EA009987B1 - Производные пробукола для лечения заболеваний, опосредованных vcam-1 - Google Patents

Производные пробукола для лечения заболеваний, опосредованных vcam-1 Download PDF

Info

Publication number
EA009987B1
EA009987B1 EA200500249A EA200500249A EA009987B1 EA 009987 B1 EA009987 B1 EA 009987B1 EA 200500249 A EA200500249 A EA 200500249A EA 200500249 A EA200500249 A EA 200500249A EA 009987 B1 EA009987 B1 EA 009987B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
tert
butyl
alkyl
thio
bis
Prior art date
Application number
EA200500249A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200500249A1 (ru
Inventor
Патриция К. Самерс
Ли К. Хоонг
Чарльз К. Менг
Original Assignee
Атеродженикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Атеродженикс, Инк. filed Critical Атеродженикс, Инк.
Publication of EA200500249A1 publication Critical patent/EA200500249A1/ru
Publication of EA009987B1 publication Critical patent/EA009987B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/21—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with the sulfur atom of the thio group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/66—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfo, esterified sulfo or halosulfonyl groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к способам и композициям для ингибирования экспрессии VCAM-1, а в частности для лечения заболеваний, опосредованных VCAM-1, включая сердечно-сосудистые и воспалительные заболевания.

Description

Настоящее изобретение относится к способам и к композициям для ингибирования экспрессии УСАМ-1, и в частности для лечения заболеваний, опосредуемых УСАМ-1, включая сердечно-сосудистые и воспалительные заболевания.
Предпосылки создания изобретения
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) остается ведущей причиной смертности в промышленноразвитых странах. Основной причиной ИБС является атеросклероз, заболевание, характеризующееся отложением липидов на стенке артерии, приводящим к сужению просвета сосуда и, в конечном счете, к ригидности сосудистой системы.
Атеросклероз, манифестирующий своим главным клиническим осложнением, ишемической болезнью сердца, продолжает оставаться главной причиной смертности в промышленно-развитых странах. В настоящее время хорошо известно, что развитие атеросклероза может начинаться с локального повреждения эндотелия артерии с последующей пролиферацией гладкомышечных клеток артерии от среднего слоя и до внутреннего слоя с одновременным отложением липидов и накопления пенистых клеток в очаге повреждения. По мере развития атеросклеротическая бляшка постепенно все больше и больше закупоривает пораженный кровеносный сосуд, что может, в конечном счете, привести к ишемии или к инфаркту. Поэтому, было бы желательно разработать способы подавления развития атеросклероза у нуждающихся в этом пациентов.
Сердечно-сосудистые заболевания связаны с некоторыми этиологическими факторами, которыми являются гиперхолестеринемия, гиперлипидемия и экспрессия УСАМ-1 в эндотелиальных клетках сосудов.
Экспрессия УСАМ-1
Адгезия лейкоцитов к эндотелию представляет собой фундаментальный ранний процесс при целом ряде воспалительных состояний, включая атеросклероз, аутоиммунные заболевания и бактериальные и вирусные инфекции. Рекрутинг лейкоцитов в эндотелий начинается тогда, когда индуцибельные молекулы-рецепторы адгезии на поверхности эндотелиальных клеток взаимодействуют с противо-рецепторами на иммуннокомпетентных клетках. Эндотелиальные клетки сосудов определяют, какой рекрутируется тип лейкоцитов (моноциты, лимфоциты или нейтрофилы) путем селективной экспрессии специфических молекул адгезии, таких как молекула адгезии клеток сосудов-1 (УСАМ-1), молекула- межклеточной адгезии-1 (1САМ-1) и Е-селектин. На самой ранней стадии формирования атеросклеротического очага происходит локальная эндотелиальная экспрессия УСАМ-1 и селективный рекрутинг мононуклеарных лейкоцитов, которые экспрессируют интегриновый противорецептор УЪА-4. Поскольку УЪА-4 селективно экспрессируется на моноцитах и лимфоцитах, а не на нейтрофилах, УСАМ-1 играет важную роль в опосредовании селективной адгезии мононуклеарных лейкоцитов. Последующее превращение лейкоцитов в пенистные макрофаги приводит к синтезу широкого ряда воспалительных цитокинов, факторов роста и хемоаттрактантов, которые способствуют росту рекрутинга лейкоцитов и тромбоцитов, пролиферации гладкомышечных клеток, активации эндотелиальных клеток и синтезу внутриклеточного матрикса, характеризующего созревание атеросклеротической бляшки.
УСАМ-1 является медиатором хронических воспалительных заболеваний, таких как бронхиальная астма, ревматоидный артрит и аутоиммунный сахарный диабет. Так, например, известно, что у астматиков наблюдается повышенная экспрессия УСАМ-1 и 1САМ-1. Рйетекц 1.М, Лт.1.Рс5р1Г.Сс11 Мо1. ΒίοΙ 12 1-3 (1995); Ойка^ага, Υ., е! а1., Ат. ЕВекри· .Се11 Мо1. Βίο1. 12: 4-12 (1995). Кроме того, блокирование интегриновых рецепторов для УСАМ-1 и 1САМ-1 (УЪА-4 и ЪЕА-1 соответственно) приводит к подавлению реакций ранней и поздней фазы у сенсибилизированных овальбумином экспериментальных крыс в модели аллергической реакции дыхательных путей. ВаЬЬ, 11. А., е! а1., Ат.ЕВекрш Саге Меб. 149, 11861191 (1994). Наблюдалась также повышенная экспрессия эндотелиальных молекул адгезии, включая УСАМ-1, в каппилярной сети синовиальной оболочки при ревматоидном артрите. Коей, А.Е. е! а1., ЪаЬ. шуекГ 64, 313-322 (1191); Мога1е8-Оисге!, 1. е! а1., 1ттипо1., 149, 1421-1431 (1992). Нейтрализующие антитела, направленные против УСАМ-1 или его противорецептора УЪА-4, могут задерживать начало развития сахарного диабета у мышиной модели (у мышей ΝΌΌ), у которых спонтанно развивается это заболевание. Υηπβ Χ.Ό е! а1., Ргос.ИаЙ. Асаб. 8ск, И8А, 90, 10494-10498 (1993); Вигк1у, Ъ.С. е! а1., Э|аЬе1е8 43, 523-534 (1994); Вагоп, 1.1. е! а1., 1. С11п. 1пуек!., 93, 1700-1708 (1994). Моноклональные антитела против УСАМ-1 могут также оказывать благоприятный эффект в животных моделях, отторжения аллотрансплантата, что дает основание предположить, что ингибиторы экспрессии УСАМ-1 могут быть использованы для профилактики отторжения трансплантата. Огоех, С.С е! а1., 1ттипо1. Ъей. 32, 7-12 (1992).
УСАМ-1 экспрессируется клетками как в мембрано-связанной форме, так и в растворимой форме. Выло показано, что растворимая форма УСАМ-1 индуцирует хемотаксис эндотелиальных клеток сосудов ш νίΙΐΌ и стимулирует ангиогенный ответ в роговице крыс. Косй, А.Е. е! а!. Ыа!иге 376, 517-519 (1995). Ингибиторы экспрессии растворимого УСАМ-1, возможно, обладают терапевтической ценностью для лечения заболеваний с сильным ангиогенным компонентом, включая рост опухолей и метастазирование. Ео1ктап, 1. & 8Ыпд, Υ., Вю1.Сйет., 10931-10934 (1992).
УСАМ-1 экспрессируется в культуре сосудистых эндотелиальных клеток человека после активации липополисахаридом (ЛПС) и цитокинами, такими как интерлейкин-1 (!Ъ-1) и фактор некроза опухоли
- 1 009987 (ΤΝΡ-α). Эти факторы не являются селективными для активации экспрессии молекул клеточной адгезии.
В патенте США № 5380747 (МебГогб е! а1.) описано использование дитиокарбаматов, таких как дитиокарбамат пирролидина, для лечения сердечно-сосудистых и других воспалительных заболеваний.
В патенте США № 5750351 (МебГогб е! а1.) и в \У095/30415 (Етогу Ишуегайу) описан факт индукции полиненасыщенными жирными кислотами (РИГА) и их гидропероксидами (ох-РиРА), которые являются важными компонентами окислительно модифицированного липопротеина низкой плотности (ЛНП), экспрессии УСАМ-1, но не молекулы межклеточной адгезии (1САМ-1) и не Е-селектин; в эндотельальных клетках аорты человека посредством механизма, который не опосредуется цитокинами или другими нецитокиновыми сигналами. Этот факт является фундаментальным открытием важных и ранее неизвестных каскадов биологических реакций в ходе УСАМ-1 - опосредованного иммунного ответа.
В качестве неограничивающих примеров можно указать, что линолевая кислота, линоленовая кислота, арахидоновая кислота, линолеилгидропероксид (13-НРОЭЕ) и гидропероксид арахидоновой кислоты (15-НРЕТЕ) индуцируют экспрессию гена УСАМ-1 на клеточной поверхности, но не гена 1САМ-1 или Е-селектина. Насыщенные жирные кислоты (такие как стеариновая кислота) и мононенасыщенные жирные кислоты (такие как олеиновая кислота) не индуцируют экспрессию УСАМ-1, 1САМ-1 или Еселектина.
Индуцирование УСАМ-1 под действием РИГА и их гидропероксидов подавляется дитиокарбаматами, включая дитиокарбамат пирролидина (РЭТС). Это свидетельствует о том, что указанное индуцирование опосредуется окисленной сигнальной молекулой, и что это индуцирование предотвращается тогда, когда окисление молекулы блокируется (то есть окисления не происходит), и наоборот (то есть сигнальная молекула восстанавливается), или когда каким-либо другим образом блокируется взаимодействие окислительно-восстановительного модифицированного сигнала с его регуляторной мишенью.
Клетки, которые постоянно подвергаются воздействию превышающих нормальные уровни концентраций полиненасыщенных жирных кислот или их окисленных аналогов, могут инициировать иммунный ответ, который не является нормальным и является аномально высоким относительно реальной угрозы, и который приводит к патологическому состоянию. Сверхчувствительность сосудистых эндотелиальных клеток к РИГА и ох-РИРА может способствовать ускорению образования, например, атеросклеротических бляшек.
В результате данных находок в \УО95/30415 был описан метод лечения атеросклероза; постангиопастического рестенозирования; заболеваний коронарных артерий; стенокардии; заболевания мелких артерий и других сердечно-сосудистых заболеваний, а также воспалительных заболеваний, которые не относятся к сердечно-сосудистым заболеваниям, но которые опосредуются УСАМ-1, причем указанный метод предусматривает удаление, снижение концентрации или предотвращение образования окисленных полиненасыщенных жирных кислот, включая, но не ограничиваясь ими, окисленную линолевую (С18Д9,12), линоленовую (С18Д6,9,12), арахидоновую (С20Д5,8,11,14) и эйкозатриеновую (С20Д8,11,14) кислоты.
Неограничивающими примерами воспалительных заболеваний, не относящихся к сердечнососудистым заболеваниям, опосредуемых УСАМ-1, являются ревматоидный артрит, остеоартрит, бронхиальная астма, дерматит и рассеянный склероз.
Гиперхолестеринемия и гиперлипидемия
Гиперхолестеринемия является важным фактором риска, ассоциированным с сердечно-сосудистым заболеванием.
Липопротеины сыворотки являются носителями липидов в кровотоке, липопротеины классифицируются по их плотности: хиломикроны, липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и липопротеины высокой плотности (ЛПВП). Хиломикроны участвуют, главным образом, в транспорте пищевых триглицеридов и холестерина из кишечника в жировую ткань и печень, ЛПОНП обеспечивают доставку эндогенно синтезированных триглицеридов из печени в жировую ткань и в другие ткани. ЛПНП транспортируют холестерин в периферические ткани и регулируют содержание эндогенного холестерина в этих тканях. ЛПВП транспортируют холестерин из периферических тканей в печень. Холестерин, откладывающийся на стенках артерий, происходит почти исключительно из ЛПНП. ΒΐΌ\νπ & Со1б81еш, Апп. Веу. Вюсйет., 52, 223 (1983); М111ег, Аии.Веу.Меб. 31, 97 (1980). У пациентов с низкими уровнями ЛПНП, атеросклероз развивается редко.
81ешЬегд, е! а1., (Ν.Εη§. ГМес1. 1989; 320:915-924) высказали предположение, что модификация липопротеина низкой плотности (ЛПНП) в окисленно модифицированный ЛПНП (ок-ЛПНП) под действием активных молекул кислорода является основным процессом, который инициирует и стимулирует развитие атеросклероза. Окисленный ЛПНП представляет собой сложную структуру, состоящую, по крайней мере, из нескольких химически отличных окисленных соединений, каждое из которых, по отдельности или в сочетании друг с другом, могут модулировать активированную цитокинами экспрессию генов молекул адгезии. Гидропероксиды жирных кислот, такие как, линолеилгидропероксид (13-НРОЭЕ), продуцируются из свободных жирных кислот под действием липоксигеназ и являются важным компонентом окисленного ЛПНП.
Было высказано предположение, что наработка окисленных липидов инициируется под действием
- 2 009987 системы клеточных липоксигеназ, и что эти окисленные липиды затем превращаются в ЛПНП. Это происходит после ценной реакции образования ЛПНП в среде, катализируемой переходными металлами и/или сульфгидрильными соединениями. Предварительные исследования показали, что модификация жирных кислот в культуре эндотелиальных клеток может приводить к изменению их восприимчивости к окислительному повреждению, а добавление в среду полиненасыщенных жирных кислот (РИГА) способствует усилению восприимчивости к окислительному повреждению. Добавление насыщенных или мононенасыщенных жирных кислот в культуру эндотелиальных клеток снижает их восприимчивость к окислительному повреждению, тогда как, добавление полиненасыщенных жирных кислот (РИЕА) усиливает восприимчивость этих клеток к окислительному повреждению.
Анализ нативных и омыленных жидких экстрактов ЛПНП с использованием обращенно-фазовой ВЭЖХ продемонстрировал, что 13-ΗΡΘΌΕ представляет собой преобладающую окисленную жирную кислоту в ЛПНП, окисленном активированными моноцитами человека. Хроническое воздействие окисленных ЛПНП приводит к продуцированию окислительного сигнала, направленного на сосудистые эндотелиальные клетки, вероятно, посредством соответствующего гидропероксида жирной кислоты, что способствует селективному усилению цитокин-индуцированной экспрессии гена УСАМ-1.
Посредством механизма, который пока еще точно не выяснен, участки стенок сосудов, предрасположенных к атеросклерозу, предпочтительно, захватывают ЛПНП из кровотока. Посредством пока еще не совсем ясного механизма, ЛПНП в клетках эндотелия, гладкой мышцы и/или воспалительной ткани затем превращается в окисленный ЛПНП. В противоположность ЛПНП, который поглощается посредством рецептора ЛПНП, моноциты мгновенно поглощают окисленный ЛПНП посредством рецептора«скэвенджера», экспрессия которого, в отличие от рецептора ЛПНП, не ингибируется по мере возрастания внутриклеточного содержания липида. Поэтому моноциты продолжают поглощать окисленный ЛПНП и становятся перегруженными липидом макрофагальными, пенистыми клетками, которые образуют жирное пятно.
В настоящее время имеется большое число данных, свидетельствующих о том, что гиперхолестеринемия является важным фактором риска, ассоциированным с заболеваниями сердца. Так, например, в декабре 1984 г., на Конференции Национального института здоровья совещательной группой специалистов по выработке экспертной оценки был сделан вывод, что снижение повышенных уровней холестерина в крови (особенно уровней холестерина липопротеина низкой плотности в крови) будет способствовать снижению риска сердечных приступов, обусловленных ишемической болезнью сердца.
Обычно холестерин переносится в кровь теплокровных животных в определенных липидпротеиновых комплексах, таких как хиломикроны, липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и липопротеины высокой плотности (ЛПВП). Широко известно, что ЛПНП функционирует таким образом, что это непосредственно приводит к отложению холестерина ЛПНП на стенки кровеносных сосудов, а ЛПВП функционирует таким образом, что это приводит к захвату этим липопротеином высокой плотности холестерина со стенок сосудов и транспортировки его в печень, где он подвергается метаболизму [Вто^п & СоНЧсш. Апп.Кеу. Вюсйеш., 52, 223 (1983); М111ег, Апп. Кеу.Меб. 31, 97 (1980)]. Так, например, при различных эпидемиологических исследованиях было обнаружено, что уровни холестерина ЛПНП четко коррелируют с риском возникновения ишемической болезни сердца, тогда как уровни холестерина ЛПВП связаны обратной зависимостью с возникновением ишемической болезни сердца [РаЛоп е1 а1., С1ш. СЛета., 29, 1980 (1933)]. Обычно в данной области считается, что снижение аномально высоких уровней холестерина ЛПНП является эффективной терапией не только при лечении гиперхолестеринемии, но также и при лечении атеросклероза.
Кроме того, данные, полученные на основе экспериментов на животных и лабораторных исследований, указывают, что перекисное окисление липидов ЛПНП, таких как ненасыщенные жирные кислоты, являющихся компонентами сложных эфиров холестерина ЛПНП и фосфолипидов, способствует накоплению холестерина в моноцитах/макрофагах, которые, в конечном счете, трансформируются в пенистые клетки и начинают накапливаться в субэндотелиальном пространстве сосудистой стенки. Накопление пенистых клеток на стенках сосудов считается ранним процессом в образовании атеросклеротической бляшки. Таким образом, очевидно, что перекисное окисление липида ЛПНП является важным фактором, способствующим накоплению холестерина на стенках сосудов и последующего образования атеросклеротической бляшки. Так, например, было показано, что моноциты/макрофаги поглощают и разлагают нативный ЛПНП с относительно низкой скоростью без какого-либо заметного накопления холестерина. Напротив, окисленный ЛПНП поглощается указанными моноцитами/макрофагами со значительно более высокой скоростью и с заметным накоплением холестерина [РаЛйакатаШу е1 а1., 1. С1ш. 1пуе§1., 77, 641 (1986)]. Поэтому было бы желательно разработать способы ингибирования перекисного окисления ЛПНП-липида у нуждающегося в этом пациента.
Повышенные уровни холестерина ассоциируются с рядом патологических состояний, включая рестенозирование, стенокардию, церебральный атеросклероз и ксантому. Поэтому было бы желательно разработать способ снижения уровня холестерина в плазме у пациентов с развитием или с риском развития рестенозирования, стенокардии, церебрального артериосклероза, ксантомы и других патологических состояний, ассоциируемых с повышенными уровнями холестерина в крови.
- 3 009987
Поскольку было определено, что гиперхолестеринемия обусловлена повышенными уровнями ЛПНП (гиперлипидемия), то были сделаны попытки снижения уровней ЛПНП посредством терапии с применением диеты. Существует несколько классов лекарственных средств, которые обычно используются для снижения уровней ЛПНП, включая секвестранты желчных кислот, никотиновую кислоту (ниацин) и ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А (НМС-СоА)-редуктазы. Пробукол и производные фибрата иногда используются в качестве дополнительной терапии, обычно в комбинации с другими лекарственными средствами. Было установлено, что ингибиторами НМС-СоА-редуктазы являются статины и вастатины. Статины, среди прочих, относятся к наиболее эффективным средствам, предлагаемым в настоящее время на фармацевтическом рынке для лечения гиперхолестеринемии, и включают правастатин (Ртаусйо1, Впк1о1 Муегк 8цшЬЬ), аторвастатин (ХСагпсг БашЬсП/РПхсг). симвастатин (Ζοсог, Мегск), ловастатин (Меуасот, Мегск) и флувастатин (Ьексо1).
Имеющиеся данные позволяют предположить, что атерогенное действие липопротеина низкой плотности (ЛПНП) может быть частично опосредовано их окислительной модификацией. Было показано, что пробукол обладает сильнодействующими противоокислительными свойствами и блокирует окислительную модификацию ЛПНП. В соответствии с этим фактом было показано, что пробукол фактически замедляет прогрессирование атеросклероза у кроликов с дефицитом рецептора ЛПНП, как обсуждается в работе Сагете е! а1., Ргос.Ыа!1. Асаб. 8οΐ, И8А. 84:7725-7729 (1987). По всей вероятности пробукол является эффективным благодаря своей высокой растворимости в липидах и транспортируется липопротеинами, защищая их тем самым от окислительного повреждения.
По своей химической структуре пробукол относится к широко используемым пищевым добавкам 2, [3]-трет-бутил-4-гидроксианизолу (ВНА) и 2,6-ди-третбутил-4-метилфенолу (ВНТ). Пробукол имеет полное химическое название: 4,4'-(изопропилидендитио) -бис (2,6-ди-трет-бутилфенол).
Пробукол используют, главным образом, для снижения уровней холестерина в сыворотке у пациентов с гиперхолестеринемией. Пробукол обычно вводят в форме таблеток, выпускаемых под торговым знаком Ьоге1со™. К сожалению, пробукол почти не растворяется в воде, а поэтому он не может быть инъецирован внутривенно. Действительно, пробукол очень плохо абсорбируется клетками ίη уйго из-за его плохой смешиваемости с буферами и со средами для культивирования клеток. Твердый пробукол плохо всасывается в кровь и выводится из организма в почти неизмененном виде. Кроме того, таблетированная форма пробукола абсорбируется при существенно различных скоростях и в различных количествах у различных пациентов. В одном исследовании (Неед е! а1., Р1акта Ьеуе1к ок РгоЬисо1 ίη Мап Айет 8шд1е апб Вереа!еб Ога1 Иокек, Ьа Поиуе11е Ргекке Меб1са1е, 9:2990-2994 (1980)) было обнаружено, что максимальные уровни пробукола в сыворотке у различных пациентов отличаются почти в 20 раз. В другом исследовании, Кахнуа е! а1., 1Ыр1б Век. 32:197-204 (1991), наблюдалось включение приблизительно менее 1 мкг пробукола на 106 клеток при инкубировании эндотелиальных клеток в течение 24 ч с 50 мкМ пробукола.
В патенте США № 5262439 (РаййакагаЛу) описаны аналоги пробукола с повышенной водорастворимостью, в которых одна или обе гидроксильные группы заменены сложноэфирными группами, что приводило к увеличению водоростворимости этого соединения. В одном варианте это производное выбирают из группы, состоящей из сложного моно- или диэфира янтарной кислоты, глутаровой кислоты, адипиновой кислоты, себериновой кислоты, себациновой кислоты, азелаиновой кислоты или малеиновой кислоты и пробукола. В другом варианте, производным пробукола является сложный моно- или диэфир, где этот сложный эфир содержит алкильную или алкенильную группу, которая включает функциональную группу, выбранную из группы, состоящей из карбокислотной группы, аминогруппы, соли аминогруппы, амидных групп и альдегидных групп.
В ряде патентов Франции указывается, что некоторые производные пробукола представляют собой гипохолестеринемические и гиполипидемические средства: Бт 2168137 (эфиры бис-4-гидроксифенилтиоалкановой кислоты); Бг 2140771 (эфиры тетралинилфеноксиалкановой кислоты и пробукола); Бг 2140769 (бензофурилоксиалкановокислотные производные пробукола), Бг 2134810 (бис-(3-алкил-5трет-алкил-4-тиазол-5-карбокси)фенилтио)алканы; Бг 2133024 (бис-(4-никотиноилоксифенилтио)пропаны; и Бг 2130975 (бис(4-(феноксиалканоилокси)фенилтио)алканы).
В патенте США № 5155250 (Рагкег е! а1.) указывается, что 2,6-диалкил-4-силилфенолы являются противоатеросклеротическими средствами. В публикации РСТ № ^095/15760, опубликованной 15 июня 1995 года, эти же самые соединения были описаны как средства, снижающие уровни холестерина в сыворотке. В патенте США № 5608095 (Рагкег е! а1.) указывается, что алкилированные 4-силилфенолы ингибируют перекисное окисление ЛПНП, понижают уровни холестерина в плазме и ингибируют экспрессию УСАМ-1, а поэтому они могут быть использованы для лечения атеросклероза.
