CN1612855A - 逆转和预防心血管疾病的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明为增大冠状血管内腔直径的方法，该方法包括施用内腔增大量的通式(I)化合物或者其药学上可接受的盐、酯或者前药，其中x被定义为1－4的整数。

Description

逆转和预防心血管疾病的方法
本申请要求于2001年11月9日提交的美国临时专利申请60/347,778的优先权。
                       发明领域
本发明描述了增大宿主哺乳动物，特别是人的冠状血管内腔直径的方法，或者治疗、逆转或预防以内腔直径减小为特征的心血管疾病的方法。
                       发明背景
细胞迁移在伤口愈合、发炎、成人呼吸窘迫综合症、以及恶性侵害中起着重要作用。血管平滑肌细胞由血管中膜至内膜的迁移在形成新生内膜的过程中发挥着关键作用，新生内膜的形成导致出现诸多病理症状，包括再狭窄，动脉粥样硬化，冠心病(CHD)，血栓症，心肌梗塞，中风，平滑肌肿瘤例如肠和子宫的平滑肌瘤和平滑肌肉瘤、子宫纤维化或者纤维瘤，以及血管移植物和移植器官的闭塞疾病。对于平滑肌细胞的反常增殖机理尚还没有清楚的了解。
动脉粥样硬化是一种心血管疾病，在这种疾病中血管壁在血管内腔调和的过程中被重新改造。动脉粥样硬化的重新改造过程包括细胞，既有平滑肌细胞也有单核/巨噬炎性细胞在细胞壁内膜的堆积。这些细胞吸收可能是来自于循环系统的脂质从而形成成熟动脉粥样硬化损伤。尽管这类损伤的形成是个慢性过程，它一直延续于数十年的成人生活中，但是一旦损伤破裂释放出血栓形成碎片，这些碎片很快堵塞动脉，就会出现诸多与动脉粥样硬化相关的病状。如果这类急性发病发生在冠状动脉，就会接着引起心肌梗塞，最严重的情况可能导致死亡。在西方国家，动脉粥样硬化冠心病是引起死亡以及心血管发病的主要原因。尽管近来CHD死亡率有所下降，但是CHD仍然导致美国每年有超过500,000人死亡。
迄今为止，使用药物介入以治疗动脉粥样硬化仅仅是减缓了疾病的进展，随着疾病的进展随后就要进行侵入性手术。经皮腔内血管成形术(PTCA)被广泛用作治疗多数患有冠心病患者的主要手段。PTCA通过减少内腔堵塞物和改善冠状流动可以减轻患有冠心病患者的心肌缺血。进行此手术可以使用也可以不使用支架。进行PTCA之后的残留物存在严重的问题，很大数量的患者在1-3个月内会出现再狭窄。再狭窄会引起明显病状和很高的死亡率，并且导致需要频繁的进一步介入，例如重复血管成形术或者冠状分流手术。没有手术介入或者术后处理(直到目前)被证明在预防再狭窄方面是有效的。
据报道可抑制活体外平滑肌增殖的化合物当在活体内使用时，可能具有不希望的药理副作用。肝素就是这类化合物的实例之一，据报道它可以抑制活体外平滑肌细胞增殖，但是当在活体内使用时却具有潜在的抑制凝固的不利作用。肝素的低分子量片段在具有降低的抗凝剂活性的同时，还具有不希望的缩短药理半衰期的药理特性。已经表明普罗布考可以预防经气囊血管成形水后的冠状再狭窄(N Engl J Med1997；337:365-372)，但同时也已知其具有不希望的延长QT间隔的副作用。
美国专利6,147,250公开了用于治疗包括由VCAM-1介导的心血管疾病在内的疾病的治疗剂。该′250专利没有教导、提及或者预料对CHD或伴发血管平滑肌细胞增殖的病理疾病或者以内腔直径减小为特征的心血管疾病的逆转或预防作用。
Parthasarathy的美国专利5,262,439(其被转让给AtheroGenics，Inc.)公开了水溶性增加的普罗布考类似物，其中普罗布考的一个或者两个羟基被酯基替代，从而增加了该化合物的水溶性。在一实施方案中，该衍生物是选自琥珀酸、戊二酸、己二酸、sebericacid、癸二酸、壬二酸或者马来酸的单或二-普罗布考酯。在另一实施方案中，普罗布考衍生物为单或二-酯，其中该酯具有含有选自羧酸基、胺基、胺基盐、酰胺基、以及醛基官能团的烷基或者链烯基。
一系列法国专利公开了某些为低血胆固醇和低血脂治疗剂的普罗布考衍生物：Fr 2168137(双4-羟基苯硫基烷基酯)；Fr 2140771(普罗布考的四氢化萘基苯氧基烷酸酯)；Fr 2140769(普罗布考的苯并呋喃氧基烷酸衍生物)；Fr 2134810(双-(3-烷基-5-叔烷基-4-噻唑-5-羧基)苯硫基)烷烃；FR 2133024(双-(4-烟酰氧基苯硫基)丙烷；以及Fr 2130975(双-(4-苯氧基烷酰氧基)苯硫基)烷烃)。
Parker等人的美国专利5,155,250公开了2，6-二烷基-4-甲硅烷基苯酚为抗动脉粥样硬化治疗剂。该相同化合物在PCT公开WO95/15760(于1995年6月15日公开)中被公开为降低血清胆固醇的治疗剂。Parker等人的美国专利5,608,095公开了烷基化-4-甲硅烷基-苯酚可以抑制LDL的过氧化、降低血浆胆固醇、以及抑制VCAM-1的表达，因此可用于治疗动脉粥样硬化。
Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha的系列欧洲专利申请公开了用于治疗动脉粥样硬化的酚酯。欧洲专利申请348 203公开了酚硫醚，它可以抑制LDL的变性同时还抑制LDL被巨噬细胞结合。这类化合物可用作抗动脉粥样硬化治疗剂。这些化合物的羟肟酸衍生物公开在欧洲专利申请405 788中，它们可用于治疗动脉粥样硬化、溃疡、炎症以及变应性疾病。该酚硫醚的氨基甲酰基和氰基衍生物公开在Kita等人的美国专利4,954,514中。
美国专利6,121,319(于2000年9月19日公开)及其相应的WO98/51662(由AtheroGenics，Inc.申请，于1998年11月18日公开)公开了某些用于治疗由VCAM-1介导的疾病、以及炎症和心血管疾病的具有下述结构的通式化合物
Figure A0282699900151
其中：
Ra，Rb，Rc，以及Rd独立地为那些不对分子所期望的活性产生不利影响的任意基团，包括氢，可被取代的直链、支链、或者环状烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，烷基芳基，取代的烷基芳基，芳烷基或者取代的芳烷基；Ra，Rb，Rc，以及Rd的取代基选自氢、卤素、烷基、硝基、氨基、卤代烷基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基以及酰氧基；
Z选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳基、杂芳烷基、糖基、-(CH2)-Re、-C(O)-Rg、以及-C(O)-(CH2)n-Rh，其中(a)当每个Ra，Rb，Rc，和Rd均为叔丁基时，Z不能为氢；以及其余的变量如说明书中所定义。
WO 01/70757(由AtheroGenics，Inc.申请，于2001年9月27日公开)描述了下述通式的某些硫醚及其药学上可接受盐的用途：
其中
a)Ra，Rb，Rc，以及Rd独立地为那些不对分子所需活性产生不利作用的任意基团，包括氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳烷基、或取代的芳烷基；以及
b)Z为(i)取代或未取代的糖，(ii)取代或未取代的醛醇，(iii)以磺酸终止的C1-10烷基或者取代的C1-10烷基，(iv)以膦酸终止的C1-10烷基或者取代的C1-10烷基，(v)取代的或未取代的C1-10烷基-O-C(O)-C1-10烷基，(vi)直链多羟基化的C3-10烷基；(vii)-(CR2)1-6-COOH，其中R独立地为氢、卤素、氨基、或者羟基，和其中至少一个R取代基不为氢；或者(viii)-(CR2)1-6-X，其中X为芳基、杂芳基、或者杂环基，和R独立地为氢、卤素、氨基、或者羟基。
Meng等人公开了一系列酚类化合物，已经发现其可作为TNF-α-诱导表达血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)的有效抑制剂，同时它还具有抗氧化作用以及脂质调节特性。已经证明所公开的化合物在动脉粥样硬化和高脂血症的动物模型中是有效的。(Novel PhenolicAntioxidants As Multifunctional Inhibitors Of InducibleVCAM-1 Expression For use In Atherosclerosis，Bioorganic &Medl Chem Ltfs.12(18)，2545-2548，2002)。
Sunde11等人公开了由普罗布考衍生而来的新的代谢稳定的酚类抗氧剂化合物。([4-[[1-[[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]硫基]-1-甲基乙基]硫基]2，6-双(1，1-二甲基乙基)苯氧基]乙酸)可以抑制由TNF-α激发的VCAM-1和MCP-1的内皮表达，所述VCAM-1和MCP-1为两种对氧化还原作用敏感的炎性因子，该炎性因子对于将白细胞补充至风湿性关节炎(RA)的节点起着关键作用，并且所述这种抑制的程度超过了对ICAM-1的抑制。(AGIX-4207:A Novel AntioxidantAnd Anti-Inflammatory Compound Inhibits Progression OfCollagen II Arthritis In The Rat，FASEB Journal Vol.16，Nov.4，PP.A182，2002年3月20日。2002年4月20-24日，AnnualMeeting of the Professioral Research Scientists onExperimental Biology，ISSN 0892-6638)。
本发明目的在于提供促进哺乳动物心血管保健的方法和组合物。
                      发明简述
