェニル-ブチリル〕-ピペラジノ}-ブチル)-9H-フルオレン-9
-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド、 (6) 9-〔4-(4-クロロフェニルアセチル-ピペラジノ)-ブチル〕-9H-フルオレン-
9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド、 (7) 9-(4-{4-〔(4-フルオロフェニル)-アセチル〕-ピペラジノ}-ブチル)-9H-フ
ルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド、 (8) 9-(4-{4-〔フェニルアセチル〕-ピペラジノ}-ブチル)-9H-フルオレン-9-カ
ルボン酸-ベンジル-アミド、 (9) 9-(4-{4-〔(3-クロロフェニル)-アセチル〕-ピペラジノ}-ブチル)-9H-フル
オレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド、 (10) 9-(4-{4-〔2-オキソ-2-フェニル-アセチル〕-ピペラジノ}-ブチル)-9H-フ
ルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド、
【００１５】 (11) 9-(4-{4-〔(2,4-ジクロロフェニル)-アセチル〕-ピペラジノ}-ブチル)-9H
-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド、 (12) 9-(4-{4-〔(2,3-ジフルオロフェニル)-アセチル〕-ピペラジノ}-ブチル)-
9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド、 (13) 9-(4-{4-〔(フルオレン-9-イル)-アセチル〕-ピペラジノ}-ブチル)-9H-フ
ルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド、 (14) 9-(4-{4-〔(2,4-ジクロロフェニル)-アセチル〕-(S)-2-メチル-ピペラジ
ノ}-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミ
ド及び (15) 9-(4-{4-〔(2,4-ジクロロフェニル)-アセチル〕-(R)-2-メチル-ピペラジ
ノ}-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミ
ド、 並びにこれらの塩。 本発明によれば、新規化合物は文献により知られている方法、例えば、下記の
方法により得られる。 a.一般式
【００１６】
【化５】
【００１７】 （式中、 Rb、Rc、Ｘ、Yb及びｎは先に定義されたとおりである） の化合物を一般式 Ra - Ya - Z1 (III) （式中、 Ra及びYaは先に定義されたとおりであり、かつ Z1はヒドロキシ基、核脱離基、例えば、ハロゲン原子、例えば、塩素原子、臭
素原子又はヨウ素原子を表し、又はYaがカルボニル基を表す場合には、Z1は基Ra 中の隣接NH基の水素原子と一緒になって別の炭素-窒素結合を表す） の化合物と反応させる。 その反応は必要により溶媒又は溶媒の混合物、例えば、塩化メチレン、ジメチ
ルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、
ベンゼン／テトラヒドロフラン又はジオキサン中で必要により無機又は有機の塩
基の存在下で、また必要により脱水剤の存在下で、適当に-50〜150℃の温度、好
ましくは-20〜80℃の温度で行なわれる。
【００１８】 Z1が脱離基を表す一般式IIIの化合物を用いて、その反応は必要により溶媒又
は溶媒の混合物、例えば、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、ト
ルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン
又はジオキサン中で都合良くは三級有機塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリ
ジン又は2-ジメチルアミノピリジンの存在下で、N-エチル-ジイソプロピルアミ
ン（ヒューニッヒ塩基）（これらの有機塩基は同時に溶媒として利用できる）の
存在下で、又は無機塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは水酸
化ナトリウムの存在下で適当に-50〜150℃の温度、好ましくは-20〜80℃の温度
で行なわれる。 Z1がヒドロキシ基を表す一般式IIIの化合物を用いて、その反応は脱水剤の存
在下で、例えば、イソブチルクロロホルメート、塩化チオニル、トリメチルクロ
ロシラン、三塩化リン、五酸化リン、ヘキサメチルジシラザン、N,N'-ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、O-（ベンゾトリアゾール-1-イル）-N,N,N',N'-テトラ
メチルウロニウムテトラフルオロボレート、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド／N-ヒドロキシスクシンイミド又は1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾールの存
在下で、また必要により更に4-ジメチルアミノ-ピリジン、N,N'-カルボニルジイ
ミダゾール又はトリフェニルホスフィン／四塩化炭素の存在下で、適当に溶媒、
例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、クロロベ
ンゼン、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールジエチルエーテル又はスル
ホラン中で、また必要により4-ジメチルアミノピリジンの如き反応促進剤の存在
下で-50〜150℃の温度、好ましくは-20〜80℃の温度で行なわれることが好まし
い。 b.一般式Ｉの化合物（式中、RbがC1-6-アルコキシカルボニル基、C3-7-シクロア
ルコキシカルボニル基もしくはフェニル-C1-3-アルコキシカルボニル基又はR3NR 4 -CO基（式中、R3及びR4は先に定義されたとおりである）を表す）を調製するた
めに、一般式
【００１９】
【化６】
【００２０】 （式中、Ra、Rc、Ｘ、Ya、Yb及びｎは先に定義されたとおりである） の化合物を一般式 H - Rb' (V) （式中、 Rb'はC1-6-アルコキシ基、C3-7-シクロアルコキシ基もしくはフェニル-C1-3-
アルコキシ基又はR3NR4基（式中、R3及びR4は先に定義されたとおりである）を
表す） の化合物、又はその反応性誘導体と反応させる。 その反応は一般式IVの相当するハライド又は酸無水物を用いて溶媒、例えば、
塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル又はスルホラン中で、必要によ
り無機又は有機塩基の存在下で-20〜200℃の温度、好ましくは-10〜160℃の温度
で適当に行なわれる。しかしながら、それはまた遊離酸を用いて、必要により酸
活性化剤又は脱水剤の存在下で、例えば、イソブチルクロロホルメート、塩化チ
オニル、トリメチルクロロシラン、塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸、p-トル
エンスルホン酸、三塩化リン、五酸化リン、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド／N-ヒドロキシスクシンイミド、T
BTUもしくは1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、N,N'-カルボニルジイミダゾール
もしくはN,N'-チオニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン／四塩化炭
素の存在下で、-20〜200℃の温度、好ましくは-10〜160℃の温度で行なわれても
よい。
【００２１】 本発明によれば、アミノ基又はアルキルアミノ基を含む一般式Ｉの化合物が得
られる場合、それはアシル化により相当するアシル化合物に変換されてもよく、
又は ニトロ基を含む一般式Ｉの化合物が得られる場合、それは還元により相当する
アミノ化合物に変換されてもよい。 その後のアシル化は相当するハライド、酸無水物又はイソシアネートを用いて
溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル又はスルホラン
中で必要により無機又は有機の塩基の存在下で-20〜200℃の温度、好ましくは-1
0〜160℃の温度で適当に行なわれる。しかしながら、それはまた遊離酸を用いて
必要により酸活性剤又は脱水剤の存在下で、例えば、イソブチルクロロホルメー
ト、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、塩化水素、硫酸、メタンスルホン
酸、p-トルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸化リン、N,N'-ジシクロヘキシル
カルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド／N-ヒドロキシスクシ
ンイミド、TBTUもしくは1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール、N,N'-カルボニルジ
イミダゾールもしくはN,N'-チオニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィ
ン／四塩化炭素の存在下で、-20〜200℃の温度、好ましくは-10〜160℃の温度で
行なわれてもよい。
【００２２】 ニトロ基のその後の還元は水添分解により、例えば、水素を用いて触媒、例え
ば、白金、パラジウム／木炭又はラネーニッケルの存在下で好適な溶媒、例えば
、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メチルホルムアミド又は氷酢酸中で、必要により塩酸の如き酸を添加して１〜７
バール、好ましくは１〜５バールの水素圧で、また鉄、スズ又は亜鉛の如き金属
を用いて酢酸又は塩酸の如き酸の存在下で、また硫酸鉄(II)、塩化スズ(II)、硫
化ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム又はナトリウムジチオニトの如き塩を用い
て、又はヒドラジンを用いてラネーニッケルの存在下で０〜100℃の温度、好ま
しくは20〜60℃の温度で適当に行なわれる。
【００２３】 前記反応において、存在する反応性基、例えば、ヒドロキシ基、カルボキシ基
、アミノ基、アルキルアミノ基またはイミノ基は通常の保護基（これらはその反
応後に再度開裂される）により反応中に保護されてもよい。 例えば、ヒドロキシ基の保護基はトリメチルシリル基、tert.ブチル-ジメチル
シリル基、アセチル基、ベンゾイル基、メチル基、エチル基、tert.ブチル基、
トリチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、 カルボキシル基の保護基はトリメチルシリル基、メチル基、エチル基、tert.ブ
チル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、また アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基の保護基はホルミル基、アセチル基、
トリフルオロアセチル基、エトキシカルボニル基、tert.ブトキシカルボニル基
、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基又は2,4-ジメ
トキシベンジル基であってもよく、更にアミノ基についてフタリル基であっても
よい。
【００２４】 使用した保護基は必要によりその後に、例えば、水性溶媒、例えば、水、イソ
プロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水中で
、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸の存在下で、又はアルカリ
金属塩基、例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下で加水分
解により、又は非プロトン的に、例えば、ヨードトリメチルシランの存在下で、
０〜120℃の温度、好ましくは10〜100℃の温度で開裂される。しかしながら、シ
リル基はまた前記のようにテトラブチルアンモニウムフルオリドを使用して開裂
されてもよい。 しかしながら、ベンジル基、メトキシベンジル基又はベンジルオキシカルボニ
ル基は、例えば、水添分解により、例えば、パラジウム／木炭の如き触媒の存在
下で好適な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸中で
、必要により塩酸の如き酸を添加して、０〜100℃の温度、好ましくは20〜60℃
の温度で、１〜７バール、好ましくは３〜５バールの水素圧のもとに水素を使用
して開裂される。しかしながら、2,4-ジメトキシベンジル基はトリフルオロ酢酸
中でアニソールの存在下で開裂されることが好ましい。
【００２５】 tert.ブチル基又はtert.ブチルオキシカルボニル基は必要により溶媒、例えば
、塩化メチレン、ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテルを使用して、ト
リフルオロ酢酸又は塩酸の如き酸で処理することにより又はヨードトリメチルシ
ランで処理することにより開裂されることが好ましい。 トリフルオロアセチル基は必要により酢酸の如き溶媒の存在下で50〜120℃の
温度で塩酸の如き酸で処理することにより又は必要によりテトラヒドロフランの
如き溶媒の存在下で０〜50℃の温度で水酸化ナトリウム溶液で処理することによ
り開裂されることが好ましい。
【００２６】 更に、得られた一般式Ｉの化合物は前記のようにそれらの鏡像体及び／又はジ
アステレオマーに分割されてもよい。こうして、例えば、シス／トランス混合物
はそれらのシス異性体及びトランス異性体に分割されてもよく、また少なくとも
一つの光学活性炭素原子を有する化合物はそれらの鏡像体に分離されてもよい。 こうして、例えば、シス／トランス混合物はクロマトグラフィーによりそのシ
ス異性体及びトランス異性体に分割されてもよく、ラセミ体として生じる得られ
た一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法(Allinger N. L. 及びEliel E.
