BR102013028912A2 - composição farmacêutica, forma farmacêutica oral, cápsula, comprimido de dupla camada, usos, método de tratamento de hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia e/ou dislipidemia mista e método de prevenção de aterosclerose, diabetes ou prevenção secundária de outras doenças cardiovasculares - Google Patents

Abstract

composição farmacêutica, forma farmacêutica oral, cápsula, comprimido de dupla camada, usos, método de tratamento de hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia e/ou dislipidemia mista e método de prevenção de aterosclerose, diabetes ou prevenção secundária de outras doenças cardiovasculares. a presente invenção diz respeito a uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um fibrato ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e pelo menos uma estatina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. a presente invenção diz respeito ainda a formas farmacêuticas orais específicas, usos e métodos de tratamento relacionados.

Description

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, FORMA FARMACÊUTICA ORAL, CÁPSULA, COMPRIMIDO DE DUPLA CAMADA, USOS, MÉTODO DE TRATAMENTO DE HIPERCOLESTEROLEMIA, ΗIPERTRIGLICERIDEMIA E/OU DISLIPIDEMIA MISTA E MÉTODO DE PREVENÇÃO DE ATEROSCLEROSE, DIABETES OU PREVENÇÃO SECUNDÁRIA DE OUTRAS DOENÇAS CARDIOVASCULARES

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção diz respeito a uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um fibrato ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e pelo menos uma estatina ou seus sais f armaceuticamente aceitáveis. A presente invenção diz respeito ainda a formas farmacêuticas orais especificas, usos e métodos de tratamento relacionados.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] Existem situações clinicas onde o tratamento hipolipemiante com estatinas em monoterapia é insuficiente ou inadequado para o alcance das metas. Assim, em certos casos há a necessidade de se associar medicamentos para a otimização dos níveis lipídicos e a consequente redução do risco cardiovascular destes indivíduos.

[003] Uma das associações mais frequentemente utilizadas na terapia hipolipemiante é a combinação das estatinas com os fibratos, a qual estaria indicada nos casos onde ocorre intolerância a doses mais elevadas das estatinas e nas situações de hipertrigliceridemia importante.

[004] De maneira geral, associações em dose fixa garantem maior comodidade para o paciente, na medida em que permitem ingerir apenas um comprimido ao invés de dois diferentes, como acontece com os tratamentos convencionais para controle do colesterol e lipídeos.

[005] Comumente, o tratamento com um fibrato é prescrito em conjunto com uma estatina. Preferencialmente utiliza-se o fenofibrato, devido aos seus efeitos redutores dos triglicerídeos e aumentadores do HDL-C, enquanto as estatinas são utilizadas por seus efeitos positivos na redução do LDL-C e elevação do HDL-C.

[006] Atualmente, entretanto, tal terapia de combinação pode ser conseguida somente pelo uso de dois produtos separados, isto é, o paciente necessita tomar, por exemplo, um comprimido ou uma cápsula contendo fibrato, junto com outro comprimido ou cápsula contendo estatina.

[007] De modo geral, essa associação é muito bem tolerada, porém, alguns pacientes podem desenvolver toxicidade hepática e/ou muscular, em graus variados. Com relação aos efeitos tóxicos sobre a musculatura esquelética, a complicação mais séria observada com o uso desses medicamentos é a rabdomiólise, uma sindrome caracterizada por necrose muscular, elevação de creatinofosfoquinase, acompanhada de dores musculares, mioglobinúria e determinando, em geral, risco de vida devido à insuficiência renal.

[008] Além disso, combinações ou associações em dose fixa de quaisquer ativos farmacêuticos enfrentam dificuldades de produção para certas formas farmacêuticas, especialmente relacionadas com: a) Solubilidade diferente; b) Perfis de dissolução diferentes; c) Incompatibilidade de excipientes; d) Diferentes condições de estabilidade; e) Incompatibilidade de princípios ativos.

[009] Em vista das dificuldades constatadas acima, um problema comum é manter o desempenho que os ativos apresentam individualmente, quando estão reunidos em uma mesma forma farmacêutica que compreende dois ativos e vários excipientes.

[010] Assim, persiste a necessidade da disponibilização de fibratos e estatinas em uma forma de dosagem única.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO

[011] Para a presente invenção, propõe-se a associação em dose fixa de (a) um fibrato ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e (b) uma estatina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que (a) está em contato físico com (b), porém os ativos encontram-se isolados um do outro por meio de revestimento de (b) com polímero inerte.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[012] A Figura 1 apresenta o perfil de dissolução de cápsulas contendo 20 mg de atorvastatína, possuindo formulação de liberação imediata de acordo com a presente invenção, em meio tampão fosfato pH 6,8, aparato 2 (pá), em rotação 75 rpm, a 37° graus, em 900 mL.

