KR20050044352A - 심혈관 병리의 역전 및 예방 방법 - Google Patents

심혈관 병리의 역전 및 예방 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭을 루멘의 지름을 증가시키는 양으로 투여하는 것을 포함하는, 관상 혈관의 내경 직경을 증가시키는 방법이다:
상기 식에서, x는 1, 2, 3 또는 4로부터 선택된다.

Description

심혈관 병리의 역전 및 예방 방법{METHODS OF REVERSING AND PREVENTING CARDIOVASCULAR PATHOLOGIES}
본 발명은 2001년 11월 9일에 출원된 미국 특허 출원 제 60/347, 778 호를 우선권으로 주장한다.
본 발명은 숙주 포유동물, 특히 인간에서 혈관의 내경 직경을 증가시키거나, 내경 직경의 감소를 특징으로 하는 심혈관 질환을 치료, 역전 또는 예방하는 방법을 기술한다.
세포 이동은 상처 치유, 염증, 성인성 호흡곤란증후군, 및 악성 침윤에서 중요한 작용을 한다. 혈관 평활근 세포가 중막으로부터 혈관내막으로 이동하는 것은 재협착, 죽상경화증, 심장동맥성 심질환(CHD), 혈전증, 심근경색, 발작, 평활근 신생물 예로서, 창자 및 자궁의 평활근종 및 평활근육종, 자궁 섬유증 또는 섬유종, 및 혈관 이식편 및 이식된 장기의 폐색 질환을 포함하는 병변을 유발시키는 신생혈관내막 형성에 중요한 작용을 한다. 비정상적인 평활근 세포 증식 기작은 제대로 이해되고 있지 않다.
죽상경화증은 혈관의 루멘을 손상시키는 과정에서 혈관벽이 리모델링되는 심혈관 질환이다. 죽상경화 리모델링 과정은 혈관벽 내막의 세포, 평활근 세포 및 단핵구/마크로파지 염증 세포 모두의 축적을 포함한다. 이들 세포는 가능하게는 순환으로부터 리피드를 흡수하여 성숙한 죽상경화병변을 형성한다. 이 병변 형성은 성인 수명기간중 10여년에 걸쳐 발생하는 만성 과정이지만, 죽상경화와 관련된 대다수의 발병은 동맥을 신속하게 차단하는 혈전 조직파편을 방출하면서 병변이 파열될 때 발생한다. 그러한 급성 이벤트가 관상 동맥에서 발생하는 경우, 심근경색이 발생하고, 최악의 경우에는 사망하게 된다. 죽상경화성 관(상)동맥심질환이 서방 세계에서 사망 및 심혈관 이병의 주된 원인이다. 최근 CHD 이병이 감소하고 있지만, 여전히 CHD가 매년 미국에서 500,000여명 이상을 죽음에 이르게 하는 원인이 되고 있다.
현재까지 중상경화증을 치료하는 약물 시술은 질병의 진행 속도만을 늦추었고, 질병이 진행됨에 따라 침습 수술이 시행되었다. 경피경관혈관성형술(PTCA) 다수의 관상 동맥 질환 환자에서 1차 치료 요법으로서 널리 사용되고 있다. PTCA는 루겐 폐색을 줄이고 관상 흐름을 개선시켜 관상 동맥 질환 환자에서 심근경색을 경감시킨다. 이 수술법은 스텐트를 사용 및 사용하지 않고 사용된다. 현저히 많은 환자에서 1 내지 3개월 이내에 재협착이 발생하기 때문에 PTCA후 재협착이 중요한 문제로 남아있다. 재협착은 현저한 이병 및 사망을 유발하고 반복 혈관성형술 또는 관상 우회로조성술과 같은 추가의 시술을 필요로 한다. 외과적 시술 및 수술후 요법이 재협착을 예방함에 있어 효능이 있다고 증명된 바 없다(현재까지).
보도에 따르면 시험관내에서 평활근 증식을 억제하는 화합물은 생체내에서 사용되는 경우에는 바람직하기 못한 약물학적 부작용을 가질 수 있다. 보고에 따르면, 그러한 화합물중 한 예로서 헤파린은 시험관내에서 평활근 세포 증식을 억제하지만, 생체네에서 사용되는 경우 응고를 저해하는 강력한 부작용을 갖는다. 항응고 활성이 감소된 헤파린의 저분자 단편은 바람직하지 못하게 짧은 약물학적 반감기를 갖는다. 풍선혈관성형술후 프로부콜이 관상 재협착을 예방하지만(N Engl J Med 1997; 337: 365-372), QT 간격을 연장시킨다는 바람직하지 못한 부작용이 있다고 알려졌다.
미국 특허 출원 제 6,147, 250 호에는 VCAM-1에 의해 매개되는 심혈관 질환을 포함하는 질환 치료용 치료제가 기술되어 있다. '250 특허에서는 CHD 또는 혈관 평활근 세포 증식와 관련되는 병적 질환 또는 내경 직경이 감소된 것을 특징으로 하는 심혈관 징후의 역전 또는 예방과 관련하여 교시되거나, 언급되거나 주시된다 없다.
AtheroGenics, Inc.에 양도된 Parthasarathy의 미국 특허 출원 제 5,262, 439호에는 하이드록실 그룹중 하나 또는 두개 모두가 화합물의 수용성을 증가시키는 에스테르 그룹으로 대채되어 수용성이 증가된 프로부콜 유사체가 기술되어 있다. 일면으로, 유도체는 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 세베르산, 세바크산, 아젤라산, 또는 말레산의 모노- 또는 디-프로부콜 에스테르로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 또다른 일면으로, 프로부콜 유도체는 에스테르가 카복실산 그룹, 아민 그룹, 아민 그룹의 염, 아미드 그룹, 아미드 그룹, 알데히드 그룹으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 작용기를 포함하는 알킬 또는 알케닐 그룹을 포함하는 모노- 또는 디-에스테르이다.
일련의 프랑스 특허에는 특허 프로부콜 유도체가 저콜레스테롤혈증제 및 저지방혈증제로서 기재되어 있다: Fr 2168137(비스 4하이드록시페닐티오알칸 에스테르s); Fr 2140771(프로부콜의 테트랄리닐 페녹시 알카노 에스테르); Fr 2140769(프로부콜의 벤조푸릴옥시알카노산 유도체); Fr 2134810(비스-(3-알킬-5-t-알킬-4- 티아졸-5-카복시)페닐티오)알칸; FR 2133024(비스-(4-니코티노일옥시페닐티오) 프로판; 및 Fr 2130975(비스(4-페녹시알카노일옥시)페닐티오)알칸).
Parker등의 미국 특허 출원 제 5,155, 250 호에는 2, 6-디알킬-4-실릴페놀이 항죽상경화증제로 기재되어 있다. 동일한 화합물이 1995년 6월 15일에 공개된 PCT Publication No. WO 95/15760에는 혈청 콜레스테롤 저하제로 기술되어 있다. Parker등의 미국 특허 출원 제 5,608, 095 호에는 알킬화된-4-실릴-페놀이 LDL의 과산화를 저해하고, 혈장 콜레스테롤 저하시키고, VCAM-1의 발현을 저해하여, 죽상경화증 치료에 유용한 것으로 기술되어 있다.
Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha의 일련의 유럽 특허에는 동맥경화증 치료에 유용한 페놀 에스테르가 기술되어 있다. 유럽 특허 출원 제 348 203호에는 LDL의 변성을 저해하고, LDL에 의한 혼입을 저해하는 페놀성 티오에테르가 기술되어 있다. 이 화합물은 항동맥경화증제로서 유용하다. 이 화합물의 하이드록삼산 유도체는 유럽 특허 출원 제 405 788 호에 기술되어 있고, 동맥경화증, 궤양, 염증 및 알레르기 치료에 유용하다. 페놀성 티오에테르의 카바모일 및 시아노 유도체는 Kita의 U. S. Pat. No. 4,954, 514에 기술되어 있다.
AtheroGenics, Inc.에 출원되고 1998년 11월 18일에 공개된 WO 98/51662의 2000년 9월 19일에 출원된 미국 특허 출원 제 6,121, 319호에는 하기 구조식을 갖는 특정 화합물이 VCAM-1에 의해 매개되는 질환, 및 염증 및 심혈관 질환 치료용으로 기술되어 있다:
상기 식에서,
Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 독립적으로 당 분자의 바람직한 성질에 역효과를 일으키지 않는 어는 그룹으로, 수소, 치환될 수 있는 직쇄, 분지쇄, 또는 사이클릭 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 알크아릴, 치환된 알크아릴, 아르알킬 또는 치환된 아르알킬을 포함하고; Ra, Rb, Rc 및 Rd 그룹상의 치환체는 수소, 할로겐, 알킬, 니트로, 아미노, 할로알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실, 및 아실옥시로 구성된 그룹으로 선택되고;
Z는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 아르알킬, 알크아릴, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬,카복실레이트 그룹, -(CH2)-Re, -C(O)-Rg, 및 -C(O)-(CH2)n-Rh로 구성된 그룹으로부터 선택되고(여기에서, (a) 각각의 Ra, Rb, Rc, 및 Rd가 t-부틸인 경우, Z는 수소일 수 없고; 다른 변수는 당 명세서세 기술된 바와 같다).
AtheroGenics, Inc.에 의해 출원되고 2001년 9월 27일 공개된 WO 01/70757 에는 하기 화학식(I)의 특허 티오에테르, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도가 기술되어 있다:
상기 식에서,
a) Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 독립적으로 당 분자의 바람직한 성질에 역효과를 일으키지 않는 어는 그룹으로, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 알크아릴, 치환된 알크아릴, 아르알킬, 또는 치환된 아르알킬을 포함하고;
b) Z는 (i) 치환되거나 비치환된 카보하이드레이트,(ii) 치환되거나 비치환된 알디톨,(iii) 설폰산으로 끝나는 C1-10 알킬 또는 치환된 C1-10 알킬 (iv) 포스폰산으로 끝나는 C1-10 알킬 또는 치환된 C1-10 알킬,(v) 치환되거나 비 치환된 C 1-10 알킬 또는 C1-10 알킬-O-C(O)-C1-10 알킬,(vi) 직쇄 폴리하이드록실화된 C3-10 알킬; (vii)-(CR2)1-6-COOH(여기에서, R은 독립적으로 수소, 할로, 아미노, 또는 하이드록시이고, R 치환체중 적어도 하나는 수소가 아니다); (viii) -(CR2)1-6-X이다(여기에서, X는 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클이고 R은 독립적으로 수소, 할로, 아미노, 또는 하이드록시이다).
Meng 등은 항산화 및 지질-조절 성질을 갖는 혈관세포 부착분자-1(VCAM-1)의 TNF-α-유도성 발현의 효능있는 저해제로서 발견된 일련의 페놀 화합물을 기술하였다. 기술된 당 화합물은 죽상경화증 및 고지혈증 동물 모델에서 효능이 입증되었다(Novel Phenolic Antioxidants As Multifunctional 저해제 Of Inducible VCAM-1 expression For use In v, Bioorganic & Medl Chem Ltrs. 12(18), 2545-2548,2002).
Sundell 등은 프로부콜로부터 유도된 물질대사적으로 안정적인 신규의 페놀 항산화제 화합물을 기술하였다. ([4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]티오]-1-메틸에틸]티오]2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페녹시]아세트산)은 류마티스관절염(RA)에서 조인트(joint)하기 위하여 백혈구를 ICAM-1보다 다량으로 보충하는데 중요한 산화환원-민감성 염증 유전자 2개, VCAM-1 및 MCP-1의 TNF-α-자극 내피세포 발현을 저해한다(AGIX-4207: A Novel Antioxidant And Anti-Inflammatory compound Inhibits Progression Of Collagen II Arthritis In The Rat, FASEB Journal Vol. 16, Nov. 4, PP. A182, March 20,2002. April 20-24,2002, Annual Meeting of the Professional Research Scientists on Experimental Biology, ISSN 0892-6638).
본 발명의 목적은 포유동물에서 심혈관 관련되는 건강상태를 향상시키는 것이다.
본 발명의 요약
하기 화학식(I)의 화합물이 관상혈관의 내경 직경에 대하여 직접적으로 작용하여, 일례로 심혈관 질환을 역전시키는데 사용될 수 있다는 것을 발견하게 되었다. 이는 선행 시험에서는 예측된 바 없는 인간 임상 시험의 놀라운 결과이다.
