HUT76282A - Benzazepine and benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, process for producing them and their use - Google Patents

Benzazepine and benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, process for producing them and their use Download PDF

Info

Publication number
HUT76282A
HUT76282A HU9601849A HU9601849A HUT76282A HU T76282 A HUT76282 A HU T76282A HU 9601849 A HU9601849 A HU 9601849A HU 9601849 A HU9601849 A HU 9601849A HU T76282 A HUT76282 A HU T76282A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
carbonyl
tetrahydro
oxo
methyl
acetic acid
Prior art date
Application number
HU9601849A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9601849D0 (en
Inventor
William Edward Bondinell
James Francis Callahan
William Francis Huffman
Richard Mcculloch Keenan
Thomas Wen-Fu Ku
Kenneth Allen Newlander
James Martin Samanen
Irene Nijole Uzinskas
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of HU9601849D0 publication Critical patent/HU9601849D0/hu
Publication of HUT76282A publication Critical patent/HUT76282A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A találmány új, a vérlemezke-aggregációt gátló biciklusos vegyületekre, felhasználásukra és előállítási eljárásukra, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre és előállítási eljárásukra, valamint a vegyületekkel végzett kezelési eljárásokra vonatkozik.
A vérlemezke-aggregáció közvetítése elsődlegesen valószínűleg a fibrinogén receptoron vagy a GPIIb-IIIa vérlemezke receptor komplexen keresztül történik; az utóbbi az integrineknek nevezett adhéziós receptorcsaládba tartozik. A korábbiakban megfigyelték, hogy az integrin receptorok természetes ligandjai gyakran olyan proteinek, amelyek Arg-Gly-Asp szekvenciát tartalmaznak. A GPIIb-IIIa receptor természetes ligandjaiként számon tartott Von Willebrand faktor és fibrinogén a primer szerkezetében Arg-Gly-Asp szekvenciával rendelkezik (az Arg-Gly-Asp egybetűs aminosavkódja: RGD) . Funkcionálisan ezek a proteinek képesek kötődni a GPIIb-IIIa receptorokon, illetve alkalmasak a
GPIIb-IIIa receptor térhálósífására, miáltal jelentős hatást gyakorolnak a vérlemezkék aggregációjára.
A fibronectin, a vitronectin és a thrombospondin RGD-tartalmú proteinek, amelyekről ugyancsak bebizonyították, hogy hozzákötődnek a GPIIb-IIIa receptorokhoz. A fibronectin az intracelluláris mátrixban lévő strukturális proteinként a plazmában található. A strukturális proteinek és a GPIIb-IIIa közötti kötés kiválthatja a vérlemezkéknek a sérült érfalakon történő megtapadását.
A WO 89/05150. számon közzétett (PCT/US88/04403. bejelentési számú) nemzetközi szabadalmi bejelentésben a vitronectin• · · · · · ···· ·· ····· · ·
- 3 hez kötődő és RGD szekvenciát tartalmazó lineáris és ciklusos peptideket ismertetnek. A 0 275 748. számú európai szabadalmi bejelentés olyan, lineáris tetra-, penta- és hexapeptideket, valamint ciklusos hexa-, hepta- és oktapeptideket ir le, amelyek hozzákötődnek a GPIIb-IIIa receptorhoz és gátolják a vérlemezke-aggregációt. Egyéb lineáris és ciklusos peptideket ismertetnek a 0 341 915. számú európai szabadalmi bejelentésben.
Ugyanakkor azonban az említett inhibitorokéhoz hasonló szerkezettel rendelkező peptidek gyakran problémákat okoznak például a gyógyszereloszlásban, a metabolikus stabilitásban és a szelektivitásban. A 0 372 486., a 0 381 033. és a 0 478 363. számú európai szabadalmi bejelentésben olyan fibrinogén receptor inhibitorokat ismertetnek, amelyek nem természetes aminosav-szekvenciákból épülnek fel. A WO 92/07568. számon közzétett (PCT/US91/08166. bejelentési számú) nemzetközi szabadalmi bejelentésben olyan fibrinogén receptor antagonistákat írnak le, amelyek egy monociklusos héttagú gyűrűszerkezet kialakításával utánozzák az RGD szekvenciában lévő konformációs γ-görbületet. Továbbra is szükség van azonban olyan, új fibrinogén receptor antagonistákra (azaz GPIIb-IIIa protein inhibitorokra), amelyek jelentős in vivő és in vitro hatással rendelkeznek, ugyanakkor nincs a molekulájukban aminosav-szekvenciákból álló peptid vázszerkezet .
A jelen találmány olyan, új biciklusos vegyületeket, köztük benzazepineket és benzodiazepineket ismertet, amelyek a GPIIb-IIIa receptor inhibitorai, és amelyek gátolják a vérlemezke-aggregációt. Bizonyos 5-fenil-l,4-benzodiazepinek a köz• ·
- 4 ponti idegrendszerre ható gyógyszerhatóanyagok egyik osztályaként ismertek; ezeket a vegyületeket anxiolyticumokként alkalmazzák [Sternbach, L. H., J. Med. Chem. , 22, 2 (1979)]. A korábbiakban már azt is közölték, hogy bizonyos 5-fenil-l,4-benzodiazepinek antagonizálják a cholecystokinin hatásait [Friedinger, Med. Rés. Rév., 9, 271 (1989)]. A WO 93/08174. számon közzétett (PCT/US92/08788. bejelentési számú), a WO 93/00095. számon közzétett (PCT/US92/05463. bejelentési számú) és a WO 94/14776. számon közzétett (PCT/US93/12436. bejelentési számú) nemzetközi szabadalmi bejelentésekben meghatározott, fibrinogén antagonista aktivitással rendelkező biciklusos vegyületeket ismertetnek .
A jelen találmány egyrészt vérlemezke-aggregáció gátlására szolgáló, az alábbiakban ismertetendő vegyületekre vonatkozik.
A találmány kiterjed az olyan, vérlemezke-aggregáció vagy vérrögképződés gátlására szolgáló gyógyszerkészítményekre is, amelyek egy találmány szerinti vegyületet és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót tartalmaznak.
Ugyancsak a találmány tárgyát képezi az alábbiakban ismertetendő vegyületeknek egy vérlemezke-aggregáció gátlására szolgáló gyógyszerkészítmény előállításában történő felhasználása.
A találmány magában foglal egy eljárást fibrinolitikus terápiát vagy angioplasticát követő artériás vagy vénás reocclusio gátlására emlősökben, amelynek során internalisan egy találmány szerinti vegyület hatásos mennyiségét adjuk be.
A találmány részét képezi továbbá egy eljárás stroke, múlékony ischaemiás rohamok vagy infarctus myocardii kezelésére.
• ·
J • · · ·· · · • · · · · ··· · ··· · ·
Anélkül, hogy bármely specifikus hatásmechanizmushoz ragaszkodnánk, véleményünk szerint a találmány szerinti vegyületek gátolják a fibrinogénnek a GPIIb-IIIa vérlemezkekötő fibrinogén receptorhoz történő kötődését, és a vegyületek egy feltételezett RGD kötőhely antagonizmusa útján más adhéziós proteinekkel is kölcsönhatásba kerülhetnek.
A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képlettel írhatók le,
(I) amelyben az egyes szubsztituensek jelentése az alábbi.
A·* jelentése iminocsoport vagy metiléncsoport.
R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport vagy egy karboxi-védőcsoport. Előnyösen R jelentése hidrogénatom.
R jelentese hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos alkenilcsoport, arilcsoport, aril-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, heterociklusos csoport vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport. Előnyösen R jelentése hidrogénatom, metil-, izopropil-, η-butil-, izopen• · ·· · · • ··· «···· · • · · · ♦ · ···· · · · ·· · · * ·
- 6 til-, 2,2-dimetil-butil-, benzil-, fenil-etil-, fenil-pentil-, 2-tienil-etil- vagy ciklohexil-etil-csoport.
R6 jelentése 4-amidino-Ar-N(CH3)CO- vagy 4-amidino-Ar-CONHáltalános képletű csoport, {[2-(4-piperidil)-etil]-metil-amino}-karbonil-, (4,4’-bipiperidin-l-il)-karbonil-, [4-(2-amino-etil)-1-piperidil]-karbonil-, {[3-(4-piperidil)propil]-metil-amino}-karbonil-, [4-(4-piridil)-1-piperazinil]-karbonil-, {2-[(2-amino-4-piridil)-etil]-metil-amino }-karbonil-, {2-[(4-piperidil)-etil]-karbonil}-amino-, {[2-(1-piperazinil)-etil]-metil-amino[-karbonil-, [{4-[(amino-imino)-metil]-fenil}-karbonil]-amino- vagy [(1,2,3, 4-tetrahidro-7-izokinolil)-amino]-karbonil-csoport.
X jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, trifluor-alkil-csoport, -N(R’)2, -COOR’ vagy
-CON(R')2 általános képletű csoport, hidroxicsoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom. Előnyösen X jelentése hidrogénatom.
A találmány kiterjed a találmány szerinti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható addiciós sóira, komplexeire vagy prodrogjaira is. A prodrog kifejezés magában foglalja valamennyi olyan kovalensen kötődő hordozót, amelyből in vivő felszabadul az (I) általános képletű aktív vegyület.
A találmány szerinti vegyületek egyik alcsoportjában A1 jelentése iminocsoport (>NH), és így egy olyan 1,4-benzodiazepin alakul ki, amely a 8-as helyzetében előnyösen szubsztitu• · ált, és R6 jelentése {2-[(2-amino-4-piridil)-etil]-metil-amino}-karbonil-, {[2-(4-piperidil)-etil]-metil-amino}-karbonilvagy [{4-[(amino-imino)-metil]-3-fluor-fenil}-metil-amino]-karbonil-csoport. Előnyösen R jelentése {[2-(4-piperidil)-etil]-metil-amino}-karbonil-csoport.
A találmány szerinti vegyületek egy másik alcsoportjában A1 jelentése iminocsoport (>NH), és így egy olyan 1,4-benzodiazepin alakul ki, amely a 7-es helyzetében előnyösen szubsztituált, és R6 jelentése (4,4'-bipiperidin-l-il)-karbonil-, [{4— -[(amino-imino)-metil]-fenil}-metil-amino]-karbonil-, [4-(2-amino-etil)-piperidin-l-il]-karbonil-, {[3-(4-piperidil)-propil] -metil-amino}-karbonil-, [4-(4-piridil)-1-piperazinil]-karbonil- vagy [(1,2,3,4-tetrahidro-7-izokinolil)-amino]-karbonil-csoport. Előnyösen R6 jelentése (4,4'-bipiperidin-l-il)-karbonil-csoport.
A találmány szerinti vegyületek egy ismét további alcsoportjában A1 jelentése metiléncsoport (>CH2) , és így egy olyan
2-benzazepin alakul ki, amely a 7-es vagy 8-as helyzetében szubsztituált, és R6 jelentése (4,4'-bipiperidin-l-il)-karbonil-, [{4-[(amino-imino)-metil]-fenil}-metil-amino]-karbonil-, {2- [ (4-piperidil)-etil]-karbonil}-amino-, (2-[(4-piperidil)-etil]-karbonil}-metil-amino-, [{4-[(amino-imino)-metil]-fenil } -karbonil ] -amino- vagy {[2-(4-piperidil)-etil]-metil-amino }-karbonil-csoport .
A találmány szerinti vegyületek előnyös példái közé tartoznak az olyan (II) általános képletű vegyületek
4 * 9
(II) és az olyan (III) általános képletü vegyületek,
(III) amelyek képletében ha X jelentese hidrogénatom, akkor R jelentése fenil-etil-csoporttól vagy csak a (III) általános képletü vegyületek esetén ciklohexil-etil-csoporttól eltérő. Az olyan (II) és (III) általános képletü vegyületek, amelyek képletében
X jelentese hidrogénatom, es R jelentése fenil-etil- vagy ciklohexil-etil-csoport, a WO 94/14776. számon közzétett nemzetközi (PCT) szabadalmi bejelentésben kerültek ismertetésre. Ezek a származékok a jelen találmány oltalmi körén kívül esnek.
A különösen előnyös találmány szerinti vegyületek körébe tartoznak a következők:
(R,S)-{2,3, 4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-8-[{[2- (4-piperidil)-etil]-metil-amino}-karbonil]-1H-1,4-benzodiazepin·· ·· • · · · ·
1 • · • · • ··
-2-il}-ecetsav;
(R,5)-(2,3,4,5-tetrahidro-4-izopentil-3-oxo-8-[{[2-(4-piperidil)-etil]-metil-amino}-karbonil]-1H-1,4-benzodiazepin-2-il}-ecetsav;
(R,S)-[8-{ [{4 —[(amino-imino)-metil]-3-fluor-fenil}-metil-amino]-karboni1}-2,3,4,5-tetrahidro-4-(2-fenil-etil)-3-oxo-ltf-1,4-benzodiazepin-2-il]-ecetsav;
(R,S)-[8-{[(1,2,3,4-tetrahidro-7-izokinolil)-amino]-karbonil}-2,3, 4,5-tetrahidro-4- (2-fenil-etil) -3-oxo-177-l, 4-benzodiazepin-2-il]-ecetsav;
(R,S)-{7-[(4,4'-bipiperidin-l-il)-karbonil]-4 - (2-ciklohexil-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-il}-ecetsav;
(R,S)-[7-{[4-(2-amino-etil)-1-piperidil]-karbonil}-4- (2-fenil-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-il]-ecetsav;
(R,S) — [7—{[(1,2,3, 4-tetrahidro-7-izokinolil)-amino]-karbonil }-4- (2-fenil-etil) - 2, 3, 4,5-tetrahidro-3-0X0-177-1,4-benzodiazepin-2-il]-ecetsav;
(R,S)-{7-[(4,4'-bipiperidin-l-il)-karbonil]-4-metil-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-177-l, 4-benzodiazepin-2-il}-ecetsav;
(R,S)-{2,3, 4,5-tetrahidro-3-oxo-2-(2-fenil-etil)-7 -[{ [2- (1-piperazinil) -etil] -metil-amino}-karbonil] -177-2-benzazepin-4-il}-ecetsav;
(R,S)-{2-butil-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-7-[{[2-(4-piperidil) -etil ] -metil-amino } - karbonil ] -17í-2-benzazepin-4-il} -ecetsav;
• · · · » ···
- 10 {2-benzil-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-7-[{[2-(4-piperidil)etil ] -metil-amino} -karbonil ] -177-2-benzazepin-4-il} -ecetsav;
{2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-2-(5-fenil-pentil)-7-[{[2- (4piperidil) -etil ] -metil-amino} - karbonil ] -177-2-benzazepin-4-il} ecetsav;
(R,S)-[7-{[{4-[(amino-imino)-metil]-fenil}-metil-amino]karbonil}-2,3,4,5-tetrahidro-2-izopropil-3-oxo-177-2benzazepin-4-il]-ecetsav;
(7J,S)-{2,3,4,5-tetrahidro-2-izopropil-3-oxo-7-[{[2- (4piperidil) -etil ] -metil-amino} -karbonil] -177-2-benzazepin-4-il} ecetsav;
(R,S) -{2,3,4,5-tetrahidro-2-izopentil-3-oxo-7-[{[2- (4piperidil) -etil ] -metil-amino } - karbonil ] -177-2-benzazepin-4-il} ecetsav;
(R,S}-{2-(3,3-dimetil-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-7[ {[2 — (4-piperidil)-etil]-metil-amino}-karbonil]-1H-2benzazepin-4-il]-ecetsav;
(R,S)-{2-ciklohexil-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-7-[{[2 - (4piperidil)-etil]-metil-aminoj-karbonil]-177-2-benzazepin-4-il} ecetsav;
(R,S)-{2-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-3oxo-7- [ { [2- (4-piperidil) -etil] -metil-amino}-karbonil] -177-2benzazepin-4-il}-ecetsav;
(R,S)-[7-{[{4-[(amino-imino)-metil]-fenil}-karbonil]amino}-2,3, 4,5-tetrahidro-3-oxo-2- (2-fenil-etil) -177-2benzazepin-4-il]-ecetsav;
(R,S)-{2-(2-ciklohexil-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-711
-[{[2-(4-piperidil)-etil]-karbonil}-amino]-lH-2-benzazepin-4-il}-ecetsav;
(R,S)-{8-[(4,4'-bipiperidin-l-il)-karbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-2-(2-fenil-etil)-lH-2-benzazepin-4-il}-ecetsav;
(R,S)-{2,3,4,5-tétrahidro-3-oxo-2-(2-fenil-etil)-7-[([2- (4-piperidil) -etil] -metil-amino } - karbonil] -líf-2-benzazepin-4-il}-propionsav;
(+)-{7-[ (4,4'-bipiperidin-l-il)-karbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-4-(fenil-etil)-ltf-1,4-benzodiazepin-2-il}-ecetsav;
(—) — {7 — [(4,4'-bipiperidin-l-il)-karbonil]-2,3,4,5- tetrahidro-3-OXO-4- (fenil-etil) -lfí-1,4-benzodiazepin-2-il }-ecetsav;
(R,S) -{7-[(4,4'-bipiperidin-l-il)-karbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-4-izopropil-17í-l, 4-benzodiazepin-2-il} -ecetsav;
(R) -{7-[(4,4'-bipiperidin-l-il)-karbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-4-metil-l#-l,4-benzodiazepin-2-il}-ecetsav;
(S) —{7—[(4,4'-bipiperidin-l-il)-karbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-4-metil-IH-1,4-benzodiazepin-2-il}-ecetsav; nátrium-[(R,S)-{7-[(4,4'-bipiperidin-l-il)-karbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-4-metil-lH-l,4-benzodiazepin-2-il}]-acetát;
(R)-{2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-8-[{[2-(4-piperidil)-etil]-metil-amino}-karbonil]-1H-1,4-benzodiazepin-2-il}-ecetsav;
- 12 (S)-{2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-8-[{ [2-(4piperidil)-etil]-metil-amino}-karbonil]-127-1,4-benzodiazepin2-il}-ecetsav;
(R,S}-{8-[(4,4’-bipiperidin-l-il)-karbonil]-2,3,4,5tetrahidro-2-metil-3-oxo-12í-2-benzazepin-4-il} -ecetsav;
(R,S)-[2,3,4,5-tetrahidro-7-{[4-(4-piridil)-lpiperazinil]-karbonil} - 4-metil-3-oxo-127-l,4-benzodiazepin-2il}-ecetsav;
(27,5)-[7—{[{4-[(amino-imino)-metil]-fenil}-metil-amino]karbonil}-2,3,4,5-tetrahidro-2-[2-(2-tienil)-etil]-3-oxo-127-2 benzazepin-4-il]-ecetsav;
(R,S)-{2,3, 4, 5-tetrahidro-3-oxo-4-(2-fenil-etil)-7-[{[3(4-piperidil) -propil ] -metil-amino } - karbonil ] -177-1,4benzodiazepin-2-il}-ecetsav,· (R,S)-{2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-4-metil-7-[{[3-(4piperidil)-propil]-metil-amino}-karbonil]-1H-1,4benzodiazepin-2-il}-ecetsav;
(2?,S) -{2, 3,4,5-tetrahidro-3-oxo-4-izopropil-8-[{[ 2 — (4 — piperidil)-etil]-metil-amino}-karbonil]-127-1,4-benzodiazepin2-il}-ecetsav;
(R,S)-[2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-4-(2-fenil-etil)-8-[{[2(4-piperidil)-etil]-metil-amino}-karbonil]-127-1,4benzodiazepin-2-il}-ecetsav; és (R,S) -[7-{[{4-[(amino-imino)-metil]-fenil}-karbonil]metil-amino}-2,3, 4,5-tetrahidro-3-oxo-2- (2-fenil-etil) -177-2benzazepin-4-il]-ecetsav.
A találmány szerinti vegyületek még előnyösebb példái köz ···· ·· ·»····· · · • ··· · ··· · · • · · · · · ···· ·· ··· · · ··
- 13 tartoznak a következő származékok:
(R,S)-{2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-8-[{[2—(4—
-piperidil) -etil] -metil-amino}-karbonil ] -líf-1,4-benzodiazepin-2-il}-ecetsav;
(S) -{2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-8-[{ [2- (4-piperidil)-etil]-metil-amino}-karbonil]-1H-1,4-benzodiazepin-2-il}-ecetsav;
(R,S)-{2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-8-[{2-[(2-amino-4-piridil)-etil]-metil-amino}-karbonil]-1H-1,4-benzodiazepin-2-il}-ecetsav;
(R,S)-{7-[(4,4'-bipiperidin-l-il)-karbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-il}-acetát;
nátrium-[(R,S) -{7-[(4,4'-bipiperidin-l-il)-karbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-4-metil-l.H-l, 4-benzodiazepin-2-il} ] -acetát; és (S)-{7-[ (4,4'-bipiperidin-l-il)-karbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-4-metil-lR-l,4-benzodiazepin-2-il}-ecetsav.
Azok a találmány szerinti vegyületek, amelyek képletében
R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, különösen hidrogénatom, metilcsoport vagy izopropilcsoport, megkülönböztetetten előnyös farmakológiai és farmakokinetikai tulajdonságokkal rendelkeznek.
Amennyiben másképpen nem jelezzük, az egyes szubsztituensek bármely előfordulási helyükön egymástól független jelentésűek. Azokban az esetekben, ahol a találmány szerinti vegyületek egy vagy több királis centrumot tartalmaznak, a találmány magában foglalja az egyedi, nemracém vegyületeket is, amelyeket ·· *· ······· ······· · · • ··· · ··· · · » · · · · · ···· ·· ··· · · ··
- 14 szokásos módszerekkel állíthatunk elő és rezolválhatunk. Általában azok a találmány szerinti vegyületek az előnyösek, amelyekben az a királis gyűrűszénatom, amelyhez az acetátcsoport kapcsolódik, S-konfigurációjú.
A találmány szerinti vegyületek ismertetése során a peptidek szakterületén, illetve a kémiában szokásosan használt rövidítéseket és szimbólumokat alkalmazzuk. Az aminosavak rövidítései a IUPAC-IUB Joint Commision on Biochemical Nomenclature előírásait követik [Eur. J. Biochem., 158, 9 (1984)].
A jelen leírásban alkalmazott 1-4 szénatomos alkilcsoport kifejezés magában foglalja az adott esetben szubsztituált metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil- és terc-butil-csoportot. Az 1-6 szénatomos alkilcsoport kifejezés az előbbieken kívül kiterjed a pentil-, η-pentil-, izopentil-, neopentil- és hexilcsoportokra, valamint ezek egyszerű alifás izomereire is.
A jelen leírásban alkalmazott 3-6 szénatomos alkenilcsoport kifejezés magában foglalja az olyan, 3-6 szénatomos alkilcsoportokat, amelyekben egy szén-szén egyes kötés helyén egy szén-szén kettős kötés helyezkedik el. A 3-6 szénatomos alkenilcsoportok példái közé tartozik az 1-propenil-, 2-propenil-, 1-butenil-, 2-butenil-, izobutenilcsoport, valamint a pentének és hexénekből származó számos izomer csoport. A 3-6 szénatomos alkenilcsoport kifejezés kiterjed mind a cisz-, mind pedig a transz-izomerekre.
A jelen leírásban alkalmazott Ar rövidítés vagy arilcsoport kifejezés fenilcsoportot vagy naftilcsoportot je···· ·· • · · ··· · · • · · • · ·· lent, továbbá magában foglalja az egy-három X csoporttal szubsztituált fenil- vagy naftilcsoportokat is. Közelebbről X jelentése például hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, trifluor-alkil-csoport, -N(R’)2< -COOR' vagy -CON(R’)2 általános képletű csoport, hidroxicsoport, fluor-, klór-, bróm- vagy j ódatom.
Az 1-6 szénatomos alkilcsoportok vagy a 3-6 szénatomos alkenilcsoportok X szubsztituensei bármely szénatomon elhelyezkedhetnek, feltéve, hogy stabil molekulaszerkezet alakul ki, valamint hogy az adott szubsztituens szokásos szintézismódszerek alkalmazásával bevihető a molekulába.
A jelen leírásban alkalmazott Hét rövidítés vagy heterociklusos csoport kifejezés olyan, adott esetben szubsztituált öt- vagy hattagú monociklusos csoportokra, illetve kilencvagy tíztagú biciklusos csoportokra vonatkozik, amelyek egy, kettő vagy három, a nitrogén-, az oxigén- és a kénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmaznak, és amelyek szokásos kémiai szintézisekkel előállíthatok. A heterociklusos csoportok alapvegyületi közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: benzofurán, benzimidazol, benzopirán, benzotiofén, furán, imidazol, indolin, morfolin, piperidin, piparazin, pírról, pirrolidin, tetrahidropiridin, piridin, tiazol, tiofén, kinolin, izokinolin, tetrahidrolinolin, perhidrokinolin, tetrahidroizokinolin és perhidroizokinolin. A találmány oltalmi körébe tartozik az összes olyan származék, amelyben a heterociklusos csoportot például az X szubsztituens jelentésében felső··♦·
- 16 roltak közül legfeljebb három helyettesítő tetszőleges kombinációban szubsztituálja, és amely származékok szokásos kémiai szintézissel előállíthatok és stabilak.
A jelen leírásban alkalmazott 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport kifejezés olyan, adott esetben szubsztituált, három-hét szénatomot tartalmazó karbociklusos rendszerekre vonatkozik, amelyek adott esetben legfeljebb két telítetlen szén-szén kötést tartalmazhatnak. A 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportok jellegzetes példái közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklopentenil-, ciklohexil-, ciklohexenil- és cikloheptilcsoport. A találmány oltalmi körébe tartozik az összes olyan származék, amelyben a 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot például az X szubsztituens jelentésében felsoroltak közül legfeljebb három helyettesítő tetszőleges kombinációban szubsztituálja, és amely származékok szokásos kémiai szintézissel előállíthatok és stabilak.
A jelen leírásban alkalmazott rövidítések jelentései a következők :
t-Bu jelentése tercier butilcsoport; Boc jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport; Fmoc jelentése fluorenil-metoxi-karbonil-csoport; Ph jelentése fenilcsoport; Cbz jelentése benzil-oxi-karbonil-csoport; BrZ jelentése o-bróm-benzol-oxi-karbonil-csoport; C1Z jelentése o-klór-benzol-oxi-karbonil-csoport;
Bzl jelentése benzilcsoport; 4-MBzl jelentése 4-metil-benzil-csoport; Me jelentése metilcsoport; Et jelentése etilcsoport;
Ac jelentése acetilcsoport; Alk jelentése 1-4 szénatomos alkil·· · · ··»···« · · • ··· · ··· * · . « · · ♦ · · ···· ·· ····· ·«
- 17 csoport; Nph jelentése 1- vagy 2-naftilcsoport; és cHex jelentése ciklohexilcsoport;
DCC jelentése diciklohexil-karbodiimid; DMAP jelentése 4-(dimetil-amino)-piridin; DIEA jelentése diizopropil-etil-amin;
EDC jelentése N-etil-W'-[(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid;
HOBt jelentése 1-hidroxi-benzotriazol; THF jelentése tetrahidrofurán; DMF jelentése N, V-dimetil-formamid; NBS jelentése N-bróm-szukcinimid; Pd/C jelentése palládium/szén katalizátor; PPA jelentése 1-propánfoszfonsav ciklikus anhidrid; DPPA jelentése difenil-foszforil-azid; BOP jelentése 1-benzotriazolil-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium—hexafluor-foszfát; HF jelentése hidrogén-fluorid (vizes oldat); TEA jelentése trietil-amin; TFA jelentése trifluor-ecetsav; PCC jelentése piridinium-klór-kromát.
A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet
— amelynek képletében A1, X, R és R3 jelentése a fentiekben meghatározott, és R jelentése R , amelyben valamennyi bázikus nitrogénatom védett — tetszőleges sorrendben megfelelő reagensekkel reagáltatjuk, és így ’
(i) eltávolítjuk az R szubsztituensből az aminocsoport vedocsoportját; és kívánt esetben (ii) eltávolítjuk a -CO2R általános képletű csoportból a karboxi-védőcsoportot; és (iii) gyógyszerészetileg elfogadható sót képezünk.
Az R szubsztituens például olyan R csoportokat jelent, amelyekben az amidino-, az amino- vagy a piperidilcsoport benzil-οχί-, terc-butoxi-karbonil- vagy trifluor-acetil-csoporttal védett.
A (IV) általános képletű vegyületeket általában úgy állítjuk elő, hogy egy (XI) általános képletű vegyületet
(XI) — amelynek képletében
A és R jelentése a fentiekben meghatározott, amelyekben valamennyi reaktív funkciós csoport védett,
R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport vagy egy karboxi-védőcsoport,
L1 jelentése karboxicsoport vagy -NHR’ általános képletű csoport, amelyben
R’ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, különösen metilcsoport — ·· ·· · ··** ·· ······· · · • ··· · ··· · · • · · · · · ···* ·· ··· · · ·»
- 19 egy (XII) általános képletű vegyülettel
R6-L2 (XII) reagáltatunk.
2
L és L olyan funciós csoportokat jelent, amelyek megfelelő reakcióban alkalmasak amidkötés kialakítására. Ha L1 je2 lentése karboxicsoport, akkor L egy bázikus nitrogénatomot tartalmazó csoportot jelent, amilyen például az amino-, a metil-amino- vagy a piperidilcsoport. Például az R -L általános képletű vegyület a következők egyike lehet: 4-amidino-Ar-NHR' általános képletű vegyület, [2-(4-piperidil)-etil]-(N-metil)-amin, 4-(4-piperidil)-piperidin, 4-(2-amino-etil)-piperidin, [3-(4-piperidil)-propil]-(W-metil)-amin, 4-(4-piperidil)-piperazin, [2-(2-amino-4-piridil)-etil]-(W-metil)-amin vagy (1,2,3,4-tetrahidro-7-izokinolil)-amin, ahol az amidino-, a piperidil- vagy az aminocsoport nemreaktív bázikus nitrogénatomja egy amino-védőcsoporttal védett.
Amennyiben L1 jelentése -NHR’ általános képletű csoport, akkor L karboxicsoportot jelent, például az R -L általános képletű vegyület 3-(4-piperidil)-propionsav vagy 4-amidino-Ar-COOH általános képletű vegyület, ahol a piperidil- vagy az amidinocsoport bázikus nitrogénatomja védett.
A (XI) általános képletű vegyületek benzodiazepinek és benzazepinek, amelyeket ismert módszerekkel, például a WO
93/00095. számon közzétett (PCT/US92/05463. bejelentési számú) és a WO 94/14776. számon közzétett (PCT/US93/12436. bejelentési számú) nemzetközi szabadalmi bejelentésekben ismertetett eljárásokkal állítunk elő. A (XII) általános képletű vegyületek általában két bázikus centrumot tartalmaznak, amelyek egyike védett; az ilyen származékok ugyancsak ismertek [lásd például a
WO 94/14776. számon közzétett (PCT/US93/12436. bejelentési számú) nemzetközi szabadalmi bejelentést].
A kapcsolási reakcióban alkalmazott reagensek az amidkötések kialakítására alkalmazható vegyületek. A jellegzetes kapcsolási reakciókban karbodiimideket, aktivált anhidrideket és észtereket, valamint savhalogenideket használnak. Az ilyen reagensek jellegzetes példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: N-[3-(dimetil-amino)-propil]-N’-etil-karbodiimid (EDO), N,N'-diciklohexil-karbodiimid (DCC), difenil-foszforil-azid (DPPA), 1-propánfoszfonsav ciklikus anhidrid (PPA), 1-benzotriazolil-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium—hexafluor-foszfát (BOP-reagens) , 1-hidroxi-benzotriazol (HOBt) , N-hidroxi-szukcinimid és oxalil-klorid.
Az amidkötések kialakítására szolgáló kapcsolási eljárások a szakterületen jól ismertek. A peptidszintézisek eljárásainak általános összefoglalása megtalálható például a következő szakirodalmi helyeken: Bodansky et al., the practice of peptide synthesis, Springer-Verlag, Berlin (1984); Ali et al., J. Med. Chem.,
29, 984 (1986) és J. Med. Chem., 30, 2291 (1987).