В ряде Европейских патентных заявок и в 81иопод| 8е1уаки КаЬикЫк! Кайка описаны тиоэфиры фенола для использования в лечении артериосклероза. В Европейской патентной заявке № 348203 описаны тиоэфиры фенола, которые ингибируют денатурацию ЛПНП и включение ЛПНП макрофагами. Эти соединения могут быть использованы в качестве противоартериосклеротических средств. Гидроксаминовокислотные производные этих соединений описаны в Европейской патентной заявке № 405788 и используются для лечения артериосклероза, язвы, воспаления и аллергии. В патенте США № 4954514 (К1!а
- 4 009987 с1 а1.) описаны карбамоил- и цианопроизводные тиоэфиров фенола.
В патенте США № 4752616 (На11 с1 а1.) описаны арилтиоалкилфенилкарбоновые кислоты для печения тромботических заболеваний. Описанные соединения могут быть использованы в качестве ингибиторов агрегации тромбоцитов для лечения коронарных и церебральных тромбозов и для ингибирования, среди прочих, бронхостеноза.
В ряде патентов Αάπ с1 Сотрадше описаны замещенные феноксиизомасляные кислоты и сложные эфиры, которые могут быть использованы в качестве антиоксидантов и гиполипидемических средств. Этот ряд патентов включает патенты США №№ 5206247 и 5627205 (Недшег с1 а1., который соответствует Европейской патентной заявке № 621255) и Европейскую патентную заявку № 763527.
В ^097/15546 (Νίρροη 8Ыпуаки Со. Ь1б) описаны карбоново-кислотные производные для лечения артериального склероза, ишемической болезни сердца, церебрального инфаркта и рестенозирования после РТСА (чрескожной катетерной коронаропластики).
Компания Όο\ν С11С1шеа1 Сотрапу является правоприемником патентов на гиполипидемические 2(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)тиокарбаксамиды. Так, например, в патентах №№ 4029812, 4076841 и 4078084 (^адпег с1 а1.) описаны эти соединения для снижения уровней липидов в сыворотке крови, а особенно уровней холестерина и триглицеридов.
Поскольку в настоящее время сердечно-сосудистые заболевания являются ведущей причиной смертности в Соединенных Штатах и девяносто процентов из всех сердечно-сосудистых заболеваний диагностируется как атеросклероз, то существует крайняя необходимость в разработке новых способов и фармацевтических средств для его лечения. Важным этапом для достижения этой цели является идентификация и модификация специфических окисленных биологических соединений, которые действуют как селективные регуляторы экспрессии медиаторов воспалительного процесса, а в частности УСАМ-1. Более общей целью является разработка селективных способов подавления экспрессии генов восприимчивости к окислительно-восстановительным процессам или подавления активации генов восприимчивости к окислительно-восстановительным процессам.
Следовательно, целью настоящего изобретения является получение новых соединений, композиций и способов для лечения сердечно-сосудистых и воспалительных заболеваний.
Другой целью настоящего изобретения является получение новых соединений и композиций, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов перекисного окисления липидов ЛПНП.
Другой целью настоящего изобретения является получение новых соединений и композиций, которые могут быть использованы в качестве противоатеросклеротических средств.
Другой целью настоящего изобретения является получение новых соединений и композиций, которые могут быть использованы в качестве средств, снижающих уровни липидов ЛПНП.
Другой целью настоящего изобретения является получение новых соединений, композиций и способов селективного ингибирования экспрессии УСАМ-1.
Другой целью настоящего изобретения является разработка способа лечения заболевания, опосредуемого экспрессией или супрессией гена восприимчивости к окислительно-восстановительным процессам, например гена МСР-1, 1Ь-6 и рецептора тромбина.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению, композиции и к способу ингибирования экспрессии УСАМ-1, а поэтому они могут быть использованы для лечения заболеваний, опосредуемых УСАМ1, где указанный способ предусматривает введение соединения формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. Соединениями формулы (I) являются
где X представляет О, 8, 80, 802, СН2, или ΝΗ;
Спейсер представляет группу, выбранную из группы, состоящей из -(СН2)п-, -(СН2)п-С0-, -(СН2)п-Ы-, -(СН2)п-0-, -(СН2)п-8-, -(СН20)-, -(0СН2)-, -(8СН2)-, -(СН28)-, -(арил-О-), -(О-арил)-, -(алкил-О-)-, -(О-алкил)-;
п равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;
Υ представляет замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкокси, замещенный или незамещенный алкоксиалкил, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкилтиоалкил, замещенный или незамещенный алкилсульфинил, замещенный или незамещенный алкилсульфинил алкил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный алкилсульфонилалкил, -Ν^, ΝΉΒ, НН, 802-0Н, 0С(0)Н, С(О)ОН, С(О)0Н, С(0)К1Н2, С(О)\11К ί.’(0)ΝΚ;. 802ΝΗ2, 80;\НН. 802ΝΚ2;
Н представляет алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный ал
- 5 009987 кинил, арил, замещенный арил, алкил-СООН, алкил-СООалкил, алкил-СООарил, гетероарил, замещенный гетероарил, либо две смежные группы К, связанные атомом азота, могут образовывать 5-7-членное кольцо.
К1 и К2 независимо представляют неразветвленный, разветвленный или циклический алкил, который может быть замещенным, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, алкарил или аралкил; и где заместители на группах К1 или К2 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, алкила, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, ацила и ацилокси;
К3 и К4 независимо представляют любую группу, которая не оказывает какого-либо неблагоприятного воздействия на желаемые свойства молекулы, где такой группой является Н, галоген или К1.
Соединение формулы (II) имеют следующую структуру:
(П) где Ка, Кь, Кс и К.,1 независимо представляют любую группу, не оказывающую какого-либо неблагоприятного воздействия на желаемые свойства молекулы, включая, водород, прямой, разветвленный или циклический алкил, который может быть замещенным; арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, алкарил, замещенный алкарил, аралкил или замещенный аралкил; а заместители на группах К.,. Кь, Кс и К.,1 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, алкила, нитро, амино, галогеналкила, алкиламино, диалкиламино, ацила и ацилокси;
Ζ выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, аралкила, алкарила, гетероарила, гетероаралкила, углеводной группы, -(СН2)-Ке, -С(О)-Кд и -С(О)-(СН2)п-Кь, где (а) если каждый из Ка, Кь, Кс и К, представляют т-бутил, то Ζ не может быть водородом, и (Ь) если каждый из Ка, Кь, Кс и К, представляют тбутил, то Ζ не может быть остатком янтарной кислоты;
Ке выбирают из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, алкокси, замещенного алкокси, алкоксиалкила, замещенного алкоксиалкила, ΝΗ2, ΝΗΒ, ΝΒ2, моно- или полигидрокси-замещенного алкила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, ацилокси, замещенного ацилокси, СООН, СООК, -СН(ОН)Кк, гидрокси, С(О)ХН2, С(О)№НК, С(О)\'К<
Кд выбирают из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, алкокси, замещенного алкокси, алкоксиалкила, замещенного алкоксиалкила, ΝΉ2, ИНК; ΝΗ2, моно- или полигидроксизамещенного алкила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила;
Кь выбирают из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, алкокси, замещенного алкокси, алкоксиалкила, замещенного алкоксиалкила, ХН2, ХНК, ΝΒ2, моно- или полигидроксизамещенного алкила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, ацилокси, замещенного ацилокси, СООН, СООК, -СН(ОН)Кк, гидрокси, О-фосфата, С(О)ХН2, С(О)ХНК, С(О)ХК.2; и его фармацевтически приемлемые соли.
Либо, в альтернативном варианте, Ке, Кд и Кь могут независимо представлять заместитель, который способствует повышению водорастворимости соединения, включая, но не ограничиваясь ими, С (О)спейсер-8О3Н, где указанный спейсер определен выше, С(О)-спейсер-8О3М, где М представляет металл, используемый для образования фармацевтически приемлемой соли, например натрий; С(О)-спейсерРО3Н2, С(О)-спейсер-РО3М2, С(О)-спейсер-РО3НМ, С(О)-спейсер-РО4Н, С(О)-спейсер-РО4М, -8О3М, -РО3Н2, -РО3М2, -РО3НМ, циклические фосфаты, полигидроксиалкил, углеводные группы, С(О)-спейсер[О(С1-3алкил)р]п, где η определен выше, а р равно 1, 2, или 3; -[О(С1-3алкил)р]п, карбокси (низший алкил), низший алкил-карбонил (низший алкил), Ν,Ν-диалкиламино (низший алкил), пиридил (низший алкил), имидазолил (низший алкил), морфолинил (низший алкил), пирролидинил (низший алкил), тиазолинил (низший алкил), пиперидинил (низший алкил), морфолинил (низший гидроксиалкил), Ν-пиррил, пиперазинил (низший алкил), Ν-алкилпиперазинил (низший алкил), триазолил (низший алкил), тетразолил (низший алкил), тетразолиламино (низший алкил) или тиазолил (низший алкил).
Настоящее изобретение, в основном, относится к способу лечения сердечно-сосудистых и воспалительных заболеваний у пациента, нуждающегося в таком лечении, где указанный способ предусматривает введение указанному пациенту эффективного количества соединения формулы (I) или формулы (II).
Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу ингибирования перекисного окисления липида ЛПНП у пациента, нуждающегося в таком лечении, где указанный способ предусматривает введение указанному пациенту эффективного количества антиоксиданта формулы (I) или формулы (II).
В альтернативном варианте осуществления изобретения способ настоящего изобретения заключается в подавлении экспрессии гена восприимчивости к окислительно-восстановительным реакциям, или
- 6 009987 в активации гена, который подавляется каскадом окислительно-восстановительных реакций, и предусматривает введение эффективного количества антиоксиданта для предупреждения окисления окисленного сигнала, а обычно окисления РИТА соединения формулы (I) или формулы (II). Характерными генами восприимчивости к окислительно-восстановительным реакциям, которые участвуют в презентации иммунного ответа, являются, но не ограничиваются ими, гены, экспрессирующие цитокины, участвующие в инициации иммунного ответа (например, 1Ш-1Ц), хемоаттрактанты, которые стимулируют миграцию воспалительных клеток в область повреждения (например, МСР-1), факторы роста (например, 1Ь-б и тромбиновый рецептор) и молекулы адгезии (например, УСЛМ-1 и Е-селектин).
Подробное описание настоящего изобретения
Термин алкил, используемый в настоящем описании, если это не оговорено особо, относится к насыщенному прямому, разветвленному или циклическому, первичному, вторичному или третичному С1-С10углеводороду и конкретно означает метил, этил, пропил, изопропил, циклопропил, бутил, изобутил, т-бутил, пентил, циклопентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил, циклогексил, циклогексилметил, 3-метилпентил, 2,2-диметилбутил и 2,3-диметилбутил. Алкильная группа может быть, обязательно, замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, гидроксила, карбоксила, ацила, ацилокси, амино, алкиламино, ариламино, алкокси, арилокси, нитро, циано, сульфоновой кислоты, сульфата, фосфоновой кислоты, фосфата или фосфоната, где указанные группы являются незащищенными или защищенными, если это необходимо, и известны специалистам, например описаны в работе Сгееие, е! а1. Рто1ес11уе Сгоирк ίη Отдашс 8уи1йек1к, Ιοίιη АПеу аиб 8оик, 8есопб Ебйюи, 1991, вводимой в настоящее описание посредством ссылки.
Термин низший алкил, используемый в настоящей заявке, если это не оговорено особо, означает насыщенную прямую, разветвленную или, если это необходимо, циклическую (например, циклопропильную) С1-С5алкильную группу.
Аналогично, термин алкилен означает насыщенный гидрокарбилдиильный радикал с прямой или разветвленной конфигурацией, состоящей из 1-10 атомов углерода. В это понятие входят метилен, 1,2этандиил, 1,1-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,2-пропандиил, 1,3-бутандиил, 1,4-бутандиил т.п.
Алкиленовая группа может быть, необязательно, замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, гидроксила, карбоксила, ацила, ацилокси, амино, алкиламино, ариламино, алкокси, арилокси, нитро, циано, сульфоновой кислоты, сульфата, фосфоновой кислоты, фосфата или фосфоната, где указанные группы являются либо незащищенными, либо защищенными, если это необходимо, и известны специалистам, например описаны в работе Сгееие е! а1., Рго1ес11уе Сгоирк ίη Отдашс, 8уи1йек1к, 1о11п А11еу аиб 8оик, 8есоиб Ебйюи, 1991, которая вводится в настоящее описание посредством ссылки.
Термин -(СН2)и- означает насыщенный гидрокарбилдиильный радикал с прямой конфигурацией. Термин и определен как 0-10. Таким образом, группа -(СН2)и- означает связь (т.е. где и=0), метилен, 1,2-этандиил или 1,3-проландиил и т.п.
Термин арил, используемый в настоящем описании, если это не оговорено особо, означает фенил, бифенил или нафтил, а предпочтительно фенил. Термин аралкил, используемый в настоящем описании, если это не оговорено особо, означает арильную группу, определенную выше и связанную с молекулой посредством алкильной группы, определенной выше. Термин алкарил, используемый в настоящем описании, если это не оговорено особо, означает алкильную группу, определенную выше и связанную с молекулой посредством арильной группы, определенной выше. В каждой из этих групп алкильная группа может быть, необязательно, замещена как описано выше, а арильная группа может быть, необязательно, замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, гидроксила, карбоксила, ацила, ацилокси, амино, алкиламино, ариламино, алкокси, арилокси, нитро, циано, сульфоновой кислоты, сульфата, фосфоновой кислоты, фосфата или фосфоната, где указанные группы являются незащищенными либо защищенными, если это необходимо, и известны специалистам, например описаны в работе Сгееие е! а1., Рто1ес11уе Сгоирк 1и Отдашс 8уи1йек1к, 1ойи Айеу аиб 8оик, 8есоиб Ебйюи, 1991. В частности, в понятие арил входят: фенил, нафтил, фенилметил, фенилэтил, 3, 4, 5тригидроксифенил, 3, 4, 5-триметоксифенил, 3,4,5-триэтоксифенил, 4-хлорфенил, 4-метилфенил, 3,5-дитрет-бутил-4-гидроксифенил, 4-фторфенил, 4-хлор-1-нафтил, 2-метил-1-нафтилметил, 2-нафтилметил, 4хлорфенилметил, 4-трет-бутилфенил, 4-трет-бутилфенилметил и т. п.
Термин защищенный, используемый в настоящем описании, если это не оговорено особо, относится к группе, которая присоединена к атому кислорода, азота или фосфора для предотвращения его последующей реакции или для других целей. Специалистам в области органического синтеза известен широкий ряд кислород- и азотзащитных групп.
Термин галоген, используемый в настоящем описании, означает хлор, бром, иод и фтор.
Термин алкокси, используемый в настоящем описании, если это не оговорено особо, означает группу структуры -О-алкил, где алкил определен выше.
Термин ацил, используемый в настоящем описании, означает группу формулы С(О)В', где В' представляет алкильную, арильную, алкарильную или аралкильную группы, или замещенную алкильную, арильную, аралкильную или алкарильную группы, где указанные группы определены выше.
- 7 009987
Используемый в настоящем описании термин полиненасыщенная жирная кислота (РИГА) означает жирную кислоту (обычно С8-С24), которая имеет по крайней мере две алкиленовые связи и этой кислотой являются, но не ограничиваются ими, линолевая (С18Д9,12), линоленовая (С18Д6,9,12), арахидоновая (С20Д8,11,14) кислоты.
Термин окисленная полиненасыщенная жирная кислота (ох-РИЕА) означает ненасыщенную жирную кислоту, которая, по крайней мере, у алкенильных связей превращена в гидропероксид. Неограничивающими примерами этой кислоты являются 13-ΗΡΘΌΕ и 15-НРЕТЕ.
Термин фармацевтически приемлемые соли или комплексы означает соли или комплексы, которые сохраняют желаемую биологическую активность соединений настоящего изобретения и обладают минимальным нежелательным токсическим действием. Неограничивающими примерами таких солей являются (а) кислотно-аддитивные соли, образованные неорганическими кислотами (например, хлористоводородной кислотой, бромисто-водородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, азотной кислотой и т.п.), и соли, образованные органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, дубильная кислота, памовая кислота, альгиновая кислота, полиглутаминовая кислота, нафталинсульфоновая кислота, нафталиндисульфоновая кислота и полигалактуроновая кислота; (Ь) основноаддитивные соли, образованные катионами металлов, таких как, цинк, кальций, висмут, барий, магний, алюминий, медь, кобальт, никель, кадмий, натрий, калий и т. п., или образованные катионами аммиака, Ν,Ν-дибензилэтилендиамина, Ό-глюкозамина, тетраэтиламмония или этилендиамина; или (с) комбинации соединений (а) и (Ь); например таннатная соль цинка или т.п. В объем этого определения входят также фармацевтически приемлемые четвертичные соли, известные специалистам, которыми конкретно является четвертичная соль аммония формулы -ΝΚ+Α-, где В определен выше, а А представляет противоион, включая хлорид, бромид, иодид, -О-алкил, толуолсульфонат, метилсульфонат, сульфонат, фосфат или карбоксилат (такой как бензоат, сукцинат, ацетат, гликолят, малеат, малат, цитрат, тартрат, аскорбат, бензоат, циннамоат, манделоат, бензилоат и дифенилацетат).
Заболеваниями, опосредованными УСАМ-1, являются, но не ограничиваются, атеросклероз, постангиопластическое рестенозирование, заболевание коронарных артерий, стенокардия, заболевание мелких артерий и другие сердечно-сосудистые заболевания, а также воспалительные заболевания, не относящиеся к сердечно-сосудистым заболеваниям, такие как, ревматоидный артрит, остеоартрит, бронхиальная астма, дерматит, рассеянный склероз и псориаз.
В одном из вариантов своего осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, опосредованного экспрессией УСАМ-1, предусматривающему введение соединения формулы (I):
где X представляет О, 8, 80, 8О2, СН2 или ΝΗ.
Спейсер представляет группу, выбранную из группы, состоящей из -(СН2)П-, -(СН2)П-СО-, -(СН2)п-М-, -(СН2)п-О-, -(СН2)п-8-, (СН2О)-, -(ОСН2)-, -(8СН2)-, -(СН28), -(арил-О)-, -(О-арил)-, -(алкил-О)-, -(О-алкил)-;
п равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;
Υ представляет замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный алкил, ΝΒ2. ΝΒΡ. ΝΚ2, 8О2-ОН, ОС(О)В, С(О)ОН, С(О)ОВ, С(О)NΗ2, С(О)Б1НВ, С(О)NΚ.2;
В представляет алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, арил, замещенный арил, алкил-СООН, алкил-СООалкил, алкил-СООарил, гетероарил, замещенный гетероарил, либо две смежные группы В, связанные вместе с атомом азота, могут образовывать 5-7членное кольцо;
В1 и В2 независимо представляют прямой, разветвленный или циклический алкил, который может быть замещенным, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, алкарил или аралкил; и где заместителей на группах В1 или В2 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, алкила, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, ацила и ацилокси;
В3 и В4 независимо представляют любую группу, не оказывающую какого-либо неблагоприятного воздействия на желаемые свойства молекулы, и этой группой являются Н, галоген или В1.
Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где X представляет 8, 8О, или 8О2; спейсер представляет -(СН2)п- или -(СН2)пСО-; п равно 0-10; Υ представляет арил, замещенный арил; гетероарил, замещенный гетероарил, Ν^, NΗВ, NВ2, алкил, замещенный алкил, ацилокси и замещенный ацилокси; В представляет алкил, алкенил, алкинил, арил, алкил-СООН, алкил-СООалкил, алкил-СООарил, гетероарил, или нитрозамещенный гетероарил, либо, две смежные
- 8 009987 группы В, связанные вместе с атомом азота, могут образовывать 5-7-членное кольцо; В1 и В2 независимо представляют прямой, разветвленный или циклический С1-10алкил; В3 и В4 независимо представляют водород, галоген или В1.
В другом предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X представляет 8, 80 или 8О2; спейсер представляет -(СН2)П- или -(СН2)ПСО-; η равно 0-10; Υ представляет арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, ΝΗ2, ИНВ, ΝΚ2, алкил, замещенный алкил, ацилокси и замещенный ацилокси; В представляет алкил, алкенил, алкинил, арил, алкил-СООН, алкил-СОО-алкил, алкил-СООарил, гетероарил или нитрозамещенный гетероарил, либо две смежные группы В, связанные вместе с атомом азота, могут образовывать 5-7-членное кольцо; В1 и В2 независимо представляют прямой, разветвленный или циклический С1-5алкил; В3 и В4 независимо представляют Н.
В другом предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X представляет 8, 80 или 8О2; спейсер представляет -(СН2)П или -(СН2)ПСО-; η равно 0-10; Υ представляет арил; арил, который моно- или полизамещен алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеном, нитро, гидрокси, СООН, СООВ, СОИН2, СОИНВ, СОИВ2, -(СН2)т-ОН, где т равно 0-10, галогеналкилом, моно- или полигидроксизамещенным разветвленным алкилом, углеводной группой, 8О2ОН, 8О2ИН2, 8О2ИНВ, 8О2ИВ2 или ОСОВ; гетероарил; гетероарил, который моно- или полизамещен алкилом, алкенилом, алкинилом, СН2ИН2, СН2ИНВ, СН2ИВ2, СООН, СООВ; ИН2; ИНВ; ИВ2; прямой, разветвленный или циклический алкил; прямой, разветвленный или циклический алкил, замещенный ОСОВ, 8О2ОН, СООН или СООВ; и ОСОВ; В представляет алкил, алкенил, алкинил, арил, алкил-СООН, алкил-СОО-алкил, алкил-СООарил, гетероарил или нитрозамещенный гетероарил, либо две смежные группы В, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-7членное кольцо; В1 и В2 независимо представляют С1-5алкил; а В3 и В4 независимо представляют Н.
В другом предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X представляет 8, 8О или 8О2; спейсер представляет -(СН2)П- или -(СН2)ПСО-; η равно 0-10; Υ представляет арил; арил, который моно- или полизамещен алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеном, нитро, гидрокси, СООН, СООВ, СОИН2, СОИНВ, СОИВ2, -(СН2)т-ОН, где т равно 0-10, галогеналкилом, моно- или полигидроксизамещенным разветвленным алкилом, углеводной группой, 8О2ОН, 8О2ИН2, 8О2ИНВ, 8О2ИВ2 или ОСОВ; В представляет алкил, алкенил, алкинил, арил, алкил-СООН, алкил-СОО-алкил, алкил-СООарил, гетероарил или нитрозамещенный гетероарил, либо две смежные группы В, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-7-членное кольцо; В1 и В2 независимо представляют С1-5алкил; а В5 и В4 независимо представляют Н.
В другом предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X представляет 8, 8О или 8О2; спейсер представляет -(СН2)П; или -(СН2)ПСО-; η равно 0-10; Υ представляет фенил; фенил, который моно- или полизамещен алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеном, нитро, гидрокси, СООН, СООВ, СОИН2, СОИНВ, СОИВ2, -(СН2)т-ОН, где т равно 0-10, галогеналкилом, моно- или полигидроксизамещенным разветвленным алкилом, углеводной группой, 8О2ОН, 8О2ИН2, 8О2ИНВ, 8О2ИВ2 или ОСОВ; В представляет алкил, алкенил, алкинил, арил, алкил-СООН, алкил-СООалкил, алкил-СООарил, арил, гетероарил или нитрозамещенный гетероарил, либо две смежные группы В, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-7-членное кольцо; В1 и В2 независимо представляют С1-5алкил; а В3 и В4 независимо представляют Н.