예로서, 3개의 투여량의 화합물 A(70 mg, 140 mg 및 280 mg, 1일 1회)(6주간 투여)을 위약 및 프로부콜(재협착을 예방하는 약물)(500 mg, 1일 2회)과 비교하는 305명 환자에 의한 임상 시험을 수행하였다. 시험의 1차 엔드포인트는 혈관성형술후 6개월째 혈관내 초음파에 의해(IVUS) 측정되는 루멘 면적(관상 동맥 구멍(opening))의 크기였다. 시험 결과에서 본 연구는 평균 루멘 면적이 2.66 mm2(위약) ; 3.69 mm2(프로부콜) ; 2.75 mm2(70 mg), 3.17 mm2(140 mg) 및 3.36 mm2(280 mg)(p < 0.05, 양 화합물 A 투어 반응 및 280 mg 화합물 A 대 위약에 대함)으로서, 그의 1차 엔드포인트를 충족시켰다. 혈관조영상 재협착은 정량 관동맥조영술(QCA)에 의해 측정되는 바 표준 감응도(definition)를 사용하여 평가하였다. 스텐트 동맥중 혈관조영상 재협착률은 위약의 경우, 37.5 퍼센트 위약, 프로부콜에 대하여 25.5 퍼센트, 및 배합된 화합물 A 암(amrs)에서 26.0 퍼세트였다. 재협착률을 32 퍼센트 및 31 퍼센트로 감소시켰다. 중요하게, 2주째 화합물 A를 투여받은 환자의 혈관성형술의 루멘 면적을 투여 반응의 향상(p<0.05)으로 나타냄으로써 관상 동맥에 대한 조기의 직접적인 효능이 입증되었다. 반복된 혈관성형술에 의해 측정된 바, 이 직접적인 효능은 혈관성형술 부위에서 6개월 후에도 유지되었다. 참고 혈관(혈관성형술의 표적이 아닌 관상 동액의혈관) 분석 또한 수행하였다. 데이타에는 상단 2개의 투여량의 화합물중 어느 하나를 투여받은 환자의 경우 루멘 용적이 증가되었음을 나타내었다. 반대로, 위약에 대하여 환자에서는 루멘 용적이 감소하였고, 이는 예측된 죽상경화증 진행과 일치하였다. 이들 루멘 용적은 변화는 하기와 같이 측정되었다: 위약: -5. 3 mm3, 프로부콜: -0. 2mm3, 화합물 A 70mg: -2. 4mm3, 화합물 A 140mg: +3.5 mm3, 및 화합물 A 280mg: +1.8 mm3.
따라서, 일면에서, 본 발명은 내경 직경을 증가시키는데 유효한 양으로 화학식(I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 혈관의 내경 직경을 증가시키는 방법이다. 또다른 일면으로, 내경 직경의 감소를 특징으로 하는 심혈관 이상을 예방, 치료 또는 역전시키는 치료 방법을 제공한다. 이 방법은 예를 들면, 심혈관 이상의 위험이 있거나, 이로 고생하는 포유동물에 치료량(즉, 내경 직경을 증가시키는 양)의 선별된 화합물을 투여하여 당 질환을 중단, 역전 또는 예방하는 것을 포함한다. 바람직한 일면으로, 포유동물은 인간이다.
본 발명은 내경 직경의 감소를 특징으로 하는 심혈관 질환에 걸리기 위한 대상에게 선별된 화합물을 투여하여 심혈관 질환의 개시를 예방하는 것을 포함한다. 이 화합물은 심혈관 질환의 위험에 있는 대상에게 예방제로서 투여될 수 있다. 또다른 일면에서, 환자의 내경 직경은 예방학적으로 또는 계획적으로 증가된다.
치료 방법은 또한, 죽상경화증, 혈전증, 심근경색, 및 발작으로 구성된 그룹으로 선택되는 이상과 같은 심혈관 질환을 치료하거나 예방하는 것을 제공한다.
본 명세서에 기술된 방법은 하기 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭을 내경 직경을 증가시키는데 유효한 양으로 전신 또는 국소 투여하는 것을 포함한다:
상기 식에서, x는 1, 2, 3 또는 4로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 일면은 죽상경화증과 관련되는 동맥 병변에 화합물을 국소 투여하는 것, 및 투여하기 위한 키트를 포함한다.
본 발명의 또다른 일면은 본 발명의 혼합물을 보충 작용을 갖거나 작용의 보충 모드를 갖는 다른 화합물과 함께 사용하는 것을 포함한다. 본 발명의 화합물은 결과를 증대시키기 위하여 동일하거나 상이한 생물하적 경로로 콜레스테롤을 저하시키는 약물과 배합되어 투여될 수 있다. 예를 들면, 회장 담즙산 트랜스포터(IBAT) 저해제가 주로 LDL 리포프로테인 및 HDL 리포프로테인을 저하시킨다. 투여량을 최적으로 조절한 경우 IBAT 저해제 및 본 발명의 화합물의 치료 배합제는 LDL는 저하시키면서 HDL는 유지시키거나 상승시킬 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1은 위약, 프로부콜(500 mg, 1일 2회) 및 화합물 A(프로부콜의 모노숙신산 에스테르)(70,140 및 280 mg, 1일 1회)의 QT 간격을 비교하는 막대 그래프이다.
도 2는 경피적 관동맥 시술(PCI) 전후로 혈관내 초음파(IVUS)에 의해 평가된 루멘의 최소 면적에 대한 막대 그래프이다.
도 3은 이후(추종(follow-up)) 평가된 루멘의 최소 면적에 대한 막대 그래프이다.
도 4는 정량 관상동맥조영술(QCA) 수술 실패 및 인-스텐트 재협착을 설명하는 막대 차트이다.
도 5는 비-PCI 부위에서의 참조 세그먼트 루멘의 용적을 나타낸다.
도 6은 비-PCI 부위에서의 루멘의 용적을 증가시키는 화합물 A의 놀라운 결과를 나타내는 위약, 프로부콜 및 화합물 A 사이의 루멘 용적 변화를 나타낸다.
하기 화학식(I)의 화합물이 혈관 내경 직경에 대하여 직접적으로 작용하여, 일례로 심혈관 질환을 역전시키기 위하여 사용할 수 있다는 것을 발견하게 되었다. 이는 인간 임상 실험의 놀랄만한 결과이고 이 실험전에는 예측한 바 없었다.
따라서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물을 내경 직경을 증가시키는 양으로 투여하는 것을 포함하는 내경 직경을 증가시키는 치료 방법을 포함한다. 또다른 일면으로, 내경 직경의 감소를 특징으로하는 심혈관 징후를 예방, 치료 또는 역전시키는 방법을 포함한다. 상기 심혈관 징후의 위험이 있거나, 이에 시달리는 포유동물에 치료량의 선별된 화합물을 투여하여 질환의 진행을 중단시키고 질환을 역전시키거나 질환을 예방하는 것을 포함한다.
본 발명의 또다른 일면은 죽상경화증과 관련되는 동맥 병변에 화합물을 국소 투여하는 것, 및 투여하기 위한 키트를 포함한다.
본 발명의 또다른 일면은 본 발명의 혼합물을 보충 작용을 갖거나 작용의 보충 모드를 갖는 다른 화합물과 함께 사용하는 것을 포함한다. 본 발명의 화합물은 결과를 증대시키기 위하여 동일하거나 상이한 생물하적 경로로 콜레스테롤을 저하시키는 약물과 배합되어 투여될 수 있다. 예를 들면, 회장 담즙산 트랜스포터(IBAT) 저해제가 주로 LDL 리포프로테인 및 HDL 리포프로테인을 저하시킨다. 투여량을 최적으로 조절한 경우 IBAT 저해제 및 본 발명의 화합물의 치료 배합제는 LDL는 저하시키면서 HDL는 유지시키거나 상승시킬 것이다.
치료 방법은 심혈관 질환, 예를 들면, 죽상경화증, 혈전증, 심근경색, 및 발작으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 이상을 치료하거나 예방하는 것을 제공한다. 본 방법은 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭을 전신 또는 국소 투여하는 것을 포함한다:
상기 식에서, X는 1, 2, 3 또는 4로부터 선택된다.
특정한 화학식(I)의 화합물은 하기로 나타낸 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭이다:
I. 정의
본 명세서에 사용되는, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 본 명세서에서 동정된 화합물의 원하는 생물학적 활성을 유지하고 최소한의 원하지 않는 독소 효과를 나타내는 염을 말한다. 이런 염의 무제한적인 예는(a) 무기산으로 형성되는 산 부가 염(예를 들어, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등), 및 아미노산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 석신산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 탄산, 팔모산, 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌설폰산, 나프탈렌디설폰산, 및 폴리갈락투론산; 와 같은 유기산으로 형성되는 염;(b) 아연, 칼슘, 비스무스, 바륨, 마그네슘, 알루미늄, 구리, 코발트, 니켈, 카드뮴, 나트륨, 칼륨 등과 같은 금속 양이온으로, 또는 암모니아, N,N-디벤질에틸렌디아민, D-글루코사민, 테트라에틸암모늄, 또는 에틸렌디아민으로부터 형성된 염기 부가 염;(c)(a) 및(b)의 조합; 예를 들어, 아연 탄네이트 염 등이다. 본 분야의 기술자에게 공지되어 있는 약제학적으로 허용가능한 4급 아민도 본 정의에 포함되고, 특히 식 -NR+A-(여기에서, R은 상기 정의된 바와 같고, A은 카운터이온이다)의 4급 암모늄 염을 포함하고, 예를 들면, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, -O-알킬, 톨루엔설포네이트, 메틸설포네이트, 설포네이트, 포스페이트, 또는 카복실레이트(예로서, 벤조에이트, 숙신에이트, 아세테이트, 글리콜레이트, 말레에이트, 말레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 신나모에이트, 만델로에이트, 벤질로에이트 및 디페닐아세테이트)를 포함한다.
화합물이 안정한 비독성 산 또는 염기 염을 형성하기에 충분하게 염기성 또는 산성인 경우 약제학적으로 허용가능한 염으로서 화합물의 투여가 적절할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 산으로 형성된 유기산 부가염이며, 이는 생리학적으로 허용가능한 음이온을 형성하고, 예로서 토실레이트, 메탄설포네이트, 아세테이트, 시트레이트, 말로네이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, α-케토글루타레이트, 및 α-글리세로포스페이트이다. 적절한 무기 염 또한 형성될 수 있고, 예로서 설페이트, 니트레이트, 바이카보네이트, 및 카보네이트 염을 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 염은 본 분야에서 잘 공지되어 있는 표준 방법을 사용하여 수득할 수 있고, 예를 들면, 아민과 같이 충분하게 염기성인 화합물을 적절한 산과 반응시켜 생리학적으로 허용가능한 음이온을 형성할 수 있다. 카복실산의 알칼리 금속(예: 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리토금속(예: 칼슘) 염 또한 제조될 수 있다.