Az amidkötések kialakítására szolgáló oldatszintéziseket az amidkötések előállításához használt hagyományos módszerek alkalmazásával valósítjuk meg. Jellegzetesen az amint vagy az • · · · • · ·· • ♦ • · · · · · anilint a szabad aminocsoporton keresztül kapcsoljuk egy megfelelő karbonsav szubsztráthoz, amelynek során egy alkalmas karbodiimid kapcsolószert, például Ν,Ν'-diciklohexil-karbodiimidet (DCC) vagy N- [3-(dimetil-amino)-propil]-N'-etil-karbodiimidet (EDC) alkalmazunk, és a reakciót adott esetben katalizátorok, például 1-hidroxi-benzotriazol (HOBt) és 4-(dimetil-amino)-piridin (DMAP) jelenlétében hajtjuk végre. Más eljárások is megfelelőek lehetnek, például amelyek során egy megfelelően védett sav szubsztrát szabad karboxilcsoportját aktivált észterekké, anhidridekké vagy savhalogenidekké alakítjuk, majd ezt követően az így nyert savszármazékot adott esetben egy bázis jelenlétében egy alkalmasan védett amin szabad aminocsoportjával reagáltatjuk. Például egy védett Boc-aminosavat vagy Cbz-amidino-benzoesavat vízmentes oldószerben, például metilén-dikloridban vagy tetrahidrofuránban (THF), bázis, például W-metil-morfolin,
4-(dimetil-amino)-piridin (DMAP) vagy egy trialkil-amin jelenlétében izobutil-klór-formiáttal reagáltatunk, és így az aktivált anhidridet állítjuk elő, amelyet ezt követően egy második védett aminosav vagy anilin szabad aminocsoportjával reagáltatunk .
Valamennyi szintetikus fragmentum reaktív funkciós csoportjai ismert módon védettek. A megfelelő védőcsoportokat például a következő szakirodalmi helyen ismertetik: Greene, protective groups in organic chemistry, John Wiley and Sons, New York (1981). Például egy aminocsoportnak (vagy egy piperidilcsoport nitrogénatomjának) vagy egy amidinocsoportnak a védésére a következő csoportokat alkalmazhatjuk: terc-butoxi-karbonil• · • · ·· • · • · · · · ·
- 22 (Boc), benzil-oxi-karbonil- (Cbz), ftaloil- vagy fluorenil-metoxi-karbonil-csoport (Fmoc). Az aminocsoportok védésére előnyösen a tenc-butoxi-karbonil-csoportot használjuk. A karboxilcsoportokat előnyösen metil-, etil-, terc-butil-, ciklohexil-, adott esetben szubsztituált benzil-, pivaloil-metil- vagy (2-metil-2-metoxi-propionil)-metil-észtereik formájában védjük. A merkaptocsoport vagy a hidroxicsoport védésre előnyösen benzilcsoportot vagy egy megfelelően szubsztituált benzilcsoportot (például 4-metoxi-benzil- vagy 2,4-dimetoxi-benzil-csoportot) alkalmazunk. Az imidazolilcsoport védésére tozilcsoportot, illetve a guanidinocsoport védésére tozil- vagy nitrocsoportot használhatunk. A hidroxicsoportok vagy az aminocsoportok védésére egy alkalmasan szubsztituált benzil-oxi-karbonil- vagy benzilcsoportot használhatunk. A védőcsoportként alkalmazott benzil-oxi-karbonil- vagy benzilcsoportok alkalmas szubsztituensei orto- és/vagy para-helyzetben lévő klór-, brómatomot, metoxi- vagy metilcsoportot jelent; ezeket szubsztituenseket a védőcsoport reaktivitásának módosítására is felhasználhatjuk. A terc-butoxi-karbonil-csoporttól eltekintve, az aminocsoportok védőcsoportjai közül legelőnyösebbek azok, amelyek enyhe savas kezelés hatására nem hasadnak le. Az ilyen védőcsoportokat a szakirodáimból ismert módszerekkel, például katalitikus hidrogénezéssel, cseppfolyós ammóniában alkalmazott nátrium felhasználásával vagy hidrogén-fluoridos reakció útján távolíthatjuk el.
A karboxi- vagy amino-védőcsoportok eltávolítására szolgáló eljárások jól ismertek a szakterületen. Például egy alkil• · · · • · · · · • · · • · ·♦ • · · · • · · · • ···
- 23 vagy egy cikloalkilésztert lúgos hidrolízissel távolíthatunk el, amelynek során egy alkalmas oldószerben, például vizes alkoholban egy alkálifém-hidroxidot, így nátrium-, kálium- vagy lítium-hidroxidot alkalmazunk. A benzilésztereket jellegzetesen palládiumkatalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel távolít juk el. A terc-butoxi-karbonil-csoporttal vagy egy terc-butil-észterrel védett bázikus nitrogénatom védőcsoportját jellegzetesen savas reakcióval távolíthatjuk el, amelynek során adott esetben oldószerrel, például metilén-dikloriddal és/vagy dioxánnal hígított trifluor-ecetsavat vagy hidrogén-kloridot alkalmazunk. A benzil-oxi-karbonil-csoportot jellegzetesen palládiumkatalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel távolítjuk el. A trifluor-acetil-csoportot jellegzetesen lúgos hidrolízissel távolítjuk el, amelynek során a reakciót alkalmas oldószerben egy alkálifém-hidroxiddal hajtjuk végre. A piperidilcsoport bázikus nitrogénatomjának védésére jól hasznosítható az a szintetikus eljárás, amelynek értelmében a szintézis során az adott csoportot piridilcsoportként visszük végig a szintézis lépésein, majd a védőcsoport eltávolítása érdekében a szintézis végén a piridilcsoportot platinakatalizátor jelenlétében piperidilcsoporttá redukáljuk.
A vegyületek savaddíciós sóit standard módszerrel állíthatjuk elő, amelynek során az alapvegyületet alkalmas oldószerben egy sav, például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, ecetsav, maleinsav, borostyánkősav vagy metánszulfonsav feleslegével reagáltatjuk. A legtöbb vegyület belső sókat vagy ikerionokat képezhet; ezek is az elfogadható származó• ·
- 24 kok körébe tartozhatnak. A kationos sókat úgy állítjuk elő, hogy az alapvegyületet egy, a megfelelő kationt tartalmazó alkálikus reagenssel, például egy hidroxiddal, karbonáttal vagy alkoxiddal, illetve egy megfelelő szerves aminnal reagáltatjuk.
A gyógyszerészetileg elfogadható sókban lévő kationok egyedi példái közé tartozik — egyebek mellett — a lítium-, a nátrium-, a kálium-, a kalcium-, a magnézium- és az ammóniumion.
A jelen találmány magában foglalja az olyan gyógyszerkészítményeket is, amelyek egy (I) általános képletű vegyületet és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót tartalmaznak. A találmány szerinti vegyületeket felhasználhatjuk gyógyszerkészítmények előállítására is. A fentiekben ismertetett módon előállított (I) általános képletű vegyületek gyógyszerkészítményeit parenteralis beadásra szolgáló oldatokká vagy liofilizált porokká formálhatjuk. A porokból a felhasználást közvetlenül megelőzően egy megfelelő hígítószer vagy egyéb gyógyszerészetileg elfogadható hordozó hozzáadásával állíthatjuk elő a beadásra alkalmas készítményformát. A folyékony készítmények puffereit, izotóniás, vizes oldatok lehetnek. Az alkalmas hígítószerek példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők:
normál izotóniás nátrium-klorid-oldat, standard 5 %-os vizes dextrózoldat, puffereit nátrium- vagy ammónium-acetát-oldat. Az ilyen készítmények különösen parenteralis beadásra alkalmasak, de ugyancsak felhasználhatók orális beadásra, továbbá elhelyezhetők befúvásra szolgáló, meghatározott dóziskibocsátású inhalátorokban vagy aeroszolkészülékekben is. A készítményekhez előnyösen vivőanyagokat is adhatunk, amilyenek például a követ25 kezők: poli(vinil-pirrolidon), zselatin, hidroxi-cellulóz, akácmézga, polietilénglikol, mannát, nátrium-klorid vagy nátrium-citrát.
A találmány szerinti vegyületeket alternatív módon kapszulázhatjuk, tablettázhatjuk, illetve orális beadásra alkalmas emulziókká vagy szirupokká is formálhatjuk. A készítmények stabilitásának fokozása, illetve a kompozíció előállításának megkönnyítése érdekében gyógyszerészetileg elfogadható, szilárd vagy folyékony hordozókat adhatunk az említett komponensekhez. A szilárd hordozók közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: keményítő, laktóz, kalcium-szulfát—dihidrát, gipsz, magnézium-sztearát vagy sztearinsav, talkum, paktin, akácmézga, agar és zselatin. A folyékony hordozók példái között említhető a szirup, a mogyoróolaj, az olívaolaj, a nátrium-klorid-oldat és a víz. A hordozóanyag egy késletetett hatóanyag-felszabadulást (elnyújtott hatást) biztosító anyag is lehet, amilyen például a gliceril-monosztearát vagy a gliceril-disztearát önmagában vagy egy viasszal együtt. A szilárd hordozó mennyisége változhat, de dózisegységenként előnyösen körülbelül 20 mg és körülbelül 1 g közötti mennyiségű. A gyógyszerkészítményeket a szokásos módszerek szerint állíthatjuk elő, amelynek során őrlést, keverést, granulálási és a tabletták kialakításához kívánt esetben préselést végzünk, illetve a kemény zselatin kapszulák esetén őrlést, keverést és betöltést hajtunk végre.
Amennyiben folyékony hordozó alkalmazunk, a készítményt szirup, elixír, emulzió, illetve vizes vagy nemvizes szuszpenzió formájában állítjuk elő. Az ilyen folyékony készítményeket közvetle·· · ·
- 26 nül beadhatjuk orális úton, illetve lágy zselatin kapszulákba tölthetjük.
Rectalis beadás céljára a találmány szerinti vegyületeket megfelelő vivőanyagokkal, például kakaóvajjal, glicerinnel, zselatinnal vagy polietilénglikollal keverjük össze, majd az így nyert keverékeket megolvasztás után kúpokká formáljuk.
A találmány szerinti vegyületeket felhasználhatjuk in vitro a vérben vagy vértermékekben a vérlemezkék aggregációjának gátlására (például tárolás során), illetve ex vivő manipulációk céljára, például diagnosztikumokban, gyógyászati készítményekben vagy a kutatásban.
A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás vérlemezke-aggregáció és vérrögképződés gátlására emlősökben, különösen emberekben, amelynek során internalisan egy (I) általános képletű vegyületet és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót adunk be az emlősnek. Ilyen terápia javallott — egyebek mellett — például a következő esetekben: akut infarctus myocardii (acute myocardial infarction, AMI), mély vénás thrombosis, tüdőembólia, metszéses anuria (dissecting anurism), múló ischaemiaroham (transient ischemia attack, TIA), stroke és egyéb, infarctussal összefüggő rendellenesség, valamint instabil angina. A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók emlősökben angioplasticát követő artériás vagy vénás reocclusio gátlására is. A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók továbbá a hiperaggregáció krónikus vagy akut állapotainak kezelésére, amilyenek például a következők: disszeminálódott intravascularis koaguláció (DIC), szeptikémia, műtéti vagy infekciós sokk, ··· ·
- 27 posztoperatív vagy post partum trauma, cardiopulmonalis bypass műtét, inkompatíbilis vértranszfúzió, abruptio placentae, thromboticus thrombocytopeniás purpura (TTP), kígyóméreg, valamint immunbetegségek. Véleményünk szerint a találmány szerinti vegyületeket felhasználhatjuk még az angioplasticát követő járulékos terápia céljára is. Az említetteken kívül a találmány szerinti vegyületeket a következő területeken is felhasználhatjuk: metastaticus állapotok megelőzésére szolgáló eljárások; gombás vagy bakteriális fertőzések megelőzése vagy kezelése; immunstimuláció indukciója; sarlósejtes betegség (anémia) kezelése; továbbá olyan betegségek megelőzése vagy kezelése, amelyekben a csont reszorpciója szerepet játszik, például az osteoporosis.
A találmány szerinti vegyületek előnyösen beadhatók más olyan szerekkel együtt is, amelyek gátolják a vérlemezke-aggregációt. Például a találmány szerinti vegyületeket a következő osztályokba tartozó egyéb vegyületekkel együtt alkalmazhatjuk:
ciklooxigenáz inhibitorok, thromboxane antagonisták, thromboxane szintetáz inhibitorok, heparinok, thrombin inhibitorok, ADP receptor inhibitorok/antagonisták, valamint ticlopidine. Az ilyen szerek példái közé tartozik — egyebek mellett — az aszpirin, a warfarin és a clopidogrel.
A peptidet orális úton vagy parenteralisan adjuk be a betegnek, mégpedig oly módon, hogy a plazmában a hatóanyag koncentrációja elegendő legyen a vérlemezke-aggregáció vagy az egyéb indikációk gátlására. A peptidet tartalmazó gyógyszerkészítményt a beteg állapotának megfelelően körülbelül 0,2 mg/kg ····
- 28 és körülbelül 50 mg/kg közötti dózisban adjuk be. Akut terápia esetén előnyösen parenteralis beadást végzünk. A hiperaggregáció perzisztens állapotaiban leghatékonyabb a peptid 5 %-os vizes dextrózoldattal vagy normál fiziológiás sóoldattal készített oldatának intravénás infúziója, de megfelelő lehet egy intramuszkuláris bolusz injekció is.
A vérlemezke-aggregáció krónikus, de nem kritikus állapotaiban kapszula vagy tabletta orális beadása, illetve egy bolusz intramuszkuláris injekció jelenti a megfelelő kezelést. A vegyületet naponként egy-négy alkalommal, körülbelül 0,4 mg/kg és körülbelül 50 mg/kg közötti mennyiségben adjuk be, mégpedig oly módon, hogy a teljes napi dózis körülbelül 0,4 mg/kg/nap és körülbelül 200 mg/kg/nap értéket érjen el.
A találmány magában foglal egy eljárást fibrinolitikus terápiát követő artériás vagy vénás reocclusio vagy restenosis gátlására, amelynek során internalisan egy (I) általános képletű vegyületet és egy fibrinolitikus szert adunk be. Azt tapasztaltuk, hogy egy vegyületnek a fibrinolitikus terápia során történő beadása vagy teljes 'mértékben megakadályozza a reocclusiót vagy pedig megnyújtja a reocclusio idejét.
A jelen leírásban alkalmazott fibrinolitikus szer kifejezés magéban foglalja az összes olyan, természetes vagy szintetikus vegyületet, amely közvetlenül vagy indirekt módon egy fibrinrög lízisét (feloldódását) eredményezi. A fibrinolitikus szerek egyik jól ismert csoportját a plazminogén aktivátorok alkotják. Az alkalmas plazminogén aktivátorok közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: anistreplase, urokináz (UK), pro-urokináz (pUK) , sztreptokináz (SK), szövet plazminogén aktivátor (tissue plasminogen activator (tPA), valamint ezek olyan mutánsai vagy variánsai, amelyek megtartják a plazminogén aktivátor aktivitásukat, például az olyan variánsok, amelyek kémialag módos!tottak, illetve amelyekben egy vagy több aminosav van hozzáadva, kiiktatva vagy megváltoztatva, vagy amelyekben egy vagy több funkcionális dómén van hozzáadva, kiiktatva vagy megváltoztatva, például úgy, hogy az egyik plazminogén aktivátor aktív helye egy másik plazminogén aktivátor vagy fibrinkötő molekula fibrinkötő doménjével van kombinálva. Az egyéb variánsok közé tartoznak az olyan tPA molekulák, amelyekben egy vagy több glikozilezési hely van megváltoztatva. A plazminogén aktivátorok közül előnyösek az olyan tPA variánsok, amelyekben a növekedési faktor doménben lévő primer aminosav-szekvencia van megváltoztatva úgy, hogy növekedjen a szérumban a plazminogén aktivátor felezési ideje. Különféle tPA növekedési faktor variánsokat ismertetnek például a következő szabadalmi dokumentumokban: 0 297 589. számú európai szabadalmi bejelentés (Robinson et al.) és 0 240 334. számú európai szabadalmi bejelentés (Browne et al.). További hibrid protein variánsokat ismertetnek a 0 028 489., a 0 155 387. és a 0 297 882. számú európai szabadalmi bejelentésben. A találmány szerinti megoldásban történő felhasználás céljára hibrid proteinként előnyösen az anistreplase-t alkalmazzuk. A fibrinolitikus szereket izolálhatjuk természetes forrásokból, de szokásos génsebészeti (genetic engineering) módszerekkel iparilag is előállíthatjuk az ilyen származékokat.
ti·· ··
- 30 Jól használható tPA, SK, UK és pUK készítményeket ismertetnek a 0 211 592. és a 0 092 182. számú európai szabadalmi bejelentésben, valamint a 4 568 543. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. A fibrinolitikus szert jellegzetesen vizes, puffereit, izotóniás oldattá, például pH 3,5-5,5 értékre puffereit nátrium- vagy ammónium-acetát- vagy
-adipát-oldattá formálják. További vivőanyagként poli(vinil-pirrolidon)-t, zselatint, hidroxi-cellulózt, akácmézgát, polietilénglikolt, mannitot és/vagy nátrium-kloridot lehet a készítményhez adni. Az ilyen kompozíciók liofilizálhatók.
A gyógyszerkészítmények formálása során az (I) általános képletű vegyületet és a fibrinolitikus szert elhelyezhetjük ugyanabban a tartályban is, de a formálás során a két komponens számára előnyösen külön tartályokat alkalmazunk. Amennyiben mindkét hatóanyagot oldattá formáljuk, az aktív vegyületeket tartalmazó oldatokat egy egyidejű beadásra szolgáló infúziós/injekciós rendszerben vagy pedig tandem elrendezésben alkalmazhatjuk .
Ilyen terápia javallott — egyebek mellett — például a következő esetekben: infarctus myocardii, mély vénás thrombosis, tüdőembólia, stroke és egyéb, infarctussal összefüggő rendellenességek. A találmány szerinti vegyületet a tPA vagy más fibrinolitikus hatóanyag beadását közvetlenül megelőzően, azzal egyidejűleg vagy közvetlenül azt követően adjuk be. Bizonyos esetekben szükség lehet arra, hogy a találmány szerinti vegyületet hosszabb időn keresztül folyamatosan alkalmazzuk azt követően, hogy a reperfusiót már beállítottuk a posztterápiás reocclusio ·· ·* • · · · • ··· • · ···· ·· ····
- 31 maximális gátlására. A tPA, SK, UK vagy a pUK hatásos dózisának értéke 0,5-5 mg/kg, ugyanakkor a peptid hatásos dózisa körülbelül 0,1 mg/kg és 25 mg/kg közötti értékű.
Az inhibitor és a fibrinolitikus hatóanyag egyidejű vagy eltérő időben történő egyszerű beadása érdekében előállítható egy olyan készlet (kit), amely egyetlen tartályban, például dobozban, kartondobozban vagy más tartályban, egyedi üvegekben, tasakokban, ampullákban vagy egyéb tartályokban tartalmazza a parenteralis beadásra alkalmas inhibitor hatásos mennyiségét, valamint a parenteralis beadásra alkalmas tPA vagy egyéb fibrinolitikus hatóanyag hatásos mennyiségét. Az ilyen készlet a két gyógyszerészeti hatóanyagot külön-külön tartályban vagy ugyanabban a tartályban, adott esetben liofilizált por formájában tartalmazó tartály(ok)ból, valamint az utóbbi esetben a beadásra alkalmas végső készitményforma előállításához szükséges oldatokat tartalmazó tartályokból áll. A készlet egyik változata a végső készítményforma előállításához szükséges oldatot és a liofilizált port egyetlen tartály két kamrájában tartalmazza, és a komponenseket a felhasználást megelőzően lehet összekeverni. Az ilyen elrendezések alkalmazása esetén a fibrinolitikus hatóanyagot és a találmány szerinti vegyületet elkülönítetten, két tartályba csomagolhatjuk, illetve együttes liofilizálást követően a port elhelyezhetjük egyetlen tartályban is.
Amennyiben mindkét hatóanyag oldatformában van, az aktív vegyületeket tartalmazó oldatokat egy egyidejű beadásra szolgáló infúziós/injekciós rendszerben vagy pedig tandem elrendezésben alkalmazhatjuk. Például a vérlemezke-aggregáció inhibitora ··· · · ·
- 32 intravénás, injektálható formában lehet, illetve egy olyan infúziós zacskóban lehet, amely soros elrendezésben, egy csövön keresztül a második infúziós zacskóban lévő fibrinolitikus hatóanyaghoz csatlakozik. Egy ilyen elrendezés alkalmazása esetén a beteg kezdetben az inhibitornak egy bolusz típusú injekcióját vagy infúzióját, majd ezt követően a fibrinolitikus hatóanyag infúzióját kapja.
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai aktivitását annak alapján határozzuk meg, hogy a.) a vegyületek milyen mértékben képesek gátolni egy ismert RGD-fibrinogén antagonistának, nevezetesen a 3H-SK&F 107260-nak a GPIIb-IIIa receptorhoz történő kötődését; b.) a vegyületek milyen mértékben képesek in vitro gátolni a vérlemezke-aggregációt; és c.) a vegyületek milyen mértékben képesek in vivő gátolni a vérrögképződést.
Az RGD-mediált GPIIb-IIIa kötődés gátlása
Az RGD-mediált GPIIb-IIIa kötődés gátlását annak alapján határoztuk meg, hogy a WO 93/00095. számon közzétett (PCT/US92/05463. bejelentési számú) nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárás szerint a vegyületek milyen mértékben képesek gátolni egy ismert RGD-fibrinogén antagonistá3 nak, nevezetesen a H-SK&F 107260-nak a GPIIb-IIIa receptorhoz történő kötődését.
A vérlemezke-aggregáció gátlása
A vérlemezke-aggregáció gátlását a WO 93/00095. számon közzétett (PCT/US92/05463. bejelentési számú) nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárásnak megfelelően határoztuk meg.
Ilit
- 33 A találmány szerinti vegyületek az ADP-vel stimulált humán vérlemezke-aggregációt általában 0,1 μΜ-nál kisebb IC50 érték mellett gátolják. A 7., 22., 23. és a 26. Példa szerinti vegyületek 0,2 μΜ és 11 μΜ közötti IC50 értékkel rendelkeznek, míg a 4. Példa szerinti vegyület IC50 értéke körülbelül 75 μΜ. Az előnyös vegyületek IC5Q értéke 0,04 μΜ-nál kisebb.
A találmány szerinti vegyületek plazma proteázokkal szembeni stabilitásának meghatásozásához a vegyületeket az agonista hozzáadása előtt 3 órán (ritkán 3 percen) keresztül a PRP-ben inkubáltuk.
A vérlemezke-aggregáció in vivő gátlása
A vérrögképződés in vivő gátlását úgy határozzuk meg, hogy
Aiken és munkatársai módszere [Aiken et al., Prostaglandins,
19, 629 (1980)] szerint anesztetizált kutyákban rögzítjük a találmány szerinti vegyületek infúziójának szisztémás és hemodinamikai hatásait. A vérrögképződés gátlását és a biológiai hozzáférhetőséget alternatív módon a Nichols és munkatársai által ismertetett eljárás [Nichols et al., J. Pharmacol. Exp. Ther.,
270, 614 (1994)] szerint is mérhetjük.
Az alábbi példák a találmány szerinti vegyületek előállításának és felhasználásának illusztrálására szolgálnak. A példák a találmány terjedelmét, illetve oltalmi körét nem korlátozzák. Az ezen a területen jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy számos más megvalósítási forma alkalmazására is lehetőség nyílik.
*»·· »·
- 34 PÉLDÁK
A példákban valamennyi hőmérsékleti értéket Celsius-fok (°C) egységben adjuk meg. A tömegspektrumokat gyors atomos bombázás (fást atom bombardment, FAB) vagy elektro-spray (ES) ionizáció alkalmazásával vettük fel. Az olvadáspontokat egy Thomas-Hoover kapilláris olvadáspont-meghatározó berendezéssel mértük; a mért értékek korrigálatlanok.
Az NMR-spektrumokat — amennyiben másképpen nem jelöljük — egy Bruker AM 250 spektrométerrel, 250 MHz-en vettük fel. A kémiai eltolódások (δ) értékét - a tetrametil-szilán belső standardhoz viszonyított, alacsonyabb térerő irányába történő eltolódásként — ppm egységben adjuk meg. Az NMR-spektrumokban lévő multiplicitások rövidítése a következő: s = szingulett; d = dublett; t = triplett; q = kvartett; m = multiplett; dd = dublett dublettje; dt = triplett dublettje stb; valamint br = széles szignál. J az NMR csatolási állandót jelenti, amelyet hertz (Hz) egységben fejezünk ki.
A Celite® [a Mansville Corp. (Denver, Colorado, Amerikai Egyesült Államok) regisztrált védjegye] savval mosott diatoma/szilícium-dioxidból álló szűrőanyag. A Florisil® [a Floridon Co. (Pittsburg, Pennsylvania, Amerikai Egyesült Államok) regisztrált védjegye] aktivált magnézium-szilikát kromatográfiás töltet. A vékonyréteg-kromatográfiához Analtech silica gél GF és EM szilikagélt alkalmaztunk. A gyorskromatográfiát és a gravitációs kromatográfiát egyaránt Merck 60 (230-400 mesh) szilikagélen végeztük. Az ODS egy oktadecil-szilil-derivatizált szilikagél kromatográfiás töltet. Az AN/W-TFA rövidítés egy 0,1% ··· ·*··
- 35 trifluor-ecetsavat tartalmazó vizes acetonitril izokratikus eluensrendszerre vonatkozik, amely az adott helyen feltüntetett százalékban tartalmaz acetonitrilt a vízben. Az 5μ Apex-ODS rövidítés egy 5 μιη nominális részecskemérettel rendelkező, oktadecil-szilánnal derivatizált szilikagél töltetet jelöl (előállítja: Jones Chromatography, Littleton, Colorado, Amerikai
Egyesült Államok). Az YMC ODS-AQ® rövidítés egy ODS kromatográfiás töltetre vonatkozik (előállítja: YMC Co. Ltd., Kyoto, Japán). A PRP-1' [a Hamilton Co. (Reno, Nevada, Amerikai Egyesült Államok) regisztrált védjegye] egy (sztirol/divinil-benzol) polimer kromatográfiás töltetet jelent.
1. Intermedier példa
A 2 - {N- [(benzil-oxi)-karbonil]-4-piperidil}-etil-M-metil-amin előállítása
a) N- (terc-butoxi-karbonil)-W-metil-2-(4-piridil)-etil-amin g (74 mmol) M-metil-2-(4-piridil)-etil-amin 250 ml metilén-dikloriddal készített oldatát 0 °C hőmérsékleten kevertettük, majd az oldathoz hozzáadtunk 16 g (74 mmol) di(terc-butil)-dikarbonátot és 10,2 ml (74 mmol) trietil-amint. A reakciókeveréket 24 órán keresztül kevertettük, majd meghígítottuk kloroformmal, és a keveréket 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk. A szerves fázist szárítotva és bepárolva a címvegyületet nyertük.
b) N- (terc-butoxi-karbonil)-N-metil-2-(4-piperidil)-etil-amin
Az 1. Intermedier példa a) lépésében nyert vegyület 4,4 grammját (18 mmol) feloldottuk 30 ml etanolban, majd az oldatot
°C hőmérsékletre hűtöttük, 6 ml 3 M sósavoldat hozzáadásával a keverék pH-jának értékét 5-re állítottuk be, hozzáadtunk 350 mg platina-oxidot, majd az így nyert keveréket hidrogénnel két órán keresztül rázattuk. A reakciókeveréket Celite® rétegen szűrtük keresztül, ezt követően a szűrletet 4 ml 10 %-os nátrium-hidroxid-oldattal kezeltük. Betöményítést követően a címvegyületet nyertük.
c) N- (terc-butoxi-karbonil)-N-metil-2-(N- [(benzil-oxi)-karbonil]-4-piperidil}-etil-amin
4,4 g (18 mmol) 1. Intermedier példa b) lépése szerinti vegyület, 2,5 ml (18 mmol) trietil-amin és 100 ml N,N-dimetil-formamid keverékét 0 °C hőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 4,4 g (18 mmol) N- [(benzil-oxi)-karbonil]-szukcinimidet.
A reakciókeveréket 15 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd betöményítettük, és a maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 80:20 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 5,2 g mennyiségben (77 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
d) 2-{N- [(benzil-oxi)-karbonil]-4-piperidil}-etil-N-metil-amin
Az 1. Intermedier példa c) lépése szerinti vegyület 2,2 grammját (5,8 mmol) feloldottuk 15 ml metilén-dikloridban, majd az oldathoz hozzáadtunk 5 ml trifluor-ecetsavat. A reakciókeveréket 2,5 órán keresztül kevertettük, majd meghígítottuk kloroformmal, a keveréket 10 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal mostuk, a szerves fázist mostuk, szárítottuk és betöményítet37 tűk. A maradékot toluollal kezeltük, majd betöményítettük. Ennek eredményeként a címvegyületet nyertük.
2. Intermedier példa
A 4- [J\7— { [ (benzil-oxi) -karbonil] - [ (amino-imino) -metil] }-3-fluor-N-metil-anilin előállítása
a) 2-fluor-4-(metil-amino)-benzonitril
3,8 g (28 mmol) 4-amino-2-fluor-benzonitril [Ind. Chim.
Béig., 39, 490-500 (1974)] 50 ml vízmentes trietil-ortoformiáttal készített oldatához hozzáadtunk 0,16 g (1,4 mmol) trifluor-ecetsavat. Az oldatot 45 percen keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, lehütöttük, majd betöményítettük. Ennek eredményeként egy sárga, kristályos, szilárd anyagot nyertünk, amelyet feloldottunk 60 ml abszolút alkoholban. Az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd hozzáadtunk 3,2 g (84 mmol) nátrium- [ tetrahidrido-borát ]( 1—) -et . A kapott szuszpenziót 20 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd egy órán át visszafolyatás mellett forraltuk. Ezt követően a reakciókeveréket lehütöttük, betöményítettük, és így egy színtelen, szilárd anyagot kaptunk. A maradékot megosztottuk dietil-éter és víz között, majd a vizes fázist dietil-éterrel extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk.
A bepárlás után nyert fehér, szilárd anyagot felszuszpendáltuk 200 ml 35:65 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyben, majd a szuszpenziót szűrtük. Ennek eredményeként 3,7 g mennyiségben (88 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
• ·
- 38 Olvadáspont: 110-112 °C.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,35 (m, 1H), 6,4 (dd, 1H), 6,3 (dd, 1H), 2,9 (s, 3H).
b) 2-fluor-4-(metil-amino)-{N- [(benzil-oxi)-karbonil]}-benzamidin
3,8 g (72 mmol) ammónium-klorid 40 ml vízmentes toluollal készített szuszpenzióját 0 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd 5 perc alatt cseppenként hozzáadtunk 72 mmol 2,0 M toluolos trimetil-alumínium-oldatot. Az oldatot 45 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A keverékhez egy részletben hozzáadtunk 3,6 g (24 mmol) 2. Intermedier példa a) lépése szerinti vegyületet. A kapott oldatot 22 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítettük, majd lehütöttük, ezt követően pedig 120 g szilikagél és 350 ml kloroform keverékére öntöttük. A szuszpenziót 45 percen keresztül kevertettük, szűrtük, és a szűrőpogácsát 700 ml metanollal mostuk. A szűrletet betöményítettük. A maradékként nyert sárga, szilárd anyagot feloldottuk tetrahidrofurán és víz elegyében. Az oldathoz 0 °C hőmérsékleten hozzáadtunk előbb 14 ml (75 mmol) 5 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd 5 perc alatt cseppenként 4,1 g (24 mmol) benzil-klór-formiátot. A hideg oldatot 30 percen keresztül kevertettük és betöményítettük. Az így nyert vizes szuszpenziót előbb metilén-dikloriddal, majd etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékként kapott sárga, szilárd anyagot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 2:98 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid ol• · · ·
- 39 dószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér por formájában és 2,6 g mennyiségben (34 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Olvadáspont: 128-130 °C.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,2 (t, 1H), 7,5-7,25 (m, 5H) ,
6,4 (dd, 1H), 6,25 (dd, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,6 (széles szignál,
1H), 2,8 (d, 3H).
