CN101627021B - 高脂血症的预防和/或治疗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种对血中胆固醇和甘油三酸酯具有优良降低效果的高脂血症治疗剂。本发明涉及下述通式(1)(式中各符号与说明书中表示的意义相同)表示的化合物或其盐与他汀类特别是匹伐他汀类组合而成的高脂血症的预防和/或治疗剂、肥胖症和糖尿病的预防和/或治疗剂以及代谢综合征的预防和/或治疗剂。
Figure D2008800033811A00011

Description

高脂血症的预防和/或治疗剂
技术领域
本发明涉及一种高脂血症的预防和/或治疗剂，特别是对血浆胆固醇浓度和血浆甘油三酸酯浓度均表现出优良的降低作用的高脂血症的预防和/或治疗剂。进一步，本发明涉及一种肥胖症和糖尿病的预防和/或治疗剂、以及代谢综合征的预防和/或治疗剂。
背景技术
高脂血症是血浆中的脂蛋白脂质异常增加的一种症状，它与动脉硬化、心肌梗塞等疾病密切相关，因此认为其治疗是十分重要的。
多种药物用于高脂血症的治疗，例如3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(以下有时记为他汀类)、贝特(fibrate)类药物、烟酸、阴离子交换树脂、胆固醇吸收抑制剂、普罗布考、右旋糖酐硫酸酯、二十碳五烯酸乙酯(ethyl icosapentate)等。目前，主要使用普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀等他汀类作为其治疗剂。他汀类中，已知匹伐他汀或其盐类具有强的HMG-CoA还原酶抑制作用，可用作血浆胆固醇浓度降低剂(专利文献1)。但是，根据临床试验结果，第一代他汀类普伐他汀的血浆总胆固醇浓度的改善率为68.6％，显示强胆固醇降低作用的匹伐他汀的血浆总胆固醇浓度的改善率也只有93.9％，剩余的患者血浆总胆固醇浓度没有得到充分改善(非专利文献1)。
Yu等人使用与肝细胞具有类似性质的成纤维细胞，比较了药剂对于对他汀类治疗表现出抵抗性的家族性高脂血症患者、相同药物治疗有效的家族性高脂血症患者、以及非家族性高脂血症患者(对照组)的作用的不同。结果，他汀类治疗有效的家族性高脂血症患者和对照组中，使他汀类作用于细胞时，HMG-CoA还原酶与对将血液中LDL-胆固醇摄取到肝脏起作用的LDL受体的表达均增加。另一方面，对他汀类治疗表现出抵抗性的患者中，HMG-CoA还原酶的表达增加，而LDL受体的表达没有增加。即证明对他汀类治疗表现出抵抗性的机制之一是缺少LDL受体表达增加(非专利文献2)。
据报道，大鼠中也发生与对他汀类治疗表现出抵抗性的家族性高脂血症患者同样的现象。即，他汀类不降低大鼠血浆总胆固醇浓度是本领域技术人员已知的事实，作为其机制：(1)即使给予他汀类，肝脏中的HMG-CoA还原酶代偿性增加，从而维持胆固醇合成；以及(2)大鼠中，即使给予他汀类，LDL受体也不增加(非专利文献3、4)。因此认为，对大鼠血浆总胆固醇浓度和LDL-胆固醇显示降低作用的药剂，对于对已有的他汀类治疗表现出抵抗性的患者也有效。
另一方面，血浆脂蛋白的主要成分是胆固醇和甘油三酸酯等。在多数情况下，高脂血症患者不仅血浆胆固醇浓度增加，还伴随着血浆甘油三酸酯浓度的增加，因此期待使血浆胆固醇浓度和血浆甘油三酸酯浓度均降低的药物。通常，高脂血症患者给予他汀类时，多数患者血浆胆固醇浓度充分降低，但是血浆甘油三酸酯浓度的降低作用不充分。此外，血浆胆固醇浓度和血浆甘油三酸酯浓度均高的高脂血症患者，可以通过增加他汀类的给药量来降低胆固醇和甘油三酸酯，但是这种治疗方法存在安全性等问题，因此并不推荐使用。
作为降低血浆甘油三酸酯浓度的药剂，已知有非诺贝特为代表的贝特类药物，报道有将他汀类与贝特类药物并用给药的方法(专利文献2、非专利文献5)。但是，据报道，贝特类药物与他汀类并用，以肾功能障碍患者为重点，产生横纹肌溶解症等副作用，因此该组合的给药应当慎重。
作为其他降低血浆甘油三酸酯浓度的药剂，已知有着眼于作为贝特类药物作用机制的过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR：PeroxisomeProliferator-Activated Receptor)α激活作用而创制的药物。例如，据报道，后述通式(1)表示的苯氧基丁酸衍生物具有降低血浆甘油三酸酯浓度的作用，作为其用途，已知有高脂血症、动脉硬化、糖尿病、糖尿病并发症、炎症、心脏疾患等(专利文献3、非专利文献6)。但是，尚不知道该苯氧基丁酸衍生物与他汀类的组合对血中脂质带来怎样的影响。
此外，糖尿病是由于糖代谢异常导致血糖值病态性增高，除了引起“大血管并发症”即缺血性心脏疾患(心绞痛、心肌梗塞)、脑梗塞及闭塞性动脉硬化症外，还有引起糖尿病性神经障碍、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病等各种特征性并发症的危险性。作为糖尿病治疗药，已知有胰岛素、磺酰脲类药物(SU)、双胍类药物(BG)、α-葡糖苷酶抑制剂(αGI)、噻唑烷二酮类衍生物(TZD)等。但是，尚不知道苯氧基丁酸衍生物与他汀类的组合对血糖值带来怎样的影响。
此外，代谢综合征是指由于内脏脂肪蓄积而发生胰岛素抵抗性(胰岛素的作用降低)，糖代谢异常(耐糖量异常、糖尿病)、脂质代谢异常(高中性脂肪血症、低HDL胆固醇血症)、高血压等动脉硬化的危险因子聚集在某个人身上的状态。即使每个危险因子的程度轻微，但是如果重叠存在，动脉硬化性疾患的发病则协同增加，因此，作为与高胆固醇相匹敌的强的危险因子近年来受到世界的关注。各种治疗各危险因子的药剂上市，但是作为代谢综合征的治疗药尚未有获得批准的药物。
专利文献1：特开平1-279866号公报
专利文献2：美国专利第6511985号
专利文献3：国际公开第WO2005/023777号小册子
非专利文献1：J.Clin.Therap.Med.，17，857-883(2001)
非专利文献2：Atherosclerosis，124，103-117(1996)
非专利文献3：J.Lipid.Res.，39，75-84(1998)
非专利文献4：Biochim.Biophys.Acta，1254，7-12(1995)
非专利文献5：Diabetes Care，25，1198-1202(2002)
