DE10200138A1

DE10200138A1 - Kombination von einem PPAR-Agonisten mit PPAR-alpha Aktivität mit einem Induktor des LDL-Rezeptors

Info

Publication number: DE10200138A1
Application number: DE2002100138
Authority: DE
Inventors: Karl Winkler; Winfried Maerz; Heinrich Wieland; Hubert Scharnagl
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2002-01-04
Filing date: 2002-01-04
Publication date: 2003-07-17

Abstract

Es wird eine Kombination aus PPAR-Agonisten mit PPAR-alpha Aktivität und LDL-Rezeptor Induktoren vorgeschlagen. Diese Kombination wird zur Effizienzerhöhung der LDL-Senkung beim atherogenen Lipidphänotyp mit Dominanz der small, dense LDL angewendet.

Description

Stand der Technik

Die Erfindung geht aus von einer Kombination eines PPAR-Agonisten mit PPAR-alpha Aktivität mit einem Induktor des LDL-Rezeptors und ihre Verwendung bei der Prophylaxe und Behandlung von Störungen und Krankheiten des Lipidstoffwechsels sowie von dadurch verursachten Erkrankungen.

Typ 2 Diabetiker haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer koronaren Herzkrankheit. Dieses Risiko ist in etwa gleich hoch wie das von nicht-diabetischen Infarktpatienten. Der Fettstoffwechsel bei Insulinresistenz und Typ 2 Diabetes ist gekennzeichnet durch erhöhte Triglyceride, niedrigem HDL-Cholesterin und nur mäßig erhöhtem LDL-Cholesterin. Allerdings liegt eine Dominanz kleiner, dichter LDL bei Typ 2 Diabetikern vor. Eine Verbindung zwischen kleinen, dichten LDL und erhöhtem Risiko für eine koronare Herzkrankheit wurde erstmals von Austin und Mitarbeitern 1988 vorgeschlagen (Austin MA, Breslow JL, Hennekens CH, Buring JE, Willett WC, Krauss RM. Low-density lipoprotein subclass patterns and risk of myocardial infarction. JAMA 1988; 260: 1917-1921). Nachfolgende Fall-Kontroll-Studien und prospektive Studien haben gezeigt, dass ein von kleinen, dichten LDL-Partikeln dominiertes LDL-Profil das Risiko für die Entstehung einer koronaren Herzkrankheit um bis zu 7-fach erhöhen kann. Im Vergleich zu großen LDL-Partikeln zeigen kleine, dichte LDL-Partikel eine verminderte Aufnahme durch den LDL-Rezeptor, sind anfälliger für oxidative Modifikation und zeigen eine erhöhte Affinität für Proteoglykane der Gefäßwand sowie die Fähigkeit zur verstärkten Penetration der Gefäßintima. Zahlreiche Studien haben eine Assoziation zwischen erhöhten Triglyceridspiegeln, vermindertem HDL-Cholesterin und kleinen, dichten LDL gezeigt. Diese metabolische Situation wird auch als "atherogener Lipoprotein Phänotyp" bezeichnet. Allerdings können kleine, dichte LDL auch unabhängig von Triglyzeriden und HDL-Cholesterin endotheliale Dysfunktion verursachen.

Die aktuellen Richtlinien der amerikanischen Diabetes Association und des National Cholesterol Education Program schlagen einen Zielwert von 100 mg/dl LDL-Cholesterol für Diabetiker vor. Nach dem Stand der Technik werden zur Erreichung dieses Therapieziels HMG-CoA Reduktase Inhibitoren, sogenannte Statine, als Monotherapie zur Senkung des Gesamt-LDLs empfohlen. Der diabetische Fettstoffwechsel weist aber normalerweise nur mäßig erhöhte LDL-Werte auf, verbirgt jedoch unter vordergründig fast normal erscheinenden LDL-Konzentrationen ein atherogenes LDL- Profil mit einer Dominanz von kleinen, dichten LDL-Partikeln. Die aus dem Stand der Technik bekannten Statine senken jedoch bei einem diabetischen Profil mit kleinen, dichten LDL-Partikeln alle LDL-Unterfraktionen gleichermaßen ab, so daß sich lediglich ein Profil mit einer Dominanz von kleinen, dichten LDL-Partikeln auf etwas niedereren Niveau ergibt.

