CN117940125A - His弱应答者的治疗 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及心血管疾病的治疗，更特别地，涉及患有动脉粥样硬化性心血管疾病或有患动脉粥样硬化性心血管疾病风险且对HIS治疗弱应答的受试者的治疗。本发明人发现，当他汀类药物疗法与CETP抑制剂奥比西曲布(obicetrapib)治疗组合时，HIS弱应答者的血脂谱显示出显著改善。在一般方面，本发明因此提供了治疗对高强度他汀类药物(HIS)疗法弱应答的受试者的方法，所述方法包括施用包含奥比西曲布或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的组合物。
Description
技术领域
本发明涉及心血管疾病的治疗，更特别地，涉及患有动脉粥样硬化性心血管疾病或有患动脉粥样硬化性心血管疾病风险的受试者的治疗，这些受试者对高强度他汀类药物(HIS)疗法没有表现出足够的应答，特别是对HIS治疗弱应答的受试者。本发明提供了新的治疗模式，其中将HIS与附加疗法组合，该附加疗法已被新证明可与HIS组合使用而显著改善血浆LDL-C、ApoB和非HDL-C，从而改善相关症状和风险。
背景技术
动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)是全球死亡的主要原因之一。2015年，全球高达31％的死亡是由ASCVD引起的。在欧盟，ASCVD是主要死亡原因，在美国，ASCVD的疾病负担大于任何其他慢性疾病。
人们普遍认为，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平与ASCVD风险之间有很强的关联。HMG CoA还原酶抑制剂(通常称为“他汀类药物”)对HMG CoA还原酶的抑制已被证明通过减少循环中胆固醇的产生和加速肝脏摄取胆固醇来降低血液中LDL-C的水平。自商业化引入以来，应用这种他汀类药物疗法来降低血液中的这些LDL-C水平使得ASCVD相关发病率和死亡率显著降低。他汀类药物自此成为预防和管理ASCVD的降脂药物疗法的基础。临床研究证据表明，他汀类药物降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的程度与ASCVD事件风险的相对降低之间存在一致的线性关系。此外，他汀类药物的低成本意味着即使对于风险较低的患者(包括10年计算心血管疾病风险为7.5％的患者)，治疗也具有成本效益。
尽管他汀类药物治疗使ASCVD治疗和预防取得了进展，但由于耐受性和安全性问题，他汀类药物所能达到的效果是有限的。特别是在高剂量下，他汀类药物可能导致肝酶升高和肌病，偶尔还会导致横纹肌溶解症，这可能导致因急性肾衰竭而死亡。此外，即使使用最有效的他汀类药物的最大耐受剂量，LDL-C目标也无法在大量患者亚群中实现，尤其是ASCVD高风险患者。例如，在亚洲、西欧、东欧、中东和非洲的29个国家招募的35,000多名患者(平均年龄60岁)中进行的CEPHEUS研究显示，只有50％的心血管高风险患者和20％的极高风险患者达到了指南推荐的LDL-C目标水平。此外，一项针对冠心病患者护理的泛欧调查EUROASPIRE显示，虽然他汀类药物的摄取有所改善，但不到五分之一的患者达到了<1.8mmol/L的LDL-C目标。如EUROASPIRE的证据所显示的，患者对他汀类药物治疗的应答由于例如遗传成分的变化是一个不可忽视的因素。事实上，JUPITER研究的证据强调了他汀类药物应答的广泛可变性。在这项二次分析中，虽然中位LDL-C降弱应答为50％，但超过一半显示低于此值的应答；服用瑞舒伐他汀(rosuvastatin)20mg后43％的LDL-C降低<50％，11％的LDL-C没有降低甚至增加。应答的幅度是他汀类药物治疗产生的临床益处的重要决定因素，因为与LDL-C降低至少50％的患者相比，对他汀类药物没有应答的患者首次心血管事件的发生率高出约两倍。来自真实世界环境的证据证实了他汀类药物弱应答的幅度，60％高风险患者在他汀类药物疗法中LDL-C水平降低小于30％。
当考虑到他汀类药物对ASCVD进展的影响时，患者对他汀类药物的应答变得越来越相关。血管造影冠状动脉疾病患者的血管内超声研究清楚地表明了这一点。对他汀类药物应答不足(即在推荐的他汀类药物剂量下LDL-C水平降低<15％)的患者的动脉粥样硬化进展显著大于他汀类药物应答者，如通过动脉粥样硬化斑块体积百分比所评估的。即使在调整基线特征和斑块负荷后，这种关联仍然存在。在这项研究中，证明20％患者对他汀类药物应答不足，因此发生进行性ASCVD的风险更大。
从上文可以理解，在临床实践中，对(高强度)他汀类药物疗法的弱应答者的安全有效的药物治疗模式的需求未得到满足。
本发明的目的在于提供这种新的治疗模式。
发明内容
本发明人发现，当他汀类药物疗法与CETP抑制剂奥比西曲布(obicetrapib)治疗组合时，HIS弱应答者的血脂谱显示出显著改善。更特别地，如本文件实验部分所解释的，在我们的2b期临床试验中最新表明，在高强度他汀类药物疗法的基础上施用的奥比西曲布耐受性良好，其安全性与安慰剂相似(在HIS疗法基础上)。在HIS弱应答者组中，奥比西曲布降低中位LDL-C水平，在5mg剂量下水平较基线下降41.5％，10mg剂量下水平较基线下降50.8％。试验还证明了ApoB、Non-HDL-C和HDL-C水平的显著改善。
这样的化合物奥比西曲布首先在欧洲专利申请EP1730152和美国专利号7,872,126中被描述为大量新型CETP抑制剂之一，这些专利通过引用全文并入本文。
WO2016/032324和美国专利号10,300,059(通过引用全文并入本文)涉及使用奥比西曲布和HMG CoA还原酶抑制剂组合治疗患有(AS)CVD或有患(AS)CVD风险的受试者，并报道了关于降低血液中LDL-C浓度的协同作用，以及有利的安全性。根据WO2016/032324，组合使用允许降低HMG CoA还原酶抑制剂的剂量，从而克服/减轻有时与HMG CoA还原酶抑制剂治疗相关的耐受性问题。
如WO2016/032324中所解释的，尽管早期证据支持CETP抑制在降低心血管发病率方面的潜力，但CETP抑制剂的临床开发并不简单。一些有前景的CETP抑制剂已经退出开发。当与HMG CoA还原酶抑制剂阿托伐他汀(atorvastatin)组合使用时，CETP抑制剂托彻普(torcetrapib)导致心血管事件和死亡意外增加。另一种CETP抑制剂达塞曲匹(dalcetrapib)被证明在体内是一种弱抑制剂，其使HDL-C增加30％-40％，对LDL-C浓度的影响最小，在药物以600mg给药的3期研究中因无效而终止开发。依塞曲匹(evacetrapib)日剂量为130mg的加速试验未能显示CV获益，但对全因死亡率名义上有显著益处。安塞曲匹(anacetrapib)日剂量为100mg的揭示试验的6.4年随访验证了CETP抑制剂类别对CV的保护作用，并表明LDL-C或apoB降低是观察到的CV获益的原因。经证明具有治疗价值的依塞曲匹和安塞曲匹的剂量相对较高。当在组合疗法中使用它们时，这可能会带来耐受性问题。
WO2016/032324表明，在患有(AS)CVD或有患(AS)CVD风险的患者的一般群体中，同样是与他汀类药物疗法组合，但奥比西曲布比其他CETP抑制剂具有更有利的安全性和疗效。然而，在WO2016/032324中没有披露或预示奥比西曲布在HIS疗法的无应答者和/或弱应答者群体中的有利作用。