出人意料地发现下面的通式I化合物对冠状血管的内腔直径具有直接的影响，因此在一实施方案中它可用于逆转心血管疾病。这样的发现是由人类临床试验得到的一个让人吃惊的结果，是在试验之前不能预料到的。
作为示例性说明，对305个患者就3种剂量的化合物A(每日一次70mg、140mg以及280mg)，给药6周，与安慰剂以及普罗布考(500mg，每天给药两次)进行了对比临床试验，其中普罗布考是一种已知的预防再狭窄的药物。试验的第一个终点(primary endpoint)是在进行血管成形术后6个月，用血管内超声波(IVUS)测量内腔面积(冠状动脉口)的大小。试验结果表明该研究符合其第一个终点时平均最小内腔面积为：2.66mm2(安慰剂)；3.69mm2(普罗布考)；2.75mm2(70mg)，3.17mm2(140mg)以及3.36mm2(280mg)(对于化合物A的剂量响应以及280mg化合物A对比安慰剂均有p＜0.05)。还利用通过定量冠状血管造影术(QCA)测得的再狭窄标准定义对血管造影术后再狭窄进行了评价。在支架动脉中血管造影术后再狭窄的比例为：安慰剂为37.5％，普罗布考为25.5％，组合使用的化合物A为26.0％。这样得到普罗布考和化合物A所降低的再狭窄比例分别为32％和31％。重要的是，在对服用化合物A的患者进行血管成形术的位置，内腔面积的剂量响应增大(p＜0.05)，这表明服用化合物A对于冠状动脉疾病持续2周的早期直接作用是明显的。通过重复进行血管造影术，可以测出这样的直接作用在接下来的6个月中仍然持续作用在进行血管成形术的位置。对参照血管(冠状动脉没有进行血管成形术的血管)也进行IVUS分析。数据表明，服用两种较大剂量化合物A的患者的内腔体积都增大了。而相反，服用安慰剂的患者其内腔体积却是降低的，这与动脉粥样硬化所预期的进展状况是相吻合的。测得这些内腔体积变化为：安慰剂为-5.3mm3，普罗布考为-0.2mm3，70mg化合物A为-2.4mm3，140mg化合物A为+3.5mm3，以及280mg化合物A为+1.8mm3。
因此，在第一实施方案中，本发明为增大血管内腔直径的方法，它包括施用有效地使内腔直径增大量的通式I化合物。在另一实施方案中，提供一种预防、治疗或者逆转以内腔直径减小为特征的心血管适应症的治疗方法。该方法包括向有患这类心血管疾病危险的哺乳动物或者已经患有这类心血管适应症的哺乳动物施用治疗量(即，内腔直径增大量)的所选化合物以阻止疾病的进展、逆转或者预防这种疾病。在优选实施方案中，该哺乳动物为人。
本发明包括通过向以内腔直径减小为特征的心血管疾病的易感者施用所选化合物来预防心血管疾病发作的方法。这种化合物可以作为预防药向有患心血管疾病危险的患者施用。在另一实施方案中，患者的内腔直径被预防性地增大或者预期地增大。
本发明还提供一种治疗或预防心血管疾病的治疗方法，例如选自动脉粥样硬化症、血栓症、心肌梗塞症、以及中风症的病症。
本文所描述的方法包括全身或局部施用内腔直径增大有效量的通式I化合物：
Figure A0282699900191
其中x选自1、2、3或4；或其药学上可接受盐、酯或前药。
本发明另一实施方案包括向伴发有动脉粥样硬化的动脉损伤局部施用该化合物，以及实现这种给药的试剂盒。
本发明另一实施方案包括将本发明化合物与其它具有互补效果或者互补作用模式的化合物一起使用。本发明的化合物可以与那些通过不同生物途径降低胆固醇的药物一起组合使用以提高疗效。例如回肠胆酸转运蛋白(IBAT)抑制剂通常不仅降低LDL脂蛋白水平，同时也降低HDL脂蛋白水平。如果适当调节剂量的话，组合IBAT抑制剂与本发明的化合物进行治疗不仅可以降低LDL水平，同时还可以维持或者升高HDL水平。
                      附图简要说明
图1为对比安慰剂、普罗布考(500mg，每日2次)以及化合物A(普罗布考的单琥珀酸酯)(70，140和280mg，每日1次)的QT间隔的柱状图。
图2为在经皮冠状介入(PCI)前后用血管内超声波(IVUS)测得的最小内腔面积的柱状图。
图3为追踪访问测得的最小内腔面积的柱状图。
图4为描述定量冠状血管造影术(QCA)失败率和支架内再狭窄比例的柱状图。
图5描述了非PCI位置的对比段内腔体积。
图6描述了在安慰剂、普罗布考以及化合物A之间的内腔体积变化，表明化合物A出人意料地增大了非PCI位置的内腔体积。
                        发明详述
出人意料地发现下面的通式I化合物对血管的内腔直径具有直接的影响，因此在一实施方案中它可用于逆转心血管疾病。这样的发现是由人类临床试验得到的一个让人吃惊的结果，是在试验之前不能预料到的。
因此本发明包括一种增大血管内腔直径的治疗方法，它包括施用一种内腔直径增大量的通式I化合物。在另一实施方案中，该方法包括预防、治疗或者逆转以内腔直径减小为特征的心血管适应症。该方法包括向有患所述心血管适应症危险的或者已经患有所述心血管适应症的哺乳动物施用治疗量的所选化合物以阻止疾病的进展、逆转或者预防这种疾病。
本发明另一实施方案包括向伴发有动脉粥样硬化的动脉损伤局部施用该化合物，以及实现这种给药的试剂盒。
本发明的另一实施方案包括将本发明化合物与其它具有互补效果或者互补作用模式的化合物一起使用。本发明的化合物可以与那些通过相同或不同生物途径降低胆固醇的药物一起组合使用以提高疗效。例如回肠胆酸转运蛋白(IBAT)抑制剂通常不仅降低LDL脂蛋白水平，同时也降低HDL脂蛋白水平。如果适当调节剂量的话，组合IBAT抑制剂与本发明的化合物进行治疗不仅可以降低LDL水平，同时还可以维持或者升高HDL水平。
本发明提供一种治疗或预防心血管疾病例如选自动脉粥样硬化症、血栓症、心肌梗塞症以及中风症的病症的方法。该方法包括全身或者局部施用一定量的通式I化合物：
Figure A0282699900201
其中x选自1、2、3或4；或其药学上可接受盐、酯或前药。
优选的通式I化合物为下式所示的化合物A
                               化合物A
或其药学上可接受盐、酯或前药。
I.定义
术语“药学上可接受盐”是指保持有本发明化合物所期望的生物活性同时具有最小的不希望的毒性作用的盐或者配合物。这类盐的非限制性实例为(a)与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的酸加成盐，以及与有机酸例如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、双羟萘酸(pamoic acid)、藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸、以及聚半乳糖醛酸形成的盐；(b)与金属阳离子例如锌、钙、铋、钡、镁、铝、铜、钴、镍、镉、钠、钾等，或者与由氨、N，N-二苄基乙二胺、D-葡糖胺、四乙铵、或者乙二胺形成的阳离子所形成的碱加成盐；或者(c)(a)和(b)的组合；例如鞣酸锌盐等。该定义还包括本领域技术人员已知的药学上可接受的季铵盐，其具体包括通式-NR+A-的季铵盐，其中R定义如上，A为平衡离子，包括氯离子、溴离子、碘离子、-O-烷基、甲苯磺酸根、甲磺酸根、磺酸根、磷酸根或者羧酸根(例如苯甲酸根、琥珀酸根、乙酸根、羟乙酸根、马来酸根、苹果酸根、柠檬酸根、酒石酸根、抗坏血酸根、苯甲酸根、肉桂酸根、扁桃酸根、benzyloate、以及二苯基乙酸根)。
如果化合物的碱性或者酸性程度足以形成稳定的无毒酸或者碱盐，那么这种化合物以盐的形式给药可能是比较适宜的。药学上可接受盐的实例为与形成生理可接受的阴离子的酸形成的有机酸加成盐，例如甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮基戊二酸盐、以及α-甘油磷酸盐。还可以形成适宜的无机盐，包括硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐、以及碳酸盐。
使用本领域熟知的常规方法可以得到药学上可接受的盐，比如将足够碱性的化合物例如胺与适宜的酸反应得到生理可接受的阴离子。还可以制得羧酸的碱金属(例如钠、钾或锂)或者碱土金属(例如钙)盐。
II.立体异构现象和同质多晶现象
应该理解的是，具有手性中心的本发明化合物可以以光学活性和外消旋的形式存在并被分离出来。某些化合物可能存在多晶现象。应该理解本发明包括本发明化合物的任何外消旋、光学活性、多晶型、或者立体异构形式，或者它们的混合物，这些形式具有本文所述的有用特性，利用本文所述的常规测量方法或者本领域熟知的其它类似的试验方法，至于怎样制备得到光学活性形式以及怎样测量其抗增殖活性是本领域所众所周知的。为了得到本发明化合物的光学异构体，可使用方法的实例包括下述方法。
i) 晶体的物理分离法-通过将各对映异构体的粗晶体进行人工分离的技术。如果存在所分离对映异构体的晶体的话，也就是说，这种物质为团状物并且晶体目测很明显的话，那么就可以使用这种技术；
ii) 联合结晶法-通过将各个对映异构体用外消旋溶液结晶而分离的方法，这种方法只有在当后者在固态时为团状物才可行；
iii) 酶促拆分法-借助于对映异构体与酶反应的速率差异将外消旋体部分或者完全分离的方法；
iv) 酶促不对称合成法-该合成方法通过至少有一步使用酶促反应的合成步骤得到对映异构纯的或者富含所需对映异构体的合成前体；
v) 化学不对称合成法-该合成方法通过由非手性前体在不对称合成(也就是手性合成)条件下合成得到所需对映异构体，该方法可以使用手性催化剂或者手性助剂完成；
vi) 非对映异构体分离法-该方法通过将外消旋化合物与对映异构纯试剂(手性助剂)反应，这样将各对映体转化为非对映异构体。将所得到的非对映异构体借助于它们之间更为明显的结构差异，通过色谱法或者结晶法进行分离，之后再除去手性助剂得到所需对映异构体；
