ES2197914T3 - Antagonistas del fibrinogeno biciclicos. - Google Patents
Antagonistas del fibrinogeno biciclicos.Info
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Abstract
CIERTOS COMPUESTOS EN LA FORMULA (I) SON INHIBIDORES DE AGREGACION PLAQUETARIA EN DONDE A{SUP,1} ES NH O CH{SUB,2}; R ES H, C{SUB,1-6}ALQUILO, BENCILO O UN GRUPO DE PROTECCION DE CARBOXI; R{SUP,3} ES C{SUB,1-6}ALQUILO, AR-C{SUB,0-6}ALQUILO, C{SUB,3-7}CICLOALQUILOC{SUB,0-6}ALQUILO, O HET-C{SUB,0-6}ALQUILO; R{SUP,6} ES 4-AMIDINO-AR-N(()CH{SUB,3}())CO, [[][[]2-(()4PIPERIDINILO())ETILO[]](()N-METILO())AMINO[]]CARBONILO, (()4,4''BIPIPERIDIN-1-ILO())CARBONILO, [[]4-(()2-AMINOETILO())PIPERIDIN1-ILO[]]CARBONILO, [[][[][[]3-(()4PIPERIDINILO[]]PROPILO[]]METILAMINO[]]CARBONILO, 1-[[]4(()PIRIDILO())PIPERAZINILO[]]CARBONILO, [[][[]2-[[](()2AMINO())PIRID-4-ILO[]]ETILO[]]METILAMINO[]]CARBONILO, [[][[]2(()4-PIPERIDINILO())ETILO[]]CARBONILO[]]AMINA, [[][[]2-(()1PIPERAZINILO())ETILO[]]METILAMINO[]]-CARBONILO, O [[][[](()1,2,3,4-TETRAHIDRO-7-ISOQUINOLINILO[]]AMINO[]]CARBONILO; Y X ES H, C{SUB,1-4}ALQUILO, C{SUB,1-4}ALCOXI, C{SUB,14}ALQUILTIO, TRIFLUOALQUILO, N(()R''()){SUB,2}, CO{SUB,2}R'', CON(()R''()){SUB,2}, OH, F, CL, BR O I.
Description
Antagonistas del fibrinógeno bicíclicos.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos
bicíclicos que inhiben la agregación de plaquetas, a composiciones
farmacéuticas que contienen los compuestos y a métodos que usan los
compuestos.
Se cree que la agregación de plaquetas es mediada
principalmente por el receptor de fibrinógeno, o complejo receptor
de plaquetas GPIIb-IIIa, que es un miembro de la
familia de los receptores de adhesión denominados integrinas. Se ha
encontrado que con frecuencia los ligandos naturales de los
receptores integrinas son proteínas que contienen una secuencia
Arg-Gly-Asp. El factor Von
Willebrand y el fibrinógeno, que se considera que son ligandos
naturales para el receptor GPIIb-IIIa, tienen una
secuencia Arg-Gly-Asp (RGD en el
código de aminoácidos de una sola letra) en su estructura primaria.
Funcionalmente, estas proteínas pueden unirse y entrecruzar
receptores GPIIb-IIIa en plaquetas adyacentes y así
producir la agregación de plaquetas.
La fibronectina, vitronectina y tromboespondina
son proteínas que contienen RGD, que también se ha demostrado que se
unen a GPIIb-IIIa. La fibronectina se encuentra en
el plasma y como una proteína estructural en la matriz
intracelular. La unión entre las proteínas estructurales y
GPIIb-IIIa puede funcionar para hacer que las
plaquetas se adhieran para dañar las paredes de los vasos.
Se describen péptidos lineales y cíclicos que se
unen a la vitronectina y contienen una secuencia RGD en el documento
WO 89/05150 (PCT US88/04403). El documento EP 0275748 describe
tetra- a hexapéptidos lineales y hexa- a octapéptidos cíclicos que
se unen al receptor GPIIb-IIIa e inhiben la
agregación de plaquetas. Se describen otros péptidos lineales y
cíclicos, cuya descripción se incorpora aquí como referencia, en el
documento EP-A-0341915. Sin embargo,
las estructuras tipo péptido de dichos inhibidores a menudo
plantean problemas, tales como en la distribución del fármaco,
estabilidad metabólica y selectividad. Se describen inhibidores del
receptor de fibrinógeno que no están construidos con secuencias de
aminoácidos naturales en los documentos
EP-A-0372486,
EP-A-0381033 y
EP-A-0478363. El documento WO
92/07568 (PCT/US91/08166) describe antagonistas del receptor de
fibrinógeno que mimetizan una vuelta \gamma conformacional en la
secuencia RGD formando una estructura de anillo monocíclico de siete
miembros. Sin embargo, siguen siendo necesarios nuevos antagonistas
del receptor de fibrinógeno (por ejemplo, inhibidores de la
proteína GPIIb-IIIa) que tengan potentes efectos
in vivo e in vitro y que carezcan de la secuencia de
aminoácidos de la estructura de la cadena principal del péptido.
La presente invención describe nuevos compuestos
de benzodiazepina bicíclicos, que son inhibidores del receptor
GPIIb-IIIa e inhiben la agregación de plaquetas. Se
conocen ciertas
5-fenil-1,4-benzodiazepinas
como una clase de fármacos que afecta al sistema nervioso central,
y se han usado como ansiolíticos. Véase, Sternbach, L.H., J.
Med. Chem., 22, 2 (1979). También se ha descrito que ciertas
5-fenil-1,4-benzodiazepinas
antagonizan los efectos de la colecistoquinina. Véase, Friedinger,
Med. Res. Rev., 9, 271 (1989). Se describen ciertos
compuestos bicíclicos que tienen actividad antagonista del
fibrinógeno en los documentos WO 93/01874 (PCT/US92/08788), WO
93/00095 (PCT/US/92/05463) y WO 94/14776 (PCT/US93/12436).
En un aspecto esta invención es un compuesto,
como se describe en lo sucesivo, para inhibir la agregación de
plaquetas.
Esta invención también es una composición
farmacéutica para inhibir la agregación de plaquetas o formación de
coágulo, que comprende un compuesto de la invención y un vehículo
farmacéuticamente estable.
Esta invención comprende además el uso de un
compuesto, como se describe en lo sucesivo, para preparar un
medicamento para inhibir la agregación de plaquetas.
En otro aspecto, la invención proporciona un
método para inhibir la reoclusión de una arteria o vena en un
mamífero, después de terapia fibrinolítica o angioplastia, que
comprende administrar internamente una cantidad eficaz de un
compuesto de la invención. Esta invención también es un método para
tratar el ataque de apoplejía, ataques isquémicos transitorios, o
infarto de miocardio.
Aunque sin pretender ligarse a ningún mecanismo
de acción específico, se cree que los compuestos de esta invención
inhiben la unión de fibrinógeno al receptor de fibrinógeno unido a
plaquetas GPIIb-IIIa, y pueden interaccionar con
otras proteínas de adhesión por antagonismo de un sitio de unión de
RGD putativo.
Los compuestos de esta invención están englobados
por un compuesto que es el ácido
(R,S)-7-[(4,4'-bipiperidin-1-il)carbonil]
-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepina-2-acético;
o
ácido
(S)-7-[(4,4'-bipiperidin-1-il)carbonil]
-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepina-2-acético,
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
Para describir los compuestos de esta invención,
aquí se usan las abreviaturas y símbolos usados normalmente en la
técnica de péptidos y química. En general, las abreviaturas de los
aminoácidos siguen la Comisión de Nomenclatura Bioquímica de la
IUPAC-IUB, descritas en Eur. J. Biochem.,
158, 9 (1984).
t-Bu se refiere al radical butilo
terciario, Boc se refiere al radical
t-butiloxicarbonilo, Fmoc se refiere al radical
fluorenilmetoxicarbonilo, Ph se refiere al radical fenilo, Cbz se
refiere al radical benciloxicarbonilo, BrZ se refiere al radical
o-bromobenciloxicarbonilo, ClZ se refiere al radical
o-clorobenciloxicarbonilo, Bzl se refiere al
radical bencilo, 4-MBzl se refiere al radical
4-metilbencilo, Me se refiere a metilo, Et se
refiere a etilo, Ac se refiere a acetilo, Alk se refiere a alquilo
C_{1-4}, Nph se refiere a 1 ó
2-naftilo y cHex se refiere a ciclohexilo.
DCC se refiere a dicilohexilcarbodiimida, DMAP se
refiere a 4-(dimetilamino)piridina, DIEA se refiere a
diisopropiletilamina, EDC se refiere a
N-etil-N'-(dimetilaminopropil)-carbodiimida.
HOBt se refiere a 1-hidroxibenzotriazol, THF se
refiere a tetrahidrofurano, DMF se refiere a dimetilformamida, NBS
se refiere a N-bromosuccinimida, Pd/C se refiere a
un catalizador de paladio sobre carbón, PPA se refiere a anhídrido
cíclico del ácido 1-propanofosfónico, DPPA se
refiere a difenilfosforil-azida, BOP se refiere a
hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio,
HF se refiere a ácido hidrofluórico, TEA se refiere a trietilamina,
TFA se refiere a ácido trifluoroacético, PCC se refiere a
clorocromato de piridinio.
Los compuestos de esta invención se preparan
tratando, en cualquier orden, un compuesto de estructura:
en la que A^{1} es NH, X es H, R es H o un
grupo protector de carboxi, R_{3} es metilo y R^{6'} es
7-(4,4'-bipiperidin-1-il)carbonilo
en el que el nitrógeno básico está protegido, con un reactivo, en
cualquier
orden:
- (i)
- para eliminar un grupo protector de amino de R^{6'}; y si es necesario,
- (ii)
- eliminar un grupo protector de carboxi de CO_{2}R; y
- (iii)
- formar una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
R^{6} es ilustrativo de R^{6'}, en el que el
grupo piperidinilo está protegido con un grupo benciloxi,
t-butoxicarbonilo o trifluoroacetilo.
Los compuestos de fórmula (IV) generalmente se
preparan haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XI) con un
compuesto de fórmula (XII):
en las que A^{1} es NH y R^{3} es metilo, con
cualesquiera grupos funcionales reactivos protegidos, R es H o un
grupo protector de carboxi, L^{1} es
CO_{2}H.