II. 입체화학 및 다형태
하나의 키랄 중심을 갖는 본 발명의 화합물은 광학적으로 활성이고 아세미 형태로 존재하거나 분리될 수 있음을 이해하여야 한다. 몇몇 화합물은 다형을 보일 수 있다. 본 발명은 본 명세서에 기술된 바 유용한 성질을 갖는 본 발명의 화합물의 아세미, 광학-활성, 다형태, 또는 입체 이성체 형태 또는, 그의 혼합물을 포함하고, 광학 활성인 형태를 제조하는 방법 및 항증식성 활성을 측정하는 방법은 본 명세서에 기술되어 있는 표준 방법 또는 본 분야에 잘 공지되어 있는 다른 유사 시험을 사용할 수 있음을 이해하여야 한다. 본 발명의 화합물의 광학 활성 물질을 수득하기 위하여 사용되는 방법의 예는 하기를 포함한다:
i) 결정의 물리적인 분리- 각개 에난티오머의 미시적 결정을 손으로 분리하는 기술. 분리된 에난티오머 결정이 존재, 즉, 물질이 고체 아세미 혼합물(conglomerate)이고, 상기 결정(의 성질)이 가시적으로 뚜렷한 경우, 이 기술을 사용할 수 있다.;
ii) 동시 결정화 - 각개 에난티오머는 용액 또는 아세미체(가능하게는 고체 상태의 고체 아세미 혼합물인 경우에만)로부터 따로따로 분리되는 기술;
iii) 효소 분할 - 에난티오머와 효소와의 상이한 반응 속도에 의한 아세미체의 완전 또는 부분 분리 기술;
iv) 효소 비대칭 합성 - 적어도 하나의 합성 단계에서 효소 반응을 사용하여 에난티오머적으로 순수하거나 원하는 에난티오머의 합성 전구체를 풍부하게 수득하는 합성 기술;
v) 화학적 비대칭 합성 - 키랄 촉매 또는 키랄 보조제를 사용하여 비대칭(즉, 키랄성) 산물을 제조하는 조건하에서 비키랄성 전구체로부터 원하는 에난티오머를 합성하는 합성 기술;
vi) 디아스테레오머 분리 - 각개 에난티오머를 디아스테레오머로 전환시키는 에난티오머적으로 순수한 시약(키랄 보조제)과 아세미 화합물을 반응시크는 기술. 이어서 생성된 디아스테레오머를 그의 더욱 상이한 구조적 차이에 의해 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리한 후 키랄 보조제를 제거하여 원하는 에난티오머를 수득한다;
vii) 제 1- 및 제 2-차 비대칭 형질변환 - 아세미체로부터의 디아스테레오머를 평형화시켜 다량의 원하는 에난티오머로부터의 디아스테레오머 용액을 수득하거나, 에난티오머로부터의 디아스테레오머를 바람직하게 결정화하여 평형화를 교란시킴으로써 결과적으로 대체로 모든 물질을 원하는 에난티오머로부터의 결정형의 디아스테레오머로 전환시키는 기술. 이어서 원하는 에난티오머는 디아스테레오머로부터 유리된다;
viii) 키네틱 분할 - 이 기술은 키네틱 조건하에서 키랄, 비-아세미성 시약 또는 촉매를 사용하여 에난티오머의 상이한 반응 속도에 의해 아세미체를 부분 또는 완전하게 분할(또는 부분적으로 분할된 화합물을 추가로 분할)하는 것을 언급한다;
ix) 비아세미 전구체로부터의 에난티오성 특이적 합성 - 원하는 에난티오머를 비키랄성 출발 물질로부터 수득하고 입체화학적 보존성(integrity)는 합성 과정을 거쳐 전혀 또는 단지 최소 한도로 손상되는 합성 기술;
x) 키랄 액체 크로마토그래피 - 아세미체의 에난티오머를 고정상과의 그의 상이한 상호작용에 의해 액체 이동상에서 분리하는 기술(키랄 HPLC 포함). 고정상은 키랄 물질로 제조될 수 있거나 이동상은 추가의 키랄 물질을 포함하여 상이한 상호작용을 유발할 수 있다;
xi) 키랄 가스 크로마토그래피 - 아세미체를 휘발시키고 에난티오머를 고정된 비아세미 키랄 흡착상을 포함하는 칼럼으로 가스 이동상에서 상이한 상호작용에 의해 분리하는 기술;
xii) 키랄 용매를 사용하는 추출 - 에난티오머를 특정 키랄 용매내로 하나의 에난티오머를 바람직하게 용해시켜 분리하는 기술;
xiii) 키랄 막을 가로지르는 수송 - 아세미체를 얇은 막 장벽과 접촉하도록 놓는 기술이다. 통상 장벽는 하나는 아세미체를 포함하는 두개의 혼화성 유액을 분리하고, 농도 또는 압력차와 같은 추진력(driving force)에 의해 막 장벽을 가로질로 바람직하게 수송된다. 아세미체중 단지 하나의 에난티오머가 통과할 수 있도록 하는 막의 비아세미성 키랄 성질의 결과로서 분리가 발생한다.
III. 활성 화합물
하기 화학식(I)의 화합물이 관상 혈관의 내경 직경을 증가시킨다고 밝혀졌다:
상기 식에서,
X는 1, 2, 3 또는 4로부터 선택된다.
바람직한 일면으로, 화합물은 하기 화합물 A이다:
III. 약제학적 조성물
본 발명의 화합물을 가공하지 않은 화학물로서 투여할 수 있지만, 약제학적 조성물로 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 추가의 일면으로, 본 발명은 하나 이상의 그의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 임의로 상기 기술된 징후중 어느 것에 대한 다른 치료 성분 하나 이상과 함께 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 담체(들)는 제제의 다른 성분과 상용성(compatible)이라는 점에서 허용가능하고 그를 받는 수혜자에게 무해한 것이어야 한다.
예를 들면, 수혜자의 이상 및 질환에 따라 가장 적절한 경로가 달라질 수 있지만 제제는 경구, 비경구(피하, 진피내, 근육내, 정맥내 및 관절내 포함), 직장 및 국소(피부, 구강, 설하 및 안내 포함) 투여에 적절한 것을 포함한다. 제제는 통상 단위 제형 형태로 존재할 수 있고 약학 분야에 잘 공지되어 있는 방법에 따라 제조될 수 있다. 모든 방법은 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물("활성 성분")을 하나 이상의 부속 성분으로 구성된 담체와 함께 혼합하는 단계를 포함한다. 일반적으로 제제는 활성 성분을 액상 담체 또는 정밀하게 분할된 고체 담체 또는 그 둘 모두와 함께 균일하고 밀접하게 혼합한 후, 필요하다면 원하는 제형으로 제품을 성형화하여 제조할 수 있다.
경구 투여에 적절한 본 발명의 제제는 각각 예정된 양의 활성 성분을 포함하는 캡슐제, 카세제 또는 정제와 같은 분리형 단위; 분제 또는 과립제; 수용성 액체 또는 불용성 액체중 액제 또는 현탁제; 또는 수중유 액상 에멀젼 또는 유중수 액상 에멀젼으로서 존재할 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스, 연약(eletuary) 또는 페이스트로서 존재할 수 있다. 정제는 임의로 하나 이상의 부속 성분과 함께 압착 또는 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 압착된 정제는 임의로 결합제, 활택제, 불활성 의석제, 활택화제, 계면활성제 또는 분산제와 함께 혼합되어 분제 또는 과립제와 같이 자유 유동 형태(free-flowing)로 활성 성분을 적절한 기기내에서 압착하여 제제될 수 있다. 몰딩된 정제는 불활성 액상 희석제로 습윤화된 분말형 화합물 혼합물을 적절한 기기내에서 몰딩하여 제조될 수 있다. 정제는 임의로 피복되거나 스코어링될 수 있고 그안의 활성 성분이 느리게 방출되거나 방출을 조절하기 위하여 제형화될 수 있다.
비경구 투여에 적절한 제형은 제제가 수혜자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 항산화제, 완충제, 정균제 및 용질을 포함할 수 있는 수용성 및 불용성 멸균 주사액제; 및 현탁화제 및 농후제를 포함할 수 있는 수용성 및 불용성 멸균 현탁제를 포함한다. 제제는 봉입 앰플 및 바이알과 같이 단위-투여 또는 다중 투여 용기내 존재할 수 있고, 사용직전 염수, 주사용수(water-for-injection)와 같이 멸균된 액상 담체의 첨가만을 요하는 냉동건조(동결된) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사액제 및 현탁제는 앞서 기술된 종류의 면귤 분말, 과립제 및 정제로부터 제조될 수 있다.
직장 투여용 제제는 코코아 버터 또는 폴리에틸 글리콜과 같은 통상의 담체와 함께 좌제로서 존재할 수 있다.
예를 들면 구강 또는 설하의 경구내 국소 투여용 제제는 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트와 같은 향미 베이스(base)중 활성 성분을 포함하는 로젠지(로zenge), 및 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아와 같은 베이스중 활성 성분을 포함하는 항정(pastille)을 포함한다. 바람직한
바람직한 투여 단위 제제는 하기 언급하는 바와 같은 유효량 또는 그의 적절한 분획의 활성 성분을 포함하는 것이다.
특별히 상기 언급한 성분외에도 본 발명의 제제는 본 제제 형태와 관련하여 본 분야의 통상의 다른 제제를 포함할 수 있고, 예를 들면, 경구 투여에 적절한 것은 향미제를 포함할 수 있다는 것을 이해하여야 한다.
본 발명의 화합물은 경구 또는 주사(정맥내 또는 피하)를 통해 투여될 수 있다. 환자에 투여되는 화합물의 정확한 양은 의사에 달려있을 것이다. 그러나, 사용하는 투여량은 다수의 요인, 환자의 연령 및 성별, 치료하고자 하는 정확한 질환, 및 그의 경중도에 따라 달라질 것이다. 또한 투여 경로도 증상 및 그의 경중도에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 화합물은 루멘-지름을 증가시키는 양으로 경구 또는 주사를 통해 투여될 수 있다. 인간의 경우 투여량 범위는 일반적으로 0.005mg 내지 10g/일이다. 정제 또는 분리형 단위로 제공되는 다른 형태의 프레젠테이션은 통상 상기 투여량으로 또는 동량의 여러개, 예를 들면, 5mg 내지 500mg, 통상 약 10mg 내지 200mg를 포함하는 단위로 본 발명의 화합물의 양을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 카테터 또는 스텐트를 통해, 예를 들면, 내강내 스텐트를 사용하여 투여될 수 있다. 스텐트는 통상 혈관성형술의 일부로서 사용되고 있지만, 내강내 스텐트를 사용하여 신체 어느 관 개방을 유지하거나 조절할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 단독으로 또는 치료학적으로 활성인 화합물의 방출을 조절할 수 있는 조성물의 일부로서 사용될 수 있다. 화합물은 스텐트상에서 코팅되거나 스텐트의 일부로서 제조될 수 있다. 활성 화합물의 방출을 제한하기 위하여 층을 형성할 수 있거나 미국 특허 출원 제 20010029660 호 및 제 20010032014 호에 기술되어 있는 어느 방식으로 사용될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제중 유효량의 하나 이상의 상기-기술된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 또는 염을 대상에게 투여하여 상기 기술된 이상중 어느 것에 대하여 동물, 특히 포유동물, 더욱 특히, 인간, 말, 개, 및 소를 치료할 수 있다. 예를 들면, 경구, 비경구, 정맥내, 진피내, 피하 또는 국소로 적절한 경로를 사용하여 활성 물질을 투여할 수 있다.
활성 화합물은 치료하고자 하는 환자에서 심각한 독성 작용을 유발시키지 않으면서 환자에게 치료학적 유효량을 전달하기에 충분한 양으로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제내 포함된다. 상기 언급한 모든 이상에 대한 활성 화합물의 바람직한 투여량은 1일당 약 0.1 내지 500 mg/kg, 바람직하게 1 내지 100 mg/kg 범위이다. 약제학적으로 허용되는 프로드럭의 유효량 범위는 전달되는 모 화합물의 중량을 기초로 계산될 수 있다. 만약 유도체 자체가 활성을 나타내면, 유효 용량은 유도체 중량을 이용하여 상기한 바와 같이 추정되거나 당업자에게 공지된 기타 수단에 의해 추정한다.
전신 투여를 위해, 본 화합물은 제한하는 것을 아니지만, 단위 투여 형태 당 1 내지 3000 mg, 바람직하게는 5 내지 500 mg의 활성 성분을 포함하는 것을 포함하는 적절한 투여 형태로 편리하게 투여된다. 25-250 mg의 경구 투여량이 보통 편리하다. 활성 성분은 약 0.1 내지 100mM, 바람직하게는 약 1-10mM의 활성 성분의 피크 혈장 농도가 이루어지도록 투여되어야 한다. 이것은, 예를 들면 임의적으로 식염수 또는 수성 매질내의 활성 성분의 액제 또는 제제를 정맥내 주사하여 이루어지거나 활성 성분의 볼루스(bolus)로서 투여된다.
의약 조성물 내의 활성 성분의 농도는 의약의 흡수, 불활성화, 및 배설 속도뿐만 아니라 당업자에게 공지된 기타 인자에도 의존한다. 용량값은 치료될 병의 경중에 따라서도 변한다. 어떤 특정 환자에 대해, 특정한 용량 섭생은 개인의 필요 및 조성물을 투여하거나 감독하는 사람의 전문적 판단에 따라 시간이 흐름에 따라 조절되어야 하고, 본 명세서에서 규정된 농도 범위는 단지 예시적인 것이지 청구된 조성물의 범위나 수행을 제한하려는 의도가 아니다. 활성 성분은 한번에 투여되거나, 혹인 다양한 시간 간격으로 더 작은 용량으로 나누어질 수 있다.