В другом предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X представляет 8, 8О или 8О2; спейсер представляет -(СН2)п-; η равно 010; Υ представляет фенил; фенил, который моно- или полизамещен алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеном, нитро, гидрокси, СООН, СООВ, СОИН2, СОИНВ, СОИВ2, -(СН2)т-ОН, где т равно 0-10, галогеналкилом, моно- или полигидроксизамещенным разветвленным алкилом, углеводной группой, 8О2ОН, 8О2ИН2, 8О2ИНВ, 8О2ИВ2, или ОСОВ; В представляет алкил, алкенил, алкинил, арил, алкил-СООН, алкил-СООалкил, алкил-СООарил, арил, гетероарил или нитрозамещенный гетероарил, либо две смежные группы В, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-7-членное кольцо; причем, группа В может быть, кроме того, замещена алкилом, алкил-СООН, алкил-СООалкилом или алкил-СОО-арилом; В1 и В2 независимо представляют С1-5алкил; а В3 и В4 независимо представляют Н.
В другом предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X представляет 8, 8О или 8О2; спейсер представляет -(СН2)пСО-; η равно 0-10; Υ представляет фенил; фенил, который моно- или полизамещен алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеном, нитро, гидрокси, СООН, СООВ, СОИН2, СОИНВ, СОИВ2, -(СН2)т-ОН, где т равно 0-10, галогеналкилом, моно- или полигидроксизамещенным разветвленным алкилом, углеводной группой, 8О2ОН, 8О2ИН2, 8О2ИНВ, 8О2ИВ2 или ОСОВ; В представляет алкил, алкенил, алкинил, арил, алкилСООН, алкил-СООалкил, алкил-СООарил, арил, гетероарил или нитрозамещенный гетероарил, либо две смежные группы В, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-7членное кольцо; В1 и В2 независимо представляют С1-5алкил; а В3 и В4 независимо представляют Н.
В другом предпочтительном варианте своего осуществления, настоящее изобретение относится к
- 9 009987 соединениям формулы (I), где X представляет 8, 80 или 8О2; спейсер представляет -(СН2)П- или -(СН2)ПСО-; η равно 0-10; Υ представляет фенил; фенил, который моно- или полизамещен алкилом, галогеном, нитро, гидрокси, СООН, СООК, ίΌΝΗ2. СОХНИ. ί.ΌΝΚ2. -(СН2)т-ОН, где т равно 0-10, галогеналкилом, моно- или полигидроксизамещенным разветвленным алкилом, углеводной группой, 8О2ОН, 8ОЛН2, 8О2ХНК, 8О2ХК2 или ОСОК; К представляет алкил, алкил-СООН, алкил-СООалкил, алкилСОО-арил, арил, гетероарил или нитрозамещенный гетероарил, либо две смежные группы К, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-7-членное кольцо; К1 и К2 независимо представляют С1-5алкил; а К3 и К4 независимо представляют Н.
В другом предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X представляет 8, 8О или 8О2; спейсер представляет -(СН2)П- или -(СН2)ПСО-; η равно 0-10; Υ представляет фенил; фенил, который моно- или полизамещен алкилом, галогеном, нитро, гидрокси, СООН, СООК, сОхН2, СОХНК, СОХК2, -(СН2)т-ОН, где т равно 0-10, галогеналкилом, моно- или полигидроксизамещенным разветвленным алкилом, углеводной группой, 8О2ОН, 8О2ХН2, 8О2ХНК, 8О2ХК2 или ОСОК; К представляет алкил, алкил-СООН, алкил-СОО-алкил, алкилСОО-арил или нитрозамещенный фуранил, либо две смежные группы К, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-7-членное кольцо; К1 и К2 независимо представляют С1-5 алкил; а К3 и К4 независимо представляют Н.
В другом предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X представляет 8, 8О или 8О2; спейсер представляет -(СН2)П- или -(СН2)ПСО-; η равно 0-10; Υ представляет гетероарил; гетероарил, который моно- или полизамещен алкилом, алкенилом, алкинилом, СН2ХН2, СН2ХНК, СН2ХК2, СООН, СООК; К представляет алкил, алкенил, алкинил, арил, алкил-СООН, алкил-СОО-алкил, алкил-СОО-арил, гетероарил или нитрозамещенный гетероарил; либо две смежные группы К, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-7-членное кольцо; К1 и К2 независимо представляют С1-5алкил; а К3 и К4 независимо представляют Н.
В другом предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X представляет 8, 8О или 8О2; спейсер представляет -(СН2)П-; η равно 010; Υ представляет гетероарил; гетероарил, который моно- или полизамещен алкилом, алкенилом, алкинилом, СН2ХН2, СН2ХНК, СН2ХК2, СООН, СООК; К представляет алкил, алкенил, алкинил, арил, алкилСООН, алкил-СОО-алкил, алкил-СОО-арил, гетероарил или нитрозамещенный гетероарил, либо две смежные группы К, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-7членное кольцо; К1 и К2 независимо представляют С1-5алкил; а К3 и К4 независимо представляют Н.
В другом предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X представляет 8, 8О, или 8О2; спейсер представляет -(СН2)пСО-; η равно 0-10, Υ представляет гетероарил; гетероарил, который моно- или полизамещен алкилом, алкенилом, алкинилом, СН2ХН2, СН2ХНК, СН2ХК2, СООН, СООК; К представляет алкил, алкенил, алкинил, арил, алкил-СООН, алкил-СОО-алкил, алкил-СОС-арил, гетероарил или нитрозамещенный гетероарил; либо две смежные группы К, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-7членное кольцо; К1 и К2 независимо представляют С1-5алкил; а К3 и К4 независимо представляют Н.
В другом предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X представляет 8, 8О, или 8О2; спейсер представляет -(СН2)п- или -(СН2)пСО-; η равно 0-10; Υ представляет изооксазолил или фуранил, который может быть, но необязательно, замещен моно- или полизамещенным алкилом, алкенилом; алкинилом, СН2ИН2, СН2ИНК, СН2ХК2, СООН, СООК; К представляет алкил, алкенил, алкинил, арил, алкил-СООН, алкил-СОО-алкил, алкил-СОО-арил, гетероарил или нитрозамещенный гетероарил; либо две смежные группы К, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-7-членное кольцо; К1 и К2 независимо представляют С1-5алкил; а К3 и К4 независимо представляют Н.
В другом предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X представляет 8, 8О, или 8О2; спейсер представляет -(СН2)п- или -(СН2)пСО-; η равно 0-10; Υ представляет изоксазолил, который может быть, но необязательно, замещен моно- или полизамещенным алкилом, алкенилом, алкинилом, СН2ХН2, СН2ХНК, СН2ХК3, СООН, СООК; К представляет алкил, алкенил, алкинил, арил, алкил-СООН, алкил-СООалкил, алкил-СООарил, гетероарил или нитрозамещенный гетероарил; либо две смежные группы К, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-7-членное кольцо; К1 и К2 независимо представляют С1-5алкил; а К3 и К4 независимо представляют Н.
В другом предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X представляет 8, 8О, или 8О2; спейсер представляет -(СН2)п- или -(СН2)пСО-; η равно 0-10; Υ представляет фуранил, который может быть, необязательно, замещен моноили полизамещенным алкилом, алкенилом, алкинилом, СН2ХН2, СН2ХНК, СН2ХК2, СООН, СООК; К представляет алкил, алкенил, алкинил, арил, алкил-СООН, алкил-СОО-алкил, алкил-СОО-арил, гетероарил или нитрозамещенный гетероарил; либо две смежные группы К, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-7-членное кольцо; К1 и К2 независимо представляют С1-5алкил;
- 10 009987 а В3 и В4 независимо представляют Н.
В другом предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X представляет 8, 8Ό, или 8О2; спейсер представляет -(СН2)п- или -(СН2)пСО-; п равно 0-10; Υ представляет -ΝΗ2, ΝΗΒ или ΝΒ2; В представляет алкил, алкенил, алкинил, арил, алкил-СООН, алкил-СООалкил, алкил-СООарил, гетероарил или нитрозамещенный гетероарил; либо две смежные группы В, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-7-членное кольцо; В1 и В2 независимо представляют С1-5алкил; а В3 и В4 независимо представляют Н.
В другом предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X представляет 8, 8Ό или 8О2; спейсер представляет -(СН2)п- или -(СН2)пСО-; п равно 0-10; Υ представляет -ΝΗ2, ΝΗΒ или ΝΒ2; В представляет алкил; либо две смежные группы В, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-7-членное кольцо; В1 и В2 независимо представляют С1-5алкил; а В3 и В4 независимо представляют Н.
В другом предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X представляет 8, 8Ό или 8О2; спейсер представляет -(СН2)п-; п равно 010; Υ представляет ΝΗ2, №НВ, или NΒ2 , В представляет алкил; либо две смежные группы В, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-7-членное кольцо; В1 и В2 независимо представляют С1-5алкил; а В3 и В4 независимо представляют Н.
В другом предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X представляет 8, 8Ό или 8О2; спейсер представляет -(СШхСО-; п равно 0-10; Υ представляет ΝΗ2, NΗΒ, или №В2; В представляет алкил; либо две смежные группы В, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-7-членное кольцо; В1 и В2 независимо представляют С1-5алкил; а В3 и В4 независимо представляют Н.
В другом предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X представляет 8, 8Ό или 8О2; спейсер представляет -(СН2)п- или -(С^ЕСО-; п равно 0-10; Υ выбирают из группы, состоящей из прямого, разветвленного или циклического алкила; прямого, разветвленного или циклического алкила, замещенного ОСОВ, 8Ό2ΌΗ, СООН или СООВ; и ОСОВ; В представляет алкил, алкенил, алкинил и арил; либо две смежные группы В, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-7-членное кольцо; В1 и В2 независимо представляют С1-5алкил; а В3 и В4 независимо представляют Н.
В другом предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X представляет 8, 8О или 8О2; спейсер представляет -(СН2)п- или -(С^^СО-; п равно 0-10; Υ выбирают из группы, состоящей из прямого, разветвленного или циклического алкила; прямого, разветвленного или циклического алкила, замещенного ОСОВ, 8О2ОИ, СООΗ или СООВ; и ОСОВ; В представляет алкил; либо две смежные группы В, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-7-членное кольцо; В1 и В2 независимо представляют С1.5 алкил; а В3 и В4 независимо представляют Н.
В другом предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X представляет 8, 8О или 8О2; спейсер представляет -(СН2)п-; п равно 010; Υ выбирают из группы, состоящей из прямого, разветвленного или циклического алкила; прямого, разветвленного или циклического алкила, замещенного ОСОВ, 8О2ОИ, СООΗ или СООВ; и ОСОВ; В представляет алкил; В1 и В2 независимо представляют С1-5алкил; а В3 и В4 независимо представляют Н.
В другом предпочтительном варианте своего осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формуле (I), где X представляет 8, 8О или 8О2; спейсер представляет -(ΟΗ2)Π-; п равно 0-10; У выбирают из группы, состоящей из прямого, разветвленного или циклического алкила; прямого, разветвленного или циклического алкила, замещенного ОСОВ; В представляет алкил; В1 и В2 независимо представляют С1-5алкил; а В3 и В4 независимо представляют Н.
В другом предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X представляет 8, 8О или 8О2; спейсер представляет -(СН2)п- или -(ί'Ή.χίΌ-; п равно 0-10; Υ представляет ОСОВ; В представляет алкил; В1 и В2 независимо представляют С1-5алкил; а В3 и В4 независимо представляют Н.
В другом предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X представляет 8, 8О или 8О2; спейсер представляет -(СШ),-; п равно 010; Υ представляет ОСОВ; В представляет алкил; В1 и В2 независимо представляют С1-5алкил; а В3 и В4 независимо представляют Н.
В другом предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X представляет 8, 8О или 8О2; спейсер представляет -(СН2)п-СО; п равно 0-10, Υ представляет ОСОВ; В представляет алкил; В1 и В2 независимо представляют С1-5алкил; а В3 и В4 независимо представляют Н.
Примеры настоящего изобретения включают соединения формулы (I), определенные следующим образом:
- 11 009987
Я=трет-бутил;
К'=трет-бутил;
Р.-=трет-бутил;
К -трет-бутил;
Υ=4-нитрофенил;
К*=тр ет-бутил;
к -трет-бутил;
У=4-(Ν,Ν-диметил)сульфонамидофенил;
ЕГ=трет-бутил;
спеисер=-СН2-; У=4-нитрофенил;
К*=трет~бутил;
Х=3; В1=трет-бутил; К‘'=трет-бутил; КЭ=Н; К4=Н;
спейсер=- СН2~; У=4-карбоксиметилфенил;
Х=3; В1’=трет-бутил; В.'г=трет-бутил; К3=Н; К4=Н;
спейсер=- СН2-; У=4-нитрофенил;
Х=3; К1=трет-бутил; Р.г=трет-бутил; К3=Н; Й4=Н;
спейсер=- (СН2)2-; Υ=4-нитрофенил;
Х=3; К1=трет-бутил; К2=трет-бутил,· Н3=Н; К4=Н;
спейсер=- СН2-; У=2-карбоксиэтил;
Х=3; К1=трет-бутил; й^трет-бутил; Кг=Н; Н4=Н;
спейсер=- СН-·-; У=3,5-ди-т-бутил-4-карбоксипропаноилокси;
Х=3; К1=трет-бутил; Йг=трет-бутил; К5=Н; й4=Н;
спейсер=- СН2-; Υ=4-карбоксифенил;
Х=3; Й1=трет-бутил; й2=трет-бутил; КМ; Н4=Н;
спейсер=- СН2-; У=1-ацетилокси-1-метилэтил;
Х=5; К1=трет-бутил; й.~=трет-бутил; К3=Н; Й4=Н;
спейсер=- СНг-; У=3-нитрофенил;
Х=5; К^=трет-бутил; К;=трет-бутил; Р.-Н; В4=Н;
спейсер=- СН2-; У=2,4-динитрофенил;
Х=5; Н1=трет-бутил; В3=трет-бутил; К3=Н; Н4=Н;
спейсер=- СН2-; У=4-трифторметилфенил,
Х=3; В.1=трет-бутил; Й2=трет-бутил; К3=Н; Й4=Н;
У=2-карбоксифуранил;
спеисер=-СН2-; У=4-ацетилоксифенил;
Х=3; Н1=трет-бутил; Н2=трет-бутил; ?/'<<; К4=Н;
спейсер^-СНг- ; У=4-метилфенил;
Х=3; К1=трет-бутил; К2=трет-будил; К3=Н; К4=Н;
спейсер=-СН2- ; У=4-фторфенил;
Х=3; К1=трет-бутил; К2=трет-бутил; К3=Н; К4=Н;
спейсер=~СН2- ; У=этилсульфоновая кислота;
Х=3; В1=трет-бутил; Нг=трет-бутил; К3=Н; К4=Н;
спейсер»=-СНг- ; У=2-диметиламинометил;
Х=3; В.1=тре т-бутил; Кг=трет-бутил; КЭ=Н; К4=Н;
спейсер=- (СН2 )3; У=диметиламино Г
Х=3; Р/=трет-бутил; Нг=трет-бутил; Я3=Н; К4=Н;
спейсер=-(СН2) в-; У=ацетилокси;
Х=3; К.1=трет-бутил; К2=трет-бутил; К3=Н; Й4=Н;
- 12 009987
В другом своем предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к соединению формулы (II) и к способу лечения заболевания, опосредованного экспрессией УСАМ-1, предусматривающе-
где Ш· Вь, Вс и Κ,,ι независимо представляют водород, неразветвленный, разветвленный (например, трет-бутил) или циклический алкил, который может быть замещен; арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, алкарил, замещенный алкарил, аралкил или замещенный аралкил; причем заместители на группах Ва, Вь, Вс и Βι выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, алкила, нитро, амино, галогеналкила, алкиламино, диалкиламино, ацила и ацилокси;
Ζ выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, аралкила, алкарила, гетероарила, гетероаралкила, углеводной группы, -(СН2)-Ве, -С(О)-В8 и -С(О)-(СН2)п-Вь, где (а) в случае, если каждый из Ва, Вь, Вс и В4 представляет т-бутил, то Ζ не может быть водородом, и (Ь) в случае, если каждый из Ва, Вь, Вс и В4 представляет т-бутил, то Ζ не может быть остатком янтарной кислоты;
Ве выбирают из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, алкокси, замещенного алкокси, алкоксиалкила, замещенного алкоксиалкила, ΝΗ2, ΝΗΚ, ΝΚ2, моно- или полигидроксизамещенного алкила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, ацилокси, замещенного ацилокси, СООН, СООВ, -СН(ОН)Вк, гидрокси, С(О)ЯН2, С(О)ЯНВ, С(О)1МВ2;
Вд выбирают из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, алкокси, замещенного алкокси, алкоксиалкила, замещенного алкоксиалкила, МН2, ЯНВ, ЯВ2, моно- или полигидроксизамещенного алкила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила;
Вк выбирают из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, алкокси, замещенного алкокси, алкоксиалкила, замещенного алкоксиалкила, ΝΉ2, ЯНВ, ЯВ2, моно- или полигидроксизамещенного алкила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, ацилокси, замещенного ацилокси, СООН, СООВ, -СН(ОН)Вк, гидрокси, О-фосфата, С(О)ЯН2, С(О)ЯНВ, С(О)ЯВ2; и его фармацевтически приемлемые соли.
Либо в альтернативном варианте Ве, Вд, и Вь могут независимо представлять собой заместитель, который способствует повышению водорастворимости соединения, включая, но не ограничиваясь ими, С(О)-спейсер-8О3Н, где указанный спейсер определен выше, С(О)-спейсер-8О3М, где М представляет металл, используемый для образования фармацевтически приемлемой соли, например, натрия; С(О)спейсер-РО3Н2, С(О)-спейсер-РО3М2, С(О)-спейсер-РО3НМ, С(О)-спейсер-РО4Н, С(О)-спейсер-РО4М, -8О3М, -РО3Н2, -РО3М2, -РО3НМ, циклические фосфаты, полигидроксиалкил, углеводные группы, С(О)спейсер-[О(С1-3алкил)р]п, где η определен выше, а р равно 1, 2, или 3; -[О(С1-3алкил)р]п, карбокси (низший алкил), низший алкилкарбонил(низший алкил), Я,Я-диалкиламино-(низший алкил), пиридил(низший алкил), имидазолил(низший алкил), морфолинил(низший алкил), пирролидинил(низший алкил), тиазолинил(низший алкил), пиперидинил(низший алкил), морфолинил(низший гидроксиалкил), Ν-пиррил, пиперазинил(низший алкил), Я-алкилпиперазинил(низший алкил), триазолил(низший алкил), тетразолил(низший алкил), тетразолиламино(низший алкил) или тиазолил(низший алкил).
Заместители на группах, определенных выше, выбирают из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, гидрокси, галогена, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, карбокси, арила, гетероарила, СООВ, СОЯН2 СОЯНВ, СО№.2, галогеналкила, алкоксиалкила, моно- или полигидроксиалкила, -СН2ОВ, -СН2-ОН, ОСОВ, О-фосфата, 8О;А'Ш< 8О;А'Ш.
В предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение включает соединения формулы (II), где Ва, Вь, Вс и В4 независимо представляют водород или прямой, разветвленный или циклический С1-10алкил; Ζ выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, углеводной группы, -(СН2)-Ве, -С(О)-Вд и -С(О)-(СН2)п-Вк, и их фармацевтически приемлемые соли.
В другом предпочтительном варианте настоящее изобретение включает соединения формулы (II), где Ва, Вь, Вс и В4 независимо представляют водород или прямой, разветвленный или циклический С1-5алкил; Ζ выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, углеводной группы, -(СН2)-Ве, -С(О)-Вд и -С(О)(СН2)п-Вк, и их фармацевтически приемлемые соли.
В другом предпочтительном варианте настоящее изобретение включает соединения формулы (II), где Ва, Вь, Ве и В4 независимо представляют водород или прямой, разветвленный или циклический С1-5
- 13 009987 алкил; Ζ выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, -СН2-арилзамещенного алкинила, углеводной группы, -СН2-ХК2, -СН2-алкокси, -СН2-СНОН, -СН2-замещенного арила, -СН2-алкила, -СН2-замещенного алкила, -СН2-ОСО-алкила, -СН2ОСО-замещенного алкила, -СН2-СООК, -СН2-СН(ОН)СН2ЫНСН2СООК, -СН2-СН(ОН)-замещенного оксиранила (где заместитель выбирают из группы, состоящей из водорода, СН2ОН, СН2ОСНОНоксиранила), -СО-арила, -СО-замещенного арила, -СО-гетероарила, -СО-замещенного гетероарила, -СО(СН2)п-СООК, -СО-(СН2)п-ОН, -СО-(СН2)п-О-фосфата, -СО- (СШХ-СО-ЛТ^, -СО- (СШ)п-арила, -СО(СН2)п-замещенного арила, -СО-(СН2)п-гетероарила, -СО-(СН2)п-замещенного гетероарила, -СО-(СН2)пСОМН(СН2)СООК, -СО-(СН2)п-СОЫ(СН2)СООК)2, моносахаридов и циклических моносахаридов, и их фармацевтически приемлемые соли.
В другом предпочтительном варианте настоящее изобретение включает соединения формулы (II), где Ка, Кь, Ке и Кд независимо представляют водород или прямой, разветвленный или циклический С1-5 алкил; Ζ выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, гидроксиалкила, полигидроксиалкила, алкенила, гидроксиалкенила, ацилзамещенного алкенила, алкоксиалкила, нитрофенилалкила, аминофенилалкила, алкиламинофенилалкила, диалкиламинофенилалкила, аминоалкила, алкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, карбоксиалкила, ацилоксиалкила, оксиранилзамещенного гидроксиалкила, гидроксиалкилзамещенного оксиранилметилена, оксиранилзамещенного гидроксиалкоксиалкилоксиранилэтилена, оксиранилметилена, карбоксиалкиламиногидроксиалкила, алкоксигидроксиалкила, глюкопиранозила, галактопиранозила, Ν,Ν-диацилалкиламиногидроксиалкила, карбоксиалкиламинополигидроксиалкила, (амино)(карбокси)алкиламиногидроксиалкила, ацилоксигидроксиалкила, полигидроксиалкиламиногидроксиалкила, СО-карбоксиалкила, СО-нитрофуранила, СО-гидроксиалкила, СО-полигидроксиалкила, СО-амидоалкила, СО-аминоалкила, СО-алкиламиноалкила, СО-диалкиламиноалкила, СО-ацилалкила, СО-алкоксикарбонилалкила, СО-татразолилалкила, СО-(ацил)(амино)алкиламино, диалкоксикарбонилалкиламидоалкила, СО-гидроксифенилоксифосфоноксиалкила, или его фармацевтически приемлемые соли.