vii) 第一级和第二级不对称转化法-该方法通过平衡外消旋的非对映异构体，使得其在由所需对映异构体形成的非对映异构体溶液中占一定优势，或者是由来自所需对映异构体的非对映异构体的优先结晶作用破坏这种平衡，这样使得所有的物质最终几乎都被转化成所需对映异构体的结晶型非对映异构体。然后从非对映异构体中分离出所需对映异构体；
viii) 动力学拆分法-该方法是指借助于对映异构体与手性、非外消旋试剂或者催化剂在动力学条件下反应的速率不同，而将外消旋体部分或者完全拆分(或者将部分被拆分的化合物进一步拆分)；
ix) 由非外消旋前体开始的对映异构特异性合成法-通过该合成方法可以从非手性原料得到所需对映异构体，并且在该合成过程中立体化学的完整性没有或者只是略微受到影响；
x) 手性液相色谱法-该方法通过在液体流动相中借助于外消旋体的对映异构体与固定相相互作用的程度不同而将其分离出来。为了引起这种相互作用的差异，固定相可由手性材料制成，或者流动相可含有辅助手性试剂；
xi) 手性气相色谱法-该方法通过将外消旋体挥发，然后借助于对映异构体在气态流动相中与含有固定的非外消旋手性吸附相的柱相互作用的程度不同而将对映异构体分离出来；
xii) 手性溶剂萃取法-该方法借助于一种对映异构体可以优先溶解于特定的手性溶剂中，从而实现对映异构体的分离；
xiii) 透过手性膜转运法-在该方法中将外消旋体与薄膜屏障直接接触。该屏障一般可以分离两种可溶混液体，其中一种含有所述外消旋体，通过例如浓度或压力差异而产生的驱动力可以引起透过膜屏障优先转运。由于膜具有非外消旋手性的特性，这样使得其只允许外消旋体中的一种对映异构体通过，由此而达到分离的目的。
III.活性化合物
已经发现通式I化合物可以增大冠状血管的内腔直径。
                                  通式I
其中x选自1，2，3或者4。
在一优选实施方案中，该化合物为：
                                 化合物A
Figure A0282699900242
IV.药物组合物
尽管本发明化合物可以以未加工的化学药品来施用，但是优选将其以药物组合物按照使内腔直径增大的有效量来施用。再进一步的方面，本发明提供一种药物组合物，它含有本发明的化合物或其药学上可接受盐或溶剂化物，同时还含有一种或多种药学上可接受载体以及任选的一种或多种用于本文所列举适应症的其它治疗成分。载体要求在与制剂中其它成分配伍并且对其使用者不产生毒性作用方面是可以接受的。
所述制剂包括那些适合于口服，肠胃外(包括皮下、皮内、肌内、静脉内以及关节内)，直肠以及局部(包括真皮、口腔、舌下以及眼内)给药的制剂，当然最适合的方式可取决于例如患者的情况和疾病。制剂可以方便地制成单元剂量形式，并且通过药学领域所熟知的任意的方法都可以制备得到。所有的方法包括下述步骤：将本发明的化合物或其盐或溶剂化物(“活性成分”)与构成一种或多种附加成分的载体结合。总而言之，通过将活性成分与液体载体或者微细固体载体或者两者兼有的载体均匀和紧密地结合可以制备得到制剂，然后如果需要的话，将所得产品成型成所需剂型。
适合于口服给药的本发明制剂可以被制成分散单元，例如均含有预定量活性成分的胶囊、扁囊剂或者片剂；粉末或者颗粒剂；含水液体或非水液体的溶液或者混悬液；或者水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。所述活性成分还可以为大药丸、药糖剂或者糊膏剂。
片剂可以通过任选与一种或多种辅助成分压制或者模制而得到。通过将活性成分以例如粉末或者颗粒的自由流动形式任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、脱模剂、表面活性剂或者分散剂混合，在适宜的机器中进行压制可以制备得到压制片剂。通过将用惰性液体稀释剂润湿过的粉末状化合物在适宜的机器中进行模制可以制备得到模制片剂。所述片剂可以任选被包衣或者压痕，还可以制成使其中的活性成分缓慢或者控制释放的形式。
肠胃外给药制剂包括无菌注射水溶液和非水溶液，其中可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂以及溶质，该溶质调节制剂使其与给药患者的血液等渗；还包括无菌水混悬液和非水混悬液，其可以含有混悬剂和增稠剂。可以将制剂以单元剂量或者多剂量的容器形式提供，例如密封的安瓿和小瓶，并且可以在冷冻干燥(冻干)条件下储存，这样在使用之前只需即刻加入无菌液体载体，例如盐水、注射用水。临时配制的注射液和混悬液可以由前述类型的无菌粉末、颗粒或者片剂制备得到。
直肠给药制剂可以被制成含有常用载体例如可可油或者聚乙二醇的栓剂。
在口中局部给药的制剂，例如口腔或者舌下给药，包括糖锭剂，其含有掺和在调味性基质例如蔗糖和阿拉伯树胶或者黄蓍胶中的活性成分，还包括软锭剂，它含有掺和在基质例如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯树胶中的活性成分。
优选的单位剂量制剂是那些含有如下文所述的有效剂量，或者适当份数活性成分的制剂。
应该理解除了上面所特别提及到的成分之外，根据所需制剂类型的需要，本发明制剂还可以含有本领域其它的常规试剂，例如那些适合于口服给药的制剂可以含有调味剂。
本发明化合物可以口服或者注射(静脉内或者皮下)给药。施用给患者的化合物的具体量是由治疗医生决定的。然而，所使用剂量取决于很多因素，包括患者的年龄和性别、被治疗的具体疾病类型及其严重程度。另外，给药方式也可以视症状及其严重程度而变化。
本发明化合物可以以内腔直径增大量口服给药或者经注射给药。对于人的剂量范围通常为0.005mg至10g/天。片剂或者其它制成分散单元的剂型通常可以含有一定量的本发明化合物，在该剂量下这些剂型是有效的，或者制成多倍剂量，例如含有5mg至500mg的单元通常在10mg至200mg左右。
本发明化合物可以经导管或者支架给药，例如通过使用内腔内支架。尽管支架通常是用作血管成形术过程中的一部分，但是内腔内支架可以用于维持或控制任何体内内腔开口。本发明化合物可以单独使用或者是作为使治疗活性成分被控制释放的组合物中的一部分。该化合物可以包衣在支架上或者制成支架的一部分。它们可以被层化以限制活性化合物的释放，或者按照本领域已知的如在美国专利申请20010029660和20010032014中公开的任何方法使用。
通过向接受治疗者施用有效量的一种或多种掺和在药学可接受载体或稀释剂中的上述化合物或其药学上可接受前药或盐，可以治疗动物，特别是哺乳动物，更特别是人、马、狗以及牛的本文所述的任何症状。任何适宜方式都可以用于施用这种活性物质，例如口服给药、肠胃外给药、静脉内给药、皮内给药、皮下给药或者局部给药。
活性化合物以一定的量包含在药学上可接受载体或稀释剂中，其量是足以向患者释放出治疗有效量的而不会引起被治疗患者严重的毒性效应的量。对于上文所述所有的症状，优选的活性化合物剂量范围为约0.1-500mg/kg/天，优选1-100mg/kg/天。药学上可接受前药的有效剂量范围可以根据需要传递的母体化合物的重量计算得到。如果该衍生物本身具有活性，可以按照上述使用衍生物的重量来估算出有效剂量，或者通过本领域技术人员已知的其它方法估算出有效剂量。
对于全身给药，该化合物可以以任何适宜的单位剂量形式方便地给药，包括但不限于每个单位剂量形式含有1-3000mg，优选5-500mg活性成分。通常25-250mg的口服剂量是适宜的。所述活性成分的使用应该保证该活性化合物的血浆浓度峰值达到约0.1-100mM，优选约1-10mM。可以通过例如静脉注射该活性成分任选地在生理盐水或者含水介质中的溶液或者制剂，或者通过以活性成分的大丸剂给药而达到该目的。
活性化合物在药物组合物中的含量取决于药物的吸收、分布、失活和排泄速率以及本领域已知的其它因素。应该注意的是，剂量值也会随需减轻的症状的严重程度变化而变化。还应进一步理解的是，对于任何具体的患者，应该根据个体需要和给药人员或监督组合物给药人员的专业判断随时调整具体的剂量范围，本文所列举的含量范围仅仅是示例，并不意味着限制所要求保护组合物的范围和应用。活性成分可以一次性给药，也可以分成若干小剂量在不同的时间间隔给药。
口服组合物通常含有惰性稀释剂或可食用载体。它们可以装入明胶胶囊中或者压制成片剂。为了满足口服治疗给药的目的，活性化合物可以与赋形剂混合，以片剂、锭剂、或胶囊的形式使用。还可以含有药学上相容的粘合剂和/或辅料作为组合物的一部分。
片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可以含有任意的下述成分或有类似性质的化合物：粘合剂如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂例如淀粉或乳糖；崩解剂例如藻酸、原生凝胶(Primogel)或玉米淀粉；润滑剂例如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂例如胶体二氧化硅；甜味剂例如蔗糖或糖精；或者调味剂例如薄荷油、水杨酸甲酯或橙味调味剂。如果剂量单元形式为胶囊，除了含有上述类型的物质外，它还可以含有液体载体例如脂肪油。另外，剂量单位形式可以含有其它各种能够改变剂量单位物理形式的物质，例如糖、虫胶或者其它肠溶试剂的包衣。
活性化合物或其药学上可接受盐或衍生物可以作为酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸囊剂或香口胶等的组分给药。除了含有活性成分外，糖浆剂还可以含有作为甜味剂的蔗糖以及某些防腐剂、染料和着色剂以及调味剂。
该活性化合物或其药学上可接受的前药或盐还可以与其它不降低所需活性的活性成分组合给药，或者与其它可以增补所需活性的物质组合给药，例如抗生素、抗真菌剂、抗炎药、或者抗病毒化合物。该活性化合物可以与下述物质组合使用：降血脂剂例如普罗布考和烟酸；血小板聚集抑制剂例如阿司匹林；抗血栓剂例如coumadin；钙通道抑制剂例如维拉帕米、地尔硫卓和硝苯地平；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂例如卡托普利和恩那普利，以及β-阻断剂例如普萘洛尔、特布洛尔(terbutalol)和拉贝洛尔。这些化合物还可以与非甾体抗炎药组合给药，例如与布洛芬、吲哚镁锌、阿司匹林、非诺洛酚、甲灭酸、氟灭酸、舒林酸组合给药。该化合物还可以与皮质类固醇组合给药。