3. Intermedier példa
Az AZ2- (terc-butoxi-karbonil) -7-amino-l, 2,3,4-tetrahidroizokinolin előállítása
a) 7-nitro-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin
1,50 g (7,8 mmol) 7-nitro-l,2,3,4-tetrahidroizokinolinon és 15 ml tetrahidrofurán keverékéhez cseppenként hozzáadtunk
9,0 ml (18 mmol) 2 M borán/metil-szulfid reagenst. A beadagolás befejezése után a tiszta oldatot 4 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtöttük, majd 2-es pH-érték eléréséig az oldatba vízmentes hidrogén-klorid-gázt buborékoltattunk. Az oldatot 0,5 órán keresztül viszszafolyatás mellett forraltuk, majd 0 °C hőmérsékletre hűtöttük, ezt követően pedig dietil-éterrel meghígítottuk. Az így nyert fehér, szilárd anyagot kiszűrtük és vákuum alatt szárítottuk. Ennek eredményeként 1,62 g mennyiségben (76 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 179 [M+H]+.
b) ΛΖ2- (terc-butoxi-karbonil) -7-nitro-l, 2,3,4-tetrahidroizokinolin
1,0 g (5,6 mmol) 3. Intermedier példa c) lépése szerinti vegyület, 1,8 g (8,4 mmol) di(terc-butil)-dikarbonát és 342 mg (2,8 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridin 50 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 8,0-as pH-érték eléréséig trietil-amint adtunk. Négy óra elteltével a kapott oldatot betöményítettük, majd a maradékot felvettük etil-acetátban. Az oldatot 5 1-os citromsavoldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. A szerves fázist meghígítottuk hexánnal, szűrtük, és a szűrletet vákuum alatt szárítottuk. Ennek eredményeként 1,41 g mennyiségben (93 1-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 279 [M+H]+.
c) N2-(terc-butoxi-karbonil)-7-amino-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin
1,41 g (5,1 mmol) 3. Intermedier példa b) lépése szerinti vegyület, 100 mg palládium/bárium-szulfát katalizátor és 25 ml metanol keverékét 310 kPa (45 psi) nyomású hidrogénatmoszférában 1,5 órán keresztül rázattuk. A keveréket szűrtük, majd a szűrletet betöményítettük. Ennek eredményeként 1,23 g mennyiségben (90 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 249 [M+H]+.
4. Intermedier példa
Az N- (terc-butoxi-karbonil)-2-(4-piperidil)-etil-amin előállítása
Az 1. Intermedier példa a)-b) lépésében ismertetett eljárást hajtottuk végre, azzal a kivétellel, hogy az N-metil-2-(4• ··· · ··· · · • · · · · · ···· ·· ····· · ·
- 41 -piridil)-etil-amin helyett 2-(4-piridil)-etil-amint alkalmaztunk, és így a címvegyületet nyertük.
5. intermedier példa
Az (5-jód-pentil)-benzol előállítása
a) [5-(metánszulfonil-oxi)-pentil]-benzol
8,4 ml (50 mmol) 5-fenil-pentanol és 14 ml (100 mmol) vízmentes trietil-amin 100 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatához 0 °C hőmérsékleten, argonatmoszféra alatt cseppenként, két perc alatt hozzáadtunk 4,3 ml (55 mmol) metánszulfonil-kloridot. A reakciókeveréket 45 percen keresztül kevertettük, majd meghígítottuk dietil-éterrel. Ezt követően a keveréket egymás után hideg 1 M sósavoldattal, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd betöményítettük.
Ennek eredményeként halványsárga olaj formájában és 12,09 g mennyiségben (100 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet, amelyet további tisztítás nélkül használtunk fel a következő lépésben.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) : δ 7,10-7,35 (m, 5H) , 4,22 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 2,98 (s, 3H) , 2,63 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 1,37-1,85 (m, 6H).
b) (5-jód-pentil)-benzol
12,09 g (50 mmol) 5. Intermedier példa a) lépése szerinti vegyület és 8,99 g (60 mmol) nátrium-jodid 250 ml acetonnal készített oldatát visszafolyatás mellett forraltuk. Háromórás reakcióidő után a reakciókeveréket lehűtöttük, zsugorított üveg- 42
·· · · szűrőn átszűrtük, majd a szűrletet betöményítettük. A maradékot feloldottuk dietil-éterben, majd az oldatot 0,5 M nátrium-tioszulfát-oldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként hexánt alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen olaj formájában és
11,5 g mennyiségben (84 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 7,05-7,40 (m, 5H) , 3,18 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 1,79-1,93 (m, 2H) ,
1,37-1,72 4H).
IR (CC14) 3020, 2930, 2850, 1495, 1451, 1200 cm'1.
MS (DCI/NH3) m/e: 292,1 [M+NH4]+.
6. Intermedier példa
Az N-metil-3- [AT- (terc-butoxi-karbonil) -4-piperidil] -propil-amin előállítása
A 6. Intermedier példa a) lépése szerinti vegyület 2,0 grammját (8,3 mmol) feloldottuk 25 ml metilén-dikloridban, az oldathoz hozzáadtunk 0,86 g (8,6 mmol) trietil-amint, majd a keveréket 0 °C hőmérsékleten kevertettük. Hozzáadtunk 2,5 g (8,9 mmol) trifluor-metánszulfonsavanhidridet, majd a keveréket 30 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a keverékhez 0 °C hőmérsékleten lassan hozzáadtuk metil-amin metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakciókeveréket kevertettük és egy óra alatt hagytuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakciókeveréket betöményítettük, majd a maradékot szili····
- 43 kagélen gyorskromatografáltuk, amelynek során eluensként 5-20:95-80 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyeket alkalmaztunk. Ennek eredményeként 2,8 g mennyiségben nyertük a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 257 [M+H]+.
7. Intermedier példa
Az (E,S)-[7-{[{4-[(amino-imino)-metil]-fenil}-amino]-karbonil}-4-(2-fenil-etil)-1,3, 4,5-tetrahidro-3-oxo-2ff-l,4-benzodiazepin-2-il]-ecetsav előállítása
a) terc-butil-3-metil-4-nitro-benzoát
9,06 g (50 mmol) 3-metil-4-nitro-benzoesav 25 ml vízmentes piridinnel készített oldatához 40 °C hőmérsékleten gyorsan hozzáadtunk 12,8 ml (100 mmol) benzolszulfonil-kloridot. A reakció enyhén exoterm volt. A homályos, narancssárga oldatot 5 percen keresztül kevertettük, majd hozzáadtunk 4,7 ml (50 mmol; 1 ekvivalens) terc-butil-alkoholt. Egy óra elteltével a vöröses-narancssárga keveréket 200 ml jég/víz keverékre öntöttük, és a kapott keveréket egy órán keresztül nagy sebességgel kevertettük. A szilárd anyagot vákuumszűréssel kiszűrtük, vízzel mostuk, majd feloldottuk 200 ml toluolban. Az oldatot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd szilikagélrétegen szűrtük keresztül, amelynek során eluensként toluolt alkalmaztunk. A szűrletet betöményítettük, amelynek eredményeként sárga olaj formájában és 9,67 g mennyiségben (82 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet, amely vákuum alatt állás közben kristályosodott .
• ·
- 44 b) £erc-butil-4-nitro-3-{ [ΛΓ-(2-fenil-etil)-amino]-metil}-benzoát
4,75 g (20 mmol) 7. Intermedier példa a) lépése szerinti vegyület, 3,92 g (22 mmol) N-bróm-szukcinimid, 0,24 g (1 mmol) benzoil-peroxid és 50 ml szén-tetraklorid keverékét visszafolyatás mellett forraltuk. A szukcinimid eltávolítása érdekében óra elteltével a reakciókeveréket szűrtük, és a szűrletet betöményítve egy sárga olajat nyertünk. A benzil-bromidot tisztítás nélkül használtuk fel. Az előbbiekben kapott nyers benzil-bromidot feloldottuk 50 ml tetrahidrofuránban, majd hozzáadtunk 2,52 g (30 mmol) szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot. A keveréket nagy sebességgel kevertettük, majd 3,8 ml (30 mmol) fenetil-amint adtunk hozzá. Az oldat színe lassan sötétsárgává változott. Néhány percen belül a keverék nagyon homályos lett. Négyórás reakcióidőt követően a reakciókeveréket betöményítettük, majd a maradékot megosztottuk 50 ml víz és 100 ml dietil-éter között. A fázisokat elkülönítettük, a vizes réteget dietil-éterrel extraháltuk, majd az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékként kapott olajat szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 20:80 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként sárga olaj formájában és 2,86 g mennyiségben (40 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
c) terc-buti1-4-nitro-3-{[W- (terc-butoxi-karbonil)-N-(2-fenil-etil)-amino]-metil}-benzoát
A 7. Intermedier példa b) lépése szerinti vegyület 2,86 grammját (8,02 mmol) feloldottuk 30 ml kloroformban, majd az oldathoz szobahőmérsékleten egy részletben hozzáadtunk 2,10 g (9,62 mmol) di(terc-butil)-dikarbonátot. A reakciókeveréket 2,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd 30 percen át visszafolyatás mellett forraltuk. Ezt követően a reakciókeveréket betöményítettük, és a maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 15:85 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként sárga olaj formájában és 3,70 g mennyiségben nyertük a címvegyületet .
d) terc-butil-4-amino-3-{ [TV- (terc-butoxi-karbonil) -TV- (2-fenil-etil)-amino]-metil}-benzoát
2,66 g (5,83 mmol) 7. Intermedier példa c) lépése szerinti vegyület, 0,62 g (0,58 mmol palládium) 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátor és 60 ml etil-acetát keverékét 345 kPa (50 psi) nyomású hidrogénatmoszférában 3 órán keresztül rázattuk. A katalizátor eltávolítása érdekében a reakciókeveréket szűrtük, majd a szűrletet szárazra pároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 20:80 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként sárga, habos olaj formájában és 2,26 g mennyiségben (91 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet, amely állás közben lassan beszilárdult.
e) terc-butil-(R,S)-4-[(1,4-dimetoxi-l,4-dioxo-2-butil)-amino] -3-{ [TV- (terc-butoxi-karbonil) -TV- (2-fenil-etil) -amino]-metil}-benzoát
1,98 g (4,64 mmol) 7. Intermedier példa d) lépése szerinti • ··· · · · · · · • · · · » · ···· ·· ··· · · ··
- 46 vegyület, 1,14 ml (9,28 mmol) dimetil-acetiléndikarboxilát és
9,3 ml metanol keverékét argonatmoszféra alatt visszafolyatás mellett forraltuk. Homogén oldatot nyertünk. Egy óra elteltével az oldatot betöményítettük. A maradékként kapott sárga olajat szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Az ennek eredményeként nyert sárga olajat további tisztítás nélkül használtuk fel.
VRK: Rf 0,61 (főtermék), Rf 0,41 (melléktermék) (futtatószer: 30:70 térfogatarányú etil-acetát/hexán).
Az előbbiekben nyert sárga olajat feloldottuk 93 ml etil-acetátban, majd az oldathoz hozzáadtunk 1,48 g (1,39 mmol palládium, 0,3 ekvivalens) 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort. A keveréket szobahőmérsékleten 310 kPa (45 psi) nyomású hidrogénatmoszférában 5 órán keresztül rázattuk, majd a katalizátor eltávolítása érdekében szűrtük. A szűrletet betöményítettük, majd a maradékként kapott színtelen olajat szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 20:80 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen olaj formájában és 2,49 g mennyiségben (94 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
f) metil-(R,S)-[7-karboxi-4-(2-fenil-etil)-1,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-2H-l,4-benzodiazepin-2-il]-acetát
A 7. Intermedier példa e) lépése szerinti vegyület 2,11 grammját (3,70 mmol) feloldottuk 9 ml vízmentes metilén-dikloridban, majd az oldathoz 0 °C hőmérsékleten, argonatmoszféra alatt egy részletben hozzáadtunk 9 ml trifluor-ecetsavat. Az ··»·
- 47 így nyert halványsárga oldatot szobahőmérsékletre melegítettük, órán keresztül kevertettük, majd betöményítettük. A visszamaradt trifluor-ecetsav eltávolítása érdekében a maradékot feloldottuk toluolban, majd ismételten betöményítettük. A kapott halványsárga olajat feloldottuk 18,5 ml metanolban, majd az oldatot argonatmoszféra alatt 0 °C hőmérsékletre hűtöttük. Az oldathoz 5 perc alatt cseppenként hozzáadtunk 18,5 ml (18,5 mmol) frissen elkészített 1,0 M metanolos nátrium-metanolát-oldatot.
A jégfürdőt eltávolítottuk, a sárga oldatot 10 perc alatt hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, majd argonatmoszféra alatt refluxhőmérsékletre melegítettük. A reakciókeveréket 1,5 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, ezt követően jégben lehűtöttük, majd a reakciót 2,1 ml (37 mmol) jégecet hozzáadásával leállítottuk. A keveréket betöményítettük, majd a maradékot megosztottuk 50 ml etil-acetát és 50 ml víz között. A fázisokat elkülönítettük, majd a vizes réteget etil-acetát 50 ml-es részleteivel igen alaposan addig extraháltuk, amíg az összes szilárd anyag feloldódott. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd kezdődő kristályosodásig betöményítettük. A kapott keveréket jégben hűtöttük. Vákuumszűrést követően színtelen kristályok formájában és 1,0 g mennyiségben (71 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet. Az anyalúgot betöményítettük, és a maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként nyomnyi ecetsavat tartalmazó 10:90 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így kapott nyers terméket kevés metanolt tartalmazó etil-acetátból átkristályosítottuk, és így toV···
- 48 vábbi tiszta terméket nyertünk. A címvegyületet összesen 1,23 g mennyiségben (87 %-os kitermeléssel) izoláltuk.
g) metil-(í?,S) -{7-[{[4-{[{[(benzil-oxi)-karbonil]-amino}-imino]-metil}-fenil]-amino}-karbonil]-4-(2-fenil-etil)-1,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-2H-l,4-benzodiazepin-2-il}-acetát
A 7. Intermedier példa f) lépése szerinti vegyület 95,6 milligrammját (0,25 mmol) 2,5 ml szulfinil-kloriddal 15 percen keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd a sárga oldatot szárazra pároltuk. A sárga, olajos, szilárd anyagot feloldottuk 2,5 ml vízmentes metilén-dikloridban, és az oldathoz hozzáadtunk 134,7 mg (0,5 mmol) 4-[{{N-[(benzil-oxi)-karbonil]-amino}-imino]-metil}-anilint. A keveréket jeges vízben argonatmoszféra alatt lehűtöttük, majd cseppenként hozzáadtunk 0,061 ml (0,75 mmol) vízmentes piridint. Az így nyert sárga-narancssárga keveréket szobahőmérsékletre melegítettük. Másfél óra elteltével a reakciót 5 ml 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával leállítottuk, majd a keveréket etil-acetáttal igen alaposan extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, betöményítettük, majd szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 0,5 % metanolt tartalmazó 3:2 térfogatarányú etil-acetát/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. A kromatográfiás oszlopról nyert vegyes frakciókat ugyanazzal az oldószereleggyel preparatív vékonyréteg-kromatografáltuk. Ennek eredményeként halványsárga olaj formájában és 110,2 mg mennyiségben (70 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
h) (R,S)-[7-{[{4-[(amino-imino)-metil]-fenil}-amino]-karbonil}-4- (2-fenil-etil) -1,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-2H-1,4-benzodiazepin-2-il]-ecetsav
4,6 ml 1:1 térfogatarányú etil-acetát/metanol oldószerelegyhez hozzáadtunk 29,2 mg (0,0275 mmol) 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort és 0,011 ml (0,137 mmol) trifluor-ecetsavat, majd a keverékben feloldottuk a 7. Intermedier példa g) lépése szerinti vegyület 87,0 milligrammját (0,1373 mmol). A keveréket hidrogénatmoszféráa alatt nagy sebességgel kevertettük. A katalizátor eltávolítása érdekében egy óra elteltével a reakciókeveréket szűrtük, majd a szűrőréteget etil-acetáttal és etil-acetát/metanol oldószereleggyel alaposan átmostuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítettük, majd az oldatot betöményítettük. A maradékként 83,0 mg mennyiségben kapott sárga, olajos, szilárd anyagot feloldottuk 4,6 ml metanolban, majd az oldathoz hozzáadtunk 0,41 ml (0,41 mmol) 1,0 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Az így kapott halványsárga oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük, majd 0 °C hőmérsékletre hűtöttük, és 0,106 ml (1,373 mmol) trifluor-ecetsavval megsavanyítottuk. Az oldatot szárazra pároltuk, és így egy narancssárga olajat nyertünk. Ezt az anyagot preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiával (HPLC) tisztítottuk (PRP-1 , gradiens, A: 5 % acetonitril/víz-0,1 % trifluor-ecetsav; B: 23 % acetonitril/víz-0,1 % trifluor-ecetsav; A = 5 percen át; A —> B = 24 perc alatt). A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítettük, majd kezdődő precipitációig betöményítettük. A szilárd anyagot minimális mennyiségű acetonitril hozzáadásával ·♦··
- 50 feloldottuk, majd az oldatot liofilizáltuk. Ennek eredményeként egészen enyhén sárgás por formájában (50 %-os kitermeléssel) nyertük a cimvegyületet.
8. Intermedier példa
Az (R,S)-[7-{[{4- [(amino-imino)-metil]-fenil}-metil-amino]-karbonil}-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-2- (2-fenil-etil) -177-2-benzazepin-4-il]-ecetsav előállítása
a) £erc-butil-3-bróm-4-metil-benzoát
10,75 g (42,5 mmol) 85 %-os tisztaságú 3-bróm-4-metil-benzoesav 100 ml toluollal készített szuszpenziójához 70 °C hőmérsékleten cseppenként, 15 perc alatt hozzáadtunk 48 ml (200 mmol) 77,7V-dimetil-formamid-dimetil-acetált. A reakciókeveréket további 30 percen keresztül 70-80 °C hőmérsékleten kevertettük, ezt követően lehűtöttük, egymást követően vízzel és 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. A keveréket szilikagélrétegen szűrtük keresztül, és a szűrőréteget toluollal mostuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítettük, majd a kapott oldatot betöményítettük. Ennek eredményeként sárga olaj formájában és 8,0 g mennyiségben (69 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
VRK: Rf 0,68 (futtatószer: toluol).
b) te_rc-butil-3-bróm-4- (bróm-metil-benzoát
1,36 (5 mmol) 8. Intermedier példa a) lépése szerinti vegyület, 0,98 g (5,5 mmol) 77-bróm-szukcinimid, 61 mg (0,25 mmol) benzoil-peroxid és 25 ml szén-tetraklorid keverékét refluxhő-
mérsékletre melegítettük. A reakciókeveréket 4 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd lehütöttük, szűrtük ás a szűrletet betöményítettük. A maradékként kapott anyagot tisztítás nélkül használtuk fel.
VRK: Rf 0,39 (futtatószer: 5:95 térfogatarányú etil-acetát/hexán).
c) terc-butil-3-bróm-4-{[(2-fenil-etil)-amino]-metil}-benzoát
A 8. Intermedier példa b) lépsében nyert vegyületet feloldottuk 25 ml vízmentes dietil-éterben, majd az oldathoz hozzáadtunk 1,9 ml (15 mmol) fenetil-amint. A beadagolás ideje alatt enyhén exoterm reakció indult meg, és a reakciókeverék homályossá vált. A reakciókeveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük, majd meghígítottuk 75 ml dietil-éterrel. A keveréket egymást követően 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 25 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 33:67 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként halványsárga olaj formájában és 1,26 g mennyiségben (65 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
VRK: Rf 0,42 (futtatószer: 30:70 térfogatarányú etil-acetát/hexán).
d) terc-butil-3-bróm-4- { [TV- (2-fenil-etil) -TV- (terc-butoxi-karbortil)-amino]-metil}-benzoát
1,26 g (3,23 mmol) 8. Intermedier példa c) lépése szerinti vegyület 16 ml kloroformmal készített oldatához szobahőmérsék-
• .····· .:.. ·· létén egy részletben hozzáadtunk 845 mg (3,88 mmol) di(terc-butil)-dikarbonátot. A reakciókeveréket 1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd 30 percen át visszafolyatás mellett forraltuk. Ezt követően a reakciókeveréket betöményítettük, és a maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 10:90 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen olaj formájában és 1,57 g mennyiségben (99 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet, amely vákuum alatt állás közben megszilárdult.
VRK: Rf 0,49 (futtatószer: 10:90 térfogatarányú etil-acetát/hexán) .
e) metil-3-(metoxi-karbonil)-4-[5-(terc-butoxi-karbonil)-2-{[N-(2-fenil-etil)-N-(terc-butoxi-karbonil)-amino]-metil}-fenil]-2-butenoát és metil-3-(metoxi-karbonil)-4-[5-(terc-butoxi-karbonil)-2-{[N-(2-fenil-etil)-N-(terc-butoxi-karbonil)-amino]-metil}-fenil]-3-butenoát
1,34 g (2,73 mmol) 8. Intermedier példa d) lépése szerinti vegyület, 648 mg (4,10 mmol) dimetil-itakonát, 30,7 mg (0,14 mmol) palládium(II)-acetát, 83,2 mg (0,27 mmol) tri(o-tolil)-foszfin, 0,76 ml (5,46 mmol) vízmentes trietil-amin és 27 ml vízmentes acetonitril keverékét egyszeri evakuáció/argon öblítés alkalmazásával oxigénmentesítettük, majd argonatmoszféra alatt visszafolyatás mellett 6 órán keresztül forraltuk. Ezt követően a reakciókeveréket lehűtöttük, majd további 30,7 mg (0,14 mmol) palládium(II)-acetátot és 83,2 mg (0,27 mmol) tri(o-tolil)-foszfint adtunk hozzá. A keverékét háromszori evakuáció/argon öblítés alkalmazásával oxigénmentesítettük, majd argonatmoszféra alatt visszafolyatás mellett egy éjszakán át (16,6 órán keresztül) forraltuk. A reakciókeveréket betöményítettük, és a maradékot feloldottuk dietil-éterben. Az így kapott oldatot vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként előbb 15:85 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet, majd 40:60 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Sárga olaj formájában kaptuk a nyers címvegyületet. A maradékot szilikagélen ismételten kromatografáltuk, amelynek során eluensként 25:75 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként halványsárga olaj formájában és 1,36 g mennyiségben (88 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet. Az anyagot az izomer reakciótermékek szétválasztása nélkül használtuk fel a következő lépésben.
f) metil-3-(metoxi-karbonil)-4-[5-(terc-butoxi-karbonil)-2-{[N-(2-fenil-etil)-N-(terc-butoxi-karbonil)-amino]-metil}-fenil]-butanoát
1,18 g (2,08 mmol) 8. Intermedier példa e) lépése szerinti vegyületet feloldottunk 21 ml vízmentes metanolban, majd az oldathoz hozzáadtunk 0,21 g palládium(II)-hidroxid/szén katalizátort. A kapott keveréket 324 kPa (47 psi) nyomású hidrogénatmoszféra alatt szobahőmérsékleten 2 órán keresztül rázattuk, majd Celite -en szűrtük keresztül. A szűrletet betöményítettük, majd a maradékot a fentiekkel azonos körülmények között ismét reagáltattuk. További 5,5 óra elteltével a keveréket a fentieknek megfelelően szűrtük, és a szűrletet betöményítettük. Ennek eredményeként színtelen olaj formájában és 1,13 g mennyiségben (95 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
g) metil-(A,S)-[7-karboxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-2- (2-fenil-etil)-lH-2-benzazepin-4-il]-acetát
1,30 g (2,28 mmol) 8. Intermedier példa f) lépése szerinti vegyület 11 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített, homályos oldatához 0 °C hőmérsékleten, argonatmoszféra alatt egy részletben hozzáadtunk 11 ml trifluor-ecetsavat. Az így nyert halványsárga oldatot szobahőmérsékletre melegítettük, 2 órán keresztül kevertettük, majd ezt követően betöményítettük. A visszamaradt trifluor-ecetsav eltávolítása érdekében a maradékot feloldottuk 1,2-diklór-etánban, és az oldatot ismételten betöményítettük. Ennek eredményeként maradékként halványzöld olaj formájában a metil-3-(metoxi-karbonil)-4-[5-karboxi-2-{[N-(2-fenil-etil)-N-(terc-butoxi-karbonil)-amino]-metil}-fenil]-butanoátot nyertük.
Az olajat feloldottuk 11 ml vízmentes metanolban, majd az oldatot argonatmoszféra alatt 0 °C hőmérsékletre hűtöttük. A lehűtött oldathoz hozzáadtunk 11 ml (11 mmol) frissen elkészített 1,0 M metanolos nátrium-metanolát-oldatot. A jégfürdőt eltávolítottuk, a sárga oldatot 5 perc alatt hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, majd argonatmoszféra alatt refluxhőmérsékletre melegítettük. A reakciókeveréket 3 órán keresztül vissza55 folyatás mellett forraltuk, ezt követően jégben lehűtöttük, majd a reakciót 1,3 ml (22,8 mmol) jégecet hozzáadásával leállítottuk. A keveréket meghígítottuk 100 ml etil-acetáttal, majd a keveréket vízzel mostuk. Az egyesített vizes rétegeket etil-acetáttal extraháltuk, majd a szerves fázisokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd betöményítettük. A maradékként kapott halványzöld anyagot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 0,1 % ecetsavat tartalmazó 10:90 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. A címvegyületet sárga hab formájában kaptuk. A habot kevés kloroformot tartalmazó metanolból kristályosítottuk. Ennek eredményeként szürkés fehér, szilárd anyag formájában és 528,2 mg mennyiségben (61 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet .
Olvadáspont: 214-218 °C.
VRK: Rf 0,49 (futtatószer: 10:90 térfogatarányú etil-acetát/hexán).
h) metil-(R,S)-{7-[{[4-{[[N-[(benzil-oxi)-karbonil]-amino}-imino]-metil}-fenil]-metil-amino}-karbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-2- (2-fenil-etil) -17í-2-benzazepin-4-il} -acetát
A 8. Intermedier példa g) lépése szerinti vegyület 117,9 milligrammját (0,31 mmol) 3 ml szulfinil-kloriddal 15 percen keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd a sárga oldatot szárazra pároltuk. A visszamaradt szulfinil-klorid eltávolítása érdekében a maradékot feloldottuk 3 ml vízmentes toluol• · · ·
- 56 bán, majd az oldatot ismételten betöményítettük. A kapott anyagot feloldottuk 2 ml vízmentes metilén-dikloridban, és így nyert oldatot argonatmoszféra alatt, 0 °C hőmérsékleten cseppenként, 1-2 perc alatt hozzáadtuk 263 mg (0,93 mmol) 4-(metil-amino)-N- [(benzil-oxi)-karbonil]-benzamidin és 0,125 ml (1,55 mmol) vízmentes piridin 10 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatához. A kapott sárga keveréket szobahőmérsékletre melegítettük, 30 percen keresztül kevertettük, meghígítottuk etil-acetáttal, majd 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk. Ezt követően az oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 10:90 térfogatarányú etil-acetát/toluol oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként egészen halvány sárga olaj formájában és
174,8 mg mennyiségben (87 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet .
VRK: Rf 0,45 (futtatószer: 10:90 térfogatarányú etil-acetát/ toluol).
i) metil-(R,S)-[7-{[{4-[(amino-imino)-metil]-fenil}-metil]-amino-karbonil}-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-2-(2-fenil-etil)-lH-2-benzazepin-4-il]-acetát
174,8 mg (0,27 mmol) 8. Intermedier h) lépése szerinti vegyület és 0,021 ml (0,27 mmol) trifluor-ecetsav 9 ml 1:1 térfogatarányú etil-acetát/metanol oldószereleggyel készített oldatához óvatosan hozzáadtunk 58 mg (0,054 mmol) 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort, majd a keveréket (ballonnyomású) hidrogénatmoszféra alatt 1,5 órán keresztül nagy sebességgel ke-
vertettük. A keveréket Celite® rétegen szűrtük keresztül, majd a szűrőréteget etil-acetáttal és metanollal alaposan átmostuk.
A szerves oldatokat egyesítettük és betöményítettük, amelynek eredményeként a címvegyületet nyertük.
j) (R,S)-[7-([{4—[(amino-imino)-metil]-fenil}-metil-amino]-karbonil}-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-2-(2-fenil-etil)-1H-2-benzazepin-4-il]-ecetsav
A 8. Intermedier példa i) lépésében kapott vegyületet feloldottuk 9 ml metanolban, majd az oldathoz hozzáadtunk 0,81 ml (0,81 mmol) 1,0 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Az oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük, majd betöményítettük. A maradékot feloldottuk 3 ml acetonitril/víz oldószerelegyben, a kapott oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd 0,21 ml (2,7 mmol) trifluor-ecetsavval megsavanyítottuk. Az egészen halványan sárga oldatot betöményítettük, majd a maradékot fordított fázisú gyorskromatográfiával C-18 szilikagélen tisztítottuk, amelynek során eluensként 0,1 7 trifluor-ecetsavat tartalmazó 25:75 térfogatarányú acetonitril/víz oldószerelegyet alkalmaztunk. A kapott oldatot betöményítettük és liofilizáltuk. Ennek eredményeként színtelen por formájában és 123 mg mennyiségben (67 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet .
Az alábbi példák a találmány szerinti, farmakológiailag aktív vegyületek és a találmány szerinti készítmények előállítását mutatják be.
···
- 58 1. Példa
Az (í?,S) -{2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-OXO-8- [ { [2- (4-piperidil)-etil]-metil-amino}-karbonil]-1H-1,4-benzodiazepin-2-il}-ecetsav előállítása
a) metil-(R,S) -{8-[([2-{N- [(benzil-oxi)-karbonil]-4-piperidil}-etil]-metil-amino}-karbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-il}-acetát
2,0 mmol metil-(R,S)-(8-karboxi-2, 3,4, 5-tetrahidro-4-metil-3-οχο-ΙΗ-1,4-benzodiazepin-2-il)-acetátot feloldottunk 30 ml N, N-dimetil-formamidban, majd az oldathoz hozzáadtunk 2,2 mmol N- [3-(dimetil-amino)-propil]-W'-etil-karbodiimidet (EDC) és 285 mg (2,1 mmol) 1-hidroxi-benzotriazolt (HOBt), és a keverék pH-ját trietil-aminnal 7-es értékre állítottuk be. Ezt követően a keverékhez hozzáadtunk 2,4 mmol 2-{W-[(benzil-oxi)-karbonil]-4-piperidil}-etil-N-metil-amint, a reakciókeveréket órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítva a címvegyületet nyertük.
1H-NMR (DMSO-d6) : δ 6,5-7,5 (m, 7H) , 2,6-4,1 (m, 24H) ,
0,9-1,8 (m, 7H).
MS (ES) m/e: 551 [M+H]+, [M+HCO3“]~ 595.
b) metil-(R,5j-{2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-8-[{[2 - (4-piperidil)-etil]-metil-amino}-karbonil]-1H-1,4-benzodiazepin-2-il}-acetát
0,06 mmol 1. Példa a) lépése szerinti vegyületet feloldottunk 25 ml olyan metanolban, amely 0,6 ml 1,0 M dietil-éteres ····
- 59 hidrogén-klorid-oldatot tartalmazott, az oldathoz 10 tömegl-os palládium-hidroxid (Pearlman) katalizátort adtunk, majd a keveréket egy órán keresztül 276 kPa (40 psi) nyomású hidrogénatmoszférában rázattuk. A reakciókeveréket szűrtük, majd a szűrletet betöményítve a címvegyületet nyertük.
MS (ES) m/e: 147 [M+H]+.
c) (8,S)~{2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-8-[{ [2 —(4 —
-piperidil)-etil]-metil-amino}-karbonil]-1H-1, 4-benzodiazepin-2-il}-ecetsav
0,26 mmol 1. Példa b) lépése szerinti vegyületet feloldottunk 9 ml metanolban, majd az oldathoz hozzáadtunk 0,81 ml (0,81 mmol) 1,0 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A reakciókeveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük, majd betöményítettük. A maradékot feloldottuk 3 ml víz/acetonitril oldószerelegyben, az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd 0,21 ml (2,7 mmol) trifluor-ecetsavval megsavanyítottuk. Az oldatot betöményítettük, és a maradékot fordított fázisú gyorskromatográfiával C-18 szilikagélen tisztítottuk, amelynek során eluensként 0,1 % trifluor-ecetsavat tartalmazó acetonitril/víz oldószerelegyet alkalmaztunk. A kapott oldatot betöményítettük és liofilizáltuk, amelynek eredményeként a címvegyületet nyertük.
MS (ES) m/e: 403 [M+H]+.
1H-NMR (DMSO-dg) : δ 8,1-8,6 (m, 2H) , 6,4-7,0 (m, 3H) , 5,9-6,0 (m, 1H) , 5,4-5,5 (d, 1H) , 3,8-3,9 (d, 1H) , 1,0-3,5 (m,
22H) .
Elementáranalízis C24H35f 25N4O8,875 összegképletre:
számított (%): C 48,91; H 5,71; N 9,51;
talált (%) : C 49,19; H 5,64; N 9,42.
2. Példa
Az (R,S)-{2,3,4,5-tetrahidro-4-izopentil-3-oxo-8-[{[2-(4-piperidil)-etil]-metil-amino}-karbonil]-1H-1,4-benzodiazepin-2-il}-ecetsav előállítása
a) metil-(R,S)-(8-karboxi-2,3,4,5-tetrahidro-4-izopentil-3-oxo-177-1,4-benzodiazepin-2-il) -acetát
200 ml N, M-dimetil-formamidba 0 °C hőmérsékleten 15 percen keresztül vízmentes izopentil-amint buborékoltattunk. A hideg aminoldathoz cseppenként hozzáadtuk 5,0 g (15,8 mmol) terc-butil-4-(bróm-metil)-3-nitro-benzoát [Int. J. Peptide. Rés., 36, (1990)] 10 ml N, M-dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakciókeveréket 30 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertettük, majd vízre öntöttük. A keveréket etil-acetáttal extraháltuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékként kapott sárgásbarna olajat szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek eredményeként a terc-butil-4- [ (izopentil-amino)-metil]-3-nitro-benzoátot nyertük.
