JP2004529097A - Pparアゴニスト - Google Patents
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Abstract
PPARαアクチベータ、このような化合物を含有する製薬組成物、及びこのような化合物の使用であって、これらの化合物は、高密度リポ蛋白コレステロールを含む或る特定の血漿脂質レベルを上昇させ、また、或る特定のその他の血漿脂質レベル、例えばLDLコレステロール及びトリグリセリドを低下させるために使用され、従って、低レベルのHDLコレステロール及び/又は高レベルのLDLコレステロール及びトリグリセリドにより悪化させられる疾患、例えばヒトを含む哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症及び心臓血管疾患を治療するのに使用される。
Description
【技術分野】
【0001】
本発明は、ペルオキシソーム増殖因子アクチベータ受容体(PPAR)アゴニスト、具体的にはPPARαアゴニスト、該アゴニストを含有する製薬組成物、並びに、ヒトを含む哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、糖尿病及び肥満症を治療するための前記アゴニストの使用に関する。
【背景技術】
【0002】
動脈疾患であるアテローム性動脈硬化症は、米国及び西欧における主な死因であることが認識されている。アテローム性動脈硬化症及び閉塞性心臓疾患を招く病理学的な順序はよく知られている。この順序の最も初期の段階において、頚動脈、冠動脈及び大脳動脈、並びに大動脈に「脂肪質ステーキ」が形成される。これらの病変部は、主として動脈及び大動脈の平滑筋細胞内、並びに血管内膜層のマクロファージ内に見出される脂質沈着物の存在により黄色である。さらに、脂肪質ステーキ内に見出されるコレステロールのほとんどが「線維状プラーク」を発生させるとみなされている。この線維状プラークは、蓄積された血管内膜平滑筋細胞から成る。これらの細胞は、脂質を積載しており、細胞外脂質、コラーゲン、エラスチン及びプロテオグリカンによって取り囲まれている。これらの細胞とマトリックスとは線維状キャップを形成する。この線維状キャップは細胞残屑のより深い沈着物とより多くの細胞外脂質とを覆う。脂質は主に遊離したエステル化コレステロールである。線維状プラークはゆっくりと形成され、やがて石灰化され壊死性となり、「合併病変」に進行すると考えられる。この病変は、進行したアテローム性動脈硬化症の特徴である動脈閉塞、並びに壁在血栓症及び動脈筋痙攣への傾向の原因となる。
【0003】
疫学的な証拠により、高脂質血症がアテローム性動脈硬化症による心臓血管疾患(CVD)を引き起こす主要な危険因子であることが確証されている。近年、医療専門家の指導者達は、CVDの根本的な予防措置として、血漿コレステロールレベル、具体的には低密度リポ蛋白コレステロールを低下させることを新たに力説している。今や「正常」の上限は、従来評価されていたものよりも有意に低いことが知られている。その結果、西洋諸国の人口の多くが特に高い危険に晒されていることが現在認識されている。付加的な独立した危険因子は、ブドウ糖不耐症、左心室肥大症、高血圧症、及び男性であることを含む。心臓血管疾患は糖尿病患者の間で特に蔓延している。その理由の少なくとも一部は、多数の独立した危険因子がこの個体群中に存在することにある。従って、一般人口及び具体的には糖尿病患者における高脂質血症を効果的に治療することは、医学的にきわめて重要である。
【0004】
インスリンが早期に発見され、次いでこれが糖尿病治療に幅広く使用され、その後スルホニル尿素、ビグアナイド及びチアゾリデンジオン、例えばトログリタゾン、ロシグリタゾン又はピオグリタゾンが発見され、これらが経口低血糖剤として使用されてはいるものの、糖尿病の治療には改善の余地がある。インスリンの使用は、典型的には毎日複数回の投与を必要とする。インスリンの適正な用量を見極めるためには、尿又は血液中の糖を頻繁に評価する必要がある。インスリンの過剰投与は低血糖症を引き起こし、これに伴う影響は、血糖の軽度の異常から昏睡又は死にさえ至る範囲に及ぶ。インスリン非依存性糖尿病(II型糖尿病NIDDM)の治療は通常、食事療法、運動療法、経口低血糖剤、例えばチアゾリデンジオン、及びより重篤な場合にはインスリンの組み合わせから成る。しかし臨床的に利用可能な低血糖剤はこれらの使用を制限する副作用を有するおそれがある。インスリン依存性糖尿病(I型)の場合、通常インスリンが主要な治療単位である。
【0005】
米国特許第5,658,944号明細書、国際公開第92/10468号パンフレット、同第97/36579号パンフレット、同第98/05331号パンフレット及び同第00/23407号パンフレットには、アテローム性動脈硬化症、肥満症及び糖尿病の治療薬が開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
このように、アテローム性動脈硬化症及び糖尿病に対して種々の治療法があるものの、この分野では、これらに代わる治療法が絶えず必要とされ、また探求されている。
【課題を解決するための手段】
【0007】
本発明は、下記式(I)
【化1】
の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩であって、
上記式中、Eはカルボニル又はスルホニルであり;
Bはメチレン又は-N(H)-であり;
Zはカルボキシル、カルボキシアルデヒド、ヒドロキシメチル、(C1−C4)アルコキシカルボニル、シアノ、ヒドロキシアミノカルボニル、テトラゾリル、テトラゾリルアミノカルボニル、4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル、3-オキソイソオキサゾリジン-4-イル-アミノカルボニル、又は-C(O)N(H)SO2R4であり;
上記式中、R4は(C1−C6)アルキル、アミノ、又はモノ-N-又はジ-N,N-(C1−C6)アルキルアミノであり、前記(C1−C6)アルキル置換基が任意には、1〜9のフッ素で独立して置換されており;
【0008】
Wは結合手、-N(H)-、-N((C1−C4)アルキル)-、(C1−C4)アルキルアミノ又は(C1−C8)アルキレンであり;
前記(C1−C8)アルキレンは任意には、オキソ、ハロ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、シアノ、ニトロ、又はモノ-N-又はジ-N,N-(C1−C6)アルキルアミノで独立して1置換又は2置換されていてよく、又は
【0009】
WはCR7R8であり、該式中、R7及びR8は一緒に結合されることにより、3〜6員完全飽和型炭素環を形成し;
R1はH、(C1−C4)アルキル又は(C3−C6)シクロアルキルであり;
R2はH、(C3−C6)シクロアルキル、又は完全飽和型、部分飽和型又は完全不飽和型の直鎖状又は枝分かれ状の1〜4員炭素鎖であり、該炭素は任意には、酸素及び硫黄から独立して選択された1又は2のヘテロ原子で置換されていてよく、また該炭素は任意には、ハロで独立して1,2又は3置換されており、該炭素は任意には、ヒドロキシで1置換されており、該炭素は任意には、オキソで1置換されており、前記硫黄は任意にはオキソで1置換又は2置換されており、そして前記鎖は任意にはYで1置換されており;
【0010】
前記Yは酸素、硫黄及び窒素から独立して選択された1〜4のヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の3〜8員環であるか、又は、独立して見て、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択された1〜4のヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の2つの縮合された3〜6員環から成る二環であり;
【0011】
前記Y環が任意には、ハロ、(C2−C6)アルケニル、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1−C6)アルキルアミノで独立して1,2又は3置換されており、前記(C1−C6)アルキル置換基が任意には、ハロ、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1−C6)アルキルアミノで独立して1,2又は3置換されており、前記(C1−C6)アルキル置換基はまた任意には、1〜9のフッ素で置換されており;又は、
【0012】
R1及びR2は一緒に結合されて、酸素、硫黄及び窒素から選択された1ヘテロ原子を任意に有する完全飽和型3〜6員炭素環を形成し;
R3は(C1−C10)アルキル、(C2−C10)アルケニル又は(C2−C10)アルキニルであり、該(C1−C10)アルキル、(C2−C10)アルケニル又は(C2−C10)アルキニル置換基が任意には、ハロ、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、又は、モノ-N-又はジ-N,N-(C1−C6)アルキルアミノで独立して1,2又は3置換されており、又は任意には、
【0013】
前記(C1−C10)アルキル、(C2−C10)アルケニル又は(C2−C10)アルキニル置換基が、窒素、酸素及び硫黄から選択された1〜2のヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の5〜6員環、又は、独立して見て、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択された1〜4のヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の2つの縮合された3〜6員環から成る二環で1置換されており;
【0014】
前記環が任意には、ハロ、(C2−C6)アルケニル、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1−C6)アルキルアミノで独立して1,2又は3置換されており、前記(C1−C6)アルキル置換基が任意には、ハロ、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1−C6)アルキルアミノで独立して1,2又は3置換されており、前記(C1−C6)アルキル置換基はまた任意には、1〜9のフッ素で置換されており;
【0015】
R5及びR6は一緒に結合されて、完全飽和型3〜6員炭素環を形成するか、又は、それぞれ独立してH、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、又は(C3−C7)シクロアルキル(C1−C6)アルキルであり;そして、
AはH、モノ-N-又はジ-N,N-(C1−C6)アルキルアミノ、(C2−C6)アルカノイルアミノ、(C1−C6)アルコキシ、又は酸素、硫黄及び窒素から独立して選択された1〜4のヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の3〜8員環であるか、又は、独立して見て、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択された1〜4のヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の2つの縮合された3〜6員環から成る二環であり;そして、
【0016】
前記A環が任意には、オキソ、カルボキシ、ハロ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C7)シクロアルキル、(C3−C7)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、シアノ、ニトロ、又は、モノ-N-又はジ-N,N-(C1−C6)アルキルアミノで独立して1,2又は3置換されており、前記(C1−C6)アルキル置換基又は(C1−C6)アルコキシ置換基は任意には、ハロ、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、アミノ、モノ-N-又はジ-N,N-(C1−C6)アルキルアミノ、又は1〜9のフッ素で1,2又は3置換されているか、又は、
【0017】
前記A環が任意には、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択された1〜4のヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の3〜8員環で1置換されている、
化合物、プロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩に関する。
【0018】
好ましい化合物群をA群と称する。A群は上記式(I)を有する下記の化合物を含有する。すなわちA群においては、
EがC(O)であり;
Bがメチレンであり;
Zがカルボキシであり;
Wが結合手、(C1−C4)アルキレン又は-N(H)-であり;
R1がH又は(C1−C4)アルキルであり;
R2がH、(C1−C4)アルキル又は(C1−C4)アルコキシであり;
R3が(C4−C8)アルキルであり;
R5及びR6がそれぞれHであり;そして
【0019】
Aが、酸素、硫黄及び窒素から選択された1ヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の5〜6員環であるか、又は、独立して見て、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択された1〜4のヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の2つの縮合された5〜6員環から成る二環であり;
【0020】
前記A置換基が任意には、ハロ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、又は、モノ-N-又はジ-N,N-(C1−C6)アルキルアミノで独立して1,2又は3置換されており、前記(C1−C6)アルキル置換基又は(C1−C6)アルコキシ置換基は任意には、1〜9のフッ素及び製薬上容認可能なその塩で独立して置換されている。
【0021】
化合物群Aの中で好ましい化合物群をB群と称する。このB群は下記の化合物を含有する。すなわちB群においては、
R1がH又は(C1−C4)アルキルであり;
R2がH、(C1−C4)アルコキシ又は(C1−C2)アルキルであり;そして
Aがフェニルであり、該フェニル置換基が任意には、ハロ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、又は、モノ-N-又はジ-N,N-(C1−C6)アルキルアミノで独立して1,2又は3置換されており、前記(C1−C6)アルキル置換基又は(C1−C6)アルコキシ置換基は任意には、1〜9のフッ素及び製薬上容認可能なその塩で独立して置換されている。
【0022】
化合物群Bの中で好ましい化合物群をC群と称する。このC群は下記の化合物を含有する。すなわちC群においては、
WがN(H)-であり;
R1がH又は(C1−C4)アルキルであり;
R2がH、(C1−C4)アルコキシ又は(C1−C2)アルキルであり;
前記Aフェニル置換基が任意には、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、(C1−C2)アルコキシ、アミノ、モノ-N-又はジ-N,N-(C1−C2)アルキルアミノで独立して1置換又は2置換されており;そして
R3が(C6−C8)アルキル及び製薬上容認可能なその塩である。
【0023】
式(I)の特に好ましい化合物は、下記の化合物、すなわち、
(R)-3-(4-{2-[3-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
(S)-3-(4-{2-[3-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
(R)-2-エトキシ-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸;
【0024】
(S)-2-エトキシ-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸;
(R)-3-(4-{2-[3-(2,3-ジクロロ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
(S)-3-(4-{2-[3-(2,3-ジクロロ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
(R)-2-エトキシ-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸;
(S)-2-エトキシ-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸;
(R)-3-(4-{2-[3-(2,4-ジメチル-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
【0025】
(S)-3-(4-{2-[3-(2,4-ジメチル-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
(R)-3-(4-{2-[3-(4-tert-ブチル-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
(S)-3-(4-{2-[3-(4-tert-ブチル-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
及び前記化合物の製薬上容認可能な塩である。
【0026】
化合物群Cの中で特に好ましい化合物は、
a. R1が水素であり;
R2がエトキシであり;
R3がヘプチルであり;そして
Aが2,4-ジメトキシフェニルであるか;又は
b. R1が水素であり;
R2がエトキシであり;
R3がヘプチルであり;そして
Aが4-イソプロピルフェニルであるか;又は
c. R1が水素であり;
R2がエトキシであり;
R3がヘプチルであり;そして
Aが2,3-ジクロロフェニルであるか;又は
d. R1が水素であり;
R2がエトキシであり;
R3がヘプチルであり;そして
Aが4-トリフルオロメトキシフェニルであるか;又は
【0027】
e. R1が水素であり;
R2がエトキシであり;
R3がヘプチルであり;そして
Aが2,4-ジメチルフェニルであるか;又は
f. R1が水素であり;
R2がエトキシであり;
R3がヘプチルであり;そして
Aが4-第3ブチルフェニルである
化合物、及び前記化合物の製薬上容認可能な塩である。
【0028】
化合物群Bの中で好ましい化合物群をD群と称する。このD群は下記の化合物を含有する。すなわちD群においては、
Wがメチレンであり;
R1がH又は(C1−C4)アルキルであり;
R2がH、(C1−C4)アルコキシ又は(C1−C2)アルキルであり;
前記Aフェニル置換基が任意には、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C2)アルコキシ、アミノ、又は、モノ-N-又はジ-N,N-(C1−C2)アルキルアミノで独立して1置換又は2置換されており;そして
R3が(C4−C8)アルキル及び製薬上容認可能なその塩である。
【0029】
式(I)の特に好ましい化合物は、
(R)-3-[4-(2-{[(2,4-ジフルオロ-フェニル)-アセチル]-ヘプチル-アミノ}-エチル)フェニル]-2-エトキシ-プロピオン酸;
(S)-3-[4-(2-{[(2,4-ジフルオロ-フェニル)-アセチル]-ヘプチル-アミノ}-エチル)フェニル]-2-エトキシ-プロピオン酸;
(R)-2-エトキシ-3-{4-[2-(ヘプチル-p-トリアセチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-プロピオン酸;
(S)-2-エトキシ-3-{4-[2-(ヘプチル-p-トリアセチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-プロピオン酸;
及び前記化合物の製薬上容認可能な塩である。
【0030】
化合物群Dの中の特に好ましい化合物は、
a. R1が水素であり;
R2がエトキシであり;
R3がヘプチルであり;そして
Aが2,4-ジフルオロフェニルであるか;又は
b. R1が水素であり;
R2がエトキシであり;
R3がヘプチルであり;そして
Aが4-メチルフェニルである
である化合物、及び前記化合物の製薬上容認可能な塩である。
好ましい化合物群をE群と称する。このE群は、上記式(I)を有する下記の化合物を含有する。すなわちE群においては、
EがC(O)であり;
BがC(H)2であり;
Zがカルボキシであり;
Wが結合手、(C1−C4)アルキレン又は-N(H)-であり;
R1がH、(C1−C4)アルキル又は(C3−C6)シクロアルキルであり;
R2がH、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フェニルチオ、ベンジルチオ、又は(C3−C6)シクロアルキルであり、前記フェニル部分が任意には、シアノ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C2)アルコキシ、アミノ、又はモノ-N-又はジ-N,N-(C1−C2)アルキルアミノで独立して1又は2置換されており;
R3が(C4−C8)アルキルであり;
R5及びR6がそれぞれHであり;そして
【0031】
Aが酸素、硫黄及び窒素から選択された1ヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の5〜6員環であるか、又は、独立して見て、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択された1〜4のヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の2つの縮合された5〜6員環から成る二環であり;
前記A置換基が任意には、ハロ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、又は、モノ-N-又はジ-N,N-(C1−C6)アルキルアミノで独立して1,2又は3置換されており、前記(C1−C6)アルキル置換基又は(C1−C6)アルコキシ置換基は任意には、1〜9のフッ素及び製薬上容認可能なその塩で独立して置換されている。
【0032】
化合物群Eの中で好ましい化合物群をF群と称する。このF群は下記の化合物を含有する。すなわちF群においては、
WがN(H)-であり;
R1がH、(C1−C4)アルキル又は(C3−C6)シクロアルキルであり;
R2がH、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ又は(C3−C6)シクロアルキルであり、前記フェニル部分が任意には、シアノ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C2)アルコキシ、アミノ、又はモノ-N-又はジ-N,N-(C1−C2)アルキルアミノで独立して1又は2置換されており;
R3が(C6−C8)アルキルであり;
【0033】
R5及びR6がそれぞれHであり;そして
Aがフェニルであり、該A置換基が任意には、ハロ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、又は、モノ-N-又はジ-N,N-(C1−C6)アルキルアミノで独立して1,2又は3置換されており、前記(C1−C6)アルキル置換基又は(C1−C6)アルコキシ置換基は任意には、1〜9のフッ素及び製薬上容認可能なその塩で独立して置換されている。
【0034】
化合物群Fの中で好ましい化合物群をG群と称する。このG群は、下記の化合物を含有する。すなわちG群においては、
R1がHであり;
前記Aフェニル置換基が任意には、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C2)アルコキシ、アミノ、又はモノ-N-又はジ-N,N-(C1−C2)アルキルアミノ及び製薬上容認可能なその塩で独立して1又は2置換されている。
【0035】
式(I)の特に好ましい化合物は、下記の化合物、すなわち、
(R)-2-ベンジルオキシ-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸;
(S)-2-ベンジルオキシ-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸;
(R)-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-フェノキシ-プロピオン酸;
(S)-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-フェノキシ-プロピオン酸;
(R)-2-ベンジルオキシ-3-(4-{2-[3-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸;
(S)-2-ベンジルオキシ-3-(4-{2-[3-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸;
及び前記化合物の製薬上容認可能な塩である。
【0036】
化合物群Gの中で特に好ましい化合物は、
a. R2がベンジルオキシであり;
R3がヘプチルであり;そして
Aが4-イソプロピルフェニルであるか;又は
b. R2がフェノキシであり;
R3がヘプチルであり;そして
Aが4-イソプロピルフェニルであるか;又は
c. R2がベンジルオキシであり;
R3がヘプチルであり;そして
Aが2,4-メトキシフェニルである
化合物及び該化合物の製薬上容認可能な塩である、
化合物群Eの中で好ましい化合物群をH群と称する。このH群は、下記の化合物を含有する。すなわちH群においては、
【0037】
WがN(H)-であり;
R1がH、(C1−C4)アルキル又は(C1−C4)シクロアルキルであり;
R2がH、(C1−C4)アルキルチオ、フェニルチオ又はフェニルメチルチオであり、前記フェニル部分が任意には、シアノ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C2)アルコキシ、アミノ、又はモノ-N-又はジ-N,N-(C1−C2)アルキルアミノで独立して1又は2置換されており;
R3が(C6−C8)アルキルであり;
R5及びR6がそれぞれHであり;そして
Aがフェニルであり、該フェニル置換基が任意には、ハロ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、又は、モノ-N-又はジ-N,N-(C1−C6)アルキルアミノで独立して1,2又は3置換されており、前記(C1−C6)アルキル置換基又は(C1−C6)アルコキシ置換基は任意には、1〜9のフッ素及び製薬上容認可能なその塩で独立して置換されている。
【0038】
化合物群Hの中で好ましい化合物群をI群と称する。このI群は、下記の化合物を含有する。すなわちI群においては、
R1がHであり;
前記Aフェニル置換基が任意には、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C2)アルコキシ、アミノ、又は、モノ-N-又はジ-N,N-(C1−C2)アルキルアミノ及び製薬上容認可能なその塩で独立して1置換又は2置換されている。
【0039】
式(I)の特に好ましい化合物は、下記の化合物、すなわち、
(R)-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-イソプロピルスルファニル-プロピオン酸;
(S)-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-イソプロピルスルファニル-プロピオン酸;
(R)-2-ベンジルスルファニル-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸;
(S)-2-ベンジルスルファニル-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸;
(R)-2-エチルスルファニル-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸;
(S)-2-エチルスルファニル-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸;
(R)-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-フェニルスルファニル-プロピオン酸;
(S)-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-フェニルスルファニル-プロピオン酸;
及び前記化合物の製薬上容認可能な塩である。
【0040】
化合物群Iの中で特に好ましい化合物は、
a. R2がイソプロピルチオであり;
R3がヘプチルであり;そして
Aが4-イソプロピルフェニルであるか;又は
b. R2がベンジルチオであり;
R3がヘプチルであり;そして
Aが4-イソプロピルフェニルであるか;又は
c. R2がエチルチオであり;
R3がヘプチルであり;そして
Aが4-イソプロピルフェニルであるか;又は
d. R2がフェニルチオであり;
R3がヘプチルであり;そして
Aが4-イソプロピルフェニルである
化合物及び該化合物の製薬上容認可能な塩である。
【0041】
式(I)の特に好ましい化合物は、
EがC(O)であり;
BがC(H)2であり;
Zがカルボキシであり;
Wが結合手又は(C1−C4)アルキレンであり;
R1がH、(C1−C4)アルキル又は(C3−C6)シクロアルキルであり;
R2がH、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フェニルチオ、ベンジルチオ、又は(C1−C4)シクロアルキルであり、前記フェニル部分が任意には、シアノ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C2)アルコキシ、アミノ、又はモノ-N-又はジ-N,N-(C1−C2)アルキルアミノで独立して1又は2置換されており;
R3が(C4−C8)アルキルであり;
R5及びR6がそれぞれHであり;そして
【0042】
Aが酸素、硫黄及び窒素から選択された1ヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の5〜6員環であるか、又は、独立して見て、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択された1〜4のヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の2つの縮合された5〜6員環から成る二環であり;
前記A置換基が任意には、ハロ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、又は、モノ-N-又はジ-N,N-(C1−C6)アルキルアミノで独立して1,2又は3置換されており、前記(C1−C6)アルキル置換基又は(C1−C6)アルコキシ置換基は任意には、1〜9のフッ素及び製薬上容認可能なその塩で独立して置換されている。
【0043】
本発明の別の観点は、哺乳動物(ヒトを含む)における肥満症、体重超過状態、高トリグリセリド血症、高脂質血症、低アルファリポ蛋白血症、X症候群、糖尿病(I型及び/又はII型)、高インスリン血症、耐糖能異常、インスリン抵抗性、糖尿病性合併症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、冠状動脈性心臓病、高コレステロール血症、炎症、血栓症又は鬱血性心不全を治療する方法であって、前記哺乳動物に、式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩を治療上効果的な量だけ投与することを含む、治療方法に関する。
【0044】
本発明のさらに別の観点は、哺乳動物(ヒトを含む)における肥満症を治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に、式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩を肥満症治療量だけ投与することにより前記治療を行う、治療法に関する。
【0045】
本発明のさらに別の観点は、哺乳動物(ヒトを含む)における減量誘発法であって、哺乳動物に、式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩を治療上効果的な量だけ投与することにより前記減量誘発を行う、減量誘発法に関する。
【0046】
本発明のさらに別の観点は、哺乳動物(ヒトを含む)における体重超過状態を治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に、式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩を、体重超過状態を治療する量だけ投与することにより前記治療を行う、治療法に関する。
【0047】
本発明のさらに別の観点は、哺乳動物(ヒトを含む)における高トリグリセリド血症を治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に、式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩を、高トリグリセリド血症を治療する量だけ投与することにより前記治療を行う、治療法に関する。
【0048】
本発明のさらに別の観点は、哺乳動物(ヒトを含む)における高脂質血症を治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に、式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩を、高脂質血症を治療する量だけ投与することにより前記治療を行う、治療法に関する。
【0049】
本発明のさらに別の観点は、哺乳動物(ヒトを含む)における低アルファリポ蛋白血症を治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に、式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩を、低アルファリポ蛋白血症を治療する量だけ投与することにより前記治療を行う、治療法に関する。
【0050】
本発明のさらに別の観点は、哺乳動物(ヒトを含む)におけるX症候群を治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に、式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩を、X症候群を治療する量だけ投与することにより前記治療を行う、治療法に関する。
【0051】
本発明のさらに別の観点は、哺乳動物(ヒトを含む)における糖尿病(特にII型)を治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に、式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩を、糖尿病を治療する量だけ投与することにより前記治療を行う、治療法に関する。
【0052】
本発明のさらに別の観点は、哺乳動物(ヒトを含む)における高インスリン血症を治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に、式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩を、高インスリン血症を治療する量だけ投与することにより前記治療を行う、治療法に関する。
【0053】
本発明のさらに別の観点は、哺乳動物(ヒトを含む)における耐糖能異常を治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に、式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩を、耐糖能異常病を治療する量だけ投与することにより前記治療を行う、治療法に関する。
【0054】
本発明のさらに別の観点は、哺乳動物(ヒトを含む)におけるインスリン抵抗性を治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に、式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩を、インスリン抵抗性を治療する量だけ投与することにより前記治療を行う、治療法に関する。
【0055】
本発明のさらに別の観点は、哺乳動物(ヒトを含む)における糖尿病性合併症(例えば神経障害、腎症、網膜症又は白内障)を治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に、式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩を、糖尿病性合併症を治療する量だけ投与することにより前記治療を行う、治療法に関する。
【0056】
本発明のさらに別の観点は、哺乳動物(ヒトを含む)におけるアテローム性動脈硬化症を治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に、式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩を、アテローム性動脈硬化症を治療する量だけ投与することにより前記治療を行う、治療法に関する。
【0057】
本発明のさらに別の観点は、哺乳動物(ヒトを含む)における高血圧を治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に、式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩を、高血圧を治療する量だけ投与することにより前記治療を行う、治療法に関する。
【0058】
本発明のさらに別の観点は、哺乳動物(ヒトを含む)における冠状動脈性心臓病を治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に、式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩を、冠状動脈性心臓病を治療する量だけ投与することにより前記治療を行う、治療法に関する。
【0059】
本発明のさらに別の観点は、哺乳動物(ヒトを含む)における高コレステロール血症を治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に、式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩を、高コレステロール血症を治療する量だけ投与することにより前記治療を行う、治療法に関する。
【0060】
本発明のさらに別の観点は、哺乳動物(ヒトを含む)における炎症を治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に、式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩を、炎症を治療する量だけ投与することにより前記治療を行う、治療法に関する。
【0061】
本発明のさらに別の観点は、哺乳動物(ヒトを含む)における鬱血性心不全を治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に、式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩を、鬱血性心不全を治療する量だけ投与することにより前記治療を行う、治療法に関する。
【0062】
式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩の好ましい用量は、約0.001〜約100mg/kg/日である。式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩の特に好ましい用量は、約0.01〜約10mg/kg/日である。
【0063】
本発明はまた、製薬組成物であって、該製薬組成物が式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩と、製薬上容認可能なビヒクル、キャリヤ又は希釈剤とを含む、製薬組成物に関する。好ましくはこの組成物は、治療上効果的な量の式(I)の化合物を含む。
【0064】
本発明はまた、哺乳動物(ヒトを含む)における肥満症、体重超過状態、高トリグリセリド血症、高脂質血症、低アルファリポ蛋白血症、X症候群、糖尿病(特にII型)、高インスリン血症、耐糖能異常、インスリン抵抗性、糖尿病性合併症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、冠状動脈性心臓病、高コレステロール血症、炎症、又は鬱血性心不全を治療するための製薬組成物であって、該製薬組成物が治療上効果的な量の式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩と、製薬上容認可能なビヒクル、希釈剤又はキャリヤとを含む、製薬組成物に関する。
【0065】
本発明はまた、哺乳動物(ヒトを含む)における肥満症を治療するための製薬組成物であって、該製薬組成物が、肥満症を治療する量の式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩と、製薬上容認可能なビヒクル、希釈剤又はキャリヤとを含む、製薬組成物に関する。
【0066】
本発明はまた、哺乳動物(ヒトを含む)における体重超過状態を治療するための製薬組成物であって、該製薬組成物が、体重超過状態を治療する量の式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩と、製薬上容認可能なビヒクル、希釈剤又はキャリヤとを含む、製薬組成物に関する。
【0067】
本発明はまた、哺乳動物(ヒトを含む)における高トリグリセリド血症を治療するための製薬組成物であって、該製薬組成物が、高トリグリセリド血症を治療する量の式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩と、製薬上容認可能なビヒクル、希釈剤又はキャリヤとを含む、製薬組成物に関する。
【0068】
本発明はまた、哺乳動物(ヒトを含む)における高脂質血症を治療するための製薬組成物であって、該製薬組成物が、高脂質血症を治療する量の式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩と、製薬上容認可能なビヒクル、希釈剤又はキャリヤとを含む、製薬組成物に関する。
【0069】
本発明はまた、哺乳動物(ヒトを含む)における低アルファリポ蛋白血症を治療するための製薬組成物であって、該製薬組成物が、低アルファリポ蛋白血症を治療する量の式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩と、製薬上容認可能なビヒクル、希釈剤又はキャリヤとを含む、製薬組成物に関する。
本発明はまた、哺乳動物(ヒトを含む)におけるX症候群を治療するための製薬組成物であって、該製薬組成物が、X症候群を治療する量の式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩と、製薬上容認可能なビヒクル、希釈剤又はキャリヤとを含む、製薬組成物に関する。
【0070】
本発明はまた、哺乳動物(ヒトを含む)における糖尿病(特にII型)を治療するための製薬組成物であって、該製薬組成物が、糖尿病(特にII型)を治療する量の式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩と、製薬上容認可能なビヒクル、希釈剤又はキャリヤとを含む、製薬組成物に関する。
【0071】
本発明はまた、哺乳動物(ヒトを含む)における高インスリン血症を治療するための製薬組成物であって、該製薬組成物が、高インスリン血症を治療する量の式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩と、製薬上容認可能なビヒクル、希釈剤又はキャリヤとを含む、製薬組成物に関する。
【0072】
本発明はまた、哺乳動物(ヒトを含む)における耐糖能異常を治療するための製薬組成物であって、該製薬組成物が、耐糖能異常を治療する量の式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩と、製薬上容認可能なビヒクル、希釈剤又はキャリヤとを含む、製薬組成物に関する。
【0073】
本発明はまた、哺乳動物(ヒトを含む)におけるインスリン抵抗性を治療するための製薬組成物であって、該製薬組成物が、インスリン抵抗性を治療する量の式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩と、製薬上容認可能なビヒクル、希釈剤又はキャリヤとを含む、製薬組成物に関する。
【0074】
本発明はまた、哺乳動物(ヒトを含む)における糖尿病性合併症(例えば神経障害、腎症、網膜症又は白内障)を治療するための製薬組成物であって、該製薬組成物が、糖尿病性合併症を治療する量の式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩と、製薬上容認可能なビヒクル、希釈剤又はキャリヤとを含む、製薬組成物に関する。
【0075】
本発明はまた、哺乳動物(ヒトを含む)におけるアテローム性動脈硬化症を治療するための製薬組成物であって、該製薬組成物が、アテローム性動脈硬化症を治療する量の式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩と、製薬上容認可能なビヒクル、希釈剤又はキャリヤとを含む、製薬組成物に関する。
本発明はまた、哺乳動物(ヒトを含む)における高血圧を治療するための製薬組成物であって、該製薬組成物が、高血圧を治療する量の式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩と、製薬上容認可能なビヒクル、希釈剤又はキャリヤとを含む、製薬組成物に関する。
【0076】
本発明はまた、哺乳動物(ヒトを含む)における冠状動脈性心臓病を治療するための製薬組成物であって、該製薬組成物が、冠状動脈性心臓病を治療する量の式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩と、製薬上容認可能なビヒクル、希釈剤又はキャリヤとを含む、製薬組成物に関する。
【0077】
本発明はまた、哺乳動物(ヒトを含む)における高コレステロール血症を治療するための製薬組成物であって、該製薬組成物が、高コレステロール血症を治療する量の式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩と、製薬上容認可能なビヒクル、希釈剤又はキャリヤとを含む、製薬組成物に関する。
【0078】
本発明はまた、哺乳動物(ヒトを含む)における炎症を治療するための製薬組成物であって、該製薬組成物が、炎症を治療する量の式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩と、製薬上容認可能なビヒクル、希釈剤又はキャリヤとを含む、製薬組成物に関する。
【0079】
本発明はまた、哺乳動物(ヒトを含む)における鬱血性心不全を治療するための製薬組成物であって、該製薬組成物が、鬱血性心不全を治療する量の式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩と、製薬上容認可能なビヒクル、希釈剤又はキャリヤとを含む、製薬組成物に関する。
【0080】
本発明はまた、製薬複合組成物であって、該製薬複合組成物が、
式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩である第1の化合物;
リパーゼ阻害剤、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、HMG-CoAシンターゼ阻害剤、HMG-CoAレダクターゼ遺伝子発現阻害剤、HMG-CoAシンターゼ遺伝子発現阻害剤、ミクロソーム・トリグリセリド転移蛋白質(MTP)/Apo B分泌阻害剤、コレステロール・エステル転移蛋白質(CETP)阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、スクアレン・シンテターゼ阻害剤、スクアレン・エポキシダーゼ阻害剤、スクアレン・シクラーゼ阻害剤、スクアレン・エポキシダーゼ/スクアレン・シクラーゼ複合阻害剤、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、アシル-CoA:コレステロール・アシル・トランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤、又は胆汁酸封鎖剤である第2の化合物;及び/又は任意には、
製薬上容認可能なビヒクル、希釈剤又はキャリヤ
を含む治療上効果的な量の組成物を含む、製薬複合組成物に関する。
【0081】
第2の化合物の中で好ましいのは、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤及びCETP阻害剤である。
特に好ましいHMG-CoAレダクターゼ阻害剤はロバスタチン、ロスバスタチン、イタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン又はリバスタチン、又はこれらの製薬上容認可能な塩である。
【0082】
本発明の別の観点は、哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症を治療する方法であって、
式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩である第1の化合物と;
リパーゼ阻害剤、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、HMG-CoAシンターゼ阻害剤、HMG-CoAレダクターゼ遺伝子発現阻害剤、HMG-CoAシンターゼ遺伝子発現阻害剤、MTP/Apo B分泌阻害剤、CETP阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、スクアレン・シンテターゼ阻害剤、スクアレン・エポキシダーゼ阻害剤、スクアレン・シクラーゼ阻害剤、スクアレン・エポキシダーゼ/スクアレン・シクラーゼ複合阻害剤、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ACAT阻害剤、又は胆汁酸封鎖剤である第2の化合物とを、治療効果を奏する第1及び第2の化合物量だけ、アテローム性動脈硬化症を患う哺乳動物に投与することを含む、アテローム性動脈硬化症を治療する方法に関する。
【0083】
上記方法の好ましい観点では、第2の化合物はHMG-CoAレダクターゼ阻害剤及びCETP阻害剤である。
【0084】
上記方法の特に好ましい観点では、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤はロバスタチン、ロスバスタチン、イタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン又はリバスタチン、又はこれらの製薬上容認可能な塩である。
本発明のさらに別の観点は、キットであって:
a. 第1の単位剤形における、式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩である第1の化合物、及び製薬上容認可能なキャリヤ、ビヒクル又は希釈剤と;
【0085】
b. 第2の単位剤形における、リパーゼ阻害剤、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、HMG-CoAシンターゼ阻害剤、HMG-CoAレダクターゼ遺伝子発現阻害剤、HMG-CoAシンターゼ遺伝子発現阻害剤、MTP/Apo B分泌阻害剤、CETP阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、スクアレン・シンテターゼ阻害剤、スクアレン・エポキシダーゼ阻害剤、スクアレン・シクラーゼ阻害剤、スクアレン・エポキシダーゼ/スクアレン・シクラーゼ複合阻害剤、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ACAT阻害剤、又は胆汁酸封鎖剤である第2の化合物、及び製薬上容認可能なキャリヤ、ビヒクル又は希釈剤と;
【0086】
c. 前記第1の化合物と第2の化合物とが治療効果を奏する量で存在する、前記第1及び第2の剤形を含有する手段と、
を含むキットに関する。
【0087】
上記方法の好ましい観点では、第2の化合物はHMG-CoAレダクターゼ阻害剤及びCETP阻害剤である。
上記方法の特に好ましい観点では、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤はロバスタチン、ロスバスタチン、イタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン又はリバスタチン、又はこれらの製薬上容認可能な塩である。
【0088】
本発明はまた、製薬複合組成物であって、該製薬複合組成物が、
式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩である第1の化合物;
アルドース・レダクターゼ阻害剤、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、グルコーゲン分解阻害剤、グリコーゲン・ホスホリラーゼ阻害剤、ソルビトール・デヒドロゲナーゼ阻害剤、インスリン、インスリン類似体、インスリノトロピン、スルホニル尿素、スルホニル尿素類似体、ビグアナイド、イミダゾリン、インスリン分泌促進薬、リノグリライド、グリタゾン、グルコシダーゼ阻害剤、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート、ボグリボーズ、カミグリボーズ、β-アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、バナジウム酸塩、バナジウム錯体(例えばNaglivan(登録商標))、ペルオキソバナジウム錯体、アミリン・アンタゴニスト、グルカゴン・アンタゴニスト、糖新生阻害剤、ソマトスタチン類似体、抗脂肪分解剤、ニコチン酸、アシピモックス、プラムリンタイド(Symlin(登録商標))及びナテグリニドから選択された糖尿病治療薬である第2の化合物;及び/又は任意には、
製薬的なビヒクル、希釈剤又はキャリヤ
を含む治療上効果的な量の組成物を含む、製薬複合組成物に関する。
【0089】
第2の化合物の中で好ましいのは、クロルプロパミド、グリベンクラミド、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、Glypizide(登録商標)、グリメピリド、レパグリニド、メグリチニド、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ダルグリタゾン、クロモキシール、エトモキシールである。
【0090】
特に好ましい第2の化合物は、グリベンクラミド、Glypizide(登録商標)、グリメピリド、レパグリニド、メトホルミン及びピオグリタゾンである。
【0091】
本発明の別の観点は、哺乳動物における糖尿病を治療する方法であって、
式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩である第1の化合物と;
アルドース・レダクターゼ阻害剤、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、グルコーゲン分解阻害剤、グリコーゲン・ホスホリラーゼ阻害剤、ソルビトール・デヒドロゲナーゼ阻害剤、インスリン、インスリン類似体、インスリノトロピン、スルホニル尿素、スルホニル尿素類似体、ビグアナイド、イミダゾリン、インスリン分泌促進薬、リノグリライド、グリタゾン、α-グルコシダーゼ阻害剤、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート、ボグリボーズ、カミグリボーズ、β-アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、バナジウム酸塩、バナジウム錯体(例えばNaglivan(登録商標))、ペルオキソバナジウム錯体、アミリン・アンタゴニスト、グルカゴン・アンタゴニスト、糖新生阻害剤、ソマトスタチン類似体、抗脂肪分解剤、ニコチン酸、アシピモックス、プラムリンタイド(Symlin(登録商標))及びナテグリニドから選択された糖尿病治療薬である第2の化合物とを、治療効果を奏する第1及び第2の化合物量だけ、糖尿病を患う哺乳動物に投与することを含む、糖尿病を治療する方法に関する。
【0092】
上述の方法の好ましい観点では、第2の化合物は、クロルプロパミド、グリベンクラミド、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、Glypizide(登録商標)、グリメピリド、レパグリニド、メグリチニド、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ダルグリタゾン、クロモキシール又はエトモキシールである。
【0093】
上述の方法の特に好ましい観点では、第2の化合物は、グリベンクラミド、Glypizide(登録商標)、グリメピリド、レパグリニド、メトホルミン又はピオグリタゾンである。
本発明のさらに別の観点は、キットであって:
【0094】
a. 第1の単位剤形における、式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩である第1の化合物、及び製薬上容認可能なビヒクル、希釈剤又はキャリヤと;
【0095】
b. 第2の単位剤形における、アルドース・レダクターゼ阻害剤、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、グルコーゲン分解阻害剤、グリコーゲン・ホスホリラーゼ阻害剤、ソルビトール・デヒドロゲナーゼ阻害剤、インスリン、インスリン類似体、インスリノトロピン、スルホニル尿素、スルホニル尿素類似体、ビグアナイド、イミダゾリン、インスリン分泌促進薬、リノグリライド、グリタゾン、グルコシダーゼ阻害剤、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート、ボグリボーズ、カミグリボーズ、β-アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、バナジウム酸塩、バナジウム錯体(例えばNaglivan(登録商標))、ペルオキソバナジウム錯体、アミリン・アンタゴニスト、グルカゴン・アンタゴニスト、糖新生阻害剤、ソマトスタチン類似体、抗脂肪分解剤、ニコチン酸、アシピモックス、プラムリンタイド(Symlin(登録商標))及びナテグリニドから選択された糖尿病治療薬である第2の化合物、及び製薬上容認可能なビヒクル、希釈剤又はキャリヤと;
【0096】
c. 前記第1の化合物と第2の化合物とが治療効果を奏する量で存在する、前記第1及び第2の剤形を含有する手段と、
を含むキットに関する。
【0097】
第2の化合物の中で好ましいのは、クロルプロパミド、グリベンクラミド、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、Glypizide(登録商標)、グリメピリド、レパグリニド、メグリチニド、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ダルグリタゾン、クロモキシール又はエトモキシールである。
【0098】
特に好ましい第2の化合物は、グリベンクラミド、Glypizide(登録商標)、グリメピリド、レパグリニド、メトホルミン又はピオグリタゾンである。
本発明はまた、製薬複合組成物であって、該製薬複合組成物が、
式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩である第1の化合物;
フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、偽エフェドリン、フェンテルミン、神経ペプチドYアンタゴニスト、β3-アドレナリン性受容体アゴニスト、コレシストキニン-Aアゴニスト、モノアミン再取込み阻害剤、交感神経様作用薬、セロトニン作用薬、ドーパミン・アゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン受容体アゴニスト又は擬似体、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、レプチン、OB蛋白質、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニン・アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、ボンベシン・アゴニスト、神経ペプチド-Yアンタゴニスト、サイロキシン、甲状腺様作用薬、デヒドロエピアンドロステロン又はその類似体、グルココルチコイド受容体モジュレータ、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合蛋白質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1受容体アゴニスト、又は毛様体神経栄養因子である第2の化合物;及び/又は任意には、
製薬上容認可能なビヒクル、希釈剤又はキャリヤ
を含む治療上効果的な量の組成物を含む、製薬複合組成物に関する。
【0099】
第2の化合物の中で好ましいのはオルリスタート、シブトラミン又はブロモクリプチンである。
本発明の別の観点は、哺乳動物における肥満症を治療する方法であって、
式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩である第1の化合物と;
フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、偽エフェドリン、フェンテルミン、神経ペプチドYアンタゴニスト、β3-アドレナリン性受容体アゴニスト、コレシストキニン-Aアゴニスト、モノアミン再取込み阻害剤、交感神経様作用薬、セロトニン作用薬、ドーパミン・アゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン受容体アゴニスト又は擬似体、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、レプチン、OB蛋白質、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニン・アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、ボンベシン・アゴニスト、神経ペプチド-Yアンタゴニスト、サイロキシン、甲状腺様作用薬、デヒドロエピアンドロステロン又はその類似体、グルココルチコイド受容体モジュレータ、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合蛋白質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1受容体アゴニスト、又は毛様体神経栄養因子である第2の化合物とを、治療効果を奏する第1及び第2の化合物量だけ、肥満症を患う哺乳動物に投与することを含む、肥満症を治療する方法に関する。
【0100】
上記方法の好ましい観点において、第2の化合物はオルリスタート、シブトラミン又はブロモクリプチンである。
【0101】
本発明のさらに別の観点は、キットであって:
【0102】
a. 第1の単位剤形における、式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩である第1の化合物、及び製薬上容認可能なキャリヤ、ビヒクル又は希釈剤と;
【0103】
b. 第2の単位剤形における、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、偽エフェドリン、フェンテルミン、神経ペプチドYアンタゴニスト、β3-アドレナリン性受容体アゴニスト、コレシストキニン-Aアゴニスト、モノアミン再取込み阻害剤、交感神経様作用薬、セロトニン作用薬、ドーパミン・アゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン受容体アゴニスト又は擬似体、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、レプチン、OB蛋白質、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニン・アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、ボンベシン・アゴニスト、神経ペプチド-Yアンタゴニスト、サイロキシン、甲状腺様作用薬、デヒドロエピアンドロステロン又はその類似体、グルココルチコイド受容体モジュレータ、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合蛋白質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1受容体アゴニスト、及び毛様体神経栄養因子である第2の化合物、及び製薬上容認可能なキャリヤ、ビヒクル又は希釈剤と;
【0104】
c. 前記第1の化合物と第2の化合物とが治療効果を奏する量で存在する、前記第1及び第2の剤形を含有する手段と、
を含むキットに関する。
【0105】
好ましい第2の化合物はオルリスタート、シブトラミン又はブロモクリプチンである。
本発明はまた、製薬複合組成物であって、該製薬複合組成物が、
式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩である第1の化合物;
高血圧治療薬である第2の化合物;及び/又は任意には、
製薬的なビヒクル、希釈剤又はキャリヤ
を含む治療上効果的な量の組成物を含む、製薬複合組成物に関する。
【0106】
好ましい高血圧治療薬は、カルシウムチャネル遮断薬、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤又は利尿薬である。
【0107】
本発明の別の観点は、哺乳動物における高血圧を治療する方法であって、
式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩である第1の化合物と;
高血圧治療薬である第2の化合物とを、治療効果を奏する第1及び第2の化合物量だけ、高血圧を患う哺乳動物に投与することを含む、高血圧を治療する方法に関する。
【0108】
好ましい高血圧治療薬は、カルシウムチャネル遮断薬、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤又は利尿薬である。
【0109】
本発明のさらに別の観点は、キットであって:
a. 第1の単位剤形における、式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩である第1の化合物、及び製薬上容認可能なキャリヤ、ビヒクル又は希釈剤と;
b. 第2の単位剤形における、高血圧治療薬である第2の化合物、及び製薬上容認可能なビヒクル、希釈剤又はキャリヤと;
c. 前記第1の化合物と第2の化合物とが治療効果を奏する量で存在する、前記第1及び第2の剤形を含有する手段と、
を含むキットに関する。
【0110】
好ましい高血圧治療薬は、カルシウムチャネル遮断薬、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤又は利尿薬である。
【0111】
本明細書中に使用された「治療」という用語は、予防処置(例えば予防薬)及び緩和治療を含む。
「製薬上容認可能な」とは、キャリヤ、希釈剤、賦形剤及び/又は塩が、配合物の他の成分と相容性を有さなければならず、その受容者に対して有害であってはならないことを意味する。
【0112】
X症候群とは、内臓肥満症、高脂質血症、脂質血異常、高血糖症、高血圧及び潜在的には高尿酸血症及び腎臓機能障害を含む他の障害と関連する、上昇したインスリン濃度の存在として定義される一般臨床障害を意味する。
【0113】
「プロドラッグ」とは、投与に続いて、何らかの化学的又は生理学的なプロセスを介してin vivoで薬剤を放出する薬剤前駆体である化合物を意味する(例えば、生理学的pHにされ、又は酵素作用を受けたプロドラッグが所望の薬剤の形に変換される)。一例としてのプロドラッグは、分解すると相応の遊離酸を放出し、式(I)化合物のこのような加水分解型エステル形成残基の一例としては、カルボキシル部分を有する残基が挙げられる。この場合遊離水素は、(C1−C4)アルキル、(C2−C7)アルカノイルオキシメチル、炭素原子数4〜9の1-(アルカノイルオキシ)エチル、炭素原子数5〜10の1-メチル-1-(アルカノイルオキシ)-エチル、炭素原子数3〜6のアルコキシカルボニルオキシメチル、炭素原子数4〜7の(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、炭素原子数5〜8の1-メチル-1-(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、炭素原子数3〜9のN-(アルコキシカルボニル)アミノメチル、炭素原子数4〜10の1-(N-(アルコキシカルボニル)アミノ)エチル、3-フタリジル、4-クロトノラクトニル、ガンマ-ブチロラクトン-4-イル、ジ-N,N-(C1−C2)アルキルアミノ(C2−C3)アルキル(例えばβ-ジメチルアミノエチル)、カルバモイル-(C1−C2)アルキル、N,N-ジ(C1−C2)アルキルカルバモイル-(C1−C2)アルキル及びピペリジノ-、ピロリジノ-又はモルホリノ(C2−C3)アルキルによって置換される。
【0114】
下記の段落には、本明細書中に含まれる総称的な環の説明に対応する環の具体例を記載する。
酸素、窒素及び硫黄から独立して選択された1又は2のヘテロ原子を任意に有する5〜6員環の一例としては、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリジアジニル、ピリミジニル及びピラジニルが挙げられる。
【0115】