[013] A figura 2 apresenta o perfil comparativo de dissolução de comprimido contendo 20 mg de atorvastatína em meio tampão fosfato pH 6,8, aparato 2 (pá), em rotação 75 rpm, a 31° graus, em 900 mL. - curva obtida com o medicamento de referência que contém apenas este princípio ativo, comercializado sob marca Citalor®, por grupo Pfizer (20mg/cp. Lt. 10437003B).

[014] A figura 3 apresenta o perfil de dissolução de cápsulas contendo 250 mg de fenofibrato, possuindo formulação de liberação controlada de acordo com a presente invenção, em solução de lauril sulfato de sódio 0,1M, aparato 2 (pá), em rotação 120 rpm, a 37° graus, em 1000 mL.

[015] A figura 4 apresenta o perfil comparativo de dissolução de cápsulas de fenofibrato contendo 250mg na forma de liberação controlada em solução de lauril sulfato de sódio 0,1M, aparato 2 (pá), em rotação 120 rpm, a 37° graus, em 1000 mL - curva obtida com o medicamento de referência que contém apenas este principio ativo, comercializado sob marca Lipanon® por Farmasa (250mg/cápsula. Lt. B12H0074).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[016] De maneira a solucionar os inconvenientes e dificuldades do estado da técnica, desenvolveu-se uma forma farmacêutica unitária capaz de veicular fibratos e estatinas de maneira eficaz, ou seja, superando a incompatibilidade entre seus constituintes (estabilidade) e mantendo perfil de solubilidade adequado aos tratamentos (biodisponibilidade) e, surpreendentemente, impedindo efeitos adversos de toxicidade hepática e/ou muscular, particularmente a rabdomiólise.

[017] Assim, em um primeiro aspecto, a invenção refere-se a uma forma farmacêutica oral que compreende (a) um fibrato ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e (b) uma estatina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que (a) está em contato físico com (b) , porém, os ativos encontram-se isolados um do outro por meio de revestimento de (b) com polímero inerte.

[018] As estatinas adequadas à invenção são uma ou mais entre atorvastatina, sinvastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, cerivastatina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. De forma particular, utiliza-se atorvastatina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[019] De maneira ainda mais particular, a atorvastatina é utilizada na forma cálcica, em forma amorfa ou cristalina. Trata-se de um pó cristalino de cor branco a branco amarelado, insolúvel em soluções aquosas de pH igual ou menor que quatro. É levemente solúvel em água destilada, tampão de fosfato pH 7,4 e acetonitrila, levemente solúvel em etanol e largamente solúvel em metanol.

[020] A atorvastatina cálcica apresenta a seguinte fórmula estrutural: o OH OH - J2 [021] As estatinas são conhecidas como inibidores de HMG - CoA (onde HMG - CoA é um acrônimo para "3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A"), uma enzima localizada no tecido hepático, que produz mevalonato, uma pequena molécula usada na síntese de colesterol e outros derivados do mevalonato. Sua inibição reduz a quantidade de colesterol produzida o que, por sua vez, reduz a quantidade total de colesterol LDL ("low density lipoprotein", ou lipoproteína de baixa densidade). Como altas taxas de colesterol LDL estão associadas à morbidade e mortalidade por eventos cardio e cerebrovasculares, o efeito do uso constante de estatinas é particularmente adequado à prevenção de tais eventos.

[022] Sabe-se que as estatinas têm baixa estabilidade em meio ácido, portanto, de modo particular as composições propostas da presente invenção apresentam pH da matriz próximo à neutralidade para minimizar sua degradação, além disso foi detectado que a utilização de agentes antioxidantes tem importante papel na estabilização da molécula. Assim, de maneira particular, as estatinas de acordo com a presente invenção podem ser estabilizadas por um ou mais agentes antioxidantes, por exemplo: metabissulfito de sódio, metabissulfito de potássio, sulfito de sódio, mas não se limitando a estes.

[023] O ambiente alcalino favorece a dissolução desse ativo, possibilitando sua adequada absorção pelo trato gastrointestinal.

[024] Os fibratos adequados à invenção são particularmente escolhidos entre fenofibrato, bezafibrato, clofibrato e ciprofibrato e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. De forma particular, utiliza-se fenofibrato e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[025] 0 fenofibrato é um sólido branco insolúvel em água. O ponto de fusão é de 79 a 82°C. É quimicamente denominado éster 1- metiletilico do ácido 2—[4— (4 — clorobenzoil]-2metil-propanóico e tem a seguinte fórmula estrutural: [026] Ο fenofibrato é um derivado do ácido fibrico eficaz no tratamento das dislipidemias tipo lia, Ilb, III, IV, e V. O fenofibrato é uma pró-droga rapidamente hidrolisada em sua forma farmacologicamente ativa, o ácido fenofibrico.

