JPH09508620A - 二環式フィブリノゲンアンタゴニスト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）［式中、Ａ¹はＮＨまたはＣＨ₂；ＲはＨ、Ｃ_1-6アルキル、ベンジルまたはカルボキシ保護基；Ｒ³はＣ_1-6アルキル、Ａr−Ｃ_0-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_0-6アルキルまたはＨet−Ｃ_0-6アルキル；Ｒ⁶は４−アミジノ−Ａr−Ｎ(ＣＨ₃)ＣＯ、[[２−(４−ピペリジニル)エチル](Ｎ−メチル)アミノ]カルボニル、(４,４'−ビピペリジン−１−イル)カルボニル、[４−(２−アミノエチル)ピペリジン−１−イル]カルボニル、[[[３−(４−ピペリジニル)]プロピル]メチルアミノ]カルボニル、１−[４−(４−ピリジル)ピペラジニル]カルボニル、[[２−[(２−アミノ)ピリド−４−イル]エチル]メチルアミノ]カルボニル、[[２−(４−ピペリジニル)エチル]カルボニル]アミノ、[[２−(４−ピペリジニル)エチル]カルボニル]アミノ、[[２−(１−ピペラジニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル、または[[(１,２,３,４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル]アミノ]カルボニル；およびＸはＨ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、トリフルオロアルキル、Ｎ(Ｒ')₂、ＣＯ₂Ｒ'、ＣＯＮ(Ｒ')₂、ＯＨ、Ｆ、Ｃl、ＢrまたはＩを意味する］で示されるある種の化合物は血小板凝集阻害剤である。

Description

【発明の詳細な説明】 二環式フィブリノゲンアンタゴニスト 発明の分野 本発明は血小板凝集を阻害する新規な二環式化合物、該化合物を含有する医薬 組成物、および該化合物の使用法に関する。 発明の背景 血小板の凝集は、主に、インテグリンと称される付着レセプターの一種である フィブリノゲンレセプター、またはＧＰIIｂ−IIIａ血小板レセプター複合体に より媒介されると考えられる。インテグリンレセプターの天然のリガンドは、そ の多くが、Ａrg−Ｇly−Ａsp配列を含有する蛋白質であることが判明している。 ＧＰIIｂ−IIIａレセプターに対する天然のリガンドであると考えられる、フォ ン・ビルブランド（von Ｗillebrand）ファクターおよびフィブリノゲンはその 一次構造においてＡrg−Ｇly−Ａsp（１文字のアミノ酸コードではＲＧＤ）配列 を有する。機能的には、これらの蛋白質は隣接する血小板のＧＰIIｂ−IIIａレ セプターと結合および交差結合可能であり、それにより血小板凝集をもたらす。 フィブロネクチン、ビトロネクチンおよびトロンボスポンジンも、ＧＰIIｂ− IIIａと結合することが知られているＲＧＤ含有蛋白質である。フィブロネクチ ンは血漿中に見られ、細胞内マトリックスにおける構造蛋白質であることが知ら れている。構造蛋白質とＧＰIIｂ−IIIａの間の結合は、血小板を損傷した血管 壁に付着させるように機能する。 ビトロネクチンに結合し、ＲＧＤ配列を含有する直線状および環状ペプチドが 、ＷＯ８９／０５１５０（ＰＣＴ ＵＳ８８／０４４０３）に開示されている。 ＥＰ０２７５７４８は、ＧＰIIｂ−IIIａレセプターに結合し、血小板凝集を阻 害する直線状のテトラないしヘキサペプチドおよび環状ヘキサないしオクタペプ チドを開示している。他の直線状および環状ペプチドは、出典明示によりその開 示を 本明細書の一部とする、ＥＰ−Ａ０３４１９１５に報告されている。しかし、こ のような阻害剤のペプチド状構造は、薬剤デリバリー、代謝安定性および選択性 などにおいてしばしば問題を有する。天然のアミノ酸配列で構成されないフィブ リノゲンレセプターの阻害剤はＥＰ−Ａ０３７２４８６、ＥＰ−Ａ０３８１０３ ３およびＥＰ−Ａ０４７８３６３に開示されている。ＷＯ９２／０７５６８（Ｐ ＣＴ／ＵＳ９１／０８１６６）は、単環式７員環構造を形成することによりＲＧ Ｄ配列におけるγ−ターン構造を模倣するフィブリノゲンレセプターアンタゴニ ストを開示している。しかし、有効なin vivoおよびin vitro効果を有し、アミ ノ酸配列のペプチド骨格構造を欠く新規のフィブリノゲンレセプターアンタゴニ スト（例えば、ＧＰIIｂ−IIIａタンパク質の阻害物質）に対する要求が依然と してある。 本発明は、ＧＰIIｂ−IIIａレセプターの阻害剤であり、血小板の凝集を阻害 する、ベンズアゼピンおよびベンゾジアゼピンを含む新規二環式化合物を開示す る。ある種の５−フェニル−１,４−ベンゾジアゼピンは中枢神経系に影響を及 ぼし、不安寛解剤として用いられる一連の薬剤として知られている。スターンバ ック、エル・エイチ（Sternbach,L.H.）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケ ミストリー（J.Med.Chem.）、２２、２（１９７９）参照のこと。ある種の５− フェニル−１,４−ベンゾジアゼピンがコレシストキニンの作用を拮抗すること も開示されている。フリーディンガー（Friedinger）、メディカル・リサーチ・ レビュー（Med.Res.Rev.）、９、２７１（１９８９）参照のこと。フィブリノゲ ンアンタゴニスト活性を有するある種の二環式化合物がＷＯ９３／０８１７４（ ＰＣＴ／ＵＳ９２／０８７８８）、ＷＯ９３／０００９５（ＰＣＴ／ＵＳ９２／ ０５４６３）およびＷＯ９４／１４７７６（ＰＣＴ／ＵＳ９３／１２４３６）に 開示されている。 発明の要約 一態様において、本発明は、血小板凝集を阻害すると以下に開示されるような 化合物である。 本発明はまた、本発明の化合物と、医薬上許容される担体とからなる、血小板 凝集または血餅形成を阻害する医薬組成物である。 本発明はさらに、血小板凝集を阻害するための医薬の製造における以下に記載 されるような化合物の使用からなる。 もう一つ別の態様において、本発明はフィブリン溶解療法または血管形成術の 後の哺乳動物における動脈または静脈の再閉塞の阻害法であって、有効量の本発 明の化合物を内部投与することからなる。本発明はまた、卒中、一過性虚血発作 、または心筋梗塞の治療法である。 発明の詳細な記載 特定の作用機構と結び付けるものではないが、本発明の化合物は、フィブリノ ゲンの血小板結合フィブリノゲンレセプターＧＰIIｂ−IIIａとの結合を阻害し 、他の付着タンパク質との推定ＲＧＤ結合部位の拮抗作用を介して相互作用する と考えられる。 本発明の化合物は、式（Ｉ）： ［式中、 Ａ¹はＮＨまたはＣＨ₂であり； ＲはＨ、Ｃ_1-6アルキル、ベンジルまたはカルボキシ保護基である。好ましく は、ＲはＨであり； Ｒ³はＨ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6アルケニル、Ａr−Ｃ_0-6アルキル、Ｃ_3-7シク ロアルキルＣ_0-6アルキルまたはＨet−Ｃ_0-6アルキルである。特に、Ｒ³は水素 、メチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソペンチル、２,２−ジメチルブチル 、ベンジル、フェニルエチル、フェニルペンチル、２−チエニルエチルまたはシ ク ロヘキシルエチルであり； Ｒ⁶は４−アミジノ−Ａr−Ｎ(ＣＨ₃)ＣＯ、４−アミジノ−Ａr−ＣＯＮＨ、[[ ２−(４−ピペリジニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル、(４,４'−ビピペリ ジン−１−イル)カルボニル、[４−(２−アミノエチル)ピペリジン−１−イル] カルボニル、[[[３−(４−ピペリジニル)]プロピル]メチルアミノ]カルボニル、 １−[４−(４−ピリジル)ピペラジニル]カルボニル、[[２−[(２−アミノ)ピリ ド−４−イル]エチル]メチルアミノ]カルボニル、[[２−(４−ピペリジニル)エ チル]カルボニル]アミノ、[[２−(４−ピペリジニル)エチル]カルボニル]アミノ 、[[２−(１−ピペラジニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル、[[４−(アミノ イミノメチル)フェニル]カルボニル]アミノまたは[[（１,２,３,４−テトラヒド ロ−７−イソキノリニル]アミノ]カルボニルであり、 ＸはＨ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、トリフルオ ロアルキル、Ｎ(Ｒ')₂、ＣＯ₂Ｒ'、ＣＯＮ(Ｒ')₂、ＯＨ、Ｆ、Ｃl、ＢrまたはＩ である。好ましくは、ＸはＨを意味する］ で示される。 本発明の化合物の医薬上許容される付加塩、錯体またはプロドラッグも本発明 に含まれる。プロドラッグは、in vivoで式（Ｉ）の活性な親薬剤を放出する共 有結合した担体と考えられる。 一の下位群にて、Ａ¹がＮＨであって、好ましくは８位にて置換されており、 Ｒ⁶が[[２−[(２−アミノ)ピリド−４−イル]エチル]メチルアミノ]カルボニル 、[[２−(４−ピペリジニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル、または[[４−( アミノイミノメチル)−３−フルオロフェニル]メチルアミノ]カルボニルである １,４−ベンゾジアゼピンを形成する。 別の下位群にて、Ａ¹がＮＨであって、７位にて置換されており、Ｒ⁶が(４,４ '−ビピペリジン−１−イル)カルボニル、[[４−(アミノイミノメチル)フェニル ]メチルアミノ]カルボニル、[４−(２−アミノエチル)ピペリジン−１−イル]カ ルボニル、[[[３−(４−ピペリジニル)]プロピル]メチルアミノ]カルボニル、１ −[４−(４−ピリジル)ピペラジニル]カルボニル、または[[(１,２,３,４ −テトラヒドロ−７−イソキノリニル]アミノ]カルボニルである１,４−ベンゾ ジアゼピンを形成する。好ましくは、Ｒ⁶は(４,４'−ビピペリジン−１−イル) カルボニルである。 もう一つ別の下位群にて、Ａ¹がＣＨ₂であって、７または８位にて置換されて おり、Ｒ⁶が(４,４'−ビピペリジン−１−イル)カルボニル、[[４−(アミノイミ ノメチル)フェニル]メチルアミノ]カルボニル、[[２−(４−ピペリジニル)エチ ル]カルボニル]アミノ、[[２−(４−ピペリジニル)エチル]カルボニル]メチルア ミノ、［[４−(アミノイミノメチル)フェニル]カルボニル]アミノまたは[[２−( ４−ピペリジニル)エチル]メチルアミノ]カルボニルである２−ベンズアゼピン を形成する。 本発明の好ましい化合物は、以下の化合物である： および ［式中、ＸがＨである場合、Ｒ³はフェニルエチルではなく、または（III）に関 する限り、シクロヘキシルエチルではない］。 ＸがＨで、Ｒ³がフェニルエチルまたはシクロヘキシルエチルであるそのよう な化合物は、ＷＯ９４／１４７７６に記載されており、本発明の一部を形成しな い。本発明の一般的化合物は： (Ｒ,Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−８−[[[２ −(４−ピペリジニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−１,４−ベンゾ ジアゼピン−２−酢酸； (Ｒ,Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−イソペンチル−３−オキソ−８− [[[２−(４−ピペリジニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (Ｒ,Ｓ)−８−[[[４−(アミノイミノメチル)−３−フルオロフェニル]メチル アミノ]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−(２−フェ ニルエチル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (Ｒ,Ｓ)−８−[[(１,２,３,４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル]アミノ] カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−(２−フェニルエ チル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (Ｒ,Ｓ)−７−[(４,４'-ビピペリジン−１−イル)カルボニル]−４−(２−シ クロヘキシル)エチル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−１,４ −ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (Ｒ,Ｓ)−７−[[４−(２−アミノエチル)ピペリジン−１−イル]カルボニル] −２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−(２−フェニルエチル)−１Ｈ −１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (Ｒ,Ｓ)−７−[[(１,２,３,４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル]アミノ] カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−(２−フェニルエ チル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (Ｒ,Ｓ)−７−[(４,４'-ビピペリジン−１−イル)カルボニル]−２,３,４,５ −テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン− ２-酢酸； (Ｒ,Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−(２−フェニルエチ ル)−７−[[[２−(１−ピペラジニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ −２−ベンズアゼピン−４−酢酸； (Ｒ,Ｓ)−２−ブチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−７−[[[２ −(ピペリジン−４−イル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−２−ベン ズアゼピン−４−酢酸； ２−ベンジル−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−７−[[[２−(ピペ リジン−４−イル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−２−ベンズアゼピ ン−４−アセテート； ２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−(５−フェニルペンチル)−７ −[[[２−(ピペリジン−４−イル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−２ −ベンズアゼピン−４−アセテート； (Ｒ,Ｓ)−７−[[[４−(アミノイミノメチル)フェニル]メチルアミノ]カルボニ ル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−イソプロピル−３−オキソ−１Ｈ−２− ベンズアゼピン−４−酢酸； (Ｒ,Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−イソプロピル−３−オキソ−７− [[[２−(４−ピペリジニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−２−ベン ズアゼピン−４−酢酸； (Ｒ,Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−イソペンチル−３−オキソ−７− [[[２−(４−ピペリジニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−２−ベン ズアゼピン−４−酢酸； (Ｒ,Ｓ)−２−(３,３-ジメチルブチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オ キソ−７−[[[２−(４−ピペリジニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ −２−ベンズアゼピン−４−酢酸； (Ｒ,Ｓ)−２−シクロヘキシル−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−７ −[[[２−(４−ピペリジニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−２−ベ ンズアゼピン−４−酢酸； (Ｒ,Ｓ)−２−[２−(４−フルオロフェニル)エチル]−２,３,４,５−テトラヒ ドロ−３−オキソ−７−[[[２−(４−ピペリジニル)エチル]メチルアミノ]カル ボニル]−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸； (Ｒ,Ｓ)−７−[[[４−(アミノイミノメチル)フェニル]カルボニル]アミノ]− ２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−(２−フェニルエチル)−１Ｈ− ２−ベンズアゼピン−４−酢酸； (Ｒ,Ｓ)−２−[２−(シクロヘキシル)エチル]−２,３,４,５−テトラヒドロ− ３−オキソ−７−[[[２−(４−ピペリジニル)エチル]カルボニル]アミノ]−１Ｈ −２−ベンズアゼピン−４−酢酸； (Ｒ,Ｓ)−８−[(４,４'-ビピペリジン−１−イル)カルボニル]−２,３,４,５ −テトラヒドロ−３−オキソ−２−(２−フェニルエチル)−１Ｈ−２−ベンズア ゼピン−４−酢酸； (Ｒ,Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−(２−フェニルエチ ル)−７−[[[２−(４−ピペリジニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ −２−ベンズアゼピン−４−プロピオン酸； (＋)−７−[(４,４'-ビピペリジン−１−イル)カルボニル]−２,３,４,５−テ トラヒドロ−３−オキソ−４−(フェニルエチル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼ ピン−２−酢酸； (−)−７−[(４,４'-ビピペリジン−１−イル)カルボニル]−２,３,４,５−テ トラヒドロ−３−オキソ−４−(フェニルエチル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼ ピン−２−酢酸； (Ｒ,Ｓ)−７−[(４,４'-ビピペリジン−１−イル)カルボニル]−２,３,４,５ −テトラヒドロ−４−イソプロピル−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼ ピン−２−酢酸； (Ｒ)−７−[(４,４'-ビピペリジン−１−イル)カルボニル]−２,３,４,５−テ トラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２− 酢酸； (Ｓ)−７−[(４,４'-ビピペリジン−１−イル)カルボニル]−２,３,４,５−テ トラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２− 酢酸； (Ｒ,Ｓ)−７−[(４,４'-ビピペリジン−１−イル)カルボニル]−２,３,４,５ −テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン− ２−酢酸ナトリウム； (Ｒ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−８−[[[２−( ４−ピペリジニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−１,４−ベンゾジ アゼピン−２−酢酸； (Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−８−[[[２−( ４−ピペリジニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−１,４−ベンゾジ アゼピン−２−酢酸； (Ｒ,Ｓ)−８−[[(４,４'-ビピペリジン−１−イル)カルボニル]−２,３,４,５ −テトラヒドロ−２−メチル−３−オキソ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢 酸； (Ｒ,Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−７−[１−[４−(４−ピリジル)ピペラ ジニル]カルボニル]−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピ ン−２−酢酸； (Ｒ,Ｓ)−７−[[[４−(アミノイミノメチル)フェニル]メチルアミノ]カルボニ ル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−[２−(２−チエニル)エチル]−３−オキ ソ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸； (Ｒ,Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−(２−フェニルエチ ル)−７−[[[３−(４−ピペリジニル)プロピル]メチルアミノ]カルボニル]−１ Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (Ｒ,Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−７−[[[３ −(４−ピペリジニル)プロピル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−１,４−ベン ゾジアゼピン−２−酢酸； (Ｒ,Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−イソプロピル−３−オキソ−８− [[[２−(４−ピペリジニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−(２−フェニルエチル)−３−オキソ −８−[[[２−(４−ピペリジニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−１ ,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸；および (Ｒ,Ｓ)−７−[[[４−(アミノイミノメチル)フェニル]カルボニル]メチルアミ ノ]−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−(２−フェニルエチル)−１ Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸。 本発明の特に好ましい化合物は： (Ｒ,Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−８−[[[２ −(４−ピペリジニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−１,４−ベンゾ ジアゼピン−２−酢酸； (Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−８−[[[２−( ４−ピペリジニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−１,４−ベンゾジ アゼピン−２−酢酸； (Ｒ,Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−メチル−８−[[[２ −[(２−アミノ)ピリド−４−イル]エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ− １,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (Ｒ,Ｓ)−７−[(４,４'-ビピペリジン−１−イル)カルボニル]−２,３,４,５ −テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン− ２−アセテート； (Ｒ,Ｓ)−７−[(４,４'-ビピペリジン−１−イル)カルボニル]−２,３,４,５ −テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン− ２−酢酸ナトリウム； (Ｓ)−７−[(４,４'-ビピペリジン−１−イル)カルボニル]−２,３,４,５−テ トラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２− 酢酸。 Ｒ³がＨまたはＣ_1-4アルキル、特にＨ、メチルまたはイソプロピルである本発 明の化合物が、とりわけ、好ましい薬理および薬物動態学的特性を有する。 一の場合のいずれの置換基の意味も、特記しない限り、相互に独立しており、 他のいずれの置換基とも独立した意味を有する。本発明の化合物が１または２以 上のキラル中心を有する場合、特記しない限り、本発明は、常套手段により合成 され、かつ分割できる各独特な非ラセミ化合物を包含する。一般に、酢酸基が結 合しているキラル環炭素でＳ配置を有する化合物が好ましい。 ペプチドおよび化学分野で通常用いられる略語および記号を本明細書において 、本発明の化合物を記述するのに用いる。一般に、アミノ酸略号は、ＩＵＰＡＣ −ＩＵＢ Ｊoint Ｃommission on Ｂichemical Ｎomennclature（ヨーロピアン ・ジャーナル・オブ・バイオケミストリー（Eru.J.Biochem.），１５８，９（１ ９８４）に記載）に従う。 本明細書において用いるＣ_1-4アルキルは、所望により置換されていてもよい メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよび ｔ−ブチルを包含するものである。Ｃ_1-6アルキルはさらに、ペンチル、ｎ−ペ ンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルおよびその単純な脂肪族異 性体を包含する。Ｃ_0-4アルキルおよびＣ_0-6アルキルはさらにアルキル基が存在 する必要がない（例えば共有結合が存在する）ことを意味する。 本明細書において用いるＣ_3-6アルケニルは、３〜６個の炭素原子を有するア ルキル基であって、１個の炭素−炭素単結合が１個の炭素−炭素二重結合に置き 換わっているものを意味する。Ｃ_3-6アルケニルは、１−プロペン、２−プロペ ン、１−ブテン、２−ブテン、イソブテンならびに数個のペンテンおよびヘキセ ンの異性体を包含する。シスおよびトランスの両異性体が包含される。 本明細書において用いるＡrまたはアリールは、フェニルまたはナフチル、ま たは１〜３個のＸ基で置換されたフェニルまたはナフチルを意味する。特に、Ｘ はＨ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、トリフルオロア ルキル、Ｎ(Ｒ')₂、ＣＯ₂Ｒ'、ＣＯＮ(Ｒ')₂、ＯＨ、Ｆ、Ｃl、ＢrまたはＩであ ってもよい。 ＸのようなＣ_1-6アルキルまたはＣ_3-6アルケニル上の置換基は、安定構造をも たらすいずれの炭素原子上にあってもよく、慣用的合成技法により利用できる。 Ｈetまたはヘテロサイクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３ 個のヘテロ原子を含有する、所望により置換されていてもよい５または６員の単 環あるいは９または１０員の二環式環を意味し、安定で、通常の化学合成により 利用可能である。代表的なヘテロサイクルは、ベンゾフラン、ベンズイミダゾー ル、ベンゾピラン、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドリン、モ ルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、ピロリジン、テトラヒドロピリ ジン、ピリジン、チアゾール、チオフェン、キノリン、イソキノリン、およびテ トラ−およびペルヒドロ−キノリンおよびイソキノリンである。化学合成により 利用可能であって、安定しているＨet環上のＸから選択されるような３個までの 置換基のいずれか可能な組み合わせは本発明の範囲に含まれる。 Ｃ_3-7シクロアルキルは炭素数３〜７の所望により置換されていてもよい炭素 環系をいい、２個までの不飽和炭素−炭素結合を含有していてもよい。Ｃ_3-7シ クロアルキルの典型例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ クロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチルであ る。通常の化学合成により利用可能であって、安定なシクロアルキル環上のＸか ら選択されるような３個までの置換基のいずれの組み合わせも本発明の範囲に含 まれる。 ｔ−Ｂuは第３ブチル基をいい、Ｂocはｔ−ブチルオキシカルボニル基、Ｆmoc はフルオレニルメトキシカルボニル基、Ｐhはフェニル基、Ｃbzはベンジルオキ シカルボニル基、ＢrＺはｏ−ブロモベンジルオキシカルボニル基、ＣlＺはｏ− クロロベンジルオキシカルボニル基、Ｂzlはベンジル基、４−ＭＢzlは４−メチ ルベンジル基、Ｍeはメチル、Ｅtはエチル、Ａcはアセチル、ＡlkはＣ_1-4アルキ ル、Ｎphは１−または２−ナフチル、ｃＨexはシクロヘキシルをいう。 ＤＣＣはジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＭＡＰは４−(ジメチルアミノ) ピリジン、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミン、ＥＤＣはＮ−エチル−Ｎ' −(ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミドをいう。ＨＯＢtは１−ヒドロキ シベンゾトリアゾール、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、ＤＭＦはジメチルホルム アミド、ＮＢＳはＮ−ブロモ−スクシンイミド、Ｐd／Ｃは炭素上パラジウム触 媒、ＰＰＡは１−プロパンホスホン酸環状無水物、ＤＰＰＡはジフェニルホスホ リルアジド、ＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス(ジメチル アミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ＨＦはフッ化水素酸、ＴＥ Ａはトリエチルアミン、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、ＰＣＣはクロロギ酸ピリジ ニウムをいう。 本発明の化合物は、いずれかの順序で、構造式； ［式中、Ａ¹、Ｘ、ＲおよびＲ₃は前記と同意義であり、Ｒ^6'はいずれの塩基性窒 素も保護されているＲ⁶を意味する］ で示される化合物を、試薬と反応させ； （ｉ）Ｒ^6'よりアミノ保護基を除去し；必要ならば、 （ii）ＣＯ₂Ｒよりカルボキシ保護基を除去し；および （iii）その医薬上許容される塩を形成する ことにより製造する。 Ｒ^6'の代表例は、アミジノ、アミノまたはピペリジニル基が、ベンジルオキシ 、ｔ−ブトキシカルボニルまたはトリフルオロアセチル基により保護されている Ｒ⁶である。 式（IV）の化合物は、一般に、式（XI）の化合物を、式（XII）の化合物と反 応させることにより製造される： ［式中、Ａ¹およびＲ³は式（Ｉ）の記載と同意義であり、いずれの反応性官能基 も保護されており、ＲはＣ_1-6アルキル、ベンジルまたはカルボキシ保護基であ り、Ｌ¹はＣＯ₂ＨまたはＮＨＲ'であって、Ｒ'はＨまたはＣ_1-4アルキル、特に メチルを意味する］。 Ｌ¹およびＬ²は、反応してアミド結合の形成能を有する官能基である。Ｌ¹が ＣＯ₂Ｈである場合、Ｌ²はアミノ、メチルアミノのような塩基性窒素基またはピ ペリジニル基の窒素である。例えば、Ｒ^6"−Ｌ²が４−アミジノ−Ａr−ＮＨＲ' 、２−(４−ピペリジニル)(Ｎ−メチル)エチルアミン、４−(４−ピペリジニル) ピペリジン、４−(２−アミノエチル)ピペリジン、３−(４−ピペリジニル)プロ ピル(Ｎ−メチル)アミン、４−(４−ピリジル)ピペラジン、２−(２−アミノピ リド−４−イル)エチル(Ｎ−メチル)アミンまたは(１,２,３,４−テトラヒドロ −７−イソキノリニル)アミンであり、アミジノ、ピペリジニルまたはアミノ基 の非反応性塩基性窒素は、アミノ保護基により保護されている。 Ｌ¹がＮＨＲ'である場合、Ｌ²はカルボン酸基であり、例えばＲ^6"−Ｌ²は３− (４−ピペリジニル)プロパン酸または４−アミジノ−Ａr−ＣＯ₂Ｈであり、ピペ リジニルまたはアミノ基の塩基性窒素は保護されている。 