DE19858789A1 - Kombination von Cerivastatin und Fibraten - Google Patents

Kombination von Cerivastatin und Fibraten

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Kombination von 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym-A-Inhibitors(HMG-CoA-Inhibitors) Cerivastatin mit Fibraten und ihre Verwendung bei der Prophylaxe und Behandlung von Störungen und Krankheiten des Lipidstoffwechsels sowie von dadurch verursachten Erkrankungen.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Kombination des 3-Hydroxy-3-methyl­ glutaryl-Coenzym-A-Inhibitors (HMG-CoA-Inhibitors) Cerivastatin mit Fibraten und ihre Verwendung bei der Prophylaxe und Behandlung von Störungen und Krank­ heiten des Lipidstoffwechsels sowie von dadurch verursachten Erkrankungen.
EP 0276 807 beschreibt die Kombination von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren mit Hexahydronaphthalin-Grundgerüst mit Gemfibrozil sowie die Verwendung dieser Kombination für die Regulierung des Lipid- und Cholesterinspiegels im Blutserum.
Aus EP 0455 042 ist die Kombination von Pravastatin mit einem Fibrat sowie deren Verwendung zur Behandlung von Dyslipidämie bekannt. Auf die Diskussion des weiteren Standes der Technik in diesem Dokument sowie in der oben genannten EP 0 276 807 wird ausdrücklich hingewiesen.
Die Kombination des HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors Cerivastatin mit Fibraten wurde bislang noch nicht beschrieben. Es wurde nun gefunden, daß die Kombination von Cerivastatin mit Fibraten vorteilhafte Eigenschaften, insbesondere bezüglich Wirkung und Verträglichkeit besitzt.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher die Kombination von Cerivastatin mit einem Fibrat.
Cerivastatin ist der INN für (+)-[3-R,5S,(E)]-7-[4-(4-fluorphenyl)-2,6-diisopropyl-5 - methoxymethylpyrid-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-encarbonsäure. Im Rahmen der vor­ liegenden Erfindung soll der Begriff Cerivastatin auch die Ester, das Lacton sowie insbesondere pharmazeutisch verträgliche Salze umfassen. Besonders bevorzugt wird Cerivastatin in Form seines Natriumsalzes ("Cerivastatin Natrium") eingesetzt.
Unter Fibraten werden im Rahmen dieser Erfindung Derivate und Analoga der Clo­ fibrinsäure verstanden. Im Rahmen der Erfindung sind Fenofibrat, 2-[4-(4-Chlorben­ zoyl)phenoxy]-2-methylpropansäure-1-methylethylester, und Bezafibrat, 2-[4-[2-[(4- Chlorbenzoyl)amino]-ethyl]phenoxy]-2-methyl-propansäure, bevorzugt. Besonders bevorzugt ist Fenofibrat.
Die erfindungsgemäße Kombination von Cerivastatin mit Fibraten erweist sich als überraschend vorteilhaft bei der Behandlung von Störungen des Fettstoffwechsels. Als Beispiel seien Dyslipidämien genannt, wie sie bei Diabetikern aber auch bei Patienten, die nicht an Diabetes leiden, auftreten. Bei Verwendung der erfindungs­ gemäßen Kombinationen wird bei der Wirkung ein nicht zu erwartender additiver Effekt, beispielsweise bei der Senkung der LDL (Low Density Lipoprotein)-Spiegel, beobachtet. Damit können die eingesetzten Mengen an Cerivastatin und Fibrat im Vergleich zur Monotherapie verringert werden.
Weiterhin zeichnen sich die erfindungsgemäßen Kombinationen durch eine über­ raschend gute Verträglichkeit aus, obwohl in der Literatur zahlreiche Hinweise auf nachteilige Nebenwirkungen wie z. B. Rhabdomyolysen zu finden sind. So wurden für Patienten, welche die Kombination von Lovastatin mit Gemfibrozil oder Nikotin­ säure erhielten, schwere Fälle von Rhabdomyolyse beschrieben (Physician's Desk Reference, 52nd Ed., 1998, S. 1695).