Kastelein等人("Anacetrapib as lipid-modifying therapy in patientswith heterozygous familial hypercholesterolaemia(REALIZE):a randomised,double-blind,placebo-controlled,phase 3study[安塞曲匹作为杂合子家族性高胆固醇血症患者的降脂疗法(实现)：一项随机、双盲、安慰剂对照的3期研究]".THE LANCET[柳叶刀],第385卷,第9983期,2015年5月1日(2015-05-01),第2153-2161页)讨论了3期实现研究的结果，其中杂合子家族性高胆固醇血症(heFH)患者除了使用稳定的他汀类药物剂量(10至80mg阿托伐他汀和5至40mg瑞舒伐他汀)外，还使用CETP抑制剂安塞曲匹进行治疗。杂合子家族性高胆固醇血症是一种常见的常染色体显性疾病，从出生起就导致LDL-C水平显著升高，并导致早发性CAD。人们普遍认为，heFH可以用他汀类药物治疗。例如，McGowan等人(Diagnosis and Treatment of Heterozygous Familial Hypercholesterolemia.[杂合子家族性高胆固醇血症的诊断和治疗]J Am Heart Assoc.[美国心脏协会杂志]2019年12月17日；8(24))解释了，在一项随访8.5年的针对1950名FH成年人的观察性队列研究中，高强度他汀类药物治疗能够将LDL-C降低50％至60％，经他汀类药物治疗的患者与未经治疗的患者相比，心血管事件减少了76％。患有heFH的受试者不被视为HIS无应答者和/或弱应答者。
在一般方面，本发明提供了治疗对他汀类药物疗法、特别是对高强度他汀类药物(HIS)疗法应答不足的受试者的方法，所述方法包括施用包含奥比西曲布或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的组合物。
更特别地，本发明涉及以下方面。
本发明的第一方面涉及一种用于预防性和/或治疗性治疗患有CVD(特别是ASCVD)或有患CVD(特别是ASCVD)风险的受试者的方法，所述方法包括施用药物组合物，该药物组合物包含奥比西曲布或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中该受试者是HIS疗法的弱应答者，并且其中该方法还包括伴随的他汀类药物疗法、尤其是HIS疗法。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其包含奥比西曲布或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，用于预防性和/或治疗性治疗患有CVD(特别是ASCVD)或有患CVD(特别是ASCVD)风险的受试者的方法，其中该受试者是HIS疗法的弱应答者，并且其中该方法还包括伴随的他汀类药物疗法、尤其是HIS疗法。
本发明的又一方面涉及奥比西曲布或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制造用于预防性和/或治疗性治疗患有CVD(特别是ASCVD)或有患CVD(特别是ASCVD)风险的受试者的方法的药物中的用途，其中该受试者是HIS疗法的弱应答者，并且其中该方法还包括伴随的他汀类药物疗法、尤其是HIS疗法。
本发明的其他方面涉及药物组合物，优选为单位剂型，其包含奥比西曲布或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，任选地与HMG CoA还原酶抑制剂组合；以及试剂盒，其包含含有多个这样的药物单位剂型的包装以及含有印刷说明书的传单，这些印刷说明书用于重复地自我施用所述单位剂型，以在对单独的所述HIS疗法的应答不足的情况下，通过组合的奥比西曲布治疗和他汀类药物疗法、特别是HIS疗法来治疗和/或预防CVD、特别是ASCVD。
应当理解，除非另有特别说明，否则本发明的这些方面都涉及相同的组合物、相同的治疗方法、相同的受试者等。基于以下详细描述和所附实验部分，上述方法以及其中使用的组合物和药物试剂盒的具体细节和优选的实施例对本领域技术人员将变得显而易见。
具体实施方式
药物组合物
根据本发明的药物组合物包含作为活性药物成分(“API”)的奥比西曲布或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。奥比西曲布是IUPAC名称为(2R,4S)-4-{[3,5-双(三氟甲基)苄基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯的化合物的INN，其结构式如下：
如本文所用，术语“药学上可接受的”具有其常规含义，是指在合理的医学判断范围内，适用于与哺乳动物(尤其是人类)的组织接触而无过度毒性、刺激性、过敏反应及其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称的化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用，“药学上可接受的盐”包括保留一种或多种活性剂的活性且对于药物用途是可接受的任何盐。药学上可接受的盐也指由于施用酸、另一种盐或转化为酸或盐的前药而可能在体内形成的任何盐。所披露的化合物的药学上可接受的盐可以通过本领域技术人员所熟知的方法制备。合成路线在以下中描述：EP1730152和US 7,872,126，其通过引用全文并入本文；EP2007728和US 8,084,611，其通过引用全文并入本文；以及EP3180314和US10,112,904，其通过引用全文并入本文。
此外，组合物可以包含溶剂化物形式的奥比西曲布，包含药学上可接受的溶剂，例如水(“水合物”)、乙醇等。一般而言，出于本发明的目的，溶剂化形式被认为等同于未溶剂化形式。
如本文所用，术语“药物组合物”是指包含奥比西曲布或其盐或溶剂化物，以及视情况而定的一种或多种额外的无毒成分的组合物，该组合物的形式适合通过任何施用途径施用给(人)受试者，并且该组合物在这种施用时具有生理耐受性。
因此，本发明的组合物可以包含一种或多种额外成分。在优选的实施例中，组合物包含一种或多种载体和/或赋形剂。如本领域普通技术人员所知，赋形剂的适当选择取决于多种因素，包括API的理化性质、优选的药物形式、优选的施用途径、期望的释放速率等。本发明的组合物可以被配制用于多种施用途径，口服施用是特别优选的。依赖于诸如Remington’s Pharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学](Meade Publishing Co.[米德出版公司],宾夕法尼亚州伊斯顿,第20版,2000)(其全部披露内容通过引用并入本文)的教科书中反映的公知常识以及常规开发工作构思和开发合适的配制品在本领域普通技术人员的能力范围内。
根据本发明的各个方面，组合物优选以单位剂型提供。术语“单位剂型”是指适于作为用于人受试者的单位剂量的物理离散单位，每个单位含有经计算用于产生希望的治疗效果的预定量的活性材料以及任何合适的一种或多种药物载体和/或一种或多种赋形剂。示例性非限制性单位剂型包括片剂、囊片、胶囊(例如，硬胶囊或软胶囊)、锭剂、薄膜、条带、胶囊锭以及任何计量体积的溶液、混悬液、糖浆或酏剂等，其可以包含在例如小瓶、注射器、施用器装置、小袋、喷雾器、微泵等中。根据本发明的特别优选的实施例，单位剂型是适口服施用的单位剂型。最优选地，其是固体单位剂型，例如用于口服摄入的片剂。
根据本发明的各个方面，组合物以单位剂型提供，该单位剂型包含剂量为至少1mg，优选至少2mg、至少3mg、至少4mg、至少5mg、至少6mg、至少7mg、至少8mg、或至少9mg，例如约10mg的奥比西曲布；或等效剂量的奥比西曲布的盐、溶剂化物或水合物。根据本发明的各个方面，组合物通常以单位剂型提供，该单位剂型包含剂量为100mg或更少，更优选75mg或更少、50mg或更少、40mg或更少、30mg或更少、20mg或更少、15mg或更少、12.5mg或更少、12mg或更少或11mg的奥比西曲布；或等效剂量的奥比西曲布的盐、溶剂化物或水合物。根据本发明的各个方面，组合物优选以单位剂型提供，该单位剂型包含剂量在1-100mg、2-50mg、3-50mg、4-25mg、4.5-15mg或5-10mg范围内的奥比西曲布；或等效剂量的奥比西曲布的盐、溶剂化物或水合物。在某些优选的实施例中，组合物以单位剂型提供，该单位剂型包含剂量为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20mg的奥比西曲布；或等效剂量的奥比西曲布的盐、溶剂化物或水合物。在某些特别优选的实施例中，组合物以单位剂型提供，该单位剂型包含剂量为5、7.5、10、12.5或15mg的奥比西曲布；或等效剂量的奥比西曲布的盐、溶剂化物或水合物。