用于肠胃外给药、皮内给药、皮下给药或者局部给药的溶液或混悬液可以含有下述成分：无菌稀释剂例如注射用水、生理盐水溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂例如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂例如乙二胺四乙酸；缓冲剂例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及用于调节渗透压的试剂例如氯化钠或葡萄糖。肠胃外给药制剂可以装入由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或者多剂量小瓶中。
适合于局部用药的赋形剂或载体是已知的，包括洗剂、混悬剂、软膏、乳膏、凝胶、酊剂、喷雾剂、粉剂、糊剂、缓释透皮片、用于哮喘的气雾剂，以及用于直肠、阴道、鼻或口腔粘膜的栓剂。
可以使用增稠剂、软化剂和稳定剂来制备局部用药组合物。增稠剂的例子包括凡士林、蜂蜡、黄原胶或聚乙二醇，保湿剂例如山梨醇，软化剂例如矿物油、羊毛脂及其衍生物、或者角鲨烯。很多溶液剂和软膏剂可以商购得到。
可以加入天然或人工调味剂或甜味剂以增强对粘膜表面产生局部作用的局部用药制剂的味道。特别是在设计应用于口腔粘膜表面的制剂时，可以加入惰性染料或颜料。
活性化合物可以与载体一起制备，所述载体可以保护化合物使其不致于迅速释放，例如控释制剂，它包括植入剂和微囊化给药系统。可以使用可生物降解的、生物相容性的聚合物，例如乙烯-乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯以及聚乙酸。制备这些制剂的诸多方法已经被专利公开或者为本领域技术人员所熟知。
如果经静脉内给药，优选的载体为生理盐水或者磷酸盐缓冲盐水(PBS)。
该活性化合物可以通过透皮片给药。制备透皮片的方法对于本领域技术人员是已知的。例如参见Brown，L.，和Langer，R.，药物的透皮释放，医学年鉴(Transdermal Delivery of Drugs，AnnualReview of Medicine)，39:221-229(1988)。
在另一实施方案中，活性化合物与载体一起制备，所述载体可以保护化合物使其不致于从体内迅速消除，例如控释制剂，它包括植入剂和微囊化给药系统。可以使用可生物降解的、生物相容性的聚合物，例如乙烯-乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯以及聚乳酸。制备这些制剂的方法对本领域技术人员来说是显而易见的。这些原料可以从Alza公司和Nova Pharmaceuticals，Inc.商购得到。脂质体混悬剂也可以作为药学上可接受载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法制备得到，例如在美国专利4,522,811中所描述的方法。例如，脂质体制剂可以这样制备得到：将适宜的脂类(例如硬脂酰基磷脂酰基乙醇胺、硬脂酰基磷脂酰基胆碱、二十烷酰基磷脂酰基胆碱以及胆固醇)溶解于无机溶剂中，然后蒸发，在容器表面留下一层干燥脂类薄膜。随后将活性化合物或其单磷酸酯、二磷酸酯、和/或三磷酸酯衍生物的水溶液加入至该容器中。接着用手旋转容器使脂类物质脱离容器壁，分散脂类聚集物，这样形成脂质体混悬液。
V.组合或者交替疗法
本发明化合物可以与其它生物活性化合物组合使用以达到所需治疗目的。例如，通过剂量调整和医学观察，在本发明组合中所用的治疗性化合物的具体剂量可以低于通常在单独治疗中使用的治疗性化合物的剂量。剂量的降低可以带来很多优点，包括与单独疗法相比单个治疗性化合物的副作用降低。另外，与单独治疗相比，组合疗法具有更少的副作用也使得更多的患者服从其治疗安排。
本发明另一应用在于具有互补效果或者互补作用模式的组合用药。本发明化合物可以与经不同生物途径降低胆固醇的药物一起组合使用以提高效果。例如回肠胆酸转运蛋白(IBAT)抑制剂通常降低LDL脂蛋白水平，同时也降低HDL脂蛋白水平。如果适当调节剂量的话，IBAT抑制剂与本发明的化合物的治疗组合不仅可以降低LDL水平，同时还可以维持或者升高HDL水平。
可用于与本发明化合物组合的化合物包括很多治疗性化合物。例如可用于本发明的IBAT抑制剂公开在专利申请PCT/US95/10863和PCT/US97/04076中。其余的可用于本发明的IBAT抑制剂描述在美国申请08/816,065中。更多的可用于本发明的IBAT抑制剂描述在WO98/40375和WO 00/38725中。另外一些可用于本发明的IBAT抑制剂化合物描述在美国申请08/816,065和美国专利6,263,342、6,420,417、6,387,924以及6,107,494中。
另一方面，第二胆固醇降低剂是他汀(statin)。将提高HDLc水平的药物与他汀组合使用可以产生协同作用或者更有效地降低血清中胆固醇水平，因为他汀通过另一种机理降低胆固醇，也就是抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG CoA)还原酶，该酶在胆固醇生物合成途径中是一种关键酶。他汀可以减少肝脏胆固醇的生物合成，提高LDL受体的生成，由此降低血浆总胆固醇和LDL胆固醇水平(Grundy，S.M.New Engl.J.Med.319，24(1988)；Endo，A.J.Lipid Res.33，1569(1992))。根据所使用的药物和剂量，他汀可以降低血浆甘油三酯水平，也可以提高HDL浓度。目前市场上的他汀有洛伐他汀(Merck)、司伐他汀(Merck)、普伐他汀(Sankyo和Squibb)以及氟伐他汀(Sandoz)。第五种他汀，阿托他汀(Parke-Davis/Pfizer)最近才进入他汀市场。上述的任何他汀或者其它他汀可以与本发明的药物一起组合使用以改善疗效。
下表公开了这些优选的他汀及其优选剂量范围。
                                   表1
  商品名 剂量范围(mg/d) 正常剂量(mg/d) 参考专利
真菌衍生物
洛伐他汀 Mevacor     10-80     20-40     4,231,938
普伐他汀 Pravachol     10-40     20-40     4,346,227
司伐他汀 Zocor     5-40     5-10     4,739,073
合成化合物
氟伐他汀 Lescol     20-80     20-40     4,739,073
下表描述了一些优选的他汀的化学结构式：
洛伐他汀：[1S[1a(R)，3α，7β，8β(2S，4S)，8a β]]-1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8-[2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-1-萘基-2-甲基丁酸酯
普伐他汀钠：1-萘-庚酸，1，2，6，7，8a-六氢-β，δ，6-三羟基-2-甲基-8-(2-乙基-1-氧基丁氧基)-1-，单钠盐[1S-[1α(βs，δS)，2α，6α，8β(R)，8aα
辛伐他汀：丁酸2，2-二甲基-，1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8-[2-四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-1-萘基酯[1S-[1α，3α，7β，8β，(2S，4S)，-8aβ
氟伐他汀钠：[R，S-(E)]-(+/-)-7-[3(4-氟苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸，单钠盐
下面列出了其它的他汀及其参考文献，由这些参考文献可以得到其说明书。
                 表2
他汀     参考文献
阿托伐他汀     美国专利5,273,995
西立伐他汀(Baycol)     美国专利5,177,080
美伐他汀     美国专利3,983,140
西立伐他汀     美国专利5,502,199
Velostatin     美国专利4,448,784
康派定(Compactin)     美国专利4,804,770
得伐他汀     EP 738510 A2
Fluindostatin     EP 363934 A1
二氢康派定     美国专利4,450,171
其它的他汀包括利伐他汀、SDZ-63,370(Sandoz)、CI-981(W-L)、HR-780、L-645,164、CL-274,471、α-，β-，和γ-生育三烯酚、(3R，5S，6E)-9，9-双(4-氟苯基)-3，5-二羟基-8-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-6，8-壬二烯酸，L-精氨酸盐、(S)-4-[[2-[4-(4-氟苯基)-5-甲基-2-(1-甲基乙基)-6-苯基-3-吡啶基]乙烯基]-羟基氧膦基]-3-羟基丁酸二钠盐、BB-476(British Biotechnology)、二氢康派定、[4R-[4α，6β(E)]]-6-[2-[5-(4-氟苯基)-3-(1-甲基乙基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]乙烯基]四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、以及1H-吡咯-1-庚酸、2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]钙盐[R-(R*，R*)]。