式（XI）の化合物はベンゾジアゼピンおよびベンズアゼピンであり、出典明示 により本明細書の一部とする、ＷＯ９３／０００９５（ＰＣＴ／ＵＳ９２／０５ ４６３）およびＷＯ９４／１４７７６（ＰＣＴ／ＵＳ９３／１２４３６）に開示 されているような当該分野にて知られている一般的方法により製造される。式（ VII）の化合物は、一般に、２個の塩基中心を有し、そのうちの一が保護されて おり、同様に当該分野にて公知である。例えば、ＷＯ９４／１４７７６参照のこ と。 本発明において用いられるカップリング剤はアミド結合を形成するのに用いら れる試薬を意味する。典型的なカップリング法は、カルボジイミド、活性化無水 物およびエステルおよびアシルハロゲン化物を用いる。ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＤＰＰ Ａ、ＰＰＡ、ＢＯＰ試薬、ＨＯＢt、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドおよび塩化 オキサリルなどの試薬が代表的である。 アミド結合を形成するカップリング法は当該分野にて一般的に周知である。一 般的に、ボダンスキー（Bodansky）ら、ザ・プラクティス・オブ・ペプチド・シ ンセシス（THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS），Ｓpringer-Ｖerlag，Ｂerli n,１９８４、アリ（Ali）ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー （J.Med.Chem.），２９，９８４（１９８６）およびジャーナル・オブ・メディ シナル・ケミストリー，３０，２２９１（１９８７）に一般的に記載されている ペプチド合成法が技術の一般例であり、出典明示により本明細書の一部とする。 アミド結合を形成するための溶液合成は、アミド結合を形成するのに用いられ る一般的方法を用いて行われる。典型的には、アミンまたはアニリンをその遊離 アミノ基を介して適当なカルボン酸基質に、適当なカルボジイミドカップリング 剤、例えば Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＥＤＣ を用いて、所望により１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢt）およびジ メチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のような触媒の存在下に結合させる。他の方 法、例えば適当に保護した酸基質の遊離カルボキシルの活性化エステル、無水物 または酸ハロゲン化物を形成し、続いて適当に保護されたアミンの遊離アミンと 所望により塩基の存在下で反応させる方法もまた適当である。例えば、保護した Ｂoc-アミノ酸またはＣbz−アミジノ安息香酸を、塩化メチレンまたはテトラヒ ドロフラン（ＴＨＦ）などの無水溶媒中、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＭＡＰまた はトリアルキルアミンなどの塩基の存在下、クロロギ酸イソブチルと反応させて 「活性化無水物」を形成し、その後、これを別の保護したアミノ酸またはアニリ ンの遊離アミンと反応させる。 各合成フラグメントの側鎖の反応性官能基は当該分野で公知のように適当に保 護される。適当な保護基は、グリーン（Greene）、「有機化学における保護基」 （PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY），ジョン・ウィリー・アンド・サ ンズ（John Wiley and Sons），ニューヨーク，１９８１）に開示されている。 例えば、Ｂoc、Ｃbz、フタロイルまたはＦmoc基はアミノ（またはピペリジニル の窒素）またはアミジノ基の保護に用いられる。Ｂoc基は、一般に、アミノ基の 保護に好ましい。メチル、エチル、ｔ−Ｂu、ｃＨex、ベンジル、置換ベンジル 、（ピバロイル）メチルまたは（２−メチル−２−メトキシプロパノイル）メチ ルエステルはカルボキシル基の保護に用いられる。ベンジル基または適当に置換 されたベンジル基（例えば、４−メトキシベンジルまたは２,４−ジメトキシベ ンジル）はメルカプト基またはヒドロキシル基を保護するために用いられる。ト シ ル基がイミダゾリル基の保護に、およびトシルまたはニトロ基がグアニジノ基の 保護に用いられる。適当に置換されたカルボベンジルオキシ基またはベンジル基 もヒドロキシル基またはアミノ基に用いられる。カルボベンジルオキシまたはベ ンジル保護基の適当な置換は、クロロ、ブロモ、ニトロ、メトキシまたはメチル でのオルトおよび／またはパラ置換で、保護基の反応性を修飾するために用いら れる。Ｂoc基を除いて、アミノ基の保護基は、もっとも好都合には、穏やかな酸 処理によって除去されないものである。これらの保護基は、当該分野で公知のよ うに、接触水素添加、ナトリウム／液体アンモニアまたはＨＦ処理などの方法に より除去される。 カルボキシまたはアミノ保護基の除去法は当該分野にてよく知られている。例 えば、アルキルまたはシクロアルキルエステルは塩基性加水分解、例えば、水性 アルコールのような適当な溶媒中、水酸化ナトリウム、カリウムまたはリチウム のようなアルカリ金属水酸化物により除去される。ベンジルエステルは、典型的 には、パラジウム触媒による水素添加により除去される。ｔ−ブチルオキシカル ボニル基またはｔ−ブチルエステルによって保護されている塩基性窒素は、典型 的には、塩化メチレンおよび／またはジオキサンのような溶媒で所望により希釈 されていてもよいトリフルオロ酢酸または塩酸によるような酸処理により除去さ れる。ベンジルオキシカルボニル基は、一般に、パラジウム触媒での水素添加に より除去される。トリフルオロアセチル基は、典型的には、適当な溶媒中、アル カリ金属水酸化物で処理するような塩基性加水分解により除去される。ピペリジ ニル基の塩基性窒素を保護するのに有用な一の合成法は、該基をピリジニル基と して合成を行い、合成の終わりで白金触媒を用いて還元し、保護基を除去しても よい。 化合物の酸付加塩は、親化合物および塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸 、マレイン酸、コハク酸またはメタンスルホン酸などの過剰の酸から適当な溶媒 中、標準的方法で調製される。大部分の化合物は許容できる内部塩または双性イ オンを形成する。カチオン性塩は、親化合物を、適当なカチオンを含有する水酸 化物、炭酸塩またはアルコキシドなどの過剰のアルカリ試薬；または適当な有機 アミン で処理することにより調製される。Ｌi⁺、Ｎa⁺、Ｋ⁺、Ｃa⁺⁺、Ｍg⁺⁺、ＮＨ₄ ⁺な どのカチオンは医薬上許容される塩において存在するカチオンの例である。 本発明は、式（Ｉ）の化合物と、医薬上許容される担体とからなる医薬組成物 を提供する。したがって、式（Ｉ）の化合物は医薬の製造において用いられる。 前記したようにして調製した式（Ｉ）の化合物の医薬組成物を非経口投与用溶液 または凍結乾燥粉末として処方してもよい。粉末は使用前に適当な希釈剤または 他の医薬上許容される担体を添加することにより復元される。液体処方物は緩衝 等張水溶液である。適当な希釈剤の例は、通常の等張塩溶液、標準５％水中デキ ストロースまたは緩衝酢酸ナトリウムまたはアンモニウム溶液である。このよう な処方は特に非経口投与に適しているが、経口投与にも用いられ、また吸入用の 計量吸入器またはネブライザーに入れてもよい。ポリビニルピロリドン、ゼラチ ン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリコール、マンニトール 、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムのような賦形剤を添加するのが望ま しい。 また、これらの化合物は、経口投与用にカプセル化、打錠またはエマルジョン またはシロップに調製される。医薬上許容される固体または液体担体を添加して 、組成物を向上または安定化させ、また組成物の調製を容易にしてもよい。固体 担体は、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、ステアリン酸 マグネシウムまたはステアリン酸、タルク、ペクチン、アカシア、寒天またはゼ ラチンを包含する。液体担体は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、セイラ インおよび水を包含する。担体はまた、モノステアリン酸グリセリルまたはジス テアリン酸グリセリルなどの徐放性物質を単独またはワックスと共に含有しても よい。固体担体の量は一定でないが、好ましくは、単位投与量当たり約２０ｍｇ 〜約１ｇの間である。医薬調製物は、粉砕、混合、顆粒化、および必要ならば錠 剤形の場合、圧縮し；ハードゼラチンカプセル形の場合、粉砕、混合および充填 を含む通常の調剤技術に従って調製される。液体担体を用いる場合、調製物はシ ロップ、エリキシル、エマルジョンまたは水性または非水性懸濁剤の形態である 。このような液体処方は、経口で直接、またはソフトゼラチンカプセルに充填し て投 与される。 経直腸投与の場合、本発明の化合物はまた、カカオ脂、グリセリン、ゼラチン またはポリエチレングリコールなどの賦形剤と組み合わせ、坐剤に成型してもよ い。 本発明の化合物は、例えば貯蔵、または診断、治療または研究用途などにおけ るex vivo操作用にin vitroで血液または血液製剤中の血小板の凝集を阻害する のに用いられる。 本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける血小板凝集および血餅形成の阻害 方法であって、式（Ｉ）のペプチドおよび医薬上許容される担体を内部投与する ことからなる方法を提供する。このような療法の適応症は、急性心筋梗塞（ＡＭ Ｉ）、深静脈血栓症、肺塞栓症、解剖無尿症、一過性虚血発作（ＴＩＡ）、卒中 および他の梗塞関連障害、および不安定アンギナを包含する。本発明の化合物は また血管形成術後の哺乳動物における動脈または静脈の再狭窄を防止するのに有 用である。分散性静脈内凝固（ＤＩＣ）、敗血症、手術または感染性ショック、 手術後および分娩後外傷、心肺バイパス手術、不適合輸血、胎盤早期剥離、血栓 症性血小板減少性紫斑症（ＴＴＰ）、ヘビ毒および免疫病などの慢性または急性 の高凝集性はこのような治療に反応しやすい。これらの化合物はまた、血管形成 術後の付随する治療においても有用であると考えられる。加えて、本発明の化合 物は、転移状態の予防、免疫刺激を誘起する真菌性または細菌性感染症の予防ま たは治療、鎌状赤血球病の治療、骨吸収が要因である骨粗鬆症のような病気の予 防または治療法において有用である。 本発明の化合物はまた、血小板凝集を阻害する他の薬剤と一緒に投与すること が好ましい。例えば、本発明の化合物は、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、トロン ボキサンアンタゴニスト、トロンボキサンシンセターゼ阻害剤、ヘパリン、トロ ンビン阻害剤、ＡＤＰレセプター阻害剤／アンタゴニストおよびチクロピジンの 一連の化合物と一緒に投与してもよい。このような薬剤は、例えば、アスピリン 、ワルファリンおよびクロピドグレルである。 ペプチドを患者に、血漿中の薬剤濃度が血小板凝集またはこのような他の適応 症を阻害するのに十分であるように経口または非経口のいずれかで投与する。該 ペプチドを含有する医薬組成物を、約０.２〜約５０ｍｇ／ｋｇの用量で、患者 の症状に矛盾することなく投与する。急性療法の場合、非経口投与が好ましい。 高凝集性の持続した状態の場合、５％水中デキストロースまたは標準セイライン 中ペプチドの静脈内注入がもっとも有効であるが、筋肉内ボーラス注射で十分で ある。 慢性であるが、重篤でない血小板凝集の状態の場合、カプセルまたは錠剤の経 口投与またはボーラス筋肉内注射が適当である。化合物を一日につき１〜４回、 約０.４〜約５０ｍｇ／ｋｇのレベルで投与して、一日の全用量約０.４〜約２０ ０ｍｇ／ｋｇ／日を達成する。 本発明はさらにフィブリン溶解療法後の動脈または静脈の再閉塞または再狭窄 の阻害法であって、式（Ｉ）の化合物およびフィブリン溶解剤を内部投与するこ とからなる方法を提供する。フィブリン溶解療法における化合物の投与は、再閉 塞を完全に防止するかまたは再閉塞に至る時間を延長することが判明している。 本発明の範囲において用いる場合、フィブリン溶解剤なる語は、天然または合 成製品のいずれであっても、フィブリン血餅の溶解を直接または間接的に起こす 化合物を意味する。プラスミノーゲン活性化剤はフィブリン溶解剤の周知のもの である。有用なプラスミノーゲン活性化剤は、例えば、アニストレプラーゼ、ウ ロキナーゼ（ＵＫ）、プロ−ウロキナーゼ（ｐＵＫ）、ストレプトキナーゼ（Ｓ Ｋ）、組織プラスミノーゲン活性化剤（ｔＰＡ）および突然変異体、または化学 的に修飾されているか、または１以上のアミノ酸が付加、欠失または置換されて いるか、または１以上の機能領域が付加、欠失または１個のプラスミノーゲン活 性化剤の活性部位を他のプラスミノーゲン活性化剤またはフィブリン結合分子の フィブリン結合領域と結合させることにより変更されている変異体などのプラス ミノーゲン活性化剤活性を保持する、その変異株を包含する。他の代表的変異株 は、１または２個以上のグリコシル化部位が変更されているｔＰＡ分子を包含す る。プラスミノーゲン活性化剤のうち好ましいのは、第一アミノ酸配列が成長因 子領域でプラスミノーゲン活性化剤の血清半減期が増加するように変更され ているｔＰＡ変異株である。ｔＰＡ成長因子変異株は、例えば、ロビンソン（Ro binson）ら、ＥＰ−Ａ０２９７５８９に、およびブラウン（Browne）ら、ＥＰ− Ａ０２４０３３４に開示されている。他の変異株は、ＥＰ００２８４８９、ＥＰ ０１５５３８７およびＥＰ０２９７８８２（出典明示により本明細書の一部とす る）に開示されているようなハイブリッドタンパクを包含する。アニストレプラ ーゼが本発明にて使用するのに好ましいハイブリッドタンパクである。フィブリ ン溶解剤は、天然源から単離されるが、通常は遺伝子工学の伝統的方法により産 生される。 ｔＰＡ、ＳＫ、ＵＫおよびｐＵＫの有用な処方は、例えばＥＰ−Ａ０２１１５ ９２、ＥＰ−Ａ００９２１８２および米国特許第４５６８５４３号（出典明示に より本明細書の一部とする）に開示されている。典型的には、フィブリン溶解剤 は、水性緩衝等張溶液、例えば、酢酸またはアジピン酸ナトリウムまたはアンモ ニウム緩衝液（ｐＨ３.３〜５.５）中に処方される。ポリビニルピロリドン、ゼ ラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレン、グリコール、マンニ トールおよび塩化ナトリウムなどの別の賦形剤を添加してもよい。このような組 成物は凍結乾燥できる。 医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物およびフィブリン溶解剤の両方を同一容器中 に処方してもよいが、別の容器内に処方するのが好ましい。両方の試薬を溶液形 態にした場合、これは同時投与用の注入／注射系に、またはタンデム装置に含め ることができる。 このような療法の適応症は、心筋梗塞、深静脈血栓症、肺塞栓症、卒中および 他の梗塞関連障害を包含する。該化合物をｔＰＡまたは他のフィブリン溶解剤の 非経口投与の直前、同時、または直後に投与する。再潅流が療法後の再閉塞を最 大限阻害すると確立された後も、該化合物での治療を十分な期間続けるのが望ま しいことが判明している。ｔＰＡ、ＳＫ、ＵＫまたはｐＵＫの有効用量は０.５ 〜５ｍｇ／ｋｇで、ペプチドの有効用量は約０.１〜２５ｍｇ／ｋｇである。 阻害剤およびフィブリン溶解剤を同時または別々に都合よく投与するために、 １個の容器、例えば箱、カートンまたは他の容器、個別のビン、袋、バイアルま たは他の容器であって、それぞれに前記の有効量の非経口投与用阻害剤および前 記の有効量の非経口投与用のｔＰＡまたは他のフィブリン溶解剤を入れたものか らなるキットが調製される。このようなキットは、例えば、別々の容器または同 一の容器中の両方の薬剤と、所望により凍結乾燥したプラグの場合、復元用の溶 液の容器とからなり得る。この態様の変形は、復元用の溶液および凍結乾燥プラ グを１個の容器の２つの部分に含み、これを使用前に混合できる。このようにし て、フィブリン溶解剤およびペプチドを別々に、２個の容器中に包装したり、一 緒に凍結乾燥して粉末にし、１個の容器中にて提供できる。 両方の薬剤が溶液形にて提供される場合、これらは同時投与用の注入／注射系 に、またはタンデム装置に配合できる。例えば、血小板凝集阻害剤は、静脈内注 射可能な形態、またはチューブで一列に別の注入バッグ内のフィブリン溶解剤に つながった注入バッグに入れてもよい。このような系を用いて、患者は阻害剤の 初回ボーラス型注射または注入を受け、続いてフィブリン溶解剤の注入を受ける ことができる。 本発明の化合物の薬理活性を、³Ｈ−ＳＫ＆Ｆ１０７２６０（公知のＲＧＤ− フィブリノゲンアンタゴニスト）のＧＰIIｂIIIａレセプターとの結合阻害能；i n vitroにおける血小板凝集の阻害能およびin vivoにおける血栓形成の阻害能に より評価する。ＲＧＤ−介在ＧＰIIｂ−IIIａ結合の阻害 ＲＧＤ−介在ＧＰIIｂ−IIIａ結合の阻害を、³Ｈ−ＳＫ＆Ｆ１０７２６０（公 知のＲＧＤ−フィブリノゲンアンタゴニスト）のＧＰIIｂIIIａレセプターとの 結合を阻害する化合物の能力を、ＷＯ９３／０００９５（ＰＣＴ／ＵＳ９２／０ ５４６３）に開示された方法にしたがって評価することにより測定した。血小板凝集の阻害 血小板凝集の阻害を、ＷＯ９３／０００９５（ＰＣＴ／ＵＳ９２／０５４６３ ）に開示された方法に従って測定した。 本発明の化合物は、一般に、ＡＤＰで刺激されたヒト血小板の凝集を約０.１ μＭ以下のＩＣ₅₀で阻害する。実施例７、２２、２３および２６の化合物は、０ .２および１１μＭの間のＩＣ₅₀を有し、実施例４の化合物は約７５μＭのＩＣ_{5 0} を有する。 化合物の血漿プロテアーゼに対する安定性を評価するために、化合物をアゴニ ストの添加前にＰＲＰ中で３時間（３分ではなく）培養した。血小板凝集のin vivo阻害 血栓形成のin vivo阻害を、エイケン（Aiken）ら、プロスタグランディンズ（ Prostaglandins），１９，６２９（１９８０）に記載されている方法にしたがっ て、麻酔したイヌに該化合物を注入し、全身性および血液力学的効果を記録する ことにより測定する。別法として、血栓形成の阻害およびバイオアベイラビリテ ィーを、ニコルス（Nichols）ら、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アン ド・エクスペリメンタル・セラピューティックス（J.Pharmacol.Wxp.Ther.）， ２７０，６１４（１９９４）に開示されている方法により測定してもよい。 以下の実施例は、本発明の範囲をなんら制限するものではなく、本発明の化合 物の製法および使用を例示するものである。多くの他の具体例は、当業者には自 明であり容易に利用可能である。 実施例 実施例において、温度はすべて摂氏温度である。質量スペクトルは、高速原子 衝撃（ＦＡＢ）または電子スプレー（ＥＳ）イオン化法を用いて行った。融点は 、トーマス−フーバー（Thomas-Hoover）キャピラリー融点装置を用いて行い、 補正していない。 ＮＭＲは、特に記載しない限り、Ｂruker ＡＭ２５０スペクトロメーターを用 いて２５０ＭＨzで記録した。化学シフトは、テトラメチルシランから下方のｐ ｐｍ（δ）で記録される。ＮＭＲスペクトルに関する多重度は以下のように表す ：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重 線の二重線、ｄｔ＝三重線の二重線など。ｂｒはブロードなシグナルを表す。Ｊ はＮＭＲカップリング定数をヘルツで表す。 マンスビル社（Mansville Corp.）、コロラド州、デンバーの登録商標である。 持体であり、フロリドン社（Floridon Co.）、ペンシルベニア州、ピッツバーグ カゲル薄層プレートを薄層クロマトグラフィーに用いた。フラッシュおよび重力 クロマトグラフィーは共にメルク６０（２３０〜４００メッシュ）シリカゲル上 で行った。ＯＤＳはオクタデシルシリル由来のシリカゲルクロマトグラフィー支 持体をいう。ＡＮ／Ｗ−ＴＦＡは表示したパーセンテージの０.１％ＴＦＡを含 む水中アセトニトリルのイソクラティック溶離剤系を表す。５μのＡpex−ＯＤ Ｓは、ジョーンズ・クロマトグラフィー（Jones Chromatography）、コロラド州 、リトルトン製の表示粒径が５μであるオクタデシルシラン由来のシリカゲルク ロ ー支持体であり、ワイ・エム・シー社（YMC Co.，Ltd.）、日本国、京都の登録 グラフィー支持体であり、ハミルトン社（Hamilton Co.）、ネバダ州、レノの登 録商標である。 以下の方法は本発明の化合物の調製法に関するある種の有用な中間体の調製法 を例示するものである。 調製例１ Ｎ−メチル−２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−４−ピペリジニル]エタン アミンの製造 ａ）Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｎ−メチル−２−(４−ピリジル)エタン アミン Ｎ−メチル−２−(４−ピリジル)エタンアミン（１０ｇ、７４ミリモル）のジ クロロメタン（２５０ｍｌ）中溶液を０℃で撹拌し、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（ １６ｇ、７４ミリモル）およびトリエチルアミン（１０.２ｍｌ、７４ミリモル ）で処理した。混合物を２４時間撹拌し、クロロホルムで希釈し、５％炭酸水素 ナトリウムで洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮して標記化合物を得た。 ｂ）Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｎ−メチル−２−(４−ピペリジニル)エ タンアミン 調製例１(ａ)の化合物（４.４ｇ、１８ミリモル）のエタノール（３０ｍｌ） 中溶液を０℃に冷却し、３Ｎ塩酸（６ｍｌ）でｐＨ５に調整し、酸化白金（３５ ０ｍｇ）で処理し、水素と２時間振盪した。混合物をセライトを介して濾過し、 濾液を１０％水酸化ナトリウム（４ｍｌ）で処理し、濃縮して標記化合物を得た 。 ｃ）Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｎ−メチル−２−[Ｎ−(ベンジルオキシ カルボニル)−４−ピペリジニル]エタンアミン 調製例１(ｂ)の化合物（４.４ｇ、１８ミリモル）およびトリエチルアミン（ ２.５ｍｌ、１８ミリモル）のジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中混合物を ０℃で撹拌し、Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)スクシンイミド（４.４ｇ、 １８ミリモル）で処理した。混合物を室温で１５時間撹拌し、濃縮し、残渣をク ロマトグラフィー（シリカゲル、８０％酢酸エチル：ヘキサン）に付し、標記化 合物（５.２ｇ、７７％）を得た。 ｄ）Ｎ−メチル−２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−４−ピペリジニル]エ タンアミン 調製例１(ｃ)の化合物（２.２ｇ、５.８ミリモル）のジクロロメタン（１５ｍ ｌ）中溶液をＴＦＡ（５ｍｌ）で処理し、２.５時間撹拌した。混合物をクロロ ホルムで希釈し、１０％水酸化ナトリウムで洗浄し、有機相を洗浄し、乾燥して 濃縮した。残渣をトルエンで処理し、濃縮して標記化合物を得た。 調製例２ ４−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)(アミノイミノメチル)]−３−フルオ ロ−Ｎ−メチルアニリンの製造 ａ）２−フルオロ−４−(メチルアミノ)ベンゾニトリル ２−フルオロ−４−アミノベンゾニトリル［Ind.Chim.Belg.,39,490-500(1974 )］（３.８ｇ、２８ミリモル）の無水オルトギ酸トリエチル（５０ｍｌ）中溶液 に、トリフルオロ酢酸（０.１６ｇ、１.４ミリモル）を加えた。該溶液を４５分 間加熱還流し、冷却し、濃縮して黄色結晶固体を得た。０℃のこの固体の無水エ タノール（６０ｍｌ）中溶液に、ホウ水素化ナトリウム（３.２ｇ、８４ミリモ ル）を加えた。得られた懸濁液を室温で２０分間撹拌し、１時間加熱還流し、冷 却し、濃縮して無色固体を得た。この残渣をエーテルと水の間に分配し、水層を エーテルで抽出した。有機相を合し、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム ）した。濃縮して白色固体を得、それを３５％酢酸エチル：ヘキサン（２００ｍ ｌ）中でスラリー状にし、濾過して標記化合物（３.７ｇ、８８％）を得た。融 点１１０−１１２℃；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ７.３５（ｍ, １Ｈ）、６.４（ｄｄ,１Ｈ）、６.３（ｄｄ,１Ｈ）、２.９（ｓ,３Ｈ）。 ｂ）２−フルオロ−４−(メチルアミノ)−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)]ベ ンズアミジン ０℃の塩化アンモニウム（３.８ｇ、７２ミリモル）の無水トルエン（４０ｍ ｌ）中懸濁液に、トリメチルアルミニウムのトルエン中溶液（２.０Ｍ、７２ミ リモル）を５分間にわたって滴下した。該溶液を室温で４５分間撹拌した。調製 例２(ａ)の化合物（３.６ｇ、２４ミリモル）を一度に加え、得られた溶液を８ ０℃で２２時間加熱し、冷却し、シリカゲル（１２０ｇ）およびクロロホルム（ ３５０ｍｌ）のスラリー上に注いだ。このスラリーを４５分間撹拌し、濾過し、 その濾過ケーキをメタノール（７００ｍｌ）で洗浄した。濾液を黄色固体にまで 濃縮し、それをＴＨＦおよび水の混合液に溶かした。０℃のこの溶液に、５Ｍ水 酸化ナトリウム（１４ｍｌ、７５ミリモル）を加え、つづいてクロロギ酸ベンジ ル（４.１ｇ、２４ミリモル）を５分間にわたって滴下した。該冷溶液を３０分 間撹拌し、濃縮した。得られた水性懸濁液をジクロロメタンで、ついで酢酸エチ ルで抽出した。有機層を合し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して黄色固体を 得、それをクロマトグラフィー（シリカゲル、２％メタノール：ジクロロメタン ）に付して精製し、白色粉末の標記化合物を得た（２.６ｇ、３４％）。融点１ ２８−３０℃。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ８.２（ｔ,１Ｈ）、 ７.５-７.２５（ｍ,５Ｈ）、６.４（ｄｄ,１Ｈ）、６.２５（ｄｄ,１Ｈ）、５. ２（ｓ,２Ｈ）、４.６（ｂ,１Ｈ）、２.８（ｄ,３Ｈ）。 調製例３ Ｎ²−(tert−ブトキシカルボニル)−７−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロイ ソキノリンの製造 ａ）７−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン ７−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリノン（１.５０ｇ、７.８ ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中混合物に、２ＭＴＨＦ中ボランメチルスルフ ィ ド（９.０ｍｌ、１８ミリモル）を滴下した。添加終了後、透明溶液を４時間加 熱還流した。該溶液を室温に冷却し、乾燥塩化水素を該溶液にpＨ２になるまで 通気した。該溶液を１.５時間加熱還流し、０℃に冷却し、エーテルで希釈した 。得られた白色固体を濾過し、真空下で乾燥して標記化合物（１.６２ｇ、７６ ％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １７９［Ｍ＋Ｈ］⁺。 ｂ）Ｎ²−(tert−ブトキシカルボニル)−７−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒド ロイソキノリン 調製例３(ａ)の化合物（１.０ｇ、５.６ミリモル）、ジ炭酸ジ−tert−ブチル （１.８ｇ、８.４ミリモル）および４−(ジメチルアミノ)ピリジン（３４２ｍｇ 、２.８ミリモル）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中溶液を、トリエチルアミン を添加することによりpＨ８.０に調節した。４時間後、得られた溶液を濃縮し、 残渣を酢酸エチルに溶かした。該溶液を５％クエン酸、ブラインで抽出し、乾燥 （硫酸マグネシウム）した。有機相をヘキサンで希釈し、濾過し、その濾液を真 空下で乾燥し、標記化合物（１.４１ｇ、９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２７９［Ｍ＋Ｈ］⁺。 ｃ）Ｎ²−(tert−ブトキシカルボニル)−７−アミノ−１,２,３,４−テトラヒド ロイソキノリン 調製例３(ｂ)の化合物（１.４１ｇ、５.１ミリモル）およびＰd／ＢaＳＯ₄（ １００ｍｇ）のメタノール（２５ｍｌ）中混合物を、水素（４５ｐｓｉ）と共に １.５時間振盪した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して標記化合物（１.２３ｇ、 全体の９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２４９［Ｍ＋Ｈ］⁺。 調製例４ Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−２−(４−ピペリジニル)エタンアミンの製造 ２−(４−ピリジル)エタンアミンをＮ−メチル−２−(４−ピリジル)エタンア ミンの代わりに用いる以外、調製例１(ａ)−(ｂ)の操作に従って、標記化合物を 得た。 調製例５ (５−ヨードペンチル)ベンゼンの製造 ａ）[５−(メタンスルホニルオキシ)ペンチル]ベンゼン 塩化メタンスルホニル（４.３ｍｌ、５５ミリモル）を、アルゴン下、０℃で 、５−フェニルペンタノール（８.４ｍｌ、５０ミリモル）および乾燥トリエチ ルアミン（１４ｍｌ、１００ミリモル）の無水ジクロロメタン（１００ｍｌ）中 溶液に２分間にわたって滴下した。４５分後、反応物をエーテルで希釈し、その 後、冷１Ｎ塩酸、水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥（硫酸マグネシウ ム）し、濃縮して淡黄色油の標記化合物（１２.０９ｇ、１００％）を得、それ をさらに精製することなく使用した。¹Ｈ ＮＭＲ（２５０,ＣＤＣｌ₃）δ７.１ ０−７.３５（ｍ,５Ｈ）、４.２２（ｔ,Ｊ＝６.５ Ｈｚ,２Ｈ）、２.９８（ｓ, ３Ｈ）、２.６３（ｔ,Ｊ＝７.６ Ｈｚ,２Ｈ）、１.３７−１.８５（ｍ,６Ｈ）。 ｂ）(５−ヨードペンチル)ベンゼン 調製例５(ａ)の化合物（１２.０９ｇ、５０ミリモル）およびヨウ化ナトリウ ム（８.９９ｇ、６０ミリモル）のアセトン（２５０ｍｌ）中溶液を加熱還流し た。３時間後、反応物を冷却し、ガラス質フリットを介して濾過し、濾液を濃縮 した。残渣をエーテルに溶かし、１Ｎチオ硫酸ナトリウムで洗浄した。有機相を 乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキ サン）に付して無色油として標記化合物（１１.５ｇ、８４％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０,ＣＤＣｌ₃）δ７.０５−７.４０（ｍ,５Ｈ）、３.１８（ｔ ,Ｊ＝７.０ Ｈｚ,２Ｈ）、２.６２（ｔ,Ｊ＝７.６ Ｈｚ,２Ｈ）、１.７９−１. ９３（ｍ,２Ｈ）、１.３７−１.７２（ｍ,４Ｈ）；ＩＲ（ＣＣｌ₄）３０２０、 ２９３０、２８５０、１４９５、１４５１、１２００ｃｍ^-1；ＭＳ（ＤＣＩ／Ｎ Ｈ₃）ｍ/ｅ２９２.１［Ｍ+ＮＨ₄］⁺。 調製例６ Ｎ−メチル−３−[Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル]プロ パンアミンの製造 調製例６(ａ)の化合物（２.０ｇ、８.３ミリモル）をジクロロメタン（２５ｍ ｌ）に溶かし、トリエチルアミン（０.８６ｇ、８.６ミリモル)で処理し、０℃ で撹拌した。得られた混合物をトリフリック無水物（２.５ｇ、８.９ミリモル） で処理し、０℃で３０分間撹拌し、０℃のメチルアミンのジクロロメタン中溶液 にゆっくりと加えた。混合物を撹拌し、室温に１時間加温した。混合物を濃縮し 、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５−２０％メタノール： クロロホルム）に付し、標記化合物（２.８ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２ ５７［Ｍ＋Ｈ］⁺。 調製例７ (Ｒ,Ｓ)−[７−[[４−(アミノイミノメチル)フェニル]アミノ]カルボニル]−４ −(２−フェニルエチル)−１,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１, ４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 ａ）３−メチル−４−ニトロ安息香酸ｔ−ブチル 塩化ベンゼンスルホニル（１２.