如本文所用，术语“等效”意指同样有效或同样能够产生一定强度的药理学效果。在本领域中，提及给定化合物的量“等同于”指定量的参考化合物也是常见的。例如，如果组合物包含奥比西曲布的盐，则需要调整所述盐的施用量和/或掺入单位剂型中的量，以考虑游离碱和盐形式之间的分子量差异。例如，在包含也可以以游离碱形式使用的活性化合物的盐形式的授权药品的标签和/或产品信息中表示剂量时，通常的做法是指定与所使用的盐的剂量等同的游离碱的剂量。在本上下文中，术语“等效”被认为与术语“等同”同义。
在本发明的某些实施例中，药物组合物还包含HMG CoA还原酶抑制剂，优选选自由他汀类药物组成的组的HMG CoA还原酶抑制剂，特别是阿托伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀，最优选选自由阿托伐他汀和瑞舒伐他汀组成的组。如本领域技术人员将理解的，基于本教导，由于本发明涉及其中受试者同时接受基于奥比西曲布的疗法和他汀类药物疗法、尤其是HIS疗法的组合治疗，因此设想了其中组合物是包含奥比西曲布或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及HMG CoA还原酶抑制剂的固定剂量组合产品的实施例。因此，本发明提供本文所定义的组合物，以单位剂型提供，其包含所述HMG CoA还原酶抑制剂，其量通常为1至80mg的HMG CoA还原酶抑制剂。优选地，HMGCoA还原酶抑制剂的剂量为安全且经批准用于治疗(AS)CVD的最高(日)剂量的至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少98％或至少99％和/或小于120％、小于115％、小于110％、小于105％、小于103％、小于102％或小于101％。在一些实施例中，本发明提供了本文所定义的组合物，呈单位剂型，其包含剂量为70-90mg、75-85mg、77.5-82.5mg，例如70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89或90mg，最优选约40mg或80mg的阿托伐他汀；或等效剂量的阿托伐他汀的盐、溶剂化物或水合物。在一些实施例中，本发明提供了本文所定义的组合物，呈单位剂型，其包含剂量为30-50mg、35-45mg、37.5-42.5mg，例如30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50mg，最优选约20mg或40mg的瑞舒伐他汀；或等效剂量的瑞舒伐他汀的盐、溶剂化物或水合物。
在本发明的另一个实施例中，根据本发明的组合物包含多不饱和脂肪酸(PUFA)，优选ω-3多不饱和脂肪酸，更优选选自由二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、α-亚麻酸(ALA)或其组合组成的组的PUFA。PUFA，特别是ω-3PUFA，对富含甘油三酯的脂蛋白、残余胆固醇和小而密LDL具有特异性能力，而HMG CoA还原酶抑制剂对残余胆固醇没有作用，对富含甘油三酯的脂蛋白几乎没有效果，而CETP抑制剂对富含甘油三酯的脂蛋白和残余胆固醇没有或几乎没有作用。因此，将HMG CoA还原酶抑制剂、CETP抑制剂和PUFA组合在药物组合物中使得这样的组合物特别适合于治疗患有心血管疾病或患心血管疾病风险增加的受试者。PUFA优选以其游离酸形式存在，即不以乙酯的形式存在，其中PUFA物质以基本酯化形式存在。当PUFA以这种形式使用时，HMG CoA还原酶抑制剂更好地溶于所述PUFA中。就此，参考WO2013/169797，该文件通过引用特此并入。
治疗适应症
如前文所解释的，本发明提供了用于治愈性和/或预防性治疗对他汀类药物疗法、尤其是对高强度他汀类药物(HIS)疗法没有充分应答或完全没有应答的受试者的方法。更特别地，本发明提供了使用本文所定义的组合物在此类受试者中治疗和/或预防心血管疾病、特别是动脉粥样硬化性心血管疾病的方法。本发明还提供了使用本文所定义的组合物在此类受试者中治疗和/或预防与(动脉粥样硬化性)心血管疾病相关的一种或多种症状的方法。本发明还提供了使用本文所定义的组合物在此类受试者中治疗和/或预防与(动脉粥样硬化性)心血管疾病相关和/或由其引起的一种或多种病理的方法。本发明还提供了使用本文所定义的组合物在此类受试者中治疗和/或预防与(动脉粥样硬化性)心血管疾病相关的一种或多种病因学因素(例如，LDL-C水平升高和/或ApoB水平升高)的方法。本发明还提供了使用本文所定义的组合物在此类受试者中减轻和/或改善对他汀类药物疗法、特别是高强度他汀类药物疗法的耐药性或弱应答性的方法。
术语“治疗(treat、treating或treatment)”当与特定疾病或症状结合使用时(例如：“治疗疾病的方法......”)是指治愈、缓解或消除所述疾病和/或伴随症状，减轻疾病程度，稳定(即不恶化)疾病状态，延缓或减缓疾病进展，改善疾病状态，延长生存期(与未经治疗的预期生存期相比)等。如本文所用，术语“预防(prevent、preventing或prevention)”是指降低受试者患病和/或伴随症状的风险，延迟受试者患病的时间等。术语“治疗(treat、treating或treatment)”当关于患者或受试者使用时(例如：“治疗受试者的方法”)，通常是指出于任何治疗和/或预防目的向所述患者或受试者施用治疗性化合物的行为。
如本文所用，术语“心血管疾病”具有其常规含义，是指受试者心血管系统功能受损的疾病或病症。心血管疾病的实例包括血栓栓塞性疾病(例如，动脉心血管血栓栓塞性疾病、静脉心血管血栓栓塞性疾病或心腔血栓栓塞性疾病)；动脉粥样硬化；高血压性心脏病；冠状动脉疾病；颈动脉疾病；中风；涉及动脉粥样硬化的外周动脉疾病；再狭窄；动脉炎；心肌炎；心血管炎症；血管炎症；冠心病(CHD)；不稳定型心绞痛(UA)；不稳定难治性心绞痛；稳定型心绞痛(SA)；慢性稳定型心绞痛；急性冠状动脉综合征(ACS)；心肌梗死(首次或复发)；急性心肌梗死(AMI)；心肌梗死；缺血性心脏病；心肌缺血；缺血；缺血性猝死；短暂性脑缺血发作；中风；外周闭塞性动脉疾病；静脉血栓形成；深静脉血栓形成；血栓性静脉炎；动脉栓塞；冠状动脉血栓形成；脑动脉血栓形成、脑栓塞；肾栓塞；肺栓塞等。
如本文所用，术语“动脉粥样硬化性心血管疾病”是指心血管疾病的特定子集，其包括动脉粥样硬化作为特定类型心血管疾病的组分或前体。动脉粥样硬化是一种慢性炎症反应，发生在与滞留LDL-C相关的动脉血管壁中。它涉及动脉粥样硬化斑块的形成，可导致动脉变窄(“狭窄”)，并可能最终导致动脉开口部分或完全闭合和/或斑块破裂。因此，动脉粥样硬化性疾病或障碍包括动脉粥样硬化斑块形成和破裂的后果，包括但不限于动脉狭窄或变窄、心力衰竭、动脉瘤形成(包括主动脉瘤)、主动脉夹层以及缺血性事件(例如心肌梗死和中风)。
在特别优选的实施例中，根据本发明可以有利地治疗和/或预防的动脉粥样硬化性心血管疾病和/或与动脉粥样硬化性心血管疾病相关的病理学选自由以下组成的组：动脉硬化、外周血管疾病、高脂血症、混合性血脂异常、β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心绞痛、缺血、心肌缺血、中风、心肌梗死、再灌注损伤、血管成形术后再狭窄、高血压、脑梗塞和脑卒中。