非专利文献6：J.Pharmacol.Sci.，103增刊I，244P(2007)
发明内容
本发明的目的在于提供一种对血浆中的胆固醇浓度和甘油三酸酯浓度具有优良降低效果的高脂血症的预防和/或治疗剂。本发明的目的还在于提供一种肥胖症和糖尿病的预防和/或治疗剂、以及代谢综合征的预防和/或治疗剂。
本发明者等鉴于上述情况进行了深入研究，结果发现，他汀类特别是匹伐他汀类与后述通式(1)表示的苯氧基丁酸衍生物或其盐并用，对降低血浆中的胆固醇浓度和甘油三酸酯浓度具有优良的效果，可用于高脂血症的治疗，从而完成了本发明。另外还发现，上述药物可用作肥胖症和糖尿病的预防和/或治疗剂、以及代谢综合征的预防和/或治疗剂。
即，本发明提供下述通式(1)表示的化合物或其盐与他汀类组合而成的高脂血症的预防和/或治疗剂、肥胖症和糖尿病的预防和/或治疗剂、以及代谢综合征的预防和/或治疗剂。
[化1]
Figure G2008800033811D00041
(式中，R1和R2相同或不同，表示氢原子、甲基或乙基；R3a、R3b、R4a和R4b相同或不同，表示氢原子、卤原子、硝基、羟基、C1-4烷基、三氟甲基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基氧基、二-C1-4烷基氨基、C1-4烷基磺酰氧基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基亚磺酰基或C1-4烷硫基，或R3a与R3b结合或R4a与R4b结合，表示亚烷基二氧基；X表示氧原子、硫原子或N-R5(R5表示氢原子、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基)；Y表示氧原子、S(O)l基(l表示0～2的数)、羰基、羰基氨基、氨基羰基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、或NH基；Z表示CH或N；n表示1～6的数；m表示2～6的数。)
下面更详细地说明本发明。
(1)一种高脂血症的预防和/或治疗剂，其由上述通式(1)表示的化合物或其盐与他汀类组合而成。
(2)如上述(1)所述的高脂血症的预防和/或治疗剂，其中上述通式(1)表示的化合物为(R)-2-[3-[[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧苯氧基)丙基]氨甲基]苯氧基]丁酸或其盐。
(3)如上述(1)或(2)所述的高脂血症的预防和/或治疗剂，其中所述他汀类为匹伐他汀类。
(4)如上述(1)～(3)中任一项所述的高脂血症的预防和/或治疗剂，其中所述高脂血症为家族性高脂血症。
(5)一种糖尿病的预防和/或治疗剂，其由上述通式(1)表示的化合物或其盐与他汀类组合而成。
(6)如上述(5)所述的糖尿病的预防和/或治疗剂，其中通式(1)表示的化合物为(R)-2-[3-[[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧苯氧基)丙基]氨甲基]苯氧基]丁酸或其盐。
(7)如上述(5)或(6)所述的糖尿病的预防和/或治疗剂，其中所述他汀类为匹伐他汀类。
(8)一种代谢综合征的预防和/或治疗剂，其由上述通式(1)表示的化合物或其盐与他汀类组合而成。
(9)如上述(8)所述的代谢综合征的预防和/或治疗剂，其中通式(1)表示的化合物为(R)-2-[3-[[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧苯氧基)丙基]氨甲基]苯氧基]丁酸或其盐。
(10)如上述(8)或(9)所述的代谢综合征的预防和/或治疗剂，其中所述他汀类为匹伐他汀类。
(11)一种用于预防和/或治疗高脂血症的医药组合物，其中所述医药组合物含有上述通式(1)表示的化合物或其盐、他汀类以及药学上可接受的载体。
(12)一种用于预防和/或治疗高脂血症的医药组合物，其中所述医药组合物由含有上述通式(1)表示的化合物或其盐以及药学上可接受的载体的医药组合物、以及含有他汀类以及药学上可接受的载体的医药组合物组合而成。
(13)如上述(11)或(12)所述的用于预防和/或治疗高脂血症的医药组合物，其中上述通式(1)表示的化合物为(R)-2-[3-[[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧苯氧基)丙基]氨甲基]苯氧基]丁酸或其盐。
(14)如上述(11)～(13)中任一项所述的用于预防和/或治疗高脂血症的医药组合物，其中所述他汀类为匹伐他汀类。
(15)如上述(11)～(14)中任一项所述的用于预防和/或治疗高脂血症的医药组合物，其中所述高脂血症为家族性高脂血症。
(16)一种预防和/或治疗患者高脂血症的方法，其中所述方法是将有效量的高脂血症的预防和/或治疗剂给予高脂血症患者，所述高脂血症的预防和/或治疗剂由上述通式(1)表示的化合物或其盐与他汀类组合而成。
(17)如上述(16)所述的预防和/或治疗患者高脂血症的方法，其中上述通式(1)表示的化合物为(R)-2-[3-[[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧苯氧基)丙基]氨甲基]苯氧基]丁酸或其盐。
(18)如上述(16)或(17)所述的预防和/或治疗患者高脂血症的方法，其中所述他汀类为匹伐他汀类。
(19)如上述(16)～(18)中任一项所述的预防和/或治疗患者高脂血症的方法，其中所述高脂血症为家族性高脂血症。
(20)上述通式(1)表示的化合物或其盐以及他汀类在制备用于预防和/或治疗高脂血症的医药组合物中的应用。
(21)如上述(20)所述的应用，其中上述通式(1)表示的化合物为(R)-2-[3-[[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧苯氧基)丙基]氨甲基]苯氧基]丁酸或其盐。
(22)如上述(20)或(21)所述的应用，其中所述他汀类为匹伐他汀类。
(23)如上述(20)～(22)中任一项所述的应用，其中所述高脂血症为家族性高脂血症。
(24)与他汀类组合使用的、用于预防和/或治疗高脂血症的上述通式(1)表示的化合物或其盐。
(25)如上述(24)所述的用于预防和/或治疗的化合物或其盐，其中上述通式(1)表示的化合物为(R)-2-[3-[[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧苯氧基)丙基]氨甲基]苯氧基]丁酸或其盐。