酸素、硫黄及び窒素から独立して選択された1〜4のヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の5〜8員環の一例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びフェニルが挙げられる。さらに、5員環の一例としては、2H-ピロリル、3H-ピロリル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、ピロリジニル、1,3-ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、2H-イミダゾリル、2-イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、2-ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,2-ジチオリル、1,3-ジチオリル、3H-1,2-オキサチオリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアロリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,3,4-オキサトリアゾリル、1,2,3,5-オキサトリアゾリル、3H-1,2,3-ジオキサゾリル、1,2,4-ジオキサゾリル、1,3,2-ジオキサゾリル、1,3,4-ジオキサゾリル、5H-1,2,5-オキサチアゾリル及び1,3-オキサチオリルが挙げられる。
【0116】
6員環のさらなる一例としては、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、1,2-ジオキシニル、1,3-ジオキシニル、1,4-ジオキサニル、モルホリニル、1,4-ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5-トリチアニル、4H-1,2-オキサジニル、2H-1,3-オキサジニル、6H-1,3-オキサジニル、6H-1,2-オキサジニル、1,4-オキサジニル、2H-1,2-オキサジニル、4H-1,4-オキサジニル、1,2,5-オキサチアジニル、1,4-オキサジニル、o-イソオキサジニル、p-イソオキサジニル、1,2,5-オキサチアジニル、1,2,6-オキサチアジニル、1,4,2-オキサジアジニル及び1,3,5,2-オキサジアジニルが挙げられる。
【0117】
7員環の更なる一例としては、アゼピニル、オキセピニル及びチエピニルが挙げられる。
8員環の更なる一例としては、シクロオクチル、シクロオクテニル及びシクロオクタジエニルが挙げられる。
【0118】
独立して見て、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択された1〜4のヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の2つの縮合された5〜6員環から成る二環の一例としては、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、3H-インドリル、1H-イソインドリル、インドリニル、シクロペンタ(b)ピリジニル、ピラノ(3,4-b)ピロリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾ(b)チエニル、ベンゾ(c)チエニル、1H-インダゾリル、インドキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタルアジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,8-ナフチリジニル、プテリジニル、7-ビシクロ[4.2.0]オクタ-1,3,5-トリエニル、インデニル、イソインデニル、ナフチル、テトラリニル、デカリニル、2H-1-ベンゾピラニル、ピリド(3,4-b)-ピリジニル、ピリド(3,2-b)-ピリジニル、ピリド(4,3-b)-ピリジニル、2H-1,3-ベンゾオキサジニル、2H-1,4-ベンゾオキサジニル、1H-2,3-ベンゾオキサジニル、4H-3,1-ベンゾオキサジニル、2H-1,2-ベンゾオキサジニル及び4H-1,4-ベンゾオキサジニルが挙げられる。
【0119】
アルキレンとは、飽和型炭化水素(直鎖状又は枝分かれ状)であって、水素原子が末端炭素のそれぞれから除去されているものを意味する。このような基の例(指定された長さが具体例を包含すると仮定して)は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレンである。
【0120】
ハロとは、クロロ、ブロモ、ヨード又はフルオロを意味する。
アルキルとは、直鎖状飽和型炭化水素又は枝分かれ鎖状飽和型炭化水素を意味する。このようなアルキル基の例(指定された長さが具体例を包含すると仮定して)は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、第3ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、第3ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル及びオクチルである。
アルコキシは、オキシを介して結合された直鎖状飽和型アルキル、又は枝分かれ鎖状飽和型アルキルを意味する。このようなアルコキシ基の例(指定された長さが具体例を包含すると仮定して)は、メトキシ、エトキシ、ポロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第3ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、第3ペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ヘプトキシ及びオクトキシである。
本明細書に使用される「モノ-N-又はジ-N,N-(C1−Cx)アルキル…」という用語は、ジ-N,N-(C1−Cx)アルキル…(xは整数を意味する)の時に独立して見た場合の(C1−Cx)アルキル部分を意味する。
【0121】
なお、炭素環部分又は複素環部分が、特定の結合点の表記なしに異なる環原子を介して指定基質に結合又は付着される場合には、炭素原子を介してであれ、例えば3価窒素原子を介してであれ、可能な全ての点が意図されるものとする。例えば「ピリジル」という用語は、2-、3-又は4-ピリジルを意味し、「チエニル」という用語は、2-又は3-チエニル(以下同様)を意味する。
【0122】
「該炭素は任意には、ハロで独立して1,2又は3置換されており、該炭素は任意には、ヒドロキシで1置換されており、該炭素は任意には、オキソで1置換されており」という言い回し(例えば請求項1)の中の「該炭素」とは、結合炭素を含む炭素鎖における炭素のそれぞれを意味する。
【0123】
「製薬上容認可能な塩」という表現はアニオンを含有する非毒性アニオン系塩、例えば塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩及び4-トルエン-スルホン酸塩を意味する。この表現はまた、非毒性カチオン系塩、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム又はプロトン化ベンザチン(N,N-ジベンジルエチレンジアミン)、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグラミン(N-メチル-グルカミン)、ベネタミン(N-ベンジルフェネチルアミン)、ピペラジン又はトロメタミン(2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-1,3-プロパンジオール)をも意味する。
【0124】
本明細書に使用される「反応不活性溶剤」及び「不活性溶剤」という表現は、出発材料、試薬、中間物又は生成物と、所望の生成物産出に不都合な影響を与えるようには相互作用しない溶剤又はその混合物を意味する。
【0125】
本発明の或る化合物が、特定の立体化学的又は幾何学的な形態にある1種又は2種以上の原子を含有することになり、立体異性体及び立体配置異性体をもたらすことは、当業者には明らかである。このような異性体及びこれらの混合物は全て本発明に含まれる。本発明の化合物の水和物及び溶媒化合物もまた本発明に含まれる。
【0126】
本発明はまた、同位体標識化合物をも含む。これらの同位体標識化合物は本明細書に開示された化合物と構造的には同一であるが、しかし、1種又は2種以上の原子が、天然に通常見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換されている点で異なる。本発明の化合物中に取り入れることができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素、塩素、例えばそれぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F及び36Clが挙げられる。前述の同位体及び/又は他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩は、本発明の範囲内にある。本発明の或る同位体標識化合物、例えば放射性同位体、例えば3H及び14Cが取り入れられた化合物は、薬物及び/又は基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化同位体、すなわち3H同位体及び炭素-14、すなわち14C同位体は、その調製しやすさ及び検出可能性に関して特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えばジューテリウム、すなわち2Hで置換すると、代謝安定性が大きくなり、例えばin vivoで半減期が増大するか又は所要用量が減少することから、或る一定の治療上の利点が得られ、従っていくつかの環境において好ましい。本発明の同位体標識化合物及びこれらのプロドラッグは一般には、周知の手順又は参照手順を実施し、また非同位体標識試薬の代わりに、容易に入手可能な同位体標識試薬を使用することにより、調製することができる。
【0127】
本明細書で参照した全ての特許明細書及び特許出願明細書を参考のため、本明細書中に引用する。
【0128】
DTTはジチオスレイトールを意味する。DMSOはジメチルスルホキシドを意味する。EDTAはエチレンジアミンテトラ酢酸を意味する。
【0129】
本発明の他の特徴及び利点は、このような説明及び本発明を記述する添付の特許請求の範囲から明らかとなる。
【発明を実施するための最良の形態】
【0130】
発明の詳細な説明
一般に、本発明の化合物は化学業界において周知のものと類似の方法を含む方法によって製造することができる。本発明の化合物を製造するための或る特定の方法を、本発明の更なる特徴として提供し、以下の反応スキームによって例示する。試験の項にその他の方法を記載する。
【0131】
【化2】
【化3】
【化4】
【化5】
【0132】
最初に注意すべき点として、式(I)の調製において、本明細書中に記載された化合物の調製に際して有用な製造法のうちのいくつかは、遠隔官能基(例えば式(I)前駆物質内の第1級アミン、第2級アミン、カルボキシル)の保護を必要とすることがある。このような保護の必要性は、遠隔官能基の性質及び製造法の条件に応じて異なってくる。このような保護の必要性は、当業者によって容易に見極めることができる。このような保護/脱保護の利用もまた、当業者の技術範囲内にある。保護基及びこれらの使用に関する一般的な記述については、T.W.Greene「有機合成における保護基 (Protective Groups in Organic Synthesis)」 John Wiley & Sons, New York, 1991を参照されたい。
【0133】
例えば、反応スキームI及びIIにおいて、或る特定の式(I)化合物は、第1級アミン又はカルボン酸官能基を含有している。これらの官能基は、もしこれらが保護されないままであるならば、分子の他の部位での反応を妨害することがある。従って、このような官能基は、適切な保護基によって保護することができる。この保護基は、続く工程において除去することができる。アミン及びカルボン酸を保護するのに適した保護基は、ペプチド合成において共通して使用される保護基(例えばアミンに対してはN-t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、及び9-フルオレニルメチレンオキシカルボニル、またカルボン酸に対しては低級アルキル又はベンジルエステル)を含む。これらの保護基は、記載の反応条件下では化学反応性を有さず、典型的には式(I)化合物中の他の官能基を化学的に変化させることなしに除去することができる。
【0134】
反応スキームIによれば、所期の式(I)化合物(R1、R2、R3、R5、R6、A、W及びEは上述の通りであり、BはNHであり、かつZはカルボキシルである)(式(X)化合物として示す)は、相応の式(XI)を塩化アシル、塩化スルホニル、イソシアネート又はカルボン酸でアシル化し、次いで、その結果生じた化合物を任意に加水分解してカルボキシル保護基P(T.W.Greene「Protective Groups in Organic Synthesis」)を除去し、これにより相応のカルボン酸を生成することにより調製することができる。或いは、エステルがカルボン酸に適したプロドラッグである場合には、加水分解を省くことができる。
【0135】
一般に、所期の式(XI)化合物は、約10℃〜約50℃の温度、典型的には周囲温度で、約6〜約18時間にわたって、アミン塩基、例えばトリエチルアミンの存在において反応不活性溶剤、例えば塩化メチレン中で適切な塩化アシル又は適切な塩化スルホニルでアシル化するか;約10℃〜約150℃の温度、典型的には周囲温度で、約6〜約18時間にわたって、第3級アミン塩基、例えばヒューニッヒ塩基の存在において反応不活性溶剤、例えばトルエン中で適切なイソシアネートでアシル化するか;又は、約10℃〜約50℃の温度、典型的には周囲温度で、約6〜約24時間にわたって、カルボジイミド{例えば1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド}の存在において反応不活性溶剤、例えば塩化メチレン中で適切なカルボン酸でアシル化することができる。次いでエステル部分を、約40℃〜約80℃の温度、好ましくは還流温度で、約2〜約18時間にわたって、水性アルコール溶剤、例えばメタノール/水中で、塩基、例えば炭酸カリウムで加水分解することにより、式(X)化合物(Zはカルボキシルである)を提供することができる。或いは、いくつかの事例では周囲温度で1時間〜24時間にわたって極性溶剤、例えばメタノール中で、触媒、例えば炭素上の10%パラジウムを介して、好ましくは周囲圧で水素化(又は移行水素化)することにより保護基Pを除去することもできる。
【0136】
所期の式(XI)化合物(R1、R2、R3、R5及びR6は上述の通りであり、かつPは周知のカルボキシル保護基である)は相応の式(XII)化合物を還元することにより調製することができる。一般に、式(XII)化合物は、約10℃〜約100℃の温度、典型的には周囲温度で、約6時間〜約18時間にわたって、還元剤、例えばボラン-テトラヒドロフラン錯体と極性溶剤中で化合させられる。
【0137】
所期の式(XII)化合物(R1、R2、R3、R5及びR6は上述の通りであり、かつPは周知のカルボキシル保護基である)は、相応の式(XIII)化合物の還元に続いて、その結果生じたアニリン部分をアルキル化することにより調製することができる。一般に、式(XIII)化合物は周囲温度で、約1時間〜約8時間にわたって、極性溶剤、例えばメタノール中で、好ましくは大気圧下で還元剤、例えば水素、及び触媒、例えば炭素上の10%パラジウムと化合させられる。次いで、その結果生じたアニリンは、塩基、例えば炭酸セシウムの存在において、極性溶剤、例えばジメチルホルムアミド中で、約10℃〜約100℃、典型的には周囲温度で約2時間〜約18時間にわたって、適切なアルキルハロアルキルカルボキシレートと化合させられる。
【0138】
所期の式(XIII)化合物(R3、R5及びR6は上述の通りである)は、相応の式(XIV)化合物から、還元に続いてアシル化することにより調製することができる。一般に、式(XIV)化合物は、約10℃〜約100℃の温度、典型的には周囲温度で、約6〜約24時間にわたって、極性溶剤、例えばテトラヒドロフラン中で、還元剤、例えばボラン-テトラヒドロフラン錯体と化合させられる。次いで、その結果生じたアミンは、約10℃〜約50℃の温度、典型的には周囲温度で、約6〜約18時間にわたって、アミン塩基、例えばトリエチルアミンの存在において、反応不活性溶剤、例えば塩化メチレン中で適切な塩化アシルと化合させられるか、又は、約10℃〜約50℃の温度、典型的には周囲温度で、約6〜約24時間にわたって、カルボジイミド{例えば1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド}の存在において反応不活性溶剤、例えば塩化メチレン中で適切なカルボン酸と化合させられる。
【0139】
或いは、所期の式(XI)化合物(R1、R2、R3、R5及びR6は上述の通りであり、かつPは周知のカルボキシル保護基である)は、式(XII)化合物の調製に関して上述したように、相応の式(XV)化合物を還元し、次いで、その結果生じたアニリン部分をアルキル化することにより調製することができる。
【0140】
所期の式(XV)化合物(R3、R5及びR6は上述の通りである)は、相応の式(XIV)化合物から、ニトリル官能基の還元に続いて、その結果生じたアミン上での還元的アミン化によって調製することができる。一般に、式(XIV)化合物は、約10℃〜約100℃の温度、典型的には周囲温度で、約6〜約24時間にわたって、極性溶剤、例えばテトラヒドロフラン中で、還元剤、例えばボラン-テトラヒドロフラン錯体と化合させられる。次いで、その結果生じたアミンは、約10℃〜約50℃の温度、典型的には周囲温度で、約6〜約18時間にわたって、ルイス酸、例えばチタニウムイソプロポキシドの存在において、極性溶剤、例えばエタノール中で適切なアルデヒドと化合させられる。次いで、その結果生じたイミンに還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムが添加され、その結果生じた反応混合物が約10℃〜約50℃の温度、典型的には周囲温度で、約6〜約24時間にわたって攪拌される。
【0141】
反応スキームIIによれば、所期の式(I)化合物(R3、R5、R6、A、W及びEは上述の通りであり、BはCH2であり、R1はHであり、R2は上述の通りであって鎖の第1炭素原子が酸素原子で置換されており、かつZはカルボキシルである)(式(XX)化合物として示す)は、約25℃〜約80℃の温度で約1日間〜約7日間にわたって、典型的には水と有機補助溶剤、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサンとの混合物中で、好適な塩基、例えば炭酸カリウム又は水酸化リチウムで処理することによって、式(XXI)化合物を脱保護することにより調製することができる。保護基Pがベンジルである場合、このベンジルは或いは、触媒、例えば炭素上のパラジウムで反応不活性溶剤中で水素化することにより、又は、約0℃〜約80℃の温度、典型的には約25℃〜約50℃の温度で、触媒、例えば炭素上のパラジウムの存在において、反応不活性溶剤、例えばメタノール又はエタノール中で、還流メタノール中の蟻酸アンモニウムを使用して移行水素化することにより、除去することもできる。保護基Pがt-ブチルである場合、このt-ブチルは、約0℃〜約80℃の温度、典型的には周囲温度で、溶剤、例えば塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸で処理することにより除去することができる。次いでこの酸は、後述の強塩基で塩に変換することができる。エステルがカルボン酸に適したプロドラッグである場合、任意には加水分解を省くことができる。
【0142】
所期の式(XXI)化合物(R3、R5、R6、A、W及びEは上述の通りであり、R2は前段落に記載の通りである)は、相応の式(XXII)化合物から、t-ブチルカルバメート保護基を除去することにより調製することができる。好適な脱保護法は、約0℃〜約25℃の温度で、約10分間〜約3時間にわたって、希釈されない又は不活性溶剤中に希釈されたトリフルオロ酢酸によって行われる処理である。或いは、t-ブチルカルバメート基は、約-78℃〜約25℃の温度で、不活性溶剤、例えば酢酸エチル中で無水塩化水素で処理することにより除去することもできる。アミン又はその塩は、約0℃〜約50℃、典型的には約25℃の温度で、約1〜約18時間にわたって、好適な不活性溶剤、例えば塩化メチレン、又は、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような好適な塩基を含有するクロロホルム中で、好適な塩化アシル、塩化スルホニル、塩化カルバモイル又はイソシアネートと化合させられるか、又は、約10℃〜約50℃の温度、典型的には周囲温度で、約6〜約24時間にわたって、カルボジイミド{例えば1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド}の存在において、反応不活性溶剤、例えば塩化メチレン中で適切なカルボン酸と化合させられる。
【0143】
所期の式(XXII)化合物(R3、R5、R6は上述の通りであり、かつR2は式(XX)化合物に関して記載した通りである)は、相応の式(XXIII)化合物から、還元によって調製することができる。このことは、約2〜約24時間にわたって、約15〜50p.s.iに等しい水素圧力下で、好適な触媒、例えば炭素上に支持されたパラジウム5〜10%w/wの存在において、水素化により達成することができる。或いはこの還元は、反応過程中に溶解するマグネシウム金属の存在において、好適なアルコール溶剤、好ましくはメタノール中で行うこともできる。これらの条件下で、還元はアルコール溶剤によるエステル交換により達成することができる。続く反応の結果は典型的には、この変化によって影響を受けることはない。
【0144】
所期の式(XXIII)化合物(R3、R5、R6は上述の通りであり、かつR2は式(XX)化合物に関して記載した通りである)は、相応の式(XXIV)化合物から、ウィテッヒ・ホーナー反応によって調製することができる。必要とされるウィテッヒ・ホーナー試薬は、2-ジフェニルホスフィノイル-2-アルコキシ酢酸エステルである。このエステルはジアルコキシ酢酸エステルとクロロジフェニルホスフィンとの混合物を加熱することにより調製される。反応不活性溶剤、例えばテトラヒドロフラン中の、前記試薬と式(XXIV)化合物との混合物が、約-78℃〜室温の温度で塩基、例えば水素化ナトリウムで処理され、この混合物は、必要な場合には、約10〜60分間にわたって還流させられ、これにより反応が完成される。
【0145】
所期の式(XXIV)アルデヒド(R3、R5、R6は上述の通りである)は、式(XXV)のベンジルアルコールから、約1時間〜約12時間にわたって室温で、好適な不活性溶剤、例えばエーテル中で、好適な酸化剤、例えば二酸化マンガンで処理することにより調製するか、又は、M. Marx及びT.T. Tidwell( J. Org. Chem., 1984, 49,788)によって記載されているような典型的なスヴェルン酸化条件下でのオキサリルクロリドとジメチルスルホキシドとの組み合わせで処理することにより調製することができる。
【0146】
所期の式(XXV)アルデヒド(R3、R5、R6は上述の通りである)は、式(XXVI)化合物から、水性炭酸水素ナトリウムの存在において、好適な溶剤、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン中で、ブチルカルボニル化剤、例えばジ-t-ブチルジカーボネートで処理し、そして反応過程中に水酸化ナトリウム水溶液を添加することにより混合物のpHをpH約8〜9に調整することによって調製することができる。
【0147】
所期の式(XXVI)化合物(R3、R5、R6は上述の通りである)は、式(XXVII)化合物から、還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウム又はジボランで、テトラヒドロフラン中で処理することにより調製することができる。ジボランは溶液の状態で商業的に入手することができ、又は、水素化ホウ素ナトリウムのTHF懸濁液と、三フッ化ホウ素エーテル錯化合物とを約0℃で混合することにより、in situで好都合に調製することができる。この還元は、約1〜24時間にわたって還流下で混合物を加熱し、次いで鉱酸、例えば塩酸で処理することによってホウ素錯体を分解することにより達成される。
【0148】
所期の式(XXVII)化合物(R3、R5、R6は上述の通りである)は、式(XXVIII)化合物から、約1〜10時間にわたって還流下で、弱塩基、例えば炭酸カルシウムの存在において水-ジオキサン混合物で処理することにより調製することができる。
【0149】
所期の式(XXVIII)化合物(R3、R5、R6は上述の通りである)は、式(XXXII)化合物から、塩化チオニルで処理して式(XXXI)の酸塩化物を生成し、次いで約0℃〜約50℃、典型的には約25℃の温度で、約1〜約12時間にわたって、好適的な不活性溶剤中で、好適な塩基、例えばトリエチルアミンの存在において、適切な第1級アミンR3CH2NH2(R3は上述の通りである)で処理することにより調製することができる。
【0150】
所期の式(XXXII)化合物(R5、R6は上述の通りである)は、式(XXXIII)化合物から、還流温度に反応混合物を維持するためにも使用される光源の存在において、不活性溶剤、例えばテトラクロロメタン中で、臭素化剤、例えばN-ブロモスクシニミド又は臭素で処理することにより調製することができる。
【0151】
反応スキームIIの別の観点において、所期の式(I)化合物{R1は上述の通りであり(Hは除く)、A、W、R3、R5及びR6は上述の通りであり、BはCH2であり、R2は上述の通りであって鎖の第1炭素原子が酸素原子で置換されており、かつZはカルボキシルである}(式(XXXIV)化合物として示す)は、相応の式(XXXV)化合物から、t-ブチルカルバメート基を除去し、次いで、上述の有機塩基の存在において塩化アシル、塩化カルバモイル、イソシアネート又は塩化スルホニルでアシル化することにより調製することができる。好適な脱保護法は、約0℃〜約25℃の温度で、約10分間〜約3時間にわたって、希釈されない又は不活性溶剤中に希釈されたトリフルオロ酢酸によって行われる処理である。或いは、t-ブチルカルバメート基は、約-78℃〜約25℃の温度で、好適な不活性溶剤、例えば酢酸エチル中で無水塩化水素で処理することにより除去することもできる。アミン又はその塩は、好適な不活性溶剤、例えば塩化メチレン、又は、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような好適な塩基を含有するクロロホルム中で、好適な塩化アシル、塩化スルホニル、塩化カルバモイル又はイソシアネートと化合させられることにより、式(XXXIV)の所期生成物が提供される。
【0152】
所期の式(XXXV)化合物(R1はアルキル又はアラルキルであり、R3、R5、R6は上述の通りであり、かつR2は式(XXXIV)化合物に関して記載した通りである)は、典型的には、約25℃〜約80℃の温度で、約1〜7日間にわたって、水と有機補助溶剤、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサンとの混合物中で式(XXXVI)化合物を脱保護することにより調製することができる。加水分解工程は典型的には、さほど封鎖されていない式(XXI)化合物の場合よりも長い時間を必要とする。保護基Pがベンジルである場合、このベンジルは或いは、触媒、例えば炭素上のパラジウムで反応不活性溶剤中で水素化することにより除去することもでき、又は、約0℃〜約80℃の温度、典型的には約25℃〜約50℃の温度で、触媒、例えば炭素上のパラジウムの存在において、反応不活性溶剤、例えばメタノール又はエタノール中で、還流メタノール中の蟻酸アンモニウムを使用して移行水素化することにより除去することもできる。保護基Pがt-ブチルである場合、このt-ブチルは、約0℃〜約80℃の温度、典型的には周囲温度で、溶剤、例えば塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸で処理することにより除去することができる。次いでこの酸は、前述の強塩基で塩に変換することができる。エステルがカルボン酸に適したプロドラッグである場合、加水分解を省くことができる。
【0153】
所期の式(XXXVI)化合物(R1はアルキル又はアラルキルであり、R3、R5、R6は上述の通りであり、かつR2は式(XXXIV)化合物に関して記載した通りである)は、相応の式(XXII)化合物から、好ましくは約-78℃で約30分間〜約24時間にわたって、不活性溶剤、例えばテトラヒドロフラン中で強塩基、例えばリチウムヘキサメチルジシラジドで処理することにより調製することができる。次いで適切なアルキル化剤、例えば臭化アルキル又はヨウ化アルキルが添加され、その反応の進行が、約-78℃〜約25℃の温度で約1〜24時間にわたって放置される。
【0154】
スキームIIの別の観点において、所期の式(XXVIII)化合物は、式(XXIX)化合物から、還流温度に反応混合物を維持するためにも使用される光源の存在において、不活性溶剤、例えばテトラクロロメタン中で、臭素化剤、例えばN-ブロモスクシニミド又は臭素で処理することにより調製することができる。
【0155】
所期の式(XXIX)化合物(R3、R5、R6は上述の通りである)は、式(XXX)化合物から、塩化チオニルで処理し、次いで室温で約1〜約12時間にわたって、好適な不活性溶剤中で、好適な塩基、例えばトリエチルアミンの存在において、適切な第1級アミンR3CH2NH2(R3は上述の通りである)で処理することにより調製することができる。
【0156】
反応スキームIIIによれば、所期の式(I)化合物(R3、R5、R6、A、W及びEは上述の通りであり、BはCH2であり、R1はHであり、R2は式(XXXIV)化合物に関して上述した通りであって鎖の第1炭素原子が酸素原子で置換されており、かつZはカルボキシルである)(式(XXXX)化合物として示す)を調製する別の方法において、この方法は、アミド(XXXXI)を加水分解することにより上述の相応のカルボン酸を生成することに関与する。アミドがカルボン酸に適したプロドラッグである場合、任意には加水分解を省くことができる。
【0157】
所期の式(XXXXI)化合物(R3、R5、R6、A、W及びEは上述の通りであり、R2は式(XXXX)化合物に関して記載した通りである)は、相応の式(XXXXII)化合物から、第2級アミン保護基を除去し、次いで、上述の有機塩基の存在において塩化アシル、塩化カルバモイル、イソシアネート又は塩化スルホニルでアシル化することにより調製することができる。スキームIIIに示したように、t-ブチルカルバメート保護が用いられる場合、好適な脱保護法は、約0℃〜約25℃の温度で、約10分間〜約3時間にわたって、希釈されない又は不活性溶剤中に希釈されたトリフルオロ酢酸によって行われる処理である。或いは、t-ブチルカルバメート基は、約-78℃〜約25℃の温度で、好適な不活性溶剤、例えば酢酸エチル中で無水塩化水素で処理することにより除去することもできる。アミン又はその塩は、好適な不活性溶剤、例えば塩化メチレン、又は、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような好適な塩基を含有するクロロホルム中で、好適な塩化アシル、塩化スルホニル、塩化カルバモイル又はイソシアネートと化合させられることにより、式(XXXXI)の所期生成物が提供される。
【0158】
所期の式(XXXXII)化合物(R3、R5、R6は上述の通りであり、かつR2は式(XXXX)化合物に関して記載した通りである)は、相応の式(XXXXIII)化合物から、塩基、例えばピリジンの存在において、例えば無水酢酸でアシル化し、次いで触媒、例えば炭素上のパラジウムで反応不活性溶剤中で水素化するか、又は約0℃〜約80℃の温度、典型的には約25℃〜約50℃の温度で、触媒、例えば炭素上のパラジウムの存在において、反応不活性溶剤、例えばメタノール又はエタノール中で、還流メタノール中の蟻酸アンモニウムを使用して移行水素化することにより、ヒドロキシル基を還元することによって調製することができる。或いは、塩基、例えばピリジンの存在においてアリールクロロチオノホルメートを使用し、次いで典型的には約80℃〜約110℃の高温で、ラジカル反応開始剤、例えばアゾビスイソブチロニトリルの存在において、反応不活性溶剤、例えばトルエン中で水素化トリ-n-ブチル錫で還元することにより、チオノカーボネートを調製することができ、これにより所期の式(XXXXII)生成物が提供される。
【0159】
所期の式(XXXXIII)化合物(R3、R5、R6は上述の通りであり、かつR2は式(XXXX)化合物に関して記載した通りである)は、式(XXXXIV)の相応のアルデヒドから、Hulin他(J.Med.Chem., 1996,39,3897)によって記載された条件下で、ジ-n-ブチルボロントリフレートの存在において、所期の4-ベンジル-3-アルコキシアセチル-オキサゾリジン-2-オンで処理することにより調製される。鏡像異性的に純粋なキラル補助基を適切に選択することにより、2つの新しいキラル中心の絶対配置を制御することができる。
【0160】
所期の式(XXXXIV)化合物(R3、R5、R6は上述の通りである)は、式(XXXXV)の相応の臭化アリールから、典型的には約-78℃の温度で、反応不活性溶剤、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル中で、アルキルリチウム、例えばsec-ブチルリチウムで処理し、次いで、約-78℃〜約25℃の温度でジメチルホルムアミドで処理することにより調製される。
【0161】
所期の式(XXXXV)化合物(R3、R5、R6は上述の通りである)は、式(XXXXIX)の3-ブロモフェニル酢酸から、スキームIIに関して説明したのと同様の一連の反応により調製される。
反応スキームIIIの別の観点において、所期の式(I)化合物{R3、R5、R6、A、W及びEは上述の通りであり、BはCH2であり、R1はHであり、R2は上述の通りであって鎖の第1炭素原子が硫黄原子で置換されており、かつZはカルボキシルである}(式(L)化合物として示す)は、約25℃〜約80℃の温度で、約1〜7日間にわたって、典型的には水と有機補助溶剤、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサンとの混合物中で、好適な塩基、例えば炭酸カリウム又は水酸化リチウムで処理することにより調製することができる。保護基Pがt-ブチルである場合、このt-ブチルは、約0℃〜約80℃の温度、典型的には周囲温度で、溶剤、例えば塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸で処理することにより除去することができる。次いでこの酸は、前述の強塩基で塩に変換することができる。エステルがカルボン酸に適したプロドラッグである場合、いくつかの事例では加水分解を省くことができる。
【0162】
所期の式(LI)化合物(R3、R5、R6、A、W及びEは上述の通りであり、かつR2は式(L)化合物に関して記載した通りである)は、相応の式(LII)化合物から、例えば、約0℃〜約50℃の温度、典型的には約25℃の温度で反応不活性溶剤、例えばテトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド中で、好適な塩基、例えば水酸化カリウム又はt-ブトキシドの存在においてアルキル又はアリールメルカプタンと反応させることにより、メシルオキシ基を好適なチオレートアニオンで置換することによって、調製することができる。これに続いて、スキームIIに関して説明したのと同様の手順によって、有機塩基の存在において塩化アシル、塩化カルバモイル、イソシアネート又は塩化スルホニルでアシル化することにより、第2級アミン保護基が除去され、これにより所期の式(LI)化合物が生成される。
【0163】
式(LII)の所期のメシレート(R3、R5及びR6は上述の通りである)は、相応の式(LIII)化合物から、約0℃〜約50℃、典型的には約25℃の温度で、反応不活性溶剤、例えばピリジン、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド中で、好適な塩基、例えばピリジンの存在において、好適なメシル化剤、例えば無水メタンスルホン酸又は塩化メタンスルホニルと反応させることにより調製される。
【0164】
所期の式(LIII)化合物(R3、R5及びR6は上述の通りである)は、触媒、例えば炭素上のパラジウムで反応不活性溶剤中で水素化することにより、又は、約0℃〜約80℃の温度、典型的には約25℃〜約50℃の温度で、触媒、例えば炭素上のパラジウムの存在において、反応不活性溶剤、例えばメタノール又はエタノール中で、還流メタノール中の蟻酸アンモニウムを使用して移行水素化することにより、式(LIV)の相応のエポキシドを還元することによって調製することができる。
【0165】
所期の式(LIV)化合物(R3、R5及びR6は上述の通りである)は、式(XXXXIV)の相応のアルデヒドから、約25℃〜約80℃、典型的には還流温度で、反応不活性溶剤、例えばテトラヒドロフラン中で、好適な塩基、例えば水素化ナトリウムの存在において、好適なα-ハロエステル、例えばエチル-2-クロロアセテートを使用してダルツェン縮合を行うことにより調製される。
【0166】
スキームIIIの別の観点において、所期の式(LIII)化合物(R3、R5及びR6は上述の通りである)は、水酸化セシウム又は炭酸セシウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム及びDueno他(Tetrahedron Letters 1999, 40,1843)によって記述されているような分子篩の存在において、臭化アルキル、臭化アラルキル、ヨウ化アルキル又はヨウ化アラルキルでアルキル化することにより、式(LV)化合物に変換することができる。
【0167】
反応スキームIVによれば、所期の式(I)化合物(R1及びR2は上で定義したように、独立してH、アルキル、シクロアルキル又はアラルキルであり、R3、R5、R6、A、W及びEは上述の通りであり、BはCH2であり、かつZはカルボキシルである)(式(LX)化合物として示す)は、相応の式(LXI)化合物から、約0℃〜約50℃、典型的には約25℃の温度で、約1〜約18時間にわたって、好適な反応不活性溶剤、例えば塩化メチレン、又は、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような好適な塩基を含有するクロロホルム中で、適切な塩化アシル、塩化スルホニル、塩化カルバモイル又はイソシアネートと化合させることにより調製することができ、これにより式(LX)の所期生成物が提供される。
【0168】
所期の式(LXI)化合物(R1、R2、R3、R5及びR6は上述の通りである)は、相応の式(LXII)化合物から、約-78℃〜約25℃の温度で、約1〜約3時間にわたって塩化メチレン中で三臭化ホウ素で処理することにより調製することができる。エステルがカルボン酸に適したプロドラッグである場合、必要に応じてこの加水分解を省くことができる。
【0169】
所期の式(LXII)化合物(R1、R2、R3、R5及びR6は上述の通りである)は、式(LXIII)化合物から、還元剤、例えばジボランで、テトラヒドロフラン中で処理することにより調製することができる。ジボランは溶液の状態で商業的に入手することができ、又は、水素化ホウ素ナトリウムのTHF懸濁液と、三フッ化ホウ素エーテル錯化合物とを約0℃で混合することにより、in situで好都合に調製することができる。この還元は、約0℃〜約80℃、典型的には還流温度で達成され、次いで鉱酸、例えば塩酸で処理することによってホウ素錯体が分解される。
【0170】
所期の式(LXIII)化合物(R1、R2、R3、R5及びR6は上述の通りである)は、相応の式(LXIV)化合物から、塩化チオニルで処理し、次いで約0℃〜約50℃、典型的には約25℃の温度で、約1〜約12時間にわたって、好適な不活性溶剤中で、好適な塩基、例えばトリエチルアミンの存在において、適切な第1級アミンR3CH2NH2(R3は上述の通りである)で処理することにより調製することができる。或いは、この酸は、約10℃〜約50℃の温度、典型的には周囲温度で、約6〜約18時間にわたって、カルボジイミド{例えば1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド}の存在において、反応不活性溶剤、例えば塩化メチレン中でアミンR3CH2NH2と化合させることもできる。
【0171】
所期の式(LXIV)化合物(R1、R2、R5及びR6は上述の通りである)は、式(LXV)化合物から、約-78℃〜約25℃の温度で約1〜24時間にわたって、好適な不活性溶剤、例えばテトラヒドロフラン中で、エステルR1R2CHCO2Pから誘導された最小2当量のリチウムエノラートと反応させることにより、調製することができる。リチウムエノラートは相応のエステルから、約-78℃で約1時間〜約3時間にわたって、テトラヒドロフラン中で好適な塩基、例えばリチウムヘキサメチルジシラジドで処理することにより調製することができる。
【0172】
所望の式(I)化合物(Zはテトラゾル-5-イルである)は、相応の式(I)化合物(Zはカルボキシルである)から、カルボキシル基をカルボキシアミド基に変換し(Z=CONH2)、カルボキシアミドを脱水してニトリルにし(Z=CN)、そしてニトリルを適切なアジ化物と反応させてテトラゾール基を形成することにより調製することができる。
【0173】
一般に酸は、約15℃〜40℃の温度で約30分〜約4時間にわたって、有利には室温で1時間にわたって、非プロトン性溶剤、例えば塩化メチレン中でカルボニルジイミダゾールと反応させることにより、イミダゾリドに変換される。結果として生じたイミダゾリドは、約10℃〜約40℃の温度で約3分間〜約30分間にわたって、好ましくは室温で約5分間にわたって、又はTLC分析によって反応が完了するまで、アンモニアガスを反応混合物中に泡立たせることにより、相応のアミドに変換される。アミドは、約0℃で約25分間〜約2時間にわたって、好ましくは30分間にわたって、不活性溶剤中で無水トリフルオロ酢酸及びトリエチルアミンで処理することにより、ニトリルに変換される。約90℃〜約130℃の温度で約7時間〜約60時間にわたって、好ましくは120℃の温度で24時間にわたって、ジメチルホルムアミド中でアジ化ナトリウム及び塩化アンモニウムでニトリルを処理することによって、所期のテトラゾールが産出される。
【0174】
所期の式(I)化合物(Zは4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1,2,4-オキサジアゾル-3-イルである)は、相応の式(I)化合物(ZはCNである)から、ニトリルをアミドオキシムに変換し、そしてアミドオキシムをカルボニル化剤と反応させて相応の4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1,2,4-オキサジアゾール誘導体を形成することにより調製することができる。
【0175】
一般にニトリルは、約60℃〜約110℃の温度で約5時間〜約24時間にわたってアルコール溶剤中で、好ましくは還流エタノール中で約18時間にわたって、塩基、例えば炭酸カリウムの存在においてヒドロキシルアミンヒドロクロリドと反応させることにより、アミドオキシムに変換される。アミドオキシムは、約24時間にわたって還流エチル中でカルボニルジイミダゾール及びトリエチルアミンと反応させることにより、相応の4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1,2,4-オキサジアゾール誘導体に変換される。
【0176】
式(I)化合物のプロドラッグは、当業者に知られているものと同様の方法に従って調製することができる。製法の一例を以下に説明する。
【0177】
本発明のプロドラッグ(式(I)のカルボン酸中のカルボキシル基がエステルによって置換されている)は、約0℃〜約100℃の温度で約1〜約24時間にわたって、不活性溶剤、例えばジメチルホルムアミド中で、塩基、例えば炭酸カリウムの存在において適切なハロゲン化アルキルと、カルボン酸とを化合させることにより調製することができる。或いはこの酸は約20℃〜約100℃、好ましくは還流温度で、約1時間〜約24時間にわたって、触媒量の酸、例えば濃硫酸の存在において、溶剤として適切なアルコールと化合させられる。別の方法ではこの酸は、不活性溶剤、例えばトルエン又はテトラヒドロフラン中で、触媒量の酸の存在において、化学量論的量のアルコールと反応させられ、これと共に、物理的手段(例えばディーン・スターク・トラップ)又は化学的手段(例えば分子篩)によって、生成されている水が除去される。
【0178】
本発明のプロドラッグ(アルコール官能基がエーテルとして誘導体化されている)は、約0℃〜約100℃の温度で約1〜約24時間にわたって、不活性溶剤、例えばジメチルホルムアミド中で、塩基、例えば炭酸カリウムの存在において、適切な臭化アルキル又はヨウ化アルキルと、アルコールとを化合させることにより調製することができる。米国特許第4,997,984号明細書に記載されている方法に従って、不活性溶剤、例えばテトラヒドロフラン中で触媒量の酸の存在において、ビス-(アルカノイルアミノ)メタンとアルコールとを反応させることにより、アルカノイルアミノメチルエーテルを得ることができる。或いはこれらの化合物はHoffman他(J. Org. Chem. 1994,59,3530)によって記載された方法によって調製することもできる。
【0179】
酸の存在において、不活性溶剤、例えばトルエン中でアルコールと炭水化物とを反応させることにより、グリコシドが調製される。典型的には、この反応中に形成された水は、形成されるのに伴って上述のように除去される。別の手順ではアルコールは、塩基の存在において、好適に保護されたハロゲン化グリコシルと反応させられ、次いで脱保護される。
【0180】
25℃〜70℃の温度で中性又は塩基性条件(例えばエタノール中のナトリウムエトキシド)下で、適切なアルデヒドと親アミドとを反応させることにより、N-(1-ヒドロキシアルキル)アミドとN-(1-ヒドロキシ-1-(アルコキシカルボニル)メチル)アミドとを調製することができる。不活性溶剤中で塩基の存在において、N-無置換型化合物と所要のハロゲン化アルキルとを反応させることにより、N-アルコキシメチル誘導体又はN-1-(アルコキシ)アルキル誘導体を得ることができる。
【0181】
本発明の化合物は、前記及び下記のような、本明細書中に記載した疾患/状態を治療するための他の薬剤との関連において使用することもできる。
【0182】
複合治療において、本発明及び他の薬物治療双方の化合物は、哺乳動物(例えばヒト、男性又は女性)にコンベンショナルな方法によって投与される。本発明の化合物は、血漿コレステロールを低下させる作用のある自然発生的な化合物との組み合わせで投与されてもよい。これらの自然発生的な化合物は一般に栄養補助食品と呼ばれており、例えばニンニク抽出物及びナイアシンを含む。
【0183】
任意のコレステロール吸収阻害剤が、本発明の複合の観点における第2の化合物として使用されてよい。コレステロール吸収阻害とは、腸の内腔内に含有されるコレステロールが腸細胞内に入るのを阻止し、且つ/又は、腸細胞から血流内に移るのを阻止する、化合物の能力を意味する。このようなコレステロール吸収阻害活性は標準的なアッセイ(例えばJ. Lipid Res. (1993) 34:377-395)に従って、当業者によって容易に測定される。コレステロール吸収阻害剤は、当業者に知られており、例えば国際公開第94/00480号パンフレットに記載されている。
【0184】
任意のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤が、本発明の複合の観点における第2の化合物として使用されてよい。HMG-CoAレダクターゼ阻害剤という用語は、ヒドロキシメチルグルタリル補酵素Aが酵素HMG-CoAレダクターゼによって触媒されてメバロン酸への生物変換されるのを阻害する化合物を意味する。このような阻害は標準的なアッセイ(例えばMeth. Enzymol. 1981;71:455-509及びこの文献に引用された参考文献)に従って、当業者によって容易に測定される。これらの種々の化合物を下に述べ、引用するが、他のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤も当業者には明らかである。米国特許第4,231,938号明細書には、Aspergillus属に属する微生物の培養後に分離された或る特定の化合物、例えばロバスタチンが開示されている。また、米国特許第4,444,784号明細書には、前述の化合物の合成誘導体、例えばシンバスタチンが開示されている。また、米国特許第4,739,073号明細書には、或る特定の置換型インドール、例えばフルバスタチンが開示されている。また、米国特許第4,346,227号明細書には、ML-236B誘導体、例えばプラバスタチンが開示されている。また、欧州特許出願公開第491226号明細書には、或る特定のピリジルジヒドロキシヘプテン酸、例えばリバスタチンが開示されている。さらに、米国特許第5,273,995号明細書には、或る特定の6-[2-(置換型ピロル-1-イル)アルキル]ピラン-2-オン、例えばアトルバスタチン、及びそのヘミカルシウム塩(Lipitor(登録商標))が開示されている。付加的なHMG-CoAレダクターゼ阻害剤はロスバスタチン及びイタボスタチンを含む。
【0185】
任意のMTP/Apo B分泌(ミクロソーム・トリグリセリド転移蛋白質及び/又はアポリポ蛋白質B分泌)阻害剤が、本発明の複合の観点における第2の化合物として使用されてよい。MTP/Apo B分泌阻害剤は、トリグリセリド、コレステリルエステル及びリン脂質の分泌を阻害する化合物を意味する。このような阻害は標準的なアッセイ(例えばWetterau, J. R. 1992; Science 258:999)に従って、当業者によって容易に測定される。これらの種々の化合物は国際公開第96/40640号パンフレット及び同第98/23593号パンフレットを含み、当業者に知られている。
【0186】
任意のHMG-CoAシンターゼ阻害剤が、本発明の複合の観点における第2の化合物として使用されてよい。HMG-CoAシンターゼ阻害剤という用語は、酵素HMG-CoAシンターゼによって触媒されて、アセチル補酵素A及びアセトアセチル補酵素Aからヒドロキシメチルグルタリル補酵素Aが生合成されるのを阻止する化合物を意味する。このような阻害は標準的なアッセイ(例えばMeth Enzymol. 1975; 35:155-160: Meth. Enzymol. 1985; 110:19-26及びこれらの文献で引用された参考文献)に従って、当業者によって容易に測定される。これらの種々の化合物を下に述べ、引用するが、他のHMG-CoAシンターゼ阻害剤も当業者には明らかである。米国特許第5,120,729号明細書には、或る特定のベータ-ラクタム誘導体が開示されている。米国特許第5,064,856号明細書には、微生物(MF5253)を培養することにより調製された或る特定のスピロ-ラクトン誘導体が開示されている。米国特許第4,847,271号明細書には、或る特定のオキセタン化合物、例えば11-(3-ヒドロキシメチル-4-オキソ-2-オキセタイル)-3,5,7-トリメチル-2,4-ウンデカ-ジエン酸誘導体が開示されている。
【0187】
HMG-CoAレダクターゼ遺伝子発現を低減される任意の化合物が、本発明の複合の観点における第2の化合物として使用されてよい。これらの作用物質は、DNAの転写をブロック又は低減するHMG-CoAレダクターゼ転写阻害剤であるか、又は、HMG-CoAレダクターゼをコードするmRNAの、蛋白質への翻訳を阻止又は低減する翻訳阻害剤であってよい。このような化合物は転写又は翻訳に直接的に影響を与えるか、又は、コレステロール生合成カスケード内の1種又は2種以上の酵素によって、上述の活性を有する化合物に生体内変換するか、又は、上述の活性を有するイソプレン代謝産物を蓄積させることができる。このような調節は、標準的なアッセイ(例えばMeth. Enzymol. 1985; 110: 9-19)に従って、当業者によって容易に測定される。例えば、米国特許第5,041,432号明細書には、或る特定の15-置換型ラノステロール誘導体が開示されている。HMG-CoAレダクターゼの合成を抑制するその他の酸素化ステロールが、E.I.Mercer (Prog.Lip. Res. 1993;32:357-416)によって論じられている。
【0188】
CETPとしての活性を有する任意の化合物を、本発明の複合治療の観点における第2の化合物として使用することができる。CETPという用語は、種々のコレステリルエステルとトリグリセリドとがコレステリルエステル転移蛋白質(CETP)によって媒介されて、HDLからLDL及びVLDLに輸送されるのを阻害する化合物を意味する。このようなCETP阻害活性は、標準的なアッセイ(例えば米国特許第6,140,343号明細書)に従って、当業者によって容易に測定される。種々のCETP阻害剤、例えば同一譲受人の米国特許第6,140,343号明細書及び同一譲受人となることが許可済みの米国特許出願第09/391,152号に開示されているものが、当業者に知られることになる。米国特許第5,512,548号明細書には、CETP阻害剤としての活性を有する或る特定のポリペプチド誘導体が開示されている一方、J. Antibiot., 49(8): 815-816(1996)及びBioorg. Med. Chem. Lett.;6:1951-1954 (1996)にはそれぞれ、或る特定のCEPT-抑制性ロゼノノラクトン誘導体及びコレステリルエステルのリン酸塩含有類似体が開示されている。
【0189】
任意のスクアレン・シンテターゼ阻害剤が本発明の複合の観点における第2の化合物として使用されてよい。スクアレン・シンテターゼ阻害剤という用語は、酵素スクアレン・シンテターゼにより触媒されて、2分子のファルネシルピロリン酸が縮合されてスクアレンが形成されるのを阻害する化合物を意味する。このような阻害は、標準的なアッセイ(例えばMeth Enzymol. 1969; 15:393-454及びMeth. Enzymol. 1985; 110:359-373及びこれらの文献に含まれた参考文献)に従って、当業者によって容易に測定される。これらの種々の化合物は当業者に知られており、例えば米国特許第5,026,554号明細書には、ザラゴジン酸を含む、微生物MF5465(ATCC 74011)の発酵生成物が開示されている。その他のスクアレン・シンテターゼ阻害剤の要約が編集されている(Curr. Op. Ther. Patents(1993)861-4)。
【0190】
任意のスクアレン・エポキシダーゼ阻害剤が本発明の複合の観点における第2の化合物として使用されてよい。「スクアレン・エポキシダーゼ阻害剤」という用語は、スクアレンと分子としての酸素とが、酵素スクアレン・エポキシダーゼによって触媒されてスクアレン-2,3-エポキシドに生物変換されるのを阻害する化合物を意味する。このような阻害は、標準的なアッセイ(例えばBiochim. Biophys. Acta 1984;794:466-471)に従って、当業者によって容易に測定される。これらの種々の化合物が当業者に知られている。例えば米国特許第5,011,859号明細書及び同第5,064,864号明細書には、スクアレンの或る特定のフルオロ類似体が開示されている。欧州特許出願公開第395,768号明細書には、或る特定の置換型アルキルアミン誘導体が開示されている。国際公開第93/12069号パンフレットには、或る特定のアミノアルコール誘導体が開示されている。米国特許第5,051,534号明細書には、或る特定のシクロプロピルオキシ-スクアレン誘導体が開示されている。
【0191】
任意のスクアレン・シクラーゼ阻害剤が本発明の複合の観点における第2の化合物として使用されてよい。「スクアレン・シクラーゼ阻害剤」という用語は、スクアレン-2,3-エポキシドが酵素スクアレンシクラーゼによって触媒されて、ラノステロールに生物変換されるのを阻害する化合物を意味する。このような阻害は、標準的なアッセイ(例えばFEBS Lett. 1989; 244:347-350)に従って、当業者によって容易に測定される。スクアレン・シクラーゼ阻害剤は当業者に知られている。例えば国際公開第94/10150号パンフレット及び仏国特許第2697250号明細書に、スクアレン・シクラーゼ阻害剤が開示されている。
【0192】
任意のスクアレン・エポキシダーゼ/スクアレン・シクラーゼ複合阻害剤が、本発明の複合の観点における第2の化合物として使用されてよい。「スクアレン・エポキシダーゼ/スクアレン・シクラーゼ複合阻害剤」という用語は、スクアレンがスクアレン-2,3-エポキシド中間体を介してラノステロールに生物変換されるのを阻害する化合物を意味する。いくつかのアッセイでは、スクアレン・エポキシダーゼ阻害剤とスクアレン・シクラーゼ阻害剤とを区別することができない。しかし、これらのアッセイは当業者によって認識されている。従って、スクアレン・エポキシダーゼ/スクアレン・シクラーゼ複合阻害剤による阻害は、スクアレン・エポキシダーゼ阻害剤又はスクアレン・シクラーゼ阻害剤に対する上述の標準的なアッセイに従って、当業者によって容易に測定される。種々のスクアレン・エポキシダーゼ/スクアレン・シクラーゼ阻害剤が当業者に知られている。米国特許第5,084,461号明細書及び同第5,278,171号明細書には、或る特定のアザデカリン誘導体が開示されている。欧州特許出願公開第468,434号明細書には、或る特定のピペリジルエーテル誘導体及びチオ-エーテル誘導体、例えば2-(1-ピペリジル)ペンチルイソペンチルスルホキシド及び2-(1-ピペリジル)エチルエチルスルフィドが開示されている。国際公開第94/01404号パンフレットには、或る特定のアシルピペリジン、例えば1-(1-オキソペンチル-5-フェニルチオ)-4-(2-ヒドロキシ-1-メチル)-エチル)ピペリジンが開示されている。米国特許第5,102,915号明細書には、或る特定のシクロプロピルオキシ-スクアレン誘導体が開示されている。
【0193】
任意のACAT阻害剤を、本発明の複合の観点における第2の化合物として使用することができる。「ACAT阻害剤」という用語は、酵素アシルCoA:コレステロール・アシルトランスフェラーゼによって食事性コレステロールを細胞内でエステル化することを阻害する化合物を意味する。このような阻害は、標準的なアッセイ、例えばJournal of Lipid Research,24:1127(1983)に記載されたHeider他の方法に従って、当業者によって容易に測定することができる。これらの種々の化合物が当業者に知られている。例えば、米国特許第5,510,379号明細書には或る特定のカルボキシスルホネートが開示されており、国際公開第96/26948号明細書及び国際公開第96/10559号明細書の双方には、ACAT阻害活性を有する尿素誘導体が開示されている。
【0194】
リパーゼ阻害剤は、食事性トリグリセリドを遊離脂肪酸とモノグリセリドとに代謝分解するのを阻害する化合物である。正常な生理学的条件下では、脂肪分解は、リパーゼ酵素の活性化セリン部分のアシル化に関与する2段階プロセスを介して発生する。このプロセスは、脂肪酸-リパーゼのヘミアセタール中間体の生成をもたらす。次いでこの中間体は分解されてジグリセリドを放出する。更なる脱アシル化に続いて、リパーゼ-脂肪酸中間体は分解され、その結果、遊離リパーゼと、モノグリセリドと、脂肪酸とが生じる。結果として生じた遊離脂肪酸及びモノグリセリドは、胆汁酸-リン脂質ミセル中に取り入れられる。これらのミセルは、次いで小腸の刷子縁のレベルで吸収される。ミセルは結局のところ、キロミクロンとして末梢循環に入る。このようなリパーゼ阻害活性は、標準的なアッセイ(例えばMethods Enzymol. 286: 190-231)に従って、当業者によって容易に測定される。
【0195】
膵臓リパーゼは、トリグリセリドから生じた脂肪酸を1-及び3-炭素位置で代謝分解するのを媒介する。摂取された脂肪の代謝は、膵臓リパーゼによって十二指腸及び近位空腸内の一次部位で行われる。この膵臓リパーゼは通常、上部小腸内の脂肪の崩壊に必要な量を著しく超過する量で分泌される。膵臓リパーゼは、食事性トリグリセリドの吸収に必要な一次酵素であるので、阻害剤は肥満症及びその他の関連状態の治療に有用である。このような膵臓リパーゼ阻害活性は、標準的なアッセイ(例えばMethods Enzymol. 286: 190-231)に従って、当業者によって容易に測定される。
【0196】
胃リパーゼは、食事性脂肪の消化のほぼ10〜40%を担う免疫学的に区別可能なリパーゼである。胃リパーゼは、機械的刺激、食物摂取、脂肪質の食物の存在に応答して、又は交感神経作用薬によって分泌される。摂取された脂肪の、胃における脂肪分解は、腸内の膵臓リパーゼ活性を誘発するのに必要な脂肪酸を供給するという点で生理学的に重要であり、また、膵臓機能不全に関連した種々の生理学的及び病理学的状態における脂肪吸収にとっても重要である。例えばC.K. Abrams他、Gastroenterology 92,125(1987)を参照されたい。このような胃リパーゼ阻害活性は、標準的なアッセイ(例えばMethods Enzymol. 286: 190-231)に従って、当業者によって容易に測定される。
【0197】
種々の胃リパーゼ及び/又は膵臓リパーゼ阻害剤が当業者に知られている。好ましいリパーゼ阻害剤は、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン(オルリスタート)、バリラクトン、エステラスチン、エベラクトンA及びエベラクトンBから成る群から選択された阻害剤である。化合物テトラヒドロリプスタチンが特に好ましい。リパーゼ阻害剤、N-3-トリフルオロメチルフェニル-N'-3-クロロ-4'-トリフルオロメチルフェニル尿素、及びこれに関連する種々の尿素誘導体は米国特許第4,405,644号明細書に開示されている。リパーゼ阻害剤エステラシンは米国特許第4,189,438号明細書及び同第4,242,453号明細書に開示されている。リパーゼ阻害剤シクロ-O,O'-[(1,6-ヘキサンジイル)-ビス-(イムノカルボニル)ジオキシム、及びこれに関連する種々のビス(イミノカルボニル)ジオキシムを、Petersen他、Liebig's Annalen, 562,205-229(1949)に記載されているように調製することができる。
【0198】
種々の膵臓リパーゼ阻害剤を以下に記述する。膵臓リパーゼ阻害剤リプスタチン(2S,3S,5S,7Z,10Z)-5-[(S)-2-ホルムアミド-4-メチル-バレリルオキシ]-2-ヘキシル-3-ヒドロキシ-7,10-ヘキサデカン酸ラクトン、及びテトラヒドロリプスタチン(オルリスタート)、(2S,3S,5S)-5-[(S)-2-ホルムアミノ-4-メチル-バレリルオキシ]-2-ヘキシル-3-ヒドロキシ-ヘキサデカン1,3酸ラクトン、及び種々の置換型のN-ホルミルロイシン誘導体及びこれらの立体異性体が、米国特許第4,598,089号明細書に開示されている。例えば、テトラヒドロリプスタチンは、例えば米国特許第5,274,143号明細書、同第5,420,305号明細書、同第5,540,917号明細書及び同第5,643,874号明細書に記載されているように調製される。膵臓リパーゼ阻害剤FL-386、1-[4-(2-メチルプロピル)シクロヘキシル]-2-[(フェニルスルホニル)オキシ]-エタノン、及びこれに関連した種々の置換型のスルホン酸塩誘導体が、米国特許第4,452,813号に開示されている。膵臓リパーゼ阻害剤、WAY-121898、4-フェノキシフェニル-4-メチルピペリジン-1-イル-カルボキシレート、及び種々のカルバミン酸エステル及びこれらに関連した製薬上容認可能な塩が、米国特許第5,512,565号明細書、同第5,391,571号明細書及び同第5,602,151号明細書に開示されている。膵臓リパーゼ阻害剤バリラクトン、及びActinomycetes菌株MG147-CF2の微生物培養によるその製法が、Kitahara他J. Antibiotics, 40(11), 1647-1650(1987)に開示されている。膵臓リパーゼ阻害剤エベラクトンA及びエベラクトンB、及びActinomycetes菌株MG7-G1の微生物培養によるこれらの製法が、Umezawa他、J. Antibiotics, 33, 1594-1596(1980)に開示されている。モノグリセリド形成抑制におけるエベラクトンA及びBの使用が、特開平08-143457号公報(1996年6月4日発行)に開示されている。
【0199】
高コレステロール血症を含む高脂質血症のために市販されていて、アテローム性動脈硬化症を予防又は治療するように意図されたその他の化合物は、胆汁酸封鎖剤、例えばWelchol(登録商標)、Colestid(登録商標)、LoCholest(登録商標)及びQuestran(登録商標)、及びフィブリン酸誘導体、例えばAtromid(登録商標)、Lopid(登録商標)及びTricor(登録商標)を含む。
【0200】
糖尿病は、糖尿病(特にII型)、インスリン抵抗性、耐糖能異常など、又は糖尿病性合併症、例えば神経障害、腎症、網膜症又は白内障のいずれかを患う患者に、治療上効果的な量の式(I)化合物を、糖尿病を治療するために使用可能なその他の薬剤(例えばインスリン)との組み合わせで投与することにより、治療することができる。このことは「発明の概要」において上述した糖尿病治療薬(及び特異的な薬剤)の種類を含む。
任意のグリコーゲン・ホスホリラーゼ阻害剤を、式(I)化合物との組み合わせにおいて、第2の化合物として使用することができる。「グリコーゲン・ホスホリラーゼ阻害剤」という用語は、グリコーゲンが酵素グリコーゲン・ホスホリラーゼによって触媒されてグルコース-1-ホスフェートに生物変換されるのを阻害する化合物を意味する。このようなグリコーゲン・ホスホリラーゼ阻害活性は、標準的なアッセイ(例えばJ.Med.Chem.41(1998)2934-2938)に従って、当業者によって容易に測定することができる。種々のグリコーゲン・ホスホリラーゼ阻害剤が、国際公開第96/39384号パンフレット及び同第96/39385号パンフレットに記載されたものを含めて、当業者に知られている。
【0201】
任意のアルドース・レダクターゼ阻害剤を、式(I)化合物との組み合わせにおいて使用することができる。「アルドース・レダクターゼ阻害剤」という用語は、グルコースが酵素アルドース・レダクターゼによって触媒されてソルビトールに生物変換されるのを阻害する化合物を意味する。アルドース・レダクターゼ阻害は、標準的なアッセイ{例えばJ.Malone, Diabetes, 29:861-864(1980)「赤血球ソルビトール、糖尿病コントロールのインジケータ(Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control)」}に従って、当業者によって容易に測定することができる。種々のアルドース・レダクターゼ阻害剤が当業者に知られている。
【0202】
任意のソルビトール・デヒドロゲナーゼ阻害剤を、式(I)化合物との組み合わせにおいて使用することができる。「ソルビトール・デヒドロゲナーゼ阻害剤」という用語は、ソルビトールが酵素ソルビトール・デヒドロゲナーゼによって触媒されてフルクトースに生物変換されるのを阻害する化合物を意味する。このようなソルビトール・デヒドロゲナーゼ阻害活性は、標準的なアッセイ(例えばAnalyt. Biochem (2000)280:329-331)に従って、当業者によって容易に測定することができる。種々のソルビトール・デヒドロゲナーゼ阻害剤が知られている。例えば米国特許第5,728,704号明細書及び同第5,866,578号明細書には、酵素ソルビトール・デヒドロゲナーゼを阻害することにより、糖尿病性合併症を治療又は予防するための化合物及び方法が開示されている。
【0203】
任意のグルコシダーゼ阻害剤を、式(I)化合物との組み合わせにおいて使用することができる。グルコシダーゼ阻害剤は、グリコシド・ヒドロラーゼ、例えばアミラーゼ又はマルターゼによって複合炭水化物が酵素的に加水分解されて、生体利用可能な単糖、例えばグルコースになるのを阻害する。グルコシダーゼの迅速な代謝作用は、特に高レベルの炭水化物の取り入れに続いて、食事性高血糖状態を引き起こす。この状態は脂肪症又は糖尿病患者において、インスリンの分泌を促進し、脂肪合成を増大し、脂肪分解を低減することになる。このような高血糖症に続いて、存在するインスリンのレベルが増大することにより、低血糖症が頻発する。さらに、胃内に残っている糜汁が胃液生成を促進することも知られている。この胃液生成は、胃炎又は十二指腸潰瘍の発症を誘発又は助長する。従って、グルコシダーゼ阻害剤は、炭水化物が胃を通過するのを促進し、腸からのグルコースの吸収を阻害する上で有用であることが知られている。さらに、炭水化物から脂肪組織脂質への変換、及びこれに続く食事性脂肪の脂肪組織沈積物中への取り入れがこれに従って低減又は遅延させられ、このような変換及び取り入れの結果として生じる有害な異常性が低減又は予防されるという、付随的な利点が得られる。このようなグルコシダーゼ阻害剤活性は、標準的なアッセイ(例えばBiochemistry (1969)8;4214)に従って、当業者によって容易に測定することができる。
【0204】
一般に好ましいグルコシダーゼ阻害剤は、アミラーゼ阻害剤を含む。アミラーゼ阻害剤は、澱粉又はグリコーゲンが酵素的に分解されることによりマルトースになるのを阻害するグルコシダーゼ阻害剤である。このようなアミラーゼ阻害活性は、標準的なアッセイ(例えばMethods Enzymol.(1955)1:149)に従って、当業者によって容易に測定することができる。このような酵素的分解の阻害は、グルコース及びマルトースを含む生体利用可能な糖を減量し、これらの糖から生じる有害な状態を低減するのに有益である。
【0205】