从本教导中显而易见的是，本发明的方法有效地和/或旨在降低和/或使LDL-C血浆水平正常化，即使在对HIS疗法弱应答的受试者中也是如此。更特别地，这些方法有效和/或旨在使LDL-C血浆水平从基线降低至少5％，其中基线定义为开始使用奥比西曲布作为HIS疗法的附加治疗，更优选至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％或至少50％。在进一步的实施例中，这些方法有效和/或旨在使LDL-C血浆水平从基线降低至少5mg/dL，其中基线定义为开始使用奥比西曲布作为HIS疗法的附加治疗，更优选至少10mg/dL、至少15mg/dL、至少20mg/dL、至少25mg/dL、至少30mg/dL、至少35mg/dL或至少40mg/dL。在进一步的实施例中，这些方法有效和/或旨在使LDL-C血浆水平降低到低于85mg/dL的水平，优选低于80mg/dL、低于75mg/dL、低于70mg/dL、低于65mg/dL、低于60mg/dL、低于55mg/dL或低于50mg/dL。
在本发明的优选的实施例中，这些方法有效和/或旨在降低和/或使ApoB血浆水平正常化。更特别地，这些方法有效和/或旨在使ApoB血浆水平从基线降低至少5％，其中基线定义为开始使用奥比西曲布作为HIS疗法的附加治疗，更优选至少10％、至少15％、至少20％、至少22.5％、至少25％或至少27.5％。在进一步的实施例中，这些方法有效和/或旨在使ApoB血浆水平从基线降低至少5mg/dL，其中基线定义为开始使用奥比西曲布作为HIS疗法的附加治疗，更优选至少5mg/dL、至少10mg/dL、至少15mg/dL、至少20mg/dL、至少22.5mg/dL、至少25mg/dL或至少27.5mg/dL。在进一步的实施例中，这些方法有效和/或旨在使ApoB血浆水平降低到低于80mg/dL的水平，优选低于75mg/dL、低于70mg/dL、低于65mg/dL、低于60mg/dL、低于57.5mg/dL或低于55mg/dL。
在本发明的优选的实施例中，这些方法有效和/或旨在降低和/或使非HDL-C血浆水平正常化。更特别地，这些方法有效和/或旨在使非HDL-C血浆水平从基线降低至少5％，其中基线定义为开始使用奥比西曲布作为HIS疗法的附加治疗，更优选至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％或至少42.5％。在进一步的实施例中，这些方法有效和/或旨在使非HDL-C血浆水平从基线降低至少5mg/dL，其中基线定义为开始使用奥比西曲布作为HIS疗法的附加治疗，更优选至少10mg/dL、至少15mg/dL、至少20mg/dL、至少25mg/dL、至少30mg/dL、至少35mg/dL或至少40mg/dL。在进一步的实施例中，这些方法有效和/或旨在使非HDL-C血浆水平降低到低于110mg/dL的水平，优选低于100mg/dL、低于90mg/dL、低于80mg/dL、低于75mg/dL、低于70mg/dL或低于65mg/dL。
在本发明的优选的实施例中，这些方法有效和/或旨在提高HDL-C血浆水平。更特别地，这些方法有效和/或旨在使HDL-C血浆水平从基线提高至少25％，其中基线定义为开始使用奥比西曲布作为HIS疗法的附加治疗，更优选至少50％、至少75％、至少90％、至少100％、至少110％、至少120％、至少130％或至少140％。在进一步的实施例中，这些方法有效和/或旨在使HDL-C血浆水平从基线提高至少25mg/dL，其中基线定义为开始使用奥比西曲布作为HIS疗法的附加治疗，更优选至少40mg/dL、至少50mg/dL、至少55mg/dL、至少60mg/dL、至少65mg/dL或至少70mg/dL。在进一步的实施例中，这些方法有效和/或旨在使HDL-C血浆水平降低到高于50mg/dL的水平，优选高于60mg/dL、高于70mg/dL、高于80mg/dL、高于90mg/dL、高于100mg/dL或高于110mg/dL。
在本发明的进一步实施例中，这些方法有效和/或旨在减轻和/或改善对他汀类药物疗法、特别是高强度他汀类药物疗法的耐药性或弱应答性。高强度他汀类药物疗法是本领域中常规使用的术语，用于表示基于在降低LDL-C方面具有最高疗效的他汀类药物的最高允许剂量的方案，特别是在正常应答受试者中通常显示LDL-C降低≥50％的方案。目前在临床实践中使用的他汀类药物中，只有20mg(每日)或40mg(每日)瑞舒伐他汀和40mg(每日)或80mg(每日)阿托伐他汀符合标准。在本发明的上下文中，对HIS疗法的弱应答性意味着接受HIS疗法的受试者未能达到35％ LDL-C降低，优选地意味着接受HIS疗法的受试者未能达到30％ LDL-C降低、25％ LDL-C降低、20％ LDL-C降低、15％ LDL-C降低或10％ LDL-C降低。减轻和/或改善对HIS疗法的弱应答性意味着受试者的应答(LDL-C降低)与正常应答受试者的(平均)应答之间的差异减少。在本发明的进一步实施例中，这些方法有效和/或旨在使对他汀类药物疗法的应答性正常化。
要治疗的受试者
如前文所解释的，本发明的方法涉及治疗和/或预防患有CVD(特别是ASCVD)或有患CVD(特别是ASCVD)风险的受试者。
术语“受试者”是指患有或易患可以通过使用本文提供的组合物治疗的疾病或病症的活生物体，通常是哺乳动物，特别是人受试者。
在本发明的特别优选的实施例中，受试者是被诊断患有CVD、特别是ASCVD的受试者。
在本发明的进一步优选的实施例中，受试者是被认为有患CVD、特别是ASCVD的风险，通常高于平均风险的受试者，例如可以由医疗保健专业人员判断。
在本发明的优选的实施例中，受试者是患有一种或多种已知与(AS)CVD的发生具有因果关系和/或流行病学相关性的病症的受试者，例如糖尿病、高血压、高胆固醇血症，包括超重/肥胖、代谢综合征等。在本发明的进一步优选的实施例中，受试者是遗传上易患(AS)CVD的受试者。在本发明的进一步优选的实施例中，受试者是由于生活方式/习惯因素(例如不健康饮食、缺乏运动、饮酒、吸烟)而易患(AS)CVD的受试者。
此外，从前文中显而易见，根据本发明要治疗的受试者通常已经在接受他汀类药物疗法、特别是HIS疗法。此外，根据本发明要治疗的受试者通常对他汀类药物疗法、特别是HIS疗法表现出弱应答性。如本文其他地方所提到的，高强度他汀类药物疗法是本领域中常规使用的术语，用于表示基于在降低LDL-C方面具有最高疗效的他汀类药物的最高允许剂量的方案，特别是在正常应答受试者中通常显示LDL-C降低≥50％的方案。在目前的临床实践中，只有瑞舒伐他汀20mg/天或40mg/天和阿托伐他汀40mg/天或80mg/天被认为是HIS疗法。
在本发明的优选的实施例中，受试者是正在接受HIS疗法且未能达到35％ LDL-C降低的受试者，优选地正在接受HIS疗法且未能达到30％LDL-C降低、25％ LDL-C降低、20％LDL-C降低、15％ LDL-C降低或10％ LDL-C降低的受试者。
根据本发明的优选的实施例，要治疗的受试者尽管接受了HIS疗法，但仍具有升高的LDL-C血浆水平，通常LDL-C血浆水平为至少70mg/dL，更优选至少75mg/dL、至少80mg/dL、至少85mg/dL、至少90mg/dL、至少95mg/dL或至少100mg/dL。此外，根据本发明的优选的实施例，受试者的LDL-C血浆水平为健康受试者中平均LDL-C血浆水平的至少125％，例如至少150％、至少175％或至少200％。正常的LDL-C(参考)值通常取决于性别和年龄。
根据本发明的优选的实施例，要治疗的受试者尽管接受了HIS疗法，但仍具有升高的ApoB血浆水平，通常ApoB血浆水平为至少70mg/dL，更优选至少75mg/dL、至少80mg/dL、至少85mg/dL、至少90mg/dL、至少95mg/dL或至少100mg/dL。此外，根据本发明的优选的实施例，受试者的ApoB血浆水平为健康受试者中平均ApoB血浆水平的至少125％，例如至少150％、至少175％或至少200％。正常的ApoB(参考)值通常取决于性别和年龄。
根据本发明的优选的实施例，要治疗的受试者尽管接受了HIS疗法，但仍具有升高的非HDL-C血浆水平，通常非HDL-C血浆水平为至少100mg/dL，更优选至少105mg/dL、至少110mg/dL、至少115mg/dL、至少120mg/dL、至少125mg/dL或至少130mg/dL。此外，根据本发明的优选的实施例，受试者的非HDL-C血浆水平为健康受试者中平均非HDL-C血浆水平的至少125％，例如至少150％、至少175％或至少200％。正常的非HDL-C(参考)值通常取决于性别和年龄。