경구용 조성물은 통상 불활성 희석제 또는 식용 담체를 포함한다. 이들은 젤라틴 캡슐에 싸여 있거나 정제로 압착된다. 치료적 경구 투여 목적을 위해, 활성 화합물은 부형제와 혼입될 수 있고 정제, 트로키, 또는 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 약제학적으로 적절한 결합제, 및/또는 어쥬반트 물질이 본 조성물의 일부로서 포함될 수 있다.
정제, 환제, 캅셀제, 트로키 등은 하기 성분중 어느 것, 또는 유사한 성질의 화합물을 포함할 수 있다: 미결정 셀룰로즈, 검 트라가칸트 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 락토스같은 부형제, 알긴산, 프리모겔(Primogel), 또는 옥수수 전분과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로테스(Sterotes)와 같은 활택제; 콜로이드성 실리콘 옥사이드와 같은 윤활제; 수크로스 또는 사카린과 같은 감미제; 또는 페파민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지 향료와 같은 풍미제. 복용 단위 형태가 캡슐인 경우, 상기 유형의 물질외에, 지방성 오일과 같은 액상 담체를 포함할 수 있다. 또한, 복용 단위 형태는 투여 단위의 물리적 형태를 변화시키는 다양한 다른 물질, 예를 들면, 당 코팅, 셀락, 또는 다른 장용제를 함유할 수 있다.
본 화합물이 엘릭서(elixir), 현탁제, 시럽, 웨이퍼, 츄잉검 등의 성분으로서 투여될 수 있다. 시럽은, 활성 성분에 부가적으로, 감미제로서 수크로스 및 특정 보존제, 염료 및 착색제 및 풍미제를 포함할 수 있다.
본 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 또는 염은 또한 다른 화합물은 소기의 작용에 손상을 주지 않는 다른 활성 물질, 또는 소기의 작용을 보충하는 물질, 예를 들면, 항생제, 항균제, 항염증제, 또는 다른 항바이러스제와 함께 투여될 수 있다. 활성 화합물은 지질 저하제, 예로서 프로부콜 및 니코틴산; 혈소판응집 저해제, 예로서 아스피린; 항혈전제예로서, 코우마딘; 칼슘 채널 차단제 예로서, 바라파밀, 딜티아젬, 및 니페디핀; 안지오텐신전환효소(ACE) 저해제 예로서, 캅토프릴 및 에날로프릴, 및 β-차단제 예로서, 프로파날롤, 테르부탈롤, 및 라베탈롤과 함께 투여될 수 있다. 화합물은 또한 비스테로이드성 항염증제 예로서, 이부프로펜, 인도메타신, 아스피린, 페노프로펜, 메페남산, 플푸페남산, 설린다크와 배합하여 투여될 수 있다. 화합물은 또한 코르티코스테로이드와 함께 투여될 수 있다.
비경구, 경피, 피하, 또는 국소 투여용으로 사용되는 액제 또는 현탁제는 하기의 성분을 포함할 수 있다: 주사용 물, 식염수 용액, 비휘발성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매과 같은 무균 희석제; 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤과 같은 항박테리아제; 아스코르브산 또는 소듐 바이설파이트와 같은 항산화제; 에틸렌디아민테트라아세트산과 같은 킬레이트제; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충액 및 염화나트륨 또는 덱스트로스와 같은 등장도 조절용 시약. 비경구용 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰플, 일회용 시린지 또는 다용량 바이알 내에 포함될 수 있다.
국소 투여용의 적절한 비히클 또는 담체는 공지되어 있고, 로션, 현탁제, 연고, 크림, 겔, 팅크제, 분무제, 분제, 페이스트, 저속-방출 경피용 패취, 천식용 에어로졸, 및 직작, 질내, 비강 또는 경구 점막 투여용 좌제를 포함한다.
국소 조성물에 농후제, 완화제 및 안정화제가 사용될 수 있다. 농후제의 예로 페트로라튬, 밀랍, 크산탄 검 또는 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨과 같은 보습제, 광유, 나로린 및 그의 듀초제촤 같은 완화제, 또는 스쿠알렌을 포함할 수 있다. 다수의 액제 및 연고는 상업적으로 이용가능하다.
천연 또는 합성 향미제 또는 감미제는 국소 작용을 위해 점막 표면에 적용되는 국소 제제의 맛을 증진시키기 위하여 첨가될 수 있다. 불활성 염료 또는 착색제는 특히 경구 점막 표면에 적용되도록 고안된 제제의 경우에 첨가될 수 있다.
임플란트 및 마이크로 캡슐화된 투여 시스템을 포함하는 방출 조절형 제제와 같이 급속 방출에 대하여 화합물을 보호하는 담체와 함께 제조될 수 있다. 생분해성, 생체적합성 폴리머, 예로서 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안하이드라이드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리아세트산을 사용할 수 있다. 상기 제제를 제조하는 다수의 방법이 특허출원되었거나 통상 본 분야의 기술자에게 잘 공지되어 있다.
정맥내 투여되는 경우, 바람직한 담체는 생리학적 식염수 또는 포스페이트 완충된 식염수(PBS)이다.
활성 화합물은 경피용 패치를 통해 투여될 수 있다. 경피용 패치를 제조하는 방법은 본 분야의 기술자에게 잘 공지되어 있다. 예: 참조: Brown, L. , and 1anger, R., Transdelmal Delivery of Drugs, Annual Review of Medicine, 39: 221-229(1988).
또다른 일면으로, 활성 화합물은 임플란트 및 마이크로 캡슐화된 투여 시스템을 포함하는 방출 조절형 제제와 같이 화합물이 신체로부터 급속하게 제거되지 못하도록 하는 담체와 함께 제조될 수 있다. 생분해성, 생체적합성 폴리머, 예로서 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안하이드라이드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리아세트산을 사용할 수 있다. 상기 제제를 제조하는 다수의 방법이 특허출원되었거나 통상 본 분야의 기술자에게 자명할 것이다. 상기 물질은 또한 Alza Corporation 및 Nova Pharmaceuticals, Inc.로부터 상업적으로 수득할 수 있다. 리포좀 현탁제 또한 약제학적으로 허용가능한 담체일 수 있다. 이는 본 분야의 기술자에게 공지되어 있는 방법, 예를 들면, U. S. Patent No. 4,522, 811에 기술되어 있는 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 리포좀 제제는 무기 용매중 적절한 리피드(들)(예: 스테아로일 포스파티딜 에탄올아민, 스테아로일 포스파티딜 콜린, 아라카도일 포스파티딜콜린, 및 콜레스테롤)을 용해시킨후 증발시켜 용기 표면상에 건성 리피드가 얇은 막으로 남게 하여 제조할 수 있다. 이어서, 활성 화합물 또는 그의 모노포스페이트, 디포스페이트, 및/또는 트리포스페이트 유도체의 수용액을 용기내로 도입시킨다. 이어서 유도체are then introduced into 용기. 용기 측면으로부터 리피드 물질들을 유리시키고 리피드 응집물을 분산시키기 위하여 손으로 와동시켜 리포좀 현탁제를 형성한다.
V. 병용 및 교대 치료법
본 발명의 화합물은 어느 소기의 치료 목적을 달성하기 위하여 다른 생물학적 활성 화합물과 배합될 수 있다. 예를 들면, 투여량 조절 및 의학적 모니터링을 통해, 본 발명의 배합물에 사용되는 치료학적 화합물의 각개 투여량은 단일치료법에 사용되는 치료학적 화합물의 투여량보다 낮을 것이다. 투여량을 낮춤으로써 단일요법과 비교할 때 각개 치료학적 화합물의 부작용을 감소시키는 것과 같은 잇점을 제공받을 것이다. 또한, 단일요법과 비교할 때 병용 치료법은 부작용이 거의 없기 때문에 치료 요법에 대한 환자의 치료 순응도는 더욱 높을 것이다.
또다르게 본 발명은 보충 효과 또는 작용의 보충 모드를 갖는 배합물로 사용될 것이다. 본 발명의 화합물은 결과를 증대시키기 위하여 상이한 생물학적 경로를 통해 콜레스테롤을 저하시키는 약물과 배합하여 투여될 수 있다. 예를 들면, 회장 담즙산 수송자(IBAT) 저해제는 빈번하게 LDL 리포프로테인을 저하시킬 뿐만 아니라, HDL 리포프로테인로 저하시킨다. IBAT 저해제 및 본 발명의 화합물의 치료학적 배합물은 각 용량을 최적으로 조절할 경우, LDL은 저하시키거 HDL은 유지시키거나 상승시킬 것이다.
본 발명의 화합물과 배합되어 사용되는 화합물은 광범위한 범위의 치료학적 화합물을 포함한다. IBAT 저해제는 예를 들면, 본 발명에서 사용되고 특허 출원 제 PCT/US95/10863 및 PCT/US97/04076에 기술되어 있다. 추가로 본 발명에 유용한 IBAT 저해제는 U. S. Application Serial No. 08/816,065에 기술되어 있다. 추가의 본 발명에 유용한 IBAT 저해제는 WO 98/40375, 및 WO 00/38725에 기술되어 있다. 추가의 본 발명에 유용한 IBAT 저해제는 U. S. Application Serial No. 08/816,065 및 미국 특허. 6,263, 342,6, 420,417, 6, 387, 924, 및 6, 107,494에 기술되어 있다.
또다른 일면으로, 2차 콜레스테롤 저하제는 스타틴이다. HDLc 증강 약물과 스타틴의 배합물은 상이한 기작, 즉, 콜레스테롤 생합성 경로에서 중요한 효소인 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 코엔자임 A(HMG CoA) 리덕타제를 저해하여 스타틴을 저하시키기 때문에 혈청 콜레스테롤을 저하시킴에 있어 시너지 또는 증가된 효과를 가져온다. 스타틴 간 콜레스테롤 생합성을 감소시켜 LDL 수용체의 생산을 증가시킴으로써 혈장내 총 및 LDL 콜레스테롤를 감소시킨다(Grundy, S. M. NewE7lgl. J. Med. 319, 24(1988); Endo, A. J. Lipid Res. 33, 1569(1992) ). 사용하는 약제 및 용량에 따라, 스타틴은 혈장 트리글리세리드 수준을 감소시킬 수 있고, HDLc를증가시킬 수 있다. 현재 시판중인 스타틴은 로바스타틴(Merck), 심바스타틴(Merck), 프라바스타틴(Sankyo and Squibb) 및 플루바스타틴(Sandoz)이다. 5번째 스타틴, 아토르바스타틴(Parke-Davis/Pfizer)이 스타틴 시장에 가장 최근에 출시된 것이다. 이들 또는 다른 스타틴중 어느 것을 배합물로 사용하여 본 발명의 약물을 기능적으로 개선시킬 수 있다.
하기 리스트에 바람직한 스타틴 및 그의 바람직한 투여 범위를 기술한다.
표 1
상표명 투여량 범위 일반 투여량 특허참조번호
진균 유도체 (mg/d) (mg/d)
로바스타틴 Mevacor 10-80 20-40 4,231, 938
프라바스타틴 Pravachol 10-40 20-40 4, 346,227
심바스타틴 Zocor 5-40 5-10 4, 739,073
합성 화합물
플루바스틴 Lescol 20-80 20-40 4, 739,073
하기 리스트에 일부 바람직한 스타틴의 화학식을 기술한다:
로바스타틴:[1[1a(R), 3 알파, 7 베타, 8 베타(2S, 4S), 8a 베타]]-1, 2,3, 7,8, 8a-헥사하이드로-3, 7- 디메틸-8-[2-(테트라하이드로-4-하이드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1-나프탈레닐-2-메틸부타노에이트
프라바스타틴 소듐: 1-나프탈렌-헵타노산, 1, 2,6, 7, 8a-헥사하이드로- 베타, 델타, 6- 트리하이드록시-2-메틸-8-(2-에틸-1-옥시부톡시)-1-,모노소듐 염[1S-[1 알파(베타 s, 델타 S), 2 알파, 6 알파, 8 베타(R), 8a 알파 심바스타틴: 부타노산, 2,2-디메틸-, 1, 2,3, 7,8, 8a-헥사하이드로-3, 7-디메틸-8-[2 테트라하이드로-4-하이드록시-6-옥소-2H-피란-2-일) 에틸]-1-나프탈레닐 에스테르[1S-[1 알파, 3 알파, 7 베타, 8 베타,(2S, 4S), -8a 베타 소듐 플루바스타틴:[R, S-(E)]-(+/-)-7-[3(4-플루오로페닐]-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]- 3,5-디하이드록시-6-헵테노산, 모노소듐 염
다른 스타틴, 및 기술되어 있는 참조 문헌을 하기 기술한다.
