DE10200633A1 - Kombination von MTP Inhibitoren oder apoB-Sekretions-Inhibitoren mit Fibraten zur Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

Kombination von MTP Inhibitoren oder apoB-Sekretions-Inhibitoren mit Fibraten zur Verwendung als Arzneimittel

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Fibraten zur Senkung der Lebertoxizität von MTP-Inhibitoren sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend einen MTP-Inhibitor und ein Fibrat.

Description

  • Die Erfindung betrifft die Kombination von Inhibitoren des Mikrosomalen Triglyzerid Transfer Proteins (MTP) mit Fibraten zur Behandlung von Hyperlipidämie, Dyslipidämie, Atherosklerose, Diabetes mellitus, Adipositas und Pankreatitis mit dem Zweck, die Mechanismus-bedingten Nebenwirkungen eines MTP Inhibitors in der Leber durch Kombination mit einem Fibrat zu reduzieren und dabei die Wirkung des MTP Inhibitors mindestens zu erhalten. MTP Inhibitoren senken die Lipidkonzentration im Blut, indem sie die Sekretion von Apolipoprotein B (apoB)-haltigen Lipoproteinen in der Leber und im Darm hemmen. Dabei kommt es zu einer Lipidakkumulation (Steatose) in den Zielorganen, die speziell in der Leber zu einer Zellschädigung führen kann. Die Zellschädigung ist an positiven Leberfunktionstesten (z. B. Transaminasen-Erhöhung) erkennbar.
  • Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die durch MTP-Inhibitoren verursachte Steatose in Kombination mit Fibraten, die eine Verstoffwechselung der Fettsäuren in der Leber stimulieren, vermindert wird und daß die Leberfunktionstests normalisiert werden. Damit wird einerseits die positive therapeutische Wirkung der MTP Inhibitoren erhalten, dabei aber gleichzeitig die Mechanismus-bedingte Toxizität verhindert. Durch die Kombination mit Fibrat kann darüber hinaus die positive lipidmodulierende Wirkung des MTP Inhibitors verstärkt werden. Die Erfindung bezieht sich auf alle MTP Inhibitoren. Ebenso sind alle Fibrate mit eingeschlossen.
    • HINTERGRUND DER ERFINDUNG 1. Inhibitoren des Mikrosomalen Triglyzerid-Transfer-Proteins
  • Mikrosomales Triglyzerid-Transfer-Protein (MTP) katalysiert den Transport von Lipiden zwischen Phospholipidoberflächen [Wetterau JR et al., Biochim Biophys Acta 1345, 136-150 (1997)]. Das Protein befindet sich im Lumen von Leber- und Darmmikrosomen. MTP ist ein Heterodimer, das aus einer MTP-spezifischen großen Untereinheit (97 kD) und aus Proteindisulfidisomerase (PDI, 58 kD) besteht.
  • PDI ist ein weit verbreitetes Protein des endoplasmatischen Retikulums (ER) und ein für die strukturelle und funktionelle Integrität von MTP essentieller Bestandteil. MTP ist notwendig für die intrazelluläre Produktion von Apolipoprotein B (apoB)- haltigen Plasma-Lipoproteinen. Obwohl die genaue Rolle von MTP beim Zusammenbau der Lipoproteine nicht bekannt ist, transportiert es sehr wahrscheinlich Lipide aus der Membran des ER zu den sich im Lumen des ER bildenden Lipoproteinpartikeln.
  • Apolipoprotein B ist die Hauptproteinkomponente hepatischer VLDL (very low density lipoproteins) and intestinaler Chylomikronen. Substanzen, die MTP hemmen, vermindern die Sekretion apoB-haltiger Lipoproteine [Haghpassand M et al., J Lipid Res 37, 1468-1480 (1996); Jamil H et al., Proc Natl Acad Sci USA 93, 11991-11995 (1996); Wetterau JR et al., Science 282, 751-754 (1998)]. Deshalb erniedrigt eine Hemmung des MTP die Plasmakonzentrationen von Cholesterol und Triglyzeriden in apoB-haltigen Lipoproteinen. Dies konnte in Hamstern und Kaninchen [Wetterau JR et al., Science 282, 751-754 (1998)], in heterozygoten MTP-defizienten Mäusen [Raabe M et al., Proc Natl Acad Sci USA 95, 8686-8691 (1998)] und in klinischen Studien am Menschen [Roevens P et al., Atherosclerosis 144, 38-39 (1999); Wilder DE, Drugs Affecting Lipid Metabolism - XIVth International Symposium, New York, NY, USA, 9-12 September 2001, Abstract; Farnier M, Drugs Affecting Lipid Metabolism - XIVth International Symposium, New York, NY, USA, 9-12 September 2001, Abstract] gezeigt werden.
  • ApoB-haltige Triglyzerid-reiche Lipoproteine und ihre mit Cholesterol angereicherten Überreste (z. B. LDL) sind atherogen and tragen zur Morbidität und Mortalität der koronaren Herzkrankheit bei. Der Zusammenhang zwischen der Konzentation an LDL-Cholesterol (oder an Gesamtcholesterol als nahe verwandter stellvertretender Parameter) und klinischen Befunden ist allgemein anerkannt. Zahlreiche Interventionsstudien haben eine Verminderung koronarer Ereignisse unter Lipid-senkender Behandlung gezeigt. Ein Vorteil ergab sich in der Sekundärprävention von Patienten sowohl mit erhöhten Cholesterolspiegeln (45 [Anonymous, Lancet 8934, 1383-1389 (1994)], POSCH [Buchwald H et al., Archives of Internal Medicine 11, 1253-1261 (1998)], CDP [Canner PL et al., J. Am. Coll. Cardiol. 6, 1245-1255 (1986)]) als auch mit normalen bis grenzwertigen Cholesterolspiegeln (LIPID [Anonymous, New England Journal of Medicine 19, 1349-1357 (1998)], CARE [Pfeffer MA et al., Journal of the American College of Cardiology 1, 125-130 (1999)], LRC-CPPT [Anonymous, Archives of Internal Medicine 7, 1399-1410 (1992)], Helsinki Heart Study [Frick MH et al., New England Journal of Medicine 20, 1237-1245 (1987)]), und ebenso in der Primärprävention von Personen mit erhöhten Cholesterolspiegeln (WOSCOPS [Shepherd J et al., New England Journal of Medicine 20, 1301-1307 (1995)]) und ohne erhöhte Cholesterolspiegel (AFCAPS [Downs JR et al., JAMA 20, 1615-1622 (1998)]).