L. 著"Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971を参
照のこと)によりそれらの光学鏡像体に分離されてもよく、また少なくとも２個
の不斉炭素原子を有する一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法を使用し
て、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化によりそれらの物理的−
化学的相違に基づいてそれらのジアステレオマーに分割されてもよく、これらの
化合物がラセミ形態で得られる場合には、それらが続いて上記のように鏡像体に
分割されてもよい。
【００２７】 鏡像体はキラル相によるカラム分離もしくは光学活性溶媒による再結晶により
、又は光学活性物質（これはラセミ化合物と塩又は誘導体、例えば、エステル又
はアミドを生成する）、特に酸及びその活性化誘導体またはアルコールと反応さ
せ、こうして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物を、例えば、それ
らの溶解性の相違に基づいて分離することにより分離されることが好ましく、一
方、遊離鏡像体は好適な薬剤の作用により純粋なジアステレオマー塩又は誘導体
から放出し得る。普通使用される光学活性酸は、例えば、酒石酸又はジベンゾイ
ル酒石酸、ジ-o-トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、ショウノウスルホン酸
、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸のD-形態及びL-形態である。光学活
性アルコールは、例えば、(+)-メントール又は(-)-メントールであってもよく、
またアミド中の光学活性アシル基は、例えば、(+)-又は(-)-メンチルオキシカル
ボニルであってもよい。
【００２８】 更に、式Ｉの化合物はそれらの塩、特に医薬用のために無機酸又は有機酸との
生理学上許される塩に変換し得る。この目的に使用し得る酸として、例えば、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸
又はマレイン酸が挙げられる。 更に、こうして得られた式Ｉの新規化合物が酸性基、例えば、カルボキシ基を
含む場合、それらは続いて、所望により、無機塩基もしくは有機塩基との塩、特
別には、医薬用のために、それらの生理学上許される塩に変換し得る。この目的
に適した塩基として、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルギニン
、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタ
ノールアミンが挙げられる。 出発物質として使用される一般式II〜VIの化合物は或る場合には文献により知
られており、又は文献により知られている方法により得られてもよく、又は実施
例に記載される。 一般式IIの化合物は、例えば、一般式
【００２９】
【化７】
【００３０】 （式中、 Rb、Ｘ及びｎは先に定義されたとおりであり、かつ Z2は核脱離基、例えば、塩素原子又は臭素原子を表す） の化合物を融解物又は溶媒、例えば、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、アセトニトリル又はジメチルホルムアミド中で、トリエチルアミン又は炭
酸カリウムの如き塩基の存在下で０〜130℃の温度、好ましくは20〜80℃の温度
で相当するピペラジン又はホモピペラジン（イミノ基が都合良くは通常の保護基
、例えば、tert.ブトキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基により
保護されていてもよい）と反応させることにより得られる。使用した保護基は続
いて文献により知られている方法により開裂される。 一般式IVの化合物は、例えば、方法a)と同様にして適当に置換されたカルボン
酸誘導体を一般式IIIの化合物と反応させ、必要により続いてカルボキシ基を保
護するのに使用した保護基を開裂することにより得られる。 既に前記したように、一般式Ｉの化合物及びこれらの生理学上許される塩は有
益な薬理学的性質を有する。特に、それらはミクロソームトリグリセリド転移タ
ンパク質(MTP)の有益なインヒビターであり、それ故、じゅく腫形成性リポタン
パク質の血漿レベルを低下するのに適している。
【００３１】 例えば、本発明の化合物を以下のようにそれらの生物学的効果について調べた
。 MTPのインヒビターを無細胞MTP活性試験により同定した。種々の種（例えば、
ラット、ブタ）からの可溶化肝臓ミクロソームをMTP源として使用することがで
きる。ドナー小胞及びアクセプター小胞を調製するために、有機溶媒に溶解した
脂質を好適な比率で混合し、溶媒を窒素流中で吹き込むことによりガラス容器の
壁に薄層として適用した。ドナー小胞を調製するのに使用した溶液は400μMのホ
スファチジルコリン、75μMのカルジオリピン及び10μMの〔14C〕-トリオレイン
（68.8μCi/mg）を含んでいた。アクセプター小胞を調製するために、1.2mMのホ
スファチジルコリン、５μMのトリオレイン及び15μMの〔3H〕-ジパルミトイル
ホスファチジルコリン（108mCi/mg）の溶液を使用した。乾燥した脂質を試験緩
衝液で湿潤させ、続いて超音波処理することにより小胞を生成した。一様なサイ
ズの小胞集団を超音波処理された脂質のゲル濾過により得た。MTP活性試験は試
験緩衝液中にドナー小胞、アクセプター小胞だけでなくMTP源を含む。これらの
物質を濃縮したDMSO含有原液から添加した。試験中のDMSOの最終濃度は0.1％で
あった。その反応をMTPの添加により開始した。相当するインキュベーション時
間後に、転移プロセスをソース30Q陰イオン交換体懸濁液（ファーマシア・バイ
オテク）500μlの添加により停止した。その混合物を５分間振とうし、陰イオン
交換体物質に結合されたドナー小胞を遠心分離により分離した。上澄み中の〔3H
〕及び〔14C〕の放射能を液体シンチレーション測定により測定し、これからア
クセプター小胞の回収及びトリグリセリド転移速度を計算した。
【００３２】 上記生物学的性質に鑑みて、一般式Ｉの化合物及びこれらの生理学上許される
塩はじゅく腫形成性アポリポタンパク質Ｂ（apoB）を含むリポタンパク質、例え
ば、チロミクロン及び／又は超低密度リポタンパク質(VLDL)だけでなくこれらの
残基、例えば、低密度リポタンパク質(LDL)及び／又はリポタンパク質(a)（Lp(a
)）の血漿濃度を低下し、高脂血症を治療し、アテローム硬化症及びその臨床後
遺症を予防、治療し、また関連疾患、例えば、真性糖尿病、脂肪症及び膵臓炎を
予防、治療するのに特に適しており、経口投与が好ましい。 このような効果を得るのに必要とされる毎日の用量は成人で0.5〜500mg、適当
には１〜350mg、好ましくは５〜200mgである。
【００３３】 この目的のために、必要によりその他の活性物質、例えば、その他の脂質低下
剤、例えば、HMG-CoA-還元酵素インヒビター、コレステロール生合成インヒビタ
ー、例えば、スクアレンシンターゼインヒビター及びスクアレンシクラーゼイン
ヒビター、胆汁酸結合樹脂、フィブレート、コレステロール再吸収インヒビター
、ナイアシン、プロブコール、CETPインヒビター並びにACATインヒビターと組み
合わされてもよい、本発明に従って調製された式Ｉの化合物は一種以上の不活性
の通常の担体及び／又は希釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、グル
コース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリド
ン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビト
ール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ステアリルアルコ
ール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質、例えば、硬質脂肪又はこれら
の好適な混合物と一緒に通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤もしくは被覆錠剤
、カプセル、粉末、懸濁液又は座薬に混入し得る。 以下の実施例は本発明を更に詳しく説明することを目的とする。
【００３４】 （実施例）出発生成物の調製 例Ｉ 9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸 ヘキサン中の1.6モルのn-ブチル-リチウム溶液89ml（0.11モル）を０℃でテト
ラヒドロフラン700ml中の9-フルオレンカルボン酸21g（0.1モル）の溶液に窒素
雰囲気下で滴下して添加し、その混合物を１時間撹拌する。次いで、再度０℃で
、ジブロモブタン13.13ml（0.11モル）を添加し、その溶液を周囲温度で30時間
撹拌する。この時間後に、水50mlを添加し、その混合物を30分間撹拌する。その
溶液を蒸発により濃縮し、水と混合し、ジエチルエーテル250mlで抽出する。水
相を1N塩酸150mlで酸性にし、ジクロロメタン250mlで３回抽出する。合わせた有
機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除く。 収量：18.5g（理論値の53.6％）、 融点：123℃ 例Ｉと同様にして下記の化合物を調製する。 (1) 9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-キサンテン-9-カルボン酸 キサンテン-9-カルボン酸及びジブロモブタンから調製した。 (2) メチル(3-ブロモ-プロピル)-9H-フルオレン-9-カルボキシレート メチルフルオレン-9-カルボキシレート及びジブロモプロパンから調製した。
【００３５】例II 9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸クロリド 9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸23g（0.067モル）をジクロ
ロメタン40mlに溶解し、窒素雰囲気下で０℃でジクロロメタン10mlに溶解したジ
メチルホルムアミド３滴及び塩化オキサリル6.96ml（0.081モル）と合わせる。
その混合物を周囲温度で３時間撹拌する。次いで溶媒を除き、粗生成物を更に精
製しないで更に反応させる。 収量：24g（理論値の99％） 例IIと同様にして下記の化合物を調製する。 (1) 9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-キサンテン-9-カルボン酸クロリド (2) 9-〔3-(4-フェニルアセチル-ピペラジノ)-プロピル〕-9H-フルオレン-9-カ
ルボン酸クロリド 9-〔3-(4-フェニルアセチル-ピペラジノ)-プロピル〕-9H-フルオレン-9-カル
ボン酸から調製した。
【００３６】例III 9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチ
ル)-アミド 9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸クロリド23g（0.063モル）
を窒素雰囲気下で０℃のジクロロメタン550ml中の2,2,2-トリフルオロエチルア
ミン塩酸塩9.35g（0.069モル）及びトリエチルアミン26ml（0.188モル）の溶液
に滴下して添加し、周囲温度で２時間撹拌する。その反応混合物を水、1N塩酸及
び炭酸水素ナトリウム溶液で２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ
、溶媒を蒸留して除く。生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（
溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル=8:1）により精製する。 収量：15.8g（理論値の58.6％）、 融点：172℃
【００３７】 例IIIと同様にして下記の化合物を調製する。 (1) 9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-キサンテン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-
エチル)-アミド (2) 9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-プロピルアミド (3) 9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-ベンジルアミド (4) 9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-フェニルアミド (5) 9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-シクロペンチルアミド (6) 9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-N-メチル-N-エチルア
ミド
【００３８】例IV 9-〔4-(4-tert.ブチルオキシカルボニル-ピペラジノ)-ブチル〕-9H-フルオレン- 9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)アミド DMF80ml中のtert.ブチルピペラジン-1-カルボキシレート1.6g（8.59ミリモル
）、9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-
エチル)-アミド3.7g（8.68ミリモル）及びエチルジイソプロピルアミン2.6g（20
.15ミリモル）の溶液を40℃で40時間撹拌する。ロータリーエバポレーターを使
用して、DMFを蒸留して除く。残渣をジクロロメタンに溶解し、水酸化アンモニ
ウム溶液で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸留して除く
。生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタ
ン／エタノール=19:1）により精製する。 収量: 4.6 g (理論値の99.7 % ), C29H36F3N3O3 (M= 531.62) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 532 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 532
【００３９】 例IVと同様にして下記の化合物を調製する。 (1) 9-〔4-(4-tert.ブチルオキシカルボニル-ピペラジノ)-ブチル〕-9H-キサン
テン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)アミド (2) 9-〔4-(4-tert.ブチルオキシカルボニル-(S)-2-メチル-ピペラジノ)-ブチ
ル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)アミド (3) 9-〔4-(4-tert.ブチルオキシカルボニル-(R)-2-メチル-ピペラジノ)-ブチ
ル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)アミド (4) 9-〔4-(4-tert.ブチルオキシカルボニル-〔1,4〕ジアゼパン-1-イル)-ブチ
ル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)アミド (5) メチル9-〔3-(4-tert.ブチルオキシカルボニル-ピペラジノ)プロピル〕-9H
-フルオレン-9-カルボキシレート