(26)如上述(24)或(25)所述的用于预防和/或治疗的化合物或其盐，其中所述他汀类为匹伐他汀类。
(27)如上述(24)～(26)中任一项所述的用于预防和/或治疗的化合物或其盐，其中所述高脂血症为家族性高脂血症。
(28)一种用于预防和/或治疗糖尿病的医药组合物，其中所述医药组合物含有上述通式(1)表示的化合物或其盐、他汀类以及药学上可接受的载体。
(29)一种用于预防和/或治疗糖尿病的医药组合物，其中所述医药组合物由含有上述通式(1)表示的化合物或其盐以及药学上可接受的载体的医药组合物、以及含有他汀类以及药学上可接受的载体的医药组合物组合而成。
(30)如上述(28)或(29)所述的用于预防和/或治疗糖尿病的医药组合物，其中上述通式(1)表示的化合物为(R)-2-[3-[[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧苯氧基)丙基]氨甲基]苯氧基]丁酸或其盐。
(31)如上述(28)～(30)中任一项所述的用于预防和/或治疗糖尿病的医药组合物，其中所述他汀类为匹伐他汀类。
(32)一种预防和/或治疗患者糖尿病的方法，其中所述方法是将有效量的糖尿病的预防和/或治疗剂给予糖尿病患者，所述糖尿病的预防和/或治疗剂由上述通式(1)表示的化合物或其盐与他汀类组合而成。
(33)如上述(32)所述的预防和/或治疗患者糖尿病的方法，其中上述通式(1)表示的化合物为(R)-2-[3-[[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧苯氧基)丙基]氨甲基]苯氧基]丁酸或其盐。
(34)如上述(32)或(33)所述的预防和/或治疗患者糖尿病的方法，其中所述他汀类为匹伐他汀类。
(35)上述通式(1)表示的化合物或其盐以及他汀类在制备用于预防和/或治疗糖尿病的医药组合物中的应用。
(36)如上述(35)所述的应用，其中上述通式(1)表示的化合物为(R)-2-[3-[[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧苯氧基)丙基]氨甲基]苯氧基]丁酸或其盐。
(37)如上述(35)或(36)所述的应用，其中所述他汀类为匹伐他汀类。
(38)与他汀类组合使用的、用于预防和/或治疗糖尿病的上述通式(1)表示的化合物或其盐。
(39)如上述(38)所述的用于预防和/或治疗的化合物或其盐，其中上述通式(1)表示的化合物为(R)-2-[3-[[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧苯氧基)丙基]氨甲基]苯氧基]丁酸或其盐。
(40)如上述(38)或(39)所述的用于预防和/或治疗的化合物或其盐，其中所述他汀类为匹伐他汀类。
(41)一种用于预防和/或治疗代谢综合征的医药组合物，其中所述医药组合物含有上述通式(1)表示的化合物或其盐、他汀类以及药学上可接受的载体。
(42)一种用于预防和/或治疗代谢综合征的医药组合物，其中所述医药组合物由含有上述通式(1)表示的化合物或其盐以及药学上可接受的载体的医药组合物、以及含有他汀类以及药学上可接受的载体的医药组合物组合而成。
(43)如上述(41)或(42)所述的用于预防和/或治疗代谢综合征的医药组合物，其中上述通式(1)表示的化合物为(R)-2-[3-[[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧苯氧基)丙基]氨甲基]苯氧基]丁酸或其盐。
(44)如上述(41)～(43)中任一项所述的用于预防和/或治疗代谢综合征的医药组合物，其中所述他汀类为匹伐他汀类。
(45)一种预防和/或治疗患者代谢综合征的方法，其中所述方法是将有效量的代谢综合征的预防和/或治疗剂给予代谢综合征患者，所述代谢综合征的预防和/或治疗剂由上述通式(1)表示的化合物或其盐与他汀类组合而成。
(46)如上述(45)所述的预防和/或治疗患者代谢综合征的方法，其中上述通式(1)表示的化合物为(R)-2-[3-[[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧苯氧基)丙基]氨甲基]苯氧基]丁酸或其盐。
(47)如上述(45)或(46)所述的预防和/或治疗患者代谢综合征的方法，其中所述他汀类为匹伐他汀类。
(48)上述通式(1)表示的化合物或其盐以及他汀类在制备用于预防和/或治疗代谢综合征的医药组合物中的应用。
(49)如上述(48)所述的应用，其中上述通式(1)表示的化合物为(R)-2-[3-[[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧苯氧基)丙基]氨甲基]苯氧基]丁酸或其盐。
(50)如上述(48)或(49)所述的应用，其中所述他汀类为匹伐他汀类。
(51)与他汀类组合使用的、用于预防和/或治疗代谢综合征的上述通式(1)表示的化合物或其盐。
(52)如上述(51)所述的用于预防和/或治疗的化合物或其盐，其中上述通式(1)表示的化合物为(R)-2-[3-[[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧苯氧基)丙基]氨甲基]苯氧基]丁酸或其盐。
(53)如上述(51)或(52)所述的用于预防和/或治疗的化合物或其盐，其中所述他汀类为匹伐他汀类。
本发明的高脂血症的预防和/或治疗剂，通过组合两种药物对降低血浆中的胆固醇浓度和甘油三酸酯浓度具有优良的效果，对已有药物治疗显示抵抗性的家族性高脂血症等脂质代谢异常症的治疗和预防也有效。而且，对肥胖症和糖尿病的预防和/或治疗以及代谢综合征的预防和/或治疗也有效。
附图说明
图1是表示药物对血浆总胆固醇浓度的效果图。
图2是表示药物对血浆甘油三酸酯浓度的效果图。
图3是表示药物对口服葡萄糖负荷试验中血糖值增加的效果图。
具体实施方式
作为本发明中的他汀类，可以举出对胆固醇生物合成的限速酶HMG-CoA(HMG-CoA：3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A)还原酶具有抑制作用的药物(他汀类)，例如有辛伐他汀(Simvastatin：美国专利第4,444,784号)、普伐他汀(Pravastatin：美国专利第4,346,227号)、西立伐他汀(Cerivastatin：美国专利第5,177,080号)、匹伐他汀(Pitavastatin：美国专利第5,856,336号、特开平1-279866号公报)等。优选的他汀类例如有匹伐他汀类。