Примерами соединений настоящего изобретения являются соединения формулы (II), где
Ка=трет-бутил, Кь=трет-бутил, Кс=трет-бутил и Ка=трет-бутил; Ζ=4-нитрофенил:
Ка=трет-бутил, Кь=трет-бутил, Кс=трет-бутил и Ка=трет-бутил; Ζ=СО-(СН2)2-СООН;
Ка=трет-бутил, Кь=трет-бутил, Кс=трет-бутил и Кд=трет-бутил; Ζ=СО-(5-нитрофуран-2-ил);
Ка=трет-бутил, Кь=трет-бутил, Кс=трет-бутил и Кд=трет-бутил; Ζ=3-карбоксипропил;
Ка=1-метилэтил, Кь=трет-бутил, Кс=метил и Кд=метил; Ζ=4-аминобутил,
Ка=трет-бутил, Кь=трет-бутил, Кс=трет-бутил и Кд=трет-бутил; Ζ=4-аминобутил,
Ка=трет-бутил, Кь=трет-бутил, Кс=трет-бутил и Кд=трет-бутил; Ζ=3-гидроксипропаноил,
Ка=трет-бутил, Кь=трет-бутил, Кс=трет-бутил и Кд=трет-бутил; Ζ=трет-бутилкарбонилоксиметил,
Ка=трет-бутил, Кь=трет-бутил, Кс=Н и К|=Н; Ζ=4-аминобутил,
Ка=трет-бутил, Кь=трет-бутил, Кс=Н и К^-Н; Ζ=3-карбоксипропил,
Ка=трет-бутил, Кь=трет-бутил, Кс=трет-бутил и Ка=трет-бутил; Ζ=карбоксиметил,
Ка=трет-бутил, Кь=трет-бутил, Кс=трет-бутил и Ка=трет-бутил; Ζ=2- (СОNΗ2) этаноил,
Ка=трет-бутил, Кь=трет-бутил, Кс=трет-бутил и Ка=трет-бутил; Ζ=СО-аминометил,
Ка=трет-бутил, Кь=трет-бутил, Кс=трет-бутил и Ка=трет-бутил; Ζ=СО-(2-карбоксиэтил),
Ка=трет-бутил, Кь=трет-бутил, Кс=метил и Ка=метил; Ζ=СО-(2-метоксикарбонилэтил),
Ка=трет-бутил, Кь=трет-бутил, Кс=трет-бутил и Ка=трет-бутил; Ζ=СО-аминометил,
Ка=трет-бутил, Кь=трет-бутил, Кс=трет-бутил и Ка=трет-бутил; Ζ=СО-3-карбоксипропил, Ка=трет-бутил, Кь=трет-бутил, Кс=трет-бутил и Ка=трет-бутил; Ζ=3-карбоксипропил, Ка=трет-бутил, Кь=трет-бутил, Кс-трет-бутил и Ка=трет-бутил; Ζ=СО-2-карбоксиэтил, Ка=трет-бутил, Кь=трет-бутил, Кс=трет-бутил и Ка=трет-бутил; Ζ=СО-аммонийметил(хлорид); Ка=трет-бутил, Кь=трет-бутил, Кс=трет-бутил и Ка=трет-бутил; Ζ=2-гидрокси-2-оксиранилэтил;
Ка=трет-бутил, Кь=трет-бутил, Кс=трет-бутил и Ка=трет-бутил; Ζ=3-гидроксиметилоксиранил-2илметил;
Ка=трет-бутил, Кь=трет-бутил, Кс=трет-бутил и Кс=трет-бутил; Ζ=3-(2-гидрокси-2-оксиранил)этоксиоксиран-2-илметил;
Ка=трет-бутил, Кь=трет-бутил, Кс=трет-бутил и Ка=трет-бутил; Ζ=оксиранилметил;
Ка=трет-бутил, Кь=трет-бутил, Кс=трет-бутил и Ка=трет-бутил; Ζ=2-гидрокси-3-карбоксиметиламинопропил;
Ка=трет-бутил, Кь=трет-бутил, Кс=трет-бутил и Ка=трет-бутил; Ζ=2,3,4-тригидроксибутил;
Ка=трет-бутил, Кь=трет-бутил, Кс=трет-бутил и Ка=трет-бутил; Ζ=2-гидрокси-3-этоксипропил;
Ка=трет-бутил, Кь=трет-бутил, Кс=трет-бутил и Ка=трет-бутил; Ζ=2,3-дигидроксипропил;
Ка=трет-бутил, Кь=трет-бутил, Кс=трет-бутил и Ка=трет-бутил; Ζ=этил;
Ка=трет-бутил, Кь=трет-бутил, Кс=трет-бутил и Ка=трет-бутил; Ζ=2-этоксикарбонилэтенил;
Ка=трет-бутил, Кь=трет-бутил, Кс=трет-бутил и Ка=трет-бутил; Ζ=4-N,N-диметиламинофенэтил;
Ка=трет-бутил, Кь=трет-бутил, Кс=трет-бутил и Ка=трет-бутил; Ζ=СО-2-карбоксиэтил;
Ка=трет-бутил, Кь=трет-бутил, Кс=трет-бутил и Ка=трет-бутил; Ζ=СО-2-карбоксиэтил (сложный
- 14 009987 эфир Ь-аргинина);
Ва=трет-бутил, Вь=трет-бутил, Вс=трет-бутил и К4=трет-бутил; 2=3-метоксикарбонилпропил;
Ва=трет-бутил, Вь=трет-бутил, Вс=трет-бутил и К4=трет-бутил; 2=2-карбоксиэтенил;
Ва=трет-бутил, Вь=трет-бутил, Вс=трет-бутил и К4=трет-бутил; 2=галактопиранозилметил;
Ва=трет-бутил, Яь=трет-бутил, Вс=трет-бутил и К4=трет-бутил; 2=3-(Ы,М-диэтиламино)пропил;
Ва=трет-бутил, Яь=трет-бутил, Вс=трет-бутил и К4=трет-бутил; 2=2-этоксикарбонилэтенил;
Ва=трет-бутил, Къ=трет-бутил, Кс=трет-бутил и К4=трет-бутил; 2=карбоксиметиламинокарбонилметил;
Ва=трет-бутил, Яь=трет-бутил, Кс=трет-бутил и К4=трет-бутил; 2=1,3-дикарбоксипропиламинокарбонилметил;
Ва=трет-бутил, В|=трет-бутил, Кс=трет-бутил и К4=трет-бутил; 2=2-гидрокси-3-(1,3-диэтоксикарбонил)пропиламинопропил,
Ва=трет-бутил, Вь=трет-бутил, Кс=трет-бутил и В,|=трет-бутил; 2=2,3-дигидрокси-4-карбоксиметиламинобутил:
Ва=трет-бутил, Вь=трет-бутил, Кс=трет-бутил и К4=трет-бутил; 2=2-гидрокси-3-(5-амино-5карбокси) пропиламинопропил;
Ва=трет-бутил, Яь=трет-бутил, Кс=трет-бутил и К4=трет-бутил; 2=4-этилкарбонилоксибутил;
Ва=трет-бутил, Яь=трет-бутил, Вс=трет-бутил и К4=трет-бутил; 2=4-гидроксибутил,
Ва=трет-бутил, Яь=трет-бутил, Кс=трет-бутил и К4=трет-бутил; 2=глюкопиранозилметил;
Ва=трет-бутил, Яь=трет-бутил, Кс=трет-бутил и К4=трет-бутил; 2=СО-3-тетразолилпропил;
Ва=трет-бутил, Яь=трет-бутил, Кс=трет-бутил и Кс=трет-бутил; 2=3-гидроксипропенил;
Ка=трет-бутил, Кь=трет-бутил, Кс=трет-бутил и Ка=трет-бутил; Ζ=ΟΗ2ΟΘΝΗ-(ΟΗ2)ΟΗ(ΝΗ2)ΟΟΟΗ;
Ка=трет-бутил, Кь=трет-бутил, Кс=трет-бутил и Ка=трет-бутил; Ζ=СΗ2СΟNΗСΗ(СΟΟеΐ)СΗ2СΗ2 (С00е1);
Ва=трет-бутил, Вь=трет-бутил, Кс=трет-бутил и К4=трет-бутил; Ζ=глюкопиранозилметил;
Ва=трет-бутил, Вь=трет-бутил, Кс=трет-бутил и К4=трет-бутил; Ζ=2,3,4,5,6-пентагидроксигексан;
Ва=трет-бутил, Вь=трет-бутил, Кс=трет-бутил и К4=трет-бутил; Ζ=СΟ-3-(2-гидроксифенилоксифосфокси)пропил;
Ва=трет-бутил, Къ=трет-бутил, Кс=трет-бутил и К^трет-бутил; Ζ=СΟ-2,2-диметил-3-гидроксипропил;
Ва=трет-бутил, Яь=трет-бутил, Кс=трет-бутил и К4=трет-бутил; Ζ=2-гидрокси-3-ацетоксипропил;
Ва=трет-бутил, Яь=трет-бутил, Кс=трет-бутил и К4=трет-бутил; Ζ=2-ацетокси-3-гидроксипропил;
Ка=трет-бутил, Кь=трет-бутил, Кс=трет-бутил и В,|=трет-бутил; Ζ=ί.’Η2ί.’Η(ΟΗ)ί.’Η2ΝΗ (2, 3, 4, 5, 6пентагидроксигексан).
Соединения формулы (I) могут быть получены с использованием известной методики и техники или их рутинных модификаций. Общая схема для получения соединений формулы (I) представлена в схеме А, где все заместители, если это не указано особо, являются такими, как они были определены ранее.
Схема А
Синтез исходного тиола, 4-меркапто-2,6-ди-трет-бутилфенола, описан в литературе (в патенте США № 3129262, ЬаиТег, который вводится в настоящее описание посредством ссылки). Исходные алкилгалогениды являются коммерчески доступными, либо они могут быть получены из коммерчески доступных исходных соединений методами, известными каждому среднему специалисту.
Определенное количество 4-меркапто-2,6-ди-трет-бутилфенола растворяют в этаноле с получением 0,5М раствора и обрабатывают 1,2 эквивалентами гидроксида натрия (5н. водного раствора). Через 5 мин добавляют 1,2 эквивалентов алкилгалогенида и реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Эту реакцию гасят путем добавления 1н. ИС1 до рН 7, разбавляют водой, экстрагируют эфиром и сушат сульфатом магния. Продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле.
Исходные материалы для использования в общем методе, описанном в схеме А, могут быть легко получены средним специалистом. Так, например, некоторые исходные феноловые соединения для получения различных соединений формулы (I), такие как 2,6-ди-трет-бутил-4-меркаптофенол, описаны в патентах США №№ 3576883, 3952064, 3479407 и в Японской патентной заявке 73-28425.
В общих чертах, фенол структуры (I) может быть получен путем растворения соответствующего
2,6-диалкил-4-тиофенола (или его соответствующим образом защищенных производных) в спирте, предпочтительно в этаноле, с последующим добавлением галогенированного арилового соединения.
Исходное соединение, 2,6-диалкил-замещенный тиофенол, может быть защищено любыми из множества защитных групп, известных каждому среднему специалисту. Примерами подходящих фенолзащитных групп являются эфирные группы, такие как метоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, тетрагидропиранил, трет-бутил и бензил; силилэфирные группы, такие как, триметилсилил и 1-бутилдиметилсилил; сложноэфирные группы, такие как ацетат и бензоат; карбонатные группы, такие как метилкарбонат и бензилкарбонат; а также сульфонатные группы, такие как метансульфонат и толуолсульфонат.
- 15 009987
Нижеследующие примеры иллюстрируют типичный синтез, описанный в схеме А. При этом следует отметить, что эти примеры приводятся лишь в иллюстративных целях и никоим образом не ограничивают объема настоящего изобретения. Используемые нижеследующие термины имеют следующие значения: г означает граммы, ммоль означает миллимоль, мл означает миллилитры, т. кип. означает точку кипения, °С означает градусы Цельсия, мм рт.ст. означает миллиметры ртутного столба, т.пл. означает температуру плавления, мг означает миллиграммы, мкМ означает микромоль, мкг означает микрограммы.
Пример 1. 2,6-ди-трет-Бутил-4-(4-карбоксиметилфенилметилтио)фенол.
Описание реакции.
2,6-ди-трет-Бутил-4-тиофенол (238 мг, 1 ммоль) растворяли в этаноле (0,7 мл) и охлаждали до 0°С. Затем добавляли 5н. ЫаОН (0,6 мл, 3 ммоль) с последующим добавлением 4-(бромметил)фенилуксусной кислоты (229 мг, 1 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и через 0,5 ч реакция завершалась. Эту реакцию гасили путем добавления 1н. НС1 (3,5 мл) и разбавляли эфиром (25 мл). Эфирные слои отделяли и промывали водой (1x5 мл) и солевым раствором (1x5 мл), сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали. После хроматографии на силикагеле и элюирования смесью простого эфира/гексана (50:50) получали 170 мг 2,6-ди-трет-бутил-4-(4-карбоксиметилфенилметилтио) фенола. Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 7,24 (с, 2Н), 7,17 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,11 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 5,20 (с, 1Н), 3,91 (с, 2Н), 3,59 (с,2Н), 1,33 (с, 18Н).
Пример 2. 2,6-ди-трет-Бутил-4-(4-нитрофенилметилтио)фенол.
Описание реакции.
Раствор 0,28 ммоль (68 мг) 2,6-ди-трет-бутил-4-тиофенола в 0,5 мл Е!ОН (денатурированного) перемешивали и обрабатывали 0,3 ммоль (0,06 мл) ЫаОН (5 н, в деионизованной воде) при 0°С. После перемешивания в течение 5 мин добавляли 0,29 ммоль (62 мг) 4-нитробензилбромида и получали оранжевый раствор. За ходом реакции следили с помощью ТСХ (1:1, гексан-гексан-СН2С12; визуализировали с использованием УФ и ПМА/угля). Бромид расходовался в течение 2 ч. Затем смесь гасили нас. ЫаС1Е!ОАс. Водный слой подвергали обратной экстракции 2x2 мл Е!ОАс; объединенные органические слои сушили безводным Мд8О4. Осушитель удаляли путем фильтрации; растворитель удаляли путем выпаривания на роторном испарителе и получали неочищенное масло. Это масло очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (пТСХ) с использованием 2x500 мкм-пластин и смеси (1:1) гексана-СН2С12 в качестве элюента. Желаемый продукт (2,6-ди-трет-Бутил-4-(4-нитрофенилметилтио)фенол) получали с выходом 86% (90 мг). Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 8,10 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,25 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,04 (с, 2Н), 5,28 (с, 1Н), 3,98 (с, 2Н), 1,34 (Н).
Пример 3. 2,6-ди-трет-Бутил-4-(4-нитрофенилэтилтио)фенол.
Описание реакции.
0,48 ммоль (115 мг) 2,6-ди-трет-бутил-4-тиофенола растворяли и перемешивали в 2 мл сухого ТГФ. Смесь обрабатывали 0,67 ммоль (27 мг) гидрида натрия (60% суспензия в минеральном масле) с получением прозрачного темно-желтого раствора. Затем добавляли 4-нитрофенэтилиодид (0,49 ммоль; 135 мг) с получением темно-коричневой смеси, которую перемешивали в течение ночи. Ход реакции прослеживали с помощью ТСХ (3 х смеси 10:1 гексана-СН2С12; визуализировали с помощью УФ и ПМА/угля), и реакцию гасили (нас. ЫаС1-Е!ОАс), когда оставались только следовые количества исходного иодида. Водный слой подвергали обратной экстракции 2x5 мл Е!ОАс; объединенные органические слои сушили безводным Мд8О4. После фильтрации для удаления осушителя и последующего удаления растворителя на роторном испарителе получали темно-коричневое масло. В результате очистки неочищенного материала с помощью радиальной хроматографии (смеси 10:1 гексана-СН2С12; 4 мм-пластина) получали 93 мг (выход 50%) 2,6-ди-трет-бутил-4-(4-нитрофенилэтилтио)фенола. 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,15 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,34 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,24 (с, 2Н), 5,26 (с, 1Н), 3,11 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,09 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,43 (с, 18Н).
Пример 4. 2,6-ди-трет-Бутил-4-(3-нитрофенилметилтио)фенол.
Описание реакции.
3-Нитробензилхлорид (0,42 ммоль; 72 мг) и 2,6-ди-трет-бутилтиофенол (0,42 ммоль; 100 мг) растворяли в 0,7 мл Е!ОН и обрабатывали 92 мкл ЫаОН (5н. раствор). Реакционную смесь перемешивали в течение 19,5 ч, а затем гасили насыщенным ЫаС1 и экстрагировали Е!ОАс. Водный слой подвергали обратному экстрагированию Е!ОАс (2ж 10 мл). Органические фракции собирали, сушили Ыа28О4 и концентрировали с получением желтого масла. Неочищенный продукт помещали в вакуум на 2 ч. Счистку проводили с помощью радиальной хроматографии с использованием 2 мм пластин (8Ю2) и смеси (4:1) гексана-Е!ОАс. 2,6-ди-трет-бутил-4-(3-нитрофенилметилтио)фенол получали в виде желтого масла (108 мг; выход 69%). 8,07 (прибл.д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,48 (АВ д, 1= 7,6 Гц, 1Н), 7,42 (АВ м, 4= 7,6, 8,0 Гц, 1Н), 7,05 (с, 2Н), 5,27 (с, 1Н), 3,99 (с, 2Н), 1,34 (с, 18Н).
Пример 5. 2,6-ди-трет-Бутил-4-(2,4-динитрофенилметилтио)фенол.
Описание реакции.
2,4-Динитробензилхлорид (0,42 ммоль; 91 мг) и 2,6-ди-трет-бутилтиофенол (0,42 ммоль; 100 мг)
- 16 009987 растворяли в 0,7 мл ЕЮН и обрабатывали 92 мкл №10Н (5н. раствор). Реакционную смесь перемешивали в течение 19,5 ч, а затем гасили насыщенным №1С1 и экстрагировали ЕЮАс (25 мл). Водный слой подвергали обратной экстракции ЕЮАс (2x10 мл). Органические слои собирали, сушили Ν2804 и концентрировали с получением коричневого масла. После очистки масла с помощью радиальной хроматографии с использованием 2 мм (8Ю2) пластины и смеси (4:1) гексана-ЕЮАс в качестве элюента получали
2,6-ди-трет-бутил-4-(2,4-динитрофенилметилтио)фенол в виде желтого масла (37 мг; выход 21%). 1НЯМР(400 МГц, СЭСЕ,) δ 8,74 (приб.д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,24 (дд, 1=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,98 (с, 2Н), 5,35 (с, 1Н), 4,36 (с, 2Н), 1,34 (с, 18Н).
Пример 6. 2,6-ди-трет-Бутил-4-(4-(трифторметил)фенилметилтио)фенол.
Описание реакции.
4-(Трифторметил)бензилбромид (0,42 ммоль; 100 мг) и 2,6-ди-трет-бутилтиофенол (0,42 ммоль; 100 мг) растворяли в 0,7 мл ЕЮН и обрабатывали 92 мкл №0Н (5н. раствор). Через 30 мин реакционная смесь становилась коричневой и наблюдалось выпадение осадка. Смесь перемешивали в течение 22 ч, а затем гасили насыщенным №1С1 и ЕЮАс. Водные слои подвергали обратной экстракции 2x10 мл ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили Ν,2804, а затем концентрировали получением коричневатооранжевого твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью радиальной хроматографии с использованием 4 мм-пластины (8Ю2) и смеси (4:1) гексана-ЕЮАс в качестве элюента, в результате чего получали (2,6-ди-трет-бутил-4-(4'-(трифторметил)фенилметилтио)фенол) в виде желтого твердого вещества (140 мг; выход 84%). Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1;) : δ 7,48 (АВ д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,20 (АВ д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,01 (с, 2Н), 5,24 (с, 1Н), 3,93 (с, 2Н), 1,33 (с, 18Н).
Пример 7. 2,6-ди-трет-Бутил-4-(5-(2-карбоксифуран)метилтио)фенол.
Описание реакции.
2.6- ди-трет-бутил-4-тиофенол (0,49 ммоль; 116 мг) растворяли в сухом ТГФ (2 мл), перемешивали и обрабатывали гидридом натрия (0,58 ммоль; 23 мг; 60% дисперсия в минеральном масле). Полученный желтый раствор обрабатывали метил-5-(хлорметил)-2-фуроатом (0,54 ммоль; 95 мг). Коричневую смесь перемешивали в течение 22 ч, а затем гасили солевым раствором. После экстракции ЕЮАс (3x3 мл), объединения органических слоев и сушки Мд804, а затем выпаривания растворителя на роторном испарителе, получали неочищенное масло. Неочищенный продукт элюировали на 2x500 мкл препаративных тонкослойных хроматографических пластинах (8102; смесь (1:1) гексана-СН2С12 в качестве элюента) с получением ожидаемого промежуточного соединения (132 мг; выход 72%). Это промежуточное соединение (0,35 ммоль; 132 мг) растворяли в смеси (4:1:1) МеОН-ТГФ-Н2О (3 мл), перемешивали и обрабатывали моногидратом ЬЮН (1,2 ммоль; 50 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, а затем растворитель удаляли с получением 2,6-ди-трет-бутил-4-(5-(2-карбоксифуран)метилтио) фенола (94 мг; выход 74%) в виде коричневатого твердого вещества. Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,21 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 7,19 (с, 2Н), 6,17 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 5,30 (шир.с, 1Н), 4,00 (с, 2Н), 1,40 (с, 18Н).
Пример 8. 2,6-ди-трет-Бутил-4-(4-(4-Ы,№диметилбензолсульфонамид)метилтио)фенол.
Описание реакции.
2.6- ди-трет-Бутил-4-тиофенол (180 мг, 0,755 ммоль) растворяли в этаноле (1,5 мл), а затем обрабатывали 5н. №ЮН (0,15 мл, 0,75 ммоль). Через 5 мин к реакционной смеси добавляли 4-(А^диметилсульфонамид)бензилбромид (210 мг, 0,755) в этаноле (1,5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов Реакционную смесь гасили 1н. НС1 до рН 7, разбавляли водой (3 мл), экстрагировали эфиром (10 мл), отделяли и сушили Мд804. Неочищенную реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и элюировали смесью эфира/гексана (30:70), а затем, смесью эфира/гексана (40:60). Соответствующие фракции собирали с получением 160 мг желаемого продукта. Ή-ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 7,67 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,32 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,08 (с, 2Н), 5,27 (с, 1Н), 2,69 (с, 6Н), 1,36 (с, 18Н).
Пример 9. 2,6-ди-трет-Бутил-4-сульфинил(4'-нитробензил)фенол.
Описание реакции.
2.6- ди-трет-бутил-4-тио(3'-нитробензил)фенол (157 мг, 0,42 ммоль) растворяли в метиленхлориде (4,2 мл) и добавляли тСРВА. Через 15 мин, реакционную смесь разбавляли эфиром (15 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2x5 мл), а затем водой (1x5 мл) и солевым раствором (1x5 мл). Эфирный слой сушили Мд804, фильтровали и концентрировали. Полученное масло хроматографировали с помощью радиальной хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом концентраций смеси (30:70) эфира/гексана эфира/гексана (80:20). Соответствующие фракции собирали (НГ=0.2. смесь эфира/гексана, 80:20) и концентрировали с получением 50 мг 2,6-ди-трет-бутил-4-тио(3'нитробензил)фенолсульфоксида. Ή-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ): δ 8,11 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,07 (шир.с, 4Н), 5,57 (шир.с, 1Н), 4,13 (д, 1=12,4 Гц, 2Н), 4,01 (д, 1=12,4 Гц, 2Н) , 1,36 (с, 18Н).
Пример 10. 2,6-ди-трет-Бутил-4-(сульфонил-(4'-нитробензил))фенол.
Описание реакции.
2.6- ди-трет-Бутил-4-тио(3'-нитробензил)фенол (157 мг, 0,42 ммоль) растворяли в метиленхлориде (4,2 мл) и добавляли тСРВА. Через 15 мин реакционную смесь разбавляли эфиром (15 мл) и промывали
- 17 009987 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2x5 мл), а затем водой (1x5 мл) и солевым раствором (1x5 мл). Эфирный слой сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Полученное масло подвергали радиальной хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом концентраций смеси эфира/гексана (30:70) д смеси эфира/гексана (80:20). Соответствующие фракции собирали (ВТ 0,5, смесь эфира/гексана = 80:20) и концентрировали с получением 72 мг продукта. 8,16 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,38 (с, 2Н), 7,29 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 5,84 (с, 1Н), 4,35 (с, 18Н).