Die erfindungsgemäße Kombination eignet sich daher zur Prophylaxe und Behand­ lung von Störungen der Lipidspiegel im Blut sowie von damit im Zusammenhang stehenden Krankheiten. Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Kombinationen daher für die Behandlung von Dyslipidämie eingesetzt.
Unter "Dyslipidämie" soll hier eine gemischte Hyperlipidämie verstanden werden, d. h. ein Krankheitszustand mit erhöhtem Cholesterinspiegel (LDL und Gesamt­ cholesterin) und erhöhtem Triglyceridspiegel.
Die erfindungsgemäßen Kombinationen eignen sich insbesondere auch zur Behand­ lung von Dyslipidämien bei Diabetikern.
Aufgrund ihrer Wirkung auf die Serumlipidspiegel eignen sich die erfindungs­ gemäßen Kombinationen weiterhin besonders zur Prophylaxe und Behandlung von Atherosklerose.
Die erfindungsgemäßen Kombinationen werden bevorzugt in der Humanmedizin eingesetzt, eignen sich jedoch auch für die Veterinärmedizin, insbesondere zur Behandlung von Säugetieren.
Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Kombinationen kann parenteral oder bevorzugt oral erfolgen.
Die Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wobei es sich um flüssige oder feste Formulierungen handeln kann. Bei­ spiele sind Tabletten, Dragees, Pillen, Kapseln, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Säfte.
Da Cerivastatin in sehr niedrigen Dosierungen wirksam ist, lassen sich die ver­ schiedensten Formulierungsvarianten realisieren. So besteht zum einen die Mög­ lichkeit die Einzelkomponenten getrennt zu formulieren. In diesem Fall müssen die beiden Einzelkomponenten nicht unbedingt zur gleichen Zeit eingenommen werden, vielmehr kann eine zeitlich versetzte Einnahme von Cerivastatin und Fibrat vorteil­ haft sein. Bei einer solchen getrennten Darreichung bietet es sich an, die Formu­ lierungen der beiden Einzelkomponenten, beispielsweise Tabletten oder Kapseln, gleichzeitig nebeneinander in einem geeigneten Primärpackmittel zu kombinieren.
Als weitere Formulierungsvariante für die erfindungsgemäßen Kombinationen eigenen sich auch fixe Kombinationen. Unter "fixe Kombination" sollen hier solche Arzneiformen verstanden werden, in denen die beiden Komponenten gemeinsam in einem festgelegten Mengenverhältnis vorliegen. Solche fixen Kombinationen können beispielsweise als perorale Lösungen realisiert werden, bevorzugt handelt es sich jedoch um feste orale Arzneizubereitungen, z. B. Kapseln oder Tabletten. Im Rahmen dieser Erfindung sind die fixen Kombinationen bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Kombinationen von Cerivastatin mit Fibraten werden bis zu 3× täglich dosiert, bevorzugt sind solche Kombinationen, die eine 1× tägliche Appli­ kation erlauben.
Die Formulierungen enthalten 0,025 mg bis 4 mg Cerivastatin Natrium, bevorzugt sind 0,2 mg bis 1,6 mg, sowie 2 mg bis 2000 mg eines Fibrates, bevorzugt 10 mg bis 500 mg. Fibrate im Sinne der Erfindung sind insbesondere Fenofibrat und Bezafibrat.
Die orale Applikation der erfindungsgemäßen Kombinationen erfolgt zur Erzielung wirksamer Ergebnisse im allgemeinen in Tagesdosen von etwa 1 bis 60 µg/kg Cerivastatin und 0,1 bis 100 mg/kg Fibrat; bei parenteraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,5 bis 30 µg/kg Cerivastatin und 0,05 bis 50 mg/kg Fibrat bezogen auf das jeweilige Körpergewicht.
Gegebenenfalls kann es erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber den Medikamenten, der Art von deren Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorge­ nannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu ver­ teilen.