本发明中使用的匹伐他汀类包括匹伐他汀或其盐、或它们的内酯体，进一步还包括其水合物、与作为医药品可接受的溶剂的溶剂合物。已知匹伐他汀类是具有基于抑制HMG-CoA还原酶的胆固醇合成抑制活性的高脂血症治疗药。作为匹伐他汀的盐，例如有钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土类金属盐；苯乙胺盐等有机胺盐或铵盐等。其中，匹伐他汀类优选匹伐他汀的盐，特别优选钙盐、钠盐。
匹伐他汀类可以按照美国专利第5,856,336号、特开平1-279866号公报记载的方法制备。
本发明中使用的上述通式(1)表示的苯氧基丁酸衍生物或其盐，可以按照国际公开第WO2005/023777号小册子记载的方法制备。通式(1)中，作为卤原子例如有氯原子、溴原子、碘原子等，作为烷基例如有甲基和乙基等碳数1～4的直链或支链烷基，作为烷氧基例如有甲氧基和乙氧基等碳数1～4的直链或支链烷氧基。此外，作为碳数1～4的烷基羰基氧基、二-(碳数1～4的烷基)氨基、碳数1～4的烷基磺酰氧基、碳数1～4的烷基磺酰基、碳数1～4的烷基亚磺酰基、碳数1～4的烷硫基、以及碳数1～4的烷氧基羰基中的碳数1～4的烷基，例如有上述的烷基。R3a与R3b结合在一起或R4a与R4b结合在一起表示亚烷基二氧基时，例如有碳数1～6、优选1～3的直链或支链亚烷基的两末端结合氧原子的亚烷基二氧基。此外，n和m为表示亚甲基的长度的数，为整数。
通式(1)中，作为优选的R1基例如有碳数1～4、优选2～4的烷基，作为优选的R2基例如有氢原子，作为优选的R3a基和R3b基例如有氢原子，作为优选的R4a例如有碳数1～4、优选1～2的烷氧基，作为优选的R4b基例如有氢原子。作为优选的X基例如有氧原子，作为优选的Y基例如有氧原子，作为优选的Z基例如有CH、即苯环。其中，优选2-[3-[[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧苯氧基)丙基]氨甲基]苯氧基]丁酸或其盐，特别优选(R)-2-[3-[[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧苯氧基)丙基]氨甲基]苯氧基]丁酸。
本发明是将他汀类与上述通式(1)表示的苯氧基丁酸衍生物或其盐组合给药，如后述实施例所示，他汀类使用匹伐他汀类，其与上述通式(1)表示的苯氧基丁酸衍生物或其盐并用，与分别单独给药的情况相比，对大鼠血浆总胆固醇浓度、LDL-胆固醇浓度以及甘油三酸酯浓度具有强的降低作用。特别是起强烈降低血浆总胆固醇浓度和LDL-胆固醇浓度这种值得特别提及的效果。此外，对于单独给予他汀类时没有显示显著效果的患者，两药并用时效果优良。因此，本发明的高脂血症的预防和/或治疗剂可以有效地治疗高脂血症，特别是还可以有效地治疗血浆胆固醇浓度以及甘油三酸酯浓度均显示高值的II b型和IV型高脂血症、以及对已有药物治疗显示抵抗性的家族性高脂血症等脂质代谢异常症。而且，对于血浆甘油三酸酯浓度显著高、呈现高胆固醇血症、高血糖、高胰岛素血症以及肥胖症的动物Zucker肥胖大鼠，匹伐他汀类与上述通式(1)表示的苯氧基丁酸衍生物或其盐并用给药，与分别单独给药相比，显示显著的降低血浆甘油三酸酯浓度的作用，因此支持了本发明的高脂血症的预防和/或治疗剂的有效性。此外，对于Zucker肥胖大鼠，匹伐他汀类与上述通式(1)表示的苯氧基丁酸衍生物或其盐并用给药，显示抑制血糖值增加的作用，因此，本发明糖尿病的预防和/或治疗剂对糖尿病的治疗也有效。
进一步，已知匹伐他汀类与上述通式(1)表示的苯氧基丁酸衍生物或其盐并用给药，对被列为代谢综合征的危险因子的内脏脂肪过多、糖代谢异常、以及脂质代谢异常是有效的。即，本发明提供的药剂可以改善Zucker肥胖大鼠这种内脏脂肪过多蓄积的模型动物的糖代谢异常即糖耐量异常、脂质代谢异常即高甘油三酸酯血症，因此，对代谢综合征也起着优良的效果。
本发明药剂中的他汀类和上述通式(1)表示的苯氧基丁酸衍生物或其盐的给药形态可以根据患者的状态等适当选择，例如散剂、颗粒剂、干糖浆剂、片剂、胶囊剂、注射剂等均可，这些给药形态可以通过本领域技术人员所公知惯用的制备方法，将他汀类和上述通式(1)表示的苯氧基丁酸衍生物或其盐配制药学上可接受的载体配合而制备。此外，含有他汀类特别是匹伐他汀类的制剂与含有上述通式(1)表示的苯氧基丁酸衍生物或其盐的制剂也可以分别给药。
当配制口服用固体制剂时，在添加赋形剂、根据需要添加粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂、矫臭剂等后，能够以常规方法制备片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂等。作为这些添加剂，可以使用在该领域中通常使用的物质，例如，作为赋形剂，可以举出乳糖、氯化钠、葡萄糖、淀粉、微晶纤维素、硅酸等；作为粘合剂，可以举出水、乙醇、丙醇、单糖浆、明胶液、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、紫胶、磷酸钙、聚乙烯吡咯烷酮等；作为崩解剂，可以举出琼脂末、碳酸氢钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯等；作为润滑剂，可以举出精制滑石、硬脂酸盐、硼砂、聚乙二醇等；作为着色剂，可以举出β-胡萝卜素、黄氧化铁、焦糖(caramelo)等；作为矫味剂，可以举出蔗糖、橙皮等。
当配制口服用液体制剂时，添加矫味剂、缓冲剂、稳定剂、防腐剂等，能够以常规方法制备内服液剂、糖浆剂、酏剂等。作为这些添加剂，使用在该领域中通常使用的物质即可，例如，作为矫味剂，可以举出蔗糖等；作为缓冲剂，可以举出柠檬酸钠等；作为稳定剂，可以举出黄芪胶等；作为防腐剂，可以举出对羟基苯甲酸酯等。
当配制注射剂时，添加pH调节剂、稳定剂、等张剂等，能够以常规方法制备皮下、肌肉及静脉内注射剂。作为这些添加剂，可以使用在该领域中通常使用的物质，例如，作为pH调节剂，可以举出磷酸钠等；作为稳定剂，可以举出焦亚硫酸钠等；作为等张剂，可以举出氯化钠等。本发明的药剂的使用形式没有特别限定，只要是将他汀类特别是匹伐他汀类与上述通式(1)表示的苯氧基丁酸衍生物或其盐组合使用、通过给予两种药物能够得到对高脂血症、肥胖症、糖尿病、代谢综合征具有协同的预防和/或治疗效果的形式即可。他汀类特别是匹伐他汀类与上述通式(1)表示的苯氧基丁酸衍生物或其盐可以同时给药，也可以间隔一段时间分别给药。即，将他汀类特别是匹伐他汀类和上述通式(1)表示的苯氧基丁酸衍生物或其盐这两种药物制成单一制剂，或者也可以将两种药物分别制成制剂而以套装(试剂盒)的形式使用。
本发明中，将两种药物作为单一制剂给药时，他汀类特别是匹伐他汀类与上述通式(1)表示的苯氧基丁酸衍生物或其盐的配合比，例如，他汀类为匹伐他汀类时，质量比优选为1∶3～2000∶1的范围，进一步优选为1∶2～100∶1的范围，因为此范围能够得到特别优良的协同效果。
此外，将两种药物分别制成制剂时，本发明提供含有他汀类特别是匹伐他汀类的制剂与上述通式(1)表示的苯氧基丁酸衍生物或其盐并用给药的高脂血症、肥胖症、糖尿病、代谢综合征的预防和/或治疗剂；另一方面，本发明提供含有上述通式(1)表示的苯氧基丁酸衍生物或其盐的制剂与他汀类特别是匹伐他汀类并用给药的高脂血症、肥胖症、糖尿病、代谢综合征的预防和/或治疗剂。两种药物的剂型可以相同，也可以不同。另外，各成分的给药次数也可以不同。
进一步，本发明中，两种药物的给药量只要是有效量即可，可以根据症状进行适当选择，例如，他汀类使用匹伐他汀类时，匹伐他汀类以每天0.01mg～50mg、优选0.1mg～20mg、更加优选1mg～10mg的剂量给药；上述通式(1)表示的苯氧基丁酸衍生物或其盐以每天0.0001mg～1000mg、优选0.001mg～100mg的剂量给药即可。此外，可以一天给药一次，也可以分成两次以上给药。
实施例
下面通过实施例具体地说明本发明，但是本发明并不受这些实施例的限制。
实施例1
按下述方法测定给予(R)-2-[3-[[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧苯氧基)丙基]氨甲基]苯氧基]丁酸(以下记为化合物A)和匹伐他汀钙水合物(含有10.5质量％的水分，以下记为匹伐他汀)时对血浆总胆固醇浓度等的效果。
1.供试动物及饲养环境
使用Sprague Dawley系雄性大鼠(Crl:CD(SD)、日本チヤ一ルス·リバ一(株式会社)、6周龄)进行试验。
试验期间，在维持明暗周期(通过室内光照明的时间：上午7点～下午7点)、温度23±3℃、湿度55±15％的饲养室内饲养，自由摄取固体饲料(CE-2；オリエンタル酵母工業(株式会社))及自来水。
2.药物配制
将化合物A和匹伐他汀分别悬浮在甲基纤维素(Metolose(注册商标)，SM-400，信越化学工業(株式会社))的0.5质量％的水溶液中，配制成给药量2ml/kg。悬浮液在避光瓶中冷藏(4℃)保存，每7天配制一次。另外，如本实施例，当匹伐他汀为水合物时，用本领域技术人员所公知惯用的方法测定标准品的含水量，以本实施例中使用的“匹伐他汀钙水合物”的含水量为基础可以算出药物配制所需要的量。
3.试验方法
将大鼠分为以下4组(每组8只)，以获取各组平均化的血浆总胆固醇浓度和甘油三酸酯浓度：第1组为对照组，第2组为匹伐他汀单独给药(10mg/kg)组，第3组为化合物A单独给药(0.3mg/kg)组，第4组为匹伐他汀(10mg/kg)和化合物A(0.3mg/kg)并用给药组。
将两种药剂以1日1次(上午)反复口服给药14天。第1组对照组以2ml/kg的量口服给予甲基纤维素的0.5质量％的水溶液。
于给药开始第7天及第14天，从给药起断食4小时后采血，用酶法测定血浆中的总胆固醇浓度和甘油三酸酯浓度。再按照Usui等人的方法(Lipid Res.43：805-814，2002)，用高效液相色谱法测定血浆中LDL-胆固醇浓度。
4.统计学分析和数据处理方法
结果用平均值±标准偏差表示。对照组和给药组之间的多组比较使用Dunnett多重比较检验法进行，出错率小于5％判断为具有显著性差异。
5.试验结果
图1和表1表示给药1周后的血浆总胆固醇浓度。图1的纵轴表示总胆固醇浓度(mg/dl)，横轴从左侧起为第1组对照组、第2组匹伐他汀单独给药(10mg/kg)组、第3组化合物A单独给药(0.3mg/kg)组、第4组匹伐他汀(10mg/kg)和化合物A(0.3mg/kg)并用给药组。图1中的**符号表示p＜0.01，具有显著性差异。
表1.药剂并用对血浆总胆固醇浓度的协同效果
**：p＜0.01，N＝8
结果，化合物A单独给药组和匹伐他汀单独给药组血浆总胆固醇浓度只不过表现出降低趋势(相对于对照组的相对指数分别为0.903和0.792)。而两种药物并用给药组与匹伐他汀单独给药组相比，血浆总胆固醇浓度大幅度降低，与对照组相比，出错率p＜0.01(参照表1中的**符号)，表现出明显的血浆总胆固醇浓度降低作用。而且，用Burgi的方法探讨了该结果，并用给药组的相对指数(0.713)小于各单独给药组的相对指数的积(0.715＝0.903×0.792)，确认并用给药具有协同效果。
其次，研究了给药1周后并用给药对血浆LDL-胆固醇浓度的效果。结果如表2所示。
表2.药剂并用对血浆LDL-胆固醇浓度的协同效果
Figure G2008800033811D00152
**：p＜0.01，***：p＜0.001，N＝8
结果，匹伐他汀单独给药组与对照组没有差别(0.974)，他汀类单独给药时没有发现降低作用。但是，发现化合物A单独给药组和两种药物并用给药组有显著的降低作用(p＜0.01，参照表2中的**符号)。而且，两种药物并用给药组与化合物A单独给药组相比，血浆LDL-胆固醇浓度大幅度降低，与对照组相比，出错率p＜0.001(参照表2中的***符号)，显示明显的血浆LDL-胆固醇浓度降低作用。用上述Burgi的方法探讨了该作用，并用给药组的相对指数(0.621)小于各单独给药组的相对指数的积(0.680＝0.974×0.698)，确认并用给药具有协同效果。该作用机制尚不清楚，在对HMG-CoA还原酶表现出抵抗性的疾病状态的动物中，本发明的药剂可强烈降低血浆总胆固醇浓度和LDL-胆固醇浓度，这是值得特别提及的效果。
进一步，研究了给药开始2周后的血浆总胆固醇浓度和甘油三酸酯浓度。结果如表3所示。
表3.药剂并用对总胆固醇浓度的协同效果②
Figure G2008800033811D00161
*：p＜0.05，**：p＜0.01，N＝8
结果，匹伐他汀单独给药组与对照组没有差别(0.997)，他汀类单独给药时对血浆总胆固醇浓度没有效果。但是，发现化合物A单独给药组和两种药物并用给药组有显著的降低作用(p＜0.05，参照表3中的*符号)。而且，两种药物并用给药组与匹伐他汀单独给药组相比，血浆总胆固醇浓度大幅度降低，与对照组相比，出错率p＜0.01(参照表3中的**符号)，显示明显的血浆总胆固醇浓度降低作用。用上述Burgi的方法探讨了该作用，并用给药组的相对指数(0.681)小于各单独给药组的相对指数的积(0.750＝0.997×0.752)，确认并用给药具有协同效果。
对血浆甘油三酸酯浓度也进行了相同的研究。结果如表4所示。
表4.药剂并用对甘油三酸酯浓度的协同效果
Figure G2008800033811D00171
*：p＜0.05，N＝8
结果，化合物A单独给药组和匹伐他汀单独给药组只不过表现出降低趋势(相对于对照组的相对指数分别为0.942和0.806)。而两种药物并用给药组与匹伐他汀单独给药组相比，血浆甘油三酸酯浓度大幅度降低，与对照组相比，出错率p＜0.05(参照表4中的*符号)，显示明显的血浆甘油三酸酯浓度降低作用。用上述Burgi的方法探讨了该作用，并用给药组的相对指数(0.736)小于各单独给药组的相对指数的积(0.759＝0.942×0.806)，确认并用给药具有协同效果。
如以上数据所示，确认两种药物并用给药对血浆总胆固醇浓度、LDL-胆固醇浓度和甘油三酸酯浓度具有协同的降低作用，证明本发明的药剂对于对已有的HMG-CoA还原酶治疗显示抵抗性的疾病状态也具有非常有效的预防和/或治疗作用。
实施例2
Zucker肥胖大鼠除了血浆甘油三酸酯浓度显著高外，还是呈现高胆固醇血症、高血糖、高胰岛素血症以及肥胖症的动物，用作高脂血症治疗药、肥胖症治疗药的药理评价模型。据报道，对于Zucker肥胖大鼠的血浆甘油三酸酯浓度，他汀类显示20％～26％的降低作用，而氯贝丁酯(Clofibrate)和非诺贝特(Fenofibrate)没有显示降低作用(Atherosclerosis，74，15-21(1988)；Atherosclerosis，29，269-275(1978))。已知非诺贝特在实施例1使用的模型动物中显示甘油三酸酯浓度降低作用，因此可以说Zucker肥胖大鼠是对高脂血症治疗药显示高度抵抗性的模型动物。按下述方法测定了本模型动物给予化合物A和匹伐他汀时对血浆甘油三酸酯浓度的效果。
1.供试动物及饲养环境
使用雄性Zucker肥胖大鼠(Crlj:ZUC-Leprfa、日本チヤ一ルス·リバ一(株式会社)、10周龄)进行试验。
试验期间，在维持明暗周期(通过室内光照明的时间：上午7点～下午7点)、温度23±3℃、湿度55±15％的饲养室内饲养，自由摄取固体饲料(CE-2；オリエンタル酵母工業(株式会社))及自来水。
2.药物配制
将化合物A、匹伐他汀和非诺贝特(SIGMA(株式会社))分别悬浮在甲基纤维素(Metolose(注册商标)、SM-400、信越化学工業(株式会社))的0.5质量％的水溶液中，配制成给药量2ml/kg。悬浮液在避光瓶中冷藏(4℃)保存，每7天配制一次。另外，如本实施例，当匹伐他汀为水合物时，用本领域技术人员所公知惯用的方法测定标准品的含水量，以本实施例中使用的“匹伐他汀钙水合物”的含水量为基础可以算出药物配制所需要的量。
3.试验方法
将大鼠分为以下6组(每组8只)，以获取各组平均化的血浆总胆固醇浓度和甘油三酸酯浓度：第1组为对照组，第2组为化合物A单独给药(0.1mg/kg)组，第3组为匹伐他汀单独给药(10mg/kg)组，第4组为非诺贝特单独给药(100mg/kg)组，第5组为匹伐他汀(10mg/kg)和化合物A(0.1mg/kg)并用给药组，第6组为匹伐他汀(10mg/kg)和非诺贝特(100mg/kg)并用给药组。
将两种药剂以1日1次(上午)反复口服给药14天。第1组对照组以2ml/kg的量口服给予甲基纤维素0.5质量％的水溶液。
于给药开始第14天，从给药起断食4小时后采血，用酶法测定血浆甘油三酸酯浓度。
4.统计学分析和数据处理方法
结果用平均值±标准偏差表示。对照组和给药组之间的多组比较使用Dunnett多重比较检验法进行，出错率小于5％判断为具有显著性差异。
5.试验结果
表5和图2表示给药2周后的血浆甘油三酸酯浓度。图2的纵轴表示甘油三酸酯浓度(mg/dl)，横轴从左侧起为第1组对照组、第2组化合物A单独给药(0.1mg/kg)组、第3组匹伐他汀单独给药(10mg/kg)组、第4组非诺贝特单独给药(100mg/kg)组、第5组匹伐他汀(10mg/kg)和化合物A(0.1mg/kg)并用给药组、第6组匹伐他汀(10mg/kg)和非诺贝特(100mg/kg)并用给药组。图2中的*符号表示p＜0.05，具有显著性差异。
表5.药剂并用对血浆甘油三酸酯浓度的协同效果
Figure G2008800033811D00191
*：p＜0.05，N＝7～8
对于血浆甘油三酸酯浓度，发现化合物A和非诺贝特单独给药组具有大致相同的降低率(分别为20％和16％)。匹伐他汀单独给药组为6％的降低率。而发现化合物A和匹伐他汀并用给药组具有显著的甘油三酸酯降低作用，其降低率为43％，统计学上也具有显著性。根据Burgi算式探讨有无协同效果，两种药物并用给药组相对于对照组的相对值(0.566)大大低于各单独给药组的相对值的积(0.798×0.943＝0.753)，因此表明并用给药组的效果是协同的。另一方面，非诺贝特和匹伐他汀并用给药组没有发现这种效果。
因此确认，本发明的药剂对已有的发明中几乎不显示效果的病例也发挥非常优良的脂质降低作用。
实施例3
如实施例2所述，由于Zucker肥胖大鼠呈现高血糖，因此用作研究药剂对于糖尿病的效果的动物模型。作为糖尿病的检查方法，广泛采用口服葡萄糖负荷试验，即让受试者断食一夜，口服葡萄糖液，在其前后采血，检查血糖值增加的程度。于是，使用该动物，给予药剂后进行口服葡萄糖负荷试验，研究了本发明药剂对血糖值的影响。
1.供试动物及饲养环境
使用雄性Zucker肥胖大鼠(Crlj:ZUC-Leprfa、日本チヤ一ルス·リバ一(株式会社)、9周龄)进行试验。
试验期间，在维持明暗周期(通过室内光照明的时间：上午7点～下午7点)、温度23±3℃、湿度55±15％的饲养室内饲养，自由摄取固体饲料(CE-2；オリエンタル酵母工業(株式会社))及自来水。
2.药物配制
将化合物A、匹伐他汀和非诺贝特(SIGMA(株式会社))分别悬浮在甲基纤维素(Metolose(注册商标)、SM-400、信越化学工業(株式会社))的0.5质量％的水溶液中，配制成给药量2ml/kg。悬浮液在避光瓶中冷藏(4℃)保存，每7天配制一次。另外，如本实施例，当匹伐他汀为水合物时，用本领域技术人员所公知惯用的方法测定标准品的含水量，以本实施例使用的“匹伐他汀钙水合物”的含水量为基础可以算出药物配制所需要的量。
3.试验方法
将大鼠分为以下6组(每组8只)，以获取各组平均化的血浆总胆固醇浓度和甘油三酸酯浓度：第1组为对照组，第2组为化合物A单独给药(0.3mg/kg)组，第3组为匹伐他汀单独给药(3mg/kg)组，第4组为非诺贝特单独给药(100mg/kg)组，第5组为匹伐他汀(3mg/kg)和化合物A(0.1mg/kg)并用给药组，第6组为匹伐他汀(3mg/kg)和非诺贝特(100mg/kg)并用给药组。
将两种药剂以1日1次(上午)反复口服给药28天。第1组对照组以2ml/kg的量口服给予甲基纤维素0.5质量％的水溶液。
于给药开始第28天，断食一夜的动物给予药物，1小时后进行口服葡萄糖负荷试验，用酶法测定血糖值。
4.统计学分析和数据处理方法
结果用平均值±标准偏差表示。对照组和给药组之间的多组比较使用Dunnett多重比较检验法进行，出错率小于5％判断为具有显著性差异。
5.试验结果
图3A表示口服葡萄糖负荷试验中血糖值增加率的经时变化，图3B表示对照组的血糖值显示最大值的葡萄糖负荷30分钟后的血糖值的增加量。图3A的纵轴表示血糖值的增加率(％)，横轴表示葡萄糖负荷后的时间(分钟)。图3B的纵轴表示血糖值的增加率(％)，横轴表示从左侧起为第1组对照组、第2组化合物A单独给药(0.3mg/kg)组、第3组匹伐他汀单独给药(3mg/kg)组、第4组非诺贝特单独给药(100mg/kg)组、第5组匹伐他汀(3mg/kg)和化合物A(0.3mg/kg)并用给药组、第6组匹伐他汀(3mg/kg)和非诺贝特(100mg/kg)并用给药组。图3A和图3B中的*符号表示p＜0.05，具有显著性差异。
在口服葡萄糖负荷试验实施日，对照组空腹时的血糖值为153.0±4.6mg/dl。此外，各给药组之间没有差别。如图3A所示，通过葡萄糖负荷后，对照组、化合物A单独给药组、匹伐他汀单独给药组、非诺贝特单独给药组、匹伐他汀和非诺贝特并用给药组血糖值迅速增加。而匹伐他汀和化合物A并用给药组血糖值的上升受到显著抑制。如图3B所示，关注对照组的血糖值达到最大的葡萄糖负荷30分钟后的血糖值的增加率时，所有药剂单独给药组与对照组完全没有差别，但是匹伐他汀和化合物A并用给药组血糖值的上升受到显著抑制。此外，此时匹伐他汀和非诺贝特并用给药组血糖值的增加仅略微受到抑制。
因此证明，本发明创制的药剂对糖尿病也发挥非常优良的效果。
关于代谢综合征危险因子的内脏脂肪过多、糖代谢异常、脂质代谢异常、高血压，进一步综合考察实施例2和实施例3的结果，暗示对前三者有效。即，本发明提供的药剂可改善Zucker肥胖大鼠这种内脏脂肪过多蓄积的模型动物的糖代谢异常即糖耐量异常、脂质代谢异常即高甘油三酸酯血症，因此可以期待对代谢综合征具有优良的效果。
工业实用性
本发明提供一种对血浆总胆固醇浓度、LDL-胆固醇浓度、甘油三酸酯浓度以及血糖值、特别是对LDL-胆固醇浓度具有强烈降低作用的药剂，特别是本发明提供一种对他汀类单独给药达不到显著效果的疾病状态非常有效的药剂，在制药工业上有用，具有工业实用性。

Claims (4)

1.一种高脂血症的预防和/或治疗剂，其由(R)-2-[3-[[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧苯氧基)丙基]氨甲基]苯氧基]丁酸或其盐与匹伐他汀类组合而成，所述匹伐他汀类为匹伐他汀或其盐、它们的内酯体、水合物以及与作为医药品可接受的溶剂的溶剂合物。
2.如权利要求1所述的高脂血症的预防和/或治疗剂，其中所述高脂血症为家族性高脂血症。
3.一种糖尿病的预防和/或治疗剂，其由(R)-2-[3-[[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧苯氧基)丙基]氨甲基]苯氧基]丁酸或其盐与匹伐他汀类组合而成，所述匹伐他汀类为匹伐他汀或其盐、它们的内酯体、水合物以及与作为医药品可接受的溶剂的溶剂合物。
4.一种代谢综合征的预防和/或治疗剂，其由(R)-2-[3-[[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧苯氧基)丙基]氨甲基]苯氧基]丁酸或其盐与匹伐他汀类组合而成，所述匹伐他汀类为匹伐他汀或其盐、它们的内酯体、水合物以及与作为医药品可接受的溶剂的溶剂合物。
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011037223A1 (ja) * 2009-09-28 2011-03-31 興和株式会社 内臓脂肪重量の低下剤
CN102977085B (zh) * 2011-10-27 2015-07-29 四川大学 2-芳基-苯并[d]噁唑、2-芳基-苯并[d]噻唑衍生物及其制备方法和用途
MX357446B (es) * 2012-09-27 2018-07-10 Kowa Co Agente terapeutico para dislipidemia.
EP3939586A1 (en) * 2013-08-28 2022-01-19 Kowa Company, Ltd. Combination of pemafibrate and omega-3 fatty acids for dyslipedmia
ES2847168T5 (es) 2016-07-29 2024-02-20 Kowa Co Métodos para prevenir acontecimientos cardiovasculares en poblaciones dislipidémicas de riesgo residual
US20200113873A1 (en) * 2017-06-30 2020-04-16 Kowa Company, Ltd. Medicament
CN110809470A (zh) * 2017-06-30 2020-02-18 兴和株式会社 医药品
CN110809469A (zh) * 2017-06-30 2020-02-18 兴和株式会社 医药组合物
US11446282B2 (en) 2017-12-21 2022-09-20 Kowa Company, Ltd. Methods of treating mixed dyslipidemia and hypertriglycertdemia
JP2021506907A (ja) * 2017-12-21 2021-02-22 興和株式会社 高トリグリセライド血症の治療方法
WO2019216313A1 (ja) 2018-05-08 2019-11-14 国立大学法人岡山大学 心血管疾患に有用な医薬
TWI829841B (zh) * 2018-12-27 2024-01-21 日商興和股份有限公司 醫藥品
KR102289381B1 (ko) 2020-03-17 2021-08-17 주식회사 대웅테라퓨틱스 당뇨치료제 및 고지혈증 치료제를 포함하는 약학적 조성물

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10200138A1 (de) * 2002-01-04 2003-07-17 Karl Winkler Kombination von einem PPAR-Agonisten mit PPAR-alpha Aktivität mit einem Induktor des LDL-Rezeptors
EP1661890A1 (en) * 2003-09-03 2006-05-31 Kowa Co., Ltd. Ppar-activating compound and pharmaceutical composition containing same
WO2006090756A1 (ja) * 2005-02-25 2006-08-31 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 脂質代謝異常、肥満および糖尿病の新規な予防または治療剤およびそのための使用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4444784A (en) 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
MX7065E (es) 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
JP2569746B2 (ja) 1987-08-20 1997-01-08 日産化学工業株式会社 キノリン系メバロノラクトン類
US5177080A (en) 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
DE19858789A1 (de) 1998-12-18 2000-06-21 Bayer Ag Kombination von Cerivastatin und Fibraten
US6777414B1 (en) 1999-04-09 2004-08-17 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compounds and benamide compounds and drugs containing the same
CA2456732C (en) * 2001-08-07 2012-10-30 Galephar M/F Oral pharmaceutical composition containing a combination of ppar.alpha. and a hmg-coa reductase inhibitor
AU2003225027A1 (en) * 2002-04-16 2003-11-03 Merck And Co., Inc. Combination therapy using a ppar alpha/gamma agonist
JP4901218B2 (ja) 2004-02-09 2012-03-21 あすか製薬株式会社 併用医薬
PL1852426T3 (pl) * 2005-02-23 2014-04-30 Kowa Co Sposób wytwarzania optycznie czynnego związku aktywującego PPAR oraz związku pośredniego
TW200714280A (en) 2005-06-01 2007-04-16 Takeda Pharmaceuticals Co Novel method of treating hyperlipidemia

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10200138A1 (de) * 2002-01-04 2003-07-17 Karl Winkler Kombination von einem PPAR-Agonisten mit PPAR-alpha Aktivität mit einem Induktor des LDL-Rezeptors
EP1661890A1 (en) * 2003-09-03 2006-05-31 Kowa Co., Ltd. Ppar-activating compound and pharmaceutical composition containing same
WO2006090756A1 (ja) * 2005-02-25 2006-08-31 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 脂質代謝異常、肥満および糖尿病の新規な予防または治療剤およびそのための使用

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Publication number Publication date
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