在本发明的优选的实施例中，受试者对他汀类药物疗法、特别是HIS疗法的弱应答性是在至少1个月(连续)HIS疗法后确定的，更优选至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月或至少6个月。
在本发明的一个实施例中，受试者是人类男性。在本发明的另一个实施例中，受试者是人类女性。
在本发明的进一步优选的实施例中，受试者处于基于年龄的增加风险中，例如受试者为35岁以上、40岁以上、45岁以上、50岁以上、55岁以上、60岁以上、65岁以上或70岁以上；通常与本文所定义的一个或多个其他风险因素相结合。
治疗方案
本文所定义的本发明的各个方面都涉及治疗方法，这些治疗方法涉及施用、通常是重复施用包含奥比西曲布或其盐或溶剂化物/水合物的组合物，优选前文所定义的任何组合物。
因此，在本发明的特别优选的实施例中，方法包括施用奥比西曲布，其剂量为至少1mg，优选至少2mg、至少3mg、至少4mg、至少5mg、至少6mg、至少7mg、至少8mg、或至少9mg，例如约10mg；或等效剂量的奥比西曲布的盐、溶剂化物或水合物。根据本发明的各个方面，方法包括施用奥比西曲布，其剂量为100mg或更少，更优选75mg或更少、50mg或更少、40mg或更少、30mg或更少、20mg或更少、15mg或更少、12.5mg或更少、12mg或更少或11mg；或等效剂量的奥比西曲布的盐、溶剂化物或水合物。根据本发明的各个方面，方法包括施用奥比西曲布，其剂量在1-100mg、2-50mg、3-50mg、4-25mg、4.5-15mg或5-10mg范围内；或等效剂量的奥比西曲布的盐、溶剂化物或水合物。在某些优选的实施例中，方法包括施用奥比西曲布，其剂量为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20mg；或等效剂量的奥比西曲布的盐、溶剂化物或水合物。在某些特别优选的实施例中，方法包括施用奥比西曲布，其剂量为5、7.5、10、12.5或15mg；或等效剂量的奥比西曲布的盐、溶剂化物或水合物。
在本发明的特别优选的实施例中，治疗包括重复施用含有奥比西曲布或其盐、水合物或溶剂化物的组合物，优选剂量在前文所定义的范围内。在本发明的特别优选的实施例中，治疗包括以每两天至少一次或每天至少一次的频率重复施用组合物，优选剂量在前文所定义的范围内。在本发明的特别优选的实施例中，治疗包括以每天一至四次的频率重复施用组合物，优选剂量如前文所定义的。在本发明的特别优选的实施例中，方法包括每天一次或两次施用含有奥比西曲布或其盐、水合物或溶剂化物的组合物，剂量范围如前文所定义的，最优选每天两次。
因此，在本发明的特别优选的实施例中，方法包括施用奥比西曲布，其日剂量为至少1mg，优选至少2mg、至少3mg、至少4mg、至少5mg、至少6mg、至少7mg、至少8mg、或至少9mg，例如约10mg；或等效剂量的奥比西曲布的盐、溶剂化物或水合物。根据本发明的各个方面，方法包括施用奥比西曲布，其日剂量为100mg或更少，更优选75mg或更少、50mg或更少、40mg或更少、30mg或更少、20mg或更少、15mg或更少、12.5mg或更少、12mg或更少或11mg；或等效剂量的奥比西曲布的盐、溶剂化物或水合物。根据本发明的各个方面，方法包括施用奥比西曲布，其日剂量在1-100mg、2-50mg、3-50mg、4-25mg、4.5-15mg或5-10mg范围内；或等效剂量的奥比西曲布的盐、溶剂化物或水合物。在某些优选的实施例中，方法包括施用奥比西曲布，其日剂量为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20mg；或等效剂量的奥比西曲布的盐、溶剂化物或水合物。在某些特别优选的实施例中，该方法包括施用奥比西曲布，其日剂量为4、5、7.5、10、12.5或15mg；或等效剂量的奥比西曲布的盐、溶剂化物或水合物。
如技术人员将显而易见的，在本教导的基础上，本文所示的日剂量可以包含在单个单位剂型以及多个单位剂型中。在本发明的最优选的实施例中，方法包括以本文所述的剂量每天一次施用奥比西曲布。然而，还设想了包括施用2个单位剂型的方法，每个单位剂型占上述日剂量的约一半，在一天中的某些预定时刻，例如一个在早上，例如受试者醒来后不久，一个在晚上，例如在受试者吃晚饭或睡觉前后。还考虑了其中使用的单位剂型包含比本文所指示的日剂量更高量的奥比西曲布的实施例。例如，这可能涉及使用保留在体内并在足够长的时间内持续释放活性成分的延时释放剂型。
在本发明的实施例中，方法包括提供用于根据本发明使用的组合物的施用，其中该方法包括以有效降低受试者LDL-C血浆水平、受试者ApoB血浆水平和/或受试者总非HDL-C血浆水平，更优选实现受试者LDL-C血浆水平、受试者ApoB血浆水平和/或受试者总非HDL-C血浆水平中的一种或多种在本文其他地方所述的范围内的降低的剂量和频率向受试者施用、优选重复施用组合物。
在本发明的特别优选的实施例中，治疗包括重复施用含有奥比西曲布或其盐、水合物或溶剂化物的组合物，优选按照上述定义的方案，在至少一个月、至少三个月、至少四个月、至少六个月、至少九个月、至少一年、至少两年、至少三年、至少5年、至少10年、至少20年、至少30年时期内。没有特别的上限；只要治疗被认为对受试者的整体健康和福祉有益(由具有适当资格的医疗保健专业人员确定)，就可以继续治疗，例如在受试者余生中。
如本领域技术人员将显而易见的，基于本教导，本发明的方法还包括用HMG CoA还原酶抑制剂同时治疗，优选同时进行HIS疗法。为此，HMG CoA还原酶抑制剂和奥比西曲布(或其治疗上可接受的盐、溶剂化物或水合物)可以在相同时间或大约相同时间顺序或同时施用，或者它们可以在不同时间点施用。在本发明的优选的实施例中，奥比西曲布和HMGCoA还原酶抑制剂的频率和施用间隔是相等的，更优选每种每天施用一次，仍更优选在一天中的同一时间，作为两种单独的单位剂型顺序或同时施用，或以固定剂量组合产品的形式施用。在优选的实施例中，本发明的方法包括施用瑞舒伐他汀，其日剂量为20-30mg、30-50mg、35-45mg、37.5-42.5mg，例如30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50mg，最优选约20mg或40mg；或等效剂量的瑞舒伐他汀的盐、溶剂化物或水合物。在优选的实施例中，本发明的方法包括施用阿托伐他汀，其日剂量为40-70mg、70-90mg、75-85mg、77.5-82.5mg，例如70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89或90mg，最优选约40mg或80mg；或等效剂量的阿托伐他汀的盐、溶剂化物或水合物。
药物试剂盒
本发明的另一方面涉及一种药物试剂盒，其包括含有多个单位剂型的包装和传单，其中所述单位剂型包含根据本发明的药物组合物，并且其中所述传单包含重复自我施用所述单位剂型的印刷说明书，以实现本文所定义的任何治疗目的，例如治疗和/或预防本文所定义的任何心脏病或功能障碍。
根据本发明的实施例，药物试剂盒包含容器，例如纸板箱，容纳一个或多个泡罩包装，所述一个或多个泡罩包装包含前文所定义的多个固体单位剂型，优选前文所定义的多个片剂。在本发明的特别优选的实施例中，药物试剂盒包含至少5个、至少8个、至少10个、至少12个或至少15个所述单位剂型，例如4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个所述单位剂型。在本发明的一个实施例中，药物试剂盒仅包含本文所定义的含有奥比西曲布作为唯一活性成分的单位剂型。在本发明的一个实施例中，药物试剂盒仅包含本文定义的含有奥比西曲布作为唯一活性成分的多个单位剂型，和多个、优选相等数量的单位剂型(其含有HMG CoA还原酶抑制剂作为唯一活性剂，优选阿托伐他汀或瑞舒伐他汀)，通常以本文其他地方所述的剂量。在本发明的一个实施例中，药物试剂盒仅包含多个所定义的单位剂型，其中每个单位剂型包含奥比西曲布和HMG CoA还原酶抑制剂。