然而，应该理解本发明不仅仅限制于前述的他汀。天然存在的他汀为从终极腐霉(Pythium ultimum)、红色红曲霉(Monacus ruber)、柑桔青霉(Penicillium citrinum)、短密青霉(Penicilliumbrevicompactum)以及土曲霉(Aspergillus terreus)分离出来的真菌代谢物的衍生物(ML-236B/康派定/monocalin K)，但是如上所述它们也可以通过合成制备得到。他汀衍生物在文献中是众所周知的，可以通过在美国专利4,397,786中公开的方法制备得到。其它的方法可以引证The Peptides:Vol.5，Analysis，Synthesis，Biology；Academic Press NY(1983)；以及Bringmann等人.Synlett(5)，pp.253-255(1990)。
因此，本文所用的术语他汀包括任何天然存在或者合成的肽，该肽通过与3-羟基-3-甲基戊二酸(HMG)CoA竞争在HMG-CoA还原酶上的底物结合位置，从而抑制3-羟基-3-甲基戊二辅酰酶A(HMG CoA)还原酶。测定他汀是否通过这种生物途径作用的方法公开在美国专利4,231,938，第6栏，以及WO 84/02131第30-33页。
可用于本发明组合以及方法中的MTP抑制剂化合物具有各种各样的结构和官能团。用于本发明的一些特别重要的MTP抑制剂化合物公开在WO 00/38725和美国专利6,458,851和6,458,850中。关于这些治疗性化合物的描述可以参见Science，282，1998年10月23日，第751-754页。
可用于本发明组合以及方法中的胆固醇吸收拮抗剂化合物具有各种各样的结构和官能团。用于本发明的一些特别重要的胆固醇吸收拮抗剂化合物描述在美国专利5,767,115中。用于本发明的另外一些特别重要的胆固醇吸收拮抗剂化合物以及制备这类胆固醇吸收拮抗剂化合物的方法描述在美国专利5,631,365中。
适用于本发明组合疗法的多种植物甾醇类由Ling和Jones描述在″Dietary Phytosterols:A Review of Metabolism，Benefits andSide Effects″， Life Sciences，57(3)，195-206(1995)中。非限制地，具体用于本发明组合的某些植物甾醇类有氯贝特、非诺贝特、环丙贝特、苯扎贝特、吉非贝齐。前述化合物的结构可以参见WO00/38725。
植物甾醇类也参见Nes( Physiology and Biochemistry of Sterols，American Oil Chemists′Society，Champaign，I11.，1991，表7-2)的一般性表述。在这些植物甾醇类中，特别优选在本发明组合中使用的是饱和植物甾醇类或者甾烷醇类。其它甾烷醇类也由Nes(同上)作了描述并且也可以用于本发明的组合疗法。在本发明组合疗法中，该植物甾醇类优选包括甾烷醇。在一优选实施方案中甾烷醇为菜油甾烷醇。在另一优选实施方案中甾烷醇为胆甾烷醇。在另一优选实施方案中甾烷醇为谷甾烷醇(clionastanol)。在另一优选实施方案中甾烷醇为粪甾烷醇。在另一优选实施方案中甾烷醇为22，23-二氢菜籽甾烷醇。在另一优选实施方案中甾烷醇为表胆甾烷醇。在另一优选实施方案中甾烷醇为岩藻甾烷醇。在另一优选实施方案中甾烷醇为豆甾烷醇。
本发明另一实施方案包括本发明化合物与另一HDLc升高剂的治疗组合。一方面，第二HDLc升高剂可以为CETP抑制剂。可用于本发明的各种CETP抑制剂化合物分别描述在WO 00/38725中。其它可用于本发明的各种CETP抑制剂化合物分别描述在WO 99/14174、EP 818448、WO 99/15504、WO 99/14215、WO 98/04528、WO 00/17166以及美国专利6,462,091、6,458,852、6,458,850、6,458,803、和6,458,849中。可用于本发明的其它各种CETP抑制剂化合物分别描述在WO00/18724、WO 00/18723、和WO 00/18721中。可用于本发明的其它各种CETP抑制剂化合物分别描述在WO 98/35937中。适合用于本发明组合的特别的CETP抑制剂描述在 The Discovery of New Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibitors(Sikorski等人，Curr.Opin.DrugDisc.& Dev.，4(5):602-613(2001))中。
另一方面，第二HDLc升高剂可以为纤维酸衍生物。可用于本发明组合和方法中的纤维酸衍生物具有各种各样的结构和官能团。特别适合本发明的纤维酸衍生物描述在表3中。表3中的治疗性化合物可以以各种形式用于本发明，包括酸、盐、外消旋体、对映异构体、两性离子以及互变异构体形式。
                          表3
  通用名   CAS登记号 化合物本身的美国专利参考文献
  氯贝特   637-07-0     3,262,850
  非诺贝特   49562-28-9     4,058,552
  环丙贝特   52214-84-3     3,948,973
  苯扎贝特   41859-67-0     3,781,328
  吉非贝齐   25182-30-1     3,674,836
本发明另一实施方案包括本发明化合物与抗高血压药的治疗组合。高血压被定义为持续高的血压。一般来说，如果成人心脏收缩血压持续高于140mmHg或者心脏舒张血压持续高于90mmHg就被定义高血压。长期以来，心血管疾病死亡率一直升高与持续的高血压存在着直接联系(E.Braunwald， Heart Disease，第五版，W.B.Saunders& Co.，Philadelphia，1997，第807-823页)。血压是心输出量和血管系统外周阻抗的函数，并且可以由下述方程表示：
                    BP＝CO X PR
其中BP为血压，CO为心输出量，PR为外周阻抗(同上文献，第816页)。影响外周阻抗的因素包括肥胖和/或功能性缩窄。影响心输出量的因素包括静脉缩窄。血管的功能性缩窄可以由多种因素引起，包括血管壁变厚使得血管内径减小。影响心脏收缩血压的其它因素为主动脉的硬度(同上文献，第811页)。
高血压和动脉粥样硬化或者其它高脂血症常常同时发生在患者身上。某些高脂血症例如动脉粥样硬化很有可能对高血压直接或者间接产生影响。例如动脉粥样硬化通常会导致血管内径减小。另外，动脉粥样硬化通常导致包括主动脉在内的血管硬度增大。血管内径减小和血管变硬都是导致高血压的原因。
心肌梗塞就是心肌细胞由于缺氧而坏死，并且通常是由供给受影响组织的血液发生堵塞引起的。例如，血脂过高或者血胆固醇过多可能导致形成动脉粥样硬化斑，而该动脉粥样硬化斑又可能引起血液流动的堵塞，由此导致心肌梗塞(同上文献，第1185-1187页)。另一导致心肌梗塞的主要原因是高血压(同上文献，第815页)。换句话说，高血压和高脂血症例如动脉粥样硬化或者血胆固醇过多通过双管齐下从而引起心肌梗塞。
冠心病是另外一种疾病，它可以因多种因素引起或加重，所述因素包括高脂血症和高血压。同时控制高脂血症和高血压对于控制冠心病的症状或者疾病的进展显得很重要。
心绞痛是一种急性胸腔疼痛，它由供给心脏的血液减少而引起。供给心脏血液减少通常称作心肌缺血。心绞痛可以是例如主动脉狭窄、肺动脉瓣狭窄以及心室肥大的结果。某些抗高血压药例如阿洛地平可以通过降低外周阻抗而控制心绞痛。
某些可用于本发明的抗高血压药如表4所示，但不限于此。各种各样的化学结构被用作本发明组合中的抗高血压药，这些药通过多种机理发挥作用。例如可使用的抗高血压药包括但不限于肾上腺素能阻断剂、混合α/β肾上腺素能阻断剂、α肾上腺素能阻断剂、β肾上腺素能阻断剂、肾上腺素能激动剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、钙通道阻断剂、利尿剂或者血管扩张剂。可用于本发明的其它高血压药由R.Scott描述在美国专利申请60/057,276(PCT专利申请WO 99/11260的优先权基础)中。
                               表4
    抗高血压药物类型     化合物名称     常用剂量
肾上腺素能阻断剂 酚苄明 1-250mg/日
肾上腺素能阻断剂 胍那决尔 5-60mg/日
肾上腺素能阻断剂 胍乙啶
肾上腺素能阻断剂 利血平
肾上腺素能阻断剂 特拉唑嗪 0.1-60mg/日
肾上腺素能阻断剂 哌唑嗪 0.5-75mg/日
肾上腺素能阻断剂 泊利噻嗪 0.25-10mg/日
肾上腺素能激动剂 甲基多巴 100-4000mg/日
肾上腺素能激动剂 甲基多巴酯 100-4000mg/日
肾上腺素能激动剂 可乐定 0.1-2.5mg/日
肾上腺素能激动剂 氯噻酮 10-50mg/日
肾上腺素能阻断剂 氯苯乙胍 0.25-5mg/日
肾上腺素能激动剂 氯苄氨胍 2-40mg/日
肾上腺素能激动剂 樟磺咪芬
α/β肾上腺素能阻断剂 卡维地洛 6-25mg，每日二次
α/β肾上腺素能阻断剂 地来洛尔 10-500mg/日
β肾上腺素能阻断剂 普萘洛尔 10-1000mg/日
β肾上腺素能阻断剂 美托洛尔 10-500mg/日
α肾上腺素能阻断剂 多沙唑嗪 1-16mg/日
α肾上腺素能阻断剂 酚妥拉明
血管紧张素转化酶抑制剂 喹那普利 1-250mg/日
血管紧张素转化酶抑制剂 perindopril erbumine 1-25mg/日
血管紧张素转化酶抑制剂 雷米普利 0.25-20mg/日