In diesem Zusammenhang erweist sich weiterhin als vorteilhaft, daß Fenofibrat ggf. ebenfalls - aufgrund besonderer galenischer Verfahrensoptimierungen (siehe z. B. EP 0 757 911 A1) - in für Fibrate vergleichsweise niedrigen Dosierungen von 200 mg und weniger verabreicht werden kann.
Die beiden Wirkstoffe Cerivastatin und Fenofibrat sind demnach besonders geeignet, in einer fixen Kombination in Form einer festen peroralen Darreichungsform formu­ liert zu werden. Es ist allgemein bekannt, daß die Einnahmezuverlässigkeit (Compliance) bei Patienten in entscheidendem Maße von den Faktoren Anzahl der Darreichungsformen pro Einnahmezeitpunkt und Größe und Gewicht der (festen peroralen) Arzneiform abhängig ist. Daher sollte sowohl die Anzahl der verschie­ denen getrennt einzunehmenden Arzneimittel so gering wie möglich sein (Vorteil einer fixen Kombination), als auch die Größe und das Gewicht einer festen peroralen Darreichungsform so klein wie möglich sein, um die Einnahme für den Patienten so angenehm wie möglich zu gestalten. Keine andere derzeit bekannte fixe Kombination von Statinen mit Fibraten läßt sich - bei voller therapeutischer Wirkstärke - niedriger dosieren als die von Cerivastatin mit Fenofibrat. Damit lassen sich fixe Kombinationen in Form von festen peroralen Arzneiformulierungen mit minimaler Größe und minimalem Gewicht realisieren. Die erfindungsgemäßen fixen Kombinationen von Cerivastatin und Fenofibrat bieten demnach eine höchstmögliche Patienten Compliance und verbessern dadurch die Sicherheit und Zuverlässigkeit einer Therapie entscheidend.
Die Applikation von Cerivastatin erfolgt aus pharmakologischen Gründen bevorzugt am Abend. Fibrate, auch Fenofibrat oder Bezafibrat, werden häufig am Morgen gegeben. Klinische Studien mit diesen Präparaten werden in der Regel nach dem genannten Dosierungsschema durchgeführt, andere Dosierungsschemata sind jedoch möglich. Durch Kombination der beiden Präparate und Modifizierung der Zusammensetzung bzw. der Funktionalität läßt sich die Wirkstofffreisetzung steuern. Beispielsweise läßt sich durch verzögerte Wirkstofffreisetzung (Retardierung) einer Komponente die oben angeführte zeitliche Entkopplung des Wirkeintritts realisieren. Eine Form der Retardierung von Fenofibrat ist z. B. in WO 82/01649 beschrieben.
Die hier angeführten festen peroralen Darreichungsformen werden hergestellt nach den allgemeinen Standardverfahren. Inhaltsstoffe sind solche, die pharmazeutisch akzeptiert und physiologisch unbedenklich sind, beispielsweise: als Füllstoffe Cellu­ losederivate (z. B. Mikrokristalline Cellulose), Zucker (z. B. Lactose), Zuckeralkohole (z. B. Mannitol, Sorbitol), anorganische Füllstoffe (z. B. Calciumphosphate), Binde­ mittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Stärke- und Cellulosederivate), sowie alle weiteren Hilfsstoffe, die zur Herstellung von Arzneiformulierungen der gewünschten Eigenschaften benötigt werden, z. B. Schmiermittel (Magnesiumstearat), z. B. Spreng­ mittel (z. B. quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylcellulose), z. B. Netzmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat), z. B. Retardierungsmittel (z. B. Cellulose­ derivate, Polyacrylsäurederivate), z. B. Stabilisatoren, z. B. Aromen, z. B. Farbpig­ mente.