８ｍｌ、１００ミリモル)を、４０℃で３−メ チル−４−ニトロ安息香酸（９.０６ｇ、５０ミリモル）の乾燥ピリジン（２５ ｍｌ）中溶液に速やかに加えた。該反応物はゆるやかに発熱した。混濁した橙色 溶液を５分間撹拌し、ついでｔ−ブタノール（４.７ｍｌ、５０ミリモル、１当 量）を加えた。１時間後、赤がかった橙色混合物を氷／水（２００ｍｌ）中に注 ぎ、得られた混合物を勢いよく１時間撹拌した。固体を吸引濾過により収集し、 Ｈ₂Ｏで洗浄し、トルエン（２００ｍｌ）に溶かした。該溶液を乾燥（硫酸マグ ネシウム）し、トルエンで溶出するシリカゲル床を介して濾過した。濃縮して黄 色油として標記化合物を得、真空下で結晶化させた（９.６７ｇ、８２％）。 ｂ）４−ニトロ−３−[Ｎ−(２−フェニルエチル)アミノメチル]安息香酸ｔ−ブ チル 調製例７(ａ)の化合物（４.７５ｇ、２０ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンイ ミド（３.９２ｇ、２２ミリモル）および過酸化ベンゾイル（０.２４ｇ、１ミリ モル）のＣＣl₄（５０ｍｌ）中混合物を加熱還流した。１６時間後、該混合物を 濾過し、スクシンイミドを除去し、濾液を黄色油にまで濃縮した。臭化ベンジル を精製することなく使用した。前記より得られた粗臭化ベンジルを乾燥ＴＨＦ（ ５０ｍｌ）に溶かし、ＮaＨＣＯ₃固体（２.５２ｇ、３０ミリモル）を加えた。 混合物を勢いよく撹拌し、フェネチルアミン（３.８ｍｌ、３０ミリモル）を加 えた。溶液の色相は深黄色にわずかに濃くなった。数分以内に、混合物はかなり 混濁する状態となった。４時間後、反応物を濃縮し、残渣をＨ₂Ｏ（５０ｍｌ） とＥt₂Ｏ（１００ｍｌ）の間に分配した。相を分離し、Ｅt₂Ｏで抽出し、乾燥（ 硫酸マグネシウム）し、濃縮して黄色油を得た。クロマトグラフィー（シリカゲ ル、２０％Ｅt₂ＯＡc／ヘキサン）に付し、黄色油として標記化合物（２.８６ｇ 、４０％）を得た。 ｃ）４−ニトロ−３−[Ｎ−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−Ｎ−(２−フェニル エチル)アミノメチル]安息香酸ｔ−ブチル ジ炭酸ジ−ｔ−ブチル（２.１０ｇ、９.６２ミリモル）を、室温で、調製例７ (ｂ)の化合物（２.８６ｇ、８.０２ミリモル）のＣＨＣl₃（３０ｍｌ）中溶液に 一度に加えた。反応物を室温で２.５時間、ついで還流温度で０.５時間撹拌した 。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％Ｅt₂ＯＡｃ／ヘキサン） に付し、黄色油の標記化合物（３.７０ｇ）を得た。 ｄ）４−アミノ−３−[Ｎ−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−Ｎ−(２−フェニル エチル)アミノメチル]安息香酸ｔ−ブチル 調製例７(ｃ)の化合物（２.６６ｇ、５.８３ミリモル）、１０％Ｐd／Ｃ（０. ６２ｇ、０.５８ミリモルＰd）およびＥt₂ＯＡc（６０ｍｌ）の混合物をＨ₂（５ ０ｐｓｉ）下で振盪した。３時間後、混合物を濾過し、触媒を除去し、濾液を濃 縮乾固した。クロマトグラフィー（シリカゲル、２０％Ｅt₂ＯＡｃ／ヘキサン） に付し、黄色泡沫油として標記化合物を得、それはゆっくりと部分的に固化した （２.２６ｇ、９１％）。 ｅ）(Ｒ,Ｓ)−４−[２−（１,４−ジメトキシ−１,４−ジオキソ−２−ブチル) アミノ]−３−[Ｎ−(tert−ブチルオキシカルボニル)−Ｎ−(２−フェニルエチ ル)アミノメチル]安息香酸ｔ−ブチル 調製例７(ｄ)の化合物（１.９８ｇ、４.６４ミリモル）、ジメチルアセチレン ジカルボキシレート（１.１４ｍｌ、９.２８ミリモル）およびＭeＯＨ（９.３ｍ ｌ）の混合物をアルゴン下で加熱還流した。均質な溶液を得た。１時間後、該溶 液を黄色油にまで濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、１：１ Ｅt₂Ｏ Ａc：ヘキサン）に付し、黄色油を得た。さらに精製することなくこの物質を使 用した。ＴＬＣ Ｒf ０.６１（主生成物）、Ｒf ０.４１（副生成物）（３０％ ＥtＯＡc／ヘキサン）。 前記より得られた黄色油をＥtＯＡc（６３ｍｌ）に溶かし、１０％Ｐd／Ｃ（ １.４８ｇ、１.３９ミリモルＰd、０.３当量）を加えた。混合物を室温でＨ₂下 （４５ｐｓｉ）に５時間振盪し、ついで濾過して触媒を除去した。濾液を濃縮し て無色油を得、それをクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％ＥtＯＡc／ヘキ サン）に付し、無色油として標記化合物（２.４９ｇ、９４％）を得た。 ｆ）(Ｒ,Ｓ)−７−カルボキシ−４−(２−フェニルエチル)−１,３,４,５−テト ラヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル ＴＦＡ（９ｍｌ）を、アルゴン下、０℃で調製例７(e)の化合物（２.１１ｇ、 ３.７０ミリモル）の乾燥ＣＨ₂Ｃl₂（９ｍｌ）中溶液に一度に添加した。得られ た明黄色溶液を室温に加温し、２時間撹拌し、濃縮した。残渣をトルエンに溶か し、再び濃縮し、残りのＴＦＡを除去した。得られた明黄色油を無水ＭeＯＨ（ １８.５ｍｌ）に溶かし、その溶液をアルゴン下で０℃に冷却した。新たに調製 し たＮaＯＭe／ＭeＯＨ（１.０Ｍ；１８.５ｍｌ、１８.５ミリモル）を５分間にわ たって滴下した。氷浴を取り外し、黄色溶液を１０分間にわたって室温に加温し 、アルゴン下で加熱還流した。１.５時間後、反応物を氷冷し、氷酢酸（２.１ｍ ｌ、３７ミリモル）でクエンチした。該混合物を濃縮し、残渣をＥtＯＡc（５０ ｍｌ）とＨ₂Ｏ（５０ｍｌ）の間に分配した。層を分離し、すべての固体が溶解 するまで、水層をＥtＯＡc（５０ｍｌ部）で徹底的に抽出した。合した有機層を 乾燥（硫酸マグネシウム）し、結晶化が始まるまで濃縮した。得られた混合物を 氷中にて十分に冷却した。吸引濾過に付して無色結晶として標記化合物（１.０ ｇ、７１％）を得た。母液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、 １０％ＭeＯＨ／ＣＨＣl₃−酢酸（微量））に付し、さらなる粗物質を得た。少 量のＭeＯＨを含有するＥtＯＡcより再結晶し、さらなる量の純粋な標記化合物 （１.２３ｇ、８７％（全体の単離収率））を得た。 ｇ）(Ｒ,Ｓ)−[７−[[４−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)アミノイミノメチ ル)フェニル]アミノ]カルボニル]−１,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ− ４−(２−フェニルエチル)−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル 調製例７(ｆ)の化合物（９５.６ｍｇ、０.２５ミリモル）をＳＯＣl₂（２.５ ｍｌ）と一緒に１５分間還流し、該黄色溶液に濃縮乾固した。その黄色油状固体 を乾燥ＣＨ₂Ｃl₂（２.５ｍｌ）に溶かし、４−[Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ ル）アミノイミノメチル]アニリン（１３４.７ｍｇ、０.５ミリモル）を加えた 。混合物をアルゴン下で氷／Ｈ₂Ｏにて冷却し、無水ピリジン（０.０６１ｍｌ、 ０.７５ミリモル）を滴下した。得られた橙色がかった黄色混合物を室温に加温 した。１.５時間後、反応物を５％ＮaＨＣＯ₃（５ｍｌ）でクエンチし、ＥtＯＡ cで十分に抽出した。乾燥（硫酸ナトリウム）、濃縮、クロマトグラフィー（シ リカゲル、３：２ ＥtＯＡc：ＣＨＣl₃−０.５％ＭeＯＨ）に付し、そのクロマ トグラフィーから混合したフラクションを分取ＴＬＣ（同溶媒系）に付し、淡黄 色油として標記化合物（１１０.２ｍｇ、７０％）を得た。 ｈ）(Ｒ,Ｓ)−[７−[[４−(アミノイミノメチル)フェニル]アミノ]カルボニル] −４−(２−フェニルエチル)−１,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−２Ｈ −１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 調製例７(ｇ)の化合物（８７.０ｍｇ、０.１３７３ミリモル）の１０％Ｐd／ Ｃ（２９.２ｍｇ、０.０２７５ミリモル）およびＴＦＡ（０.０１１ｍｌ、０.１ ３７ミリモル）含有のＥtＯＡc：ＭeＯＨ（１：１）（４.６ｍｌ）中溶液をＨ₂ 下に激しく撹拌した。１時間後、混合物を濾過して触媒を除去し、濾過パッドを ＥtＯＡcおよびＥtＯＡc／ＭeＯＨで十分に洗浄した。該溶液を濃縮し、黄色の 油状固体（８３.０ｍｇ）を得た。これをＭeＯＨ（４.６ｍｌ）に溶かし、１.０ Ｎ ＮaＯＨ（０.４１ｍｌ、０.４１ミリモル）を加えた。該明黄色溶液を室温で 一夜撹拌し、０℃に冷却し、ＴＦＡ（０.１０６ｍｌ、１.３７３ミリモル）で酸 性化した。溶液を濃縮乾固し、橙色がかった黄色油を得た。この物質を分取ＨＰ ＬＣ（ＰＲＰ−１（登録商標）、勾配、Ａ：５％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ−０.１％Ｔ ＦＡ（５分間）；Ｂ：２３％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ（５分間）、Ａ →Ｂ（２４分間））により精製した。純粋な生成物を含有するフラクションを合 し、沈殿が生じるまで濃縮した。該固体を最少量のＣＨ₃ＣＮを添加することに より溶解させ、該溶液を凍結乾燥し、ほのかに黄色の粉末として標記化合物を得 た（５０％）。 調製例８ (Ｒ,Ｓ)−７−[[[４−(アミノイミノメチル)フェニル]メチルアミノ]カルボニル ]−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−(２−フェニルエチル)−１Ｈ −２−ベンズアゼピン−４−酢酸の製造 ａ）３−ブロモ−４−メチル安息香酸ｔ−ブチル ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４８ｍｌ、２００ミリモル）を、 ７０℃で、１５分間にわたって３−ブロモ−４−メチル安息香酸（８５％；１０ .７５ｇ、４２.５ミリモル）のトルエン（１００ｍｌ）中懸濁液に滴下した。反 応物を７０−８０℃でさらに０.５時間撹拌し、ついで冷却し、水および５％炭 酸水素ナトリウムで連続的に洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）した。混合物をシ リカゲル床を介して濾過し、その濾過パッドをトルエンで洗浄した。濾液を濃縮 して黄色油として標記化合物（８.０ｇ、６９％）を得た。ＴＬＣ（トルエン） Ｒf ０.６８。 ｂ）３−ブロモ−４−(ブロモメチル)安息香酸ｔ−ブチル 調製例８(ａ)の化合物（１.３６ｇ、５ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンイミ ド（０.９８ｇ、５.５ミリモル）および過酸化ベンゾイル（６１ｍｇ、０.２５ ミリモル）の四塩化炭素（２５ｍｌ）中混合物を加熱還流した。４時間後、混合 物を冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。得られた物質を精製することなく用いた 。ＴＬＣ Ｒf ０.３９（５：９５酢酸エチル：ヘキサン）。 ｃ）３−ブロモ−４−[[(２−フェニルエチル)アミノ]メチル]安息香酸ｔ−ブチ ル 調製例８(ｂ)の化合物を乾燥エーテル（２５ｍｌ）に溶かし、フェネチルアミ ン（１.９ｍｌ、１５ミリモル）を加えた。添加により、わずかに発熱が生じ、 反応物は混濁状態となった。反応物を室温で一夜撹拌し、ついでエーテル（７５ ｍｌ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウムおよびブライン（２５ｍｌ）で連続し て洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）、濃縮およびシリカゲルクロマトグラフ ィー（３３％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、淡黄色油として標記化合物（１. ２６ｇ、６５％）を得た。ＴＬＣ Ｒf ０.４２（３０：７０酢酸エチル：ヘキサ ン）。 ｄ）３−ブロモ−４−[[[Ｎ−(２−フェニルエチル)−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ ニル]アミノ]メチル]安息香酸ｔ−ブチル ジ炭酸ジ−ｔ−ブチル（８４５ｍｇ、３.８８ミリモル）を、調製例８(ｃ)の 化合物（１.２６ｇ、３.２３ミリモル)のクロロホルム（１６ｍｌ）中溶液に室 温で一度に加えた。該反応物を室温で１.５時間、ついで還流温度で０.５時間撹 拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％酢酸エチル／ヘキ サン）に付し、無色油として標記化合物（１.５７ｇ、９９％）を得、それを真 空下で固化させた。ＴＬＣ Ｒf ０.４９（１０：９０酢酸エチル：ヘキサン）。 ｅ）３−メトキシカルボニル−４−[[５−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−[[Ｎ −(２−フェニルエチル)−Ｎ−ｔ−(ブトキシカルボニル)]アミノ]メチル]フェ ニル]−２−ブテン酸メチル および ３−メトキシカルボニル−４−[[５−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−[[N−(２ −フェニルエチル)−Ｎ−ｔ−(ブトキシカルボニル)]アミノ]メチル]フェニル] −３−ブテン酸メチル 調製例８(ｄ)の化合物（１.３４ｇ、２.７３ミリモル）、イタコン酸ジメチル （６４８ｍｇ、４.１０ミリモル）、酢酸パラジウム（II）（３０.７ｍｇ、０. １４ミリモル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（８３.２ｍｇ、０.２７ミリモル ）、乾燥トリエチルアミン（０.７６ｍｌ、５.４６ミリモル）および乾燥アセト ニトリル（２７ｍｌ）の混合物を一サイクルの脱気／アルゴンパージに付して脱 酸素処理し、ついでアルゴン下で加熱還流した。６時間後、反応物を冷却し、さ らなる量の酢酸パラジウム（II）（３０.７ｍｇ、０.１４ミリモル）およびトリ −ｏ−トリルホスフィン（８３.２ｍｇ、０.２７ミリモル）を加えた。該混合物 を３サイクルの脱気／アルゴンパージに付して脱酸素化し、ついでアルゴン下で 一夜（１６.５時間）加熱還流した。反応物を濃縮し、残渣をエーテルに溶かし 、水およびブラインで洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）、濃縮およびクロマ トグラフィー（シリカゲル、１５％酢酸エチル／ヘキサン；ついで４０％酢酸エ チル／ヘキサン）に付し、黄色油として粗標記化合物を得た。残渣を再びクロマ トグラフィー（シリカゲル、２５％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、明黄色油と して標記化合物（１.３６ｇ、８８％）を得た。異性体反応生成物を分離するこ となく、この物質を使用した。 ｆ）３−メトキシカルボニル−４−[５−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−[[[Ｎ −(２−フェニルエチル)−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル]アミノ]メチル]フェニ ル]ブタン酸メチル 調製例８(ｅ)の化合物（１.１８ｇ、２.０８ミリモル）を無水メタノール（２ １ｍｌ）に溶かし、水酸化パラジウム（II）／炭素（０.２１ｇ）を加えた。得 られた混合物を、Ｈ₂（４７ｐｓｉ）下、室温で２時間振盪し、ついでセライト を介して濾過した。濾液を濃縮し、同一反応条件に再び付した。さらに５.５時 間後、混合物を前記したように濾過し、濾液を濃縮し、無色油として標記化合物 （１.１３ｇ、９５％）を得た。 ｇ）(Ｒ,Ｓ)−７−カルボキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−２− (２−フェニルエチル)−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸メチル ＴＦＡ（１１ｍｌ）を、アルゴン下、０℃で調製例８(ｆ)の化合物（１.３０ ｇ、２.２８ミリモル）の乾燥ＣＨ₂Ｃl₂（１１ｍｌ）中混濁溶液に一度に加えた 。得られた明黄色溶液を室温に加温し、２時間撹拌し、濃縮した。残渣を１,２ −ジクロロエタンよりもう一度濃縮し、残りのＴＦＡを除去し、淡緑色油として ３−メトキシカルボニル−４−[５−カルボキシ−２−[[Ｎ−(２−フェニルエチ ル)アミノ]メチル]フェニル]ブタン酸メチルを得る。 その油を無水メタノール（１１ｍｌ）に溶かし、該溶液をアルゴン下で０℃に 冷却した。新たに調製した１.０Ｍナトリウムメトキシド／メタノール（１１ｍl 、１１ミリモル）を加え、氷浴を取り外した。その黄色溶液を５分間にわたって 室温にまで加温し、アルゴン下で加熱還流した。３時間後、反応物を氷冷し、氷 酢酸（１.３ｍｌ、２２.８ミリモル）でクエンチした。反応物を酢酸エチル（１ ００ｍｌ）希釈し、水で洗浄した。合した水層を酢酸エチルで逆抽出し、合した 酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、淡緑色残渣に まで濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、１０％メタノール／クロロホ ルム／０.１％酢酸）に付して黄色泡沫体の標記化合物を得た。少量のクロロホ ル ムを含有するメタノールより結晶化し、灰白色固体として標記化合物（５２８. ２ｍｇ、６１％）を得た。融点２１４−２１６℃；ＴＬＣ Ｒf ０.４９（１０： ９０ メタノール：クロロホルム）。 ｈ）(Ｒ,Ｓ)−７−[[[４−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−アミノイミノメ チル]フェニル]メチルアミノ]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−３− オキソ−２−(２−フェニルエチル)−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸メチ ル 調製例８(ｇ)の化合物（１１７.９ｍｇ、０.３１ミリモル）を塩化チオニル（ ３ｍｌ）と共に１５分間還流し、黄色溶液を濃縮した。残渣を乾燥トルエン（３ ｍｌ）より濃縮し、残りの塩化チオニルを除去し、得られた物質を乾燥ＣＨ₂Ｃl₂ （０.５ｍｌ）に溶かした。この溶液を、アルゴン下、０℃で４−(メチルアミ ノ)−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル)ベンズアミジン（２６３ｍｇ、０.９３ミ リモル）および無水ピリジン（０.１２５ｍｌ、１.５５ミリモル）の乾燥ＣＨ₂ Ｃl₂（１０ｍｌ）中溶液に１〜２分間にわたって滴下した。得られた黄色混合物 を室温に加温し、０.５時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、５％炭酸水素ナトリ ウムで洗浄した。乾燥（硫酸ナトリウム）、濃縮およびクロマトグラフィー（シ リカゲル、１０％酢酸エチル／トルエン）に付し、ほのかに黄色の油として標記 化合物（１７４.８ｍｇ、８７％）を得た。ＴＬＣ Ｒf ０.４５（９：１ トルエ ン：酢酸エチル）。 ｉ）(Ｒ,Ｓ)−７−[[[４−(アミノイミノメチル)フェニル]メチルアミノ]カルボ ニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−(２−フェニルエチル)− １Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸メチル １０％パラジウム／炭素（５８ｍｇ、０.０５４ミリモル）を、調製例８(ｈ) の化合物（１７４.８ｍｇ、０.２７ミリモル）およびＴＦＡ（０.０２１ｍｌ、 ０.２７ミリモル）の酢酸エチル／メタノール（１：１、９ｍｌ）中溶液に注意 して加え、該混合物を水素（バルーン圧）下に激しく撹拌した。１.５時間後、 混合物をセライトを介して濾過し、濾過パッドを酢酸エチルおよびメタノールで 十分に洗浄した。濃縮して標記化合物を得た。 ｊ）(Ｒ,Ｓ)−７−[[[４−(アミノイミノメチル)フェニル]メチルアミノ]カルボ ニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−(２−フェニルエチル)− １Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸 調製例８(ｉ)の化合物をメタノール（９ｍｌ）に溶かし、１.０Ｎ水酸化ナト リウム（０.８１ｍｌ、０.８１ミリモル）を添加した。溶液を室温で一夜撹拌し 、ついで濃縮した。残渣を水／アセトニトリル（３ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却 し、ＴＦＡ（０.２１ｍｌ、２.７ミリモル）で酸性化した。ほのかに黄色の溶液 を濃縮し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ−１８シリカゲル、２ ５％ＡＮ／Ｗ−ＴＦＡ）に付して精製した。濃縮および凍結乾燥に付し、無色粉 末として標記化合物（１２３ｍｇ、６７％）を得た。 次に実施例を用いて、本発明の薬理活性を有する化合物および組成物の製法を 説明する。 実施例１ (Ｒ,Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−８−[[[２−( ４−ピペリジニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−１,４−ベンゾジ アゼピン−２−酢酸の製造 ａ）(Ｒ,Ｓ)−８−[[[２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−４−ピペリジニ ル]エチル]メチルアミノ]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチ ル−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル ＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶かした(Ｒ,Ｓ)−８−カルボキシ−２,３,４,５−テト ラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢 酸メチル（２.０ミリモル）をＥＤＣ（２.２ミリモル）、１−ＨＯＢＴ（２８５ ｍｇ、２.１ミリモル）で処理し、トリエチルアミンでpＨを７に調整した。混合 物をＮ−メチル−２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−４−ピペリジニル]エ タンアミン（２.４ミリモル）で処理し、室温で４８時間撹拌して濃縮し、残渣 をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ₆）δ６.５−７.５（ｍ,７Ｈ）、２.６−４.１（ｍ,２ ４Ｈ）、０.９−１.８（ｍ,７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５５１［Ｍ＋Ｈ］⁺、［ Ｍ+ＨＣＯ₃ ^-］^-５９５。 ｂ）(Ｒ,Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−８−[[[ ２−(４−ピペリジニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−１,４−ベン ゾジアゼピン−２−酢酸メチル 実施例１(ａ)の化合物（０.０６ミリモル）の１.０Ｍエタノール中塩化水素（ ０.６ｍｌ）含有のメタノール（２５ｍｌ）中溶液を、１０％水酸化パラジウム で処理し、該混合物を水素雰囲気下（４０ｐｓｉ）にて１時間振盪した。混合物 を濾過し、濃縮して標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４１７［Ｍ＋Ｈ］⁺ 。 ｃ）(Ｒ,Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−８−[[[ ２−(４−ピペリジニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−１,４−ベン ゾジアゼピン−２−酢酸 実施例１(ｂ)の化合物（０.２６ミリモル）をメタノール（９ｍｌ）に溶かし 、１.０Ｎ水酸化ナトリウム（０.８１ｍｌ、０.８１ミリモル）を加えた。該溶 液を室温で一夜撹拌し、濃縮した。残渣を水／アセトニトリル（３ｍｌ）に溶か し、０℃に冷却し、ＴＦＡ（０.２１ｍｌ、２.７ミリモル）で酸性化した。溶液 を濃縮し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ−１８シリカゲル、Ａ Ｎ／Ｗ−ＴＦＡ）に付して精製した。濃縮および凍結乾燥に付して標記化合物を 得た。ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｅ４０３［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ₆）δ８. １−８.６（ｍ,２Ｈ）、６.４−７.０（ｍ,３Ｈ）、５.９−６.０（ｍ,１Ｈ）、 ５.４− ５.５（ｄ,１Ｈ）、５.０−５.１（ｍ,１Ｈ）、３.８−３.９（ｄ,１Ｈ）、１. ０−３.５（ｍ,２２Ｈ）； 実施例２ (Ｒ,Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−イソペンチル−３−オキソ−８−[[ [２−(４−ピペリジニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−１,４−ベ ンゾジアゼピン−２−酢酸の製造 ａ）(Ｒ,Ｓ)−８−カルボキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−イソペンチル −３−オキソ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル 無水イソペンチルアミンを０℃で１５分間無水ＤＭＦ（２００ｍｌ）中に通気 した。４−ブロモメチル−３−ニトロ安息香酸ｔ−ブチル（５.０ｇ、１５.８ミ リモル）（Int.J.Peptide.Res.,３６，３１（１９９０））のＤＭＦ（１０ｍｌ ）中溶液を該冷アミン溶液に滴下した。該混合物を酢酸エチルで抽出し、合した 有機層を水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して黄褐色油を得た。該 油をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、４−(イソペンチルア ミノ)メチル−３−ニトロ安息香酸ｔ−ブチルを得た。 ４−(イソペンチルアミノ)メチル−３−ニトロ安息香酸ｔ−ブチル（５.３ミ リモル）、トリエチルアミン（２.１ｇ、２１ミリモル）およびジ炭酸ジ−ｔ− ブチル（３.４４ｇ、１５.８ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液を２４時間 撹拌した。該混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶かした。該 溶液を水で抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して黄色油を得、それをシ リカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、４−[Ｎ−(ｔ−ブトキシカル ボニル)−Ｎ−(イソペンチル)アミノメチル]−３−ニトロ安息香酸ｔ−ブチルを 得た。 ４−[Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｎ−(イソペンチル)アミノメチル]−３ −ニトロ安息香酸ｔ−ブチル(２.２７ミリモル)の１０％パラジウム／炭素（０. ５ｇ）含有のエタノール（１００ｍｌ）中溶液を水素添加（４０ｐｓｉ）した。 ３０分後、該混合物を濾過し、濃縮して３−アミノ−４−[Ｎ−(ｔ−ブトキシカ ルボニル)−Ｎ−(イソペンチル)−アミノメチル]安息香酸ｔ−ブチルを得た。 アセチレンジカルボン酸ジメチル（０.３４ｇ、２.４ミリモル）を、３−アミ ノ−４−[Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｎ−(イソペンチル)−アミノメチル] 安息香酸ｔ−ブチル（２.７ミリモル）のメタノール（５０ｍｌ）中溶液に加え た。該溶液を１時間加熱還流し、アセチレンジカルボン酸ジメチル（０.１７ｇ 、１.２ミリモル）で処理し、さらに１時間加熱還流した。その混合物を冷却し 、濾過して濃縮し、残りの黄色油をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、 (Ｅ,Ｚ)−４−[Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｎ−(イソペンチル)−アミノメ チル]−３−[２−(１,４−ジメトキシ−１,４−ジオキソ−２−ブテニル)アミノ ]安息香酸ｔ−ブチルを得た。 (Ｅ,Ｚ)−４−[Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｎ−（メチル)−アミノメチ ル]−３−[２−(１,４−ジメトキシ−１,４−ジオキソ−２−ブテニル)アミノ] 安息香酸ｔ−ブチルの１０％Ｐd／炭素（０.５ｇ）含有のメタノール（５０ｍｌ ）中溶液を室温で水素添加（４５ｐｓｉ）した。４時間後、該懸濁液を濾過し、 濃縮して淡黄色油を得た。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精 製し、４−[Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｎ−(イソペンチル)アミノメチル] −３−[２−(１,４−ジメトキシ−１,４−ジオキソ−２−ブチル)アミノ]安息香 酸ｔ−ブチルを得た。 ＴＦＡ（５０ｍｌ）を４−[Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｎ−(イソペンチ ル)アミノメチル]−３−[２−（１,４−ジメトキシ−１,４−ジオキソ−２−ブ チル)アミノ]安息香酸ｔ−ブチル（０.３ミリモル）のＣＨ₂Ｃl₂（１０ｍｌ）中 溶液に加えた。混合物を４時間撹拌し、濃縮して４−[Ｎ−(イソペンチル)アミ ノメチル]−３−[Ｎ−[２−(１,４−ジメトキシ−１,４−ジオキソ−２−ブチル )]−Ｎ−(メチル)アミノ]安息香酸wo得た。 該安息香酸をメタノール（２０ｍｌ）に溶かし、２５％メタノール中ナトリウ ムメトキシド（０.２ｍｌ、０.８７ミリモル）で処理した。該混合物を５０℃に ２時間加熱し、冷却し、１Ｍエーテル中塩化水素（２ｍｌ）で処理した。該混合 物を濃縮して標記化合物を得た。 ｂ）(Ｒ,Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−イソペンチル−３−オキソ−８ −[[[２−(４−ピペジル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−１,４−ベ ンゾジアゼピン−２−酢酸メチル ＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶かした実施例２(ａ)の化合物（２.０ミリモル）をＥ ＤＣ（２.２ミリモル）および１−ＨＯＢＴ（２８５ｍｇ、２.１ミリモル）で処 理した。混合物をＮ−メチル−２−(４−ピリジル)エタンアミン（２.４ミリモ ル）で処理し、室温で４８時間撹拌し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラ フィーに付して精製し、標記化合物を得た。 ｃ）(Ｒ,Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−イソペンチル−３−オキソ−８ −[[[２−(４−ピペリジニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−１,４ −ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル 実施例２(ｂ)の化合物および０.６Ｎ塩酸（０.６ｍｌ）のメタノール（３０ｍ ｌ）中溶液を酸化プラチナ（５ｍｇ）で処理し、一夜水素添加（４５ｐｓｉ）し た。該混合物を濾過し、濃縮して標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４７ ３［Ｍ＋Ｈ］⁺。 