血管紧张素转化酶抑制剂 卡托普利 6-50mg，每日二次或三次
血管紧张素转化酶抑制剂 Trandolapril 0.25-25mg/日
血管紧张素转化酶抑制剂 福辛普利 2-80mg/日
血管紧张素转化酶抑制剂 赖诺普利 1-80mg/日
血管紧张素转化酶抑制剂 莫昔普利 1-100mg/日
血管紧张素转化酶抑制剂 依那普利 2.5040mg/日
血管紧张素转化酶抑制剂 贝那普利 10-80mg/日
血管紧张素II受体拮抗剂 candesartan cilexetil 2-32mg/日
血管紧张素II受体拮抗剂 吲贝沙坦(Inbesartan)
血管紧张素II受体拮抗剂 洛沙坦 10-100mg/日
血管紧张素II受体拮抗剂 缬沙坦 20-600mg/日
钙通道阻断剂 维拉帕米 100-600mg/日
钙通道阻断剂 地尔硫卓 150-500mg/日
钙通道阻断剂 硝苯地平 1-200mg/日
钙通道阻断剂 尼莫地平 5-500mg/日
钙通道阻断剂 Delodipine
钙通道阻断剂 尼卡地平 1-20mg/小时静脉注射；5-100mg/日口服
钙通道阻断剂 拉地平
钙通道阻断剂 阿洛地平 2-10mg/日
利尿剂 氢氯噻嗪 5-100mg/日
利尿剂 氯噻嗪 250-2000mg，每日二次或三次
利尿剂 呋塞米 5-1000mg/日
利尿剂 布美他尼
利尿剂 依他尼酸 20-400mg/日
利尿剂 阿米洛利 1-20mg/日
利尿剂 Triameterene
利尿剂 螺内酯 5-1000mg/日
利尿剂 依匹乐酮 10-150mg/日
血管扩张剂 肼屈嗪 5-300mg/日
血管扩张剂 米诺地尔 1-100mg/日
血管扩张剂 二氮嗪 1-3mg/kg
血管扩张剂 硝普钠
可用于本发明组合的其它钙通道阻断剂包括但不限于如表5所示的那些阻断剂。
                  表5
化合物名称 参考文献
苄普地尔 美国专利3,962,238或美国再公布号30,577
克仑硫 美国专利4,567,175
地尔硫卓 美国专利3,562,257
芬地林 美国专利3,262,977
戈洛帕米 美国专利3,261,859
米贝拉地尔 美国专利4,808,605
普尼拉明 美国专利3,152,173
司莫地尔 美国专利4,786,635
特罗地林 美国专利3,371,014
维拉帕米 美国专利3,261,859
阿雷地平 美国专利4,572,909
bamidipine 美国专利4,220,649
贝尼地平 欧洲专利申请公开106,275
西尼地平 美国专利4,672,068
依福地平 美国专利4,885,284
依高地平 美国专利4,962,592
非洛地平 美国专利4,264,611
伊拉地平 美国专利4,466,972
拉西地平 美国专利4,801,599
乐卡地平 美国专利4,705,797
马尼地平 美国专利4,892,875
尼卡地平 美国专利3,985,758
nifendipine 美国专利3,485,847
尼伐地平 美国专利4,338,322
尼莫地平 美国专利3,799,934
尼索地平 美国专利4,154,839
尼群地平 美国专利3,799,934
桂利嗪 美国专利2,882,271
氟桂利嗪 美国专利3,773,939
利多氟嗪 美国专利3,267,104
洛美利嗪 美国专利4,663,325
苄环烷 匈牙利专利151,865
依他苯酮 德国专利1,265,758
哌克昔林 英国专利1,025,578
可用于本发明组合的其它ACE抑制剂包括但不限于如表6所示的那些抑制剂。
                        表6
化合物名称 参考文献
阿拉普利 美国专利4,248,883
贝那普利 美国专利4,410,520
卡托普利 美国专利4,046,889和4,105,776
西罗普利 美国专利4,452,790
地拉普利 美国专利4,385,051
依那普利 美国专利4,374,829
福辛普利 美国专利4,337,201
imadapril 美国专利4,508,727
赖诺普利 美国专利4,555,502
moveltopril 比利时专利893,553
培哚普利 美国专利4,508,729
喹那普利 美国专利4,344,949
雷米普利 美国专利4,587,258
螺普利 美国专利4,470,972
替莫普利 美国专利4,699,905
群多普利 美国专利4,933,361
可用于本发明组合的β肾上腺素能阻断剂包括但不限于那些如表7所示的阻断剂。
                       表7
化合物名称 参考文献
醋丁洛尔 美国专利3,857,952
阿普洛尔 荷兰专利申请6,605,692
氨磺洛尔 美国专利4,217,305
阿罗洛尔 美国专利3,932,400
阿替洛尔 美国专利3,663,607或美国专利3,836,671
苯呋洛尔 美国专利3,853,923
倍他洛尔 美国专利4,252,984
贝凡洛尔 美国专利3,857,981
比索洛尔 美国专利4,171,370
波吲洛尔 美国专利4,340,641
布库洛尔 美国专利3,663,570
布非洛尔 美国专利3,723,476
丁呋洛尔 美国专利3,929,836
布尼洛尔 美国专利3,940,489和美国专利3,961,071
布拉洛尔(buprandolol) 美国专利3,309,406
盐酸butiridine 法国专利1,390,056
丁非洛尔 美国专利4,252,825
卡拉洛尔 德国专利2,240,599
卡替洛尔 美国专利3,910,924
卡维地洛 美国专利4,503,067
塞利洛尔 美国专利4,034,009
塞他洛尔 美国专利4,059,622
氯拉洛尔 德国专利2,213,044
地来洛尔 Clifton等人，Journal of MedicinalChemistry，1982 25，670
依泮洛尔 欧洲专利公开41,491
茚诺洛尔 美国专利4,045,482
地来洛尔 美国专利4,012,444
左布诺洛尔 美国专利4,463,176
甲吲洛尔 Seeman等人，Helv.Chim.Acta，1971，54，241
美替洛尔 捷克斯洛伐克专利申请128，471
美托洛尔 美国专利3,873,600
莫普洛尔 美国专利3,501,769
纳多洛尔 美国专利3,935,267
萘肟洛尔 美国专利3,819,702
nebivalol 美国专利4,654,362
尼普地洛 美国专利4,394,382
氧烯洛尔 英国专利1,077,603
perbutolol 美国专利3,551,493
吲哚洛尔 瑞士专利469,002和瑞士专利472,404
普拉洛尔 美国专利3,408,387
丙萘洛尔 英国专利909,357
普萘洛尔 美国专利3,337,628和美国专利3,520,919
索他洛尔 Uloth等人，Journal of Medicinal Chemistry，1966，9，88
硫氧洛尔(sufinalol) 德国专利2,728,641
他林洛尔(talindol) 美国专利3,935,259和美国专利4,038,313
特他洛尔 美国专利3,960,891
替利洛尔 美国专利4,129,565
噻吗洛尔 美国专利3,655,663
托利洛尔 美国专利3,432,545
希苯洛尔 美国专利4,018,824
可用于本发明组合的其它α肾上腺素能阻断剂包括但不限于如表8所示的那些阻断剂。
                    表8
化合物名称 参考文献
氨磺洛尔 美国专利4,217,307
阿罗洛尔 美国专利3,932,400
达哌唑 美国专利4,252,721
多沙唑嗪 美国专利4,188,390
fenspirlde 美国专利3,399,192
吲哚拉明 美国专利3,527,761
地来洛尔 美国专利4,012,444
萘哌地尔 美国专利3,997,666
尼麦角林 美国专利3,228,943
哌唑嗪 美国专利3,511,836
坦洛新 美国专利4,703,063
妥拉唑林 美国专利2,161,938
曲马唑嗪 美国专利2,161,938
育亨宾 Raymond-Hamet，J.Pharm.Chim.，19，209(1934)
可用于本发明组合的其它血管紧张素II受体拮抗剂包括但不限于那些如表9所示的拮抗剂。
                    表9
    化合物名称     参考文献
坎地沙坦 美国专利5,196,444
依普沙坦 美国专利5,185,351
厄贝沙坦 美国专利5,270,317
洛沙坦 美国专利5,138,069
缬沙坦 美国专利5,399,578
可用于本发明组合的其它血管扩张剂包括但不限于那些如表10所示的扩张剂。
                     表10
    化合物名称     参考文献
烟酸铝 美国专利2,970,082
amotriphene 美国专利3,010,965
丁酚胺 Corrigan等人，Journal of the American ChemicalSociety，1945，67，1894
苄环烷 匈牙利专利151,865
地巴唑 J.Chem.Soc.，1968，2426
琥珀苯呋地尔 美国专利3,355,463
苯碘达隆 美国专利3,012,042
倍他司汀 Walter等人，Journal of the American ChemicalSociety，1941，63，2771
替普罗肽 Hamburg等人，Arch.Biochem.Biophys.，1958，76.252
溴长春胺 美国专利4,146,643
丁苯碘胺 美国专利3,542,870
丁咯地尔 美国专利3,895,030
布他拉胺 美国专利3,338,899
西替地尔 法国专利1,460,571
氯拉西嗪 英国专利740,932
卡波罗孟 美国专利3,282,938
环烟酯 德国专利1,910,481
桂哌齐特 比利时专利730,345
桂利嗪 美国专利2,882,271