[027] O ácido fenofibrico aumenta a atividade da lipase lipoproteica entre 33 e 37%. Essa enzima catalisa a lipólise do core de triglicérides presentes nos quilomicrons e o catabolismo das lipoproteinas de muito baixa densidade (VLDL), respectivamente, reduzindo a síntese e aumentando a degradação dos triglicérides. Como resultado, os níveis de triglicérides no sangue são reduzidos entre 40 e 50%. A lipase lipoproteica também promove o aumento nos níveis de HDL-colesterol.

[028] Além disso, o ácido fenofibrico também interfere na síntese do colesterol no fígado e, consequentemente, pode ocorrer redução de 30 a 50% na síntese da bile, provavelmente resultante da redução do colesterol hepático necessário à formação dos ácidos biliares. A secreção do colesterol na bile também aumenta, embora o mecanismo seja desconhecido. A redução do colesterol plasmático deve-se, portanto, à diminuição das frações LDL e VLDL.

[029] Sendo assim, o fenofibrato exerce atividade normalizadora sobre o balanço lipídico, aumentando os niveis de HDL-colesterol e melhorando a relação colesterol total/colesterol HDL, a qual, por sua vez, é considerada um marcador de risco aterogênico.

[030] Uma realização particular da invenção compreende uma cápsula que contém de 100 a 300 mg de fenofibrato, preferivelmente cerca de 250 mg de fenofibrato ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e de 10 a 80 mg de atorvastatina, preferivelmente cerca de 20 mg de atorvastatina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[031] Dentro da realização ainda mais particular da invenção, a cápsula contém (a) pelotas (ou pellets) de fenofibrato ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, onde estas pelotas encontram-se na forma de liberação controlada/prolongada, em quantidades suficientemente adequadas ao tratamento (250 mg); e (b) granulados e/ou minicomprimidos revestidos contendo atorvastatina e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que (a) está em contato físico com (b), porém os ativos encontram-se isolados um do outro por meio de revestimento de (b) com polímero inerte.

[032] Entenda-se "pelotas (ou pellets) de liberação controlada/prolongada" como aglomeração de pós finos contendo uma ou mais substâncias ativas em pequenas unidades esferoidais. Essas unidades esferoidais, produzidas por esferonização ou adição, são unidades independentes que não contêm necessariamente a dose completa requerida de ativo, mas o conjunto de pellets apresenta a dose necessária.

[033] Em outra realização a presente invenção também contempla comprimidos de dupla camada como forma farmacêutica, em que os ditos comprimidos compreendem uma camada o fibrato (a) e em outra camada uma estatina (b) , compreendendo ainda as mesmas dosagens de princípios ativos e apresentando os sistemas de liberação que as ditas cápsulas descritas.

[034] De acordo com a presente invenção, liberação controlada/prolongada é definida como uma forma farmacêutica que apresenta liberação modificada, em que a substância ativa é disponibilizada gradualmente da forma farmacêutica por um período de tempo prolongado.

[035] Alguns estudos ensinam que a associação de fibratos com estatinas podem potencializar um efeito adverso que merece especial atenção, a síndrome de miopatia. Isso porque estes fármacos competem pelas mesmas glicuronisil transferases que metabolizam a maioria das estatinas e fibratos e, em consequência, os níveis de ambos os fármacos podem estar aumentados quando coadministrados. No entanto, algumas literaturas trazem também que o fenofibrato sofre glicuronidação por enzimas que não estão envolvidas na glicuronidação das estatinas, por conseguinte as combinações de fenofibrato e estatinas tem menor probabilidade de causar miopatia do que a terapia com outros fibratos.

[036] Como exemplo do exposto acima, verifica-se que o fenofibrato e o gemfibrozil diferem significativamente por serem metabolizados por diferentes enzimas hepáticas na sua glucoronidação (UGT 1A9 e 2B7 para o fenofibrato e o UGT 1A1 e 1A3 para o gemfibrozil) . Estas diferenças têm implicações clínicas significativas porque a maioria das estatinas é glucoronisada pela mesma família de enzimas que o gemfibrozil, competindo, desse modo, na conversão das estatinas da forma aberta para a forma lactona, que sofre metabolização pelo fígado e é posteriormente catalisada pelo citocromo. 0 fenofibrato é um inibidor leve de CYP2C9, enquanto o gemfibrozil é um potente inibidor da CYP2C9 e de CYP2C8. As estatinas são reconhecidas por transportadoras (ou transportes), que são polipeptídeos transportadores orgânicos aniônicos, sendo que a interação entre o gemfibrozil e as estatinas podería resultar da interação com os transporters hepáticos, levando à diminuição da captação pelo fígado.