ｄ）(Ｒ,Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−イソペンチル−３−オキソ−８ −[[[２−(４−ピペリジニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−１,４ −ベンゾジアゼピン−２−酢酸 実施例２(ｃ)の化合物（０.２７ミリモル）をメタノール（９ｍｌ）に溶かし 、１.０Ｎ水酸化ナトリウム（０.８１ｍｌ、０.８１ミリモル）を加えた。該溶 液を室温で一夜撹拌し、ついで濃縮した。残渣を水／アセトニトリル（３ｍｌ） に溶かし、０℃に冷却し、ＴＦＡ（０.２１ｍｌ、２.７ミリモル）で酸性化した 。該溶液を濃縮し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、 標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４５９［Ｍ＋Ｈ］⁺。 実施例３ (Ｒ,Ｓ)−８−[[[４−(アミノイミノメチル)−３−フルオロフェニル]メチルア ミノ]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−(２−フェニ ルエチル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の製造 ａ）(Ｒ,Ｓ)−８−[[[４−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)アミノイミノメチ ル]−３−フルオロフェニル]メチルアミノ]カルボニル]−２,３,４,５−テトラ ヒドロ−３−オキソ−４−(２−フェニルエチル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼ ピン−２−酢酸メチル (Ｒ,Ｓ)−８−カルボキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−( ２−フェニルエチル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチルを調製 例８(ｇ)の化合物の代わりに用い、２−フルオロ−４−(メチルアミノ)−[Ｎ−( ベンジルオキシカルボニル)]ベンズアミジンを４−(メチルアミノ)−(Ｎ−ベン ジルオキシカルボニル)ベンズアミジンの代わりに用いる以外、調製例８(ｈ)の 操作に従って、標記化合物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ８ .１５（ｔ,１Ｈ）、７.４（ｄ,２Ｈ）、７.４−７.１５（ｍ,８Ｈ）、７.１（ｄ ,２Ｈ）、６.９（ｄｄ,１Ｈ）、６.７５（ｄｄ,１Ｈ）、６.６５（ｓ,１Ｈ）、 ６.６（ｄ,１Ｈ）、６.４（ｄ,１Ｈ）、５.２５（ｄ,１Ｈ）、５.１５（ｓ,２Ｈ ）、４.９（ｑ,１Ｈ）、４.２５（ｄ,１Ｈ）、３.７（ｓ,３Ｈ）、３.６５（ｍ, ２Ｈ）、３.５５（ｄ,１Ｈ）、３.４５（ｓ,３Ｈ）、２.９５（ｄｄ,１Ｈ）、２ .７（ｍ,２Ｈ）、２.６（ｄｄ,１Ｈ）。 ｂ）(Ｒ,Ｓ)−８−[[[４−(アミノイミノメチル)−３−フルオロフェニル]メチ ルアミノ]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−(２−フ ェニルエチル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 実施例３(ａ)の化合物（０.０６ミリモル）の１.０Ｍエーテル中塩化水素（０ .６ｍｌ）含有のメタノール（２５ｍｌ）中溶液を１０％パラジウム／炭素（０. ０６ｇ）で処理し、該混合物を水素雰囲気（４０ｐｓｉ）下で１時間振盪した。 該混合物を濾過し、濃縮して標記化合物のメチルエステルを得た。 該メチルエステル（０.２７ミリモル）をメタノール（９ｍｌ）に溶かし、１. ０Ｎ水酸化ナトリウム（０.８１ｍｌ、０.８１ミリモル）を加えた。該溶液を室 温で一夜撹拌し、ついで濃縮した。残渣を水／アセトニトリル（３ｍｌ）に溶か し、０℃に冷却し、ＴＦＡ（０.２１ｍｌ、２.７ミリモル）で酸性化した。該溶 液を濃縮し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、標記化 合物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨz，ＣＤ₃ＯＤ）δ７.７５（ｔ,１Ｈ）、 ７.４（ｄ,１Ｈ）、７.２５−７.０５（ｍ,６Ｈ）、６.８（ｄ,１Ｈ）、６.７（ ｓ,１Ｈ）、６.５（ｄ,１Ｈ）、５.３５（ｄ,１Ｈ）、５.０５（ｍ,１Ｈ）、３. ８（ｄ,１Ｈ）、３.６５（ｍ,２Ｈ）、３.４（ｓ,３Ｈ）、２.９（ｄｄ,１Ｈ） 、２.７（ｍ,２Ｈ）、２.６（ｄｄ,１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５１８.０［Ｍ ＋Ｈ］。 実施例４ (Ｒ,Ｓ)−８−[[（１,２,３,４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル]アミノ]カ ルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−(２−フェニルエチ ル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の製造 ａ）(Ｒ,Ｓ)−８−[[Ｎ−(ｔ−ブロキシカルボニル)−１,２,４,５−テトラヒド ロ−７−イソキノリニル]アミノ]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−３ −オキソ−４−(２−フェニルエチル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２− 酢酸メチル ＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶かした(Ｒ,Ｓ)−８−カルボキシ−１,２,４,５−テト ラヒドロ−３−オキソ−４−(２−フェニルエチル)−３Ｈ−１,４−ベンゾジア ゼピン−２−酢酸メチル（２.０ミリモル）をＥＤＣ（２.２ミリモル）および１ −ＨＯＢＴ（２８５ｍｇ、２.１ミリモル）で処理した。該混合物をＮ²−(tert −ブトキシカルボニル)−７−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン （２.４ミリモル）で処理し、室温で４８時間撹拌し、濃縮し、残渣をフラッシ ュ クロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た。 ｂ）(Ｒ,Ｓ)−８−[[(１,２,３,４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル]アミノ ]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−(２−フェニルエ チル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 実施例４(ａ)の化合物（０.５６ミリモル）をＣＨ₂Ｃl₂（２５ｍｌ）およびＴ ＦＡ（５ｍｌ）の混合液に溶かした。１時間後、該混合物を濃縮し、標記化合物 のメチルエステルを得た。 該メチルエステル（０.２７ミリモル）をメタノール（９ｍｌ）に溶かし、１. ０Ｎ水酸化ナトリウム（０.８１ｍｌ、０.８１ミリモル）を加えた。該溶液を室 温で一夜撹拌し、ついで濃縮した。残渣を水／アセトニトリル（３ｍｌ）に溶か し、０℃に冷却し、ＴＦＡ（０.２１ｍｌ、２.７ミリモル）で酸性化した。該溶 液を濃縮し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、標記化 合物を得た。 元素分析 ：Ｃ₂₉Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₄・０.６(Ｃ₂ＨＦ₃Ｏ₂)・１.５(Ｈ₂Ｏ)として、計算 値(％)：Ｃ，６０.５５；Ｈ，５.６４；Ｎ，９.３１、測定値(％)：Ｃ，６０.４ ５；Ｈ，５.８０；Ｎ，９.２８。 実施例５ (Ｒ,Ｓ)−７−[(４,４'-ビピペリジン−１−イル)カルボニル]−４−(２−シク ロヘキシル)エチル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸の製造 ａ）(Ｒ,Ｓ)−７−カルボキシ−４−[２−(シクロヘキシル)エチル]−２,３,４ ，５−テトラヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 メチル (Ｒ,Ｓ)−７−カルボキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−( ２−フェニルエチル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（１. ２ ミリモル）および０.６Ｎ塩酸（４.０ｍｌ）のメタノール（５０ｍｌ）中溶液を 酸化白金（１２０ｍｇ）で処理し、水素添加（４５ｐｓｉ）し、該混合物を濾過 し、濃縮して標記化合物を得た。 ｂ）(Ｒ,Ｓ)−７−[(４,４'-ビピペリジン−１−イル)カルボニル]−[２−(シク ロヘキシル)エチル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル ＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶かした実施例５(ａ)の化合物（２.０ミリモル）をＥ ＤＣ（２.２ミリモル）および１−ＨＯＢＴ（２８５ｍｇ、２.１ミリモル）で処 理した。この混合物をＮ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−４,４'−ビピペリジン（ ２.４ミリモル）で処理し、室温で４８時間撹拌し、濃縮し、該残渣をフラッシ ュクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た。 ｃ）(Ｒ,Ｓ)−７−[(４,４'-ビピペリジン−１−イル)カルボニル]−４−(２− シクロヘキシル)エチル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−１, ４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル 実施例５(ｂ)の化合物（０.５６ミリモル）をＣＨ₂Ｃl₂（２５ｍｌ）およびＴ ＦＡ（５ｍｌ）の混合液に溶かした。１時間後、該混合物を濃縮し、標記化合物 を得た。 ｄ）(Ｒ,Ｓ)−７−[(４,４'-ビピペリジン−１−イル)カルボニル]−４−(２− シクロヘキシル)エチル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−１, ４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 実施例５(ｃ)の化合物をアセトン（２ｍｌ）に懸濁させ、水（２ｍｌ）中の水 酸化リチウム水和物（２５ｍｇ）で処理した。該混合物を一夜撹拌し、メタノー ルで処理し、さらなる水酸化リチウム水和物（５.５ｍｇ）を９時間にわたって ２回に分けて添加した。該混合物を濃縮し、水性残渣を塩酸で中和し、濃縮した 。残渣を一夜冷却装置に入れ、濾過した。濾過ケーキを冷水、アセトンおよびエ ー テルで洗浄し、標記化合物を得た。 元素分析 ：Ｃ₃₀Ｈ₄₄Ｎ₄Ｏ₄・２.５(Ｃ₂ＨＦ₃Ｏ₂)・２(Ｈ₂Ｏ)として、計算値( ％)：Ｃ，４９.７０；Ｈ，６.０２；Ｎ，６.６２、測定値(％):Ｃ,４９.４３； Ｈ，６.０２；Ｎ，６.６２。 実施例６ (Ｒ,Ｓ)−７−[[４−(２−アミノエチル)ピペリジン−１−イル]カルボニル]− ２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−(２−フェニルエチル)−１Ｈ− １,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の製造 ａ）(Ｒ,Ｓ)−７−[[４−(Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル)(２−アミノエチル)ピ ペリジン−１−イル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ− ４−(２−フェニルエチル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル ＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶かした(Ｒ,Ｓ)−７−カルボキシ−２,３,４,５−テト ラヒドロ−３−オキソ−４−(フェニルエチル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピ ン−２−酢酸メチル（２.０ミリモル）をＤＣＣ（４５８ｍｇ、２.２ミリモル） 、１−ＨＯＢＴ（２８５ｍｇ、２.１ミリモル）で処理し、トリエチルアミンでp Ｈを７に調整した。該混合物をＮ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−(４−ピペ リジニル)エタンアミン（２.４ミリモル）で処理し、室温で４８時間撹拌し、濃 縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た 。 ｂ）(Ｒ,Ｓ)−７−[[４−(２−アミノエチル)ピペリジン−１−イル]カルボニル ]−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−(２−フェニルエチル)−１Ｈ −１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 実施例６(ａ)の化合物（０.５６ミリモル）をＣＨ₂Ｃl₂（２５ｍｌ）およびＴ ＦＡ（５ｍｌ）に溶かした。１時間後、該混合物を濃縮して標記化合物のメチル エステルを得た。 該メチルエステル（０.２７ミリモル）をメタノール（９ｍｌ）に溶かし、１. ０Ｎ水酸化ナトリウム（０.８１ｍｌ、０.８１ミリモル）を加えた。該溶液を室 温で一夜撹拌し、ついで濃縮した。残渣を水／アセトニトリル（３ｍｌ）に溶か し、０℃に冷却し、ＴＦＡ（０.２１ｍｌ、２.７ミリモル）で酸性化した。該溶 液を濃縮し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、標記化 合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４７９［Ｍ＋Ｈ］⁺、４７７［Ｍ＋Ｈ］^-。 実施例７ (Ｒ,Ｓ)−７−[[(１,２,３,４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル]アミノ]カ ルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−(２−フェニルエチ ル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の製造 (Ｒ,Ｓ)−７−カルボキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−( ２−フェニルエチル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチルを、( Ｒ,Ｓ)−８−カルボキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−(２− フェニルエチル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチルの代わりに 用いる以外、実施例４の方法に従って、標記化合物を得た。元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₃₀ Ｎ₄Ｏ₄・２(Ｃ₂ＨＦ₃Ｏ₂)・０.７５(Ｈ₂Ｏ)として、計算値(％)：Ｃ，５３.５５ ；Ｈ，４.３６；Ｎ，７.５７、測定値(％)：Ｃ，５３.８０；Ｈ，４.５６；Ｎ， ７.５６。 実施例８ (Ｒ,Ｓ)−７−[(４,４'-ビピペリジン−１−イル)カルボニル]−２,３,４,５− テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２ −酢酸の製造 ａ）３−メチル−４−ニトロ安息香酸ｔ−ブチル ３−メチル-４−ニトロ安息香酸（５００ｇ、２.７６モル）をピリジン（１. ２５Ｌ）に加え、溶解するまで撹拌した。氷浴で内部温度を＜３０℃に維持しな がら、塩化ベンゼンスルホニル（６０９ｇ、３.４５モル）を速やかに加えた。 沈殿物が添加終了付近で形成され、ピリジン（５００ｍｌ）を加えて撹拌を良く した。混合物を３０分間撹拌し、ｔ−ブタノール（５２３ｍｌ）を＜３０℃で３ ０分間にわたって滴下した。該混合物を２時間撹拌し、ヘキサン：酢酸エチル（ ４：１、２.５１）に溶かし、得られた混合物を水で抽出した。有機相を濃縮し て明黄色油を得、それを冷却して結晶化させ、標記化合物（６３５ｇ、９７％） を得た。融点５６−５８℃。 ｂ）３−ブロモメチル−４−ニトロ安息香酸ｔ−ブチル 実施例８(ａ)の化合物（６３５ｇ、２.６８ミリモル）の四塩化炭素（６Ｌ） 中溶液を撹拌し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４７６.５ｇ、２.６８モル）で処 理した。該混合物を照射し、液面以下に当てた３基のフラッドランプで還流温度 まで加熱した。該混合物を加熱還流しながら、過酸化ベンゾイル（６ｇ）を４回 に分けて添加し、２時間、還流温度に達した時に最後の試薬を添加した。該混合 物を１２時間還流温度で照射し、冷却し、数時間放置し、濾過し、褐色油（８７ ０.７ｇ）にまで濃縮した。該油をヘキサン（３Ｌ）およびエーテル（５００ml ）（沸騰）に溶かし、濾過し、濾液を沸騰により一部濃縮した。得られた溶液を 一夜放置し、形成した灰白色結晶固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して標 記化合物（３９６.６ｇ、４６.８％）を得た。融点８０−８３℃。¹Ｈ ＮＭＲ（ ２５０ＭＨz）δ４.５（２Ｈ）；ＴＬＣＲf０.７（シリカゲル、１：９ 酢酸エ チル／ヘキサン）。濾液を放置して第２の収量（７３ｇ）を得た。融点６１−６ ５℃。 ｃ）３−(メチルアミノ)メチル−４−ニトロ安息香酸ｔ−ブチル 水性４０％メチルアミン（６２３ｍｌ）をジメチルホルムアミド（２.５Ｌ） に加え、アセトン／氷浴中、−５℃で撹拌した。実施例８(ｂ)の化合物（２３８ ｇ、０.７５３モル）の酢酸エチル（６００ｍｌ）中溶液を、内部温度を０℃と −５℃の間に維持しながら１時間にわたって滴下した。透明黄色反応混合物をさ らに３０分間撹拌し、等量の水で希釈した。ヘキサンを加え、有機相を分離し、 水相をヘキサンで抽出した。合した有機抽出液を水で洗浄し、濃縮して明黄色油 の標記化合物（２１７.８ｇ）を得た。 ｄ）３−[Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−(メチルアミノ)メチル]−４−ニトロ 安息香酸ｔ−ブチル 実施例８(ｃ)の化合物の酢酸エチル（１Ｌ）中溶液を撹拌し、ジ炭酸ジ−ｔ− ブチル（１８０.８ｇ、０.８２８モル）を少しずつ加えながら処理した。激しい 反応が速やかな気体発生と一緒に起こり、気体発生はジ炭酸エステルを添加し終 えると静まった。該反応混合物をさらに３０分間撹拌し、４％水性炭酸ナトリウ ムおよび水で抽出した。有機相を濃縮し、明黄色油を得、それをヘキサンに溶か し、ドライアイス／アセトン浴にて冷却し、結晶化を開始させた。該混合物を冷 却装置に貯蔵し、濾過し、乾燥して標記化合物（１２９ｇ、４７％）を得、それ を次工程に用いた。融点５６−５８℃。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ８.０５（２ Ｈ,ｓ）、７.９５（１Ｈ,ｓ）、４.８（２Ｈ,ｄ）、２.９（２Ｈ,ｓ）、１.６（ ９Ｈ,ｓ）、１.５（９Ｈ,ｓ）；ＨＰＬＣ保持時間２７分（Zorbax ＲＸ Ｃ₁₈、 勾配、４.６ｘ１５０ｍｍ、Ａ：メタノール Ｂ：水−０.１％ＴＦＡ、５０−９ ０％メタノール（４０分間）、ＵＶ検出（２１０ｎｍ）。 ｅ）４−アミノ−３−[Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−(メチルアミノ)メチル] 安息香酸ｔ−ブチル 実施例８(ｄ)の化合物（１２９ｇ、０.３５２モル）の酢酸エチル／メタノー ル（１：１、１.５Ｌ）中溶液を、アルゴン下、水素化容器中、酢酸エチルで湿 らせた１０％Ｐd／Ｃ（４０ｇ）で処理した。該容器を水素でパージし、理論量 の水素が吸収されるまで振盪した。該混合物をセライトを介して濾過し、標記化 合物を含有する濾液を次工程に用いた。 ｆ）(Ｅ／Ｚ)−３−[Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)（メチルアミノ)メチル]− ４−[２−(１,４−ジメトキシ−１,４−ジオキソ−２−ブテニル)アミノ]安息香 酸 ｔ−ブチル 実施例８(ｅ)の化合物（１１８.３ｇ、０.３５２モル）のメタノール：酢酸エ チル（１.５Ｌ）中溶液を、アルゴン下、室温で撹拌し、アセチレンジカルボン 酸ジメチル（５０ｇ、０.３５２モル）を３０分間にわたって滴下し、該混合物 を１６時間加熱還流した。該混合物を冷却し、アセチレンジカルボン酸ジメチル （６.０ｍｌ、０.０４８モル）を一度に加えた。反応混合物を２.５時間加熱還 流した。標記化合物を含有する得られた溶液を冷却し、次工程に用いた。 ｇ）(Ｒ,Ｓ)−３−[Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)(メチルアミノ)メチル]−４ −[２−(１,４−ジメトキシ−１,４−ジオキソブチル)アミノ]安息香酸ｔ−ブチ ル 実施例８(ｆ)の化合物（〜１６８ｇ、０.３５２モル）の酢酸エチル：メタノ ール（１.５Ｌ）中溶液を、水素化容器中、アルゴン下、酢酸エチルで湿らせた １０％Ｐd／Ｃ（２０ｇ）に加えた。該混合物を水素雰囲気下で振盪し、理論量 の水素が吸収されるまで４８℃に加熱し、冷却し、脱気し、セライトを介して濾 過し、濾液を濃縮して黄色油の標記化合物（１７３.４ｇ）を得た。ＨＰＬＣ保 持時間１８.９分（Zorbax ＲＸ Ｃ₁₈、４.６ｘ１５０ｍｍ、１ｍｌ／分、勾配、 Ａ：メタノール Ｂ：水−０.１％ＴＦＡ、５０−９０％メタノール（４０分間以 上）、ＵＶ検出（２１０ｎｍ）。 ｈ）(Ｒ,Ｓ)−４−[２−(１,４−ジメトキシ−１,４−ジオキソブチル)アミノ] −３−[（メチルアミノ)メチル]安息香酸 実施例８(ｇ)の化合物（０.３４８モル）のジクロロメタン（５００ｍｌ）中 溶液を３０分間にわたってＴＦＡ（６８４ｍｌ）およびジクロロメタン（１５５ ０ｍｌ）の撹拌溶液に添加した；内部温度は１８℃〜２５℃であった。該溶液を 室温で一夜撹拌し、濃縮して褐色油の標記化合物（２５４.６ｇ）を得た。ＨＰ ＬＣ保持時間１９分（Zorbax ＲＸ Ｃ₁₈カラム、４.６ｘ１５０ｍｍ、勾配、１ ｍｌ／分、Ａ：メタノール Ｂ：水−０.１％ＴＦＡ、１０−６０％メタノール（ ５ ０分間以上）、ＵＶ検出（２１０ｎｍ）。 ｉ）(Ｒ,Ｓ)−７−カルボキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３− オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル 実施例８(ｈ)の化合物［ＴＦＡ（１４１.９ｇ）と共に、１１２.７ｇ（０.３ ４８モル）］のメタノール（２Ｌ）中溶液を０℃と−５℃の間に冷却し、アルゴ ン下で撹拌した。内部温度を０℃と−５℃の間に維持しながら、メタノール中ナ トリウムメトキシド（２５％；３９６ｍｌ、１.９４モル)を２時間にわたって加 えた。添加後、温度をゆっくりと昇温させ、該混合物を４５分間撹拌した。氷酢 酸(４２ｍｌ）を該反応混合物に加え、つづいて水（１.５Ｌ）を加えた。結晶性 沈殿物が析出しだし、１２Ｎ塩酸を注意して添加することによりその混合物のp Ｈを４.５に調整した。該混合物を数分間撹拌し、濾過し、沈殿物を水で洗浄し 、真空乾燥して標記化合物（７７.６ｇ、７６％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ ＭＨz,ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７.５（２Ｈ,ｍ）、６.５（２Ｈ,ｍ）、５.５（１Ｈ, ｄ）、５.２（１Ｈ,ｍ）、３.９（１Ｈ,ｄ）、３.６（３Ｈ,ｓ）、２.９（３Ｈ, ｓ）、２.９−２.６（２Ｈ,ｍ）；融点２７６−２７７℃、ＨＰＬＣ保持時間２ ３.２分（Zorbax ＲＸ Ｃ₁₈、４.６ｘ１５０ｍｍ、１ｍｌ／分、勾配、Ａ：メタ ノール Ｂ：水−０.１％ＴＦＡ、１０−６０％メタノール（５０分間以上）、Ｕ Ｖ検出（２１０ｎｍ）；元素分析：Ｃ₁₄Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₅として、計算値(％)：Ｃ，５ ７.５３；Ｈ，５.５２；Ｎ，９.５８、測定値(％)：Ｃ，５７.２７；Ｈ，５.４ １；Ｎ，９.１７；融点２８０−２８０.５℃（分解）。 ｊ）(Ｒ,Ｓ)−７−[[１'−(ｔ−ブトキシカルボニル)−４,４'−ビピペリジン− １−イル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ −１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル 実施例８(ｉ)の化合物を(Ｒ,Ｓ)−７−カルボキシ−２,３,４,５−テトラヒド ロ−３−オキソ−４−(２−フェニルエチル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン −２−酢酸メチルの代わりに用いる以外、実施例５(ｂ)の方法に従って、標記化 合物を得た。 ｋ）(Ｒ,Ｓ)−７−[(４,４'-ビピペリジン−１−イル)カルボニル]−２,３,４, ５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン −２−酢酸メチル 実施例８(ｊ)の化合物を実施例５(ｂ)の化合物の代わりに用いる以外、実施例 ５(ｃ)の操作に従って、標記化合物を得た。 ｌ）(Ｒ,Ｓ)−７−[(４,４'-ビピペリジン−１−イル)カルボニル]−２,３,４, ５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン −２−酢酸 実施例８(ｋ)の化合物を実施例５(ｃ)の化合物の代わりに用い、水酸化ナトリ ウムを水酸化リチウムの代わりに用いる以外、実施例５(ｄ)の操作に従って、標 記化合物を得た。元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₄・２(Ｃ₂ＨＦ₃Ｏ₂)・２.５(Ｈ₂Ｏ) として、計算値(％)：Ｃ，４６.２２；Ｈ，５.４６；Ｎ，７.９９、測定値(％) ：Ｃ，４６.３３；Ｈ，５.４５；Ｎ，７.９７。 実施例９ (Ｒ,Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−(２−フェニルエチル) −７−[[[２−(１−ピペラジニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−２ −ベンズアゼピン−４−酢酸の製造 ａ）(Ｒ,Ｓ)−７−[[[２−[４−(ベンジルオキシカルボニル)−１−ピペラジニ ル)]エチル]メチルアミノ]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキ ソ−２−(２−フェニルエチル)−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸メチル ＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶かした(Ｒ,Ｓ)−７−カルボキシ−２,３,４,５−テト ラヒドロ−３−オキソ−２−(２−フェニルエチル)−１Ｈ−２−ベンズアゼピン −４−酢酸メチル（２.０ミリモル）をＤＣＣ（４５８ｍｇ、２.２ミリモル）、 １−ＨＯＢＴ（２８５ｍｇ、２.１ミリモル）で処理し、トリエチルアミンでpＨ を７に調整した。該混合物を２−[１−[４−(ベンジルオキシカルボニル)ピペラ ジニル]]−Ｎ−メチルエタンアミン（２.４ミリモル）で処理し、室温で４８時 間撹拌して濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、標記 化合物を得た。 ｂ）(Ｒ,Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−(２−フェニルエ チル)−７−[[[２−(１−ピペラジニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１ Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸 実施例９(ａ)の化合物（０.３ミリモル）をメタノール（２０ｍｌ）に溶かし 、水酸化パラジウム（１００ｍｇ）および３Ｎ塩酸（１ｍｌ）に加えた。混合物 を６時間水素添加した。反応混合物を濾過し、触媒をアセトニトリルで洗浄し、 濾液を濃縮した。 そのメチルエステル（２００ｍｇ、０.３ミリモル）をメタノール（４ｍｌ） および１Ｎ水酸化ナトリウム（０.５ｍｌ）に溶かし、撹拌し、濃縮し、水で希 釈し、３Ｎ塩酸で酸性化して濃縮した。残渣をＨＰＬＣによるクロマトグラフィ ーに付し、白色固体として標記化合物を得た。 実施例１０ (Ｒ,Ｓ)−２−ブチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−７−[[[２−( ピペリジン−４−イル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−２−ベンズア ゼピン−４−酢酸の製造 １−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（１ .１９ｇ、６.２３ミリモル）を、室温で(Ｒ,Ｓ)−７−カルボキシ−２,３,４,５ −テトラヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸メチル（１ .４４ｇ、５.１９ミリモル）、ベンジルアルコール（２.７ｍｌ、２５.９５ミリ モル）、ジイソプロピルエチルアミン（１.８ｍｌ、１０.３８ミリモル）および ４−(ジメチルアミノ)ピリジン（７６１ｍｇ、６.２３ミリモル）の無水ジメチ ルホルムアミド（２６ｍｌ）中溶液に一度に添加した。反応物を２４時間撹拌し 、濃縮して淡黄色油を得た。該油を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、混濁混 合物を１Ｎ塩酸および水で連続的に洗浄した。合した水層を酢酸エチルで抽出し 、合した有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮した。シリカゲル上のクロ マトグラフィーに付し、(Ｒ,Ｓ)−７−ベンジルオキシカルボニル−２,３,４,５ −テトラヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸メチル（１ .５９ｇ、８３％）を得た。 (Ｒ,Ｓ)−７−ベンジルオキシカルボニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−３− オキソ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸メチル（２２０.４ｍｇ、０.６０ ミリモル）をトルエン（５−１０ｍｌ）に懸濁させ、該混合物を注意して濃縮し 、水および残りの溶媒を除去した。得られた固体を乾燥したＴＨＦ：ＤＭＦ（１ ：１）（１２ｍｌ）に溶かし、１−ヨードブタン（３.０ミリモル）を加えた。 水素化ナトリウム（６０％鉱油中、２９ｍｇ、０.７２ミリモル）を加え、気体 発生およびわずかな昇温が起こった。１５分後、反応物を０℃に冷却し、飽和水 性塩化アンモニウム（２ｍｌ）でクエンチした。該混合物をエーテル（５０ｍｌ ）で希釈し、水で洗浄した。合した水層をエーテルで抽出し、合した有機層を乾 燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーに付 し、(Ｒ,Ｓ)−７−ベンジルオキシカルボニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−２ −ブチル−３−オキソ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸メチルを得た。 １０％Ｐd／Ｃ（６４ｍｇ、０.０６ミリモル）を(Ｒ,Ｓ)−７−ベンジルオキ シカルボニル-２,３,４,５−テトラヒドロ−２−ブチル−３−オキソ−１Ｈ−２ −ベンズアゼピン−４−酢酸メチル（０.６０ミリモル）のメタノール（１２ｍ ｌ）中溶液に注意して加えた。該混合物を水素でパージし、水素（バルーン圧） 下、室温で激しく撹拌した。１５時間後、混合物をセライトを介して濾過し、濾 液を濃縮し、(Ｒ,Ｓ)−７−カルボキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−ブチ ル−３−オキソ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸メチルを得た。 １−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９０ ｍｇ、０.４７ミリモル）を、アルゴン下、室温で(Ｒ,Ｓ)−７−カルボキシ−２ , ３,４,５−テトラヒドロ−２−メチル−３−オキソ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン −４−酢酸メチル（０.３９ミリモル）、Ｎ−メチル−２−(ピリド−４−イル) エタンアミン（６４ｍｇ、０.４７ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ ール（６３ｍｇ、０.４７ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０.１ ４ｍｌ、０.７８ミリモル）の乾燥ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に加 えた。反応物を２３時間撹拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチルと水の間に分配し た。層を分離し、有機相を水で洗浄した。合した水層を酢酸エチルで逆抽出し、 合した有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して黄色油を得た。合した水層 を濃縮し、塩化ナトリウムを加えた。得られた混合物をクロロホルムで徹底的に 抽出した。合した有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して黄色油を得、そ れを酢酸エチル相からの物質と合した。シリカゲル上のクロマトグラフィーに付 し、(Ｒ,Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−ブチル−３−オキソ−７−[[[ ２−(ピリド−４−イル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−２−ベンズ アゼピン−４−酢酸メチルを得た。 酸化白金（４ｍｇ）を(Ｒ,Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−ブチル−３ −オキソ−７−[[[２−(ピリド−４−イル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]− １Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸メチル（０.３５ミリモル）および１Ｎ塩 酸（０.３５ｍｌ、０.３５ミリモル）のメタノール（３.５ｍｌ）中溶液に加え 、該混合物をＨ₂（バルーン圧）下で激しく撹拌した。７時間後、反応物をセラ イトを介して濾過し、濃縮し、残渣をメタノール（３.５ｍｌ）に溶かした。酸 化白金（４ｍｇ）を加え、該混合物を１６.５時間Ｈ₂（バルーン圧）下で激しく 撹拌した。セライトを介する濾過および濃縮に付し、(Ｒ,Ｓ)−２,３,４,５−テ トラヒドロ−２−ブチル−３−オキソ−７−[[[２−(ピペリジン−４−イル)エ チル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸メチル を得た。 (Ｒ,Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−ブチル−３−オキソ−７−[[[２ −(ピペリジン−４−イル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−２−ベン ズアゼピン−４−酢酸メチルをメタノール（１２ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却し た。１Ｎ水酸化ナトリウム（１.０５ｍｌ、１.０５ミリモル）を滴下し、溶液を 室温に加温した。反応物を室温で２４時間撹拌し、濃縮した。残渣をアセトニト リル：水（１：１）（４ｍｌ）から濃縮してメタノールを除去し、残渣をアセト ニトリル：水（１：１、４ｍｌ）に溶かし、氷冷した。ＴＦＡ（０.２７ｍｌ、 ３.５ミリモル）を加え、反応物を濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグ ラフィーに付して精製した。濃縮および凍結乾燥に付して標記化合物を得た。Ｍ Ｓ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４４４［Ｍ＋Ｈ］⁺。 実施例１１−１２ ａ）臭化ベンジルまたは５−(ヨードペンチル)ベンゼンをヨードブタンの代わり に用いる以外、実施例１０の操作に従って、２−アミノ基をアルキル化し、ベン ジルエステルを脱ベンジル化し、Ｐd／Ｃを水酸化パラジウムの代わりに用いる 以外、実施例１(ａ)−(ｂ)の操作に従って、以下の化合物を得た： １１（ａ）２−ベンジル−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−７−[[[２ −(ピペリジン−４−イル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−２−ベン ズアゼピン−４−酢酸メチル；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４９２「Ｍ＋Ｈ］⁺。 １２（ａ）２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−(５−フェニルペンチ ル)−７−[[[２−(ピペリジン−４−イル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]− １Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸メチル；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５４８［Ｍ＋ Ｈ］⁺。 ｂ）実施例１１−１２(ａ)の化合物を実施例１(ｂ)の化合物の代わりに用いる以 外、実施例１(ｃ)の操作に従って、以下の化合物を得た： １１（ｂ）２−ベンジル−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−７−[[[２ −(ピペリジン−４−イル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−２−ベン ズアゼピン−４−アセテート； １２（ｂ）２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−(５−フェニルペンチ ル)−７−[[[２−(ピペリジン−４−イル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]− １Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−アセテート。 実施例１３ (Ｒ,Ｓ)−７−[[[４−(アミノイミノメチル)フェニル]メチルアミノ]カルボニル ]−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−イソプロピル−３−オキソ−１Ｈ−２−ベ ンズアゼピン−４−酢酸の製造 調製例８(ｃ)の操作にてイソプロピルアミンを２−フェネチルアミンの代わり に用い、調製例８(ｇ)の操作にて２,４,６−コリジンをメタノール中ナトリウム メトキシドの代わりに用いる以外、調製例８(ｃ)−(ｊ)の操作に従って、標記化 合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４３７［Ｍ＋Ｈ］⁺。 実施例１４−１７ 調製例８(ｃ)の操作にて、ａ）イソプロピルアミン、ｂ）イソペンチルアミン 、ｃ）３,３−ジメチルブチルアミンまたはｄ）シクロヘキシルアミンを、フェ ネチルアミンの代わりに用い、所望により、調製例８(ｇ)の操作にて、２,４,６ −コリジン、トルエン中トリエチルアミンまたはキシレン中ジイソプロピルエチ ルアミンをメタノール中ナトリウムメトキシドの代わりに用いてもよい以外、調 製例８(ｃ)−(ｇ)の操作に従い、その後、所望により、ベンゾトリアゾール−１ −イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェ ートを１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドの代わり に用いてもよい以外、実施例２(ｂ)−(ｄ)の操作に従って、以下の化合物を得た ： １４．(Ｒ,Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−イソプロピル−３−オキソ− ７−[[[２−(４−ピペリジニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−２− ベンズアゼピン−４−酢酸；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４３０［Ｍ＋Ｈ］⁺。 １５．(Ｒ,Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−イソペンチル−３−オキソ− ７−[[[２−(４−ピペリジニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−２− ベンズアゼピン−４−酢酸；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４５８［Ｍ＋Ｈ］⁺。 １６．(Ｒ,Ｓ)−２−(３,３−ジメチルブチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ− ３ −オキソ−７−[[[２−(４−ピペリジニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]− １Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４７２［Ｍ＋Ｈ］⁺ 。 １７．(Ｒ,Ｓ)−２−シクロヘキシル−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ −７−[[[２−(４−ピペリジニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−２ −ベンズアゼピン−４−酢酸；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４７０［Ｍ＋Ｈ］⁺。 実施例１８ (Ｒ,Ｓ)−２−[２−(４−フルオロフェニル)エチル]−２,３,４,５−テトラヒド ロ−３−オキソ−７−[[[２−(４−ピペリジニル)エチル]メチルアミノ]カルボ ニル]−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸の製造 調製例８(ｃ)の操作にて４−(フルオロ)フェネチルアミンをフェネチルアミン の代わりに用い、調製例８(ｇ)の操作にてキシレン中ジイソプロピルエチルアミ ンをメタノール中ナトリウムメトキシドの代わりに用いる以外、調製例８(ｃ)− (ｇ)の操作に従って、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５１０[Ｍ＋Ｈ]⁺ 。 実施例１９ (Ｒ,Ｓ)−７−[[[４−(アミノイミノメチル)フェニル]カルボニル]アミノ]−２, ３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−(２−フェニルエチル)−１Ｈ−２− ベンズアゼピン−４−酢酸の製造 ａ）(Ｒ,Ｓ)−７−アミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−(２ −フェニルエチル)−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸メチル (Ｒ,Ｓ)−７−カルボキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−( ２−フェニルエチル)−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸メチル（２.６７ミ リモル）、トリエチルアミン（０.４２ｍｌ、５.８７ミリモル）およびジフェニ ルホスホリルアジド（０.６２ｍｌ、２.８０ミリモル）のトルエン（２０ｍｌ） 中混合物を１０５℃で０.５時間加熱した。温度を８０℃に降温させた後、該混 合物をベンジルアルコール（０.６０ｍｌ、０.４２ミリモル）で処理し、１４時 間 撹拌し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、(Ｒ, Ｓ)−７−(カルボベンジルオキシ)アミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オ キソ−２−(２−フェニルエチル)−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸メチル を得た。 該Ｃｂｚ化合物（０.６８ｇ、１.３８ミリモル）をメタノール（１０ｍｌ）に 溶かし、パラジウム／炭素（５％、５０ｍｇ）を加えた。該混合物を１時間水素 添加し、セライトを介して濾過し、濃縮して標記化合物を得た。 ｂ）(Ｒ,Ｓ)−７−[[[４−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル)(アミノイミノメチ ル)フェニル]カルボニル]アミノ]−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ− ２−(２−フェニルエチル)−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸 ＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶かした４−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)(アミノ イミノメチル)]安息香酸（２.０ミリモル）を、１−(３−ジメチルアミノプロピ ル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２.２ミリモル）、１−ＨＯＢＴ（２８ ５ｍｇ、２.１ミリモル）で処理し、ジイソプロピルエチルアミンでpＨを７に調 整した。該混合物を実施例１９(ａ)の化合物（２.４ミリモル）で処理し、室温 で４８時間撹拌し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製 し、標記化合物を得た。 ｃ）(Ｒ,Ｓ)−７−[[[４−(アミノイミノメチル)フェニル]カルボニル]アミノ] −２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−(２−フェニルエチル)−１Ｈ −２−ベンズアゼピン−４−酢酸メチル 実施例１９(ｂ)の化合物（０.１５ミリモル）およびＰd／Ｃ（２０ｍｇ）のメ タノール（４０ｍｌ）および酢酸（８滴）中溶液を水素雰囲気下（４５ｐｓｉ） で３０分間振盪した。該混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、標記化合物を 得た。 ｄ）(Ｒ,Ｓ)−７−[[[４−(アミノイミノメチル)フェニル]カルボニル]アミノ] −２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−(２−フェニルエチル)−１Ｈ −２−ベンズアゼピン−４−酢酸 実施例１９(ｃ)の化合物（６５ｍｇ、０.１２ミリモル）の溶液を、水性ＴＨ Ｆの水酸化リチウム中、アルゴン下、室温にて一夜撹拌した。該混合物を３Ｎ ＨＣｌ（１ｍｌ）で処理し、真空下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製した。Ｍ Ｓ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４８５［Ｍ＋Ｈ］⁺、４８３［Ｍ−Ｈ］^-。 実施例２０ (Ｒ,Ｓ)−２−[２−(シクロヘキシル)エチル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−３ −オキソ−７−[[[２−(４−ピペリジニル)エチル]カルボニル]アミノ]−１Ｈ− ２−ベンズアゼピン−４−酢酸の製造 ａ）(Ｒ,Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−７−[[[２−(４−ピリ ジル)エチル]カルボニル]アミノ]−２−(フェニルエチル)−１Ｈ−２−ベンズア ゼピン−４−酢酸メチル ４−(ピリジル)プロピオン酸を４−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)(アミノ イミノメチル)]安息香酸の代わりに用いる以外、実施例１９(ｂ)の操作に従って 、標記化合物を得た。 ｂ）(Ｒ,Ｓ)−２−[２−(シクロヘキシル)エチル]−２,３,４,５−テトラヒドロ −３−オキソ−７−[[[２−(４−ピペリジニル)エチル]カルボニル]アミノ]−１ Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸 実施例２０(ａ)の化合物を実施例２(ｂ)の化合物の代わりに用いる以外、実施 例２(ｃ)の操作に従い、つづいて水性ＴＨＦ中水酸化リチウムを水性メタノール 中水酸化ナトリウムの代わりに用いる以外、実施例２(ｄ)の操作に従って、標記 化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４８４[Ｍ＋Ｈ]⁺、４８２[Ｍ−Ｈ]^-。 実施例２１ (Ｒ,Ｓ)−８−[(４,４'-ビピペリジン−１−イル)カルボニル]−２,３,４,５− テトラヒドロ−３−オキソ−２−(２−フェニルエチル)−１Ｈ−２−ベンズアゼ ピン−４−酢酸の製造 ａ）(Ｒ,Ｓ)−８−カルボキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−２− (２−フェニルエチル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−４−酢酸 ４−ブロモ−３−メチル安息香酸を３−ブロモ−４−メチル安息香酸の代わり に用い、調製例８(ａ)−(ｇ)の操作に従って、標記化合物を得た。 ｂ）(Ｒ,Ｓ)−８−[(４,４'-ビピペリジン−１−イル)カルボニル]−２,３,４, ５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−(２−フェニルエチル)−１Ｈ−２−ベンズ アゼピン−４−酢酸 実施例２１(ａ)の化合物を実施例５(ａ)の化合物の代わりに用いる以外、実施 例５(ｂ)−(ｄ)の操作に従って、標記化合物を得た。元素分析：Ｃ₃₁Ｈ₃₉Ｎ₃Ｏ₄ ・Ｈ₂Ｏとして、計算値(％)：Ｃ，６９.７８；Ｈ，７.７１；Ｎ，７.８４、測定 値(％)：Ｃ，６９.３８；Ｈ，７.６８；Ｎ，７.３７。 実施例２２ (Ｒ,Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−(２−フェニルエチル) −７−[[[２−(４−ピペリジニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−２ −ベンズアゼピン−４−プロピオン酸の製造 ａ）５−[５−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−[[[Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニ ル)−Ｎ−(２−フェニルエチル)]アミノ]メチル]フェニル]−４−エトキシカル ボニル−４−ペンテン酸エチル；および ５−[５−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−[[[Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)− Ｎ−(２−フェニルエチル)]アミノ]メチル]フェニル]−４−エトキシカルボニル −３−ペンテン酸エチル ２−メチレングルタル酸ジエチル［Tet.Lett.,３０，７３８１（１９８９）］ をイタコン酸ジエチルの代わりに用いる以外、調製例８(ｅ)の操作に従って、標 記化合物を得た。 ｂ）５−[５−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−[[[Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニ ル)−Ｎ−(２−フェニルエチル)]アミノ]メチル]フェニル]−４−(エトキシカル ボニル)ペンタン酸エチル 実施例２２(ａ)の化合物を実施例８(ｅ)の代わりに用い、エタノール：酢酸エ チル中Ｐd／Ｃをメタノール中水酸化パラジウムの代わりに用いる以外、調製例 ８(ｆ)の操作に従って、標記化合物を得た。 ｃ）(Ｒ,Ｓ)−７−カルボキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−２− (２−フェニルエチル)−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−プロパン酸エチル 実施例２２(ｂ)の化合物を調製例８(ｆ)の化合物の代わりに用い、ジオキサン 中塩化水素をＴＦＡの代わりに用いる以外、調製例８(ｇ)の操作に従って、標記 化合物を得た。 ｄ）(Ｒ,Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−(２−フェニルエ チル)−７−[[[２−(４−ピペリジニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１ Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−プロピオン酸 実施例２２(ｃ)の化合物を(Ｒ,Ｓ)−８−カルボキシ−２,３,４,５−テトラヒ ドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メ チルの代わりに用いる以外、実施例１の操作に従って、標記化合物を得た。 ＭＳ（ＥＳ）ｍ/ｅ ５０６［Ｍ＋Ｈ］⁺、５４０［Ｍ−Ｈ］^-； 元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₉Ｎ₃Ｏ₄・ＨＣl・３／８Ｈ₂Ｏとして、計算値（％）：Ｃ，６ ５.６８；Ｈ，７.４８；Ｎ，７.６６、測定値（％）；Ｃ，６５.６７；Ｈ，７. ５５． 実施例２３−２４ ａ）(Ｒ,Ｓ)−７−[[１'−(ｔ−ブトキシカルボニル)−４,４'-ビピペリジン− １−イル)カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−(フェニ ルエチル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチルをクロマトグラフ ィー（Ｃhiracel（登録商標）ＯＤ，２１.１ｘ２５０ｎｍ、１０ｍｌ／分、メタ ノール、ＵＶ検出（２５０ｎｍ））に付し、ＨＰＬＣ保持時間１６分および１９ .８分で、以下の化合物を得た； ２３（ａ）(＋)−７−[[１'−(ｔ−ブトキシカルボニル)−４,４'-ビピペリジン −１−イル)カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−(フェ ニルエチル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル； ２４（ａ）(−)−７−[[１’−(ｔ−ブトキシカルボニル)−４,４−ビピペリジ ン−１−イル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−(フ ェニルエチル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル。 ｂ）実施例２３−２４(ａ)の化合物を実施例５(ｂ)の化合物の代わりに用いる以 外、実施例５(ｃ)−(ｄ)の操作に従って、以下の化合物を得た： ２３（ｂ）(＋)−７−[(４,４'-ビピペリジン−１−イル)カルボニル]−２,３, ４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−(フェニルエチル)−１Ｈ−１,４−ベン ゾジアゼピン−２−酢酸；［α］_D＋１２８（ｃ ０.５，ＣＨ₃ＯＨ）；［ａ］_D ＋８０（ｃ＝０.５水）；元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₄・２Ｃ₂ＨＦ₃Ｏ₂・１.５Ｈ₂ Ｏとして、計算値（％）：Ｃ，５２.７８；Ｈ，５.６０；Ｎ，７.２４、測定値 （％）：Ｃ，５２.７０；Ｈ，５.８９；Ｎ，７.４７。 ２４（ｂ）(−)−７−[(４,４'-ビピペリジン−１−イル)カルボニル]−２,３, ４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−(フェニルエチル)−１Ｈ−１,４−ベン ゾジアゼピン−２−酢酸；［α］_D−１１８（ｃ ０.５,ＣＨ₃ＯＨ）；元素分析 ：Ｃ₃₀Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₄・２Ｃ₂ＨＦ₃Ｏ₂として、計算値（％）：Ｃ，５４.６９；Ｈ， ５.４０；Ｎ，７.５０、測定値（％）：Ｃ，５４.４９：Ｈ，５.４０；Ｎ，７. ８５。 実施例２５ (Ｒ,Ｓ)−７−[[(４,４'-ビピペリジン−１−イル)]カルボニル]−２,３,４,５ −テトラヒドロ−４−イソプロピル−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼ ピン−２−酢酸の製造 ａ）(Ｒ,Ｓ)−７−カルボキシ−４−イソプロピル−２,３,４,５−テトラヒドロ −３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル 調製例７(ｂ)にてイソプロピルアミンをフェネチルアミンの代わりに用い、調 製例７(ｆ)にて還流キシレン中ジイソプロピルエチルアミンをメタノール中ナト リウムメトキシドの代わりに用いる以外、調製例７(ｂ)−(ｆ)の操作に従って、 標記化合物を得た。 ｂ）(Ｒ,Ｓ)−７−[[(４,４'-ビピペリジン−１−イル)]カルボニル]−２,３,４ ,５−テトラヒドロ−４−イソプロピル−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジア ゼピン−２−酢酸メチル 実施例２５(ａ)の化合物を実施例５(ａ)の化合物の代わりに用いる以外、実施 例５(ｂ)−(ｃ)の操作に従って、標記化合物を得た。 ｃ）(Ｒ,Ｓ)−７−[[(４,４'-ビピペリジン−１−イル)]カルボニル]−２,３,４ ,５−テトラヒドロ−４−イソプロピル−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジア ゼピン−２−酢酸 実施例２５(ｂ)の化合物を調製例８(ｉ)の化合物の代わりに用いる以外、調製 例８(ｊ)の操作に従って、標記化合物を得た。ＨＰＬＣｋ'４.２７（ＰＲＰ−１ ；１５％アセトニトリル／水／０.１％ＴＦＡ）；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ ＮＨz,Ｃ Ｄ₃ＯＤ）δ７.１２（ｄ,Ｊ＝１.９ Ｈz,１Ｈ）、７.０８（ｄｄ,Ｊ＝８.３,１. ９ Ｈz,１Ｈ）、６.５９（ｄ,Ｊ＝８.３ Ｈz,１Ｈ）、５.２９（ｄ,Ｊ＝１７.０ Ｈz,１Ｈ）、５.１７（ｄｄ,Ｊ＝８.９,５.２ Ｈz,１Ｈ）、４.７２−４.８ ４（ｍ,１Ｈ）、４.１０（ｄ,Ｊ＝１７.０ Ｈz,１Ｈ）、３.３４−３.４５（ｍ, ２Ｈ）、２.７０−３.１５（ｍ,５Ｈ）、２.６３（ｄｄ,Ｊ＝１６.８,５.２ Ｈz ,１Ｈ）、１.９２−２.０５（ｍ,２Ｈ）、１.６９−１.８８（ｍ,２Ｈ）、１.３ ５−１.５４（ｍ,４Ｈ）、１.１６−１.３１（ｍ,２Ｈ）、１.２０（ｄ,Ｊ＝６. ８ Ｈz,３Ｈ）、１.０３（ｄ,Ｊ＝６.９ Ｈz,３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４５ ７.２［Ｍ＋Ｈ］⁺；元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₄・１.５ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・１.５Ｈ₂ Ｏとして、計算値（％）：Ｃ，５１.３７；Ｈ，６.２４；Ｎ，８.５６、測定値 （％）：Ｃ，５１.４９；Ｈ，６.３９；Ｎ，８.４６。 実施例２６−２７ (Ｒ)−７−[(４,４'-ビピペリジン−１−イル)カルボニル]−２,３,４,５−テト ラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢 酸 ；および(Ｓ)−７−[(４,４'-ビピペリジン−１−イル)カルボニル]−２,３,４,５−テト ラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢 酸の製造 ａ）実施例８(ｊ)の化合物をキラルＨＰＬＣにより分離して、以下の化合物を得 た： ２６（ａ）(Ｒ)−７−[[１'−(ｔ−ブトキシカルボニル)−４,４'-ビピペリジン −１−イル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキ ソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル；［α］_D＋１４０（ｃ１ ，ＣＨ₃ＯＨ）；ＨＰＬＣ保持時間１２.９分（キラルＯＤ、２１.２ｘ２５０ｍ ｍ、１０ｍｌ／分、メタノール、ＵＶ検出（３２５ｎｍ）） ２７（ａ）(Ｓ)−７−[[１'−(ｔ−ブトキシカルボニル)−４,４−ビピペリジン −１−イル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキ ソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル；［α］_D−１４２.５（ ｃ１，ＣＨ₃ＯＨ）；ＨＰＬＣ保持時間１５.１分（キラルＯＤ、２１.２ｘ２５ ０ｍｍ、１０ｍｌ／分、メタノール、ＵＶ検出（３２５ｎｍ））。 ｂ）実施例２６(ａ)および２７(ａ)の化合物を実施例８(ｊ)の化合物の代わりに 用いる以外、実施例８(ｋ)の操作に従って、以下の化合物を得た： ２６（ｂ）(Ｒ)−７−[(４,４'-ビピペリジン−１−イル)カルボニル]−２,３, ４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピ ン−２−酢酸メチル；ＨＰＬＣ保持時間１４.３分（Ｕltrasphere Ｃ１８、４. ６ｘ２５０ｍｍ、１.５ｍｌ／分、勾配、Ａ：アセトニトリル Ｂ：水−０.１％ ＴＦＡ、５−６０％アセトニトリル（２０分以上）、ＵＶ検出（２２０ｎｍ）） ２７（ｂ）(Ｓ)−７−[(４,４'-ビピペリジン−１−イル)カルボニル]−２,３, ４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピ ン−２−酢酸メチル；ＨＰＬＣ保持時間１４.６１分（Ｕltrasphere Ｃ１８、４ .６ｘ２５０ｍｍ、１.５ｍｌ／分、勾配、Ａ：アセトニトリル Ｂ：水−０.１％ ＴＦＡ、５−６０％アセトニトリル（２０分以上）、ＵＶ検出（２２０ｎｍ）） 。 ｃ）実施例２６(ｂ)および２７(ｂ)の化合物を調製例８(ｉ)の化合物の代わりに 用いる以外、調製例８(ｊ)の操作に従って、以下の化合物を得た： ２６（ｃ）(Ｒ)−７−[(４,４'-ビピペリジン−１−イル)カルボニル]−２,３, ４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピ ン−２−酢酸；［α］_D＋９２.４（ｃ ０.５,ＣＨ₃ＯＨ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ/ｅ ４２９［Ｍ＋Ｈ］⁺；４２７［Ｍ−Ｈ］^-；ＨＰＬＣ保持時間１２.７分（Ｕltras phere Ｃ１８、４.６ｘ２５０ｍｍ、１.５ｍＬ／分、勾配、Ａ：アセトニトリル Ｂ：水−０.１％ＴＦＡ、５−６０％アセトニトリル（２０分以上）、ＵＶ検出 （２２０ｎｍ））；元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₄・４.５ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・３.３３Ｈ₂ Ｏとして、計算値（％）：Ｃ，３７.４４；Ｈ，４.１６；Ｎ，５.２９、測定値 （％）：Ｃ，３７.４３；Ｈ，３.８１；Ｎ，５.２０。 ２７（ｃ）(Ｓ)−７−[(４,４'-ビピペリジン−１−イル)カルボニル]−２,３, ４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピ ン−２−酢酸；［α］_D−１０５.９（ｃ ０.６,ＣＨ₃ＯＨ）；ＭＳ（ＥＳ） ｍ/ｅ４２９［Ｍ＋Ｈ］⁺；４２７［Ｍ−Ｈ］^-；ＨＰＬＣ保持時間１２.６分（Ｕ ltrasphere Ｃ１８、４.６ｘ２５０ｍｍ、１.５ｍＬ／分、勾配、Ａ：アセトニ トリル Ｂ：水−０.