胞磷胆碱 Kennedy等人，Journal of the American ChemicalSociety，1955，77，250或者按照Kennedy，Journalof Biological Chemistry，1956，222，185的公开合成
环扁桃酯 英国专利1,160,925
氯硝甘油 参见Annalen，1870，155，165
氯克罗孟 美国专利4,452,811
cyclandelate 美国专利2,707,193
二异丙胺二氯代乙酸脂 用二异丙基胺中和二氯乙酸
二异丙胺二氯代乙酸脂 英国专利862,248
地拉卓 美国专利3,532,685
双嘧达莫 英国专利807,826
氢普拉明 德国专利2,521,113
ebumamonine Hermann等人，Journal of the American ChemicalSociety，1979，101，1540
乙氧黄酮 英国专利803,372和824,547
eledoisin 英国专利984,810
丁四硝酯 可根据本领域技术人员所熟知的方法例如参见默克索引，通过硝化赤藻糖醇制备
依他苯酮 德国专利1,265,758
法舒地尔 美国专利4,678,783
芬地林 美国专利3,262,977
非诺地尔 美国专利3,818,021或德国专利1,964,712
夫洛地尔 德国专利2,020,464
氟桂利嗪 德国专利1,929,330或法国专利2,014,487
氟桂利嗪 美国专利3,773,939
更利芬 苏联专利115,905
癸烟酯 美国专利3,384,642
己烷雌酚 美国专利2,357,985
海索苯定 美国专利3,267,103
异丁司特 美国专利3,850,941
艾芬地尔 美国专利3,509,164
伊洛前列素 美国专利4,692,464
肌醇 Badgett等人，Journal of the American ChemicalSociety，1947，69，2907
异克舒令 美国专利3,056,836
托西硝乙胺 瑞典专利168,308
卡里定 Biochem.Biophys.Re & Commun.，1961，6，210
抑肽酶(kallikrein)   德国专利1,102,973
凯林   Baxter等人，Journal of the Chemical Society，1949，S30
利多氟嗪(lidofiazine)   美国专利3,267,104
洛美利嗪   美国专利4,663,325
甘露六硝酯   可根据本领域技术人员所熟知的方法通过硝化甘露醇制备
美地巴嗪   美国专利3,119,826
莫西赛利   德国专利905,738
nafronyl   美国专利3,334,096
烟胺乙酯   Blicke & Jenner，J.Am.Chem.Soc.，64，1722(1942)
尼麦角林   美国专利3,228,943
尼可呋糖   瑞士专利366,523
尼莫地平   美国专利3,799,934
硝酸甘油   Sobrero，Ann.，64，398(1847)
布酚宁   美国专利2,661,372和2,661,373
罂粟碱   Goldberg，Chem.Prod.Chem.News，1954，17，371
戊四硝酯   美国专利2,370,437
喷替茶碱   德国专利860,217
己酮可可碱   美国专利3,422,107
戊硝醇   德国专利638,422-3
哌克昔林   英国专利1,025,578
匹美茶碱   美国专利3,350,400
吡贝地尔   美国专利3,299,067
普尼拉明   美国专利3,152,173
丙帕硝酯   法国专利1,103,113
前列腺素E1   可参考默克索引第十二版，Budaved编辑，NewJersey，1996，第1353页的任一方法制备
舒洛地尔   德国专利2,334,404
替诺非君 美国专利3,563,997
妥拉唑林 美国专利2,161,938
曲匹地尔 东德专利55,956
甲色酮(tricromyl) 美国专利2,769,015
曲美他嗪 美国专利3,262,852
三乙硝胺磷酸酯 法国专利984,523或德国专利830,955
长春胺 美国专利3,770,724
长春西丁 美国专利4,035,750
维喹地尔 美国专利2,500,444
维司那定 美国专利2,816,118和2,980,699
尼可占替诺 德国专利1,102,750或Korbonits等人，Acta.Pharm.Hung.，1968，38，98
可用于本发明组合的其它利尿剂包括但不限于那些如表11所示的利尿剂。
                             表11
化合物名称 参考文献
乙酰唑胺 美国专利2,980,676
阿尔噻嗪 英国专利902,658
阿马诺嗪 奥地利专利168,063
安布赛特 美国专利3,188,329
阿米洛利 比利时专利639,386
熊果叶甙(arbutin) Tschb&habln，Annalen，1930，479，303
阿佐塞米 美国专利3,665,002
苄氟噻嗪 美国专利3,265,573
苄噻嗪 McManus等人，136th Am.Soc.Meeting(AtlanticCity，1959年9月).论文摘要，第13-0页
苄基氢-氯噻嗪 美国专利3,108,097
布美他尼 美国专利3,634,583
布他唑胺 英国专利769,757
布噻嗪 英国专利861,367和885,078
氯米非那胺 美国专利2,809,194、2,965,655以及2,965,656
氯拉扎尼 奥地利专利168,063
氯噻嗪 美国专利2,809,194和2,937,169
氯噻酮 美国专利3,055,904
氯非那胺 Olivier，Rec.Trav.Chim.，1918，37，307
氯帕胺 美国专利3,459,756
氯索隆 美国专利3,183,243
环戊噻嗪 比利时专利587,225
环噻嗪 Whitehead等人，Journal of Organic Chemistry，1961，26，2814
二磺法胺 英国专利851,287
依匹噻嗪 美国专利3,009,911
依他尼酸 美国专利3,255,241
乙噻嗪 英国专利861,367
Ethoxolamide 英国专利795,174
依托唑啉 美国专利3,072,653
芬喹唑 美国专利3,870,720
呋塞米 美国专利3,058,882
肼卡巴嗪 英国专利856,409
氢氯噻嗪 美国专利3,164,588
氢氟噻嗪 美国专利3,254,076
吲达帕胺 美国专利3,565,911
异山梨醇 美国专利3,160,641
甘露醇 美国专利2,642,462；或2,749,371；或2,759,024
美夫西特 美国专利3,356,692
醋甲唑胺 美国专利2,783,241
甲氯噻嗪 Close等人，Journal of the American ChemicalSociety，1960，82，1132
美替克仑 法国专利M2790和1,365,504
美托查酮 Freudenberg等人，Ber.，1957，90，957
美托拉宗 美国专利3,360,518
莫唑胺 美国专利4,018,890
对氟噻嗪 比利时专利620,829
哌克昔林 英国专利1,025,578
吡咯他尼 美国专利4,010,273
泊利噻嗪 美国专利3,009,911
喹噻酮 美国专利2,976,289
四氯噻嗪 Close等人，Journal of the American ChemicalSociety，1960，82，1132
替尼酸 美国专利3,758,506
托拉塞米 美国专利4,018,929
氨苯蝶啶 美国专利3,081,230
三氯噻嗪 deStevens等人，Experientia，1960，16，113
曲帕胺 日本专利73 05,585
脲 可由商业渠道购买得到
希帕胺 美国专利3,567,777
                       实施例1
化合物A是具有与普罗布考相当的强氧化特性的亲脂性血管保护剂，但其没有不希望的延长QT的副作用。为了测量化合物A是否减轻再狭窄，在进行经皮冠状介入(PCI)(可安置支架也可不安置支架)之前给药2周，之后给药4周，使用血管内超声波(IVUS)进行评价研究。通过下述5个治疗组对多中心、双盲空白和安慰剂对照试验进行了随机追踪：
1.安慰剂；
2. 500mg普罗布考，每日两次；
3. 70mg化合物A，每日一次；
4. 140mg化合物A，每日一次；
5. 280mg化合物A，每日一次。
为了判断原始(baseline)状况，对5个变量进行了考虑，包括MI、CABG、PCI前的糖尿病，高血压，吸烟，绞痛，以及每个患者坏死血管的数目。5个研究组之间不存在原始差异，包括靶血管的分布情况，所有组之间都是相似的。
在PCI手术之前2周和之后4周给予上述治疗。对不少于1支的原生动脉进行了PCI手术，该原生动脉具有大于或等于1的全部受损度(de novo lesion)(受损程度超过或等于50％)。所有的PCI方法(安置或没安置支架)和PCI后处理都是按照当前公认的临床规范进行。每次血管造影术前冠状内(IC)均给予0.3mg硝化甘油(Ntg)。在PCI之前，PCI 10分钟后，和最终追踪访问时(接近6个月)分别进行定量冠状血管造影术(QCA)测量。
在30Mhz下，使用3.5号法国CVIS导管进行IVUS测试。在所有IVUS测试之前都给药IC Ntg 0.3mg。这些测试结果参见图1-6。
试验表明化合物A和普罗布考可以降低PCI术后再狭窄。与普罗布考相比，化合物A使参照段的内腔直径有出人意料的改进，而没有引起QTc间隔的延长。显然，延长使用化合物A的治疗最终可以预防再狭窄，但是更重要的是，使用化合物A的治疗可以逆转或者预防以内腔直径降低为特征的心血管疾病，包括动脉粥样硬化。
                       实施例2