[037] Estas diferenças parecem explicar a maior interação das estatinas com o gemfibrozil comparado com o fenofibrato. O gemfibrozil aumenta a área sob a curva da concentração de todas as estatinas (não há relatos de que a atorvastatina tenha sido avaliada), enquanto o fenofibrato não aumenta significativamente a área sob a curva das concentrações de sinvastatina, cerivastatina, pravastatina ou rosuvastatina.

[038] Dessa forma, foi observada a necessidade de desenvolver uma composição diferenciada em relação ao estado da técnica ou o que já foi proposto, com uma maior segurança aos pacientes.

[039] A composição proposta, de maneira particular, com a associação do fenofibrato e atorvastatina (ou com seus sais farmaceuticamente aceitáveis), tem menor probabilidade de causar miopatia do que a terapia com outros fibratos, pois o fenofibrato tem menor potencial de interação com o metabolismo da atorvastatina.

[040] Além disso, a composição da presente invenção apresenta um grande diferencial quanto à liberação dos princípios ativos, uma vez que a liberação da atorvastatina ocorre de forma imediata (em torno de 30 minutos) e do fenofibrato de forma controlada/prolongada (em torno de 14 horas), começando a liberar somente após 1 hora, impedindo dessa forma qualquer competição que possa ocorrer durante a absorção/metabolização do fenofibrato, já que quando este iniciar suas etapas de dissolução a atorvastatina já terá sido praticamente absorvida, mantendo-se as concentrações de ambos os fármacos em níveis seguros, consequentemente diminuindo ainda mais a possibilidade da síndrome de miopatia.

[041] Sabendo-se ainda que essa síndrome possa estar relacionada à concentração dos fármacos, a partir do controle da liberação do fenofibrato, há modulação da liberação e, consequentemente, da concentração plasmática deste princípio ativo, evitando a presença de doses elevadas capazes de desencadear a referida patologia.

[042] Outro aspecto de considerável relevância da presente invenção reside no fato de que alguns estudos tem demonstrado que o fenofibrato deve ser tomado, preferencialmente, junto á refeição principal para melhor absorção do componente ativo e, em contrapartida, para a atorvastatina há relato de que esta apresenta um prejuízo em sua absorção quando na presença de alimentos. Desta forma, as liberações propostas para os ingredientes ativos (imediata para a atorvastatina e controlada/prolongada para o fenofibrato) são vantajosas ao indicar ao paciente (por exemplo, em bula) a posologia de uma tomada diária de uma hora antes da refeição principal, que por sua vez favorecerá a absorção de ambos os ativos.

[043] Sendo que isso decorre do fato de que a atorvastatina por sua liberação imediata estará disponível e será absorvida dentro desta primeira hora, ou seja, antes da refeição, enquanto que o fenofibrato iniciará sua dissolução quando em estado alimentado, ou seja, após essa primeira hora (junto à refeição principal).

[044] As pelotas de liberação controlada/prolongada contendo fibrato e os granulados e/ou minicomprimidos revestidos de liberação imediata contendo estatina são produzidos separadamente. Dessa forma, são vantajosamente respeitados os aspectos específicos relativos à estabilidade de cada ativo, possibilitando o melhor aproveitamento de suas características e evitando que um ativo comprometa a estabilidade do outro.

[045] Assim, em outro aspecto, a presente invenção contempla uma preparação farmacêutica na forma farmacêutica cápsula, que contém no seu interior pelotas de fibrato e minicomprimidos revestidos contendo uma estatina.

[046] Em uma realização da presente invenção, a quantidade de minicompridos pode variar de um a dez, sendo particularmente dois.

[047] Os minicomprimidos podem conter uma variedade de excipientes, como desintegrantes, diluentes, estabilizantes, glindantes e outros. Entre os desintegrantes podem ser usados os que possuem grande coeficiente de expansão, como crospovidone, croscarmelose e glicolato de amido, mas não se limitando a estes. Os diluentes podem ser sacarose, dextrose, manitol, sorbitol, amido, celulose microcristalina, lactose dentre outros.

[048] Dentre os lubrificantes e glindantes que podem ser empregados na produção de comprimidos estão os óleos vegetais hidrogenados, estearato de magnésio, ácido esteárico, lauril sulfato de sódio, lauril sulfato de magnésio, sílica coloidal, talco ou misturas dos excipientes acima, mas não se limitando a estes. Um lubrificante preferencial é o estearato de magnésio ou mistura de estearato com sílica coloidal.

[049] A compressão pode ser feita em máquinas compressoras rotativas e a forma e tamanho dos minicomprimidos podem ser variados.