【００４０】例Ｖ 9-(4-ピペラジノ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-
エチル)-アミド ジクロロメタン200ml中の9-〔4-(4-tert.ブチルオキシカルボニル-ピペラジノ
)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
4.6g（8.65ミリモル）及びトリフルオロ酢酸20mlの溶液を周囲温度で２時間撹拌
する。次いでロータリーエバポレーターを使用してその反応溶液を蒸発により濃
縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、水酸化アンモニウム溶液で抽出する。有
機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸留して除く。生成物をシリカゲルに
よるカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール=9:1）に
より精製する。 収量: 3.6 g (理論値の96.4 % ), C24H28F3N3O (M = 431.50) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 432 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 432
【００４１】 例Ｖと同様にして下記の化合物を調製する。 (1) 9-(4-ピペラジノ-ブチル)-9H-キサンテン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフル
オロ-エチル)-アミド (2) 9-〔4-((S)-2-メチル-ピペラジノ)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸
-(2,2,2-トリフルオロエチル)アミド (3) 9-〔4-((R)-2-メチル-ピペラジノ)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸
-(2,2,2-トリフルオロエチル)アミド (4) 9-〔4-(〔1,4〕ジアゼパン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン
酸-(2,2,2-トリフルオロエチル)アミド (5) メチル9-(3-ピペラジノ-プロピル)-9H-フルオレン-9-カルボキシレート 収率: 理論値の98 % , C22H26N2O2 (M = 350.46) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 351 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 351
【００４２】例VI 9-〔3-(4-フェニルアセチル-ピペラジノ)-プロピル〕-9H-フルオレン-9-カルボ
ン酸 メチル9-〔3-(4-フェニルアセチル-ピペラジノ)-プロピル〕-9H-フルオレン-9
-カルボキシレート（実施例12）3.5gをメタノール／ジオキサン(1:1)80mlに溶解
し、50℃で1N水酸化ナトリウム溶液38mlとともに２時間撹拌する。次いでそれを
酸性にし、塩化メチレンで抽出する。有機相を回転蒸発により濃縮する。 収量：2.7g例VII メチル9-(4-{4-〔フェニル-アセチル〕-ピペラジン-2-オン-1-イル}-ブチル)-9H -フルオレン-9-カルボキシレート 4-フェニルアセチル-ピペラジン-2-オン（ピペラジン-2-オン及びフェニル酢
酸クロリドから調製した）1.4gをジメチルホルムアミド30mlに溶解し、周囲温度
で水素化ナトリウム0.3gとともに1.5時間撹拌する。次いでメチル9-(4-ブロモ-
ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボキシレート2.3gを回分添加し、周囲温度で更に
４時間撹拌する。次いで溶媒を蒸留して除き、残渣を塩化メチレンに溶解し、水
洗する。有機相を回転蒸発により濃縮し、塩化メチレン／エタノール19:1を用い
て残渣をシリカゲルカラムによりクロマトグラフィーにかける。 収率：理論値の87％
【００４３】最終生成物の調製 実施例１ 9-〔4-(4-フェニルアセチル-ピペラジノ)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン
酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド トリエチルアミン0.15g（1.5ミリモル）及びジクロロメタン5mlに溶解したフ
ェニル酢酸クロリド0.11g（0.712ミリモル）をジクロロメタン20ml中の9-(4-ピ
ペラジノ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-
アミド0.3g（0.695ミリモル）の溶液に連続して滴下して添加し、周囲温度で１
時間撹拌する。その反応混合物を水酸化アンモニウム溶液で抽出する。有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸留して除く。生成物をシリカゲルによるカ
ラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン次いでジクロロメタン／エタ
ノール=19:1）により精製する。 収量: 0.25 g (理論値の65.4 % ), C32H34F3N3O2 (M = 549.64) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 550 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 550
【００４４】実施例２ 9-〔4-(4-シクロヘキシルアセチル-ピペラジノ)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カ
ルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 実施例１と同様にして9-(4-ピペラジノ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸
-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及びシクロヘキシルアセチルクロリドか
ら調製した。 収量: 0.35 g (理論値の90.6 % ), C32H40F3N3O2 (M = 555.69) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 556 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 556実施例３ 9-〔4-(4-プロピオニル-ピペラジノ)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2 ,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 実施例１と同様にして9-(4-ピペラジノ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸
-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及びプロピオン酸クロリドから調製した
。 収量: 0.3 g (理論値の88.5 % ), C27H32F3N3O2 (M = 487.57) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 488 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 488
【００４５】実施例４ 9-〔4-(4-ベンゾイル-ピペラジノ)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2 ,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 実施例１と同様にして9-(4-ピペラジノ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸
-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及びベンゾイルクロリドから調製した。 収量: 0.23 g (理論値の92.7 % ), C31H32F3N3O2 (M = 535.61) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 536 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 536実施例５ 9-{4-〔4-(4-フェニル-ブチリル)-ピペラジノ〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カル ボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 実施例１と同様にして9-(4-ピペラジノ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸
-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び4-フェニル酪酸クロリドから調製し
た。 収量: 0.26 g (理論値の97.2 % ), C34H38F3N3O2 (M = 577.69) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 578 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 578
【００４６】実施例６ 9-{4-〔4-(2,5-ジメトキシ-フェニルアセチル)-ピペラジノ〕-ブチル}-9H-フル
オレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 実施例１と同様にして9-(4-ピペラジノ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸
-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び2,5-ジメトキシ-フェニル酢酸クロリ
ドから調製した。 収量: 0.26 g (理論値の92.1 % ), C34H38F3N3O4 (M = 609.69) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 610 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 610実施例７ 9-{4-〔4-(3,4-ジメトキシ-フェニルアセチル)-ピペラジノ〕-ブチル}-9H-フル
オレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 実施例１と同様にして9-(4-ピペラジノ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸
-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び3,4-ジメトキシ-フェニル酢酸クロリ
ドから調製した。 収量: 0.22 g (理論値の77.9 % ), C34H38F3N3O4 (M = 609.69) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 610 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 610
【００４７】実施例８ 9-〔4-(4-ベンジルスルホニル-ピペラジノ)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボ
ン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 実施例１と同様にして9-(4-ピペラジノ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸
-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及びベンジルスルホン酸クロリドから調
製した。 収率: (理論値の49% ), C31H24F3N3O3S (M = 585.69) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 586 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 586実施例９ 9-〔4-(4-トルエンスルホニル-ピペラジノ)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボ
ン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 実施例１と同様にして9-(4-ピペラジノ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸
-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及びトルエンスルホン酸クロリドから調
製した。 収率: (理論値の81 % ), C31H24F3N3O3S (M = 585.69) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 586 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 586
【００４８】実施例10 9-〔4-(4-フェニルアセチル-ピペラジノ)-ブチル〕-9H-キサンテン-9-カルボン
酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 実施例１と同様にして9-(4-ピペラジノ-ブチル)-9H-キサンテン-9-カルボン酸
-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及びフェニル酢酸クロリドから調製した
。 収量: 0.4 g (理論値の91 % ), C32H34F3N3O3 (M = 565.64) 計算値: 分子ピーク (M-H)+: 564 実測値: 分子ピーク (M-H)+: 564実施例11 9-〔4-(4-クロロフェニルアセチル-ピペラジノ)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カ
ルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 実施例１と同様にして9-(4-ピペラジノ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸
-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び4-クロロフェニル酢酸クロリドから
調製した。 収量: 0.3 g (理論値の69 % ), C32H33ClF3N3O2 (M = 584.09) 計算値: 分子ピーク (M-H)+: 582/584 実測値: 分子ピーク (M-H)+: 582/584
【００４９】実施例12 メチル9-〔3-(4-フェニルアセチル-ピペラジノ)-プロピル〕-9H-フルオレン-9-
カルボキシレート 実施例１と同様にしてメチル9-(3-ピペラジノ-プロピル)-9H-フルオレン-9-カ