  • In einer kürzlich durchgeführten Meta-Analyse von 17 prospektiven Studien waren erhöhte Triglyzeridspiegel ein unabhängiger Risikofaktor für koronare Herzkrankheit [Austin MA et al., American Journal of Cardiology 4A, 7B-12B (1998)]. Die ARIC Studie hat gezeigt, daß erhöhte postprandiale Triglyzeridspiegel ein unabhängiger Risikofaktor für Atherosklerose sind, sogar nach Berücksichtigung der im nüchternen Zustand vorliegenden Lipidspiegel [Sharrett AR et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol 15, 2122-2129 (1995)]. In den Richtlinien des National Cholesterol Education Program des National Heart, Lung and Blood Instituts der USA (Adult Treatment Panel III, ATP III) werden erhöhte Triglyzerid-Spiegel als unabhängiger Risikofaktor für Atherosklerose und koronare Herzkrankheit angesehen [JAMA 285, 2486-2497 (2001)]. Weiterhin gibt es Hinweise darauf, daß auch andere mit apoB in Zusammenhang stehende Lipidparameter wie Lp(a) Risikofaktoren für die Entwicklung atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankungen sind [Ridker PM et al., JAMA 270, 2195-2199 (1993); Bostom AG et al., JAMA 276, 544-548 (1996)].
  • Substanzen, die MTP in der Leber oder im Darm hemmen, sind demzufolge nützlich für die Erniedrigung der Konzentration von apoB-haltigen Lipoproteinen im Plasma. Dies schließt die Zustände allgemeiner und postprandialer Hypercholesterolämie und Hypertriglyzeridämie ein. Ebenfalls eingeschlossen ist die Behandlung erhöhter Spiegel von Lp(a). Weil apoB-haltige Lipoproteine zur Entwicklung der Atherosklerose beitragen, sind diese Substanzen auch nützlich zur Vorbeugung und Behandlung atherosklerotischer Erkrankungen. Ebenso sind sie nützlich zur Behandlung dyslipidämischer Zustände und Komplikationen bei verwandten Erkrankungen wie Diabetes mellitus (Typ II Diabetes), Adipositas und Pankreatitis. Die Hemmung der intestinalen Resorption von Fetten aus der Nahrung durch Inhibitoren des MTP ist nützlich zur Behandlung von Erkrankungen wie Adipositas und Diabetes mellitus, bei denen eine übermäßige Fettaufnahme einen signifikanten Beitrag zur Entwicklung der Krankheit leistet [Grundy SM, Am J Clin Nutr 57(suppl), 563S-572S (1998)].
    • 2. Fibrate
  • Derivate der Fibrinsäure (Fibrate) stellen eine Substanzklasse von Lipidsenkern dar, die vor allem Triglyzeride im Plasma erniedrigen und das HDL-Cholesterol erhöhen [Miller DB & Spence JD, Clin Pharmacokinet 34, 155-162 (1998)]. Die Effekte auf LDL-Cholesterol dagegen sind weniger ausgeprägt und stärker variabel. Die VA-HIT Studie (Veterans Affairs Cooperative Studies Program High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial) hat erstmals gezeigt, daß eine Erhöhung des HDL- Cholesterols Morbidität und Mortalität erniedrigt [New England Journal of Medicine 431, 410-418 (1999)]. Zur Klasse der auf dem Markt befindlichen Fibrate gehören Clofibrat [Kesaniemi YA & Grundy SM, JAMA 251, 2241-2247 (1984)], Bezafibrat [Goa KL et al., Drugs 52, 725-753 (1996)], Ciprofibrat [Turpin G & Bruckert E, Atherosclerosis 124 Suppl, S83-S87 (1996)], Fenofibrat [Balfour JA et al., Drugs 40, 260-290 (1990); Packard CJ, Eur Heart J 19 Suppl A, A62-A65 (1998)] und Gemfibrozil [Spencer CM & Barradell LB, Drugs 51, 982-1018 (1996)].
  • Die klinischen Wirkungen der Fibrate werden durch Veränderungen in der Transkription von Genen hervorgerufen, die wichtige Rollen im Lipidstoffwechsel spielen. Den Veränderungen der Transkription liegt die Aktivierung eines Transkriptionsfaktors zugrunde, des Peroxisomen-Proliferator-aktivierten Rezeptors alpha (PPARα). Peroxisomen-Proliferator-aktivierte Rezeptoren (PPARs) gehören zur Familie der nukleären Hormonrezeptoren. PPARα, das als erstes identifizierte Mitglied dieser Familie, wird hauptsächlich in Geweben exprimiert, die eine hohe Rate an β-Oxidation aufweisen (Leber, Niere, Herz, Muskel). PPARα wird durch Fettsäuren in der Nahrung, durch Eicosanoide und pharmakologisch durch Fibrate aktiviert. Mechanistisch gesehen sind Fibrate PPARα Agonisten [Gervois P et al., Clin Chem Lab Med 38, 3-11 (2000)]. PPARα vermittelt die Lipid-modifizierenden Wirkungen der Fibrate bei der Behandlung von Hypertriglyzeridämie und Hypoalphalipoproteinämie. PPARα wird als Hauptregulator des intra- und extrazellulären Lipidstoffwechsels betrachtet. Nach Aktivierung durch Fibrate reguliert PPARα die Expression des Apolipoprotein C-III Gens herunter und die Expression des Lipoprotein Lipase Gens hoch, was zu einer Verstärkung des VLDL Katabolismus führt. Zusätzlich führt die Aktivierung von PPARα zu einer Induktion der Gene für Apolipoprotein A-I und A-II, was in einem Anstieg des HDL-Cholesterols resultiert. PPARα Aktivierung bewirkt auch eine Hochregulation der Gene für die Cholesteroltransporter ABCA-1 und SR- B1 und damit eine Steigerung des reversen Cholesteroltransports.
  • Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung besonders wichtig ist die Rolle, die PPARα beim intrazellulären Lipidstoffwechsel spielt [Everett L et al., Liver 20, 191-199 (2000)]. Aktivierung von PPARα bedingt eine Erhöung der Genexpression von Enzymen, die für die β-Oxidation von Fettsäuren benötigt werden. Dazu gehören zunächst Enzyme der Fettsäure-Aktivierung (Acyl-CoA Synthetase, Fettsäurebindende Proteine) und Enzyme, die den Eintritt der Fettsäuren in Mitochondrien vermitteln (Carnitin-Palmitoyl Transferase I). Darüber hinaus werden Enzyme der mitochondrialen β-Oxidation von Fettsäuren induziert (z. B. Acyl-CoA Dehydrogenase, 3-Ketoacyl-CoA Thiolase). Insbesondere in Nagern werden auch Enzyme der peroxisomalen β-Oxidation von Fettsäuren (z. B. Acyl-CoA Oxidase) und der mikrosomalen ω-Oxidation von Fettsäuren (z. B. Cytochrom P450 4A1 (Lauryl ω- Hydroxylase)) hochreguliert.
    • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG
  • MTP Inhibitoren senken die Nüchternkonzentration von Cholesterol und Triglyzeriden im Blut, indem sie die Sekretion von Lipoproteinen in der Leber (Very Low Density Lipoproteins, VLDL) hemmen. Dabei kommt es zu einer Akkumulation der Lipide in den Hepatozyten (hepatische Steatose). Sobald ein bestimmter Grad an Steatose erreicht ist, führt dies zu einer Schädigung der Leberzellen. Diese Zellschädigung ist an einer Freisetzung intrazellulärer Enzyme erkennbar, die dann vermehrt im Blut auftreten. Zu diesen Enzymen, die eine hepatozelluläre Schädigung anzeigen, gehören die Alanin-Aminotransferase (ALT), die Aspartat-Aminotransferase (AST) und die Glutamatdehydrogenase (GLDH). Die durch hepatische Steatose bedingte Zellschädigung schränkt den Einsatz von wirksamen MTP Inhibitoren sehr stark ein.
  • Die vorliegende Erfindung zeigt einen Weg auf, die Mechanismus-bedingten Nebenwirkungen eines MTP Inhibitors in der Leber zu vermindern. Bei Kombination eines MTP Inhibitors mit einem Fibrat wird die β-Oxidation von Fettsäuren in der Leber durch den PPARα Agonismus des Fibrats stimuliert. Die aus den akkumulierten Triglyzeriden nach Hydrolyse freigesetzten Fettsäuren können damit vermehrt abgebaut werden. Der Gehalt der Leber an Triglyzeriden und freien Fettsäuren sinkt. Die hepatische Steatose wird dadurch auf ein Maß reduziert, das nicht mehr schädlich für die Leberzellen ist. Dies kann an einer Normalisierung der hepatozellulären Enzyme im Blut erkannt werden. Auf diese Weise kann die effektive Lipidsenkung, die MTP Inhibitoren im Blut hervorrufen, ohne toxische Nebenwirkungen in der Leber erhalten werden.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung besteht darin, daß sich die Wirkungen von MTP Inhibitoren und Fibraten auf Lipide im Blut ergänzen. Die Senkung von Cholesterol und Triglyzeriden kann durch Kombination der beiden Wirkstoffklassen verstärkt werden. Darüber hinaus ist es eine spezielle Eigenschaft der Fibrate, das HDL-Cholesterol zu erhöhen. Dies ermöglicht es, die Wirksamkeit von MTP Inhibitoren auf Senkung von Triglyzeriden und atherogenem Cholesterol in Apolipoprotein B-haltigen Lipoproteinen mit einer erwünschten Erhöhung des HDL-Cholesterols durch Fibrate zu kombinieren.
  • Die Erfindung bezieht sich allgemein auf die Kombination eines beliebigen MTP Inhibitors mit einem beliebigen Fibrat zur Verhinderung der Mechanismus-bedingten Lebertoxizität von MTP Inhibitoren. Dabei wird gleichzeitig die erwünschte Wirkung des MTP Inhibitors verstärkt.
  • Erfindungsgemäß können beispielsweise MTP Inhibitoren der allgemeinen Formel I


    die aus der WO 01/47899 bereits bekannt sind, sowie deren Isomere und deren Salze verwendet werden. Auf die WO 01/47899 wird diesbezüglich vollinhaltlich Bezug genommen.