5,3 mmol terc-butil-4-[(izopentil-amino)-metil]-3-nitro-benzoát, 2,1 g (21 mmol) trietil-amin és 3,44 g (15,8 mmol) di(terc-butil)-dikarbonát 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 24 órán keresztül kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket betöményítettük, majd a maradékot feloldottuk 200 ml etil-acetátban. A kapott oldatot vízzel mostuk, majd vízmentes ··♦·
- 61 nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékként kapott sárga olajat szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek eredményeként a terc-butil-4-{ [TV— (terc-butoxi-karbonil ) -N-izopentil-amino]-metil}-3-nitro-benzoátot nyertük .
2,27 mmol terc-butil-4-{ [ÍV- (terc-butoxi-karbonil) -N-izopentil-amino]-metil}-3-nitro-benzoátot feloldottunk 100 ml etanolban, az oldathoz hozzáadtunk 0,5 g 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort, majd a keveréket 276 kPa (40 psi) nyomású hidrogénatmoszférában 30 percen keresztül hidrogéneztük. Ezt követően a reakciókeveréket szűrtük, majd a szűrletet betöményítve a terc-butil-3-amino-4-{ [ÍV-(terc-butoxi-karbonil)-íV-izopentil-amino]-metil}-benzoátot nyertük.
2,7 mmol terc-butil-3-amino-4-[[ÍV-(terc-butoxi-karbonil)-N-izopentil-amino]-metil}-benzoát 50 ml metanollal készített oldatához hozzáadtunk 0,34 g (2,4 mmol) dimetil-acetiléndikarboxilátot. Az oldatot egy órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, ezt követően hozzáadtunk 0,17 g (1,2 mmol) dimetil-acetiléndikarboxilátot, majd a keveréket további egy órán át visszafolyatás mellett forraltuk. A reakciókeveréket lehűtöttük, szűrtük és betöményítettük. A maradékként kapott sárga olajat szilikagélen kromatografáltuk, amelynek eredményeként a terc-butil- (E,Z) -4- { [ÍV- (terc-butoxi-karbonil) -N-izopentil-amino]-metil}-3-[(1,4-dimetoxi-l,4-dioxo-2-butén-2-il)-amino]-benzoátot nyertük.
A terc-butil-(E,Z)-4-{ [ÍV-(terc-butoxi-karbonil)-N-izopentil-amino]-metil}-3-[(1,4-dimetoxi-l,4-dioxo-2-butén-2-il)-ami····
- 62 no]-benzoát 50 ml metanollal készített oldatához hozzáadtunk 0,5 g 10 tömegl-os palládium/szén katalizátort, majd a keveréket 310 kPa (45 psi) nyomású hidrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 4 órán keresztül hidrogéneztük. Ezt követően a szuszpenziót szűrtük, majd a szűrletet betöményítettük. A maradékként kapott halványsárga olajat szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek eredményeként a terc-butil-4-{[N-(terc-butoxi-karbonil)-W-izopentil-amino]-metil}-3-[(1,4-dimetoxi-1,4-dioxo-2-butil)-amino]-benzoátot nyertük.
0,3 mmol terc-butil-4-{[2V- (terc-butoxi-karbonil)-N-izopentil-amino]-metil}-3-[(1,4-dimetoxi-l,4-dioxo-2-butil)-amino]-benzoát 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk 50 ml trifluor-ecetsavat. A reakciókeveréket 4 órán keresztül kevertettük, majd betöményítettük. Ennek eredményeként a 4-[(W-izopentil-amino)-metil]-3-[W- (1,4-dimetoxi-l,4-dioxo-2-butil)-W-metil-amino]-benzoesavat nyertük.
A benzoesav-származékot feloldottuk 20 ml metanolban, majd az oldathoz hozzáadtunk 0,2 ml (0,87 mmol) 25 %-os metanolos nátrium-metanolát-oldatot. A reakciókeveréket 2 órán keresztül °C hőmérsékleten melegítettük, majd hozzáadtunk 2 ml 1 M dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot. A reakciókeveréket betöményí tve a címvegyületet nyertük.
b) metil-(R^S) - {2, 3,4,5-tetrahidro-4-izopentil-3-oxo-8-[{C2 —
-(4-piridil)-etil]-metil-amino}-karbonil]-lfl-1,4-benzodiazepin-2-il}-acetát
2,0 mmol 2. Példa a) lépése szerinti vegyület 30 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadtunk 2,2 mmol ··· ···» ···
- 63 Ν- [3- (dimetil-amino) -propil] -N'-etil-karbodiimidet (EDC) és 285 mg (2,1 mmol) 1-hidroxi-benzotriazolt (HOBt). Ezt követően a keverékhez 2,4 mmol N-metil-2-(4-piridil)-etil-amint adtunk, a reakciókeveréket 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítva a címvegyületet nyertük.
c) metil-(RZS) -{2,3, 4,5-tetrahidro-4-izopentil-3-oxo-8 - [ { [2- (4-piperidil)-etil]-metil-amino}-karbonil]-1H-1,4-benzodiazepin-2-il}-acetát
0,2 mmol 2. Példa b) lépése szerinti vegyületet feloldottunk 0,6 ml 0, 6 M sósavoldatot tartalmazó 30 ml metanolban, az oldathoz hozzáadtunk 5 mg platina-oxid katalizátort, majd a keveréket egy éjszakán át 310 kPa (45 psi) nyomású hidrogénatmoszférában hidrogéneztük. A reakciókeveréket szűrtük, majd a szűrletet betöményítve a címvegyületet kaptuk.
MS (ES) m/e: 473 [M+H]+.
d) (AZS)-{2,3,4,5-tetrahidro-4-izopentil-3-oxo-8-[([2-(4-piperidil)-etil]-metil-amino}-karbonil]-1H-1, 4-benzodiazepin-2-il}-ecetsav
0,27 mmol 2. Példa c) lépése szerinti vegyületet feloldottunk 9 ml metanolban, majd az oldathoz hozzáadtunk 0,81 ml (0,81 mmol) 1,0 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Az így nyert oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük, majd betöményítettük. A maradékot feloldottuk 3 ml víz/acetonitril oldószerelegyben, az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd
0,21 ml (2,7 mmol) trifluor-ecetsavval megsavanyítottuk. A keveréket betöményítettük, majd a maradékként kapott anyagot fór•·ί· ,· ·»
- 64 dított fázisú gyorskromatográfiával tisztítva a címvegyületet nyertük.
MS (ES) m/e: 459 [M+H]+.
3. Példa
Az (R, S)-[8-{[{4-[(amino-imino)-metil]-3-fluor-fenil}-metil-amino]-karbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-4-(2-fenil-etil)-3-oxo-lH-1,4-benzodiazepin-2-il]-ecetsav előállítása
a) metil-(R,S)-(8-[{[4-{[[N- [(benzil-oxi)-karbonil]-amino}-imino]-metil}-3-fluor-fenil]-metil-amino}-karbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-4-(2-fenil-etil)-3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-il}-acetát
A 8. Intermedier példa h) lépésében ismertetett eljárást hajtottuk végre, azzal az eltéréssel, hogy a 8. Intermedier példa g) lépése szerinti vegyület helyett metil-(R,S)-[8-karboxi-2,3,4,5-tetrahidro-4-(2-fenil-etil)-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-il)-acetátot, valamint a 4-(metil-amino)-N- [(benzil-oxi)-karbonil]-benzamidin helyett 2-fluor-4-(metil-amino)-N-[(benzil-oxi )-karbonil]-benzamidint alkalmaztunk, és így a címvegyületet nyertük.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,15 (t, 1H) , 7,4 (d, 2H), 7,4-7,15 (m, 8H), 7,1 (d, 2H) , 6,9 (dd, 1H) , 6,75 (dd, 1H) , 6,65 (s, 1H) , 6,6 (d, 1H) , 6,4 (d, 1H) , 5,25 (d, 1H) , 5,15 (s, 2H) ,
4,9 (q, 1H) , 4,25 (d, 1H) , 3,7 (s, 3H) , 3,65 (m, 2H) , 3,55 (d,
1H) , 3,45 (s, 3H) , 2,95 (dd, 1H) , 2,7 (m, 2H) , 2,6 (dd, 1H) .
• ·
b) (A,S) -[8-{[{4-[(amino-imino)-metil]-3-fluor-fenil}-metil-amino]-karbonil}-2,3,4,5-tetrahidro-4-(2-fenil-etil)-3-oxo-lH-1,4-benzodiazepin-2-il]-ecetsav ml metanolhoz hozzáadtunk 0,6 ml 1,0 M dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot, majd ebben az oldatban feloldottunk
0,06 mmol 3. Példa a) lépése szerinti vegyületet. Az így nyert oldathoz hozzáadtunk 0,06 g 10 tömeg%-os paaládium/szén katalizátort, majd a keveréket 276 kPa (40 psi) nyomású hidrogénatmoszférában 60 percen keresztül rázattuk. A keveréket szűrtük és betöményítettük, amelynek eredményeként a címvegyületet metilészterét nyertük.
0,27 mmol metilésztert feloldottunk 9 ml metanolban, majd az oldathoz hozzáadtunk 0,81 ml (0,81 mmol) 1,0 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Az oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük, majd betöményítettük. A maradékot feloldottuk 3 ml acetonitril/víz oldószerelegyben, a kapott oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd 0,21 ml (2,7 mmol) trifluor-ecetsavval megsavanyítottuk. Az oldatot betöményítettük, majd a maradékot fordított fázisú gyorskromatográfiával C-18 szilikagélen tisztítottuk, amelynek eredményeként a címvegyületet nyertük.
1H-NMR ( 400 MHz, CD3OD) : Ö 7,75 (t, 1H), 7,4 (d, 1H) ,
7,25-7,05 (m, 6H), 6,8 (d, 1H) , 6,7 (s, 1H), 6,5 (d, 1H), 5, 35
(d, 1H) , 5,05 (m, 1H), 3,8 (d, 1H) , 3,65 (m, 2H) , 3,4 (s, 3H) ,
2,9 (dd, 1H), 2,7 (m, 2H), 2,6 (dd, 1H).
MS (ES) m/e: 518,0 [M+H]
- 66 4. Példa
Az (R,S)-[8—{[(l,2,3,4-tetrahidro-7-izokinolil)-amino]-karbonil} -2,3,4,5-tetrahidro-4- (2-fenil-etil) -3-oxo-lJí-l, 4-benzodiazepin-2-il]-ecetsav előállítása
a) metil-(R<S)-{8-[{[N-(terc-butoxi-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-7-izokinolil]-amino}-karbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-4-(2-fenil-etil)-3-oxo-lN-l,4-benzodiazepin-2— i1]-ecetsav
2,0 mmol metil-(R,S)-[8-karboxi-2, 3, 4, 5-tetrahidro-4-(2-fenil-etil)-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-il]-acetátot feloldottunk 30 ml N, N-dimetil-formamidban, majd az oldathoz hozzáadtunk 2,2 mmol N- [3-(dimetil-amino)-propil]-N'-etil-karbodiimidet (EDC) és 285 mg (2,1 mmol) 1-hidroxi-benzotriazolt (HOBt). Ezt követően a keverékhez hozzáadtunk 2,4 mmol N2-(terc-butoxi-karbonil)-7-amino-l,2,3, 4-tetrahidroizokinolint, a' reakciókeveréket 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítva a címvegyületet nyertük.
b) (R„5) - [ 8- {[(1,2,3, 4-tetrahidro-7-izokinolil)-amino]-karbonil}-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-4-(2-fenil-etil)-lff-1,4-benzodiazepin-2-il]-ecetsav
0,56 mmol 4. Példa a) lépése szerinti vegyületet feloldottunk 25 ml metilén-diklorid és 5 ml trifluor-ecetsav elegyében. Egyórás reakcióidőt követően a reakciókeveréket betöményítettük, amelynek eredményeként a címvegyületet metilészterét nyertük.
0,27 mmol metilésztert feloldottunk 9 ml metanolban, majd • · • · ·
- 67 az oldathoz hozzáadtunk 0,81 ml (0,81 mmol) 1,0 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Az oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük, majd betöményítettük. A maradékot feloldottuk 3 ml acetonitril/víz oldószerelegyben, a kapott oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd 0,21 ml (2,7 mmol) trifluor-ecetsavval megsavanyítottuk. Az oldatot betöményítettük, majd a maradékot fordított fázisú gyorskromatográfiával C-18 szilikagélen tisztítottuk, amelynek eredményeként a cimvegyületet nyertük.
Elementáranalízis C29H30N4O4.0, 6C2HF3O2.1,5H2O összegképletre :
számított (%): C 60,55; H 5,64; N 9,31;
talált (%): C 60,45; H 5,80; N 9,28.
5. Példa
Az (R,S)-{7-[(4,4’-bipiperidin-l-il)-karbonil]-4-(2-ciklohexil-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-il}-ecetsav előállítása
a) metil-(R,S)-[7-karboxi-4-(2-ciklohexil-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-lff-l, 4-benzodiazepin-2-il]-acetát
1,2 mmol metil-(R,S)-[7-karboxi-4-(2-fenil-etil)-2,3, 4,5-tetrahidro-3-oxo-177-l,4-benzodiazepin-2-il]-acetátot feloldottunk 50 ml olyan metanolban, amely 4,0 ml 0,6 M sósavoldatot tartalmazott. Az oldathoz hozzáadtunk 120 mg platina-oxid katalizátort, majd a keveréket 310 kPa (45 psi) nyomású hidrogénatmoszférában hidrogéneztük. A reakciókeveréket szűrtük, majd a szűrletet betöményítve a cimvegyületet kaptuk.
b) metil-(R,S) - [7- {[?7-(terc-butoxi-karbonil)-4,4'-biperidin— 1 — i1]-karbonil}-4-(2-ciklohexil-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-3-ΟΧΟ-177-1, 4-benzodiazepin-2-il] -acetát
2,0 mmol 5. Példa a) lépése szerinti vegyületet feloldottuk 30 ml N, N-dimetil-formamidban, és ezt követően az oldathoz hozzáadtunk 2,2 mmol N- [3- (dimetil-amino)-propil]-N'-etil-karbodiimidet (EDC) és 285 mg (2,1 mmol) 1-hidroxi-benzotriazolt (HOBt). Ezt követően a keverékhez hozzáadtunk 2,4 mmol N-(terc-butoxi-karbonil)-4,4'-bipiperidint, a reakciókeveréket 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd betöményítettük.
A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítva a címvegyületet nyertük.
c) metil-(RZS)-(7-[(4,4'-biperidin-l-il)-karbonil]-4-(2-ciklohexil-etil) -2,3,4, 5-tetrahidro-3-oxo-177-l, 4-benzodiazepin-2-il}-acetát
0,56 mmol 5. Példa b) lépése szerinti vegyületet feloldottuk 25 ml metilén-diklorid és 5 ml trifluor-ecetsav elegyében.
Egyórás reakcióidőt követően a reakciókeveréket betöményítettük, amelynek eredményeként a címvegyületet metilészterét nyertük.
d) (R<5)~{7-[(4,4'-biperidin-l-il)-karbonil]-4-(2-ciklohexil-etil) -2,3, 4, 5-tetrahidro-3-oxo-177-l, 4-benzodiazepin-2-il}-ecetsav
0,3 mmol 5. Példa c) lépése szerinti vegyületet 2 ml acetonban szuszpendáltunk, majd a szuszpenzióhoz hozzáadtunk 25 mg lítium-hidroxid—hidrát 2 ml vízzel készített oldatát. A reakciókeveréket egy éjszakán át kevertettük, majd metanolt és 9 ·· ·· · ···· ·· • ·· · · · · · ’ ········· arft · · · · · ^40 £ ····
- 69 óra alatt két részletben további 5,5 mg lítium-hidroxid—hidrátot adtunk hozzá. A reakciókeveréket ezt követően betöményítettük, majd a vizes maradékot sósavoldattal semlegesítettük és
I. betöményítettük. A maradékot egy éjszakán át hűtőszekrényben tartottuk, majd szűrtük. A kiszűrt anyagot hideg vízzel, acetonnal, majd dietil-éterrel mostuk, amelynek erecményeként a címvegyületet nyertük.
Elementáranalí zis C3QH44N4O4.2,5C2HF3O2.2H2O összegképletre :
számított (%) : C 49,70; H 6,02; N 6,62;
talált (%) : C 49, 43; H 6,02; N 6,62.
6. Példa
Az (í?,S) - [7 — { [4- (2-amino-etil) -1-piperidil ] -karbonil}-4- (2-fenil-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-il]-ecetsav előállítása
a) metil- (Az5) -{7- [ {4- [A/- (terc-butoxi-karbonil) - (2-amino-etil)]-1-piperidil}-karbonil]-4-(2-fenil-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-lA-l,4-benzodiazepin-2-il}-acetát
2,0 mmol metil-(R,S)-[7-karboxi-4-(2-fenil-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-2H-l,4-benzodiazepin-2-il]-acetátot feloldottunk 30 ml N, N-dimetil-formamidban, majd az oldathoz hozzáadtunk 458 mg (2,2 mmol) N^W'-diciklohexil-karbodiimidet (DCC) és
285 mg (2,1 mmol) 1-hidroxi-benzotriazolt (HOBt), és a keverék pH-ját trietil-aminnal 7-es értékre állítottuk be. Ezt követően a keverékhez hozzáadtunk 2,4 mmol N-(terc-butoxi-karbonil)-2-(4-piperidil)-etil-amint, a reakciókeveréket 48 órán keresztül ·· ··· · · • ·
- ΊΟ szobahőmérsékleten kevertettük, majd betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, és így a címvegyületet nyertük.
b) (R,S)-[7-{[4-(2-amino-etil)-1-piperidil]-karbonil}-4-(2-fenil-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-lff-l, 4-benzodiazepin-2-il]-ecetsav
0,56 mmol 6. Példa a) lépése szerinti vegyületet feloldottuk 25 ml metilén-diklorid és 5 ml trifluor-ecetsav elegyében. Egyórás reakcióidőt követően a reakciókeveréket betöményítettük, amelynek eredményeként a címvegyületet metilészterét nyertük .
0,27 mmol metilésztert feloldottunk 9 ml metanolban, majd az oldathoz hozzáadtunk 0,81 ml (0,81 mmol) 1,0 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Az oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük, majd betöményítettük. A maradékot feloldottuk 3 ml acetonitril/víz oldószerelegyben, a kapott oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd 0,21 ml (2,7 mmol) trifluor-ecetsavval megsavanyítottuk. Az oldatot betöményítettük, majd a maradékot fordított fázisú gyorskromatográfia alkalmazásával tisztítottuk, amelynek eredményeként a címvegyületet nyertük.
MS (ES) m/e: 479 [M+H]+, 477 [M-H].
7. Példa
Az (R,S)-[7-{[(1,2,3,4-tetrahidro-7-izokinolil)-amino]-karbonil}-4-(2-fenil-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-il]-ecetsav előállítása
A 4. Példában ismertetett eljárást hajtottuk végre, azzal • · · · >
- 71 az eltéréssel, hogy az metil-(R,S)-[8-karboxi-2,3,4, 5-tetrahidro-4-(2-fenil-etil)-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-il]-acetát helyett metil-(R,S)-[7-karboxi-2, 3, 4,5-tetrahidro-4-(2-fenil4 -etil) -3-oxo-líf-l, 4-benzodiazepin-2-il]-acetátot alkalmaztunk, és így a címvegyületet nyertük.
Elementáranalízis C29H30N4O4.2C2HF3O2.0, 75H2O összegképletre :
számított (!): C 53,55; H 4,36; N 7,57;
talált (%) : C 53,80; H 4,56; N 7,56.
8. Példa
Az (R,S)-{7-[(4,4'-bipiperidin-l-il)-karbonil]-4-metil-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-l.fi-1, 4-benzodiazepin-2-il} -ecetsav előállítása
a) terc-butil-3-metil-4-nitro-benzoát
500 g (2,76 mól) 3-metil-4-nitro-benzoesavhoz hozzáadtunk
1,25 liter piridint, majd a keveréket addig kevertettük, amíg a szilárd anyag feloldódott. Az oldathoz gyorsan hozzáadtunk 609 g (3,45 mól) benzolszulfonil-kloridot, miközben jégfürdővel a belső hőmérséklet értékét 30 °C alatt tartottuk. A beadagolás vége felé csapadék képződött, ezért a keverés könnyebbé tétele érdekében 500 ml piridint adtunk a keverékhez. A reakciókeveréket 30 percen keresztül kevertettük, majd cseppenként, 30 perc alatt 523 ml terc-butil-alkoholt adtunk hozzá, miközben a hőmérséklet értékét 30 °C alatt tartottuk. Az így nyert keveréket 2 órán keresztül kevertettük, majd feloldottuk 2,5 liter 4:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószereleggyel. Az oldatot • · ···· • ·· ···· · · • ··· · ··· · · • · · · · · • *· · ·· ···· ··
- 72 vízzel mostuk, majd a szerves fázist betöményítettük. A maradékként kapott világossárga olaj hűtés közben kristályodott. Ennek eredményeként a címvegyületet 635 g mennyiségben (97 %-os kitermeléssel) nyertük.
Olvadáspont: 56-58 °C.
b) terc-buti1-3-(bróm-metil)-4-nitro-benzoát
635 g (2,68 mól) 8. Példa a) lépése szerinti vegyület 6 liter szén-tetrakloriddal készített, kevertetett oldatához hozzáadtunk 476,5 g (268 mól) W-bróm-szukcinimidet. A keveréket három darab, a folyadékszint alá elhelyezett reflektorral megvilágítva refluxhőmérsékletre melegítettük. A keverékhez négy részletben hozzáadtunk 6 g benzoil-peroxidot, miközben a keveréket visszafolyatás mellett forraltuk; az utolsó részletet kétórás refluxálás után adtuk hozzá. A reakciókeveréket 12 órán keresztül megvilágítva visszafolyatás közben forraltuk, majd lehütöttük, néhány órán keresztül állni hagytuk, szűrtük és betöményí tettük . A maradékként kapott 870,7 g barna olajat feloldottuk 3 liter hexán és 500 ml dietil-éter forró elegyében, az oldatot szűrtük, és a szűrletet forralás közben részlegesen betöményí tettük . A kapott oldatot egy éjszakán át állni hagytuk, majd a képződött szürkésfehér, kristályos, szilárd anyagot kiszűrtük, hexánnal mostuk és szárítottuk. Ennek eredményeként 396,6 g mennyiségben (46,8 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet .
Olvadáspont: 80-83 °C.
1H-NMR (250 MHz): δ 4,5 (2H).
VRK: Rf 0,7 (szilikagél; futtatószer: 1:9 térfogatarányú ··· ·· · ·
- 73 etil-acetát/hexán).
A szűrletből állás közben a terméknek 73 g mennyiségben egy második részlete is kivált, amelynek olvadáspontja 61-65 °C volt.
c) terc-butil-3-[(metil-amino)-metil]-4-nitro-benzoát
Aceton/jég fürdőben -5 °C hőmérsékletre hűtött 2,5 liter
N, W-dimetil-formamidhoz keverés közben hozzáadtunk 623 ml 40 %os vizes metil-amin-oldatot. Az így nyert keverékhez cseppenként, egy óra alatt hozzáadtuk a 8. Példa b) lépése szerinti termék 238 grammjának (0,753 mól) 600 ml etil-acetáttal készített oldatát, miközben a belső hőmérséklet értékét 0 °C és -5 °C közötti tartományban tartottuk. A tiszta, sárga reakciókeveréket további 30 percen keresztül kevertettük, majd azonos térfogatú vízzel meghígítottuk. A keverékhez hexánt adtunk, a szerves fázist elkülönítettük, majd a vizes fázist hexánnal extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mostuk és betöményitettük. Ennek eredményeként élénksárga olaj formájában és 217,8 g mennyiségben nyertük a címvegyületet.
d) terc-butil-3-[AJ- (terc-butoxi-karbonil)-(metil-amino)-metil]-4-nitro-benzoát
0, 753 mól 8. Példa c) lépése szerinti vegyület 1 liter etil-acetáttal készített oldatához keverés közben részletekben hozzáadtunk 180,8 g (0,828 mól) di(terc-butil)-dikarbonátot. Gyors gázfejlődés közben heves reakció indult meg, majd a gázfejlődés a dikarbonát utolsó részletének beadása után abbamaradt. A reakciókeveréket további 30 percen keresztül kevertettük, majd előbb 4 %-os vizes nátrium-karbonát-oldattal, ezt kő··· · • · • · · · ···· ··
- 74 vetően pedig vízzel mostuk. A szerves fázist betöményítettük, és a maradékként kapott világossárga olajat feloldottuk hexánban. A kristályosodás beindítása érdekében az oldatot szárazjég/aceton fürdőben hűtöttük. Ezt követően a keveréket hűtőszekrényben tároltuk, majd szűrtük és a kiszűrt anyagot szárítottuk. Ennek eredményeként 129 g mennyiségben (47 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet, amelyet a következő lépésben használtunk fel.
Olvadáspont: 56-58 °C.
1H-NMR (CDC13) : δ 8,05 (s, 2H) , 7,95 (s, 1H), 4,8 (d, 2H) ,
2,9 (s, 2H), 1,6 (s, 9H), 1,5 (s, 9H) .
HPLC: RT 27 perc (Zorbax RX C18, 4,6 χ 150 mm, gradiens,
A: metanol; B: 50-90 % metanol/víz-0,1 % trifluor-ecetsav; 40 perc alatt; UV detektálás 210 nm-nél).
e) terc-butil-4-amino-3-[N- (terc-butoxi-karbonil)-(metil-amino)-metil]-benzoát
Hidrogénező lombikban argonatmoszféra alatt feloldottunk
129 g (0,352 mól) 8. Példa d) lépése szerinti vegyületet 1,5 liter 1:1 térfogatarányú etil-acetát/metanol oldószerelegyben, majd az oldathoz hozzáadtunk 40 g, etil-acetáttal megnedvesített palládium/szén katalizátort. A lombikot hidrogénnel átmostuk, majd a keveréket az elméleti mennyiségű hidrogén felvételéig rázattuk. Ezt követően a reakciókeveréket Celite rétegen szűrtük, majd a címvegyületet tartalmazó szűrletet alkalmaztuk a következő lépésben.
··· · ··
- 75 f) terc-butil-(Ε,Σ) -3 - [N- (terc-butoxi-karbonil)-(metil-amino)-metil]-4-[(1,4-dimetoxi-l,4-dioxo-2-butén-2-il)-amino]-benzoát
118,3 g (0,352 mól) 8. Példa e) lépése szerinti vegyület
1,5 liter metanol/etil-acetát oldószereleggyel készített oldatát argonatmoszféra alatt kevertettük, majd cseppenként, 30 perc alatt hozzáadtunk 50 g (0,352 mól) dimetil-acetiléndikarboxilátot. Ezt követően a reakciókeveréket 16 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd lehütöttük és egy részletben 6,0 ml (0,0484 mól) dimetil-acetiléndikarboxilátot adtunk hozzá. A reakciókeveréket további 2,5 órán keresztül viszszafolyatás mellett forraltuk. Az így nyert, a címvegyületet tartalmazó oldatot lehütöttük, majd ezt az oldatot használtuk fel a következő lépésben.
g) terc-butil-(R,S)-3-[ A7—(terc-butoxi-karbonil)-(metil-amino)-metil]-4-[(1,4-dimetoxi-l,4-dioxo-2-butil)-amino]-benzoát
Hidrogénező lombikban a 8. Példa f) lépésében nyert, 1,5 liter etil-acetát/metanol oldószerelegyben körülbelül 168 g (0, 352 g) terc-butil-(£,£)-3-[W-(terc-butoxi-karbonil)-(metil-amino)-metil]-4-[(1,4-dimetoxi-l,4-dioxo-2-butén-2-il)-amino]-benzoátot tartalmazó oldathoz argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 20 g, etil-acetáttal megnedvesített 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort. A keveréket hidrogénatmoszférában rázattuk, majd 48 °C hőmérsékleten melegítettük az elméleti mennyiségű hidrogén megkötéséig. Ezt követően a reakciókeveréket lehűtöttük, átszellőztettük, Celite rétegen szűrtük, majd a ···· ······· ·· • ··· · ··· · · • · · · · · ···· ·· ··· · * ··
- 76 szűrletet betöményítettük. Ennek eredményeként sárga olaj formájában nyertük a címvegyületet.
HPLC: RT 18,9 perc (Zorbax RX C18, 4,6 χ 150 mm, 1 ml/perc, gradiens, A: metanol; B: 50-90 % metanol/víz-0,1 % trifluor-ecetsav; 40 perc alatt; UV detektálás 210 nm-nél).
h) terc-butil-4-[(1,4-dimetoxi-l,4-dioxo-2-butil)-amino]-3-[(metil-amino)-metil]-benzoát
684 ml trifluor-ecetsav és 1550 ml metilén-diklorid oldatához keverés közben 30 perc alatt hozzáadtunk 8. Példa g) lépése szerinti vegyület 0,348 mol-jának 500 ml metilén-dikloriddal készített oldatát, miközben a belső hőmérséklet értékét 18 °C és 25 °C közötti tartományban tartottuk. Az oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük, majd betöményítettük.
Ennek eredményeként barna olaj formájában és 254,6 g mennyiségben nyertük a címvegyületet.
HPLC: RT 19 perc (Zorbax RX C18, 4, 6 χ 150 mm, 1 ml/perc, gradiens, A: metanol; B: 10-60 % metanol/víz-0, 1 % trifluorecetsav; 50 perc alatt; UV detektálás 210 nm-nél).
i) metil-(R,S)-(7-karboxi-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo—ΙΗ—1,4-benzodiazepin-2-il)-acetát
112,7 g (0,348 mól) 8. Példa h) lépése szerinti vegyület és 141,9 g trifluor-ecetsav 2 liter metanollal készített oldatát argonatmoszféra alatt keverve 0 °C és -5 °C közötti hőmérsékletre hűtöttük. Az oldathoz 2 óra alatt hozzáadtunk 396 ml (1,94 mól) 25 %-os metanolos nátrium-metanolát-oldatot, miközben a keverék belső hőmérsékletét 0 °C és -5 °C közötti tartományban tartottuk. A reagens beadagolása után a reakciókeverék ·· ·· · ···· ·· • ·· ···· · · • ··· · *·· · · • · · · · · ···· ·· ··· · · ··
- 77 hőmérsékletét hagytuk lassan emelkedni, és a reakciókeveréket percen keresztül kevertettük. Ezt követően előbb 42 ml jégecetet, majd 1,5 liter vizet adtunk a reakciókeverékhez. Kristályos csapadék képződése indult meg. A keverék pH-jának értékét 12 M sósavoldat óvatos hozzáadásával 4,5-re állítottuk be.
A keveréket néhány percen keresztül kevertettük, szűrtük, a kiszűrt csapadékot vízzel mostuk és vákuum alatt szárítottuk. Ennek eredményeként 77,6 g mennyiségben (76 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Olvadáspont: 276-277 °C.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) : δ 7,5 (m, 2H) , 6,5 (m, 2H) , 5,5 (d, 1H) , 5,2 (m, 1H) , 3,9 (d, 1H) , 3,6 (s, 3H) , 2,9 (s, 3H) ,
2,9-2,6 (m, 2H).
HPLC: RT 23,2 perc (Zorbax RX C18, 4, 6 χ 150 mm, 1 ml/perc, gradiens, A: metanol; B: 10-60 % metanol/víz-0,1 % trifluor-ecetsav; 50 perc alatt; UV detektálás 210 nm-nél) . Elementáranalízis Ο14Η16Ν2Ο5 összegképletre:
számított (%): C 57,53; H 5,52; N 9,58;
talált (%): C 57,27; H 5,41; N 9,17.