ルボキシレート及びフェニル酢酸クロリドから調製した。 収量: 3.6 g (理論値の53 % ), C30H32N2O3 (M = 468.60) 計算値: 分子ピーク (M-H)+: 469 実測値: 分子ピーク (M-H)+: 469実施例13 9-〔4-(4-フェノキシアセチル-ピペラジノ)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボ
ン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 実施例１と同様にして9-(4-ピペラジノ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸
-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及びフェノキシ酢酸クロリドから調製し
た。 収量: 0.3 g (理論値の89 % ), C32H34F3N3O3 (M = 565.64) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 566 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 566
【００５０】 実施例13と同様にして下記の化合物を調製する。 (1) 9-(4-{4-[(4-ニトロフェニル)-アセチル]-ピペラジノ}-ブチル)-9H-フルオ
レン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 収率: 理論値の57 % , C32H33F3N4O4 (M= 594.63) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 595 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 595 (2) 9-(4-{4-[2,2-ジフェニル-アセチル]-ピペラジノ}-ブチル)-9H-フルオレン-
9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 収率: 理論値の80 % , C38H38F3N3O2 (M= 625.74) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 626 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 626 (3) 9-(4-{4-[(4-フルオロフェニル)-アセチル]-ピペラジノ}-ブチル)-9H-フル
オレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 収率: 理論値の63 % , C32H33F4N3O2 (M= 567.63) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 568 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 568
【００５１】 (4) 9-(4-{4-[2-フェニル-ブチリル]-ピペラジノ}-ブチル)-9H-フルオレン-9-カ
ルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 収率: 理論値の97 % , C34H38F3N3O2 (M= 577.69) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 578 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 578 (5) 9-(4-{4-[2-フェニル-2-アセトキシ-アセチル]-ピペラジノ}-ブチル)-9H-フ
ルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 収率: 理論値の94 % , C34H36F3N3O4 (M= 607.67) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 608 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 608 (6) 9-(4-{4-[フェニル-アセチル]-(S)-2-メチル-ピペラジノ}-ブチル)-9H-フル
オレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 収率: 理論値の79 % , C33H36F3N3O2 (M= 563.66) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 564 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 564
【００５２】 (7) 9-(4-{4-[フェニル-アセチル]-(R)-2-メチル-ピペラジノ}-ブチル)-9H-フル
オレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 収率: 理論値の68 % , C33H36F3N3O2 (M= 563.66) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 564 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 564 (8) 9-(4-{4-(ベンジルオキシカルボニル-ピペラジノ)-ブチル}-9H-フルオレン-
9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 収率: 理論値の63 % , C32H34F3N3O3 (M= 565.64) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 566 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 566 (9) 9-(4-{4-(3-フェニルプロピオニル)-ピペラジノ}-ブチル)-9H-フルオレン-9
-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 収率: 理論値の84 % , C33H36F3N3O2 (M= 563.66) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 564 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 564
【００５３】 (10) 9-(4-{4-ヘキサノイル-ピペラジノ}-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸
-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 収率: 理論値の95 % , C30H38F3N3O2 (M= 529.65) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 530 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 530 (11) 9-(4-{4-(2-ブロモ-ベンゾイル)-ピペラジノ}-ブチル)-9H-フルオレン-9-
カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 収率: 理論値の89 % , C31H31BrF3N3O2 (M= 614.51) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 614/616 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 614/616 (12) 9-(4-{4-(3-ブロモ-ベンゾイル)-ピペラジノ}-ブチル)-9H-フルオレン-9-
カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 収率: 理論値の88 % , C31H31BrF3N3O2 (M= 614.51) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 614/616 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 614/616
【００５４】 (13) 9-(4-{4-[N-メチル-N-フェニルカルバモイル]-ピペラジノ}-ブチル)-9H-フ
ルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド (N-メチル-N-フェニル-カルバモイル-クロリドから調製した) 収率: 理論値の96 % , C32H35F3N4O2 (M= 564.65) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 565 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 565 (14) 9-(4-{4-(フェニル-アセチル)-[1.4]ジアゼパン-1-イル}-ブチル)-9H-フル
オレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 収率: 理論値の52 % , C33H36F3N3O2 (M= 563.66) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 564 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 564
【００５５】実施例14 9-{4-〔4-(4-トリフルオロメチル-フェニルアセチル)-ピペラジノ〕-ブチル}-9H -フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド ジメチルホルムアミド10ml中の9-(4-ピペラジノ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カ
ルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド0.3g（0.695ミリモル）、4-(ト
リフルオロメチル)-フェニル酢酸0.14g（0.686ミリモル）、N-エチル-ジイソプ
ロピルアミン1.27g（9.845ミリモル）及びTBTU0.45g（1.402ミリモル）の溶液を
周囲温度で20時間撹拌する。次いでロータリーエバポレーターを使用してその反
応溶液を蒸発により濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、水酸化アンモニウ
ム溶液で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸留して除く。
生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン、次いで
ジクロロメタン／エタノール=19:1）により精製する。 収量: 0.3 g (理論値の69.9 % ), C33H33F6N3O2 (M = 617.64) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 618 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 618
【００５６】 実施例14と同様にして下記の化合物を調製する。 (1) 9-(4-{4-[(3-クロロフェニル)-アセチル]-ピペラジノ}-ブチル)-9H-フルオ
レン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 収率: 理論値の49 % , C32H33ClF3N3O2 (M= 584.08) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 584/586 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 584/586 (2) 9-(4-{4-[(3-トリフルオロメチルフェニル)-アセチル]-ピペラジノ}-ブチル
)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 収率: 理論値の65 % , C33H33F6N3O2 (M= 617.64) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 618 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 618 (3) 9-(4-{4-[(4-シアノフェニル)-アセチル]-ピペラジノ}-ブチル)-9H-フルオ
レン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 収率: 理論値の62 % , C33H33F3N4O2 (M= 574.65) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 575 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 575
【００５７】 (4) 9-(4-{4-[(4-メトキシメチル-フェニル)-アセチル]-ピペラジノ}-ブチル)-9
H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 収率: 理論値の72 % , C34H38F3N3O3 (M= 593.69) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 594 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 594 (5) 9-(4-{4-[(2,6-ジクロロフェニル)-アセチル]-ピペラジノ}-ブチル)-9H-フ
ルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 収率: 理論値の81 % , C32H32Cl2F3N3O2 (M= 618.53) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 616/618/620 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 616/618/620 (6) 9-(4-{4-[(2,4-ジクロロフェニル)-アセチル]-ピペラジノ}-ブチル)-9H-フ
ルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 収率: 理論値の81 % , C32H32Cl2F3N3O2 (M= 618.53) 計算値: 分子ピーク (M+Na)+: 640/642/644 実測値: 分子ピーク (M+Na)+: 640/642/644
【００５８】 (7) 9-(4-{4-[(2,3-ジフルオロフェニル)-アセチル]-ピペラジノ}-ブチル)-9H-
フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 収率: 理論値の68 % , C32H32F5N3O2 (M= 585.62) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 586 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 586 (8) 9-(4-{4-[(2,3,6-トリクロロフェニル)-アセチル]-ピペラジノ}-ブチル)-9H
-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 収率: 理論値の77 % , C32H31Cl3F3N3O2 (M= 652.97) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 652/654/656 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 652/654/656 (9) 9-(4-{4-[(3-ブロモフェニル)-アセチル]-ピペラジノ}-ブチル)-9H-フルオ