Пример 11. 2,6-ди-трет-Бутил-4-(4-ацетоксифенилметилтио)фенол.
Описание реакции.
Раствор 2,6-ди-трет-бутилтиофенола (0,46 ммоль; 110 мг) в сухом ДМФ (4,2 мл) обрабатывали гидридом натрия (0,63 ммоль; 25 мг; 60% дисперсия в минеральном масле) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Оранжевую смесь обрабатывали 4-(хлорметил)фенилацетатом (0,42 ммоль; 77 мг), в результате чего появлялась ржаво-коричневая окраска. Эту смесь перемешивали в течение 6,5 ч, а затем разбавляли ЕЮАс (20 мл) и промывали деионизированной Н2О (25 мл). Органический слой промывали насыщенным №С1, а затем концентрировали с получением неочищенного масла. После очистки с помощью колоночной хроматографии (8Ю2) с использованием смеси гексана-ЕЮАс (4:1) получали 2,6-ди-трет-бутил-4-(4-ацетоксифенилметилтио)фенол в виде масла (38 мг; выход 21%). 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,17 (АВ д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,10 (с, 2Н), 6,97 (АВ д, 1=8,8 Гц, 2Н), 5,23 (с, 1Н), 3,94 (с, 2Н), 2,29 (с, 3Н), 1,37 (с, 18Н).
Пример 12. 2,6-ди-трет-Бутил-4-(4-метилфенилметилтио)фенол.
Описание реакции.
Раствор 0,64 ммоль (153 мг) 2,6-ди-трет-бутилтиофенола в 1,6 мл сухого ТГФ перемешивали и обрабатывали 0,85 ммоль (34 мг) гидрида натрия (60% суспензия в минеральном масле) с получением темной оранжево-коричневой смеси. Затем добавляли 4-метилбензилбромид (0,66 ммоль; 122 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Ход реакции прослеживали с помощью ТСХ (гексан; визуализировали с помощью УФ и ПМА/угля). Приблизительно через 24 ч появление продукта обнаруживали с помощью ТСХ (окрашивание ПМА давало черно-синее пятно). Реакцию гасили насыщенным №С1-ЕЮАс. Водный слой подвергали обратной экстракции 2x5 мл ЕЮАс; объединенные органические слои сушили безводным Мд8О4, а затем фильтровали для удаления осушителя. После удаления растворителя на роторном испарителе получали неочищенное масло, которое дважды элюировали на 2x500 мкл-препаративных ТСХ-пластинах (8Ю2) с использованием гексана. Продукт (2,6-ди-трет-бутил-4-(4-метилфенилметилтио) фенол) был выделен в виде желтого твердого вещества с выходом 32% (70 мг). 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,10 (с, 2Н), 7,07 (с, 4Н), 5,22 (с, 1Н), 3,94 (с, 2Н), 2,33 (с, 3Н), 1,38 (с, 18Н).
Пример 13. 2,6-ди-трет-Бутил-4-(4-фторфенилметилтио)фенол.
Описание реакции.
Раствор 2,6-ди-трет-бутилтиофенола (0,46 ммоль; 110 мг) в 0,7 ил ЕЮН обрабатывали 92 мкл №ЮН (5 н раствор). Затем коричневую смесь обрабатывали 4-фторбензилбромидом (0,42 ммоль; 52 мкл), после чего ее перемешивали в течение 24 ч. Эту смесь гасили насыщенным №1С1 и экстрагировали ЕЮАс (20 мл) . Водный слой подвергали обратной экстракции 2x10 мл ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили №28О+ а затем концентрировали с получением неочищенного продукта. После очистки с помощью ЖХСД (8Ю2) с использованием градиента растворителя 100% гексана д гексана/ЕЮАс (19:1) получали 119 мг продукта, который содержал в качестве примеси исходный тиол. После очистки посредством препаративной тонкослойной хроматографии (ТСХ) с использованием 2x500 мк 8Ю2-пластин и смеси гексана-ЕЮАс (19:1) в качестве элюента получали 2,6-ди-трет-бутил-4-(4-фторфенилметилтио)фенол (34 мг; выход 34%). !Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,09 (АВ т, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,07 (с, 2Н), 6,92 (АВ т, 1=8,8 Гц, 2Н), 5,23 (с, 1Н), 3,91 (с, 2Н), 1,36 (с, 18Н).
Пример 14. 2,6-ди-трет-бутил-4-(4-(3-сульфоновая кислота)пропилтио)фенол.
Описание реакции.
2,6-ди-трет-бутилтиофенол (0,84 ммоль; 200 мг) и 3-бромпропансульфоновую кислоту (0,92 ммоль; 207 мг) растворяли в ЕЮН и обрабатывали 0,18 мл №ЮН (5н. раствором). Реакционную смесь перемешивали в течение 90 ч, а затем гасили 1 мл 0,3н. НС1 и экстрагировали 10 мл ЕЮАс. Органический слой сушили Мд8О4, концентрировали на 8Ю2 (на роторном испарителе) и очищали с помощью ЖХВД с использованием следующего градиента растворителей: 100% СН2С12, затем смеси СН2С12-МеОН (4:1) (100 мл), а затем смеси СН2С12-МеОН (4:1), содержащей 0,4 мл АсОН. 2,6-ди-трет-бутил-4-(4-(3-сульфоновая кислота)пропилтио)фенол получали в виде беловатого твердого вещества (12 6 мг; выход 42%). 1 Н-ЯМР (400 МГц, (СЭ3)28О): δ 7,06 (с, 2Н), 2,88 (приб. т, 1= 7,2, 7,6 Гц, 2Н), 2,52-2,48 (м, 2Н), 1,88 (с, 2Н), 1,80 (пент, 1=7,2, 7,6 Гц, 2Н), 1,35 (с, 18Н). ЬВМ8: отр.ион. Е8; 359 (М-Н).
Пример 15. 2,6-ди-трет-Бутил-4-(5-(2-(диметиламино)фуран)метилтио)фенол.
Описание реакции.
Раствор дисульфида 2,6-ди-трет-бутил-4-тиофенола (0,24 ммоль; 112 мг) и 2-((диметиламино)метил)-5-(гидроксиметил)фурана (0,13 ммоль; 25 мг) в 2,4 мл сухого ТГФ обрабатывали 0,13 ммоль (32 мг) трибутилфосфина. Реакционную смесь перемешивали в течение 60 ч, а затем растворитель удаляли на
- 18 009987 роторном испарителе с получением светло-желтого масла. Неочищенное масло очищали с помощью радиальной хроматографии (2 мм 8Ю2-пластина; смесь СН2С12-МеОН (95:5) в качестве элюента) с получением 7,3 мг (выход 7,5%) целевого соединения в виде светло-желтого аморфного твердого вещества. 1НЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,17 (с, 2Н), 6,22 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 5,97 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 5,22 (шир.с, Н), 3,95 (с, 2Н), 3,72 (с, 2Н), 2,37 (с, 6Н), 1,40 (с, 18Н).
Пример 16. 2,6-ди-трет-Бутил-4-(4-(3-(диметиламино)пропилтио)фенол.
Описание реакции.
Раствор 0,5 ммоль (119 мг) 2,6-ди-трет-бутилтиофенола в 1,5 мл сухого ДМФ перемешивали и обрабатывали 0,55 ммоль (22 мг) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле). Затем добавляли гидрохлорид 3-(диметиламино)пропилхлорида (0,5 ммоль, 79 мг) и коричневую смесь перемешивали в течение 2 дней. ТСХ (смесь гексана-СН2С12 (1:1); визуализация с помощью УФ и ПМА/угля) обнаруживала присутствие, главным образом, исходных продуктов. Смесь обрабатывали 0,5 ммоль №1ОН (5н. раствор), а затем перемешивали в течение ночи. ТСХ-анализ обнаруживал присутствие нового УФактивного продукта (низкое КБ; полосы). Реакцию гасили нас. №1С1-ЕЮАс. Водный слой подвергали обратной экстракции ЕЮАс и объединенные органические слои сушили безводным Мд8О4. Осушитель удаляли путем фильтрации. После удаления растворителя на роторном испарителе получали коричневое масло. В результате очистки с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (пТСХ) с использованием 2 х 500 мк-пластин (8Ю2) и ЕЮН в качестве элюента получали 2,6-ди-трет-бутил-4-(4-(3(диметиламино)пропилтио)фенол в виде бледно-желтого твердого вещества (61 мг; выход 37%) . 1 Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,24 (с, 2Н), 5,20 (с, 1Н), 2,85 (т, 1=7,6, 7,2 Гц, 2Н), 2,37 (т, 1=7,6, 7,2 Гц, 2Н), 2,20 (с, 6Н), 1,77 (кв, 1=7,6, 7,0 Гц, 2Н), 1,42 (с, 18Н).
Пример 17. 2, 6-ди-трет-Бутил-4-(4-(1'-(ацетокси))пентил)тио)фенол.
Описание реакции.
2.6- ди-трет-бутил-4-тиофенол (0,84 ммоль; 200 мг) растворяли в 7,6 мл ДМФ и обрабатывали 1,1 ммоль (46 мг) №1Н (60% дисперсия в минеральном масле) с получением оранжевой смеси. Через 15 мин было добавлено 0,76 ммоль (0,12 мл) 5-хлорпентилацетата. Смесь перемешивали в течение 25 ч, разбавляли 20 мл ЕЮАс и промывали Н2О (25 мл). Органический слой промывали солевым раствором, а затем концентрировали на роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью радиальной хроматографии (2 мм 8Ю2-пластина; смесь гексана-ЕЮАс 85:15 в качестве элюента) с получением 2,6-дитрет-бутил-4-(4-(1'-(ацетокси))пентил)тио)фенола (93 мг; выход 30%) в виде светло-желтого аморфного твердого вещества. Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,23 (с, 2Н), 5,20 (с, 1Н), 4,05 (приб.т, 1=6,4, 7,2 Гц, 2Н), 2,83 (приб.т, 1=6,8, 7,2 Гц, 2Н), 2,04 (с, 3Н), 1,66-1,58 (шир.м, 4Н), 1,50-1,42 (шир.м, 2Н), 1,43 (с, 18Н).
Пример 18. 2,6-ди-трет-Бутил-1-метокси-4-(4-трифторметил)фенилметилтио)бензол.
Описание реакции.
2.6- ди-трет-Бутил-4-(4-(трифторметил)фенилметилтио)фенол (60 мг, 0,15 ммоль) растворяли в диметилформамиде (0,75 мл), а затем добавляли 60% гидрид натрия в минеральном масле (9 мг; 0,225 ммоль), после чего добавляли метилиодид (0,014 мл, 0,225 ммоль). Через полчаса реакцию гасили 1н. НС1 (1 мл) и разбавляли эфиром (10 мл). Эфирный слой промывали водой (1x3 мл) и солевым раствором (1x3 мл), сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Полученное масло очищали с помощью радиальной хроматографии на силикагеле, элюируя сначала гексаном, а затем смесью (1:99) эфира/гексана, в результате чего было получено 20 мг продукта. Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,48 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,20 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,01 (с, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 3,60 (с, 3Н), 1,33 (с, 18Н).
Пример 19. 2,6-ди-трет-Бутил-4- (4- ((метил)фенилэтиловый спирт)тио)фенол.
Описание реакции.
Соединение примера 1 (300 мг, 0,86 ммоль) растворяли в ТГФ (17,2 мл) и охлаждали до -78°С. Затем добавляли боран-диметилсульфид (2М в ТГФ, 1,72 мл, 1,72 ммоль) и перемешивали в течение ночи в атмосфере азота с нагреванием охлаждающей бани до комнатной температуры. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, добавляли концентрированную НС1 (0,5 мл) и перемешивали в течение ночи. Растворители в реакционной смеси удаляли в вакууме, а остаток растворяли в этилацетате (25 мл) и промывали солевым раствором (1x5 мл), 1н. №1ОН (1x5 мл) и солевым раствором (1x5 мл). Этилацетатный слой сушили Мд8О4, фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью, эфира/гексана (40:60) с получением 198 мг продукта. Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,12 (с, 4Н), 7,09 (с, 2Н), 5,21 (с, 1Н), 3,94 (с, 2Н), 3,84 (шир.с, 2Н), 2,84 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 1,36 (с, 18Н).
Соединения формулы (II), где Ζ образует эфирную группу, могут быть получены в соответствии с известными схемами и способами или их рутинными модификациями. Общий метод синтеза для получения соединении формулы (II), где Ζ образует эфирную группу, представлен на схеме В, где все заместители, если это не оговорено особо, являются такими как они были определены ранее.
Схема В.
Определенное количество пробукола (поставляемого фирмой 8щша СЕеписак) в 0,1 М растворе тетрагидрофурана обрабатывали 2 эквивалентами гидрида натрия и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К этой реакционной смеси добавляли 3 эквивалента первичного алкилброми- 19 009987 да или иодида и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию гасили 1н. водным раствором НС1 и разбавляли этилацетатом. Водный слой удаляли, а этилацетатный слой промывали водой, а затем водным насыщенным раствором хлорида натрия. Этилацетатный раствор сушили сульфатом магния, фильтровали под давлением или в вакууме, а затем концентрировали. Полученный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле.
Альтернативный способ получения соединений формулы (II), где Ζ образует эфирную группу, заключается в обработке пробукола первичным спиртом в соответствии с методом, описанным МйкииоЬи (8уи1йем5, 1981, 1).
Второй альтернативный способ получения соединений формулы (II), где Ζ образует эфирную группу, заключается в обработке пробукола первичным алкилбромидом или иодидом в ацетонитриле в присутствии фторида калия, абсорбированного на окиси алюминия, методом, описанным Лпйо е1 а1. (Ви11. Сйеш. 8ое. 1ри., 55, 1982, 2504-2507).
Соединения формулы (II), где Ζ образует сложноэфирную группу, могут быть получены в соответствии со схемами и способами, хорошо известными каждому среднему специалисту в данной области. Общая схема синтеза для получения соединений формулы (II), где Ζ образует сложноэфирную группу, представлена на схеме С, где все заместители, если это не оговорено особо, являются такими как они были определены ранее.
Схема С.
Определенное количество пробукола в 0,1М растворе тетрагидрофурана обрабатывали 2 эквивалентами гидрида натрия и перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли 3 эквивалента хлорангидрида или ангидрида кислоты и реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакцию гасили 1н. водной НС1 и разбавляли этилацетатом. Водный слой удаляли и этилацетатный слой промывали водой, а затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. Этилацетатный раствор сушили сульфатом магния, фильтровали под давлением или в вакууме, а затем концентрировали. Продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле.
Исходные соединения для использования в общих методах синтеза, представленных в вышеуказанных реакционных схемах, являются легко доступными или могут быть легко получены стандартными методами. Пробукол является легко доступным соединением, поставляемым фирмой 8ί§ιη;·ι СйетэеаК
В нижеследующих примерах проиллюстрирован стандартный синтез, описанный в схемах В и С. Следует отметить, что эти примеры представлены лишь в иллюстративных целях и не должны рассматриваться как ограничение объема настоящего изобретения.
Пример 20.
Пентандионовой кислоты 4-[[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-
2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенилметиловый эфир.
Описание реакции.
Пробукол (2,8 г, 5,5 ммоль) растворяли в ТГФ (25 мл), добавляли 60% гидрид натрия в минеральном масле (528 мг, 13,2 ммоль), а затем добавляли метил 4-(хлорформил)бутират (0,751 мл, 6,6 ммоль). Через 2 ч, реакцию гасили метанолом (3 мл), а затем водой (10 мл). Реакционную смесь экстрагировали эфиром (50 мл), концентрировали и хроматографировали на силикагеле, элюируя градиентом концентраций смеси эфира/гексана (0:100) эфира/гексана (20:80). В результате реакции было получено 500 мг продукта. 7,63 (с, 2Н), 7,45 (с, 2Н), 5,82 (с, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 2,73 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,50 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,07 (пент, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,47 (с, 6Н), 1,44 (с, 18Н), 1,34 (с, 18Н).
Пример 21. 4 - [ [ 1 - [ [3,5 -бис (1,1 -диметилэтил)-4-[(4-нитрофенил) метокси] фенил] тио ]- 1-метилэтил] тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенол.
Описание реакции.
Раствор пробукола (0,19 ммоль; 100 мг) в сухом ДМФ (1 мл) перемешивали и обрабатывали гидридом натрия (0,28 ммоль; 11 мг, 60% дисперсия в минеральном масле), а затем 4-нитробензилиодидом (0,24 ммоль; 63 мг). Смесь перемешивали в течение 18 ч, за которые она приобретала желто-зеленую окраску. Эту смесь гасили солевым раствором и экстрагировали 3x2 мл Е12О. Объединенные органические слои сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением коричневого масла. После очистки с помощью радиальной хроматографии (2 мм-пластина; элюент: смесь гексана-СН2С12 (1:11)) получали продукт в виде желтого твердого вещества (53 мг, выход 43%). 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,06 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,35 (с, 2Н), 7,14 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 6,79 (с, 2Н), 5,41 (с, 1Н), 3,13 (с, 2Н), 1,45-1,43 (перекрывающийся с, 21Н), 1,14 (с, 21Н).
Пример 22. Бутандионовой кислоты моно-[4-[[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фениловый эфир].
Описание реакции.
В 50-миллилитровую колбу-сборник добавляли пробукол (1,0 г, 1,93 ммоль) и тетрагидрофуран (16 мл). К раствору добавляли 60% гидрид натрия в минеральном масле (0,23 г, 5,75 ммоль). К мутной белой смеси добавляли ангидрид янтарной кислоты (0,58 г, 5,8 ммоль) в ТГФ (12 мл). Реакционная смесь при
- 20 009987 обретала темно-пурпурную окраску и была перемешана в течение 3 ч при комнатной температуре. Эту темно-пурпурную реакционную смесь подкисляли 1н. НС1 (25 мл) и дважды экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органические экстракты сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением оранжевого твердого вещества. Это оранжевое твердое вещество растворяли в эфире и хроматографировали на силикагеле с градиентом концентрация смеси гексана/эфира (70:30) гексана/эфира (0:100). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали с получением белого твердого вещества (170 мгм, 0,276 ммоль, 14%). ТСХ (силикагель, смесь эфира/гексана (60:40) + 10 капель НОАс, В(=0,35); 1НЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,61 (с, 2Н), 7,43 (с, 2Н), 5,38 (с, 1Н), 2,97 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,76 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 1,45 (с, 8Н), 1,42 (с, 16Н), 1,32 (с, 18Н).
Пример 23. 2-Фуранкарбоновой кислоты 5-нитро-4-[[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фениловый эфир.
Описание реакции.
Раствор 0,39 ммоль (200 мг) пробукола в сухом ТГФ (3,9 мл) обрабатывали гидридом натрия (0,58 ммоль; 23 мг; 60% дисперсия 8 минеральном масле) и перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. После добавления 4-нитрофуроилхлорида (0,77 ммоль; 136 мг), прозрачная смесь становилась пурпурной. Смесь перемешивали в течение 47 ч, после чего она становилась коричневой, и наблюдалось выпадение осадка. Эту реакционную смесь разбавляли Е12О (40 мл), промывали Н2О (15 мл), а затем сушили Иа28О4 и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного оранжево-желтого твердого вещества. После очистки с помощью радиальной хроматографии (2 мм 8Ю2пластина, элюент; смесь гексана-СН2С12 (1:1)) получали 4,4'-(изопропилидендитио)[О-(5-нитро-2фуроил)-2',6'-ди-трет-бутилфенол]-[2,6-ди-трет-бутилфенол] (83 мг, выход 33%). 1 Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,70 (с, 2Н), 7,50 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,45 (с, 2Н), 5,39 (с, 1Н), 1,50 (с, 6Н),
1,45 (с, 14Н), 1,35 (с, 22Н).
Пример 24. 4-[4-[[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-диметилфенокси] бутановая кислота.
Описание реакции.
4,4'-(Изопропилидендитио) [2',6'-ди-метилфенол] [2,6-ди-трет-бутилфенол] (0,55 ммоль; 0,24 г) растворяли в сухом ДМФ (5,5 мл). К смеси добавляли гидрид натрия (1,38 ммоль; 33 мг), а затем метил-4иодбутират (0,83 ммоль; 188 мг). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 ч, за которые она приобретала зеленую окраску. Реакцию гасили 0,3н. НС1 (прибл. 6 мл), после чего смесь становилась желтой. Затем ее разбавляли Е12О (25 мл), после чего промывали Н2О (10 мл) и солевым раствором (10 мл). Раствор сушили Мд8О4, а затем концентрировали на роторном испарителе. После очистки с помощью ЖХСД (8Ю2; градиент растворителя: 100% гексан, затем смесь гексанаЕ12О=95:5, затем смесь гексана-Е12О=90:10, затем смесь гексана-Е12О=80:20) получали желаемое промежуточное соединение в виде желтого масла (197 мг; выход 67%). Это масло (0,35 ммоль; 187 мг) растворяли в смеси МеОН-ТГФ-Н2О (4:1:1) (3,5 мл). Затем добавляли моногидрат ЫОН (1,05 ммоль; 44 мг) и смесь перемешивали в течение 1,75 часа при комнатной температуре. Затем реакционную смесь подкисляли путем добавления 0,1н. НС1 до рН 4. После экстракции 3x15 мл ЕЮАс, сушки объединенных экстрактов Мд8О4 и концентрирования на роторном испарителе получали неочищенный продукт. В результате очистки с помощью ЖХСД (8Ю2; градиент растворителя: 100% гексан смесь 60:40 Е12О-гексана (подкисление следовым количеством уксусной кислоты) получали 4,4'-(изопропилидендитио) [О-(умасляная кислота)-2',6'-ди-метилфенол][2,6-ди-трет-бутилфенол] в виде желтой пены (100 мг; выход 55%). !Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,44 (с, 2Н), 7,25 (с, 2Н), 5,38 (с, 1Н), 3,83 (приб.т, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,68 (приб.т, 1=8,0 Гц, 2Н), 2,25 (с, 6Н), 2,14 (м, 2Н), 1,47 (с, 6Н), 1,45 (с, 18Н).
Пример 25. 4-[[1-[[4-(4-Аминобутокси)-3,5-бис(1,1-диметилэтил)фенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6бис(1,1-диметилэтил)фенол.
Описание реакции.
4,4'-(Изопропилидендитио)[2',6'-ди-метилфенол][2,6-ди-трет-бутилфенол] (1,44 ммоль, 622 мг) растворяли в сухом ДМФ (14,4 мл) и обрабатывали гидридом натрия (3,6 ммоль; 144 мг). После этого добавляли иодид тетрабутиламмония (0,72 ммоль; 266 мг), а затем (Ν-бромбутил) фталимид (2,2 ммоль; 608 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч, за которые она приобретала темно-зеленую окраску. Эту смесь гасили 0,3н. НС1 (6 мл), а затем разбавляли Е12О (100 мл). Затем ее промывали Н2О (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Водный слой обрабатывали ИаС1, а затем подвергали обратной экстракции Е12О. Объединенные органические слои сушили Мд8О4, после чего концентрировали на роторном испарителе. После очистки с помощью ЖХСД (8Ю2; градиент растворителя: 100% гексан смесь гексана-Е12О (75:25) получали желаемое промежуточное соединение в виде желтокоричневого масла (750 мг; выход 82%). Это промежуточное соединение (0,89 ммоль; 563 мг) растворяли в сухом ДМФ (8,9 мл) и обрабатывали гидратом гидразина (27 ммоль; 0,83 мл). Смесь перемешивали в течение 42 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывали 1н. НС1 (8,9 мл) и перемешивали в течение 1,5 ч; после чего добавляли ИаНСО3 для доведения рН до 7, а затем экстрагировали ЕЮАс (2x15 мл) и сушили Мд8О4. После удаления растворителя на роторном испарителе с последую
- 21 009987 щей очисткой посредством ЖХСД (81О2; градиент растворителей: смесь МеОН-СН2С12 (50:50) МеОНСН2С12-ПН4ОН (49,5:49,5:1)) получали 4,4'-(изопропилидендитио)[О-(аминобутил)-2',б'-ди-метилфенол] [2,б-ди-трет-бутилфенол] (93 мг; выход 21%) . !Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,42 (с, 2Н), 7,22 (с, 2Н), 5,55 (с, 1Н), 3,7б (приб.т, 1=б,8 Гц, 2Н), 2,78 (приб. т, 1=б,8 Гц, 2Н), 2,24 (с, бН) , 1,83 (м, 2Н), 1,бб (м, 2Н), 1,45 (с, бН), 1,42 (с, 18Н).