表A显示了对比化合物A与普罗布考的临床前效果。虽然它们的抗氧化活性几乎相当，但是即使在微摩尔的低浓度下，化合物A是活性很强的抑制VCAM-1和MCP-1基因表达的抑制剂，而普罗布考即使在很高浓度下也表现为惰性。作为抗炎剂，化合物A始终都很有效，而普罗布考的活性相当不稳定。
                       表A
    活性   化合物A   普罗布考
抗氧化活性     +++     +++
VCAM-1表达抑制活性     +++     -
抗炎活性     +++     +/-
降低LDL活性     +++     +/-
降低HDL活性     +/-     +++
抗动脉粥样硬化活性
-兔-LDLr-KO小鼠-ApoE-KO小鼠     +++++++++     +++
延长QTc活性     -     +++
抑制黄瘤进展的活性     +++     +
化合物的合成
本发明所用的化合物可以由本领域技术人员利用美国专利6,147,250和6,323,359中所描述的方法制备。具体地说，化合物A，丁二酸，单[4-[[1-[[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]硫基]-1-甲基乙基]硫基] 2，6-双(1，1-二甲基乙基)苯基]酯可以按照下述步骤制备：
在20-25℃下，向适宜大小的经氮气净化过的玻璃反应容器中充入375mL无水(0.01％的水分)四氢呋喃(THF)。向该搅拌后的THF溶液中加入23.44g，199mmol，2.14当量的丁醇钾(KOtBu)。向所得到的混浊溶液中加入分成三等份的48.5g，93mmol，1.0当量的99％纯的普罗布考。搅拌该桔黄色溶液45分钟。注意将温度从约35℃降至约22℃。用约90秒向该溶液中加入32.9g，326mmol，3.5当量的琥珀酸酐(SSA)。溶液颜色最初变为褐色，然后转为深蓝色。最终温度达到约25℃。此时将该反应混合物用HPLC分析，测得二琥珀酰普罗布考(DSP)：单琥珀酰普罗布考(MSP)：普罗布考(PRO)的比例为3∶10∶7。用12-14％氢氧化钠洗涤两次后，在45℃下将溶液减压浓缩至原体积的约25％。所得到的浆状物用110mL庚烷稀释，减压浓缩两次。该最终浆状物的量为约150mL。将其用400mL庚烷稀释，搅拌冷却至0-5℃，真空过滤。残余物用250mL庚烷洗涤，然后向所得到的湿饼中搅拌加入65mL叔丁基甲基醚(MBTE)。将所得到的浆状物过滤，残余物用23mL MBTE洗涤，滤液用含有2.5g氯化钠的40mL 1.3N盐酸洗涤。将溶液在40℃下与加入的约200mL MBTE一起共沸干燥。所得到的残余物用200mL庚烷稀释，加热至70℃，随后用15mg MSP种晶。将种晶后的溶液在5℃下冷却18小时，过滤冷浆状物，用100mL庚烷洗涤并干燥得到灰白色固体MSP，23.2g，40.1mmol％，98.7AP。将含有游离普罗布考的滤液浓缩处理至约350mL，用40mL 1NHCl洗涤并进一步在75℃下减压浓缩至约80mL。溶液中加入晶种并冷却至约0-5℃，保持该温度过夜。过滤，残余物用庚烷洗涤，然后干燥得到白色晶体普罗布考，10.33g，21.3mol％，99.91AP。由母液另外得到6.1g，12.6mol％，99.91AP的普罗布考。
尽管前述本发明说明书已经描述了所涉及到的众多实施方案，但是对本领域技术人员来说很明显本发明是可以存在其它实施方案的，并且对于本文所描述的某些细节可以作出相当多的变化而不偏离本发明的主旨。

Claims (44)

1.预防以内腔直径减小为特征的心血管疾病的方法，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的下述通式化合物：
Figure A028269990002C1
其中x选自1、2、3或4；
或其药学上可接受盐、酯或前药。
2.权利要求1的方法，其中该化合物为
或其药学上可接受盐、酯或前药。
3.权利要求1或2的方法，其中该哺乳动物为人。
4.逆转以内腔直径减小为特征的心血管疾病的方法，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的下述通式化合物：
Figure A028269990003C1
其中x选自1、2、3或4；
或其药学上可接受盐、酯或前药。
5.权利要求4的方法，其中该化合物为：
或其药学上可接受盐、酯或前药。
6.权利要求4或5的方法，其中该哺乳动物为人。
7.预防以内腔直径减小为特征的心血管疾病进展的方法，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的下述通式化合物：
Figure A028269990003C3
其中x选自1、2、3或4；
或其药学上可接受盐、酯或前药。
8.权利要求7的方法，其中该化合物为：
或其药学上可接受盐、酯或前药。
9.权利要求7或8的方法，其中该哺乳动物为人。
10.预防以内腔直径减小为特征的心血管疾病的方法，该方法包括以与提供互补效果的其它治疗剂交替或组合的方式向哺乳动物施用治疗有效量的下述通式化合物：
Figure A028269990004C2
其中x选自1、2、3或4；
或其药学上可接受盐、酯或前药。
11.权利要求10的方法，其中该化合物为：
或其药学上可接受盐、酯或前药。
12.根据权利要求10或11的方法，其中该哺乳动物为人。
13.逆转以内腔直径减小为特征的心血管疾病的方法，该方法包括以与提供互补效果的其它治疗剂交替或组合的方式向哺乳动物施用治疗有效量的下述通式化合物：
Figure A028269990005C2
其中x选自1、2、3或4；
或其药学上可接受盐、酯或前药。
14.权利要求13的方法，其中该化合物为：
Figure A028269990005C3
或其药学上可接受盐、酯或前药。
15.根据权利要求13或14的方法，其中该哺乳动物为人。
16.预防以内腔直径减小为特征的心血管疾病进展的方法，该方法包括以与提供互补效果的其它治疗剂交替或组合的方式向哺乳动物施用治疗有效量的下述通式化合物：
其中x选自1、2、3或4；
或其药学上可接受盐、酯或前药。
17.权利要求16的方法，其中该化合物为：
或其药学上可接受盐、酯或前药。
18.根据权利要求16或17的方法，其中该哺乳动物为人。
19.如权利要求10-18任一项的方法，其中该治疗剂是普罗布考。
20.如权利要求10-18任一项的方法，其中该治疗剂是他汀。
21.如权利要求10-18任一项的方法，其中该治疗剂是IBAT抑制剂。
22.下述通式化合物在制造用于治疗以预防哺乳动物以内腔直径减小为特征的心血管疾病的药物中的用途，
其中x选自1、2、3或4；
或其药学上可接受盐、酯或前药。
23.权利要求22的用途，其中该化合物为：
或其药学上可接受盐、酯或前药。
24.权利要求22或23的用途，其中该哺乳动物为人。
25.下述通式化合物在制造用于治疗以逆转哺乳动物以内腔直径减小为特征的心血管疾病的药物中的用途，
Figure A028269990007C3
其中x选自1、2、3或4；
或其药学上可接受盐、酯或前药。
26.权利要求25的用途，其中该化合物为：
Figure A028269990008C1
或其药学上可接受盐、酯或前药。
27.权利要求25或26的用途，其中该哺乳动物为人。
28.下述通式化合物在制造用于治疗以预防哺乳动物以内腔直径减小为特征的心血管疾病进展的药物中的用途，
Figure A028269990008C2
其中x选自1、2、3或4；
或其药学上可接受盐、酯或前药。
29.权利要求28的用途，其中该化合物为：
或其药学上可接受盐、酯或前药。
30.权利要求28或29的用途，其中该哺乳动物为人。
31.下述通式化合物以与向哺乳动物提供互补效果的其它治疗剂交替或组合的方式在制造用于治疗以预防以内腔直径减小为特征的心血管疾病的药物中的用途，
其中x选自1、2、3或4；
或其药学上可接受盐、酯或前药。
32.权利要求31的用途，其中该化合物为：
Figure A028269990009C2
或其药学上可接受盐、酯或前药。
33.权利要求31或32的用途，其中该哺乳动物为人。
34.下述通式化合物以与向哺乳动物提供互补效果的其它治疗剂交替或组合的方式在制造用于治疗以逆转以内腔直径减小为特征的心血管疾病的药物中的用途，
其中x选自1、2、3或4；
或其药学上可接受盐、酯或前药。
35.权利要求34的用途，其中该化合物为：
Figure A028269990010C2
或其药学上可接受盐、酯或前药。
36.权利要求34或35的用途，其中该哺乳动物为人。
37.下述通式化合物以与向哺乳动物提供互补效果的其它治疗剂交替或组合的方式在制造用于治疗以预防以内腔直径减小为特征的心血管疾病进展的药物中的用途，
Figure A028269990010C3
其中x选自1、2、3或4；
或其药学上可接受盐、酯或前药。
38.权利要求37的用途，其中该化合物为：
Figure A028269990011C1
或其药学上可接受盐、酯或前药。
39.权利要求37或38的用途，其中该哺乳动物为人。
40.如权利要求22-39任一项的用途，其中该治疗剂是普罗布考。
41.如权利要求22-39任一项的用途，其中该治疗剂是他汀。
42.如权利要求22-39任一项的用途，其中该治疗剂是IBAT抑制剂。
43.增大需要增大内腔直径的哺乳动物内腔直径的方法，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的下述通式化合物：
Figure A028269990011C2
其中x选自1、2、3或4；
或其药学上可接受盐、酯或前药。
44.下述通式化合物在制造增大冠状血管内腔直径的药物中的用途：
其中x选自1、2、3或4；
或其药学上可接受盐、酯或前药。
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