１％ＴＦＡ、５−６０％アセトニトリル（２０分以上）、Ｕ Ｖ検出（２２０ｎｍ））；元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₄・３ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・１.２ ５Ｈ₂Ｏとして、計算値（％）：Ｃ，４３.９２；Ｈ，４.７７；Ｎ，７.０６、測 定値（％）：Ｃ，４４.０９；Ｈ，５.００；Ｎ，７.２９。 実施例２８ (Ｓ)−７−[(４,４'-ビピペリジン−１−イル)カルボニル]−２,３,４,５−テト ラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢 酸の製造 ａ）４−フルオロ−３−メチル安息香酸 臭化４−フルオロ−３−メチルフェニルマグネシウムのＴＨＦ中溶液（１.０ Ｍ、２５０ｍｌ、２５０ミリモル）を５分間にわたってドライアイス（１０ｇ） の乾燥トルエン（２５０ｍｌ）中混合物に加え、反応物を室温に加温し、濃縮し た。残渣を水（５００ｍｌ）とエーテル（２５０ｍｌ）の間に分配し、層を分離 した。水層をエーテル（２ｘ２５０ｍｌ）で洗浄し、濃塩酸でpＨ１に酸性化し た。得られた混合物を氷浴にて冷却し、濾過した。固体を水で洗浄し、乾燥して 灰白色固体の標記化合物（２５.９２ｇ、６７％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨz,ＣＤＣl₃）δ７.９０−８.０２（ｍ,２Ｈ）、７.０９（ｔ,Ｊ＝８.９Ｈz, １Ｈ）、２.３４（ｄ,Ｊ＝１.７Ｈz,３Ｈ）；ＩＲ（クロロホルム）３４００− ２３００（ブロード）、１６９４ｃｍ^-1；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １５５［Ｍ＋Ｈ ］⁺；ｍ/ｅ１５３［Ｍ−Ｈ］^-。 ｂ）４−フルオロ−３−メチル安息香酸ｔ−ブチル イソブチレンを、圧力容器中、−７８℃で実施例２８(ａ)の化合物（３.０８ ｇ、２０ミリモル）の無水エーテル（１５ｍｌ）中懸濁液に通気し、５０ｍｌの 反応体積を得た。トリフルオロメタンスルホン酸（０.０９ｍｌ、１ミリモル） を滴下し、容器を密封し、室温に加温した。４時間後、反応物を冷却し、容器を 開放した。水性５％炭酸水素ナトリウムを加え、該混合物を温水浴中にて撹拌し 、過剰なイソブチレンを除去した。エーテルを加え、層を分離した。エーテル層 を５％炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム） した。濃縮して黄色油の標記化合物（３.８３ｇ、９１％）を得、それをさらに 精製することなく使用した：ＴＬＣ（トルエン）Ｒf ０.７３；¹Ｈ ＮＭＲ（２ ５０ ＭＨz,ＣＤＣl₃）δ７.７７−７.８９（ｍ,２Ｈ）、７.０１（ｔ,Ｊ＝８. ９ Ｈz,１Ｈ）、２.３０（ｄ,Ｊ＝１.８ Ｈz,３Ｈ）、１.５９（ｓ,９Ｈ）；Ｉ Ｒ（ＣＣl₄）１７１５、１３６９、１２９６、１２５８、１１６７、１１２４、 １１１７、１１０５ｃｍ^-1；ＭＳ（ＥＳ）ｍ/ｅ４４３［２Ｍ＋Ｎa］⁺、４２１ ［２Ｍ＋Ｈ］⁺、２１１［Ｍ＋Ｈ］⁺、１５５［Ｍ＋Ｈ−Ｃ₄Ｈ₈］⁺。 ｃ）４−フルオロ−３−(メチルアミノメチル)安息香酸ｔ−ブチル 実施例２８(ｂ)の化合物（３.８３ｇ、１８.２２ミリモル）、Ｎ−ブロモスク シンイミド（３.５７ｇ、２０.２４ミリモル）、過酸化ベンゾイル（０.２２ｇ 、０.９１ミリモル）および四塩化炭素（９０ｍｌ）の混合物を加熱還流した。 １６時間後、反応物を氷浴中にて冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリ カゲルのショートパッドに通し、ついでそれを２０％酢酸エチル：ヘキサンで洗 浄し、濾液を濃縮した。残渣をＴＨＦ（９０ｍｌ）に溶かし、４０％水性メチル アミン（７.９ｍｌ、９１.１ミリモル）を速やかに添加した。反応物を一夜撹拌 し、濃縮した。残渣をエーテルで希釈し、１.０Ｎ水酸化ナトリウム、水および ブラインで連続的に洗浄した。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮し、 残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：クロロホルム（１：１） 中１０％メタノール）に付し、黄色油として標記化合物（２.５８Ｇ、５９％） を得た：ＴＬＣ Ｒf ０.４９（シリカゲル、酢酸エチル／クロロホルム（１：１ ）中１０％メタノール）；¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz,ＣＤＣl₃）δ７.９７（ｄ ｄ,Ｊ＝７.３,２.３Ｈz,１Ｈ）、７.９０（ｄｄｄ,Ｊ＝８.４,５.２,２.３Ｈz, １Ｈ）、 ７.０７（明白なｔ,１Ｈ）、３.８３（ｓ,２Ｈ）、２.４６（ｓ,３Ｈ）、１.５ ９（ｓ,９Ｈ）；ＩＲ（ＣＣl₄）１７１４、１３６８、１２９７、１２４８、１ １６４、１１０６ｃｍ^-1；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２４０［Ｍ＋Ｈ］⁺、１８４［Ｍ ＋Ｈ−Ｃ₄Ｈ₈］⁺。 ｄ）(Ｓ)-４−フルオロ−３−[[[４−メトキシ−１,４−ジオキソ−２−[[ベン ジルオキシカルボニル]アミノ]ブチル]メチルアミノ]メチル]安息香酸ｔ−ブチ ル ジシクロヘキシルカルボジイミド（４５３.９ｍｇ、２.２ミリモル）を、室温 にて実施例２８(ｃ)の化合物（４７８.６ｍｇ、２ミリモル）、Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ −アスパラギン酸β−メチルエステル［J.Am.Chem.Soc.，７９，５６９７（１９ ５７）；J.Am.Chem.Soc.，８５，２４８３（１９６３）］（６１８.８ｍｇ、２. ２ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２９７.３ｍｇ 、２.２ミリモル）の無水ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中溶液に加えた。２ ４時間後、混合物をエーテル（２５ｍｌ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、 残渣をエーテル（５０ｍｌ）で希釈し、水（２ｘ１０ｍｌ）およびブライン（１ ０ｍｌ）で洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）、濃縮およびクロマトグラフィ ー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル（２：１））に付し、無色油として標記 化合物（０.８７ｇ、８７％）を得た：ＴＬＣ Ｒf ０.４４（シリカゲル、ヘキ サン：酢酸エチル（２：１））；¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ ＭＨz,ＣＤＣl₃）アミド 回転異性体の混合物；δ７.７５−８.００（ｍ,２Ｈ）、７.１５−７.４５（ｍ, ５Ｈ）、７.００−７.１５（ｍ,１Ｈ）、５.７２−５.９２（ｍ,１Ｈ）、４.９ １−５.２５（ｍ,３Ｈ）、４.４５−４.６３（ｍ,２Ｈ）、３.６６（ｓ,３Ｈ） 、３.１３および２.８９（２ ｘ ｓ,３Ｈ）、２.５８−２.９４（ｍ,２Ｈ）、１ .５６（ｓ,９Ｈ）；ＩＲ（ＣＣl₄）３４１５、３２６０、１７３６、１７１６、 １６５２、１４９７、１３６８、１２９６、１２５２、１２０７、１１６３、１ １１７、１１０９ｃｍ^-1；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１０２７［２Ｍ＋Ｎa］⁺、１００ ５［２Ｍ＋Ｈ］⁺、５０３［Ｍ＋Ｈ］⁺、４４７［Ｍ＋Ｈ−Ｃ₄Ｈ₈］⁺。 ｅ）(Ｓ)-４−フルオロ−３−[[[４−メトキシ−１,４−ジオキソ−２−アミノ ブチル]メチルアミノ]メチル]安息香酸ｔ−ブチル 実施例２８(ｄ)の化合物（０.８７ｇ、１.７３ミリモル）、１０％Ｐd／Ｃ（ １８４ｍｇ、０.１７ミリモル）およびメタノール（１７ｍｌ）の混合物を、水 素（５０ｐｓｉ）下、室温で振盪した。１.５時間後、反応物をセライトを介し て濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：クロロホ ルム（１：１）中１０％メタノール）に付し、無色油として標記化合物（５７９ .８ｍｇ、９１％）を得た：ＴＬＣ Ｒf ０.５０（シリカゲル、酢酸エチル：ク ロロホルム（１：１）中１０％メタノール）；¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz,ＣＤＣ l₃）アミド回転異性体の混合物；δ７.８０−８.０５（ｍ,２Ｈ）、７.０２−７ .１８（ｍ,１Ｈ）、４.５５−４.８８（ｍ,２Ｈ）、４.１５−４.２８（ｍ,１Ｈ ）、３.７１および３.７０（２ｘｓ,３Ｈ）、３.１１および２.９５（２ｘｓ,３ Ｈ）、２.７６（ｄｄ,Ｊ＝１６.３,５.４Ｈz,１Ｈ）、２.４８−２.６７（ｍ,１ Ｈ）、１.７４および１.５７（２ｘｓ,９Ｈ）；ＩＲ（ＣＣl₄）３３８０、１７ ３５、１７１７、１６５３、１３７０、１２９８、１２５３、１１６４、１１１ ２cｍ^-1；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３６９［Ｍ＋Ｈ］⁺、３１３［Ｍ＋Ｈ−Ｃ₄Ｈ₈］⁺ 。 ｆ）(Ｓ)−(−)−２,３,４,５−テトラヒドロ−７−(ｔ−ブトキシカルボニル) −４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル 実施例２８(ｆ)の化合物（４１６.１ｍｇ、１.１３ミリモル）および２,６− ジ−ｔ−ブチルピリジン（０.５１ｍｌ、２.２６ミリモル）の無水ジメチルスル ホキシド（５.７ｍｌ）中溶液を、アルゴン下、油浴中、１２０−１２５℃で加 熱した。１７.５時間後、反応物を氷水中に冷却し、水で希釈した。混合物を酢 酸エチルで抽出し、合した酢酸エチル層を水およびブラインで洗浄した。乾燥（ 硫酸マグネシウム）、濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル ：ヘキサン（３：２））に付し、半透明固体の標記化合物（２２１.８ｍｇ、５ ６％）を得た：ＴＬＣ Ｒf ０.４１（酢酸エチル／ヘキサン（３：２））； ［α］_D−２０２.７°（ｃ １.０，ＣＨ₃ＯＨ）；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz,Ｃ ＤＣl₃）δ７.６８（ｄｄ,Ｊ＝８.５,１.８Ｈz,１Ｈ）、７.５９（ｄ,Ｊ＝１.８ Ｈz,１Ｈ）、６.５０（ｄ,Ｊ＝８.５Ｈz,１Ｈ）、５.４４（ｄ,Ｊ＝１６.４Ｈz, １Ｈ）、５.０８−５.１６（ｍ,１Ｈ）、４.５４（ｂｒｄ,Ｊ＝４.５Ｈz,１Ｈ） 、３.７６（ｄ,Ｊ＝１６.４Ｈz,１Ｈ）、３.７５（ｓ,３Ｈ）、３.０８（ｓ,３ Ｈ）、３.００（ｄｄ,Ｊ＝１６.０,６.９Ｈz,１Ｈ）、２.６７（ｄｄ,Ｊ＝１６. ０,６.３Ｈz,１Ｈ）、１.５７（ｓ,９Ｈ）；ＩＲ（クロロホルム）３５６０−３ ２４０(ｂｒ)、１７３１、１６９５、１６６３、１６１０、１３６９、１３０２ 、１２５２、１１７１、１１４６、１１３４ｃｍ^-1；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ７１９ ［２Ｍ＋Ｎa］⁺、６９７［２Ｍ＋Ｈ］⁺、３４９［Ｍ＋Ｈ］⁺。 ｇ）(Ｓ)−(−)−７−カルボキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル− ３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル 実施例２８(ｆ)の化合物（１７６.４ｍｇ、０.５０６ミリモル）の無水ジクロ ロメタン（２.５ｍｌ）中溶液を０℃に冷却し、３回の脱気／アルゴンフラッシ ュサイクルに付して脱酸素処理を行った。ＴＦＡ（２.５ｍｌ）を３分間にわた って滴下し、得られた溶液を２時間撹拌した。その間に温度が＋１５℃上昇した 。反応物を濃縮し（２０℃）、残渣をトルエンから再び濃縮し（３５℃）、残り のＴＦＡを除去し、標記化合物を得た。 ｈ）(Ｓ)−(−)−７−[１−[１'−(ｔ−ブトキシカルボニル)−４,４'-ビピペリ ジニル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ− １Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル 実施例２８(ｇ)の化合物、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８２ｍ ｇ、０.６０７ミリモル）および４−(ｔ−ブトキシカルボニル)−４,４'−ビピ ペリジン（１６３ｍｇ、０.６０７ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド（２. ５ｍｌ）に溶かし、該溶液をアルゴン下で０℃に冷却した。ジイソプロピルエチ ルアミン（０.１８ｍｌ、１.０１ミリモル）を、つづいて１−(３−ジメチルア ミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１６ｍｇ、０.６０７ミリ モル）を加え、反応物を室温に加温した。２１時間後、反応物を濃縮し、残渣を 水とクロロホルムの間に分配した。層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した 。乾燥（硫酸マグネシウム）、濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、酢 酸エチル：クロロホルム（１：１）１０％メタノール）に付し、黄色泡沫体とし て標記化合物（２１５.４ｍｇ、７８％）を得た；ＴＬＣ Ｒf ０.５０（酢酸エ チル：クロロホルム（１：１）１０％メタノール）；［α］_D−１４０.２°（ｃ １.０，ＣＨ₃ＯＨ）；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz,ＣＤＣl₃）δ７.０８−７.１５ （ｍ,２Ｈ）、６.５２（ｄ,Ｊ＝８.３Ｈz,１Ｈ）、５.４４（ｄｄ,Ｊ＝１６.４ Ｈz,１Ｈ）、５.０６（ｔ,Ｊ＝６.６Ｈz,１Ｈ）、３.９０−４.８０（ｂｒ ｍ, ４Ｈ）、３.７５（ｓ,３Ｈ）、３.７３（ｄ,Ｊ＝１６.４ Ｈz,１Ｈ）、３.０８ （ｓ,３Ｈ）、２.９９（ｄｄ,Ｊ＝１５.８,６.６Ｈz,１Ｈ）、２.５６−２.９３ （ｍ,５Ｈ）、１.６０−１.８３（ｍ,４Ｈ）、１.４６（ｓ,９Ｈ）、１.０８− １.４２（ｍ,６Ｈ）；ＩＲ（ＣＣl₄）３２９０、１７３５、１６８９、１６６９ 、１６１０、１４３６、１４２６、１３６５、１２８６、１１７３ｃｍ^-1；ＭＳ （ＥＳ）ｍ／ｅ１０８５（２Ｍ＋Ｈ）⁺、５６５［Ｍ＋Ｎa］⁺、５４３［Ｍ＋Ｈ ］⁺、５０２、４８７［Ｍ＋Ｈ−Ｃ₄Ｈ₈］⁺。 ｉ）(Ｓ)−(−)−７−[１−[１'−(ｔ−ブトキシカルボニル)−４,４'−ビピペ リジニル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ −１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 実施例２７(ｂ)−(ｃ)の操作に従って、実施例２８(ｈ)の化合物を標記化合物 に変えた。 実施例２９ (Ｓ)−７−[(４,４^'-ビピペリジン−１−イル)カルボニル]−２,３,４,５−テト ラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢 酸の製造 ａ）４−フルオロ−３−シアノ安息香酸 ２−フルオロ−５−メチルベンゾニトリル（１３.５ｇ、０.１モル）、臭化テ トラブチルアンモニウム（１.６１ｇ、５ミリモル）および塩化ルテニウム（III ）三水和物（０.２６１ｇ、１ミリモル）のジクロロメタン中混合物に、２０％ 硫酸でpＨ９に中和した次亜塩素酸ナトリウム（６４５ｍｌ、０.４５モル）を加 えた。該反応混合物を撹拌し、室温で２０％水酸化ナトリウム溶液を添加するこ とによりpＨを９に維持した。３時間後、水相を分離し、２０％硫酸でpＨ２に中 和し、形成した固体を濾過し、標記化合物（３.４ｇ、２０％）を得た。融点１ ７７−８℃。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ７.３５（ｔ,Ｊ＝８.７０ Ｈz,１Ｈ）、 ８.３８（ｍ,１Ｈ）、８.４２（ｍ,１Ｈ）。 ｂ）４−フルオロ−３−シアノ安息香酸ｔ−ブチル ８０℃での実施例２９(ａ)の化合物（１００ｍｇ、０.６ミリモル）のトルエ ン（２０ｍｌ）中撹拌溶液に、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔ−ブチルア セタール（１ｍｌ、４ミリモル）のトルエン（２ｍｌ）中溶液を１０分間にわた って加えた。反応混合物を１時間加熱し、冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗 浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して標記化合物（７０ｍｇ、５２％） を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２２２［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ１. ６０（９Ｈ,ｓ）、７.２９（ｔ，Ｊ＝８.６２Ｈz,１Ｈ）８.２５（ｍ,１Ｈ）、 ８.２８（ｍ,１Ｈ）。 ｃ）Ｎ−[[２−シアノ−４−ｔ−ブトキシカルボニル]フェニル]−Ｌ−アスパラ ギン酸β−メチルエステル 実施例２９(ｂ)の化合物（６ｇ、２７ミリモル）、Ｌ−アスパラギン酸β−メ チルエステル塩酸塩（６.１ｇ、３３ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（８. ３７ｇ、１００ミリモル）の水（２０ｍｌ）およびジメチルスルホキシド（８０ ｍｌ）中混合物を７２℃で２４時間加熱した。反応混合物を氷冷塩酸で希釈し、 酢酸エチルで抽出した。合した有機相を冷飽和水性炭酸水素ナトリウムで抽出し た。塩基性抽出液を合し、冷希塩酸でpＨ２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した 。合した有機抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して標記化合物（７. １ｇ、７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３４９［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ ＣＤＣl₃）δ１.５７（ｓ,９Ｈ）、３.０１（ｍ,２Ｈ）、３.７５（ｓ,１Ｈ）、 ４.６４（ｍ,１Ｈ）、５.７７（ｄ,Ｊ＝８.４９Ｈz,１Ｈ）、６.７１（ｄ,Ｊ＝ ８.９３Ｈz,１Ｈ）、８.０２（ｄｄ,Ｊ＝８.９３,１.８５Ｈz,１Ｈ）、８.０８ （ｄ,Ｊ＝１.８９ Ｈz,１Ｈ）。 ｄ）Ｎ−[[２−ホルミル−４−ｔ−ブトキシカルボニル]フェニル]−Ｌ−アスパ ラギン酸β−メチルエステル 実施例２９(ｃ)の化合物（７.０ｇ、２０ミリモル）を酢酸（６５ｍｌ）に溶 ５ｍｌ）およびピリジン（６５ｍｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴンで酸 素のパージを０.５時間行い、水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下に６０℃で５時間振 盪した。該混合物を脱気し、濾過し、濾液を高真空下、５０℃でトルエンと共沸 させた。残りの油を酢酸エチル（３００ｍｌ）に溶かし、冷希塩酸で洗浄し、乾 燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮し、明橙色無定形固体として標記化合物（５. ９ｇ、８４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３５２［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ ＣＤＣl₃）δ１.５９（ｓ,９Ｈ）、３.００（ｍ,２Ｈ）、３.７４（ｓ,１Ｈ）、 ４.７７（ｍ,１Ｈ）、６.７３（ｄ,Ｊ＝８.８８Ｈz,１Ｈ）、８.０３（ｄ,Ｊ＝ ８.８５Ｈz,１Ｈ）、８.２０（ｄ,Ｊ＝２.１２Ｈz,１Ｈ）、９.２０（ｄ,Ｊ＝８ .３１Ｈz,１Ｈ）、９.８８（ｓ,１Ｈ）。 ｅ）Ｎ−[[２−(Ｎ−メチル)アミノメチル−４−ｔ−ブトキシカルボニル]フェ ニル]−Ｌ−アスパラギン酸β-メチルエステル 水素添加容器中の実施例２９(ｄ)の化合物（５.９ｇ、１６.７ミリモル）の酢 酸エチル（１００ｍｌ）中溶液を、アルゴンを用いて酸素のパージを０.５時間 行った。酸化白金（０.６ｇ）、無水硫酸マグネシウム（５.９ｇ、４９ミリモル ）およびメチルアミン溶液（メタノール中３.２Ｍ、１５０ｍｌ、４８０ミリモ ル）を加えた。得られた混合物を水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下に５時間振盪し、 室温で１８時間放置した。冷却しながら酢酸を添加した後、該混合物を再び水素 雰囲気（５０ｐｓｉ）にて２時間振盪した。濾液を濃縮し、トルエンと共沸させ 、残渣を水（１.５Ｌ）つづいて５０％アセトニトリル：水で溶出するＸＡＤ− ２（３５０ｇ）カラムを介して脱塩した。２つのフラクション（３００ｍｌ）を 合し、濃縮し、残渣を凍結乾燥して灰白色粉末を得た。該粉末をジクロロメタン （２００ｍｌ）に溶かし、濃縮し、残渣をトルエンと共沸させ、乾燥して標記化 合物（５.２ｇ、８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３６７［Ｍ＋Ｈ］⁺。 ｆ）(Ｓ)−７−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−３− オキソ−４−メチル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル アルゴン雰囲気下、室温での実施例２９(ｅ)の化合物（５.２ｇ、１４.２ミリ モル）およびトリエチルアミン（２.０ｍｌ、１４.４ミリモル）のジクロロメタ ン（２５０ｍｌ）中溶液に、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イ ルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム（６.５ｇ、１４.７ミリモル） を加えた。該反応混合物を室温で一夜撹拌し、希塩酸の氷冷溶液、水、５％炭酸 水素ナトリウム、飽和ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）した。該溶 液を濾過し、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％酢酸エチ ル：ヘキサン）に付し、標記化合物（１.１ｇ、２２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ３４９.２［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ１.５７（ｓ,９Ｈ）、 ２.６７（ｄｄ,Ｊ＝１５.９３，６.３０Ｈz,２Ｈ）、３.００（ｄｄ,Ｊ＝１５. ９３,６.７７Ｈz,２Ｈ）、３.０８（ｓ,３Ｈ）、３.７５（ｓ,１Ｈ）、３.７６ （ｄ,Ｊ＝１６.４４Ｈz,１Ｈ）４.５１（ｄ,Ｊ＝４.６１Ｈz,１Ｈ）、５.１１（ ｍ,１Ｈ）５.４５（ｄ,Ｊ＝１６.４４Ｈz,１Ｈ）、６.５０（ｄ,Ｊ＝８.４４Ｈz ,１Ｈ）、７.５５（ｄ,Ｊ＝１.８８Ｈz,１Ｈ）、８.２０（ｄｄ,Ｊ＝８.４８,１ .８８Ｈz,１Ｈ）；［α］_D−２２５.１°（c１，ＣＨ₃ＯＨ）。 ｇ）(Ｓ)−７−カルボキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−メ チル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル 実施例２９(ｆ)の化合物（１６０ｍｇ、０.４６ミリモル）のジクロロメタン （５ｍｌ）中溶液に、アルゴン下、室温で４Ｍ塩化水素：ジオキサン（５ｍｌ、 ２０ミリモル）を加えた。反応混合物を１８時間撹拌した。懸濁液を濃縮し、灰 白色固体として標記化合物を得た。 ｈ）(Ｓ)−７−[(４−ｔ−ブトキシカルボニル−４'−ビピペリジン）−１−イ ルカルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ− １,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル 実施例２９(ｇ)の化合物、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７５ｍｇ、０ .５５ミリモル）および４−ｔ−ブトキシカルボニル−４'−ビピペリジンを無水 ジメチルホルムアミド（２.５ｍｌ）に溶かした。ジイソプロピルエチルアミン （０.１６ｍｌ、０.９２ミリモル）を、つづいて１−(ジメチルアミノプロピル) −３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０５ｍｇ、０.５５ミリモル）を加え、 反応混合物を、アルゴン下、室温で一夜撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍｌ ）および酢酸エチル（３０ｍｌ）の間に分配した。層を分離し、水相を酢酸エチ ル（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム） し、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、２％メタノール：ジクロ ロメタン）に付し、標記化合物（１６２ｍｇ、５９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ ／ｅ５９９.０［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ１.４５（ｓ,９Ｈ）、１ .２０（ｍ,６Ｈ）、１.７０（ｍ,４Ｈ）、２.６６（ｄｄ,Ｊ＝１６.０８,６.０ ４Ｈz,２Ｈ）、２.８１（ｂｒｓ,４Ｈ）、２.９８（ｄｄ,Ｊ＝１６.０８,７.３ １Ｈz,２Ｈ）、３.０６（ｓ,３Ｈ）、３.７１（ｄ,Ｊ＝１６.４４Ｈz,１Ｈ）、 ３.７３（ｓ,１Ｈ）、３.７６（ｄ,Ｊ＝１６.４４Ｈz,１Ｈ）、４.１３（ｂｒｓ ,４Ｈ）、５.０７（ｍ,１Ｈ）、５.４５（ｄ,Ｊ＝１６.４４Ｈz,１Ｈ）、６.５ ２（ｄ,Ｊ＝８.５１Ｈz,１Ｈ）、７.０９（ｍ,２Ｈ）；［α］_D−１３９.３°（ ｃ １，ＣＨ₃ＯＨ）。 ｉ）(Ｓ)−７−[１−[１'−(ｔ−ブトキシカルボニル)−４,４'-ビピペリジニル ]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ− １,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 実施例２７(ｂ−ｃ)の操作に従って、実施例２９(ｈ)の化合物を標記化合物に 変えた。 実施例３０ (Ｓ)−７−[(４,４'-ビピペリジン−１−イル)カルボニル]−２,３,４,５−テト ラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢 酸の製造 ａ）(Ｓ)−７−[[１'−(ｔ−ブトキシカルボニル)−４,４'-ビピペリジン−１− イル]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１ Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 実施例２７(ａ)の化合物（２.８５ｇ、５.３ミリモル）をメタノール：ＴＨＦ （１：１）（３０ｍｌ）に溶かし、アルゴンでパージし、冷却し、１Ｎ水酸化ナ トリウム（６.３ｍｌ、６.３ミリモル）で処理した。得られた溶液を、アルゴン 下、室温で１６時間撹拌した。該溶液を濃縮し、水（１０ｍｌ）で希釈し、１Ｍ 酢酸でpＨ５に調整した（リトマス紙）。該溶液を濾過し、固体を真空乾燥し、 標記化合物（２.４６ｇ、８７％）を得た。 ｂ）(Ｓ)−７−[[４,４'-ビピペリジン]−１−イルカルボニル]−２,３,４,５− テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２ −酢酸 実施例３０(ａ)の化合物（１.４６ｇ、２.７７ミリモル）を、アルゴン下、室 温で４Ｍ塩化水素／ジオキサン（３０ｍｌ）で処理した。該溶液を濃縮し、残渣 を水に溶かし、濃水酸化アンモニウムでpＨ９（リトマス紙）に調整し、得られ た溶液をＸＡＤ−２カラム（３ｘ７.５ｃｍ）に充填した。該カラムを水、つづ いて５０％アセトニトリル：水で溶出した。生成物含有のフラクションを合し、 凍結乾燥して標記化合物（９１０ｍｇ、７７％）を得、水性トルエンより再結晶 した。融点（シュリンキング１９３）２１８−２２０℃；¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz,ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１.０−３.９（ｍ,２６Ｈ）、６. ５−８.５（ｍ,５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４２９.２［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰＬＣｋ ′５.３７（ＶyＤac Ｃ１８、４.５ ｘ ２５０ｍｍ、勾配、Ａ：アセトニトリル Ｂ：水−０.１％ＴＦＡ、５％−６０％アセトニトリル（２０分）、ＵＶ検出（ ２２０ｎｍ）；［α］_D−１８０.３°(ｃｌ，ＭeＯＨ)；元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₃₂Ｎ₄ Ｏ₄・２.３３Ｈ₂Ｏとして、計算値（％）：Ｃ,５８.７１；Ｈ，７.８１；Ｎ，１ １.９１、測定値（％）：Ｃ，５８.６７；Ｈ，７.７９；Ｎ，１１.８０。 実施例３１ (Ｒ,Ｓ)−７−[(４,４'-ビピペリジン−１−イル)カルボニル]−２,３,４,５− テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２ −酢酸の製造 実施例８(ｊ)の化合物を実施例２７(ａ)の化合物の代わりに用いる以外、実施 例３０の操作に従って、結晶固体として標記化合物を得た。融点（シュリンキン グ１９３℃）２１９−２２０℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４２９［Ｍ＋Ｈ］⁺；ＨＰ ＬＣｋ'６.５（Ｕltrasphere ＯＤＳ、４.５ｘ２５０ｍｍ、勾配、Ａ：アセトニ トリル Ｂ：水−０.１％トリフルオロ酢酸、５−６０％アセトニトリル（２０分 間）、ＵＶ検出（２２０ｎｍ））。 実施例３２ (Ｒ,Ｓ)−７−[(４,４'-ビピペリジン−１−イル)カルボニル]−２,３,４,５− テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２ −酢酸ナトリウムの製造 実施例３１の化合物（１０ｍｇ、０.０２３ミリモル）を水（１ｍｌ）に溶か し、１Ｍ水酸化ナトリウム（０.０２４ｍｌ、０.０２４ミリモル）を添加した。 得られた溶液を凍結乾燥し、粉末を水性アセトンから結晶化させ、結晶固体とし て標記化合物（２ｍｇ）を得た。融点２２０−２２３℃［シュリンキング２０４ ℃］。 実施例３３−３４ ａ）実施例１(ａ)の化合物をキラルＨＰＬＣで分離し、以下の化合物を得た： ３３（ａ）(Ｒ)−８−[[[２−[Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル)−４−ピペリ ジニル]エチル]メチルアミノ]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−４− メチル−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル；ＨＰ ＬＣ保持時間３０.４分（ＣhiralpakＡＳ、４.６ｘ２５０ｍｍ、８ｍｌ／分、ヘ キサン：エタノール−０.５％ジエチルアミン（１；１）、ＵＶ検出（３２５ｎ ｍ））；ＨＰＬＣ保持時間２５.８分（ＵltrasphereＣ１８、４.６ｘ２５０ｍｍ 、勾配、Ａ：アセトニトリル Ｂ：水−０.１％ＴＦＡ、５−６０％アセトニトリ ル（２０分以上）、ＵＶ検出（２２０ｎｍ））。 ３４（ａ）(Ｓ)−８−[[[２−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−４−ピペリジ ニル]エチル]メチルアミノ]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メ チル−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル；ＨＰＬ Ｃ保持時間２２.１分（ＣhiralpakＡＳ、２１.２ｘ２５０ｍｍ、８ｍｌ／分、ヘ キサン：エタノール−０.５％ジエチルアミン（１；１）、ＵＶ検出（２５４ｎ ｍ））；ＨＰＬＣ保持時間２５.９分（ＵltrasphereＣ１８、４.