根据本发明，药物试剂盒包含插入容器中的传单，通常是包含印刷信息的患者信息传单，该信息可以包括试剂盒中所含单位剂型的形式和组成的描述、产品预期所用的治疗适应症的指示、关于如何使用产品的说明以及与使用相关的不良反应和禁忌症的信息和警告。基于本文提供的信息，本领域普通技术人员将理解，作为根据本发明的试剂盒的一部分的传单将通常包含有关治疗适应症、用途、治疗方案等的信息，如上文关于本发明的治疗方法所述。在本发明的特别优选的实施例中，传单包含重复(自我)施用单位剂型的印刷说明书，以在对单独的所述HIS疗法应答不足的情况下，通过组合的奥比西曲布治疗和HIS疗法来治疗和/或预防CVD、特别是ASCVD。
其他
应当理解，本文所定义的组合物中所含的许多或大多数药理学和/或生理活性成分可以以药学上可接受的盐或溶剂化物的形式存在。这种形式通常将同样适用于本发明。
除非另有定义，否则用于披露本发明的所有术语(包括技术和科学术语)具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。通过进一步的指导，包括术语定义以更好地理解本发明的教导。
除非上下文另有明确说明，否则本文所用的“一种/一个(a/an)”和“该/这些(the)”是指单数和复数形式。举例来说，“分室(acompartment)”是指一个或多于一个分室。
如本文所用，“约”当指可测量的值如参数、量、持续时间等时，旨在涵盖特定值的+/-10％或更小，更优选地+/-5％或更小，甚至更优选地+/-1％或更小的变化，只要这样的变化适于在所披露的发明中实施。然而，应当理解，修饰语“约”所指的值本身也被特定地披露。
本文所用的“包括/含(comprise、comprising、comprises)”和“包括(comprisedof)”与“包括(include、including、includes)”或“包含/含有(contain、containing、contains)”是同义，并且是包容性或开放性术语，其指定以下内容的存在，例如组分，并且不排除或不阻止本领域中已知或本文披露的另外的未列举的组分、特征、元素、成员、步骤的存在。
由端点表述的数值范围包括包含在该范围内的所有数字和分数，以及所列举的端点。技术人员将理解，本发明可以结合任何数量的上述特定特征。
附图说明
图1：患者流程图。1AE为中度关节痛。2受试者被排除在PP群体之外，因为没有第8周低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)评估(安慰剂组和奥比西曲布5mg组各n＝1)，或者因为第8周LDL-C评估发生在奥比西曲布给药后超过5天(奥比西曲布10mg组n＝1)。缩写：AE，不良事件；ITT，意向治疗；mITT，改良意向治疗；PK，药代动力学；PP，按方案。
图2：中位脂蛋白脂质浓度。针对安慰剂(●)、奥比西曲布5mg(■)和奥比西曲布10mg(▲)组(每组n＝40)，通过Friedewald公式测量的LDL-C浓度(图2a)、Apo B(图2b)和HDL-C(图2c)，其中在基线时和治疗4周和8周后(对于Lp(a)，仅在治疗8周后)在高强度他汀类药物治疗的背景下施用。缩写：Apo，载脂蛋白；HDL-C，高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇。
实例/实验
实例1：奥比西曲布作为HIS疗法辅助药物的安慰剂对照、双盲、随机的2期研究
为了评估奥比西曲布作为高强度他汀类药物疗法辅助药物的疗效、安全性和耐受性，进行了一项安慰剂对照、双盲、随机的2期研究。
LDL-C升高是CVD发生的主要可变风险因素。LDL-C降低已被证明可降低CV事件的风险，并且风险降低与LDL-C的绝对降低成线性比例。降低LDL-C是ASCVD和HeFH患者的主要治疗脂质目标。一项已发表的患者水平荟萃分析显示，LDL-C每降低1mmol/L，主要CV事件的5年发生率就会降低22％。相对于适度降低，强化LDL-C降低对高CV风险患者具有更大的益处。
他汀类药物通常是治疗血脂异常的首选药物。他汀类药物被认为是降低LDL-C水平的最有效力、最有效和耐受性最好的药物。然而，三分之二的患者单独使用他汀类药物无法达到可接受的LDL-C水平，即使使用高强度他汀类药物疗法(HIS)也如此。因此，需要慢性疗法，当与高强度他汀类药物疗法联合使用时，这些疗法将有力地降低升高的LDL-C水平。
奥比西曲布是一种选择性CETP抑制剂，正在进行临床开发，用于降低LDL-C和主要不良心血管事件的发生率。奥比西曲布对轻度血脂异常患者的CETP抑制(TULIP)——在丹麦和荷兰对364名受试者进行的一项研究发现，与他汀类药物单药疗法相比，日剂量10mg奥比西曲布联合中等强度他汀类药物(20mg阿托伐他汀或10mg瑞舒伐他汀)持续12周，可使LDL-C增量降低高达50％。
与TULIP中观察到的结果相反，孟德尔(Mendelian)随机化分析结果表明，联合暴露于编码CETP抑制剂和他汀类药物靶标的基因变体与LDL-C和Apo B水平的不一致降低相关，并且相应的风险降低与ApoB成比例，但与LDL-C不太成比例。因此，有人担心，当特别与高强度他汀类药物联合使用时，奥比西曲布的潜在临床益处可能会减弱。另一个担忧涉及以下事实：一些数据表明CETP抑制剂降低LDL-C不能通过Friedewald方程可靠地评估，而是需要制备型超速离心。
因此，本研究旨在测试与安慰剂相比，作为高强度他汀类药物疗法辅助药物，8周给药5mg和10mg奥比西曲布用于降低对HIS疗法没有足够应答的受试者的LDL-C和Apo B的疗效。该研究由三组组成：1)5mg奥比西曲布作为辅助疗法；2)10mg奥比西曲布作为辅助疗法和3)安慰剂组。第二个目的是评估其他脂蛋白脂质和载脂蛋白反应、安全性和耐受性，以及治疗期间和数周随访的奥比西曲布血浆浓度。最后，本研究旨在确定LDL-C水平的不同定量测量结果是否对CETP抑制的治疗效果产生差异。
试验参与者
这项随机、双盲、安慰剂对照、平行组2期试验在男性和女性患者(18-75岁)中进行，他们接受高强度他汀类药物疗法治疗，LDL-C水平>70mg/DL，TG水平<400mg/dL。关键排除标准为以下患者：BMI>40kg/m；患有重大心血管疾病；HbA1c>10％；患有不受控高血压；患有活动性肌肉疾病；GFR<60ml/min；患有肝功能障碍、贫血；恶性肿瘤病史；酗酒；研究药物治疗；PCSK9抑制剂治疗；患有临床意义的病症；和/或先前暴露于CETP抑制剂。在美国的19个地点招募了患者。该试验得到了独立伦理委员会的批准，每位患者都提供了书面知情同意书。该试验根据《赫尔辛基宣言》和《良好临床实践指南》的原则进行，该方案已在ClinicalTrials.gov(NCT04753606)上注册。
试验设计
本研究的筛选期长达2周。之后，患者被随机分配到安慰剂、5mg奥比西曲布或10mg奥比西曲布组，为期8周治疗期。治疗期后，患者继续进行4周安全性随访和15周PK随访。
患者被随机分配接受三种治疗中的一种研究治疗。所有治疗均为每天一次，同时进食，持续8周。在整个试验过程中，通过监测不良事件和伴随药物使用、12导联心电图(ECG)、生命体征、实验室安全性评估和身体检查来评估安全性。其他评估包括唾液皮质醇、血浆醛固酮、高敏C反应蛋白(hsCRP)和内皮素1。
疗效评估包括空腹血脂谱，包括总胆固醇(TC)、HDL-C、LDL-C、甘油三酯、载脂蛋白B(ApoB)和衍生参数。
通过临床实验室值和不良事件(AE)发生率评估奥比西曲布的安全性和耐受性。
分析方法