[050] O revestimento do minicomprimido visa à preservação da estabilidade dos princípios ativos pela proteção oferecida no isolamento do núcleo em relação ao meio exterior. Preferencialmente o revestimento é hidrófilo, permeável à água e ao ambiente úmido do trato gastrointestinal.

[051] Os materiais formadores de revestimento são, por exemplo, misturas de polivinilpirrolidona ou de copolímero de polivinilpirrolidona e polivilacetato com hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) ou álcool polivinilico, mas não se limitando a estes. Estes polímeros são dispersos em álcool etílico, água ou misturas hidroalcóolicas para constituir-se o veículo de aplicação, mas não se limitando a estes. À solução de polímeros em água ou álcool podem ser adicionados pigmentos, talco ou agentes umectantes, plastificantes, opacificantes e outros.

[052] De forma particular, o revestimento é realizado com um polímero, tal qual o álcool polivinilico, disperso em solução aquosa, com adição de opacificantes e agentes plastificantes tal qual polietileno glicóis.

[053] O material formador de revestimento pode ser aspergido sobre o minicomprimido na forma de dispersão, usando-se equipamentos de revestir rotativos.

[054] O processo de produção de pelotas, denominado peletização, consiste na aglomeração de pós-finos de substância ativa e excipientes em pequenas unidades esféricas, assim denominadas pelotas (ou pellets). Essas unidades esféricas diferenciam-se do produto obtido no processo de granulação clássica não apenas no que respeita o processo pelo qual são produzidas, mas também pelas características físicas apresentadas.

[055] Os excipientes empregados na composição das pelotas são tipicamente aqueles empregados na obtenção de comprimidos ou cápsulas. Considerações devem ser efetuadas a respeito das propriedades físico-químicas dos excipientes e da substância ativa pretendida para a composição.

[056] Em outra realização, a presente invenção contempla ainda o uso da composição farmacêutica no tratamento de hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia e/ou dislipidemia mista, bem como aterosclerose, diabetes ou prevenção secundária de outras doenças cardiovasculares, sem causar efeitos adversos de toxicidade hepática e/ou muscular, particularmente a rabdomiólise. A presente invenção contempla ainda o uso da composição farmacêutica na preparação de um medicamento, particularmente na forma de cápsula ou comprimido dupla camada, que é útil em tratamentos ou prevenções descritas.

[057] Em outra realização, a presente invenção contempla ainda métodos para tratamento terapêutico de hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia e/ou dislipidemia mista, bem como aterosclerose, diabetes ou prevenção secundária de outras doenças cardiovasculares, todos sem causar adversos de toxicidade hepática e/ou muscular, particularmente a rabdomiólise, que consiste em fornecer a um paciente necessitado uma quantidade eficaz da composição farmacêutica de acordo com a presente invenção uma hora antes da refeição.

[058] Exemplos meramente ilustrativos serão apresentados a seguir, sem impor qualquer limite ao escopo da presente invenção, além daquele contido nas reivindicações anexas. EXEMPLOS EXEMPLO 1 COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE ACORDO COM A INVENÇÃO

[059] Apresenta-se a seguir um exemplo de realização da presente invenção, relativa ao minicomprimido revestido. Tal exemplo é meramente ilustrativo de uma realização particular da invenção, sem que por esse motivo imponha qualquer limitação além do que está contido nas reivindicações mais além.

[060] Foram preparadas cápsulas contendo dois minicomprimidos de atorvastatina cálcica e pelotas de fenofibrato. TABELA 1 MINICOMPRIMIDO DE ESTATINA DE ACORDO COM A INVENÇÃO TABELA 2 PELOTAS DE FIBRATO DE ACORDO COM A INVENÇÃO EXEMPLO 2 PROCESSO DE PREPARAÇÃO

[061] O processo de produção de pelotas, denominado peletização, pode ser conseguido por uma das seguintes formas: Io aglomeração de pós-finos da substância ativa e excipientes em pequenas unidades esféricas (pellets inertes); 2o granulação de uma porção da substância ativa com uma solução aglutinante, secos e uniformizados em malha adequada, sendo na sequência tais pellets produzidos pela aplicação de camadas concêntricas do restante do componente ativo e diluente sobre o granulado previamente preparado acima em caçamba de revestimento; ou 3o granulação da substância ativa e diluente com uma solução aglutinante, passados na sequência por processo de extrusão/esferonização.

[062] Para a preparação dos minicomprimidos, as seguintes matérias primas, nas quantidades indicadas na tabela I acima, foram passadas através de uma malha adequada: celulose, atorvastatina cálcica amorfa, crospovidona. Em seguida, as matérias primas foram transferidas para um misturador e misturadas. Em seguida, o metabissulfito de sódio e a lactose, previamente peneirados em malha adequada, foram acrescentados e misturados.