Die Erfindung und ihre Vorteile

Demgegenüber hat die erfindungsgemäße Kombination aus einem RRAR-Agonisten mit PPAR-alpha-Aktivität einerseits und einem LDL- Rezeptor Induktor andererseits den Vorteil, dass die LDL-Senkung in ihrer Effizienz erhöht werden kann. Die Agonisten des "peroxisome proliferator-activated receptor", abgekürzt PPAR, mit einer PPAR- alpha-Aktivität führen zu einer erhöhten Expression der Lipoproteinlipase und erniedrigen das Apolipoprotein (Apo) C-III, ein bekannter Inhibitor der Lipoproteinlipase. Aus diesem Grund verändern Agonisten mit PPAR-alpha-Aktivität die Qualität des LDL- Profils dergestalt, dass durch die Induktion der Lipoproteinlipase die triglyzeridreichen Lipoproteine vermehrt zu mittelgroßen LDL delipidiert werden und im Gegenzug dafür weniger atherogene kleine, dichte LDL gebildet werden. Die mittelgroßen LDL weisen eine bessere Affinität für den LDL-Rezeptor auf. Sie können nun mit einem LDL-Rezeptor Induktor abgesenkt werden. Damit wandelt der PPAR-Agonist mit PPAR-alpha-Aktivität zunächst das kleine, dichte Profil der LDL in ein Rezeptor-affineres Mittelprofil um. Dabei handelt es sich um einen qualitativen Effekt. Mit Hilfe eines LDL- Rezeptor Induktors wird dann das Profil auf breiter Front gesenkt. Dies wird als quantitativer Effekt bezeichnet.

Die Kombination aus einem PPAR-Agonist mit PPAR-alpha-Aktivität und einem LDL-Rezeptor Induktor führt dazu, dass LDL-Partikel insgesamt stärker gesenkt werden können. Auf Grund der Synergiewirkung ist die Kombination effizienter als die jeweilige Einzelsubstanz. Durch die gesteigerte Effizienz der Kombination beider Kombinationspartner bei guter Verträglichkeit sind gegebenenfalls auch geringere Dosierungen möglich, was die Verträglichkeit einer Kombinationstherapie weiter verbessert.

Nach einer vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung werden als PPAR-Agonisten PPAR-alpha-Agonisten oder PPAR-gamma Agonisten mit PPAR-alpha-Aktivität verwendet. Zu den PPAR-alpha Agonisten zählen beispielsweise Fibrate. Als Beispiele seien hier Fenofibrat, Clofibrat, Bezafibrat und Gemfibrozil genannt. Zu den PPAR-gamma Agonisten gehören beispielsweise die Glitazone. Hierbei gibt es jedoch auch Glitazone, die sowohl PPAR-gamma- als auch PPAR-alpha Aktivität aufweisen. Ein Beispiel hierfür sind die Pioglitazone.

Nach einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung wird als LDL-Rezeptor Induktor ein HMG-CoA Reduktase Inhibitor verwendet. Diese werden auch als Statine bezeichnet. Als Beispiel seien hier Atorvastatin, Cerivastatin, Pravastatin, Simvastatin, Fluvastatin, Lovastatin Rosuvastatin und Pitavastatin genannt.

Weiterhin induzieren Austauscherharze wie Colestipol und Cholestyramin den LDL-Rezeptor.

Weitere Vorteile und vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung sind der nachfolgenden Beschreibung, der Zeichnung und den Ansprüchen entnehmbar.