種々のグルコシダーゼ阻害剤が当業者に知られており、その例を以下に記す。好ましいグルコシダーゼ阻害剤は、アカルボース、アジポシン、ボグリボーズ、ミグリトール、エミグリテート、カミグリボーズ、テンダミステート、トレスタチン、プラジミシン-Q及びサルボスタチンから成る群から選択された阻害剤である。グルコシダーゼ阻害剤アカルボース、及びこれに関連する種々のアミノ糖誘導体は、それぞれ米国特許第4,062,950号明細書及び同第4,174,439号明細書に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤アジポシンは、米国特許第4,254,256号明細書に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤ボグリボーズ、3,4-ジデオキシ-4-[[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ]-2-C-(ヒドロキシメチル)-D-エピ-イノシトール、及びこれに関連する種々のN置換型擬似アミノ糖は米国特許第4,701,559号明細書に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤ミグリトール、(2R,3R,4R,5S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)3,4,5-ピペリジントリオール、及びこれに関連する種々の3,4,5-トリヒドロキシピペリジンが米国特許第4,639,436号明細書に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤エミグリテート、エチルp-[2-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-トリヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ピペリジノ]エトキシ]-ベンゾエート、これに関連する種々の誘導体、及びこれらの製薬上容認可能な酸添加塩が、米国特許第5,192,772号明細書に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤MDL-25637、2,6-ジデオキシ-7-O-β-D-グルコピラノ-シル-2,6-イミノ-D-グリセロ-L-グルコ-ヘプチトール、これに関連する種々のホモジサッカライド、及びこれらの製薬上容認可能な酸添加塩は、米国特許第4,634,765号明細書に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤カミグリボーズ、メチル6-デオキシ-6-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-トリヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ピペリジノ]-α-D-グルコピラノシドセスキ水和物、これに関連するデオキシ-ノジリマイシン誘導体、及びこれらの製薬上容認可能な塩、及びこれらを製造するための合成法は、米国特許第5,157,116号明細書及び米国特許第5,504,078号明細書に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤サルボスタチン及びこれに関連する種々の擬似サッカライドは、米国特許第5,091,524号明細書に開示されている。
【0206】
種々のアミラーゼ阻害剤が当業者に知られている。アミラーゼ阻害剤テンダミステート、及びこれに関連する種々の環状ペプチドは、米国特許第4,451,455号明細書に開示されている。アミラーゼ阻害剤AI-3688及びこれに関連する種々の環状ポリペプチドは、米国特許第4,623,714号明細書に開示されている。トレスタチンAとトレスタチンBとトレスタチンCとの混合物から成るアミラーゼ阻害剤トレスタチン、及びこれに関連する種々のトレハロース含有アミノ糖は、米国特許第4,273,765号明細書に開示されている。
【0207】
式(I)化合物はその他の肥満症治療薬との組み合わせで使用することができる。任意の肥満症治療薬をこのような組み合わせで第2の薬剤として使用することができ、その例を以下に記し、また「発明の概要」に記載する。このような抗肥満活性は、(例えば以下に概要を説明するような)標準的なアッセイに従って、当業者によって容易に測定することができる。
【0208】
任意の甲状腺様作用薬を、式(I)化合物との組み合わせにおいて第2の薬剤として使用することができる。このような甲状腺様活性は、標準的なアッセイ(例えばAtherosclerosis(1996)126:53-63)に従って、当業者によって容易に測定することができる。種々の甲状腺様作用薬、例えば米国特許第4,766,121号明細書、同第4,826,876号明細書、同第4,910,305号明細書、同第5,061,798号明細書、同第5,284,971号明細書、同第5,401,772号明細書、同第5,654,468号明細書及び同第5,569,674号明細書に開示された甲状腺様作用薬が当業者に知られている。その他の肥満症治療薬は、米国特許第4,929,629号明細書に記載されているように調製することができるシブトラミン、及び、米国特許第3,752,814号明細書及び3,752,888号明細書に記載されているように調製することができるブロモクリプチンを含む。
【0209】
式(I)化合物は、その他の高血圧治療薬との組み合わせで使用することもできる。任意の高血圧治療薬をこのような組み合わせで第2の薬剤として使用することができ、その例を「発明の概要」に記す。このような抗高血圧活性は、標準的なアッセイ(例えば血圧測定)に従って、当業者によって容易に測定することができる。
【0210】
高血圧治療薬を含有する現在市販されている製品の例としては、カルシウムチャネル遮断薬、例えばCardizem(登録商標)、Adalat(登録商標)、Calan(登録商標)、Cardene(登録商標)、Covera(登録商標)、Dilacor(登録商標)、DynaCirc(登録商標)、Procardia XL(登録商標)、Sular(登録商標)、Tiazac(登録商標)、Vascor(登録商標)、Verelan(登録商標)、Isoptin(登録商標)、Nimotop(登録商標)、Norvasc(登録商標)及びPlendil(登録商標); アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、例えばAccupril(登録商標)、Altace(登録商標)、Captopril(登録商標)、Lotensin(登録商標)、Mavik(登録商標)、Monopril(登録商標)、Prinivil(登録商標)、Univasc(登録商標)、Vasotec(登録商標)及びZestril(登録商標)が挙げられる。
【0211】
上述の式(I)化合物及び複合剤のための出発材料及び試薬も容易に入手可能であるか、又は、コンベンショナルな有機合成法を用いて当業者によって容易に合成することができる。例えば本明細書中で使用した化合物の多くは、大きい科学的関心及び商業的需要のある化合物に関連するか、又はこのような化合物から誘導される。従ってこのような多くの化合物は商業的に入手可能であるか、又は文献に報告されているか、又は文献に報告されている方法により、他の一般に入手可能な物質から容易に調製される。
【0212】
本発明の式(I)化合物又はこれらの合成中の中間体のいくつかは、不斉炭素原子を有し、従って鏡像異性体又はジアステレオマーである。ジアステレオマー混合物は、それ自体周知の方法、例えばクロマトグラフィ及び/又は分別晶出により、物理化学的な差異に基づいて、個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、例えばキラルHPLC法により分離することができ、或いは、適切な光学活性化合物(例えばアルコール)との反応により鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、そして個々のジアステレオマーを相応の純粋鏡像異性体に変換(例えば加水分解)することにより、分離することができる。また、酸性部分又塩基性部分を含有する、式(I)化合物又はこれらの合成中の中間体の鏡像異性体混合物も、複合純粋鏡像異性体に分離することができる。このような複合純粋鏡像異性体への分離は、光学的に純粋なキラル塩基又はキラル酸(例えば1-フェニル-エチルアミン又は酒石酸)とジアステレオマー塩を形成し、そして分別晶出及びこれに続いて塩を切断するための中和によりジアステレオマーを分離することによって行われ、こうして、相応の純粋鏡像異性体を提供することができる。ジアステレオマー、鏡像異性体及びこれらの混合物を含むこのような全ての異性体は、本発明の一部と考えられる。また、本発明の化合物のうちのいくつかはアトロープイソマー(例えば置換型ビアリール)であり、これらも本発明の一部と考えられる。
【0213】
より具体的には、本発明の式(I)化合物は、不斉樹脂(好ましくはChiralcel(登録商標)AD又はOD[Chiral Technologies, Exton, Pennsylvania]から入手)上でクロマトグラフィ(好ましくは高圧液体クロマトグラフィ[HPLC])を採用して、最終化合物又はその合成中の中間体のラセミ化合物を分解することにより、鏡像異性に富んだ形態で得ることができる。前記不斉樹脂は、0〜50%のイソプロパノール(好ましくは2〜20%)と、0〜5%のアルキルアミン(好ましくは0.1%のジエチルアミン)とを含有する炭化水素(好ましくはヘプタン又はヘキサン)から成る移動相を有している。画分を含有する生成物を濃縮すると、所望の材料が産出される。
【0214】
本発明の式(I)化合物のうちのいくつかは酸性であり、製薬上容認可能なカチオンと塩を形成する。本発明の式(I)化合物のいくつかは塩基性であり、製薬上容認可能なアニオンと塩を形成する。このような全ての塩は本発明の範囲内にあり、コンベンショナルな方法、例えば酸性存在物と塩基性存在物とを、通常は化学量論的比で、必要に応じて水性、非水性又は部分的に水性の媒質中で化合させることにより調製することができる。これらの塩は必要に応じて、ろ過するか、又は非溶剤で沈殿させるのに続いてろ過するか、又は溶剤を蒸発させるか、又は水溶液の場合には凍結乾燥させることにより回収される。化合物は、適切な溶剤、例えばエタノール、ヘキサン又は水/エタノール混合物中に溶解することにより、結晶形状で得ることができる。
【0215】
当業者には明らかなように、本明細書中の化合物のいくつかは、いくつかの互変異性型で存在することができる。このような全ての互変異性型は本発明の一部と考えられる。例えば式(I)の化合物の全てのエノール-ケト形は本発明に含まれる。
【0216】
さらに本発明の式(I)化合物は、水和物又は溶媒化合物を形成し、これらも本発明の範囲に含まれる。
本発明の式(I)化合物、これらのプロドラッグ及びこのような化合物及びプロドラッグの塩は全て、哺乳動物、特にヒトにおけるペルオキシソーム増殖因子アクチベータ受容体(PPAR)活性を活性化する薬剤として治療用途に適合される。このように本発明の化合物は、PPAR受容体を活性化することによって、脂肪酸酸化に関与する鍵遺伝子、及び高密度リポ蛋白質(HDL)の集成に関与する鍵遺伝子の転写(例えばアポリポ蛋白質A1遺伝子転写)を刺激し、従って全身の脂肪を低減し、かつHDLコレステロールを増加させると考えられる。これらの活性によって、これらの薬剤はまた、哺乳動物、特にヒトにおけるトリグリセリド、VLDLコレステロール、LDLコレステロール及びこれらに関連する成分の血漿レベルを低減し、HDLコレステロール及びアポリポ蛋白質Alを増加させる。従ってこれらの化合物は、低アルファリポ蛋白血症及び高グリセリド血症を含む、アテローム性動脈硬化症及び心臓血管疾患の発生及び発症と関連すると考えられる種々の脂質血異常の治療及び修正に有用である。
【0217】
血中のトリグリセリド、LDLコレステロール及びこれらに関連するアポリポ蛋白質と、心臓血管疾患、脳血管疾患及び末梢血管疾患の発生との間に正相関があることを考えると、本発明の式(I)化合物、これらのプロドラッグ、及びこのような化合物及びプロドラッグの塩は、その薬理作用により、アテローム性動脈硬化症及びその関連の疾患状態の予防、抑止及び/又は退縮に有用である。これらの疾患状態は、心臓血管障害(例えば狭心症、心臓虚血及び心筋梗塞)及び心臓血管疾患による合併症を含む。
【0218】
このように、血漿トリグリセリド及び総血漿コレステロールを低減し、血漿HDLコレステロールを増加させる、本発明の式(I)化合物、これらのプロドラッグ、及びこのような化合物及びプロドラッグの塩の能力を考えると、これらの作用物質は糖尿病の治療に有用である。肝臓脂肪酸酸化を増大させる、本発明の式(I)化合物、これらのプロドラッグ、及びこのような化合物及びプロドラッグの塩の能力を考えると、上記作用物質は肥満症の治療に有用である。
【0219】
本発明の式(I)化合物、これらのプロドラッグ、及びこのような化合物及びプロドラッグの塩が、哺乳動物(例えばヒト)の上述の疾患/状態を治療する上での薬剤として有用であることは、下記のコンベンショナルなアッセイ及びin vivoアッセイにおける本発明の化合物の活性によって実証される。(当業者における適切な変更を伴う)in vivoアッセイは、脂質又はトリグリセリドを制御する他の薬剤、並びに本発明の化合物の活性を測定するのに使用することができる。下記の複合プロトコルは、本明細書中に記載された作用物質(すなわち本発明の化合物)の組み合わせの有用性を実証するのに有用である。このようなアッセイはまた、本発明の式(I)化合物、これらのプロドラッグ、及びこのような化合物及びプロドラッグの塩(又は本明細書中に記載されたその他の作用物質)の活性を互いに、また他の既知の化合物の活性と比較することができる手段を提供する。これらの比較の結果は、このような疾患の治療のための、ヒトを含む哺乳動物における用量レベルを決定するのに有用である。
【0220】
下記のプロトコルはもちろん当業者によって変更することができる。
PPAR FRET アッセイ
受容体-リガンド会合後の核受容体によるコアクチベータの漸増を測定するのが、核受容体を通して機能応答を生成するリガンドの能力を評価するための方法である。PPAR FRET(蛍光共鳴エネルギー移動)アッセイは、核受容体とコアクチベータとのリガンド依存相互作用を測定する。GST/PPAR(α、β及びγ)リガンド結合ドメイン(LBD)が、ユーロピウムでタグ付けされた抗GST抗体で標識付けされており、これに対して、アミノ末端長鎖ビオチン分子を含有するSRC-1(ステロール受容体コアクチベータ-1)合成ペプチドが、ストレプトアビジンに結合されたアロフィコシアニン(APC)で標識付けされている。PPAR LBDにリガンドが結合することにより、SRC-1の結合を可能にする構造変化が引き起こされる。SRC結合時には、ドナーFRET分子(ユーロピウム)は、アクセプタ分子(APC)に近接し、その結果、ドナー(337nm励起及び620nm発光)とアクセプタ(620nm励起及び665nm発光)との間に蛍光エネルギー移動が生じる。665nm発光量と620nm発光量との比の増大が、SRC-1合成ペプチドを漸増させるリガンド-PPAR LBDの能力の尺度となり、ひいては、PPAR受容体を通して機能応答を生成するリガンドの能力の尺度となる。
【0221】
[1]GST/PPAR LBD発現。ヒトPPARα LBD(アミノ酸235-507)を、pGEX-6P-1(Pharmacia, Piscataway, N.J)中でグルタチオンS-トランスフェラーゼ(GST)のカルボキシ末端に融合する。GST/PPARα LBD融合蛋白質を、16時間にわたって室温で、50uMのIPTG誘発を用いて、BL21[DE3]pLysS細胞中に発現させる(〜0.6のA600で誘発された細胞)。融合蛋白質を、グルタチオン・セファロース4Bビーズ上で精製し、10mMの還元グルタチオン中で溶離し、そして4℃で1 x PBSに対して透析する。融合蛋白質を、ブラッドフォード・アッセイ(M.M.Bradford, Analst. Biochem. 72:248-254;1976)により定量し、40%グリセロールと5mMのDTTとを含有する1 x PBS中で-20℃で保存する。
【0222】
[2]FRETアッセイ。FRETアッセイ反応混合物は、20nMのGST/PPARα LBD、40nMのSRC-1ペプチド(アミノ酸676-700、5'長鎖ビオチン-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS-NH2、American Peptide Co. Sunnyvale, CAから購入)、2nMのユーロピウム共役抗GST抗体(Wallac, Gaithersburg,MD)、40nMのストレプトアビジン共役APC(Wallac)、及び対照化合物及び試験化合物を含有する1 x FRET緩衝液(50mMのトリス-Cl pH8.0、50mMのKCl、0.1mg/ml BSA、1mMのEDTA及び2mMのDTT)から成る。最終容積を水と共に100ulにし、黒色96ウェルプレート(Microfuor B, Dynex(Chantilly, VA))に移す。反応混合物を4℃で1時間にわたってインキュベートし、蛍光性をVictor 2プレート・リーダ(Wallac)で読む。データを665nmでの発光量と615nmでの発光量との比として示す。
【0223】
マウスにおける脂質調節活性の評価
[1]トリグリセリド低下。本発明の化合物の脂質血低減治療活性を、標準的な手順に基づく方法により実証することができる。例えば血漿トリグリセリドレベルを低下させる上でのこれらの化合物のin vivo活性は、ヒトのアポリポ蛋白質Al(ApoAl)、アポリポ蛋白質CIII(apoCIII)及びコレステロール・エステル輸送蛋白質(CETP)の導入遺伝子を発現させる遺伝子導入マウス(HuAlCIIICETPTgマウス)において測定することができる。この検査に使用するための遺伝子導入マウスは、Walsh他、J.Lipid Res. 1993,34:617-623, Agellon他、J. Biol.Chem. 1991,266: 10796-10801に記載されている。ヒトのapoA-l、apoCIII及びCETPの導入遺伝子を発現させるマウスは、ヒトのapoAl及びapoCIIIの導入遺伝子(HuAlCIIITg)を発現させる遺伝子導入マウスと、ヒトのCETP導入遺伝子(HuCETPTg)を担持するマウスとを交配することにより得られる。
【0224】
雄HuAlCIIICETPTgマウス(生後8〜11週)を4〜5匹/ケージで収容し、12時間・明/12時間・暗サイクルで飼育する。これらの動物をPurinaげっ歯類用食物及び水に随意にアクセスできるようにする。動物にビヒクル(水又は5%重炭酸ナトリウム)、又は、所期の濃度の試験化合物を含有するビヒクルを毎日(9時)に強制的にチューブによって経口投与する。最初に(第0日)、及び最後の投与(第3日)から24時間後に、ヘパリン添加ヘマトクリット・チューブで眼窩後から採取された血液から、血漿トリグリセリド・レベルを測定する。トリグリセリド測定は、Wako(日本国大阪)から商業的に入手可能なTriglyceride Eキットを使用して実施する。
【0225】
[2]HDLコレステロール上昇。哺乳動物の高密度リポ蛋白質(HDL)の血漿レベルを上昇させるための本発明の化合物の活性は、ヒトのApoAl及びCETPの導入遺伝子(HuAlCETPTg)を発現させる遺伝子導入マウスにおいて実証することができる。この検査に使用するための遺伝子導入マウスは、前出のWalsh他、J.Lipid Res. 1993,34:617-623, Agellon他、J. Biol.Chem. 1991,266: 10796-10801に記載されている。ヒトのapoAl及びCETPの導入遺伝子を発現させるマウスは、ヒトのapoAl導入遺伝子(HuAlTg)を発現させる遺伝子導入マウスと、CETPマウス(HuCETPTg)とを交配することにより得られる。
【0226】
雄HuAlCETPTgマウス(生後8〜11週)をこれらのヒトapoAlレベルに従ってグループ分けし、Purinaげっ歯類用食物及び水に随意にアクセスできるようにする。これらの動物にビヒクル(水又は5%重炭酸ナトリウム)、又は、所期の用量の試験化合物を含有するビヒクルを5日間にわたって毎日、強制的にチューブによって経口投与する。最初に(第0日)、及び投与(第5日)から90分後に、標準的な手順に基づいた方法を用いて、HDL-コレステロール、ネズミapoAl及びヒトapoAlを測定する。他の文献(Francone他、1997、38:813-822)に記載されているような硫酸デキストラン沈殿によって、マウスHDLをapoB含有リポ蛋白質から分離する。商業的に入手可能なコレステロール/HP試薬キット(Boehringer MannHeim, Indianapolis, IND)を使用して、コレステロールを酵素的に測定し、またこのコレステロールをマイクロプレート・リーダ上で分光光度法で定量する。前出の文献(Francone他、1997、38:813-822、Atger他、J.Clin. Invest. 1995, 96:2613-2622)に記載されているように、ネズミ及びヒトのapoAlをサンドウィッチ酵素結合イムノソルベント・アッセイによって測定する。
【0227】
ob/ob マウスにおけるグルコース低下の測定
本発明の化合物の血糖値低減活性は、雄ob/obマウスにおいて試験化合物を含有しないビヒクルに対してグルコース・レベルを低減する試験化合物の量によって測定することができる。この試験はまた、このようなマウスにおける血漿グルコース濃度をin vivoで低下させるための上記試験化合物の最小有効用量(MED)の決定を可能にする。
【0228】
生後5〜8週の雄C57BL/6J-ob/obマウス(Jackson Laboratory, Bar Harbor, MEから入手)を、標準的な動物飼育措置のもとで1ケージ当たり5匹収容する。1週間の順応期間後、いずれの処置にも先立ってこれらの動物を計量し、25マイクロリットルの血液を眼窩洞後から採取する。血液試料を直ちに、0.025%ヘパリンナトリウムを含有する生理食塩水で1:5に希釈し、代謝分析のために氷上で保持する。動物を処理群に割り当て、それぞれの群が血漿グルコース濃度に関して同様の平均値を有するようにする。群への割り当て後、(1)pH調節なしの水中0.25% w/vのメチルセルロース、又は(2)pH調節なしの0.1%生理食塩水中0.1% Pluronic(登録商標) P105 ブロックコポリマー界面活性剤(BASF Corporation, Parsippany, NJ)、から成るビヒクルを、動物に4日間毎日、経口投与する。第5日目に、これらの動物を再び計量し、次いで、試験化合物又はビヒクル単独で動物に経口投与する。すべての化合物は、(1)水中0.25% w/vのメチルセルロース、(2)pH調節なしの0.1%生理食塩水中10% DMSO/0.1% Pluronic(登録商標)、又は(3)pH調節なしの、希釈されていないPEG 400、から成るビヒクルで投与する。
【0229】
次いで、後に血液代謝レベルを測定するために、動物の眼窩洞後から採血する。採取したばかりの試料を室温で10,000 x gで2分間、遠心分離する。その上澄みをグルコースに関して分析する。この分析は、例えばAbbott VP(登録商標)(Abbott Laboratories, Diagnostics Division, Irving, TX)及びVP Super System(登録商標)自動分析器(Abbott Laboratories, Irving, TX)、又はAbbott Spectrum CCX(登録商標) (Abbott Laboratories, Irving, TX)によって、A-Gent(登録商標)グルコース-UV試験試薬システム(Abbott Laboratories, Irving, TX)(リヒテリッヒ・ダウバルダー法の変更形、Schweizerische Medizinische Wochenschrift, 101:860 (1971))(ヘキソキナーゼ法)を使用して、100mg/dl基準を用いて行う。次いで血漿グルコースを下記の等式:血漿グルコース(mg/dl)=試料値 x 8.14によって計算する。この式において、8.14は、(ヘマトクリットを44%と仮定して)血漿ヘマトクリットに関して調節された希釈係数である。
【0230】
ビヒクルを投与された動物は、実質的に不変の高血糖グルコース・レベルを維持し(例えば250mg/dl以上)、血糖値低減活性を有する好適な用量の化合物で処置された動物は、そのグルコース・レベルが有意に抑制される。第5日目の試験化合物群とビヒクル処置群との間の平均血漿グルコース濃度を統計的に分析(不対t-試験)することによって、試験化合物の血糖値低減活性を測定する。試験化合物の用量範囲で行われた上述のアッセイは、血漿グルコース濃度をin vivoで低減するのに適した最小有効用量(MED)を決定するのを可能にする。
【0231】
ob/ob マウスにおけるインスリン、トリグリセリド及びコレステロールのレベルの測定
本発明の化合物は、高インスリン血転換剤、トリグリセリド低減剤及びコレステロール低減剤として、臨床用途に容易に適合させられる。このような活性は、雄ob/obマウスにおいて、試験化合物を含有しない対照ビヒクルに対して、インスリン、トリグリセリド又はコレステロールのレベルを低下させる試験化合物の量によって測定することができる。
血中コレステロール濃度は、心臓血管障害、脳血管障害又は末梢血管障害の発生と密に関連しているので、本発明の化合物はコレステロール血低減作用により、アテローム性動脈硬化症を予防、抑止及び/又は退縮する。
【0232】
血中インスリン濃度は、血管細胞の成長、及び腎臓内の滞留ナトリウム量増加の促進に(その他の作用、例えばグルコース活用の促進に加えて)関連しており、これらの機能は高血圧を引き起こすことが知られているので、本発明の化合物は、これらのインスリン血低減作用によって、高血圧を予防、抑止及び/又は退縮する。
【0233】
血中のトリグリセリド濃度は血液脂質レベル全体に関与するので、これらのトリグリセリド低減活性及び/又は遊離脂肪酸低減活性は、高脂質血症を予防、抑止及び/又は退縮する。
遊離脂肪酸は血液脂質レベル全体に関与し、種々の生理学的状態及び病理学的状態においてインスリン感受性と個別に逆相関している。
【0234】
生後5〜8週の雄C57BL/6J-ob/obマウス(Jackson Laboratory, Bar Harbor, MEから入手)を、標準的な動物飼育措置及び標準的なげっ歯類用食物のもとで1ケージ当たり5匹収容する。1週間の順応期間後、いずれの処置にも先立ってこれらの動物を計量し、25マイクロリットルの血液を眼窩洞後から採取する。血液試料を直ちに、0.025%ヘパリンナトリウムを含有する生理食塩水で1:5に希釈し、血漿グルコース分析のために氷上で保持する。動物を処理群に割り当て、それぞれの群が血漿グルコース濃度に関して同様の平均値を有するようにする。(1)pH調節なしの0.1%生理食塩水中10% DMSO/0.1% Pluronic(登録商標) P105 ブロックコポリマー界面活性剤(BASF Corporation, Parsippany, NJ)中の、又は、(2)pH調節なしの水中0.25% w/vのメチルセルロース中の、約0.02%〜2.0%溶液として、被験化合物を強制的にチューブによって経口投与する。或いは被験化合物は、希釈されないPEG 400中に溶解された状態又はその懸濁液の状態で、強制的にチューブによって経口投与することもできる。毎日1回の投与(s.i.d)又は毎日2回の投与(b.i.d)を1日間から例えば15日間続ける。対照マウスには、(1)pH調節なしの0.1%生理食塩水中10% DMSO/0.1% Pluronic(登録商標) P105、又は、(2)pH調節なしの水中0.25% w/vのメチルセルロース、又は、pH調節なしの、希釈されていないPEG 400を与える。
【0235】
最後の投与から3時間後に、これらの動物を切頭により殺し、胴体の血液を、1:1の重量比のフッ化ナトリウム:シュウ酸カリウム混合物3.6mgを含有する0.5ml血清分離機チューブ内に採取する。採取したばかりの試料を室温で、10,000 x gで2分間にわたって遠心分離し、血清の上澄みを移して、pH調節なしの0.1%生理食塩水中の1T1U/mlアプロチニンの溶液で1:1の容積比に希釈する。
【0236】
次いで、分析するまで-80℃で希釈血清を保存する。解凍した希釈血清試料をインスリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸及びコレステロールのレベルに関して分析する。血清インスリン濃度は、Binax, South Portland, MEから入手可能なEquate(登録商標)RIA INSULINキット(製造業者に特定されたような二重抗体法)を用いて測定する。アッセイ間変動係数は≦10%である。血清トリグリセリドは、Abbott VP(登録商標)及びVP Super System(登録商標)自動分析器(Abbott Laboratories, Irving, TX)、又はAbbott Spectrum CCX(登録商標) (Abbott Laboratories, Irving, TX)を使用して、A-Gent(登録商標)トリグリセリド試験試薬システム(Abbott Laboratories, Diagnostics Division, Irving, TX)(リパーゼ結合酵素法、Sampson 他、Clinical Chemistry 21:1983 (1975))の方法の変更形)を用いて測定する。血清総コレステロール・レベルは、Abbott VP(登録商標)、VP Super System(登録商標)自動分析器(Abbott Laboratories, Irving, TX)、及びA-Gent(登録商標)(コレステロール・エステラーゼ結合酵素法;Allain他、Clinical Chemistry 20: 470(1974)の方法の変更形)を使用して、100及び300mg/dl基準を用いて行う。血清遊離脂肪酸濃度は、Abbott VP(登録商標)及びVP Super System(登録商標)自動分析器(Abbott Laboratories, Irving, TX)、又はAbbott Spectrum CCX(登録商標) (Abbott Laboratories, Irving, TX)と併用するように適合させられた、WAKO(日本国大阪)から入手可能なキットを利用して測定する。次いで、血清インスリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸及び総コレステロールのレベルを、下記の等式:血清インスリン(μU/ml)=試料値 x 2; 血清トリグリセリド(mg/dl)= 試料値 x 2;血清総コレステロール(mg/dl)=試料値 x 2;血清脂肪酸(μEq/l)=試料値 x 2(上記式において2は希釈係数である)によって計算する。
【0237】
ビヒクルを投与された動物は、実質的に不変の高レベルの血清インスリン(例えば275μU/ml)、血清トリグリセリド(例えば235mg/dl)、血清遊離脂肪酸(1500mEq/ml)及び血清総コレステロール(例えば190mg/dl)を維持する。試験化合物の血清インスリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸及び総コレステロールを低下させる活性を、試験化合物群とビヒクル処置対照群との間の血清インスリン、トリグリセリド又は総コレステロールの平均値を統計的に分析(不対t-試験)することによって測定する。
【0238】
ラットにおけるエネルギー消費量の測定
当業者には明らかなように、エネルギー消費量の上昇中には、動物は一般により多くの酸素を消費する。さらに、代謝燃料、例えばグルコース及び脂肪酸は酸化されてCO2及びH2Oになり、これに付随して熱が放出される。このような熱の放出は当業者の間で熱発生(サーモゲネシス)と俗に呼ばれる。このようにヒト及び伴侶動物を含む動物における酸素消費量は、熱発生量を間接的に測定することにより測定される。動物、例えばヒトの場合、このようなエネルギー消費量を測定するために、間接的な熱量測定が当業者によって共通に用いられる。
【0239】
当業者に明らかなように、エネルギー消費量が上昇し、これに付随して代謝燃料が燃焼する結果、熱が生成されることになり、このようなエネルギー消費量の上昇は例えば肥満症の治療に関して効果的であると言える。
【0240】
熱発生応答を生成する式(I)化合物の能力は、下記のプロトコルに従って実証することができる。このin vivoスクリーンは、全身酸素消費量の効果終点測定を用いて、PPARアゴニストである化合物の効果を評価するように構成されている。このプロトコルは、(a)脂肪過多ズッカー(Zucker)ラットに約6日間投与し、そして(b)酸素消費量を測定することに関与する。体重範囲約400g〜約500gの雄の脂肪過多ズッカー・ラットを、検査開始前に約3〜約7日間にわたって、標準的な実験室条件下で個別ケージ内に収容する。約6日間にわたっておよそ午後3時〜およそ午後6時の間に、毎日1回、本発明の化合物及びビヒクルを強制的にチューブによって経口投与する。本発明の化合物は、約0.25%のメチルセルロースを含有するビヒクル中に溶解する。投与容積は約1mlである。
【0241】
化合物の最終投与から約1日後、開回路、間接熱量計(Oxymax, Columbus Instruments, Columbus, OH 43204)を使用して、酸素消費量を測定する。Oxymax気体センサを、それぞれの試験前にN2ガス及びガス混合物(約0.5%のCO2、約20.5%のO2、約79%のN2)で校正する。被験ラットをケージから取り出し、体重を記録する。ラットをOxymaxの密閉室(43 x 43x 10 cm)内に入れ、これらの室を活性モニター内に置き、次いで室を通る空気流量を約1.6L/分〜約1.7L/分に設定する。次いで、室を通る空気流量、及び、流入ポートと流出ポートとの酸素含量の差に基づいて、ラットによる酸素消費量(mL/kg/時間)を、Oxymaxソフトウェアによって計算する。活性モニターは15個の赤外線ビームを有する。これらのビームは各光軸において約1インチの間隔をおいて配置される。連続した2つのビームが遮断されたときに歩行活性を記録する。その結果をカウントとして記録する。
約5時間〜約6.5時間にわたって10分毎に、酸素消費量及び歩行活性を測定する。最初の5つの値と、歩行活性が約100カウントを超えた時間中に得られた値とを除外した値を平均することにより、個々のラットの静止時酸素消費量を計算する。
【0242】
In Vivo でのアテローム性動脈硬化症アッセイ
アテローム性動脈硬化に抗する化合物の効果は、ラビットの大動脈内の脂質沈着物を低減するのに必要な化合物量によって測定することができる。雄のニュージーランド・ホワイト・ラビットに、0.2%コレステロールと10%ココナツ油とを含有する食餌を4日間にわたって与える(1日当たり1回の給餌)。ラビットの辺縁耳静脈から採血し、これらの試料から総血漿コレステロール値を測定する。次いでラビットを処理群に割り当て、それぞれの群が血漿コレステロール濃度、HDLコレステロール濃度及びトリグリセリド濃度に関して同様の平均値±SDを有するようにする。群への割り当て後、ラビットには、食物混合物として、又はゼラチンをベースとする菓子小片上に付加して化合物を毎日投与する。対照ラビットには食物の形にせよ、ゼラチン菓子の形にせよ、投与ビヒクルだけを与える。コレステロール/ココナツ油の食餌供給は、検査の間中、化合物投与と共に続ける。血漿コレステロール濃度、HDLコレステロール濃度、LDLコレステロール及びトリグリセリド濃度の値は、辺縁耳静脈からの採血によって、検査中の任意の時点で測定することができる。3〜5ヵ月後ラビットを殺し、胸郭弓から腸骨動脈枝まで、大動脈を取り出す。大動脈から外膜を除去し、長手方向に開き、次いでHolman他(Lab. Invest. 1958,7,42-47)によって記載されているようにSudan IVで染色する。Optimas画像分析システム(Image Processing Solutions; North Reading MA)を使用して、デンシトメトリによって、染色された表面積の百分率を定量する。対照ラビットとの比較において、化合物を受容した群の表面積百分率が低いことにより、脂質沈着物の低減が示される。
【0243】
本発明の化合物は、本発明の化合物を全身的及び/又は局所的に送達する任意の方法を介して投与することができる。これらの方法は経口経路、腸管外経路、十二指腸内経路などを含む。一般に、本発明の化合物は経口投与されるが、しかし、経口投与が不適切な場合、或いは患者が薬剤を摂取できない場合には、腸管外投与(例えば静脈内、筋内、皮下又は髄内)を利用することができる。
【0244】
一般に、本発明の化合物は、所期の治療効果(例えば脂質低減)を達成するのに十分な量で使用される。
一般に、本発明の式(I)化合物、これらのプロドラッグ、及び該化合物又は該プロドラッグの塩は、約0.001〜約100mg/kg/日、好ましくは約0.01〜約10mg/kg/日の範囲内にある。
PPARアゴニストと共に使用されるようになっている複合薬剤は、治療中の兆候にとって効果的である用量で使用される。このような用量は、標準的なアッセイ、例えば上に引用したアッセイ及び本明細書中に記載したアッセイによって決定することができる。複合剤は同時に投与するか、或いは任意の順序で連続的にすることができる。
【0245】
例えば、典型的にはHMG-CoAレダクターゼ阻害剤の有効用量は、約0.01〜約100mg/kg/日の範囲内にある。
本発明の化合物は、製薬上容認可能なビヒクル、希釈剤又はキャリヤと一緒に、本発明の化合物のうちの少なくとも1種を含む製薬組成物の形態で投与される。このように、本発明の化合物は、個別又は一緒に、任意のコンベンショナルな経口、腸管外、直腸又は経皮投与の形態で投与することができる。
【0246】
経口投与の場合、製薬組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、丸薬、カプセル、粉剤などの形を成すことができる。種々の賦形剤、例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムを含有する錠剤が、種々の崩壊剤、例えば澱粉、好ましくは片栗粉又はタピオカ澱粉、及び或る特定の錯ケイ酸塩と共に、また、結合剤、例えばポリビニルピロリドン、サッカロース、ゼラチン及びアカシアと一緒に採用される。さらに、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクがタブレット形成の目的にとって、しばしば極めて有用である。また、充填済みのソフト・ゼラチン・カプセル及びハード・ゼラチン・カプセルにおける充填剤として、同様のタイプの固形組成物が採用される。このことと関連する好ましい材料は、ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールをも含む。好ましい配合物は、ソフト・ゼラチン・カプセルの場合、油、例えばオリーブ油、Miglyol(登録商標)、又はCapmul(登録商標)中の溶液又は懸濁液である。長期の劣化を防止するために、必要に応じて抗酸化剤を添加することができる。水性懸濁液及び/又はエリキシル剤が経口投与のために所望される場合には、本発明の化合物は、種々の甘味剤、香味料、着色剤、乳化剤及び/又は懸濁剤、並びに、希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びこれらの種々の同様の組み合わせ、と組み合わせることができる。
【0247】
腸管外投与を目的として、ゴマ油溶液又は落花生油溶液、又は水性プロピレングリコール溶液、並びに相応の水溶性塩の滅菌水溶液を採用することができる。このような水溶液は必要な場合には好適に緩衝されてよく、希釈剤は先ず、十分な生理食塩水又はグルコースで等張性にされる。これらの水溶液は、静脈内、筋内、皮下及び腹膜内注射を目的とする場合に特に好適である。このことに関して、採用された滅菌水性媒質は全て、当業者に良く知られた標準的な技術によって容易に得ることができる。
【0248】
経皮(例えば局所)投与を目的として、希薄な滅菌水溶液又は部分的に水性の希薄な滅菌溶液(通常約0.1%〜5%濃度)であって、その他の点では上記腸管外用溶液と同様の溶液が調製される。
所定量の活性成分を有する種々の製薬組成物の製造方法は周知であるか、又は本発明の開示内容に照らせば当業者には明らかになる。製薬組成物の製造方法の例に関しては、「レミントンの薬学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 第19版(1995)を参照されたい。
【0249】
本発明による製薬組成物は、0.1%〜95%、好ましくは1%〜70%の、本発明の化合物を含有してよい。いずれの場合にも、投与されるべき組成物又は配合物は、治療中の患者の疾患/状態、例えばアテローム性動脈硬化症を治療するのに効果的な量で、本発明による化合物量を含有することになる。
【0250】
本発明の1つの観点は、別々に投与され得る複数の活性成分の組み合わせで、本明細書中に記載した疾患/状態を治療することに関するため、本発明はまた、別個の製薬組成物をキット形態で組み合わせることにも関する。このキットは、2つの別個の製薬組成物、すなわち式(I)化合物、そのプロドラッグ、又は該化合物又は該プロドラッグの塩と、上述の第2の化合物とを含む。キットは、別個の組成物を含有する手段、例えば容器、分割された瓶又は分割されたフォイル袋を含む。典型的には、キットは別個の成分を投与するための指示書を含む。キット形態は、別個の成分が異なる投与形態(例えば経口投与及び腸管外投与)で投与されることが好ましい場合、異なる投与インターバルで投与される場合、又は組み合わされた個別の成分の滴定が、処方する医師によって望まれる場合に、特に有利である。
【0251】
このようなキットの例がいわゆるブリスター・パックである。ブリスター・パックは、包装業界では良く知られており、薬剤の単位投与形態(錠剤、カプセルなど)を包装するのに幅広く使用されている。ブリスター・パックは一般に、好ましくは透明なプラスチック材料から成るフォイルでカバーされた比較的剛性的な材料から形成されたシートから成る。包装過程中、プラスチック・フォイルに凹部が形成される。凹部は、包装されるべき錠剤又はカプセルのサイズ及び形状を有している。次に、錠剤又はカプセルが凹部内に置かれ、比較的剛性的な材料から成るシートが、凹部が形成されている側とは反対側のフォイル面で、プラスチック・フォイルに対してシールされる。その結果、錠剤又はカプセルは、プラスチック・フォイルとシートとの間に、凹部内でシールされる。好ましくはシートの強度は、手によって押圧力を加えることにより、ブリスター・パックから錠剤又はカプセルを取り出すことができるように形成され、これにより凹部の場所でシートに開口が形成される。次いで前記開口を介して、錠剤又はカプセルを取り出すことができる。
【0252】
キットに記憶補助を、例えば錠剤又はカプセルと並んだ番号の形態で設けることが望ましい場合がある。これによりこれらの番号は、そのように指定された錠剤又はカプセルが摂取されるべき投薬計画の日数と合致する。このような記憶補助の別の例は、カード上に印刷されたカレンダーである。このカレンダーには例えば「第1週、月曜、火曜、…など…第2週、月曜、火曜…」などと記載されている。記憶補助のその他の変更形も容易に明らかとなる。「1日用量」は、所与の日に服用されるべき単一の錠剤又はカプセル、或いは、数個の丸薬又はカプセルであってよい。また、本発明の化合物の1日用量が、1つの錠剤又はカプセルから成っていてよく、これに対して第2の化合物の1日用量が数個の錠剤又はカプセルであってよく、またこの逆であってもよい。記憶補助はこのことを反映するのが望ましい。
【0253】
本発明の別の具体的な実施態様の場合、一回ずつ1日用量を計量分配するように構成されたディスペンサーが設けられている。これにより、1日用量が意図通りに用いられる。好ましくはディスペンサーは記憶補助を備えており、これにより投薬計画の遵守がさらに容易になる。このような記憶補助の例は、機械的カウンタである。このカウンタは計量分配された一日用量の数を示す。このような記憶補助の別の例は、液晶読出し装置又は可聴催促信号に接続された電池式マイクロチップ・メモリーである。この液晶読出し装置又は可聴催促信号は、例えば、最後の1日用量が服用された日付を読み出し、且つ/又は、次の用量をいつ服用すべきかを思い出させる。
【0254】
本発明の化合物は一般に、単独で又は互いに組み合わせて、又は他の化合物と組み合わせて、好都合な配合物の形態で投与されることになる。下記の配合例は一例として示すものにすぎず、本発明の範囲を限定しようとするものではない。
下記の配合物において、「活性成分」とは、本発明の化合物を意味する。
【0255】
【表1】
下記の成分を使用して錠剤配合物を調製する:
【表2】
成分をブレンドして圧縮することにより、錠剤を形成する。
【0256】
或いは、それぞれ0.25〜100mgの活性成分を含有する錠剤を、下記のように形成する:
【表3】
活性成分と、澱粉と、セルロースとをNo.45メッシュU.S.篩に通し、徹底的に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を、その結果得られた粉末と混合し、次いでこれをNo.14メッシュU.S.篩に通す。このように生成されたグラニュールを、50℃〜60℃で乾燥させ、No.18メッシュU.S.篩に通す。次いで、予めNo.60メッシュU.S.篩に通されたナトリウム・カルボキシメチル澱粉と、ステアリン酸マグネシウムと、タルクとをグラニュールに添加し、これを混合後、錠剤機上で圧縮することにより錠剤を産出する。
【0257】
5ml用量当たりそれぞれ0.25〜100mgの活性成分を含有する懸濁液を下記のように形成する:
【表4】
活性成分をNo.45メッシュU.S.篩に通し、ナトリウム・カルボキシメチル・セルロース及びシロップと混合し、これにより滑らかなペーストを形成する。安息香酸溶液と香味料と顔料とを、若干の水で希釈し、これを攪拌しながら添加する。次いで十分な水を添加して所要容積を形成する。
【0258】
下記の成分を含有するエアロゾルを調製する:
【表5】
活性成分をエタノールと混合し、この混合物を駆出剤22の一部に添加し、30℃まで冷却し、充填装置に移す。次いで所要量をステンレス鋼容器に供給し、残りの駆出剤で希釈する。次いで弁ユニットを容器に取り付ける。
【0259】
坐剤を下記のように調製する:
【表6】
活性成分をNo.60メッシュU.S.篩に通し、最小限必要な熱を用いて予め溶融した飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁させる。次いでこの混合物を公称2g容量の坐剤モールドに注入し、放置して冷却する。
【0260】
静脈内注射配合物を下記のように調製する:
【表7】
上記成分の溶液を、1分間当たり約1mLの割合で患者に静脈内投与する。
ソフト・ゼラチン・カプセルを下記のものを用いて調製する:
【表8】
上記活性成分は、作用物質の組み合わせであってもよい。
【0261】
一般的な試験手順
Varian XL-300 (Varian Co., Palo Alto, California)、Bruker AM-300分光計(Bruker Co., Billerica, Massachusetts)又はVarian Unity 400において、周囲温度でNMRスペクトルを記録した。化学シフトを残留溶剤に対する1ミリオン(δ)当たりの部で、内部基準として表現する。ピーク形状を下記の通り示す:sは一重項、dはダブレット;tはトリプレット;qはカルテット;mはマルチプレット;brs=広幅一重項;2s=2つの一重項。Fisons Platform II 分光計(Fisons Instruments Manchester U.K.)において、交替陽・陰モードにおける大気圧化学イオン化(APCI)質量スペクトルを得た。Hewlett-Packard 5989機器(Hewlett-Packard Co., Palo Alto, California)において、化学イオン化質量スペクトルを得た(アンモニアイオン化、PBMS)。塩素又は臭素を含有するイオンの強度を記述する場合、期待強度比を観察した(35Cl/37Cl含有イオンに関してはほぼ3:1、また79Br/81Br含有イオンに関しては1:1)。これよりも低い質量イオンのみの強度を示す。ナトリウムDライン(λ=589nm)を使用して、指示温度で、Perkin-Elmer 241偏光計(Perkin-Elmer Instruments Norwalk, CT)において旋光性を測定し、これらを[α]D temp、濃度(c=g/100mL)、及び溶剤に従って報告する。
【0262】
ガラス・カラム中又はFlash 40 (Biotage, Dyar Corp. Charlottesville, VA)カラム中で、低窒素圧力下で、Baker Silica Gel(40μm)(J.T. Baker, Phillipsburg, N.J.)又はSilica Gel 50 (EM Sciences, Gibbstown, N.J)を用いてカラム・クロマトグラフィを実施した。Chromatron(モデル7924T、Harrison Research,Palo Alto, CA)を使用して、ラジアル・クロマトグラフィを実施した。特に断りのない限り、試薬は商業的供給元から入手したものを使用した。反応溶剤として使用した、ジメチルホルムアミド、2-プロパノール、テトラヒドロフラン、トルエン及びジクロロメタンは、Aldrich Chemical Company (Milwaukee,WI)によって供給された無水等級であった。ミクロ分析は、Schwarzkopf Microanalytical Laboratory, Woodside, NYによって実施した。「濃縮された」及び「蒸発させられた」という用語は、回転蒸発器において45℃未満の浴温度で、5〜200mmの水銀圧で溶剤が除去されることを意味する。「0〜20℃」又は「0〜25℃」で行われる反応は、絶縁氷浴内で容器を最初に冷却し、次いでこれを放置して室温まで加熱することにより行われる。「min」及び「h」という略語はそれぞれ「分」及び「時間」を意味する。
【実施例】
【0263】
例1
(4-ブロモメチル-フェニル)-酢酸:
還流冷却器と、放出HBrを捕捉する手段とを備えた丸底フラスコ中で窒素雰囲気下にある、p-メチルフェニル酢酸(0.175mol, 27.8g)のテトラクロロメタン(250mL)攪拌溶液に、テトラクロロメタン中に溶解した臭素(0.175mol, 27.8g)を添加した。250 Wの白色光源でこの赤/茶混合物を照射し、還流させた。10分間の経過中に色抜きし、そして結晶沈殿物を形成した。混合物を室温まで冷却させておき、固形物を真空ろ過により捕集し、そして窒素流中で乾燥させることにより、6.3重量%のp-メチルフェニル酢酸を不純物として含有する白色固形物として、(4-ブロモメチル-フェニル)-酢酸を提供した(25.1 g, 63%)。
【化6】
【0264】
例2
N-ヘプチル-2-(3-ヒドロキシメチル-フェニル)-アセトアミド:
窒素雰囲気下にある(4-ブロモメチル-フェニル)-酢酸(80.0 mmol, 12,0 g)及び塩化チオニル(240 mmol, 17.5 mL)のクロロホルム(200 mL)攪拌溶液を、16時間にわたって還流下で加熱した。この溶液を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮して白色固形物にした。この固形物をジクロロメタン中に溶解し、次いで、1-ヘプチルアミン(95.9 mmol, 14.2 mL)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(95.9 mmol, 16.7 mL)の、0℃まで冷却したジクロロメタン(100 mL)溶液に液滴状に添加した。その結果生じた溶液を室温で25分間にわたって攪拌した。この混合物を1NのHCl溶液に注ぎ、そして水性層をジクロロメタン(2X)で抽出した。有機層を合体して、2NのHCl(2X)、ブライン(1X)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして濃縮することにより、白色固形物を提供した。この固形物(〜24.7mmol, 7.5 g)及びCaCO3(120 mmol, 12.0 g)の1:1 H2O/ジオキサン混合物(150 mL)攪拌溶液を3時間にわたって還流させた。この溶液を室温まで冷却し、白色残留物に濃縮した。水及びジクロロメタンを添加し、残留固形物を、6NのHClを添加することにより溶解した。水性層を分離し、そしてジクロロメタン(2X)で抽出した。有機層を合体し、ブライン(1X)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして濃縮して黄色の油にした。この油を、ジクロロメタン中10%のCH3OHで溶離するシリカゲル(Merckシリカゲル60、品番9385-3)上でクロマトグラフィにより精製し、これにより、N-ヘプチル-2-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-アセトアミドを白色固形物(1.5 g, 24%)として提供した。
【化7】
【0265】
例3
[4-(2-ヘプチルアミノ-エチル)-フェニル]-メタノール:
0℃における窒素雰囲気下にあるテトラヒドロフラン(15mL)に溶解されたN-ヘプチル-2-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-アセトアミド(5.6mmol, 1.48g)の攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(16.9 mmol, 639 mg)を添加し、次いで三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯化合物(22.5 mmol, 2.85 mL)を液滴状に添加した。この混合物を11時間にわたって室温で攪拌しておいた。気体発生が止むまで2NのHClを注意深く添加することにより、この反応物を急冷した。その結果生じた混合物を45分間にわたって還流させ、室温まで冷却し、そして濃縮して白色固形物にした。この固形物を水中に溶解し、次いで2 NのNaOHでpHを14にした。水溶液をジエチルエーテル(3X)で抽出した。有機層を合体し、ブライン(1X)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして濃縮して、[4-(2-ヘプチルアミノ-エチル)-フェニル]-メタノールを透明な油として提供した(1.37g, 98%)。
【化8】
【0266】
例4
ヘプチル-[2-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチル]-カルバミン酸第3ブチルエステル:
飽和型NaHCO3(20 mL)と、テトラヒドロフラン(8mL)中に溶解した[4-(2-ヘプチルアミノ-エチル)-フェニル]-メタノール(5.5 mmol, 1.2 g)とを含有するビーカーに、ジ-tert-ブチルジカーボネート(5.5 mmol, 1.2 g)を添加した。この溶液に、2MのNaOHを添加して、これにより溶液のpHを8〜9に維持した。溶液のpHが安定してきたあと、混合物をジエチルエーテル(3X)で抽出した。有機層を合体し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして濃縮して透明な油にした。未精製生成物を、10%のメタノール/塩化メチレンで溶離するフラッシュ・クロマトグラフィ(Merckシリカゲル60、品番9385-3)によって精製し、これにより、ヘプチル-[2-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチル]-カルバミン酸第3ブチルエステルを、無色の油として提供した(1.70 g, 89%)。
【化9】
【0267】
例5
[2-(4-ホルミル-フェニル)-エチル]-ヘプチル-カルバミン酸第3ブチルエステル:
ヘプチル-[2-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチル]-カルバミン酸第3ブチルエステル(4.9mmol, 1.7g)の無水ジエチルエーテル(50mL)攪拌溶液に、活性二酸化マンガン(Aldrich, 5g)を添加した。その結果生じた懸濁液を室温で攪拌し、この攪拌は、出発材料がTLCによって測定して消耗されるまで、2時間ごとに二酸化マンガン2g部分をさらに添加しながら行った。この混合物をCelite(登録商標)のプラグを通してろ過し、ジクロロメタンで徹底的に洗浄した。黄色のろ液を濃縮して黄色の油にした。この油をシリカゲル(20%の酢酸エチル/ヘキサン)上でクロマトグラフ処理し、これにより[2-(4-ホルミル-フェニル)-エチル]-ヘプチル-カルバミン酸第3ブチルエステルを透明な油(1.3g, 76%)として提供した。
【化10】
【0268】
例6
3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-2-エトキシ-アクリル酸エチルエステル;
0℃まで冷却した、60重量%の水素化ナトリウム油分散系(6.97 mmol, 277 mg)の無水テトラヒドロフラン(20 mL)懸濁液に、2-ジフェニルホスフィノイル-2-エトキシ酢酸エチルエステル(3.80 mmol, 1.26 g)と、これに続いて、[2-(4-ホルミル-フェニル)-エチル]-ヘプチル-カルバミン酸第3ブチルエステル(3.46 mmol, 1.2 g)とを無水テトラヒドロフラン(15 mL)中に溶解した状態で添加した。その結果生じた不均質溶液を還流温度まで1時間にわたって加熱した。この混合物を室温まで冷却し、エタノール(2 mL)を添加することにより急冷し、そして水(20 mL)で希釈した。水性層を分離してジエチルエーテル(3X)で希釈した。有機層を合体し、飽和型NaHCO3(2X)、ブライン(1X)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして濃縮することにより、未精製の黄色の油にした。この未精製の油をシリカゲル(20%の酢酸エチル/ヘキサン)上でクロマトグラフ処理し、これにより、3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-2-エトキシ-アクリル酸エチルエステルを、透明な油(700 mg, 44 %)として提供した。
【化11】
【0269】
例7
3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸メチルエステル:
3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-2-エトキシ-アクリル酸エチルエステル(1.11 mmol, 510mg)の無水メタノール(20 mL)溶液に、乾燥マグネシウム削り屑(2.77 mmol, 67mg)を添加した。その結果生じた溶液を室温で攪拌させておき、この攪拌は、質量分析によって測定して出発材料が消耗されるまで、前回のマグネシウム部分の溶解後に付加的なマグネシウム部分を添加しながら行った。混合物を、氷で冷却した2MのHClに注いだ。酸性混合物を、濃縮水性アンモニアを添加することによりpH 9にし、次いでジエチルエーテル(3X)で抽出した。有機層を合体し、飽和型NaCl(3X)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして減圧下で濃縮することにより、3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸メチルエステルを透明な油として提供した(437 mg, 88 %)。
【0270】
例8
2-エトキシ-3-[3-(2-ヘプチルアミノ-エチル)-フェニル]-プロピオン酸メチルエステル:
窒素雰囲気下にある3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸メチルエステル(0.97 mmol, 437mg)の酢酸エチル(25 mL)溶液を、-78℃まで冷却し、HClガスで飽和した。この溶液を室温まで加熱しておき、そして溶剤を蒸発させて白色固形物を残す。この白色固形物を乾燥した状態でポンプ供給することにより、2-エトキシ-3-[4-(2-ヘプチルアミノ-エチル)-フェニル]-プロピオン酸メチルエステルを、HCl塩として提供した(364 mg, 97%)。
【化12】
【0271】
例9
2-ジフェニルホスフィノイル-2-エトキシ酢酸エチルエステル:
窒素雰囲気下にあるエチルジエトキシアセテート(17.23 g, 98 mmol)溶液に、クロロジフェニルホスフィン(16.5 g, 75 mmol)を液滴状に添加した。その結果生じた混合物を3時間にわたって150℃まで加熱した。バルブ間蒸留によって過剰のエチルジエトキシアセテートを除去し、そして残留物をトルエン中に溶解させ、ジエチルエーテルで-78℃で処理し、これにより、白色の沈殿物を形成した。このスラリーを0℃で16時間にわたって保存し、そして固形物を真空ろ過により捕集し、そして低温ジエチルエーテルで洗浄することにより、2-ジフェニルホスフィノイル-2-エトキシ酢酸エチルエステルを白色固形物(14 g, 48 %)として提供した。
【化13】
【0272】
例10
3-(3-{2-[3-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸メチルエステル:
2-エトキシ-3-[4-(2-ヘプチルアミノ-エチル)-フェニル]-プロピオン酸メチルエステルHCl塩(200 mg, 0.52 mmol)及び2,4-ジメトキシフェニルイソシアネート(0.57 mmol, 102 mg)のトルエン(5 mL)溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.56 mmol, 0.271 mL)を添加した。この混合物を16時間にわたって室温で攪拌させておいた。次いで1MのHCl(5mL)に注いだ。水性層を分離し、そしてジエチルエーテル(2x)で抽出した。有機層を合体し、2MのHCl(2X)、ブライン(2X)で抽出し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして濃縮することにより、透明な油を提供した。この未精製固形物を、40%の酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲル上でクロマトグラフ処理し、これにより、3-(4-{2-[3-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸メチルエステルを、透明な油(255 mg, 93 %)として提供した。
MS: m/z 529.5 (M+1)
【0273】
例11
3-(4-{2-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸メチルエステル:
2-エトキシ-3-[3-(2-ヘプチルアミノ-エチル)-フェニル]-プロピオン酸メチルエステルHCl塩(41 mg, 0.106 mmol)及び2,4-ジフルオロフェニルイソシアネート(0.17 mmol, 0.0138 mL)のトルエン(4.5mL)溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.32 mmol, 0.055 mL)を添加した。この混合物を18時間にわたって室温で攪拌させておき、次いで1MのHCl(5mL)に注いだ。水性層を分離し、そしてジエチルエーテル(1x)で抽出した。有機層を合体し、2MのHCl(2X)、ブライン(2X)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして濃縮することにより、透明な油を提供した。この未精製固形物を、20%の酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲル(Merckシリカゲル60、品番9385-3)上でクロマトグラフ処理し、これにより、3-(4-{2-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸メチルエステルを、透明な油として提供した(44 mg, 82%)。
【化14】
【0274】
例12
3-[4-(2-{[(2,4-ジフルオロ-フェニル)-アセチル]-ヘプチル-アミノ}-エチル)-フェニル]-2-エトキシ-プロピオン酸メチルエステル
2-エトキシ-3-[3-(2-ヘプチルアミノ-エチル)-フェニル]-プロピオン酸メチルエステルHCl塩(43 mg, 0.11 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.33 mmol, 0.058 mL)の無水塩化メチレン(2mL)溶液に、2,4-ジフルオロフェニルアセチルクロリド(0.128 mmol)の無水塩化メチレン(2mL)溶液を添加した。この混合物を16時間にわたって室温で攪拌させておき、次いで1MのHCl(5mL)に注いだ。水性層を分離し、そして塩化メチレン(1x)で抽出した。有機層を合体し、2MのHCl(1X)、ブライン(1X)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして濃縮することにより、透明な油を提供した。この未精製生成物を、20%の酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲル(Merckシリカゲル60、品番9385-3)上でクロマトグラフ処理し、これにより、3-[4-(2-{[(2,4-ジフルオロ-フェニル)-アセチル]-ヘプチル-アミノ}-エチル)-フェニル]-2-エトキシ-プロピオン酸メチルエステルを、透明な油として提供した(36.5 mg, 66%)。
【化15】
例10で用いた手順と同様の手順を用いて、例13〜17の表題化合物を調製した。
【0275】
例13
2-エトキシ-3-{4-[2-(1-ヘプチル-3-p-トリル-ウレイド)-エチル]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル:
【化16】
【0276】
例14
2-エトキシ-3-{4-[2-(ヘプチル-p-トリルアセチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル:
【化17】
【0277】
例15
3-(4-{2-[(ビシクロ[4.2.0]オクタ-1,3,5-トリエン-7-カルボニル)-ヘプチル-アミノ]-エチル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸メチルエステル:
【化18】
【0278】
例16
2-エトキシ-3-(4-{2-[ヘプチル-(1-p-トリル-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル:
【化19】
【0279】
例17
2-エトキシ-3-{4-[2-(1-ヘプチル-3-メチル-3-p-トリル-ウレイド)-エチル]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル:
【化20】
【0280】
例18
3-(4-{2-[3-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸:
3-(4-{2-[3-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸メチルエステル(249 mg, 0.47 mmol)及び1 MのLiOH(1.41 mmol, 1.41mL)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を、16時間にわたって室温で攪拌させておいた。この溶液を、溶液のpHが<2となるまで2NのHClを添加することにより急冷した。2倍の容積の水で希釈したあと、水性層をジエチルエーテル(2X)で抽出した。有機層を合体し、2MのHCl(2X)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして濃縮することにより、3-(4-{2-[3-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸を、透明な油として提供した(229 mg, 95 %)。
【化21】
【0281】
例19
3-(4-{2-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸:
3-(4-{2-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸メチルエステル(44 mg, 0.087 mmol)及び1MのLiOH(0.26 mmol, 0.26 mL)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を、94時間にわたって室温で攪拌させておいた。この溶液を、溶液のpHが<2となるまで2NのHClを添加することにより急冷した。2倍の容積の水で希釈したあと、水性層をジエチルエーテル(2X)で抽出した。有機層を合体し、2MのHCl(2X)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして濃縮することにより、未精製油にした。この油を、シリカゲル(15%のメタノール/塩化メチレン)上でクロマトグラフ処理し、これにより、3-(4-{2-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸を白色の蝋質固形物(26.3mg,62%)として提供した。
【化22】
【0282】
例20
3-[4-(2-{[(2,4-ジフルオロ-フェニル)-アセチル]-ヘプチル-アミノ}-エチル)-フェニル]-2-エトキシ-プロピオン酸:
3-[4-(2-{[(2,4-ジフルオロ-フェニル)-アセチル]-ヘプチル-アミノ}-エチル)-フェニル]-2-エトキシ-プロピオン酸メチルエステル(35 mg, 0.07 mmol)及び1MのLiOH(0.208 mmol, 0.208 mL)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液を、78時間にわたって室温で攪拌させておいた。溶液のpHが<2となるまで2NのHClを添加した。2倍の容積の水で希釈したあと、水性層をジエチルエーテル(2X)で抽出した。有機層を合体し、2MのHCl(2X)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして濃縮することにより、3-[4-(2-{[(2,4-ジフルオロ-フェニル)-アセチル]-ヘプチル-アミノ}-エチル)-フェニル]-2-エトキシ-プロピオン酸を透明な油(28.6mg,84%)として提供した。
【化23】
【0283】
例21
2-エトキシ-3-{4-[2-(1-ヘプチル-3-p-トリル-ウレイド)-エチル]-フェニル}-プロピオン酸:
2-エトキシ-3-{4-[2-(1-ヘプチル-3-p-トリル-ウレイド)-エチル]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル(40 mg, 0.083 mmol)及び1 MのLiOH(0.25 mmol, 0.25mL)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を、16時間にわたって室温で攪拌させておいた。この溶液を、溶液のpHが<2となるまで2NのHClを添加することにより急冷した。2倍の容積の水で希釈したあと、水性層をジエチルエーテル(2X)で抽出した。有機層を合体し、2MのHCl(2X)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして濃縮することにより未精製油にした。この未精製油を、シリカゲル(15%メタノール/塩化メチレンまでの勾配を付けられた1%メタノール/塩化メチレン)上でクロマトグラフ処理することにより、2-エトキシ-3-{4-[2-(1-ヘプチル-3-p-トリル-ウレイド)-エチル]-フェニル}-プロピオン酸を、白色蝋質固形物(32 mg, 82 %)として提供した。
【化24】
【0284】
例22
2-エトキシ-3-{4-[2-(ヘプチル-p-トリアセチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-プロピオン酸:
2-エトキシ-3-{4-[2-(ヘプチル-p-トリアセチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル(21 mg, 0.044 mmol)及び1 MのLiOH(0.131 mmol, 0.131mL)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液を、24時間にわたって室温で攪拌させておいた。溶液のpHが<2となるまで2NのHClを添加した。2倍の容積の水で希釈したあと、水性層をジエチルエーテル(2X)で抽出した。有機層を合体し、2MのHCl(2X)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして濃縮することにより、2-エトキシ-3-{4-[2-(ヘプチル-p-トリアセチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-プロピオン酸を、透明な油(19.5 mg, 95 %)として提供した。
【化25】
【0285】
例23
3-(4-{1-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイドメチル]-シクロプロピル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸:
3-(4-{1-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイドメチル]-シクロプロピル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸メチルエステル(50 mg, 0.094 mmol)及び1MのLiOH(0.283 mmol, 0.283 mL)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液を、18時間にわたって室温で攪拌させておいた。溶液のpHが<2となるまで2NのHClを添加した。2倍の容積の水で希釈したあと、水性層をジエチルエーテル(2X)で抽出した。有機層を合体し、2MのHCl(2X)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして濃縮することにより、3-(4-{1-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイドメチル]-シクロプロピル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸を、透明の油(30mg, 61%)として提供した。
【0286】
例24
3-(4-{2-[(ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-7-カルボニル)-ヘプチル-アミノ]-エチル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸
3-(4-{2-[(ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-7-カルボニル)-ヘプチル-アミノ]-エチル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸メチルエステル(96 mg, 0.20 mmol)及び1MのLiOH(0.60 mmol, 0.60 mL)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液を、16時間にわたって室温で攪拌させておいた。溶液のpHが<2となるまで2NのHClを添加した。2倍の容積の水で希釈したあと、水性層をジエチルエーテル(2X)で抽出した。有機層を合体し、2MのHCl(2X)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして濃縮することにより、3-(4-{2-[(ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-7-カルボニル)-ヘプチル-アミノ]-エチル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸を、透明の油(56mg, 60%)として提供した。
【化26】
【0287】
例25
2-エトキシ-3-(4-{2-[ヘプチル-(1-p-トリル-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸:
2-エトキシ-3-(4-{2-[ヘプチル-(1-p-トリル-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル(94 mg, 0.185 mmol)及び1MのLiOH(0.60 mmol, 0.60 mL)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液を、16時間にわたって室温で攪拌させておいた。溶液のpHが<2となるまで2NのHClを添加した。2倍の容積の水で希釈したあと、水性層をジエチルエーテル(2X)で抽出した。有機層を合体し、2MのHCl(2X)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして濃縮することにより、2-エトキシ-3-(4-{2-[ヘプチル-(1-p-トリル-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸を、透明の油(60mg, 66%)として提供した。
【化27】
【0288】
例26
2-エトキシ-3-{4-[2-(1-ヘプチル-3-メチル-3-フェニル-ウレイド)-エチル]-フェニル}-プロピオン酸:
2-エトキシ-3-{4-[2-(1-ヘプチル-3-メチル-3-フェニル-ウレイド)-エチル]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル(98 mg, 0.20 mmol)及び1MのLiOH(0.60 mmol, 0.60 mL)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液を、16時間にわたって室温で攪拌させておいた。溶液のpHが<2となるまで2NのHClを添加した。2倍の容積の水で希釈したあと、水性層をジエチルエーテル(2X)で抽出した。有機層を合体し、2MのHCl(2X)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして濃縮することにより、2-エトキシ-3-{4-[2-(1-ヘプチル-3-メチル-3-フェニル-ウレイド)-エチル]-フェニル}-プロピオン酸を、透明の油(73mg, 78%)として提供した。
【化28】
【0289】
例27
1-p-トリル-シクロプロパンカルボン酸ヘプチルアミド:
1-p-トリルシクロプロパンカルボン酸(5.68 g)のクロロホルム(10mL)溶液に、塩化チオニル(17.0 mmol, 1.26 mL)を添加した。その結果生じた混合物を還流させ、そして3時間にわたって攪拌しておいた。この混合物を室温まで冷却し、そし濃縮することにより黄色の油にした。この油をジクロロメタン(5 mL)中に溶解し、そして、0℃まで冷却したジクロロメタン(10 mL)中に溶解した1-ヘプチルアミン(6.82 mmol, 1.01 mL)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(6.82 mmol, 1.19 mL)の溶液に液滴状に添加した。この混合物を室温まで加熱し、そして30分間攪拌しておいた。この溶液を1NのHClに注ぎ、水性層を分離し、そしてジクロロメタン(3X)で抽出した。有機層を合体して、2NのHCl(1X)、ブライン(1X)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして濃縮することにより黄色の油にした。この油を高真空下で凝固させた。この固形物をヘキサンから結晶化させることにより、1-p-トリル-シクロプロパンカルボン酸ヘプチルアミドを白色固形物として提供した(1.0 g, 64 %)。
【化29】
【0290】
例28
1-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸ヘプチルアミド:
1-p-トリル-シクロプロパンカルボン酸ヘプチルアミド(950mg, 3.48mmol)のテトラクロロメタン(20 mL)溶液に、臭素(3.48 mmol, 553 mg)を添加した。その結果生じた混合物を250 W光源で照射し、そして還流させた。臭素の色が溶液から消散したあと、混合物を冷却し、そして濃縮することによりオレンジ色味がかった油にした。この油を水/ジオキサン (50 mL/50 mL)中に溶解し、沈降炭酸カルシウム(61.5 mmol, 6.2 g)を添加した。混合物を4時間にわたって還流させ、室温まで冷却し、そしてジオキサンを減圧下で蒸発させた。残留物に水及びジクロロメタンを添加し、全ての固形物が溶解するまで、この混合物に2NのHClを添加した。水性層をジクロロメタン(2X)で抽出した。有機層をブライン(2X)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして濃縮することにより、未精製のオレンジ色の油にした。この油をクロマトグラフ処理(30 gのSiO2, 5%のメタノール/ジクロロメタン)することにより、1-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸ヘプチルアミドと、不純物1-p-トリル-シクロプロパンカルボン酸ヘプチルアミド(1.0g, 8.3%)との混合物を提供した。
【化30】
【0291】
例29
[4-(1-ヘプチルアミノメチル-シクロプロピル)-フェニル]-メタノール:
0℃まで冷却された窒素雰囲気下にある、1-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸ヘプチルアミド(例28、1.0g)を含有する混合物のテトラヒドロフラン(30mL)攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(20.7 mmol, 783 mg)を一度に、次いで三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯化合物(27.6 mmol, 3.50 mL)を液滴状に添加した。この不均質白色混合物を16時間にわたって室温で攪拌しておいた。この混合物を0℃まで冷却し、気体発生が止むまで2MのHClを添加し、次いで80℃まで45分間にわたって加熱した。混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮して白色固形物にした。この固形物を水(50 mL)中に懸濁し、次いで2 MのNaOHで処理することにより、pHを14にした。塩基性溶液をジエチルエーテル(3X)で抽出した。有機層をブライン(2X)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして濃縮することにより、不純な[4-(1-ヘプチルアミノメチル-シクロプロピル)-フェニル]-メタノールを透明な油として提供した。この未精製の油を、更なる精製を行うことなくヘプチル-[1-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-シクロプロピルメチル]-カルバミン酸第3ブチルエステルを調製するのに使用した。
【化31】
【0292】
例30
ヘプチル-[1-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-シクロプロピルメチル]-カルバミン酸第3ブチルエステル:
飽和型NaHCO3(10 mL)と、テトラヒドロフラン(2mL)中に溶解した不純な[4-(1-ヘプチルアミノメチル-シクロプロピル)-フェニル]-メタノール(〜3.35 mmol)とを含有するビーカーに、ジ-tert-ブチルジカーボネート(6.7mmol, 1.46 g)を添加した。この攪拌溶液に、2MのNaOHを添加して、これにより溶液のpHを8〜9に維持した。混合物を1時間にわたって室温で攪拌しておいた。混合物をジエチルエーテル(3X)で抽出した。有機層を合体し、ブライン(1X)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして濃縮して透明な油にした。この未精製の油を、5%のメタノール/塩化メチレンで、次いで30%の酢酸エチル/ヘキサンで溶離するフラッシュ・クロマトグラフィ(Merckシリカゲル60、品番9385-3)によって精製し、これにより、ヘプチル-[1-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-シクロプロピルメチル]-カルバミン酸第3ブチルエステルを、透明な油として提供した(850 g, 68%)。
【化32】
【0293】
例31
[1-(4-ホルミル-フェニル)-シクロプロピルメチル]-ヘプチル-カルバミン酸第3ブチルエステル:
窒素雰囲気下にあるヘプチル-[1-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-シクロプロピルメチル]-カルバミン酸第3ブチルエステル(850 mg, 2.24 mmol)の無水ジエチルエーテル(25mL)攪拌溶液に、活性二酸化マンガン(Aldrich, 2.25g)を添加した。この溶液を2時間にわたって室温で攪拌しておいた。二酸化マンガンの追加の1gを添加し、その混合物を2時間にわたって攪拌した。この不均質黒色混合物をCeliteのプラグを通してろ過し、そして塩化メチレンで徹底的に洗浄した。透明なろ液を濃縮して、未精製の黄色味を帯びた油にした。未精製混合物をフラッシュ・クロマトグラフィ(15%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、これにより[1-(4-ホルミル-フェニル)-シクロプロピルメチル]-ヘプチル-カルバミン酸第3ブチルエステルを透明な油(640mg, 77%)として提供した。
【化33】
【0294】
例32
3-(4-{1-[(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-メチル]-シクロプロピル}-フェニル)-2-エトキシ-アクリル酸エチルエステル;
窒素雰囲気下にある、油分散系中60%の水素化ナトリウム(3.43 mmol, 137 mg)の無水テトラヒドロフラン(10 mL)懸濁液を0℃まで冷却した。この懸濁液に、[1-(4-ホルミル-フェニル)-シクロプロピルメチル]-ヘプチル-カルバミン酸第3ブチルエステル(1.66 mmol, 620 mg)と、これに続いて2-ジフェニルホスフィノイル-2-エトキシ酢酸エチルエステル(5.2 mmol, 1.8 g)とを添加した。この白色不均質混合物を還流温度まで20分間にわたって加熱し、次いで室温まで冷却した。この濃厚な不均質混合物をエタノールを添加することにより急冷し、次いで水(30 mL)で希釈し、ジエチルエーテル(3X)で抽出した。有機層を合体し、飽和型NaHCO3(2X)、ブライン(1X)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして濃縮することにより、油を提供した。この油を15%の酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲル(Merckシリカゲル60、品番9385-3)上でクロマトグラフ処理し、これにより、3-(4-{1-[(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-メチル]-シクロプロピル}-フェニル)-2-エトキシ-アクリル酸エチルエステルのE異性体とZ異性体との混合物を、透明な油(690 mg, 85 %)として提供した。
1H NMR δ(CDCl3):7.67(t,J=8.31 Hz, 2H);7.33-7.26(m,2H);6.94(s, 1H,大異性体);5.29(s, 1H,小異性体);4.28 (q,J=7.06, 2H, 大異性体);4.11(q,J=7.07 Hz, 2H,小異性体);3.96 (q,J=7.07 Hz, 2H,大異性体);3.50-3.32(m,2H);3.20-2.85(m,2H);1.50-1.05(m,25H);0.91-0.70(m,6H)
MS: m/z 388.4 (M+1)
【0295】
例33
3-(4-{1-[(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-メチル]-シクロプロピル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸メチルエステル:
窒素雰囲気下で火炎乾燥させた丸底フラスコ内の、3-(4-{1-[(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-メチル]-シクロプロピル}-フェニル)-2-エトキシ-アクリル酸エチルエステル(680 mg, 1.40 mmol)の無水メタノール(20 mL)溶液に、マグネシウム削り屑(53.50 mmol, 85mg)を添加した。30分後、マグネシウム削り屑に、ピペットを介して直接的に、1,2-ジブロモエタンを添加し、マグネシウムからのH2ガス発生を開始した。この時点で、乾いた攪拌棒を加え、マグネシウム固形物の全てが溶解するまで、混合物を室温で攪拌した。2つの付加的なマグネシウム部分(80mg)を添加し、溶解させておいた(16時間)。混合物を、氷で冷却した25 mLの2NのHClに注いだ。酸性混合物を、濃縮水性アンモニアを添加することによりpH 8.5にし、次いでジエチルエーテル(3X)で抽出した。有機層を合体し、飽和型NaCl(3X)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして減圧下で濃縮することにより、3-(4-{1-[(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-メチル]-シクロプロピル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸メチルエステルを黄色の油として提供した(580 mg, 87 %)。
【化34】
【0296】
例34
2-エトキシ-3-[4-(1-ヘプチルアミノメチル-シクロプロピル)-フェニル]-プロピオン酸メチルエステル:
窒素雰囲気下にある3-(4-{1-[(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-メチル]-シクロプロピル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸メチルエステル(1.29 mmol, 615mg)の酢酸エチル(20 mL)溶液を、-78℃まで冷却し、HClガスで飽和した。この溶液を室温まで加熱しておき、そして溶剤を蒸発させ、これにより、2-エトキシ-3-[4-(1-ヘプチルアミノメチル-シクロプロピル)-フェニル]-プロピオン酸メチルエステルを、HCl塩として提供した(531 mg, 100%)。
【0297】
例35
3-(4-{1-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイドメチル]-シクロプロピル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸メチルエステル:
2-エトキシ-3-[4-(1-ヘプチルアミノメチル-シクロプロピル)-フェニル]-プロピオン酸メチルエステル(54 mg, 0.31 mmol)及び2,4-ジフルオロフェニルイソシアネート(0.156 mmol, 0.0185mL)のトルエン(2.5mL)溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.29 mmol, 0.050 mL)を添加した。この混合物を室温で18時間にわたって攪拌しておき、次いで、これを1MのHCl(5 mL)に注いだ。水性層を分離し、そしてジエチルエーテル(2X)で抽出した。有機層を合体し、2MのHCl(1X)、ブライン(1X)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして濃縮することにより、透明な膜を提供した。この未精製固形物を、20%の酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカ (Merckシリカゲル60、品番9385-3)上でクロマトグラフ処理し、これにより、3-(4-{1-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイドメチル]-シクロプロピル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸メチルエステルを、透明な膜として提供した(50 mg, 73 %)。
【化35】
【0298】
例36
3-(4-{1-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイドメチル]-シクロプロピル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸
3-(4-{1-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイドメチル]-シクロプロピル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸メチルエステル(50 mg, 0.094 mmol)及び1MのLiOH(0.283mmol, 0.283mL)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液を、18時間にわたって室温で攪拌させておいた。溶液のpHが<2となるまで、2NのHClを添加した。2倍の容積の水で希釈したあと、水性層をジエチルエーテル(2X)で抽出した。有機層を合体し、2MのHCl(2X)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして濃縮することにより、3-(4-{1-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイドメチル]-シクロプロピル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸を、透明な油(29.6 mg, 61 %)として提供した。
【化36】
【0299】
例37
3-(4-カルボキシメチル-フェニル)-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル:
窒素雰囲気下で-78℃まで冷却した、ジイソプロピルアミン(13.11 mmol, 1.8 mL)の無水テトラヒドロフラン(40mL)溶液に、ヘキサン中の2.5Mのn-BuLi(13.11mmol, 5.24mL)を添加した。その結果生じた溶液を20分間にわたって-78℃で攪拌させておき、10分間にわたって室温まで加熱し、次いで10分間にわたって-78℃まで再冷却した。この混合物を、-78℃まで冷却した無水テトラヒドロフラン(20 mL)中に溶解したイソ酪酸エチル(13.11 mmol, 1.76 mL)の溶液に添加した。その結果生じた溶液を、1時間にわたって-78℃で攪拌させておいた。無水テトラヒドロフラン(10 mL)中の(4-ブロモメチル-フェニル)-酢酸(1g, 4.37 mmol)を、溶液中に液滴状に添加した。溶液を室温まで加熱し、そして20分間攪拌させておいた。反応混合物を、希釈HCl溶液(1N)に注いだ。水性層を分離し、そしてジエチルエーテル(1X)で抽出した。有機層を合体し、2NのHCl(2X)、ブライン(1X)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして濃縮することにより、未精製油にした。この油を、10%のメタノール/塩化メチレンで溶離するシリカゲル(Merckシリカゲル60、品番9385-3)上でクロマトグラフ処理し、これにより、3-(4-カルボキシメチル-フェニル)-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステルを、白色固形物(0.97 g, 84%)として提供した。
【化37】
【0300】
例38
3-(4-ヘプチルカルバモイルメチル-フェニル)-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル:
窒素雰囲気下にある3-(4-カルボキシメチル-フェニル)-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル(0.97 g, 3.67 mmol)のクロロホルム(15 mL)攪拌溶液に、塩化チオニル(11 mmol, 0.804 mL)を添加した。この混合物を還流下で2.75時間にわたって加熱し、室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮することにより透明な油にした。この油を塩化メチレン(0.50 mL)中に溶解し、次いで1-ヘプチルアミン(4.40 mmol, 0.653 mL)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.40 mmol, 0.765 mL)の、0.5℃まで冷却した無水ジクロロメタン(5mL)溶液に、液滴状に添加した。この溶液を室温まで加熱し、そして30分間にわたって攪拌させておき、次いで1MのHCl(10mL)の溶液に注いだ。水性層を分離し、そしてジエチルエーテル(2X)で抽出した。有機層を合体し、2NのHCl(2X)、ブライン(1X)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして減圧下で濃縮することにより、未精製の3-(4-ヘプチルカルバモイルメチル-フェニル)-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステルをオレンジ色の油として提供した。この油を、更なる精製を行うことなく3-[4-(2-ヘプチルアミノ-エチル)-フェニル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル(1.27g, 95%)を調製するのに使用した。
【化38】
【0301】
例39
3-[4-(2-ヘプチルアミノ-エチル)-フェニル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル:
0℃まで冷却した窒素雰囲気下にある、3-(4-ヘプチルカルバモイルメチル-フェニル)-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル(1.2 g, 3.32 mmol)のテトラヒドロフラン(30 mL)攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(9.96 mmol, 377 mg)を一度に、次いで三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯化合物(13.28 mmol, 1.68 mL)を液滴状に添加した。この不均質白色混合物を室温で22時間にわたって攪拌させておいた。この混合物を0℃まで冷却し、気体発生が止むまで2MのHClを添加し、次いで80℃まで45分間にわたって加熱した。混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮して白色固形物にした。この固形物を水(50 mL)中に懸濁し、次いで2 MのNaOHで処理することにより、pHを14にした。この塩基性溶液をジエチルエーテル(3X)で抽出した。有機層をブライン(2X)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして濃縮することにより、3-[4-(2-ヘプチルアミノ-エチル)-フェニル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステルと、過還元されたアルコール3-[4-(2-ヘプチルアミノ-エチル)-フェニル]-2,2-ジメチル-プロパン-1-オール)とのほぼ50:50混合比の混合物から成る透明な油を提供した。
【化39】
【0302】
例40
3-[4-(2-ヘプチルアミノ-エチル)-フェニル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸
窒素雰囲気下で-78℃まで冷却した塩化メチレン(5mL)中に溶解された不純な3-[4-(2-ヘプチルアミノ-エチル)-フェニル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル(100gの混合物)の溶液に、三臭化ホウ素(ジクロロメタン0.432 mL中1M)を添加した。この混合物を室温まで加熱し、そして3時間にわたって攪拌した。混合物を-78℃まで冷却し、そしてジクロロメタン中1Mの三臭化ホウ素を付加的に0.432 mL添加した。混合物を室温まで加熱し、そして20分間にわたって攪拌した。混合物をH2O(10mL)に注ぎ、そしてジクロロメタン(3X)で抽出した。有機層を合体し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして濃縮することにより、透明な膜にした。これをジオキサン/2MのHCl(10 mL/10 mL)中に溶解し、そして20分間にわたって還流させた。この混合物を冷却し、そして2NのNaOHでpHを10にした。塩基性溶液をジエチルエーテル(3X)で洗浄し、そして2NのHClでpH 4にした。酸性溶液をジエチルエーテル(3X)で抽出し、ブライン(2X)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして濃縮することにより、3-[4-(2-ヘプチルアミノ-エチル)-フェニル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸を透明な膜(23 mg, 46%)として提供した。
【化40】
【0303】
例41
3-(4-{2-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2,2-ジメチル-プロピオン酸:
トルエン(2mL)中に溶解した3-[4-(2-ヘプチルアミノ-エチル)-フェニル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(23 mg, 0.072 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.152 mmol, 0.0264mL)の溶液に、2,4-ジフルオロフェニルイソシアネート(0.0796 mmol, 0.0094 mL)を添加した。この混合物を室温で72時間にわたって攪拌させておき、次いで、これを1MのHCl(5 mL)に注いだ。水性層を分離し、ジエチルエーテル(2X)で抽出した。有機層を合体し、2MのHCl(1X)、ブライン(1X)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして濃縮することにより、透明な膜を提供した。この未精製生成物を、5%のメタノール/塩化メチレンで溶離するシリカゲル(Merckシリカゲル60、品番9385-3)上でクロマトグラフ処理し、これにより、3-(4-{2-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2,2-ジメチル-プロピオン酸を、透明な膜(18.5 mg, 54 %)として提供した。
【化41】
【0304】
例42
2-(4-ブロモ-フェニル)-N-ヘプチル-アセトアミド:
N2雰囲気下にある、(4-ブロモ-フェニル)酢酸(0.186 mol, 40.0 g)及び塩化チオニル(0.558 mol, 40.0 mL)のクロロホルム(500mL)攪拌溶液を、還流下で20分間にわたって加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そして真空下で蒸発させることにより油を提供した。この油を無水塩化メチレン(150mL)中に溶解し、そして、0℃まで冷却した無水塩化メチレン中のヘプチルアミン(0.20 mol, 30.3 mL)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.37 mol, 64.7 mL)の溶液に、これを液滴状に添加した。この混合物を45分間にわたって室温で攪拌し、次いで水中に注ぎ入れ、そして塩化メチレンで抽出した。抽出物を飽和型ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして溶剤を真空下で除去した。固形残留物を、酢酸エチル/ヘキサンからの結晶化により精製し、これにより、2-(4-ブロモ-フェニル)-N-ヘプチル-アセトアミドを白色固形物(37 g, 64 %)を提供した。
【化42】
【0305】
例43
[2-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-ヘプチル-アミン:
例3に用いたのと同様の手順を用いて、2-(4-ブロモ-フェニル)-N-ヘプチル-アセトアミドから合成し、これにより、[2-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-ヘプチル-アミンを未精製油として提供した。この透明な未精製油を、精製することなしに次の工程で使用した(32.7 g, 95%)。
【化43】
【0306】
例44
[2-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-ヘプチル-カルバミン酸第3ブチルエステル:
例4に用いたのと同様の手順を用いて、[2-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-ヘプチル-アミンから合成した。この未精製油を、ヘキサン中20%の酢酸エチルで溶離するシリカゲル(Merckシリカゲル60、品番9385-3)上でクロマトグラフィにより精製し、これにより、[2-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-ヘプチル-カルバミン酸第3ブチルエステルを透明な油として提供した(69.7 g, 99%)。
【化44】
【0307】
例45
[2-(4-ホルミル-フェニル)-エチル]-ヘプチル-カルバミン酸第3ブチルエステル:
-78℃の窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン(200mL)中に溶解した[2-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-ヘプチル-カルバミン酸第3ブチルエステル(20 g, 50.2 mmol)の溶液に、シクロヘキサン(100.5 mmol, 77.3 mL)中1.3 Mのsec-BuLiを液滴状に添加した。この溶液を30分間にわたって-78℃で攪拌させておいた。無水N,N-ジメチルホルムアミド(150.6 mmol, 11.6 mL)を一度に添加し、その溶液を室温まで加熱しておいた。30分間の攪拌後、この混合物を飽和NH4Clに注ぎ、そしてジエチルエーテル(3X)で抽出した。有機層を合体し、水(1X)、飽和型ブライン(2X)で洗浄し、Na2SO4を介して乾燥させ、そして濃縮することにより未精製の黄色の油にした。この油をヘキサン中20%の酢酸エチルで溶離するシリカゲル(Merckシリカゲル60、品番9385-3)上でクロマトグラフィにより精製し、これにより、不純な[2-(4-ホルミル-フェニル)-エチル]-ヘプチル-カルバミン酸第3ブチルエステルを透明な油として提供し、この油を次の手順において直接的に使用した。(11.62 g未精製)
【化45】
【0308】
例46
3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-2-ヒドロキシ-プロピオン酸エチルエステル:
無水テトラヒドロフラン(50mL)中に溶解した[2-(4-ホルミル-フェニル)-エチル]-ヘプチル-カルバミン酸第3ブチルエステル(8g未精製、〜18.4mmol)及びエチルクロロアセテート(27.7 mmol, 2.73 mL)の溶液に、NaH(60%油分散系、27.7 mmol, 1.1 g)を添加した。この混合物を1時間にわたって室温で攪拌しておき、次いで10分間にわたって還流させた。この混合物を室温まで冷却し、そしてエタノールを添加することにより急冷した。この溶液を水で希釈し、そして酢酸エチル(3X)で抽出した。有機層を合体し、水(1X)、飽和型ブライン(2X)で洗浄し、Na2SO4を介して乾燥させ、そして濃縮することにより未精製油にした。この油をメタノール(150 mL)中で溶解した。この溶液に、蟻酸アンモニウム(34.2 mmol; 2.16 g)及び10%のPd/C(170mg)を添加した。この混合物を還流温度まで2時間にわたって加熱し、次いで室温まで冷却し、そしてCelite(登録商標)を通してろ過した。ろ液を濃縮して黄褐色固形物にし、そしてこれを水中に再溶解した。水溶液を酢酸エチル(3X)で抽出した。有機層を合体し、ブライン(2X)で洗浄し、Na2SO4を介して乾燥させ、そして濃縮することにより未精製の油にした。この油をヘキサン中35%の酢酸エチルで溶離するシリカゲル(Merckシリカゲル60、品番9385-3)上でクロマトグラフィにより精製し、これにより、3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-2-ヒドロキシ-プロピオン酸エチルエステルを透明な油として提供した(3.17 g, 41%)。
【化46】
【0309】
例47
2-ベンジルオキシ-3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-プロピオン酸エチルエステル:
3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-2-ヒドロキシ-プロピオン酸エチルエステル(0.59 mmol, 250 mg)の溶液に、無水CsOH(0.885 mmol, 148,6 mg)、及び乾燥粉末化したばかりの4オングストローム分子篩(300mg)を添加し、これに続いて臭化ベンジル(4.72 mmol, 0.56 mL)を添加した。この混合物を16時間にわたって攪拌させておいた。この混合物を水中に注ぎ入れ、そしてジエチルエーテル(3X)で抽出した。有機層を合体し、水(2X)、ブライン(2X)で洗浄し、Na2SO4を介して乾燥させ、そして濃縮することにより未精製の油にした。この油をヘキサン中20%の酢酸エチルで溶離するシリカゲル(Merckシリカゲル60、品番9385-3)上でクロマトグラフィにより精製し、これにより、2-ベンジルオキシ-3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-プロピオン酸エチルエステルを透明な油として提供した(180 mg, 58%)。
【化47】
【0310】
例48
3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-2-メトキシ-プロピオン酸メチルエステル:
3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-2-ヒドロキシ-プロピオン酸エチルエステルから、例47に用いたのと同様の手順を用いて、また求電子物質としてヨウ化メチルを置換して合成して、これにより、3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-2-メトキシ-プロピオン酸メチルエステルを、メチルエステル及びエチルエステルの混合物を含有する透明な油(48 mg, 18%)として提供した。
1H NMR δ(CDCl3):7.20-7.00(m,4H); 4.16(q,2H, エチル・エステル); 3.94(s, 1H);3.70(s, 3H, メチル・エステル);3.40-3.23(m,5H);3.19-2.90(m,4H);2.76(t,2H);1.53-1.35(m,11H);1.32-1.14(m,11H,エチル・エステル・シグナルを含む);0.85(t,3H)
MS: m/z 336.3 (M-Boc+1,メチル・エステル);350.3(M-Boc+1,エチル・エステル)
【0311】
例49
2-アリルオキシ-3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-プロピオン酸エチルエステル:
3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-2-ヒドロキシ-プロピオン酸エチルエステルから、例47に用いたのと同様の手順を用いて、また求電子物質として臭化アリルを置換して合成して、これにより、2-アリルオキシ-3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-プロピオン酸エチルエステルを、透明な油(187 mg, 41 %)として提供した。
【化48】
【0312】
例50
3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-2-イソプロピルスルファニル-プロピオン酸エチルエステル:
ピリジン(3mL)中に溶解した3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-2-ヒドロキシ-プロピオン酸エチルエステル(0.69 mmol, 300mg)の溶液に、塩化メタンスルホニル(0.69 mmol, 0.534 mL)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物の一部(0.115 mmol)を、無水CH2Cl2(2mL)中に溶解した2-プロパンチオール(0.115 mmol, 0.107 mL)を含有する溶液に添加した。この攪拌溶液に、カリウムtert-ブトキシドのテトラヒドロフラン(0.115 mmol, 0.115 mL)1M溶液を添加した。この混合物を一晩攪拌し、次いで1MのHClに注いだ。この混合物をジエチルエーテル(3X)で抽出した。有機層を合体し、1MのHCl(2X)、飽和型ブライン(2X)で洗浄し、Na2SO4を介して乾燥させ、そして濃縮することにより、未精製の膜にした。この膜をヘキサン中20%の酢酸エチルで溶離するシリカゲル(Merckシリカゲル60、品番9385-3)上でクロマトグラフィにより精製し、これにより、3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-2-イソプロピルスルファニル-プロピオン酸エチルエステルを、メチルエステルとエチルエステルとの約1:1混合物を含有する透明な膜として提供した(30.2 mg, 55%)。
【化49】
【0313】
例51
2-ベンジルスルファニル-3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-プロピオン酸エチルエステル:
3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-2-ヒドロキシ-プロピオン酸エチルエステルから、例50に用いたのと同様の手順を用いて、また求核物質としてベンジルチオールを置換して合成して、これにより、エチルエステルとメチルエステルとのほぼ1:1の混合物を透明な膜(58 mg, 95 %)として提供した。
【化50】
【0314】
例52
3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-2-エチルスルファニル-プロピオン酸エチルエステル:
3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-2-ヒドロキシ-プロピオン酸エチルエステルから、例50に用いたのと同様の手順を用いて、また求核物質としてエタンチオールのナトリウム塩を置換して合成して、これにより、エチルエステルとメチルエステルとのほぼ1:1の混合物を透明な膜(23 mg, 43 %)として提供した。
【化51】
【0315】
例53
3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-2-フェノキシ-プロピオン酸エチルエステル:
3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-2-ヒドロキシ-プロピオン酸エチルエステルから、例50に用いたのと同様の手順を用いて、また求核物質としてフェノールを置換して合成して、これにより、エチルエステルとメチルエステルとのほぼ1:1の混合物を透明な膜(35 mg, 61 %)として提供した。
【化52】
【0316】
例54
3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-2-フェニルスルファニル-プロピオン酸エチルエステル:
3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-2-ヒドロキシ-プロピオン酸エチルエステルから、例50に用いたのと同様の手順を用いて、また求核物質としてベンゼンチオールを置換して合成して、これにより、エチルエステルとメチルエステルとのほぼ1:1の混合物を透明な膜(51 mg, 87 %)として提供した。
【化53】
【0317】
例55
2-ベンジルオキシ-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸エチルエステル:
2-ベンジルオキシ-3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-プロピオン酸エチルエステルから、例8に用いたのと同様の手順で、そしてこれに続いてすぐに例10に用いたのと同様の手順を用いて、また2,4-ジメトキシフェニルイソシアネートの代わりに1-イソシアナト-4-イソプロピル-ベンゼンを置換することにより合成して、これにより、未精製2-ベンジルオキシ-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸エチルエステルを提供した。
MS: m/z 587.2 (M+1)
【0318】
例56
3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-メトキシ-プロピオン酸エチルエステル:
3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-2-メトキシ-プロピオン酸メチルエステルから、例8に用いたのと同様の手順で、そしてこれに続いてすぐに例10に用いたのと同様の手順を用いて、また2,4-ジメトキシフェニルイソシアネートの代わりに1-イソシアナト-4-イソプロピル-ベンゼンを置換することにより合成して、これにより、3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-メトキシ-プロピオン酸エチルエステルを提供した。
MS: m/z 511.2 (M+1; エチルエステル);497.2 (M+1; メチルエステル)
【0319】
例57
2-アリルオキシ-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸エチルエステル:
3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-2-アリルオキシ-プロピオン酸メチルエステルから、例8に用いたのと同様の手順で、そしてこれに続いてすぐに例10に用いたのと同様の手順を用いて、また2,4-ジメトキシフェニルイソシアネートの代わりに1-イソシアナト-4-イソプロピル-ベンゼンを置換することにより合成して、これにより表題化合物を提供した。
MS: m/z 537.2 (M+1)
【0320】
例58
3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-フェノキシ-プロピオン酸エチルエステル:
3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-2-フェノキシ-プロピオン酸メチルエステルから、例8に用いたのと同様の手順で、そしてこれに続いてすぐに例10に用いたのと同様の手順を用いて、また2,4-ジメトキシフェニルイソシアネートの代わりに1-イソシアナト-4-イソプロピル-ベンゼンを置換することにより合成して、これにより表題化合物を提供した。
MS: m/z 573.2 (M+1; エチルエステル);559.2 (メチルエステル)
【0321】
例59
3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-イソプロピルスルファニル-プロピオン酸エチルエステル:
例8に用いたのと同様の手順で、そしてこれに続いてすぐに例10に用いたのと同様の手順を用いて、また2,4-ジメトキシフェニルイソシアネートの代わりに1-イソシアナト-4-イソプロピル-ベンゼンを置換することにより合成して、これにより表題化合物を提供した。
MS: m/z 555.2 (M+1,エチルエステル);541.2 (M+1,メチルエステル)
【0322】
例60
2-ベンジルスルファニル-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸エチルエステル:
例8に用いたのと同様の手順で、そしてこれに続いてすぐに例10に用いたのと同様の手順を用いて、また2,4-ジメトキシフェニルイソシアネートの代わりに1-イソシアナト-4-イソプロピル-ベンゼンを置換することにより合成して、これにより表題化合物を提供した。
MS: m/z 603.2 (M+1,エチルエステル);589.2 (M+1,メチルエステル)
【0323】
例61
2-エチルスルファニル-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸エチルエステル:
例8に用いたのと同様の手順で、そしてこれに続いてすぐに例10に用いたのと同様の手順を用いて、また2,4-ジメトキシフェニルイソシアネートの代わりに1-イソシアナト-4-イソプロピル-ベンゼンを置換することにより合成して、これにより表題化合物を提供した。
MS: m/z 541.2 (M+1,エチルエステル);527.2 (M+1,メチルエステル)
【0324】
例62
3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-フェニルスルファニル-プロピオン酸エチルエステル:
例8に用いたのと同様の手順で、そしてこれに続いてすぐに例10に用いたのと同様の手順を用いて、また2,4-ジメトキシフェニルイソシアネートの代わりに1-イソシアナト-4-イソプロピル-ベンゼンを置換することにより合成して、これにより表題化合物を提供した。
MS: m/z 589.2 (M+1,エチルエステル);575.2 (M+1,メチルエステル)
【0325】
例63
2-ベンジルオキシ-3-(4-{2-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸エチルエステル:
例8に用いたのと同様の手順で、そしてこれに続いてすぐに例10に用いたのと同様の手順を用いて、また2,4-ジメトキシフェニルイソシアネートの代わりに2,4-ジフルオロフェニルイソシアネートを置換することにより合成して、これにより表題化合物を提供した。
MS: m/z 581.3 (M+1)
【0326】
例64
2-ベンジルオキシ-3-(4-{2-[3-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸エチルエステル:
例8に用いたのと同様の手順で、そしてこれに続いてすぐに例10に用いたのと同様の手順を用いて合成して、これにより表題化合物を提供した。
MS: m/z 531.5 (M+1)
【0327】
例65
2-アリルオキシ-3-(4-{2-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸エチルエステル:
例8に用いたのと同様の手順で、そしてこれに続いてすぐに例10に用いたのと同様の手順を用いて、また2,4-ジメトキシフェニルイソシアネートの代わりに2,4-ジフルオロフェニルイソシアネートを置換することにより合成して、これにより表題化合物を提供した。
MS: m/z 505.5 (M+1)
例18と同様の手順に従って、例66〜76を調製した。
【0328】
例66
2-ベンジルオキシ-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸:
【化54】
【0329】
例67
3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-メトキシ-プロピオン酸:
【化55】
【0330】
例68
2-アリルオキシ-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸:
【化56】
【0331】
例69
3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-フェノキシ-プロピオン酸:
【化57】
【0332】
例70
3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-イソプロピルスルファニル-プロピオン酸:
【化58】
【0333】
例71
2-ベンジルスルファニル-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸:
【化59】
【0334】
例72
2-エチルスルファニル-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸:
【化60】
【0335】
例73
3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-フェニルスルファニル-プロピオン酸:
【化61】
【0336】
例74
2-ベンジルオキシ-3-(4-{2-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸:
【化62】
【0337】
例75
2-ベンジルオキシ-3-(4-{2-[3-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸:
【化63】
【0338】
例76
2-アリルオキシ-3-(4-{2-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸:
【化64】
【0339】
例77
2-(4-{2-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニルアミノ)-2-メチル-プロピオン酸:
1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(3.86 g, 20.1 mmol)及びヘプタン酸(2.38 mL, 16.8 mmol)を、4-ニトロフェンエチルアミン(3.40 g, 16.8 mmol)、トリエチルアミン(2.81 mL, 20.1 mmol)及び塩化メチレン(25 mL)の溶液に連続して添加した。周囲温度における18時間にわたる攪拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し;水、1Nの水性塩酸、水、飽和型水性重炭酸ナトリウム及び飽和型水性塩化ナトリウムで連続して洗浄し;無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ;減圧下でろ過して濃縮することにより、3.80 g(81%)のヘプタン酸[2-(4-ニトロ-フェニル)-エチル]-アミドをオフ・ホワイトの固形物として提供した。
【0340】
【化65】
パー(Parr)瓶中のヘプタン酸[2-(4-ニトロ-フェニル)-エチル]-アミド(3.80 g, 13.6 mmol)及びメタノール(80 mL)の溶液に、炭素上の10%パラジウム(380mg, 10wt%)を添加し、その結果生じた混合物を55psiで4時間にわたって水素化した。反応混合物をCeliteのプラグを通してろ過し、Celiteプラグを酢酸エチルで徹底的に洗浄した。複合ろ液を減圧下で濃縮し、これにより3.24g(96%)のヘプタン酸[2-(4-アミノ-フェニル)-エチル]-アミドをオフ・ホワイトの固形物として提供した。
【0341】
【化66】
ヘプタン酸[2-(4-アミノ-フェニル)-エチル]-アミド(1.50g, 6.04 mmol)、炭酸セシウム(7.87 g, 24.2 mmol)、第3ブチル-2-ブロモイソブチレート(10.78 g, 48.3 mmol)及びジメチルホルムアミド(14.6mL)の混合物を、80℃で4日間にわたって加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水で希釈し、そしてエーテル(2X)で抽出した。合体させた有機物を水及び飽和型水性塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、減圧下でろ過して濃縮し、そしてフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(2:3酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、これにより1.37 g(58%)の2-[4-(2-ヘプタノイルアミノ-エチル)-フェニルアミノ]-2-メチル-プロピオン酸第3ブチルエステルを、無色の油として提供した。
【0342】
【化67】
2-[4-(2-ヘプタノイルアミノ-エチル)-フェニルアミノ]-2-メチル-プロピオン酸第3ブチルエステル(1.36 g, 3.48 mmol)及びテトラヒドロフラン(25mL)の溶液に、ボラン-テトラヒドロフラン錯体(THF中1.0M; 6.96mL, 6.96mmol)を添加し、その結果生じた混合物を周囲温度で18時間にわたって攪拌した。付加的なボラン-テトラヒドロフラン錯体(3.5mL, 3.5mmol)を添加し、その結果生じた混合物を24時間にわたって周囲温度で攪拌した後で、1N水性塩酸で酸性化した。その結果生じた混合物を次いで2時間にわたって還流させ、周囲温度まで冷却し、そしてテトラヒドロフランを減圧下で除去した。その結果生じた残留物を、飽和型水性重炭酸ナトリウムで中和し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで共沸し、そしてフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(10%メタノール/1%濃縮水酸化アンモニウム/クロロホルム→15%メタノール/1%濃縮水酸化アンモニウム/クロロホルム)によって精製することにより、417 mg (38%)の2-[4-(2-ヘプチルアミノ-エチル)-フェニルアミノ]-2-メチル-プロピオン酸を白色固形物として提供した。
MS(APCI): 321 (M+H)+
【0343】
2-[4-(2-ヘプチルアミノ-エチル)-フェニルアミノ]-2-メチル-プロピオン酸 (75 mg, 234μmol)、2,4-ジフルオロフェニルイソシアネート(33μL, 281 μmol)、N,N’-ジイソプロピルエチルアミン(82μL, 468 μmol)及び塩化メチレン(0.5 mL)の溶液を、18時間にわたって周囲温度で攪拌し、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(3%のメタノール/クロロホルム)により精製し、これにより、8.6 mg (8%)の2-(4-{2-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニルアミノ)-2-メチル-プロピオン酸を白色フォームとして提供した。
【化68】
【0001】
本発明は、ペルオキシソーム増殖因子アクチベータ受容体(PPAR)アゴニスト、具体的にはPPARαアゴニスト、該アゴニストを含有する製薬組成物、並びに、ヒトを含む哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、糖尿病及び肥満症を治療するための前記アゴニストの使用に関する。
【背景技術】
【0002】
動脈疾患であるアテローム性動脈硬化症は、米国及び西欧における主な死因であることが認識されている。アテローム性動脈硬化症及び閉塞性心臓疾患を招く病理学的な順序はよく知られている。この順序の最も初期の段階において、頚動脈、冠動脈及び大脳動脈、並びに大動脈に「脂肪質ステーキ」が形成される。これらの病変部は、主として動脈及び大動脈の平滑筋細胞内、並びに血管内膜層のマクロファージ内に見出される脂質沈着物の存在により黄色である。さらに、脂肪質ステーキ内に見出されるコレステロールのほとんどが「線維状プラーク」を発生させるとみなされている。この線維状プラークは、蓄積された血管内膜平滑筋細胞から成る。これらの細胞は、脂質を積載しており、細胞外脂質、コラーゲン、エラスチン及びプロテオグリカンによって取り囲まれている。これらの細胞とマトリックスとは線維状キャップを形成する。この線維状キャップは細胞残屑のより深い沈着物とより多くの細胞外脂質とを覆う。脂質は主に遊離したエステル化コレステロールである。線維状プラークはゆっくりと形成され、やがて石灰化され壊死性となり、「合併病変」に進行すると考えられる。この病変は、進行したアテローム性動脈硬化症の特徴である動脈閉塞、並びに壁在血栓症及び動脈筋痙攣への傾向の原因となる。
【0003】
疫学的な証拠により、高脂質血症がアテローム性動脈硬化症による心臓血管疾患(CVD)を引き起こす主要な危険因子であることが確証されている。近年、医療専門家の指導者達は、CVDの根本的な予防措置として、血漿コレステロールレベル、具体的には低密度リポ蛋白コレステロールを低下させることを新たに力説している。今や「正常」の上限は、従来評価されていたものよりも有意に低いことが知られている。その結果、西洋諸国の人口の多くが特に高い危険に晒されていることが現在認識されている。付加的な独立した危険因子は、ブドウ糖不耐症、左心室肥大症、高血圧症、及び男性であることを含む。心臓血管疾患は糖尿病患者の間で特に蔓延している。その理由の少なくとも一部は、多数の独立した危険因子がこの個体群中に存在することにある。従って、一般人口及び具体的には糖尿病患者における高脂質血症を効果的に治療することは、医学的にきわめて重要である。
【0004】
インスリンが早期に発見され、次いでこれが糖尿病治療に幅広く使用され、その後スルホニル尿素、ビグアナイド及びチアゾリデンジオン、例えばトログリタゾン、ロシグリタゾン又はピオグリタゾンが発見され、これらが経口低血糖剤として使用されてはいるものの、糖尿病の治療には改善の余地がある。インスリンの使用は、典型的には毎日複数回の投与を必要とする。インスリンの適正な用量を見極めるためには、尿又は血液中の糖を頻繁に評価する必要がある。インスリンの過剰投与は低血糖症を引き起こし、これに伴う影響は、血糖の軽度の異常から昏睡又は死にさえ至る範囲に及ぶ。インスリン非依存性糖尿病(II型糖尿病NIDDM)の治療は通常、食事療法、運動療法、経口低血糖剤、例えばチアゾリデンジオン、及びより重篤な場合にはインスリンの組み合わせから成る。しかし臨床的に利用可能な低血糖剤はこれらの使用を制限する副作用を有するおそれがある。インスリン依存性糖尿病(I型)の場合、通常インスリンが主要な治療単位である。
【0005】
米国特許第5,658,944号明細書、国際公開第92/10468号パンフレット、同第97/36579号パンフレット、同第98/05331号パンフレット及び同第00/23407号パンフレットには、アテローム性動脈硬化症、肥満症及び糖尿病の治療薬が開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
このように、アテローム性動脈硬化症及び糖尿病に対して種々の治療法があるものの、この分野では、これらに代わる治療法が絶えず必要とされ、また探求されている。
【課題を解決するための手段】
【0007】
本発明は、下記式(I)
【化1】
の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩であって、
上記式中、Eはカルボニル又はスルホニルであり;
Bはメチレン又は-N(H)-であり;
Zはカルボキシル、カルボキシアルデヒド、ヒドロキシメチル、(C1−C4)アルコキシカルボニル、シアノ、ヒドロキシアミノカルボニル、テトラゾリル、テトラゾリルアミノカルボニル、4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル、3-オキソイソオキサゾリジン-4-イル-アミノカルボニル、又は-C(O)N(H)SO2R4であり;
上記式中、R4は(C1−C6)アルキル、アミノ、又はモノ-N-又はジ-N,N-(C1−C6)アルキルアミノであり、前記(C1−C6)アルキル置換基が任意には、1〜9のフッ素で独立して置換されており;
【0008】
Wは結合手、-N(H)-、-N((C1−C4)アルキル)-、(C1−C4)アルキルアミノ又は(C1−C8)アルキレンであり;
前記(C1−C8)アルキレンは任意には、オキソ、ハロ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、シアノ、ニトロ、又はモノ-N-又はジ-N,N-(C1−C6)アルキルアミノで独立して1置換又は2置換されていてよく、又は
【0009】
WはCR7R8であり、該式中、R7及びR8は一緒に結合されることにより、3〜6員完全飽和型炭素環を形成し;
R1はH、(C1−C4)アルキル又は(C3−C6)シクロアルキルであり;
R2はH、(C3−C6)シクロアルキル、又は完全飽和型、部分飽和型又は完全不飽和型の直鎖状又は枝分かれ状の1〜4員炭素鎖であり、該炭素は任意には、酸素及び硫黄から独立して選択された1又は2のヘテロ原子で置換されていてよく、また該炭素は任意には、ハロで独立して1,2又は3置換されており、該炭素は任意には、ヒドロキシで1置換されており、該炭素は任意には、オキソで1置換されており、前記硫黄は任意にはオキソで1置換又は2置換されており、そして前記鎖は任意にはYで1置換されており;
【0010】
前記Yは酸素、硫黄及び窒素から独立して選択された1〜4のヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の3〜8員環であるか、又は、独立して見て、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択された1〜4のヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の2つの縮合された3〜6員環から成る二環であり;
【0011】
前記Y環が任意には、ハロ、(C2−C6)アルケニル、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1−C6)アルキルアミノで独立して1,2又は3置換されており、前記(C1−C6)アルキル置換基が任意には、ハロ、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1−C6)アルキルアミノで独立して1,2又は3置換されており、前記(C1−C6)アルキル置換基はまた任意には、1〜9のフッ素で置換されており;又は、
【0012】
R1及びR2は一緒に結合されて、酸素、硫黄及び窒素から選択された1ヘテロ原子を任意に有する完全飽和型3〜6員炭素環を形成し;
R3は(C1−C10)アルキル、(C2−C10)アルケニル又は(C2−C10)アルキニルであり、該(C1−C10)アルキル、(C2−C10)アルケニル又は(C2−C10)アルキニル置換基が任意には、ハロ、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、又は、モノ-N-又はジ-N,N-(C1−C6)アルキルアミノで独立して1,2又は3置換されており、又は任意には、
【0013】
前記(C1−C10)アルキル、(C2−C10)アルケニル又は(C2−C10)アルキニル置換基が、窒素、酸素及び硫黄から選択された1〜2のヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の5〜6員環、又は、独立して見て、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択された1〜4のヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の2つの縮合された3〜6員環から成る二環で1置換されており;
【0014】
前記環が任意には、ハロ、(C2−C6)アルケニル、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1−C6)アルキルアミノで独立して1,2又は3置換されており、前記(C1−C6)アルキル置換基が任意には、ハロ、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1−C6)アルキルアミノで独立して1,2又は3置換されており、前記(C1−C6)アルキル置換基はまた任意には、1〜9のフッ素で置換されており;
【0015】
R5及びR6は一緒に結合されて、完全飽和型3〜6員炭素環を形成するか、又は、それぞれ独立してH、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、又は(C3−C7)シクロアルキル(C1−C6)アルキルであり;そして、
AはH、モノ-N-又はジ-N,N-(C1−C6)アルキルアミノ、(C2−C6)アルカノイルアミノ、(C1−C6)アルコキシ、又は酸素、硫黄及び窒素から独立して選択された1〜4のヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の3〜8員環であるか、又は、独立して見て、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択された1〜4のヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の2つの縮合された3〜6員環から成る二環であり;そして、
【0016】
前記A環が任意には、オキソ、カルボキシ、ハロ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C7)シクロアルキル、(C3−C7)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、シアノ、ニトロ、又は、モノ-N-又はジ-N,N-(C1−C6)アルキルアミノで独立して1,2又は3置換されており、前記(C1−C6)アルキル置換基又は(C1−C6)アルコキシ置換基は任意には、ハロ、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、アミノ、モノ-N-又はジ-N,N-(C1−C6)アルキルアミノ、又は1〜9のフッ素で1,2又は3置換されているか、又は、
【0017】
前記A環が任意には、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択された1〜4のヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の3〜8員環で1置換されている、
化合物、プロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩に関する。
【0018】
好ましい化合物群をA群と称する。A群は上記式(I)を有する下記の化合物を含有する。すなわちA群においては、
EがC(O)であり;
Bがメチレンであり;
Zがカルボキシであり;
Wが結合手、(C1−C4)アルキレン又は-N(H)-であり;
R1がH又は(C1−C4)アルキルであり;
R2がH、(C1−C4)アルキル又は(C1−C4)アルコキシであり;
R3が(C4−C8)アルキルであり;
R5及びR6がそれぞれHであり;そして
【0019】
Aが、酸素、硫黄及び窒素から選択された1ヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の5〜6員環であるか、又は、独立して見て、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択された1〜4のヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の2つの縮合された5〜6員環から成る二環であり;
【0020】
前記A置換基が任意には、ハロ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、又は、モノ-N-又はジ-N,N-(C1−C6)アルキルアミノで独立して1,2又は3置換されており、前記(C1−C6)アルキル置換基又は(C1−C6)アルコキシ置換基は任意には、1〜9のフッ素及び製薬上容認可能なその塩で独立して置換されている。
【0021】
化合物群Aの中で好ましい化合物群をB群と称する。このB群は下記の化合物を含有する。すなわちB群においては、
R1がH又は(C1−C4)アルキルであり;
R2がH、(C1−C4)アルコキシ又は(C1−C2)アルキルであり;そして
Aがフェニルであり、該フェニル置換基が任意には、ハロ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、又は、モノ-N-又はジ-N,N-(C1−C6)アルキルアミノで独立して1,2又は3置換されており、前記(C1−C6)アルキル置換基又は(C1−C6)アルコキシ置換基は任意には、1〜9のフッ素及び製薬上容認可能なその塩で独立して置換されている。
【0022】
化合物群Bの中で好ましい化合物群をC群と称する。このC群は下記の化合物を含有する。すなわちC群においては、
WがN(H)-であり;
R1がH又は(C1−C4)アルキルであり;
R2がH、(C1−C4)アルコキシ又は(C1−C2)アルキルであり;
前記Aフェニル置換基が任意には、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、(C1−C2)アルコキシ、アミノ、モノ-N-又はジ-N,N-(C1−C2)アルキルアミノで独立して1置換又は2置換されており;そして
R3が(C6−C8)アルキル及び製薬上容認可能なその塩である。
【0023】
式(I)の特に好ましい化合物は、下記の化合物、すなわち、
(R)-3-(4-{2-[3-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
(S)-3-(4-{2-[3-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
(R)-2-エトキシ-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸;
【0024】
(S)-2-エトキシ-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸;
(R)-3-(4-{2-[3-(2,3-ジクロロ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
(S)-3-(4-{2-[3-(2,3-ジクロロ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
(R)-2-エトキシ-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸;
(S)-2-エトキシ-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸;
(R)-3-(4-{2-[3-(2,4-ジメチル-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
【0025】
(S)-3-(4-{2-[3-(2,4-ジメチル-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
(R)-3-(4-{2-[3-(4-tert-ブチル-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
(S)-3-(4-{2-[3-(4-tert-ブチル-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
及び前記化合物の製薬上容認可能な塩である。
【0026】
化合物群Cの中で特に好ましい化合物は、
a. R1が水素であり;
R2がエトキシであり;
R3がヘプチルであり;そして
Aが2,4-ジメトキシフェニルであるか;又は
b. R1が水素であり;
R2がエトキシであり;
R3がヘプチルであり;そして
Aが4-イソプロピルフェニルであるか;又は
c. R1が水素であり;
R2がエトキシであり;
R3がヘプチルであり;そして
Aが2,3-ジクロロフェニルであるか;又は
d. R1が水素であり;
R2がエトキシであり;
R3がヘプチルであり;そして
Aが4-トリフルオロメトキシフェニルであるか;又は
【0027】
e. R1が水素であり;
R2がエトキシであり;
R3がヘプチルであり;そして
Aが2,4-ジメチルフェニルであるか;又は
f. R1が水素であり;
R2がエトキシであり;
R3がヘプチルであり;そして
Aが4-第3ブチルフェニルである
化合物、及び前記化合物の製薬上容認可能な塩である。
【0028】
化合物群Bの中で好ましい化合物群をD群と称する。このD群は下記の化合物を含有する。すなわちD群においては、
Wがメチレンであり;
R1がH又は(C1−C4)アルキルであり;
R2がH、(C1−C4)アルコキシ又は(C1−C2)アルキルであり;
前記Aフェニル置換基が任意には、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C2)アルコキシ、アミノ、又は、モノ-N-又はジ-N,N-(C1−C2)アルキルアミノで独立して1置換又は2置換されており;そして
R3が(C4−C8)アルキル及び製薬上容認可能なその塩である。
【0029】
式(I)の特に好ましい化合物は、
(R)-3-[4-(2-{[(2,4-ジフルオロ-フェニル)-アセチル]-ヘプチル-アミノ}-エチル)フェニル]-2-エトキシ-プロピオン酸;
(S)-3-[4-(2-{[(2,4-ジフルオロ-フェニル)-アセチル]-ヘプチル-アミノ}-エチル)フェニル]-2-エトキシ-プロピオン酸;
(R)-2-エトキシ-3-{4-[2-(ヘプチル-p-トリアセチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-プロピオン酸;
(S)-2-エトキシ-3-{4-[2-(ヘプチル-p-トリアセチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-プロピオン酸;
及び前記化合物の製薬上容認可能な塩である。
【0030】
化合物群Dの中の特に好ましい化合物は、
a. R1が水素であり;
R2がエトキシであり;
R3がヘプチルであり;そして
Aが2,4-ジフルオロフェニルであるか;又は
b. R1が水素であり;
R2がエトキシであり;
R3がヘプチルであり;そして
Aが4-メチルフェニルである
である化合物、及び前記化合物の製薬上容認可能な塩である。
好ましい化合物群をE群と称する。このE群は、上記式(I)を有する下記の化合物を含有する。すなわちE群においては、
EがC(O)であり;
BがC(H)2であり;
Zがカルボキシであり;
Wが結合手、(C1−C4)アルキレン又は-N(H)-であり;
R1がH、(C1−C4)アルキル又は(C3−C6)シクロアルキルであり;
R2がH、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フェニルチオ、ベンジルチオ、又は(C3−C6)シクロアルキルであり、前記フェニル部分が任意には、シアノ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C2)アルコキシ、アミノ、又はモノ-N-又はジ-N,N-(C1−C2)アルキルアミノで独立して1又は2置換されており;
R3が(C4−C8)アルキルであり;
R5及びR6がそれぞれHであり;そして
【0031】
Aが酸素、硫黄及び窒素から選択された1ヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の5〜6員環であるか、又は、独立して見て、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択された1〜4のヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の2つの縮合された5〜6員環から成る二環であり;
前記A置換基が任意には、ハロ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、又は、モノ-N-又はジ-N,N-(C1−C6)アルキルアミノで独立して1,2又は3置換されており、前記(C1−C6)アルキル置換基又は(C1−C6)アルコキシ置換基は任意には、1〜9のフッ素及び製薬上容認可能なその塩で独立して置換されている。
【0032】
化合物群Eの中で好ましい化合物群をF群と称する。このF群は下記の化合物を含有する。すなわちF群においては、
WがN(H)-であり;
R1がH、(C1−C4)アルキル又は(C3−C6)シクロアルキルであり;
R2がH、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ又は(C3−C6)シクロアルキルであり、前記フェニル部分が任意には、シアノ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C2)アルコキシ、アミノ、又はモノ-N-又はジ-N,N-(C1−C2)アルキルアミノで独立して1又は2置換されており;
R3が(C6−C8)アルキルであり;
【0033】
R5及びR6がそれぞれHであり;そして
Aがフェニルであり、該A置換基が任意には、ハロ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、又は、モノ-N-又はジ-N,N-(C1−C6)アルキルアミノで独立して1,2又は3置換されており、前記(C1−C6)アルキル置換基又は(C1−C6)アルコキシ置換基は任意には、1〜9のフッ素及び製薬上容認可能なその塩で独立して置換されている。
【0034】
化合物群Fの中で好ましい化合物群をG群と称する。このG群は、下記の化合物を含有する。すなわちG群においては、
R1がHであり;
前記Aフェニル置換基が任意には、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C2)アルコキシ、アミノ、又はモノ-N-又はジ-N,N-(C1−C2)アルキルアミノ及び製薬上容認可能なその塩で独立して1又は2置換されている。
【0035】
式(I)の特に好ましい化合物は、下記の化合物、すなわち、
(R)-2-ベンジルオキシ-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸;
(S)-2-ベンジルオキシ-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸;
(R)-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-フェノキシ-プロピオン酸;
(S)-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-フェノキシ-プロピオン酸;
(R)-2-ベンジルオキシ-3-(4-{2-[3-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸;
(S)-2-ベンジルオキシ-3-(4-{2-[3-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸;
及び前記化合物の製薬上容認可能な塩である。
【0036】
化合物群Gの中で特に好ましい化合物は、
a. R2がベンジルオキシであり;
R3がヘプチルであり;そして
Aが4-イソプロピルフェニルであるか;又は
b. R2がフェノキシであり;
R3がヘプチルであり;そして
Aが4-イソプロピルフェニルであるか;又は
c. R2がベンジルオキシであり;
R3がヘプチルであり;そして
Aが2,4-メトキシフェニルである
化合物及び該化合物の製薬上容認可能な塩である、
化合物群Eの中で好ましい化合物群をH群と称する。このH群は、下記の化合物を含有する。すなわちH群においては、
【0037】
WがN(H)-であり;
R1がH、(C1−C4)アルキル又は(C1−C4)シクロアルキルであり;
R2がH、(C1−C4)アルキルチオ、フェニルチオ又はフェニルメチルチオであり、前記フェニル部分が任意には、シアノ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C2)アルコキシ、アミノ、又はモノ-N-又はジ-N,N-(C1−C2)アルキルアミノで独立して1又は2置換されており;
R3が(C6−C8)アルキルであり;
R5及びR6がそれぞれHであり;そして
Aがフェニルであり、該フェニル置換基が任意には、ハロ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、又は、モノ-N-又はジ-N,N-(C1−C6)アルキルアミノで独立して1,2又は3置換されており、前記(C1−C6)アルキル置換基又は(C1−C6)アルコキシ置換基は任意には、1〜9のフッ素及び製薬上容認可能なその塩で独立して置換されている。
【0038】
化合物群Hの中で好ましい化合物群をI群と称する。このI群は、下記の化合物を含有する。すなわちI群においては、
R1がHであり;
前記Aフェニル置換基が任意には、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C2)アルコキシ、アミノ、又は、モノ-N-又はジ-N,N-(C1−C2)アルキルアミノ及び製薬上容認可能なその塩で独立して1置換又は2置換されている。
【0039】
式(I)の特に好ましい化合物は、下記の化合物、すなわち、
(R)-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-イソプロピルスルファニル-プロピオン酸;
(S)-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-イソプロピルスルファニル-プロピオン酸;
(R)-2-ベンジルスルファニル-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸;
(S)-2-ベンジルスルファニル-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸;
(R)-2-エチルスルファニル-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸;
(S)-2-エチルスルファニル-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸;
(R)-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-フェニルスルファニル-プロピオン酸;
(S)-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-フェニルスルファニル-プロピオン酸;
及び前記化合物の製薬上容認可能な塩である。
【0040】
化合物群Iの中で特に好ましい化合物は、
a. R2がイソプロピルチオであり;
R3がヘプチルであり;そして
Aが4-イソプロピルフェニルであるか;又は
b. R2がベンジルチオであり;
R3がヘプチルであり;そして
Aが4-イソプロピルフェニルであるか;又は
c. R2がエチルチオであり;
R3がヘプチルであり;そして
Aが4-イソプロピルフェニルであるか;又は
d. R2がフェニルチオであり;
R3がヘプチルであり;そして
Aが4-イソプロピルフェニルである
化合物及び該化合物の製薬上容認可能な塩である。
【0041】
式(I)の特に好ましい化合物は、
EがC(O)であり;
BがC(H)2であり;
Zがカルボキシであり;
Wが結合手又は(C1−C4)アルキレンであり;
R1がH、(C1−C4)アルキル又は(C3−C6)シクロアルキルであり;
R2がH、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フェニルチオ、ベンジルチオ、又は(C1−C4)シクロアルキルであり、前記フェニル部分が任意には、シアノ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C2)アルコキシ、アミノ、又はモノ-N-又はジ-N,N-(C1−C2)アルキルアミノで独立して1又は2置換されており;
R3が(C4−C8)アルキルであり;
R5及びR6がそれぞれHであり;そして
【0042】
Aが酸素、硫黄及び窒素から選択された1ヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の5〜6員環であるか、又は、独立して見て、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択された1〜4のヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の2つの縮合された5〜6員環から成る二環であり;
前記A置換基が任意には、ハロ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、又は、モノ-N-又はジ-N,N-(C1−C6)アルキルアミノで独立して1,2又は3置換されており、前記(C1−C6)アルキル置換基又は(C1−C6)アルコキシ置換基は任意には、1〜9のフッ素及び製薬上容認可能なその塩で独立して置換されている。
【0043】
本発明の別の観点は、哺乳動物(ヒトを含む)における肥満症、体重超過状態、高トリグリセリド血症、高脂質血症、低アルファリポ蛋白血症、X症候群、糖尿病(I型及び/又はII型)、高インスリン血症、耐糖能異常、インスリン抵抗性、糖尿病性合併症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、冠状動脈性心臓病、高コレステロール血症、炎症、血栓症又は鬱血性心不全を治療する方法であって、前記哺乳動物に、式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩を治療上効果的な量だけ投与することを含む、治療方法に関する。
【0044】
本発明のさらに別の観点は、哺乳動物(ヒトを含む)における肥満症を治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に、式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩を肥満症治療量だけ投与することにより前記治療を行う、治療法に関する。
【0045】
本発明のさらに別の観点は、哺乳動物(ヒトを含む)における減量誘発法であって、哺乳動物に、式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩を治療上効果的な量だけ投与することにより前記減量誘発を行う、減量誘発法に関する。
【0046】
本発明のさらに別の観点は、哺乳動物(ヒトを含む)における体重超過状態を治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に、式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩を、体重超過状態を治療する量だけ投与することにより前記治療を行う、治療法に関する。
【0047】
本発明のさらに別の観点は、哺乳動物(ヒトを含む)における高トリグリセリド血症を治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に、式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩を、高トリグリセリド血症を治療する量だけ投与することにより前記治療を行う、治療法に関する。
【0048】
本発明のさらに別の観点は、哺乳動物(ヒトを含む)における高脂質血症を治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に、式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩を、高脂質血症を治療する量だけ投与することにより前記治療を行う、治療法に関する。
【0049】
本発明のさらに別の観点は、哺乳動物(ヒトを含む)における低アルファリポ蛋白血症を治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に、式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩を、低アルファリポ蛋白血症を治療する量だけ投与することにより前記治療を行う、治療法に関する。
【0050】
本発明のさらに別の観点は、哺乳動物(ヒトを含む)におけるX症候群を治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に、式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩を、X症候群を治療する量だけ投与することにより前記治療を行う、治療法に関する。
【0051】
本発明のさらに別の観点は、哺乳動物(ヒトを含む)における糖尿病(特にII型)を治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に、式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩を、糖尿病を治療する量だけ投与することにより前記治療を行う、治療法に関する。
【0052】
本発明のさらに別の観点は、哺乳動物(ヒトを含む)における高インスリン血症を治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に、式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩を、高インスリン血症を治療する量だけ投与することにより前記治療を行う、治療法に関する。
【0053】
本発明のさらに別の観点は、哺乳動物(ヒトを含む)における耐糖能異常を治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に、式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩を、耐糖能異常病を治療する量だけ投与することにより前記治療を行う、治療法に関する。
【0054】
本発明のさらに別の観点は、哺乳動物(ヒトを含む)におけるインスリン抵抗性を治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に、式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩を、インスリン抵抗性を治療する量だけ投与することにより前記治療を行う、治療法に関する。
【0055】
本発明のさらに別の観点は、哺乳動物(ヒトを含む)における糖尿病性合併症(例えば神経障害、腎症、網膜症又は白内障)を治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に、式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩を、糖尿病性合併症を治療する量だけ投与することにより前記治療を行う、治療法に関する。
【0056】
本発明のさらに別の観点は、哺乳動物(ヒトを含む)におけるアテローム性動脈硬化症を治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に、式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩を、アテローム性動脈硬化症を治療する量だけ投与することにより前記治療を行う、治療法に関する。
【0057】
本発明のさらに別の観点は、哺乳動物(ヒトを含む)における高血圧を治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に、式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩を、高血圧を治療する量だけ投与することにより前記治療を行う、治療法に関する。
【0058】
本発明のさらに別の観点は、哺乳動物(ヒトを含む)における冠状動脈性心臓病を治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に、式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩を、冠状動脈性心臓病を治療する量だけ投与することにより前記治療を行う、治療法に関する。
【0059】
本発明のさらに別の観点は、哺乳動物(ヒトを含む)における高コレステロール血症を治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に、式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩を、高コレステロール血症を治療する量だけ投与することにより前記治療を行う、治療法に関する。
【0060】
本発明のさらに別の観点は、哺乳動物(ヒトを含む)における炎症を治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に、式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩を、炎症を治療する量だけ投与することにより前記治療を行う、治療法に関する。
【0061】
本発明のさらに別の観点は、哺乳動物(ヒトを含む)における鬱血性心不全を治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に、式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩を、鬱血性心不全を治療する量だけ投与することにより前記治療を行う、治療法に関する。
【0062】
式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩の好ましい用量は、約0.001〜約100mg/kg/日である。式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩の特に好ましい用量は、約0.01〜約10mg/kg/日である。
【0063】
本発明はまた、製薬組成物であって、該製薬組成物が式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩と、製薬上容認可能なビヒクル、キャリヤ又は希釈剤とを含む、製薬組成物に関する。好ましくはこの組成物は、治療上効果的な量の式(I)の化合物を含む。
【0064】
本発明はまた、哺乳動物(ヒトを含む)における肥満症、体重超過状態、高トリグリセリド血症、高脂質血症、低アルファリポ蛋白血症、X症候群、糖尿病(特にII型)、高インスリン血症、耐糖能異常、インスリン抵抗性、糖尿病性合併症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、冠状動脈性心臓病、高コレステロール血症、炎症、又は鬱血性心不全を治療するための製薬組成物であって、該製薬組成物が治療上効果的な量の式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩と、製薬上容認可能なビヒクル、希釈剤又はキャリヤとを含む、製薬組成物に関する。
【0065】
本発明はまた、哺乳動物(ヒトを含む)における肥満症を治療するための製薬組成物であって、該製薬組成物が、肥満症を治療する量の式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩と、製薬上容認可能なビヒクル、希釈剤又はキャリヤとを含む、製薬組成物に関する。
【0066】
本発明はまた、哺乳動物(ヒトを含む)における体重超過状態を治療するための製薬組成物であって、該製薬組成物が、体重超過状態を治療する量の式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩と、製薬上容認可能なビヒクル、希釈剤又はキャリヤとを含む、製薬組成物に関する。
【0067】
本発明はまた、哺乳動物(ヒトを含む)における高トリグリセリド血症を治療するための製薬組成物であって、該製薬組成物が、高トリグリセリド血症を治療する量の式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩と、製薬上容認可能なビヒクル、希釈剤又はキャリヤとを含む、製薬組成物に関する。
【0068】
本発明はまた、哺乳動物(ヒトを含む)における高脂質血症を治療するための製薬組成物であって、該製薬組成物が、高脂質血症を治療する量の式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩と、製薬上容認可能なビヒクル、希釈剤又はキャリヤとを含む、製薬組成物に関する。
【0069】
本発明はまた、哺乳動物(ヒトを含む)における低アルファリポ蛋白血症を治療するための製薬組成物であって、該製薬組成物が、低アルファリポ蛋白血症を治療する量の式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩と、製薬上容認可能なビヒクル、希釈剤又はキャリヤとを含む、製薬組成物に関する。
本発明はまた、哺乳動物(ヒトを含む)におけるX症候群を治療するための製薬組成物であって、該製薬組成物が、X症候群を治療する量の式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩と、製薬上容認可能なビヒクル、希釈剤又はキャリヤとを含む、製薬組成物に関する。
【0070】
本発明はまた、哺乳動物(ヒトを含む)における糖尿病(特にII型)を治療するための製薬組成物であって、該製薬組成物が、糖尿病(特にII型)を治療する量の式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩と、製薬上容認可能なビヒクル、希釈剤又はキャリヤとを含む、製薬組成物に関する。
【0071】
本発明はまた、哺乳動物(ヒトを含む)における高インスリン血症を治療するための製薬組成物であって、該製薬組成物が、高インスリン血症を治療する量の式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩と、製薬上容認可能なビヒクル、希釈剤又はキャリヤとを含む、製薬組成物に関する。
【0072】
本発明はまた、哺乳動物(ヒトを含む)における耐糖能異常を治療するための製薬組成物であって、該製薬組成物が、耐糖能異常を治療する量の式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩と、製薬上容認可能なビヒクル、希釈剤又はキャリヤとを含む、製薬組成物に関する。
【0073】
本発明はまた、哺乳動物(ヒトを含む)におけるインスリン抵抗性を治療するための製薬組成物であって、該製薬組成物が、インスリン抵抗性を治療する量の式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩と、製薬上容認可能なビヒクル、希釈剤又はキャリヤとを含む、製薬組成物に関する。
【0074】
本発明はまた、哺乳動物(ヒトを含む)における糖尿病性合併症(例えば神経障害、腎症、網膜症又は白内障)を治療するための製薬組成物であって、該製薬組成物が、糖尿病性合併症を治療する量の式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩と、製薬上容認可能なビヒクル、希釈剤又はキャリヤとを含む、製薬組成物に関する。
【0075】
本発明はまた、哺乳動物(ヒトを含む)におけるアテローム性動脈硬化症を治療するための製薬組成物であって、該製薬組成物が、アテローム性動脈硬化症を治療する量の式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩と、製薬上容認可能なビヒクル、希釈剤又はキャリヤとを含む、製薬組成物に関する。
本発明はまた、哺乳動物(ヒトを含む)における高血圧を治療するための製薬組成物であって、該製薬組成物が、高血圧を治療する量の式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩と、製薬上容認可能なビヒクル、希釈剤又はキャリヤとを含む、製薬組成物に関する。
【0076】
本発明はまた、哺乳動物(ヒトを含む)における冠状動脈性心臓病を治療するための製薬組成物であって、該製薬組成物が、冠状動脈性心臓病を治療する量の式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩と、製薬上容認可能なビヒクル、希釈剤又はキャリヤとを含む、製薬組成物に関する。
【0077】
本発明はまた、哺乳動物(ヒトを含む)における高コレステロール血症を治療するための製薬組成物であって、該製薬組成物が、高コレステロール血症を治療する量の式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩と、製薬上容認可能なビヒクル、希釈剤又はキャリヤとを含む、製薬組成物に関する。
【0078】
本発明はまた、哺乳動物(ヒトを含む)における炎症を治療するための製薬組成物であって、該製薬組成物が、炎症を治療する量の式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩と、製薬上容認可能なビヒクル、希釈剤又はキャリヤとを含む、製薬組成物に関する。
【0079】
本発明はまた、哺乳動物(ヒトを含む)における鬱血性心不全を治療するための製薬組成物であって、該製薬組成物が、鬱血性心不全を治療する量の式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩と、製薬上容認可能なビヒクル、希釈剤又はキャリヤとを含む、製薬組成物に関する。
【0080】
本発明はまた、製薬複合組成物であって、該製薬複合組成物が、
式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩である第1の化合物;
リパーゼ阻害剤、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、HMG-CoAシンターゼ阻害剤、HMG-CoAレダクターゼ遺伝子発現阻害剤、HMG-CoAシンターゼ遺伝子発現阻害剤、ミクロソーム・トリグリセリド転移蛋白質(MTP)/Apo B分泌阻害剤、コレステロール・エステル転移蛋白質(CETP)阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、スクアレン・シンテターゼ阻害剤、スクアレン・エポキシダーゼ阻害剤、スクアレン・シクラーゼ阻害剤、スクアレン・エポキシダーゼ/スクアレン・シクラーゼ複合阻害剤、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、アシル-CoA:コレステロール・アシル・トランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤、又は胆汁酸封鎖剤である第2の化合物;及び/又は任意には、
製薬上容認可能なビヒクル、希釈剤又はキャリヤ
を含む治療上効果的な量の組成物を含む、製薬複合組成物に関する。
【0081】
第2の化合物の中で好ましいのは、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤及びCETP阻害剤である。
特に好ましいHMG-CoAレダクターゼ阻害剤はロバスタチン、ロスバスタチン、イタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン又はリバスタチン、又はこれらの製薬上容認可能な塩である。
【0082】
本発明の別の観点は、哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症を治療する方法であって、
式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩である第1の化合物と;
リパーゼ阻害剤、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、HMG-CoAシンターゼ阻害剤、HMG-CoAレダクターゼ遺伝子発現阻害剤、HMG-CoAシンターゼ遺伝子発現阻害剤、MTP/Apo B分泌阻害剤、CETP阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、スクアレン・シンテターゼ阻害剤、スクアレン・エポキシダーゼ阻害剤、スクアレン・シクラーゼ阻害剤、スクアレン・エポキシダーゼ/スクアレン・シクラーゼ複合阻害剤、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ACAT阻害剤、又は胆汁酸封鎖剤である第2の化合物とを、治療効果を奏する第1及び第2の化合物量だけ、アテローム性動脈硬化症を患う哺乳動物に投与することを含む、アテローム性動脈硬化症を治療する方法に関する。
【0083】
上記方法の好ましい観点では、第2の化合物はHMG-CoAレダクターゼ阻害剤及びCETP阻害剤である。
【0084】
上記方法の特に好ましい観点では、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤はロバスタチン、ロスバスタチン、イタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン又はリバスタチン、又はこれらの製薬上容認可能な塩である。
本発明のさらに別の観点は、キットであって:
a. 第1の単位剤形における、式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩である第1の化合物、及び製薬上容認可能なキャリヤ、ビヒクル又は希釈剤と;
【0085】
b. 第2の単位剤形における、リパーゼ阻害剤、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、HMG-CoAシンターゼ阻害剤、HMG-CoAレダクターゼ遺伝子発現阻害剤、HMG-CoAシンターゼ遺伝子発現阻害剤、MTP/Apo B分泌阻害剤、CETP阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、スクアレン・シンテターゼ阻害剤、スクアレン・エポキシダーゼ阻害剤、スクアレン・シクラーゼ阻害剤、スクアレン・エポキシダーゼ/スクアレン・シクラーゼ複合阻害剤、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ACAT阻害剤、又は胆汁酸封鎖剤である第2の化合物、及び製薬上容認可能なキャリヤ、ビヒクル又は希釈剤と;
【0086】
c. 前記第1の化合物と第2の化合物とが治療効果を奏する量で存在する、前記第1及び第2の剤形を含有する手段と、
を含むキットに関する。
【0087】
上記方法の好ましい観点では、第2の化合物はHMG-CoAレダクターゼ阻害剤及びCETP阻害剤である。
上記方法の特に好ましい観点では、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤はロバスタチン、ロスバスタチン、イタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン又はリバスタチン、又はこれらの製薬上容認可能な塩である。
【0088】
本発明はまた、製薬複合組成物であって、該製薬複合組成物が、
式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩である第1の化合物;
アルドース・レダクターゼ阻害剤、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、グルコーゲン分解阻害剤、グリコーゲン・ホスホリラーゼ阻害剤、ソルビトール・デヒドロゲナーゼ阻害剤、インスリン、インスリン類似体、インスリノトロピン、スルホニル尿素、スルホニル尿素類似体、ビグアナイド、イミダゾリン、インスリン分泌促進薬、リノグリライド、グリタゾン、グルコシダーゼ阻害剤、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート、ボグリボーズ、カミグリボーズ、β-アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、バナジウム酸塩、バナジウム錯体(例えばNaglivan(登録商標))、ペルオキソバナジウム錯体、アミリン・アンタゴニスト、グルカゴン・アンタゴニスト、糖新生阻害剤、ソマトスタチン類似体、抗脂肪分解剤、ニコチン酸、アシピモックス、プラムリンタイド(Symlin(登録商標))及びナテグリニドから選択された糖尿病治療薬である第2の化合物;及び/又は任意には、
製薬的なビヒクル、希釈剤又はキャリヤ
を含む治療上効果的な量の組成物を含む、製薬複合組成物に関する。
【0089】
第2の化合物の中で好ましいのは、クロルプロパミド、グリベンクラミド、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、Glypizide(登録商標)、グリメピリド、レパグリニド、メグリチニド、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ダルグリタゾン、クロモキシール、エトモキシールである。
【0090】
特に好ましい第2の化合物は、グリベンクラミド、Glypizide(登録商標)、グリメピリド、レパグリニド、メトホルミン及びピオグリタゾンである。
【0091】
本発明の別の観点は、哺乳動物における糖尿病を治療する方法であって、
式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩である第1の化合物と;
アルドース・レダクターゼ阻害剤、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、グルコーゲン分解阻害剤、グリコーゲン・ホスホリラーゼ阻害剤、ソルビトール・デヒドロゲナーゼ阻害剤、インスリン、インスリン類似体、インスリノトロピン、スルホニル尿素、スルホニル尿素類似体、ビグアナイド、イミダゾリン、インスリン分泌促進薬、リノグリライド、グリタゾン、α-グルコシダーゼ阻害剤、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート、ボグリボーズ、カミグリボーズ、β-アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、バナジウム酸塩、バナジウム錯体(例えばNaglivan(登録商標))、ペルオキソバナジウム錯体、アミリン・アンタゴニスト、グルカゴン・アンタゴニスト、糖新生阻害剤、ソマトスタチン類似体、抗脂肪分解剤、ニコチン酸、アシピモックス、プラムリンタイド(Symlin(登録商標))及びナテグリニドから選択された糖尿病治療薬である第2の化合物とを、治療効果を奏する第1及び第2の化合物量だけ、糖尿病を患う哺乳動物に投与することを含む、糖尿病を治療する方法に関する。
【0092】
上述の方法の好ましい観点では、第2の化合物は、クロルプロパミド、グリベンクラミド、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、Glypizide(登録商標)、グリメピリド、レパグリニド、メグリチニド、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ダルグリタゾン、クロモキシール又はエトモキシールである。
【0093】
上述の方法の特に好ましい観点では、第2の化合物は、グリベンクラミド、Glypizide(登録商標)、グリメピリド、レパグリニド、メトホルミン又はピオグリタゾンである。
本発明のさらに別の観点は、キットであって:
【0094】
a. 第1の単位剤形における、式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩である第1の化合物、及び製薬上容認可能なビヒクル、希釈剤又はキャリヤと;
【0095】
b. 第2の単位剤形における、アルドース・レダクターゼ阻害剤、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、グルコーゲン分解阻害剤、グリコーゲン・ホスホリラーゼ阻害剤、ソルビトール・デヒドロゲナーゼ阻害剤、インスリン、インスリン類似体、インスリノトロピン、スルホニル尿素、スルホニル尿素類似体、ビグアナイド、イミダゾリン、インスリン分泌促進薬、リノグリライド、グリタゾン、グルコシダーゼ阻害剤、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート、ボグリボーズ、カミグリボーズ、β-アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、バナジウム酸塩、バナジウム錯体(例えばNaglivan(登録商標))、ペルオキソバナジウム錯体、アミリン・アンタゴニスト、グルカゴン・アンタゴニスト、糖新生阻害剤、ソマトスタチン類似体、抗脂肪分解剤、ニコチン酸、アシピモックス、プラムリンタイド(Symlin(登録商標))及びナテグリニドから選択された糖尿病治療薬である第2の化合物、及び製薬上容認可能なビヒクル、希釈剤又はキャリヤと;
【0096】
c. 前記第1の化合物と第2の化合物とが治療効果を奏する量で存在する、前記第1及び第2の剤形を含有する手段と、
を含むキットに関する。
【0097】
第2の化合物の中で好ましいのは、クロルプロパミド、グリベンクラミド、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、Glypizide(登録商標)、グリメピリド、レパグリニド、メグリチニド、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ダルグリタゾン、クロモキシール又はエトモキシールである。
【0098】
特に好ましい第2の化合物は、グリベンクラミド、Glypizide(登録商標)、グリメピリド、レパグリニド、メトホルミン又はピオグリタゾンである。
本発明はまた、製薬複合組成物であって、該製薬複合組成物が、
式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩である第1の化合物;
フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、偽エフェドリン、フェンテルミン、神経ペプチドYアンタゴニスト、β3-アドレナリン性受容体アゴニスト、コレシストキニン-Aアゴニスト、モノアミン再取込み阻害剤、交感神経様作用薬、セロトニン作用薬、ドーパミン・アゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン受容体アゴニスト又は擬似体、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、レプチン、OB蛋白質、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニン・アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、ボンベシン・アゴニスト、神経ペプチド-Yアンタゴニスト、サイロキシン、甲状腺様作用薬、デヒドロエピアンドロステロン又はその類似体、グルココルチコイド受容体モジュレータ、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合蛋白質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1受容体アゴニスト、又は毛様体神経栄養因子である第2の化合物;及び/又は任意には、
製薬上容認可能なビヒクル、希釈剤又はキャリヤ
を含む治療上効果的な量の組成物を含む、製薬複合組成物に関する。
【0099】
第2の化合物の中で好ましいのはオルリスタート、シブトラミン又はブロモクリプチンである。
本発明の別の観点は、哺乳動物における肥満症を治療する方法であって、
式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩である第1の化合物と;
フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、偽エフェドリン、フェンテルミン、神経ペプチドYアンタゴニスト、β3-アドレナリン性受容体アゴニスト、コレシストキニン-Aアゴニスト、モノアミン再取込み阻害剤、交感神経様作用薬、セロトニン作用薬、ドーパミン・アゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン受容体アゴニスト又は擬似体、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、レプチン、OB蛋白質、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニン・アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、ボンベシン・アゴニスト、神経ペプチド-Yアンタゴニスト、サイロキシン、甲状腺様作用薬、デヒドロエピアンドロステロン又はその類似体、グルココルチコイド受容体モジュレータ、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合蛋白質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1受容体アゴニスト、又は毛様体神経栄養因子である第2の化合物とを、治療効果を奏する第1及び第2の化合物量だけ、肥満症を患う哺乳動物に投与することを含む、肥満症を治療する方法に関する。
【0100】
上記方法の好ましい観点において、第2の化合物はオルリスタート、シブトラミン又はブロモクリプチンである。
【0101】
本発明のさらに別の観点は、キットであって:
【0102】
a. 第1の単位剤形における、式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩である第1の化合物、及び製薬上容認可能なキャリヤ、ビヒクル又は希釈剤と;
【0103】
b. 第2の単位剤形における、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、偽エフェドリン、フェンテルミン、神経ペプチドYアンタゴニスト、β3-アドレナリン性受容体アゴニスト、コレシストキニン-Aアゴニスト、モノアミン再取込み阻害剤、交感神経様作用薬、セロトニン作用薬、ドーパミン・アゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン受容体アゴニスト又は擬似体、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、レプチン、OB蛋白質、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニン・アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、ボンベシン・アゴニスト、神経ペプチド-Yアンタゴニスト、サイロキシン、甲状腺様作用薬、デヒドロエピアンドロステロン又はその類似体、グルココルチコイド受容体モジュレータ、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合蛋白質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1受容体アゴニスト、及び毛様体神経栄養因子である第2の化合物、及び製薬上容認可能なキャリヤ、ビヒクル又は希釈剤と;
【0104】
c. 前記第1の化合物と第2の化合物とが治療効果を奏する量で存在する、前記第1及び第2の剤形を含有する手段と、
を含むキットに関する。
【0105】
好ましい第2の化合物はオルリスタート、シブトラミン又はブロモクリプチンである。
本発明はまた、製薬複合組成物であって、該製薬複合組成物が、
式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩である第1の化合物;
高血圧治療薬である第2の化合物;及び/又は任意には、
製薬的なビヒクル、希釈剤又はキャリヤ
を含む治療上効果的な量の組成物を含む、製薬複合組成物に関する。
【0106】
好ましい高血圧治療薬は、カルシウムチャネル遮断薬、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤又は利尿薬である。
【0107】
本発明の別の観点は、哺乳動物における高血圧を治療する方法であって、
式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩である第1の化合物と;
高血圧治療薬である第2の化合物とを、治療効果を奏する第1及び第2の化合物量だけ、高血圧を患う哺乳動物に投与することを含む、高血圧を治療する方法に関する。
【0108】
好ましい高血圧治療薬は、カルシウムチャネル遮断薬、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤又は利尿薬である。
【0109】
本発明のさらに別の観点は、キットであって:
a. 第1の単位剤形における、式(I)の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩である第1の化合物、及び製薬上容認可能なキャリヤ、ビヒクル又は希釈剤と;
b. 第2の単位剤形における、高血圧治療薬である第2の化合物、及び製薬上容認可能なビヒクル、希釈剤又はキャリヤと;
c. 前記第1の化合物と第2の化合物とが治療効果を奏する量で存在する、前記第1及び第2の剤形を含有する手段と、
を含むキットに関する。
【0110】
好ましい高血圧治療薬は、カルシウムチャネル遮断薬、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤又は利尿薬である。
【0111】
本明細書中に使用された「治療」という用語は、予防処置(例えば予防薬)及び緩和治療を含む。
「製薬上容認可能な」とは、キャリヤ、希釈剤、賦形剤及び/又は塩が、配合物の他の成分と相容性を有さなければならず、その受容者に対して有害であってはならないことを意味する。
【0112】
X症候群とは、内臓肥満症、高脂質血症、脂質血異常、高血糖症、高血圧及び潜在的には高尿酸血症及び腎臓機能障害を含む他の障害と関連する、上昇したインスリン濃度の存在として定義される一般臨床障害を意味する。
【0113】
「プロドラッグ」とは、投与に続いて、何らかの化学的又は生理学的なプロセスを介してin vivoで薬剤を放出する薬剤前駆体である化合物を意味する(例えば、生理学的pHにされ、又は酵素作用を受けたプロドラッグが所望の薬剤の形に変換される)。一例としてのプロドラッグは、分解すると相応の遊離酸を放出し、式(I)化合物のこのような加水分解型エステル形成残基の一例としては、カルボキシル部分を有する残基が挙げられる。この場合遊離水素は、(C1−C4)アルキル、(C2−C7)アルカノイルオキシメチル、炭素原子数4〜9の1-(アルカノイルオキシ)エチル、炭素原子数5〜10の1-メチル-1-(アルカノイルオキシ)-エチル、炭素原子数3〜6のアルコキシカルボニルオキシメチル、炭素原子数4〜7の(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、炭素原子数5〜8の1-メチル-1-(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、炭素原子数3〜9のN-(アルコキシカルボニル)アミノメチル、炭素原子数4〜10の1-(N-(アルコキシカルボニル)アミノ)エチル、3-フタリジル、4-クロトノラクトニル、ガンマ-ブチロラクトン-4-イル、ジ-N,N-(C1−C2)アルキルアミノ(C2−C3)アルキル(例えばβ-ジメチルアミノエチル)、カルバモイル-(C1−C2)アルキル、N,N-ジ(C1−C2)アルキルカルバモイル-(C1−C2)アルキル及びピペリジノ-、ピロリジノ-又はモルホリノ(C2−C3)アルキルによって置換される。
【0114】
下記の段落には、本明細書中に含まれる総称的な環の説明に対応する環の具体例を記載する。
酸素、窒素及び硫黄から独立して選択された1又は2のヘテロ原子を任意に有する5〜6員環の一例としては、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリジアジニル、ピリミジニル及びピラジニルが挙げられる。
【0115】
酸素、硫黄及び窒素から独立して選択された1〜4のヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の5〜8員環の一例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びフェニルが挙げられる。さらに、5員環の一例としては、2H-ピロリル、3H-ピロリル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、ピロリジニル、1,3-ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、2H-イミダゾリル、2-イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、2-ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,2-ジチオリル、1,3-ジチオリル、3H-1,2-オキサチオリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアロリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,3,4-オキサトリアゾリル、1,2,3,5-オキサトリアゾリル、3H-1,2,3-ジオキサゾリル、1,2,4-ジオキサゾリル、1,3,2-ジオキサゾリル、1,3,4-ジオキサゾリル、5H-1,2,5-オキサチアゾリル及び1,3-オキサチオリルが挙げられる。
【0116】
6員環のさらなる一例としては、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、1,2-ジオキシニル、1,3-ジオキシニル、1,4-ジオキサニル、モルホリニル、1,4-ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5-トリチアニル、4H-1,2-オキサジニル、2H-1,3-オキサジニル、6H-1,3-オキサジニル、6H-1,2-オキサジニル、1,4-オキサジニル、2H-1,2-オキサジニル、4H-1,4-オキサジニル、1,2,5-オキサチアジニル、1,4-オキサジニル、o-イソオキサジニル、p-イソオキサジニル、1,2,5-オキサチアジニル、1,2,6-オキサチアジニル、1,4,2-オキサジアジニル及び1,3,5,2-オキサジアジニルが挙げられる。
【0117】
7員環の更なる一例としては、アゼピニル、オキセピニル及びチエピニルが挙げられる。
8員環の更なる一例としては、シクロオクチル、シクロオクテニル及びシクロオクタジエニルが挙げられる。
【0118】
独立して見て、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択された1〜4のヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の2つの縮合された5〜6員環から成る二環の一例としては、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、3H-インドリル、1H-イソインドリル、インドリニル、シクロペンタ(b)ピリジニル、ピラノ(3,4-b)ピロリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾ(b)チエニル、ベンゾ(c)チエニル、1H-インダゾリル、インドキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタルアジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,8-ナフチリジニル、プテリジニル、7-ビシクロ[4.2.0]オクタ-1,3,5-トリエニル、インデニル、イソインデニル、ナフチル、テトラリニル、デカリニル、2H-1-ベンゾピラニル、ピリド(3,4-b)-ピリジニル、ピリド(3,2-b)-ピリジニル、ピリド(4,3-b)-ピリジニル、2H-1,3-ベンゾオキサジニル、2H-1,4-ベンゾオキサジニル、1H-2,3-ベンゾオキサジニル、4H-3,1-ベンゾオキサジニル、2H-1,2-ベンゾオキサジニル及び4H-1,4-ベンゾオキサジニルが挙げられる。
【0119】
アルキレンとは、飽和型炭化水素(直鎖状又は枝分かれ状)であって、水素原子が末端炭素のそれぞれから除去されているものを意味する。このような基の例(指定された長さが具体例を包含すると仮定して)は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレンである。
【0120】
ハロとは、クロロ、ブロモ、ヨード又はフルオロを意味する。
アルキルとは、直鎖状飽和型炭化水素又は枝分かれ鎖状飽和型炭化水素を意味する。このようなアルキル基の例(指定された長さが具体例を包含すると仮定して)は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、第3ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、第3ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル及びオクチルである。
アルコキシは、オキシを介して結合された直鎖状飽和型アルキル、又は枝分かれ鎖状飽和型アルキルを意味する。このようなアルコキシ基の例(指定された長さが具体例を包含すると仮定して)は、メトキシ、エトキシ、ポロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第3ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、第3ペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ヘプトキシ及びオクトキシである。
本明細書に使用される「モノ-N-又はジ-N,N-(C1−Cx)アルキル…」という用語は、ジ-N,N-(C1−Cx)アルキル…(xは整数を意味する)の時に独立して見た場合の(C1−Cx)アルキル部分を意味する。
【0121】
なお、炭素環部分又は複素環部分が、特定の結合点の表記なしに異なる環原子を介して指定基質に結合又は付着される場合には、炭素原子を介してであれ、例えば3価窒素原子を介してであれ、可能な全ての点が意図されるものとする。例えば「ピリジル」という用語は、2-、3-又は4-ピリジルを意味し、「チエニル」という用語は、2-又は3-チエニル(以下同様)を意味する。
【0122】
「該炭素は任意には、ハロで独立して1,2又は3置換されており、該炭素は任意には、ヒドロキシで1置換されており、該炭素は任意には、オキソで1置換されており」という言い回し(例えば請求項1)の中の「該炭素」とは、結合炭素を含む炭素鎖における炭素のそれぞれを意味する。
【0123】
「製薬上容認可能な塩」という表現はアニオンを含有する非毒性アニオン系塩、例えば塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩及び4-トルエン-スルホン酸塩を意味する。この表現はまた、非毒性カチオン系塩、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム又はプロトン化ベンザチン(N,N-ジベンジルエチレンジアミン)、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグラミン(N-メチル-グルカミン)、ベネタミン(N-ベンジルフェネチルアミン)、ピペラジン又はトロメタミン(2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-1,3-プロパンジオール)をも意味する。
【0124】
本明細書に使用される「反応不活性溶剤」及び「不活性溶剤」という表現は、出発材料、試薬、中間物又は生成物と、所望の生成物産出に不都合な影響を与えるようには相互作用しない溶剤又はその混合物を意味する。
【0125】
本発明の或る化合物が、特定の立体化学的又は幾何学的な形態にある1種又は2種以上の原子を含有することになり、立体異性体及び立体配置異性体をもたらすことは、当業者には明らかである。このような異性体及びこれらの混合物は全て本発明に含まれる。本発明の化合物の水和物及び溶媒化合物もまた本発明に含まれる。
【0126】
本発明はまた、同位体標識化合物をも含む。これらの同位体標識化合物は本明細書に開示された化合物と構造的には同一であるが、しかし、1種又は2種以上の原子が、天然に通常見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換されている点で異なる。本発明の化合物中に取り入れることができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素、塩素、例えばそれぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F及び36Clが挙げられる。前述の同位体及び/又は他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩は、本発明の範囲内にある。本発明の或る同位体標識化合物、例えば放射性同位体、例えば3H及び14Cが取り入れられた化合物は、薬物及び/又は基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化同位体、すなわち3H同位体及び炭素-14、すなわち14C同位体は、その調製しやすさ及び検出可能性に関して特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えばジューテリウム、すなわち2Hで置換すると、代謝安定性が大きくなり、例えばin vivoで半減期が増大するか又は所要用量が減少することから、或る一定の治療上の利点が得られ、従っていくつかの環境において好ましい。本発明の同位体標識化合物及びこれらのプロドラッグは一般には、周知の手順又は参照手順を実施し、また非同位体標識試薬の代わりに、容易に入手可能な同位体標識試薬を使用することにより、調製することができる。
【0127】
本明細書で参照した全ての特許明細書及び特許出願明細書を参考のため、本明細書中に引用する。
【0128】
DTTはジチオスレイトールを意味する。DMSOはジメチルスルホキシドを意味する。EDTAはエチレンジアミンテトラ酢酸を意味する。
【0129】
本発明の他の特徴及び利点は、このような説明及び本発明を記述する添付の特許請求の範囲から明らかとなる。
【発明を実施するための最良の形態】
【0130】
発明の詳細な説明
一般に、本発明の化合物は化学業界において周知のものと類似の方法を含む方法によって製造することができる。本発明の化合物を製造するための或る特定の方法を、本発明の更なる特徴として提供し、以下の反応スキームによって例示する。試験の項にその他の方法を記載する。
【0131】
【化2】
【化3】
【化4】
【化5】
【0132】
最初に注意すべき点として、式(I)の調製において、本明細書中に記載された化合物の調製に際して有用な製造法のうちのいくつかは、遠隔官能基(例えば式(I)前駆物質内の第1級アミン、第2級アミン、カルボキシル)の保護を必要とすることがある。このような保護の必要性は、遠隔官能基の性質及び製造法の条件に応じて異なってくる。このような保護の必要性は、当業者によって容易に見極めることができる。このような保護/脱保護の利用もまた、当業者の技術範囲内にある。保護基及びこれらの使用に関する一般的な記述については、T.W.Greene「有機合成における保護基 (Protective Groups in Organic Synthesis)」 John Wiley & Sons, New York, 1991を参照されたい。
【0133】
例えば、反応スキームI及びIIにおいて、或る特定の式(I)化合物は、第1級アミン又はカルボン酸官能基を含有している。これらの官能基は、もしこれらが保護されないままであるならば、分子の他の部位での反応を妨害することがある。従って、このような官能基は、適切な保護基によって保護することができる。この保護基は、続く工程において除去することができる。アミン及びカルボン酸を保護するのに適した保護基は、ペプチド合成において共通して使用される保護基(例えばアミンに対してはN-t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、及び9-フルオレニルメチレンオキシカルボニル、またカルボン酸に対しては低級アルキル又はベンジルエステル)を含む。これらの保護基は、記載の反応条件下では化学反応性を有さず、典型的には式(I)化合物中の他の官能基を化学的に変化させることなしに除去することができる。
【0134】
反応スキームIによれば、所期の式(I)化合物(R1、R2、R3、R5、R6、A、W及びEは上述の通りであり、BはNHであり、かつZはカルボキシルである)(式(X)化合物として示す)は、相応の式(XI)を塩化アシル、塩化スルホニル、イソシアネート又はカルボン酸でアシル化し、次いで、その結果生じた化合物を任意に加水分解してカルボキシル保護基P(T.W.Greene「Protective Groups in Organic Synthesis」)を除去し、これにより相応のカルボン酸を生成することにより調製することができる。或いは、エステルがカルボン酸に適したプロドラッグである場合には、加水分解を省くことができる。
【0135】
一般に、所期の式(XI)化合物は、約10℃〜約50℃の温度、典型的には周囲温度で、約6〜約18時間にわたって、アミン塩基、例えばトリエチルアミンの存在において反応不活性溶剤、例えば塩化メチレン中で適切な塩化アシル又は適切な塩化スルホニルでアシル化するか;約10℃〜約150℃の温度、典型的には周囲温度で、約6〜約18時間にわたって、第3級アミン塩基、例えばヒューニッヒ塩基の存在において反応不活性溶剤、例えばトルエン中で適切なイソシアネートでアシル化するか;又は、約10℃〜約50℃の温度、典型的には周囲温度で、約6〜約24時間にわたって、カルボジイミド{例えば1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド}の存在において反応不活性溶剤、例えば塩化メチレン中で適切なカルボン酸でアシル化することができる。次いでエステル部分を、約40℃〜約80℃の温度、好ましくは還流温度で、約2〜約18時間にわたって、水性アルコール溶剤、例えばメタノール/水中で、塩基、例えば炭酸カリウムで加水分解することにより、式(X)化合物(Zはカルボキシルである)を提供することができる。或いは、いくつかの事例では周囲温度で1時間〜24時間にわたって極性溶剤、例えばメタノール中で、触媒、例えば炭素上の10%パラジウムを介して、好ましくは周囲圧で水素化(又は移行水素化)することにより保護基Pを除去することもできる。
【0136】
所期の式(XI)化合物(R1、R2、R3、R5及びR6は上述の通りであり、かつPは周知のカルボキシル保護基である)は相応の式(XII)化合物を還元することにより調製することができる。一般に、式(XII)化合物は、約10℃〜約100℃の温度、典型的には周囲温度で、約6時間〜約18時間にわたって、還元剤、例えばボラン-テトラヒドロフラン錯体と極性溶剤中で化合させられる。
【0137】
所期の式(XII)化合物(R1、R2、R3、R5及びR6は上述の通りであり、かつPは周知のカルボキシル保護基である)は、相応の式(XIII)化合物の還元に続いて、その結果生じたアニリン部分をアルキル化することにより調製することができる。一般に、式(XIII)化合物は周囲温度で、約1時間〜約8時間にわたって、極性溶剤、例えばメタノール中で、好ましくは大気圧下で還元剤、例えば水素、及び触媒、例えば炭素上の10%パラジウムと化合させられる。次いで、その結果生じたアニリンは、塩基、例えば炭酸セシウムの存在において、極性溶剤、例えばジメチルホルムアミド中で、約10℃〜約100℃、典型的には周囲温度で約2時間〜約18時間にわたって、適切なアルキルハロアルキルカルボキシレートと化合させられる。
【0138】
所期の式(XIII)化合物(R3、R5及びR6は上述の通りである)は、相応の式(XIV)化合物から、還元に続いてアシル化することにより調製することができる。一般に、式(XIV)化合物は、約10℃〜約100℃の温度、典型的には周囲温度で、約6〜約24時間にわたって、極性溶剤、例えばテトラヒドロフラン中で、還元剤、例えばボラン-テトラヒドロフラン錯体と化合させられる。次いで、その結果生じたアミンは、約10℃〜約50℃の温度、典型的には周囲温度で、約6〜約18時間にわたって、アミン塩基、例えばトリエチルアミンの存在において、反応不活性溶剤、例えば塩化メチレン中で適切な塩化アシルと化合させられるか、又は、約10℃〜約50℃の温度、典型的には周囲温度で、約6〜約24時間にわたって、カルボジイミド{例えば1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド}の存在において反応不活性溶剤、例えば塩化メチレン中で適切なカルボン酸と化合させられる。
【0139】
或いは、所期の式(XI)化合物(R1、R2、R3、R5及びR6は上述の通りであり、かつPは周知のカルボキシル保護基である)は、式(XII)化合物の調製に関して上述したように、相応の式(XV)化合物を還元し、次いで、その結果生じたアニリン部分をアルキル化することにより調製することができる。
【0140】
所期の式(XV)化合物(R3、R5及びR6は上述の通りである)は、相応の式(XIV)化合物から、ニトリル官能基の還元に続いて、その結果生じたアミン上での還元的アミン化によって調製することができる。一般に、式(XIV)化合物は、約10℃〜約100℃の温度、典型的には周囲温度で、約6〜約24時間にわたって、極性溶剤、例えばテトラヒドロフラン中で、還元剤、例えばボラン-テトラヒドロフラン錯体と化合させられる。次いで、その結果生じたアミンは、約10℃〜約50℃の温度、典型的には周囲温度で、約6〜約18時間にわたって、ルイス酸、例えばチタニウムイソプロポキシドの存在において、極性溶剤、例えばエタノール中で適切なアルデヒドと化合させられる。次いで、その結果生じたイミンに還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムが添加され、その結果生じた反応混合物が約10℃〜約50℃の温度、典型的には周囲温度で、約6〜約24時間にわたって攪拌される。
【0141】
反応スキームIIによれば、所期の式(I)化合物(R3、R5、R6、A、W及びEは上述の通りであり、BはCH2であり、R1はHであり、R2は上述の通りであって鎖の第1炭素原子が酸素原子で置換されており、かつZはカルボキシルである)(式(XX)化合物として示す)は、約25℃〜約80℃の温度で約1日間〜約7日間にわたって、典型的には水と有機補助溶剤、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサンとの混合物中で、好適な塩基、例えば炭酸カリウム又は水酸化リチウムで処理することによって、式(XXI)化合物を脱保護することにより調製することができる。保護基Pがベンジルである場合、このベンジルは或いは、触媒、例えば炭素上のパラジウムで反応不活性溶剤中で水素化することにより、又は、約0℃〜約80℃の温度、典型的には約25℃〜約50℃の温度で、触媒、例えば炭素上のパラジウムの存在において、反応不活性溶剤、例えばメタノール又はエタノール中で、還流メタノール中の蟻酸アンモニウムを使用して移行水素化することにより、除去することもできる。保護基Pがt-ブチルである場合、このt-ブチルは、約0℃〜約80℃の温度、典型的には周囲温度で、溶剤、例えば塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸で処理することにより除去することができる。次いでこの酸は、後述の強塩基で塩に変換することができる。エステルがカルボン酸に適したプロドラッグである場合、任意には加水分解を省くことができる。
【0142】
所期の式(XXI)化合物(R3、R5、R6、A、W及びEは上述の通りであり、R2は前段落に記載の通りである)は、相応の式(XXII)化合物から、t-ブチルカルバメート保護基を除去することにより調製することができる。好適な脱保護法は、約0℃〜約25℃の温度で、約10分間〜約3時間にわたって、希釈されない又は不活性溶剤中に希釈されたトリフルオロ酢酸によって行われる処理である。或いは、t-ブチルカルバメート基は、約-78℃〜約25℃の温度で、不活性溶剤、例えば酢酸エチル中で無水塩化水素で処理することにより除去することもできる。アミン又はその塩は、約0℃〜約50℃、典型的には約25℃の温度で、約1〜約18時間にわたって、好適な不活性溶剤、例えば塩化メチレン、又は、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような好適な塩基を含有するクロロホルム中で、好適な塩化アシル、塩化スルホニル、塩化カルバモイル又はイソシアネートと化合させられるか、又は、約10℃〜約50℃の温度、典型的には周囲温度で、約6〜約24時間にわたって、カルボジイミド{例えば1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド}の存在において、反応不活性溶剤、例えば塩化メチレン中で適切なカルボン酸と化合させられる。
【0143】
所期の式(XXII)化合物(R3、R5、R6は上述の通りであり、かつR2は式(XX)化合物に関して記載した通りである)は、相応の式(XXIII)化合物から、還元によって調製することができる。このことは、約2〜約24時間にわたって、約15〜50p.s.iに等しい水素圧力下で、好適な触媒、例えば炭素上に支持されたパラジウム5〜10%w/wの存在において、水素化により達成することができる。或いはこの還元は、反応過程中に溶解するマグネシウム金属の存在において、好適なアルコール溶剤、好ましくはメタノール中で行うこともできる。これらの条件下で、還元はアルコール溶剤によるエステル交換により達成することができる。続く反応の結果は典型的には、この変化によって影響を受けることはない。
【0144】
所期の式(XXIII)化合物(R3、R5、R6は上述の通りであり、かつR2は式(XX)化合物に関して記載した通りである)は、相応の式(XXIV)化合物から、ウィテッヒ・ホーナー反応によって調製することができる。必要とされるウィテッヒ・ホーナー試薬は、2-ジフェニルホスフィノイル-2-アルコキシ酢酸エステルである。このエステルはジアルコキシ酢酸エステルとクロロジフェニルホスフィンとの混合物を加熱することにより調製される。反応不活性溶剤、例えばテトラヒドロフラン中の、前記試薬と式(XXIV)化合物との混合物が、約-78℃〜室温の温度で塩基、例えば水素化ナトリウムで処理され、この混合物は、必要な場合には、約10〜60分間にわたって還流させられ、これにより反応が完成される。
【0145】
所期の式(XXIV)アルデヒド(R3、R5、R6は上述の通りである)は、式(XXV)のベンジルアルコールから、約1時間〜約12時間にわたって室温で、好適な不活性溶剤、例えばエーテル中で、好適な酸化剤、例えば二酸化マンガンで処理することにより調製するか、又は、M. Marx及びT.T. Tidwell( J. Org. Chem., 1984, 49,788)によって記載されているような典型的なスヴェルン酸化条件下でのオキサリルクロリドとジメチルスルホキシドとの組み合わせで処理することにより調製することができる。
【0146】
所期の式(XXV)アルデヒド(R3、R5、R6は上述の通りである)は、式(XXVI)化合物から、水性炭酸水素ナトリウムの存在において、好適な溶剤、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン中で、ブチルカルボニル化剤、例えばジ-t-ブチルジカーボネートで処理し、そして反応過程中に水酸化ナトリウム水溶液を添加することにより混合物のpHをpH約8〜9に調整することによって調製することができる。
【0147】
所期の式(XXVI)化合物(R3、R5、R6は上述の通りである)は、式(XXVII)化合物から、還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウム又はジボランで、テトラヒドロフラン中で処理することにより調製することができる。ジボランは溶液の状態で商業的に入手することができ、又は、水素化ホウ素ナトリウムのTHF懸濁液と、三フッ化ホウ素エーテル錯化合物とを約0℃で混合することにより、in situで好都合に調製することができる。この還元は、約1〜24時間にわたって還流下で混合物を加熱し、次いで鉱酸、例えば塩酸で処理することによってホウ素錯体を分解することにより達成される。
【0148】
所期の式(XXVII)化合物(R3、R5、R6は上述の通りである)は、式(XXVIII)化合物から、約1〜10時間にわたって還流下で、弱塩基、例えば炭酸カルシウムの存在において水-ジオキサン混合物で処理することにより調製することができる。
【0149】
所期の式(XXVIII)化合物(R3、R5、R6は上述の通りである)は、式(XXXII)化合物から、塩化チオニルで処理して式(XXXI)の酸塩化物を生成し、次いで約0℃〜約50℃、典型的には約25℃の温度で、約1〜約12時間にわたって、好適的な不活性溶剤中で、好適な塩基、例えばトリエチルアミンの存在において、適切な第1級アミンR3CH2NH2(R3は上述の通りである)で処理することにより調製することができる。
【0150】
所期の式(XXXII)化合物(R5、R6は上述の通りである)は、式(XXXIII)化合物から、還流温度に反応混合物を維持するためにも使用される光源の存在において、不活性溶剤、例えばテトラクロロメタン中で、臭素化剤、例えばN-ブロモスクシニミド又は臭素で処理することにより調製することができる。
【0151】
反応スキームIIの別の観点において、所期の式(I)化合物{R1は上述の通りであり(Hは除く)、A、W、R3、R5及びR6は上述の通りであり、BはCH2であり、R2は上述の通りであって鎖の第1炭素原子が酸素原子で置換されており、かつZはカルボキシルである}(式(XXXIV)化合物として示す)は、相応の式(XXXV)化合物から、t-ブチルカルバメート基を除去し、次いで、上述の有機塩基の存在において塩化アシル、塩化カルバモイル、イソシアネート又は塩化スルホニルでアシル化することにより調製することができる。好適な脱保護法は、約0℃〜約25℃の温度で、約10分間〜約3時間にわたって、希釈されない又は不活性溶剤中に希釈されたトリフルオロ酢酸によって行われる処理である。或いは、t-ブチルカルバメート基は、約-78℃〜約25℃の温度で、好適な不活性溶剤、例えば酢酸エチル中で無水塩化水素で処理することにより除去することもできる。アミン又はその塩は、好適な不活性溶剤、例えば塩化メチレン、又は、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような好適な塩基を含有するクロロホルム中で、好適な塩化アシル、塩化スルホニル、塩化カルバモイル又はイソシアネートと化合させられることにより、式(XXXIV)の所期生成物が提供される。
【0152】
所期の式(XXXV)化合物(R1はアルキル又はアラルキルであり、R3、R5、R6は上述の通りであり、かつR2は式(XXXIV)化合物に関して記載した通りである)は、典型的には、約25℃〜約80℃の温度で、約1〜7日間にわたって、水と有機補助溶剤、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサンとの混合物中で式(XXXVI)化合物を脱保護することにより調製することができる。加水分解工程は典型的には、さほど封鎖されていない式(XXI)化合物の場合よりも長い時間を必要とする。保護基Pがベンジルである場合、このベンジルは或いは、触媒、例えば炭素上のパラジウムで反応不活性溶剤中で水素化することにより除去することもでき、又は、約0℃〜約80℃の温度、典型的には約25℃〜約50℃の温度で、触媒、例えば炭素上のパラジウムの存在において、反応不活性溶剤、例えばメタノール又はエタノール中で、還流メタノール中の蟻酸アンモニウムを使用して移行水素化することにより除去することもできる。保護基Pがt-ブチルである場合、このt-ブチルは、約0℃〜約80℃の温度、典型的には周囲温度で、溶剤、例えば塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸で処理することにより除去することができる。次いでこの酸は、前述の強塩基で塩に変換することができる。エステルがカルボン酸に適したプロドラッグである場合、加水分解を省くことができる。
【0153】
所期の式(XXXVI)化合物(R1はアルキル又はアラルキルであり、R3、R5、R6は上述の通りであり、かつR2は式(XXXIV)化合物に関して記載した通りである)は、相応の式(XXII)化合物から、好ましくは約-78℃で約30分間〜約24時間にわたって、不活性溶剤、例えばテトラヒドロフラン中で強塩基、例えばリチウムヘキサメチルジシラジドで処理することにより調製することができる。次いで適切なアルキル化剤、例えば臭化アルキル又はヨウ化アルキルが添加され、その反応の進行が、約-78℃〜約25℃の温度で約1〜24時間にわたって放置される。
【0154】
スキームIIの別の観点において、所期の式(XXVIII)化合物は、式(XXIX)化合物から、還流温度に反応混合物を維持するためにも使用される光源の存在において、不活性溶剤、例えばテトラクロロメタン中で、臭素化剤、例えばN-ブロモスクシニミド又は臭素で処理することにより調製することができる。
【0155】
所期の式(XXIX)化合物(R3、R5、R6は上述の通りである)は、式(XXX)化合物から、塩化チオニルで処理し、次いで室温で約1〜約12時間にわたって、好適な不活性溶剤中で、好適な塩基、例えばトリエチルアミンの存在において、適切な第1級アミンR3CH2NH2(R3は上述の通りである)で処理することにより調製することができる。
【0156】
反応スキームIIIによれば、所期の式(I)化合物(R3、R5、R6、A、W及びEは上述の通りであり、BはCH2であり、R1はHであり、R2は式(XXXIV)化合物に関して上述した通りであって鎖の第1炭素原子が酸素原子で置換されており、かつZはカルボキシルである)(式(XXXX)化合物として示す)を調製する別の方法において、この方法は、アミド(XXXXI)を加水分解することにより上述の相応のカルボン酸を生成することに関与する。アミドがカルボン酸に適したプロドラッグである場合、任意には加水分解を省くことができる。
【0157】
所期の式(XXXXI)化合物(R3、R5、R6、A、W及びEは上述の通りであり、R2は式(XXXX)化合物に関して記載した通りである)は、相応の式(XXXXII)化合物から、第2級アミン保護基を除去し、次いで、上述の有機塩基の存在において塩化アシル、塩化カルバモイル、イソシアネート又は塩化スルホニルでアシル化することにより調製することができる。スキームIIIに示したように、t-ブチルカルバメート保護が用いられる場合、好適な脱保護法は、約0℃〜約25℃の温度で、約10分間〜約3時間にわたって、希釈されない又は不活性溶剤中に希釈されたトリフルオロ酢酸によって行われる処理である。或いは、t-ブチルカルバメート基は、約-78℃〜約25℃の温度で、好適な不活性溶剤、例えば酢酸エチル中で無水塩化水素で処理することにより除去することもできる。アミン又はその塩は、好適な不活性溶剤、例えば塩化メチレン、又は、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような好適な塩基を含有するクロロホルム中で、好適な塩化アシル、塩化スルホニル、塩化カルバモイル又はイソシアネートと化合させられることにより、式(XXXXI)の所期生成物が提供される。
【0158】
所期の式(XXXXII)化合物(R3、R5、R6は上述の通りであり、かつR2は式(XXXX)化合物に関して記載した通りである)は、相応の式(XXXXIII)化合物から、塩基、例えばピリジンの存在において、例えば無水酢酸でアシル化し、次いで触媒、例えば炭素上のパラジウムで反応不活性溶剤中で水素化するか、又は約0℃〜約80℃の温度、典型的には約25℃〜約50℃の温度で、触媒、例えば炭素上のパラジウムの存在において、反応不活性溶剤、例えばメタノール又はエタノール中で、還流メタノール中の蟻酸アンモニウムを使用して移行水素化することにより、ヒドロキシル基を還元することによって調製することができる。或いは、塩基、例えばピリジンの存在においてアリールクロロチオノホルメートを使用し、次いで典型的には約80℃〜約110℃の高温で、ラジカル反応開始剤、例えばアゾビスイソブチロニトリルの存在において、反応不活性溶剤、例えばトルエン中で水素化トリ-n-ブチル錫で還元することにより、チオノカーボネートを調製することができ、これにより所期の式(XXXXII)生成物が提供される。
【0159】
所期の式(XXXXIII)化合物(R3、R5、R6は上述の通りであり、かつR2は式(XXXX)化合物に関して記載した通りである)は、式(XXXXIV)の相応のアルデヒドから、Hulin他(J.Med.Chem., 1996,39,3897)によって記載された条件下で、ジ-n-ブチルボロントリフレートの存在において、所期の4-ベンジル-3-アルコキシアセチル-オキサゾリジン-2-オンで処理することにより調製される。鏡像異性的に純粋なキラル補助基を適切に選択することにより、2つの新しいキラル中心の絶対配置を制御することができる。
【0160】
所期の式(XXXXIV)化合物(R3、R5、R6は上述の通りである)は、式(XXXXV)の相応の臭化アリールから、典型的には約-78℃の温度で、反応不活性溶剤、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル中で、アルキルリチウム、例えばsec-ブチルリチウムで処理し、次いで、約-78℃〜約25℃の温度でジメチルホルムアミドで処理することにより調製される。
【0161】
所期の式(XXXXV)化合物(R3、R5、R6は上述の通りである)は、式(XXXXIX)の3-ブロモフェニル酢酸から、スキームIIに関して説明したのと同様の一連の反応により調製される。
反応スキームIIIの別の観点において、所期の式(I)化合物{R3、R5、R6、A、W及びEは上述の通りであり、BはCH2であり、R1はHであり、R2は上述の通りであって鎖の第1炭素原子が硫黄原子で置換されており、かつZはカルボキシルである}(式(L)化合物として示す)は、約25℃〜約80℃の温度で、約1〜7日間にわたって、典型的には水と有機補助溶剤、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサンとの混合物中で、好適な塩基、例えば炭酸カリウム又は水酸化リチウムで処理することにより調製することができる。保護基Pがt-ブチルである場合、このt-ブチルは、約0℃〜約80℃の温度、典型的には周囲温度で、溶剤、例えば塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸で処理することにより除去することができる。次いでこの酸は、前述の強塩基で塩に変換することができる。エステルがカルボン酸に適したプロドラッグである場合、いくつかの事例では加水分解を省くことができる。
【0162】
所期の式(LI)化合物(R3、R5、R6、A、W及びEは上述の通りであり、かつR2は式(L)化合物に関して記載した通りである)は、相応の式(LII)化合物から、例えば、約0℃〜約50℃の温度、典型的には約25℃の温度で反応不活性溶剤、例えばテトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド中で、好適な塩基、例えば水酸化カリウム又はt-ブトキシドの存在においてアルキル又はアリールメルカプタンと反応させることにより、メシルオキシ基を好適なチオレートアニオンで置換することによって、調製することができる。これに続いて、スキームIIに関して説明したのと同様の手順によって、有機塩基の存在において塩化アシル、塩化カルバモイル、イソシアネート又は塩化スルホニルでアシル化することにより、第2級アミン保護基が除去され、これにより所期の式(LI)化合物が生成される。
【0163】
式(LII)の所期のメシレート(R3、R5及びR6は上述の通りである)は、相応の式(LIII)化合物から、約0℃〜約50℃、典型的には約25℃の温度で、反応不活性溶剤、例えばピリジン、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド中で、好適な塩基、例えばピリジンの存在において、好適なメシル化剤、例えば無水メタンスルホン酸又は塩化メタンスルホニルと反応させることにより調製される。
【0164】
所期の式(LIII)化合物(R3、R5及びR6は上述の通りである)は、触媒、例えば炭素上のパラジウムで反応不活性溶剤中で水素化することにより、又は、約0℃〜約80℃の温度、典型的には約25℃〜約50℃の温度で、触媒、例えば炭素上のパラジウムの存在において、反応不活性溶剤、例えばメタノール又はエタノール中で、還流メタノール中の蟻酸アンモニウムを使用して移行水素化することにより、式(LIV)の相応のエポキシドを還元することによって調製することができる。
【0165】
所期の式(LIV)化合物(R3、R5及びR6は上述の通りである)は、式(XXXXIV)の相応のアルデヒドから、約25℃〜約80℃、典型的には還流温度で、反応不活性溶剤、例えばテトラヒドロフラン中で、好適な塩基、例えば水素化ナトリウムの存在において、好適なα-ハロエステル、例えばエチル-2-クロロアセテートを使用してダルツェン縮合を行うことにより調製される。
【0166】
スキームIIIの別の観点において、所期の式(LIII)化合物(R3、R5及びR6は上述の通りである)は、水酸化セシウム又は炭酸セシウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム及びDueno他(Tetrahedron Letters 1999, 40,1843)によって記述されているような分子篩の存在において、臭化アルキル、臭化アラルキル、ヨウ化アルキル又はヨウ化アラルキルでアルキル化することにより、式(LV)化合物に変換することができる。
【0167】
反応スキームIVによれば、所期の式(I)化合物(R1及びR2は上で定義したように、独立してH、アルキル、シクロアルキル又はアラルキルであり、R3、R5、R6、A、W及びEは上述の通りであり、BはCH2であり、かつZはカルボキシルである)(式(LX)化合物として示す)は、相応の式(LXI)化合物から、約0℃〜約50℃、典型的には約25℃の温度で、約1〜約18時間にわたって、好適な反応不活性溶剤、例えば塩化メチレン、又は、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような好適な塩基を含有するクロロホルム中で、適切な塩化アシル、塩化スルホニル、塩化カルバモイル又はイソシアネートと化合させることにより調製することができ、これにより式(LX)の所期生成物が提供される。
【0168】
所期の式(LXI)化合物(R1、R2、R3、R5及びR6は上述の通りである)は、相応の式(LXII)化合物から、約-78℃〜約25℃の温度で、約1〜約3時間にわたって塩化メチレン中で三臭化ホウ素で処理することにより調製することができる。エステルがカルボン酸に適したプロドラッグである場合、必要に応じてこの加水分解を省くことができる。
【0169】
所期の式(LXII)化合物(R1、R2、R3、R5及びR6は上述の通りである)は、式(LXIII)化合物から、還元剤、例えばジボランで、テトラヒドロフラン中で処理することにより調製することができる。ジボランは溶液の状態で商業的に入手することができ、又は、水素化ホウ素ナトリウムのTHF懸濁液と、三フッ化ホウ素エーテル錯化合物とを約0℃で混合することにより、in situで好都合に調製することができる。この還元は、約0℃〜約80℃、典型的には還流温度で達成され、次いで鉱酸、例えば塩酸で処理することによってホウ素錯体が分解される。
【0170】
所期の式(LXIII)化合物(R1、R2、R3、R5及びR6は上述の通りである)は、相応の式(LXIV)化合物から、塩化チオニルで処理し、次いで約0℃〜約50℃、典型的には約25℃の温度で、約1〜約12時間にわたって、好適な不活性溶剤中で、好適な塩基、例えばトリエチルアミンの存在において、適切な第1級アミンR3CH2NH2(R3は上述の通りである)で処理することにより調製することができる。或いは、この酸は、約10℃〜約50℃の温度、典型的には周囲温度で、約6〜約18時間にわたって、カルボジイミド{例えば1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド}の存在において、反応不活性溶剤、例えば塩化メチレン中でアミンR3CH2NH2と化合させることもできる。
【0171】
所期の式(LXIV)化合物(R1、R2、R5及びR6は上述の通りである)は、式(LXV)化合物から、約-78℃〜約25℃の温度で約1〜24時間にわたって、好適な不活性溶剤、例えばテトラヒドロフラン中で、エステルR1R2CHCO2Pから誘導された最小2当量のリチウムエノラートと反応させることにより、調製することができる。リチウムエノラートは相応のエステルから、約-78℃で約1時間〜約3時間にわたって、テトラヒドロフラン中で好適な塩基、例えばリチウムヘキサメチルジシラジドで処理することにより調製することができる。
【0172】
所望の式(I)化合物(Zはテトラゾル-5-イルである)は、相応の式(I)化合物(Zはカルボキシルである)から、カルボキシル基をカルボキシアミド基に変換し(Z=CONH2)、カルボキシアミドを脱水してニトリルにし(Z=CN)、そしてニトリルを適切なアジ化物と反応させてテトラゾール基を形成することにより調製することができる。
【0173】
一般に酸は、約15℃〜40℃の温度で約30分〜約4時間にわたって、有利には室温で1時間にわたって、非プロトン性溶剤、例えば塩化メチレン中でカルボニルジイミダゾールと反応させることにより、イミダゾリドに変換される。結果として生じたイミダゾリドは、約10℃〜約40℃の温度で約3分間〜約30分間にわたって、好ましくは室温で約5分間にわたって、又はTLC分析によって反応が完了するまで、アンモニアガスを反応混合物中に泡立たせることにより、相応のアミドに変換される。アミドは、約0℃で約25分間〜約2時間にわたって、好ましくは30分間にわたって、不活性溶剤中で無水トリフルオロ酢酸及びトリエチルアミンで処理することにより、ニトリルに変換される。約90℃〜約130℃の温度で約7時間〜約60時間にわたって、好ましくは120℃の温度で24時間にわたって、ジメチルホルムアミド中でアジ化ナトリウム及び塩化アンモニウムでニトリルを処理することによって、所期のテトラゾールが産出される。
【0174】
所期の式(I)化合物(Zは4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1,2,4-オキサジアゾル-3-イルである)は、相応の式(I)化合物(ZはCNである)から、ニトリルをアミドオキシムに変換し、そしてアミドオキシムをカルボニル化剤と反応させて相応の4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1,2,4-オキサジアゾール誘導体を形成することにより調製することができる。
【0175】
一般にニトリルは、約60℃〜約110℃の温度で約5時間〜約24時間にわたってアルコール溶剤中で、好ましくは還流エタノール中で約18時間にわたって、塩基、例えば炭酸カリウムの存在においてヒドロキシルアミンヒドロクロリドと反応させることにより、アミドオキシムに変換される。アミドオキシムは、約24時間にわたって還流エチル中でカルボニルジイミダゾール及びトリエチルアミンと反応させることにより、相応の4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1,2,4-オキサジアゾール誘導体に変換される。
【0176】
式(I)化合物のプロドラッグは、当業者に知られているものと同様の方法に従って調製することができる。製法の一例を以下に説明する。
【0177】
本発明のプロドラッグ(式(I)のカルボン酸中のカルボキシル基がエステルによって置換されている)は、約0℃〜約100℃の温度で約1〜約24時間にわたって、不活性溶剤、例えばジメチルホルムアミド中で、塩基、例えば炭酸カリウムの存在において適切なハロゲン化アルキルと、カルボン酸とを化合させることにより調製することができる。或いはこの酸は約20℃〜約100℃、好ましくは還流温度で、約1時間〜約24時間にわたって、触媒量の酸、例えば濃硫酸の存在において、溶剤として適切なアルコールと化合させられる。別の方法ではこの酸は、不活性溶剤、例えばトルエン又はテトラヒドロフラン中で、触媒量の酸の存在において、化学量論的量のアルコールと反応させられ、これと共に、物理的手段(例えばディーン・スターク・トラップ)又は化学的手段(例えば分子篩)によって、生成されている水が除去される。
【0178】
本発明のプロドラッグ(アルコール官能基がエーテルとして誘導体化されている)は、約0℃〜約100℃の温度で約1〜約24時間にわたって、不活性溶剤、例えばジメチルホルムアミド中で、塩基、例えば炭酸カリウムの存在において、適切な臭化アルキル又はヨウ化アルキルと、アルコールとを化合させることにより調製することができる。米国特許第4,997,984号明細書に記載されている方法に従って、不活性溶剤、例えばテトラヒドロフラン中で触媒量の酸の存在において、ビス-(アルカノイルアミノ)メタンとアルコールとを反応させることにより、アルカノイルアミノメチルエーテルを得ることができる。或いはこれらの化合物はHoffman他(J. Org. Chem. 1994,59,3530)によって記載された方法によって調製することもできる。
【0179】
酸の存在において、不活性溶剤、例えばトルエン中でアルコールと炭水化物とを反応させることにより、グリコシドが調製される。典型的には、この反応中に形成された水は、形成されるのに伴って上述のように除去される。別の手順ではアルコールは、塩基の存在において、好適に保護されたハロゲン化グリコシルと反応させられ、次いで脱保護される。
【0180】
25℃〜70℃の温度で中性又は塩基性条件(例えばエタノール中のナトリウムエトキシド)下で、適切なアルデヒドと親アミドとを反応させることにより、N-(1-ヒドロキシアルキル)アミドとN-(1-ヒドロキシ-1-(アルコキシカルボニル)メチル)アミドとを調製することができる。不活性溶剤中で塩基の存在において、N-無置換型化合物と所要のハロゲン化アルキルとを反応させることにより、N-アルコキシメチル誘導体又はN-1-(アルコキシ)アルキル誘導体を得ることができる。
【0181】
本発明の化合物は、前記及び下記のような、本明細書中に記載した疾患/状態を治療するための他の薬剤との関連において使用することもできる。
【0182】
複合治療において、本発明及び他の薬物治療双方の化合物は、哺乳動物(例えばヒト、男性又は女性)にコンベンショナルな方法によって投与される。本発明の化合物は、血漿コレステロールを低下させる作用のある自然発生的な化合物との組み合わせで投与されてもよい。これらの自然発生的な化合物は一般に栄養補助食品と呼ばれており、例えばニンニク抽出物及びナイアシンを含む。
【0183】
任意のコレステロール吸収阻害剤が、本発明の複合の観点における第2の化合物として使用されてよい。コレステロール吸収阻害とは、腸の内腔内に含有されるコレステロールが腸細胞内に入るのを阻止し、且つ/又は、腸細胞から血流内に移るのを阻止する、化合物の能力を意味する。このようなコレステロール吸収阻害活性は標準的なアッセイ(例えばJ. Lipid Res. (1993) 34:377-395)に従って、当業者によって容易に測定される。コレステロール吸収阻害剤は、当業者に知られており、例えば国際公開第94/00480号パンフレットに記載されている。
【0184】
任意のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤が、本発明の複合の観点における第2の化合物として使用されてよい。HMG-CoAレダクターゼ阻害剤という用語は、ヒドロキシメチルグルタリル補酵素Aが酵素HMG-CoAレダクターゼによって触媒されてメバロン酸への生物変換されるのを阻害する化合物を意味する。このような阻害は標準的なアッセイ(例えばMeth. Enzymol. 1981;71:455-509及びこの文献に引用された参考文献)に従って、当業者によって容易に測定される。これらの種々の化合物を下に述べ、引用するが、他のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤も当業者には明らかである。米国特許第4,231,938号明細書には、Aspergillus属に属する微生物の培養後に分離された或る特定の化合物、例えばロバスタチンが開示されている。また、米国特許第4,444,784号明細書には、前述の化合物の合成誘導体、例えばシンバスタチンが開示されている。また、米国特許第4,739,073号明細書には、或る特定の置換型インドール、例えばフルバスタチンが開示されている。また、米国特許第4,346,227号明細書には、ML-236B誘導体、例えばプラバスタチンが開示されている。また、欧州特許出願公開第491226号明細書には、或る特定のピリジルジヒドロキシヘプテン酸、例えばリバスタチンが開示されている。さらに、米国特許第5,273,995号明細書には、或る特定の6-[2-(置換型ピロル-1-イル)アルキル]ピラン-2-オン、例えばアトルバスタチン、及びそのヘミカルシウム塩(Lipitor(登録商標))が開示されている。付加的なHMG-CoAレダクターゼ阻害剤はロスバスタチン及びイタボスタチンを含む。
【0185】
任意のMTP/Apo B分泌(ミクロソーム・トリグリセリド転移蛋白質及び/又はアポリポ蛋白質B分泌)阻害剤が、本発明の複合の観点における第2の化合物として使用されてよい。MTP/Apo B分泌阻害剤は、トリグリセリド、コレステリルエステル及びリン脂質の分泌を阻害する化合物を意味する。このような阻害は標準的なアッセイ(例えばWetterau, J. R. 1992; Science 258:999)に従って、当業者によって容易に測定される。これらの種々の化合物は国際公開第96/40640号パンフレット及び同第98/23593号パンフレットを含み、当業者に知られている。
【0186】
任意のHMG-CoAシンターゼ阻害剤が、本発明の複合の観点における第2の化合物として使用されてよい。HMG-CoAシンターゼ阻害剤という用語は、酵素HMG-CoAシンターゼによって触媒されて、アセチル補酵素A及びアセトアセチル補酵素Aからヒドロキシメチルグルタリル補酵素Aが生合成されるのを阻止する化合物を意味する。このような阻害は標準的なアッセイ(例えばMeth Enzymol. 1975; 35:155-160: Meth. Enzymol. 1985; 110:19-26及びこれらの文献で引用された参考文献)に従って、当業者によって容易に測定される。これらの種々の化合物を下に述べ、引用するが、他のHMG-CoAシンターゼ阻害剤も当業者には明らかである。米国特許第5,120,729号明細書には、或る特定のベータ-ラクタム誘導体が開示されている。米国特許第5,064,856号明細書には、微生物(MF5253)を培養することにより調製された或る特定のスピロ-ラクトン誘導体が開示されている。米国特許第4,847,271号明細書には、或る特定のオキセタン化合物、例えば11-(3-ヒドロキシメチル-4-オキソ-2-オキセタイル)-3,5,7-トリメチル-2,4-ウンデカ-ジエン酸誘導体が開示されている。
【0187】
HMG-CoAレダクターゼ遺伝子発現を低減される任意の化合物が、本発明の複合の観点における第2の化合物として使用されてよい。これらの作用物質は、DNAの転写をブロック又は低減するHMG-CoAレダクターゼ転写阻害剤であるか、又は、HMG-CoAレダクターゼをコードするmRNAの、蛋白質への翻訳を阻止又は低減する翻訳阻害剤であってよい。このような化合物は転写又は翻訳に直接的に影響を与えるか、又は、コレステロール生合成カスケード内の1種又は2種以上の酵素によって、上述の活性を有する化合物に生体内変換するか、又は、上述の活性を有するイソプレン代謝産物を蓄積させることができる。このような調節は、標準的なアッセイ(例えばMeth. Enzymol. 1985; 110: 9-19)に従って、当業者によって容易に測定される。例えば、米国特許第5,041,432号明細書には、或る特定の15-置換型ラノステロール誘導体が開示されている。HMG-CoAレダクターゼの合成を抑制するその他の酸素化ステロールが、E.I.Mercer (Prog.Lip. Res. 1993;32:357-416)によって論じられている。
【0188】
CETPとしての活性を有する任意の化合物を、本発明の複合治療の観点における第2の化合物として使用することができる。CETPという用語は、種々のコレステリルエステルとトリグリセリドとがコレステリルエステル転移蛋白質(CETP)によって媒介されて、HDLからLDL及びVLDLに輸送されるのを阻害する化合物を意味する。このようなCETP阻害活性は、標準的なアッセイ(例えば米国特許第6,140,343号明細書)に従って、当業者によって容易に測定される。種々のCETP阻害剤、例えば同一譲受人の米国特許第6,140,343号明細書及び同一譲受人となることが許可済みの米国特許出願第09/391,152号に開示されているものが、当業者に知られることになる。米国特許第5,512,548号明細書には、CETP阻害剤としての活性を有する或る特定のポリペプチド誘導体が開示されている一方、J. Antibiot., 49(8): 815-816(1996)及びBioorg. Med. Chem. Lett.;6:1951-1954 (1996)にはそれぞれ、或る特定のCEPT-抑制性ロゼノノラクトン誘導体及びコレステリルエステルのリン酸塩含有類似体が開示されている。
【0189】
任意のスクアレン・シンテターゼ阻害剤が本発明の複合の観点における第2の化合物として使用されてよい。スクアレン・シンテターゼ阻害剤という用語は、酵素スクアレン・シンテターゼにより触媒されて、2分子のファルネシルピロリン酸が縮合されてスクアレンが形成されるのを阻害する化合物を意味する。このような阻害は、標準的なアッセイ(例えばMeth Enzymol. 1969; 15:393-454及びMeth. Enzymol. 1985; 110:359-373及びこれらの文献に含まれた参考文献)に従って、当業者によって容易に測定される。これらの種々の化合物は当業者に知られており、例えば米国特許第5,026,554号明細書には、ザラゴジン酸を含む、微生物MF5465(ATCC 74011)の発酵生成物が開示されている。その他のスクアレン・シンテターゼ阻害剤の要約が編集されている(Curr. Op. Ther. Patents(1993)861-4)。
【0190】
任意のスクアレン・エポキシダーゼ阻害剤が本発明の複合の観点における第2の化合物として使用されてよい。「スクアレン・エポキシダーゼ阻害剤」という用語は、スクアレンと分子としての酸素とが、酵素スクアレン・エポキシダーゼによって触媒されてスクアレン-2,3-エポキシドに生物変換されるのを阻害する化合物を意味する。このような阻害は、標準的なアッセイ(例えばBiochim. Biophys. Acta 1984;794:466-471)に従って、当業者によって容易に測定される。これらの種々の化合物が当業者に知られている。例えば米国特許第5,011,859号明細書及び同第5,064,864号明細書には、スクアレンの或る特定のフルオロ類似体が開示されている。欧州特許出願公開第395,768号明細書には、或る特定の置換型アルキルアミン誘導体が開示されている。国際公開第93/12069号パンフレットには、或る特定のアミノアルコール誘導体が開示されている。米国特許第5,051,534号明細書には、或る特定のシクロプロピルオキシ-スクアレン誘導体が開示されている。
【0191】
任意のスクアレン・シクラーゼ阻害剤が本発明の複合の観点における第2の化合物として使用されてよい。「スクアレン・シクラーゼ阻害剤」という用語は、スクアレン-2,3-エポキシドが酵素スクアレンシクラーゼによって触媒されて、ラノステロールに生物変換されるのを阻害する化合物を意味する。このような阻害は、標準的なアッセイ(例えばFEBS Lett. 1989; 244:347-350)に従って、当業者によって容易に測定される。スクアレン・シクラーゼ阻害剤は当業者に知られている。例えば国際公開第94/10150号パンフレット及び仏国特許第2697250号明細書に、スクアレン・シクラーゼ阻害剤が開示されている。
【0192】
任意のスクアレン・エポキシダーゼ/スクアレン・シクラーゼ複合阻害剤が、本発明の複合の観点における第2の化合物として使用されてよい。「スクアレン・エポキシダーゼ/スクアレン・シクラーゼ複合阻害剤」という用語は、スクアレンがスクアレン-2,3-エポキシド中間体を介してラノステロールに生物変換されるのを阻害する化合物を意味する。いくつかのアッセイでは、スクアレン・エポキシダーゼ阻害剤とスクアレン・シクラーゼ阻害剤とを区別することができない。しかし、これらのアッセイは当業者によって認識されている。従って、スクアレン・エポキシダーゼ/スクアレン・シクラーゼ複合阻害剤による阻害は、スクアレン・エポキシダーゼ阻害剤又はスクアレン・シクラーゼ阻害剤に対する上述の標準的なアッセイに従って、当業者によって容易に測定される。種々のスクアレン・エポキシダーゼ/スクアレン・シクラーゼ阻害剤が当業者に知られている。米国特許第5,084,461号明細書及び同第5,278,171号明細書には、或る特定のアザデカリン誘導体が開示されている。欧州特許出願公開第468,434号明細書には、或る特定のピペリジルエーテル誘導体及びチオ-エーテル誘導体、例えば2-(1-ピペリジル)ペンチルイソペンチルスルホキシド及び2-(1-ピペリジル)エチルエチルスルフィドが開示されている。国際公開第94/01404号パンフレットには、或る特定のアシルピペリジン、例えば1-(1-オキソペンチル-5-フェニルチオ)-4-(2-ヒドロキシ-1-メチル)-エチル)ピペリジンが開示されている。米国特許第5,102,915号明細書には、或る特定のシクロプロピルオキシ-スクアレン誘導体が開示されている。
【0193】
任意のACAT阻害剤を、本発明の複合の観点における第2の化合物として使用することができる。「ACAT阻害剤」という用語は、酵素アシルCoA:コレステロール・アシルトランスフェラーゼによって食事性コレステロールを細胞内でエステル化することを阻害する化合物を意味する。このような阻害は、標準的なアッセイ、例えばJournal of Lipid Research,24:1127(1983)に記載されたHeider他の方法に従って、当業者によって容易に測定することができる。これらの種々の化合物が当業者に知られている。例えば、米国特許第5,510,379号明細書には或る特定のカルボキシスルホネートが開示されており、国際公開第96/26948号明細書及び国際公開第96/10559号明細書の双方には、ACAT阻害活性を有する尿素誘導体が開示されている。
【0194】
リパーゼ阻害剤は、食事性トリグリセリドを遊離脂肪酸とモノグリセリドとに代謝分解するのを阻害する化合物である。正常な生理学的条件下では、脂肪分解は、リパーゼ酵素の活性化セリン部分のアシル化に関与する2段階プロセスを介して発生する。このプロセスは、脂肪酸-リパーゼのヘミアセタール中間体の生成をもたらす。次いでこの中間体は分解されてジグリセリドを放出する。更なる脱アシル化に続いて、リパーゼ-脂肪酸中間体は分解され、その結果、遊離リパーゼと、モノグリセリドと、脂肪酸とが生じる。結果として生じた遊離脂肪酸及びモノグリセリドは、胆汁酸-リン脂質ミセル中に取り入れられる。これらのミセルは、次いで小腸の刷子縁のレベルで吸収される。ミセルは結局のところ、キロミクロンとして末梢循環に入る。このようなリパーゼ阻害活性は、標準的なアッセイ(例えばMethods Enzymol. 286: 190-231)に従って、当業者によって容易に測定される。
【0195】
膵臓リパーゼは、トリグリセリドから生じた脂肪酸を1-及び3-炭素位置で代謝分解するのを媒介する。摂取された脂肪の代謝は、膵臓リパーゼによって十二指腸及び近位空腸内の一次部位で行われる。この膵臓リパーゼは通常、上部小腸内の脂肪の崩壊に必要な量を著しく超過する量で分泌される。膵臓リパーゼは、食事性トリグリセリドの吸収に必要な一次酵素であるので、阻害剤は肥満症及びその他の関連状態の治療に有用である。このような膵臓リパーゼ阻害活性は、標準的なアッセイ(例えばMethods Enzymol. 286: 190-231)に従って、当業者によって容易に測定される。
【0196】
胃リパーゼは、食事性脂肪の消化のほぼ10〜40%を担う免疫学的に区別可能なリパーゼである。胃リパーゼは、機械的刺激、食物摂取、脂肪質の食物の存在に応答して、又は交感神経作用薬によって分泌される。摂取された脂肪の、胃における脂肪分解は、腸内の膵臓リパーゼ活性を誘発するのに必要な脂肪酸を供給するという点で生理学的に重要であり、また、膵臓機能不全に関連した種々の生理学的及び病理学的状態における脂肪吸収にとっても重要である。例えばC.K. Abrams他、Gastroenterology 92,125(1987)を参照されたい。このような胃リパーゼ阻害活性は、標準的なアッセイ(例えばMethods Enzymol. 286: 190-231)に従って、当業者によって容易に測定される。
【0197】
種々の胃リパーゼ及び/又は膵臓リパーゼ阻害剤が当業者に知られている。好ましいリパーゼ阻害剤は、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン(オルリスタート)、バリラクトン、エステラスチン、エベラクトンA及びエベラクトンBから成る群から選択された阻害剤である。化合物テトラヒドロリプスタチンが特に好ましい。リパーゼ阻害剤、N-3-トリフルオロメチルフェニル-N'-3-クロロ-4'-トリフルオロメチルフェニル尿素、及びこれに関連する種々の尿素誘導体は米国特許第4,405,644号明細書に開示されている。リパーゼ阻害剤エステラシンは米国特許第4,189,438号明細書及び同第4,242,453号明細書に開示されている。リパーゼ阻害剤シクロ-O,O'-[(1,6-ヘキサンジイル)-ビス-(イムノカルボニル)ジオキシム、及びこれに関連する種々のビス(イミノカルボニル)ジオキシムを、Petersen他、Liebig's Annalen, 562,205-229(1949)に記載されているように調製することができる。
【0198】
種々の膵臓リパーゼ阻害剤を以下に記述する。膵臓リパーゼ阻害剤リプスタチン(2S,3S,5S,7Z,10Z)-5-[(S)-2-ホルムアミド-4-メチル-バレリルオキシ]-2-ヘキシル-3-ヒドロキシ-7,10-ヘキサデカン酸ラクトン、及びテトラヒドロリプスタチン(オルリスタート)、(2S,3S,5S)-5-[(S)-2-ホルムアミノ-4-メチル-バレリルオキシ]-2-ヘキシル-3-ヒドロキシ-ヘキサデカン1,3酸ラクトン、及び種々の置換型のN-ホルミルロイシン誘導体及びこれらの立体異性体が、米国特許第4,598,089号明細書に開示されている。例えば、テトラヒドロリプスタチンは、例えば米国特許第5,274,143号明細書、同第5,420,305号明細書、同第5,540,917号明細書及び同第5,643,874号明細書に記載されているように調製される。膵臓リパーゼ阻害剤FL-386、1-[4-(2-メチルプロピル)シクロヘキシル]-2-[(フェニルスルホニル)オキシ]-エタノン、及びこれに関連した種々の置換型のスルホン酸塩誘導体が、米国特許第4,452,813号に開示されている。膵臓リパーゼ阻害剤、WAY-121898、4-フェノキシフェニル-4-メチルピペリジン-1-イル-カルボキシレート、及び種々のカルバミン酸エステル及びこれらに関連した製薬上容認可能な塩が、米国特許第5,512,565号明細書、同第5,391,571号明細書及び同第5,602,151号明細書に開示されている。膵臓リパーゼ阻害剤バリラクトン、及びActinomycetes菌株MG147-CF2の微生物培養によるその製法が、Kitahara他J. Antibiotics, 40(11), 1647-1650(1987)に開示されている。膵臓リパーゼ阻害剤エベラクトンA及びエベラクトンB、及びActinomycetes菌株MG7-G1の微生物培養によるこれらの製法が、Umezawa他、J. Antibiotics, 33, 1594-1596(1980)に開示されている。モノグリセリド形成抑制におけるエベラクトンA及びBの使用が、特開平08-143457号公報(1996年6月4日発行)に開示されている。
【0199】
高コレステロール血症を含む高脂質血症のために市販されていて、アテローム性動脈硬化症を予防又は治療するように意図されたその他の化合物は、胆汁酸封鎖剤、例えばWelchol(登録商標)、Colestid(登録商標)、LoCholest(登録商標)及びQuestran(登録商標)、及びフィブリン酸誘導体、例えばAtromid(登録商標)、Lopid(登録商標)及びTricor(登録商標)を含む。
【0200】
糖尿病は、糖尿病(特にII型)、インスリン抵抗性、耐糖能異常など、又は糖尿病性合併症、例えば神経障害、腎症、網膜症又は白内障のいずれかを患う患者に、治療上効果的な量の式(I)化合物を、糖尿病を治療するために使用可能なその他の薬剤(例えばインスリン)との組み合わせで投与することにより、治療することができる。このことは「発明の概要」において上述した糖尿病治療薬(及び特異的な薬剤)の種類を含む。
任意のグリコーゲン・ホスホリラーゼ阻害剤を、式(I)化合物との組み合わせにおいて、第2の化合物として使用することができる。「グリコーゲン・ホスホリラーゼ阻害剤」という用語は、グリコーゲンが酵素グリコーゲン・ホスホリラーゼによって触媒されてグルコース-1-ホスフェートに生物変換されるのを阻害する化合物を意味する。このようなグリコーゲン・ホスホリラーゼ阻害活性は、標準的なアッセイ(例えばJ.Med.Chem.41(1998)2934-2938)に従って、当業者によって容易に測定することができる。種々のグリコーゲン・ホスホリラーゼ阻害剤が、国際公開第96/39384号パンフレット及び同第96/39385号パンフレットに記載されたものを含めて、当業者に知られている。
【0201】
任意のアルドース・レダクターゼ阻害剤を、式(I)化合物との組み合わせにおいて使用することができる。「アルドース・レダクターゼ阻害剤」という用語は、グルコースが酵素アルドース・レダクターゼによって触媒されてソルビトールに生物変換されるのを阻害する化合物を意味する。アルドース・レダクターゼ阻害は、標準的なアッセイ{例えばJ.Malone, Diabetes, 29:861-864(1980)「赤血球ソルビトール、糖尿病コントロールのインジケータ(Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control)」}に従って、当業者によって容易に測定することができる。種々のアルドース・レダクターゼ阻害剤が当業者に知られている。
【0202】
任意のソルビトール・デヒドロゲナーゼ阻害剤を、式(I)化合物との組み合わせにおいて使用することができる。「ソルビトール・デヒドロゲナーゼ阻害剤」という用語は、ソルビトールが酵素ソルビトール・デヒドロゲナーゼによって触媒されてフルクトースに生物変換されるのを阻害する化合物を意味する。このようなソルビトール・デヒドロゲナーゼ阻害活性は、標準的なアッセイ(例えばAnalyt. Biochem (2000)280:329-331)に従って、当業者によって容易に測定することができる。種々のソルビトール・デヒドロゲナーゼ阻害剤が知られている。例えば米国特許第5,728,704号明細書及び同第5,866,578号明細書には、酵素ソルビトール・デヒドロゲナーゼを阻害することにより、糖尿病性合併症を治療又は予防するための化合物及び方法が開示されている。
【0203】
任意のグルコシダーゼ阻害剤を、式(I)化合物との組み合わせにおいて使用することができる。グルコシダーゼ阻害剤は、グリコシド・ヒドロラーゼ、例えばアミラーゼ又はマルターゼによって複合炭水化物が酵素的に加水分解されて、生体利用可能な単糖、例えばグルコースになるのを阻害する。グルコシダーゼの迅速な代謝作用は、特に高レベルの炭水化物の取り入れに続いて、食事性高血糖状態を引き起こす。この状態は脂肪症又は糖尿病患者において、インスリンの分泌を促進し、脂肪合成を増大し、脂肪分解を低減することになる。このような高血糖症に続いて、存在するインスリンのレベルが増大することにより、低血糖症が頻発する。さらに、胃内に残っている糜汁が胃液生成を促進することも知られている。この胃液生成は、胃炎又は十二指腸潰瘍の発症を誘発又は助長する。従って、グルコシダーゼ阻害剤は、炭水化物が胃を通過するのを促進し、腸からのグルコースの吸収を阻害する上で有用であることが知られている。さらに、炭水化物から脂肪組織脂質への変換、及びこれに続く食事性脂肪の脂肪組織沈積物中への取り入れがこれに従って低減又は遅延させられ、このような変換及び取り入れの結果として生じる有害な異常性が低減又は予防されるという、付随的な利点が得られる。このようなグルコシダーゼ阻害剤活性は、標準的なアッセイ(例えばBiochemistry (1969)8;4214)に従って、当業者によって容易に測定することができる。
【0204】
一般に好ましいグルコシダーゼ阻害剤は、アミラーゼ阻害剤を含む。アミラーゼ阻害剤は、澱粉又はグリコーゲンが酵素的に分解されることによりマルトースになるのを阻害するグルコシダーゼ阻害剤である。このようなアミラーゼ阻害活性は、標準的なアッセイ(例えばMethods Enzymol.(1955)1:149)に従って、当業者によって容易に測定することができる。このような酵素的分解の阻害は、グルコース及びマルトースを含む生体利用可能な糖を減量し、これらの糖から生じる有害な状態を低減するのに有益である。
【0205】
種々のグルコシダーゼ阻害剤が当業者に知られており、その例を以下に記す。好ましいグルコシダーゼ阻害剤は、アカルボース、アジポシン、ボグリボーズ、ミグリトール、エミグリテート、カミグリボーズ、テンダミステート、トレスタチン、プラジミシン-Q及びサルボスタチンから成る群から選択された阻害剤である。グルコシダーゼ阻害剤アカルボース、及びこれに関連する種々のアミノ糖誘導体は、それぞれ米国特許第4,062,950号明細書及び同第4,174,439号明細書に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤アジポシンは、米国特許第4,254,256号明細書に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤ボグリボーズ、3,4-ジデオキシ-4-[[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ]-2-C-(ヒドロキシメチル)-D-エピ-イノシトール、及びこれに関連する種々のN置換型擬似アミノ糖は米国特許第4,701,559号明細書に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤ミグリトール、(2R,3R,4R,5S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)3,4,5-ピペリジントリオール、及びこれに関連する種々の3,4,5-トリヒドロキシピペリジンが米国特許第4,639,436号明細書に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤エミグリテート、エチルp-[2-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-トリヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ピペリジノ]エトキシ]-ベンゾエート、これに関連する種々の誘導体、及びこれらの製薬上容認可能な酸添加塩が、米国特許第5,192,772号明細書に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤MDL-25637、2,6-ジデオキシ-7-O-β-D-グルコピラノ-シル-2,6-イミノ-D-グリセロ-L-グルコ-ヘプチトール、これに関連する種々のホモジサッカライド、及びこれらの製薬上容認可能な酸添加塩は、米国特許第4,634,765号明細書に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤カミグリボーズ、メチル6-デオキシ-6-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-トリヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ピペリジノ]-α-D-グルコピラノシドセスキ水和物、これに関連するデオキシ-ノジリマイシン誘導体、及びこれらの製薬上容認可能な塩、及びこれらを製造するための合成法は、米国特許第5,157,116号明細書及び米国特許第5,504,078号明細書に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤サルボスタチン及びこれに関連する種々の擬似サッカライドは、米国特許第5,091,524号明細書に開示されている。
【0206】
種々のアミラーゼ阻害剤が当業者に知られている。アミラーゼ阻害剤テンダミステート、及びこれに関連する種々の環状ペプチドは、米国特許第4,451,455号明細書に開示されている。アミラーゼ阻害剤AI-3688及びこれに関連する種々の環状ポリペプチドは、米国特許第4,623,714号明細書に開示されている。トレスタチンAとトレスタチンBとトレスタチンCとの混合物から成るアミラーゼ阻害剤トレスタチン、及びこれに関連する種々のトレハロース含有アミノ糖は、米国特許第4,273,765号明細書に開示されている。
【0207】
式(I)化合物はその他の肥満症治療薬との組み合わせで使用することができる。任意の肥満症治療薬をこのような組み合わせで第2の薬剤として使用することができ、その例を以下に記し、また「発明の概要」に記載する。このような抗肥満活性は、(例えば以下に概要を説明するような)標準的なアッセイに従って、当業者によって容易に測定することができる。
【0208】
任意の甲状腺様作用薬を、式(I)化合物との組み合わせにおいて第2の薬剤として使用することができる。このような甲状腺様活性は、標準的なアッセイ(例えばAtherosclerosis(1996)126:53-63)に従って、当業者によって容易に測定することができる。種々の甲状腺様作用薬、例えば米国特許第4,766,121号明細書、同第4,826,876号明細書、同第4,910,305号明細書、同第5,061,798号明細書、同第5,284,971号明細書、同第5,401,772号明細書、同第5,654,468号明細書及び同第5,569,674号明細書に開示された甲状腺様作用薬が当業者に知られている。その他の肥満症治療薬は、米国特許第4,929,629号明細書に記載されているように調製することができるシブトラミン、及び、米国特許第3,752,814号明細書及び3,752,888号明細書に記載されているように調製することができるブロモクリプチンを含む。
【0209】
式(I)化合物は、その他の高血圧治療薬との組み合わせで使用することもできる。任意の高血圧治療薬をこのような組み合わせで第2の薬剤として使用することができ、その例を「発明の概要」に記す。このような抗高血圧活性は、標準的なアッセイ(例えば血圧測定)に従って、当業者によって容易に測定することができる。
【0210】
高血圧治療薬を含有する現在市販されている製品の例としては、カルシウムチャネル遮断薬、例えばCardizem(登録商標)、Adalat(登録商標)、Calan(登録商標)、Cardene(登録商標)、Covera(登録商標)、Dilacor(登録商標)、DynaCirc(登録商標)、Procardia XL(登録商標)、Sular(登録商標)、Tiazac(登録商標)、Vascor(登録商標)、Verelan(登録商標)、Isoptin(登録商標)、Nimotop(登録商標)、Norvasc(登録商標)及びPlendil(登録商標); アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、例えばAccupril(登録商標)、Altace(登録商標)、Captopril(登録商標)、Lotensin(登録商標)、Mavik(登録商標)、Monopril(登録商標)、Prinivil(登録商標)、Univasc(登録商標)、Vasotec(登録商標)及びZestril(登録商標)が挙げられる。
【0211】
上述の式(I)化合物及び複合剤のための出発材料及び試薬も容易に入手可能であるか、又は、コンベンショナルな有機合成法を用いて当業者によって容易に合成することができる。例えば本明細書中で使用した化合物の多くは、大きい科学的関心及び商業的需要のある化合物に関連するか、又はこのような化合物から誘導される。従ってこのような多くの化合物は商業的に入手可能であるか、又は文献に報告されているか、又は文献に報告されている方法により、他の一般に入手可能な物質から容易に調製される。
【0212】
本発明の式(I)化合物又はこれらの合成中の中間体のいくつかは、不斉炭素原子を有し、従って鏡像異性体又はジアステレオマーである。ジアステレオマー混合物は、それ自体周知の方法、例えばクロマトグラフィ及び/又は分別晶出により、物理化学的な差異に基づいて、個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、例えばキラルHPLC法により分離することができ、或いは、適切な光学活性化合物(例えばアルコール)との反応により鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、そして個々のジアステレオマーを相応の純粋鏡像異性体に変換(例えば加水分解)することにより、分離することができる。また、酸性部分又塩基性部分を含有する、式(I)化合物又はこれらの合成中の中間体の鏡像異性体混合物も、複合純粋鏡像異性体に分離することができる。このような複合純粋鏡像異性体への分離は、光学的に純粋なキラル塩基又はキラル酸(例えば1-フェニル-エチルアミン又は酒石酸)とジアステレオマー塩を形成し、そして分別晶出及びこれに続いて塩を切断するための中和によりジアステレオマーを分離することによって行われ、こうして、相応の純粋鏡像異性体を提供することができる。ジアステレオマー、鏡像異性体及びこれらの混合物を含むこのような全ての異性体は、本発明の一部と考えられる。また、本発明の化合物のうちのいくつかはアトロープイソマー(例えば置換型ビアリール)であり、これらも本発明の一部と考えられる。
【0213】
より具体的には、本発明の式(I)化合物は、不斉樹脂(好ましくはChiralcel(登録商標)AD又はOD[Chiral Technologies, Exton, Pennsylvania]から入手)上でクロマトグラフィ(好ましくは高圧液体クロマトグラフィ[HPLC])を採用して、最終化合物又はその合成中の中間体のラセミ化合物を分解することにより、鏡像異性に富んだ形態で得ることができる。前記不斉樹脂は、0〜50%のイソプロパノール(好ましくは2〜20%)と、0〜5%のアルキルアミン(好ましくは0.1%のジエチルアミン)とを含有する炭化水素(好ましくはヘプタン又はヘキサン)から成る移動相を有している。画分を含有する生成物を濃縮すると、所望の材料が産出される。
【0214】
本発明の式(I)化合物のうちのいくつかは酸性であり、製薬上容認可能なカチオンと塩を形成する。本発明の式(I)化合物のいくつかは塩基性であり、製薬上容認可能なアニオンと塩を形成する。このような全ての塩は本発明の範囲内にあり、コンベンショナルな方法、例えば酸性存在物と塩基性存在物とを、通常は化学量論的比で、必要に応じて水性、非水性又は部分的に水性の媒質中で化合させることにより調製することができる。これらの塩は必要に応じて、ろ過するか、又は非溶剤で沈殿させるのに続いてろ過するか、又は溶剤を蒸発させるか、又は水溶液の場合には凍結乾燥させることにより回収される。化合物は、適切な溶剤、例えばエタノール、ヘキサン又は水/エタノール混合物中に溶解することにより、結晶形状で得ることができる。
【0215】
当業者には明らかなように、本明細書中の化合物のいくつかは、いくつかの互変異性型で存在することができる。このような全ての互変異性型は本発明の一部と考えられる。例えば式(I)の化合物の全てのエノール-ケト形は本発明に含まれる。
【0216】
さらに本発明の式(I)化合物は、水和物又は溶媒化合物を形成し、これらも本発明の範囲に含まれる。
本発明の式(I)化合物、これらのプロドラッグ及びこのような化合物及びプロドラッグの塩は全て、哺乳動物、特にヒトにおけるペルオキシソーム増殖因子アクチベータ受容体(PPAR)活性を活性化する薬剤として治療用途に適合される。このように本発明の化合物は、PPAR受容体を活性化することによって、脂肪酸酸化に関与する鍵遺伝子、及び高密度リポ蛋白質(HDL)の集成に関与する鍵遺伝子の転写(例えばアポリポ蛋白質A1遺伝子転写)を刺激し、従って全身の脂肪を低減し、かつHDLコレステロールを増加させると考えられる。これらの活性によって、これらの薬剤はまた、哺乳動物、特にヒトにおけるトリグリセリド、VLDLコレステロール、LDLコレステロール及びこれらに関連する成分の血漿レベルを低減し、HDLコレステロール及びアポリポ蛋白質Alを増加させる。従ってこれらの化合物は、低アルファリポ蛋白血症及び高グリセリド血症を含む、アテローム性動脈硬化症及び心臓血管疾患の発生及び発症と関連すると考えられる種々の脂質血異常の治療及び修正に有用である。
【0217】
血中のトリグリセリド、LDLコレステロール及びこれらに関連するアポリポ蛋白質と、心臓血管疾患、脳血管疾患及び末梢血管疾患の発生との間に正相関があることを考えると、本発明の式(I)化合物、これらのプロドラッグ、及びこのような化合物及びプロドラッグの塩は、その薬理作用により、アテローム性動脈硬化症及びその関連の疾患状態の予防、抑止及び/又は退縮に有用である。これらの疾患状態は、心臓血管障害(例えば狭心症、心臓虚血及び心筋梗塞)及び心臓血管疾患による合併症を含む。
【0218】
このように、血漿トリグリセリド及び総血漿コレステロールを低減し、血漿HDLコレステロールを増加させる、本発明の式(I)化合物、これらのプロドラッグ、及びこのような化合物及びプロドラッグの塩の能力を考えると、これらの作用物質は糖尿病の治療に有用である。肝臓脂肪酸酸化を増大させる、本発明の式(I)化合物、これらのプロドラッグ、及びこのような化合物及びプロドラッグの塩の能力を考えると、上記作用物質は肥満症の治療に有用である。
【0219】
本発明の式(I)化合物、これらのプロドラッグ、及びこのような化合物及びプロドラッグの塩が、哺乳動物(例えばヒト)の上述の疾患/状態を治療する上での薬剤として有用であることは、下記のコンベンショナルなアッセイ及びin vivoアッセイにおける本発明の化合物の活性によって実証される。(当業者における適切な変更を伴う)in vivoアッセイは、脂質又はトリグリセリドを制御する他の薬剤、並びに本発明の化合物の活性を測定するのに使用することができる。下記の複合プロトコルは、本明細書中に記載された作用物質(すなわち本発明の化合物)の組み合わせの有用性を実証するのに有用である。このようなアッセイはまた、本発明の式(I)化合物、これらのプロドラッグ、及びこのような化合物及びプロドラッグの塩(又は本明細書中に記載されたその他の作用物質)の活性を互いに、また他の既知の化合物の活性と比較することができる手段を提供する。これらの比較の結果は、このような疾患の治療のための、ヒトを含む哺乳動物における用量レベルを決定するのに有用である。
【0220】
下記のプロトコルはもちろん当業者によって変更することができる。
PPAR FRET アッセイ
受容体-リガンド会合後の核受容体によるコアクチベータの漸増を測定するのが、核受容体を通して機能応答を生成するリガンドの能力を評価するための方法である。PPAR FRET(蛍光共鳴エネルギー移動)アッセイは、核受容体とコアクチベータとのリガンド依存相互作用を測定する。GST/PPAR(α、β及びγ)リガンド結合ドメイン(LBD)が、ユーロピウムでタグ付けされた抗GST抗体で標識付けされており、これに対して、アミノ末端長鎖ビオチン分子を含有するSRC-1(ステロール受容体コアクチベータ-1)合成ペプチドが、ストレプトアビジンに結合されたアロフィコシアニン(APC)で標識付けされている。PPAR LBDにリガンドが結合することにより、SRC-1の結合を可能にする構造変化が引き起こされる。SRC結合時には、ドナーFRET分子(ユーロピウム)は、アクセプタ分子(APC)に近接し、その結果、ドナー(337nm励起及び620nm発光)とアクセプタ(620nm励起及び665nm発光)との間に蛍光エネルギー移動が生じる。665nm発光量と620nm発光量との比の増大が、SRC-1合成ペプチドを漸増させるリガンド-PPAR LBDの能力の尺度となり、ひいては、PPAR受容体を通して機能応答を生成するリガンドの能力の尺度となる。
【0221】
[1]GST/PPAR LBD発現。ヒトPPARα LBD(アミノ酸235-507)を、pGEX-6P-1(Pharmacia, Piscataway, N.J)中でグルタチオンS-トランスフェラーゼ(GST)のカルボキシ末端に融合する。GST/PPARα LBD融合蛋白質を、16時間にわたって室温で、50uMのIPTG誘発を用いて、BL21[DE3]pLysS細胞中に発現させる(〜0.6のA600で誘発された細胞)。融合蛋白質を、グルタチオン・セファロース4Bビーズ上で精製し、10mMの還元グルタチオン中で溶離し、そして4℃で1 x PBSに対して透析する。融合蛋白質を、ブラッドフォード・アッセイ(M.M.Bradford, Analst. Biochem. 72:248-254;1976)により定量し、40%グリセロールと5mMのDTTとを含有する1 x PBS中で-20℃で保存する。
【0222】
[2]FRETアッセイ。FRETアッセイ反応混合物は、20nMのGST/PPARα LBD、40nMのSRC-1ペプチド(アミノ酸676-700、5'長鎖ビオチン-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS-NH2、American Peptide Co. Sunnyvale, CAから購入)、2nMのユーロピウム共役抗GST抗体(Wallac, Gaithersburg,MD)、40nMのストレプトアビジン共役APC(Wallac)、及び対照化合物及び試験化合物を含有する1 x FRET緩衝液(50mMのトリス-Cl pH8.0、50mMのKCl、0.1mg/ml BSA、1mMのEDTA及び2mMのDTT)から成る。最終容積を水と共に100ulにし、黒色96ウェルプレート(Microfuor B, Dynex(Chantilly, VA))に移す。反応混合物を4℃で1時間にわたってインキュベートし、蛍光性をVictor 2プレート・リーダ(Wallac)で読む。データを665nmでの発光量と615nmでの発光量との比として示す。
【0223】
マウスにおける脂質調節活性の評価
[1]トリグリセリド低下。本発明の化合物の脂質血低減治療活性を、標準的な手順に基づく方法により実証することができる。例えば血漿トリグリセリドレベルを低下させる上でのこれらの化合物のin vivo活性は、ヒトのアポリポ蛋白質Al(ApoAl)、アポリポ蛋白質CIII(apoCIII)及びコレステロール・エステル輸送蛋白質(CETP)の導入遺伝子を発現させる遺伝子導入マウス(HuAlCIIICETPTgマウス)において測定することができる。この検査に使用するための遺伝子導入マウスは、Walsh他、J.Lipid Res. 1993,34:617-623, Agellon他、J. Biol.Chem. 1991,266: 10796-10801に記載されている。ヒトのapoA-l、apoCIII及びCETPの導入遺伝子を発現させるマウスは、ヒトのapoAl及びapoCIIIの導入遺伝子(HuAlCIIITg)を発現させる遺伝子導入マウスと、ヒトのCETP導入遺伝子(HuCETPTg)を担持するマウスとを交配することにより得られる。
【0224】
雄HuAlCIIICETPTgマウス(生後8〜11週)を4〜5匹/ケージで収容し、12時間・明/12時間・暗サイクルで飼育する。これらの動物をPurinaげっ歯類用食物及び水に随意にアクセスできるようにする。動物にビヒクル(水又は5%重炭酸ナトリウム)、又は、所期の濃度の試験化合物を含有するビヒクルを毎日(9時)に強制的にチューブによって経口投与する。最初に(第0日)、及び最後の投与(第3日)から24時間後に、ヘパリン添加ヘマトクリット・チューブで眼窩後から採取された血液から、血漿トリグリセリド・レベルを測定する。トリグリセリド測定は、Wako(日本国大阪)から商業的に入手可能なTriglyceride Eキットを使用して実施する。
【0225】
[2]HDLコレステロール上昇。哺乳動物の高密度リポ蛋白質(HDL)の血漿レベルを上昇させるための本発明の化合物の活性は、ヒトのApoAl及びCETPの導入遺伝子(HuAlCETPTg)を発現させる遺伝子導入マウスにおいて実証することができる。この検査に使用するための遺伝子導入マウスは、前出のWalsh他、J.Lipid Res. 1993,34:617-623, Agellon他、J. Biol.Chem. 1991,266: 10796-10801に記載されている。ヒトのapoAl及びCETPの導入遺伝子を発現させるマウスは、ヒトのapoAl導入遺伝子(HuAlTg)を発現させる遺伝子導入マウスと、CETPマウス(HuCETPTg)とを交配することにより得られる。
【0226】
雄HuAlCETPTgマウス(生後8〜11週)をこれらのヒトapoAlレベルに従ってグループ分けし、Purinaげっ歯類用食物及び水に随意にアクセスできるようにする。これらの動物にビヒクル(水又は5%重炭酸ナトリウム)、又は、所期の用量の試験化合物を含有するビヒクルを5日間にわたって毎日、強制的にチューブによって経口投与する。最初に(第0日)、及び投与(第5日)から90分後に、標準的な手順に基づいた方法を用いて、HDL-コレステロール、ネズミapoAl及びヒトapoAlを測定する。他の文献(Francone他、1997、38:813-822)に記載されているような硫酸デキストラン沈殿によって、マウスHDLをapoB含有リポ蛋白質から分離する。商業的に入手可能なコレステロール/HP試薬キット(Boehringer MannHeim, Indianapolis, IND)を使用して、コレステロールを酵素的に測定し、またこのコレステロールをマイクロプレート・リーダ上で分光光度法で定量する。前出の文献(Francone他、1997、38:813-822、Atger他、J.Clin. Invest. 1995, 96:2613-2622)に記載されているように、ネズミ及びヒトのapoAlをサンドウィッチ酵素結合イムノソルベント・アッセイによって測定する。
【0227】
ob/ob マウスにおけるグルコース低下の測定
本発明の化合物の血糖値低減活性は、雄ob/obマウスにおいて試験化合物を含有しないビヒクルに対してグルコース・レベルを低減する試験化合物の量によって測定することができる。この試験はまた、このようなマウスにおける血漿グルコース濃度をin vivoで低下させるための上記試験化合物の最小有効用量(MED)の決定を可能にする。
【0228】
生後5〜8週の雄C57BL/6J-ob/obマウス(Jackson Laboratory, Bar Harbor, MEから入手)を、標準的な動物飼育措置のもとで1ケージ当たり5匹収容する。1週間の順応期間後、いずれの処置にも先立ってこれらの動物を計量し、25マイクロリットルの血液を眼窩洞後から採取する。血液試料を直ちに、0.025%ヘパリンナトリウムを含有する生理食塩水で1:5に希釈し、代謝分析のために氷上で保持する。動物を処理群に割り当て、それぞれの群が血漿グルコース濃度に関して同様の平均値を有するようにする。群への割り当て後、(1)pH調節なしの水中0.25% w/vのメチルセルロース、又は(2)pH調節なしの0.1%生理食塩水中0.1% Pluronic(登録商標) P105 ブロックコポリマー界面活性剤(BASF Corporation, Parsippany, NJ)、から成るビヒクルを、動物に4日間毎日、経口投与する。第5日目に、これらの動物を再び計量し、次いで、試験化合物又はビヒクル単独で動物に経口投与する。すべての化合物は、(1)水中0.25% w/vのメチルセルロース、(2)pH調節なしの0.1%生理食塩水中10% DMSO/0.1% Pluronic(登録商標)、又は(3)pH調節なしの、希釈されていないPEG 400、から成るビヒクルで投与する。
【0229】
次いで、後に血液代謝レベルを測定するために、動物の眼窩洞後から採血する。採取したばかりの試料を室温で10,000 x gで2分間、遠心分離する。その上澄みをグルコースに関して分析する。この分析は、例えばAbbott VP(登録商標)(Abbott Laboratories, Diagnostics Division, Irving, TX)及びVP Super System(登録商標)自動分析器(Abbott Laboratories, Irving, TX)、又はAbbott Spectrum CCX(登録商標) (Abbott Laboratories, Irving, TX)によって、A-Gent(登録商標)グルコース-UV試験試薬システム(Abbott Laboratories, Irving, TX)(リヒテリッヒ・ダウバルダー法の変更形、Schweizerische Medizinische Wochenschrift, 101:860 (1971))(ヘキソキナーゼ法)を使用して、100mg/dl基準を用いて行う。次いで血漿グルコースを下記の等式:血漿グルコース(mg/dl)=試料値 x 8.14によって計算する。この式において、8.14は、(ヘマトクリットを44%と仮定して)血漿ヘマトクリットに関して調節された希釈係数である。
【0230】
ビヒクルを投与された動物は、実質的に不変の高血糖グルコース・レベルを維持し(例えば250mg/dl以上)、血糖値低減活性を有する好適な用量の化合物で処置された動物は、そのグルコース・レベルが有意に抑制される。第5日目の試験化合物群とビヒクル処置群との間の平均血漿グルコース濃度を統計的に分析(不対t-試験)することによって、試験化合物の血糖値低減活性を測定する。試験化合物の用量範囲で行われた上述のアッセイは、血漿グルコース濃度をin vivoで低減するのに適した最小有効用量(MED)を決定するのを可能にする。
【0231】
ob/ob マウスにおけるインスリン、トリグリセリド及びコレステロールのレベルの測定
本発明の化合物は、高インスリン血転換剤、トリグリセリド低減剤及びコレステロール低減剤として、臨床用途に容易に適合させられる。このような活性は、雄ob/obマウスにおいて、試験化合物を含有しない対照ビヒクルに対して、インスリン、トリグリセリド又はコレステロールのレベルを低下させる試験化合物の量によって測定することができる。
血中コレステロール濃度は、心臓血管障害、脳血管障害又は末梢血管障害の発生と密に関連しているので、本発明の化合物はコレステロール血低減作用により、アテローム性動脈硬化症を予防、抑止及び/又は退縮する。
【0232】
血中インスリン濃度は、血管細胞の成長、及び腎臓内の滞留ナトリウム量増加の促進に(その他の作用、例えばグルコース活用の促進に加えて)関連しており、これらの機能は高血圧を引き起こすことが知られているので、本発明の化合物は、これらのインスリン血低減作用によって、高血圧を予防、抑止及び/又は退縮する。
【0233】
血中のトリグリセリド濃度は血液脂質レベル全体に関与するので、これらのトリグリセリド低減活性及び/又は遊離脂肪酸低減活性は、高脂質血症を予防、抑止及び/又は退縮する。
遊離脂肪酸は血液脂質レベル全体に関与し、種々の生理学的状態及び病理学的状態においてインスリン感受性と個別に逆相関している。
【0234】
生後5〜8週の雄C57BL/6J-ob/obマウス(Jackson Laboratory, Bar Harbor, MEから入手)を、標準的な動物飼育措置及び標準的なげっ歯類用食物のもとで1ケージ当たり5匹収容する。1週間の順応期間後、いずれの処置にも先立ってこれらの動物を計量し、25マイクロリットルの血液を眼窩洞後から採取する。血液試料を直ちに、0.025%ヘパリンナトリウムを含有する生理食塩水で1:5に希釈し、血漿グルコース分析のために氷上で保持する。動物を処理群に割り当て、それぞれの群が血漿グルコース濃度に関して同様の平均値を有するようにする。(1)pH調節なしの0.1%生理食塩水中10% DMSO/0.1% Pluronic(登録商標) P105 ブロックコポリマー界面活性剤(BASF Corporation, Parsippany, NJ)中の、又は、(2)pH調節なしの水中0.25% w/vのメチルセルロース中の、約0.02%〜2.0%溶液として、被験化合物を強制的にチューブによって経口投与する。或いは被験化合物は、希釈されないPEG 400中に溶解された状態又はその懸濁液の状態で、強制的にチューブによって経口投与することもできる。毎日1回の投与(s.i.d)又は毎日2回の投与(b.i.d)を1日間から例えば15日間続ける。対照マウスには、(1)pH調節なしの0.1%生理食塩水中10% DMSO/0.1% Pluronic(登録商標) P105、又は、(2)pH調節なしの水中0.25% w/vのメチルセルロース、又は、pH調節なしの、希釈されていないPEG 400を与える。
【0235】
最後の投与から3時間後に、これらの動物を切頭により殺し、胴体の血液を、1:1の重量比のフッ化ナトリウム:シュウ酸カリウム混合物3.6mgを含有する0.5ml血清分離機チューブ内に採取する。採取したばかりの試料を室温で、10,000 x gで2分間にわたって遠心分離し、血清の上澄みを移して、pH調節なしの0.1%生理食塩水中の1T1U/mlアプロチニンの溶液で1:1の容積比に希釈する。
【0236】
次いで、分析するまで-80℃で希釈血清を保存する。解凍した希釈血清試料をインスリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸及びコレステロールのレベルに関して分析する。血清インスリン濃度は、Binax, South Portland, MEから入手可能なEquate(登録商標)RIA INSULINキット(製造業者に特定されたような二重抗体法)を用いて測定する。アッセイ間変動係数は≦10%である。血清トリグリセリドは、Abbott VP(登録商標)及びVP Super System(登録商標)自動分析器(Abbott Laboratories, Irving, TX)、又はAbbott Spectrum CCX(登録商標) (Abbott Laboratories, Irving, TX)を使用して、A-Gent(登録商標)トリグリセリド試験試薬システム(Abbott Laboratories, Diagnostics Division, Irving, TX)(リパーゼ結合酵素法、Sampson 他、Clinical Chemistry 21:1983 (1975))の方法の変更形)を用いて測定する。血清総コレステロール・レベルは、Abbott VP(登録商標)、VP Super System(登録商標)自動分析器(Abbott Laboratories, Irving, TX)、及びA-Gent(登録商標)(コレステロール・エステラーゼ結合酵素法;Allain他、Clinical Chemistry 20: 470(1974)の方法の変更形)を使用して、100及び300mg/dl基準を用いて行う。血清遊離脂肪酸濃度は、Abbott VP(登録商標)及びVP Super System(登録商標)自動分析器(Abbott Laboratories, Irving, TX)、又はAbbott Spectrum CCX(登録商標) (Abbott Laboratories, Irving, TX)と併用するように適合させられた、WAKO(日本国大阪)から入手可能なキットを利用して測定する。次いで、血清インスリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸及び総コレステロールのレベルを、下記の等式:血清インスリン(μU/ml)=試料値 x 2; 血清トリグリセリド(mg/dl)= 試料値 x 2;血清総コレステロール(mg/dl)=試料値 x 2;血清脂肪酸(μEq/l)=試料値 x 2(上記式において2は希釈係数である)によって計算する。
【0237】
ビヒクルを投与された動物は、実質的に不変の高レベルの血清インスリン(例えば275μU/ml)、血清トリグリセリド(例えば235mg/dl)、血清遊離脂肪酸(1500mEq/ml)及び血清総コレステロール(例えば190mg/dl)を維持する。試験化合物の血清インスリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸及び総コレステロールを低下させる活性を、試験化合物群とビヒクル処置対照群との間の血清インスリン、トリグリセリド又は総コレステロールの平均値を統計的に分析(不対t-試験)することによって測定する。
【0238】
ラットにおけるエネルギー消費量の測定
当業者には明らかなように、エネルギー消費量の上昇中には、動物は一般により多くの酸素を消費する。さらに、代謝燃料、例えばグルコース及び脂肪酸は酸化されてCO2及びH2Oになり、これに付随して熱が放出される。このような熱の放出は当業者の間で熱発生(サーモゲネシス)と俗に呼ばれる。このようにヒト及び伴侶動物を含む動物における酸素消費量は、熱発生量を間接的に測定することにより測定される。動物、例えばヒトの場合、このようなエネルギー消費量を測定するために、間接的な熱量測定が当業者によって共通に用いられる。
【0239】
当業者に明らかなように、エネルギー消費量が上昇し、これに付随して代謝燃料が燃焼する結果、熱が生成されることになり、このようなエネルギー消費量の上昇は例えば肥満症の治療に関して効果的であると言える。
【0240】
熱発生応答を生成する式(I)化合物の能力は、下記のプロトコルに従って実証することができる。このin vivoスクリーンは、全身酸素消費量の効果終点測定を用いて、PPARアゴニストである化合物の効果を評価するように構成されている。このプロトコルは、(a)脂肪過多ズッカー(Zucker)ラットに約6日間投与し、そして(b)酸素消費量を測定することに関与する。体重範囲約400g〜約500gの雄の脂肪過多ズッカー・ラットを、検査開始前に約3〜約7日間にわたって、標準的な実験室条件下で個別ケージ内に収容する。約6日間にわたっておよそ午後3時〜およそ午後6時の間に、毎日1回、本発明の化合物及びビヒクルを強制的にチューブによって経口投与する。本発明の化合物は、約0.25%のメチルセルロースを含有するビヒクル中に溶解する。投与容積は約1mlである。
【0241】
化合物の最終投与から約1日後、開回路、間接熱量計(Oxymax, Columbus Instruments, Columbus, OH 43204)を使用して、酸素消費量を測定する。Oxymax気体センサを、それぞれの試験前にN2ガス及びガス混合物(約0.5%のCO2、約20.5%のO2、約79%のN2)で校正する。被験ラットをケージから取り出し、体重を記録する。ラットをOxymaxの密閉室(43 x 43x 10 cm)内に入れ、これらの室を活性モニター内に置き、次いで室を通る空気流量を約1.6L/分〜約1.7L/分に設定する。次いで、室を通る空気流量、及び、流入ポートと流出ポートとの酸素含量の差に基づいて、ラットによる酸素消費量(mL/kg/時間)を、Oxymaxソフトウェアによって計算する。活性モニターは15個の赤外線ビームを有する。これらのビームは各光軸において約1インチの間隔をおいて配置される。連続した2つのビームが遮断されたときに歩行活性を記録する。その結果をカウントとして記録する。
約5時間〜約6.5時間にわたって10分毎に、酸素消費量及び歩行活性を測定する。最初の5つの値と、歩行活性が約100カウントを超えた時間中に得られた値とを除外した値を平均することにより、個々のラットの静止時酸素消費量を計算する。
【0242】
In Vivo でのアテローム性動脈硬化症アッセイ
アテローム性動脈硬化に抗する化合物の効果は、ラビットの大動脈内の脂質沈着物を低減するのに必要な化合物量によって測定することができる。雄のニュージーランド・ホワイト・ラビットに、0.2%コレステロールと10%ココナツ油とを含有する食餌を4日間にわたって与える(1日当たり1回の給餌)。ラビットの辺縁耳静脈から採血し、これらの試料から総血漿コレステロール値を測定する。次いでラビットを処理群に割り当て、それぞれの群が血漿コレステロール濃度、HDLコレステロール濃度及びトリグリセリド濃度に関して同様の平均値±SDを有するようにする。群への割り当て後、ラビットには、食物混合物として、又はゼラチンをベースとする菓子小片上に付加して化合物を毎日投与する。対照ラビットには食物の形にせよ、ゼラチン菓子の形にせよ、投与ビヒクルだけを与える。コレステロール/ココナツ油の食餌供給は、検査の間中、化合物投与と共に続ける。血漿コレステロール濃度、HDLコレステロール濃度、LDLコレステロール及びトリグリセリド濃度の値は、辺縁耳静脈からの採血によって、検査中の任意の時点で測定することができる。3〜5ヵ月後ラビットを殺し、胸郭弓から腸骨動脈枝まで、大動脈を取り出す。大動脈から外膜を除去し、長手方向に開き、次いでHolman他(Lab. Invest. 1958,7,42-47)によって記載されているようにSudan IVで染色する。Optimas画像分析システム(Image Processing Solutions; North Reading MA)を使用して、デンシトメトリによって、染色された表面積の百分率を定量する。対照ラビットとの比較において、化合物を受容した群の表面積百分率が低いことにより、脂質沈着物の低減が示される。
【0243】
本発明の化合物は、本発明の化合物を全身的及び/又は局所的に送達する任意の方法を介して投与することができる。これらの方法は経口経路、腸管外経路、十二指腸内経路などを含む。一般に、本発明の化合物は経口投与されるが、しかし、経口投与が不適切な場合、或いは患者が薬剤を摂取できない場合には、腸管外投与(例えば静脈内、筋内、皮下又は髄内)を利用することができる。
【0244】
一般に、本発明の化合物は、所期の治療効果(例えば脂質低減)を達成するのに十分な量で使用される。
一般に、本発明の式(I)化合物、これらのプロドラッグ、及び該化合物又は該プロドラッグの塩は、約0.001〜約100mg/kg/日、好ましくは約0.01〜約10mg/kg/日の範囲内にある。
PPARアゴニストと共に使用されるようになっている複合薬剤は、治療中の兆候にとって効果的である用量で使用される。このような用量は、標準的なアッセイ、例えば上に引用したアッセイ及び本明細書中に記載したアッセイによって決定することができる。複合剤は同時に投与するか、或いは任意の順序で連続的にすることができる。
【0245】
例えば、典型的にはHMG-CoAレダクターゼ阻害剤の有効用量は、約0.01〜約100mg/kg/日の範囲内にある。
本発明の化合物は、製薬上容認可能なビヒクル、希釈剤又はキャリヤと一緒に、本発明の化合物のうちの少なくとも1種を含む製薬組成物の形態で投与される。このように、本発明の化合物は、個別又は一緒に、任意のコンベンショナルな経口、腸管外、直腸又は経皮投与の形態で投与することができる。
【0246】
経口投与の場合、製薬組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、丸薬、カプセル、粉剤などの形を成すことができる。種々の賦形剤、例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムを含有する錠剤が、種々の崩壊剤、例えば澱粉、好ましくは片栗粉又はタピオカ澱粉、及び或る特定の錯ケイ酸塩と共に、また、結合剤、例えばポリビニルピロリドン、サッカロース、ゼラチン及びアカシアと一緒に採用される。さらに、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクがタブレット形成の目的にとって、しばしば極めて有用である。また、充填済みのソフト・ゼラチン・カプセル及びハード・ゼラチン・カプセルにおける充填剤として、同様のタイプの固形組成物が採用される。このことと関連する好ましい材料は、ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールをも含む。好ましい配合物は、ソフト・ゼラチン・カプセルの場合、油、例えばオリーブ油、Miglyol(登録商標)、又はCapmul(登録商標)中の溶液又は懸濁液である。長期の劣化を防止するために、必要に応じて抗酸化剤を添加することができる。水性懸濁液及び/又はエリキシル剤が経口投与のために所望される場合には、本発明の化合物は、種々の甘味剤、香味料、着色剤、乳化剤及び/又は懸濁剤、並びに、希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びこれらの種々の同様の組み合わせ、と組み合わせることができる。
【0247】
腸管外投与を目的として、ゴマ油溶液又は落花生油溶液、又は水性プロピレングリコール溶液、並びに相応の水溶性塩の滅菌水溶液を採用することができる。このような水溶液は必要な場合には好適に緩衝されてよく、希釈剤は先ず、十分な生理食塩水又はグルコースで等張性にされる。これらの水溶液は、静脈内、筋内、皮下及び腹膜内注射を目的とする場合に特に好適である。このことに関して、採用された滅菌水性媒質は全て、当業者に良く知られた標準的な技術によって容易に得ることができる。
【0248】
経皮(例えば局所)投与を目的として、希薄な滅菌水溶液又は部分的に水性の希薄な滅菌溶液(通常約0.1%〜5%濃度)であって、その他の点では上記腸管外用溶液と同様の溶液が調製される。
所定量の活性成分を有する種々の製薬組成物の製造方法は周知であるか、又は本発明の開示内容に照らせば当業者には明らかになる。製薬組成物の製造方法の例に関しては、「レミントンの薬学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 第19版(1995)を参照されたい。
【0249】
本発明による製薬組成物は、0.1%〜95%、好ましくは1%〜70%の、本発明の化合物を含有してよい。いずれの場合にも、投与されるべき組成物又は配合物は、治療中の患者の疾患/状態、例えばアテローム性動脈硬化症を治療するのに効果的な量で、本発明による化合物量を含有することになる。
【0250】
本発明の1つの観点は、別々に投与され得る複数の活性成分の組み合わせで、本明細書中に記載した疾患/状態を治療することに関するため、本発明はまた、別個の製薬組成物をキット形態で組み合わせることにも関する。このキットは、2つの別個の製薬組成物、すなわち式(I)化合物、そのプロドラッグ、又は該化合物又は該プロドラッグの塩と、上述の第2の化合物とを含む。キットは、別個の組成物を含有する手段、例えば容器、分割された瓶又は分割されたフォイル袋を含む。典型的には、キットは別個の成分を投与するための指示書を含む。キット形態は、別個の成分が異なる投与形態(例えば経口投与及び腸管外投与)で投与されることが好ましい場合、異なる投与インターバルで投与される場合、又は組み合わされた個別の成分の滴定が、処方する医師によって望まれる場合に、特に有利である。
【0251】
このようなキットの例がいわゆるブリスター・パックである。ブリスター・パックは、包装業界では良く知られており、薬剤の単位投与形態(錠剤、カプセルなど)を包装するのに幅広く使用されている。ブリスター・パックは一般に、好ましくは透明なプラスチック材料から成るフォイルでカバーされた比較的剛性的な材料から形成されたシートから成る。包装過程中、プラスチック・フォイルに凹部が形成される。凹部は、包装されるべき錠剤又はカプセルのサイズ及び形状を有している。次に、錠剤又はカプセルが凹部内に置かれ、比較的剛性的な材料から成るシートが、凹部が形成されている側とは反対側のフォイル面で、プラスチック・フォイルに対してシールされる。その結果、錠剤又はカプセルは、プラスチック・フォイルとシートとの間に、凹部内でシールされる。好ましくはシートの強度は、手によって押圧力を加えることにより、ブリスター・パックから錠剤又はカプセルを取り出すことができるように形成され、これにより凹部の場所でシートに開口が形成される。次いで前記開口を介して、錠剤又はカプセルを取り出すことができる。
【0252】
キットに記憶補助を、例えば錠剤又はカプセルと並んだ番号の形態で設けることが望ましい場合がある。これによりこれらの番号は、そのように指定された錠剤又はカプセルが摂取されるべき投薬計画の日数と合致する。このような記憶補助の別の例は、カード上に印刷されたカレンダーである。このカレンダーには例えば「第1週、月曜、火曜、…など…第2週、月曜、火曜…」などと記載されている。記憶補助のその他の変更形も容易に明らかとなる。「1日用量」は、所与の日に服用されるべき単一の錠剤又はカプセル、或いは、数個の丸薬又はカプセルであってよい。また、本発明の化合物の1日用量が、1つの錠剤又はカプセルから成っていてよく、これに対して第2の化合物の1日用量が数個の錠剤又はカプセルであってよく、またこの逆であってもよい。記憶補助はこのことを反映するのが望ましい。
【0253】
本発明の別の具体的な実施態様の場合、一回ずつ1日用量を計量分配するように構成されたディスペンサーが設けられている。これにより、1日用量が意図通りに用いられる。好ましくはディスペンサーは記憶補助を備えており、これにより投薬計画の遵守がさらに容易になる。このような記憶補助の例は、機械的カウンタである。このカウンタは計量分配された一日用量の数を示す。このような記憶補助の別の例は、液晶読出し装置又は可聴催促信号に接続された電池式マイクロチップ・メモリーである。この液晶読出し装置又は可聴催促信号は、例えば、最後の1日用量が服用された日付を読み出し、且つ/又は、次の用量をいつ服用すべきかを思い出させる。
【0254】
本発明の化合物は一般に、単独で又は互いに組み合わせて、又は他の化合物と組み合わせて、好都合な配合物の形態で投与されることになる。下記の配合例は一例として示すものにすぎず、本発明の範囲を限定しようとするものではない。
下記の配合物において、「活性成分」とは、本発明の化合物を意味する。
【0255】
【表1】
下記の成分を使用して錠剤配合物を調製する:
【表2】
成分をブレンドして圧縮することにより、錠剤を形成する。
【0256】
或いは、それぞれ0.25〜100mgの活性成分を含有する錠剤を、下記のように形成する:
【表3】
活性成分と、澱粉と、セルロースとをNo.45メッシュU.S.篩に通し、徹底的に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を、その結果得られた粉末と混合し、次いでこれをNo.14メッシュU.S.篩に通す。このように生成されたグラニュールを、50℃〜60℃で乾燥させ、No.18メッシュU.S.篩に通す。次いで、予めNo.60メッシュU.S.篩に通されたナトリウム・カルボキシメチル澱粉と、ステアリン酸マグネシウムと、タルクとをグラニュールに添加し、これを混合後、錠剤機上で圧縮することにより錠剤を産出する。
【0257】
5ml用量当たりそれぞれ0.25〜100mgの活性成分を含有する懸濁液を下記のように形成する:
【表4】
活性成分をNo.45メッシュU.S.篩に通し、ナトリウム・カルボキシメチル・セルロース及びシロップと混合し、これにより滑らかなペーストを形成する。安息香酸溶液と香味料と顔料とを、若干の水で希釈し、これを攪拌しながら添加する。次いで十分な水を添加して所要容積を形成する。
【0258】
下記の成分を含有するエアロゾルを調製する:
【表5】
活性成分をエタノールと混合し、この混合物を駆出剤22の一部に添加し、30℃まで冷却し、充填装置に移す。次いで所要量をステンレス鋼容器に供給し、残りの駆出剤で希釈する。次いで弁ユニットを容器に取り付ける。
【0259】
坐剤を下記のように調製する:
【表6】
活性成分をNo.60メッシュU.S.篩に通し、最小限必要な熱を用いて予め溶融した飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁させる。次いでこの混合物を公称2g容量の坐剤モールドに注入し、放置して冷却する。
【0260】
静脈内注射配合物を下記のように調製する:
【表7】
上記成分の溶液を、1分間当たり約1mLの割合で患者に静脈内投与する。
ソフト・ゼラチン・カプセルを下記のものを用いて調製する:
【表8】
上記活性成分は、作用物質の組み合わせであってもよい。
【0261】
一般的な試験手順
Varian XL-300 (Varian Co., Palo Alto, California)、Bruker AM-300分光計(Bruker Co., Billerica, Massachusetts)又はVarian Unity 400において、周囲温度でNMRスペクトルを記録した。化学シフトを残留溶剤に対する1ミリオン(δ)当たりの部で、内部基準として表現する。ピーク形状を下記の通り示す:sは一重項、dはダブレット;tはトリプレット;qはカルテット;mはマルチプレット;brs=広幅一重項;2s=2つの一重項。Fisons Platform II 分光計(Fisons Instruments Manchester U.K.)において、交替陽・陰モードにおける大気圧化学イオン化(APCI)質量スペクトルを得た。Hewlett-Packard 5989機器(Hewlett-Packard Co., Palo Alto, California)において、化学イオン化質量スペクトルを得た(アンモニアイオン化、PBMS)。塩素又は臭素を含有するイオンの強度を記述する場合、期待強度比を観察した(35Cl/37Cl含有イオンに関してはほぼ3:1、また79Br/81Br含有イオンに関しては1:1)。これよりも低い質量イオンのみの強度を示す。ナトリウムDライン(λ=589nm)を使用して、指示温度で、Perkin-Elmer 241偏光計(Perkin-Elmer Instruments Norwalk, CT)において旋光性を測定し、これらを[α]D temp、濃度(c=g/100mL)、及び溶剤に従って報告する。
【0262】
ガラス・カラム中又はFlash 40 (Biotage, Dyar Corp. Charlottesville, VA)カラム中で、低窒素圧力下で、Baker Silica Gel(40μm)(J.T. Baker, Phillipsburg, N.J.)又はSilica Gel 50 (EM Sciences, Gibbstown, N.J)を用いてカラム・クロマトグラフィを実施した。Chromatron(モデル7924T、Harrison Research,Palo Alto, CA)を使用して、ラジアル・クロマトグラフィを実施した。特に断りのない限り、試薬は商業的供給元から入手したものを使用した。反応溶剤として使用した、ジメチルホルムアミド、2-プロパノール、テトラヒドロフラン、トルエン及びジクロロメタンは、Aldrich Chemical Company (Milwaukee,WI)によって供給された無水等級であった。ミクロ分析は、Schwarzkopf Microanalytical Laboratory, Woodside, NYによって実施した。「濃縮された」及び「蒸発させられた」という用語は、回転蒸発器において45℃未満の浴温度で、5〜200mmの水銀圧で溶剤が除去されることを意味する。「0〜20℃」又は「0〜25℃」で行われる反応は、絶縁氷浴内で容器を最初に冷却し、次いでこれを放置して室温まで加熱することにより行われる。「min」及び「h」という略語はそれぞれ「分」及び「時間」を意味する。
【実施例】
【0263】
例1
(4-ブロモメチル-フェニル)-酢酸:
還流冷却器と、放出HBrを捕捉する手段とを備えた丸底フラスコ中で窒素雰囲気下にある、p-メチルフェニル酢酸(0.175mol, 27.8g)のテトラクロロメタン(250mL)攪拌溶液に、テトラクロロメタン中に溶解した臭素(0.175mol, 27.8g)を添加した。250 Wの白色光源でこの赤/茶混合物を照射し、還流させた。10分間の経過中に色抜きし、そして結晶沈殿物を形成した。混合物を室温まで冷却させておき、固形物を真空ろ過により捕集し、そして窒素流中で乾燥させることにより、6.3重量%のp-メチルフェニル酢酸を不純物として含有する白色固形物として、(4-ブロモメチル-フェニル)-酢酸を提供した(25.1 g, 63%)。
【化6】
【0264】
例2
N-ヘプチル-2-(3-ヒドロキシメチル-フェニル)-アセトアミド:
窒素雰囲気下にある(4-ブロモメチル-フェニル)-酢酸(80.0 mmol, 12,0 g)及び塩化チオニル(240 mmol, 17.5 mL)のクロロホルム(200 mL)攪拌溶液を、16時間にわたって還流下で加熱した。この溶液を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮して白色固形物にした。この固形物をジクロロメタン中に溶解し、次いで、1-ヘプチルアミン(95.9 mmol, 14.2 mL)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(95.9 mmol, 16.7 mL)の、0℃まで冷却したジクロロメタン(100 mL)溶液に液滴状に添加した。その結果生じた溶液を室温で25分間にわたって攪拌した。この混合物を1NのHCl溶液に注ぎ、そして水性層をジクロロメタン(2X)で抽出した。有機層を合体して、2NのHCl(2X)、ブライン(1X)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして濃縮することにより、白色固形物を提供した。この固形物(〜24.7mmol, 7.5 g)及びCaCO3(120 mmol, 12.0 g)の1:1 H2O/ジオキサン混合物(150 mL)攪拌溶液を3時間にわたって還流させた。この溶液を室温まで冷却し、白色残留物に濃縮した。水及びジクロロメタンを添加し、残留固形物を、6NのHClを添加することにより溶解した。水性層を分離し、そしてジクロロメタン(2X)で抽出した。有機層を合体し、ブライン(1X)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして濃縮して黄色の油にした。この油を、ジクロロメタン中10%のCH3OHで溶離するシリカゲル(Merckシリカゲル60、品番9385-3)上でクロマトグラフィにより精製し、これにより、N-ヘプチル-2-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-アセトアミドを白色固形物(1.5 g, 24%)として提供した。
【化7】
【0265】
例3
[4-(2-ヘプチルアミノ-エチル)-フェニル]-メタノール:
0℃における窒素雰囲気下にあるテトラヒドロフラン(15mL)に溶解されたN-ヘプチル-2-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-アセトアミド(5.6mmol, 1.48g)の攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(16.9 mmol, 639 mg)を添加し、次いで三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯化合物(22.5 mmol, 2.85 mL)を液滴状に添加した。この混合物を11時間にわたって室温で攪拌しておいた。気体発生が止むまで2NのHClを注意深く添加することにより、この反応物を急冷した。その結果生じた混合物を45分間にわたって還流させ、室温まで冷却し、そして濃縮して白色固形物にした。この固形物を水中に溶解し、次いで2 NのNaOHでpHを14にした。水溶液をジエチルエーテル(3X)で抽出した。有機層を合体し、ブライン(1X)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして濃縮して、[4-(2-ヘプチルアミノ-エチル)-フェニル]-メタノールを透明な油として提供した(1.37g, 98%)。
【化8】
【0266】
例4
ヘプチル-[2-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチル]-カルバミン酸第3ブチルエステル:
飽和型NaHCO3(20 mL)と、テトラヒドロフラン(8mL)中に溶解した[4-(2-ヘプチルアミノ-エチル)-フェニル]-メタノール(5.5 mmol, 1.2 g)とを含有するビーカーに、ジ-tert-ブチルジカーボネート(5.5 mmol, 1.2 g)を添加した。この溶液に、2MのNaOHを添加して、これにより溶液のpHを8〜9に維持した。溶液のpHが安定してきたあと、混合物をジエチルエーテル(3X)で抽出した。有機層を合体し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして濃縮して透明な油にした。未精製生成物を、10%のメタノール/塩化メチレンで溶離するフラッシュ・クロマトグラフィ(Merckシリカゲル60、品番9385-3)によって精製し、これにより、ヘプチル-[2-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチル]-カルバミン酸第3ブチルエステルを、無色の油として提供した(1.70 g, 89%)。
【化9】
【0267】
例5
[2-(4-ホルミル-フェニル)-エチル]-ヘプチル-カルバミン酸第3ブチルエステル:
ヘプチル-[2-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチル]-カルバミン酸第3ブチルエステル(4.9mmol, 1.7g)の無水ジエチルエーテル(50mL)攪拌溶液に、活性二酸化マンガン(Aldrich, 5g)を添加した。その結果生じた懸濁液を室温で攪拌し、この攪拌は、出発材料がTLCによって測定して消耗されるまで、2時間ごとに二酸化マンガン2g部分をさらに添加しながら行った。この混合物をCelite(登録商標)のプラグを通してろ過し、ジクロロメタンで徹底的に洗浄した。黄色のろ液を濃縮して黄色の油にした。この油をシリカゲル(20%の酢酸エチル/ヘキサン)上でクロマトグラフ処理し、これにより[2-(4-ホルミル-フェニル)-エチル]-ヘプチル-カルバミン酸第3ブチルエステルを透明な油(1.3g, 76%)として提供した。
【化10】
【0268】
例6
3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-2-エトキシ-アクリル酸エチルエステル;
0℃まで冷却した、60重量%の水素化ナトリウム油分散系(6.97 mmol, 277 mg)の無水テトラヒドロフラン(20 mL)懸濁液に、2-ジフェニルホスフィノイル-2-エトキシ酢酸エチルエステル(3.80 mmol, 1.26 g)と、これに続いて、[2-(4-ホルミル-フェニル)-エチル]-ヘプチル-カルバミン酸第3ブチルエステル(3.46 mmol, 1.2 g)とを無水テトラヒドロフラン(15 mL)中に溶解した状態で添加した。その結果生じた不均質溶液を還流温度まで1時間にわたって加熱した。この混合物を室温まで冷却し、エタノール(2 mL)を添加することにより急冷し、そして水(20 mL)で希釈した。水性層を分離してジエチルエーテル(3X)で希釈した。有機層を合体し、飽和型NaHCO3(2X)、ブライン(1X)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして濃縮することにより、未精製の黄色の油にした。この未精製の油をシリカゲル(20%の酢酸エチル/ヘキサン)上でクロマトグラフ処理し、これにより、3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-2-エトキシ-アクリル酸エチルエステルを、透明な油(700 mg, 44 %)として提供した。
【化11】
【0269】
例7
3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸メチルエステル:
3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-2-エトキシ-アクリル酸エチルエステル(1.11 mmol, 510mg)の無水メタノール(20 mL)溶液に、乾燥マグネシウム削り屑(2.77 mmol, 67mg)を添加した。その結果生じた溶液を室温で攪拌させておき、この攪拌は、質量分析によって測定して出発材料が消耗されるまで、前回のマグネシウム部分の溶解後に付加的なマグネシウム部分を添加しながら行った。混合物を、氷で冷却した2MのHClに注いだ。酸性混合物を、濃縮水性アンモニアを添加することによりpH 9にし、次いでジエチルエーテル(3X)で抽出した。有機層を合体し、飽和型NaCl(3X)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして減圧下で濃縮することにより、3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸メチルエステルを透明な油として提供した(437 mg, 88 %)。
【0270】
例8
2-エトキシ-3-[3-(2-ヘプチルアミノ-エチル)-フェニル]-プロピオン酸メチルエステル:
窒素雰囲気下にある3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸メチルエステル(0.97 mmol, 437mg)の酢酸エチル(25 mL)溶液を、-78℃まで冷却し、HClガスで飽和した。この溶液を室温まで加熱しておき、そして溶剤を蒸発させて白色固形物を残す。この白色固形物を乾燥した状態でポンプ供給することにより、2-エトキシ-3-[4-(2-ヘプチルアミノ-エチル)-フェニル]-プロピオン酸メチルエステルを、HCl塩として提供した(364 mg, 97%)。
【化12】
【0271】
例9
2-ジフェニルホスフィノイル-2-エトキシ酢酸エチルエステル:
窒素雰囲気下にあるエチルジエトキシアセテート(17.23 g, 98 mmol)溶液に、クロロジフェニルホスフィン(16.5 g, 75 mmol)を液滴状に添加した。その結果生じた混合物を3時間にわたって150℃まで加熱した。バルブ間蒸留によって過剰のエチルジエトキシアセテートを除去し、そして残留物をトルエン中に溶解させ、ジエチルエーテルで-78℃で処理し、これにより、白色の沈殿物を形成した。このスラリーを0℃で16時間にわたって保存し、そして固形物を真空ろ過により捕集し、そして低温ジエチルエーテルで洗浄することにより、2-ジフェニルホスフィノイル-2-エトキシ酢酸エチルエステルを白色固形物(14 g, 48 %)として提供した。
【化13】
【0272】
例10
3-(3-{2-[3-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸メチルエステル:
2-エトキシ-3-[4-(2-ヘプチルアミノ-エチル)-フェニル]-プロピオン酸メチルエステルHCl塩(200 mg, 0.52 mmol)及び2,4-ジメトキシフェニルイソシアネート(0.57 mmol, 102 mg)のトルエン(5 mL)溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.56 mmol, 0.271 mL)を添加した。この混合物を16時間にわたって室温で攪拌させておいた。次いで1MのHCl(5mL)に注いだ。水性層を分離し、そしてジエチルエーテル(2x)で抽出した。有機層を合体し、2MのHCl(2X)、ブライン(2X)で抽出し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして濃縮することにより、透明な油を提供した。この未精製固形物を、40%の酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲル上でクロマトグラフ処理し、これにより、3-(4-{2-[3-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸メチルエステルを、透明な油(255 mg, 93 %)として提供した。
MS: m/z 529.5 (M+1)
【0273】
例11
3-(4-{2-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸メチルエステル:
2-エトキシ-3-[3-(2-ヘプチルアミノ-エチル)-フェニル]-プロピオン酸メチルエステルHCl塩(41 mg, 0.106 mmol)及び2,4-ジフルオロフェニルイソシアネート(0.17 mmol, 0.0138 mL)のトルエン(4.5mL)溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.32 mmol, 0.055 mL)を添加した。この混合物を18時間にわたって室温で攪拌させておき、次いで1MのHCl(5mL)に注いだ。水性層を分離し、そしてジエチルエーテル(1x)で抽出した。有機層を合体し、2MのHCl(2X)、ブライン(2X)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして濃縮することにより、透明な油を提供した。この未精製固形物を、20%の酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲル(Merckシリカゲル60、品番9385-3)上でクロマトグラフ処理し、これにより、3-(4-{2-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸メチルエステルを、透明な油として提供した(44 mg, 82%)。
【化14】
【0274】
例12
3-[4-(2-{[(2,4-ジフルオロ-フェニル)-アセチル]-ヘプチル-アミノ}-エチル)-フェニル]-2-エトキシ-プロピオン酸メチルエステル
2-エトキシ-3-[3-(2-ヘプチルアミノ-エチル)-フェニル]-プロピオン酸メチルエステルHCl塩(43 mg, 0.11 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.33 mmol, 0.058 mL)の無水塩化メチレン(2mL)溶液に、2,4-ジフルオロフェニルアセチルクロリド(0.128 mmol)の無水塩化メチレン(2mL)溶液を添加した。この混合物を16時間にわたって室温で攪拌させておき、次いで1MのHCl(5mL)に注いだ。水性層を分離し、そして塩化メチレン(1x)で抽出した。有機層を合体し、2MのHCl(1X)、ブライン(1X)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして濃縮することにより、透明な油を提供した。この未精製生成物を、20%の酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲル(Merckシリカゲル60、品番9385-3)上でクロマトグラフ処理し、これにより、3-[4-(2-{[(2,4-ジフルオロ-フェニル)-アセチル]-ヘプチル-アミノ}-エチル)-フェニル]-2-エトキシ-プロピオン酸メチルエステルを、透明な油として提供した(36.5 mg, 66%)。
【化15】
例10で用いた手順と同様の手順を用いて、例13〜17の表題化合物を調製した。
【0275】
例13
2-エトキシ-3-{4-[2-(1-ヘプチル-3-p-トリル-ウレイド)-エチル]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル:
【化16】
【0276】
例14
2-エトキシ-3-{4-[2-(ヘプチル-p-トリルアセチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル:
【化17】
【0277】
例15
3-(4-{2-[(ビシクロ[4.2.0]オクタ-1,3,5-トリエン-7-カルボニル)-ヘプチル-アミノ]-エチル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸メチルエステル:
【化18】
【0278】
例16
2-エトキシ-3-(4-{2-[ヘプチル-(1-p-トリル-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル:
【化19】
【0279】
例17
2-エトキシ-3-{4-[2-(1-ヘプチル-3-メチル-3-p-トリル-ウレイド)-エチル]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル:
【化20】
【0280】
例18
3-(4-{2-[3-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸:
3-(4-{2-[3-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸メチルエステル(249 mg, 0.47 mmol)及び1 MのLiOH(1.41 mmol, 1.41mL)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を、16時間にわたって室温で攪拌させておいた。この溶液を、溶液のpHが<2となるまで2NのHClを添加することにより急冷した。2倍の容積の水で希釈したあと、水性層をジエチルエーテル(2X)で抽出した。有機層を合体し、2MのHCl(2X)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして濃縮することにより、3-(4-{2-[3-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸を、透明な油として提供した(229 mg, 95 %)。
【化21】
【0281】
例19
3-(4-{2-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸:
3-(4-{2-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸メチルエステル(44 mg, 0.087 mmol)及び1MのLiOH(0.26 mmol, 0.26 mL)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を、94時間にわたって室温で攪拌させておいた。この溶液を、溶液のpHが<2となるまで2NのHClを添加することにより急冷した。2倍の容積の水で希釈したあと、水性層をジエチルエーテル(2X)で抽出した。有機層を合体し、2MのHCl(2X)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして濃縮することにより、未精製油にした。この油を、シリカゲル(15%のメタノール/塩化メチレン)上でクロマトグラフ処理し、これにより、3-(4-{2-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸を白色の蝋質固形物(26.3mg,62%)として提供した。
【化22】
【0282】
例20
3-[4-(2-{[(2,4-ジフルオロ-フェニル)-アセチル]-ヘプチル-アミノ}-エチル)-フェニル]-2-エトキシ-プロピオン酸:
3-[4-(2-{[(2,4-ジフルオロ-フェニル)-アセチル]-ヘプチル-アミノ}-エチル)-フェニル]-2-エトキシ-プロピオン酸メチルエステル(35 mg, 0.07 mmol)及び1MのLiOH(0.208 mmol, 0.208 mL)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液を、78時間にわたって室温で攪拌させておいた。溶液のpHが<2となるまで2NのHClを添加した。2倍の容積の水で希釈したあと、水性層をジエチルエーテル(2X)で抽出した。有機層を合体し、2MのHCl(2X)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして濃縮することにより、3-[4-(2-{[(2,4-ジフルオロ-フェニル)-アセチル]-ヘプチル-アミノ}-エチル)-フェニル]-2-エトキシ-プロピオン酸を透明な油(28.6mg,84%)として提供した。
【化23】
【0283】
例21
2-エトキシ-3-{4-[2-(1-ヘプチル-3-p-トリル-ウレイド)-エチル]-フェニル}-プロピオン酸:
2-エトキシ-3-{4-[2-(1-ヘプチル-3-p-トリル-ウレイド)-エチル]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル(40 mg, 0.083 mmol)及び1 MのLiOH(0.25 mmol, 0.25mL)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を、16時間にわたって室温で攪拌させておいた。この溶液を、溶液のpHが<2となるまで2NのHClを添加することにより急冷した。2倍の容積の水で希釈したあと、水性層をジエチルエーテル(2X)で抽出した。有機層を合体し、2MのHCl(2X)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして濃縮することにより未精製油にした。この未精製油を、シリカゲル(15%メタノール/塩化メチレンまでの勾配を付けられた1%メタノール/塩化メチレン)上でクロマトグラフ処理することにより、2-エトキシ-3-{4-[2-(1-ヘプチル-3-p-トリル-ウレイド)-エチル]-フェニル}-プロピオン酸を、白色蝋質固形物(32 mg, 82 %)として提供した。
【化24】
【0284】
例22
2-エトキシ-3-{4-[2-(ヘプチル-p-トリアセチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-プロピオン酸:
2-エトキシ-3-{4-[2-(ヘプチル-p-トリアセチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル(21 mg, 0.044 mmol)及び1 MのLiOH(0.131 mmol, 0.131mL)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液を、24時間にわたって室温で攪拌させておいた。溶液のpHが<2となるまで2NのHClを添加した。2倍の容積の水で希釈したあと、水性層をジエチルエーテル(2X)で抽出した。有機層を合体し、2MのHCl(2X)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして濃縮することにより、2-エトキシ-3-{4-[2-(ヘプチル-p-トリアセチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-プロピオン酸を、透明な油(19.5 mg, 95 %)として提供した。
【化25】
【0285】
例23
3-(4-{1-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイドメチル]-シクロプロピル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸:
3-(4-{1-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイドメチル]-シクロプロピル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸メチルエステル(50 mg, 0.094 mmol)及び1MのLiOH(0.283 mmol, 0.283 mL)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液を、18時間にわたって室温で攪拌させておいた。溶液のpHが<2となるまで2NのHClを添加した。2倍の容積の水で希釈したあと、水性層をジエチルエーテル(2X)で抽出した。有機層を合体し、2MのHCl(2X)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして濃縮することにより、3-(4-{1-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイドメチル]-シクロプロピル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸を、透明の油(30mg, 61%)として提供した。
【0286】
例24
3-(4-{2-[(ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-7-カルボニル)-ヘプチル-アミノ]-エチル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸
3-(4-{2-[(ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-7-カルボニル)-ヘプチル-アミノ]-エチル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸メチルエステル(96 mg, 0.20 mmol)及び1MのLiOH(0.60 mmol, 0.60 mL)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液を、16時間にわたって室温で攪拌させておいた。溶液のpHが<2となるまで2NのHClを添加した。2倍の容積の水で希釈したあと、水性層をジエチルエーテル(2X)で抽出した。有機層を合体し、2MのHCl(2X)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして濃縮することにより、3-(4-{2-[(ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-7-カルボニル)-ヘプチル-アミノ]-エチル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸を、透明の油(56mg, 60%)として提供した。
【化26】
【0287】
例25
2-エトキシ-3-(4-{2-[ヘプチル-(1-p-トリル-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸:
2-エトキシ-3-(4-{2-[ヘプチル-(1-p-トリル-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル(94 mg, 0.185 mmol)及び1MのLiOH(0.60 mmol, 0.60 mL)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液を、16時間にわたって室温で攪拌させておいた。溶液のpHが<2となるまで2NのHClを添加した。2倍の容積の水で希釈したあと、水性層をジエチルエーテル(2X)で抽出した。有機層を合体し、2MのHCl(2X)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして濃縮することにより、2-エトキシ-3-(4-{2-[ヘプチル-(1-p-トリル-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸を、透明の油(60mg, 66%)として提供した。
【化27】
【0288】
例26
2-エトキシ-3-{4-[2-(1-ヘプチル-3-メチル-3-フェニル-ウレイド)-エチル]-フェニル}-プロピオン酸:
2-エトキシ-3-{4-[2-(1-ヘプチル-3-メチル-3-フェニル-ウレイド)-エチル]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル(98 mg, 0.20 mmol)及び1MのLiOH(0.60 mmol, 0.60 mL)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液を、16時間にわたって室温で攪拌させておいた。溶液のpHが<2となるまで2NのHClを添加した。2倍の容積の水で希釈したあと、水性層をジエチルエーテル(2X)で抽出した。有機層を合体し、2MのHCl(2X)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして濃縮することにより、2-エトキシ-3-{4-[2-(1-ヘプチル-3-メチル-3-フェニル-ウレイド)-エチル]-フェニル}-プロピオン酸を、透明の油(73mg, 78%)として提供した。
【化28】
【0289】
例27
1-p-トリル-シクロプロパンカルボン酸ヘプチルアミド:
1-p-トリルシクロプロパンカルボン酸(5.68 g)のクロロホルム(10mL)溶液に、塩化チオニル(17.0 mmol, 1.26 mL)を添加した。その結果生じた混合物を還流させ、そして3時間にわたって攪拌しておいた。この混合物を室温まで冷却し、そし濃縮することにより黄色の油にした。この油をジクロロメタン(5 mL)中に溶解し、そして、0℃まで冷却したジクロロメタン(10 mL)中に溶解した1-ヘプチルアミン(6.82 mmol, 1.01 mL)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(6.82 mmol, 1.19 mL)の溶液に液滴状に添加した。この混合物を室温まで加熱し、そして30分間攪拌しておいた。この溶液を1NのHClに注ぎ、水性層を分離し、そしてジクロロメタン(3X)で抽出した。有機層を合体して、2NのHCl(1X)、ブライン(1X)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして濃縮することにより黄色の油にした。この油を高真空下で凝固させた。この固形物をヘキサンから結晶化させることにより、1-p-トリル-シクロプロパンカルボン酸ヘプチルアミドを白色固形物として提供した(1.0 g, 64 %)。
【化29】
【0290】
例28
1-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸ヘプチルアミド:
1-p-トリル-シクロプロパンカルボン酸ヘプチルアミド(950mg, 3.48mmol)のテトラクロロメタン(20 mL)溶液に、臭素(3.48 mmol, 553 mg)を添加した。その結果生じた混合物を250 W光源で照射し、そして還流させた。臭素の色が溶液から消散したあと、混合物を冷却し、そして濃縮することによりオレンジ色味がかった油にした。この油を水/ジオキサン (50 mL/50 mL)中に溶解し、沈降炭酸カルシウム(61.5 mmol, 6.2 g)を添加した。混合物を4時間にわたって還流させ、室温まで冷却し、そしてジオキサンを減圧下で蒸発させた。残留物に水及びジクロロメタンを添加し、全ての固形物が溶解するまで、この混合物に2NのHClを添加した。水性層をジクロロメタン(2X)で抽出した。有機層をブライン(2X)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして濃縮することにより、未精製のオレンジ色の油にした。この油をクロマトグラフ処理(30 gのSiO2, 5%のメタノール/ジクロロメタン)することにより、1-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸ヘプチルアミドと、不純物1-p-トリル-シクロプロパンカルボン酸ヘプチルアミド(1.0g, 8.3%)との混合物を提供した。
【化30】
【0291】
例29
[4-(1-ヘプチルアミノメチル-シクロプロピル)-フェニル]-メタノール:
0℃まで冷却された窒素雰囲気下にある、1-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸ヘプチルアミド(例28、1.0g)を含有する混合物のテトラヒドロフラン(30mL)攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(20.7 mmol, 783 mg)を一度に、次いで三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯化合物(27.6 mmol, 3.50 mL)を液滴状に添加した。この不均質白色混合物を16時間にわたって室温で攪拌しておいた。この混合物を0℃まで冷却し、気体発生が止むまで2MのHClを添加し、次いで80℃まで45分間にわたって加熱した。混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮して白色固形物にした。この固形物を水(50 mL)中に懸濁し、次いで2 MのNaOHで処理することにより、pHを14にした。塩基性溶液をジエチルエーテル(3X)で抽出した。有機層をブライン(2X)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして濃縮することにより、不純な[4-(1-ヘプチルアミノメチル-シクロプロピル)-フェニル]-メタノールを透明な油として提供した。この未精製の油を、更なる精製を行うことなくヘプチル-[1-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-シクロプロピルメチル]-カルバミン酸第3ブチルエステルを調製するのに使用した。
【化31】
【0292】
例30
ヘプチル-[1-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-シクロプロピルメチル]-カルバミン酸第3ブチルエステル:
飽和型NaHCO3(10 mL)と、テトラヒドロフラン(2mL)中に溶解した不純な[4-(1-ヘプチルアミノメチル-シクロプロピル)-フェニル]-メタノール(〜3.35 mmol)とを含有するビーカーに、ジ-tert-ブチルジカーボネート(6.7mmol, 1.46 g)を添加した。この攪拌溶液に、2MのNaOHを添加して、これにより溶液のpHを8〜9に維持した。混合物を1時間にわたって室温で攪拌しておいた。混合物をジエチルエーテル(3X)で抽出した。有機層を合体し、ブライン(1X)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして濃縮して透明な油にした。この未精製の油を、5%のメタノール/塩化メチレンで、次いで30%の酢酸エチル/ヘキサンで溶離するフラッシュ・クロマトグラフィ(Merckシリカゲル60、品番9385-3)によって精製し、これにより、ヘプチル-[1-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-シクロプロピルメチル]-カルバミン酸第3ブチルエステルを、透明な油として提供した(850 g, 68%)。
【化32】
【0293】
例31
[1-(4-ホルミル-フェニル)-シクロプロピルメチル]-ヘプチル-カルバミン酸第3ブチルエステル:
窒素雰囲気下にあるヘプチル-[1-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-シクロプロピルメチル]-カルバミン酸第3ブチルエステル(850 mg, 2.24 mmol)の無水ジエチルエーテル(25mL)攪拌溶液に、活性二酸化マンガン(Aldrich, 2.25g)を添加した。この溶液を2時間にわたって室温で攪拌しておいた。二酸化マンガンの追加の1gを添加し、その混合物を2時間にわたって攪拌した。この不均質黒色混合物をCeliteのプラグを通してろ過し、そして塩化メチレンで徹底的に洗浄した。透明なろ液を濃縮して、未精製の黄色味を帯びた油にした。未精製混合物をフラッシュ・クロマトグラフィ(15%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、これにより[1-(4-ホルミル-フェニル)-シクロプロピルメチル]-ヘプチル-カルバミン酸第3ブチルエステルを透明な油(640mg, 77%)として提供した。
【化33】
【0294】
例32
3-(4-{1-[(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-メチル]-シクロプロピル}-フェニル)-2-エトキシ-アクリル酸エチルエステル;
窒素雰囲気下にある、油分散系中60%の水素化ナトリウム(3.43 mmol, 137 mg)の無水テトラヒドロフラン(10 mL)懸濁液を0℃まで冷却した。この懸濁液に、[1-(4-ホルミル-フェニル)-シクロプロピルメチル]-ヘプチル-カルバミン酸第3ブチルエステル(1.66 mmol, 620 mg)と、これに続いて2-ジフェニルホスフィノイル-2-エトキシ酢酸エチルエステル(5.2 mmol, 1.8 g)とを添加した。この白色不均質混合物を還流温度まで20分間にわたって加熱し、次いで室温まで冷却した。この濃厚な不均質混合物をエタノールを添加することにより急冷し、次いで水(30 mL)で希釈し、ジエチルエーテル(3X)で抽出した。有機層を合体し、飽和型NaHCO3(2X)、ブライン(1X)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして濃縮することにより、油を提供した。この油を15%の酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲル(Merckシリカゲル60、品番9385-3)上でクロマトグラフ処理し、これにより、3-(4-{1-[(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-メチル]-シクロプロピル}-フェニル)-2-エトキシ-アクリル酸エチルエステルのE異性体とZ異性体との混合物を、透明な油(690 mg, 85 %)として提供した。
1H NMR δ(CDCl3):7.67(t,J=8.31 Hz, 2H);7.33-7.26(m,2H);6.94(s, 1H,大異性体);5.29(s, 1H,小異性体);4.28 (q,J=7.06, 2H, 大異性体);4.11(q,J=7.07 Hz, 2H,小異性体);3.96 (q,J=7.07 Hz, 2H,大異性体);3.50-3.32(m,2H);3.20-2.85(m,2H);1.50-1.05(m,25H);0.91-0.70(m,6H)
MS: m/z 388.4 (M+1)
【0295】
例33
3-(4-{1-[(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-メチル]-シクロプロピル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸メチルエステル:
窒素雰囲気下で火炎乾燥させた丸底フラスコ内の、3-(4-{1-[(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-メチル]-シクロプロピル}-フェニル)-2-エトキシ-アクリル酸エチルエステル(680 mg, 1.40 mmol)の無水メタノール(20 mL)溶液に、マグネシウム削り屑(53.50 mmol, 85mg)を添加した。30分後、マグネシウム削り屑に、ピペットを介して直接的に、1,2-ジブロモエタンを添加し、マグネシウムからのH2ガス発生を開始した。この時点で、乾いた攪拌棒を加え、マグネシウム固形物の全てが溶解するまで、混合物を室温で攪拌した。2つの付加的なマグネシウム部分(80mg)を添加し、溶解させておいた(16時間)。混合物を、氷で冷却した25 mLの2NのHClに注いだ。酸性混合物を、濃縮水性アンモニアを添加することによりpH 8.5にし、次いでジエチルエーテル(3X)で抽出した。有機層を合体し、飽和型NaCl(3X)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして減圧下で濃縮することにより、3-(4-{1-[(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-メチル]-シクロプロピル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸メチルエステルを黄色の油として提供した(580 mg, 87 %)。
【化34】
【0296】
例34
2-エトキシ-3-[4-(1-ヘプチルアミノメチル-シクロプロピル)-フェニル]-プロピオン酸メチルエステル:
窒素雰囲気下にある3-(4-{1-[(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-メチル]-シクロプロピル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸メチルエステル(1.29 mmol, 615mg)の酢酸エチル(20 mL)溶液を、-78℃まで冷却し、HClガスで飽和した。この溶液を室温まで加熱しておき、そして溶剤を蒸発させ、これにより、2-エトキシ-3-[4-(1-ヘプチルアミノメチル-シクロプロピル)-フェニル]-プロピオン酸メチルエステルを、HCl塩として提供した(531 mg, 100%)。
【0297】
例35
3-(4-{1-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイドメチル]-シクロプロピル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸メチルエステル:
2-エトキシ-3-[4-(1-ヘプチルアミノメチル-シクロプロピル)-フェニル]-プロピオン酸メチルエステル(54 mg, 0.31 mmol)及び2,4-ジフルオロフェニルイソシアネート(0.156 mmol, 0.0185mL)のトルエン(2.5mL)溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.29 mmol, 0.050 mL)を添加した。この混合物を室温で18時間にわたって攪拌しておき、次いで、これを1MのHCl(5 mL)に注いだ。水性層を分離し、そしてジエチルエーテル(2X)で抽出した。有機層を合体し、2MのHCl(1X)、ブライン(1X)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして濃縮することにより、透明な膜を提供した。この未精製固形物を、20%の酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカ (Merckシリカゲル60、品番9385-3)上でクロマトグラフ処理し、これにより、3-(4-{1-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイドメチル]-シクロプロピル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸メチルエステルを、透明な膜として提供した(50 mg, 73 %)。
【化35】
【0298】
例36
3-(4-{1-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイドメチル]-シクロプロピル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸
3-(4-{1-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイドメチル]-シクロプロピル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸メチルエステル(50 mg, 0.094 mmol)及び1MのLiOH(0.283mmol, 0.283mL)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液を、18時間にわたって室温で攪拌させておいた。溶液のpHが<2となるまで、2NのHClを添加した。2倍の容積の水で希釈したあと、水性層をジエチルエーテル(2X)で抽出した。有機層を合体し、2MのHCl(2X)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして濃縮することにより、3-(4-{1-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイドメチル]-シクロプロピル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸を、透明な油(29.6 mg, 61 %)として提供した。
【化36】
【0299】
例37
3-(4-カルボキシメチル-フェニル)-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル:
窒素雰囲気下で-78℃まで冷却した、ジイソプロピルアミン(13.11 mmol, 1.8 mL)の無水テトラヒドロフラン(40mL)溶液に、ヘキサン中の2.5Mのn-BuLi(13.11mmol, 5.24mL)を添加した。その結果生じた溶液を20分間にわたって-78℃で攪拌させておき、10分間にわたって室温まで加熱し、次いで10分間にわたって-78℃まで再冷却した。この混合物を、-78℃まで冷却した無水テトラヒドロフラン(20 mL)中に溶解したイソ酪酸エチル(13.11 mmol, 1.76 mL)の溶液に添加した。その結果生じた溶液を、1時間にわたって-78℃で攪拌させておいた。無水テトラヒドロフラン(10 mL)中の(4-ブロモメチル-フェニル)-酢酸(1g, 4.37 mmol)を、溶液中に液滴状に添加した。溶液を室温まで加熱し、そして20分間攪拌させておいた。反応混合物を、希釈HCl溶液(1N)に注いだ。水性層を分離し、そしてジエチルエーテル(1X)で抽出した。有機層を合体し、2NのHCl(2X)、ブライン(1X)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして濃縮することにより、未精製油にした。この油を、10%のメタノール/塩化メチレンで溶離するシリカゲル(Merckシリカゲル60、品番9385-3)上でクロマトグラフ処理し、これにより、3-(4-カルボキシメチル-フェニル)-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステルを、白色固形物(0.97 g, 84%)として提供した。
【化37】
【0300】
例38
3-(4-ヘプチルカルバモイルメチル-フェニル)-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル:
窒素雰囲気下にある3-(4-カルボキシメチル-フェニル)-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル(0.97 g, 3.67 mmol)のクロロホルム(15 mL)攪拌溶液に、塩化チオニル(11 mmol, 0.804 mL)を添加した。この混合物を還流下で2.75時間にわたって加熱し、室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮することにより透明な油にした。この油を塩化メチレン(0.50 mL)中に溶解し、次いで1-ヘプチルアミン(4.40 mmol, 0.653 mL)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.40 mmol, 0.765 mL)の、0.5℃まで冷却した無水ジクロロメタン(5mL)溶液に、液滴状に添加した。この溶液を室温まで加熱し、そして30分間にわたって攪拌させておき、次いで1MのHCl(10mL)の溶液に注いだ。水性層を分離し、そしてジエチルエーテル(2X)で抽出した。有機層を合体し、2NのHCl(2X)、ブライン(1X)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして減圧下で濃縮することにより、未精製の3-(4-ヘプチルカルバモイルメチル-フェニル)-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステルをオレンジ色の油として提供した。この油を、更なる精製を行うことなく3-[4-(2-ヘプチルアミノ-エチル)-フェニル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル(1.27g, 95%)を調製するのに使用した。
【化38】
【0301】
例39
3-[4-(2-ヘプチルアミノ-エチル)-フェニル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル:
0℃まで冷却した窒素雰囲気下にある、3-(4-ヘプチルカルバモイルメチル-フェニル)-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル(1.2 g, 3.32 mmol)のテトラヒドロフラン(30 mL)攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(9.96 mmol, 377 mg)を一度に、次いで三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯化合物(13.28 mmol, 1.68 mL)を液滴状に添加した。この不均質白色混合物を室温で22時間にわたって攪拌させておいた。この混合物を0℃まで冷却し、気体発生が止むまで2MのHClを添加し、次いで80℃まで45分間にわたって加熱した。混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮して白色固形物にした。この固形物を水(50 mL)中に懸濁し、次いで2 MのNaOHで処理することにより、pHを14にした。この塩基性溶液をジエチルエーテル(3X)で抽出した。有機層をブライン(2X)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして濃縮することにより、3-[4-(2-ヘプチルアミノ-エチル)-フェニル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステルと、過還元されたアルコール3-[4-(2-ヘプチルアミノ-エチル)-フェニル]-2,2-ジメチル-プロパン-1-オール)とのほぼ50:50混合比の混合物から成る透明な油を提供した。
【化39】
【0302】
例40
3-[4-(2-ヘプチルアミノ-エチル)-フェニル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸
窒素雰囲気下で-78℃まで冷却した塩化メチレン(5mL)中に溶解された不純な3-[4-(2-ヘプチルアミノ-エチル)-フェニル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル(100gの混合物)の溶液に、三臭化ホウ素(ジクロロメタン0.432 mL中1M)を添加した。この混合物を室温まで加熱し、そして3時間にわたって攪拌した。混合物を-78℃まで冷却し、そしてジクロロメタン中1Mの三臭化ホウ素を付加的に0.432 mL添加した。混合物を室温まで加熱し、そして20分間にわたって攪拌した。混合物をH2O(10mL)に注ぎ、そしてジクロロメタン(3X)で抽出した。有機層を合体し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして濃縮することにより、透明な膜にした。これをジオキサン/2MのHCl(10 mL/10 mL)中に溶解し、そして20分間にわたって還流させた。この混合物を冷却し、そして2NのNaOHでpHを10にした。塩基性溶液をジエチルエーテル(3X)で洗浄し、そして2NのHClでpH 4にした。酸性溶液をジエチルエーテル(3X)で抽出し、ブライン(2X)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして濃縮することにより、3-[4-(2-ヘプチルアミノ-エチル)-フェニル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸を透明な膜(23 mg, 46%)として提供した。
【化40】
【0303】
例41
3-(4-{2-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2,2-ジメチル-プロピオン酸:
トルエン(2mL)中に溶解した3-[4-(2-ヘプチルアミノ-エチル)-フェニル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(23 mg, 0.072 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.152 mmol, 0.0264mL)の溶液に、2,4-ジフルオロフェニルイソシアネート(0.0796 mmol, 0.0094 mL)を添加した。この混合物を室温で72時間にわたって攪拌させておき、次いで、これを1MのHCl(5 mL)に注いだ。水性層を分離し、ジエチルエーテル(2X)で抽出した。有機層を合体し、2MのHCl(1X)、ブライン(1X)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして濃縮することにより、透明な膜を提供した。この未精製生成物を、5%のメタノール/塩化メチレンで溶離するシリカゲル(Merckシリカゲル60、品番9385-3)上でクロマトグラフ処理し、これにより、3-(4-{2-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2,2-ジメチル-プロピオン酸を、透明な膜(18.5 mg, 54 %)として提供した。
【化41】
【0304】
例42
2-(4-ブロモ-フェニル)-N-ヘプチル-アセトアミド:
N2雰囲気下にある、(4-ブロモ-フェニル)酢酸(0.186 mol, 40.0 g)及び塩化チオニル(0.558 mol, 40.0 mL)のクロロホルム(500mL)攪拌溶液を、還流下で20分間にわたって加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そして真空下で蒸発させることにより油を提供した。この油を無水塩化メチレン(150mL)中に溶解し、そして、0℃まで冷却した無水塩化メチレン中のヘプチルアミン(0.20 mol, 30.3 mL)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.37 mol, 64.7 mL)の溶液に、これを液滴状に添加した。この混合物を45分間にわたって室温で攪拌し、次いで水中に注ぎ入れ、そして塩化メチレンで抽出した。抽出物を飽和型ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、そして溶剤を真空下で除去した。固形残留物を、酢酸エチル/ヘキサンからの結晶化により精製し、これにより、2-(4-ブロモ-フェニル)-N-ヘプチル-アセトアミドを白色固形物(37 g, 64 %)を提供した。
【化42】
【0305】
例43
[2-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-ヘプチル-アミン:
例3に用いたのと同様の手順を用いて、2-(4-ブロモ-フェニル)-N-ヘプチル-アセトアミドから合成し、これにより、[2-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-ヘプチル-アミンを未精製油として提供した。この透明な未精製油を、精製することなしに次の工程で使用した(32.7 g, 95%)。
【化43】
【0306】
例44
[2-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-ヘプチル-カルバミン酸第3ブチルエステル:
例4に用いたのと同様の手順を用いて、[2-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-ヘプチル-アミンから合成した。この未精製油を、ヘキサン中20%の酢酸エチルで溶離するシリカゲル(Merckシリカゲル60、品番9385-3)上でクロマトグラフィにより精製し、これにより、[2-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-ヘプチル-カルバミン酸第3ブチルエステルを透明な油として提供した(69.7 g, 99%)。
【化44】
【0307】
例45
[2-(4-ホルミル-フェニル)-エチル]-ヘプチル-カルバミン酸第3ブチルエステル:
-78℃の窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン(200mL)中に溶解した[2-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-ヘプチル-カルバミン酸第3ブチルエステル(20 g, 50.2 mmol)の溶液に、シクロヘキサン(100.5 mmol, 77.3 mL)中1.3 Mのsec-BuLiを液滴状に添加した。この溶液を30分間にわたって-78℃で攪拌させておいた。無水N,N-ジメチルホルムアミド(150.6 mmol, 11.6 mL)を一度に添加し、その溶液を室温まで加熱しておいた。30分間の攪拌後、この混合物を飽和NH4Clに注ぎ、そしてジエチルエーテル(3X)で抽出した。有機層を合体し、水(1X)、飽和型ブライン(2X)で洗浄し、Na2SO4を介して乾燥させ、そして濃縮することにより未精製の黄色の油にした。この油をヘキサン中20%の酢酸エチルで溶離するシリカゲル(Merckシリカゲル60、品番9385-3)上でクロマトグラフィにより精製し、これにより、不純な[2-(4-ホルミル-フェニル)-エチル]-ヘプチル-カルバミン酸第3ブチルエステルを透明な油として提供し、この油を次の手順において直接的に使用した。(11.62 g未精製)
【化45】
【0308】
例46
3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-2-ヒドロキシ-プロピオン酸エチルエステル:
無水テトラヒドロフラン(50mL)中に溶解した[2-(4-ホルミル-フェニル)-エチル]-ヘプチル-カルバミン酸第3ブチルエステル(8g未精製、〜18.4mmol)及びエチルクロロアセテート(27.7 mmol, 2.73 mL)の溶液に、NaH(60%油分散系、27.7 mmol, 1.1 g)を添加した。この混合物を1時間にわたって室温で攪拌しておき、次いで10分間にわたって還流させた。この混合物を室温まで冷却し、そしてエタノールを添加することにより急冷した。この溶液を水で希釈し、そして酢酸エチル(3X)で抽出した。有機層を合体し、水(1X)、飽和型ブライン(2X)で洗浄し、Na2SO4を介して乾燥させ、そして濃縮することにより未精製油にした。この油をメタノール(150 mL)中で溶解した。この溶液に、蟻酸アンモニウム(34.2 mmol; 2.16 g)及び10%のPd/C(170mg)を添加した。この混合物を還流温度まで2時間にわたって加熱し、次いで室温まで冷却し、そしてCelite(登録商標)を通してろ過した。ろ液を濃縮して黄褐色固形物にし、そしてこれを水中に再溶解した。水溶液を酢酸エチル(3X)で抽出した。有機層を合体し、ブライン(2X)で洗浄し、Na2SO4を介して乾燥させ、そして濃縮することにより未精製の油にした。この油をヘキサン中35%の酢酸エチルで溶離するシリカゲル(Merckシリカゲル60、品番9385-3)上でクロマトグラフィにより精製し、これにより、3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-2-ヒドロキシ-プロピオン酸エチルエステルを透明な油として提供した(3.17 g, 41%)。
【化46】
【0309】
例47
2-ベンジルオキシ-3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-プロピオン酸エチルエステル:
3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-2-ヒドロキシ-プロピオン酸エチルエステル(0.59 mmol, 250 mg)の溶液に、無水CsOH(0.885 mmol, 148,6 mg)、及び乾燥粉末化したばかりの4オングストローム分子篩(300mg)を添加し、これに続いて臭化ベンジル(4.72 mmol, 0.56 mL)を添加した。この混合物を16時間にわたって攪拌させておいた。この混合物を水中に注ぎ入れ、そしてジエチルエーテル(3X)で抽出した。有機層を合体し、水(2X)、ブライン(2X)で洗浄し、Na2SO4を介して乾燥させ、そして濃縮することにより未精製の油にした。この油をヘキサン中20%の酢酸エチルで溶離するシリカゲル(Merckシリカゲル60、品番9385-3)上でクロマトグラフィにより精製し、これにより、2-ベンジルオキシ-3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-プロピオン酸エチルエステルを透明な油として提供した(180 mg, 58%)。
【化47】
【0310】
例48
3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-2-メトキシ-プロピオン酸メチルエステル:
3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-2-ヒドロキシ-プロピオン酸エチルエステルから、例47に用いたのと同様の手順を用いて、また求電子物質としてヨウ化メチルを置換して合成して、これにより、3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-2-メトキシ-プロピオン酸メチルエステルを、メチルエステル及びエチルエステルの混合物を含有する透明な油(48 mg, 18%)として提供した。
1H NMR δ(CDCl3):7.20-7.00(m,4H); 4.16(q,2H, エチル・エステル); 3.94(s, 1H);3.70(s, 3H, メチル・エステル);3.40-3.23(m,5H);3.19-2.90(m,4H);2.76(t,2H);1.53-1.35(m,11H);1.32-1.14(m,11H,エチル・エステル・シグナルを含む);0.85(t,3H)
MS: m/z 336.3 (M-Boc+1,メチル・エステル);350.3(M-Boc+1,エチル・エステル)
【0311】
例49
2-アリルオキシ-3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-プロピオン酸エチルエステル:
3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-2-ヒドロキシ-プロピオン酸エチルエステルから、例47に用いたのと同様の手順を用いて、また求電子物質として臭化アリルを置換して合成して、これにより、2-アリルオキシ-3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-プロピオン酸エチルエステルを、透明な油(187 mg, 41 %)として提供した。
【化48】
【0312】
例50
3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-2-イソプロピルスルファニル-プロピオン酸エチルエステル:
ピリジン(3mL)中に溶解した3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-2-ヒドロキシ-プロピオン酸エチルエステル(0.69 mmol, 300mg)の溶液に、塩化メタンスルホニル(0.69 mmol, 0.534 mL)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物の一部(0.115 mmol)を、無水CH2Cl2(2mL)中に溶解した2-プロパンチオール(0.115 mmol, 0.107 mL)を含有する溶液に添加した。この攪拌溶液に、カリウムtert-ブトキシドのテトラヒドロフラン(0.115 mmol, 0.115 mL)1M溶液を添加した。この混合物を一晩攪拌し、次いで1MのHClに注いだ。この混合物をジエチルエーテル(3X)で抽出した。有機層を合体し、1MのHCl(2X)、飽和型ブライン(2X)で洗浄し、Na2SO4を介して乾燥させ、そして濃縮することにより、未精製の膜にした。この膜をヘキサン中20%の酢酸エチルで溶離するシリカゲル(Merckシリカゲル60、品番9385-3)上でクロマトグラフィにより精製し、これにより、3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-2-イソプロピルスルファニル-プロピオン酸エチルエステルを、メチルエステルとエチルエステルとの約1:1混合物を含有する透明な膜として提供した(30.2 mg, 55%)。
【化49】
【0313】
例51
2-ベンジルスルファニル-3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-プロピオン酸エチルエステル:
3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-2-ヒドロキシ-プロピオン酸エチルエステルから、例50に用いたのと同様の手順を用いて、また求核物質としてベンジルチオールを置換して合成して、これにより、エチルエステルとメチルエステルとのほぼ1:1の混合物を透明な膜(58 mg, 95 %)として提供した。
【化50】
【0314】
例52
3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-2-エチルスルファニル-プロピオン酸エチルエステル:
3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-2-ヒドロキシ-プロピオン酸エチルエステルから、例50に用いたのと同様の手順を用いて、また求核物質としてエタンチオールのナトリウム塩を置換して合成して、これにより、エチルエステルとメチルエステルとのほぼ1:1の混合物を透明な膜(23 mg, 43 %)として提供した。
【化51】
【0315】
例53
3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-2-フェノキシ-プロピオン酸エチルエステル:
3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-2-ヒドロキシ-プロピオン酸エチルエステルから、例50に用いたのと同様の手順を用いて、また求核物質としてフェノールを置換して合成して、これにより、エチルエステルとメチルエステルとのほぼ1:1の混合物を透明な膜(35 mg, 61 %)として提供した。
【化52】
【0316】
例54
3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-2-フェニルスルファニル-プロピオン酸エチルエステル:
3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-2-ヒドロキシ-プロピオン酸エチルエステルから、例50に用いたのと同様の手順を用いて、また求核物質としてベンゼンチオールを置換して合成して、これにより、エチルエステルとメチルエステルとのほぼ1:1の混合物を透明な膜(51 mg, 87 %)として提供した。
【化53】
【0317】
例55
2-ベンジルオキシ-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸エチルエステル:
2-ベンジルオキシ-3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-プロピオン酸エチルエステルから、例8に用いたのと同様の手順で、そしてこれに続いてすぐに例10に用いたのと同様の手順を用いて、また2,4-ジメトキシフェニルイソシアネートの代わりに1-イソシアナト-4-イソプロピル-ベンゼンを置換することにより合成して、これにより、未精製2-ベンジルオキシ-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸エチルエステルを提供した。
MS: m/z 587.2 (M+1)
【0318】
例56
3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-メトキシ-プロピオン酸エチルエステル:
3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-2-メトキシ-プロピオン酸メチルエステルから、例8に用いたのと同様の手順で、そしてこれに続いてすぐに例10に用いたのと同様の手順を用いて、また2,4-ジメトキシフェニルイソシアネートの代わりに1-イソシアナト-4-イソプロピル-ベンゼンを置換することにより合成して、これにより、3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-メトキシ-プロピオン酸エチルエステルを提供した。
MS: m/z 511.2 (M+1; エチルエステル);497.2 (M+1; メチルエステル)
【0319】
例57
2-アリルオキシ-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸エチルエステル:
3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-2-アリルオキシ-プロピオン酸メチルエステルから、例8に用いたのと同様の手順で、そしてこれに続いてすぐに例10に用いたのと同様の手順を用いて、また2,4-ジメトキシフェニルイソシアネートの代わりに1-イソシアナト-4-イソプロピル-ベンゼンを置換することにより合成して、これにより表題化合物を提供した。
MS: m/z 537.2 (M+1)
【0320】
例58
3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-フェノキシ-プロピオン酸エチルエステル:
3-{4-[2-(tert-ブトキシカルボニル-ヘプチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-2-フェノキシ-プロピオン酸メチルエステルから、例8に用いたのと同様の手順で、そしてこれに続いてすぐに例10に用いたのと同様の手順を用いて、また2,4-ジメトキシフェニルイソシアネートの代わりに1-イソシアナト-4-イソプロピル-ベンゼンを置換することにより合成して、これにより表題化合物を提供した。
MS: m/z 573.2 (M+1; エチルエステル);559.2 (メチルエステル)
【0321】
例59
3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-イソプロピルスルファニル-プロピオン酸エチルエステル:
例8に用いたのと同様の手順で、そしてこれに続いてすぐに例10に用いたのと同様の手順を用いて、また2,4-ジメトキシフェニルイソシアネートの代わりに1-イソシアナト-4-イソプロピル-ベンゼンを置換することにより合成して、これにより表題化合物を提供した。
MS: m/z 555.2 (M+1,エチルエステル);541.2 (M+1,メチルエステル)
【0322】
例60
2-ベンジルスルファニル-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸エチルエステル:
例8に用いたのと同様の手順で、そしてこれに続いてすぐに例10に用いたのと同様の手順を用いて、また2,4-ジメトキシフェニルイソシアネートの代わりに1-イソシアナト-4-イソプロピル-ベンゼンを置換することにより合成して、これにより表題化合物を提供した。
MS: m/z 603.2 (M+1,エチルエステル);589.2 (M+1,メチルエステル)
【0323】
例61
2-エチルスルファニル-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸エチルエステル:
例8に用いたのと同様の手順で、そしてこれに続いてすぐに例10に用いたのと同様の手順を用いて、また2,4-ジメトキシフェニルイソシアネートの代わりに1-イソシアナト-4-イソプロピル-ベンゼンを置換することにより合成して、これにより表題化合物を提供した。
MS: m/z 541.2 (M+1,エチルエステル);527.2 (M+1,メチルエステル)
【0324】
例62
3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-フェニルスルファニル-プロピオン酸エチルエステル:
例8に用いたのと同様の手順で、そしてこれに続いてすぐに例10に用いたのと同様の手順を用いて、また2,4-ジメトキシフェニルイソシアネートの代わりに1-イソシアナト-4-イソプロピル-ベンゼンを置換することにより合成して、これにより表題化合物を提供した。
MS: m/z 589.2 (M+1,エチルエステル);575.2 (M+1,メチルエステル)
【0325】
例63
2-ベンジルオキシ-3-(4-{2-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸エチルエステル:
例8に用いたのと同様の手順で、そしてこれに続いてすぐに例10に用いたのと同様の手順を用いて、また2,4-ジメトキシフェニルイソシアネートの代わりに2,4-ジフルオロフェニルイソシアネートを置換することにより合成して、これにより表題化合物を提供した。
MS: m/z 581.3 (M+1)
【0326】
例64
2-ベンジルオキシ-3-(4-{2-[3-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸エチルエステル:
例8に用いたのと同様の手順で、そしてこれに続いてすぐに例10に用いたのと同様の手順を用いて合成して、これにより表題化合物を提供した。
MS: m/z 531.5 (M+1)
【0327】
例65
2-アリルオキシ-3-(4-{2-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸エチルエステル:
例8に用いたのと同様の手順で、そしてこれに続いてすぐに例10に用いたのと同様の手順を用いて、また2,4-ジメトキシフェニルイソシアネートの代わりに2,4-ジフルオロフェニルイソシアネートを置換することにより合成して、これにより表題化合物を提供した。
MS: m/z 505.5 (M+1)
例18と同様の手順に従って、例66〜76を調製した。
【0328】
例66
2-ベンジルオキシ-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸:
【化54】
【0329】
例67
3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-メトキシ-プロピオン酸:
【化55】
【0330】
例68
2-アリルオキシ-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸:
【化56】
【0331】
例69
3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-フェノキシ-プロピオン酸:
【化57】
【0332】
例70
3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-イソプロピルスルファニル-プロピオン酸:
【化58】
【0333】
例71
2-ベンジルスルファニル-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸:
【化59】
【0334】
例72
2-エチルスルファニル-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸:
【化60】
【0335】
例73
3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-フェニルスルファニル-プロピオン酸:
【化61】
【0336】
例74
2-ベンジルオキシ-3-(4-{2-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸:
【化62】
【0337】
例75
2-ベンジルオキシ-3-(4-{2-[3-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸:
【化63】
【0338】
例76
2-アリルオキシ-3-(4-{2-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸:
【化64】
【0339】
例77
2-(4-{2-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニルアミノ)-2-メチル-プロピオン酸:
1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(3.86 g, 20.1 mmol)及びヘプタン酸(2.38 mL, 16.8 mmol)を、4-ニトロフェンエチルアミン(3.40 g, 16.8 mmol)、トリエチルアミン(2.81 mL, 20.1 mmol)及び塩化メチレン(25 mL)の溶液に連続して添加した。周囲温度における18時間にわたる攪拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し;水、1Nの水性塩酸、水、飽和型水性重炭酸ナトリウム及び飽和型水性塩化ナトリウムで連続して洗浄し;無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ;減圧下でろ過して濃縮することにより、3.80 g(81%)のヘプタン酸[2-(4-ニトロ-フェニル)-エチル]-アミドをオフ・ホワイトの固形物として提供した。
【0340】
【化65】
パー(Parr)瓶中のヘプタン酸[2-(4-ニトロ-フェニル)-エチル]-アミド(3.80 g, 13.6 mmol)及びメタノール(80 mL)の溶液に、炭素上の10%パラジウム(380mg, 10wt%)を添加し、その結果生じた混合物を55psiで4時間にわたって水素化した。反応混合物をCeliteのプラグを通してろ過し、Celiteプラグを酢酸エチルで徹底的に洗浄した。複合ろ液を減圧下で濃縮し、これにより3.24g(96%)のヘプタン酸[2-(4-アミノ-フェニル)-エチル]-アミドをオフ・ホワイトの固形物として提供した。
【0341】
【化66】
ヘプタン酸[2-(4-アミノ-フェニル)-エチル]-アミド(1.50g, 6.04 mmol)、炭酸セシウム(7.87 g, 24.2 mmol)、第3ブチル-2-ブロモイソブチレート(10.78 g, 48.3 mmol)及びジメチルホルムアミド(14.6mL)の混合物を、80℃で4日間にわたって加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水で希釈し、そしてエーテル(2X)で抽出した。合体させた有機物を水及び飽和型水性塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、減圧下でろ過して濃縮し、そしてフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(2:3酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、これにより1.37 g(58%)の2-[4-(2-ヘプタノイルアミノ-エチル)-フェニルアミノ]-2-メチル-プロピオン酸第3ブチルエステルを、無色の油として提供した。
【0342】
【化67】
2-[4-(2-ヘプタノイルアミノ-エチル)-フェニルアミノ]-2-メチル-プロピオン酸第3ブチルエステル(1.36 g, 3.48 mmol)及びテトラヒドロフラン(25mL)の溶液に、ボラン-テトラヒドロフラン錯体(THF中1.0M; 6.96mL, 6.96mmol)を添加し、その結果生じた混合物を周囲温度で18時間にわたって攪拌した。付加的なボラン-テトラヒドロフラン錯体(3.5mL, 3.5mmol)を添加し、その結果生じた混合物を24時間にわたって周囲温度で攪拌した後で、1N水性塩酸で酸性化した。その結果生じた混合物を次いで2時間にわたって還流させ、周囲温度まで冷却し、そしてテトラヒドロフランを減圧下で除去した。その結果生じた残留物を、飽和型水性重炭酸ナトリウムで中和し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで共沸し、そしてフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(10%メタノール/1%濃縮水酸化アンモニウム/クロロホルム→15%メタノール/1%濃縮水酸化アンモニウム/クロロホルム)によって精製することにより、417 mg (38%)の2-[4-(2-ヘプチルアミノ-エチル)-フェニルアミノ]-2-メチル-プロピオン酸を白色固形物として提供した。
MS(APCI): 321 (M+H)+
【0343】
2-[4-(2-ヘプチルアミノ-エチル)-フェニルアミノ]-2-メチル-プロピオン酸 (75 mg, 234μmol)、2,4-ジフルオロフェニルイソシアネート(33μL, 281 μmol)、N,N’-ジイソプロピルエチルアミン(82μL, 468 μmol)及び塩化メチレン(0.5 mL)の溶液を、18時間にわたって周囲温度で攪拌し、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(3%のメタノール/クロロホルム)により精製し、これにより、8.6 mg (8%)の2-(4-{2-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニルアミノ)-2-メチル-プロピオン酸を白色フォームとして提供した。
【化68】
Claims (15)
- 下記式(I):
上記式中、Eはカルボニル又はスルホニルであり;
Bはメチレン又は-N(H)-であり;
Zはカルボキシル、カルボキシアルデヒド、ヒドロキシメチル、(C1−C4)アルコキシカルボニル、シアノ、ヒドロキシアミノカルボニル、テトラゾリル、テトラゾリルアミノカルボニル、4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル、3-オキソイソオキサゾリジン-4-イル-アミノカルボニル、又は-C(O)N(H)SO2R4であり;
上記式中、R4は(C1−C6)アルキル、アミノ、又はモノ-N-又はジ-N,N-(C1−C6)アルキルアミノであり、前記(C1−C6)アルキル置換基が任意には、1〜9のフッ素で独立して置換されており;
Wは結合手、-N(H)-、-N((C1−C4)アルキル)-、(C1−C4)アルキルアミノ又は(C1−C8)アルキレンであり;
前記(C1−C8)アルキレンは任意には、オキソ、ハロ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C7)シクロアルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、シアノ、ニトロ、又はモノ-N-又はジ-N,N-(C1−C6)アルキルアミノで独立して1置換又は2置換されていてよく、又は、
WはCR7R8であり、該式中、R7及びR8は一緒に結合されることにより、3〜6員完全飽和型炭素環を形成し;
R1はH、(C1−C4)アルキル又は(C3−C6)シクロアルキルであり;
R2はH、(C3−C6)シクロアルキル、又は完全飽和型、部分飽和型又は完全不飽和型の直鎖状又は枝分かれ状の1〜4員炭素鎖であり、該炭素は任意には、酸素及び硫黄から独立して選択された1又は2のヘテロ原子で置換されていてよく、また該炭素は任意には、ハロで独立して1,2又は3置換されており、該炭素は任意には、ヒドロキシで1置換されており、該炭素は任意には、オキソで1置換されており、前記硫黄は任意にはオキソで1置換又は2置換されており、そして前記鎖は任意にはYで1置換されており;
前記Yは酸素、硫黄及び窒素から独立して選択された1〜4のヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の3〜8員環であるか、又は、独立して見て、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択された1〜4のヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の2つの縮合された3〜6員環から成る二環であり;
前記Y環が任意には、ハロ、(C2−C6)アルケニル、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1−C6)アルキルアミノで独立して1,2又は3置換されており、前記(C1−C6)アルキル置換基が任意には、ハロ、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1−C6)アルキルアミノで独立して1,2又は3置換されており、前記(C1−C6)アルキル置換基はまた任意には、1〜9のフッ素で置換されており;又は、
R1及びR2は一緒に結合されて、酸素、硫黄及び窒素から選択された1ヘテロ原子を任意に有する完全飽和型3〜6員炭素環を形成し;
R3は(C1−C10)アルキル、(C2−C10)アルケニル又は(C2−C10)アルキニルであり、該(C1−C10)アルキル、(C2−C10)アルケニル又は(C2−C10)アルキニル置換基が任意には、ハロ、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、又は、モノ-N-又はジ-N,N-(C1−C6)アルキルアミノで独立して1,2又は3置換されており、又は任意には、
前記(C1−C10)アルキル、(C2−C10)アルケニル又は(C2−C10)アルキニル置換基が、窒素、酸素及び硫黄から選択された1〜2のヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の5〜6員環、又は、独立して見て、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択された1〜4のヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の2つの縮合された3〜6員環から成る二環で1置換されており;
前記環が任意には、ハロ、(C2−C6)アルケニル、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1−C6)アルキルアミノで独立して1,2又は3置換されており、前記(C1−C6)アルキル置換基が任意には、ハロ、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1−C6)アルキルアミノで独立して1,2又は3置換されており、前記(C1−C6)アルキル置換基はまた任意には、1〜9のフッ素で置換されており;
R5及びR6は一緒に結合されて、完全飽和型3〜6員炭素環を形成するか、又は、それぞれ独立してH、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、又は(C3−C7)シクロアルキル(C1−C6)アルキルであり;そして、
AはH、モノ-N-又はジ-N,N-(C1−C6)アルキルアミノ、(C2−C6)アルカノイルアミノ、(C1−C6)アルコキシ、又は酸素、硫黄及び窒素から独立して選択された1〜4のヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の3〜8員環であるか、又は、独立して見て、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択された1〜4のヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の2つの縮合された3〜6員環から成る二環であり;そして、
前記A環が任意には、オキソ、カルボキシ、ハロ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C7)シクロアルキル、(C3−C7)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、シアノ、ニトロ、又は、モノ-N-又はジ-N,N-(C1−C6)アルキルアミノで独立して1,2又は3置換されており、前記(C1−C6)アルキル置換基又は(C1−C6)アルコキシ置換基はまた任意には、ハロ、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、アミノ、モノ-N-又はジ-N,N-(C1−C6)アルキルアミノ、又は1〜9のフッ素で1,2又は3置換されているか、又は、
前記A環が任意には、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択された1〜4のヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の3〜8員環で1置換されている、
ことを特徴とする、化合物、プロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩。 - EがC(O)であり;
Bがメチレンであり;
Zがカルボキシであり;
Wが結合手、(C1−C4)アルキレン又は-N(H)-であり;
R1がH又は(C1−C4)アルキルであり;
R2がH、(C1−C4)アルキル又は(C1−C4)アルコキシであり;
R3が(C4−C8)アルキルであり;
R5及びR6がそれぞれHであり;そして
Aが、酸素、硫黄及び窒素から選択された1ヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の5〜6員環であるか、又は、独立して見て、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択された1〜4のヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の2つの縮合された5〜6員環から成る二環であり;
前記A置換基が任意には、ハロ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、又は、モノ-N-又はジ-N,N-(C1−C6)アルキルアミノで独立して1,2又は3置換されており、前記(C1−C6)アルキル置換基又は(C1−C6)アルコキシ置換基は任意には、1〜9のフッ素又は製薬上容認可能なその塩で独立して置換されている、
請求項1に記載の化合物。 - WがN(H)-であり;
R1がH又は(C1−C4)アルキルであり;
R2がH、(C1−C4)アルコキシ又は(C1−C2)アルキルであり;
Aがフェニルであり、該Aフェニル置換基が任意には、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、(C1−C2)アルコキシ、アミノ、モノ-N-又はジ-N,N-(C1−C2)アルキルアミノで独立して1置換又は2置換されており;そして
R3が(C6−C8)アルキル又は製薬上容認可能なその塩である、
請求項2に記載の化合物。 - 前記化合物が、
(R)-3-(4-{2-[3-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
(S)-3-(4-{2-[3-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
(R)-2-エトキシ-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸;
(S)-2-エトキシ-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸;
(R)-3-(4-{2-[3-(2,3-ジクロロ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
(S)-3-(4-{2-[3-(2,3-ジクロロ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
(R)-2-エトキシ-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸;
(S)-2-エトキシ-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸;
(R)-3-(4-{2-[3-(2,4-ジメチル-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
(S)-3-(4-{2-[3-(2,4-ジメチル-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
(R)-3-(4-{2-[3-(4-tert-ブチル-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
(S)-3-(4-{2-[3-(4-tert-ブチル-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸;
(R)-3-[4-(2-{[(2,4-ジフルオロ-フェニル)-アセチル]-ヘプチル-アミノ}-エチル)フェニル]-2-エトキシ-プロピオン酸;
(S)-3-[4-(2-{[(2,4-ジフルオロ-フェニル)-アセチル]-ヘプチル-アミノ}-エチル)フェニル]-2-エトキシ-プロピオン酸;
(R)-2-エトキシ-3-{4-[2-(ヘプチル-p-トリアセチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-プロピオン酸;
(S)-2-エトキシ-3-{4-[2-(ヘプチル-p-トリアセチル-アミノ)-エチル]-フェニル}-プロピオン酸;
(R)-2-ベンジルオキシ-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸;
(S)-2-ベンジルオキシ-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸;
(R)-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-フェノキシ-プロピオン酸;
(S)-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-フェノキシ-プロピオン酸;
(R)-2-ベンジルオキシ-3-(4-{2-[3-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸;
(S)-2-ベンジルオキシ-3-(4-{2-[3-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-1-ヘプチル-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸;
(R)-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-イソプロピルスルファニル-プロピオン酸;
(S)-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-イソプロピルスルファニル-プロピオン酸;
(R)-2-ベンジルスルファニル-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸;
(S)-2-ベンジルスルファニル-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸;
(R)-2-エチルスルファニル-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸;
(S)-2-エチルスルファニル-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸;
(R)-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-フェニルスルファニル-プロピオン酸;
(S)-3-(4-{2-[1-ヘプチル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-エチル}-フェニル)-2-フェニルスルファニル-プロピオン酸;
又は前記化合物の製薬上容認可能な塩である、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が、
a. R1が水素であり;
R2がエトキシであり;
R3がヘプチルであり;そして
Aが2,4-ジメトキシフェニルであるか;又は
b. R1が水素であり;
R2がエトキシであり;
R3がヘプチルであり;そして
Aが4-イソプロピルフェニルであるか;又は
c. R1が水素であり;
R2がエトキシであり;
R3がヘプチルであり;そして
Aが2,3-ジクロロフェニルであるか;又は
d. R1が水素であり;
R2がエトキシであり;
R3がヘプチルであり;そして
Aが4-トリフルオロメトキシフェニルであるか;又は
e. R1が水素であり;
R2がエトキシであり;
R3がヘプチルであり;そして
Aが2,4-ジメチルフェニルであるか;又は
f. R1が水素であり;
R2がエトキシであり;
R3がヘプチルであり;そして
Aが4-第3ブチルフェニルである
化合物であるか;又は
該化合物の製薬上容認可能な塩である、
請求項3に記載の化合物。 - Wがメチレンであり;
R1がH又は(C1−C4)アルキルであり;
R2がH、(C1−C4)アルコキシ又は(C1−C2)アルキルであり;
Aがフェニルであり、該Aフェニル置換基が任意には、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C2)アルコキシ、アミノ、又は、モノ-N-又はジ-N,N-(C1−C2)アルキルアミノで独立して1置換又は2置換されており;そして
R3が(C4−C8)アルキル又は製薬上容認可能なその塩である、
請求項2に記載の化合物。 - a. R1が水素であり;
R2がエトキシであり;
R3がヘプチルであり;そして
Aが2,4-ジフルオロフェニルであるか;又は
b. R1が水素であり;
R2がエトキシであり;
R3がヘプチルであり;そして
Aが4-メチルフェニルであるか;又は
該化合物の製薬上容認可能な塩である、
請求項6に記載の化合物。 - EがC(O)であり;
BがC(H)2であり;
Zがカルボキシであり;
Wが結合手、(C1−C4)アルキレン又は-N(H)-であり;
R1がH、(C1−C4)アルキル又は(C3−C6)シクロアルキルであり;
R2がH、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フェニルチオ、ベンジルチオ、又は(C3−C6)シクロアルキルであり、前記フェニル部分が任意には、シアノ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C2)アルコキシ、アミノ、又はモノ-N-又はジ-N,N-(C1−C2)アルキルアミノで独立して1又は2置換されており;
R3が(C4−C8)アルキルであり;
R5及びR6がそれぞれHであり;そして
Aが酸素、硫黄及び窒素から選択された1ヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の5〜6員環であるか、又は、独立して見て、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択された1〜4のヘテロ原子を任意に有する部分飽和型、完全飽和型又は完全不飽和型の2つの縮合された5〜6員環から成る二環であり;
前記A置換基が任意には、ハロ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、又は、モノ-N-又はジ-N,N-(C1−C6)アルキルアミノで独立して1,2又は3置換されており、前記(C1−C6)アルキル置換基又は(C1−C6)アルコキシ置換基は任意には、1〜9のフッ素又は製薬上容認可能なその塩で独立して置換されている、
請求項1に記載の化合物。 - WがN(H)-であり;
R1がHであり;
R2がH、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、又は(C3−C6)シクロアルキルであり、前記フェニル部分が任意には、シアノ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C2)アルコキシ、アミノ、又はモノ-N-又はジ-N,N-(C1−C2)アルキルアミノで独立して1又は2置換されており;
R3が(C6−C8)アルキルであり;
R5及びR6がそれぞれHであり;そして
Aがフェニルであり、該Aフェニル置換基が任意には、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C2)アルコキシ、アミノ、又は、モノ-N-又はジ-N,N-(C1−C2)アルキルアミノ又は製薬上容認可能なその塩で独立して1置換又は2置換されているある、
請求項8に記載の化合物。 - a. R2がベンジルオキシであり;
R3がヘプチルであり;そして
Aが4-イソプロピルフェニルであるか;又は
b. R2がフェノキシであり;
R3がヘプチルであり;そして
Aが4-イソプロピルフェニルであるか;又は
c. R2がベンジルオキシであり;
R3がヘプチルであり;そして
Aが2,4-メトキシフェニルであるか;又は
該化合物の製薬上容認可能な塩である、請求項9に記載の化合物。 - WがN(H)-であり;
R1がHであり;
R2がH、(C1−C4)アルキルチオ、フェニルチオ又はフェニルメチルチオであり、前記フェニル部分が任意には、シアノ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C2)アルコキシ、アミノ、又はモノ-N-又はジ-N,N-(C1−C2)アルキルアミノで独立して1又は2置換されており;
R3が(C6−C8)アルキルであり;
R5及びR6がそれぞれHであり;そして
Aがフェニルであり、該Aフェニル置換基が任意には、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C2)アルコキシ、アミノ、又は、モノ-N-又はジ-N,N-(C1−C2)アルキルアミノ又は製薬上容認可能なその塩で独立して1置換又は2置換されている、
請求項8に記載の化合物。 - a. R2がイソプロピルチオであり;
R3がヘプチルであり;そして
Aが4-イソプロピルフェニルであるか;又は
b. R2がベンジルチオであり;
R3がヘプチルであり;そして
Aが4-イソプロピルフェニルであるか;又は
c. R2がエチルチオであり;
R3がヘプチルであり;そして
Aが4-イソプロピルフェニルであるか;又は
d. R2がフェニルチオであり;
R3がヘプチルであり;そして
Aが4-イソプロピルフェニルであるか;又は
該化合物の製薬上容認可能な塩である、請求項11に記載の化合物。 - 哺乳動物における肥満症、体重超過状態、高トリグリセリド血症、高脂質血症、低アルファリポ蛋白血症、X症候群、糖尿病(I型及び/又はII型)、高インスリン血症、耐糖能異常、インスリン抵抗性、糖尿病性合併症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、冠状動脈性心臓病、高コレステロール血症、炎症、血栓症又は鬱血性心不全を治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に、請求項1に記載の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩を治療上効果的な量だけ投与することにより前記治療を行うことを特徴とする、治療方法。
- 製薬組成物であって、該製薬組成物が請求項1に記載の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩と、製薬上容認可能なキャリヤ、ビヒクル又は希釈剤とを含むことを特徴とする、製薬組成物。
- 製薬複合組成物であって、該製薬複合組成物が、
請求項1に記載の化合物、そのプロドラッグ、又は、該化合物又は該プロドラッグの製薬上容認可能な塩である第1の化合物と;
リパーゼ阻害剤、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、HMG-CoAシンターゼ阻害剤、HMG-CoAレダクターゼ遺伝子発現阻害剤、HMG-CoAシンターゼ遺伝子発現阻害剤、MTP/Apo B分泌阻害剤、CETP阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、スクアレン・シンテターゼ阻害剤、スクアレン・エポキシダーゼ阻害剤、スクアレン・シクラーゼ阻害剤、スクアレン・エポキシダーゼ/スクアレン・シクラーゼ複合阻害剤、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ACAT阻害剤、又は胆汁酸封鎖剤である第2の化合物と;
製薬上容認可能なキャリヤ、ビヒクル又は希釈剤とを含む治療上効果的な量の組成物を含むことを特徴とする製薬複合組成物。
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