  • In der allgemeinen Formel I bedeuten
    n die Zahl 2, 3, 4 oder 5,
    X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, ein Sauerstoffatom, eine Methylen-, Ethylen-, Imino- oder N-(C1-3-Alkyl)-iminogruppe,
    Ya eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
    Yb die Gruppe -(CH2)m-, wobei m die Zahl 2 oder 3 bedeutet und in der ein Wasserstoffatom durch eine C1-3-Alkylgruppe oder eine mit einem Stickstoffatom verknüpfte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
    Ra eine C1-6-Alkoxy-, Phenyl-C1-3-alkoxy- oder Aminogruppe, wobei die Aminogruppe durch C1-3-Alkyl-, Phenyl-C1-4-alkyl- oder Phenylgruppen mono- oder disubstitiuiert sein kann und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
    eine Phenyl-, Naphthyl-, Tetrahydronaphthyl-, Phenoxy- oder Heteroarylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy, C1-3-Alkoxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl- oder C1-4-Alkylcarbonyloxygruppe substituierte C1-9-Alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine C1-3-Alkylgruppe, durch ein oder zwei Phenylgruppen, durch eine Naphthyl-, Fluorenyl-, Phenoxy-, Heteroaryl- oder C3-7-Cycloalkylgruppe substituiert sein kann, oder eine durch eine Phenylgruppe substituierte C3-7-Cycloalkylgruppe,
    eine Phenylcarbonyl-, Naphthylcarbonyl-, Tetrahydronaphthylcarbonyl-, Phenoxycarbonyl- oder Heteroarylcarbonylgruppe, eine C1-9-Alkylcarbonylgruppe, die im Alkylteil durch ein oder zwei Phenylgruppen, durch eine Naphthyl-, Fluorenyl-, Phenoxy-, Heteroaryl- oder C3-7-Cycloalkylgruppe substituiert sein kann, oder eine durch eine Phenylgruppe substituierte C3-7-Cycloalkylcarbonylgruppe,
    wobei alle vorstehend unter Ra erwähnten Phenyl-, Naphthyl- und Heteroarylteile jeweils durch die Reste R1 und R2 substituiert sein können, wobei
    R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cyano-, C1-3-Alkyl-, C2-4-Alkenyl-, Phenyl-, Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, Phenyl-C1-3-alkoxy-, Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl-, N,N-Di- (C1-3-Alkyl)-aminocarbonyl-, Nitro-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)- amino-, Phenyl-C1-3-alkylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-phenyl-C1-3-alkylamino-, C1-3-Alkylcarbonylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-C1-3-alkylcarbonylamino-, C1-3 -Alkylsulfonylamino- oder N-(C1-3-Alkyl)-C1-3-alkylsulfonylaminogruppe und
    R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C1-3-Alkyl-, Hydroxy- oder C1-4-Alkoxygruppe, wobei in den vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteilen der Reste R1 und R2 die Wasserstoffatome jeweils ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder
    R1 und R2 zusammen eine Methylendioxygruppe darstellen,
    oder wobei alle vorstehend unter Ra erwähnten Phenylteile jeweils durch drei Chlor- oder Bromatome oder durch drei bis fünf Fluoratome substituiert sein . können,
    Rb eine Carboxy-, C1-6-Alkoxycarbonyl-, C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylcarbonyl, C3-7-Cycloalkoxycarbonyl- oder Phenyl-C1-3-alkoxycarbonylgruppe oder eine R3NR4-CO-Gruppe, in der
    R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, C1-6-Alkylgruppen, in denen die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können und der C1-3-Alkylteil einer C1-3 -Alkylaminogruppe durch eine Carboxy- oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung auch durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-Alkyl)- aminogruppe substituiert sein kann, C3-7-Cycloalkyl-, Pyridyl-, Pyridinyl- C1-3-alkyl-, Phenyl-, Naphthyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppen, wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3 -Alkylaminocarbonyl-, N,N-Di-(C1-3-Alkyl)-aminocarbonyl- oder N,N-Di-(C1-3-Alkyl)- aminogruppe substituiert sein können, oder
    R3 und R4 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei die Methylengruppe in Position 4 in einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe zusätzlich durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C1-3-Alkyl)-iminogruppe ersetzt sein kann, darstellen,
    und Rc ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe,
    wobei die tricyclische Gruppe in der vorstehend erwähnten allgemeinen Formel I zusätzlich durch Fluor- oder Chloratome, durch Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituiert sein kann und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
    unter den vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, oder
    eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe, enthaltend eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
    eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und ein oder zwei Stickstoffatome oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und ein Stickstoffatom zu verstehen ist,
    wobei an die vorstehend genannten Heteroarylgruppen über eine Vinylengruppe jeweils ein Phenylring ankondensiert sein kann,
    und wobei die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnte Carboxygruppe außerdem durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein kann,
    und alle vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, geradkettig oder verzweigt sein können, sofern nichts anderes erwähnt wurde.
  • Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in Kombination mit Fibraten besonders wertvoll und daher erfindungsgemäß bevorzugt:
    9-{4-[4-(4-Trifluormethyl-phenylacetyl)-piperazino]-butyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2,2-trifluor-ethyl)-amid
    9-[4-(4-Phenylacetyl-piperazino)-butyl]-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluorethyl)-amid
    9-(4-{4-[2-Phenyl-butyryl]-piperazino}-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluorethyl)-amid
    9-(4-{4-(3-Phenylpropionyl)-piperazino)-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2- trifluor-ethyl)-amid
    9-{4-[4-(4-Phenyl-butyryl)-piperazino]-butyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor- ethyl)-amid
    9-(4-{4-(4-(Pyridin-2-yl-acetyl)-piperazino}-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2- trifluor-ethyl)-amid
    9-(4-{4-[2-Oxo-2-phenyl-acetyl]-piperazino}-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2- trifluor-ethyl)-amid
    9-(4-{4-[(2,4-Dichlorphenyl)-acetyl]-piperazino}-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2,2-trifluor-ethyl)-amid.