Пример 2б. 4-[[1-[[4-(4-Аминобутокси)-3,5-бис(1,1-диметилэтил)фенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,ббис(1,1-диметилэтил)фенол.
Описание реакции.
Пробукол (9,7 ммоль; 5 г) растворяли в сухом ДМФ (14,5 мл) и обрабатывали (Ы-бромбутил)фталимидом (13,б ммоль; 3,82 г) и КЕ на окиси алюминия (48,4 ммоль; 7,03 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре, а затем в течение 4 ч при 80°С. Смесь фильтровали через воронку из спеченного стекла и остаток промывали Н2О (10 мл) и Е!2О (10 мл). Фильтрат разбавляли ЕьО (200 мл), после чего промывали Н2О (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Объединенные органические слом сушили Мд§О4 и концентрировали на роторном испарителе. В результате очистки посредством ЖХСД (81О2; градиент растворителя: 100% гексан смесь гексана-Е!2О, 80:20) получали желаемое промежуточное соединение в виде коричневой пены (34б мг; выход 5%). Это промежуточное соединение (0,44 ммоль; 314 мг) растворяли в ДМФ (4,4 мл) и обрабатывали гидратом гидразина (13 ммоль; 0,41 мл), в результате чего появлялась зеленая окраска. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1б ч, обрабатывали 1н. НС1 (4,7 мл) и перемешивали еще 1,5 ч. Затем добавляли ЫаНСО3 для доведения смеси до рН=7. После экстракции 2x30 мл ЕЮАс, промывки органических экстрактов солевым раствором (20 мл), сушки Мд§О4 и удаления растворителя на роторном испарителе получали зеленую жидкость. После очистки посредством ЖХСД (81О2; градиент растворителя: 100% СН2С12 смесь СН2С12-МеОН, 90:10) получали 4,4'-(изопропилидендитио)[О-(аминобутил)-2',б'ди-трет-бутилфенол][2,б-ди-трет-бутилфенол] в виде желтого твердого вещества (182 мг; выход 71%) . !Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) : δ 7,52 (с, 2Н), 7,44 (с, 2Н), 5,28 (с, 1Н), 5,25 (шир.с, 2Н), 3,72-3,б9 (м, 2Н), 2,92-2,88 (м, 2Н), 1,94-1,90 (м, 2Н), 1,73-1,б9 (м, 2Н), 1,43 (с, 22Н), 1,40 (с, 20Н).
Пример 27. Бутановой кислоты 4-гидрокси-, 4-[[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] тио]-1-метилэтил]тио]-2,б-бис(1,1 -диметилэтил)фениловый эфир.
Описание реакции.
К раствору соединения примера 22 (б,17 г, 10 ммоль) в ТГФ (200 мл), охлажденному до -78°С, медленно добавляли боранметилсульфид (10 мл, 2М раствор в ТГФ). Полученную смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере азота с нагреванием охлаждающей бани до комнатной температуры. Затем смесь охлаждали до 0°С, добавляли хлористый водород (37%, 4 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выпаривали с получением остатка и распределяли между этилацетатом (100 мл) и солевым раствором (100 мл). Органическую фазу промывали 1н. раствором гидроксида натрия (100 мл), а затем солевым раствором (100 мл), после чего сушили сульфатом магния и упаривали. После проведения хроматографии на силикагеле (дихлорметан) получали целевое соединение в виде вязкого остатка. После кристаллизации из гексана/дихлорметана были получены белые кристаллы (5,5 г). Т.пл. 138-139°С. !Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,б3 (с, 2Н), 7,45 (с, 2Н), 5,38 (с, 1Н), 3,7б (т, 2Н), 2,79 (т, 2Н), 2,01 (м, 2Н), 1,47 (с, бН), 1,44 (с, 18Н), 1,34 (с, 18Н).
Пример 28. Пропановой кислоты 2,2-диметил-[4-[[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] тио]-1-метилэтил]тио]-2,б-бис(1,1-диметилэтил)фенокси]метиловый эфир.
К суспензии пробукола (5,17 г, 10 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) добавляли хлорметилпивалат (б,0 г, 40 ммоль) и фторид калия (8,0 г, 40% на окиси алюминия). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при нагревании с обратным холодильником в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры, ее фильтровали и промывали дихлорметаном (100 мл). Фильтрат промывали солевым раствором (100 мл), сушили сульфатом магния и упаривали. После хроматографии на силикагеле (смесь гексана/дихлорметана = 4:1) получали целевое соединение в виде желтого масла (0,39 г). 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,59 (с, 2Н), 7,45 (с, 2Н), 5,49 (с, 2Н), 5,38 (с, 1Н), 1,4б4 (с, бН), 1,457 (с, 18Н), 1,445 (с, 18Н), 1,28 (с, 9Н).
Пример 29. 4-[[1-[[4-(4-аминобутокси)фенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,б-бис-(1,1-диметилэтил)фенол.
Описание реакции.
Раствор 4,4'-(изопропилидендитио)[фенол][2,б-ди-трет-бутилфенола] (0,18 ммоль; 75 мг) в 2 мл сухого ДМФ перемешивали и обрабатывали 0,23 ммоль (9 мг) гидрида натрия (б0% дисперсия в минеральном масле) с получением желтой смеси. После этого добавляли Ы-(4-бромбутил)фталимид (0,22 ммоль; б3 мг), а затем 0,22 ммоль (33 мг) №11. Смесь нагревали до 120°С, в результате чего появлялась темнозеленая окраска. Через 24 ч с помощью ТСХ (81О2; элюент: СН2С12; визуализация: УФ, ПМА/уголь) обнаруживали лишь следовые количества исходного продукта. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем гасили 3 мл (каждого) ЕьО и насыщенного ЫаС1. Водный слой подвергали обратной экстракции 3 мл ЕьО; объединенные органические слои сушили Мд§О4, фильтровали и концен
- 22 009987 трировали на роторном испарителе с получением темно-коричневого масла. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии (8Ю2, 20 х 170 мм-колонки; элюент: СН2С12) получали желаемое промежуточное соединение с выходом 69% (69 мг). Это промежуточное соединение (0,11 ммоль; 69 мг) растворяли в 1 мл ДМФ и перемешивали. Затем добавляли гидрат гидразина (0,16 ммоль; 8 мкл), в результате чего цвет менялся с желтого на глубокий сине-зеленый. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 недели, за которые эта смесь становилась прозрачно-желтой. С помощью ТСХ обнаруживали присутствие исходного продукта. Затем добавляли дополнительное количество гидрата гидразина (10,3 ммоль; 0,5 мл); смесь перемешивали еще 24 ч, после чего исходный продукт был полностью израсходован. Смесь гасили путем добавления 12н. НС1 для доведения рН до 3. После перемешивания в течение 5 мин добавляли ЫаНСО3 для нейтрализации кислоты (конечное значение рН=7). После добавления ЕЮАс водный слой подвергали обратной экстракции 2x2 мл ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили Мд8СИ, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (8Ю2; колонка 15x110 мм; элюент: ЕЮН) с получением 4,4'-(изопропилидендитио)[О-(аминобутил)фенол][2,6-ди-трет-бутилфенола] (25 мг; выход 48%) в виде желтого твердого вещества. 'Н-ЯМР (400 МГц, С’ЭС’Ь): δ 7,50 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,42 (с, 2Н), 6,83 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 5,36 (шир.с, 1Н), 3,97 (шир.м., 2Н), 3,10 (шир.м., 2Н), 2,01-1,86 (перекрывающийся м, 4Н), 1,43 (с, 24Н).
Пример 30. 4-[4-[[1-[[3,5-бис(1,1-Диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]фенокси]бутановая кислота.
Описание реакции.
Раствор 4-[1-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенилтио]-1-метилэтилтио]фенол] (0,6 ммоль; 242 мг) в 6 мл сухого ДМФ перемешивали и обрабатывали 1,3 ммоль (53 мг) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле) с получением коричневого раствора. Реакционную смесь обрабатывали 0,9 ммоль (131 мкл) метил-4-иодбутирата. Ход реакции прослеживали с помощью ТСХ с использованием СН2С12 в качестве элюента (визуализация с помощью УФ, ПМА/уголь). Через 24 ч ТСХ-анализ темнозеленой смеси обнаруживал присутствие преобладающего продукта. Смесь гасили насыщенным ЫаС1 и Е12О. Водный слой подвергали обратной экстракции 2x6 мл Е12О; объединенные органические слои сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного масла. В результате проведения колоночной хроматографии (8Ю2; колонка 20x185 мм) с использованием СН2С12 получали 232 мг (выход 77%) желаемого промежуточного соединения, которое растворяли и перемешивали в 3 мл смеси МеОН-ТГФ-Н2О, 4:1:1. Бледно-желтый раствор обрабатывали 0,92 ммоль (39 мг) моногидрата ЫОН с получением зеленовато-желтого раствора. Смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока весь исходный продукт не был израсходован (приб. 18 ч), а затем обрабатывали 12н. НС1 до рН 2 (желтая смесь). После этого добавляли Е12О (5 мл); водный слой подвергали обратной экстракции 2x5 мл Е12О. Объединенные органические слои сушили Мд8О4, фильтровали, а затем концентрировали на роторном испарителе с образованием неочищенного твердого вещества. После очистки с помощью колоночной хроматографии (8Ю2; колонка 15x180 мм; элюент: смесь гексана-ЕЮН, 3:1) получали 4,4'-(изопропилидендитио)[О-(у-масляная кислота)фенол][2,6-ди-трет-бутилфенол] в виде масла (62 мг; выход 40%). 1 Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,47 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,40 (с, 2Н), 6,80 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 5,35 (с, 1Н), 3,93 (шир.м, 2Н), 2,51 (шир.м., 2Н), 2,07 (шир.м, 2Н), 1,42 (с, 18Н), 1,25 (с, 6Н).
Пример 31. [4-[[1-[[3,5-бис(1,1-Диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]2,6-бис(1,1диметилэтил)фенокси]уксусная кислота.
Описание реакции.
К диметилформамиду (1,5 мл) добавляли пробукол (0,5 г, 0,967 ммоль) и этил-2-иодацетат (0,31 г,
1,45 ммоль) и 40% фторид калия на окиси алюминия (0,7 г) и реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли эфиром (25 мл), фильтровали и промывали водой (2x5 мл). Эфирный слой сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Полученное масло очищали с помощью радиальной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью эфира/гексана (5:95) с получением 160 мг сложного этилового эфира данного продукта. Этот сложный этиловый эфир растворяли в смеси ТГФ:Н2О:МеОН (4:1:1) (4 мл) и добавляли смесь ЫОН-Н2О (50 мг), а затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь нейтрализовали 1н. НС1, экстрагировали эфиром (2x10 мл), сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали. После хроматографии на силикагеле и элюировании смесью эфира/гексана (50:50) получали 90 мг продукта. 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,55 (с, 2Н), 7,40 (с, 2Н), 5,35 (с, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 1,43 (с, 6Н), 1,41 (с, 9Н), 1,39 (с, 9Н).
Пример 32. 4-[[1-[[3,5-бис(1,1-Диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1диметилэтил)фениловый эфир глицина.
Описание реакции.
К раствору пробукола (3,0 г, 5,8 ммоль) в ТГФ (58 мл) добавляли 60% гидрид натрия (1,16 г, 29,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при комнатной температуре. Затем добавляли хлорангидрид фталоилглицина и реакционную смесь перемешивали еще 0,5 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (150 мл), гасили водой (5 мл), а затем промывали водой (2x50 мл) и солевым
- 23 009987 раствором (1x50 мл). Органический слой сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Полученное масло хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью 10% этилацетата/гексана, а затем 20% этилацетата/гексана, с получением 610 мг сложного эфира фталоилглицина. Сложный эфир фталоилглицина растворяли в ДМФ (8,6 мл) и добавляли гидрат гидразина (0,136 мл, 2,34 ммоль), после чего реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Затем добавляли 1н. Ηί'Ί (5 мл) и реакционную смесь перемешивали еще 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (25 мл) и промывали NаΗСОз (вод.) (1х 10 мл). Этилацетатный слой сушили Мд8О4, фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью 1% метанола/метиленхлорида, а затем смесью 1,5% метанола/метиленхлорида с получением 334 мг продукта. 7,64 (с, 2Н), 7,45 (с, 2Н), 5,39 (шир.с, 1Н), 3,76 (с, 2Н), 1,48 (с, 6Н), 1,44 (с, 18Н), 1,33 (с, 18Н).
Пример 33. Пентандионовой кислоты моно-[4-[[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] тио] - 1-метилэтил]тио] -2,6-бис(1,1 -диметилэтил)фенил]эфир.
Описание реакции.
В 50-миллилитровую колбу-сборник добавляли пробукол (1,0 г, 1,93 ммоль) и тетрагидрофуран (20 мл). К этому раствору добавляли 60% гидрид натрия в минеральном масле (0,16 г, 4 ммоль). К мутной белой смеси добавляли ангидрид глутаровой кислоты (0,170 г, 3 ммоль) в ТГФ (12 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь подкисляли 1н. Ηί'Ί (25 мл) и дважды экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органические экстракты сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением желтого масла. Желтое масло растворяли в эфире и хроматографировали на силикагеле с градиентом концентрации смеси гексана/эфира=70:30 гексана/эфира = 0:100.
Соответствующие фракции объединяли и концентрировали с получением белого твердого вещества. 7,62 (с, 2Н), 7,45 (с, 2Н), 5,37 (с, 1Н), 2,75 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,55 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,09 (м, 2Н), 1,47 (с, 6Н), 1,44 (с, 18Н), 1,43 (Н).
Пример 34. 4-[4-[[1-[[3,5-бис(1,1-Диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6бис(1,1-диметилэтил)фенокси]бутановая кислота.
Описание реакции.
Пробукол (5 г, 9,7 ммоль) перемешивали вместе с метил-4-иодбутиратом (3,1 г, 13,6 ммоль) в ДМФ (15 мл). К реакционной смеси добавляли 40% фторид калия на окиси алюминия (7 г, 4 8 моль) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение ночи. Зеленую реакционную смесь фильтровали в делительной воронке, разбавляли этилацетатом (50 мл), а затем промывали водой (2x20 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (1x20 мл). Этилацетатный слой сушили Мд8О4, фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле при элюировании градиентом концентрации смеси метиленхлорида/гексана=10 : 90 метиленхлорида/гексана=60 : 40. Соответствующие фракции собирали и концентрировали с получением 442 мг белого твердого вещества. Сложный метиловый эфир растворяли в смеси ТГФ:МеОН:Н2О (4:1:1) (5 мл) и добавляли гидроксид лития (63 мг, 1,5 ммоль). Через 2,5 ч реакция была полностью завершена, после чего ее гасили 1н. ΗΟ (3 мл) и экстрагировали этилацетатом (15 мл). Этилацетатный раствор промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (3 мл), сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Затем проводили хроматографию на силикагеле с использованием в качестве элюента градиент смеси растворителей: эфира/гексана=10:90 эфира/гексана=50:50, в результате чего получали 308 мг продукта. 7,53 (с, 2Н), 7,45 (с, 2Н), 5,37 (с, 1Н), 3,77 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,55 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,16 (м, 2Н), 1,44 (с, 24Н), 1,41 (с, 18Н).
Пример 35.
а-[[4-[[1-[[3,5-бис(1,1-Диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенокси]метил]оксиранметанол;
3-[[4-[[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил) фенокси] метил] оксиранметанол;
а-[[[3-[[4-[[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1диметилэтил)фенокси] метил] оксиранил] метокси] метил] оксиранметанол.
К раствору пробукола (5,16 г, 10 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) добавляли диэпоксид 1,3-бутадиена (1,6 мл, 20 ммоль) и фторид калия (2,9 г, 2 0 ммоль, 40% на окиси алюминия). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота с обратным холодильником в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры ее выливали в дихлорметан (150 мл), промывали водой (2x100 мл), сушили магнием и упаривали. После хроматографии на силикагеле (гексан/дихлорметан, 2:1, 1:1, 1:2, а затем дихлорметан) получали а-[[4-[[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенокси]метил]оксиранметанол (0,47 г), 3-[[4-[[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенокси]метил]оксиранметанол (0,15 г) и α- [[[3-[[4-[[1[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]-тио-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенокси] метил]оксиранил]метокси]метил]оксиранметанол (0,05 г).
а-[[4-[[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенокси]метил]оксиранметанол; 'Η-ЯМР (400 МГц, СЭС131): δ 7,56 (с, 2Н), 7,45 (с, 2Н), 5,38 (с, 1Н),
- 24 009987
4,10-4,17 (м, 1Н), 3,83-3,97 (м, 2Н), 3,27-3,32 (м, 1Н), 2,83-2,94 (м, 2Н), 2,18 (шир.с, 1Н), 1,46 (с, 6Н), 1,45 (с, 18Н), 1,44 (с, 18Н).
3-[[4-[[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенокси]метил]оксиранметанол; 1 Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,56 (с, 2Н) 7,45 (с, 2Н), 5,39 (с, 1Н), 4,38 (м, 2Н), 4,00 (м, 2Н), 3,89 (м, 2Н), 1,34-1,41 (м, 42Н).
а-[[[3-[[4-[[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенокси]метил]оксиранил]метокси]метил]оксиранметанол; 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭСГ): δ 7,54 (с, 2Н), 7,45 (с, 2Н), 5,39 (с, 1Н), 4,24 (шир.м., 1Н), 3,93 (м, 1Н), 3,81 (м, 1Н), 3,77 (шир.м., 1Н), 3,16 (м, 1Н), 3,06 (м, 1Н), 2,91 (м, 1Н), 2,85 (м, 2Н), 2,84 (м, 1Н), 2,75 (м, 2Н), 1,41-1,44 (м, 42Н).
Пример 36. 4-[[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-(оксиранилметокси)фенил]тио]-1-метилэтил]тио]-1метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенол.
К раствору пробукола (2,58 г, 5 ммоль) в ТГФ (50 мл), охлажденному до 0°С, добавляли глицидол (0,66 мл, 10 ммоль), трифенилфосфин (2,62 г, 10 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (1,57 мл, 10 ммоль). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при нагревании с обратным холодильником в течение 48 ч, а затем упаривали. После хроматографии на силикагеле (смесь гексана/дихлорметана = 4:1, 2:1) получали целевое соединение в виде вязкого остатка (1,01 г). 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭСТ): 7,56 (с, 2Н), 7,44 (с, 2Н), 5,39 (с, 1Н), 4,40 (м, 1Н), 3,75 (м, 1Н), 3,39 (м, 1Н), 2,91 (м, 1Н), 2,77 (м, 1Н), 1,40-1,49 (м, 42Н).
Пример 37. Х-[3-[4-[[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис (1,1-диметилэтил)фенокси]2-гидроксипропил]глицин.
К суспензии 4-[[ 1 -[[3,5-бис(1,1 -диметилэтил)-4-(оксиранилметокси)фенил]тио]-1 -метилэтил]тио]-
2.6- бис(1,1-диметилэтил)-фенола (0,17 г, 0,28 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли глицин (43 мг, 0,57 ммоль) и триэтиламин (1 мл). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. После нагревания смесь превращалась в раствор. Затем эту смесь упаривали. После хроматографии на силикагеле (смесь дихлорметана/метанола, 10:1 1:1) получали целевое соединение (99 мг). !Н-ЯМР (400 МГц, СПС13): 7,52 (с, 2Н), 7,43 (с, 2Н), 5,37 (с, 1Н), 4,58 (шир.с, 1Н), 3,79 (шир.м., 2Н), 3,67 (м, 1Н), 3,30 (м, 1Н), 3,21 (м, 1Н), 3,13 (м, 1Н), 1,43 (с, 18Н), 1,41 (с, 6Н), 1,38 (с, 18Н).
Пример 38. 4-[4-[[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1диметилэтил)фенокси]-2-гидроксипропил] - 1,2,3-бутантриол.
К раствору а-[[4-[[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис (1,1-диметилэтил)фенокси]метил]оксиранметанола (0,15 г) в ацетонитриле (5 мл) добавляли воду (1 мл) и концентрированную серную кислоту (10 капель). Полученную смесь перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре, после чего выливали в солевой раствор (50 мл), экстрагировали дихлорметаном (3x50 мл), сушили сульфатом магния и упаривали. После хроматографии на силикагеле (дихлорметан/этилацетат 3:1) получали целевое соединение в виде бесцветного вязкого остатка (26 мг). 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,54 (с, 2Н), 7,43 (с, 2Н), 5,36 (с, 1Н), 4,27 (м, 2Н), 3,98 (м, 2Н), 3,75 (м, 2Н), 1,36-1,44 (м, 42Н).
Пример 39. 4-[[1-[[3,5-бис(1,1-Диметилэтил)-4-(3-этокси-2-гидроксипропокси)фенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенол;
3- [4-[[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1диметилэтил)фенокси]-1,2-пропандиол.
К суспензии а-[[[3-[[4-[[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6бис(1,1-диметилэтил)фенокси]метил]оксиранил]метокси]метил]оксиранметанола (0,32 г) в этаноле (10 мл) добавляли 1н. раствор гидроксида натрия (1,5 мл). Полученную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение трех дней, а затем упаривали. Остаток распределяли между этилацетатом (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором (50 мл), сушили сульфатом магния и упаривали. После хроматографии на силикагеле (гексан/дихлорметан 1:1, дихлорметан, а затем дихлорметан/этилацетат 4:1) получали 3-[4-[[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенокси]-1,2-пропандиол (58 мг) и смесь, которая содержала 4-[[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-(3-этокси-2-гидроксипропокси)фенил]тио]-1-метилэтил]тио]-
2.6- бис (1,1-диметилэтил)фенол, и которую снова пропускали через колонку (гексан/этилацетат 5:1), и получали 4-[[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-(3-этокси-2-гидроксипропокси)фенил]тио]-1-метилэтил] тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенол в чистой форме (52 мг).
4- [[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-(3-этокси-2-гидроксипропокси)фенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6бис(1,1-диметилэтил)фенол 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,55 (с, 2Н), 7,45 (с, 2Н), 5,38 (с, 1Н), 4,35 (м, 1Н), 4,11 (м, 1Н), 3,83 (м, 2Н), 3,62 (м, 1Н), 3,57 (м, 2Н), 1,43-1,46 (м, 42Н), 1,22 (т, 3Н).
3-[4-[[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенокси]-1,2,-пропандиол; !Н-ЯМР (400 МГц, СПС13): 7,56 (с, 2Н), 7,45 (с, 2Н), 5,38 (С, 1Н), 4,32 (м, 1Н), 3,94 (дд, 1Н), 3,85 (м, 1Н), 3,77 (м, 1Н), 3,66 (м, 1Н), 1,40-1,44 (м, 42Н).