レン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 収率: 理論値の98 % , C32H33BrF3N3O2 (M= 628.53) 計算値: 分子ピーク (M-H)-: 626/628 実測値: 分子ピーク (M-H)-: 626/628
【００５９】 (10) 9-(4-{4-[(3-フルオロフェニル)-アセチル]-ピペラジノ}-ブチル)-9H-フル
オレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 収率: 理論値の98 % , C32H33F4N3O2 (M= 567.63) 計算値: 分子ピーク (M-H)-: 566 実測値: 分子ピーク (M-H)-: 566 (11) 9-(4-{4-[(3,5-ジフルオロフェニル)-アセチル]-ピペラジノ}-ブチル)-9H-
フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 収率: 理論値の77 % , C32H32F5N3O2 (M= 585.62) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 586 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 586 (12) 9-(4-{4-[(2,5-ジフルオロフェニル)-アセチル]-ピペラジノ}-ブチル)-9H-
フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 収率: 理論値の98 % , C32H32F5N3O2 (M= 585.62) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 586 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 586
【００６０】 (13) 9-(4-{4-[(2-ヒドロキシフェニル)-アセチル]-ピペラジノ}-ブチル)-9H-フ
ルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 収率: 理論値の38 % , C32H34F3N3O3 (M= 565.64) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 566 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 566 (14) 9-(4-{4-[(3,4-ジヒドロキシフェニル)-アセチル]-ピペラジノ}-ブチル)-9
H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 収率: 理論値の44 % , C32H34F3N3O4 (M= 581.64) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 582 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 582 (15) 9-(4-{4-[(3,4-メチレンジオキシ-フェニル)-アセチル]-ピペラジノ}-ブチ
ル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 収率: 理論値の86 % , C33H34F3N3O4 (M= 593.65) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 594 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 594
【００６１】 (16) 9-(4-{4-[(3,4-ジクロロフェニル)-アセチル]-ピペラジノ}-ブチル)-9H-フ
ルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 収率: 理論値の88 % , C32H32Cl2F3N3O2 (M= 618.53) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 619 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 619 (17) 9-(4-{4-[(4-メチルフェニル)-アセチル]-ピペラジノ}-ブチル)-9H-フルオ
レン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 収率: 理論値の63 % , C33H36F3N3O2 (M= 563.66) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 564 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 564 (18) 9-(4-{4-[2-(2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェニル)-アセチル]-ピペラジノ}
-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 収率: 理論値の87 % , C32H29F8N3O2 (M= 639.59) 計算値: 分子ピーク (M-H)-: 638 実測値: 分子ピーク (M-H)-: 638
【００６２】 (19) 9-(4-{4-[2-(2L)-ヒドロキシ-2-フェニル-アセチル]-ピペラジノ}-ブチル)
-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 収率: 理論値の63 % , C32H34F3N3O3 (M= 565.64) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 566 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 566 (20) 9-(4-{4-[2-(2D)-ヒドロキシ-2-フェニル-アセチル]-ピペラジノ}-ブチル)
-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 収率: 理論値の34 % , C32H34F3N3O3 (M= 565.64) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 566 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 566 (21) 9-(4-{4-[2-オキソ-2-フェニル-アセチル]-ピペラジノ}-ブチル)-9H-フル
オレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 収率: 理論値の46 % , C32H32F3N3O3 (M= 563.62) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 564 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 564
【００６３】 (22) 9-(4-{4-[2-オキソ-2-(3-クロロフェニル)-アセチル]-ピペラジノ}-ブチル
)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 収率: 理論値の65 % , C32H31ClF3N3O3 (M= 598.07) 計算値: 分子ピーク (M-H)-: 596/598 実測値: 分子ピーク (M-H)-: 596/598 (23) 9-(4-{4-[(2,4-ジクロロフェニル)-アセチル]-(S)-2-メチル-ピペラジノ}-
ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 収率: 理論値の47 % , C33H34Cl2F3N3O2 (M= 632.55) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 632/634/636 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 632/634/636 (24) 9-(4-{4-[(2,4-ジクロロフェニル)-アセチル]-(R)-2-メチル-ピペラジノ}-
ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 収率: 理論値の11 % , C33H34Cl2F3N3O2 (M= 632.55) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 632/634/636 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 632/634/636
【００６４】 (25) 9-(4-{4-[2-オキソ-2-フェニル-アセチル]-(S)-2-メチル-ピペラジノ}-ブ
チル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 収率: 理論値の72 % , C33H34F3N3O3 (M= 577.65) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 578 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 578 (26) 9-(4-{4-[2-オキソ-2-フェニル-アセチル]-(R)-2-メチル-ピペラジノ}-ブ
チル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 収率: 理論値の43 % , C33H34F3N3O3 (M= 577.65) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 578 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 578 (27) 9-(4-{4-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-カルボニル)-ピペラジノ}-
ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 収率: 理論値の97 % , C35H38F3N3O2 (M= 589.70) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 590 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 590
【００６５】 (28) 9-(4-{4-(4-トリフルオロメチル-ベンゾイル)-ピペラジノ}-ブチル)-9H-フ
ルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 収率: 理論値の90 % , C32H31F6N3O2 (M= 603.61) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 604 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 604 (29) 9-(4-{4-(4-(ピリジン-2-イル-アセチル)-ピペラジノ}-ブチル)-9H-フルオ
レン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 収率: 理論値の78 % , C31H33F3N4O2 (M= 550.62) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 551 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 551 (30) 9-(4-{4-(4-(ピリジン-3-イル-アセチル)-ピペラジノ}-ブチル)-9H-フルオ
レン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 収率: 理論値の77 % , C31H33F3N4O2 (M= 550.62) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 551 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 551
【００６６】 (31) 9-(4-{4-(4-(2-1H-インドール-3-イル-アセチル)-ピペラジノ}-ブチル）-9
H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 収率: 理論値の61 % , C34H35F3N4O2 (M= 588.67) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 589 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 589 (32) 9-(4-{4-[(3-メチルフェニル)-アセチル]-ピペラジノ}-ブチル)-9H-フルオ
レン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 収率: 理論値の71 % , C33H36F3N3O2 (M= 563.66) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 564 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 564 (33) 9-(4-{4-[3-(3-シアノフェニル)-プロピオニル]-ピペラジノ}-ブチル)-9H-
フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 収率: 理論値の73 % , C34H35F3N4O2 (M= 588.67) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 589 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 589
【００６７】 (34) 9-(4-{4-[3-(4-シアノフェニル)-プロピオニル]-ピペラジノ}-ブチル)-9H-
フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 収率: 理論値の68 % , C34H35F3N4O2 (M= 588.67) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 589 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 589 (35) 9-(4-{4-[(フルオレン-9-イル)-アセチル]-ピペラジノ}-ブチル)-9H-フル
オレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 収率: 理論値の60 % , C39H38F3N3O2 (M= 637.75) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 638 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 638