Olvadáspont: 280-280,5 °C (bomlás közben).
j) metil-(R,5)-[7-{[1'—(terc-butoxi-karbonil)-4,4'-bipiperidin-l-il]-karbonil}-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-lff-1,4-benzodiazepin-2-il] -acetát
Az 5. Példa b) lépésében ismertetett eljárást hajtottuk végre, azzal az eltéréssel, hogy metil-(R,S)-[7-karboxi-4-(2-ciklohexil-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-il]-acetát helyett a 8. Példa i) lépése szerinti vegyüle78 ·· ·*» • · · · • ··· • · ···· »· tét alkalmaztuk, és így a címvegyületet nyertük.
k) metil-(R,S)-{7-[(4,4'-bipiperidin-l-il)-karbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-1W-1,4-benzodiazepin-2-il}-acetát
Az 5. Példa c) lépésében ismertetett eljárást hajtottuk végre, azzal az eltéréssel, hogy az 5. Példa b) lépése szerinti vegyület helyett a 8. Példa j) lépése szerinti vegyületet alkalmaztuk, és így a címvegyületet nyertük.
l) (R,S)-{7-[(4,4'-bipiperidin-l-il)-karbonil]-4-metil-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-il}-ecetsav
Az 5. Példa d) lépésében ismertetett eljárást hajtottuk végre, azzal az eltéréssel, hogy az 5. Példa c) lépése szerinti vegyület helyett a 8. Példa k) lépése szerinti vegyületet alkalmaztuk, és így a címvegyületet nyertük.
Elementáranalí zis C23H32N4O4.2C2HF3O2.2,5H2O összegképletre :
számított (%): C 46,22; H 5,46; N 7,99;
talált (%): C 46,33; H 5,45; N 7,97.
9. Példa
Az (R,S)-{2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-2-(2-fenil-etil)-7-[{[2—(1—
-piperazinil)-etil]-metil-amino}-karbonil]-lH-2-benzazepin-4-il}-ecetsav előállítása
a) metil-(A,S)-{7 - [ {[2 —{4 —[(benzil-oxi)-karbonil]-1-piperazinil}-etil] -metil-amino}-karbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-2-(2-fenil-etil)-lff-2-benzazepin-4-il}-acetát ···
- 79 2,0 mmol metil-(R,S)-[ 7-karboxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-2-(2-fenil-etil)-lH-2-benzazepin-4-il]-acetátot feloldottunk ml N, N-dimetil-formamidban, majd az oldathoz hozzáadtunk 458 mg (2,2 mmol) Vz7V'-diciklohexil-karbodiimidet (DCC) és 285 mg (2,1 mmol) 1-hidroxi-benzotriazolt (HOBt), és a keverék pH-ját trietil-aminnal 7-es értékre állítottuk be. Ezt követően a keverékhez hozzáadtunk 2,4 mmol W-metil-2-{4-[(benzil-oxi)-karbonil ]-1-piperazinil}-etil-amint, a reakciókeveréket 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, és így a címvegyületet nyertük.
b) (Az5) -(2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-2-(2-fenil-etil) -7-[{ [[2-(1-piperazinil)-etil]-metil-amino} - karbonil]-1W-2-benzazepin-4-il}-ecetsav
0,3 mmol 9. Példa a) lépése szerinti vegyületet feloldottunk 20 ml metanolban, majd az oldathoz hozzáadtunk 100 mg palládium-hidroxid (Pearlman) katalizátort és 1 ml 3 M sósavoldatot. A keveréket hat órán keresztül 276 kPa (40 psi) nyomású hidrogénatmoszférában hidrogéneztük. A reakciókeveréket szűrtük, a katalizátort acetonitrillel mostuk, majd a szűrletet betöményítettük .
Az előbbiekben nyert metilészter 200 milligrammját (0,3 mmol) feloldottuk 4 ml metanol és 0,5 ml 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyében, a reakciókeveréket kevertettük, majd betöményítettük. A maradékot meghígítottuk vízzel, 3 M sósavoldattal megsavanyítottuk és betöményítettük. A maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítottuk, amelynek eredmé• ·
- 80 nyeként fehér, szilárd anyag formájában nyertük a cimvegyületet .
10. Példa
Az (R,S)-{2-butil-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-7-[{[2-(4-piperidil)-etil]-metil-amino}-karbonil]-lH-2-benzazepin-4-il}-ecetsav előállítása
1,44 g (5,19 mmol) (R,S) - (7-karboxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-lí/-2-benzazepin-4-il)-acetát, 2,7 ml (25, 59 mmol) benzil-alkohol, 1,8 ml (10,38 mmol) diizopropil-etil-amin és 761 mg (6,23 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridin 26 ml vízmentes N, N-dimetil-formamiddal készített oldatához szobahőmérsékleten egy részletben hozzáadtunk 1,19 g (6,23 mmol) 1-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid—hidrokloridot. A reakciókeveréket órán keresztül kevertettük, majd betöményítettük. A maradékként kapott halványsárga olajat meghígítottuk 200 ml etil-acetáttal, és a homályos keveréket előbb 1 M sósavoldattal, majd vízzel mostuk. Az egyesített vizes fázisokat etil-acetáttal extraháltuk, a szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek eredményeként 1,59 g mennyiségben (83 %-os kitermeléssel) a metil-(R,S)-{7-[(benzil-oxi) -karbonil] -2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-líf-2-benzazepin-4-il}-acetátot nyertük.
220,4 mg (0,60 mmol) metil-(AzS)-{7-[(benzil-oxi)-karbonil ] -2 , 3, 4, 5-tetrahidro-3-oxo-177-2-benzazepin-4-i 1} -acetátot a víz és a visszamaradt oldószerek eltávolítása érdekében 5-10 ml • · · ·
- 81 toluolban szuszpendáltuk, majd a keveréket óvatosan betöményítettük. Az így nyert szilárd anyagot feloldottuk 12 ml 1:1 térfogatarányú tetrahidrofurán/W, TV-dimetil-formamid oldószerelegyben, majd az oldathoz hozzáadtunk 3,0 mmol 1-jód-butánt. A kapott keverékhez ezt követően 29 mg (0,72 mmol) 60 %-os, ásványi olajban diszpergált nátrium-hidridet adtunk; a beadagolás során gáz fejlődött, és a reakciókeverék enyhén melegedett. A reakciókeveréket 15 percen keresztül kevertettük, 0 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd 2 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítottuk a reakciót. A keveréket meghígítottuk 50 ml dietil-éterrel, majd vízzel mostuk. Az egyesített vizes fázisokat dietil-éterrel extraháltuk, a szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek eredményeként a metil-(R,5)-{7-[(benzil-oxi)-karbonil] -2, 3,4,5-tetrahidro-2-butil-3-oxo-lH-2-benzazepin-4-il}-acetátot nyertük.
0,60 mmol metil-(A,S)-{7-[(benzil-oxi)-karbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-butil-3-oxo-lH-2-benzazepin-4-il}-acetát 12 ml metanollal készített oldatához óvatosan hozzáadtunk 64 mg (0,06 mmol) 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort. A keveréket átöblítettük hidrogénnel, majd szobahőmérsékleten (ballonnyomású) hidrogénatmoszféra alatt 15 órán keresztül nagy sebességgel kevertettük. A keveréket Celite rétegen szűrtük keresztül, és a szűrletet betöményítettük. Ennek eredményeként a metil-(A,S) -(7-karboxi-2,3,4,5-tetrahidro-2-butil-3-oxo-lH-2-benzazepin-4-il)-acetátot nyertük.
β ·
- 82 0,39 mmol metil-(R,S)-(7-karboxi-2,3,4,5-tetrahidro-2-butil-3-oxo-l.J7-2-benzazepin-4-il)-acetát, 64 mg (0,47 mmol) W-metil-2-(4-piridil)-etil-amin, 63 mg (0,47 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol és 0,14 ml (0,78 mmol) diizopropil-etil-amin 2 ml vízmentes N, W-dimetil-formamiddal készített oldatához szobahőmérsékleten, argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 90 mg (0,47 mmol)
1-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid—hidrokloridot.
A reakciókeveréket 23 órán keresztül kevertettük, majd betöményítettük. A maradékot megosztottuk etil-acetát és víz között.
A fázisokat elkülönítettük, és a szerves fázist vízzel mostuk.
Az egyesített vizes rétegeket etil-acetáttal visszaextraháltuk, az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményitettük, amelynek során maradékként sárga olajat kaptunk. Az egyesített vizes fázisokat betöményítettük, majd nátrium-kloridot adtunk a maradékhoz. Az így nyert keveréket kloroformmal igen alaposan extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményitettük. A maradékként kapott sárga olajat egyesítettük az etil-acetátos fázisból nyert anyaggal, majd az olajat szilikagélen kromatografáltuk, amelynek eredményeként a metil-(R,S)-{2,3,4,5-tetrahidro-2-butil-3-oxo-7-[{[2-(4-piridil)-etil]-metil-amino}-karbonil]-127-2-benzazepin-4-il}-acetátot nyertük.
0,35 mmol metil-(R,S)-{2,3,4,5-tetrahidro-2-butil-3-oxo-7- [ { [2- (4-piridil) -etil] -metil-amino}-karbonil] -líf-2-benzazepin-4-il}-acetát és 0,35 ml (0,35 mmol) 1 M sósavoldat 3,5 ml metanollal készített oldatához hozzáadtunk 4 mg platina-oxid ka-
- 83 talizátort, majd a keveréket (ballonnyomású) hidrogénatmoszféra alatt 7 órán keresztül nagy sebességgel kevertettük. A keveréket Celite rétegen szűrtük keresztül, majd a szűrletet betöményítettük. A maradékot feloldottuk 3,5 ml metanolban, az oldathoz hozzáadtunk 4 mg platina-oxid katalizátort, és a keveréket (ballonnyomású) hidrogénatmoszféra alatt 16,5 órán keresztül nagy sebességgel kevertettük. A keveréket Celite® rétegen szűrtük keresztül, majd a szűrletet betöményítettük. Ennek eredményeként a metil-(R,S)—{2,3,4,5-tetrahidro-2-butil-3-oxo-7- [ ( [2-(4-piperidil)-etil]-metil-amino}-karbonil]-ΙΗ-2-benzazepin-4-il}-acetátot nyertük.
A metil-(R,S)-{2,3,4, 5-tetrahidro-2-butil-3-oxo-7-[{[2 —
- (4-piperidil)-etil]-metil-amino}-karbonil]-lH-2-benzazepin-4-il}-acetátot feloldottuk 12 ml metanolban, és az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtöttük. Cseppenként hozzáadtunk 1,05 ml (1,05 mmol) 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd a kapott oldatot hagytuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakciókeveréket 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük és betöményítettük. A metanol eltávolítása érdekében a maradékot 4 ml 1:1 térfogatarányú acetonitril/víz oldószerelegyből betöményítettük, majd az így nyert maradékot feloldottuk 4 ml 1:1 térfogatarányú acetonitril/víz oldószerelegyben, és az oldatot jégen hűtöttük. Hozzáadtunk 0,27 ml (3,5 mmol) trifluor-ecetsavat, majd a reakciókeveréket betöményítettük. A maradékot fordított fázisú gyorskromatográfiával tisztítottuk. Betöményítés és liofilizálás után a címvegyületet nyertük.
MS (ES) m/e: 444 [M+H]+.
• ·
- 84 11-12. Példa
a) A 2-amino-csoport alkilezéséhez és a benzilészter debenzilezéséhez a 10. Példa szerinti eljárást alkalmazva, de a jód-bután helyett benzil-bromidot vagy (5-jód-pentil)-benzolt használva, továbbá az 1. Példa a) és b) lépése szerinti eljárással, de a palládium-hidroxid katalizátor helyett palládium/szén katalizátort alkalmazva a következő vegyületeket állítottuk elő:
lla. : metil-{2-benzil-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-7-[{[2- (4-piperidil)-etil]-metil-amino}-karbonil]-lH-2-benzazepin-4-il }-acetát.
MS (ES) m/e: 492 [M+H]+.
12a.: metil-{2,3, 4,5-tetrahidro-3-oxo-2-(5-fenil-pentil)-7 - [ { [2-(4-piperidil)-etil]-metil-amino}-karbonil]-lff-2-benzazepin-4-il}-acetát.
MS (ES) m/e: 548 [M+H]+.
b) Az 1. Példa c) lépésében ismertetett eljárást alkalmazva, de az 1. Példa b) lépése szerinti vegyület helyett a 11.
Példa a) lépése szerinti vegyületet, valamint a 12. Példa a) lépése szerinti vegyületet használva a következő származékokat állítottuk elő:
llb. : {2-benzil-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-7-[{[2-(4-piperidil)-etil]-metil-amino]-karbonil]-l#-2-benzazepin-4-il}-ecetsav.
12b.: {2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-2-(5-fenil-pentil)-7- [ { [2-(4-piperidil)-etil]-metil-amino}-karbonil]-ΙΗ-2-benzazepin-4-il}-ecetsav.
- 85 13. Példa
Az (JR, S) - [7 - { [ {4- [ (amino-imino) -metil ] -fenil} -metil-amino] -karbonil}-2,3,4,5-tetrahidro-2-izopropil-3-oxo-lH-2-benzazepin-4-il]-ecetsav előállítása
A 8. Intermedier példa c)-j) lépéseiben ismertetett eljárásokat alkalmazva, de a 8. Intermedier példa c) lépése szerinti eljárásban a (2-fenil-etil)-amin helyett izopropil-amint, valamint a 8. Intermedier példa g) lépésében a metanolos nátrium-metanolát-oldat helyett 2,4,6-kollidint használva a címvegyületet állítottuk elő.
MS (ES) m/e: 437 [M+H]+.
14-17. Példa
A 8. Intermedier példa c)-g) lépéseiben ismertetett eljárásokat alkalmazva, de a 8. Intermedier példa c) lépése szerinti eljárásban a (2-fenil-etil)-amin helyett a) izopropil-amint,
b) izopentil-amint, c) 3,3-dimetil-butil-amint vagy d) ciklohexil-amint, valamint a 8. Intermedier példa g) lépésében a metanolos nátrium-metanolát-oldat helyett adott esetben 2,4,6-kollidint, toluolban trietil-amint vagy xilolban diizopropil-etil-amint használva, majd a 2. Példa b)-d) lépéseiben ismertetett eljárásokat alkalmazva, de az 1-[(3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid helyett adott esetben 1-benzotriazolil-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium—hexafluor-foszfátot (BOP reagenst) használva a következő vegyületeket állítottuk elő:
14.: (A,S)-{2,3,4,5-tetrahidro-2-izopropil-3-oxo-7- [ { [2-(4-piperidil) -etil] -metil-amino}-karbonil ] -lA-2-benzazepin-486 • · · • ·· · · • · ·
-il}-ecetsav.
MS (ES) m/e: 430 [M+H]+.
15. : (E,5)-(2,3,4,5-tetrahidro-2-izopentil-3-oxo-7-[ { [2-(4-piperidil)-etil]-metil-amino}-karbonil]-15-2-benzazepin-4-il}-ecetsav.
MS (ES) m/e: 458 [M+H]+.
16. : (A,5)-{2-(3,3-dimetil-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-7-[{[2-(4-piperidil)-etil]-metil-amino}-karbonil]-IH-2-benzazepin-4-il]-ecetsav.
MS (ES) m/e: 472 [M+H]+.
17. : (A,5)-{2-ciklohexil-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-7- [ { [2-(4-piperidil)-etil]-metil-amino}-karbonil]-lff-2-benzazepin-4-il}-ecetsav.
MS (ES) m/e: 470 [M+H]+.
18. Példa
Az (R,S)-{2-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-7- [ { [2- (4-piperidil) -etil ] -metil-amino} -karbonil ] -lJí-2-benzazepin-4-il}-ecetsav előállítása
A 8. Intermedier példa c)-g) lépéseiben ismertetett eljárásokat alkalmazva, de a 8. Intermedier példa c) lépése szerinti eljárásban a (2-fenil-etil)-amin helyett 2-(4-fluor-fenil)-etil-amint, valamint a 8. Intermedier példa g) lépésében a metanolos nátrium-metanolát-oldat helyett xilolban diizopropil-etil-amint használva, majd az 1. Példa szerinti eljárást alkalmazva a címvegyületet állítottuk elő.
MS (ES) m/e: 510 [M+H]+.
·· · ·
- 87 19. Példa
Az (R,S) -[7 — {[{4-[(amino-imino)-metil]-fenil}-karbonil]-amino}-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-2-(2-fenil-etil)-1H-2-benzazepin-4-il]-ecetsav előállítása
a) metil-(R,S)-[7-amino-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-2-(2-fenil-etil) -l#-2-benzazepin-4-il]-acetát
2,67 mmol metil-(RzS)-[7-karboxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-2-(2-fenil-etil)-lR-2-benzazepin-4-il]-acetát, 0,42 ml (5,87 mmol) trietil-amin, 0,62 ml (2,80 mmol) difenil-foszforil-azid (DPPA) és 20 ml toluol keverékét 30 percen keresztül 105 °C hőmérsékleten melegítettük. Miután a hőmérséklet 80 °C-ra csökkent, a keverékhez hozzáadtunk 0,60 ml (0,42 mmol) benzil-alkoholt, majd a reakciókeveréket 14 órán keresztül kevertettük, ezt követően pedig betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek eredményeként a metil-(R,S)-[7-{[(benzil-oxi)-karbonil]-amino}-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-2-(2-fenil-etil)-lR-2-benzazepin-4-il]-acetátot nyertük.
0,68 g (1,38 mmol) Cbz-vegyületet feloldottunk 10 ml metanolban, majd az oldathoz hozzáadtunk 50 mg 5 tömeg%-os palládium/szén katalizátort. A keveréket egy órán keresztül hidrogénéztük, Celite’ rétegen szűrtük keresztül, majd a szűrletet betöményí tve a címvegyületet nyertük.
b) metil- (RZS)-{7-[{ [4 - {77- [ (benzil-oxi) - karbonil] - [ (amino-imino)-metil]}-fenil]-karbonil}-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-2-(2-fenil-etil)-lff-2-benzazepin-4-il}-acetát
2,0 mmol 4-{N- [(benzil-oxi)-karbonil]-[(amino-imino)-me-
til]}-benzoesavat feloldottunk 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban, majd az oldathoz hozzáadtunk 2,2 mmol N-[3-(dimetil-amino)-propil ]-N'-etil-karbodiimidet (EDC) és 285 mg (2,1 mmol) 1-hidroxi-benzotriazolt (HOBt), és a keverék pH-ját trietil-aminnal 7-es értékre állítottuk be. Ezt követően a keverékhez hozzáadtunk 2,4 mmol 19. Példa a) lépése szerinti vegyületet, a reakciókeveréket 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítva a címvegyületet nyertük.
c) metil-(A,5)-[7-{[{4-[(amino-imino)-metil]-fenil}-karbonil]-amino}-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-2-(2-fenil-etil)-lH-2-benzazepin-4-il]-acetát
0,15 mmol 19. Példa b) lépése szerinti vegyület, 20 mg 10 tömeg?>-os palládium/szén katalizátor, 40 ml metanol és 8 csepp ecetsav keverékét 310 kPa (45 psi) nyomású hidrogénatmoszférában 30 percen keresztül rázattuk. A keveréket ezt követően szűrtük, majd a szűrletet vákuum alatt betöményítve a címvegyületet nyertük.
d) (P, 5) -[7-{[{4-[(amino-imino)-metil]-fenil}-karbonil]-amino}-2,3, 4,5-tetrahidro-3-oxo-2- (2-fenil-etil) -1J7-2-benzazepin-4-il]-ecetsav mg (0,12 mmol) 19. Példa c) lépése szerinti vegyületet argonatmoszféra alatt, szobahőmérsékleten egy éjszakán át vizes tetrahidrofurános lítium-hidroxid-oldatban kevertettünk. A reakciokeverékhez ezt követően 1 ml 3 M sósavoldatot adtunk, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítottuk, amelynek eredményeként a • ·· · ··· · ··· · · • · · · · ·· ····· ··
- 89 címvegyületet nyertük.
MS (ES) m/e: 485 [M+H]+, 483 [M-H].
20. Példa
Az (R,S)-{2-(2-ciklohexil-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-7-[{[2-(4-piperidil)-etil]-karbonil}-amino]-lH-2-benzazepin-4-il}-ecetsav előállítása
a) metil-(R,S)-{2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-7-[{[2-(4-piridil)-etil]-karbonil}-amino]-2-(2-fenil-etil)-lff-2-benzazepin-4-il}-acetát
A 19. Példa b) lépésében ismertetett eljárást alkalmazva, de a 4-(M-[(benzi1-oxi)-karboni1]-[(amino-imino)-metil]}-benzoesav helyett 3-(4-piridil)-propionsavat használva a címvegyületet nyertük.
b) (R,S)-[2-(2-ciklohexil-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-7-[{[2-(4-piperidil)-etil]-karbonil}-amino]-1H-2-benzazepin-4-il)-ecetsav
A 2. Példa c) lépésében ismertetett eljárást alkalmazva, de a 2. Példa b) lépése szerinti vegyület helyett a 20. Példa
a) lépése szerinti vegyületet használva, majd ezt követően a 2. Példa d) lépésében ismertetett eljárást alkalmazva, de a metanolos nátrium-metanolát-oldat helyett vizes tetrahidrofurános lítium-hidroxid-oldatot használva, a címvegyületet állítottuk elő.
MS (ES) m/e: 484 [M+H]+, 482 [M-H] ·· ··
- 90 21. Példa
Az (JR,S) -{ 8 - [ (4,4 ' -bipiperidin-l-il) -karbonil ] -2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-2- (2-fenil-etil) -líf-2-benzazepin-4-il} -ecetsav előállítása
a) metil-(R,5)-[8-karboxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-2- (2-fenil-etil)-1H-1,4-benzodiazepin-4-il]-acetát
A 8. Intermedier példa a)-g) lépéseiben ismertetett eljárásokat alkalmazva, de a 3-bróm-4-metil-benzoesav helyett 4-bróm-3-metil-benzoesavat használva állítottuk elő a címvegyületet .
b) (R,5)-{8-[(4,4'-bipiperidin-l-il)-karbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-2-(2-fenil-etil)-ltf-2-benzazepin-4-il}-ecetsav
Az 5. Példa b)-d) lépéseiben ismertetett eljárásokat alkalmazva, de az 5. Példa a) lépése szerinti vegyület helyett a
21. Példa a) lépése szerinti vegyületet használva állítottuk elő a címvegyületet.
Elementáranalízis C31H39N3O4 .H20 összegképletre:
számított (%): C 69,78; H 7,71; N 7,84;
talált (%) : C 69, 38; H 7,68; N 7,37.
22. Példa
Az (R,S)-{2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-2-(2-fenil-etil)-7-[{[2-(4-piperidil)-etil]-metil-amino}-karbonil]-lH-2-benzazepin-4-il}-propionsav előállítása
- 91 a) etil-5-[5-(terc-butoxi-karbonil)-2-{[N-(terc-butoxi-karbonil)-N-(2-fenil-etil)-amino]-metil}-fenil]-4-(etoxi-karbonil)-4-pentenoát és etil-5-[5-(fcerc-butoxi-karbonil)-2-{[V-(fcerc-butoxi-karbonil)-N- (2-fenil-etil)-amino]-metil}-fenil]-4-(etoxi-karbonil)-3-pentenoát
A 8. Intermedier e) lépésében ismertetett eljárást alkalmazva, de a dimetil-itakonát helyett dietil-2-metilén-glutarátot [Tetrahedron Letters, 30, 7381 (1989)] használva állítottuk elő a címvegyületet.
b) etil-5-[5-(fcerc-butoxi-karbonil)-2-{[N-(fcerc-butoxi-karbonil)-N- (2-fenil-etil)-amino]-metil}-fenil]-4-(etoxi-karbonil)-pentanoát
A 8. Intermedier példa f) lépésében ismertetett eljárást alkalmazva, de metanol és palládium-hidroxid katalizátor helyett palládium/szén katalizátort és etanol/etil-acetát oldószerelegyet használva állítottuk elő a címvegyületet.
c) etil-(A,5)-[7-karboxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-2-(2-fenil-etil)-lH-2-benzazepin-4-il]-propanoát
A 8. Intermedier példa g) lépésében ismertetett eljárást alkalmazva, de a 8. Intermedier példa f) lépése szerinti vegyület helyett a 22. Példa b) lépése szerinti vegyületet, valamint a trifluor-ecetsav helyett dioxános hidrogén-klorid-oldatot használva állítottuk elő a címvegyületet.
- 92 d) (R,S)- {2,3, 4,5-tetrahidro-3-oxo-2-(2-fenil-etil)-7-[{[2-(4-piperidil)-etil]-metil-amino}-karbonil]-1H-2-benzazepin-4-il}-propionsav
Az 1.· Példában ismertetett eljárást alkalmazva, de a metil- (R,S)-(8-karboxi-2,3, 4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-il)-acetát helyett a 22. Példa c) lépése szerinti vegyületet használva állítottuk elő a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 506 [M+H]+, 540 [M-H]-.
Elementáranalízis C30H39N3O4.HC1.3/8H2O összegképletre: számított (%): C 65,68; H 7,48; N 7,66;
talált (%): C 65, 67; H 7,55.
23-24. Példa
a) A metil-(P,S)-[7-{[1'-(terc-butoxi-karbonil)-4,4'-bi-piperidin-l-il]-karbonil}-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-lH-1,4-benzodiazepin-2-il]-acetátot nagynyomású folyadékkromatográfiás úton elválasztva 16 perces és 19,8 perces retenciós idővei (Chiracel·' OD, 21,1 χ 250 mm, 10 ml/perc, metanol, UV detektálás 250 nm-nél) a következő két vegyületet állítottuk elő:
23a.: metil-(+)—{7 —[(4,4*-bipiperidin-l-il)-karbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-4-(fenil-etil)-lff-l,4-benzodiazepin-2-il}-acetát;
24a.: metil-(-)-{7-[(4,4'-bipiperidin-l-il)-karbonil]-2, 3, 4,5-tetrahidro-3-oxo-4- (fenil-etil) -lff-1, 4-benzodiazepin-2-il}-acetát.
b) Az 5. Példa c) és d) lépésében ismertetett eljárásokat alkalmazva, de az 5. Példa b) lépése szerinti vegyület helyett
- 93 a 23-24. Példa a) lépése szerinti vegyületeket használva a következő két vegyületet állítottuk elő:
3b.: ( + )-{7-[ (4,4'-bipiperidin-l-il)-karbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-4-(fenil-etíl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-il}-ecetsav;
[a]D = +128° (c = 0,5; metanol);
[a]D = +80° (c = 0,5; víz);
elementáranalí zis Ο30Η38Ν4Ο4.2C2HF3O2 .1,5H2O összegképletre :
számított (%): C 52,78; H 5,60; N 7,24;
talált (¾): C 52,70; H 5,89; N 7,47.
24b. : (- )-{7-[(4,4'-bipiperidin-l-il)-karbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-4-(fenil-etil)-177-1,4-benzodiazepin-2-il}-ecetsav;
[a]D = -118° (c = 0,5; metanol);
elementáranalí zis C3oH38N404.2C2HF3O2 összegképletre:
számított (%): C 54,69; H 5,40; N 7,50;
talált (%): C 54,49; H 5,40; N 7,85.
25. Példa
Az (R,S)-{7-[(4,4'-bipiperidin-l-il)-karbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-4-izopropil-lfí-l,4-benzodiazepin-2-il}-ecetsav előállítása
a) metil-(AZS)-(7-karboxi-4-izopropil-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-lff-1,4-benzodiazepin-2-il)-acetát
A 7. Intermedier példa b)-f) lépéseiben ismertetett eljárásokat alkalmazva, de a 7. Intermedier példa b) lépésében a * ·
fenetil-amin helyett izopropil-amint, majd a 7. Intermedier példa f) lépésében metanol és nátrium-metanolát helyett diizopropil-etil-amint és refluxáló xililt használva állítottuk elő a címvegyületet.
b) metil-(R7S)-{7-[(4,4'-bipiperidin-l-il)-karbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-4-izopropil-lH-l,4-benzodiazepin-2-il}-acetát
Az 5. Példa b) és c) lépéseiben ismertetett eljárásokat alkalmazva, de az 5. Példa a) lépése szerinti vegyület helyett a 25. Példa a) lépése szerinti vegyületet használva állítottuk elő a címvegyületet.
c) (R,S) - { 7 - [(4,4'-bipiperidin-l-il)-karbonil]-2,3, 4,5-tetrahidro-3-oxo-4-izopropil-lg-l,4-benzodiazepin-2-il}-ecetsav
A 8. Intermedier példa j) lépésében ismertetett eljárást alkalmazva, de a 8. Intermedier példa i) lépése szerinti vegyület helyett a 25. Példa b) lépése szerinti vegyületet használva állítottuk elő a címvegyületet.
HPLC: k' = 4,27 (PRP-1; 15 % acetonitril/víz-0,1 % trifluor-ecetsav).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 7,12 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,3 Hz, J = 1,9 Hz, 1H) , 6,59 (d, J = 8,3 Hz, 1H)
5,29 (d, J = 17,0 Hz, 1H) , 5,17 (dd, J = 8,9 Hz, J = 5,2 Hz
1H), 4,72-4,84 (m (m, 2H) , 2,70-3,15
1H) , 1,92-2,05 (m
1,16-1,31 (m, 2H)
1H) , 4,10 (d, J = 17,0 Hz, 1H) , 3,34-3,45 (m, 5H) , 2,63 (dd, J = 16,8 Hz, J = 5,2 Hz
2H) , 1, 69-1, 88 (m, 2H) , 1, 35-1,54 (m, 4H)
1,20 (d, J = 6,8 Hz, 3H) , 1,03 (d, J = 6,9
Hz
3H) .
MS (ES) m/e: 457,2
Elementáranalí zis letre:
számított (%) talált (%) [M+H]+.
C25H36N4°4 -1'5CF3CO2H.1,5H2O
C 51,37; H 6,24; N 8,56;
C 51,49; H 6,39; N 8,46.
összegkép26-27. Példa
Az (R)-(7-[(4,4’-bipiperidin-l-il)-karbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-4-metil-lH-l,4-benzodiazepin-2-il}-ecetsav és az (S) -{7-[(4,4'-bipiperidin-l-il)-karbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-4-metil-lH-l,4-benzodiazepin-2-il}-ecetsav előállítása
a) A 8. Példa j) lépése szerinti vegyületet királis HPLC alkalmazásával a következő vegyületekre választottuk szét:
6a.: metil-(A)-[7-{ [1'—(terc-butoxi-karbonil)-4, 4'-bi-piperidin-l-il]-karbonil}-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-lH-1,4-benzodiazepin-2-il]-acetát;
[a]D = +140° (c = 1; metanol);
HPLC: RT 12,9 perc (Chiracel® OD, 21,1 χ 250 mm, 10 ml/perc, metanol, UV detektálás 250 nm-nél).
27a.: metil-(S)-[7—{[1T —(terc-butoxi-karbonil)-4,4'-bi-piperidin-l-il]-karbonil}-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-lH-1,4-benzodiazepin-2-il]-acetát;
[ct]D = -142,5° (c = 1; metanol);
HPLC: RT 15,1 perc (Chiracel® OD, 21,1 χ 250 mm, 10 ml/-
perc, metanol, UV detektálás 250 nm-nél).
b) A 8. Példa k) lépésében ismertetett eljárást alkalmazva, azonban a 8. Példa j) lépése szerinti vegyület helyett a
26. és a 27. Példa a) lépése szerinti vegyületeket használva a következő két vegyületet állítottuk elő:
26b.: metil-(R)-{7-[(4,4'-bipiperidin-l-il)-karbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-·4-metil-3-oxo-lR-l,4-benzodiazepin-2-il}-acetát;
HPLC: RT 14,3 perc (Ultrasphere C18, 4,6 χ 250 mm, 1,5 ml/perc, gradiens, A: acetonitril; B: 5-60 % acetonitril/víz-0,1 % trif luor-ecetsav; 20 perc alatt; UV detektálás 220 nmnél) .
27b.: metil-(5)-{7-[(4,4'-bipiperidin-l-il)-karbonil]-2,3,4, 5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-lff-l, 4-benzodiazepin-2-il }-acetát;
HPLC: RT 14,61 perc (Ultrasphere C18, 4,6 χ 250 mm, 1,5 ml/perc, gradiens, A: acetonitril; B: 5-60 % acetonitril/víz-0,1 % trif luor-ecetsav; 20 perc alatt; UV detektálás 220 nmnél).
c) A 8. Példa j) lépésében ismertetett eljárást alkalmazva, azonban a 8. Példa i) lépése szerinti vegyület helyett a 26. és a 27. Példa b) lépése szerinti vegyületeket használva a következő két vegyületet állítottuk elő:
26c.: (R) - { 7 - [(4,4'-bipiperidin-l-il)-karbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-lff-l,4-benzodiazepin-2-il}-ecetsav;
[a]D = +92,4° (c = 0,5; metanol);
MS (ES) m/e: 429 [M+H]+, 427 [M-H]~;
• ·
- 97 HPLC: RT 12,7 perc (Ultrasphere C18, 4,6 χ 250 mm, 1, ml/perc, gradiens, A: acetonitril; B: 5-60 % acetonitril/víz
-0,1 % trifluor-ecetsav; 20 perc alatt; UV detektálás 220 nm nél) ;
elementáranalízis C23H32N4O4.4, 5CF3CO2H.3,33H2O összegkép letre:
számított (!): C 37,44; H 4,16; N 5,29;
talált (1): C 37,43; H 3,81; N 5,20.