Beispiel und Zeichnung

Die Effektivität der Kombination wurde exemplarisch an einem Patienten mit Dominanz der kleinen, dichten LDL gezeigt. In der Zeichnung sind tabellarisch die Ergebnisse aufgetragen. Um die Ergebnisse zu ermitteln, werden die LDL mittels Gradienten- Ultrazentrifugation in sechs LDL-Unterfraktionen aufgetrennt. Die LDL-1 repräsentiert hierbei die am wenigsten dichte und die LDL-6 die dichteste Fraktion. Als atherogene dense LDL werden die beiden Fraktionen LDL-5 und LDL-6 bezeichnet. In den Diagrammen sind die Unterfraktionen horizontal und die Menge vertikal aufgetragen.
Es zeigen:
Fig. 1 Beeinflussung des LDL-Profils durch die Einnahme von Cerivastatin bei Patienten mit erhöhter Nüchternglukose und small, dense LDL-Profil,
Fig. 2 Beeinflussung des LDL-Profils durch die Verabreichung einer Kombination aus Fenofibrat und Atorvastatin bei einem Patienten mit small, dense LDL-Profil,
Fig. 3 Schema des Synergismus von Statinen und Fibraten, Tabelle 1 klinisch-chemische Parameter zur Verträglichkeit von lipidsenkenden Therapien.
Fig. 1 zeigt exemplarisch wie durch die Einnahme von Cerivastatin das LDL-Profil insgesamt abgesenkt werden kann. Es erfolgt nicht nur eine Reduzierung der kleinen, dichten LDL, insbesondere LDL-5 und LDL-6, sondern auch der mittelgroßen und der großen LDL. In der linken Bildhälfte ist der Effekt der Verabreichung eines Plazebos dargestellt.
Die Ergebnisse der Fig. 2 wurden anhand eines Patienten mit kleinem, dichten LDL-Profil ermittelt. Hierzu wurde zunächst das LDL-Profil ohne lipidsenkende Medikamente bestimmt. Das Profil ergibt sich aus Fig. 2 durch offene Kreise. Dabei zeigt sich, dass insbesondere LDL-5 und LDL-6 in hohem Maße auftritt. Anschließend wurde dem Patienten für sechs Wochen 200 mg/die Fenofibrat verabreicht und nach Abschluss dieses Behandlungszeitraums das LDL-Profil erneut bestimmt. Es ergibt sich aus Fig. 2 durch die geschlossenen Kreise. Anschließend wurde für weitere sechs Wochen eine Kombination aus 200 mg/die Fenofibrat und 10 mg/die Atorvastatin verabreicht. Das nach Ablauf von sechs Wochen bestimmte LDL-Profil ergibt sich aus Fig. 2 durch geschlossene Dreiecke. Abschließend wurde für weitere sechs Wochen nur 10 mg/die Atorvastatin verabreicht. Das nach Abschluss dieses Behandlungszeitraums ermittelte Profil ergibt sich aus Fig. 2 durch offene Dreiecke.
Dem Diagramm in Fig. 2 kann entnommen werden, dass das Fenofibrat das kleine, dichte LDL-Profil mit einer Dominanz von LDL- 5 und LDL-6 in ein Mittelprofil mit einer Dominanz von LDL-3 und LDL-4 umwandelt. Die Kombination aus Fenofibrat und Atorvastatin senkt das entstandene Mittelprofil insgesamt ab. Es entsteht in der Kombination insgesamt ein günstigeres Lipidprofil als mit der jeweiligen Einzelsubstanz. Durch diesen Synergismus lassen sich bei ausreichender Wirkung beide Substanzen niedriger dosieren, was mit einer verbesserten Verträglichkeit verbunden ist. Die Verträglichkeit ist für das hier beschriebene Beispiel durch die klinisch-chemischen Parameter belegt. Diese sind in Tabelle 1 dargestellt.
Sämtliche Merkmale der Erfindung können sowohl einzeln als auch in beliebiger Kombination miteinander erfindungswesentlich sein.

Claims

1. Kombination von einem PPAR-Agonisten mit PPAR-alpha Aktivität einerseits mit einem Induktor des LDL-Rezeptors andererseits.

2. Kombination nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der PPAR-Agonist ein PPAR-alpha-Agonist oder PPAR-gamma- Agonist mit PPAR-alpha Aktivität ist.

3. Kombination nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der PPAR-alpha-Agonist ein Fibrat ist.

4. Kombination nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Fibrat ein Fenofibrat ist.

5. Kombination nach einem der Ansprüche 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß daß der PPAR-Agonist ein Glitazon mit PPAR-alpha Aktivität ist.

6. Kombination nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Induktor des LDL-Rezeptors ein HMG-CoA-Reduktase Inhibitor ist.

7. Kombination nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der HMG-CoA-Reduktase Inhibitor Atorvastatin ist.

8. Verwendung der Kombination nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten.

9. Arzneimittel zur Behandlung des atherogenen Lipidphänotyps mit Dominanz der small, dense LDL enthaltend die Kombination nach einem der Ansprüche 1 bis 7.

10. Arzneimittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es als fest vorgegebene Kombination formuliert ist.