Flüssige Formulierungen werden ebenfalls nach Standardmethode mit pharma­ zeutisch gebräuchlichen Hilfsstoffen hergestellt und enthalten den Wirkstoff bzw. die beiden Wirkstoffe entweder gelöst oder suspendiert. Typische Applikationsvolumen dieser Arzneizubereitungen sind 1 bis 10 ml. Beispiele für Hilfsstoffe in diesen flüssigen Formulierungen sind: Lösungsmittel (z. B. Wasser, Alkohol, natürliche und synthetische Öle, z. B. Mittelkettige Trigylceride), Lösungsvermittler (z. B. Glycerol, Glykolderivate), Netzmittel (z. B. Polysorbat, Natriumlaurylsulfat), sowie weitere Hilfsstoffe, die zur Herstellung von Arzneiformulierungen der gewünschten Eigen­ schaften benötigt werden, z. B. viskositätserhöhende Mittel, z. B. pH-Wert-Korri­ genzien, z. B. Süßstoffe und Aromen, z. B. Antioxidantien, z. B. Stabilisatoren, z. B. Konservierungsmittel.
Hauptbestandteile der Hüllen von Kapselformulierungen sind beispielsweise Gelatine oder Hydroxypropylmethylcellulose.
Pharmazeutische Hilfsstoffe, wie sie dem Fachmann geläufig sind, sind beispielsweise auch in folgendem Handbuch beschrieben: "Handbook of Pharmaceutical Excipients", Wade, A. & Weiler, P. J., American Pharmaceutical Association, Washington, 2nd edition 1994.
Beispiele Beispiel 1 Getrennte Formulierung
Cerivastatin Tabletten mit einem Wirkstoffanteil von 0,4 mg pro Tablette und der folgenden Zusammensetzung werden wie unten beschrieben hergestellt.
Das Verfahren ist eine konventionelle Feuchtgranulation (typische Chargengrößen sind 5 kg-120 kg), bei der Mannitol als Pulvergrundlage in der Appararatur vorge­ legt und mit einer Granulationsflüssigkeit, enthaltend Cerivastatin Natrium, Natrium­ hydroxid, Polyvinylpyrrolidon und Wasser granuliert wird. Nach der Trocknung wird das Granulat gesiebt (0,8-1,25 mm), nach Zugabe von Magnesiumstearat und Crospovidone gemischt (5-15 min), tablettiert (90 mg/Tablette) und ggf. mit einem Lichtschutzlack überzogen. Durch Variation der Anteile Wirkstoff und Mannitol in der Zusammensetzung sind Wirkstärken der Tabletten von 0,025 mg bis 4 mg möglich.
Fenofibrat-Tabletten werden nach Standardmethode hergestellt.
Cerivastatin Tabletten und Fenofibrat Tabletten werden als Kombination in einer geeigneten Primärverpackung gemeinsam zur Behandlung der oben beschriebenen Fettstoffwechselerkrankungen eingesetzt.
Beispiel 2 Getrennte Formulierung
Cerivastatin Tabletten gemäß Beispiel 1 werden mit Kapselformulierungen, ent­ haltend Granulate, Pulvermischungen oder Pellets (Retardformulierung) mit Feno­ fibrat, z. T. in besonderen Zubereitungen bzw. Herstellungsformen (gemäß Zu­ sammensetzung und Herstellung, wie z. B. beschrieben in EP 0 330 532 A1 oder im Franz. Patent Nr. 2 494 112) als Kombination in einer geeigneten Primärverpackung eingesetzt.
Beispiel 3 Fixe Kombination
Cerivastatin Granulat (gemäß Beispiel 1) wird mit Fenofibrat Granulat, Pulver­ mischung oder Pellets in entsprechenden Mengenverhältnissen gemischt und tablettiert; anschließend werden die Tabletten mit einem Lichtschutzlack überzogen.
Beispiel 4 Fixe Kombination
Cerivastatin-Granulate gemäß Beispiel 1 werden mit Fenofibrat-Granulaten, Pulver­ mischungen bzw. Pellets in entsprechenden Mengenverhältnissen gemeinsam in Kapseln (aus Hartgelatine bzw. Cellulosederivaten) abgefüllt. Dies geschieht ent­ weder auf geeigneten Kapselabfüllmaschinen mit 2 Dosiereinheiten oder auf verein­ fachten Maschinen nach vorheriger Vereinigung und Homogenisierung der beiden Komponenten.