６ｘ２５０ｍｍ 、勾配、Ａ：アセトニトリル Ｂ：水−０.１％ＴＦＡ、５−６０％アセトニトリ ル（２０分以上）、ＵＶ検出（３２５ｎｍ））。 ｂ）実施例３３(ａ)および３４(ａ)の化合物を別々に酢酸（２０滴）含有のメタ ノール（１５ｍｌ）に溶かし、１０％Ｐd／Ｃ（５０ｍｇ）で処理し、水素雰囲 気にて５時間振盪した。該混合物をセライトを介して濾過し、濃縮して以下の化 合物を得た： ３３（ｂ）(Ｒ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−８−[ [[２−(４−ピペリジニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−１,４−ベ ンゾジアゼピン−２−酢酸メチル；ＨＰＬＣ保持時間１５.６分（Ｕltrasphere Ｃ１８、４.６ｘ２５０ｍｍ、勾配、Ａ：アセトニトリル Ｂ：水−０.１％ＴＦ Ａ、５−６０％アセトニトリル（２０分以上）、ＵＶ検出（２２０ｎｍ））。 ３４（ｂ）(Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−８−[ [[２−(４−ピペリジニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−１,４−ベ ンゾジアゼピン−２−酢酸メチル；ＨＰＬＣ保持時間１５.５分（Ｕltrasphere Ｃ１８、４.６ｘ２５０ｍｍ、勾配、Ａ：アセトニトリル Ｂ：水−０.１％ＴＦ Ａ、５−６０％アセトニトリル（２０分以上）、ＵＶ検出（２２０ｎｍ））。 ｃ）実施例３３(ｂ)および３４(ｂ)の化合物を実施例１(ｂ)の化合物の代わりに 用いる以外、実施例１(ｃ)の操作に従って、以下の化合物を得た： ３３（ｃ）(Ｒ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−８−[ [[２−(４−ピペリジニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−１,４−ベ ンゾジアゼピン−２−酢酸；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ６.４−８.６（ｍ, ５Ｈ）、５.０−５.６（ｍ,２Ｈ）、１.０−３.９（ｍ,２２Ｈ）；［α］_D＋８ ２.３（ｃ ０.３５，ＣＨ₃ＯＨ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４０３［Ｍ＋Ｈ］⁺、［ Ｍ−Ｈ］^-４０１；ＨＰＬＣｋ′５.０ ＨＰＬＣ保持時間１５.６分（Ｕltrasphe reＣ１８、４.６ｘ２５０ｍｍ、勾配、Ａ：アセトニトリル Ｂ：水−０.１％Ｔ ＦＡ、５−６０％アセトニトリル（２０分以上）、ＵＶ検出（２２０ｎｍ））； 元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₄・２.２５Ｃ₂ＨＦ₃Ｏ₂・２.７５Ｈ₂Ｏとして、計算値 （％）：Ｃ,５０.４４；Ｈ,５.７８；Ｎ,９.９４、測定値（％）：Ｃ,５０.４２ ；Ｈ,５.８９；Ｎ,１０.１７。 ３４（ｃ）(Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−８−[ [[２−(４−ピペリジニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−１,４−ベ ンゾジアゼピン−２−酢酸；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ６.４−８.６（ｍ, ５Ｈ）、５.０−５.６（ｍ,２Ｈ）、１.０−３.９（ｍ,２２Ｈ）；［α］_D−１ １０（ｃ ０.４５,ＣＨ₃ＯＨ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４０３［Ｍ＋Ｈ］⁺、[Ｍ− Ｈ]^-４０１；ＨＰＬＣｋ′５.０ ＨＰＬＣ保持時間１５.６分（ＵltrasphereＣ １８、４.６ｘ２５０ｍｍ、勾配、Ａ：アセトニトリル Ｂ：水−０.１％ＴＦＡ 、５−６０％アセトニトリル（２０分以上）、ＵＶ検出（２２０ｎｍ））；元素 分析：Ｃ₂₁Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₄・１.５Ｃ₂ＨＦ₃Ｏ₂・１.２５Ｈ₂Ｏとして、計算値（％） ：Ｃ,４３.２２；Ｈ,５.３７；Ｎ,7.９１、測定値（％）：Ｃ,４３.１０；Ｈ,５ .１７；Ｎ,８.１１。 実施例３５ (Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−８−[[[２-(４− ピペリジニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼ ピン−２−酢酸 ａ）(Ｓ)−４−[Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−(メチルアミノ)メチル]−３− [２−(１,４−ジメトキシ−１,４−ジオキソ−２−ブチル)アミノ]安息香酸ｔ− ブチル ３−アミノ−４−[Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｎ−（メチル)アミノメチ ル]安息香酸ｔ−ブチル（１０.４ｇ、０.０３モル）のジクロロメタン（７５ｍ ｌ）中溶液を、(Ｒ)−２−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)スクシン酸ジ メチル［Liebigs Ann.Chem.、３１４−３３３（１９８６）］（８.８ｇ、０.０ ３モル）および２,６−ジ−ｔ−ブチルピリジン（６ｇ、０.０３モル）のジクロ ロメタン（１０ｍｌ）中溶液で処理し、混合物を４日間撹拌した。該混合物を希 塩酸で洗浄し、有機相を水性炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム ）し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％酢酸エチル： ヘキサン）に付し、濃縮して標記化合物（７３％）を得た。 ｂ）(Ｓ)−４−(メチルアミノ)メチル−３−[２−（１,４−ジメトキシ−１,４ −ジオキソ−２−ブチル)アミノ]安息香酸ｔ−ブチル 実施例３５(ａ)の化合物（１３ｇ、０.０２７モル）のジクロロメタン（２５ ｍｌ）中溶液を４Ｍ塩化水素／ジオキサン（６０ｍｌ）で処理し、４５分間撹拌 し、５％炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃 縮して標記化合物（６.５ｇ）を得た。 ｃ）(Ｓ)−８−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−４− メチル−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル 実施例３５(ｂ)の化合物（６.５ｇ、０.０１５モル）のキシレン（１００ｍｌ ）中溶液を１３０℃に１４.５時間加熱し、冷却し、濃縮した。残渣をエーテル と一緒に撹拌し、濾過して濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、 ０.５−０.７５％メタノール：ジクロロメタン）に付し、生成物含有のフラクシ ョンをプールし、濃縮し、エーテルで希釈し、３日間冷所にて貯蔵した。該混合 物を濾過し、濾液を濃縮し、標記化合物（２.７ｇ、５２％）を得た。 ｄ）(Ｓ)−８−カルボキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オ キソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル・塩酸塩 ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の実施例３５(ｃ)の化合物（２.８ｇ）を４Ｍ 塩化水素／ジオキサン（２５ｍｌ）で処理し、１６時間撹拌した。該混合物を濃 縮し、標記化合物を得た。 ｅ）(Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−８−[[[２− [Ｎ−トリフルオロアセチル−４−ピペリジニル]エチル]メチルアミノ]カルボニ ル]−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル ジメチルホルムアミド（２.５ｍｌ）中の実施例３５(ｄ)の化合物（３１０ｍ ｇ、１.１ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（２８５ｍｇ、２.２ミ リモル）を、Ｎ−メチル−２−(Ｎ−トリフルオロアセチル−４−ピペリジニ ル)エチルアミン・塩酸塩（３００ｍｇ、１.１ミリモル）、ジイソプロピルエチ ルアミン（１４０ｍｇ、１.１ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾ ール水和物（１５０ｍｇ、１.１ミリモル）のジメチルホルムアミド（２.５ｍｌ ）中混合物に、つづいて１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボ ジイミド塩酸塩（２２０ｍｇ、１.１ミリモル）を加えた。該混合物を１６時間 撹拌し、濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水でトリチュレートした。合した有機 相をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）して濃縮した。残渣をクロマ トグラフィー（シリカゲル、０.５−１.５％メタノール：ジクロロメタン）に付 し、生成物含有のフラクションを合し、濃縮して標記化合物（２６０ｍｇ、５１ ％）を得た。［α］_D−７５.６（ｃ１，ＣＨ₃ＯＨ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５１ ３［Ｍ＋Ｈ］⁺；５５７［Ｍ＋ＨＣＯ₂ ^-］^-；ＨＰＬC保持時間８.２２分（ＷＨＥ ＬＫ−Ｏ、４.６ｘ２５ｍｍ、１ｍＬ／分,１０％メタノール：水、ＵＶ検出（２ ２０ｎｍ））；元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₃₁Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₅・１.５Ｈ₂Ｏとして、計算値（％ ）：Ｃ,５３.３３；Ｈ,６.３４；Ｎ,１０.３６、測定値（％）：Ｃ,５３.３９； Ｈ,６.２３；Ｎ,９.９８。 ｆ）(Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−８−[[[２− (４−ピペリジニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−１,４−ベンゾジ アゼピン−２−酢酸 実施例３５(ｅ)の化合物をメタノール／水中水酸化ナトリウムと撹拌し、標記 化合物を得た。 実施例３６ (Ｓ)−７−ｔ−ブトキシカルボニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ −２−(２−フェニルエチル)−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸メチルの製 造 ａ）５−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−[Ｎ−(ブトキシカルボニル)−Ｎ−(２ −フェニルエチル)アミノメチル]ケイ皮酸メチル 調製例８(ｄ)の化合物（４.９ｇ、１０ミリモル）の乾燥アセトニトリル（１ ５ｍｌ）中撹拌溶液に、アクリル酸メチル（３ｍｌ、４０ミリモル）、ジイソプ ロピルエチルアミン（３.５ｍｌ、２０ミリモル）、トリ−ｏ−トリルホスフィ ン（３０４ｍｇ、１ミリモル）、酢酸パラジウム（１１２ｍｇ、０.５ミリモル ）を加えた。反応物を、繰り返し、脱気してアルゴンを流し込み、ついで８０℃ に加熱した。１時間後、追加量のトリ−ｏ−トリルホスフィン（３０４ｍｇ、１ ミリモル）および酢酸パラジウム（１１２ｍｇ、０.５ミリモル）を加え、反応 物を２時間撹拌した。ついで、反応物を室温に冷却し、濃縮し、エーテル（１０ ０ｍｌ）および石油エーテル（５０ｍｌ）で懸濁させ、濾過し、不溶性物質を除 去して濃縮した。残りの油をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１５ ％酢酸エチル：ヘキサン）に付して精製し、標記化合物（４.９１ｇ、９９％） を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃,４００ ＭＨz）（アミド回転異性体の混合物） δ１.４２および１.４９（９Ｈ,２ｂｒｓ）、１.６０（９Ｈ,ｓ）、２.７４およ び２.８４（２Ｈ,２ｂｒｓ）、３.２８および３.４２（２Ｈ,２ｂｒｓ）、３.８ ２（３Ｈ,ｓ）、４.４７および４.５７（２Ｈ,２ｂｒｓ）、６.４３（１Ｈ,ｄ, Ｊ＝１４.８Ｈz）、７.０５−７.３０（６Ｈ,ｍ）、７.８２−７.９２（１Ｈ,ｍ ）、７.９７（１Ｈ,ｄｄ）、８.１５（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１.４Ｈz）． ｂ）５−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−[Ｎ−（ブトキシカルボニル)−Ｎ−( ２−フェニルエチル)アミノメチル]フェニルプロピオン酸メチル 実施例３６(ａ)の化合物を、メタノール（１００ｍｌ）中、１０％Ｐd／Ｃ（ ２.５ｇ）上、５５ｐｓｉのＨ₂で２時間水素添加した。セライトパッドを介して 濾過し、濃縮した後、残りの油をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、 １５％酢酸エチル：ヘキサン）に付して精製し、透明油として標記化合物（４. ４８ｇ、９１％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃，４００ＭＨz）（アミド回転 異性体の混合物）δ１.４２および１.４９（９Ｈ,２ｂｒｓ）、１.６０（９Ｈ, ｓ）、２.５８（２Ｈ,ｔ）、２.７５および２.８２（２Ｈ,２ｂｒｓ）、２.９２ （２Ｈ,ｂｒｓ）、３.３１および３.４２（２Ｈ,２ｂｒｓ）、３.７０（３Ｈ,ｓ ）、４.３８および４.４７（２Ｈ,２ｂｒｓ）、７.０７−７.３１（６Ｈ,ｍ）、 ７.７８（１Ｈ,ｓ）、７.８１（１Ｈ,ｄｄ）。 ｃ）５−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−[Ｎ−（ブトキシカルボニル)−Ｎ−( ２−フェニルエチル)アミノメチル]フェニルプロピオン酸 実施例３６(ｂ)の化合物（４.４８ｇ、９ミリモル）を、室温で１６時間、ジ オキサン（５０ｍｌ）の１Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）で処理した。１Ｎ塩 酸（１０ｍｌ）で酸性化した後、反応物を酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出 し、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮し、白色固 体として標記化合物（４.１２ｇ、９５％）を得た。ＴＬＣ Ｒf ０.５（シリカ ゲル、９５：４：１、クロロホルム：メタノール：酢酸）。 ｄ）フッ化５−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−[Ｎ−(ブトキシカルボニル)− Ｎ−(２−フェニルエチル)アミノメチル]フェニルプロピオニル アルゴン下、実施例３６(ｃ)の化合物（４.１２ｇ、８.５ミリモル）の乾燥ジ クロロメタン（２５ｍｌ）中撹拌溶液に、ピリジン（０.７３ｍｌ、９ミリモル ）を、つづいて塩化シアヌル（０.５６ｍｌ、６.１ミリモル）を添加した。２時 間撹拌した後、反応物は粘稠懸濁液となった。ついで、該反応物を濃縮し、エー テル（１００ｍｌ）に溶かし、セライトパッドを介して濾過し、不溶性物質を除 去した。濾液を冷水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮し、 透明油として標記化合物（４.２１ｇ、９６％）を得た。 ｅ）４(Ｒ)−ベンジル−３−[３−[５−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−[Ｎ−( ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｎ−(２−フェニルエチル)アミノメチル]フェニル] プロピオニル]−２−オキサゾリジノン アルゴン下、−７８℃での(Ｒ)−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（１. ８ｇ、１０ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）中撹拌溶液に、シリンジを介し て、２.５Ｎ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン赤溶液（３.８ｍｌ）を滴下した。 １５分間撹拌した後、前記した実施例３６(ｄ)の化合物（４.２１ｇ、８.５ミリ モル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液を５分間にわたって滴下した。反応物を−７ ８℃で１時間撹拌し、飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍｌ）でクエンチした。 反応物を室温に加温し、酢酸エチルで抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾 過して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％酢 酸エチル：ヘキサン）に付して精製し、白色固体として標記化合物（５.１３ｇ 、８９％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃，４００ＭＨz）（アミド回転異性体 の混合物）δ１.４２および１.４９（９Ｈ,２ｂｒｓ）、１.５９（９Ｈ,ｓ）、 ２.７５（１Ｈ,ｄｄ）、２.７８（１Ｈ,ｍ）、２.８７（１Ｈ,ｍ）、３.０１（ ２Ｈ,ｍ）、３.１８（１Ｈ,ｍ）、３.２３（１Ｈ,ｄｄ）、３.３１（１Ｈ,ｄｄ ）、３.３３（１Ｈ,ｍ）、３.４４（１Ｈ,ｍ）、４.１８（２Ｈ,ｍ）、４.４６ および４.５５（２Ｈ,２ｂｒs）、４.６７（１Ｈ,ｍ）、７.１６（６Ｈ,ｍ）、 ７.２９（５Ｈ,ｍ）、７.８１（１Ｈ,ｄ）、７.８２（１Ｈ,ｓ）。 ｆ）４(Ｒ)−ベンジル-３−[３−[５−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−[Ｎ−( ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｎ−(２−フェニルエチル)アミノメチル]フェニル] −２(Ｓ)−（メトキシカルボニルメチル)プロピオニル]−２−オキサゾリジノン アルゴン下、−７８℃での実施例３６(ｅ)の化合物（５.１３ｇ、８ミリモル ）の乾燥ＴＨＦ（７５ｍｌ）中撹拌溶液に、撹拌しながら、シリンジを介して、 １ＮリチウムヘキサメチルジシラザンのＴＨＦ中溶液（８.２ｍｌ）を滴下した 。１５分間撹拌した後、ブロモ酢酸メチル（３.７５ｍｌ、４０ミリモル）を一 度に加えた。反応物を−２８℃に加温し、さらに２時間撹拌し、飽和水性塩化ア ンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸 マグネシウム）し、濾過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリ カゲル、２０％酢酸エチル：ヘキサン）に付して精製し、白色固体として標記化 合物（３.００ｇ、５３％）を得た。ＨＰＬＣｋ'２.９、副ジアステレオマーｋ' ６.４、ｄ.ｅ.８８％（Ｕltrasphere、４.６ｘ２５０ｍｍ、１.５ｍｌ／分、２ ０％ 酢酸エチル：ヘキサン、ＵＶ検出（２５４ｎｍ））；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃,４ ００ＭＨz）δ１.４０および１.４７（９Ｈ,２ｂｒｓ）、１.５２（９Ｈ,ｓ）、 ２.４４および２.５２（１Ｈ,ｂｒｓおよびｂｒｄ）、２.７０（１Ｈ,ｄｄ）、 ２.８０（２Ｈ,ｍ）、２.８８（２Ｈ,ｍ）、３.００（１Ｈ,ｄｄ）、３.３１（ １Ｈ,ｄｄ）、３.３９（２Ｈ,ｍ）、３.６７（３Ｈ,ｓ）、３.７９（１Ｈ,ｔ） 、４.００（１Ｈ,ｄ）、４.３０および４.３８（１Ｈ,ｂｒｓおよびｂｒｄ）、 ４.５５（３Ｈ,ｍ）、７.１０−７.３５（１１Ｈ,ｍ）、７.７２（１Ｈ,ｓ）、 ７.７９（１Ｈ,ｄｄ）。 ｇ）(Ｓ)−３−[５−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−[Ｎ−(ｔ−ブトキシカル ボニル)−Ｎ−(２−フェニルエチル)アミノメチル]フェニル]−２−（メトキシ カルボニルメチル)プロピオン酸・塩酸塩 ０℃での実施例３６(ｆ)の化合物（１.４７ｇ、２ミリモル）のＴＨＦ：水（ ３：１）（１６ｍｌ）中撹拌溶液に、３０％過酸化水素（０.７ｍｌ）および水 酸化リチウム水和物（９０ｍｇ、２.１ミリモル）より製造したリチウムヒドロ ペルオキシドの水（２.１ｍｌ）中溶液を滴下した。０℃で１時間撹拌した後、 過剰な過酸化物を亜硫酸ナトリウム（１.２８ｇ）の水（６.２ｍｌ）中溶液を冷 却しながら滴下することで破壊した。ついで、反応物を３Ｎ塩酸で酸性化し、ジ クロロメタン（２ｘ５０ｍｌ）で抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し て濃縮した。 ｈ）(Ｓ)−３−[５−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−[Ｎ−(ｔ−ブトキシカル ボニル)−Ｎ−(２−フェニルエチル)アミノメチル]フェニル]−２−(メトキシカ ルボニルメチル)プロピオン酸・塩酸塩 実施例３６(ｇ)の化合物を、室温で１０分間撹拌しながら４Ｎ塩化水素のジオ キサン中溶液（１５ｍｌ）で処理し、加熱することなく濃縮した。残渣を酢酸エ チルに溶かし、濃縮して過剰な塩化水素を除去し、酢酸エチル：エーテルより結 晶化し、白色固体として標記化合物（０.７５ｇ、７６％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ （ｄ₄−ＭｅＯＨ,４００ＭＨz）δ１.６０（９Ｈ,ｓ）、２.６８（１Ｈ,ｄｄ） 、２.８１（１Ｈ,ｄｄ）、２.９８−３.１８（５Ｈ,ｍｍ）、３.４２（２Ｈ,ｍ ）、３.６８（３Ｈ,ｓ）、４.４０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１３.６Ｈz）、４.５１（１Ｈ ,ｄ,Ｊ＝１３.６Ｈz）、７.３２（５Ｈ,ｍ）、７.５８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.０Ｈz ）、７.９０（１Ｈ,ｄｄ）、７.９５（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１.４Ｈz）。 ｉ）(Ｓ)−７−(ｔ−ブトキシカルボニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−３− オキソ−２−(２−フェニルエチル)−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸メチ ル ジュワーフラスコ(Ｄewer flask)中、０℃での実施例３６(ｈ)の化合物の乾燥 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（ ２００ｍｌ、１.４２ミリモル)、炭酸水素ナトリウム（３００ｍｇ、３.５７ミ リモル）およびジフェニルホスホリルアジド（２５０ｍｌ、１.２ミリモル）を 添加した。０℃で２４時間撹拌した後、反応物を濃縮し、酢酸エチル（１００ｍ ｌ）に溶解し、水、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過して 濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、３５％酢酸エチル：ヘキサ ン）に付して精製し、粘性白色泡沫体として標記化合物（２４３ｍｇ、７８％） を得た。ＨＰＬＣｋ'２.１３、ｋ'１.２８（エナンチオマー）＞９９.５％光学 純度（ＣhiralpakＡＳ、０.４６ｘ２５０ｍｍ、１ｍｌ／分、２０％ＥｔＯＨ： ｎ−ヘキサン、ＵＶ検出（２５４ｎｍ））；[α]_D−７１.２(ｃ１.４，ＭeＯＨ) ；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃,４００ＭＨz）δ１.６０（９Ｈ,ｓ）、２.４２（１Ｈ, ｄｄ）、２.７４（２Ｈ,ｔ）、２.８９（１Ｈ,ｄｄ）、３.０２（２Ｈ,ｍ）、３ .６０（１Ｈ,ｍ）、３.７２（３Ｈ,ｓ）、３.８１（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１６.７Ｈz） 、３.８１（１Ｈ,ｍ）、５.２０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１６．７Ｈz）、７.００−７.２ ３（６Ｈ,ｍ）、７.６９（１Ｈ,ｓ）、７.７１（１Ｈ,ｄ）。 実施例３７ (Ｒ,Ｓ)−８−[[(４,４'-ビピペリジン−１−イル)カルボニル]−２,３,４,５− テトラヒドロ−２−メチル−３−オキソ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸 の製造 ａ）(Ｒ,Ｓ)−８−カルボキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−メチル−３− オキソ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸メチル ４−ブロモ−３−メチル安息香酸を３−ブロモ−４−メチル安息香酸の代わり に用い、メチルアミンをフェネチルアミンの代わりに用いる以外、調製例８(ａ) −(ｇ)の操作に従って、標記化合物を得た。 ｂ）(Ｒ,Ｓ)−８−[[(４,４'-ビピペリジン−１−イル)カルボニル]−２,３,４, ５−テトラヒドロ−２−メチル−３−オキソ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４− 酢酸 実施例３７(ａ)の化合物を実施例２５(ａ)の化合物の代わりに用いる以外、実 施例２５(ｂ)−(ｃ)の操作に従って、標記化合物を得た。ＨＰＬＣｋ'３.２３（ ＰＲＰ−１；１５％アセトニトリル／水−０.１％ＴＦＡ）；¹Ｈ ＮＭＲ（４０ ０ＭＨz,ＣＤ₃ＯＤ）δ７.２１−７.３０（ｍ,３Ｈ）、５.３７（ｄ,Ｊ＝１６. ６Ｈz,１Ｈ）、４.５８−４.７４（ｍ,１Ｈ）、４.０７（ｄ,Ｊ＝１６.６Ｈz,１ Ｈ）、３.８４−３.９６（ｍ,１Ｈ）、３.６８−３.８４（ｍ,１Ｈ）、３.４０ （ｂｒｄ,Ｊ＝１２.６Ｈz,２Ｈ）、３.１７（ｄｄ,Ｊ＝１７.７,４.０Ｈz,１Ｈ ）、２.６９−３.１７（ｍ,６Ｈ）、３.０１（ｓ,３Ｈ）、２.４７（ｄｄ,Ｊ＝ １７.０,４.７Ｈz,１Ｈ）、１.１０−２.１０（ｍ,１０Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ ｅ４２８.２［Ｍ＋Ｈ］⁺、２１４.６、２０５.４；元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₄・ ２ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・Ｈ₂Ｏとして、計算値（％）：Ｃ，４９.９３；Ｈ，５.５４； Ｎ，６.２４、測定値（％）：Ｃ，５０.１７；Ｈ，５.３２；Ｎ，６.２０。 実施例３８ (Ｒ,Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−７−[１−[４−(４−ピリジル)ピペラジ ニル]カルボニル]−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン −２−酢酸の製造 ＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶かした(Ｒ,Ｓ)−７−カルボキシ−２,３,４,５−テト ラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢 酸メチル（２.０ミリモル）を１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチル カルボジイミド塩酸塩（２.２ミリモル）、１−ＨＯＢＴ（２８５ｍｇ、２.１ミ リモル）で処理し、トリエチルアミンでpＨ７に調整した。該混合物を１−(ピリ ド−４−イル)ピペラジン(２.４ミリモル)で処理し、室温で４８時間撹拌し、濃 縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た 。ＨＰＬＣｋ'４.０１（ＰＲＰ−１；１２％アセトニトリル／水−０.１％ＴＦ Ａ）；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz,ＣＤ₃ＯＤ）δ８.１７（ｄ,Ｊ＝７.４Ｈz,２Ｈ ）、７.１２−７.２４（ｍ,４Ｈ）、６.６３（ｄ,Ｊ＝９.０Ｈz,１Ｈ）、５.５ ９（ｄ,Ｊ＝１６.７Ｈz,１Ｈ）、５.２１（ｄｄ,Ｊ＝９.０，５.１Ｈz,１Ｈ）、 ３.９０（ｄ,Ｊ＝１６.７Ｈz,１Ｈ）、３.７２−３.９０（ｍ,８Ｈ）、３.０４ （ｓ,３Ｈ）、２.９４（ｄｄ,Ｊ＝１６.６,９.０Ｈz,１Ｈ）、２.６６（ｄｄ,Ｊ ＝１６.８,５.１Ｈz,１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４２４.２［Ｍ＋Ｈ］⁺；元素 分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ₄・２ ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈとして、計算値（％）：Ｃ，４７.９３ ；Ｈ，４.１８；Ｎ，１０.７５、測定値（％）：Ｃ，４７.８６；Ｈ，４.４０； Ｎ，１０.８７。 実施例３９ (Ｒ,Ｓ)−７−[[[４−(アミノイミノメチル)フェニル]メチルアミノ]カルボニル ]−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−[２−(２−チエニル)エチル]−３−オキソ −１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸の製造 調製例８(ｃ)の操作にて２−(２−チエニル)エタンアミンを２−フェネチルア ミンの代わりに用い、調製例８(ｆ)の操作にてホウ水素化ナトリウムおよびラネ ーニッケルをＰd／Ｃおよび水素の代わりに用い、調製例８(ｇ)の操作にて還流 トルエン中のトリエチルアミンをメタノール中のナトリウムメトキシドの代わり に用い、かつ調製例８(ｊ)にて水性ＴＨＦ中の水酸化リチウムをメタノール中の 水性水酸化ナトリウムの代わりに用いる以外、調製例８(ｃ)−(ｊ)の操作に従っ て、標記化合物を得た。 実施例４０ (Ｒ,Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−(２−フェニルエチル) −７−[[[３−(４−ピペリジニル)プロピル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ− １,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の製造 ＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶かした(Ｒ,Ｓ)−７−カルボキシ−４−(２−フェニル エチル)−１,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１,４−ベンゾジア ゼピン−２−酢酸メチルを、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イ ルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム（２.２ミリモル）、１−ＨＯ ＢＴ（２８５ｍｇ、２.１ミリモル）で処理し、トリエチルアミンでpＨ７に調整 した。混合物をＮ−メチル−３−[Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン −４−イル]]プロパンアミン（２.４ミリモル）で処理し、室温で４８時間撹拌 し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。 該生成物を室温で５０％ＴＦＡ／塩化メチレンに溶かし、１時間撹拌した。該 溶液をＴＦＡおよび塩化メチレンを蒸発させることにより濃縮し、塩化メチレン に再び溶かし、再び濃縮した。 化合物の一部（０.２６ミリモル）をメタノール（９ｍｌ）に溶かし、１.０Ｎ 水酸化ナトリウム（０.８１ｍｌ、０.８１ミリモル）を添加した。溶液を室温で 一夜撹拌し、濃縮した。残渣を水／アセトニトリル（３ｍｌ）に溶かし、０℃に 冷却し、ＴＦＡ（０.２１ｍｌ、２.７ミリモル）で酸性化した。溶液を濃縮し、 残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８シリカゲル、ＡＮ／Ｗ−ＴＦＡ）に付 して精製した。濃縮および凍結乾燥に付して標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ ／ｅ５０７［Ｍ＋Ｈ］⁺、［５０５［Ｍ−Ｈ］^-。 実施例４１ (Ｒ,Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−７−[[[３−( ４−ピペリジニル)プロピル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−１,４−ベンゾ ジ アゼピン−２−酢酸の製造 実施例８(ｉ)の化合物を(Ｒ,Ｓ)−７−カルボキシ−４−(２−フェニルエチル )−１,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン −２−酢酸メチルの代わりに用いる以外、実施例４０の操作に従って、標記化合 物を得た。 実施例４２ (Ｒ,Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−イソプロピル−３−オキソ−８−[[ [２−(４−ピペリジニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−１,４−ベ ンゾジアゼピン−２−酢酸の製造 ａ）(Ｒ,Ｓ)−８−カルボキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−イソプロピル −３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル イソプロピルアミンをイソペンチルアミンの代わりに用い、環化工程にて還流 キシレン中のジイソプロピルエチルアミンをメタノール中のナトリウムメトキシ ドの代わりに用いる以外、実施例２(ａ)の操作に従って、標記化合物を得た。 ｂ）(Ｒ,Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−イソプロピル−３−オキソ−８ −[[[２−(４−ピリジル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−１,４−ベ ンゾジアゼピン−２−酢酸メチル 実施例４２(ａ)の化合物を実施例２(ｂ)の化合物の代わりに用いる以外、実施 例２(ｂ)の操作に従って、標記化合物を得た。 ｃ）(Ｒ,Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−イソプロピル−３−オキソ−８ −[[[２−(４−ピペリジニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−１,４ −ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル 実施例４２(ｂ)の化合物を実施例２(ｂ)の化合物の代わりに用いる以外、実施 例２(ｃ)の操作に従って、標記化合物を得た。 ｄ）(Ｒ,Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−イソプロピル−３−オキソ−８ −[[[２−(４−ピペリジニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−１,４ −ベンゾジアゼピン−２−酢酸 実施例４２(ｃ)の化合物を実施例２(ｃ)の化合物の代わりに用いる以外、実施 例２(ｄ)の操作に従って、標記化合物を得た。 実施例４３ (Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−(２−フェニルエチル)−３−オキソ− ８−[[[２−(４−ピペリジニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−１, ４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の製造 実施例３５(ａ)にて３−アミノ−４−[Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｎ−( ２−フェニルエチル)アミノメチル]安息香酸ｔ−ブチルを、３−アミノ−４−[ Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｎ−(メチル)−アミノメチル]安息香酸ｔ−ブ チルの代わりに用いる以外、実施例３５の操作に従って、標記化合物を得た。 実施例４４ (Ｒ,Ｓ)−７−[[[４−(アミノイミノメチル)フェニル]カルボニル]メチルアミノ ]−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−(２−フェニルエチル)−１Ｈ −２−ベンズアゼピン−４−酢酸の製造 ａ）(Ｒ,Ｓ)−７−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−２,３,４,５−テトラヒ ドロ−３−オキソ−２−(２−フェニルエチル)−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４ −酢酸メチル (Ｒ,Ｓ)−７−カルボキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−( ２−フェニルエチル)−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸メチル（２.６７ミ リモル）、トリエチルアミン（０.４２ｍｌ、５.８７ミリモル）およびジフェニ ルホスホリルアジド（０.６２ｍｌ、２.８０ミリモル）のトルエン（２０ｍｌ） 中 混合物を１０５℃で０.５時間加熱した。該温度を８０℃に下げ、混合物をベン ジルアルコール（０.６０ｍｌ、０.４２ミリモル）で処理し、１４時間撹拌し、 濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を 得た。 ｂ）(Ｒ,Ｓ)−７−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)メチルアミノ]−２,３,４, ５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−(２−フェニルエチル)−１Ｈ−２−ベンズ アゼピン−４−酢酸メチル 実施例１６９(ａ)の化合物を、ＴＨＦ：ジメチルホルミアミド（４：１）の水 素化ナトリウムおよびヨードメタンで処理し、標記化合物を得た。 ｃ）(Ｒ,Ｓ)−７−メチルアミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−２ −(２−フェニルエチル)−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸メチル 実施例１６９(ｂ)の化合物を実施例１９(ｂ)の化合物の代わりに用いる以外、 実施例１９(ｃ)の操作に従って、標記化合物を得た。 ｄ）(Ｒ,Ｓ)−７−[[[４−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル)(アミノイミノメチ ル)フェニル]カルボニル]メチルアミノ]−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オ キソ−２−(２−フェニルエチル)−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸メチル 実施例１６９(ｂ)の化合物を、ジクロロメタン：ＴＨＦ（５：４）中、４−[ Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)(アミノイミノメチル)]安息香酸、ＢＯＰおよ びトリエチルアミンで処理し、標記化合物を得た。 ｅ）(Ｒ,Ｓ)−７−[[[４−(アミノイミノメチル)フェニル]カルボニル]アミノ] −２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−(２−フェニルエチル)−１Ｈ −２−ベンズアゼピン−４−酢酸メチル 実施例１６９(ｃ)の化合物を実施例１９(ｂ)の化合物の代わりに用いる以外、 実施例１９(ｃ)−(ｄ)の操作に従って、標記化合物を得た。 実施例４５ (Ｒ,Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−メチル−８−[[[２−[ (２−アミノ)ピリド−４−イル]エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−１, ４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の製造 ＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶かした(Ｒ,Ｓ)−８−カルボキシ−４−メチル−１,３ ,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢 酸メチル（２.０ミリモル）をヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１− イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム（２.２ミリモル）、１−Ｈ ＯＢＴ（２８５ｍｇ、２.１ミリモル）で処理し、トリエチルアミンでpＨ７に調 整した。混合物を２−[２−(アミノ)ピリド−４−イル]−Ｎ−（メチル)−エタ ンアミン（２.４ミリモル）で処理し、室温で４８時間撹拌し、濃縮し、残渣を フラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。 化合物の一部（０.２５ミリモル）をメタノーる（９ｍｌ）に溶かし、１.０Ｎ 水酸化ナトリウム（０.８１ｍｌ、０.８１ミリモル）を加えた。溶液を室温で一 夜撹拌し、濃縮した。残渣を水／アセトニトリル（３ｍｌ）に溶かし、０℃に冷 却し、ＴＦＡ（０.２１ｍｌ、２.７ミリモル）で酸性化した。溶液を濃縮し、残 渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ−１８シリカゲル、ＡＮ／Ｗ−ＴＦ Ａ）に付して精製した。 実施例４６ 非経口投与単位組成物 ２０ｍｇの実施例１の化合物を含有する滅菌乾燥粉末の調製物を以下のように して調製する：２０ｍｇの化合物を１５ｍＬの蒸留水に溶解する。溶液を滅菌条 件下で２５ｍＬの複数回投与用アンプル中に濾過し、凍結乾燥する。２０ｍＬの 水中５％デキストロース（Ｄ５Ｗ）を添加することにより、粉末を静脈内または 筋肉内注射用に復元する。用量を注射容積により決定する。その後の希釈は、計 量した容積のこの投与単位を別の容積の注射用Ｄ５Ｗに添加するこ とにより、または計量した投与量を別の薬剤分配機構、例えば静脈内注入または 他の注射−注入システム用瓶または袋に添加することにより行ってもよい。 実施例４７ 経口投与単位組成物 ５０ｍｇの実施例１の化合物を７５ｍｇのラクトースおよび５ｍｇのステアリ ン酸マグネシウムと混合し、粉砕することにより、経口投与用カプセルを調製す る。得られた粉末をスクリーンに付し、硬ゼラチンカプセルに充填する。 実施例４８ 経口投与単位組成物 ２０ｍｇのシュークロース、１５０ｍｇの硫酸カルシウム二水和物および５０ ｍｇの実施例１の化合物を１０％ゼラチン溶液と混合し、顆粒化することにより 、経口投与用錠剤を調製する。湿式顆粒をスクリーンに付し、乾燥し、１０ｍｇ のデンプン、５ｍｇのタルクおよび３ｍｇステアリン酸と混合し、打錠する。 前記は、本発明の製法および使用法を例示するものである。本発明は、しかし 、本明細書に記載した具体例に制限されず、以下に記載する請求の範囲内のすべ ての修正は本発明に含まれる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２４３ 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２４３ 401/14 ２１１ 9159−4Ｃ 401/14 ２１１ ２４３ 9159−4Ｃ ２４３ 409/06 ２４３ 9159−4Ｃ 409/06 ２４３ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｋ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者 コーラハン，ジェイムズ・フランシス アメリカ合衆国ペンシルベニア州19111、 フィラデルフィア、ジーンズ・ストリート 8214番 (72)発明者 ハフマン，ウィリアム・フランシス アメリカ合衆国ペンシルベニア州19355、 マルバーン、クレスト・アベニュー40番 (72)発明者 キーナン，リチャード・マックローチ アメリカ合衆国ペンシルベニア州19355、 マルバーン、キャロル・レーン60番 (72)発明者 ク，トマス・ウェン−フ アメリカ合衆国ペンシルベニア州19025、 ドレッシャー、サウスウィンド・ウェイ 1413番 (72)発明者 ニューランダー，ケニス・アレン アメリカ合衆国ペンシルベニア州19382、 ウエスト・チェスター、セージ・ロード・ ウエスト911番 (72)発明者 サマネン，ジェイムス・マーティン アメリカ合衆国ペンシルベニア州19460、 フェニックスビル、ジャグ・ホロー・ロー ド （番地の表示なし) (72)発明者 ユージンスカス，アイリーン・ニジョール アメリカ合衆国ペンシルベニア州19085、 ビラノーバ、バサー・サークル154番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． (Ｒ,Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−８−[[[２ −(４−ピペリジニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−１,４−ベンゾ ジアゼピン−２−酢酸； (Ｒ,Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−イソペンチル−３−オキソ−８− [[[２−(４−ピペリジニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (Ｒ,Ｓ)−８−[[[４−(アミノイミノメチル)−３−フルオロフェニル]メチル アミノ]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−(２−フェ ニルエチル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (Ｒ,Ｓ)−８−[[(１,２,３,４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル]アミノ] カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−(２−フェニルエ チル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (Ｒ,Ｓ)−７−[[(１,２,３,４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル]アミノ］ カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−(２−フェニルエ チル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (Ｒ,Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−(２−フェニルエチ ル)−７−[[[２−(１−ピペラジニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ −２−ベンズアゼピン−４−酢酸； (Ｒ,Ｓ)−２−ブチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−７−[[[２ −(ピペリジン−４−イル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−２−ベン ズアゼピン−４−酢酸； ２−ベンジル−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−７−[[[２−(ピペ リジン−４−イル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−２−ベンズアゼピ ン−４−アセテート； ２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−(５−フェニルペンチル)−７ −[[[２−(ピペリジン−４−イル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−２ −ベンズアゼピン−４−アセテート； (Ｒ,Ｓ)−７−[[[４−(アミノイミノメチル)フェニル]メチルアミノ]カルボニ ル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−イソプロピル−３−オキソ−１Ｈ−２− ベンズアゼピン−４−酢酸； (Ｒ,Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−イソプロピル−３−オキソ−７− [[[２−(４−ピペリジニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−２−ベン ズアゼピン−４−酢酸； (Ｒ,Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−イソペンチル−３−オキソ−７− [[[２−(４−ピペリジニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−２−ベン ズアゼピン−４−酢酸； (Ｒ,Ｓ)−２−(３,３−ジメチルブチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−３− オキソ−７−[[[２−(４−ピペリジニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１ Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸； (Ｒ,Ｓ)−２−シクロヘキシル−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−７ −[[[２−(４−ピペリジニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−２−ベ ンズアゼピン−４−酢酸； (Ｒ,Ｓ)−２−[２−(４−フルオロフェニル)エチル]−２,３,４,５−テトラヒ ドロ−３−オキソ−７−[[[２−(４−ピペリジニル)エチル]メチルアミノ]カル ボニル]−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸； (Ｒ,Ｓ)−７−[[[４−(アミノイミノメチル)フェニル]カルボニル]アミノ]− ２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−(２−フェニルエチル)−１Ｈ− ２−ベンズアゼピン−４−酢酸； (Ｒ,Ｓ)−２−[２−(シクロヘキシル)エチル]−２,３,４,５−テトラヒドロ− ３−オキソ−７−[[[２−(４−ピペリジニル)エチル]カルボニル]アミノ]−１Ｈ −２−ベンズアゼピン−４−酢酸； (Ｒ,Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−(２−フェニルエチ ル)−７−[[[２−(４−ピペリジニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ −２−ベンズアゼピン−４−プロピオン酸； (Ｒ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−８−[[[２−( ４−ピペリジニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−１,４−ベンゾジ アゼピン−２−酢酸； (Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−８−[[[２−( ４−ピペリジニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−１,４−ベンゾジ アゼピン−２−酢酸； (Ｒ,Ｓ)−７−[[[４−(アミノイミノメチル)フェニル]メチルアミノ]カルボニ ル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−[２−(２−チエニル)エチル]−３−オキ ソ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸； (Ｒ,Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−(２−フェニルエチ ル)−７−[[[３−(４−ピペリジニル)プロピル]メチルアミノ]カルボニル]−１ Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (Ｒ,Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−７−[[[３ −(４−ピペリジニル)プロピル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−１,４−ベン ゾジアゼピン−２−酢酸； (Ｒ,Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−イソプロピル−３−オキソ−８− [[[２−(４−ピペリジニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−(２−フェニルエチル)−３−オキソ −８−[[[２−(４−ピペリジニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−１ ,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸；および (Ｒ,Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−メチル−８−[[[２ −[(２−アミノ)ピリド−４−イル]エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ− １,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (Ｒ,Ｓ)−７−[[[４−(アミノイミノメチル)フェニル]カルボニル]メチルアミ ノ]−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−(２−フェニルエチル)−１ Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸； およびその医薬上許容される塩からなる群より選択される化合物。 ２． (Ｒ,Ｓ)−７−[(４,４'-ビピペリジン−１−イル)カルボニル]−４−(２−シ クロヘキシル)エチル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−１,４ −ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (Ｒ,Ｓ)−７−[[４−(２−アミノエチル)ピペリジン−１−イル]カルボニル] −２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−(２−フェニルエチル)−１Ｈ −１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； (Ｒ,Ｓ)−７−[(４,４'-ビピペリジン−１−イル)カルボニル]−２,３,４,５ −テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン− ２−酢酸； (Ｒ,Ｓ)−８−[(４,４'-ビピペリジン−１−イル)カルボニル]−２,３,４,５ −テトラヒドロ−３−オキン−２−(２−フェニルエチル)−１Ｈ−２−ベンズア ゼピン−４−酢酸； (＋)−７−[(４,４'-ビピペリジン−１−イル)カルボニル]−２,３,４,５−テ トラヒドロ−３−オキソ−４−(フェニルエチル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼ ピン−２−酢酸； (−)−７−[(４,４'-ビピペリジン−１−イル)カルボニル]−２,３,４,５−テ トラヒドロ−３−オキソ−４−(フェニルエチル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼ ピン−２−酢酸； (Ｒ,Ｓ)−７−[(４,４'-ビピペリジン−１−イル)カルボニル]−２,３,４,５ −テトラヒドロ−４−イソプロピル−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼ ピン−２−酢酸； (Ｒ)−７−[(４,４'-ビピペリジン−１−イル)カルボニル]−２,３,４,５−テ トラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２− 酢酸； (Ｓ)−７−[(４,４'-ビピペリジン−１−イル)カルボニル]−２,３,４,５−テ トラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２− 酢酸； (Ｒ,Ｓ)−７−[(４,４'-ビピペリジン−１−イル)カルボニル]−２,３,４,５ −テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン− ２−酢酸ナトリウム； (Ｒ,Ｓ)−８−[[(４,４'-ビピペリジン−１−イル)カルボニル]−２,３,４,５ −テトラヒドロ−２−メチル−３−オキソ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢 酸；および (Ｒ,Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−７−[１−[４−(４−ピリジル)ピペラ ジニル]カルボニル]−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピ ン−２−酢酸； およびその医薬上許容される塩からなる群より選択される化合物。 ３．式（III）： ［式中、 ＲはＨ、Ｃ_1-6アルキル、ベンジルまたはカルボキシ保護基であり； Ｒ³はＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6アルケニル、Ａr−Ｃ_0-6アルキル、Ｃ_3-7シクロア ルキルＣ_0-6アルキルまたはＨet−Ｃ_0-6アルキルであり； ＸはＨ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、トリフルオ ロアルキル、Ｎ(Ｒ')₂、ＣＯ₂Ｒ'、ＣＯＮ(Ｒ')₂、ＯＨ、Ｆ、Ｃl、ＢrまたはＩ を意味する；ただし、ＸがＨである場合、Ｒ³はフェニルエチルまたはシクロヘ キシルエチル以外の基である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ４．式（II）： ［式中、 ＲはＨ、Ｃ_1-6アルキル、ベンジルまたはカルボキシ保護基であり； Ｒ³はＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6アルケニル、Ａr−Ｃ_0-6アルキル、Ｃ_3-7シクロア ルキルＣ_0-6アルキルまたはＨet−Ｃ_0-6アルキルであり； ＸはＨ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、トリフルオ ロアルキル、Ｎ(Ｒ')₂、ＣＯ₂Ｒ'、ＣＯＮ(Ｒ')₂、ＯＨ、Ｆ、Ｃl、ＢrまたはＩ を意味する；ただし、ＸがＨである場合、Ｒ³はフェニルエチル以外の基である ］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ５．Ｒ³がＨ、メチルまたはイソプロピルである請求項３または４記載の化合 物。 ６． (Ｒ,Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−８−[[[２ −(４−ピペリジニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−１,４−ベンゾ ジアゼピン−２−酢酸；または (Ｓ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−８−[[[２−( ４−ピペリジニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル]−１Ｈ−１,４−ベンゾジ アゼピン−２−酢酸； またはその医薬上許容される塩である請求項３記載の化合物。 ７． (Ｒ,Ｓ)−７−[(４,４'-ビピペリジン−１−イル)カルボニル]−２,３,４,５ −テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン− ２−アセテート；または (Ｓ)−７−[(４,４'-ビピペリジン−１−イル)カルボニル]−２,３,４,５−テ トラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２− 酢酸； またはその医薬上許容される塩である請求項４記載の化合物。 ８．請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物と、医薬上許容される担体と からなる医薬組成物。 ９．請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物を血小板凝集の阻害を必要と する哺乳動物に投与することからなる血小板凝集の阻害法。 10．心筋梗塞、血栓症、塞栓症、卒中および梗塞関連障害または血管形成術の 再狭窄の治療法であって、請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物をその治 療を必要とする哺乳動物に投与することからなる心筋梗塞、血栓症、塞栓症、卒 中および梗塞関連障害または血管形成術の再狭窄の治療法。 11．血栓崩壊性治療後の動脈または静脈の再閉塞の阻害法であって、請求項１ 〜７のいずれか１つに記載の化合物および血栓崩壊剤を投与することからなる阻 害法。 12．血小板凝集阻害用医薬の製造における請求項１〜７のいずれか１つに記載 の化合物の使用。 13．心筋梗塞、血栓症、塞栓症、卒中および梗塞関連障害または血管形成術の 再狭窄の治療用医薬の製造における請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物 の使用。 14．式（IV）： ［式中、 Ａ¹はＮＨまたはＣＨ₂であり； ＲはＨ、Ｃ_1-6アルキル、ベンジルまたはカルボキシ保護基であり； Ｒ³はＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6アルケニル、Ａr−Ｃ_1-4アルキルまたはＨet−Ｃ_{1 -4} アルキルであり；および ＸはＨ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、トリフルオ ロアルキル、Ｎ(Ｒ')₂、ＣＯ₂Ｒ'、ＣＯＮ(Ｒ')₂、ＯＨ、Ｆ、Ｃl、ＢrまたはＩ であり； Ｒ⁶は４−アミジノ−Ａr−Ｎ(ＣＨ₃)ＣＯ、４−アミジノ−Ａr−ＣＯＮＨ、[[ ２−(４−ピペリジニル)エチル](Ｎ−メチル)アミノ]カルボニル、(４,４'−ビ ピペリジン−１−イル)カルボニル、[４−(２−アミノエチル)ピペリジン−１− イル]カルボニル、[[[３−(４−ピペリジニル)]プロピル]メチルアミノ]カルボ ニル、１−[４−(４−ピリジル)ピペラジニル]カルボニル、[[２−[(２−アミノ )ピリド−４−イル]エチル]メチルアミノ]カルボニル、[[２−(４−ピペリジニ ル)エチル]カルボニル]アミノ、[[２−(４−ピペリジニル)エチル]カルボニル] アミノ、[[２−(１−ピペラジニル)エチル]メチルアミノ]カルボニル、または[[ (１,２,３,４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル]アミノ]カルボニルを意味す る；ただし、いずれの塩基性窒素も保護されている］ で示される化合物を試薬と反応させ、 （ｉ）Ｒ^6'よりアミノ保護基を除去し；必要ならば、 （ii）ＣＯ₂Ｒよりカルボキシ保護基を除去し；および （iii）その医薬上許容される塩を形成する ことからなる請求項１〜７に記載の化合物の製法。 15．請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物と、医薬上許容される担体を 混合することからなる医薬組成物の製法。