  • Darüber hinaus können beispielsweise auch folgende MTP Inhibitoren erfindungsgemäß verwendet werden:
    9-[4-[4-[2-(4-Trifluormethylphenyl)benzoylamino]piperidin-1-yl]butyl]-N-(2,2,2-trifluor- ethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid (BMS-201038; Verbindung 9 aus Wetterau JR et al., Science 282, 751-754 (1998); Verbindung 1 aus Robl JA et al., J Med Chem 44, 851-856 (2001))
    9-[4-[2,5-Dimethyl-4-[[[4'-(trifluormethyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]carbonyl]amino]-1H- benzimidazol-1-yl]butyl]-N-(2,2,2-trifluor-ethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid (BMS- 212122; Verbindung 3g aus Robl JA et al., J Med Chem 44, 851-856 (2001))
    2(S)-Cyclopentyl-2-[4-(2,4-dimethyl-9H-pyrido[2,3-b]indol-9-ylmethyl)phenyl]-N-(2- hydroxy-1(R)-phenylethyl)acetamid (Implitapide, BAY-13-9952; Sorbera LA et al., Drugs of the Future 25 (11): 1138-1144 (2000))
    2-Cyclopentyl-2-{4-[(2,4-dimethyl-9H-pyrido[2,3-b]indol-9-yl)methyl]phenyl}-2'- phenylacetohydrazid (WO 00/71502)
    2-{4-[(2,4-Dimethylpyrimido[1,2-a]indol-10-yl)methyl]phenyl}-3-methyl-2'-phenylbutanhydrazid (WO 01/74817)
    (-)-[2S-[2α,4α(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-Chlorphenyl)-2-[[(4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3- yl)thio]methyl]-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro- 2-(1-methylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on (R-103757; Verbindung 40 aus WO 96/13499) sowie deren Sulfoxide wie z. B. (-)-[2S-[2α,4α(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4- Chlorphenyl)-2-[[(4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)sulfonyl]methyl]-1,3-dioxolan-4- yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-(1-methylpropyl)-3H-1,2,4- triazol-3-on usw. (WO 00/37463) Verbindungen aus WO 00/05201 (S)-6-Methyl-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäure-(2-methylsulfonylamino-indan- 5-yl)-amid (Beispiel 13b)
    (R)-6-Methyl-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäure-(2-methoxycarbonylamino- indan-5-yl)-amid (Beispiel 13i)
    sowie (S)-6-Methyl-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäure-(2-methoxycarbonylamino-indan-5-yl)-amid
    (R)-4-Fluor-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäure-(2-methylsulfonylamino-indan-5- yl)-amid (Beispiel 13al)
    sowie (S)-4-Fluor-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäure-(2-methylsulfonylamino- indan-5-yl)-amid
    6-Methyl-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäure-(2-dimethylaminocarbonylamino- indan-5-yl)-amid (Beispiel 2ey)
    4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonsäure-[2-(2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethyl)-1,2,3,4- tetrahydro-isoquinolin-6-yl]-amid (CP-346086; WO 97/41111 und WO 96/40640)
    4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonsäure-[2-(2-acetylamino-ethyl)-1,2,3,4- tetrahydro-isoquinolin-6-yl]-amid (CP-395919; WO 98/23593 und EP 0 887 345)
  • Als Fibrate können erfindungsgemäß beispielsweise folgende Verbindungen verwendet werden (Internationale Freinamen):
    Bezafibrat
    Ciprofibrat
    Clofibrat
    Fenofibrat
    Gemfibrozil
  • Die in der Erfindung allgemein und speziell genannten Substanzen werden systemisch verabreicht, z. B. oral oder parenteral. Bevorzugt ist die orale Gabe. Sie können in systemische Formulierungen wie Tabletten, Kapseln, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Injektionsformulierungen oder dergleichen eingeschlossen werden. Geeignete pharmazeutisch akzeptable Trägerstoffe, die zusammen mit den Substanzen dieser Erfindung eingesetzt werden können, sind beispielsweise inerte feste Füllstoffe oder verdünnende Mittel sowie sterile wässrige oder organische Lösungen. Falls notwendig können weitere Stoffe den pharmazeutischen Zusammensetzungen beigefügt werden, wie beispielsweise Anti-Oxidantien, Gleitmittel, Puffer, Duftstoffe und Süßstoffe.
  • MTP Inhibitoren und Fibrate können entweder in getrennten systemischen Formulierungen oder in einer gemeinsamen Formulierung verabreicht werden.
  • Die Dosierung, in der eine Substanz dieser Erfindung an warmblütige Tiere einschließlich des Menschen verabreicht wird, kann entsprechend dem physischen Zustand variiert werden. Dies schließt eine Berücksichtigung von beispielsweise Alter, Gewicht, Geschlecht, Rasse und allgemeinem Gesundheitszustand ein. Die Dosierung wird weiterhin durch die Art der Verabreichung bestimmt.
  • Im allgemeinen wird die tägliche Dosis des MTP Inhibitors zwischen etwa 0,5 mg und etwa 500 mg liegen, bevorzugt zwischen 1 mg und 200 mg. Besonders bevorzugt ist der Bereich zwischen 1 mg und 50 mg. Diese Menge kann als Einmalgabe oder aufgeteilt auf mehrere Gaben verabreicht werden.
  • Im allgemeinen wird die tägliche Dosis des Fibrats zwischen etwa 50 mg und etwa 5000 mg liegen, bevorzugt zwischen 50 mg und 1000 mg. Besonders bevorzugt ist der Bereich zwischen 50 und 600 mg. Diese Menge kann als Einmalgabe oder aufgeteilt auf mehrere Gaben verabreicht werden.
    • Testbeschreibung
  • Die Wirksamkeit der Kombination eines MTP Inhibitors mit einem Fibrat und der Einfluß auf hepatische Steatose und Lebertoxizität kann auf folgende Art und Weise in vivo getestet werden. Hyperlipämische Ratten (z. B. der Rattenstamm fa/fa) erhalten die Wirksubstanzen als Suspension in 0,45% NaCl und 5% Polyethylenglycol 400 oral mit einer Schlundsonde appliziert (5 ml/kg KGW). Die Applikationen können einmal oder mehrmals am Tag erfolgen für eine Dauer von 4 Tagen, alternativ auch über einen längeren Zeitraum. Am Tag nach der letzten Applikation werden Blutproben durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen und Plasma präpariert. Im Plasma werden die Konzentrationen an Cholesterol und Triglyzeriden sowie die Aktivitäten der Leberenzyme (z. B. ALT, AST, GLDH) nach wohlbekannten Methoden der klinischen Chemie bestimmt. Diese Substrate und Enzyme im Plasma können beispielsweise mit einem HITACHI 917 Automatic Analyzer gemessen werden, wobei Reagenzien der Fa. Roche Diagnostics (Mannheim) entsprechend den folgenden Protokollen von Roche Diagnostics verwendet werden:
    ALT: BM/HITACHI 917/Keysys No. 1876805
    AST: BM/HITACHI 917/Keysys No. 1876848
    GLDH: Glutamat-Dehydrogenase, Nr. 1929992
    Cholesterol: BM/HITACHI 917, Boehringer Mannheim System Nr. 14 91 458
    Triglyzeride: BM/HITACHI 917, Boehringer Mannheim System Nr. 17 30 711.
  • Zusätzlich kann die Leber entnommen werden, um die hepatische Steatose durch Messung des Lipidgehalts (Triglyzeride, freie Fettsäuren, Cholesterol) in diesem Organ zu ermitteln. Dazu werden 200 mg Leber nach Zusatz von 2 ml Isopropanol homogenisiert und für 10 min unter Schütteln extrahiert. Der Extrakt wird für 10 min bei 4°C und 4000 Upm zentrifugiert und ein Aliquot des Überstandes zur Bestimmung der Lipidparameter eingesetzt. Die Messung der Lipide in der Leber erfolgt mit kommerziell erhältlichen Test-Kits nach Angaben des Herstellers (für Triglyzeride: Triglyzerid-Duo S der Fa. BIOMED Labordiagnostik GmbH, Oberschleißheim; für Cholesterol: Cholesterin-Duo S der Fa. BIOMED Labordiagnostik GmbH, Oberschleißheim; für freie Fettsäuren: NEFA C der Fa. Wako Chemicals GmbH, Neuss).