- 25 009987
Пример 40.
4-[[1-[[3,5-бис(1,1-Диметилэтил)-4-этоксифенил]тио]-1-метоксиэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил) фенол;
3-[4-[[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенокси]-2-пропеновой кислоты этиловый эфир, [Е]-;
3- [4-[[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-этоксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил) фенокси]-2-пропеновой кислоты этиловый эфир, (Е)-.
К раствору пробукола (5,16 г, 10 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли этилпропиолат (1,2 мл, 12 ммоль) и триэтиламин (7 мл, 50 ммоль). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при нагревании с обратным холодильником в течение выходных дней. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в солевой раствор (100 мл), экстрагировали дихлорметаном (2x100 мл); сушили сульфатом магния и упаривали. После хроматографии на силикагеле (смесь гексана:дихлорметана (9:1) дихлорметан) получали 4-[[ 1 -[[3,5-бис(1,1 -диметилэтил)-4-этоксифенил]тио]-1 -метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1 диметилэтил)-фенол; (0,51 г), 2-пропеновой кислоты 3-[4-[[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-этоксифенил] тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенокси]этиловый эфир, (Е)-; (0,37 г) и 2-пропеновой кислоты 3-[4-[[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенокси]-этиловый эфир, (Е)- (0,54 г).
4- [[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-этоксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил) фенол Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,52 (с, 2Н), 7,45 (с, 2Н), 5,37 (с, 1Н), 3,76 (квад., 2Н), 1,39-1,45 (м, 45Н).
3-[4-[[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенокси]-2-пропеновой кислоты этиловый эфир, (Е)-: Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,62 (с, 2Н), 7,44 (с, 2Н), 6,40 (д, 1Н), 5,38 (с, 1Н), 5,02 (д, 1Н), 4,23 (квад., 2Н), 1,47 (с, 6Н) , 1,44 (с, 18Н), 1,42 (с, 18Н), 1,30 (т, 3Н).
3-[4-[[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-этоксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил) фенокси]-2-пропеновой кислоты этиловый эфир, (Е)-: 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,62 (с, 2Н), 7,51 (с, 2Н), 6,40 (д, 1Н), 5,03 (д, 1Н), 4,23 (квад., 2Н), 3,76 (квад., 2Н), 1,25-1,48 (м, 48Н).
Пример 41. Бутандионовой кислоты моно [4-[[1-[[3,5-бис (1,1-диметилэтил)-4-метоксифенил]тио]1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенил]эфир.
Описание реакции.
Соединение примера 22 (1,13 г, 1,83 ммоль) растворяли в ДМФ (3,6 мл) и добавляли 60% гидрид натрия (183 мг, 4,6 ммоль), а затем через 0,25 ч добавляли метилиодид (0,342 мл, 5,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой (2 мл) и разбавляли эфиром (50 мл). Эфирный слой промывали водой (2x10 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (1x10 мл), а затем сушили Мд§О4, фильтровали и концентрировали. После колоночной хроматографии на силикагеле и элюирования градиентом концентрации смеси 0:100 эфира/гексана 40:60 эфира/гексана получали 556 мг диметилированного продукта. Этот продукт растворяли в смеси ТГФ:МеОН:Н2О (4:1:1) (5 мл) и добавляли гидроксид лития (63 мг, 1,5 ммоль). Через 2,5 ч реакцию завершали и гасили 1н. НС1 (3 мл) и экстрагировали этилацетатом (15 мл). Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (3 мл), сушили Мд§О4, фильтровали и концентрировали. После хроматографии на силикагеле и элюировании градиентом растворителя эфира/гексана=10:90 эфира/гексана=50:50 получали 400 мг продукта. Ή-ЯМР (40,0 МГц, СЭС13) δ 7,62 (с, 2Н), 7,45 (с, 2Н), 5,37 (с, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 2,75 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,55 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,09 (м, 2Н), 1,46 (с, 6Н), 1,44 (с, 18Н), 1,42 (с, 18Н).
Пример 42. 4-[[1-[[4-[2-[4-(Диметиламино)фенил]этокси]-3,5-бис(1,1-диметилэтил)фенил]тио]-1метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенол.
Описание реакции.
Пробукол (1,16 ммоль; 600 мг) растворяли в ТГФ (11,6 мл) и обрабатывали трифенилфосфином (2,3 ммоль; 608 мг), диэтилазодикарбоксилатом (2,3 ммоль; 0,37 мл) и 4-(диметиламино)фенэтиловым спиртом (2,3 ммоль; 383 мг).
Коричневую смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 41,5 ч. Растворитель удаляли на роторном испарителе с получением коричневого масла. В результате хроматографической очистки получали 4,4'-(изопропилидендитио)[О-(4-(диметиламино)фенэтил)-2',6'-ди-третбутилфенол][2,6-ди-трет-бутилфенол] в виде масла (256 мг; выход 33%). Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,52 (с, 2Н), 7,45 (с, 2Н), 7,12 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,74 (шир.д., 1=8,0 Гц, 2Н), 5,38 (с, 1Н), 3,84 (приб.т, 1=8,0, 8,8 Гц, 2Н) , 3,09 (приб. т, 1=7,6, 8,8 Гц, 2Н), 2,93 (с, 6Н), 1,45-1,44 (перекрывающийся с, 42Н).
Пример 43. 4,4-[( 1 -Метилэтилиден)бис [тио [2,6-бис(1,1 -диметилэтил)-4,1-фенилен]окси-2,1 -этандиил]] бис [Ν,Ν-диметил-бензоламин.
Описание реакции.
Пробукол (1,16 ммоль; 600 мг) растворяли в ТГФ (11,6 мл) и обрабатывали трифенилфосфином (2,3 ммоль; 608 мг), диэтилазодикарбоксилатом (2,3 ммоль, 0,37 мл) и 4-(диметиламино)фенэтиловым спир- 26 009987 том (2,3 ммоль, 383 мг). Коричневую смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 41,5 ч. Растворитель удаляли на роторном испарителе с получением коричневого масла. После хроматографической очистки получали 4,4'-(изопропилидендитио)бис[(4-(диметиламино)фенэтил)-2,6ди-трет-бутилфенол] в виде светло-розового твердого вещества (155 мг, выход 16%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,50 (с, 4Н), 7,12 (д, 1=8,8 Гц, 4Н), 6,74 (шир.д, 1=8,0 Гц, 4Н), 3,84 (приб.т, 1=7,6, 8,8 Гц, 4Н), 3,09 (приб.т, 1=8,0, 8,8 Гц, 4Н), 2,93 (с, 12Н), 1,43-1,42 (перекрывающийся с, 42Н).
Пример 44. моно-[4-[[1-[[3,5-бис(1,1-Диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6бис(1,1-диметилэтил)фенилбутандиоат] Ь-аргинина.
Описание реакции.
К раствору соединения примера 22 (1,67 г, 2,7 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляли Ь-аргинин (0,47 г, 2,7 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем фильтровали. Фильтрат упаривали и остаток растворяли в минимальном количестве эфира. Затем добавляли гексан, в результате чего осаждалось целевое соединение. Это соединение фильтровали и сушили в вакууме с получением беловатого твердого вещества. (1,75 г). Т.пл. 185-190°С. 1Н-ЯМР (400 МГц, СИС13): 7,60 (с, 2Н), 7,42 (с, 2Н), 5,37 (с, 1Н), 3,64 (шир.с, 1Н), 3,11 (шир.с, 2Н), 2,96 (шир.с, 2Н), 2,58 (шир.с, 2Н), 1,41-1,44 (м, 26Н), 1,23-1,31 (м, 20Н).
Пример 45. 3-[4-[[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1диметилэтил)фенокси]-2-пропеновая кислота, (Е)-.
К раствору 3-[4-[[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1диметилэтил)фенокси]-2-пропеновой кислоты этилового эфира, (Е)-, (0,16 г, 0,26 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли воду (2 мл) и моногидрат гидроксида лития (42 мг, 1 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при нагревании с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры эту смесь выливали в дихлорметан (50 мл), промывали солевым раствором, сушили сульфатом магния и упаривали. После хроматографии на силикагеле (смесь гексана/этилацетата = 4:1) получали целевое соединение в виде вязкого остатка (22 мг). Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): 7,63 (с, 2Н), 7,44 (с, 2Н), 6,52 (д, 1Н), 5,39 (с, 1Н), 5,08 (д, 1Н), 1,47 (с, 6Н), 1,44 (с, 18Н), 1,42 (с, 18Н).
Пример 46. 6-О-[4-[[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис (1,1 -диметилэтил) фенил] - 1,2:3,4-бис-О-( 1-метилэтилиден)-а-Э-галактопираноза.
К раствору пробукола (2,58 г, 5 ммоль) и 1,2,3,4-ди-О-изопропилиден-Э-галактопиранозы (1,8 мл, 10 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли трифенилфосфин (2,62 г, 10 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (1,57 мл, 10 ммоль). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при нагревании с обратным холодильником в течение 72 ч. Затем эту смесь упаривали. После хроматографии на силикагеле (смесь циклогексана/этилацетата, 30:1) получали целевое соединение (0,16 г). Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): 7,53 (с, 2Н),
7,45 (с, 2Н), 5,60 (с, 1Н), 4,65 (м, 2Н), 4,35 (м, 4Н), 1,59 (с, 6Н), 1,44 (с, 18Н), 1,43 (с, 18Н), 1,37 (с, 6Н), 1,33 (с, 6Н).
Пример 47. 4-[[1-[[4-[3-(Диметиламино)пропокси]-3,5-бис(1,1-диметилэтил)фенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1 -диметилэтил)фенол.
Описание реакции.
Пробукол (0,5 г, 0,97 ммоль) растворяли в ТГФ, охлаждали до 0°С и добавляли 3-гидроксипропилдиэтиламин (0,287 мл, 1,94 ммоль), а затем добавляли трифенилфосфин (0,508 г, 1,94 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (0,31 мл, 1,94 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры перегонки и это нагревание продолжали в течение 30 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании смесью метанола/эфира (20:80) с получением продукта?Н-ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 7,52 (с, 2Н), 7,27 (с, 2Н), 3,74 (т, 1=1,6 Гц, 2Н), 2,56 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 2,03 (пент., 1=7,6 Гц, 2Н), 1,44 (кв., 1=3,2 Гц, 4Н), 1,42 (с, 24Н), 1,25 (т, 1=3,3 Гц, 6Н).
Пример 48. Ы-[4-[[1-[[3,5-бис(1,1-Диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис (1,1 -диметилэтил) фенокси] ацетил] глицин.
Описание реакции.
К 4-[[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтилфенокси)уксусной кислоте (50 мг, 0,087 ммоль) в метиленхлориде (0,87 мл) добавляли гидрохлорид этилового эфира глицина (15,8 мг, 0,11 ммоль), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил-3-этилкарбодиимида (22 мг, 0,11 ммоль) и диметиламинопиридин (28 мг, 0,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, а метиленхлорид выпаривали. Реакционную смесь разбавляли эфиром (10 мл), промывали водой (2x3 мл), сушили Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенную смесь очищали с помощью хроматографии на силикагеле и элюировали смесью эфира/гексана (50:50) с получением 50 мг сложного этилового эфира желаемого продукта. Этот сложный этиловый эфир растворяли в смеси ТГФ:Н2О:МеОН (2:1:1) (1 мл) и добавляли Ь1ОН-Н2О (15 мг), после чего реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Эту реакционную смесь нейтрализовали 1н. НС1, экстрагировали эфиром (2x10 мл), сушили Мд§О4, фильтровали и концентрировали с получением 25 мг продукта. 1 Н-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,56 (с, 2Н), 7,42 (с, 2Н), 5,39 (шир.с, 1Н), 4,31 (с, 2Н), 4,22 (д, 1=5,2 Гц, 2Н), 1,44 (с, 6Н),
- 27 009987
1,42 (с, 9Н), 1,39 (с, 9Н).
Пример 49. №[[4-[[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис (1,1-диметилэтил)фенокси]ацетил]глутаминовая кислота.
Описание реакции.
К [4-[[1-3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис-(1,1-диметилэтилфенокси)-уксусной кислоте (100 мг, 0,174 ммоль) в метиленхлориде (1,8 мл) добавляли гидрохлорид диэтилового эфира глутаминовой кислоты (54 мг, 0,22 ммоль), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил3-этилкарбодиимида (44 мг, 0,22 ммоль) и диметиламинопиридин (55 мг, 0,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, а метиленхлорид выпаривали. Реакционную смесь разбавляли эфиром (10 мл), промывали водой (2x3 мл), сушили Мд804, фильтровали и концентрировали. Неочищенную смесь очищали с помощью хроматографии на силикагеле и элюировали смесью эфира/гексана (50:50) с получением 130 мг диэтилового эфира желаемого продукта. Этот диэтиловый сложный эфир растворяли в смеси ТГФ:Н2О:МеОН (2:1:1) (3 мл), добавляли Ь10Н-Н20 (100 мг) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь нейтрализовали 1н. НС1, экстрагировали эфиром (2x10 мл), сушили Мд804, фильтровали и концентрировали с получением 45 мг продукта. Ή-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ): δ 7,57 (с, 2Н), 7,42 (с, 2Н), 5,37 (с, 1Н), 4,83 (м, 1Н), 4,28 (с, 2Н), 2,56 (м, 2Н) , 1,44 (с, 6Н), 1,43 (с, 9Н), 1,41 (с, 9Н).
Пример 50. №[3-[4-[[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6бис(1,1-диметилэтил)фенокси]-2-гидроксипропил]-ди-Ь-глутаминовой кислоты диэтиловый эфир.
Описание реакции.
К суспензии 4-[ [1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-(оксиранилметокси)фенил]тио]-1-метилэтил]тио]-
2.6- бис(1,1-диметилэтил)-фенола (0,12 г, 0,20 ммоль) и гидрохлорида диэтилового эфира Ь-глутаминовой кислоты (0,24 г, 1 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляли триэтиламин (2 мл). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при нагревании с обратным холодильником в течение 18 ч. Затем ее упаривали. После хроматографии на силикагеле (смесь дихлорметана/метанола, 5:1) получали желтое масло, которое снова подвергали колоночной хроматографии (смесь дихлорметана/метанола, 10:1) с получением целевого соединения в виде белого вязкого остатка (16 мг). Ή-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ,): 7,53 (с, 2Н), 7,42 (с, 2Н), 5,36 (с, 1Н), 4,90 (м, 1Н), 3,85 (м, 2Н), 3,55-3,75 (м, 7Н), 2,01 (м, 2Н), 1,39-1,42 (м, 48Н), 1,23 (м, 2Н).
Пример 51. 2-Пропеновой кислоты 4-[4-[[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенокси]бутиловый эфир.
К раствору пробукола (2,58 г, 5 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли 4-гидроксибутилакрилат (1,0 мл, 10 ммоль), трифенилфосфин (2,62 г, 10 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (1,57 мл, 10 ммоль). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при нагревании с обратным холодильником в течение выходных дней. Затем ее упаривали. После хроматографии на силикагеле (смесь гексана/дихлорметана = 4:1) получали целевое соединение в виде коричневого масла (0,92 г). Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,54 (с, 2Н), 7,46 (с, 2Н), 6,42 (дд, 1Н), 6,14 (дд, 1Н), 5,84 (дд, 1Н), 5,38 (с, 1Н), 4,23 (т, 2Н), 3,75 (т, 2Н), 1,97 (м, 2Н), 1,82 (м, 2Н), 1,46 (с, 6Н), 1,45 (с, 18Н), 1,42 (с, 18Н).
Пример 52. 4-[[1-[[3,5-бис(1,1-Диметилэтил)-4-(4-гидроксибутокси)фенил]-тио]-1-метилэтил]тио]-
2.6- бис(1,1-диметилэтил)фенол.
К суспензии 4-[4-[[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис (1,1-диметилэтил)фенокси]бутилового эфира 2-пропеновой кислоты (0,82 г) в метаноле (20 мл) добавляли карбонат калия (0,5 г).
Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи. Затем эту смесь выливали в воду (50 мл), экстрагировали дихлорметаном (2x50 мл), сушили сульфатом магния и упаривали. После хроматографии на силикагеле (смесь гексана/этипацетата = 4:1) получали целевое соединение в виде бесцветного масла (0,52 г). Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,54 (с, 2Н), 7,46 (с, 2Н), 3,71-3,77 (м, 4Н), 1,96 (м, 2Н), 1,72 (м, 2Н), 1,46 (с, 6Н), 1,45 (с, 18Н), 1,43 (с, 18Н).
Пример 53. 6-0-[4-[[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис (1,1-диметилэтил)фенил]-в-Э-глюкопираноза.
К раствору пробукола (1,8 г, 3,5 ммоль) в ТГФ (2 0 мл) добавляли 1,2,3,4-тетра-0-ацетил-в-Эглюкопиранозу (1,0 г, 2,9 ммоль), трифенилфосфин (0,92 г, 3,5 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (0,55 мл, 3,5 ммоль). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем ее упаривали. После хроматографии на силикагеле (смесь гексана/этилацетата, 4:1) получали целевое соединение в виде беловатого твердого вещества (0,92 г). 1Н-ЯМР (400 МГц, СЦС13): 7,53 (с, 2Н), 7,45 (с, 2Н), 5,80 (д, 1Н), 5,38 (с, 1Н), 5,33 (дд, 1Н), 5,16 (дд, 1Н), 4,90 (дд, 1Н), 4,19 (м, 1Н), 3,88 (м, 1Н), 3,74 (м, 1Н), 2,14 (с, 3Н), 2,06 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н), 1,45 (с, 18 + 6Н), 1,38 (с, 18Н).
Пример 54. 1-(4-[4-[1-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенилтио]-1-метилэтилтио]-2,6-бис(1,1диметилэтил)фенокси]бутаноил)тетразол.
К раствору 4-гидрокси-4-[[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]- 28 009987
2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенилового эфира бутановой кислоты (60 мг, 0,1 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли 1Н-тетразол (14 мг, 0,2 ммоль), трифенилфосфин (52 мг, 0,2 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (0,03 мл, 0,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем ее упаривали после хроматографии на силикагеле (смесь гексана/этилацетата, 4:1), получали целевое соединение в виде масла (57 мг). Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): 8,56 (с, 1Н), 7,64 (с, 2Н), 7,45 (с, 2Н), 5,39 (с, 1Н), 4,84 (т, 2Н), 2,74 (т, 2Н), 2,47 (м, 2Н), 1,47 (с, 6Н), 1,45 (с, 18Н), 1,33 (с, 18Н).
Пример 55. 4-[[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил]-4-[[3-гидрокси-1-пропенил)окси]фенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенол.
К раствору 3-[4-[[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис (1,1-диметилэтил)фенокси]-2-пропеновой кислоты, этилового эфира, (Е) - (65 мг, 0,1 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли алюмогидрид лития (1 мл, 1М раствор в ТГФ). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (20 м.п.) и смесь перемешивали в течение 0,5 ч. После экстракции дихлорметаном (3x50 мл) органическую фазу сушили сульфатом магния и выпаривали. После проведения хроматографии на силикагеле (смесь гексана/этилацетата, 4:1) получали целевое соединение в виде масла (46 мг). 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,61 (с, 2Н), 7,45 (с, 2Н), 5,99 (д, 1Н), 5,39 (с, 1Н), 4,84 (м, 1Н), 4,46 (м, 2Н), 1,47 (с, 6Н),
1,45 (с, 18Н), 1,42.
Пример 56. N6-[[4-[[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис (1,1-диметилэтил)фенокси]ацетил]-Ь-лизин.
Описание соединения.
К [4-[[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенокси]уксусной кислоте (150 мг, 0,2 6 ммоль) в метиленхлориде (1,8 мл) добавляли гидрохлорид метилового эфира лизина (79 мг, 0,34 ммоль), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил-3-этилкарбодиимида (130 мг, 0,67 ммоль) и диметиламинопиридин (82 мг, 0,67 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, а метиленхлорид выпаривали. Реакционную смесь разбавляли эфиром (10 мл), промывали водой (2x3 мл), сушили Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенную смесь очищали с помощью хроматографии на силикагеле и элюировали смесью эфира/гексана=50:50, а затем смесью эфира/гексана = 70:30 с получением сложного метилового эфира желаемого продукта. Этот сложный метиловый эфир растворяли в смеси ТГФ:Н2О:МеОН (2:1:1) (3 мл), добавляли Ь1ОН-Н2О (50 мг) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали на силикагеле, элюируя смесью метанола/гексана (20:80) с получением 67 мг продукта. 7,58 (с, 2Н), 7,44 (с, 2Н), 6,86 (м, 1Н), 5,39 (с, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 4,29 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,44 (м, 2Н), 2,10 (м, 2Н), 1,95 (м, 2Н), 1,82 (м, 2Н), 1,46 (с, 6Н), 1,44 (с, 9Н), 1,42 (с, 9Н).
Пример 57. 6-О-[4-[[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис (1,1 -диметилэтил)фенил]-0 -глюкопираноза.
К суспензии 6-О-[4-[[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис (1,1-диметилэтил)фенил]-в-Э-глюкопиранозы, (0,68 г) в метаноле (50 мл) добавляли карбонат калия (1 г) и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение ночи при комнатной температуре. Затем эту смесь выливали в воду (200 мл), экстрагировали этилацетатом (3x150 мл), промывали солевым раствором (100 мл), сушили магнием и упаривали. После хроматографии на силикагеле (смесь дихлорметана/метанола, 10:1 5:1) получали целевое соединение в виде беловатого твердого вещества (0,26 г). Ή-ЯМР (400
МГц, СОС13): 7,52 (с, 2Н), 7,44 (с, 2Н), 5,36 (с, 1Н), 5,31 (с) и 4,78 (шир.с, 1Н), 3,30-4,38 (шир.м, 6Н), 1,381,43 (м, 42Н).
Пример 58. 6-О-[4-[[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис (1,1 -диметилэтил) фенил |-Э -глюцит.
К раствору 6-О-[4-[[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис (1,1-диметилэтил)фенил]-Э-глюколиранозы (70 мг) в ТГФ (5 мл) добавляли борогидрид натрия и смесь перевешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляли насыщенный хлорид аммония (2 мл) и смесь перемешивали еще 1 ч. Затем смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x50 мл). Органическую фазу сушили сульфатом магния и упаривали. После хроматографии на силикагеле (смесь дихлорметана/метанола = 100:12) получали целевое соединение в виде белого твердого вещества (19 мг). Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,54 (с, 2Н), 7,44 (с, 2Н), 5,36 (с, 1Н), 4,35 (м, 1Н), 3,30-4,10 (м, 7Н), 1,40-1,44 (м, 42Н).
Пример 59. 2-(4-[4-[1-[3,5-бис(1,1-Диметилэтил)-4-гидроксифенилтио]-1-метилэтилтио]-2,6-бис(1,1диметилэтил)фенокси]бутаноил)-1,3,2-бензодиоксафосфол 2-оксид.
К раствору 4-гидрокси-4-[[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-
2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенилового эфира бутановой кислоты (60 мг, 0,1 ммоль) в пиридине (1 мл) добавляли 1,2-фениленфосфохлоридат (21 мг, 0,11 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч в атмосфере азота при комнатной температуре. Затем смесь упаривали и остаток растворяли в дихлорметане (10 мл). После этого добавляли воду (1 мл) и уксусную кислоту (0,5 мл) и смесь перемешивали в течение 0,5 ч.