표 2
스타틴 참조문헌
아토르바스타틴 미국 특허 출원 제 5,273, 995호
세리바스타틴(Baycol) 미국 특허 출원 제 5,177, 080호
메바스타틴 미국 특허 출원 제 3,983, 140호
세리바스타틴 미국 특허 출원 제 5,502, 199호
벨로스타틴 미국 특허 출원 제 4,448, 784호
콤벡틴 미국 특허 출원 제 4,804, 770호
달바스타틴 EP 738510 A2호
플루인도스타틴 EP 363934 A1호
디하이드로콤팍틴 미국 특허 출원 제 4,450, 171호
다른 스타틴은 리바스타틴, SDZ-63,370(Sandoz), CI-981(W-L). HR-780, L- 645,164, CL-274,471, 알파-, 베타-, 및 감마-토코트리에놀,(3R, 5S, 6E) -9,9-비스(4-플루오로- 페닐) -3, 5-디하이드록시-8-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-6,8-노나디에놀산, L-아르기닌 염,(S)-4-[[2-[4-(4-플루오로페닐)-5-메틸-2-(1-메틸에틸)-6-페닐-3-피리디닐]에테닐] - 하이드록시포스피닐]-3-하이드록시부타노산, 디소듐 염, BB-476,(British Biotechnology), 디하이드로콤팍틴,[4R-[4 알파, 6 베타(E)]]-6-[2-[5-(4-플루오로페닐)-3-(1- 메틸에틸)-1-(2-피리디닐)-1H-피라졸-4-일] 에테닐] 테트라하이드로-4-하이드록시-2H-피란-2- 온, 및 1H-피롤-1-헵타노산, 2-(4-플루오로페닐)-베타, 델타-디하이드록시-5-(1- 메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노) 카보닐] 칼슘염[R-(R*, R*) ]을 포함한다.
그러나, 본 발명은 상기 스타틴으로 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다.
상기 나타낸 바 합성적으로도 제조될 수 있지만, 자연발생 스타틴은 피튠 울티멈(Pythium ultimum), 모나쿠스 루버(Monacus ruber), 페니실리움 시트리넘(Penicillium citirnum), 페니실리움 브레시콤팍툼(Penicillium brevicompactum) 및 아스페르길러스 테레우스(Aspergillus terreus)로부터 분리된 진균 대상물의 유도체이다(ML-236B/ 콤팍틴/모노칼린 K)이다. 스타틴 유도체는 문헌에 잘 공지되어 있고, 미국 특허 출원 제 4,397, 786에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다. 다른 방법은 The Peptides: Vol. 5, Analysis, Synthesis, Biology; Academic Press NY(1983) ; and by Bringmann et al. in Synlett(5), pp. 253-255(1990)을 인용한다.
따라서, 본 명세서에서 사용되는 용어 스타틴은 HMG-CoA 리덕타제상의 기질 결합 부위에 대하여 3-하이드록시-3-메틸글루타르산(HMG) CoA과 경쟁하여 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 코엔자임 A(HMG CoA) 리덕타제를 저해하는 모든 자연발생 또는 합성 펩티드를 포함한다. 스타틴이 이 생물학적 경로를 통해 작용하는지 여부를 측정하는 에세이는 미국 특허 출원 제 4,231, 938, 칼럼 6, 및 WO 84/02131 30-33쪽에 기술되어 있다.
본 발명의 배합물 및 방법에서 유용한 MTP 저해제 화합물은 매우 다양한 구조 및 기능을 포함한다. 본 발명에서 사용되는 특히 관심의 대상이 되는 MTP 저해제는 WO 00/38725 및 미국 특허. 6,458, 851 및 6,458, 850에 기술되어 있다. 이 치료학적 화합물에 대한 설명은 Science, 282, 23 October 1998, pp. 751-754에서 찾을 수 있다.
본 발명의 배합물 및 방법에서 유용한 콜레스테롤 흡수 길항제 화합물은 매우 다양한 구조 및 기능을 포함한다. 본 발명에서 사용되는 특히 관심의 대상이 되는 콜레스테롤 흡수 길항제 화합물은 미국 특허 출원 제 5,767, 115에 기술되어 있다. 본 발명에서 유용한 추가의 콜레스테롤 흡수 길항제 화합물 및, 그러한 콜레스테롤 흡수 길항제 화합물을 제조하는 방버은 미국 특허 출원 제 5,631, 365에 기술되어 있다.
본 발명의 배합 요법에 적절한 다수의 피토스테롤은[Ling and Jones in"디etary 피토스테롤s: A Review of Metabolism, Benefits and Side Effects,"Life Sciences, 57(3), 195-206(1995)]에 기술되어 있다. 제한하지 않고, 본 발명의 배합물에 사용되는 특정의 피토스테롤은 클로피브레이트, 페노피브레이트, 시프로피브레이트, 벤자피브레이트, 겜피브로질이다. 하기 화합물의 구조는 WO 00/38725에 찾을 수 있다.
피토스테롤은 또한 일반적으로 Nes(Physiology and Biochemistry of Sterols, American Oil Chemists'Society, Champaign, Ill., 1991, 표 7-2)을 참고한다. 특히 본 발명의 배합물에서 사용하기 위한 피토스테롤중 바람직한 것은 포화된 피토스테롤 또는 스타놀이다. 추가의 스타놀 또한 Nes(Id.)에 기술되어 있고 본 발명의 배합물에 유용하다. 본 발명의 배합물에서, 피토스테롤은 바람직하게 스타놀을 포함한다. 바람직한 일면에서 스타놀은 캄페스타놀이다. 또다른 바람직한 일면에서 스타놀은 콜레스타놀이다. 또다른 바람직한 일면에서 스타놀은 클리오나스타놀. 또다른 바람직한 일면에서 스타놀은 코프로스타놀이다. 또다른 바람직한 일면에서 스타놀은 22, 23-디하이드로브라시카스타놀이다. 또다른 바람직한 일면에서 스타놀은 에피콜레스타놀이다. 또다른 바람직한 일면에서 스타놀은 푸코스타놀이다. 또다른 바람직한 일면에서 스타놀은 스티그마스타놀이다.
본 발명의 또다른 일면은 본 발명의 화합물 및 또다른 HDLc 증강제의 치료학적 배합물을 포함한다. 일면으로, 2차 HDLc 증진제는 CETP 저해제일 수 있다. 본 발명에서 유용한 각개 CETP 저해제 화합물은 별도로 WO 00/38725에 기술되어 있다. 본 발명에서 유용한 다른 각개의 CETP 저해제 화합물은 별도로 WO 99/14174, EP818448, WO 99/15504, WO 99/14215, WO 98/04528, WO 00/17166 및 미국 특허. 6,462, 091,6, 458,852, 6, 458, 850,6, 458, 803, 및 6,458, 849에 기술되어 있다. 본 발명에서 유용한 다른 각개의 CETP 저해제 화합물은 별도로 WO 00/18724, WO 00/18723, 및 WO 00/18721에 기술되어 있다. 본 발명에서 유용한 다른 각개의 CETP 저해제 화합물은 별도로 WO 98/35937에 기술되어 있다. 본 발명에서 유용한 특정의 CETP 저해제 화합물은 The discovery of New Cholesteryl 에스테르 Transfer Protein 저해제(Sikorski et al. , Curr. Opin. Drug disc. & Dev. , 4(5): 602-613(2001))에 기술되어 있다.
또다른 일면으로, 2차 HDLc 증진제는 피브린산 유도체이다. 본 발명의 배합물 및 방법에서 유용한 피브린산 유도체는 매우 다양한 구조 및 기능을 포함한다. 본 발명에서 사용되는 특히 관심의 대상이 되는 피브린산 유도체는 표 3에 기술한다. 표 3의 치료학적 화합물은 본 발명에서 다양한 형태, 예로서, 산 형태, 염 형태, 라세메이트, 에난티오머, 쌍성이온(zwitterion) 및 타우토머로 사용될 수 있다.
표 3
일반명칭 CAS 등록 명칭 각 화합물에 대한 미국특허 참조 번호
클로피브레이트 637-07-0 3, 262,850
페노피브레이트 49562-28-9 4, 058,552
시프로피브레이트 52214-84-3 3, 948,973
벤자피브레이트 41859-67-0 3, 781,328
겜피브로질 25182-30-1 3, 674,836
본 발명의 또다른 일면은 본 발명의 화합물 및 고혈압제의 치료학적 배합물을 포함한다. 고혈압은 혈압이 높은 것으로 정의된다. 일반적으로 성인에서 수축기의 혈압이 지속적으로 140 mmHg 초과이거나 이완기의 혈압이 90 mmHg 초과인 경우 고혈압으로 분류된다. 장기간의 심혈관 사망에 대한 위험성은 지속적인 혈압과 직접적으로 관련하여 증가한다(E. Braunwald, Heart 디sease, 5th ed. , W. B. Saunders & Co. , Phi1adelphia, 1997, pp. 807-823. ) 혈압은 심장 박출량 및 혈관계의 말초저항의 함수이고 이는 하기식으로 나타낼 수 있다:
BP = CO X PR
(여기에서, BP = 혈압, CO = 심장 박출량, 및 PR = 말초저항(Id., p. 816.). 말초저항에 작용하는 요인은 비만 및/또는 기능 수축을 포함한다. 심장박출량에 작용하는 요인은 정맥 수축을 포함한다. 혈관의 기능 수축은 혈관 내부 지름을 감소시키는 혈관벽의 비후를 포함하는 다양한 요인에 의해 유발될 수 있다. 수축기 혈압에 작용하는 또다른 요인은 대동맥 경축이다(Id., p. 811.).
고혈압 및 죽상경화증 또는 다른 고지질혈증 증상이 환자에 함께 나타난다. 특정의 고지질혈증 증상의 예로서, 죽상경화증은 고혈압에 직접 또는 간접적으로 영향을 줄 수 있다. 예를 들면, 죽상경화증은 빈번하게 혈관 내부 지름을 감소시킨다. 또한, 죽상경화증은 대동맥을 포함하는 혈관의 경축을 증가시킨다. 혈관 내부 지름의 감소 및 혈관의 경축 모두 고혈압의 원인이 되는 요인이다.
심근경색은 산소 제한으로부터 유래되는 심장 근육 세포의 괴사이며, 이는 통상 환부 조직에 혈액 공급이 차단됨으로써 유발된다. 예를들면, 고지혈증 또는 고콜레스테롤혈증은 죽상경화판의 형성을 유발하고 혈액의 흐름을 폐홰시킴으로써 심근경색을 유발할 수 있다(Id., pp. 1185-1187. ). 심근경색에 대한 또다른 위험 요인은 고혈압이다(Id., p. 815. ). 다시 말하면, 고혈압 및 고지혈증 예로서, 죽상경화증 또는 고콜레스테롤혈증은 일제히 심근경색을 유발한다.
심장동맥성 심질환이 고지혈증 및 고혈압을 포함하는 다중 요인에 의해 유발되거나 악화되는 또다른 질환이다. 고지혈증 및 고혈압을 조절하는 것이 심장동맥성 심질환의 증상 또는 질환 진행을 조절하는데 있어 중요하다.
협심증은 심장에 혈액 공급이 감소할 경우 유발되는 급성 흉통이다. 심근허열로서 심장에 혈액 공급의 감소가 공지되어 있다. 협심증은 예를 들면, 대동맥 협착증, 폐 협착증 및 심실비대의 결과일 수 있다. 몇몇 항고혈압제, 예를 들면 암포디핀이 말초저항을 감소시킴으로써 협심증을 조절한다.
본 발명에 유용한 일부 항고혈압제를 제한한지 않고 표 4에 나타내다. 다양한 화학적 구조물이 본 발명의 배합물에서 항고혈압제로서 유용하고, 상기 약제는 다양한 기작에 의해 작용할 수 있다. 예를 들면, 제한하지 않고, 유용한 항고혈압제는 아드레날린 차단제, 혼합된 알파/베타 아드레날린 차단제, 알파 아드레날린 차단제, 베타 아드레날린 차단제, 아드레날린자극제, 안지오텐신전환효소(ACE) 저해제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 이뇨제, 또는 혈관증가제를 포함한다. 본 발명에 유용한 추가의 항고혈압제는 R. Scott in U. S. Patent Application No. 60/057,276(PCT Patent Application No. WO 99/11260의 우선권)에 기술되어 있다.