【００６８】実施例15 9-{4-〔4-(4-ブロモ-フェニルアセチル)-ピペラジノ〕-ブチル}-9H-フルオレン- 9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 実施例14と同様にして9-(4-ピペラジノ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸
-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び4-ブロモ-フェニル酢酸から調製した
。 収量: 0.15 g (理論値の34.3 % ), C32H33BrF3N3O2 (M = 628.53) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 628/630 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 628/630実施例16 9-{4-〔4-(3-シクロヘキシル-プロピオニル)-ピペラジノ〕-ブチル}-9H-フルオ
レン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 実施例14と同様にして9-(4-ピペラジノ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸
-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び3-シクロヘキシル-プロピオン酸から
調製した。 収量: 0.2 g (理論値の50.5 % ), C33H42F3N3O2 (M = 569.71) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 570 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 570
【００６９】実施例17 9-{4-〔4-(ナフタレン-2-イル-アセチル)-ピペラジノ〕-ブチル}-9H-フルオレン -9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 実施例14と同様にして9-(4-ピペラジノ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸
-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及びナフタレン-2-イル-酢酸から調製し
た。 収量: 0.35 g (理論値の84 % ), C36H36F3N3O2 (M = 599.70) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 600 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 600実施例18 9-{4-〔4-(ビフェニル-4-イル-アセチル)-ピペラジノ〕-ブチル}-9H-フルオレン -9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 実施例14と同様にして9-(4-ピペラジノ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸
-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及びビフェニル-4-イル-酢酸から調製し
た。 収量: 0.35 g (理論値の80.5 % ), C38H38F3N3O2 (M = 625.74) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 626 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 626
【００７０】実施例19 9-{4-〔4-(1-フェニル-シクロプロパンカルボニル)-ピペラジノ〕-ブチル}-9H-
フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 実施例14と同様にして9-(4-ピペラジノ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸
-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び1-フェニル-シクロプロパンカルボン
酸から調製した。 収量: 0.2 g (理論値の50 % ), C34H36F3N3O2 (M = 575.68) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 576 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 576実施例20 9-{4-〔4-(1-フェニル-シクロペンタンカルボニル)-ピペラジノ〕-ブチル}-9H-
フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 実施例14と同様にして9-(4-ピペラジノ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸
-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び1-フェニル-シクロペンタンカルボン
酸から調製した。 収量: 0.2 g (理論値の43 % ), C36H40F3N3O2 (M = 603.73) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 604 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 604
【００７１】実施例21 9-{4-〔4-(4-ピリジル-アセチル)-ピペラジノ〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カル ボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 実施例14と同様にして9-(4-ピペラジノ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸
-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び4-ピリジル酢酸から調製した。 収量: 0.15 g (理論値の52 % ), C31H33F3N4O2 (M = 550.62) 計算値: 分子ピーク M+: 550 実測値: 分子ピーク M+: 550
【００７２】実施例22 9-{4-〔4-(ベンジルカルバモイル)-ピペラジノ〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カ
ルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 塩化メチレン20ml中の9-(4-ピペラジノ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸
-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド0.2gの溶液を塩化メチレン5ml中で２時間
にわたって周囲温度でベンジルイソシアネート0.062gとともに撹拌する。次いで
溶媒を回転蒸発により濃縮し、残渣を石油エーテルですり砕き、乾燥させる。 収量: 0.23 g (理論値の88 % ), C32H35F3N4O2 (M = 564.65) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 565 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 565
【００７３】 実施例22と同様にして下記の化合物を調製する。 (1) 9-(4-{4-[フェニルカルバモイル]-ピペラジノ}-ブチル)-9H-フルオレン-9-
カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 収率: 理論値の94 % , C31H33F3N4O2 (M= 550.62) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 551 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 551 (2) 9-(4-{4-[4-トリフルオロ-フェニルカルバモイル]-ピペラジノ}-ブチル)-9H
-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 収率: 理論値の93 % , C32H32F6N4O2 (M= 618.62) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 619 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 619 (3) 9-(4-{4-[フェニルカルバモイル]-[1.4]ジアゼパン-1-イル}-ブチル)-9H-フ
ルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 収率: 理論値の65 % , C32H35F3N4O2 (M= 564.65) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 565 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 565
【００７４】実施例23 9-{4-〔4-(α,α-ジメチル-3-イソプロペニル-ベンジルカルバモイル)-ピペラジ ノ〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミ ド 実施例22と同様にして9-(4-ピペラジノ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸
-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及びα,α-ジメチル-3-イソプロペニル-
ベンジルイソシアネートから調製した。 収量: 0.2 g (理論値の82 % ), C37H43F3N4O2 (M = 632.78) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 633 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 633実施例24 9-(4-{4-〔フェニル-アセチル〕-2,6-ジメチル-ピペラジノ}-ブチル)-9H-フルオ レン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 例IVと同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-
トリフルオロ-エチル)-アミド及び4-フェニルアセチル-2,6-ジメチルピペラジン
から調製した。 収率: 理論値の14 % , C34H38F3N3O2 (M= 577.69) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 578 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 578
【００７５】 実施例24と同様にして下記の化合物を調製する。 (1) 9-(4-{4-[フェニル-アセチル]-ピペラジノ}-ブチル)-9H-フルオレン-9-カル
ボン酸-プロピル-アミド 9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-プロピルアミド及びフェニ
ルアセチル-ピペラジンから調製した。 収率: 理論値の48 % , C33H39N3O2 (M= 509.69) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 510 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 510 (2) 9-(4-{4-[フェニル-アセチル]-ピペラジノ}-ブチル)-9H-フルオレン-9-カル
ボン酸-ベンジル-アミド 9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-ベンジルアミド及びフェニ
ルアセチル-ピペラジンから調製した。 収率: 理論値の54 % , C37H39N3O2 (M= 557.74) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 558 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 558 (3) 9-(4-{4-[フェニル-アセチル]-ピペラジノ}-ブチル)-9H-フルオレン-9-カル
ボン酸-フェニル-アミド 9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-フェニルアミド及びフェニ
ルアセチル-ピペラジンから調製した。 収率: 理論値の55 % , C36H37N3O2 (M= 543.71) 計算値: 分子ピーク (M-H)-: 542 実測値: 分子ピーク (M-H)-: 542
【００７６】 (4) 9-(4-{4-[フェニル-アセチル]-ピペラジノ}-ブチル)-9H-フルオレン-9-カル
ボン酸-シクロペンチル-アミド 9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-シクロペンチルアミド及び
フェニルアセチル-ピペラジンから調製した。 収率: 理論値の66 % , C35H41N3O2 (M= 535.73) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 536 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 536 (5) 9-(4-{4-[フェニル-アセチル]-ピペラジノ}-ブチル)-9H-フルオレン-9-カル
ボン酸-N-メチル-N-エチル-アミド 9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-N-メチル-N-エチルアミド及
びフェニルアセチル-ピペラジンから調製した。 収率: 理論値の30 % , C33H39N3O2 (M= 509.69) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 510 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 510
【００７７】実施例25 9-〔3-(4-フェニルアセチル-ピペラジノ)-プロピル〕-9H-フルオレン-9-カルボ
ン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 9-〔3-(4-フェニルアセチル-ピペラジノ)-プロピル〕-9H-フルオレン-9-カル
ボン酸クロリド1.3gを塩化メチレン20mlに溶解し、０℃で塩化メチレン30ml中の
2,2,2-トリフルオロエチルアミン塩酸塩0.4gとともにトリエチルアミン0.9gの溶
液に滴下して添加する。１時間後に、その混合物を水洗し、有機相を回転蒸発に
より濃縮する。生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ジクロロ
メタン／エタノール=19:1）により精製する。 収量: 0.8 g (理論値の57 % ), C31H32F3N3O2 (M = 535.62) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 536 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 536