27c.: (S)-{7-[(4,4'-bipiperidin-l-il)-karbonil]-2,3,4,5-1etrahidro-4-met 11-3-0X0-177-1, 4-benzodiazepin-2-il} -ecetsav;
[a]D = -105,9° (c = 0,6; metanol);
MS (ES) m/e: 429 [M+H]+, 427 [M-H]“;
HPLC: RT 12,6 perc (Ultrasphere C18, 4,6 χ 250 mm, 1, ml/perc, gradiens, A: acetonitril; B: 5-60 % acetonitril/víz
-0,1 % trif luor-ecetsav; 20 perc alatt; UV detektálás 220 nm nél) ;
elementáranalízis C23H32N4O4.3CF3CO2H.1,25H2O összegképlet re:
számított (%): C 43,92; H 4,77; N 7,06;
talált (%) : C 44,09; H 5,00; N 7,29.
28. Példa
Az (S)-{7-[(4,4'-bipiperidin-l-il)-karbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-4-metil-lH-l,4-benzodiazepin-2-il}-ecetsav előállítása
a) 4-fluor-3-metil-benzoesav g szárazjég és 250 ml vízmentes tetrahidrofurán keveré
kéhez 5 perc alatt folyamatosan beadagoltunk 250 ml (250 mmol)
1,0 M tetrahidrofurános (4—fluor-3-metil-fenil)-magnézium-bromid-oldatot, ezt követően a reakciókeveréket hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, majd betöményítettük. A maradékot megosztottuk 500 ml víz és 250 ml dietil-éter között, majd a fázisokat elkülönítettük. A vizes fázist kétszer 250 ml dietil-éterrel extraháltuk és tömény sósavoldattal pH 1 értékig megsavanyítottuk. Az így nyert keveréket jégfürdőben hűtöttük, majd szűrtük. A szilárd anyagot vízzel mostuk és szárítottuk. Ennek eredményeként szürkésfehér, szilárd anyag és 25,92 g mennyiségben (67 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,90-8,02 (m, 2H), 7,09 (t,
J = 8,9 Hz, 1H) , 2,34 (d, J = 1,7 Hz, 3H) .
IR (kloroform): 3400-2300 (széles), 1694 cm •1
MS (ES) m/e: 155 [M+H]+, 153 [M-H]“.
b) terc-butil-4-fluor-3-metil-benzoát
3,08 g (20 mmol) 28. Példa a) lépése szerinti vegyület és ml vízmentes dietil-éter nyomásálló edényben lévő szuszpenziójához -78 °C hőmérsékleten izobutilén buborékoltattunk addig, amíg a keverék teljes térfogata 50 ml lett. A keverékhez cseppenként hozzáadtunk 0,09 ml (1 mmol) trifluor-metánszulfonsavat, majd a lombikot szorosan lezártuk és szobahőmérsékletre melegítettük. Négyórás reakcióidőt követően a lombikot kinyitottuk. Az izobutilén feleslegének eltávolítása érdekében a reakciókeverékhez 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adtunk, és a keveréket meleg vízfürdőben kevertettük, majd dietil-étert adtunk hozzá, és a fázisokat elkülönítettük.
• ·
- 99 A dietil-éteres réteget 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. Ennek eredményeként sárga olaj formájában és 3,83 g mennyiségben (91 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet, amelyet további tisztítás nélkül használtunk fel a következő lépésben.
VRK: Rf 0,73 (futtatószer: toluol).
1H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 7,77-7,89 (m, 2H) , 7,01 (t,
J = 8, 9 Hz, 1H) , 2,30 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 1,59 (s, 9H) .
IR (szén-tetraklorid): 1715, 1369, 1296, 1258, 1167, 1124, 1117, 1105 crt1.
MS (ES) m/e: 443 [2M+Na]+, 421 [2M+H]+, 211 [M+H]+, 155 [M+H-C4H8]+.
c) terc-butil-4-fluor-3-[(metil-amino)-metil]-benzoát
3,83 g (18,22 mmol) 28. Példa b) lépése szerinti vegyület,
3,57 g (20,24 mmol) W-bróm-szukcinimid, 0,22 g (0,91 mmol) benzoil-peroxid és 90 ml szén-tetraklorid keverékét 16 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Ezt követően a reakciókeveréket jégfürdőben lehütöttük, szűrtük, majd a szűrletet betöményítettük. A maradékot átengedtük egy rövid szilikagéloszlopon, majd a szilikagélt 20:80 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószereleggyel mostuk. A szűrletet betöményítettük. A maradékot feloldottuk 90 ml tetrahidrofuránban, majd gyorsan hozzáadtunk 7,9 ml (91,1 mmol) 40 tömeg%-os vizes metil-amin-oldatot. A reakciókeveréket egy éjszakán át kevertettük, majd betöményítettük. A maradékot meghígítottuk dietil-éterrel, és ·· · • · az oldatot egymás után 0,1 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 1:10:10 térfogatarányú metanol/etil-acetát/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként sárga olaj formájában és 2,58 g mennyiségben (59 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
VRK: Rf 0,49 (szilikagél; futtatószer: 1:10:10 térfogatarányú metanol/etil-acetát/kloroform).
1H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 7,97 (dd, J = 7,3 Hz, J = 2,3 Hz, IH) , 7,90 (ddd, J = 8,4 Hz, J = 5,2 Hz, J = 2,3 Hz, IH) ,
7,07 (látszólagos t, IH) , 3,83 (s, 2H) , 2,46 (s, 3H), 1,59 (s,
9H) .
IR (szén-tetraklorid) : 1714, 1368, 1297, 1164, 1106 cm 1.
MS (ES) m/e: 240 [M+H]+, 184 [M+H-C4H8]+.
d) terc-butil-(5)-4-fluor-3-[{[4-metoxi-l,4-dioxo-2-{[(benzil-oxi)-karbonil]-amino}-butil]-metil-amino}-metil]-benzoát
478,6 mg (2 mmol) 28. Példa c) lépése szerinti vegyület,
618,8 mg (2,2 mmol) W-Cbz-L-aszparaginsav-3-metil-észter [J. Amer. Chem. Soc., 79, 5697 (1957); J. Amer. Chem. Soc., 85,
2483 (1963)] és 297,3 mg (2,2 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol—hidrát 5 ml vízmentes N, N-dimetil-formamiddal készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadtunk 453,9 mg (2,2 mmol) N,N'-diciklohexil-karbodiimidet (DCC). A reakciókeveréket 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd meghígítottuk 25 ml ·
- 101 dietil-éterrel. A kapott keveréket szűrtük, a szűrletet betöményítettük, majd a maradékot meghígítottuk 50 ml dietil-éterrel, és az oldatot kétszer 10 ml vízzel, ezt követően pedig 10 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 2:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen olaj formájában és 0,87 g mennyiségben (87 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
VRK: Rf 0,44 (szilikagél; futtatószer: 2:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát).
1H-NMR (250 MHz, CDC13) (amid-rotamerek keveréke) : δ 7, 75-
-8,00 (m, 2H), 7,15-7,45 (m, 5H), 7,00-7,15 (m, 1H), 5, 72 -5, 92
(m, 1H) , 4,91-5,25 (m, 3H) , 4,45-4, 63 (m, 2H) , 3,66 (s, 3H) ,
3,13 és 2,89 (2 χ s, 3H) , 2,58-2,94 (m, 2H) , 1,56 (s, 9H) ,
IR (szén-tetraklorid): 3415, 3260, 1736 , 1716, 1652, 1497,
1368, 1296, 1252, 1207, 1163, 1117, 1109 cm x.
MS (ES) m/e: 1027 [2M+Na]+, 1005 [2M+H]+, 503 [M+H]+, 447 [M+H-C4H8]+.
e) terc-butil-(S)-4-fluor-3-{[(4-metoxi-l,4-dioxo-2-amino-butil)-metil-amino]-metil}-benzoát
0,87 g (1,73 mmol) 28. Példa d) lépése szerinti vegyület, 184 mg (0,17 mmol) 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátor és ml metanol keverékét szobahőmérsékleten 345 kPa (50 psi) nyomású hidrogénatmoszférában 1,5 órán keresztül rázattuk. A katalizátor eltávolítása érdekében a reakciókeveréket szűrtük,
102 majd a szűrletet szárazra pároltuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 1:10:10 térfogatarányú metanol/etil-acetát/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen olaj formájában és
579,8 mg mennyiségben (91 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
VRK: Rf 0,50 (szilikagél; futtatószer: 1:10:10 térfogatarányú metanol/etil-acetát/kloroform).
1H-NMR (250 MHz, CDC13) (amid-rotamerek keveréke): δ 7,80-8,05 (m, 2H) , 7,02-7,18 (m, 1H) , 4, 55-4, 88 (m, 2H) , 4,15-4,28 (m, 1H) , 3,71 és 3,70 (2 χ s, 3H) , 3,11 és 2,95 (2 χ s, 3H) ,
2,76 (dd, J = 16,3 Hz, J = 5,4 Hz, 1H) , 2,48-2,67 (m, 1H) , 1,74 és 1,57 (2 χ s, 9H) .
IR (szén-tetraklorid): 3380, 1735, 1717, 1653, 1370, 1298,
1253, 1164, 1112 cm-1.
MS (ES) m/e: 369 [M+H]+, 313 [M+H-C4H8]+.
f) metil-(S)-(-)-[2, 3,4,5-tetrahidro-7-(terc-butoxi-karbonil)-4-metil-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-il]-acetát
416,1 mg (1,13 mmol) 28. Példa f) lépése szerinti vegyület és 0,51 ml (2,26 mmol) 2, 6-di (terc-butil) -piridin 5,7 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készített oldatát argonatmoszféra alatt, olaj fürdőben 120-125 °C hőmérsékleten 17,5 órán keresztül melegítettük. Ezt követően a reakciókeveréket jeges vízben lehűtöttük, majd vízzel meghígítottuk. Az így nyert keveréket etil-acetáttal extraháltuk, majd az egyesített etil-acetátos fázisokat vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal • ·
mostuk) A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményitettük. A maradékot ezt követően szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 3:2 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként csaknem színtelen, szilárd anyag formájában és
221,8 mg mennyiségben (56 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet .
VRK: Rf 0,41 (3:2 térfogatarányú etil-acetát/hexán).
[a]D = -202,7° (c = 1,0; metanol).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,68 (dd, J = 8,5 Hz, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,59 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 6,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ,
5,44 (d, J = 16,4 Hz, 1H) , 5,08-5,16 (m, 1H) , 4,54 (széles d,
J = 4,5 Hz, 1H) , 3,76 (d, J = 16,4 Hz, 1H) , 3,75 (s, 3H) , 3,08 (s, 3H) , 3,00 (dd, J = 16,0 Hz, J = 6,9 Hz, 1H) , 2,67 (dd,
J = 16,0 Hz, J = 6,3 Hz, 1H) , 1,57 (s, 9H) .
IR (kloroform): 3560-3240 (széles), 1731, 1695, 1663,
1610, 1369, 1302, 1252, 1171, 1146, 1134 cm-1.
MS (ES) m/e: 719 [2M+Na]+, 697 [2M+H]+, 349 [M+H]+.
g) metil-(5)-(-)-(7-karboxi-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-1J7-1, 4-benzodiazepin-2-il) -acetát
176,4 mg (0,506 mmol) 28. Példa f) lépése szerinti vegyület 2,5 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatát 0 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd az oldatot háromszori evakuáció/argon öblítés alkalmazásával oxigénmentesítettük. Ezt követően cseppenként hozzáadtunk 2,5 ml trifluor-ecetsavat, majd az így nyert oldatot 2 órán keresztül kevertettük, amelynek során a hőmérséklet értéke +15 °C-ra emelkedett. A reakciókeveréket 20
104 • · · ···· · · • ··· · · · · · · » » · < · a ···· · · · · · · · · · °C hőmérsékleten betöményítettük, majd a visszamaradt trifluor-ecetsav eltávolítása érdekében a maradékot toluolból 35 °C hőmérsékleten ismételten betöményítettük, amelynek eredményeként a címvegyületet nyertük.
h) metil-(S)- (-)-[7-{[ 1' — (tero-butoxi-karbonil)-4,4-bipiperidin-l-il]-karbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-4-metil-lH-1,4-benzodiazepin-2-il]-acetát
A 28. Példa g) lépése szerinti vegyületet, 82 mg (0,607 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol—hidrátot éa 163 mg (0,607 mmol) 1-(terc-butoxi-karbonil)-4, 4'-bipiperidint feloldottunk 2,5 ml vízmentes N, N-dimetil-formamidban, majd az oldatot argonatmoszféra alatt 0 °C hőmérsékletre hűtöttük. A lehűtött oldathoz hozzáadtunk előbb 0,18 ml (1,01 mmol) diizopropil-etil-amint, majd 116 mg (0,607 mmol) 1-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid—hidrokloridot, és a reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítettük. Ezt követően a keveréket 21 órán keresztül kevertettük, betöményítettük, és a maradékot megosztottuk víz és kloroform között. A rétegeket elkülönítettük, és a vizes fázist kloroformmal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 1:10:10 metanol/etil-acetát/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként sárga hab formájában és 215,4 mg mennyiségben (78 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
[a]D = -140,2° (c =1,0; metanol).
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,08-7,15 (m, 2H) , 6,52 (d,
- 105 -
J = 8,3 Hz, 1H) , 5, 44 (dd, J = 16, 4 Hz, 1H) , 5,06 (t, J = 6, 6
Hz, 1H), 3,09-4, 80 (széles m, 4H) , 3, 75 (s, 3H) , 3,73 (d,
J = 16, 4 Hz, 1H), 3,08 (s, 3H) , 2, 99 (dd, J = 15, 8 Hz, J = 6, 6
Hz, 1H) , 2,56-2, 93 (m, 5H) , 1, 60-1,83 (m, 4H) , 1,46 (s, 9H) ,
1,08-1, 42 (m, 6H) .
IR (szén-tetraklorid): 3290, 1735, 1689, 1669, 1610, 1436, 1426, 1365, 1286, 1173 cm-1.
MS (ES) m/e: 1085 [2M+Na]+, 565 [M+Na]+, 543 [M+H]+, 502,
487 [M+H-C4H8]+.
i) (5)-(-)-{7-[(4,4'-bipiperidin-l-il)-karbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-4-metil-lH-l,4-benzodiazepin-2-il}-ecetsav
A 28. Példa h) lépése szerinti vegyületet a 27. Példa b) és c) lépéseiben ismertetett eljárások alkalmazásával alakítottuk át a címvegyületté.
9. Példa
Az (S)-{7-[(4,4'-bipiperidin-l-il)-karbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-4-metil-lfí-l, 4-benzodiazepin-2-il} -ecetsav előállítása
a) 4-fluor-3-ciano-benzoesav
13,5 g (0,1 mól) 2-fluor-5-metil-benzonitril, 1,61 g (5 mmol) tetrabutil-ammónium-bromid, 0,261 g (1 mmol) ruténium(III)-klorid—trihidrát és 150 ml metilén-diklorid keverékhez hozzáadtunk 645 ml (0,45 mól) olyan nátrium-hipoklorit-oldatot, amelyet előzetesen 20 %-os kénsavoldattal pH 9 értékig semlegesítettünk. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertettük, • » · ·
- 106 miközben a pH-t 20 %-os nátrium-hidroxid-oldat beadagolásával
9-es értéken tartottuk. Háromórás reakcióidő után a vizes fázist elkülönítettük, 20 %-os kénsavoldattal pH 2-re megsavanyítottuk, majd a képződött szilárd anyagot kiszűrtük. Ennek eredményeként 3,4 g mennyiségben (20 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Olvadáspont: 177-178 °C.
1H-NMR (CDC13) : δ 7,35 (t, J = 8,70 Hz, 1H) , 8,38 (m, 1H) ,
8,42 (m, 1H).
b) terc-butil-4-fluor-3-ciano-benzoát
100 mg (0,6 mmol) 29. Példa a) lépése szerinti vegyület 20 ml toluollal készített oldatához keverés közben, 80 °C hőmérsékleten 10 perc alatt hozzáadtuk 1 ml (4 mmol) M,M-dimetil-formamid-di(terc-butil)-acetál 2 ml toluollal készített oldatát. A reakciókeveréket egy órán keresztül melegítettük, majd lehűtöttük, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. Ennek eredményeként 70 mg mennyiségben (52 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 222 [M+H]+.
1H-NMR (CDC13) : δ 7,29 (t, J= 8,62 Hz, 1H), 8,25 (m, 1H) ,
8,28 (m, 1H).
c) N- [2-ciano-4-(terc-butoxi-karbonil)-fenil]-l-aszparaginsav-p-metil-észter g (27 mmol) 29. Példa b) lépése szerinti vegyület, 6,1 g (33 mmol) L-aszparaginsav-p-metil-észter—hidroklorid, 8,37 g (100 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát, 20 ml víz és 80 ml dime·· ··
- 107 til-szulfoxid keverékét 24 órán keresztül 72 °C hőmérsékleten melegítettük. Ezt követően a reakciókeveréket jéghideg híg sósavoldattal meghígítottuk, majd etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat hideg telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháltuk. A bázikus extraktumokat egyesítettük, hideg híg sósavoldattal pH 2 értékig megsavanyítottuk, majd etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. Ennek eredményeként 7,1 g mennyiségben (75 %os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 349 [M+H]+.
1H-NMR (CDC13) : δ 1,57 (s, 9H) , 3,01 (m, 2H) , 3,75 (s,
1H) , 4,64 (m, 1H) , 5,77 (d, J = 8,49 Hz, 1H) , 6,71 (d, J = 8,93
Hz, 1H) , 8,02 (dd, J = 8,93 Hz, J = 1,85 Hz, 1H) , 8,08 (d,
J = 1,89 Hz, 1H).
d) N-[2-fluor-4-(terc-butoxi-karbonil)-fenil]—L—
-aszparaginsav-p-metil-észter
7,0 g (20 mmol) 29. Példa c) lépése szerinti vegyületet feloldottunk 65 ml ecetsavban, majd az oldatot hidrogénezőlombikba helyeztük. Lehűtés után a keverékhez hozzáadtunk 14 g Raney®-nikkel katalizátort, 65 ml vizet és 65 ml piridint. A kapott keveréket 30 percen keresztül argonnal átöblítve oxigénmentesítettük, majd 60 °C hőmérsékleten 345 kPa (50 psi) nyomású hidrogénatmoszférában 5 órán keresztül rázattuk. A reakciókeveréket gázmentesítettük, szűrtük és a szűrletet 50 °C hőmérsékleten, nagyvákuum alatt toluollal azeotróp desztilláltuk. A maradékként kapott olajat feloldottuk 300 ml etil-acetátban, az »· ·· · ·«·· ·· • ·· *··· · · * ·· · «·· · · • · · · · ···· ·· ···· · ·»
- 108 oldatot hideg híg sósavoldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. Ennek eredményeként világos narancssárga, amorf, szilárd anyag formájában és 5,9 g mennyiségben (84 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet .
MS (ES) m/e: 352 [M+H]+.
1H-NMR (CDC13) : δ 1,59 (s, 9H) , 3,00 (m, 2H) , 3,74 (s,
1H) , 4,77 (m, 1H), 6,73 (d, J = 8,88 Hz, 1H), 8 , 03 (d, J = 8,85
Hz, 1H) , 8,20 (d, J = 2,12 Hz, 1H), 9,20 (d, J = 8,31 Hz, 1H) ,
9, 88 (s, 1H) .
e) W-{2 -[(metil-amino)-metil] -4-(terc-butoxi- karbonil)-
-fenil}-L-aszparaginsav-p-metil-észter
5,9 g (16,7 mmol) 29. Példa d) lépése szerinti vegyületet egy hidrogénezőlombikban feloldottunk 100 ml etil-acetátban, majd az oldatot 30 percen keresztül argonnal átöblítve oxigénmentesítettük. Ezt követően az oldathoz hozzáadtunk 0,6 g platina-oxid katalizátort, 5,9 g (49 mmol) vízmentes magnézium-szulfátot és 150 ml (480 mmol) 3,2 M metanolos metil-amin-oldatot. Az így nyert keveréket 345 kPa (50 psi) nyomású hidrogénatmoszférában 5 órán keresztül rázattuk, majd 18 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagytuk. Hűtés közben hozzáadtunk 75 ml ecetsavat, majd a keveréket 345 kPa (50 psi) nyomású hidrogénatmoszférában 2 órán keresztül ismét rázattuk. Ezt követően a reakciókeveréket szűrtük, és a szűrletet toluollal azeotróp desztilláltuk. A maradékot 350 grammos XAD-2 oszlopon sómentesítettük, amelynek során az oszlopot előbb 1,5 liter vízzel, majd 1:1 térfogatarányú acetonitril/víz oldószerelegy···· * · ·· • · · · · · · · · • ··· · ··· · · « · · » » · ···· ·· ···· · *·
- 109 gyei mostuk. Két 300 ml-es frakciót szedtünk, az oldatot betöményítettük, majd a maradékot liofilizáltűk. Az ennek eredményeként kapott szürkésfehér port feloldottuk 200 ml metilén-dikloridban, az oldatot betöményítettük, majd a maradékot toluollal azeotróp desztilláltuk, végül szárítottuk. Ennek eredményeként 5,2 g mennyiségben (85 '%-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet .
MS (ES) m/e: 367 [M+H]+.
f) metil-(5)-[7-(terc-butoxi-karbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-3-οχο-4-metil-lff-l, 4-benzodiazepin-2-il ] -acetát
5,2 g (14,2 mmol) 29. Példa e) lépése szerinti vegyület és
2,0 ml (14,4 mmol) trietil-amin 250 ml metilén-dikloriddal készített oldatához argonatmoszféra alatt, szobahőmérsékleten hozzáadtunk 6,5 g (14,7 mmol) l-benzotriazolil--oxi-trisz(dimetil-amino) -foszfónium—hexafluor-foszfátot (BOP-reagenst). A reakciókeveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük, majd sorrendben jéghideg híg sósavoldattal, vízzel, 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, telített és vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, ezt követően pedig vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. Az oldatot szűrtük, a szűrletet betöményítettük, majd a maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 40:60 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 1,1 g mennyiségben (22 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 349,2 [M+H]+.
1H-NMR (CDC13) : δ 1,57 (s, 9H) , 2,67 (dd, J= 15,93 Hz,
- 110 -
J = 6, 30 Hz, 2H) , 3, 00 (dd, J = 15, 93 Hz, J = 6, 77 Hz, 2H) ,
3, 08 (s, 3H) , 3,75 (s, 1H) , 3,76 (d, J = 16,44 Hz, 1H) , 4,51
(d, J = 4 , 61 Hz, 1H) , 5,11 (m, 1H) , 5,45 (d, J = 16, 44 Hz, 1H) ,
6, 50 (d, J = 8,44 Hz, 1H) , 7,55 (d, J = 1,88 Hz, 1H) , 8, 20 (dd,
J = 8,48 Hz, J = 1,88 Hz, 1H).
[«Id = - -225,1° (c =1; metanol).
g) metil-(5)-(7-karboxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-4-metil-lH-1,4-benzodiazepin-2-il)-acetát
160 mg (0,46 mmol) 29. Példa f) lépése szerinti vegyület 5 ml metilén-dikloriddal készített oldatához argonatmoszféra alatt, szobahőmérsékleten hozzáadtunk 5 ml (20 mmol) 4 M dioxános hidrogén-klorid-oldatot. A reakciókeveréket 18 órán keresztül kevertettük. Ezt követően a szuszpenziót betöményítettük, amelynek eredményeként szürkésfehér, szilárd anyag formájában nyertük a címvegyületet.
h) metil-(S)-[7-{[4-(terc-butoxi-karbonil)-4'-bipiperidin-1-il]-karbonil}-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-ΙΗ-1,4-benzodiazepin-2-il]-acetát
A 29. Példa g) lépése szerinti vegyületet, 75 mg (0,55 mmol) 1-hidroxi-benzotriazolt és 4-(terc-butoxi-karbonil)-4'-bipiperidint feloldottunk 2,5 ml vízmentes N, H-dimetil-formamidban. Az oldathoz hozzáadtunk előbb 0,16 ml (0,92 mmol) diizopropil-etil-amint, majd 105 mg (0,55 mmol) 1-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid—hidrokloridot. Ezt követően a reakciókeveréket szobahőmérsékleten, argonatmoszféra alatt egy éjszakán át kevertettük. A reakciókeveréket megosztottuk 50 ml víz és 30 ml etil-acetát között. A rétegeket elkülönítettük, ·*··
- 111 és a vizes fázist kétszer 30 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 2:98 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 162 mg mennyiségben (59 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 599,0 [M+H]+.
1H-NMR (CDC13) : δ 1,45 (s, 9H), 1,20 (m, 6H) , 1,70 (m,
4H) , 2, 66 (dd, J = 16,08, J = 6,04 Hz , 2H) , 2, 81 (széles s,
4H) , 2,98 (dd, J = 16, 08 Hz, J = 7,31 Hz, 2H) , 3,06 (s, 3H) ,
3,71 (d, J = 16,44 Hz, 1H) , 3,73 (s, 1H) , 3,76 (d, J = 16,44
Hz, 1H), 4, 13 (széles s, 4H), 5, 07 (m, 1H) , 5, 45 (d, J = 16,44
Hz, 1H) , 6,52 (d, J = 8,51 Hz, 1H) , 7,09 (m, 2H) .
[a]D = -139,3° (c = 1; metanol).
i) (S)-{7-[(4,4'-bipiperidin-l-il)-karbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-4-metil-lff-l,4-benzodiazepin-2-il}-ecetsav
A 29. Példa h) lépése szerinti vegyületet a 27. Példa b) és c) lépéseiben ismertetett eljárások alkalmazásával alakítottuk át a címvegyületté.
30. Példa
Az (S, -{7-[(4,4’-bipiperidin-l-il)-karbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-4-metil-lH-l,4-benzodiazepin-2-il}-ecetsav előállítása • · · · · ·· ··· · · ·· *···
- 112 a) (5)-[7-{[1'—(terc-butoxi-karbonil)-4,4'-bipiperidin-l-il]-karbonil}-2,3,4,5-tetrahldro-3-oxo-4-metil-lH-l,4-benzodiazepin-2-il]-ecetsav
2,85 g (5,3 mmol) 27. Példa a) lépése szerinti vegyületet feloldottunk 30 ml 1:1 térfogatarányú metanol/tetrahidrofurán oldószerelegyben, az oldatot átöblítettük argonnal, lehűtöttük, majd hozzáadtunk 6,3 ml (6,3 mmol) 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Az így kapott oldatot szobahőmérsékleten, argonatmoszféra alatt 16 órán keresztül kevertettük. Ezt követően az oldatot betöményítettük, a maradékot meghígítottuk 10 ml vízzel, majd az oldat pH-jának értékét 1 M ecetsavoldattal 5-re állítottuk be (lakmuszpapír). A keveréket szűrtük, majd a kiszűrt szilárd anyagot vákuum alatt szárítottuk. Ennek eredményeként 2,46 g mennyiségben (87 ,-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
b) (5)-{7-[(4,4'-bipiperidin-l-il)-karbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-4-metil-lH-l,4-benzodiazepin-2-il}-ecetsav
1,46 g (2,77 mmol) 30. Példa a) lépése szerinti vegyületet argonatmoszféra alatt egy órán keresztül 30 ml 4 M dioxános hidrogén-klorid-oldattal reagáltattunk. Az oldatot ezt követően betöményítettük, a maradékot feloldottuk vízben, az oldat pHjának értékét tömény ammónium-hidroxid-oldattal 9-re állítottuk be (lakmuszpapír), majd az így nyert oldatot egy 3 χ 7,5 cm-es
XAD-2 oszlopra vittük. Az oszlopot előbb vízzel, majd ezt követően 1:1 térfogatarányú acetonitril/víz oldószereleggyel eluáltuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítettük és az olda·· «·· ··
- 113 tót liofilizáltuk. Ennek eredményeként 910 mg mennyiségben (77 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet, amelyet vizes acetonból átkristályosítottunk.
Olvadáspont: 218-220 °C (193 °C-nál zsugorodott).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,0-3,9 (m, 26H), 6,5-8,5 (m,
5H) .
MS (ES) m/e: 429,2 [M+H]+.
HPLC: k' = 5,37 (VyDac C18, 4,5 χ 250 mm, gradiens, A:
acetonitril; B: 5-60 % acetonitril/víz-0,1 % trifluor-ecetsav;
perc alatt; UV detektálás 220 nm-nél).
[a] D = -180,3° (c = 1; metanol).
Elementáranalízis C23H32N4O4.2,33H2O összegképletre:
számított (%): C 58,71; H 7,81; N 11,91;
talált (%): C 58,67; H 7,79; N 11,80.
31. Példa
Az (R,S)-{7-[(4,4’-bipiperidin-l-il)-karbonil]-4-metil-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-líí-l, 4-benzodiazepin-2-il} -ecetsav előállítása
A 30. Példában ismertetett eljárást alkalmazva, azonban a
27. Példa a) lépése szerinti vegyület helyett a 8. Példa j) lépése szerinti vegyületet használva kristályos, szilárd anyag formájában állítottuk elő a címvegyületet.
Olvadáspont: 219-220 °C (193 °C-nál zsugorodott).
MS (ES) m/e: 429 [M+H]+.
HPLC: k' = 6,5 (Ultrasphere ODS, 4,5 χ 250 mm, gradiens,
A: acetonitril; B: 5-60 % acetonitril/víz-0, 1 % trifluor-ecet···· ··
- 114 sav; 20 perc alatt; UV detektálás 220 nm-nél).
32. Példa
A nátrium-[(R,S)— {7—[(4,4’-bipiperidin-l-il)-karbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-4-metil-lH-l,4-benzodiazepin-2-il}]-acetát előállítása mg (0,023 mmol) 31. Példa szerinti vegyületet feloldottunk 1 ml vízben, majd hozzáadtunk 0,024 ml (0,024 mmol) 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Az így nyert oldatot ezt követően liofilizáltuk, majd a kapott port vizes acetonból kristályosítottuk. Ennek eredményeként kristályos, szilárd anyag formájában és 2 mg mennyiségben nyertük a címvegyületet.
Olvadáspont: 220-223 °C (204 °C-nál zsugorodott).
33-34. Példa
a) Az 1. Példa a) lépése szerinti vegyületet királis HPLC útján szétválasztottuk, és így a következő vegyületeket állítottuk elő:
33a.: metil-(R)-{8-[{ [2 — {JV— [ (benzil-oxi) -karbonil ] -4-piperidil}-etil]-metil-amino}-karbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-líf-1, 4-benzodiazepin-2-il} -acetát ;
HPLC: RT 30,4 perc (Chiralpak AS, 4,6 x 250 mm, 8 ml/perc,
1:1 térfogatarányú hexán/etanol-0,5 % dietil-amin; UV detektálás 325 nm-nél);
HPLC: RT 25,8 perc (Ultrasphere C18, 4,6 χ 250 mm, gradiens, A: acetonitril; B: 5-60 % acetonitril/víz-0, 1 % trifluorecetsav; 20 perc alatt; UV detektálás 220 nm-nél);
···· ··
- 115 34a.; metil-(S)-{8-[{ [ 2— {TV— [ (benzil-oxi ) -karbonil] - 4-piperidil}-etil]-metil-amino}-karbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-4-meti1-3-oxo-ÍR-1,4-benzodiazepin-2-il}-acetát;
HPLC: RT 22,1 perc (Chiralpak AS, 21,2 χ 250 mm, 8 ml/perc, 1:1 térfogatarányú hexán/etanol-O,5 % dietil-amin; UV detektálás 254 nm-nél);
HPLC: RT 25,9 perc (Ultrasphere C18, 4,6 χ 250 mm, gradiens, A: acetonitril; B: 5-60 % acetonitril/víz-O,1 % trifluorecetsav; 20 perc alatt; UV detektálás 325 nm-nél);
b) A 33a. és a 34a. Példa szerinti vegyület 100-100 milligrammját egymástól függetlenül feloldottuk 20 csepp ecetsavat tartalmazó 15 ml metanolban, majd az oldathoz 50 mg 10 tömeglos palládium/szén katalizátort adtunk, és a keveréket hidrogénatmoszférában 5 órán keresztül rázattuk. A reakciókeveréket (R)
Celite -en szűrtük, majd a szűrletet betöményítettük. Ennek eredményeként a következő vegyületeket nyertük:
33b.: metil-(R)-{2, 3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-8-[{[2-(4-piperidil)-etil]-metil-amino}-karbonil]-1R-1,4-benzodiazepin-2-il[-acetát;
HPLC: RT 15,6 perc (Ultrasphere C18, 4, 6 χ 250 mm, gradiens, A: acetonitril; B: 5-60 % acetonitril/víz-0,1 % trifluorecetsav; 20 perc alatt; UV detektálás 220 nm-nél);
34b.: metil-(5)-{2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-8-[{[2-(4-piperidil)-etil]-metil-amino[-karbonil]-1H-1,4-benzodiazepin-2-il]-acetát;
HPLC: RT 15,5 perc (Ultrasphere C18, 4,6 x 2 50 mm, gradiens, A: acetonitril; B: 5-60 % acetonitril/víz-O, 1 % trifluor116 ecetsav; 20 perc alatt; UV detektálás 220 nm-nél).
c) Az 1. Példa c) lépésében ismertetett eljárást alkalmazva, de az 1. Példa b) lépése szerinti vegyület helyett a 33b.