표 4
항고혈압제 분류 화합물명 통상의 투여량
아드레날린 차단제 페녹시벤즈아민 1-250 mg/일
아드레날린 차단제 구나드렐 5-60 mg/일
아드레날린 차단제 구아네티딘
아드레날린 차단제 레서핀
아드레날린 차단제 테라조신 0.1-60mg/일
아드레날린 차단제 프라조신 0.5-75mg/일
아드레날린 차단제 폴리티아졸 0.25-10mg/일
아드레날린 자극제 메틸도파 100-4000 mg/일
아드레날린 자극제 메틸도파테 100-4000 mg/일
아드레날린 자극제 클로니딘 0.1-2.5 mg/일
아드레날린 자극제 클로르타리돈 10-50 mg/일
아드레날린 차단제 구안파신 0.25-5 mg/일
아드레날린 자극제 구안벤즈 2-40 mg/일
아드레날린 자극제 트리메타판
알파/베타 아드레날린 차단제 카르베디롤 6-25 1일 2회
알파/베타 아드레날린 차단제 바레타롤 10-500 mg/일
항고혈압제 분류 화합물명 통상의 투여량
베타 아드레날린 차단제 프로프라놀롤 10-1000 mg/일
베타 아드레날린 차단제 메토프롤롤 10-500 mg/일
알파 아드레날린 차단제 독사조신 1-16 mg/일
알파 아드레날린 차단제 펜톨아민
안지오텐신 전환 효소 저해제 퀴나프릴 1-250 mg/일
안지오텐신 전환 효소 저해제 페린도프릴 에르부민 1-25 mg/일
안지오텐신 전환 효소 저해제 라미프릴 0.25-20 mg/일
안지오텐신 전환 효소 저해제 캡토프릴 6-50 mg 1일 2회 또는 3회
안지오텐신 전환 효소 저해제 트랜도라프릴 0.25-25 mg/일
안지오텐신 전환 효소 저해제 포시노프릴 2-80 mg/일
안지오텐신 전환 효소 저해제 리시노프릴 1-80 mg/일
안지오텐신 전환 효소 저해제 모엑시프릴 1-100 mg/일
안지오텐신 전환 효소 저해제 에나라프릴 2.5040 mg/일
안지오텐신 전환 효소 저해제 베나제프릴 10-80 mg/일
안지오텐신 II 수용체 길항제 칸데사르탄 시렉세틸 2-32 mg/일
안지오텐신 II 수용체 길항제 인베사르탄
안지오텐신 II 수용체 길항제 로사르탄 10-100 mg/일
항고혈압제 분류 화합물명 통상의 투여량
안지오텐신 II 수용체 길항제 발사르탄 20-600mg/일
칼슘 채널 차단제 베라파밀 100-600mg/일
칼슘 채널 차단제 딜티아젬 150-500mg/일
칼슘 채널 차단제 니페디핀 1-200mg/일
칼슘 채널 차단제 니모디핀 5-500mg/일
칼슘 채널 차단제 델로디핀
칼슘 채널 차단제 니카르디핀 1-20mg/hr i.v;5-100mg/일 경구
칼슘 채널 차단제 이스라디핀
칼슘 채널 차단제 암로디핀 2-10mg/일
이뇨제 하이드로클로로티아지드 5-100mg/일
이뇨제 클로로티아지드 250-2000mg 1일2회 또는3회
이뇨제 푸로세미드 5-1000mg/일
이뇨제 부메타미드
이뇨제 에타크린산 20-400mg/일
이뇨제 아미로리드 1-20mg/일
이뇨제 트리아메테렌
이뇨제 스피로노락톤 5-1000mg/일
이뇨제 에플레레논 10-150mg/일
혈관확장제 하이드랄아진 5-300mg/일
혈관확장제 미녹시딜 1-100mg/일
혈관확장제 디아족시드 1-3mg/kg
혈관확장제 니트로프루시드
본 발명의 배합물에 사용되는 추가의 칼슘 채널 차단제는 제한하지 않고, 표 5에 나타낸 것을 포함한다.
표 5
화합물명 참고문헌
베프리딜 미국 특허 출원 제 3,962호, 238 또는 U. S. Reissue No. 30,577
클렌티아젬 미국 특허 출원 제 4,567, 175호
딜티아젬 미국 특허 출원 제 3,562, 257호
펜딜린 미국 특허 출원 제 3,262, 977호
갈로파밀 미국 특허 출원 제 3,261, 859호
미베프라딜 미국 특허 출원 제 4,808, 605호
프레닐아민 미국 특허 출원 제 3,152, 173호
세모티아딜 미국 특허 출원 제 4,786, 635호
테로딜린 미국 특허 출원 제 3,371, 014호
베라파밀 미국 특허 출원 제 3,261, 859호
아라니핀 미국 특허 출원 제 4,572, 909호
바미디핀 미국 특허 출원 제 4,220, 649호
베니디핀 유럽특허 출원 제 106,275호
실니디핀 미국 특허 출원 제 4,672, 068호
에포니디핀 미국 특허 출원 제 4,885, 284호
엘고디핀 미국 특허 출원 제 4,962, 592호
페로디핀 미국 특허 출원 제 4,264, 611호
이스라디핀 미국 특허 출원 제 4,466, 972호
라시디핀 미국 특허 출원 제 4,801, 599호
레르카니디핀 미국 특허 출원 제 4,705, 797호
마니디핀 미국 특허 출원 제 4,892, 875호
니카르디핀 미국 특허 출원 제 3,985, 758호
니펜디핀 미국 특허 출원 제 3,485, 847호
닐바디핀 미국 특허 출원 제 4,338, 322호
니모디핀 미국 특허 출원 제 3,799, 934호
니솔디핀 미국 특허 출원 제 4,154, 839호
니트렌디핀 미국 특허 출원 제 3,799, 934호
화합물명 참조문헌
신나리진 미국 특허 출원 제 2, 882, 271호
플루나리진 미국 특허 출원 제 3,773, 939호
리도플라진 미국 특허 출원 제 3,267, 104호
로메리진 미국 특허 출원 제 4,663, 325호
벤시클란 헝가리 특허 출원 제 151,865호
에타페논 독일 특허 출원 제 1,265, 758호
페르헥실린 영국 특허 출원 제 1,025, 578호
본 발명의 배합물에 사용되는 추가의 AIC 저해제는 제한하지 않고, 표 6에 나타낸 것을 포함한다.
표 6
화합물명 참조문헌
알라세프릴 미국 특허 출원 제 4,248, 883호
벤나제프릴 미국 특허 출원 제 4,410, 520호
캅토프릴 미국 특허. 4,046, 889 및 4,105, 776호
세로나프릴 미국 특허 출원 제 4,452, 790호
델라프릴 미국 특허 출원 제 4,385, 051호
에날라프릴 미국 특허 출원 제 4,374, 829호
포시노프릴 미국 특허 출원 제 4,337, 201호
이마다프릴 미국 특허 출원 제 4,508, 727호
리시노프릴 미국 특허 출원 제 4, 555, 502호
모벨토프릴 벨기에 특허 출원 제 893,553호
페린도프릴 미국 특허 출원 제 4,508, 729호
퀴나프릴 미국 특허 출원 제 4,344, 949호
라미프릴 미국 특허 출원 제 4,587, 258호
스피라프릴 미국 특허 출원 제 4,470, 972호
테모카프릴 미국 특허 출원 제 4,699, 905호
트랜도라프릴 미국 특허 출원 제 4,933, 361호
본 발명의 배합물에 사용되는 추가의 베타 아드레날린 차단체는 제한하지 않고, 표 7에 나타낸 것을 포함한다.
표 7
화합물명 참조문헌
아세부톨 미국 특허 출원 제 3,857, 952호
알프레놀롤 네덜란드 특허 출원 제 6,605, 692호
아모설랄롤 미국 특허 출원 제 4,217, 305호
아로티놀롤 미국 특허 출원 제 3,932, 400호
아테놀롤 미국 특허 출원 제 3,663, 607 또는미국 특허 출원 제 3,836, 671호
부푸놀롤 미국 특허 출원 제 3,853, 923호
베탁솔롤 미국 특허 출원 제 4,252, 984호
베반톨롤 미국 특허 출원 제 3,857, 981호
비소프롤롤 미국 특허 출원 제 4,171, 370호
보핀돌롤 미국 특허 출원 제 4,340, 641호
부쿠몰롤 미국 특허 출원 제 3,663, 570호
부페톨롤 미국 특허 출원 제 3,723, 476호
부푸랄롤 미국 특허 출원 제 3,929, 836호
부니틀롤롤 미국 특허. 3,940, 489 및미국 특허 출원 제 3,961, 071호
부프란돌롤 미국 특허 출원 제 3,309,406호
부티리딘 하이드로클로라이드 프랑스 특허 출원 제 1,390, 056호
부토피롤롤 미국 특허 출원 제 4,252, 825호
카라졸롤 독일 특허 출원 제 2,240, 599호
카르테올롤 미국 특허 출원 제 3,910, 924호
카르베딜롤 미국 특허 출원 제 4,503, 067호
셀리프롤롤 미국 특허 출원 제 4,034, 009호
세타몰롤 미국 특허 출원 제 4,059, 622호
클로라놀롤 독일 특허 출원 제 2,213, 044호
디레발롤 Clifton 등의 Journal of Medicinal Chemistry, 1982 25,670
화합물명 참조문헌
에파놀롤 유럽 특허 출원 제 41,491호
인데놀롤 미국 특허 출원 제 4,045, 482호
라베타롤 미국 특허 출원 제 4,012, 444호
레보부톨롤 미국 특허 출원 제 4,463, 176호
메핀돌롤 Seeman등의 Helv. Chim. Acta, 1971,54, 241
메티프라놀롤 체코슬로바키아 특허 출원 제 128,471호
메토프롤롤 미국 특허 출원 제 3,873, 600호
모프롤롤 미국 특허 출원 제 3, 501, 769호
나돌롤 미국 특허 출원 제 3,935, 267호
니독솔롤 미국 특허 출원 제 3,819, 702호
네비발롤 미국 특허 출원 제 4,654, 362호
니프라딜롤 미국 특허 출원 제 4, 394, 382호
옥세프레놀롤 영국 특허 출원 제 1,077, 603호
페르부톨롤 미국 특허 출원 제 3,551, 493호
핀돌롤 스위스 특허 출원 제 469,002 및스위스 특허 출원 제 472,404호
프락톨롤 미국 특허 출원 제 3,408, 387호
프로네탈롤 미국 특허 출원 제 909,357호
프로프라놀롤 미국 특허. 3,337, 628 및미국 특허. 3,520, 919호
소탈롤 Uloth 등의 Journal of Medicinal Chemistry, 1966,9, 88
수피날롤 독일 특허 출원 제 2,728, 641호
타린돌 미국 특허. 3,935, 259 및미국 특허. 4,038, 313호
테르타톨롤 미국 특허 출원 제 3,960, 891호
틸리솔롤 미국 특허 출원 제 4,129, 565호
티몰롤 미국 특허 출원 제 3,655, 663호
토리프롤롤 미국 특허 출원 제 3,432, 545호
크시베놀롤 미국 특허 출원 제 4,018, 824호
본 발명의 배합물에 사용되는 추가의 알파 아드레날린 차단제는 제한하지 않고, 표 8에 나타낸 것을 포함한다.
표 8
화합물명 참조문헌
아모술랄롤 미국 특허 출원 제 4,217,307호
아로티놀롤 미국 특허 출원 제 3,932,400호
다피프라졸 미국 특허 출원 제 4,252,721호
독사조신 미국 특허 출원 제 4,188,390호
펜스피리드 미국 특허 출원 제 3,399,192호
인도라민 미국 특허 출원 제 3,527,761호
라베탈롤 미국 특허 출원 제 4,012,444호
나프토피딜 미국 특허 출원 제 3,997,666호
니세르골린 미국 특허 출원 제 3,229,943호
프라조신 미국 특허 출원 제 3,511,836호
탐술로신 미국 특허 출원 제 4,703,063호
토라조린 미국 특허 출원 제 2,161,938호
트리마조신 미국 특허 출원 제 2,161,938호
요힘빈 Raymond-Hamet, J. Pharm. Chim.,19,209(1934)
본 발명의 배합물에서 사용되는 추가의 안지오텐신 II 수용체 길항제는 제한하지 않고 표 9에 제시된 것을 포함한다:
표 9.