Beispiel 5 Fixe Kombination
Cerivastatin Tabletten werden gemäß Beispiel 1 hergestellt und zusammen mit einer Fenofibrat Formulierung der entsprechenden Dosierung, Pulvermischung, Granulat oder Pellets, in Kapseln abgefüllt.
Beispiel 6 Fixe Kombination (Kapseln)
Cerivastatin Natrium und Fenofibrat werden, ggf. unter Zusatz weiterer Bestandteile, in einem gemeinsamen Prozeß gemischt und ggf. granuliert. Diese Mischungen bzw. Granulate werden anschließend in Kapseln abgefüllt.
Beispiel 7 Fixe Kombination (Tabletten)
Die Mischungen bzw. Granulate gemäß Beispiel 6 werden, ggf. unter Zusatz weiterer Hilfsstoffe, tablettiert; anschließend werden die Tabletten mit einem Lichtschutzlack überzogen.
Beispiel 8 Fixe Kombination (Pellets)
Aus Mischungen gemäß Beispiel 6 werden in besonderen Verfahren durch Aus­ runden Pellets einheitlicher Größe und Beladung hergestellt und entweder in Kapseln abgefüllt oder, ggf. unter Zusatz weiterer Hilfsstoffe, tablettiert.
Beispiel 9 Fixe Kombination (Pellets)
Wirkstofffreie Pellets (Nonpareils) werden mit einer Lösung, die Cerivastatin Natrium und weitere Hilfsstoffe enthält, beladen. Diese Pellets werden mit Feno­ fibrat-Pellets kombiniert und in Kapseln abgefüllt.
Beispiel 10 Fixe Kombination
Die Pellets entsprechend Beispiel 9 werden, ggf. unter Zugabe weiterer Hilfsstoffe zu Tabletten weiterverarbeitet.
Beispiel 11 Fixe Kombination (flüssig)
Eine flüssige Formulierung von Cerivastatin und Fenofibrat (gemäß der Beschrei­ bung in EP 0 757 911 A1) werden in entsprechenden Mengen gemischt und als Lösung zur Applikation bereitgestellt.
Beispiel 12 Fixe Kombination
Eine Formulierung der beiden Stoffe gemäß Beispiel 11 wird in Weichgelatine­ kapseln mit bestimmtem Applikationsvolumen abgefüllt.
Beispiel 13
Formulierungen gemäß den Beispielen 1 bis 12, wobei Bezafibrat - statt Fenofibrat - in einer geeigneten Dosierung von bis zu 500 mg zusammen mit Cerivastatin kombi­ niert wird.
Beispiel 14 Wirkung auf die Lipidspiegel
Im Rahmen einer diätkontrollierten klinischen Doppelblind-Studie wurden Patienten einmal täglich abends mit 0,3 mg Cerivastatin in Form von Tabletten sowie mit 200 mg Fenofibrat (Kapseln/mikronisiert) behandelt.
Die Ergebnisse nach 16 Wochen sind in der folgenden Tabelle für die Behandlung mit Fenofibrat bzw. Cerivastatin alleine sowie mit der Kombination zusammen­ gefaßt. Angegeben ist jeweils die prozentuale Änderung bezogen auf den Aus­ gangswert.

Claims (10)

1. Kombination von Cerivastatin mit einem Fibrat.
2. Kombination gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Fibrat Fenofibrat oder Bezafibrat ist.
3. Kombination gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Cerivastatin in einer Menge von 0,025 mg bis 4 mg enthalten ist.
4. Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Fibrat in einer Menge von 2 mg bis 2000 mg enthalten ist.
5. Verwendung der Kombinationen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten
6. Arzneimittel, enthaltend die Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4.
7. Arzneimittel gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es als fixe Kombination formuliert ist.
8. Arzneimittel gemäß Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Kombination von Cerivastatin mit Fenofibrat enthält.
9. Arzneimittel gemäß Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Fibrat, bevorzugt Fenofibrat, so formuliert ist, daß die Wirkung des Fibrats gesteuert eintritt.
10. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Wirkstoffe nach üblichen Verfahren mit geeig­ neten pharmazeutischen Hilfsstoffen mischt und die Mischung in eine geeignete Formulierung überführt.
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