Példa és a 34b. Példa szerinti vegyületeket használva a következő vegyületeket állítottuk elő:
33c. : (f?) — {2,3,4, 5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-8- [ { [2 - (4-piperidil) -etil] -metil-amino }-karbonil] -127-1, 4-benzodiazepin-2-il}- ecetsav;
1H-NMR (DMSO-d6): δ 6,4-6,8 (m, 5H) , 5,0-5,6 (m, 2H) , 1,0-3,9 (m, 22H) ;
[a]D = +82,3° (c = 0,3; metanol);
MS (ES) m/e: 403 [M+H]+, 401 [M-H]-;
HPLC: k' = 5,0; RT 15,6 perc (Ultrasphere C18, 4, 6 χ 250 mm, gradiens, A: acetonitril; B: 5-60 % acetonitril/víz-0,1 % trifluor-ecetsav; 20 perc alatt; UV detektálás 220 nm-nél);
elementáranalízis C21H30N4O4.2,25C2HF3O2.2,75H2O összegképletre :
számított (%): C 50,44; H 5,78; N 9,94;
talált (%): C 50,42; H 5,89; N 10,17.
34c.: (S)-{2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-8-{{ [2- (4-piperidil) -etil] -metil-amino}-karbonil] -127-1,4-benzodiazepin-2-il}-ecetsav;
1H-NMR (DMSO-dg): δ 6,4-6,8 (m, 5H) , 5,0-5,6 (m, 2H) , 1,0-3,9 (m, 22H) ;
[a]D = -110° (c = 0,45; metanol);
MS (ES) m/e: 403 [M+H]+, 401 [M-H]-;
HPLC: k' = 5,0; RT 15,6 perc (Ultrasphere C18, 4, 6 χ 250
117 ·· ·· · ···· ·· ······· * · • ··· · ··· · · • · · « · <
•••A ·* ·*· · · ·· mm, gradiens, A: acetonitril; B: 5-60 % acetonitril/víz-0,1 % trifluor-ecetsav; 20 perc alatt; UV detektálás 220 nm-nél);
elementáranalízis C21H30N4O4.1,5C2HF3O2.1,25H2O összegképletre :
számított (1): C 43,22; H 5,37; N 7,91;
talált (¾): C 43,10; H 5,17; N 8,11.
35. Példa
Az (S) - {2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-8-[{[2-(4-piperidil)-etil]-meti1-amino}-karbonil]-1H-1,4-benzodiazepin-2-il}-ecetsav előállítása
a) terc-butil- (5) -4- [77- (terc-butoxi-karbonil) - (metil-amino) -metil]-3-[(1,4-dimetoxi-l,4-dioxo-2-butil)-amino]-benzoát
10,4 g (0,03 mól) terc-butil-3-amino-4-[77-(terc-butoxi-karbonil)-(metil-amino)-metil]-benzoát 75 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtuk 8,8 g (0,03 mól) (R)-2-{[(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi}-szukcinát [Liebigs Ann.
Chem., 314-333 (1986)] és 6 g (0,03 mól) 2,6-di(terc-butil)-piridin 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatát, majd a reakciókeveréket 4 napon keresztül kevertettük. Ezt követően a keveréket híg sósavoldattal mostuk, majd a szerves fázist vizes nátrium-karbonát-oldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 10:90 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Betöményítést követően 73 %-is kitermeléssel nyertük a címvegyületet.
• ···· ·· ·· · · · • ··· · · • · · « ··· · · ··
118
b) terc-butil-(S) - 4- [(metil-amino)-metil]-3-[(1,4-dimetoxi-1,4-dioxo-2-butil)-amino]-benzoát g (0,027 mól) 35. Példa a) lépése szerinti vegyület 25 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk 60 ml
M dioxános hidrogén-klorid-oldatot, a keveréket ezt követően percen keresztül kevertettük, majd 5 tömeg%-os vizes nátrium- karbonát-oldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. Ennek eredményeként 6,5 g mennyiségben nyertük a cimvegyületet.
c) metil-(S) — [8- (terc-butoxi-karbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-lü-l,4-benzodiazepin-2-il]-acetát
6,5 g (0,015 mól) 35. Példa b) lépése szerinti vegyület
100 ml xilollal készített oldatát 14,5 órán keresztül 130 °C hőmérsékleten melegítettük, ezt követően az oldatot lehűtöttük, majd betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként (0,5-0,75):(99,5-99,25) térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk, majd a terméket tartalmazó frakciókat összeöntöttük. Ezt követően az oldatot betöményítettük, a maradékot meghígítottuk dietil-éterrel, és az oldatot 3 napon keresztül hidegben tároltuk. A keveréket szűrtük, majd a szűrletet betöményítettük. Ennek eredményeként 2,7 g mennyiségben (52 %-os kitermeléssel) nyertük a cimvegyületet.
d) metil- (S) - (8-karboxi-2,3, 4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-lj7-1,4-benzodiazepin-2-il)-acetát—hidroklorid
2,8 g 35. Példa c) lépése szerinti vegyület 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk 25 ml 4 M dioxános • · • ·
- 119 hidrogén-klorid-oldatot, majd a reakciókeveréket 16 órán keresztül kevertettük. Ezt követően a keveréket betöményítettük, amelynek eredményeként a címvegyületet nyertük.
e) metil-(S)-[2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-8-{ [{2 - [N-(trifluor-acetil)-4-piperidil]-etil}-metil-amino]-karbonil}-1Η-1,4-benzodiazepin-2-il]-acetát
300 mg (1,1 mmol) N-metil-2-[N-(trifluor-acetil)-4-piperidil ]-etil-amin—hidroklorid, 140 mg (1,1 mmol) diizopropil-etil-amin, 150 mg (1,1 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol—hidrát és 2,5 ml Ν,Ν-dimetil-formamid keverékhez hozzáadtuk 310 mg (1,1 mmol)
35. Példa d) lépése szerinti vegyület és 285 mg (2,2 mmol) diizopropil-etil-amin 2,5 ml N, N-dimetil-formamiddal készített oldatát, majd ezt követően 220 mg (1,1 mmol) 1-[3-(dimetil-amino )-propil]-3-etil-karbodiimid—hidrokloridot adtunk az előbbi keverékhez. A reakciókeveréket 16 órán keresztül kevertettük, ezt követően betöményítettük, majd a maradékot etil-acetáttal és vízzel kezeltük. Az egyesített szerves fázisokat telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, ezt követően vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként (0,5--1,5):(99,5-98,5) térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyeket alkalmaztunk. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntöttük, majd betöményítettük. Ennek eredményeként 260 mg mennyiségben (51 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
[a]D = -75,6° (c = 1; metanol).
MS (ES) m/e: 513 [M+H]+, 557 [M+HCO2~]_.
• ·
- 120 HPLC: RT 8,22 perc (WHELK-O, 4,6 χ 25 mm, 1 ml/perc, 10:90 térfogatarányú metanol/víz oldószerelegy; UV detektálás 220 nmnél) .
Elementáranalí zis C24H31F3N4O5.1,5H2O összegképletre:
számított (%): C 53,33; H 6,34; N 10,36;
talált (%j : C 53, 39; H 6,23; N 9,98.
f) (S)-{2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-8-[{ [2-(4-piperidil)-etil]-metil-amino}-karbonil]-lff-1,4-benzodiazepin-2-il}-ecetsav
A 35. Példa e) lépése szerinti vegyületet metanolos-vizes nátrium-hidroxid-oldattal kevertetve nyertük a címvegyületet.
36. Példa
A metil-(S)-[7-(terc-butoxi-karbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-2-(2-fenil-etil)-lH-2-benzazepin-4-il]-acetát előállítása
a) metil-5-(terc-butoxi-karbonil)-2-[N-(terc-karbonil)-N- (2-fenil-etil)-amino-metil]-cinnamát
4,9 g (10 mmol) 8. Intermedier példa d) lépése szerinti vegyület 15 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatához keverés közben hozzáadtunk 3 ml (40 mmol) metil-akrilátot, 3,5 ml (20 mmol) diizopropil-etil-amint, 304 mg (1 mmol) tri(o-tolil)-foszfint és 112 mg (0,5 mmol) palládium-acetátot. A reakciókeveréket evakuáltuk és argonnal átöblítettük. A műveletet ismételten végrehajtottuk, majd a reakciókeveréket egy órán keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítettük. Ezt követően további 304 mg (1 mmol) tri(o-tolil)-foszfint és 112 mg (0,5 mmol) palládium-acetátot adtunk hozzá, és a reakciókeveréket 2 órán kérész• ·
- 121 tül kevertettük. A keveréket szobahőmérsékletre hűtöttük, betöményítettük, a maradékot 100 ml dietil-éter és 50 ml petroléter elegyében szuszpendáltuk, a fel nem oldódott anyagot kiszűrtük, majd a szűrletet betöményítettük. A maradékként kapott olajat szilikagélen gyorskromatográfálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 15:85 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 4,91 g mennyiségben (99 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) (amid-rotamerek keveréke): δ 1,42
és 1,49 (2 széles s, 9H) , 2,74 és 2,84 (2 széles s, 2H ), 3,28
és 3,42 (2 széles s, 2H) , 3,82 (s, 3H) , 4,47 és 4,57 (2 széles
s, 2H) , 6, 43 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 7, 05-7,30 (m, 6H) , 7, 82-7,92
(m, 1H) , 7,97 (dd, 1H) , 8,15 (d, J = 1,4 Hz, 1H) .
b) metil-{5-(terc-butoxi-karbonil)-2-[N-(terc-butoxi-karbonil)-N- (2-fenil-etil)-amino-metil]-fenil}-propionát
4,91 g (9,9 mmol) 36. Példa a) lépése szerinti vegyület
100 ml metanollal készített oldatához hozzáadtunk 2,5 g 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort, majd a keveréket 380 kPa (55 psi) nyomású hidrogénatmoszférában 7 órán keresztül hidrogéneztük. A reakciókeveréket Celite® rétegen szűrtük keresztül, a szűrletet betöményítettük, majd a maradékként kapott olajat szilikagélen gyorskromatográfálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 15:85 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként tiszta olaj formájában és 4,48 g mennyiségben (91 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet .
1H-NMR (400 MHz, CDC13) (amid-rotamerek keveréke): δ 1,42 • · • ·
122 és 1,49 (2 széles s, 9H) , 1,60 (s, 9H), 2,58 (t, 2H),
2,82 (2 széles s, 2H) , 2,92 (széles s, 2H) , 3,31 és széles s, 2H) , 3,70 (s, 3H) , 4,38 és 4,47 (2 széles
2,77 és
3,42 (2 s, 2H)
7,07-7,31 (m, 6H) , 7,78 (s, 1H), 7,81 (dd, 1H) .
c) {5-(terc-butoxi-karbonil)-2-[W- (terc-butoxi-karboni1)-W-(2-fenil-etil)-amino-metil]-fenil}-propionsav
4,48 g (9 mmol) 36. Példa b) lépése szerinti vegyülethez hozzáadtuk 10 ml 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldat és 50 ml dioxán elegyét, majd a keveréket 16 órán keresztül szobahőmérsékleten reagáltattuk. Ezt követően a reakciókeveréket 10 ml 1 M sósavoldattal megsavanyítottuk, kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháltuk, a szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményítettük. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 4,12 g mennyiségben (95 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
VRK: Rf 0,5 (szilikagél; futtatószer: 95:4:1 kloroform/metanol/ecetsav).
d) {5-(terc-butoxi-karbonil)-2-[W- (terc-butoxi-karbonil)-N-(2-fenil-etil)-amino-metil]-fenil}-propionil-fluorid
4,12 g (8,5 mmol) 36. Példa c) lépése szerinti vegyület 25 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatához argonatmoszféra alatt, keverés közben hozzáadtunk 0,73 ml (9 mmol) piridint, majd ezt követően 0,56 ml (6,1 mmol) 2,4,6-trifluor-1,3,5-triazint. Kétórás keverés után a reakciókeverék sűrű szuszpenzióvá vált. Ezt követően a reakciókeveréket betöményítettük, a maradékhoz hozzáadtunk 100 ml dietil-étert, majd a • · • ··· · · · · · • · · · · ···· ·· ···· ·
- 123 fel nem oldódott anyagokat Celite'' rétegen kiszűrtük. A szűrletet hideg vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményítettük. Ennek eredményeként tiszta olaj formájában és 4,21 g mennyiségben (96 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
e) 4 (P) -benzil-3- [3-(5-( terc-butoxi-karbonil) -2- [AT- (terc-butoxi-karbonil)-N- (2-fenil-etil)-amino-metil]-fenil}-propionil]-2-oxazolidinon
1,8 g (10 mmol) (P)-4-benzil-2-oxazolidinon 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben, argonatmoszféra alatt, -78 °C hőmérsékleten fecskendővel cseppenként hozzáadtunk 3,8 ml 2,5 M hexános butil-lítium-oldatot. A reakciókeveréket 15 percen keresztül kevertettük, majd 5 perc alatt, cseppenként hozzáadtuk 4,21 g (8,5 mmol) 36. Példa d) lépése szerinti vegyület 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakciókeveréket egy órán keresztül -78 °C hőmérsékleten kevertettük, majd 50 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítottuk a reakciót. A keveréket ezt követően hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, etil-acetáttal extraháltuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményítettük. A maradékot szilikagélen gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 25:75 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 5,13 g mennyiségben (89 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) (amid-rotamerek keveréke): δ 1,42 • · , 2,78 (m, (dd, 1H),
2H) , 4,46 • · · · · • ··· • · • · · · · · ·
- 124 és 1,49 (2 széles s, 9H), 1,59 (s, 9H), 2,75 (dd, 1H)
1H) , 2,87 (m, 1H) , 3,01 (m, 2H) , 3,18 (m, 1H) , 3,23
3,31 (dd, 1H) , 3,33 (m, 1H) , 3,44 (m, 1H) , 4,18 (m, és 4,55 (2 széles s, 2H), 4,67 (m, 1H), 7,16 (m, 6H) , 7,29 (m,
5H), 7,81 (d, 1H), 7,82 (s, 1H).
f) 4(R)-benzil-3-[3-(5-(terc-butoxi-karbonil)-2-[N-(terc-butoxi-karbonil)-N- (2-fenil-etil)-amino-metil]-fenil}-2(5)-((metoxi-karbonil)-metil}-propionil]-2-oxazolidinon
5,13 g (8 mmol) 36. Példa e) lépése szerinti vegyület 75 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát argonatmoszféra alatt -78 °C hőmérsékleten kevertettük, majd fecskendővel, cseppenként hozzáadtunk 8,2 ml 1 M tetrahidrofurános lítium-hexametil-diszilazán-oldatot. A keveréket 15 percen keresztül kevertettük, majd egy részletben 3,75 ml (40 mmol) metil-bróm-acetátot adtunk hozzá. A reakciókeveréket hagytuk hagytuk -28 °C hőmérsékletre melegedni, további két órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertettük, majd telített, vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítottuk a reakciót. A keveréket etil-acetáttal extraháltuk, a szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményítettük. A maradékot szilikagél-oszlopkromatográfiával tisztítottuk, amelynek során eluensként 20:80 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 3,00 g mennyiségben (53 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
HPLC: k' = 2,9, kisebb diasztereomer: k' 6,4, d.e. 88 %
- 125 (Ultrasphere C18, 4,6 χ 250 mm, 1,5 ml/perc; 20:80 térfogatarányú etil-acetát/hexán; UV detektálás 254 nm-nél).
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,40 és 1,47 (2 széles s, 9H) ,
1,52 (s, 9H) , 2,44 és 2,52 (széles s és széles d, 1H) , 2,70
(dd, 1H) , 2,80 (m, 2H), 2,88 (m, 2H) , 3,00 (dd, 1H) , 3,31 (dd,
1H) , 3,39 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,79 (t, 1H) , 4,00 (d, 1H) ,
4,30 és 4,38 (széles s és széles d, 1H) , 4,55 (m, 3H) , 7, 10-
7, 35 (m, UH), 7,72 (s, 1H) , 7,79 (dd, 1H) .
g) (S) -3- { 5- (terc-butoxi-karbonil) -2- [TV- ( üerc-butoxi-
-karbonil)-N- (2-fenil-etil)-amino-metil]-fenil}-2-
-[(metoxi-karbonil)-metil]-propionsav-hidroklorid
0,7 ml 30 %-os hidrogén-peroxidból és 90 mg (2,1 mmol ) ii-
tium-hidroxid—hidrát 2,1 ml vízzel készített oldatából lítium-hidroperoxid-oldatot állítottunk elő, majd ezt az oldatot keverés közben, 0 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadtuk 1,47 g (2 mmol) 36. Példa f) lépése szerinti vegyület 16 ml 3:1 térfogatarányú tetrahidrofurán/víz oldószereleggyel készített oldatához. A reakciókeveréket egy órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertettük, majd a peroxid feleslegének elbontása érdekében hűtés mellett, cseppenként hozzáadtuk a keverékhez 1,28 g nátrium-szulfit 6,2 ml vízzel készített oldatát. Az így kapott keveréket 3 M sósavoldattal megsavanyítottuk, kétszer 50 ml metilén-dikloriddal extraháltuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményítettük.
h) ’ (S)-3-{5-(terc-butoxi-karbonil)-2-[N-(terc-butoxi-karbonil)-N- (2-fenil-etil)-amino-metil]-fenil}-2-[(metoxi-karbonil)-metil]-propionsav—hidroklorid • · » 9 ··· • ··
- 126 A 36. Példa g) lépése szerinti vegyület és 15 ml 4 M dioxános hidrogén-klorid-oldat keverékét 10 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd melegítés nélkül betöményítettük. A hidrogén-klorid feleslegének eltávolítása érdekében a maradékot felvettük etil-acetátban, majd betöményítettük. A maradékot ezt követően etil-acetát/dietil-éter oldószerelegyből kristályosítottuk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 0,75 g mennyiségben (76 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 1,60 (s, 9H) , 2,68 (dd, 1H) ,
2,81 (dd, 1H) , 2,98-3,18 (m, 5H) , 3,42 (m, 2H) , 3,68 (s, 3H) ,
4,40 (d, J = 13,6 Hz, 1H) , 4,51 (d, J = 13,6 Hz, 1H) , 7,32 (m,
5H) , 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,90 (dd, 1H) , 7,95 (d, J = 1,4
Hz, 1H).
i) metil-(5)-[7-(terc-butoxi-karbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-2-(2-fenil-etil)-lH-2-benzazepin-4-il]-acetát
0,35 g (0,71 mmol) 36. Példa h) lépése szerinti vegyület
Dewer-lombikban 20 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal készített oldatához 0 °C hőmérsékleten, keverés közben hozzáadtunk 200 μΐ (1,42 mmol) trietil-amint, 300 mg (3,57 mmol) nátrium-hidrogén-karbonátot és 250 μΐ (1,2 mmol) difenil-foszforil-azidot (DPPA) . A reakciókeveréket 24 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertettük, majd betöményítettük. A maradékot felvettük 100 ml etil-acetátban, majd az oldatot vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek • ·
- 127 során eluensként 35:65 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként ragadós, fehér hab formájában és 243 mg mennyiségben (78 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
HPLC: k’ = 2,13, k' 1,28 (enantiomer), > 99,5 %-os tisztaság (Chiralpak AS, 0,46 χ 250 mm, 1 ml/perc; 20:80 térfogatarányú etanol/hexán; UV detektálás 254 nm-nél).
[a] d = -71,2° (c = 1,4; metanol).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 1,60 (s, 9H), 2,42 (dd, IH) ,
2,74 (t, 2H) , 2,89 (dd, IH), 3,02 (m, 2H) , 3, 60 (m, IH) , 3, 72
(s, 3H), 3,81 (d, J = 16,7 Hz, IH), 3,81 (m, IH) , 5,20 (d,
J = 16,7 Hz, IH) , 7,00-7,23 (m, 6H), 7,69 (s, IH), 7,71 (d,
IH) .
37. Példa
Az (R,S)-{8-[(4,4*-bipiperidin-l-il)-karbonil]-2,3,4,5- te trahidro-2-metil-3-oxo-líí-2-benzazepin-4-il} -ecetsav előállítása
a) metil-(A,5)-(8-karboxi-2,3,4,5-tetrahidro-2-metil-3-oxo-lH-2-benzazepin-4-il)-acetát
A 8. Intermedier példa a)-g) lépéseiben ismertetett eljárásokat alkalmazva, de a 3-bróm-4-metil-benzoesav helyett 4-bróm-3-metil-benzoesavat, valamint a fenetil-amin helyett metil-amint használva állítottuk elő a címvegyületet.
b) (R,S)-{Q-[(4,4*-bipiperidin-l-il)-karbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-metil-3-oxo-lff-2-benzazepin-4-il} -ecet sav
A 25. Példa b) és c) lépéseiben ismertetett eljárásokat ·· ·· ··
- 128 alkalmazva, de a 25. Példa a) lépése szerinti vegyület helyett a 37. Példa a) lépése szerinti vegyületet használva állítottuk elő a címvegyületet.
HPLC: k’ = 3,23 (PRP-1; 15 % acetonitril/víz-0,1 % trifluor-ecetsav).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 7,21-7,30 (m, 3H) , 5,37 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 4,58-4,74 (m, 1H) , 4,07 (d, J = 16,6 Hz, 1H) ,
3,84-3,96 (m, 1H) , 3,68-3, 84 (m, 1H ) , 3, 40 ( széles d, J = 12, 6
Hz, 2H), 3, 17 (dd, J = 17, 7 Hz, J = 4,0 Hz, 1H) , 2,69- -3, 17 (m,
6H) , 3,01 (s, 3H) , 2,47 (dd, J = 17,0 Hz, J = 4,7 Hz, 1H) ,
1,10-2,10 (m, 10H) .
MS (ES) m/e: 428,2 [M+H]+.
Elementáranallzis C24H33N3O4.2CF3CO2H.H2O összegképletre:
számított (%): C 49, 93; H 5,54; N 6,24;
talált (%) : C 50,17; H 5,32; N 6,20.
38. Példa
Az (R,S)-[2,3,4,5-tetrahidro-7-{[4-(4-piridil)-1-piperazinil]-arbonil}-4-metil-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-il}-ecetsav előállítása
2,0 mmol metil-(RZS)-(7-karboxi-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-οχο-ΙΗ-Ι,4-benzodiazepin-2-il)-acetátot feloldottunk 30 ml N, N-dimetil-formamidban, majd az oldathoz hozzáadtunk 2,2 mmol 1-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid—hidrokloridot és 285 mg (2,1 mmol) 1-hidroxi-benzotriazolt (HOBt), és a keverék pH-ját trietil-aminnal 7-es értékre állítottuk be. Ezt követően a keverékhez hozzáadtunk 2,4 mmol 1-(4-piridil)-pipe• * · ·
- 129 razint, a reakciókeveréket 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítva a címvegyületet nyertük.
HPLC: k’ = 4,01 (PRP-1; 12 % acetonitril/víz-0,1 % trifluor-ecetsav).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,17 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,12-7,24 (m, 4H) , 6,63 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 5,59 (d, J = 16,7 Hz,
1H) , 5,21 (dd, J = 9, 0 Hz, J = 5, 1 Hz, 1H) , 3,90 (d, J = 16, 7
Hz, 1H) , 3,72-3,90 (m, 8H) , 3,04 (s, 3H), 2,94 (dd, J = 16, 6
Hz, J = 9, 0 Hz, 1H), 2, 66 (dd, J = 16,8 Hz, J = 5, 1 Hz, 1H) •
MS (ES) m/e: 424,2 [M+H]+.
Elementáránál!zis C22H25N5O4.2CF3CO 2H összegképletre:
számított (!): C 47,93; H 4,18; N 10,75;
talált (%) : C 47,86; H 4,40; N 10,87.
39. Példa
Az (I?,S)-[7-{[{4-[ (amino-imino) -metil ] -fenil} -metil-amino] -karbonil )-2,3,4,5-tetrahidro-2- [2- (2-tienil) -etil] -3-oxo-líí-2-benzazepin-4-il]-ecetsav előállítása
A címvegyületet a 8. Intermedier példa c)—j) lépéseiben ismertetett eljárásokat alkalmazva, azonban a következő eltérésekkel állítottuk elő: a 8. Intermedier példa c) lépésében a fenetil-amin helyett 2-(2-tienil)-etil-amint használtunk; a 8. Intermedier példa f) lépésében a palládium/szén katalizátor és a hidrogén helyett nikkel-klorid—hexahidrát katalizátort és nátrium-[tetrahidrido-borát ] (1—)-ot használtunk; a 8. Intermedier példa g) lépésében metanolos nátrium-metanolét helyett ·« ·· · *·» ·· ··»···· ·· * ··· · ··· * · • · · · · · ··«· · · ·»· · * ··
- 130 refluxáló toluolban trietil-amint alkalmaztunk; valamint a 8.
Intermedier példa j) lépésében metanolos nátrium-metanolát helyett vizes-tetrahidrofurános lítium-hidroxid-oldatot használtunk.
0. Példa
Az (R,S)-{2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-4-(2-fenil-etil)-7 —[{[3- (4-piperidil)-propil]-metil-amino}-karbonil]-1H-1,4-benzodiazepin-2-il}-ecetsav előállítása
2,0 mmol metil-(R,S)-[7-karboxi-4-(2-fenil-etil)-1,3, 4,5-tetrahidro-3-oxo-2H-l,4-benzodiazepin-2-il]-acetátot feloldottunk 30 ml N, N-dimetil-formamidban, ezt követően az oldathoz hozzáadtunk 2,2 mmol 1-benzotriazolil-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium—hexafluor-foszfátot (BOP-reagenst) és 285 mg (2,1 mmol) 1-hidroxi-benzotriazolt (HOBt), majd a keverék pH-ját trietil-aminnal 7-es értékre állítottuk be. Ezt követően a keverékhez hozzáadtunk 2,4 mmol N-metil-3-[N- (terc-butoxi-karbonil )-4-piperidil]-propil-amint, a reakciókeveréket 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítva a címvegyületet nyertük.
A terméket feloldottuk 1:1 térfogatarányú trifluor-ecetsav/metilén-diklorid elegyben, majd az oldatot egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A reakciókeveréket a trifluor-ecetsav és a metilén-diklorid lepárlásável betöményítettük, a maradékot feloldottuk metilén-dikloridban, majd az oldatot ismételten betöményítettük.
131
A vegyület egy részét (0,26 mmol) feloldottuk 9 ml metanolban, majd az oldathoz hozzáadtunk 0,81 ml (0,81 mmol) 1,0 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A reakciókeveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten, kevertettük, majd betöményítettük. A maradékot feloldottuk 3 ml 1:1 térfogatarányú víz/acetonitril oldószerelegyben, az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd
0,21 ml (2,7 mmol) trifluor-ecetsavval megsavanyitottuk. Ezt követően az így kapott keveréket betöményítettük, és a maradékot fordított fázisú szilikagél-gyorskromatográfiával tisztítottuk, amelynek során eluensként 0,1 % trifluor-ecetsavat tartalmazó acetonitril/víz oldószerelegyet alkalmaztunk. Betöményítés és liofilizálás után a címvegyületet nyertük.
MS (ES) m/e: 507 [M+H]+, 505 [M-H].
41. Példa
Az (R,S)-{2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-7-[{[3-(4-piperidil)-propil]-metil-amino}-karbonil]-1H-1,4 -benzodiazepin-2-il}-ecetsav előállítása
A 40. Példában ismertetett eljárást alkalmazva, de a metil- (R,S)-[7-karboxi-4-(2-fenil-etil)-1,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-2H-1,4-benzodiazepin-2-il]-acetát helyett a 8. Példa i) lépése szerinti vegyületet használva állítottuk elő a címvegyületet.
42. Példa
Az (R,S)-{2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-4-izopropil-8-[{[2-(4-piperidil) -etil] -metil-amino}-karbonil] -1H-1,4-benzodiazepin-2-il}-ecetsav előállítása » · · · • · ·
- 132 a) metil-(R,S)-(8-karboxi-2,3,4,5-tetrahidro-4-izopropil-3-oxo-lfl-1,4-benzodiazepin-2-il)-acetát
A 2. Példa a) lépésében ismertetett eljárást alkalmazva, azonban az izopentil-amin helyett izopropil-amint, továbbá a ciklizálási lépésben metanolos nátrium-metanolát-oldat helyett refluxáló xilolban diizopropil-etil-amint használva állítottuk elő a címvegyületet.
b) metil-(R,S)-{2,3,4,5-tetrahidro-4-izopropil-3-oxo-8-[{ [2 —
-(4-piridil)-etil]-metil-amino}-karbonil]-lfl-1,4-benzodiazepin-2-il}-acetát
A 2. Példa b) lépésében ismertetett eljárást alkalmazva, azonban a 2. Példa a) lépése szerinti vegyület helyett a 42.
Példa a) lépése szerinti vegyületet használva állítottuk elő a címvegyületet.
c) metil-(RZS)-{2,3,4,5-tetrahidro-4-izopropil-3-oxo-8-[{[2-(4-piperidil)-etil]-metil-amino}-karbonil]-1H-1,4-benzodiazepin-2-il}-acetát
A 2. Példa c) lépésében ismertetett eljárást alkalmazva, azonban a 2. Példa b) lépése szerinti vegyület helyett a 42.
Példa b) lépése szerinti vegyületet használva állítottuk elő a címvegyületet.
d) (RZS)-{2,3,4,5-tetrahidro-4-izopropil-3-oxo-8-[{[2-(4-piperidil) -etil ] -metil-amino} - karbonil ] -1JJ-1, 4-benzodiazepin-2-il}-ecetsav
A 2. Példa d) lépésében ismertetett eljárást alkalmazva, azonban a 2. Példa c) lépése szerinti vegyület helyett a 42.
Példa c) lépése szerinti vegyületet használva állítottuk elő a • · · · · · • · • ·· · « · • · · ·
133 cimvegyületet.
43. Példa
Az (S)-{2,3,4,5-tetrahidro-4-{2-fenil-etil)-3-oxo-8-[{ [2- (4-piperidil)-etil]-metil-amino}-karbonil]-ÍH-I,4-benzodiazepin-2-il}-ecetsav előállítása
A 35. Példában ismertetett eljárást alkalmazva, azonban a
35. Példa a) lépésében a terc-butil-3-amino-4-[V-(üerc-butoxi-karbonil)-(metil-amino)-metil]-benzoát helyett terc-buti1-3amino-4-{[N- (terc-butoxi-karbonil)-(2-fenil-etil)-amino]-metil}-benzoátot használva állítottuk elő a cimvegyületet.
44. Példa
Az (í?,S) - [7-{ [ {4 - [ (amino-imino) -metil] -fenil} -karbonil ] -amino} -2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-2 - (2-fenil-etil) -líí-2-benzazepin-4-il]-ecetsav előállítása
a) metil-(R,S)-[7-{[(benzil-oxi)-karbonil]-amino)-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-2-(2-fenil-etil)-lH-2-benzazepin-4-il]-acetát
2,67 mmol metil-(R,S)-[7-karboxi-2,3, 4,5-tetrahidro-3-oxo-2-(2-fenil-etil)-líf-2-benzazepin-4-il]-acetát, 0,42 ml (5,87 mmol) trietil-amin, 0,62 ml (2,80 mmol) difenil-foszforil-azid (DPPA) és 20 ml toluol keverékét 30 percen keresztül 105 °C hőmérsékleten melegítettünk. Miután a hőmérséklet értéke 80 °C-ra csökkent, a keverékhez hozzáadtunk 0,60 ml (0,42 mmol) benzil-alkoholt, ezt követően a reakciókeveréket 14 órán keresztül kevertettük, majd betöményítettük. A maradékot gyorskromatográ• · ····
- 134 fiás úton tisztítva a címvegyületet nyertük.
b) metil- (A, 5) - [7 - {AJ- [ (benzil-oxi) - karbonil ] -metil-amino } -2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-2- (2-fenil-etil) -177-2-benzazepin-4-il]-acetát
A 44. Példa a) lépése szerinti vegyületet 4:1 térfogatarányú tetrahidrofurán/77, 77-dimetil-formamid oldószerelegyben nátrium-hidriddel és metil-jodiddal reagáltatva a címvegyületet állítottuk elő.
c) metil-(R,S)-[7-(metil-amino)-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-2- (2-fenil-etil) -177-2-benzazepin-4-il ] -acetát
A 19. Példa c) lépésében ismertetett eljárást alkalmazva, azonban a 19. Példa c) lépése szerinti vegyülethelyett a 44.