【００７８】実施例26 9-(4-{4-〔(4-アミノフェニル)-アセチル〕-ピペラジノ}-ブチル)-9H-フルオレ
ン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 9-(4-{4-〔2-(4-ニトロフェニル)-アセチル〕-ピペラジノ}-ブチル)-9H-フル
オレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド0.5gをメタノール20
mlに溶解し、周囲温度で５バールの水素圧で2.5時間にわたってラネーニッケル0
.3gで水素化する。次いで触媒を吸引濾過により除去し、その溶液を蒸発により
濃縮する。 収率: 理論値の95 % , C32H35F3N4O2 (M= 564.65) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 565 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 565
【００７９】実施例27 9-(4-{4-〔(4-アセチルアミノフェニル)-アセチル〕-ピペラジノ}-ブチル)-9H-
フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド 9-(4-{4-〔2-(4-アミノフェニル)-アセチル〕-ピペラジノ}-ブチル)-9H-フル
オレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド0.4gを塩化メチレン
20mlに溶解し、周囲温度で１時間にわたって塩化アセチル0.1gとともに撹拌する
。次いでその混合物を水及び希薄なアンモニアで洗浄し、有機相を蒸発させる。 収率: 理論値の90 % , C34H37F3N4O3 (M= 606.69) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 607 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 607
【００８０】実施例28 9-(4-{4-〔2-フェニルアセチル〕-ピペラジン-2-オン-1-イル}-ブチル)-9H-フル オレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド メチル9-(4-{4-フェニル-アセチル}-ピペラジン-2-オン-1-イル)-ブチル)-9H-
フルオレン-9-カルボキシレートを例VIと同様にしてケン化し、次いで例IIと同
様にして反応させて9-(4-{4-フェニル-アセチル}-ピペラジン-2-オン-1-イル)-
ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸クロリドを生成する。9-(4-{4-フェニル-
アセチル〕-ピペラジン-2-オン-1-イル}-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸
クロリド1.5gを塩化メチレン30mlに溶解する。この溶液に、塩化メチレン20ml中
の2,2,2-トリフルオロエチルアミン塩酸塩0.4g及びトリエチルアミン0.9gを添加
し、その混合物を周囲温度で一夜撹拌する。次いでそれを水洗し、有機相を回転
蒸発により濃縮し、塩化メチレン／エタノール20:1を用いて残渣をシリカゲルカ
ラムによりクロマトグラフィーにかける。 収率: 理論値の73 % , C32H32F3N3O3 (M= 563.62) 計算値: 分子ピーク (M+H)+: 564 実測値: 分子ピーク (M+H)+: 564
【００８１】 以上の実施例と同様にして下記の化合物を調製し得る。 (1) 9-[4-(4-フェニルアセチル-ピペラジノ)-ブチル]-9H-フルオレン-9カルボ
ン酸-エチルアミド (2) 9-[4-(4-フェニルアセチル-ピペラジノ)-ブチル]-9H-フルオレン-9カルボ
ン酸-nブチルアミド (3) 9-[4-(4-フェニルアセチル-ピペラジノ)-ブチル]-9H-フルオレン-9カルボ
ン酸-メチルアミド (4) 9-[4-(4-フェニルアセチル-ピペラジノ)-ブチル]-9H-フルオレン-9カルボ
ン酸-ジメチルアミド (5) 9-[4-(4-フェニルアセチル-ピペラジノ)-ブチル]-9H-フルオレン-9カルボ
ン酸-N-エチル-メチルアミド (6) 9-[4-(4-フェニルアセチル-ピペラジノ)-ブチル]-9H-フルオレン-9カルボ
ン酸-シクロヘキシルアミド (7) 9-[4-(4-フェニルアセチル-ピペラジノ)-ブチル]-9H-フルオレン-9-カルボ
ン酸-(2-メトキシカルボニル-エチル)-アミド (8) 9-[4-(4-フェニルアセチル-ピペラジノ)-ブチル]-9H-フルオレン-9-カルボ
ン酸-N-メトキシカルボニル-メチルアミド (9) 9-(4-{4-[2-フェニル-2-ヒドロキシ-アセチル]-ピペラジノ}-ブチル)-9H-フ
ルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド (10) 9-(4-{4-[(4-イミダゾリル)-アセチル]-ピペラジノ}-ブチル)-9H-フルオレ
ン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
【００８２】実施例29 錠剤当り活性物質5mgを含む錠剤 組成： 活性物質 5.0mg ラクトース一水和物 70.8mg 微結晶性セルロース 40.0mg ナトリウムカルボキシメチルセルロース 3.0mg （不溶性になるように架橋されている） ステアリン酸マグネシウム 1.2mg調製： 活性物質を好適な拡散ミキサー中で15分間にわたってラクトース一水和物、微
結晶性セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースと混合する。ステ
アリン酸マグネシウムを添加し、更に３分間にわたってその他の物質と混合する
。 完成混合物を錠剤プレス中で圧縮して刻まれた平らな丸い錠剤を成形する。 錠剤の直径：7mm 錠剤の重量：120mg
【００８３】実施例30 カプセル当り活性物質50mgを含むカプセル 組成： 活性物質 50.0mg ラクトース一水和物 130.0mg トウモロコシ澱粉 65.0mg 高度に分散された二酸化ケイ素 2.5mg ステアリン酸マグネシウム 2.5mg 調製： トウモロコシ澱粉の一部を適当な量の熱水中で膨潤させることにより澱粉ペー
ストを調製する。次いでペーストを室温に冷却する。 活性物質を15分間にわたって好適なミキサー中でラクトース一水和物及びトウ
モロコシ澱粉と予備混合する。澱粉ペーストを添加し、混合物を充分な水と混合
して湿った均一な塊を生成する。湿った塊を1.6mmのメッシュサイズを有する篩
に通す。篩分けしたグラニュールをラック上で約55℃で12時間乾燥させる。 次いで乾燥したグラニュールを1.2mm及び0.8mmのメッシュサイズを有する篩に
通す。高度に分散されたシリカを好適なミキサー中で３分間にわたってグラニュ
ールと混合する。次いでステアリン酸マグネシウムを添加し、混合を更に３分間
続ける。 カプセル充填機を使用して、その完成混合物を空のサイズ１硬質ゼラチンカプ
セルシェルに詰める。
【００８４】実施例31 錠剤当り活性物質200mgを含む錠剤 組成： 活性物質 200.0mg ラクトース一水和物 167.0mg 微結晶性セルロース 80.0mg ヒドロキシプロピル-メチルセルロース、型2910 10.0mg ポリ-1-ビニル-2-ピロリドン 20.0mg （不溶性になるように架橋されている） ステアリン酸マグネシウム 3.0mg調製： HPMCを熱水中で分散させる。冷却後、その混合物が透明な溶液を生じる。 活性物質を好適なミキサー中で５分間にわたってラクトース一水和物及び微結
晶性セルロースと予備混合する。HPMC溶液を添加し、均一な湿った組成物が得ら
れるまで混合を続ける。湿った組成物を1.6mmのメッシュサイズを有する篩に通
す。篩分けたグラニュールをラック上で約55℃で12時間乾燥させる。 次いで乾燥したグラニュールを1.2mm及び0.8mmのメッシュサイズを有する篩に
通す。ポリ-1-ビニル-2-ピロリドンを好適なミキサー中で３分間にわたってグラ
ニュールと混合する。次いでステアリン酸マグネシウムを添加し、混合を更に３
分間続ける。 その完成混合物を錠剤プレス中で圧縮して細長い錠剤（16.2x7.9mm）を成形す
る。 錠剤の重量：480mg
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 295/10 Ｃ０７Ｄ 295/10 Ａ 295/22 295/22 Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 トーマス レオ ドイツ連邦共和国 88400 ビベラッハ ゲオルグ−シンバイン−シュトラッセ 221 (72)発明者 マルク ミヒャエル ドイツ連邦共和国 88400 ビベラッハ フーゴ−ヘーリング−シュトラッセ 50 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA03 BC21 BC54 MA01 MA04 NA14 ZB26

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 の置換ピペラジン誘導体、これらの異性体及び塩。 〔式中、 ｎは数２、３、４又は５を表し、 Ｘは炭素-炭素結合、酸素原子、メチレン基、エチレン基、イミノ基又はN-(C1 -3 -アルキル)-イミノ基を表し、 Yaはカルボニル基又はスルホニル基を表し、 Ybは基-(CH2)m-（式中、ｍは数２又は３を表し、水素原子はC1-3-アルキル基
    により置換されていてもよく、又は窒素原子に結合されたメチレン基はカルボニ
    ル基により置換されていてもよい）を表し、 RaはC1-6-アルコキシ基、フェニル-C1-3-アルコキシ基又はアミノ基（そのア
    ミノ基はC1-3-アルキル基、フェニル-C1-4-アルキル基又はフェニル基により一
    置換又は二置換されていてもよく、置換基は同じであってもよく、また異なって
    いてもよい）、 フェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、フェノキシ基又はヘテロ
    アリール基、必要によりヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、C1-4-アルコキシカ
    ルボニル基もしくはC1-4-アルキル-カルボニルオキシ基により置換されていても
    よいC1-9-アルキル基（これはそのアルキル部分中でC1-3-アルキル基、１個又は
    ２個のフェニル基、ナフチル基、フルオレニル基、フェノキシ基、ヘテロアリー
    ル基又はC3-7-シクロアルキル基により置換されていてもよい）、又はフェニル
    基により置換されたC3-7-シクロアルキル基、 フェニルカルボニル基、ナフチルカルボニル基、テトラヒドロナフチル-カル
    ボニル基、フェノキシカルボニル基又はヘテロアリールカルボニル基、C1-9-ア
    ルキルカルボニル基（これはそのアルキル部分中で１個又は２個のフェニル基、
    ナフチル基、フルオレニル基、フェノキシ基、ヘテロアリール基又はC3-7-シク
    ロアルキル基により置換されていてもよい）、又はフェニル基により置換された
    C3-7-シクロアルキルカルボニル基を表し、 先のRaに記載された全てのフェニル部分、ナフチル部分及びヘテロアリール部
    分は基R1及びR2により置換されていてもよく、 R1は水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、シアノ基、C1-3-ア
    ルキル基、C2-4-アルケニル基、フェニル基、ヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基
    、フェニル-C1-3-アルコキシ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基
    、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、N,N-ジ-(C1-3-アル
    キル)-アミノカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-
    (C1-3-アルキル)-アミノ基、フェニル-C1-3-アルキルアミノ基、N-(C1-3-アルキ
    ル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ基、C1-3-アルキルカルボニルアミノ基、N-(
    C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルスルホニル
    アミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルスルホニルアミノ基を表し、か
    つ R2は水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、
    ヒドロキシ基又はC1-4-アルコキシ基を表し、基R1及びR2の上記アルキル部分及
    びアルコキシ部分中で、水素原子はフッ素原子により全部又は一部置換されてい
    てもよく、又は R1及びR2は一緒になってメチレンジオキシ基を表し、又は Raに上記された全てのフェニル部分は３個の塩素原子もしくは臭素原子又は３
    〜５個のフッ素原子により置換されていてもよく、 Rbはカルボキシ基、C1-6-アルコキシカルボニル基、C1-6-アルコキシカルボニ
    ル-C1-3-アルキルカルボニル基、C3-7-シクロアルコキシカルボニル基もしくは
    フェニル-C1-3-アルコキシカルボニル基又はR3NR4-CO基を表し、 R3及びR4（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素原
    子、C1-6-アルキル基（その水素原子はフッ素原子により全部又は一部置換され
    ていてもよく、またC1-3-アルキルアミノ基のC1-3-アルキル部分はカルボキシ基
    もしくはC1-3-アルコキシカルボニル基により置換されていてもよく、又はその
    ２位もしくは３位でまたアミノ基、C1-3-アルキルアミノ基もしくはジ-(C1-3-ア
    ルキル)-アミノ基により置換されていてもよい）、C3-7-シクロアルキル基、ピ
    リジル基、ピリジニル-C1-3-アルキル基、フェニル基、ナフチル基又はフェニル
    -C1-3-アルキル基を表し、上記フェニル基は夫々の場合にフッ素原子、塩素原子
    もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基（その水素原子はフッ素原子により全部又
    は一部置換されていてもよい）、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、カルボキ
    シ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミ
    ノカルボニル基、N,N-ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基又はN,N-ジ-(C1- 3 -アルキル)-アミノ基により置換されていてもよく、又は R3及びR4はそれらの間の窒素原子と一緒になって３〜７員シクロアルキレンイ
    ミノ基を表し、６員又は７員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基は更
    に酸素原子もしくは硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、イミノ基又はN-