[063] Por fim, adicionou-se à mistura anterior, passando por malha adequada, o estearato de magnésio, misturado e encaminhado a etapa de compressão em compressora rotativa.

[064] Após compressão, foi realizado o revestimento através de equipamento circular de caçamba perfurada.

[065] O revestimento usado foi uma mistura composta por álcool polivinilico, polietileno glicol, talco e dióxido de titânio.

[066] Após o revestimento, dois minicomprimidos de 10 mg de atorvastatina foram "envasados" em cápsula gelatinosa dura, n° 00, juntamente com os pellets de fenofibrato, na quantidade necessária para se ter uma concentração de 250 mg de fenofibrato. Para este processo foi utilizada uma encapsuladora. EXEMPLO 3 TESTE DE SOLUBILIDADE

[067] Testes comparativos mostram que os perfis de solubilidade, tanto dos minicomprimidos quanto dos pellets, são adequados. Os resultados são mostrados nos gráficos das figuras 1 a 4.

[068] As composições de atorvastatina foram avaliadas de maneira a mostrar in vitro um perfil de liberação imediata similar.

[069] A Figura 1 apresenta o perfil de dissolução de cápsulas contendo 20 mg de atorvastatina, possuindo formulação de liberação imediata de acordo com a presente invenção, em meio tampão fosfato pH 6,8, aparato 2 (pá), em rotação 75 rpm, a 37° graus, em 900 mL.

[070] A figura 2 apresenta o perfil comparativo de dissolução de comprimido contendo 20 mg de atorvastatina em meio tampão fosfato pH 6,8, aparato 2 (pá), em rotação 75 rpm, a 37° graus, em 900 mL. - curva obtida com o medicamento de referência que contém apenas este principio ativo, comercializado sob marca Citalor®, por grupo Pfizer (20mg/cp. Lt. 10437003B).

[071] O comparativo entre as curvas dos perfis de dissolução dos minicomprimidos de acordo com a presente invenção versus e do produto do estado da técnica comprova um desempenho in vitro semelhante. Verifica-se ainda que as curvas mostram um comportamento de produtos com dissolução muito rápida, ou seja, liberação maior que 85% em 15 minutos, isentando-se do cálculo de fator de semelhança/F2, adequado aos objetivos da presente invenção.

[072] As composições de fenofibrato foram comparadas buscando mostrar in vitro o perfil de liberação controlada/prolongada da composição de acordo com a presente invenção.

[073] A figura 3 apresenta o perfil de dissolução de cápsulas contendo 250 mg de fenofibrato, possuindo formulação de liberação controlada de acordo com a presente invenção, em solução de Lauril sulfato de sódio 0,1M, aparato 2 (pá), em rotação 120 rpm, a 37° graus, em 1000 mL.

[074] A figura 4 apresenta o perfil comparativo de dissolução de cápsulas de fenofibrato contendo 250mg na forma de liberação controlada em solução de lauril sulfato de sódio 0, 1M, aparato 2 (pá), em rotação 120 rpm, a 37° graus, em 1000 mL - curva obtida com o medicamento de referência que contém apenas este principio ativo, comercializado sob marca Lipanon® por Farmasa (250mg/cáps. Lt. B12H0074).

[075] O estudo comparativo dos perfis conforme figuras 3 e 4 comprovam que o produto do estado da técnica versus a presente invenção apresentam um desempenho in vitro semelhante. EXEMPLO 4 TESTE DE ESTABILIDADE

[076] Estudo de estabilidade nas seguintes condições: 40°C/75%UR, durante 6 meses (estabilidade acelerada) e 30°C/75%UR, durante 12 meses (estabilidade de longa duração) , onde durante o período são avaliados todos os testes indicativos de estabilidade, bem como todas as possíveis impurezas do produto associado, conforme descrito nos compêndios oficiais para os produtos isolados, especialmente a USP (Atorvastatina: composto relacionado H (lactona) e outras impurezas específicas e inespecíficas / fenofibrato: composto relacionado B e outras impurezas inespecíficas). Dessa forma, garante-se uma composição mais estável e consequentemente mais segura para uso humano. EXEMPLO 5 ESTUDO IN VIVO DE AVALIAÇÃO DA FARMACOCINÉTICA DA ASSOCIAÇÃO FENOFIBRATO + ATORVASTATINA EM PACIENTES SAUDÁVEIS NAS CONDIÇÕES JEJUM E ALIMENTADO.