화합물명 참조문헌
칸데사르탄 미국 특허 출원 제 5,196, 444호
에프로사르탄 미국 특허 출원 제 5,185, 351호
이르베사르탄 미국 특허 출원 제 5,270, 317호
로사르탄 미국 특허 출원 제 5,138, 069호
발사르탄 미국 특허 출원 제 5,399, 578
본 발명의 배합물에서 사용되는 추가의 혈관증가제는 제한하지 않고 표 10에 제시된 것을 포함한다:
표 10.
화합물명 참조문헌
알루미늄 니코티네이트 미국 특허 출원 제 2,970, 082
아모트리펜 미국 특허 출원 제 3,010, 965
바메탄 Corrigan등의 Journal of the American Chemical Society, 1945, 67,1894
벤시클란 헝가리 특허 출원 제 151,865
벤다졸 J. Chem. Soc. , 1968,2426
벤푸로딜 헤미숙시네이트 미국 특허 출원 제 3, 355, 463
벤지오다론 미국 특허 출원 제 3,012, 042
베타히스틴 Walter등의 Journal of the American Chemical Society, 1941,63, 2771
브라디키닌 Hamburg 등의 Arch. Biochem. Biophys. , 1958,76, 252
브라빈카민 미국 특허 출원 제 4,146, 643
부페니오드 미국 특허 출원 제 3,542, 870
부플로메딜 미국 특허 출원 제 3,895, 030
부탈아민 미국 특허 출원 제 3,338, 899
세티에딜 프랑스 특허 출원 제 1,460, 571
화합물명 참조문헌
클로라시진 영국 특허 출원 제 740,932호
클로모나르 미국 특허 출원 제 3, 282, 938호
시클로니케이트 독일 특허 출원 제 1,910, 481호
시네파지드 벨기에 특허 출원 제 730,345호
신나리진 미국 특허 출원 제 2,882, 271호
시티콜린 Kennedy 등의 Journal of the American Chemical Society, 1955, 77,250 또는 Kennedy, Journal of Biological Chemistry, 1956,222, 185에 기술된 바와 같이 합성
클로벤푸랄 영국 특허 출원 제 1,160, 925호
클로니트레이트 참조 Annalen, 1870,155, 165
클로리크로멘 미국 특허 출원 제 4,452, 811호
시클란델레이트 미국 특허 출원 제 2,707, 193호
디이소프로필아민디클로로아세테이트 디클로로아세트산을 디이소프로필 아민으로 중화
디이소프로필아민디클로로아세테이트 영국 특허 출원 제 862,248호
디아젭 미국 특허 출원 제 3,532,685호
디피리다몰 영국 특허 출원 제 807,826호
드로프레닐아민 독일 특허 출원 제 2,521, 113호
에부마모닌 Hermann등의 Journal of the American Chemical Society, 1979,101, 1540
에플록세이트 영국 특허 출원 제 803,372 및 824, 547호
에레도이신 영국 특허 출원 제 984, 810호
에리트리틸 본 분야의 기술자에게 공지되어 있는 방법에 따라 에리트리톨을 니트르화하여 제조할 수 있다. 예로서, Merck Index을 참조
화합물명 참조문헌
에타페논 독일 특허 출원 제 1,265, 75 8호
파수딜 미국 특허 출원 제 4,678, 783호
펜딜린 미국 특허 출원 제 3,262, 977호
페녹세딜 미국 특허 출원 제 3, 818, 021 또는 독일 특허 출원 제 1,964, 712호
플로레딜 독일 특허 출원 제 2,020, 464호
플루나리진 독일 특허 출원 제 1,929, 330 또는 프랑스 특허 출원 제 2,014, 487호
플루나리진 미국 특허 출원 제 3,773, 939호
간글레펜 U. S. S. R. 특허 출원 제 115,905호
헤프로니케이트 미국 특허 출원 제 3, 384, 642호
헥스에스트롤 미국 특허 출원 제 2,357, 985호
헥소벤딘 미국 특허 출원 제 3,267, 103호
이부딜라스트 미국 특허 출원 제 3,850, 941호
이펜프로딜 미국 특허 출원 제 3,509, 164호
일로프로스트 미국 특허 출원 제 4,692, 464호
이노시톨 Badgett 등의 Journal of the American Chemical Society, 1947,69,2907
이속스수프린 미국 특허 출원 제 3,056,836호
이트라민 토실레이트 스위스 특허 출원 제 168,308호
칼리딘 Biochem. Biophys. Re & Commun.,1961,6, 210
칼리크레인 독일 특허 출원 제 1, 102,973호
켈린 Baxter등의 Journal of the Chemical Society, 1949, S 30
리도피아진 미국 특허 출원 제 3,267, 104호
로메리진 미국 특허 출원 제 4,663, 325호
만니톨 헥사니트레이트 본 분야의 기술자에게 공지되어 있는 방법에 따라 에리트리톨을 니트르화하여 제조할 수 있다.
화합물명 참조문헌
메디바진 미국 특허 출원 제 3,119, 826호
목시실리트 독일 특허 출원 제 905, 738호
나프로닐 미국 특허 출원 제 3,334, 096호
니카메테이트 Blicke & Jenner, J.Am Chem,Soc., 645,1722(1942)
니세르골린 미국 특허 출원 제 3, 228, 943호
니코푸라노스 미국 특허 출원 제 3,366,523호
니모디핀 미국 특허 출원 제 3,799, 934호
니트로글리세린 Sobrero, Ann. , 64,398(1847)
닐리드린 미국 특허. 2,661, 372 및 2,661, 373호
파파베린 Goldberg, Chem. Prod. Chem. News,1954,17, 371
펜타에리트리톨 테트라니트레이트 미국 특허 출원 제 2,370, 437호
펜티필린 독일 특허 출원 제 860,217호
펜톡시필린 미국 특허 출원 제 3,422, 107호
펜트리니트롤 독일 특허 출원 제 638, 422-3호
페르헥실린 영국 특허 출원 제 1,025, 578호
피메필린 미국 특허 출원 제 3,350, 400호
피리베딜 미국 특허 출원 제 3,299, 067호
프레닐아민 미국 특허 출원 제 3,152, 173호
프로파틸 니트레이트 프랑스 특허 출원 제 1,103, 113호
프로스타글란딘 EI Merck Index, Twelfth Edition, Budaved, Ed. , New Jersey, 1996, p. 1353본 분야의 기술자에게 공지되어 있는 방법에 를 참고하는 방법에 의해 제조할 수 있다
술록티딜 독일 특허 출원 제 2,334, 404호
티노페드린 미국 특허 출원 제 3,563, 997호
톨라조린 미국 특허 출원 제 2,161, 938호
트라피딜 독일 특허 출원 제 55,956호
트리크로밀 미국 특허 출원 제 2,769, 015호
화합물명 참조문헌
트리메타지딘 미국 특허 출원 제 3,262, 852호
트롤니트레이트 포스페이트 프랑스 특허 출원 제 984,523 또는 독일 특허 출원 제 830,955호
빈카민 미국 특허 출원 제 3,770, 724호
빈포세틴 미국 특허 출원 제 4,035, 750호
빈뮈딜 미국 특허 출원 제 2,500, 444호
비스나딘 미국 특허. 2,816, 118 및 2,980, 699호
크산티놀 니아시네이트 독일 특허 출원 제 1, 102, 750 또는 Korbonits et al., Acta. Pharm. Hung. , 1968,38, 98
본 발명의 배합물에서 사용되는 추가의 이뇨제는 제한하지 않고 표 11에 제시된 것을 포함한다:
표 11
화합물명 참고문헌
아세타졸아미드 미국 특허 출원 제 2,980, 676호
알티아지드 영국 특허 출원 제 902,658호
아마노진 오스트리아 특허 출원 제 168,063호
암부시드 미국 특허 출원 제 3,188, 329호
아밀로리드 벨기에 특허 출원 제 639,386호
아르부틴 Tschb & habln, Annalen, 1930,479,303
아조세미드 미국 특허 출원 제 3,665, 002호
벤드로플루메티아지드 미국 특허 출원 제 3,265, 573호
벤트티아지드 McManus et al., 136th Am. Soc.Meeting(At1antic City, September 1959). Abstract of Papers, pp 13-0
벤질하이드로-크롤로티아지드 미국 특허 출원 제 3,108, 097호
부베타니드 미국 특허 출원 제 3,634, 583호
화합물명 참조문헌
부타졸아미드 영국 특허 출원 제 769,757호
부티아지드 영국 특허 출원 제 861, 367 및 885,078호
클로르아미노펜아미드 미국 특허. 2,809, 194, 2,965, 655 및 2,965, 656호
클로라자닐 오스트리아 특허 출원 제 168,063호
클로로티아지드 미국 특허. 2, 809, 194 및 2,937, 169호
클로르티아리돈 미국 특허 출원 제 3,055, 904호
클로펜아미드 Olivier, Rec. Trav. Chim. , 1918, 37,307
클로파미드 미국 특허 출원 제 3,459, 756호
클로렉솔론 미국 특허 출원 제 3,183, 243호
사이클로펜티아지드 벨기에 특허 출원 제 587,225호
사이클로티아지드 Whitehead et al., Journal of Organic Chemistry, 1961,26, 2814
디설파미드 영국 특허 출원 제 851,287호
에피티아지드 미국 특허 출원 제 3,009, 911호
에타크린산 미국 특허 출원 제 3,255, 241호
에티아지드 영국 특허 출원 제 861, 367호
에톡솔아미드 영국 특허 출원 제 79-5, 174호
에토졸린 미국 특허 출원 제 3,072, 653호
펜퀴존 미국 특허 출원 제 3,870, 720호
푸로세미드 미국 특허 출원 제 3, 058, 882호
하이드라카르바진 영국 특허 출원 제 856,409호
하이드로클로로티아지드 미국 특허 출원 제 3,164, 588호
하이드로플루메티아지드 미국 특허 출원 제 3,254, 076호
인다파미드 미국 특허 출원 제 3,565, 911호
이소소르비드 미국 특허 출원 제 3,160, 641호
만니톨 미국 특허 출원 제 2,642, 462 ;또는 2,749, 371 ; 또는 2,759, 024호
화합물명 참조문헌
메프루시드 미국 특허 출원 제 3,356, 692호
메타졸아미드 미국 특허 출원 제 2,783, 241호
메틸클로티아지드 Close et al., Journal of the American Chemical Society, 1960,82, 1132호
메티크란 프랑스 특허 출원 제 M2790 및 1,365, 504호
메토칼콘 Freudenberg등의 Ber. , 1957,90,957
메톨라존 미국 특허 출원 제 3,360, 518호
무졸리민 미국 특허 출원 제 4,018, 890호
파라플루티지드 벨기에 특허 출원 제 620, 829호
페르헥실린 영국 특허 출원 제 1,025, 578호
피레타니드 미국 특허 출원 제 4,010, 273호
폴리티아지드 미국 특허 출원 제 3,009, 911호
퀸에타존 미국 특허 출원 제 2,976, 289호
테클로티아지드 Close등의 Journal of the American Chemical Society, 1960,82, 1132
티크리나펜 미국 특허 출원 제 3, 758, 506호
토라세미드 미국 특허 출원 제 4,018, 929호
트리아메테렌 미국 특허 출원 제 3,081, 230호
트리클로르메티아지드 deStevens 등의 Experientia, 1960, 16,113
트리파미드 일본 특허 출원 제 73 05,585호
우레아 상업적으로 구매할 수 있다
크시파미드 미국 특허 출원 제 3,567, 777호
실시예 1
화합물 A는 프로부콜과 효능이 동등한 강력한 항산화제성 성질을 갖고, 바람직하지 못한 QT를 연장시키는 부작용을 갖지 않는 친유성 혈관 보호제이다. 스텐트를 삽입하거나 삽입하지 않고 경피적 관동맥 시술(PCI) 2주전 및 4주후 화합물 A를 투여하였을 때 상기 화합물이 재협착을 감소시키는지를 혈관내 초음파(IVUS)에 의해 평가하는 연구를 수행하였다. 하기 5개의 처리군을 사용하여 다중-센터, 이중맹검, 위약-조절의 무작위 시도를 시행하였다:
1. 위약;
2. 500 mg의 프로부콜, 1일 2회;
3. 70 mg의 화합물 A, 1일 1회;
4. 140 mg의 화합물 A, 1일 1회;
5. 280 mg의 화합물 A, 1일 1회.