    (C1-3-アルキル)-イミノ基により置換されていてもよく、かつ Rcは水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、 上記一般式Ｉ中の三環式基は更にフッ素原子もしくは塩素原子、メチル基又は
    メトキシ基により一置換又は二置換されていてもよく、これらの置換基は同じで
    あってもよく、また異なっていてもよく、 上記ヘテロアリール基は１個、２個又は３個の窒素原子を含む、６員ヘテロア
    リール基、又は 必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子
    もしくは硫黄原子又は 必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び１個又
    は２個の窒素原子或いは 酸素原子又は硫黄原子及び窒素原子 を含む、５員ヘテロアリール基を意味し、 フェニル環がビニレン基を介して上記ヘテロアリール基に縮合されていてもよ
    く、また 上記基の定義に記載されたカルボキシ基は生体内でカルボキシ基に変換し得る
    基又は生理条件下で負に荷電される基により置換されていてもよく、また ２個より多い炭素原子を含むすべての上記飽和アルキル部分及びアルコキシ部
    分は、特にことわらない限り、直鎖又は分岐であってもよい〕
  2. 【請求項２】 Ｘ、Ya、Yb及びRa〜Rcが請求の範囲第１項に定義されたとおりであり、かつｎ
    が数３、４又は５を表す請求の範囲第１項記載の一般式Ｉの置換ピペラジン誘導
    体、これらの異性体及び塩。
  3. 【請求項３】 ｎが数３又は４を表し、 Ｘが炭素-炭素結合又は酸素原子を表し、 Yaがカルボニル基又はスルホニル基を表し、 Ybが基-(CH2)m-（式中、ｍは数２又は３を表し、水素原子はC1-3-アルキル基
    により置換されていてもよく、又は窒素原子に結合されたメチレン基はカルボニ
    ル基により置換されていてもよい）を表し、 RaがC1-4-アルコキシ基又はフェニル-C1-3-アルコキシ基、 C1-3-アルキル基、フェニル-C1-3-アルキル基もしくはフェニル基により一置
    換され、又はC1-3-アルキル基及びフェニル-C1-3-アルキル基もしくはフェニル
    基により二置換されたアミノ基（そのアルキル部分は直鎖又は分岐であってもよ
    い）、 フェニル基、ナフチル基、1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチル基、1,2,3,4-テ
    トラヒドロ-2-ナフチル基、フェノキシ基又はヘテロアリール基、 C1-5-アルキル基、 C5-7-シクロアルキル基、フェニル基、フェノキシ基、1-ナフチル基、2-ナフ
    チル基、フルオレン-9-イル基又はヘテロアリール基により置換されたC1-3-アル
    キル基、 ２個のフェニル基又はフェニル基及びヒドロキシ基、C1-3-アルコキシカルボ
    ニル基もしくはC1-3-アルキル-カルボニルオキシ基により二置換されたC1-3-ア
    ルキル基、 フェニル基により置換されたC3-7-シクロアルキル基、 フェニルカルボニル基又はナフチルカルボニル基 を表し、 Raに上記された全てのフェニル部分が互いに独立に基R1及びR2により置換され
    ていてもよく、またRaに上記された全てのナフチル部分及びヘテロアリール部分
    が基R2により置換されていてもよく、 R1が水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、シアノ基、C1-3-ア
    ルキル基、C3-4-アルケニル基、フェニル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基
    、ニトロ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基
    、C1-3-アルキルカルボニルアミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルカル
    ボニルアミノ基を表し、かつ R2が水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、
    ヒドロキシ基又はC1-3-アルコキシ基を表し、基R1及びR2の上記アルキル部分及
    びアルコキシ部分中で、水素原子はフッ素原子により全部又は一部置換されてい
    てもよく、又は R1及びR2が一緒になってメチレンジオキシ基を表し、又は Raに上記された全てのフェニル部分が３個の塩素原子又は３〜５個のフッ素原
    子により置換されていてもよく、 RbがC1-3-アルコキシカルボニル基、C1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキ
    ルカルボニル基又はR3NR4-CO基を表し、 R3が水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、かつ R4がC1-6-アルキル基（その水素原子はフッ素原子により全部又は一部置換さ
    れていてもよい）、C3-7-シクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジ
    ル基、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル基、フェニル-C1-3-アルキル基又は
    ピリジニル-C1-3-アルキル基を表し、上記フェニル基が夫々の場合にフッ素原子
    、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基（その水素原子はフッ素原子に
    より全部又は一部置換されていてもよい）、又はヒドロキシ基もしくはC1-3-ア
    ルコキシ基により置換されていてもよく、かつ Rcが水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、 上記ヘテロアリール基が必要により炭素骨格中でC1-3-アルキル基により置換
    されていてもよいピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル
    基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピラ
    ゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、キノリニル基、キノキサリニル基
    、キナゾリニル基、イソキノリニル基、インドリル基又はベンゾイミダゾリル基
    を意味し、窒素原子に結合された水素原子がC1-3-アルキル基により置換されて
    いてもよく、また少なくとも一つのイミノ基を含む５員単環式ヘテロアリール基
    又はベンゾ縮合ヘテロアリール基が炭素原子又は窒素原子を介して結合されてお
    り、 上記一般式Ｉ中の三環式基が更にフッ素原子もしくは塩素原子又はメチル基も
    しくはメトキシ基により置換されていてもよく、また ２個より多い炭素原子を含むすべての上記飽和アルキル部分及びアルコキシ部
    分が、特にことわらない限り、直鎖又は分岐であってもよい請求の範囲第１項記
    載の一般式Ｉの置換ピペラジン誘導体、これらの異性体及び塩。
  4. 【請求項４】 ｎが数４を表し、 Ｘが炭素-炭素結合を表し、 Yaがカルボニル基を表し、 Ybが基-(CH2)2-を表し、 Raがフェニル-C1-3-アルキルアミノ基、 フェニル基又はフルオレン-9-イル基により置換された直鎖又は分岐C1-3-アル
    キル基 フェニルカルボニル基 を表し、 Raに上記された全てのフェニル部分が互いに独立に基R1及びR2により置換され
    ていてもよく、 R1が水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、シアノ基又はC1-3-
    アルキル基（その水素原子はフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよ
    い）を表し、かつ R2が水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子を表し、 RbがR3NR4-CO基を表し、 R3が水素原子を表し、かつ R4がC1-3-アルキル基（その水素原子はフッ素原子により全部又は一部置換さ
    れていてもよい）、又はフェニル-C1-3-アルキル基を表し、上記フェニル基が夫
    々の場合にフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基（その水
    素原子はフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、ヒドロキシ基
    又はC1-3-アルコキシ基により置換されていてもよく、かつ Rcが水素原子又はC1-3-アルキル基を表す請求の範囲第１項記載の一般式Ｉの
    置換ピペラジン誘導体、これらの異性体及び塩。
  5. 【請求項５】 (1) 9-〔4-(4-フェニルアセチル-ピペラジノ)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カル
    ボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド、 (2) 9-(4-{4-〔2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アセチル〕-ピペラジノ}-
    ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド、 (3) 9-{4-〔4-(4-ブロモ-フェニルアセチル)-ピペラジノ〕-ブチル})-9H-フル
    オレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド、 (4) 9-{4-〔4-(ベンジルカルバモイル)-ピペラジノ〕-ブチル}-9H-フルオレン-
    9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド、 (5) 9-(4-{4-〔2-フェニル-ブチリル〕-ピペラジノ}-ブチル)-9H-フルオレン-9
    -カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド、 (6) 9-〔4-(4-クロロフェニルアセチル-ピペラジノ)-ブチル〕-9H-フルオレン-
    9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド、 (7) 9-(4-{4-〔(4-フルオロフェニル)-アセチル〕-ピペラジノ}-ブチル)-9H-フ
    ルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド、 (8) 9-(4-{4-〔フェニルアセチル〕-ピペラジノ}-ブチル)-9H-フルオレン-9-カ
    ルボン酸-ベンジル-アミド、 (9) 9-(4-{4-〔(3-クロロフェニル)-アセチル〕-ピペラジノ}-ブチル)-9H-フル
    オレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド、 (10) 9-(4-{4-〔2-オキソ-2-フェニル-アセチル〕-ピペラジノ}-ブチル)-9H-フ
    ルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド、 (11) 9-(4-{4-〔(2,4-ジクロロフェニル)-アセチル〕-ピペラジノ}-ブチル)-9H
    -フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド、 (12) 9-(4-{4-〔(2,3-ジフルオロフェニル)-アセチル〕-ピペラジノ}-ブチル)-
    9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド、 (13) 9-(4-{4-〔(フルオレン-9-イル)-アセチル〕-ピペラジノ}-ブチル)-9H-フ
    ルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド、 (14) 9-(4-{4-〔(2,4-ジクロロフェニル)-アセチル〕-(S)-2-メチル-ピペラジ
    ノ}-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミ
    ド及び (15) 9-(4-{4-〔(2,4-ジクロロフェニル)-アセチル〕-(R)-2-メチル-ピペラジ
    ノ}-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミ
    ド である請求の範囲第１項記載の一般式Ｉの置換ピペラジン誘導体及びこれらの塩
    。
  6. 【請求項６】 請求の範囲第１項〜第５項記載の化合物の生理学上許される
    塩。
  7. 【請求項７】 必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に
    請求の範囲第１項〜第５項の少なくとも一つに記載の化合物又は請求の範囲第６
    項記載の塩を含むことを特徴とする薬物。
  8. 【請求項８】 じゅく腫形成性リポタンパク質の血漿レベルの低下作用を有
    する薬物の調製のための請求の範囲第１項〜第５項の少なくとも一つに記載の化
    合物又は請求の範囲第６項記載の塩の使用。
  9. 【請求項９】 請求の範囲第１項〜第５項の少なくとも一つに記載の化合物
    又は請求の範囲第６項記載の塩を非化学的方法により一種以上の不活性担体及び
    ／又は希釈剤に混入することを特徴とする請求の範囲第７項記載の薬物の調製方
    法。
  10. 【請求項１０】 a.一般式 【化２】 （式中、 Rb、Rc、Ｘ、Yb及びｎは請求の範囲第１項〜第５項に定義されたとおりである
    ） の化合物を一般式 Ra - Ya - Z1 (III) （式中、 Ra及びYaは先に定義されたとおりであり、かつ Z1はヒドロキシ基又は核脱離基を表し、又はYaがカルボニル基を表す場合には
    、Z1は基Ra中の隣接NH基の水素原子と一緒になって別の炭素-窒素結合を表す）
    の化合物と反応させ、又は b.一般式Ｉの化合物（式中、RbがC1-6-アルコキシカルボニル基、C3-7-シクロア
    ルコキシカルボニル基もしくはフェニル-C1-3-アルコキシカルボニル基又はR3NR 4 -CO基（式中、R3及びR4は請求の範囲第１項〜第５項に定義されたとおりである
    ）を表す）を調製するために、一般式 【化３】 （式中、Ra、Rc、Ｘ、Ya、Yb及びｎは請求の範囲第１項〜第５項に定義されたと
    おりである） の化合物を一般式 H - Rb' (V) （式中、 Rb'はC1-6-アルコキシ基、C3-7-シクロアルコキシ基もしくはフェニル-C1-3-
    アルコキシ基又はR3NR4基（式中、R3及びR4は請求の範囲第１項〜第５項に定義
    されたとおりである）を表す） の化合物、又はその反応性誘導体と反応させ、そして 所望により、アミノ基又はアルキルアミノ基を含むこうして得られた一般式Ｉ
    の化合物をアシル化により相当するアシル化合物に変換し、かつ／又は ニトロ基を含むこうして得られた一般式Ｉの化合物を還元により相当するアミ
    ノ化合物に変換し、かつ／又は 必要により、反応中に反応性基を保護するのに使用した保護基を開裂し、かつ
    ／又は こうして得られた一般式Ｉの化合物をその立体異性体に分割し、かつ／又は こうして得られた一般式Ｉの化合物をその塩、特に医薬上の使用のために無機
    又は有機の酸又は塩基とのその生理学上許される塩に変換することを特徴とする
    請求の範囲第１項〜第６項記載の化合物の調製方法。
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