分别使用模块化分析仪(胆固醇氧化酶过氧化物酶-过氧化物酶氨基比林酚[CHOP-PAP])法和磷酸甘油氧化酶[GPO-PAP]法，通过均相酶法测定测量总胆固醇和甘油三酯。载脂蛋白B通过免疫比浊法，使用来自Rolf Greiner Biochemica公司(德国)的试剂和来自西门子公司(Siemens，德国)的N载脂蛋白标准血清测量。LDL粒径通过梯度凝胶电泳测定。HDL级分通过超速离心-沉淀联合法(β定量)分离。然后通过进一步的超速离心分离HDL-2和HDL-3级分。使用酶法和来自Diasys Diagnostics公司(德国)的试剂测量HDL、HDL 2和HLD-3级分中的总胆固醇，HDL级分中的游离胆固醇，HDL级分中的甘油三酯以及血浆和HDL级分中的磷脂。测量在Olympus AU600自动分析仪上进行，并分别使用罗氏诊断公司(RocheDiagnostics)(总胆固醇、甘油三酯)和Diasys Diagnostics公司(游离胆固醇、磷脂)的二级标准品进行校准。酯化胆固醇计算为总胆固醇和游离胆固醇之间的差值。
统计分析
主要结局指标是LDL-C(变化百分比)。次要结局指标包括ApoB、非HDL-C和HDL-C(变化百分比)。意向治疗(ITT)群体包括随机进入研究的所有参与者。改良ITT(mITT)群体包括ITT群体中接受至少1剂任何研究药物并具有LDL-C评估基线值的所有参与者。安全性群体包括所有接受至少1剂任何研究药物的参与者。mITT群体是疗效分析的主要群体。LDL-C变化百分比的主要疗效分析使用重复测量混合模型(MMRM)方法进行。为了保持总体I型错误率，按照预先指定的层次顺序，在0.05显著性水平下依次检验次要疗效终点。对所有安全性终点进行了描述性总结。没有对安全性终点进行统计推断。用基于PK群体的描述性统计总结血浆奥比西曲布浓度。
结果
临床研究的顶线结果总结在下表1-8中。表9和10以及图1和2提供了某些进一步的细节。
表1：试验参与者-基线特征
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表2：患者处置
表3：通过PUC的LDL-C(mg/dL)和相对于基线的变化百分比
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表4：通过Friedewald的LDL-C(mg/dL)和相对于基线的变化百分比
表5：ApoB(mg/dL)和相对于基线的变化百分比
表6：非HDL-C(mg/dL)和相对于基线的变化百分比
表7：HDL-C(mg/dL)和相对于基线的变化百分比
表8：AE、SAE和退出概述
在随机分配的120名受试者中，119人(99.2％)完成了治疗；改良意向治疗(mITT)群体包括所有120名受试者(图1)。受试者的平均年龄为61.8岁，男性占55.8％，白人占76.7％，平均体重指数(BMI)为31.1kg/m2(表9)。所有患者均用高强度他汀类药物治疗。大多数服用阿托伐他汀40mg(54.2％)，而24.2％、8.3％和13.3％受试者分别服用阿托伐他汀80mg、瑞舒伐他汀20mg和瑞舒伐他汀40mg。
基线时以及治疗4周和8周后的LDL-C、Apo B和HDL-C浓度如图2所示，基线时的脂蛋白、脂质、载脂蛋白和脂蛋白(a)[Lp(a)]浓度以及从基线到治疗结束的变化百分比如表9所示。与安慰剂相比，奥比西曲布5mg和10mg分别显著降低LDL-C(p<0.0001)。在使用Friedewald公式计算LDL-C的初步分析中，5mg和10mg奥比西曲布分别使LDL-C相对于基线降低42.9％和45.7％，而安慰剂为0.0％。通过制备型超速离心(也称为β定量)(用于评估使用这种LDL-C测定的“金标准”方法的潜在不一致结果)测量的LDL-C结果与来自Friedewald公式的那些结果相当：5mg和10mg奥比西曲布分别为-41.5％和-50.8％，而安慰剂为-6.50％。此外，我们使用Martin-Hopkins方程(最近发表的Friedewald公式18的替代)计算了5和10mg剂量的奥比西曲布的LDL-C降低，并且它们再次与β定量结果相当；分别为42.5％和-49.2％。其他敏感性分析，包括混合模型重复测量(MMRM)与插补和协方差分析(ANCOVA)，产生了类似的结果，按方案(PP)群体(n＝117)的分析也是如此。
与安慰剂相比，奥比西曲布5mg和10mg也分别使Apo B显著降低24.4％和29.8％，使非HDL-C降低38.9％和44.4％，以及使Lp(a)降低33.8％和56.5％(p<0.0001)，并分别使HDL-C显著增加135％和165％，使Apo A1增加44.6％和47.8％(p<0.0001)。与安慰剂相比，奥比西曲布5mg轻度但显著降低TG和VLDL-C(通过制备型超速离心测量)(分别为-11.0％和-11.5％)(p<0.05)，但奥比西曲布10mg与安慰剂相比无显著差异(表9)。事后分析表明，在基线Apo B>100mg/dL的个体中，奥比西曲布10mg使中位Apo B相比于基线减少39％。
表9：基线时的脂蛋白、脂质和载脂蛋白浓度以及从基线到第8周的变化百分比
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1对于变化百分比值，安慰剂组和奥比西曲布5mg组的所有测量为n＝39，除5mg奥比西曲布组外，LDL-C(PUC)和Lp(a)为n＝38，ApoA1为n＝37。
2最小二乘平均值±SE和p值来自重复测量模型的混合模型，以治疗、访视和按访视治疗为因素，基线值为协变量。确定每个治疗组以及每个剂量奥比西曲布与安慰剂组的成对比较的双侧95％置信区间。对Friedewald计算的LDL-C使用Dunnett检验来对多重比较进行调整；在测试其他终点时没有对多重性进行调整，没有进行插补。对于计划访视中的所有缺失数据，假设为随机缺失。
3最小二乘平均值±SE和p值来自协方差模型的分析，以治疗组为因素，基线LDL-C(PUC)为协变量。确定每个治疗组以及每个剂量奥比西曲布与安慰剂组的成对比较的双侧95％置信区间；在测试其他终点时没有对多重性进行调整，没有进行插补。对于计划访视中的所有缺失数据，假设为随机缺失。
缩写：Apo，载脂蛋白；HDL-C，高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C，低密
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在安全性群体的120名受试者中，共有42名(35.0％)报告了治疗期出现的不良事件：奥比西曲布5mg和10mg组分别有15名受试者(37.5％)和8名受试者(20.0％)，而安慰剂组有19名受试者(47.5％)。表10显示了任何治疗组中至少两名受试者报告的不良事件。最常见的不良事件是胃肠疾病(主要是恶心)和神经系统疾病(主要是头痛)。大多数事件的严重程度被分类为轻度或中度；安慰剂组中1名受试者(2.5％)发生严重不良事件(Covid-19肺炎)。安慰剂组中4名受试者(10.0％)报告的6起事件、奥比西曲布5mg组中2名受试者(5.0％)报告的2起事件和奥比西曲布10mg组中1名受试者(2.5％)报告的1起事件被认为与研究药物相关。安慰剂组中两名受试者(5.0％)发生严重不良事件(1名患有Covid-19肺炎[如上所述]，1名出现短暂性脑缺血发作)。两者均未被认为与研究药物有关。安慰剂组中一名受试者(2.5％)患有中度关节痛，导致研究药物停止，但被认为与研究药物无关。任何实验室参数均无信号，即化学、血液学或尿液分析参数没有临床意义的变化，并且与安慰剂相比，两个奥比西曲布治疗组的生命体征没有变化。
表10：任何治疗条件下至少2名受试者发生的不良事件
治疗结束后的PK评估显示，在治疗后4-8周，药物几乎完全从循环中清除。在治疗结束后4、8和15周，奥比西曲布5mg组中血浆奥比西曲布水平分别降低了92％、98％和99％的中值，奥比西曲布10mg组中分别降低了93％、98％和99％。
讨论