  • Beschreibung der Zeichnungen
  • Die Fig. 1a und 1b stellen den Befund des ersten pharmakologischen Beispiels graphisch dar. Fig. 1a zeigt den Plasma-Gehalt an Cholesterol nach Gabe eines MTP-Inhibitors allein (M), nach Gabe eines Fibrats allein (F) bzw. nach Gabe einer Kombination von MTP-Inhibitor und Fibrat (M + F) sowie den entsprechenden Gehalt einer nicht-behandelten Kontrollgruppe. Fig. 1b zeigt den Plasma-Gehalt an Trigyceriden nach Gabe eines MTP Inhibitors allein (M), nach Gabe eines Fibrats allein (F) bzw. nach Gabe einer Kombination von MTP-Inhibitor und Fibrat (M + F) sowie den entsprechenden Gehalt einer nicht-behandelten Kontrollgruppe. Die Zahlen über den Balken des Diagramms geben jeweils die prozentualen Änderungen gegenüber der Kontrollgruppe an.
  • Die Fig. 2a und 2b beziehen sich ebenfalls auf das erste pharmakologische Beispiel und zeigen anhand der Aktivität von Alanin-Aminotransferase (ALT, Fig. 2a) bzw. Glutamatdehydrogenase (GLDH, Fig. 2b) im Blutplasma, die ein charakteristisches Anzeichen für die Schädigung von Leberzellen sind, die Nebenwirkungen einer Verabreichung eines MTP-Inhibitors allein (M), eines Fibrats allein (F) und einer Kombination aus MTP-Inhibitor und Fibrat (M + F) im Vergleich zu einer Kontrollgruppe. Die Zahlen über den Balken des Diagramms geben die Steigerung gegenüber der Kontrollgruppe an.
  • Die Fig. 3a und 3b geben den Gehalt an Triglyceriden bzw. an freien Fettsäuren in der Leber wieder, der sich nach Verabreichung eines MTP- Inhibitors allein (M), einer Fibrats allein (F) bzw. einer Kombination aus MTP-Inhibitor und Fibrat (M + F) gemäß dem pharmakologischen Beispiel 2 im Vergleich zu einer Kontrollgruppe ergibt.
    • Beispiel 1
  • Weibliche fa/fa Ratten im Alter von 33 Wochen wurden entweder viermal mit einem MTP Inhibitor behandelt (einmal täglich, orale Applikation um 7 Uhr) oder achtmal mit einem Fibrat (zweimal täglich, orale Applikation um 7 Uhr und um 16 Uhr). Eine dritte Gruppe erhielt sowohl den MTP Inhibitor als auch das Fibrat. Bei dem MTP Inhibitor handelte es sich um 9-[4-[4-[2-(4- Trifluormethylphenyl)benzoylamino]piperidin-1-yl]butyl]-N-(2,2,2-trifluor-ethyl)-9H- fluoren-9-carboxamid in einer Dosierung von 1 mg/kg. Das Fibrat war Bezafibrat in einer Dosierung von 100 mg/kg. 24 Stunden nach der letzen Gabe des MTP Inhibitors bzw. 15 Stunden nach der letzten Gabe des Fibrats wurde den Tieren Blut entnommen und im Plasma Cholesterol, Triglyzeride und Leberenzyme gemessen. Gegenüber der Kontrollgruppe, die zweimal am Tag mit Vehikel behandelt worden war, senkte der MTP Inhibitor die Triglyzeride im Plasma um 84%, das Fibrat um 56% und die Kombination von beiden um 91%. Cholesterol im Plasma wurde durch den MTP Inhibitor um 29% gesenkt, durch das Fibrat um 47% und durch die Kombination um 76%. Dies zeigt, daß sich die Wirkungen von MTP Inhibitor und Fibrat auf die Lipidspiegel im Plasma ergänzen (Fig. 1a und 1b). Die Zahlen über den Balken des Diagramms geben die prozentuale Änderung gegenüber der Kontrollgruppe an.
  • Die Nebenwirkungen des MTP Inhibitors auf die Leber werden deutlich an einer 5,2- fachen Steigerung der ALT Aktivität und einer 7,7-fachen Steigerung der GLDH Aktivität im Blutplasma gegenüber der Kontrollgruppe. Durch Kombination mit dem Fibrat werden diese Steigerungen entweder vollständig normalisiert (ALT) oder deutlich reduziert (GLDH) (Fig. 2a und 2b). Die horizontale Linie im Diagramm zeigt das dreifache des Wertes der Kontrollgruppe an und wird als Grenzwert für eine eindeutig toxische Nebenwirkung interpretiert. Die Zahlen über den Balken des Diagramms geben die Steigerung gegenüber der Kontrollgruppe an.
    • Beispiel 2
  • Weibliche fa/fa Ratten im Alter von 38 Wochen wurden entweder viermal mit einem MTP Inhibitor behandelt (einmal täglich, orale Applikation um 7 Uhr) oder achtmal mit einem Fibrat (zweimal täglich, orale Applikation um 7 Uhr und um 16 Uhr). Eine dritte Gruppe erhielt sowohl den MTP Inhibitor als auch das Fibrat. Bei dem MTP Inhibitor handelte es sich um 9-[4-[4-[2-(4-Trifluormethylphenyl)benzoylamino]piperidin-1-yl]butyl]-N-(2,2,2-trifluor-ethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid in einer Dosierung von 0,3 mg/kg. Das Fibrat war Bezafibrat in einer Dosierung von 100 mg/kg. 24 Stunden nach der letzen Gabe des MTP Inhibitors bzw. 15 Stunden nach der letzten Gabe des Fibrats wurde den Tieren die Leber entnommen und darin der Gehalt an Triglyzeriden und freien Fettsäuren bestimmt. Der MTP Inhibitor führt zu einem Anstieg der Triglyzeride und der freien Fettsäuren in der Leber (Fig. 3a und 3b). Durch Kombination mit dem Fibrat wird die durch den MTP Inhibitor verursachte Lipidakkumulation um etwa 50% (Triglyzeride in der Leber) oder um etwa 80% (freie Fettsäuren in der Leber) gesenkt.