50개의 변수를 측정하였고, 이는 MI, CABG, PCI전의 당뇨병, 고혈압, 흡연, 앙기나 분류, 기준의 특정을 결정하기 위한 환자 1명당 감소된 혈관의 수를 포함하였다. 5개 연구 그룹 사이의 기준값, 표적 혈관의 분포에는 차이가 없었고, 모든 그룹이 유사하였다.
PCI 2주전 및 4주후 상기 처리를 제공하였다. PCI는 50% 이상의 1이상의 재병변을 갖는 1이상의 본래의 동맥상에서 수행하였다. 모든 PCI 시술(스텐트 삽입 또는 삽입하지 않음) 및 PCI후 처리는 인식되는 현 임삼 시험에 따라 수행하였다. 매 혈관조영상마다 0.3 mg의 니트로글리세린(Ntg)을 관상내(IC) 투여하였다.
정량 관상동맥조영술(Quantitative Coronary Angiography)(QCA) 측정은 PCI 이전, PCI 10분 후, 및 최종 추종(follow)(대략 6개월)으로 시행하였다.
IVUS 조사는 30 Mhz에서 3.5 French CVIS 카테터를 사용하여 수행하였다. 모든 IVUS 조사는 IC Ntg 0.3mg에 의해 진행되었다. 이 조사 결과는 도 1-6에 나타낸다.
화합물 A 및 프로부콜은 PCI후 재협착을 감소시켰다. 프로부콜과는 대조적으로, 화합물 A는 QTc 간격을 연장시키지 않았고, 참고 세그먼트의 내경 직경을 놀랍게도 회복시켰다. 명확하게는, 화합물 A를 사용하는 치료법을 연장하므로써 재협착은 예방하지만, 더욱 중요하게는 화합물 A를 사용하는 치료법은 죽상경화증을 포함하는 내경 직경의 감소를 특징으로 하는 심혈관 질환을 역전시키거나 예방할 것이다.
실시예 2
표 A에 화합물 A와 프로부콜의 임상전 효과를 비교하였다. 그들의 항산화 활성은 실질적으로 동일하지만, 화합물 A는 낮은 마이크로몰랄 농도에서도 VCAM-1 및 MCP-1 유전자 발현의 매우 활성인 저해제인 반면, 프로부콜은 매우 높은 농도에서도 불활성을 나타내었다. 항염증제로서 화합물 A는 일관되게 매우 유효한 반면, 프로부콜의 활성은 매우 변이적이었다.
표 A
활성 화합물 A 프로부콜
항산화 +++ +++
VCAM-1 발현 저해 +++ -
항염증 +++ +/-
LDL-저하 +++ +/-
HDL-저하 +/- +++
항죽상경화성 효능
-래빗-LDLr-KO 마우스-ApoE-KO 마우스 +++++++++ +++
QTc 연장 - +++
황색종 진행 저해 +++ +
화합물 합성
본 발명에서 사용되는화합물을 미국 특허. 6,147, 250 및 6,323, 359에 기술된 방법을 사용하여 본 분야의 기술자에 의해 제조할 수 있다. 특히, 화합물 A, 부탄디오산, 모노[4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-하이드록시페닐]티오]-1-메틸에틸]티오]2,6-비스(1,1- 디메틸에틸) 페닐] 에스테르를 하기 방법을 사용하여 제조할 수 있다:
20-25℃에서 적절한 크기의 질소-제거된 유리 반응 베쓸에 375 mL의 무수(0. 01% 물) 테트라하이드로푸란(THF)을 채웠다. 교반된 THF 용액에 23.44 g, 199 mmol, 2.14 당량의 포타슘 부톡시드(KOtBu)를 가하였다. 생성된 불투명한 용액에 48.5 g, 93 mmol, 1.0 당량의 99% 순수한 프로부콜을 3개의 동일한 분량으로 가하였다. 연주황색의 용액을 45분동안 교반하였다. 약 35 내지 약 22℃으로 온도가 떨어지는 것에 주목하였다. 이 용액에 32.9 g, 326 mmol, 3.5 당량의 무수 숙신산(SSA)을 약 90초간의 기간동안 가하였다. 용액 색깔은 처음에는 갈색 이어서 짙은 청색으로 되었다. 최종온도는 약 25℃이었다. 이 시점에 반응 혼합물의 HPLC에 의한 분석은 3: 10: 7 디숙시닐 프로부콜(DSP): 모노숙시닐 프로부콜(MSP): 프로부콜(PRO)의 비를 나타내었다. 12-14% 수산화나트륨으로 2회 세척한 후, 45℃에서 감압하에서 용액을 그의 원 부피의 약 25%로 농축시켰다. 생성된 슬러리를 110 mL 헵탄으로 희석한 후 감압하에 2회 농축시켰다. 최종 슬러리는 약 150 mL의 물질에 달했다. 400 mL 헵탄으로 희석한 후 교반하면서 0-5℃로 냉각시키고 진공 여과하였다. 잔여물을 250 mL 헵탄으로 세척하고, 교반하면서 습식 케이크에 65 mL t-부틸메틸 에테르(MBTE)를 가하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 잔여물을 23 mL MBTE로 세척하고 여액을 2.5 g 염화나트륨을 포함하는 40 mL 1.3 N 염산으로 세척하였다. 약 200 mL의 MBTE을 가하면서 40℃에서 용액을 공비적으로 건조시켰다. 샌성된 잔류물을 200 mL 헵탄으로 희석시키고 70℃으로 가온시키고 15 mg MSP로 시딩하였다. 약 18시간에 걸쳐 시딩된 용액을 5℃으로 냉각시킨 후, 냉각 슬러리를 여과하고, 100 mL 헵탄로 세척하고 건조시켜 회백색 고체로서 MSP, 23.2 g, 40.1 mmol %, 98.7 AP를 수득하였다. 유리 프로부톨을 포함하는 여액을 약 350 mL로 농축시키고, 40 mL 1 N HCl로 세척하고 추가로 약 80 mL로 75℃에서 감압하에 농축시켰다. 용액을 시딩하고 약 0-5℃로 냉각시키고 이 온도에서 밤새도록 유지시켰다. 여과하고, 헵탄으로 세척하고 건조하여 백색의 결정질 프로부톨, 10.33 g, 21.3 mol %, 99.91 AP를 생산하였다. 모 액체는 추가의 6.1 g, 12.6 mol %, 99.91 AP의 프로부콜을 생산하였다.
상기 명세서에서 본 발명은 여러 일례와 관련하여 기술되었지만, 본 발명은 여러 일례가 가능하고 본 명세서에 기술된 특정의 상세한 설명은 본 발명의 기본 원리를 벗어나지 않고 다양화될 수 있음을 본 분야의 기술자는 이해할 것이다.

Claims (42)

  1. 치료학적 유효량의 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 내경 직경의 감소를 특징으로 하는 심혈관 질환의 예방 방법:
    상기 식에서, x는 1, 2, 3 또는 4로부터 선택된다.
  2. 제 1항에 있어서, 화합물이
    , 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭인 방법.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
  4. 치료학적 유효량의 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 내경 직경의 감소를 특징으로 하는 심혈관 질환을 역전시키는 방법:
    상기 식에서, x는 1, 2, 3 또는 4로부터 선택된다.
  5. 제 4항에 있어서, 화합물이
    , 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭인 방법.
  6. 제 4항 또는 제 5항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
  7. 치료학적 유효량의 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 내경 직경의 감소를 특징으로 하는 심혈관 질환의 진행을 예방하는 방법:
    상기 식에서, x는 1, 2, 3 또는 4로부터 선택된다.
  8. 제 7항에 있어서, 화합물이
    , 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭인 방법.
  9. 제 7항 또는 제 8항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
  10. 치료학적 유효량의 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭을 보충 효과를 제공하는 다른 치료제와 교대로 또는 배합하여 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 내경 직경의 감소를 특징으로 하는 심혈관 질환의 예방 방법:
    상기 식에서, x는 1, 2, 3 또는 4로부터 선택된다.
  11. 제 10항에 있어서, 화합물이
    , 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭인 방법.
  12. 제 10항 또는 제 11항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
  13. 치료학적 유효량의 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭을 보충 효과를 제공하는 다른 치료제와 교대로 또는 배합하여 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 내경 직경의 감소를 특징으로 하는 심혈관 질환을 역전시키는 방법:
    상기 식에서, x는 1, 2, 3 또는 4로부터 선택된다.
  14. 제 13항에 있어서, 화합물이
    , 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭인 방법.
  15. 제 13항 또는 제 14항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
  16. 치료학적 유효량의 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭을 보충 효과를 제공하는 다른 치료제와 교대로 또는 배합하여 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 내경 직경의 감소를 특징으로 하는 심혈관 질환의 진행을 예방하는 방법:
    상기 식에서, x는 1, 2, 3 또는 4로부터 선택된다.
  17. 제 16항에 있어서, 화합물이
    , 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭인 방법.
  18. 제 16항 또는 제 17항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
  19. 제 10항 내지 제 18항중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 프로부콜인 방법.
  20. 제 10항 내지 제 18항중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 스타틴인 방법.
  21. 제 10항 내지 제 18항중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 IBAT 저해제인 방법.
  22. 포유동물에서 내경 직경의 감소를 특징으로 하는 심혈관 질환의 예방 용 약제의 제조에서 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭의 용도:
    상기 식에서, x는 1, 2, 3 또는 4로부터 선택된다.
  23. 제 22항에 있어서, 화합물이
    , 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭인 용도.
  24. 제 22항 또는 제 23항에 있어서, 포유동물이 인간인 용도.
  25. 포유동물에서 내경 직경의 감소를 특징으로 하는 심혈관 질환의 역전 용 약제의 제조에서 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭의 용도:
    상기 식에서, x는 1, 2, 3 또는 4로부터 선택된다.
  26. 제 25항에 있어서, 화합물이
    , 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭인 용도.
  27. 제 25항 또는 제 26항에 있어서, 포유동물이 인간인 용도.
  28. 포유동물에서 내경 직경의 감소를 특징으로 하는 심혈관 질환 진행의 예방 용 약제의 제조에서 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭의 용도:
    상기 식에서, x는 1, 2, 3 또는 4로부터 선택된다.
  29. 제 28항에 있어서, 화합물이
    , 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭인 용도.
  30. 제 28항 또는 제 293항에 있어서, 포유동물이 인간인 용도.
  31. 내경 직경의 감소를 특징으로 하는 심혈관 질환의 예방 용 약제의 제조에서 포유동물에 보충 효과를 제공하는 다른 치료제와 교대로 또는 배합되는 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭의 용도:
    상기 식에서, x는 1, 2, 3 또는 4로부터 선택된다.
  32. 제 31항에 있어서, 화합물이
    , 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭인 용도.
  33. 제 31항 또는 제 32항에 있어서, 포유동물이 인간인 용도.
  34. 내경 직경의 감소를 특징으로 하는 심혈관 질환의 역전 용 약제의 제조에서 포유동물에 보충 효과를 제공하는 다른 치료제와 교대로 또는 배합되는 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭의 용도:
    상기 식에서, x는 1, 2, 3 또는 4로부터 선택된다.
  35. 제 34항에 있어서, 화합물이
    , 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭인 용도.
  36. 제 34항 또는 제 35항에 있어서, 포유동물이 인간인 용도.
  37. 내경 직경의 감소를 특징으로 하는 심혈관 질환 진행의 예방 용 약제의 제조에서 포유동물에 보충 효과를 제공하는 다른 치료제와 교대로 또는 배합되는 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭의 용도:
    상기 식에서, x는 1, 2, 3 또는 4로부터 선택된다.
  38. 제 37항에 있어서, 화합물이
    , 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭인 용도.
  39. 제 37항 또는 제 38항에 있어서, 포유동물이 인간인 용도.
  40. 제 22항 내지 제 39항중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 프로부콜인 용도.
  41. 제 22항 내지 제 39항중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 스타틴인 용도.
  42. 제 22항 내지 제 39항중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 IBAT 저해제인 용도.
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