[077] O objetivo desse estudo clínico, randomizado e cruzado, é avaliar o perfil farmacocinético da cápsula de acordo com a presente invenção (20 mg de atorvastatina + 250 mg de fenofibrato), em relação aos medicamentos de referência (Citalor® contendo apenas atorvastatina de grupo Pfizer e Lipanon contendo apenas fenofibrato de Farmasa), através da comparação da concentração sérica do analito inalterado (AT) atorvastatina e do metabolito ácido fenofíbrico em sujeitos saudáveis.

[078] O perfil farmacocinético do medicamento também é avaliado através da comparação da concentração sérica do seguinte metabolito ativo: O-hidroxi atorvastatina (2-hidroxy atorvastatin, O-HAT).

Critérios de inclusão 1. participação voluntária 2. idade entre 18 e 55 anos, independente do sexo, clinicamente saudável e apresentar parâmetros laboratoriais dentro dos limites de normalidade; 3. IMC >18,5 e <30.

Critérios de exclusão 1. Participação em ensaios clínicos nos 12 meses que antecedem a pesquisa; 2. História clínica de reações de hipersensibilidade à atorvastatina e fenofibrato e/ou a qualquer outro componente dos medicamentos; 3. Presença de alterações nos exames clínicos e laboratoriais que interfiram nos resultados do estudo; 4. Presença de doenças pulmonares, cardiovasculares, neurológicas, endócrinas, gastrointestinais, geniturinária ou de outros sistemas; 5. Doença aguda no período de 07 dias que antecede o início do estudo; 6. Doença crônica que determine administração de medicamentos, tais como hipertensão arterial, diabetes ou qualquer outra que demande uso contínuo de qualquer medicamento, incluindo uso de vitaminas, suplementos minerais e OTCs (over-the-counter) ; 7. Uso de medicamentos que interajam com algum medicamento da associação; 8. História de uso atual ou há pelo menos 12 meses de tabaco; 9. História atual ou pregressa (menos de 12 meses) de uso de drogas ilícitas;

[079] Número estimado de sujeitos de pesquisa: 72 sujeitos, sendo 24 em cada braço.

[080] Desenho do estudo alimentado: prospectivo, randomizado, aberto, cruzado (3 sequências, 3 períodos) e controlado por comparador ativo, com alimentação.

[081] Desenho do estudo jejum: prospectivo, randomizado, aberto, cruzado (3 sequências, 3 períodos) e controlado por comparador ativo, em jejum.

[082] Considerando um estudo cruzado, com 3 períodos, cada medicamento (Teste, Comparador 1 e Comparador 2) é administrado, pela via oral, uma única vez (um medicamento a cada período do estudo).

Parâmetros farmacocinéticos primários: [083] Os parâmetros farmacocinéticos primários para o exercício de comparabilidade serão as dosagens do analito inalterado (AT) e do metabólito ativo do fenofibrato (ácido fenofíbrico) avaliadas através AUC, Tmax, Cmax e TI/2.

Parâmetros farmacocinéticos secundários: [084] Os parâmetros farmacocinéticos secundários será a dosagem do metabólito ativo O-HAT, avaliado através AUC, Tmax, Cmax e Tl/2.

[085] Estudos realizados em um número pequeno de voluntários sadios, com principal objetivo de determinar a farmacocinética e/ou farmacodinâmica in vivo, bem como dados iniciais de segurança.

REIVINDICAÇÕES

Claims (32)

1. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA caracterizada por conter (a) ao menos um fibrato ou seus sais f armaceuticamente aceitáveis veiculado em uma forma de liberação controlada/prolongada com excipientes farmaceuticamente aceitáveis e (b) ao menos uma estatina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis veiculada em uma forma de liberação imediata com excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

2. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o fibrato (a) é selecionado de fenofibrato, bezafibrato, clofibrato e ciprofibrato e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

3. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o fibrato (a) é fenofibrato e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

4. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que contém de 100 a 300 mg de fenofibrato como fibrato (a).

5. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que contém cerca de 250 mg de fenofibrato como fibrato (a).

6. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a estatina é selecionada de uma ou mais entre atorvastatina, sinvastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, cerivastatina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

7. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a estatina (b) é atorvastatina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

8. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a estatina (b) é atorvastatina cálcica amorfa.

9. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que a quantidade de estatina (b) varia entre 10 e 80 mg.

10. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a quantidade de estatina (b) é 20 mg.

11. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que a estatina (b) é estabilizada com um agente antioxidante.

12. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o agente antioxidante é selecionado de um ou mais dentre metabissulfito de sódio, metabissulfito de potássio, sulfito de sódio.

13. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que os excipientes farmaceuticamente aceitáveis utilizados em (a) compreendem diluente e aglutinante

14. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que os excipientes farmaceuticamente aceitáveis ao minicomprimido utilizados em (b) compreendem desintegrantes, diluentes, antioxidantes, lubrificantes e glindantes.

15. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o desintegrante é selecionado de um ou mais dentre crospovidone, croscarmelose e glicolato de amido, o diluente é selecionado de um ou mais dentre sacarose, dextrose, manitol, sorbitol, amido, celulose, lactose, o antioxidante é selecionado de um ou mais dentre metabissulfito de sódio, metabissulfito de potássio, sulfito de sódio, o lubrificante e glindante é selecionado de um ou mais dentre óleos vegetais hidrogenados, estearato de magnésio, ácido esteárico, lauril sulfato de sódio, lauril sulfato de magnésio, sílica coloidal, talco.

16. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende uma camada de revestimento em (b) de um polímero inerte.

17. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o polímero inerte é selecionado de um ou mais dentre, polivinilpirrolidona, copolímero de polivinilpirrolidona, polivilacetato, hidroxipropilmetilcelulose ou álcool polivinilico.

18. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que a camada de revestimento em (b) compreende álcool polivinilico, disperso em solução aquosa, com opacificantes e agente plastificante do tipo polietileno glicol.

19. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a liberação imediata ocorre em até 30 minutos da ingestão e a liberação controlada/prolongada inicia-se após 1 hora e ocorre ao longo de 14 hora da ingestão.

20. FORMA FARMACÊUTICA ORAL caracterizada por compreender a composição farmacêutica definida em uma das reivindicações 1 a 19 em que (a) ao menos um fibrato ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis está veiculado em pelotas de liberação controlada/prolongada e (b) ao menos uma estatina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis está veiculada em granulados e/ou minicomprimidos de liberação imediata, onde (a) está em contato fisico com (b), porém os princípios ativos encontram-se isolados um do outro por meio de revestimento de (b) com polímero inerte.

21. FORMA FARMACÊUTICA ORAL, de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de ser uma cápsula compreendendo em seu interior pelotas (a) e de 1 a 10 minicomprimidos (b).

22. FORMA FARMACÊUTICA ORAL, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que a cápsula compreende em 2 minicomprimidos (b).

23. CÁPSULA caracterizada por compreender a composição farmacêutica definida em uma das reivindicações 1 a 19 em que o fibrato (a) está veiculado em pelotas de liberação controlada/prolongada e a estatina (b) está veiculada em granulado e/ou minicomprimido de liberação imediata, onde (a) está em contato físico com (b) , porém os princípios ativos encontram-se isolados um do outro por meio de revestimento de (b) com polímero inerte.

24. CÁPSULA, de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que compreende 1 a 10 minicomprimidos .

25. CÁPSULA, de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que compreende 2 minicomprimidos .

26. COMPRIMIDO DE DUPLA CAMADA caracterizado pelo fato de que compreende a composição farmacêutica definida em uma das reivindicações 1 a 19, em que uma camada contém o fibrato (a) e a outra a estatina (b).

27. USO da composição farmacêutica definida em uma das reivindicações 1 a 19 caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento útil no tratamento de hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia e/ou dislipidemia mista ou aterosclerose, diabetes ou prevenção secundária de outras doenças cardiovasculares, com menor probabilidade de causar efeitos adversos de toxicidade hepática e/ou muscular.

28. FORMA FARMACÊUTICA ORAL caracterizada pelo fato de que compreende fibrato (a) com liberação controlada/prolongada e estatina (b) de liberação imediata, diminuindo a possibilidade de interação/competição pelos mesmos grupos enzimáticos de metabolização, com consequente redução da probabilidade de causar toxicidade hepática e/ou muscular.

29. FORMA FARMACÊUTICA ORAL, de acordo com a reivindicação 28, caracterizada pelo gato de que apresenta liberação controlada/prolongada em (a), modulando a liberação do principio ativo e evitando a presença de doses elevadas que possam desencadear a sindrome de miopatia.

30. MÉTODO DE TRATAMENTO DE HIPERCOLESTEROLEMIA, HIPERTRIGLICERIDEMIA E/OU DISLIPIDEMIA MISTA caracterizado pelo fato de que compreende fornecer a um paciente necessitado uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica definida em uma das reivindicações 1 a 19 uma hora antes da refeição.

31. MÉTODO DE PREVENÇÃO DE ATEROSCLEROSE, DIABETES OU PREVENÇÃO SECUNDÁRIA DE OUTRAS DOENÇAS CARDIOVASCULARES caracterizado pelo fato de que compreende fornecer a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica definida em uma das reivindicações 1 a 19 uma hora antes da refeição.

32. MÉTODO, de acordo com uma das reivindicações 30 ou 31 caracterizado pelo fato de que possui menor probabilidade de efeitos adversos de toxicidade hepática e/ou muscular.