  • Im folgenden sind 4 spezifische Beispiele für Tabletten und Kapseln, die eine oder zwei Wirksubstanzen dieser Erfindung enthalten, angegeben. 1. Tablette mit 5 mg Wirkstoff

  • Der Wirkstoff wird für 15 Minuten zusammen mit Lactose Monohydrat, mikrokristalliner Cellulose und Carboxymethylcellulose-Natrium in einem geeigneten Diffusionsmischer gemischt. Magnesiumstearat wird zugesetzt und für weitere 3 Minuten mit den übrigen Stoffen vermischt.
  • Die fertige Mischung wird auf einer Tablettenpresse zu runden, flachen Tabletten mit Facette verpreßt.
    Durchmesser der Tablette: 7 mm; Gewicht einer Tablette: 120 mg Kapsel mit 50 mg Wirkstoff

  • Eine Stärkepaste wird hergestellt, indem ein Teil der Maisstärke mit einer geeigneten Menge heißen Wassers angequollen wird. Die Paste läßt man danach auf Zimmertemperatur abkühlen.
  • Der Wirkstoff wird in einem geeigneten Mischer mit Lactose Monohydrat und Maisstärke für 15 Minuten vorgemischt. Die Stärkepaste wird zugefügt und die Mischung wird ausreichend mit Wasser versetzt, um eine homogene feuchte Masse zu erhalten. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,6 mm gegeben. Das gesiebte Granulat wird auf Horden bei etwa 55°C für 12 Stunden getrocknet.
  • Das getrocknete Granulat wird danach durch Siebe mit den Maschenweiten 1, 2 und 0,8 mm gegeben. Hochdisperses Siliciumdioxid wird in einem geeigneten Mischer in 3 Minuten mit dem Granulat vermischt. Danach wird Magnesiumstearat zugesetzt und für weitere 3 Minuten gemischt.
  • Die fertige Mischung wird mit Hilfe einer Kapselfüllmaschine in leere Kapselhüllen aus Hartgelatine der Größe 1 gefüllt. Tablette mit 200 mg Wirkstoffen

  • HPMC (Hydroxypropylmethylcellulose) wird in heißem Wasser dispergiert. Die Mischung ergibt nach dem Abkühlen eine klare Lösung.
  • Die Wirkstoffe werden in einem geeigneten Mischer für 5 Minuten mit Lactose Monohydrat und mikrokristalliner Cellulose vorgemischt. Die HPMC-Lösung wird hinzugefügt und das Mischen fortgesetzt bis eine homogene feuchte Masse erhalten wird. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit der Maschenweite 1,6 mm gegeben. Das gesiebte Granulat wird auf Horden bei etwa 55°C für 12 Stunden getrocknet.
  • Das getrocknete Granulat wird danach durch Siebe der Maschenweite 1,2 und 0,8 mm gegeben. Poly-1-vinyl-2-pyrrolidon wird in einem geeigneten Mischer für 3 Minuten mit dem Granulat vermischt. Danach wird Magnesiumstearat zugesetzt und für weitere 3 Minuten gemischt.
  • Die fertige Mischung wird auf einer Tablettenpresse zu oblongförmigen Tabletten verpreßt (16,2 × 7,9 mm).
    Gewicht einer Tablette: 480 mg 4. Tablette mit 500 mg Wirkstoffen

  • HPMC wird in heißem Wasser dispergiert. Die Mischung ergibt nach dem Abkühlen eine klare Lösung.
  • Die Wirkstoffe werden in einem geeigneten Mischer für 5 Minuten mit Lactose Monohydrat und mikrokristalliner Cellulose vorgemischt. Die HPMC-Lösung wird hinzugefügt und das Mischen fortgesetzt bis eine homogene feuchte Masse erhalten wird. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit der Maschenweite 1,6 mm gegeben. Das gesiebte Granulat wird auf Horden bei etwa 55°C für 12 Stunden getrocknet.
  • Das getrocknete Granulat wird danach durch Siebe der Maschenweite 1,2 und 0,8 mm gegeben. Poly-1-vinyl-2-pyrrolidon wird in einem geeigneten Mischer für 15 Minuten mit dem Granulat vermischt. Danach wird Magnesiumstearat zugesetzt und für weitere 3 Minuten gemischt.
  • Die fertige Mischung wird auf einer Tablettenpresse zu oblongförmigen Tabletten verpreßt (16,5 × 8,5 mm).