L^{1} y L^{2} son grupos funcionales que son
capaces de reaccionar para formar un enlace amida. L^{2} es un
grupo nitrógeno básico, tal como el nitrógeno de un grupo
piperidinilo. Por ejemplo R^{6``}-L^{2} es
4-(4-piperidinil)piperidina, en el que el
nitrógeno básico no reactivo del grupo piperidinilo está protegido
con un grupo protector de amino.
Los compuestos de fórmula (XI) son
benzodiazepinas y se preparan por métodos generales conocidos en la
técnica, tales como los descritos en los documentos WO 93/00095
(PCT/US/92/05463) y WO 94/14776 (PCT/US93/12436) que se incorporan
aquí como referencia. Los compuestos de fórmula (XII) en general
contienen dos centros básicos de los cuales uno está protegido, y
también son conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, el
documento WO 94/14776.
Reactivos de acoplamiento, tal como se usa aquí,
indican reactivos que se pueden usar para formar enlaces amida. Los
métodos de acoplamiento típicos usan carbodiimidas, anhídridos y
ésteres activados, y haluros de ácido. Son típicos reactivos tales
como EDC, DCC, DPPA, PPA, reactivo BOP, HOBt,
N-hidroxisuccinimida y cloruro de oxalilo.
Los métodos de acoplamiento para formar enlaces
amida en general son conocidos en la técnica. Los métodos de
síntesis de péptidos expuestos en general por Bodansky et al.,
The Practice of Peptide Synthesis,
Springer-Verlag, Berlin, 1984, Ali et al. en J.
Med. Chem., 29, 984 (1986) y J. Med. Chem., 30, 2291
(1987) son ilustrativos en general de la técnica y se incorporan
aquí como referencia.
La síntesis en solución para formar enlaces amida
se lleva a cabo usando métodos convencionales usados para formar
enlaces amida. Típicamente, la amina o anilina se acopla por su
grupo amino libre a un sustrato ácido carboxílico adecuado usando
un agente de acoplamiento carbodiimida adecuado, tal como
N,N'-dicilohexilcarbodiimida (DCC) o EDC,
opcionalmente en presencia de catalizadores tales como
1-hidroxibenzotriazol (HOBt) y
dimetilamino-piridina (DMAP). También son adecuados
otros métodos, tales como la formación de ésteres activados,
anhídridos o haluros de ácido, del carboxilo libre de un sustrato
ácido adecuadamente protegido, y posterior reacción con la amina
libre de una amina adecuadamente protegida, opcionalmente en
presencia de una base. Por ejemplo, un
Boc-aminoácido o ácido
Cbz-amidino-benzoico protegidos en
un disolvente anhidro, tal como cloruro de metileno o
tetrahidrofurano (THF), en presencia de una base, tal como
N-metil-morfolina, DMAP o una
trialquilamina, se trata con cloroformiato de isobutilo para formar
el ''anhídrido activado``, que posteriormente se hace reaccionar
con la amina libre de un segundo aminoácido o anilina
protegidos.
Los grupos funcionales reactivos de las cadenas
laterales de cada fragmento sintético están adecuadamente protegidos
como se conoce en la técnica. Se describen grupos protectores
adecuados en Protective Groups in Organic Chemistry de
Greene, John Wiley and Sons, New York, 1981. Por ejemplo, se puede
usar el grupo Boc, Cbz, ftaloilo o Fmoc para proteger un grupo
amino (o el nitrógeno de un piperidinilo) o amidino. Generalmente,
se prefiere el grupo Boc para proteger un grupo amino. Se puede usar
un éster de metilo, etilo, t-Bu, cHex, bencilo,
bencilo sustituido, (pivaloil)metilo o
(2-metil-2-metoxipropanoil)metilo
para proteger el grupo carboxilo. Se usa un grupo bencilo o grupo
bencilo sustituido (por ejemplo,
4-metoxi-bencilo o
2,4-dimetoxi-bencilo) para proteger
el grupo mercapto o el grupo hidroxilo. El grupo tosilo se puede
usar para proteger el grupo imidazolilo, y el grupo tosilo o nitro
para proteger el grupo guanidino. También se puede usar un grupo
carbobenciloxi o grupo bencilo sustituidos adecuadamente para el
grupo hidroxilo o grupo amino. Las sustituciones adecuadas de los
grupos protectores carbobenciloxi o bencilo son orto y/o para
sustitución con cloro, bromo, nitro, metoxi o metilo, y se usan para
modificar la reactividad del grupo protector. Excepto para el grupo
Boc, los grupos protectores del resto amino son, más
convenientemente, los que no se eliminan con tratamiento ácido
suave. Estos grupos protectores se eliminan por métodos tales como
hidrogenación catalítica, sodio en amoniaco líquido o tratamiento
con HF, como se conoce en la técnica.
Los métodos para eliminar el grupo protector del
\alpha carboxi o amino son conocidos en la técnica. Por ejemplo,
un éster de alquilo o cicloalquilo se puede eliminar por hidrólisis
básica, por ejemplo un hidróxido de metal alcalino, tal como
hidróxido de sodio, potasio o litio, en un disolvente adecuado, tal
como alcohol acuoso. Un éster de bencilo se elimina típicamente por
hidrogenación con un catalizador de paladio. Un nitrógeno básico
protegido con un grupo t-butiloxicarbonilo, o un
éster de t-butilo, típicamente se elimina por
tratamiento ácido, tal como ácido trifluoroacético o ácido
clorhídrico, opcionalmente diluido con un disolvente, tal como
cloruro de metileno y/o dioxano. El grupo benciloxicarbonilo
generalmente se elimina por hidrogenación con un catalizador de
paladio. Un grupo trifluoroacetilo típicamente se elimina por
hidrólisis básica, tal como por tratamiento con un hidróxido de
metal alcalino en un disolvente adecuado. Un método sintético útil
para proteger el nitrógeno básico de un grupo piperidinilo es
llevar el grupo a lo largo de la síntesis como un grupo piridinilo,
que se puede reducir con catalizador de platino hacia el final de la
síntesis para ''eliminar`` el grupo protector.
Las sales de adición de ácido de los compuestos
se preparan de una forma patrón en un disolvente adecuado, a partir
del compuesto padre y un exceso de un ácido, tal como clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, maleico, succínico o
metanosulfónico. La mayoría de los compuestos forman sales internas
o iones híbridos que pueden ser aceptables. Las sales catiónicas se
preparan tratando el compuesto padre con un exceso de un reactivo
alcalino, tal como un hidróxido, carbonato o alcóxido, que contiene
el catión adecuado; o con una amina orgánica adecuada. Cationes
tales como Li^+, Na^+, K^+, Ca^{++}, Mg^{++} y
NH_{4}^+, son ejemplos específicos de cationes presentes en
sales farmacéuticamente aceptables.
Esta invención proporciona una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con esta
invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con
esto, los compuestos de esta invención se pueden usar para preparar
un medicamento. Las composiciones farmacéuticas de los compuestos de
esta invención preparados como se ha descrito en lo que antecede, se
pueden formular como soluciones o polvos liofilizados para
administración parenteral. Los polvos se pueden reconstituir por
adición de un diluyente adecuado u otro vehículo farmacéuticamente
aceptable antes de usarlos. La formulación líquida puede ser una
solución acuosa, isotónica y tamponada. Ejemplos de diluyente
adecuados son solución salina isotónica, dextrosa al 5% patrón en
agua o solución de acetato sódico o amónico tamponada. Dicha
formulación es especialmente adecuada para administración
parenteral, pero también se puede usar para administración oral, o
contenida en un inhalador o nebulizador con dosis medida para
insuflación. Puede ser conveniente añadir excipientes tales como
polivinilpirrolidona, gelatina, hidroxi-celulosa,
acacia, polietilenglicol, manitol, cloruro sódico o citrato
sódico.
Alternativamente, estos compuestos se pueden
encapsular, formar comprimidos, o preparar en una emulsión o jarabe
para administración oral. Se pueden añadir vehículos sólidos o
líquidos farmacéuticamente aceptables para potenciar o estabilizar
la composición, o para facilitar la preparación de la composición.
Entre los vehículos sólidos se incluyen almidón, lactosa, sulfato
cálcico dihidrato, terra alba, estearato magnésico o ácido
esteárico, talco, pectina, acacia, agar o gelatina. Entre los
vehículos líquidos se incluyen jarabe, aceite de cacahuete, aceite
de oliva, solución salina y agua. El vehículo también puede incluir
un material de liberación sostenida tal como monoestearato de
glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o con una cera. La
cantidad de vehículo sólido varía pero, preferiblemente, estará
entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 1 g por unidad de
dosificación. Las preparaciones farmacéuticas se preparan siguiendo
las técnicas convencionales de farmacia que implican molienda,
mezcla, granulación y compresión, cuando sea necesario, para formas
de comprimido; o molienda, mezcla y carga para formas de cápsula de
gelatina dura. Cuando se usa un vehículo líquido, la preparación
estará en forma de un jarabe, elixir, emulsión o una suspensión
acuosa o no acuosa. Dicha formulación líquida se puede administrar
directamente p.o. o se puede cargar en una cápsula de gelatina
blanda.
Para administración rectal, los compuestos de
esta invención también se pueden combinar con excipientes tales como
manteca de cacao, glicerina, gelatina o polietilenglicoles y
moldearlos en un supositorio.
Los compuestos de esta invención se pueden usar
in vitro para inhibir la agregación de plaquetas en la sangre
y en productos de la sangre, por ejemplo, para almacenamiento o
manipulaciones ex vivo tales como en uso para diagnóstico,
terapéutico o de investigación.
Un método para inhibir la agregación de plaquetas
y la formación de coágulos en un mamífero, especialmente un ser
humano, comprende la administración interna de un compuesto de esta
invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las
indicaciones para dicha terapia incluyen infarto de miocardio agudo
(IMA), trombosis de vena profunda, embolia pulmonar, aneurisma
disecante, ataque isquémico transitorio (AIT), ataque de apoplejía
y otros trastornos relacionados con el infarto, y angina inestable.
Los compuestos de esta invención también son útiles para prevenir la
reestenosis de una arteria o vena en un mamífero después de
angiolastia. Es probable que respondan a dicho tratamiento los
estados crónicos o agudos de hiperagregabilidad, tales como
coagulación intravascular diseminada (CID), septicemia, choque
quirúrgico o infeccioso, trauma postoperatorio y posparto, cirugía
de bypass cardiopulmonar, transfusión de sangre incompatible,
desprendimiento de la placenta, púrpura trombocitopénica trombótica
(PTT), veneno de serpiente y enfermedades inmunes. También se cree
que estos compuestos son útiles para la terapia adjunta después de
angioplastia. Además, los compuestos de esta invención pueden ser
útiles en un método para prevenir estados metastáticos, prevenir o
tratar infecciones fúngicas o bacterianas, inducir
inmunoestimulación, tratar depranocitosis, y prevenir o tratar
enfermedades en las que la reabsorción ósea es un factor, tal como
la osteoporosis.
Los compuestos de esta invención también se puede
administrar favorablemente con otros agentes que inhiben la
agregación de plaquetas. Por ejemplo, los compuestos de esta
invención se pueden administrar con compuestos de la clase de
inhibidores de ciclooxigenasa, antagonistas de tromboxano,
inhibidores de la tromboxano-sintetasa, heparinas,
inhibidores de trombina, inhibidores/antagonistas del receptor ADP y
ticlopidina. Ejemplos de dichos agentes son aspirina, warfarina y
clopidogrel.
El compuesto se administra por vía oral o
parenteral al paciente, de forma que la concentración de fármaco en
el plasma sea suficiente para inhibir la agregación de plaquetas, u
otra indicación. La composición farmacéutica que contiene el
compuesto se administra con una dosis entre aproximadamente 0,2 y
aproximadamente 50 mg/kg de una forma coherente con el estado del
paciente. Para terapia aguda, se prefiere la administración
parenteral. Para estados persistentes de hiperagregabilidad, es más
eficaz una infusión intravenosa del compuesto en dextrosa al 5% en
agua o solución salina normal, aunque una inyección de bolo
intramuscular puede ser suficiente.
Para estados crónicos, pero no críticos, de
agregabilidad plaquetaria, es adecuada la administración oral de
una cápsula o comprimido, o una inyección de bolo intramuscular. El
compuesto se administra de una a cuatro veces diarias con un nivel
de aproximadamente 0,4 a aproximadamente 50 mg/kg para lograr una
dosis diaria total de aproximadamente 0,4 a aproximadamente 200
mg/kg/día.
Un método para inhibir la reoclusión o
reestenosis de una arteria o vena después de terapia fibrinolítica
comprende la administración interna de un compuesto de esta
invención y un agente fibrinolítico. Se ha encontrado que la
administración de un compuesto en terapia fibrinolítica previene la
reoclusión completamente o prolonga el tiempo para la
reoclusión.
Cuando se usa en el contexto de esta invención,
la expresión agente fibrinolítico se pretende que signifique
cualquier compuesto, sea un producto natural o sintético, que
directamente o indirectamente produce la lisis de un coágulo de
fibrina. Los activadores del plasminógeno son un grupo conocido de
agentes fibrinolíticos. Entre los activadores del plasminógeno
útiles se incluyen, por ejemplo, anistreplasa, uroquinasa (UK),
prouroquinasa (pUK), estreptoquinasa (SK), activador tisular del
plasminógeno (tPA) y mutantes, o variantes de éstos, que retienen
la actividad activadora del plasminógeno, tales como las variantes
que se han modificado químicamente, o en las que se han añadido,
suprimido o sustituido uno o más aminoácidos, o en las que se han
añadido, suprimido o alterado uno más dominios funcionales, tal como
por combinación del sitio activo de un activador del plasminógeno
con el dominio de unión de la fibrina de otro activador del
plasminógeno o molécula de unión de fibrina. Otras variantes
ilustrativas incluyen moléculas de tPA en las que se han alterado
uno o más sitios de glicosilación. Entre los activadores del
plasminógeno preferidos están las variantes de tPA en los que la
secuencia de aminoácidos primaria se ha alterado en el dominio del
factor de crecimiento, para aumentar así la semivida en el suero del
activador del plasminógeno. Describen variantes del factor de
crecimiento de tPA, por ejemplo, Robinson et al., documento
EP-A-0297589 y Browne et al.,
documento EP-A-0240334. Otras
variantes incluyen proteínas híbridas, tales como las descritas en
los documentos EP 0028489, EP 0155387 y EP 0297882, todos los
cuales se incorporan aquí como referencia. La anistreplasa es una
proteína híbrida preferida para usar en esta invención. Los agentes
fibrinolíticos se pueden aislar de fuentes naturales, pero
normalmente se producen por métodos tradicionales de ingeniería
genética.
Se describen formulaciones útiles de tPA, SK, UK
y pUK, por ejemplo, en los documentos
EP-A-0211592,
EP-A-0092182 y patente de EE.UU.
4.568.543, todos los cuales se incorporan aquí como referencias.
Típicamente, el agente fibrinolítico se puede formular en una
solución acuosa, tamponada e isotónica, tal como acetato o adipato
de sodio o amonio tamponado a pH 3,5 a 5,5. También se pueden usar
excipientes adicionales tales como polivinilpirrolidona, gelatina,
hidroxi-celulosa, acacia, polietilenglicol, manitol,
y cloruro sódico. Dicha composición se puede liofilizar.
La composición farmacéutica se puede formular
tanto con el compuesto de esta invención como con el agente
fibrinolítico en el mismo envase, pero se prefiere la formulación
en diferentes envases. Cuando se proporcionan ambos agentes en forma
de solución pueden estar contenidos en un sistema de
infusión/inyección para la administración simultánea o de manera
sucesiva.
Entre las indicaciones para dicha terapia se
incluyen infarto de miocardio, trombosis de vena profunda, embolia
pulmonar, ataque de apoplejía y otros trastornos relacionados con
el infarto. El compuesto se administra justo antes, al mismo
tiempo, o justo después de la administración parenteral de tPA u
otro agente fibrinolítico. Puede resultar conveniente continuar el
tratamiento con el compuesto durante un buen periodo de tiempo
después de verificar la reperfusión, para inhibir de forma máxima la
reoclusión posterapia. La dosis eficaz de tPA, SK, UK o pUK puede
ser de 0,5 a 5 mg/kg y la dosis eficaz del compuesto puede ser de
aproximadamente 0,1 a 25 mg/kg.
Para la administración conveniente del inhibidor
y el agente fibrinolítico al mismo tiempo o en tiempos diferentes,
se prepara un kit que comprende un solo envase, tal como una caja,
vasito u otro envase, botellas individuales, bolsas, viales u otros
envases que cada uno tiene una cantidad eficaz del inhibidor para
administración parenteral, como se ha descrito antes, y una cantidad
eficaz de tPA, u otro agente fibrinolítico, para administración
parenteral, como se ha descrito antes. Dicho kit puede comprender,
por ejemplo, ambos agentes farmacéuticos en envases separados o en
el mismo envase, opcionalmente como tapones liofilizados, y envases
de soluciones para reconstituir. Una variación de esto, es incluir
la solución para reconstituir y el tapón liofilizado en dos cámaras
de un solo envase, que se puede hacer que se mezclen antes de usar.
Con dicha disposición, el agente fibrinolítico y el compuesto se
pueden empaquetar por separado, tal como en dos envases, o
liofilizar juntos en forma de un polvo y suministrarlos en un solo
envase.
Cuando se proporcionan ambos agentes en forma de
solución, se pueden poner en un sistema de infusión/inyección para
administración simultánea o de manera sucesiva. Por ejemplo, el
inhibidor de la agregación de plaquetas, puede estar en forma para
inyección i.v., o en una bolsa de infusión unida en serie, mediante
un tubo, al agente fibrinolítico en una segunda bolsa de infusión.
Usando dicho sistema, un paciente puede recibir una infusión o
inyección de tipo bolo inicial, del inhibidor, seguido de una
infusión del agente fibrinolítico.
La actividad farmacológica de los compuestos de
esta invención se evalúa por su capacidad para inhibir la unión de
^{3}H-SK&F 107260, un antagonista de
RGD-fibrinógeno conocido, al receptor
GPIIb-IIIA; su capacidad para inhibir la agregación
de plaquetas in vitro, y su capacidad para inhibir la
formación de trombo in vivo.
La inhibición de la unión a
GPIIb-IIIa mediada por RGD se demostró evaluando la
capacidad de los compuestos para inhibir la unión de
^{3}H-SK&F 107260, un antagonista de
RGD-fibrinógeno conocido, al receptor
GPIIb-IIIA, de acuerdo con el procedimiento
descrito en el documento WO 93/00095 (PCT/US/92/05463).
La inhibición de la agregación de plaquetas se
demostró siguiendo el procedimiento descrito en el documento WO
93/00095 (PCT/US/92/05463).
Los compuestos de esta invención en general
inhiben la agregación de plaquetas humanas estimulada por ADP con
CI50 menor que 0,1 \muM. El compuesto del Ejemplo 3 tiene una CI50
entre 0,2 y 11 \muM.
Para evaluar la estabilidad de los compuestos
frente a las proteasas del plasma, los compuestos se incubaron
durante 3 h (en lugar de 3 min) en el PRP antes de añadir el
agonista.
La inhibición in vivo de la formación de
trombo se demuestra registrando los efectos sistémicos y
hemodinámicos de la infusión de los compuestos en perros
anestesiados, de acuerdo con los métodos descritos por Aiken et al.,
Prostaglandins, 19, 629 (1980). Alternativamente, la
inhibición de la formación de trombo y la biodisponiblidad se pueden
medir por el método descrito por Nichols et al., J. Pharmacol.
Exp. Ther., 270, 614 (1994).
Los siguientes ejemplos no se pretende que
limiten de ninguna forma el alcance de esta invención, sino que se
proporcionan para ilustrar como preparar y usar los compuestos de
esta invención. Muchas otras realizaciones serán fácilmente
evidentes y estarán disponibles para los expertos en la técnica.
En los Ejemplos, todas las temperaturas están en
grados centígrados. Los espectros de masas se llevaron a cabo usando
bombardeo de átomos rápidos (FAB) o ionización por
electropulverización (ES). Los puntos de fusión se midieron en un
aparato de punto de fusión capilar Thomas-Hoover, y
no están corregidos.
La RMN se registró a 250 MHz usando un
espectrómetro Bruker AM 250, salvo que se indique otra cosa. Los
desplazamientos químicos se dan en ppm (\delta) a campo bajo del
tetrametilsilano. Las multiplicidades de los espectros de RMN se
indican como: s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuartete,
m = multiplete, dd = doblete de dobletes, dt = doblete de tripletes
etc., y an indica una señal ancha. J indica la constante de
acoplamiento de RMN en Hertzios.
Celite® es un coadyuvante de filtración compuesto
de sílice de diatomeas lavada con ácido, y es una marca registrada
de Mansville Corp., Denver, Colorado. Florosil® es un soporte
cromatográfico de silicato magnésico, y es una marca registrada de
Floridon Co., Pittsburgh, Pensilvania. Se usaron placas de capa fina
de gel de sílice Analtech GF y gel de sílice EM para la
cromatografía en capa fina. Tanto la cromatografía ultrarrápida como
por gravedad se llevaron a cabo en gel de sílice Merck 60 (malla nº
230-400). ODS se refiere a un soporte cromatográfico
de gel de sílice derivatizada con octadecilsililo.
AN/W-TFA indica un sistema de eluyente isocrático
del porcentaje indicado de acetonitrilo en agua con TFA al 0,1%.
Apex-ODS 5 \mu indica un soporte de gel de sílice
derivatizado con octadecilsilano, que tiene un tamaño de partículas
nominal de 5 \mu, hecho por Jones Chromatography, Littleton,
Colorado. YMC ODS-AQ® es un soporte cromatográfico
ODS y es una marca registrada de YMC Co. Ltd. Kyoto, Japón.
PRP-1® es un soporte cromatográfico polímero
(estireno-divinilbenceno) y es una marca registrada
de Hamilton Co., Reno, Nevada.
Se añadió gota a gota dimetilacetal de la
dimetilformamida (48 ml, 200 mmoles) en 15 min a una suspensión de
ácido
3-bromo-4-metilbenzoico
(85%; 10,75 g, 42,5 mmoles) en tolueno (100 ml) a 70ºC. La reacción
se agitó a 70-80ºC durante 0,5 h adicionales,
después se enfrió, se lavó secuencialmente con agua y bicarbonato
sódico al 5%, y se secó (sulfato sódico). La mezcla se filtró por
una almohadilla de gel de sílice, y la almohadilla de filtración se
lavó con tolueno. El filtrado se concentró para dar el compuesto
del título (8,0 g, 69%) en forma de un aceite amarillo. TLC
(tolueno) R_{f} 0,68.
Una mezcla del compuesto de la Preparación 1 (a)
(1,36 g, 5 mmoles), N-bromosuccinimida (0,98 g, 5,5
mmoles), y peróxido de benzoilo (61 mg, 0,25 mmoles) en
tetracloruro de carbono (25 ml), se calentó a reflujo. Después de 4
h, la mezcla se enfrió y filtró, y el filtrado se concentró. El
material resultante se usó sin purificación. TLC R_{f} 0,39
(acetato de etilo:hexano 5:95).
Se disolvió el compuesto de la Preparación 1 (b)
en éter seco (25 ml), y se añadió fenetilamina (1,9 mI, 15 mmoles).
La adición era ligeramente exotérmica, y la reacción se volvió
turbia. La reacción se agitó a t.a. toda la noche, después se
diluyó con éter (75 ml) y se lavó secuencialmente con bicarbonato
sódico al 5% y salmuera (25 ml). El secado (MgSO_{4}),
concentración, y cromatografía en gel de sílice (acetato de
etilo/hexano al 33%), dieron el compuesto del título (1,26 g, 65%)
en forma de un aceite amarillo pálido. TLC R_{f} 0,42 (acetato de
etilo;hexano 30:70).
Se añadió dicarbonato de
di-t-butilo (845 mg, 3,88 mmoles)
todo de una vez a una solución del compuesto de la Preparación 1 (c)
(1,26 g, 3,23 mmoles) en cloroformo (16 ml) a t.a. La reacción se
agitó a t.a. durante 5 h, y después a reflujo durante 0,5 h. La
concentración y cromatografía (gel de sílice, acetato de
etilo/hexano al 10%) dieron el compuesto del título (1,57 g, 99%)
en forma de un aceite incoloro que solidificó a vacío. TLC R_{f}
0,49 (acetato de etilo:hexano 10:90).
Una mezcla del compuesto de la Preparación 1 (d)
(1,34 g, 2,73 mmoles), itaconato de dimetilo (648 mg, 4,10 mmoles),
acetato de paladio (II) (30,7 mg, 0, 14 mmoles),
tri-o-tolilfosfina (83,2 mg, 0,27
mmoles), trietilamina seca (0,76 ml, 5,46 mmoles) y acetonitrilo
seco (27 ml), se desoxigenó por un ciclo de vaciado/purgado con
argón, y después se calentó a reflujo en atmósfera de argón. Después
de 6 h, la reacción se enfrió, y se añadió más acetato de paladio
(II) (30,7 mg, 0,14 mmoles) y
tri-o-tolilfosfina (83,2 mg, 0,27
mmoles). La mezcla se desoxigenó mediante tres ciclos de
vaciado/purgado con argón, y después se calentó a reflujo en
atmósfera de argón toda la noche (16,5 h). La reacción se
concentró, y el residuo se disolvió en éter y se lavó con agua y
salmuera. El secado (MgSO_{4}), concentración, y cromatografía
(gel de sílice, acetato de etilo/hexano al 15%; después acetato de
etilo/hexano al 40%) dieron el compuesto del título bruto en forma
de un aceite amarillo. El residuo se volvió a cromatografiar (gel
de sílice, acetato de etilo/hexano al 25%) para dar el compuesto
del título (1,36 g, 88%) en forma de un aceite amarillo claro. Este
material se usó sin separación de los productos de reacción
isómeros.
El compuesto de la Preparación 1 (e) (1,18 g,
2,08 mmoles) se disolvió en metanol anhidro (21 ml), y se añadió
hidróxido de paladio (II) sobre carbón (0,21 g). La mezcla
resultante se agitó a t.a. en atmósfera de H_{2} (3,29
kg/cm^{2}), y después se filtró a través de Celite®. El filtrado
se concentró y se volvió a someter a las mismas condiciones de
reacción. Después de otras 5,5 h, la mezcla se filtró como antes, y
el filtrado se concentró para dar el compuesto del título (1,13 g,
95%) en forma de un aceite incoloro.
Se añadió TFA (11 ml), todo de una vez, a una
solución turbia del compuesto de la Preparación 1 (f) (1,30 g, 2,28
mmoles) en CH_{2}Cl_{2} seco (11 ml) a 0ºC en atmósfera de
argón. La solución amarillo claro resultante se calentó a t.a., se
agitó durante 2 h y se concentró. El residuo se concentró una vez de
1,2-dicloroetano para separar el TFA residual y dar
el
3-metoxicarbonil-4-[5-carboxi-2-[[N-(2-feniletil)amino]metil]fenil]butanoato
de metilo en forma de un aceite verde pálido.
El aceite se disolvió en metanol anhidro (11 ml),
y la solución se enfrió a 0ºC en atmósfera de argón. Se añadió
metóxido sódico/metanol 1,0 M (11 ml, 11 mmoles) recién preparado,
y se quitó el baño de hielo. La solución amarilla se dejó calentar
a t.a. durante 5 min y se calentó a reflujo en atmósfera de argón.
Después de 3 h, la reacción se enfrió con hielo y se hidrolizó con
ácido acético glacial (1,3 ml, 22,8 mmoles). La reacción se diluyó
con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua. Las capas acuosas
combinadas se volvieron a extraer con acetato de etilo, y las capas
de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera, se secaron
(MgSO_{4}), y se concentraron hasta un residuo verde pálido. La
cromatografía (gel de sílice, metanol/cloroformo/(ácido acético al
0,1%) al 10%) dio el compuesto del título en forma de una espuma
amarilla. La cristalización en metanol que contenía un poco de
cloroformo dio el compuesto del título (528,2 mg, 61%) en forma de
un sólido de color hueso, p.f. 214-216ºC; TLC
R_{f} 0,49 (metanol:cloroformo 10:90).
El compuesto de la Preparación 1 (g) (117,9 mg,
0,31 mmoles) se refluyó con cloruro de tionilo (3 ml) durante 15 min
y la solución amarilla se concentró. El residuo se concentró en
tolueno seco (3 ml) para separar el cloruro de tionilo residual, y
el material resultante se disolvió en CH_{2}Cl_{2} seco (0,5
ml). La solución se añadió gota a gota en 1-2 min a
una solución de
4-(metilamino)-(N-benciloxicarbonil)benzamidina
(263 mg, 0,93 mmoles) y piridina anhidra (0,125 ml, 1,55 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} seco (10 ml) a 0ºC en atmósfera de argón. La mezcla
amarilla resultante se calentó a t.a. y se agitó durante 0,5 h, se
diluyó con acetato de etilo, y se lavó con bicarbonato sódico al
5%. El secado (sulfato sódico), concentración, y cromatografía (gel
de sílice, acetato de etilo/tolueno al 10%) dieron el compuesto del
título (174,8 mg, 87%) en forma de un aceite ligeramente amarillo.
TLC R_{f} 0,45 (tolueno:acetato de etilo 9:1).
Se añadió cuidadosamente paladio sobre carbón al
10% (58 mg, 0,054 mmoles) a una solución del compuesto de la
Preparación 1 (h) (174,8 mg, 0,27 mmoles) y TFA (0,021 mI, 0,27
mmoles) en acetato de etilo/metanol (1:1, 9 ml), y la mezcla se
agitó enérgicamente en atmósfera de hidrógeno (presión de balón).
Después de 1,5 h, la mezcla se filtró a través de Celite®, y la
almohadilla de filtración se lavó bien con acetato de etilo y
metanol. La concentración dio el compuesto del título.
El compuesto de la Preparación 1 (i) se disolvió
en metanol (9 ml), y se añadió hidróxido sódico 1,0 N (0,81 ml, 0,81
mmoles). La solución se agitó a t.a. toda la noche, y después se
concentró. El residuo se disolvió en agua/acetonitrilo (3 ml), se
enfrió a 0ºC, y se acidificó con TFA (0,21 ml, 2,7 mmoles). La
solución ligeramente amarilla se concentró, y el residuo se
purificó por cromatografía ultrarrápida de fase inversa (gel de
sílice C18, AN/W-TFA al 25%). La concentración y
liofilización dieron el compuesto del título (123 mg, 67%) en forma
de un polvo incoloro.
Los siguientes Ejemplos ilustran la forma de
preparar compuestos farmacológicamente activos y composiciones de la
invención.
Ejemplo de referencia
1
Una solución de
(R,S)-7-carboxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-4-(2-feniletil)
-1H-1,4-benzodiazepina-2-acetato
de metilo (1,2 mmoles) y ácido clorhídrico 0,6 N (4,0 ml) en
metanol (50 ml) se trató con óxido de platino (120 mg) y se
hidrogenó (3,15 kg/cm^{2}), y la mezcla se filtró y concentró
para dar el compuesto del título.
El compuesto del Ejemplo de referencia 1 (a) (2,0
mmoles) disuelto en DMF (30 ml) se trató con EDC (2,2 mmoles) y
1-HOBT (285 mg, 2,1 mmoles). Esta mezcla se trató
con
N-(t-butoxicarbonil)-4,4'-bipiperidina
(2,4 mmoles), se agitó a t.a. durante 48 h, se concentró, y el
residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar el
compuesto del título.
El compuesto del Ejemplo de referencia 1 (b)
(0,56 mmoles) se disolvió en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} (25 ml)
y TFA (5 ml). Después de 1 h, la mezcla se concentró para dar el
compuesto del título.
El compuesto del Ejemplo de referencia 1 (c) (0,3
mmoles) se suspendió en acetona (2 ml) y se trató con hidrato de
hidróxido de litio (25 mg) en agua (2 ml). La mezcla se agitó toda
la noche, se trató con metanol y se añadió hidrato de hidróxido de
litio adicional (5,5 mg) en dos porciones en 9 h. La mezcla se
concentró y el residuo acuoso se neutralizó con ácido clorhídrico y
se concentró. El residuo se puso en el frigorífico toda la noche y
se filtró. La torta de filtración se lavó con agua fría, acetona y
éter para dar el compuesto del título. Análisis de
[C_{30}H_{44}N_{4}O_{4}.2,5(C_{2}HF_{3}O_{2}).2(H_{2}O)]
calculado: C, 49,70; H, 6,02; N, 6,62. Encontrado: C, 49,43; H,
6,02; N, 6,62.
Se añadió ácido
3-metil-4-nitrobenzoico
(500 g, 2,76 moles) a piridina (1,25 litros) y se agitó hasta que se
disolvió. Se añadió cloruro de bencenosulfonilo (609 g, 3,45 moles)
rápidamente mientras se mantenía la temperatura interna a <30ºC
con un baño de hielo. Se formó un precipitado hacia el final de la
adición, y se añadió piridina (500 ml) para mejorar la agitación.
La mezcla se agitó durante 30 min y se añadió gota a gota
t-butanol (523 ml) en 30 min a <30ºC. La mezcla
se agitó durante 2 h, se disolvió en hexano:acetato de etilo (4:1,
2,5 litros) y la mezcla resultante se extrajo con agua. La fase
orgánica se concentró para dar un aceite amarillo claro, el cual
cristalizó al enfriar para dar el compuesto del título (635 g, 97%).
P.f. 56-58ºC.
Una solución del compuesto del Ejemplo 2 (a) (635
g, 2,68 moles) en tetracloruro de carbono (6 litros) se agitó y se
trató con N-bromosuccinimida (476,5 g, 2,68 moles).
La mezcla se irradió y se calentó a reflujo con 3 proyectores
situados debajo del nivel de la solución. Se añadió peróxido de
benzoilo (6 g) en cuatro porciones mientras la mezcla se calentaba a
reflujo, y la última porción se añadió cuando empezó el reflujo
después de 2 h. La mezcla se irradió a reflujo durante 12 h, se
enfrió, se dejó reposar varias horas, se filtró y se concentró hasta
un aceite marrón (870,7 g). El aceite se recogió en hexano (3
litros) y éter (500 ml) (hirviendo), se filtró y el filtrado se
concentró parcialmente por ebullición. La solución resultante se
dejó reposar toda la noche y el sólido cristalino de color hueso que
se formó se filtró, se lavó con hexano y se secó para dar el
compuesto del título (396,6 g, 46,8%). P.f.
80-83ºC; ^{1}H RMN (250 MHz) \delta 4,5 (2H);
TLC R_{f} 0,7 (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 1:9). El
filtrado dio una segunda cosecha al reposar (73 g). P.f.
61-65ºC.
Se añadió metilamina acuosa al 40% (623 ml) a
dimetilformamida (2,5 litros) agitada a -5ºC en un baño de
acetona/hielo. Se añadió gota a gota una solución del compuesto del
Ejemplo 2 (b) (238 g, 0,753 moles) en acetato de etilo (600 ml) en
1 h, mientras se mantenía la temperatura interna entre 0ºC y -5ºC.
La mezcla de reacción amarillo claro se agitó durante 30 min
adicionales y se diluyó con un volumen igual de agua. Se añadió
hexano, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con
hexano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y se
concentraron para dar el compuesto del título (217,8 g) en forma de
un aceite amarillo brillante.
Una solución del compuesto del Ejemplo 2 (c)
(0,753 moles) en acetato de etilo (1 litro) se agitó y se trató con
dicarbonato de di-t-butilo (180,8 g,
0,828 moles) el cual se añadió en porciones. Se produjo una
reacción vigorosa con evolución de gas rápida que cesó después de
la adición final del dicarbonato. La mezcla de reacción se agitó
durante 30 min adicionales, y se extrajo con carbonato sódico acuoso
al 4% y con agua. La fase orgánica se concentró para dar un aceite
amarillo claro, el cual se disolvió en hexano y se enfrió en un
baño de hielo seco/acetona para iniciar la cristalización. La
mezcla se almacenó en el frigorífico, se filtró y se secó para dar
el compuesto del título (129 g, 47%) que se usó en la siguiente
etapa. P.f. 56-58ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 8,05 (2H, s), 7,95 (1H, s), 4,8 (2H, d), 2,9 (2H, s), 1,6
(9H, s), 1,5 (9H, s); HPLC t_{R} 27 min (Zorbax RX C_{18},
gradiente, 4,6 X 150 mm, A: metanol B: agua-TFA al
0,1%, metanol 50-90% durante 40 min, detección UV a
210 nm).
Una solución del compuesto del Ejemplo 2 (d) (129
g, 0,352 moles) en acetato de etilo/metanol (1:1, 1,5 litros) se
trató con Pd/C al 10% (40 g) humedecido con acetato de etilo, en
atmósfera de argón en una botella de hidrogenación. La botella se
purgó con hidrógeno y se agitó hasta que se absorbió la cantidad
teórica de hidrógeno. La mezcla se filtró a través de Celite® y el
filtrado que contenía el compuesto del título se usó en la
siguiente etapa.
Una solución del compuesto del Ejemplo 2 (e)
(118,3 g, 0,352 moles) en metanol:acetato de etilo (1,5 litros) se
agitó a t.a. en atmósfera de argón y se añadió gota a gota
acetilendicarboxilato de dimetilo (50 g, 0,352 moles) en 30 min, y
la mezcla se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla se enfrió y
se añadió acetilendicarboxilato de dimetilo (6,0 ml, 0,0488 moles)
en una porción. La mezcla de reacción se calentó a reflujo 2,5 h.
La solución resultante que contenía el compuesto del título se
enfrió y se usó en la siguiente etapa.
Una solución del Ejemplo 2 (f) (\sim168 g,
0,352 moles) en acetato de etilo:metanol (1,5 litros) se añadió a
Pd/C al 10% (20 g) humedecido con acetato de etilo en atmósfera de
argón en una botella de hidrogenación. La mezcla se agitó en
atmósfera de hidrógeno y se calentó a 48ºC hasta que se absorbió la
cantidad teórica de hidrógeno, se enfrió, se ventiló, se filtró a
través de Celite®, y el filtrado se concentró para dar el compuesto
del título (173,4 g) en forma de un aceite amarillo. HPLC t_{R}
18,9 min (Zorbax RX C18, 4,6 X 150 mm, 1 ml/min, gradiente, A:
metanol B: agua-TFA al 0,1%, metanol
50-90% en 40 min, detección UV a 210 nm).
Una solución del compuesto del Ejemplo 2 (g)
(0,348 moles) en diclorometano (500 ml) se añadió en 30 min a una
solución agitada de TFA (684 ml) y diclorometano (1550 ml); la
temperatura interna era entre 18ºC-25ºC. La solución
se agitó toda la noche a t.a. y se concentró para dar el compuesto
del título (254,6 g) en forma de un aceite marrón. HPLC t_{R} 19
min (columna Zorbax RX C_{18}, 4,6 X 150 mm, gradiente, 1 ml/min,
A: metanol B: agua-TFA al 0,1%, metanol
10-60% en 50 min, detección UV a 210 nm).
Una solución del compuesto del Ejemplo 2 (h)
[112,7 g (0,348 moles) con TFA (141,9 g)] en metanol (2 litros) se
enfrió entre 0ºC y -5ºC y se agitó en atmósfera de argón. Se añadió
metóxido sódico en metanol (al 25%; 396 ml, 1,94 moles) en 2 h,
manteniendo la temperatura interna entre 0ºC y -5ºC. Después de la
adición, se dejó que la temperatura subiera lentamente y la mezcla
se agitó durante 45 min. Se añadió ácido acético glacial (42 ml) a
la mezcla de reacción seguido de agua (1,5 litros). Se empezó a
formar un precipitado cristalino y el pH de la mezcla se ajustó a
4,5 por adiciones cuidadosas de ácido clorhídrico 12 N. La mezcla se
agitó unos min, se filtró y el precipitado se lavó con agua y se
secó a vacío para dar el compuesto del título. (77,6 g, 76%).
^{1}H RMN (250 MHz, DMSO_{d6}) \delta 7,5 (2H, m), 6,5 (2H,
m), 5,5 (1H, d), 5,2 (1H, m), 3,9 (1H, d), 3,6 (3H, s), 2,9 (3H,
s), 2,9-2,6 (2H, m); p.f. 276-277ºC,
HPLC t_{R} 23,2 min (Zorbax RX C_{18}, 4,6 x 150 mm, 1 ml/min,
gradiente, A: metanol B: agua-TFA al 0,1%, metanol
10-60% en 50 min, detección UV a 210 nm); Análisis
(C_{14}H_{16}N_{2}O_{5}) calculado: C, 57,53; H, 5,52; N,
9,58. Encontrado: C, 57,27; H, 5,41; N, 9,17; p.f.
280-280,5ºC (desc.).
El uso del procedimiento del Ejemplo de
referencia 1 (b), pero sustituyendo el
(R,S)-7-carboxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-4-(2-ciclohexiletil)
-1H-1,4-benzodiazepina-2-acetato
de metilo por el compuesto del Ejemplo 2 (i), dio el compuesto del
título.
El uso del procedimiento del Ejemplo de
referencia 1 (c), excepto sustituyendo el compuesto del Ejemplo de
referencia 1 (b) por el compuesto del Ejemplo 2 (j), dio el
compuesto del título.
El uso del procedimiento del Ejemplo de
referencia 1 (d), excepto sustituyendo el compuesto del Ejemplo de
referencia 1 (c) por el compuesto del Ejemplo 2 (k), y sustituyendo
el hidróxido de litio por hidróxido sódico, dio el compuesto del
título. Análisis
[C_{23}H_{32}N_{4}O_{4}.2(C_{2}HF_{3}O_{2})].2,5(H_{2}O)]
calculado: C, 46,22; H, 5,46; N, 7,99. Encontrado: C, 46,33; H,
5,45; N, 7,97.
Ejemplos
3-4
3 (a)
(R)-7-[[1'-(t-butoxicarbonil)-4,4'-bipiperidin-1-il]carbonil]
-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepina-2-acetato
de metilo. [\alpha]_{D} +140 (c 1, CH_{3}OH); HPLC
t_{R} 12,9 min (Chiralcel OD, 21,2 x 250 mm, 10 ml/min, metanol,
detección UV a 325 nm).
4 (a)
(S)-7-[[1'-(t-butoxicarbonil)-4,4'-bipiperidin-1-il]carbonil]
-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepina-2-acetato
de metilo. [\alpha]_{D} -142,5 (c 1, CH_{3}OH); HPLC
t_{R} 15,1 min (Chiralcel OD, 21,2 x 250 mm, 10 ml/min, metanol,
detección UV a 325 nm).
3 (b)
(R)-7-[(4,4'-bipiperidin-1-il)carbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil
-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepina-2-acetato
de metilo. HPLC t_{R} 14,3 min (Ultrasphere C_{18}, 4,6 x 250
mm, 1,5 ml/min, gradiente, A: acetonitrilo B:
agua-TFA al 0,1%, acetonitrilo 5-60%
en 20 min, detección UV a 220 nm).
4 (b)
(S)-7-[(4,4'-bipiperidin-1-il)carbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil
-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepina-2-acetato
de metilo. HPLC t_{R} 14,61 min (Ultrasphere C_{18}, 4,6 x 250
mm, 1,5 ml/min, gradiente, A: acetonitrilo B:
agua-TFA al 0,1%, acetonitrilo 5-60%
en 20 min, detección UV a 220 nm).
3 (c) ácido
(R)-7-[(4,4'-bipiperidin-1-il)carbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil
-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepina-2-acético:
[\alpha]_{D} +92,4 (c 0,5, CH_{3}OH); EM(ES)
m/e 429 [M+H]^{+}; 427 [M-H]^{-};
HPLC t_{R} 12,7 min (Ultrasphere C_{18}, 4,6 x 250 mm, 1,5
ml/min, gradiente, A: acetonitrilo B: agua-TFA al
0,1%, acetonitrilo 5-60% en 20 min, detección UV a
220 nm); análisis
(C_{23}H_{32}N_{4}O_{4}.4,5CF_{3}CO_{2}H.3,33H_{2}O)
Calculado: C, 37,44; H, 4,16; N, 5,29. Encontrado: C, 37,43; H,
3,81; N, 5,20.
4 (c) ácido
(S)-7-[(4,4'-bipiperidin-1-il)carbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil
-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepina-2-acético:
[\alpha]_{D} -105,9 (c 0,6, CH_{3}OH); EM(ES)
m/e 429 [M+H]^{+}; 427 [M-H]^{-};
HPLC t_{R} 12,6 min (Ultrasphere C_{18}, 4,6 x 250 mm, 1,5
ml/min, gradiente, A: acetonitrilo B: agua-TFA al
0,1%, acetonitrilo 5-60% en 20 min, detección UV a
220 nm); Análisis
(C_{23}H_{32}N_{4}O_{4}.3CF_{3}CO_{2}H.1,25H_{2}O)
Calculado: C, 43,92; H, 4,77; N, 7,06. Encontrado: C, 44,09; H,
5,001; N, 7,29.
Una solución de bromuro de
4-fluoro-3-metilfenilmagnesio
en THF (1,0 M, 250 ml, 250 mmoles) se añadió en una corriente en 5
min a una mezcla de hielo seco (10 g) en THF seco (250 ml), y la
reacción se dejó calentar a t.a. y se concentró. El residuo se
repartió entre agua (500 ml) y éter (250 ml), y las capas se
separaron. La capa acuosa se lavó con éter (2 x 250 ml), y se
acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico concentrado. La mezcla
resultante se enfrió en un baño de hielo y se filtró. El sólido se
lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título (25,92 g,
67%) en forma de un sólido de color hueso: ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,90-8,02 (m, 2H), 7,09 (t,
J=8,9 Hz, 1H), 2,34 (d, J=1,7 Hz, 3H); IR (cloroformo)
3400-2300 (ancho), 1694 cm^{-1}; EM(ES) m/e
155 [M+H]^{+}; m/e 153
[M-H]^{-}.
Se burbujeó isobutileno en una suspensión del
compuesto del Ejemplo 5 (a) (3,08 g, 20 mmoles) en éter anhidro (15
ml) en una botella de presión a -78ºC, para dar un volumen de
reacción de 50 ml. Se añadió gota a gota ácido
trifluorometanosulfónico (0,09 ml, 1 mmol), y el recipiente se cerró
herméticamente y se calentó a t.a. Después de 4 h, la reacción se
enfrió y el recipiente se abrió. Se añadió bicarbonato sódico
acuoso al 5%, y la mezcla se agitó en un baño de agua caliente para
eliminar el exceso de isobutileno. Se añadió éter y las capas se
separaron. La capa de éter se lavó con bicarbonato sódico al 5% y
con salmuera, y se secó (MgSO_{4}). La concentración dio el
compuesto del título (3,83 g, 91%) en forma de un aceite amarillo
que se usó sin purificación adicional. TLC (tolueno) R_{f} 0,73;
^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,77-7,89 (m,2H), 7,01 (t, J=8,9 Hz, 1H), 2,30 (d,
J=1,8 Hz, 3H), 1,59 (s, 9H); IR (CCl_{4}) 1715, 1369, 1296, 1258,
1167, 1124, 1117, 1105 cm^{-1}; EM(ES) m/e 443
[2M+Na]^{+}, 421 [2M+H]^{+}, 211
[M+H]^{+}, 155
[M+H-C_{4}H_{8}]^{+}.
Una mezcla del compuesto del Ejemplo 5 (b) (3,83
g, 18,22 mmoles), N-bromosuccinimida (3,57 g, 20,24
mmoles), peróxido de benzoilo (0,22 g, 0,91 mmoles), y tetracloruro
de carbono (90 ml), se calentó a reflujo. Después de 16 h, la
reacción se enfrió en un baño de hielo, se filtró, y el filtrado se
concentró. El residuo se pasó por una almohadilla corta de gel de
sílice la cual después se lavó con acetato de etilo:hexano al 20%,
y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en THF (90 ml), y
se añadió rápidamente metilamina acuosa al 40% (7,9 ml, 91,1
mmoles). La reacción se agitó toda la noche y se concentró. El
residuo se diluyó con éter y se lavó secuencialmente con hidróxido
sódico 1,0 N, agua, y salmuera. La fase orgánica se secó
(MgSO_{4}), se concentró, y el residuo se cromatografió (gel de
sílice, metanol al 10% en acetato de etilo:cloroformo 1:1) para dar
el compuesto del título (2,58 g, 59%) en forma de un aceite
amarillo: TLC R_{f} 0,49 (gel de sílice, metanol al 10% en acetato
de etilo/cloroformo 1:1); ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,97 (dd, J=7,3, 2,3 Hz, 1H), 7,90 (ddd, J=8,4, 5,2, 2,3 Hz, 1H),
7,07 (t ap., 1H), 3,83 (s, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,59 (s, 9H); IR
(CCl_{4}) 1714, 1368, 1297, 1248, 1164, 1106 cm^{-1};
EM(ES) m/e 240 [M+H]^{+}, 184
[M+H-C_{4}H_{8}]^{+}.
Se añadió diciclohexilcarbodiimida (453,9 mg, 2,2
mmoles) a una solución del compuesto del Ejemplo 5 (c) (478,6 mg, 2
mmoles), éster \beta-metílico del ácido
N-Cbz-L-aspártico
[J. Am. Chem. Soc., 79, 5697 (1957); J. Am. Chem.
Soc., 85, 2483 (1963)] (618,8 mg, 2,2 mmoles), e hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (297,3 mg, 2,2 mmoles) en
dimetilformamida anhidra (5 ml) a t.a. Después de 24 h, la mezcla se
diluyó con éter (25 ml) y se filtró. El filtrado se concentró, y el
residuo se diluyó con éter (50 ml) y se lavó con agua (2 x 10 ml) y
salmuera (10 ml). El secado (MgSO_{4}), concentración y
cromatografía (gel de sílice, hexano:acetato de etilo 2:1) dieron
el compuesto del título (0,87 g, 87%) en forma de un aceite
incoloro: TLC R_{f} 0,44 (gel de sílice, hexano:acetato de etilo
2:1); ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}) mezcla de rotámeros de la
amida; \delta 7,75-8,00 (m, 2H),
7,15-7,45 (m, 5H), 7,00-7,15 (m,
1H), 5,72-5,92 (m, 1H), 4,91-5,25
(m, 3H), 4,45-4,63 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,13 y
2,89 (2 x s, 3H), 2,58-2,94 (m, 2H), 1,56 (s, 9H);
IR (CCl_{4}) 3415, 3260, 1736, 1716, 1652, 1497, 1368, 1296,
1252, 1207, 1163, 1117,1109 cm^{-1}; EM (ES) m/e 1027
[2M+Na]^{+}, 1005 [2M + H]^{+}, 503
[M+H]^{+}, 447
[M+H-C_{4}H_{8}]^{+}.