Példa b) lépése szerinti vegyületet használva állítottuk előnyösen a címvegyületet.
d) metil-(A,S)-{7-[{ [ 4 — {AT— [ (benzil-oxi) -karbonil] - [ (amino-imino)-metil]}-fenil]-karbonil}-metil-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-2- (2-fenil-etil)-177-2-benzazepin-4-il} -acetát
A 44. Példa b) lépése szerinti vegyületet 5:4 térfogatarányú metilén-diklorid/tetrahidrofurán oldószerelegyben 4-(77-[(benzil-oxi)-karbonil]-[(amino-imino)-metil]}-benzoesavval,
1-benzotriazolil-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium—hexafluor-foszfáttal (BOP-reagenssel) és trietil-aminnal reagáltatva állítottuk elő a címvegyületet.
e) (R,5)-[7-{[(4-[(amino-imino)-metil]-fenil(-karbonil]-amino}-2,3, 4,5-tetrahidro-3-oxo-2- (2-fenil-etil) -177-2-benzazepin-4-il]-ecetsav • ·
- 135 A 19. Példa c) és d) lépéseiben ismertetett eljárásokat alkalmazva, azonban a 19. Példa b) lépése szerinti vegyület helyett a 44. Példa c) lépése szerinti vegyületet használva állítottuk elő a címvegyületet.
45. Példa
Az (í?,S)-{2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-4-metil-8-[ { [2-(2-amino-4-piridil)-etil]-metil-amino}-karbonil]-1H-1,4-benzodiazepin-2-il}-ecetsav előállítása
2,0 mmol metil-(R,S}-(8-karboxi-4-metil-l, 3, 4,5-tetrahidro-3-oxo-2H-l,4-benzodiazepin-2-il)-acetátot feloldottunk 30 ml
N, W-dimetil-formamidban, ezt követően az oldathoz hozzáadtunk
2,2 mmol 1-benzotriazolil-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium—
-hexafluor-foszfátot (BOP-reagenst) és 285 mg (2,1 mmol) 1-hidroxi-benzotriazolt (HOBt), majd a keverék pH-ját trietil-aminnal 7-es értékre állítottuk be. Ezt követően a keverékhez hozzáadtunk 2,4 mmol 2-(2-amino-4-piridil)-etil-W-metil-amint, a reakciókeveréket 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítva a címvegyületet nyertük.
A vegyület egy részét (0,25 mmol) feloldottuk 9 ml metanolban, majd az oldathoz hozzáadtunk 0,81 ml (0,81 mmol) 1,0 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A reakciókeveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük, majd betöményítettük. A maradékot feloldottuk 3 ml 1:1 térfogatarányú víz/acetonitril oldószerelegyben, az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd
O, 21 ml (2,7 mmol) trifluor-ecetsavval megsavanyítottuk. Ezt ·· · ·
- 136 követően az így kapott keveréket betöményítettük, és a maradékot fordított fázisú C18-szilikagél-gyorskromatográfiával tisztítottuk, amelynek során eluensként 0,1 % trifluor-ecetsavat tartalmazó acetonitril/víz oldószerelegyet alkalmaztunk.
6. Példa
Parenteralis dózisegység készítmény
Az 1. Példa szerinti vegyület 20 milligrammját tartalmazó steril, száraz porkészítményt a következő módon állíthatunk elő. A vegyület 20 milligramját feloldjuk 15 ml desztillált vízben. Az oldatot steril körülmények között egy 25 ml-es többdózisos ampullába szűrjük, majd liofilizáljuk. Az intravénás vagy intramuszkuláris injekció számára alkalmas, felhasználásra kész készítményformát így kapott porból 20 ml 5 %-os vizes dextrózoldat (D5W) hozzáadásával állíthatjuk elő. A dózs nagyságát ebben az esetben az injekció térfogata határozza meg. Ennek a dózisegységnek meghatározott részét további injekciós
D5W-vel tetszés szerint tovább hígíthatjuk, illetve felhasználhatjuk más hatóanyag-eloszlatási mechanizmusok, például intravénás cseppinfúzió vagy egyéb injekciós-infúziós rendszerek esetén is.
46. Példa
Orális dózisegység készítmény
Orális beadásra alkalmas kapszulát például úgy állíthatunk elő, hogy az 1. Példa szerinti vegyület 50 milligrammját összekeverjük 75 mg laktózzal és 5 mg magnézium-sztearáttal, majd a • ·· · • · • · ·
- 137 keveréket megőröljük. Az így nyert port szitáljuk, majd kemény zselatin kapszulába töltjük.
47. Példa
Orális dózisegység készítmény
Orális beadásra alkalmas tablettát például úgy állíthatunk elő, hogy 20 mg szacharózt, 150 mg kalcium-szulfát—dihidrátot és 50 mg 1. Példa szerinti vegyületet összekeverünk 10 %-os zselatinoldattal, majd a keveréket granuláljuk. A nedves granulákat szitáljuk, szárítjuk, majd összekeverjük 10 mg keményítővel, 5 mg talkummal és 3 mg sztearinsavval. Ezt követően a keveréket tablettává préseljük.
Az előbbiekben ismertetett előállítási és felhasználási példák a találmány illusztrálására szolgálnak. A találmány azonban nem korlátozódik a példákban leírt konkrét megoldásokra, hanem kiterjed a mellékelt szabadalmi igénypontok által meghatározott oltalmi körbe tartozó összes módosításra és változatra is.

Claims (15)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Egy, az alábbi csoportból kiválasztott vegyület és gyógyszerészetileg elfogadható sói:
    (R,S)-(2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-8-[{[2—(4—
    -piperidil)-etil]-metil-amino}-karbonil]-1H-1,4-benzodiazepin-2-il}-ecetsav;
    (R,S)-{2,3,4,5-tetrahidro-4-izopentil-3-oxo-8-[{[2-(4-piperidil)-etil]-metil-amino}-karbonil]-1R-1,4-benzodiazepin-2-il}-ecetsav;
    (R,S)-[8-{[{4-[(amino-imino)-metil]-3-fluor-fenil}-metil-amino]-karbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-4-(2-fenil-etil)-3-oxo-1R-1,4-benzodiazepin-2-il]-ecetsav;
    (R,S)-[8—{[(1,2,3,4-tetrahidro-7-izokinolil)-amino]-karbonil)-2, 3,4, 5-tetrahidro-4- (2-fenil-etil) -3-oxo-ÍR-1, 4-benzodiazepin-2-il]-ecetsav;
    (R,S)-[7—{[(1,2,3,4-tetrahidro-7-izokinolil)-amino]-karbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-4-(2-fenil-etil)-3-oxo-ÍR-1,4-benzodiazepin-2-il]-ecetsav;
    (R,S)-{2,3, 4,5-tetrahidro-3-oxo-2-(2-fenil-etil)-7-[{[2- (1-piperazinil)-etil]-metil-amino)-karbonil]-lR-2-benzazepin-4-il}-ecetsav;
    (R,S)-{2-butil-2,3, 4,5-tetrahidro-3-oxo-7-[{[2-(4-piperidil)-etil]-metil-amino}-karbonil]-lR-2-benzazepin-4-il)-ecetsav;
    {2-benzil-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-7-[{[2-(4-piperidil)-etil]-metil-amino}-karbonil]-lR-2-benzazepin-4-il}-ecetsav;
    • · · ·
    - 139 {2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-2-(5-fenil-pentil)-7-[{[2-(4-piperidil) -etil ] -metil-amino } - karbonil ] -177-2-benzazepin-4-il} -ecetsav;
    (R,S) - [7-{[{4-[(amino-imino)-metil]-fenil}-metil-amino]-karbonil} -2,3, 4,5-te trahidro-2-i zopropi l-3-oxo-177-2-benzazepin-4-il]-ecetsav;
    (R,S) -(2,3,4,5-tetrahidro-2-izopropil-3-oxo-7-[{ [2—{4 —
    -piperidil) -etil] -metil-amino } - karbonil ] -177-2-benzazepin-4-il}-ecetsav;
    (R,S) -{2,3,4,5-tetrahidro-2-izopentil-3-oxo-7-[{[2—(4 —
    -piperidil) -etil ] -metil-amino ] - karbonil ] -lP-2-benzazepin-4-il} -ecetsav;
    (R,S)-{2-(3,3-dimetil-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-7- [ { [2 - ( 4-piperidil) -etil ] -metil-amino } - karbonil ] -177-2-benzazepin-4-il}-ecetsav;
    (P,S)-{2-ciklohexil-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-7-[{[2- (4-piperidil) -etil ] -metil-amino } - karbonil ] -177-2-benzazepin-4-il} -ecetsav;
    (P, S) - {2 - [2- (4-f luor-fenil) - etil]-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-7- [ { [2- (4-piperidil) -etil] -metil-amino}-karbonil] -177-2-benzazepin-4-il}-ecetsav;
    (P,S) - [7-{[{4-[(amino-imino)-metil]-fenil}-karbonil]-amino}-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-2- (2-fenil-etil) -177-2-benzazepin-4-il]-ecetsav;
    (P, S)-{2-(2-ciklohexil-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-7- [ { [2 - (4-piperidil) -etil] - karbonil}-amino] -177-2-benzazepin-4-il}-ecetsav;
    • · · · (R,S)-{2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-2-(2-fenil-etil)-7- [ { [2-(4-piperidil)-etil]-metil-amino}-karbonil]-177-2-benzazepin-4-il}-propionsav;
    (R) -{2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-8-[{ [2 —(4 —
    -piperidil) -etil] -metil-amino } - karbonil ] -177-1,4-benzodiazepin-2-il}-ecetsav;
    (S) -{2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-8-[{ [2- (4-piperidil) -etil] -metil-amino } - karbonil ] -177-1, 4-benzodiazepin-2-il}-ecetsav;
    (R,Sj-[7-{[{4-[(amino-imino)-metil]-fenil}-metil-amino]-karbonil} -2,3, 4,5-tetrahidro-2- [2- (2-tienil) -etil] - 3-oxo-lí7-2-benzazepin-4-il]-ecetsav;
    (R,S)-{2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-4-(2-fenil-etil)-7-[{ [3- (4-piperidil) -propil] -metil-amino } - karbonil ] -177-1,4-benzodiazepin-2-il}-ecetsav;
    (R,S)-{2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-4-metil-7-[{ [3— (4 —
    -piperidil) -propil ] -metil-amino } - karbonil ] -177-1,4-benzodiazepin-2-il}-ecetsav;
    (R,S)-{2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-4-izopropil-8-[{ [2 - (4-piperidil) -etil] -metil-amino}-karbonil] -177-1,4-benzodiazepin-2-il}-ecetsav;
    (S)-{2,3,4,5-tetrahidro-4-(2-fenil-etil)-3-oxo-8-[{[2 - (4-piperidil) -etil] -metil-amino }-karbonil ] -177-1,4-benzodiazepin-2-il}-ecetsav;
    (R,S)-{2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-4-metil-8-[{[2-(2-amino-4-piridil) -etil ] -metil-amino } - karbonil ] -177-1,4-benzodiazepin-2-il}-ecetsav; és
    141 (R,S) -[7-{[{4-[(amino-imino)-metil]-fenil}-metil-amino]-karbonil )-2,3,4,5-tetrahidro-2- [2- (2-tienil) -etil] -3-oxo-177-2-benzazepin-4-il]-ecetsav.
  2. 2. Egy, az alábbi csoportból kiválasztott vegyület és gyógyszerészetileg elfogadható sói:
    (R,S)-{7-[(4,4’-bipiperidin-l-il)-karbonil]-4-(2-ciklohexil-etil) -2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-177-l, 4-benzodiazepin-2-il}-ecetsav;
    (A,S)-[7—{[4-(2-amino-etil)-1-piperidil]-karbonil}-4-(2-fenil-etil) -2, 3, 4,5-tetrahidro-3-oxo-17í-l, 4-benzodiazepin-2-il]-ecetsav;
    (R,S)-{7-[(4,4'-bipiperidin-l-il)-karbonil]-4-meti1-2,3, 4,5-tetrahidro-3-oxo-177-l, 4-benzodiazepin-2-il [-ecetsav;
    (R,S)-{8-[(4,4'-bipiperidin-l-il)-karbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-2- (2-fenil-etil) -177-2-benzazepin-4-il} -ecetsav;
    (+)-{7-[ (4,4'-bipiperidin-l-il)-karbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-4- (fenil-etil) -177-1,4-benzodiazepin-2-il }-ecetsav;
    ( —)—{7— [ (4,4'-bipiperidin-l-il)-karbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-4- (fenil-etil) -177-1,4-benzodiazepin-2-il}-ecetsav;
    (R,S) -{7 - [ (4,4'-bipiperidin-l-il)-karbonil]-2,3,4,5- te trahidro-3-oxo-4-izopropil-177-1,4-benzodiazepin-2-il} -ecetsav;
    (A) - { 7 - [ (4,4'-bipiperidin-l-il)-karbonil]-2,3,4,5- te trahidro-3-oxo-4-metil-177-1, 4-benzodiazepin-2-il} - ecet sav;
    • ·
    - 142 (S)-{7-[(4,4'-bipiperidin-l-il)-karbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-4-metil-lH-l,4-benzodiazepin-2-il}-ecetsav;
    nátrium-[(R,S)-{7-[(4,4'-bipiperidin-l-il)-karbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-4-metil-lH-l,4-benzodiazepin-2-il}]-acetát;
    (R,S)-{8-[(4,4'-bipiperidin-l-il)-karbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-2-metil-3-oxo-l/í-2-benzazepin-4-il}- ecetsav; és (R,S)-[2,3,4, 5-tetrahidro-7-([4-(4-piridil)-1-piperazinil]-karbonil}-4-metil-3-oxo-1K-1,4-benzodiazepin-2-il}-ecetsav.
  3. 3. Egy (III) általános képletű vegyület
    HN- (III) — amelynek képletében
    R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport vagy egy karboxi-védőcsoport;
    R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos alkenilcsoport, arilcsoport, aril-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, heterociklusos csoport vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált
    1-6 szénatomos alkilcsoport; és • ·
    - 143 X jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, trifluor-alkil-csoport, -N(R')2' -COOR' vagy -C0N(R’)2 általános képletű csoport, hidroxicsoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom;
    azzal a megkötéssel, hogy ha X jelentése hidrogénatom, akkor R jelentése fenil-etil-csoporttól vagy ciklohexil-etil-csoporttól eltérő —, és gyógyszerészetileg elfogadható sói.
  4. 4. Egy (II) általános képletű vegyület — amelynek képletében
    R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport vagy egy karboxi-védőcsoport;
    R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos alkenilcsoport, arilcsoport, aril-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, heterociklusos csoport vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált
    1-6 szénatomos alkilcsoport; és
    - 144 X jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, trifluor-alkil-csoport, -N(R')2, -COOR’ vagy -CON(R')2 általános képletű csoport, hidroxicsoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom;
    azzal a megkötéssel, hogy ha X jelentése hidrogénatom, akkor RJ jelentése fenil-etil-csoporttól eltérő —, és gyógyszerészetileg elfogadható sói.
  5. 5. Egy 3. vagy 4. igénypont szerinti vegyület, amelyben R jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy izopropilcsoport.
  6. 6. A 3. igénypont szerinti (R,S)-{2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-8-[{ [2— (4 —
    -piperidil) -etil] -metil-amino }- karbonil] -líf-l, 4-benzodiazepin-2-il}-ecetsav,· vagy (S) -{2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-8-[{ [2- (4-piperidil)-etil]-metil-amino}-karbonil]-1H-1,4-benzodiazepin-2-il}-ecetsav;
    és gyógyszerészetileg elfogadható sói.
  7. 7. A 4. igénypont szerinti (R,S)-{7-[(4,4'-bipiperidin-l-il)-karbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-4-metil-ÍR-1,4-benzodiazepin-2-il}-ecetsav;
    vagy (S)-{7-[(4,4'-bipiperidin-l-il)-karbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-4-metil-1H-1,4-benzodiazepin-2-il}-ecetsav;
    és gyógyszerészetileg elfogadható sói.
  8. 8. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy egy, az 1-7 igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és egy gyógy• · · · szerészetileg elfogadható hordozót tartalmaz.
  9. 9. Eljárás vérlemezke-aggregáció gátlására, azzal jellemezve, hogy egy arra rászoruló emlősnek egy, az 1-7.
    igénypontok bármelyike szerinti vegyületet adunk be.
  10. 10. Eljárás infarctus myocardii, thrombosis, embólia, stroke és egyéb, infarctussal összefüggő rendellenességek vagy angioplasticát követő restenosis kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy arra rászoruló emlősnek egy, az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet adunk be.
  11. 11. Eljárás thromboliticus terápiát követő artériás vagy vénás reocclusio gátlására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és egy thromboliticus hatóanyagot adunk be.
  12. 12. Egy, az 1-7. igénypontok bármelyike' szerinti vegyület felhasználása vérlemezke-aggregáció gátlására szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
  13. 13. Egy, az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület felhasználása infarctus myocardii, thrombosis, embólia, stroke és egyéb, infarctussal összefüggő rendellenességek vagy angioplasticát követő restenosis kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
  14. 14. Eljárás egy, az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet ·»·« ·· • · *· ♦ « ··· · ·
    - 146 - — amelynek képletében
    A1 jelentése iminocsoport vagy metiléncsoport;
    R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport vagy egy karboxi-védőcsoport;
    R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos alkenilcsoport, aril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport vagy
    Hét-(1-4 szénatomos alkil)-csoport;
    X jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, trifluor-alkil-csoport, -N(R’)2, -COOR' vagy -CON(R')2 általános képletű csoport, hidroxicsoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom; és
    R6 jelentése 4-amidino-Ar-N(CH3)CO- vagy 4-amidino-Ar-CONHáltalános képletű csoport, {[2-(4-piperidil)-etil]-metil-amino}-karbonil-, (4,4'-bipiperidin-l-il)-karbonil-, [4-(2-amino-etil)-1-piperidil]-karbonil-, {[3-(4-piperidil)propil]-metil-amino}-karbonil-, [4-(4-piridil)-1-piperazinil]-karbonil-, {2-[(2-amino-4-piridil)-etil]-metil-amino } -karbonil-, {2—[(4-piperidil)-etil]-karbonil}-amino-, {[2-(1-piperazinil)-etil]-metil-amino}-karbonil- vagy [(1,2,3,4-tetrahidro-7-izokinolil)-amino]-karbonil-cso·« ·· · ···· • - * · ·· · • »·· · ··· · · • · · · · · ··«· ·· ··· · · ·'
    - 147 port, ahol valamennyi bázikus nitrogénatom védett; — megfelelő reagensekkel reagáltatunk, és így 6 ’ (i) eltávolítjuk az R szubsztituensből az aminocsoport védőcsoportját; és kívánt esetben (ii) eltávolítjuk a -CO2R általános képletű csoportból a karboxi-védőcsoportot; és (Ili) gyógyszerészetileg elfogadható sót képezünk.
  15. 15. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval kombinálunk.
HU9601849A 1994-01-07 1995-01-09 Benzazepine and benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, process for producing them and their use HUT76282A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17901194A 1994-01-07 1994-01-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9601849D0 HU9601849D0 (en) 1996-09-30
HUT76282A true HUT76282A (en) 1997-07-28

Family

ID=22654859

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9601849A HUT76282A (en) 1994-01-07 1995-01-09 Benzazepine and benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, process for producing them and their use

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6117866A (hu)
EP (1) EP0738150B1 (hu)
JP (1) JPH09508620A (hu)
KR (1) KR100388772B1 (hu)
CN (1) CN1117569C (hu)
AP (1) AP542A (hu)
AT (1) ATE238993T1 (hu)
AU (1) AU699186B2 (hu)
BG (2) BG62844B1 (hu)
BR (1) BR9506499A (hu)
CZ (1) CZ292323B6 (hu)
DE (1) DE69530571T2 (hu)
DK (1) DK0738150T3 (hu)
ES (1) ES2197914T3 (hu)
HK (1) HK1014668A1 (hu)
HU (1) HUT76282A (hu)
IL (1) IL112243A (hu)
MA (1) MA23420A1 (hu)
NO (1) NO962859L (hu)
NZ (1) NZ279394A (hu)
OA (1) OA10368A (hu)
PT (1) PT738150E (hu)
SG (1) SG64884A1 (hu)
SK (1) SK86996A3 (hu)
TW (1) TW420682B (hu)
WO (1) WO1995018619A1 (hu)
ZA (1) ZA9545B (hu)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0762882A4 (en) * 1994-06-29 2002-09-11 Smithkline Beecham Corp Vibronectin Receptor Antagonists
US6458784B1 (en) * 1994-06-29 2002-10-01 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
EP0777657A1 (en) * 1994-08-22 1997-06-11 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic compounds
DE19516483A1 (de) * 1995-05-05 1996-11-07 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
ZA9610853B (en) 1995-12-29 1998-04-06 Smithkline Beecham Corp Processes and intermediates for preparing pharmaceuticals.
WO1998009629A1 (en) * 1996-09-03 1998-03-12 Smithkline Beecham Corporation Crystalline pharmaceutical product
PL334293A1 (en) * 1996-12-27 2000-02-14 Smithkline Beecham Plc Enzymatic separation of benzodiazepinacetic esters by means of lipase
EP1044980A1 (en) * 1997-12-09 2000-10-18 Ihara Chemical Industry Co., Ltd. Process for producing toluene derivatives
US6548663B1 (en) 1998-03-31 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Benzodiazepine vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
AU2371400A (en) 1998-12-18 2000-07-03 Du Pont Pharmaceuticals Company Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
US6569402B1 (en) 1998-12-18 2003-05-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
GB9908662D0 (en) * 1999-04-15 1999-06-09 Smithkline Beecham Plc Novel process for preparing benzodiazepines
CO5180550A1 (es) 1999-04-19 2002-07-30 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de fab i
CO5370679A1 (es) 1999-06-01 2004-02-27 Smithkline Beecham Corp Inhibidores fab 1
JP4803935B2 (ja) 1999-10-08 2011-10-26 アフィニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｆａｂｉ阻害剤
US6730684B1 (en) 1999-10-08 2004-05-04 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab I inhibitors
US6762201B1 (en) 1999-10-08 2004-07-13 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab I inhibitors
SE9904377D0 (sv) * 1999-12-01 1999-12-01 Astra Pharma Prod Pharmaceutical combinations
US6964974B2 (en) * 2000-09-08 2005-11-15 Hoffmann-La Roche Inc. 2,3-oxidosqualene-lanosterol cyclase inhibitors
EP1560584B1 (en) 2001-04-06 2009-01-14 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab i inhibitors
US20030051728A1 (en) 2001-06-05 2003-03-20 Lloyd Peter M. Method and device for delivering a physiologically active compound
US7645442B2 (en) 2001-05-24 2010-01-12 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Rapid-heating drug delivery article and method of use
US7458374B2 (en) 2002-05-13 2008-12-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Method and apparatus for vaporizing a compound
US20070122353A1 (en) 2001-05-24 2007-05-31 Hale Ron L Drug condensation aerosols and kits
EP2428226A1 (en) 2001-10-22 2012-03-14 The Scripps Research Institute Antibody targeting compounds
US7691847B2 (en) * 2002-10-17 2010-04-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Method of treating neurological diseases and disorders
US20040105818A1 (en) 2002-11-26 2004-06-03 Alexza Molecular Delivery Corporation Diuretic aerosols and methods of making and using them
US7913688B2 (en) 2002-11-27 2011-03-29 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Inhalation device for producing a drug aerosol
CA2526475A1 (en) 2003-05-21 2004-12-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Optically ignited or electrically ignited self-contained heating unit and drug-supply unit employing same
GB0321256D0 (en) * 2003-09-11 2003-10-08 Generics Uk Ltd Novel crystalline compounds
US7759387B2 (en) 2003-10-08 2010-07-20 Piramal Life Sciences Limited Fibrinogen receptor antagonists and their use
US7540286B2 (en) 2004-06-03 2009-06-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols
JP2009512443A (ja) * 2005-10-20 2009-03-26 ザ スクリップス リサーチ インスチチュート 免疫染色及び免疫標的化のためのＦｃ標識化
CA2658506C (en) 2006-07-20 2016-01-26 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Acrylamide derivatives as fab 1 inhibitors
US8263613B2 (en) 2007-02-16 2012-09-11 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Salts, prodrugs and polymorphs of fab I inhibitors
ES2594867T3 (es) 2007-03-09 2016-12-23 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Unidad de calentamiento para usar en un dispositivo de administración de fármaco
WO2010093706A2 (en) 2009-02-10 2010-08-19 The Scripps Research Institute Chemically programmed vaccination
KR101720885B1 (ko) 2012-06-19 2017-03-28 데비오팜 인터네셔날 에스 에이 (e)-n-메틸-n-((3-메틸벤조푸란-2-일)메틸)-3-(7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)아크릴아미드의전구약물 유도체
LT3419628T (lt) 2016-02-26 2021-01-25 Debiopharm International Sa Medikamentas diabetinėms pėdų infekcijoms gydyti
EP3784267A4 (en) * 2018-04-27 2022-03-23 Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. ANTI-INTEGRIN LIGANDS AND USES THEREOF

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1592552A (en) * 1976-12-10 1981-07-08 Inst Nat Sante Rech Med Pseudopeptides used as medicaments
LU77316A1 (hu) * 1977-05-11 1979-01-19
CA1145333A (en) * 1980-02-08 1983-04-26 Quirico Branca Benzodiazepine derivatives
CA1157855A (en) * 1980-07-31 1983-11-29 Albert E. Fischli Benzodiazepine derivatives
CA1163266A (en) * 1980-07-31 1984-03-06 Albert E. Fischli Benzodiazepine derivatives
NL8005133A (nl) * 1980-09-12 1982-04-01 Duphar Int Res Fenylpiperazinederivaten met antiagressieve werking.
US4410520A (en) * 1981-11-09 1983-10-18 Ciba-Geigy Corporation 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids
ZA833214B (en) * 1982-05-12 1983-12-28 Hoffmann La Roche Bicyclic compounds
US5059688A (en) * 1982-06-14 1991-10-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-aryloxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzazepine preparation
DE3418271A1 (de) * 1984-05-17 1985-11-21 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US4820834A (en) * 1984-06-26 1989-04-11 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine analogs
EP0204349A3 (de) * 1985-06-01 1990-01-03 Dr. Karl Thomae GmbH Neue heteroaromatische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
ES2052595T3 (es) * 1986-12-15 1994-07-16 Inst Nat Sante Rech Med Nuevos derivados peptidicos y su aplicacion en especial en terapeutica.
DE3702755A1 (de) * 1987-01-30 1988-08-11 Hoechst Ag 3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxybenzoesaeureamid, verschiedene von dessen derivaten, verfahren zur herstellung dieser verbindungen, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung
JP2547263B2 (ja) * 1987-12-10 1996-10-23 ラ・ジョラ・キャンサー・リサーチ・ファウンデーション 立体配座的に安定化された細胞付着ペプチド
DK107688D0 (da) * 1988-03-01 1988-03-01 Novo Industri As Carbaminsyreestere af substituerede 7-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepiner
ZW6189A1 (en) * 1988-05-09 1990-05-09 Smithkline Beckman Corp Anti-aggregatory peptides
FR2634207B1 (fr) * 1988-07-12 1990-09-07 Synthelabo Derives de ((piperidinyl-4)methyl) benzazepines, leur preparation et leur application en therapeutique
US5039805A (en) * 1988-12-08 1991-08-13 Hoffmann-La Roche Inc. Novel benzoic and phenylacetic acid derivatives
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
ES2052172T3 (es) * 1989-03-23 1994-07-01 Pfizer Agentes antialergicos basados en diazepina.
JPH04211071A (ja) * 1990-03-05 1992-08-03 Hokuriku Seiyaku Co Ltd 多環式化合物
NZ239876A (en) * 1990-09-27 1993-12-23 Merck & Co Inc Glycyl-b-alanine derivatives and pharmaceutical compositions thereof.
IL99539A0 (en) * 1990-09-27 1992-08-18 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
IL99537A (en) * 1990-09-27 1995-11-27 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical preparations containing them
NZ239846A (en) * 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
WO1992007568A1 (en) * 1990-11-01 1992-05-14 Smithkline Beecham Corporation η-TURN PEPTIDOMIMETICS AS FIBRINOGEN ANTAGONISTS
WO1992009297A1 (en) * 1990-11-30 1992-06-11 Smithkline Beecham Corporation Hiv protease inhibitors
US5321034A (en) * 1991-05-07 1994-06-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
EP0523845A3 (en) * 1991-06-14 1993-11-18 Merck & Co Inc New benzodiazepine analogs
PT100631B (pt) * 1991-06-28 1999-06-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas biciclicos de fibrinogenio, seu uso e composicoes farmaceuticas que os contem
US5250679A (en) * 1991-10-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor
US5565449A (en) * 1991-10-18 1996-10-15 Genentech, Inc. Nonpeptidyl integrin inhibitors having specificity for the GPIIb IIIa receptor
US5149699A (en) * 1991-10-24 1992-09-22 American Home Products Corporation Substituted pyridopyrimidines useful as antgiotensin II antagonists
US5241065A (en) * 1992-02-25 1993-08-31 Schering Corporation 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines having anti-psychotic activity
HUT71819A (en) * 1992-11-09 1996-02-28 Boots Co Plc 1,4-benzothiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
SG63579A1 (en) * 1992-12-21 1999-03-30 Smithkline Beecham Corp Bicyclic fibrinogen antagonists
US5493020A (en) * 1993-07-29 1996-02-20 Genentech, Inc. Tricyclic inhibitors of the GPIIb IIIa receptor
EP0762882A4 (en) * 1994-06-29 2002-09-11 Smithkline Beecham Corp Vibronectin Receptor Antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
BR9506499A (pt) 1997-09-09
KR100388772B1 (ko) 2003-11-20
BG102863A (en) 1999-05-31
ZA9545B (en) 1996-01-23
IL112243A0 (en) 1995-03-30
HK1014668A1 (en) 1999-09-30
NZ279394A (en) 1998-05-27
EP0738150A1 (en) 1996-10-23
DK0738150T3 (da) 2003-08-25
NO962859L (no) 1996-09-05
DE69530571D1 (de) 2003-06-05
CZ292323B6 (cs) 2003-09-17
SK86996A3 (en) 1997-02-05
DE69530571T2 (de) 2004-03-04
MA23420A1 (fr) 1995-10-01
WO1995018619A1 (en) 1995-07-13
AP9500710A0 (en) 1995-01-31
SG64884A1 (en) 1999-05-25
EP0738150B1 (en) 2003-05-02
TW420682B (en) 2001-02-01
EP0738150A4 (en) 1997-03-19
JPH09508620A (ja) 1997-09-02
AU1600195A (en) 1995-08-01
CZ198196A3 (en) 1997-06-11
US6117866A (en) 2000-09-12
CN1117569C (zh) 2003-08-13
ES2197914T3 (es) 2004-01-16
IL112243A (en) 1999-12-31
NO962859D0 (no) 1996-07-05
HU9601849D0 (en) 1996-09-30
AP542A (en) 1996-10-01
WO1995018619A9 (en) 2004-10-21
BG62844B1 (bg) 2000-09-29
CN1143323A (zh) 1997-02-19
OA10368A (en) 2001-11-15
ATE238993T1 (de) 2003-05-15
AU699186B2 (en) 1998-11-26
BG100698A (bg) 1997-02-28
PT738150E (pt) 2003-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT76282A (en) Benzazepine and benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, process for producing them and their use
AU689762B2 (en) Bicyclic fibrinogen antagonists
EP0593603B1 (en) Bicyclic fibrinogen antagonists
JP2001508757A (ja) フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト
JPH10511359A (ja) フィブリノゲン受容体拮抗物質
US5939412A (en) Bicyclic fibrinogen antagonists
WO1996019475A1 (en) Fibrinogen receptor antagonists
US6403578B1 (en) Bicyclic fibrinogen antagonists
WO1996019222A1 (en) Fibrinogen receptor antagonists
AU4380301A (en) Bicyclic fibrinogen antagonists
WO1994022440A1 (en) Bicyclic compounds which inhibit platelet aggregation
NZ260616A (en) Platelet aggregation inhibitors optionally containing a gly-asp unit and pharmaceutical compositions

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees