WO2006090756A1 - 脂質代謝異常、肥満および糖尿病の新規な予防または治療剤およびそのための使用 - Google Patents

脂質代謝異常、肥満および糖尿病の新規な予防または治療剤およびそのための使用 Download PDF

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methyl
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Masaki Tsunoda
Tomohiro Ide
Koji Murakami
Tsuyoshi Anraku
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Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention is a combination of a peroxisome proliferator-activated receptor (activator) receptor activator (hereinafter abbreviated as "PPAR a activator”) and a statin drug. It relates to medicines and their use.
  • PPAR a activator peroxisome proliferator-activated receptor
  • Peroxisome proliferator-activated receptor is a ligand-dependent transcription factor belonging to the nuclear receptor superfamily, like steroid receptors, retinoid receptors and thyroid receptors.
  • three isoforms model, ⁇ (or ⁇ ), and ⁇ ) having different tissue distributions have been identified in various animal species including humans (Non-patent Document 1).
  • PPAR 7 activators represented by pioglitazone are used clinically as antidiabetic drugs.
  • Non-patent Document 2 which is related to fatty acid metabolism and intracellular transport.
  • Positive and negative control of gene expression eg, Asinole CoA synthase, fatty acid binding protein, lipoprotein lipase
  • AI apolipoprotein
  • Non-patent Document 3 There is a strong suggestion of an association with blood lipid (cholesterol and neutral lipid) lowering effects.
  • R 1 represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a lower alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, a triflic group,
  • R 2 represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, 2,2,2-trifluoroethyl group, a lower alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, a phenoxy group, or a carbon group.
  • R 3 is a group in which R 2 is a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a 2,2,2-trifluoroethyl group.
  • R 2 is a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • R 2 is a lower alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, a phenoxy group, a lower alkylthio group having 1 to 3 carbon atoms, a phenylthio group, or a benzylthio group.
  • R 4 is a substituted Fuweniru represented by] a lower alkoxy group with carbon atoms of 1 to 3
  • Patent Document 1 Propionic acid derivatives have been disclosed (Patent Document 1, Patent Document 2).
  • Enzyme A HMG_CoA reductase inhibitors, fibrate drugs, anion exchange resins and nicotine drugs are used.
  • HMG-CoA reductase This step is catalyzed by the enzyme HMG-CoA reductase.
  • Statins inhibit HMG-CoA reductase from catalyzing this conversion.
  • Statin drugs have a strong cholesterol-reducing effect. A triglyceride-lowering effect is not always sufficient.
  • Statins include pravastatin, simvastatin, atorvastatin, atorvastatin calcium, cerivastatin, mevastatin, verostatin, fluvastatin, compact Compounds such as chin, lovastatin, darpastatin, fluindostatin, and dihydrocompactin are known.
  • Side effects of HMG-CoA reductase inhibitors include rhabdomyolysis, myopathy, elevated CPK, liver dysfunction, and elevated liver enzymes.
  • fibrates include clofibrate, symfibrate, clinofibrate, bezafibrate, fienofibrate, ciprofibrate, gemfibrozinole, and rhabdomyolysis as an IJ action.
  • Myopathy CPK elevation, liver dysfunction, liver enzyme elevation.
  • fibrates are now recognized to be PPAR activators, their action is low and selectivity is poor.
  • Examples of the anion exchange resin include cholestyramine and colestimide, and side effects include constipation, stomach bloating, and liver dysfunction. Nicotinic drugs include nicotinic acid, nicomol, niceritol, and tocopherol nicotinate. These side effects include rash, warmth, flushing, edema, liver dysfunction, and digestive disorders.
  • statin drugs and fibrate drugs are not performed in principle because rapid rhabdomyolysis is likely to occur.
  • Non-patent Document 4 drug therapy that makes it difficult to reduce blood lipids to the therapeutic target value that is considered to prevent ischemic heart disease with any antihyperlipidemic drug is not yet satisfactory. That is, it is a problem to provide a more effective preventive or therapeutic agent or preventive or therapeutic method that does not necessarily provide a sufficient lipid lowering action with any single antihyperlipidemic agent.
  • Patent Document 4 A combination drug (Patent Document 4) and a combination therapy (Patent Document 5) with a statin drug using a fibrate drug having an activating action is disclosed.
  • Patent Document 5 A combination drug (Patent Document 4) and a combination therapy (Patent Document 5) with a statin drug using a fibrate drug having an activating action is disclosed.
  • PPAR Hino's new synthesis
  • Patent Document 6 a drug having a specific combination of the PPARa activator of the present invention and a statin drug has not been known.
  • Patent document 1 WO2000 / 75103 pamphlet
  • Patent Document 2 JP 2001-55367 A
  • Patent Document 3 WO2003 / 088962 Pamphlet
  • Patent Document 4 WO2003 / 013608 Pamphlet
  • Patent Document 5 DE10200138
  • Patent Document 6 WO2002 / 064549 Pamphlet
  • Non-Patent Document 1 Pro Natl. Acad. Sci., 1992, 89, 4653.
  • Non-Patent Document 2 Endocrinology, 1995, 137, 354.
  • Non-Patent Document 3 J. Biol. Chem., 1998,273,29577.
  • the present inventors have developed a novel phenylpropion which is a newly developed PPARa activator.
  • statins which are antihyperlipidemic drugs, enhances the lipid lowering action and is more effective against lipid metabolism abnormalities, obesity and glycouria. It is intended to develop effective preventive or therapeutic agents.
  • the present inventors combined a novel substituted phenylpropion derivative, which is a PPARa activator, with pravastatin and simvastatin, which are statins, to reduce lipids. And found that the present invention is enhanced.
  • the present invention provides:
  • R 1 represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a lower alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms,
  • R 2 represents a benzyloxy group
  • R 2 represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a 2,2,2-trifluoroethyl group, a lower alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, a phenoxy group.
  • R 3 is R 2 is from 1 to 4 carbon atoms, 2,2,2-triflate Ruo Roe ethyl group In this case, it represents a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R 2 is a lower alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, a phenoxy group, a lower alkylthio group having 1 to 3 carbon atoms, a phenylthio group, In the case of a benzylthio group, And, substituted phenylene wherein R 4 is represented by] a lower alkoxy group with carbon atoms of 1 to 3
  • the pharmaceutical according to 1) above which is a lupropionic acid derivative and a pharmaceutically acceptable salt thereof and a hydrate thereof.
  • Peroxisome proliferator-activated receptor a activator is represented by the general formula (la)
  • Activator of peroxisome proliferator activated receptor ⁇ is (S) -2-ethyl-3- [4-methoxy-3- [N-[[4- (4-fluorophenoxy) phenyl] 2.
  • statin drugs are pravastatin, simpastatin, atorvastatin, rivastatin, mepastatin, fluindostatin, verostatin, flupastatin, darpastatin, dihydrocompactin, compactin or lovastatin, or pravastatin, simpastatin, atonolepastatin, rivastatin, Mepastatin, funoleinstatin, verostatin, flupastatin, darpastatin, dihydrocompactin, compactin and 2.
  • the pharmaceutical agent according to 1) above which is a prophylactic and therapeutic agent for dyslipidemia, obesity and diabetes.
  • the present invention can further enhance the lipid-lowering effect by combining or blending the PPARa activator represented by the general formulas (1) and (la) and a statin drug. It is possible to provide new prevention and treatment methods for abnormalities, obesity and diabetes, and their complications. Furthermore, if the dosage is selected appropriately according to the symptoms, stable lipid reduction even after long-term administration
  • the present invention relates to a predetermined amount of the general formula (1) and its optically active substance, the general formula (la) and the medical
  • It includes at least a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, a predetermined amount of a statin drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition containing a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a method for treating lipid metabolism disorders characterized by administering a therapeutic drug for lipid metabolism disorders.
  • the “lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” means linear or branched carbon number 1 such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, etc. To 4 are listed.
  • Examples of the "lower alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms” include linear or branched ones having 1 to 3 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, isopropoxy, propoxy and the like.
  • halogen atom includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • the “lower alkylthio group having 1 to 3 carbon atoms” includes linear or branched ones having 1 to 3 carbon atoms such as methylthio, ethylthio, propylthio and the like.
  • a phenyl group that may be unsubstituted or substituted, a group that is unsubstituted or substituted, may be a good group, a phenoxy group, a group that is unsubstituted or substituted,
  • Substituents that are acceptable for “good, penzinoreoxy group” include a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a lower alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, a halogen atom, and a trifluoromethyl group.
  • Suitable exemplary compounds of the compound represented by the general formula (1) include
  • Nil] propionic acid and pharmaceutically acceptable salts and hydrates thereof.
  • the most preferred compound is (S) -2-ethyl-3- [4-methoxy-3- [N-[[4- (4-fluorophenoxy) phenyl] methyl] powered rubamoyl] phenyl] propionic acid (KRP -101) and pharmaceutically acceptable salts and hydrates thereof.
  • the salts of the compounds represented by the general formula (1) and the general formula (la) in the present invention are conventional, and are metal salts such as alkali metal salts (for example, sodium salts, potassium salts, lithium salts, etc.). And pharmaceutically acceptable salts such as alkaline earth metal salts (for example, calcium salts and magnesium salts), aluminum salts, and the like.
  • metal salts such as alkali metal salts (for example, sodium salts, potassium salts, lithium salts, etc.).
  • pharmaceutically acceptable salts such as alkaline earth metal salts (for example, calcium salts and magnesium salts), aluminum salts, and the like.
  • the statin drug used in the present invention is a drug that lowers blood cholesterol by inhibiting hydroxymethyldanoletalyl CoA (HMG-CoA) reductase.
  • the statin drugs include pravastatin, simvastatin, atorvastatin, rivastatin, mepastatin, fluindostatin, verostatin, flupastatin, dalpastatin, dihydrocompactin, compactin or lovastatin, or pravastatin, simpastatin, atonolepastatin, rivastatin , Mepastatin, funoreinstatin, verostatin, flupastatin, dalpastatin, dihydrocompactin, compactin and oral pastatin, and may be a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • statin drugs disclosed in the present specification are produced or printed by methods well known to those skilled in the art and can be easily obtained.
  • a pharmaceutical comprising a combination of an activator of peroxisome proliferator activated receptor a and at least one of statin drugs of the present invention, and an activator of peroxisome proliferator activated receptor ⁇ are represented by the general formula ( 1) and a phenylpropionic acid derivative represented by the general formula (la)
  • a pharmacologically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical comprising a combination of a hydrate thereof and a statin drug, a physiologically acceptable carrier in which these active ingredients are combined or as a single agent simultaneously or separately, It can be mixed with excipients, binders, diluents, etc. and administered orally or parenterally as granules, powders, tablets, capsules, syrups, suppositories, suspensions, solutions and the like.
  • the active ingredients are formulated separately, they can be mixed and administered at the time of administration, or can be administered simultaneously or continuously to the same patient with a time lag.
  • Such pharmaceutical preparations used in combination can be produced by known methods that are generally used generally.
  • the dose of the active ingredient of the medicament of the present invention can be set according to the dose of each drug, but the subject to be administered, its age and weight, symptoms, administration time, dosage form, administration method It can be changed as appropriate depending on the combination of drugs.
  • a compound of general formula (1) or general formula (la) and a statin Usually a compound of general formula (1) or general formula (la) and a statin
  • the compounding ratio of the drug in the medicament of the present invention can be set according to the dose of each drug, but the administration subject, its age and weight, symptoms, administration time, dosage form, administration method It can be changed appropriately depending on the combination of drugs.
  • statin drug about 1 to 50 parts by weight of a statin drug may be used per 1 weight of the pharmaceutically acceptable salt and hydrate thereof.
  • pravastatin with a different mechanism of action was combined with KRP-101, a PPARa activator, to examine the effect of enhancing serum lipid lowering action.
  • Decrease rate (%) (value before administration) value after administration / value before administration X 100
  • Serum total cholesterol decreased by 25% and 11%, respectively, with KRP-101 and pravastatin alone, and 3% with concomitant administration.
  • Serum triglyceride lowering activity not observed with pravastatin It was confirmed that it was added by concomitant administration with SKRP-101. In other words, the combined use of KRP-101 and statins is expected to add to the serum total cholesterol lowering action and to increase the serum triglyceride lowering action. It was suggested that this would be a usual treatment.
  • KRP-101 (0.1 mg kg) 129 ⁇ 15 97 ⁇ 13 25 42 ⁇ 4 12 ⁇ 2 71 Platin (3 mg / kg) 139 ⁇ 1 124 ⁇ 4 11 42 ⁇ 5 41 ⁇ 5 2 KRP-101 (0.1 mg /kg)
  • Statin drugs are broadly classified into two types, water-soluble and fat-soluble statins, depending on their physicochemical properties, and it has been suggested that pharmacological actions such as serum lipid lowering action differ depending on their properties ( Trends.
  • Example 1 Pharmacol. Sci. 1998 Jan; 19 (l): 26_37).
  • pravastatin a typical water-soluble statin drug
  • simpastatin a typical fat-soluble statin drug
  • Decrease rate (%) (pre-dose value 1-dose value) / pre-dose value X 100
  • Serum triglyceride levels are KRP-101 and shin / statin
  • the single dose decreased by 50% and 30%, and the combined dose decreased by 77%. From this result, it was confirmed that the serum triglyceride lowering effect was additively enhanced by the combined administration.
  • the combined use of KRP-101 and sympastatin compared to the single agent use
  • the combination or combination of both may be a more effective treatment for lipid metabolism disorders.
  • a pharmaceutical comprising a combination of a novel substituted phenylpropionic acid derivative, which is a PPARa activator, and at least one statin drug is additive compared to the use of a single agent. Or, it has an enhanced lipid-lowering effect and is effective as a more rigorous treatment for abnormal lipid metabolism than conventional methods.
  • the medicament of the present invention exhibits an excellent lipid lowering action, can be used for the treatment and prevention of long-term lipid metabolism abnormality, and is expected to reduce strength and side effects.

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Abstract

【課題】　脂質代謝異常、肥満および糖尿病に対してより効果的な予防または治療剤およびその使用方法を提供する。 【解決手段】　多剤併用療法に着目し、PPARα活性化剤である新規フェニルプロピオン酸誘導体（具体例：(S)-2-エチル-3-[4-メトキシ-3-[N-[[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メチル]カルバモイル]フェニル]プロピオン酸（KRP-101））と抗高脂血症薬であるス タチン系薬剤とを併用または配合させることによりなる医薬を創生し、脂質低下作用を相加的あるいは付加的に増強させることによってより効果的な脂質代謝異常、肥満および糖尿病の予防または治療剤並びにその使用方法を提供する。

Description

明 細 書
脂質代謝異常、肥満および糖尿病の新規な予防または治療剤およびそ のための使用
技術分野
[0001] 本発明は、ペルォキシゾーム増殖薬活性化受容体 [Peroxisome proliferator- act ivated receptor] a活性化剤（以下、「PPAR a活性化剤」と略称する）とスタチン系薬 剤とを組み合わせてなる医薬ならびにその使用法に関する。
背景技術
[0002] ペルォキシゾーム増殖薬活性化受容体 (PPAR)はステロイド受容体、レチノイド受容 体やサイロイド受容体等と同様に核内受容体スーパ—ファミリーに属するリガンド依 存性の転写因子であり、これまでに組織分布を異にする三つのァイソフォーム（ひ型 、 β (または δ )型、 Ί型)がヒトをはじめ種々の動物種で同定されてレ、る (非特許文献 1 )。これらの受容体に対する各々のリガンドは医薬応用研究が盛んであり、一部は医 薬として上市されている。中でもピオグリタゾンに代表される PPAR 7活性化剤は糖尿 病治療薬として臨床で使用されてレ、る。
[0003] 一方、 PPARひは脂肪酸の異化能の高い肝臓や腎臓等に分布しており、特に肝臓 において高発現が認められ (非特許文献 2)、脂肪酸の代謝や細胞内輸送に関連す る遺伝子（例えばアシノレ CoA合成酵素、脂肪酸結合タンパク質ゃリポ蛋白リパーゼ） およびコレステロールや中性脂質の代謝に関連するアポリポ蛋白 (AI、 All, cm)遺伝 子の発現を正や負に制御
している。 PPAR aのノックアウトマウスは加齢に伴い高中性脂肪血症を呈し、白色脂 肪細胞の増加を主とした肥満になることが報告されており (非特許文献 3)、 PPAR a の活性化と血中脂質 (コレステロールおよび中性脂質)低下作用との関連が強く示唆 されている。
[0004] 本発明者らは、ヒト PPAR ctの脂質代謝に関する特異的な役割に着目し、優れたヒト PPAR a結合活性並びに転写活性化作用を有し、生体中で脂質低下作用を示す一 [0005] [化 1]
Figure imgf000003_0001
[0006] [式中、 R1は炭素数 1から 4の低級アルキル基、炭素数 1から 3の低級アルコキシ基、トリ フ
ルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基、無置換もしくは置換基を有していても良いフ ヱニル基、無置換もしくは置換基を有していても良いフエノキシ基または無置換もしく は置換基を有していても良いベンジルォキシ基を表し、 R2は炭素数 1から 4の低級ァ ルキル基、 2,2,2-トリフルォロェチル基、炭素数 1から 3の低級アルコキシ基、フエノキ シ基、炭素数 1から 3の低級アルキルチオ基、フエ二ルチオ基またはべンジルチオ基 を表し、 R3は R2が炭素数 1から 4の低級アルキル基、 2,2，2-トリフルォロェチル基の場 合には水素原子または炭素数 1から 4の低級アルキル基を表し、 R2が炭素数 1から 3の 低級アルコキシ基、フヱノキシ基、炭素数 1から 3の低級アルキルチオ基、フヱニルチ ォ基、ベンジルチオ基の場合には水素原子を表し、 R4は炭素数 1から 3の低級アルコ キシ基を表す]で表される置換フヱニル
プロピオン酸誘導体を開示した (特許文献 1、特許文献 2)。
[0007] 現在、臨床において、脂質代謝異常治療薬には、 3 -ヒドロキシ _3 -メチルダルタリノレ 補
酵素 A (HMG_CoA)還元酵素阻害剤、フイブラート系薬剤、陰イオン交換樹脂および ニコチン系薬剤が用いられている。
[0008] HMG-CoA力らメバロン酸への変換はコレステロール生合成経路の初期律速段階 である。
この段階は酵素 HMG-CoA還元酵素により触媒される。スタチン系薬剤は HMG-CoA 還元酵素がこの変換を触媒するのを阻害する。スタチン系薬剤は強力なコレステロ ール低下作用を有する力 トリグリセリド低下作用は必ずしも十分ではなレ、。スタチン 系薬剤としては、プラバスタチン、シンパスタチン、アトルバスタチン、アトルバスタチ ンカルシウム、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、コンパク チン、ロバスタチン、ダルパスタチン、フルインドスタチン、ジヒドロコンパクチン等の化 合物が知られている。 HMG-CoA還元酵素阻害剤の副作用には、横紋筋融解症、ミ ォパシー、 CPKの上昇、肝機能障害、肝酵素の上昇がある。
[0009] フイブラート系薬剤としては、クロフイブラート、シンフイブラート、クリノフイブラート、 ベザフイブラート、フエノフイブラート、シプロフイブラート、ゲムフイブロジノレがあり、畐 IJ 作用として横紋筋融解症、ミオパシー、 CPKの上昇、肝機能障害、肝酵素の上 昇がある。今日フイブラート系薬剤は PPARひ活性化剤であることが認められているが 、その作用は低ぐ選択性にも乏しい。
[0010] 陰イオン交換樹脂としては、コレスチラミン、コレスチミドがあり、副作用として便秘、 胃'腹部膨満感、肝機能障害があげられる。ニコチン系薬剤には、ニコチン酸、ニコ モール、ニセリトール、ニコチン酸トコフエロールがあり、これらの副作用としては、発 疹、熱感、紅潮、浮腫、肝機能障害、消化器障害があげられる。
また、スタチン系薬剤とフイブレート系薬剤との併用は急激な横紋筋融解症があらわ れやすいため原則として行われない。
[0011] 血中総コレステロールや血中トリグリセリド値が増加するとともに虚血性心疾患の発 症リスクは増加する。虚血性心疾患の発症リスクを低減させるためには、血中コレステ ロールおよび血中トリグリセリド値に対するコントロールを、従来の治療よりも厳格にす る必要があることが指摘されている（非特許文献 4)。現在、いずれの抗高脂血症薬 でも虚血性心疾患を回避しうると判断される治療目標値まで血中脂質を低下させるこ とは難しぐ薬剤療法は未だ満足すべき状況でない。すなわち、いずれの抗高脂血 症薬でも、単剤で十分な脂質低下作用を必ずしも得られるわけではなぐより効果的 な予防または治療剤もしくは予防または治療法の提供が課題である。単剤で治療目 標値に達しない場合は、単剤の増量か併用投与を考えるが、単剤の増量はいずれ の抗高脂血症薬でも副作用発現の頻度が高まること、あるいは効果の増強がみられ ないことが課題である。したがって、このような場合には各種薬剤の効果的な併用ま たは配合が考慮されるべきである。そのため、新規メカニズムを有し、かつ有用な脂 質代謝異常の治療および予防に用いられる、より強力な併用または配合の提供が望 まれている。 [0012] 現在、臨床において最も強力な脂質低下薬の一つであるスタチン系薬剤は血中コ レステロール値を低下させる力 血中トリグリセリド値に対する低下作用は必ずしも十 分ではないことが知られている。ペルォキシゾーム活性化受容体 (PPAR) a活性化剤 は血中トリグリセリドおよびコレステロール低下作用を有し、その作用メカニズムはコレ ステロール生合成を阻害して血中コレステロール値を低下させるスタチン系薬剤と異 なる。
[0013] PPARひ活性化剤とスタチン系薬剤との併用や組合わせ療法については既に若干 の報告がある。 PPARひ / γデュアルァゴニストとスタチン系薬剤との併用（特許文献 3 )、 PPAR a
活性化作用を有するフイブレート系薬剤を用いたスタチン系薬剤との配合剤 (特許文 献 4)や併用療法（特許文献 5)について開示されている。また、 PPARひの新規合成 ァゴニス
トについてもスタチンとの併用効果（特許文献 6)について開示がみられる。しかしな がら、本発明の PPAR a活性化剤とスタチン系薬剤との特定の組合せを有する医薬 については知られていなかった。
特許文献 1 : WO2000/75103パンフレット
特許文献 2：特開 2001— 55367号公報
特許文献 3： WO2003/088962パンフレット
特許文献 4 : WO2003/013608パンフレット
特許文献 5 : DE10200138
特許文献 6 : WO2002/064549パンフレット
非特許文献 1 : Pro Natl. Acad. Sci.， 1992, 89, 4653.
非特許文献 2： Endocrinology, 1995, 137, 354.
非特許文献 3 : J.Biol.Chem., 1998,273,29577.
特午文献 4： Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP)
ExpertPanel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) Final Report, 2002
発明の開示 発明が解決しょうとする課題
[0014] 脂質代謝異常では、血中脂質である血中総コレステロールや血中トリグリセリド値が 増加するとともに虚血性心疾患の発症リスクが増加する。虚血性心疾患の発症リスク を低減させるためには、血中コレステロールおよびトリグリセリド値に対するコントロー ルを従来の治療よりも厳格にする必要があることが指摘されている。いずれの抗高脂 血症薬でも、血中脂質は低下するが、虚血性心疾患を回避しうると判断される治療 目標値まで至るわけではなぐ未だ満足すべき状況でない。すなわち、いずれの抗 高脂血症薬でも、単剤で十分な脂質低下作用を必ずしも得られるわけではなぐより 効果的な予防または治療剤もしくは予防または治療法の提供が課題である。単剤で 治療目標値に達しない場合は、単剤の増量か併用投与を考えるが、単剤の増量は いずれの抗高脂血症薬でも副作用発現の頻度が高まること、あるいは効果の増強が みられないことが課題である。このような場合には各種薬剤の効果的な併用または配 合が考慮されるべきであり、新規かつ有用な脂質代謝異常の治療および予防に用い られる強力な併用または配合の提供が望まれている。すなわち、従来の薬剤とは異 なる作用メカニズムにより血中コレステロールおよびトリグリセリド値を低下させ、従来 の薬剤と併用することができる薬剤の開発が強く望まれている。
[0015] そこで本発明者らは新たに開発された PPAR a活性化剤である新規フヱニルプロピ オン
酸誘導体の脂質低下作用に着目し、抗高脂血症薬であるスタチン系薬剤と併用また は配合することによって、脂質低下作用を増強させ、脂質代謝異常、肥満および糖 尿病に対してより効果的な予防または治療剤の開発を図ろうとするものである。 課題を解決するための手段
[0016] 上記課題を解決するために、本発明者らは、 PPAR a活性化剤である新規な置換フ ェニルプロピオン誘導体とスタチン系薬剤であるプラバスタチン並びにシンバスタチ ンを併用することで、脂質低下作用が増強することを見出し、本発明を完成するに至 つに。
[0017] すなわち、本発明は、
1 ) ペルォキシゾーム増殖薬活性化受容体ひの活性化剤およびスタチン系薬剤とを 組み合わせてなる医薬。
2) ペルォキシゾーム増殖薬活性化受容体 αの活性化剤が一般式（1)
[0018] [化 2]
Figure imgf000007_0001
[0019] [式中、 R1は炭素数 1から 4の低級アルキル基、炭素数 1から 3の低級アルコキシ基、ト V
フルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基、無置換もしくは置換基を有していても良い フエニル基、無置換もしくは置換基を有していても良いフヱノキシ基または無置換もし くは置換基を有してレ、ても良レ、ベンジルォキシ基を表し、 R2は炭素数 1から 4の低級ァ ルキル基、 2,2,2-トリフルォロェチル基、炭素数 1から 3の低級アルコキシ基、フエノキ シ基、炭素数 1から 3の低級アルキルチオ基、フエ二ルチオ基またはべンジルチオ基 を表し、 R3は R2が炭素数 1から 4の低級アルキル基、 2,2,2-トリフルォロェチル基の場 合には水素原子または炭素数 1から 4の低級アルキル基を表し、 R2が炭素数 1から 3の 低級アルコキシ基、フエノキシ基、炭素数 1から 3の低級アルキルチオ基、フエニルチ ォ基、ベンジルチオ基の場合には水素原子を表し、 R4は炭素数 1から 3の低級アルコ キシ基を表す]で表される置換フエ二
ルプロピオン酸誘導体およびその薬剤上許容される塩並びにその水和物である上 記 1)記載の医薬。
3) ペルォキシゾーム増殖薬活性化受容体 aの活性化剤が一般式 (la)
[0020] [化 3]
Figure imgf000007_0002
[式中、 R1, R2および R4は上記と同じ]で示される置換フエニルプロピオン酸誘導体の 光学活性体およびその薬剤上許容される塩並びにその水和物である請求項 1記載 の医薬。
4) R1がトリフルォロメチル基である上記 2)または 3)記載の医薬。
5) R1がべンジルォキシ基である上記 2)または 3)記載の医薬。
6) R1がフエノキシ基である上記 2)または 3)記載の医薬。
7) R2がェチル基である上記 2)または 3)記載の医薬。
8) R2カ^トキシ基である上記 2)または 3)記載の医薬。
9) R2が n-プロピル基である上記 2)または 3)記載の医薬。
10) R1が 3 -メトキシフエノキシ基である上記 2)または 3)記載の医薬。
11) R1が 4-フルオロフエノキシ基である上記 2)または 3)記載の医薬。
12) R1が 2 -メトキシフエノキシ基である請求項 2または 3記載の医薬。
13) ペルォキシゾーム増殖薬活性化受容体ひの活性化剤が、
1) 2-メトキシ- 3_[4-メトキシ _3_[N_[[4_ (トリフルォロメチル)フエニル]メチル]カルバモ ィノレ]フエ二ノレ]プロピオン酸、
2) 2-ェチル-3-[4-メトキシ-3- -[[4-(トリフルォロメチノレ)フェニル]メチル]カルバモィ ノレ]フエニル]プロピオン酸、
3) 2-n-プロピル- 3-[4-メトキシ -3-[N-[[4- (フエノキシ)フエニル]メチル]力ルバモイル] フエニル]プロピオン酸、
4) 2-ェチル-3-[4-メトキシ-3- -[[4-(2-メトキシフェノキシ)フェニル]メチル]カルバモ ィノレ]フエ二ノレ]プロピオン酸、
5) 2-n-プロピル- 3-[4-メトキシ -3-[N-[[4-(2-メトキシフエノキシ)フエニル]メチノレ]カル バモイル]フエ二ノレ]プロピオン酸、
6) 2-ェチル-3-[4-メトキシ_3_ -[[4_(3_メトキシフェノキシ)フェニル]メチル]カルバモ ィル]フエニル]プロピオン酸、
7) 2-n-プロピル _3_[4-メトキシ -3-[N_[[4_(3-メトキシフエノキシ)フエニル]メチノレ]カル バモイル]フエニル]プロピオン酸、
8) 2-ェチル-3-[4-メトキシ_3_ -[[4_(4_フルォロフヱノキシ)フヱニル]メチル]カルバ モイル]フエニル]プロピオン酸または
9) 2-n-プロピル _3_[4-メトキシ -3-[N_[[4_(4-フルオロフエノキシ)フエニル]メチル]力 ルバモイル]フエニル]プロピオン酸、およびそれらの薬剤上許容される塩並びにその 水和物である上記 1)記載の医薬。
14)ペルォキシゾーム増殖薬活性化受容体 αの活性化剤が、
1) (S)_2_ェチル -3_[4 -メトキシ -3-[Ν-[[4- (トリフルォロメチル)フヱニル]メチル]力 ルバモイル]フエニル]プロピオン酸、
2) (S)_2_ェチル _3_[4 -メトキシ -3-[Ν_[(4 -フエノキシフエニル)メチル]力ルバモイル] フエニル]プロピオン酸、
3) (S)_2_ェチル _3_[4 -メトキシ -3-[Ν_[[4-(2-メトキシフエノキシ)フエニル]メチノレ]カル バモイル]フエニル]プロピオン酸、
4) (S)_n -プロピル _3_[4-メトキシ- 3_[Ν_[(4-フエノキシフエニル)メチル]力ルバモイ ノレ]フエニル]プロピオン酸、
5) (S)_n -プロピル- 3_[4 -メトキシ- 3_[Ν-[[4_(2 -メトキシフエノキシ)フエニル]メチル]力 ルバモイル]フエ二ノレ]プロピオン酸、
6) (S)-n-プロピル- 3-[4-メトキシ -3-[Ν-[[4-(3-メトキシフエノキシ)フエニル]メチル]力 ルバモイル]フエ二ノレ]プロピオン酸または
7) (S)-2-n-プロピル- 3-[4-メトキシ -3-[Ν-[[4-(4-フルオロフエノキシ)フエニル]メチ ノレ]力ルバモイル]フエニル]プロピオン酸、およびそれらの薬剤上許容される塩並び にそ
の水和物である上記） 1に記載の医薬。
15)ペルォキシゾーム増殖薬活性化受容体 αの活性化剤が (S)-2-ェチル -3-[4-メト キシ -3-[N-[[4-(4-フルオロフエノキシ)フエニル]メチノレ]力ルバモイル]フエ二ノレ]プロピ オン酸、およびその薬剤上許容される塩並びにその水和物である請求項 1に記載の 医薬。
16)スタチン系薬剤がプラバスタチン、シンパスタチン、アトルバスタチン、リバスタチ ン、メパスタチン、フルインドスタチン、ベロスタチン、フルパスタチン、ダルパスタチン 、ジヒドロコンパクチン、コンパクチンもしくはロバスタチン、またはプラバスタチン、シ ンパスタチン、アトノレパスタチン、リバスタチン、メパスタチン、フノレインドスタチン、ベロ スタチン、フルパスタチン、ダルパスタチン、ジヒドロコンパクチン、コンパクチンおよび 口パスタチンからなる群より選ばれる少なくとも 1種である請求項 1記載の医薬。
17)脂質代謝異常、肥満および糖尿病の予防および治療薬である上記 1)記載の医 薬。 18)ペルォキシゾーム増殖薬活性化受容体 αの活性化剤とスタチン系薬剤とを 組み合わせて使用することを特徴とする脂質代謝異常、肥満および糖尿病の予防お よび治療のための使用。
19)ペルォキシゾーム増殖薬活性化受容体ひの活性化剤とスタチン系薬剤とを同時 または時間差をおいて使用することを特徴とする脂質代謝異常、肥満および糖尿病 の予防および治療のための使用。
発明の効果
[0022] 本発明は一般式（1)および（la)で示される PPAR a活性化剤とスタチン系薬剤とを 併用または配合することにより、さらに脂質低下効果を増強させることができ、脂質代 謝異常、肥満および糖尿病、それらの合併症の新たな予防 ·治療方法を提供するこ と力 Sできる。さらに症状に応じて、投与量を適時選択すれば、長期間投与しても安定 した脂質低下
作用が期待でき、副作用の低減も図ること力 Sできる。
発明を実施するための最良の形態
[0023] 本発明は、所定量の一般式（1)およびその光学活性体である一般式（la)および 医
薬的に許容可能なその酸付加塩と、所定量のスタチン系薬剤または医薬的に許容 可能なその塩と、医薬的に許容可能なキヤリヤーを含む医薬組成物とを少なくとも含 むことを特徴とする脂質代謝異常治療薬であり、またはその治療薬を投与することを 特徴とする脂質代謝異常治療方法である。
[0024] 一般式（1)および一般式（la)において、「炭素数 1から 4の低級アルキル基」とは、メ チル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等、直鎖もしくは分岐した炭素数 1から 4のものが挙げられる。
[0025] 「炭素数 1から 3の低級アルコキシ基」とは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、プロ ポキシ等、直鎖もしくは分岐した炭素数 1から 3のものが挙げられる。
[0026] 「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。 [0027] 「炭素数 1から 3の低級アルキルチオ基」とはメチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ 等直鎖または分岐した炭素数 1から 3のものが挙げられる。
[0028] 「無置換または置換基を有していても良いフエニル基、無置換または置換基を有し てレ、ても良レ、フヱノキシ基、無置換または置換基を有してレ、ても良レ、ペンジノレオキシ 基」で許容される置換基は炭素数 1から 4の低級アルキル基、炭素数 1から 3の低級ァ ルコキシ基、ハロゲン原子およびトリフルォロメチル基が挙げられる。
[0029] 一般式（1)および一般式（la)の化合物は公知であり、公知の方法（WO2000/7510 3
、特開 2001— 55367号）によって製造することができる。
[0030] 一般式（1)で示される化合物の好適な例示化合物としては、
(1) 2-メトキシ- 3_[4-メトキシ _3_[N_[[4_ (トリフルォロメチル)フエニル]メチル]カルバモ ィル]フエニル]プロピオン酸、 （2) 2-ェチル -3_[4 -メトキシ- 3_[N-[[4_ (トリフル ォロメチノレ)フエニル]メチル]力ルバモイノレ]フエニル]プロピオン酸、 （3) 2-n-プロピ ル -3-[4-メトキシ -3-[N-[[4- (フエノキシ)フエニル]メチル]力ルバモイル]フエニル]プロ ピオン酸、 (4) 2-ェチル -3-[4-メトキシ -3-[N-[[4-(2-メトキシフエノキシ)フエニル] メチノレ]力ルバモイル]フエニル]プロピオン酸、 （5) 2-11-プロピル-3-[4-メトキシ-3-[^ - [[4-(2-メトキシフエノキシ)フエニル]メチノレ]力ルバモイル]フエ二ノレ]プロピオン酸、 (6) 2-ェチル-3-[4-メトキシ-3- -[[4-(3-メトキシフェノキシ)フェニル]メチル]カルバ モイル]フエニル]プロピオン酸、 （7) 2-n-プロピル- 3-[4-メトキシ -3-[N-[[4-(3- メトキシフエノキシ)フエニル]メチノレ]力ルバモイノレ]フエ二ノレ]プロピオン酸、 （8) 2- ェチル -3-[4-メトキシ -3-[N-[[4-(4-フルオロフエノキシ)フエニル]メチル]力ルバモイ ノレ]フエニル]プロピオン酸または（9) 2_n -プロピル _3_[4-メトキシ _3_[N_[[4_(4_フル ォ
ロフエノキシ)フエニル]メチル]力ルバモイル]フエニル]プロピオン酸、およびそれらの 薬剤上許容される塩並びにその水和物が挙げられる。
[0031] また、一般式（la)で示される化合物の好適な例示化合物としては、
(10) (S)_2_ェチル -3_[4 -メトキシ -3-[N-[[4- (トリフルォロメチル)フエニル]メチル]力 ルバモイル]フエニル]プロピオン酸、 （11) (S)_2_ェチル _3_[4-メトキシ _3_[N_[(4_フエ ノキシフエニル)メチル]力ルバモイル]フエニル]プロピオン酸、 （12) (S)-2-ェ チル -3-[4-メトキシ -3-[N-[[4-(2-メトキシフエノキシ)フエニル]メチル]力ルバモイル] フエニル]プロピオン酸、 （13) (S)-n-プロピル- 3-[4-メトキシ -3-[N-[(4-フエノキシフエ ニル)メチル]力ルバモイル]フエニル]プロピオン酸、 （14) (S)_n -プロピル- 3-[4 -メトキ シ -3-[N-[[4-(2-メトキシフエノキシ)フエニル]メチル]力ルバモイル]フエニル]プロピオ ン酸、 （15) (S)_n-プロピル _3_[4-メトキシ- 3_[N_[[4_(3-メトキシフヱノキシ)フヱニル]メ チル]力ルバモイル]フエニル]プロピオン酸または（16) (S)_2_n -プロピル _3_[4-メトキ シ -3-[N-[[4-(4-フルオロフエノキシ)フヱニル]メチノレ]力ルバモイル]フエ
ニル]プロピオン酸、およびそれらの薬剤上許容される塩並びにその水和物があげら れる
。さらに最も好適な化合物としては（S)- 2-ェチル -3-[4-メトキシ -3-[N-[[4-(4-フルォ ロフエノキシ)フエニル]メチル]力ルバモイル]フエニル]プロピオン酸（KRP-101)および その薬剤上許容される塩並びにその水和物が挙げられる。
[0032] 本発明における一般式 (1)および一般式（la)で表される化合物の塩類は慣用のも のであって、金属塩例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム 塩など）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など）、アルミ二 ゥム塩等その薬剤上許容される塩があげられる。
[0033] 本発明に用いられるスタチン系薬剤は、ヒドロキシメチルダノレタリル CoA (HMG— CoA)リダクターゼを阻害することにより、血中コレステロールを低下させる薬剤である 。スタチン系薬剤としては、プラバスタチン、シンパスタチン、アトルバスタチン、リバス タチン、メパスタチン、フルインドスタチン、ベロスタチン、フルパスタチン、ダルパスタ チン、ジヒドロコンパクチン、コンパクチンもしくはロバスタチン、またはプラバスタチン 、シンパスタチン、アトノレパスタチン、リバスタチン、メパスタチン、フノレインドスタチン、 ベロスタチン、フルパスタチン、ダルパスタチン、ジヒドロコンパクチン、コンパクチンお よび口パスタチンからなる群より選ばれる少なくとも 1種であり、医薬的に許容可能な その塩でもよい。
[0034] 本明細書に開示するスタチン系薬剤は当業者に周知の方法により製造あるいは巿 版されていて、容易に入手できる。 [0035] 本発明の、ペルォキシゾーム増殖薬活性化受容体 aの活性化剤とスタチン系薬剤 の少なくとも一種とを組み合わせてなる医薬、並びにペルォキシゾーム増殖薬活性 化受容体 αの活性化剤が一般式（1)および一般式（la)で表されるフエニルプロピオ ン酸誘導体お
よびその薬剤上許容される塩並びにその水和物とスタチン系薬剤とを組み合わせて なる医薬は、これらの有効成分を合剤あるいは単剤として同時にあるいは別々に、生 理学的に許容しえる担体、賦形剤、結合剤、希釈剤等と混合し、顆粒剤、粉剤、錠剤 、カプセル剤、シロップ剤、座薬、懸濁剤、溶液剤などとして、経口または非経口的に 投与することができる。有効成分を別々に製剤化した場合には、それぞれを服用時 に混合して投与するか、または同時に、あるいは時間差をおいて継続的に同一の患 者に投与することもできる。このような組合せてなる医薬に用レ、る製剤は、通常一般 に用いられてレ、る公知の方法によって製造することができる。
[0036] 本発明の医薬の有効成分の投与量は、個々の薬剤の投与量に準じて設定すること ができるが、投与対象、その年齢や体重、症状、投与時間、使用剤形、投与方法、薬 剤の組合せ等により適宜変化し得る。通常、一般式（1)または一般式（la)の化合物 とスタチン
系薬剤を組合わせて用いる場合は、成人 1日あたり 0. Olmg〜： 10mg/kg体重を 1回または数回に分けて投与すればよい。
[0037] 本発明の医薬における薬剤の配合比は、個々の薬剤の投与量に準じて設定するこ とができるが、投与対象、その年齢や体重、症状、投与時間、使用剤形、投与方法、 薬剤の組合せ等により適宜変化し得る。通常、一般式（1)または一般式（la)の化合 物またはそ
の薬剤上許容される塩並びにその水和物 1重量に対し、スタチン系薬剤は 1〜50重 量部程度を用いればよい。
[0038] 次に本発明を具体例によって説明するが、この例によって本発明が限定されるわけ ではない。
実施例 1
[0039] (ビーグル犬における KRP-101とプラバスタチンとの併用による脂質低下作用） ビーグル犬を用い、プラバスタチンと被検物質の併用による脂質低下作用の増強 効果を実験的に確認することができることが知られている（Metabolism 2001
Oct;50(10)
: 1234-41)。この実験方法に準じて、作用メカニズムが異なるプラバスタチンと PPAR a活性化剤である KRP-101を併用し、血清脂質低下作用の増強効果を検討した。
[0040] 方法：ビーグル犬（8-10 kg)を 1群 3頭として、 3群に組み分けた。それぞれの群に K RP-10K0.1 mg/kg)またはプラバスタチン（3 mg/kg)を単剤投与で、または両薬剤を 併用
して 1日 1回 7日間ゼラチンカプセルにて経口投与した。投与後、前肢静脈から採血し て血
清総コレステロールおよびトリグリセリド値を酵素法で定量した。血清総コレステロ一 ルおよびトリグリセリド値の変化を投与前と比較して評価した。血清総コレステロール およびトリグリセリド値の低下率は以下の計算式で算出した。
[0041]
低下率(％) = (投与前値 投与後値) /投与前値 X 100
結果： KRP-101とプラバスタチンの単剤投与および併用投与による血清総コレステ ロー
ルおよび血清トリグリセリド値の変化を表 1に示した。血清総コレステロール値は KRP- 101およびプラバスタチンの単剤投与でそれぞれ 25 %および 1 1 %低下し、併用投与 で 3
5%低下した。血清総コレステロール低下作用が併用投与により相加的に増強される ことを確認した。一方、血清トリグリセリド値は KRP-101で 71 %低下した力 プラバスタ チ
ンでは低下しなかった。 KRP-101とプラバスタチンとの併用投与により血清トリグリセリ ド値は 73%低下した。プラバスタチンでは認められなかった血清トリグリセリド低下作 用力 SKRP-101との併用投与により付加されることを確認した。すなわち、 KRP-101とス タチン系薬剤の併用により血清総コレステロール低下作用の相加的および血清トリグ リセリド低下作用の付加的増強が期待され、両剤の併用はより効果的な脂質代謝異 常の治療法となることが示唆された。
[0042] 以上のことから、 KRP-101とプラバスタチンとの併用は単剤使用と比較して脂質低 下作
用を著しく増強させることが明ら力、となった。
[0043] [表 1] 表 1 ビーグル犬における KRP- 101 とプラバス夕チンとの併用による脂質低下作用
Jlilj靑^ 3レス亍ロー HI (mg dl) Jfll¾トリグリセリド値 (mg/dl) 投与前 投 ¾ 低下率 (％) 投与前 投 ¾―低下率(％)
KRP-101 (0.1 mg kg) 129 ± 15 97 ± 13 25 42 ±4 12 ± 2 71 プラ タチン（3 mg/kg) 139 ± 1 124 ±4 11 42 ± 5 41 ± 5 2 KRP-101 (0.1 mg/kg)
+ブラ/ < タチン（3 mg kg) 161 ±21 104 ± 10 35 40 ± 10 11 ± 1 73 実施例 2
[0044] (ビーグル犬における KRP-101とシンパスタチンとの併用による脂質低下作用）
ビーグル犬を用い、シンパスタチンと被検物質の併用による脂質低下作用の増強 効果を実験的に確認することができることが知られている（Biochem.
Biophys. Res. Commun., 2004 May ; 318(2): 323-8)。この実験方法に準じて、 KRP-1
01とシンパスタチンを併用し、血清脂質低下作用の増強効果を検討した。
[0045] また、スタチン系薬剤は物理化学的性質により水溶性および脂溶性スタチンの二 種に大別され、それらの性質に基付き血清脂質低下作用など薬理作用が異なること が示唆されている (Trends.
Pharmacol. Sci. 1998 Jan;19(l):26_37)。実施例 1は代表的な水溶性スタチン系薬剤 であるプラバスタチンを用いたが、本実施例では代表的な脂溶性スタチン系薬剤で あるシンパスタチンを用いた
Pharm. Sci. 1991 Sep;80(9):830-4) 0
[0046] 方法：ビーグル犬（9-13 kg)を 1群 4頭として、 3群に組み分けた。それぞれの群に K RP-101 (0.03 mg/kg)またはシンパスタチン（1 mg/kg)を単剤投与で、または両薬剤を併用して 1日 1回 4週間ゼラチンカプセルにて 経口投与した。投与後、前肢静脈から採血して血
清総コレステロールおよびトリグリセリド値を酵素法で定量した。血清総コレステロ一 ルおよびトリグリセリド値の変化を投与前と比較して評価した。血清総コレステロール およびトリグリセリド値の低下率は以下の計算式で算出した。
[0047]
低下率 (％) = (投与前値一投与後値) /投与前値 X 100
結果： KRP-101とシンパスタチンの単剤投与および併用投与による血清総コレステ ロー
ルおよび血清トリグリセリド値の変化を表 2に示した。血清総コレステロール値は KRP- 101およびシンパスタチンの単剤投与でそれぞれ 22%および 14%低下し、併用投与 で 35。/0低下した。この結果から、血清総コレステロール低下作用が併用投与により 相加的に増強されることが確認された。また血清トリグリセリド値は KRP-101およびシ ン/ スタチン
の単独投与でそれぞれ 50%および 30%低下し、併用投与で 77%低下した。この結 果から、血清トリグリセリド低下作用が併用投与により相加的に増強されること確認さ れた。すなわち、 KRP-101とシンパスタチンとの併用は単剤使用と比較して、血清総 コレステ
ロールおよび血清トリグリセリド低下作用のいずれも相加的に増強することが明らかと なった。
[0048] 以上、実施例 2例において KRP-101とスタチン系薬剤の併用により脂質低下作用 の著し
い増強を認め、両者の併用または配合はより効果的な脂質代謝異常の治療法となる 可能性が示唆された。
[0049] [表 2] 表 2 ビーグル犬における KRP- 101 とシンパスタチンとの併用による脂質低下作用
靑 183レス亍ロ一ル値 (mg dl) 青トリグリセリド値 (mg/dl) 投与前 投与後 低下率 (％) 投与前 投与後 低下率 (％)
KRP-101 (0.03 mgAg) 143 ±6 112 ±7 22 22 ±5 11 ±2 50 シン/ タチン（1 m /k^ 145 ±17 124 ±12 14 23 ±5 16 ±4 30
KRP-101 (0.03 mg/kg)
+シン/ タチン（1 mg kal 158 ±12 102 ±4 35 22 ±1 5 ±2 77
産業上の利用可能性
[0050] 本発明によれば、 PPAR a活性化剤である新規な置換フエニルプロピオン酸誘導体 とスタチン系薬剤の少なくとも一種とを組み合わせてなる医薬は、各々単剤の使用に 比べて相加的あるいは付カ卩的な脂質低下作用の増強を示し、従来法と比べてより厳 格な脂質代謝異常の治療法として有効である。
[0051] 単剤で治療目標値に達しない場合は、単剤の増量か併用投与を考えるが、単剤の 増量は、いずれの抗高脂血症薬でも副作用発現の頻度が高まり、場合によっては効 果の増強がみられないことがある。このような場合には本発明の医薬は優れた脂質 低下作用を発揮し、長期的な脂質代謝異常の治療および予防に用いることができ、 力、つ副作用の低減も期待される。

Claims

請求の範囲
ペルォキシゾーム増殖薬活性化受容体ひの活性化剤およびスタチン系薬剤とを組 み合わせてなる医薬。
ペルォキシゾーム増殖薬活性化受容体ひの活性化剤が一般式（1)
[化 1]
Figure imgf000018_0001
[式中、 R1は炭素数 1から 4の低級アルキル基、炭素数 1から 3の低級アルコキシ基、ト
V
フルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基、無置換もしくは置換基を有していても良い フエニル基、無置換もしくは置換基を有していても良いフヱノキシ基または無置換もし くは置換基を有してレ、ても良レ、ベンジルォキシ基を表し、 R2は炭素数 1から 4の低級ァ ルキル基、 2, 2, 2-トリフルォロェチル基、炭素数 1から 3の低級アルコキシ基、フエノキ シ基、炭素数 1から 3の低級アルキルチオ基、フヱニルチオ基またはべンジルチオ基 を表し、 R3は R2が炭素数 1から 4の低級アルキル基、 2,2，2-トリフルォロェチル基の場 合には水素原子または炭素数 1から 4の低級アルキル基を表し、 R2が炭素数 1から 3の 低級アルコキシ基、フエノキシ基、炭素数 1から 3の低級アルキルチオ基、フエニルチ ォ基、ベンジルチオ基の場合には水素原子を表し、 R4は炭素数 1から 3の低級アルコ キシ基を表す]で表される置換フエ二
ルプロピオン酸誘導体およびその薬剤上許容される塩並びにその水和物である請 求項 1記載の医薬。
ペルォキシゾーム増殖薬活性化受容体 αの活性化剤が一般式 (la)
Figure imgf000018_0002
[式中、 R1, R2および R4は上記と同じ]で示される置換フエニルプロピオン酸誘導体の 光学活性体およびその薬剤上許容される塩並びにその水和物である請求項 1記載 の医薬。
R1がトリフルォロメチル基である請求項 2または 3記載の医薬。
R1がペンジノレオキシ基である請求項 2または 3記載の医薬。
R1がフエノキシ基である請求項 2または 3記載の医薬。
R2がェチル基である請求項 2または 3記載の医薬。
R2力 Sメトキシ基である請求項 2または 3記載の医薬。
R2が n-プロピル基である請求項 2または 3記載の医薬。
R1が 3-メトキシフエノキシ基である請求項 2または 3記載の医薬。
R1が 4-フルオロフエノキシ基である請求項 2または 3記載の医薬。
R1が 2-メトキシフエノキシ基である請求項 2または 3記載の医薬。
ペルォキシゾーム増殖薬活性化受容体 αの活性化剤が、
1) 2-メトキシ -3-[4-メトキシ -3-[Ν-[[4- (トリフルォロメチル)フエニル]メチル]カルバモ ィノレ]フエ二ノレ]プロピオン酸、
2) 2-ェチル-3-[4-メトキシ-3- -[[4-(トリフルォロメチノレ)フェニル]メチル]カルバモィ ノレ]フエニル]プロピオン酸、
3) 2-η-プロピル- 3-[4-メトキシ -3-[Ν-[[4- (フエノキシ)フエニル]メチル]力ルバモイル] フエニル]プロピオン酸、
4) 2-ェチル-3-[4-メトキシ-3- -[[4-(2-メトキシフェノキシ)フェニル]メチル]カルバモ ィノレ]フエ二ノレ]プロピオン酸、
5) 2-η-プロピル _3_[4-メトキシ -3-[Ν_[[4_(2-メトキシフエノキシ)フエニル]メチノレ]カル バモイル]フエニル]プロピオン酸、
6) 2-ェチル-3-[4-メトキシ_3_ -[[4_(3_メトキシフェノキシ)フェニル]メチル]カルバモ ィル]フエニル]プロピオン酸、
7) 2-η-プロピル _3_[4-メトキシ -3-[Ν_[[4_(3-メトキシフエノキシ)フエニル]メチノレ]カル バモイル]フエニル]プロピオン酸、
8) 2-ェチル-3-[4-メトキシ_3_ -[[4_(4_フルォロフヱノキシ)フヱニル]メチル]カルバ モイル]フエニル]プロピオン酸または
9) 2-n-プロピル- 3-[4-メトキシ -3-[N-[[4-(4-フルオロフエノキシ)フエニル]メチル]力 ルバモイル]フエニル]プロピオン酸、およびそれらの薬剤上許容される塩並びにその 水和物である請求項 1記載の医薬。
[14] ペルォキシゾーム増殖薬活性化受容体ひの活性化剤が、
1) (S)_2_ェチル -3_[4 -メトキシ -3-[N-[[4- (トリフルォロメチル)フエニル]メチル]力 ルバモイル]フエニル]プロピオン酸、
2) (S)_2_ェチル _3_[4 -メトキシ -3-[N_[(4 -フエノキシフエニル)メチル]力ルバモイル] フエニル]プロピオン酸、
3) (S)_2_ェチル _3_[4 -メトキシ -3-[N_[[4-(2-メトキシフエノキシ)フエニル]メチノレ]カル バモイル]フエニル]プロピオン酸、
4) (S)_n -プロピル _3_[4-メトキシ- 3_[N_[(4-フエノキシフエニル)メチル]力ルバモイ ノレ]フエニル]プロピオン酸、
5) (S)-n-プロピル- 3-[4-メトキシ -3-[N-[[4-(2-メトキシフエノキシ)フエニル]メチル]力 ノレバモイル]フエ二ノレ]プロピオン酸、
6) (S)-n-プロピル- 3-[4-メトキシ -3-[N-[[4-(3-メトキシフエノキシ)フエニル]メチル]力 ノレバモイル]フエ二ノレ]プロピオン酸または
7) (S)-2-n-プロピル- 3-[4-メトキシ -3-[N-[[4-(4-フルオロフエノキシ)フエニル]メチ ノレ]力ルバモイル]フエニル]プロピオン酸、およびそれらの薬剤上許容される塩並び にそ
の水和物である請求項 1に記載の医薬。
[15] ペルォキシゾーム増殖薬活性化受容体ひの活性化剤が (S)_2_ェチル -3-[4 -メトキシ -3-[N_[[4-(4-フルオロフエノキシ)フエニル]メチノレ]力ルバモイル]フエニル]プロピオン 酸、およびその薬剤上許容される塩並びにその水和物である請求項 1に記載の医薬
[16] スタチン系薬剤がプラバスタチン、シンパスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、メ バスタチン、フノレインドスタチン、ベロスタチン、フノレバスタチン、ダノレバスタチン、ジヒ ドロコンパクチン、コンパクチンもしくはロバスタチン、またはプラバスタチン、シ ンパスタチン、アトノレパスタチン、リバスタチン、メパスタチン、フノレインドスタチン、ベロ スタチン、フルパスタチン、ダルパスタチン、ジヒドロコンパクチン、コンパクチンおよび 口パスタチンからなる群より選ばれる少なくとも 1種である請求項 1記載の医薬。
[17] 脂質代謝異常、肥満および糖尿病の予防および治療薬である請求項 1記載の医薬
[18] ペルォキシゾーム増殖薬活性化受容体ひの活性化剤とスタチン系薬剤とを組み合 わせて使用することを特徴とする脂質代謝異常、肥満および糖尿病の予防および治 療のための使用。
[19] ペルォキシゾーム増殖薬活性化受容体ひの活性化剤とスタチン系薬剤とを同時また は時間差をおいて使用することを特徴とする脂質代謝異常、肥満および糖尿病の予 防および治療のための使用。
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