    Gewicht einer Tablette: 615 mg

Claims (23)

1. Verwendung eines Fibrats zur Senkung der Lebertoxizität von MTP-Inhibitoren.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Fibrat aus der Gruppe bestehend
aus Bezafibrat,
Ciprofibrat,
Clofibrat,
Fenofibrat und
Gemfibrozil
ausgewählt ist.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei der MTP Inhibitor aus der Gruppe bestehend aus
9-{4-[4-(4-Trifluormethyl-phenylacetyl)-piperazino]-butyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2,2-trifluor-ethyl)-amid,
9-[4-(4-Phenylacetyl-piperazino)-butyl]-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor- ethyl)-amid,
9-(4-{4-[2-Phenyl-butyryl]-piperazino}-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor- ethyl)-amid,
9-(4-{4-(3-Phenylpropionyl)-piperazino}-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2- trifluor-ethyl)-amid,
9-{4-[4-(4-Phenyl-butyryl)-piperazino]-butyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor- ethyl)-amid,
9-(4-{4-(4-(Pyridin-2-yl-acetyl)-piperazino}-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2- trifluor-ethyl)-amid,
9-(4-{4-[2-Oxo-2-phenyl-acetyl]-piperazino}-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2- trifluor-ethyl)-amid,
9-(4-{4-[(2,4-Dichlorphenyl)-acetyl]-piperazino}-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2,2-trifluor-ethyl)-amid,
9-[4-[4-[2-(4-Trifluormethylphenyl)benzoylamino]piperidin-1-yl]butyl]-N-(2,2,2- trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid,
9-[4-[2,5-Dimethyl-4-[[[4'-(trifluormethyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]carbonyl]amino]-1H- benzimidazol-1-yl]butyl]-N-(2,2,2-trifluor-ethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid,
2(S)-Cyclopentyl-2-(4-(2,4-dimethyl-9H-pyrido[2,3-b]indol-9-ylmethyl)phenyl)-N-(2- hydroxy-1(R)-phenylethyl)acetamid,
2-Cyclopentyl-2-{4-[(2,4-dimethyl-9H-pyrido[2,3-b]indol-9-yl)methyl]phenyl}-2'- phenylacetohydrazid,
2-{4-[(2,4-Dimethylpyrimido[1,2-a]indol-10-yl)methyl]phenyl)}-3-methyl-2'-phenylbutanhydrazid,
(-)-[2S-[2α,4α(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-Chlorphenyl)-2-[[(4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3- yl)thio]methyl]-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro- 2-(1-methylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on,
(-)-[2S-[2α,4α(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-Chlorphenyl)-2-[[(4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3- yl)sulfonyl]methyl]-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4- dihydro-2-(1-methylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on,
(S)-6-Methyl-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäure-(2-methylsulfonylamino-indan- 5-yl)-amid,
(R)-6-Methyl-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäure-(2-methoxycarbonylamino- indan-5-yl)-amid,
(S)-6-Methyl-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäure-(2-methoxycarbonylamino- indan-5-yl)-amid,
(R)-4-Fluor-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäure-(2-methylsulfonylamino-indan-5- yl)-amid,
(S)-4-Fluor-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäure-(2-methylsulfonylamino-indan-5- yl)-amid,
6-Methyl-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäure-(2-dimethylaminocarbonylamino- indan-5-yl)-amid,
4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonsäure-[2-(2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethyl)-1,2,3,4- tetrahydro-isoquinolin-6-yl]-amid und
4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonsäure-[2-(2-acetylamino-ethyl)-1,2,3,4-tetra- hydro-isoquinolin-6-yl]-amid
ausgewählt ist.
4. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der MTP Inhibitor aus der Gruppe bestehend aus
9-[4-[4-[2-(4-Trifluormethylphenyl)benzoylamino]piperidin-1-yl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid,
9-[4-[2,5-Dimethyl-4-[[[4'-(trifluormethyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]carbonyl]amino]-1H- benzimidazol-1-yl]butyl]-N-(2,2,2-trifluor-ethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid,
4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonsäure-[2-(2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl]-amid und
4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonsäure-[2-(2-acetylamino-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl]-amid ausgewählt ist.
5. Verwendung von Bezafibrat zur Senkung der Lebertoxizität von 9-[4-[4-[2-(4-Trifluormethylphenyl)benzoylamino]piperidin-1-yl]butyl]-N-(2,2,2-trifluor-ethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen MTP-Inhibitor in Kombination mit einem Fibrat.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 6 enthaltend mindestens einen MTP-Inhibitor in Kombination mit
a) Bezafibrat,
b) Ciprofibrat,
c) Clofibrat,
d) Fenofibrat oder
e) Gemfibrozil.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 6 oder 7, wobei einer der in Anspruch 3 genannten MTP-Inhibitoren verwendet wird.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 6 oder 7, wobei einer der in Anspruch 4 genannten MTP-Inhibitoren verwendet wird.
10. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend 9-[4-[4-[2-(4-Trifluormethylphenyl)- benzoylamino]piperidin-1-yl]butyl]-N-(2,2,2-trifluor-ethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid in Kombination mit Bezafibrat.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6 bis 10 zur oralen Gabe.
12. Erzeugnisse, enthaltend einen MTP-Inhibitor und ein Fibrat als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung zur Lipidsenkung.
13. Erzeugnis gemäß Anspruch 12, wobei das Fibrat aus der Gruppe bestehend aus
a) Bezafibrat,
b) Ciprofibrat,
c) Clofibrat,
d) Fenofibrat und
e) Gemfibrozil ausgewählt ist.
14. Erzeugnis gemäß Anspruch 12 oder 13, wobei einer der in Anspruch 3 genannten MTP-Inhibitoren verwendet wird.
15. Erzeugnis gemäß Anspruch 12 oder 13, wobei einer der in Anspruch 4 genannten MTP-Inhibitoren verwendet wird.
16. Erzeugnis gemäß Anspruch 12 enthaltend 9-[4-[4-[2-(4-Trifluormethylphenyl)- benzoylamino]piperidin-1-yl]butyl]-N-(2,2,2-trifluor-ethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid in Kombination mit Bezafibrat.
17. Erzeugnis nach einem der Ansprüche 12 bis 16 zur oralen Anwendung.
18. Verwendung eines Fibrats zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend einen oder mehrere MTP-Inhibitoren, wobei durch den Fibrat-Zusatz die Lebertoxizität des MTP-Inhibitors vermindert wird.
19. Verwendung gemäß Anspruch 18, wobei das Fibrat aus der Gruppe bestehend aus
a) Bezafibrat,
b) Ciprofibrat,
c) Clofibrat,
d) Fenofibrat und
e) Gemfibrozil ausgewählt ist.
20. Verwendung gemäß Anspruch 18 oder 19, wobei einer der in Anspruch 3 genannten MTP-Inhibitoren verwendet wird.
21. Verwendung gemäß Anspruch 18 oder 19, wobei einer der in Anspruch 4 genannten MTP-Inhibitoren verwendet wird.
22. Verwendung von Bezafibrat zu Herstellung eines Arzneimittels enthaltend 9-[4- [4-[2-(4-Trifluormethylphenyl)benzoylamino]piperidin-1-yl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, wobei durch den Zusatz von Bezafibrat die Lebertoxizität von 9-[4-[4-[2-(4-Trifluormethylphenyl)benzoylamino]piperidin-1-yl]butyl]-N- (2,2,2-trifluor-ethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid vermindert wird.
23. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 18 bis 22, wobei das Arzneimittel zur oralen Applikation bestimmt ist.
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