Una mezcla del compuesto del Ejemplo 5 (d) (0,87
g, 1,73 mmoles), Pd/C al 10% (184 mg, 0,17 mmoles), y metanol (17
ml) se agitó a t.a. en atmósfera de hidrógeno (3,5 kg/cm^{2}).
Después de 1,5 h, la reacción se filtró a través de Celite® y se
concentró. La cromatografía (gel de sílice, metanol al 10% en
acetato de etilo:cloroformo 1:1) dio el compuesto del título (579,8
mg, 91%) en forma de un aceite incoloro: TLC R_{f} 0,50 (gel de
sílice, metanol al 10% en acetato de etilo:cloroformo 1:1). ^{1}H
RMN (250 MHz, CDCl_{3}) mezcla de rotámeros de la amida; \delta
7,80-8,05 (m, 2H), 7,02-7,18 (m,
1H), 4,55-4,88 (m, 2H), 4,15-4,28
(m, 1H), 3,71 y 3,70 (2 x s, 3H), 3,11 y 2,95 (2 x s, 3H), 2,76
(dd, J=16,3, 5,4 Hz, 1H), 2,48-2,67 (m,1H), 1,74 y
1,57 (2 x s, 9H); IR (CCl_{4}) 3380, 1735, 1717, 1653, 1370,
1298, 1253, 1164, 1112 cm^{-1}; EM(ES) m/e 369
[M+H]^{+}, 313
[M+H-C_{4}H_{8}]^{+}.
Una solución del compuesto del Ejemplo
5(e) (416,1 mg, 1,13 mmoles) y
2,6-di-t-butilpiridina
(0,51 mI, 2,26 mmoles) en dimetilsulfóxido anhidro (5,7 ml), se
calentó en atmósfera de argón en un baño de aceite a
120-125ºC. Después de 17,5 h, la reacción se enfrió
en hielo-agua y se diluyó con agua. La mezcla se
extrajo con acetato de etilo, y las capas de acetato de etilo
combinadas se lavaron con agua y salmuera. El secado (MgSO_{4}),
concentración y cromatografía (gel de sílice, acetato de
etilo:hexano 3:2) dieron el compuesto del título (221,8 mg, 56%) en
forma de un sólido prácticamente incoloro. TLC R_{f} 0,41 (acetato
de etilo/hexano 3:2); [\alpha]_{D} -202,7º (c 1,0,
CH_{3}OH); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,68 (dd,
J=8,5, 1,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J=1,8 Hz, 1H), 6,50 (d, J=8,5 Hz, 1H),
5,44 (d, J=16,4 Hz, 1H), 5,08-5,16 (m, 1H), 4,54 (d
an, J=4,5 Hz, 1H), 3,76 (d, J=16,4 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,08 (s,
3H), 3,00 (dd, J=16,0, 6,9 Hz, 1H), 2,67 (dd, J=16,0, 6,3 Hz, 1H),
1,57 (s, 9H); IR (cloroformo) 3560-3240 (an), 1731,
1695, 1663, 1610, 1369, 1302, 1252, 1171, 1146, 1134 cm^{-1};
EM(ES) m/e 719 [2M+Na]^{+}, 697 [2M+H]^{+},
349 [M+H]^{+}.
Una solución del compuesto del Ejemplo 5 (f)
(176,4 mg, 0,506 mmoles) en diclorometano anhidro (2,5 ml) se enfrió
a 0ºC y se desoxigenó mediante tres ciclos de vaciado/barrido con
argón. Se añadió gota a gota TFA (2,5 ml) en 3 min, y la solución
resultante se agitó durante 2 h, y durante este tiempo la
temperatura subió a +15ºC. La reacción se concentró (20ºC) y el
residuo se volvió a concentrar en tolueno (35ºC) para eliminar
cualquier TFA residual y dar el compuesto del título.
Se disolvieron el compuesto del Ejemplo 5 (g),
hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (82 mg, 0,607
mmoles), y
4-(t-butoxicarbonil)-4,4'-bipiperidina
(163 mg, 0,607 mmoles) en dimetilformamida anhidra (2,5 ml), y la
solución se enfrió a 0ºC en atmósfera de argón. Se añadió
diisopropiletilamina (0,18 ml, 1,01 mmoles), seguido de
hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(116 mg, 0,607 mmoles), y la reacción se calentó a t.a. Después de
21 h, la reacción se concentró y el residuo se repartió entre agua
y cloroformo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo
con cloroformo. El secado (MgSO_{4}), concentración y
cromatografía (gel de sílice, metanol al 10% en acetato de
etilo:cloroformo 1:1) dieron el compuesto del título (215,4 mg,
78%) en forma de una espuma amarilla: TLC R_{f} 0,50 (metanol al
10% en acetato de etilo:cloroformo 1:1): [\alpha]_{D}
-140,2º (c 1,0, CH_{3}OH); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,08-7,15 (m, 2H), 6,52 (d, J=8,3 Hz, 1H),
5,44 (dd, J=16,4 Hz, 1H), 5,06 (t, J=6,6 Hz, 1H),
3,90-4,80 (m an, 4H), 3,75 (s, 3H), 3,73 (d, J=16,4
Hz, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,99 (dd, J=15,8, 6,6 Hz, 1H),
2,56-2,93 (m, 5H), 1,60-1,83 (m,
4H), 1,46 (s, 9H), 1,08-1,42 (m, 6H); IR
(CCl_{4}) 3290, 1735, 1689, 1669, 1610, 1436, 1426, 1365, 1286,
1173 cm^{-1}; EM(ES) m/e 1085 (2M+H)^{+}, 565
[M+Na]^{+}, 543 [M+H]^{+}, 502, 487
[M+H-C_{4}H_{8}]^{+}.
Usando el procedimiento del Ejemplo 4 (b)-(c), el
compuesto del Ejemplo 5 (h) se convirtió en el compuesto del
título.
A una mezcla de
3-fluoro-5-metilbenzonitrilo
(13,5 g, 0,1 moles), bromuro de tetrabutilamonio (1,61 g, 5 mmoles),
y trihidrato de cloruro de rutenio (III) (0,261 g, 1 mmol) en
diclorometano (150 ml), se añadió una solución de hipoclorito sódico
(645 ml, 0,45 moles) que después se neutralizó a pH 9 con ácido
sulfúrico al 20%. La mezcla de reacción se agitó y se mantuvo a pH
9 por adición de solución de hidróxido sódico al 20% a t.a. Después
de 3 h, la fase acuosa se separó y se neutralizó a pH 2 con ácido
sulfúrico al 20%, y el sólido que se formó se filtró para dar el
compuesto del título (3,4 g, 20%). P.f. 177-8ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,35 (t, J=8,70 Hz, 1H), 8,38 (m,
1H), 8,42 (m, 1H).
A una solución agitada del compuesto del Ejemplo
6 (a) (100 mg, 0,6 mmoles) en tolueno (20 ml) a 80ºC, se añadió una
solución del
di-t-butil-acetal de
la N,N-dimetilformamida (1 ml, 4 mmoles) en tolueno
(2 ml) en 10 min. La mezcla de reacción se calentó durante 1 h, se
enfrió, se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico, se
secó (MgSO_{4}), y se concentró para dar el compuesto del título
(70 mg, 52%), EM(ES) m/e 222 [M+H]^{+}, ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,60 (9H, s), 7,29 (t, J=8,62 Hz, 1H) 8,25
(m, 1H), 8,28 (m, 1H).
Una mezcla del compuesto del Ejemplo 6 (b) (6 g,
27 mmoles), hidrocloruro del éster \beta-metílico
del ácido L-aspártico (6,1 g, 33 mmoles), y
bicarbonato sódico (8,37 g, 100 mmoles) en agua (20 ml) y
dimetilsulfóxido (80 ml) se calentó a 72ºC durante 24 h. La mezcla
de reacción se diluyó con ácido clorhídrico diluido enfriado con
hielo, y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas
combinadas se extrajeron con solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico fría. Los extractos básicos se combinaron, se
acidificaron a pH 2 con ácido clorhídrico diluido, y se extrajeron
con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron
(MgSO_{4}), y se concentraron para dar el compuesto del título
(7,1 g, 75%), EM(ES) m/e 349 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,57 (s, 9H), 3,01 (m, 2H), 3,75 (s, 1H), 4,64
(m, 1H),5,77 (d, J=8,49 Hz, 1H), 6,71 (d, J=8,93 Hz, 1H), 8,02 (dd,
J=8,93, 1,85 Hz, 1H), 8,08 (d, J=1,89 Hz, 1H).
El compuesto del Ejemplo 6 (c) (7,0 g, 20 mmoles)
se disolvió en ácido acético (65 ml) y se puso en una botella de
hidrogenación. Después de enfriar, se añadieron níquel Raney®
húmedo (14 g), agua (65 ml) y piridina (65 ml). La mezcla
resultante se purgó de oxígeno con argón durante 0,5 h, y se agitó
en atmósfera de hidrógeno (3,5 kg/cm^{2}) a 60ºC durante 5 h. La
mezcla se desgasificó, se filtró y el filtrado se trató
azeotrópicamente con tolueno a 50ºC con alto vacío. El aceite
residual se recogió en acetato de etilo (300 ml) y se lavó con
ácido clorhídrico diluido frío, se secó (MgSO_{4}), y se
concentró para dar el compuesto del título en forma de un sólido
amorfo naranja claro (5,9 g, 84%), EM(ES) m/e 352
[M+H]^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,59 (s, 9H),
3,00 (m, 2H), 3,74 (s, 1H), 4,77 (m, 1H), 6,73 (d, J=8,88 Hz, 1H),
8,03 (d, J=8,85 Hz, 1H), 8,20 (d, J=2,12 Hz, 1H), 9,20 (d, 1=8,31
Hz, 1H), 9,88 (s, 1H).
Una solución del compuesto del Ejemplo 6 (d) (5,9
g, 16,7 mmoles) en acetato de etilo (100 ml) en una botella de
hidrogenación se purgó de oxígeno con argón durante 0,5 h. Se
añadieron óxido de platino (0,6 g), MgSO_{4} anhidro (5,9 g, 49
mmoles), y una solución de metilamina (3,2 M en metanol, 150 ml, 480
mmoles). La mezcla resultante se agitó en una atmósfera de hidrógeno
(3,5 kg/cm^{2}) durante 5 h, y se dejó reposar durante 18 h a
t.a. Después de añadir ácido acético (75 ml) enfriando, la mezcla
se agitó otra vez en atmósfera de hidrógeno (3,5 kg/cm^{2})
durante 2 h, y se filtró. El filtrado se concentró y se trató
azeotrópicamente con tolueno, y el residuo se desalificó por una
columna XAD-2 (350 g) eluyendo con agua (1,5 litros)
seguido de acetonitrilo:agua al 50%. Se recogieron dos fracciones
(300 ml), se concentraron y el residuo se liofilizó para dar un
polvo de color hueso. El polvo se disolvió en diclorometano (200
ml), se concentró y el residuo se trató azeotrópicamente con
tolueno, y se secó para dar el compuesto del título (5,2 g, 85%).
EM(ES) m/e 367 [M+H]^{+}.
A una solución del compuesto del Ejemplo 6 (c)
(5,2 g, 14,2 mmoles) y trietilamina (2,0 ml, 14,4 mmoles) en
diclorometano (250 ml) a t.a. en atmósfera de argón, se añadió
hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio
(6,5 g, 14,7 mmoles). La mezcla de reacción se agitó toda la noche a
t.a., y se lavó con una solución enfriada con hielo de ácido
clorhídrico diluido, agua, bicarbonato sódico al 5%, salmuera
saturada, y después se secó (MgSO_{4}). La solución se filtró, se
concentró, y el residuo se cromatografió (gel de sílice, acetato de
etilo:hexano al 40%) para dar el compuesto del título (1,1 g, 22%).
EM(ES)m/e 349,2 [M+H]^{+}; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,57 (s, 9H), 2,67 (dd, J=15,93, 6,30 Hz, 2H),
3,00 (dd, J=15,93, 6,77 Hz, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,75 (s, 1H), 3,76
(d, J=16,44 Hz, 1H), 4,51 (d, J=4,61, 1H), 5,11 (m, 1H) 5,45 (d,
J=16,44 Hz, 1H), 6,50 (d, J=8,44 Hz, 1H), 7,55 (d, J=1,88 Hz, 1H),
8,20 (dd, J=8,48 1,88 Hz, 1H); [\alpha]_{D} -225,1º (c
1, CH_{3}OH).
A una solución del compuesto del Ejemplo 6 (f)
(160 mg, 0,46 mmoles) en diclorometano (5 ml) se añadió cloruro de
hidrógeno:dioxano 4 M (5 ml, 20 mmoles) a t.a. en atmósfera de
argón. La mezcla de reacción se agitó durante 18 h. La suspensión
se concentró para dar el compuesto del título en forma de un sólido
de color hueso.
El compuesto del Ejemplo 6 (g),
1-hidroxibenzotriazol (75 mg, 0,55 mmoles), y
4-t-butoxicarbonil-4'-bipiperidina
se disolvieron en dimetilformamida anhidra (2,5 ml). Se añadió
diisopropiletilamina (0,16 ml, 0,92 mmoles), seguido de hidrocloruro
de
1-(dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(105 mg, 0,55 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó toda la
noche a t.a. en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se
repartió entre agua helada (50 ml) y acetato de etilo (30 ml). Las
capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo
(2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron
(MgSO_{4}), se concentraron y el residuo se cromatografió (gel de
sílice, metanol:diclorometano al 2%) para dar el compuesto del
título. (162 mg, 59%). EM(ES) m/e 599,0 [M+H]^{+};
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,45 (s, 9H), 1,20 (m, 6H), 1,70
(m, 4H), 2,66 (dd, J=16,08, 6,04 Hz, 2H), 2,81 (s an, 4H), 2,98 (dd,
J=16,08, 7,31 Hz, 2H), 3,06 (s, 3H), 3,71 (d, J=16,44 Hz, 1H), 3,73
(s, 1H), 3,76 (d, J=16,44 Hz, 1H) 4,13 (s an, 4H), 5,07 (m, 1H)
5,45 (d, J=16,44 Hz, 1H), 6,52 (d, J=8,51 Hz, 1H), 7,09 (m, 2H);
[\alpha]_{D} -139,3º (c 1,CH_{3}OH).
Usando el procedimiento del Ejemplo 4
(b-c), el compuesto del Ejemplo 6 (h) se convirtió
en el compuesto del título.
El compuesto del Ejemplo 4 (a) (2,85 g, 5,3
mmoles) se recogió en metanol:THF 1:1 (30 ml), se purgó con argón,
se enfrió y se trató con hidróxido sódico 1 N (6,3 ml, 6,3 mmoles).
La solución resultante se agitó a t.a. durante 16 h en atmósfera de
argón. La solución se concentró, se diluyó con agua (10 ml), y se
ajustó a pH 5 con ácido acético 1 M (papel de tornasol). La
solución se filtró y el sólido se secó a vacío para dar el
compuesto del título (2,46 g, 87%).
El compuesto del Ejemplo 7 (a) (1,46 g, 2,77
mmoles) se trató con cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (30 ml)
durante 1 h en atmósfera de argón. La solución se concentró y el
residuo se recogió en agua y se ajustó a pH 9 (papel de tornasol)
con hidróxido amónico concentrado, y la solución resultante se cargó
en una columna XAD-2 (3 x 7,5 cm). La columna se
eluyó con agua seguido de acetonitrilo:agua al 50%. Las fracciones
que contenían el producto se combinaron y se liofilizaron para dar
el compuesto del título (910 mg, 77%) que se recristalizó en acetona
acuosa. P.f. (contracción 193) 218-220ºC; ^{1}H
RMN (400 MHz, DMSO_{d6}) \delta 1,0-3,9 (m,
26H), 6,5-8,5 (m, 5H); EM (ES) m/e 429,2
[M+H]^{+}, HPLC k' 5,37 (VyDac C_{18}, 4,5 x 250 mm,
gradiente A: acetonitrilo B: agua-TFA al 0,1%,
acetonitrilo 5%-60%en 20 min, detección UV a 220 nm);
[\alpha]_{D} -180,3º (c 1, MeOH); Análisis
(C_{23}H_{32}N_{4}O_{4}.2,33 H_{2}O) calculado: C, 58,71;
H, 7,81; N, 11,91. Encontrado: C, 58,67; H, 7,79; N, 11,80.
El uso del procedimiento del Ejemplo 7, excepto
sustituyendo el compuesto del Ejemplo 4 (a) por el compuesto del
Ejemplo 2 (j), dio el compuesto del título en forma de un sólido
cristalino. P.f. (contracción 193ºC) 219-220ºC;
EM(ES) m/e 429 [M+H]^{+}; HPLC k' 6,5 (Ultrasphere
ODS, 4,5 x 250 mm, gradiente, A: acetonitrilo B: agua-ácido
trifluoroacético al 0,1%, acetonitrilo 5-60% durante
20 min, detección UV a 220 nm).
El compuesto del Ejemplo 8 (10 mg, 0,023 mmoles)
se recogió en agua (1 ml) y se añadió hidróxido sódico 1 M (0,024
ml, 0,024 mmoles). La solución resultante se liofilizó y el polvo
se cristalizó en acetona acuosa para dar el compuesto del título en
forma de un sólido cristalino (2 mg). P.f. 220-230ºC
[contracción 204ºC].
Lo anterior ilustra la preparación y uso de esta
invención. Sin embargo, esta invención no está limitada por las
realizaciones precisas aquí descritas, sino que abarca todas las
modificaciones dentro del alcance de las siguientes
reivindicaciones.
Claims (13)
1. Un compuesto que es:
el ácido
(R,S)-7-[(4,4'-bipiperidin-1-il)carbonil]
-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepina-2-acético
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
2. Un compuesto que es:
el ácido
(S)-7-[(4,4'-bipiperidin-1-il)carbonil]
-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepina-2-acético
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
3. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1-2 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
4. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-2, para
preparar un medicamento para inhibir la agregación de plaquetas.
5. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-2, para
preparar un medicamento para tratar el infarto de miocardio,
trombosis, embolia, aneurisma disecante, angina inestable, ataque
isquémico transitorio, ataque de apoplejía y trastornos
relacionados con el infarto, o reestenosis después de angioplastia,
o para inhibir la reoclusión de una arteria o vena después de
terapia trombolítica.
6. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-2, y un agente
trombolítico para preparar un medicamento para inhibir la
reoclusión de una arteria o vena después de terapia
trombolítica.
7. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-2, y un agente
que inhibe la agregación de plaquetas, seleccionado de un inhibidor
de ciclooxigenasa, antagonista de tromboxano, inhibidor de la
síntesis de tromboxano, heparina, inhibidor de trombina, inhibidor
del receptor de ADP y ticlopidina, para preparar un medicamento
para inhibir la agregación de plaquetas.
8. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-2, para
preparar un medicamento para inhibir la agregación de plaquetas,
combinado con un agente que inhibe la agregación de plaquetas,
seleccionado de un inhibidor de ciclooxigenasa, antagonista de
tromboxano, inhibidor de la síntesis de tromboxano, heparina,
inhibidor de trombina, inhibidor del receptor de ADP y
ticlopidina.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 7 u 8,
en el que el agente es aspirina.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 7 u
8, en el que el agente es warfarina.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 7 u
8, en el que el agente es clopidogrel.
12. Un procedimiento para preparar un compuesto
de acuerdo con las reivindicaciones 1-2, que
comprende tratar un compuesto de fórmula (IV):
en la
que
A^{1} es NH;
R es H o un grupo protector de carboxi;
R^{3} es metilo;
X es H; y
R^{6'} es
7-(4,4'-bipiperidin-1-il)carbonilo,
en el que el nitrógeno básico está protegido;
con un reactivo, en cualquier orden,
- (i)
- para eliminar el grupo protector de amino de R^{6'}; y si es necesario,
- (ii)
- eliminar un grupo protector de carboxi de CO_{2}R; y
- (iii)
- formar una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
13. Un procedimiento para preparar una
composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1-2 con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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