在这项针对接受高强度他汀类药物疗法(40mg或80mg阿托伐他汀或20mg或40mg瑞舒伐他汀)的血脂异常(LDL-C>70mg/dL)受试者的试验中，奥比西曲布5mg和10mg的8周附加治疗显著降低了LDL-C、Apo B、非HDL-C和Lp(a)，并显著增加了HDL-C和Apo A1。治疗4周后，LDL-C已出现最大程度的降低。在TULIP研究中，接受1、2.5、5或10mg奥比西曲布12周的轻度血脂异常患者的LDL-C分别降低27％、33％、45％和45％，接受10mg奥比西曲布加20mg阿托伐他汀或加10mg瑞舒伐他汀的患者的LDL-C分别降低68％和63％。然而，该研究设计使得无法计算在他汀类药物基础上给予一定剂量的奥比西曲布可实现的额外LDL-C降低，此外，也没有检查奥比西曲布与高强度他汀类药物的组合。因此，目前的结果超出了先前作为单药疗法和与中等强度他汀类药物组合施用的奥比西曲布的发现，以证明其在5mg和10mg剂量下与高强度他汀类药物组合时的脂质改变功效。
来自脂质改变疗法的随机临床试验和孟德尔随机化研究的证据表明，降低LDL-C与ASCVD风险降低之间存在因果关系。进一步的孟德尔随机化分析进一步检查脂蛋白变化与主要心血管事件风险之间的相关性，这些事件与单独的CETP基因变体以及与3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMGCR)基因变体组合相关。该分析表明，当单独评估时，CETP得分与较高的HDL-C、较低的LDL-C、一致较低的ApoB和相应较低的主要心血管事件风险相关，这在量级上类似于每单位LDL-C(和Apo B)变化的HMGCR得分与主要心血管事件风险之间的关系。然而，当CETP得分和HMGCR得分相结合时，CETP得分与相同的LDL-C降低相关，但与减弱的Apo B反应和相应减弱的非显著心血管风险相关。这些结果表明，联合暴露于降低CETP和HMG CoA还原酶的基因变体与LDL-C和Apo B的不一致降低相关，并且心血管事件风险降低与对Apo B的作用成比例，但与LDL-C不太成比例。这项研究的结果与以下假设相矛盾：将奥比西曲布与中等和高强度他汀类药物组合可能会显著减弱Apo B降低。
结论
从呈现的数据可以看出，在高强度他汀类药物疗法的基础上，奥比西曲布5mg和10mg耐受性良好，安全性与安慰剂相似。在高强度他汀类药物疗法的基础上，通过PUC，奥比西曲布5mg和10mg分别将中位LDL-C水平从基线降低到-41.5％和-50.8％。
这项研究证明，与安慰剂相比，奥比西曲布5mg和10mg作为高强度他汀类药物的辅助药物具有有力降低LDL-C、Apo B、非HDL-C和Lp(a)，并增加HDL-C和Apo A1的疗效，从而驳斥了与高强度他汀类药物组合使用时这种CETP抑制剂驱动的作用会减弱的理论。鉴于对显著降低高心血管风险患者的LDL-C的其他疗法的医疗需求未得到满足，ROSE的结果是有希望的。
对于尽管使用高强度剂量他汀类药物疗法但仍未达到其目标LDL-C指南目标的高风险ASCVD患者，奥比西曲布是一种有价值的补充。特别地，对于对HIS疗法弱应答的ASCVD患者，奥比西曲布是一种有价值的补充。
Claims (19)
1.一种药物组合物，其包含奥比西曲布，该化合物具有结构式：
或奥比西曲布的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，该药物组合物用于预防性和/或治疗性治疗患有心血管疾病(CVD)、特别是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)或有患心血管疾病(CVD)、特别是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)风险的受试者的方法，其中该受试者是高强度他汀类药物(HIS)疗法的弱应答者，并且其中该方法还包括伴随的他汀类药物疗法、尤其是HIS疗法。
2.根据权利要求1所述使用的药物组合物，其中对HIS疗法的弱应答性意指接受HIS疗法的受试者未能达到35％LDL-C降低。
3.根据权利要求1所述使用的药物组合物，其中该受试者是正在接受HIS疗法且未能达到35％LDL-C降低的受试者。
4.根据权利要求2所述使用的药物组合物，其中高强度他汀类药物疗法表示在正常应答受试者中显示LDL-C降低≥50％的他汀类药物方案。
5.根据权利要求1所述使用的药物组合物，其中该方法包括口服施用奥比西曲布或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
6.根据前述权利要求中任一项所述使用的药物组合物，其中该方法包括口服施用剂量为4-25mg的奥比西曲布或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或等效剂量的奥比西曲布的盐、溶剂化物或水合物。
7.根据前述权利要求中任一项所述使用的药物组合物，其中该方法包括口服施用剂量为5mg的奥比西曲布或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或等效剂量的奥比西曲布的盐、溶剂化物或水合物。
8.根据前述权利要求中任一项所述使用的药物组合物，其中该方法包括口服施用剂量为10mg的奥比西曲布或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或等效剂量的奥比西曲布的盐、溶剂化物或水合物。
9.根据前述权利要求中任一项所述使用的药物组合物，其中该方法包括每天一次施用奥比西曲布或其盐、溶剂化物或水合物。
10.根据前述权利要求中任一项所述使用的药物组合物，其中该方法包括施用阿托伐他汀，其日剂量在70-90mg范围内。
11.根据前述权利要求中任一项所述使用的药物组合物，其中该方法包括施用瑞舒伐他汀，其日剂量在30-50mg范围内。
12.根据前述权利要求中任一项所述使用的药物组合物，其中该受试者在至少3个月连续HIS疗法后具有至少70mg/dL的升高的血浆LDL-C水平。
13.根据前述权利要求中任一项所述使用的药物组合物，其中该方法有效地和/或旨在使LDL-C血浆水平从基线降低至少25mg/dL，其中基线定义为开始使用奥比西曲布作为HIS疗法的附加治疗。
14.根据前述权利要求中任一项所述使用的药物组合物，其中要治疗的受试者在至少3个月连续HIS疗法后具有至少70mg/dL的升高的血浆ApoB水平。
15.根据前述权利要求中任一项所述使用的药物组合物，其中该方法有效地和/或旨在使ApoB血浆水平从基线降低至少25mg/dL，其中基线定义为开始使用奥比西曲布作为HIS疗法的附加治疗。
16.根据前述权利要求中任一项所述使用的药物组合物，其中该方法包括在至少六个月的时期内重复施用含有奥比西曲布或其盐、水合物或溶剂化物的组合物。
17.根据前述权利要求中任一项所述使用的药物组合物，其中该受试者是患有糖尿病、高血压、高胆固醇血症、超重/肥胖和/或代谢综合征的受试者。
18.一种用于预防性和/或治疗性治疗患有心血管疾病(CVD)、特别是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)或有患心血管疾病(CVD)、特别是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)风险的受试者的方法，所述方法包括施用药物组合物，该药物组合物包含奥比西曲布或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中该受试者是高强度他汀类药物(HIS)疗法的弱应答者，并且其中该方法还包括伴随的他汀类药物疗法、尤其是HIS疗法。
19.奥比西曲布或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制造药物中的用途，该药物用于预防性和/或治疗性治疗患有心血管疾病(CVD)、特别是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)或有患心血管疾病(CVD)、特别是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)风险的受试者的方法，其中该受试者是高强度他汀类药物(HIS)疗法的弱应答者，其中该方法还包括伴随的他汀类药物疗法、尤其是HIS疗法。
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