- 29 009987
Смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x50 мл). Органическую фазу сушили сульфатом магния и упаривали. После хроматографии на силикагеле (смесь дихлорметана/метанола = 5:1) получали целевое соединение в виде белого твердого вещества (21 мг). 1 Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,58 (с, 2Н), 7,44 (с, 2Н), 7,15 (шир.с, 1Н), 6,87 (шир.с, 2Н), 6,71 (шир.с, 1Н), 5,37 (с, 1Н), 3,97 (шир.с, 2Н), 2,48 (шир.с, 2Н), 1,83 (шир.с, 2Н), 1,45 (с, 6Н), 1,43 (с,18Н), 1,24 (с, 18Н).
Пример 60. 1-Гидрокси-2,2'-диметил-4-[4-[1-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенилтио]-1-метилэтилтио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фениловый эфир]бутан.
Описание реакции.
В колбу добавляли пробукол (2,3 г, 4,46 ммоль) и тетрагидрофуран (23 мл). К раствору добавляли 60% гидрид натрия в минеральном масле (0,23 г, 5,75 ммоль). К непрозрачной белой смеси добавляли ангидрид 2,2-диметилянтарной кислоты (1 г, 7,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Темно-пурпурную реакционную смесь подкисляли 1н. НС1 (25 мл) и два раза экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органические экстракты сушили Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенную продуктовую смесь растворяли в простом эфире и хроматографировали на силикагеле с градиентом концентраций смеси гексана/эфира 70:30 0:100 гексана/эфира. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали, в результате чего получали 700 мг белого твердого продукта. Этот белый твердый продукт (214 мг, 0,332 ммоль) растворяли в ТГФ (6 мл), а затем добавляли борандиметилсульфид (2М в ТГФ, 0,665 ммоль, 0,664 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч. Реакцию гасили путем добавления концентрированной НС1 (0,100 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли простым эфиром (25 мл), промывали водой (1x5 мл), ЫаНСОз (1x5 мл) и солевым раствором (1x5 мл). Эфирный слой сушили Мд§О4, фильтровали и концентрировали. После радиальной хроматографии на силикагеле и элюирования градиентом концентраций от 100:0 смеси гексана/эфира до 50:50 смеси гексана/эфира получали 85 мг продукта. 1НЯМР (400 МГц, СОС13): 7,64 (с, 2Н), 7,46 (с, 2Н), 5,39 (с,1Н), 3,48 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,73 (с, 2Н), 1,47 (с, 6Н), 1,45 (с, 9Н), 1,35 (с, 9Н), 1,11 (с, 6Н).
Пример 61. Бутановой кислоты 4-(сульфокси)-, 1-[4-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис (1,1-диметилэтил)фенил]эфира натриевая соль.
Реакция.
Бутановой кислоты 4-гидрокси-4-[[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фениловый эфир (12,5 г, 20,75 ммоль) растворяли в ДМФ (150 мл) и добавляли комплекс триоксид серы триметиламин (12,5 г, 87,5 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем смесь упаривали и остаток растворяли в дихлорметане (100 мл), промывали водой (2x50 мл). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (75 мл). Объединенную органическую фазу сушили сульфатом магния и упаривали. После хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол 10:1, 5:1) получали остаток, который использовали в следующей стадии реакции.
Вышеуказанный продукт растворяли в ТГФ (200 мл). Затем добавляли №ОН (0,8 г, 20 ммоль) в воде (5 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, а затем упаривали. После фильтрации собирали желтоватое твердое вещество, которое сушили до постоянной массы (9,23 г).
Настоящее изобретение также относится к использованию соединений формул (I) и (II) для ингибирования перекисного окисления липида ЛПНП и ингибирования прогрессирования атеросклероза у пациентов, нуждающихся в этом.
Используемый в настоящем описании термин пациент относится к теплокровным животным или млекопитающим, а в частности к человеку, которые нуждаются в терапии, описанной в настоящей заявке.
Нижеследующие примеры иллюстрируют использование соединений формулы (I) настоящего изобретения, эти примеры приводятся лишь в целях иллюстрации и не должны рассматриваться как некое ограничение объема изобретения.
Пример 62. Протокол скрининга липидов и определения Κ50. Получение НЕРС2.
Клетки НЕР62 засевали в 10 мл МЕМ, 10% ЕВ8, 1 мМ пирувата натрия. Затем клетки инкубировали в инкубаторе для тканевой культуры. Эти клетки распределяли по 4x96-луночному планшету с МЕМ, 10% ЕВ8, 1 мМ пирувата натрия и оставляли для роста приблизительно до 50%-ной конфлюэнтности, а затем собирали.
1- й день. Обработка.
Клетки обрабатывали желаемой концентрацией соединений в 100 мкл ЭМЕМ. 1% Κ8Ά в течение 24 ч. Эти соединения растворяли в ДМСО. Для ТС50, диапазон концентраций составлял 10 мкМ-40 мкМ, причем каждую концентрацию дублировали три раза.
В тот же самый день 4x96-луночный планшет МшеПптипоЗогЬ покрывали 100 мкл мышиных моноклональных антител 1Ό1 против АроВ человека (разведение 1:1000 в НРВ!?, рН 7,4). Покрытые планшеты оставляли на ночь.
2- ой день: АроВ-ЕЫ8А.
Покрытый планшет 3 раза промывали ПРВ!?, рН 7,4, ~0,05% Твином 20. В выбранные лунки до
- 30 009987 бавляли 100 мкл стандартов. Стандарты АроВ получали при концентрациях 6,25, 3,12, 1,56, 0,78, 0,39 нг и каждую концентрацию использовали в тройных дубликатах.
Для образцов: в каждую лунку, соответствующую данному образцу, добавляли 90 мкл 1xΡΒ8, рН 7,4, ~0,05% Твин 20. 10 мкл среды переносили из обработанного планшета с НЕР62 в ЕЫ8А-планшет с АроВ. Этот планшет инкубировали в течение 2 ч при комнатной температуре, слегка помешивая.
Покрытый планшет промывали 3x1x РВ8, рН 7,4, ~0,05% Твином 20. Затем добавляли 100 мкл поликлонального овечьего антитела против АроВ человека (разведение 1:2000 в ^РВ8, рН 7,4, ~0,05% Твине 20) от Воейппдег МаппНепп. Затем проводили инкубирование при комнатной температуре в течение 1 ч, слегка помешивая. Покрытый планшет промывали 3 раза ВРВ8, рН 7,4, ~0,05% Твином 20. Затем добавляли 100 мкл кроличьего антиовечьего 1дС (разведение 1:2000 в ВРВ8, рН 7,4, ~0,05% Твине 20). Затем проводили инкубирование в течение 1 часа при комнатной температуре, слегка помешивая. Покрытый планшет промывали 3 раза ВРВ8, рН 7,4, ~0,05% Твином 20. Затем добавляли 100 мкл субстрата (10 мл дистиллированной воды, 100 мкл ТМВ (10 мг/мл) и 1 мкл перекиси водорода). Реакционную смесь оставляли для проявления окраски и реакцию прекращали путем добавления 25 мкл 8н. серной кислоты. Лунки считывали на микропланшет-ридере М1сгоР1а1е Веабег при 450 нм. Строили график накопления АроВ в средах, выраженной как процент от контроля для каждого образца, в зависимости от его концентрации. Исходя из этого графика определяли 1С50.
Пример 63. Анализ на УСАМ-1. Распределение клеток.
Два-четыре конфлюентных планшета Р150 трипсинизировали и клетки переносили в коническую центрифужную 50 мл-пробирку. Эти клетки осаждали, ресуспендировали и подсчитывали с использованием метода исключения трипанового синего.
Клетки ресуспендировали при концентрации 36000 клеток/мл и брали 1 мл-аликвоту от каждой лунки.
Клетки распределяли по 24-луночным планшетам для тканевых культур. На следующий день клетки в каждой лунке должны достигать приблизительно 90-95% конфлюентности. Клетки не должны быть старше 8 пересевов.
Получение соединении.
Водорастворимые соединения.
Соединения сначала скринировали при 50 мкМ и 10 мкМ. Исходный 50 мМ раствор для каждого соединения приготавливали в культуральной среде. Этот исходный раствор разводили до 5 и 1 мМ. При добавлении 10 мкл 5 мМ раствора в лунку (1 мл среды/лунку) конечная концентрация достигала 50 мкМ. Добавление 10 мкл 1 мМ раствора в лунку давало конечную концентрацию 10 мкМ.
Не растворимые в воде соединения.
Соединения, которые не растворяются в культуральной среде, ресуспендировали в ДМСО при концентрации 25 мМ. Затем исходный раствор разводили до конечной концентрации в культуральной среде. Старую среду отсасывали и добавляли 1 мл новой среды с соединением. Так, например, если конечная концентрация составляла 50 мкМ, то добавляли 2 мкл 25 мМ исходного раствора на один мл культуральной среды. 50 мМ раствор разводили до более низких концентраций.
Добавление соединений.
Соединения добавляли в планшет (каждое соединение добавляли в дубликате). Один планшет использовали для экспрессии УСАМ, а один планшет - для экспрессии 1САМ.
Сразу после добавления соединений в каждую лунку добавляли ΤΝΕ. Обычно в каждую лунку добавляли 100 ед/мл ΤΝΕ. Поскольку каждый лот ΤΝΕ варьируется в зависимости от числа единиц, то для определения оптимальной концентрации каждый новый лот титровали. Поэтому эта концентрация менялась. Если использовали партию 100 ед/шт, то ΤΝΕ разводили до 10 ед/мкл и в каждую лунку добавляли 10 мкл.
Планшеты инкубировали в течение ночи (приблизительно 16 ч) при 37°С в 5% СО2. На следующий день планшеты исследовали под микроскопом для того, чтобы определить, имеются ли какие-нибудь признаки токсичности. Были зарегистрированы все погибшие клетки, дебрис или морфологические изменения, а также нерастворимые соединения (частицы или помутнение).
Пример 64. ЕЫ8А-анализ.
Для оценки МСР-1 среду (500 мкл) хранили и замораживали при -70°С. Клетки промывали один раз приблизительно 1 мл/лунку сбалансированным солевым раствором Хэнкса (НВ88) или РВ8. Промывочный раствор осторожно удаляли и планшет обертывали бумажными полотенцами. Затем добавляли либо 250 мкл/лунку НВ88 + 5% ГСС8 в контрольные лунки (лунки, не содержащие первого антитела), либо 250 мкл/лунку первого антитела, разведенного в НВ88 + 5% ГС8. Лунки инкубировали 30 минут при 37°С. Лунки промывали два раза 5 мл НВ88 или РВ8 на лунку, и после последней промывки планшеты осторожно заворачивали в бумажные полотенца. К каждой лунке, включая контрольные лунки (без первого антитела), добавляли 250 мкл/лунку конъюгированного с пероксидазой хрена (НВР) второго антитела, разведенного в НВ88 + 5% ГС8. Затем инкубировали 30 мин при 37°С. Лунки промывали четыре раза 5 мл НВ88 или РВ8 на лунку, и после последней промывки планшеты осторожно заворачивали в
- 31 009987 бумажные полотенца. Затем добавляли 250 мкл/лунку раствора субстрата.
После этого инкубировали в темноте при комнатной температуре до тех пор, пока не стала развиваться адекватная окраска (синяя). Отмечали период времени, в течение которого осуществляли инкубирование (обычно 15-30 мин). Затем добавляли 75 мкл/лунку стоп-раствор (8 н серной кислоты) и осуществляли считывание оптической плотности при 450 нм (А450 нм).
Антитела и растворы
1. Раствор субстрата приготавливают непосредственно перед использованием и этот раствор содержит:
воду - 10 мл,
30% перекись водорода - 1 мкл,
ТМВ (3,3',5,5'-тетраметилбензидин) - 100 мкл, исходный раствор ТМВ: к 10 мг ТМВ добавляют 1 мл ацетона.
Раствор хранят при 4°С, в месте, защищенном от света.
2. АЬ против УСАМ-1: исходный раствор 1 мкг/мкл. -конечная концентрация 0,25 мкг/мл, смешивают 25 мкл исходного раствора УСАМ-1 (ЗоиШсгп Вю1ес1шо1оду) и 10 мл НВ88 + 5% РС8.
3. АЬ против 1САМ-1: исходный раствор 1 мкг/мкл. -конечная концентрация 0,25 мкг/мл, смешивают 25 мкл исходного раствора 1САМ-1 (8ои1йетп Вю1ес11по1оду) и 10 мл НВ88 + 5% РС8.
4. Второе антитело: НКР-конъюгированный козий антимышиный 1§С. разведенный в соотношении 1:500.
Смешивают 20 мкл исходного раствора (ЗоиШегп Вю1ес1шо1оду) и 10 мл НВ88 + 5% РС8.
Степень ингибирования соединений формулы (I) и (II) определяли с помощью анализов, описанных в примерах 62-64. Результаты представлены в табл. 1.
- 32 009987
Таблица 1
Соединения 1СМ или % ингибирования УСАМ-1 при [мкМ] Ш50 Ю50 или % ингибирования АроВ/НерС2 при [мкМ]
2,6-ди-трет-бутил-4-тио(4' (метил)фенилуксусная кислота)фенол 80 200 7% при 15
2,6-ди-трет-бутил-4-тио(4'-нитробензил)фенол 10 200 27
2,6-ди-трет-бутил-4-тио(4'-нитрофенил)фенол 15 0,4 Но.
2,6-ди-трет-бутил-4-тио(бутановая кислота )фенол 75 200 Н.о.
2,6-ди-трет-бутил-4-тио(3',5,-ди-трет-бутил-4'гидроксибутандионовой кислоты эфир)фенол 6 50 Но.
2,6-ди-трет-бутил-4-тио(4'(метил)бензойная кислота)фенол Н.о. >100 Н.о.
2,6-ди-трет-бутил-4-тио(2'-ацетокси, 2'метилпропил )фенол 50 Н.о.
2,6-ди-трет-бутил-4-тио(3,-нитробензил)фенол 13 200 20
2,6-ди-трет-бутил-4-тио(2,4'-динитробензил)фенол 8 400 32
2,6-ди-трет-бутил-4-тио(4'(трифторметил)бензил )фенол 5 300 16
2,6-ди-трет-бутил-4-тио((2’-фуранкарбоновая кислота )-5-метил)фенол 40 400 Н.о.
2,6-ди-трет-бутил-4-тио(4'-метил-М,Ц- диметилбензолсульфононамид)фенол 20 350 31
2,6-ди-трет-бутил-4-сульфинил(4'- нитробензил))фенол 50 <100 Н.о.
2,6-ди-трет-бутил-4-(сульфонил-(4'нитробензил ))фенол 40 100 25
2,6-ди-трет-бутил-4-тио(4'-ацетоксибензил)фенол 18 75 40
2,6-ди-трет-бутил-4-тио(4’-метилбензил)фенол 75 22
2,6-ди-трет-бутил-4-тио(4’-фторбензил)фенол 35 30
2,6-ди-трет-бутил-4-тио(3‘-пропансульфоновая кислота)фенол 25% при 50
2,6-ди-трет-бут ил-4-тио(5’-метил-2‘((диметиламино)метил)фуран)фенол 10 19
2,6-ди-трет-бутил-4-тио(3'- (днметиламино)пропил))фенол 30% при 50 100
2,6-ди-трет-бутил-4-тио((Т-(ацетокси))лантил)фенол 40% при 50 100 30
2,6-ди-трет-бутил-1-метокси-4-тио(4'- трифторметил)бензил)бензол Н.о. <10
2,6-ди-трет-бутил-4-тио(4'-(метил)фенилэтиловый слирт))фенол 15 50 53% при 15
4-[[1 -[3,5-бис(1,1 -диметилэтил)4-[(4- нитрофенил)метокси]фенил)тио]-1- метилэтил]тио]2,6-бис(1,1 -диметилэтил)-фенол 30% при 50 >100 17% при 15
Бутандионовой кислоты моно-[4-[[1-[[3,5-бис(1,1- ди метилэтил )-4-гидроксифенил]тио]-1метилэтил]тио]-2,6-бис( 1,1 -ди метил этил )фенил]эфир 5,6 23 65% при 15
- 33 009987
2-фуранкарбоновой кислоты 5-нитро-4-[[1-[[3,5бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенил эфир 25 400 17% при 15
Бутановой кислоты 4-[4-[[1-[[3,5-бис(1,1диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1метилэтил]тио]-2,6-диметилфенокси] 19 75 41% при 15
4-[[1-[[4-(4-аминобутокси)-3,5-бис(1,1 диметилэтил)фенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6бис(1,1-диметилэтил)фенол 8 25
[4-[[1 -[[4-(4-аминобутокси)-3,5-бис(1,1 диметилэтил)фенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6бис(1,1 -диметил этил )фенол 9 25
Бутановой кислоты 4-гидрокси-, 4-[[1-[[3,5-бис(1, ΙΛΗ метилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фениловый эфир 6 250 81% при 15
Пропановой кислоты 2,2-диметил-[4-[[1-[[3,5-бис(1,1- диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1 диметилэтил)фенокси]метиловый эфир 25% при 25
4-[[1 -[[4-(4-аминобутокси)фенил]тио]-1 метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1 -диметилэтил)-фенол 5 12,5
4-[4-[[1 -[[3,5-бис( 1,1-диметилэтил)-4гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-фенокси]бутановая кислота 19 >100 47% при 15
[4-[[ 1 -[[3,5-бис(1,1 -диметилэтил)-4гидроксифенил]тио]-1 -метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1диметилэтил)фенокси]-уксусная кислота 10 50 Н.о.
Бутановой кислоты 4-амино-4-оксо- 4-[[1-[[3,5бис(1,1 -диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1 метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фениловый эфир 8 25
Глицина 4-[[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4гидроксифен ил]тио]-1 -метилэтил]тио]-2,6диметилфениловый эфир 10% при 20 35
Бутандионовой кислоты моно-[4-[[1-[[3,5-бис(1,1диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил}2,6-диметилфенил]эфир 8 20
- 34 009987
Бутандионовой кислоты моно-[4-[[1-[[3,5-бис(1,1диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2 ,б-бис( 1,1 -ди метилэтил)фени лметиловый эфир 40% при 100
Глицина 4-[[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4гидроксифенил]тио]-1-метилэтип]тио]-2,6-бис(1,1диметилэтил)фениловый эфир 5 25 30% при 5
Пентандионовой кислоты (1метилэтилиден)бис(тио{2,6-бис(1,1-диметилэтил)4,1 -фенилен)}эфир Н.о. 25
Пентандионовой кислоты моно-[4-[[1-[[3,5-бис{1,1- диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенил]эфир 8,7 25 70% при 15
4-[4-[[1 -[[3,5-бис(1,1 -диметилэтил )-4гидроксифенил]тио]-1 -метилэтил]тио]-2 ,6-бис( 1,1диметилэтил)фенокси]-6утановой кислоты 11 25 77% при 15
Бутановой кислоты (1-метилэтилиден)бис[тио[2,6бис(1,1 -диметилэтил )-4,1 -фенилен )}эфир Н.о. 25
(1 -метилэтипиден)бис[бис[тио-2,6-бис( 1,1диметилэтил)-4,1-фенилен]]эфир глицина, дигидрохлорид н.о.
а-[[4-Ц1-{[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4гидроксифенил]тио]-1 -мети лэтил]тио]-2,6-бис( 1,1диметилэтил)фенокси]метил]-оксиранметанол 45
3-[[4 -[[ 1 -[[3,5-бис( 1,1 -диметилэти л)-4гидроксифенил]тио]-1 -метилэтил]тио]-2,6-бис( 1,1диметилэтил)фенокси]метил]-оксиранметанол >100 Н.о.
а-[[[3-[(4-[[ 1 -[[3,5-бис( 1,1 -ди метилэтил )-4гидроксифенил]тио]-1 -метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1диметилэтил)фенокси]метил]оксиранил]метокси]метил]оксиранметанол 60
4-[[1 -[[3,5-бис(1,1 -диметилэтил )-4- (оксиранилметокси)фенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6бис(1,1-диметилэтил)-фенол Н.о. при 50
Ν-(3-[4-[[1-[[3,5-6ηο(1 ,1 -диметилэтил )-4гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1диметилэтил)фенокси]2-гидроксипропил]-глицин 16 50 45% при 15
4-[4-[[1 -[(3,5-бис( 1,1 -диметилэтил )-4гидроксифенил]тио]-1 -метил этил]тио]-2,6-бис(1,1диметилэтил)фенокси]-2-гидроксипропил]-1,2,3бутантриол 6 20 6% при 1
- 35 009987
4-[[ 1 -ЦЗ, 5-бис( 1,1 -диметилэтил)-4-(3-этокси-2гидроксипропокси)фенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6бис(1,1 -диметилэтил)-фенол 75
3-[4-[[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4- гцдроксифенил]тио]-1 -метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1 - диметилэтил)фенокси]-1,2-пропандиол 30 40% при 15
4-[[1 -[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-этоксифенил]тио]- 1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)-фенол Н.о. при 50
3-[4-[[1 -Ц3,5-бис{1,1-диметилэтил)-4гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1диметилэтил)фенокси]-2-пропеновой кислоты этиловый эфир, (Е)- Н.о. при 50
ВутандионовоЙ кислоты моно-[4-[[1-[[3,5-бис(1,1- диметилэтил)-4-метоксифенил]тио]-1- метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенил]эфир Н.о. 89% при 15
4-[[1-[[4-[2-[4-(диметиламино)-фенил]этокси]-3,5бис(1,1-диметилэтил)-фенил]тио]-1-метилэтил]тио]2,6-бис(1,1-диметилэтил )фенол 55
4,4‘-[(1-метилэтилиден)бифио[2,6-бис(1,1диметилэтил )-4,1 -фенилен]окси-2,1 -этандиил]]бис [Ν,Ν-диметилбензамин Но.
ί-Аргинина моно-[4-[[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил )-4гид роксифенил]тио]-1 -метилэтил]тио]-2,6-бис( 1,1диметилэтил)фенилбутандиоат] 15 50 93% при 15
Пентацдионовой кислоты 4-[[1-[[3,5-бис(1,1диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1диметилэтил)фенилметиловый эфир 80 Но.
3-[4-[[1 -([3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,б-бис(1,1диметилэтил) фенокси]-2-пропеновая кислота, (Е)- 30 Н.о,
6-О-[4-[[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил) -4гидроксифенил]тио]-1 -метил этил]тио]-2,6-бис(1,1диметилэтил) фенил]-1,2,3,4-бис-О-(1метилэтипиден)-а-О-галактопираноза 45
4-[{1-[[4-[3-диметиламино)про-покси]-3,5-бис(1,1диметилэтил)фенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6бис(1,1-диметилэтил )фенол 22% при 50
Ν-[[4-[[1-[[3,5-6πο(1,1-диметилэтил)-4гцдроксифенил]тио]-1-метил этил]тио]-2,6-бис(1,1ди мети лэтил )фенокси]а цетил]-гпицин 15 50 83% при 15
- 36 009987
Ν-[[4-([1 -[[3,5-бис(1,1-диметилэтил )-4гидροκсиφенил]τиο]-1-меτилэτил]τиο]-2,6-бис(1,1диметилэтил)фенокси]ацетил]-глутаминовая кислота 75 100 94% При 15
Ν-[3-[4-[[1 -[[3,5-бис(1,1 -диметилэтил)-4гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1диметилэтил)фенокси]-2-гидроксипропил]-ди-1_глутаминовая кислота, диэтиловый эфир 10 50
М-[4-[4-[[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4гидроксифенил]тио-1-метилэтип]тио]-2,6-бис(1,1диметилэтил)фенокси]-2,3-дигидроксибутил]-глицин 50 >100
№-[3-[4-[[1-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4гидроксифенил]тио]-1 -метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1 диметилэтил )-фенокси]-2-гидроксипропил]-1.-лизин 75 100
2-Пропеновой кислоты 4-[4-[[1-[[3,5-бис(1,1диметилэтил )-4-гидроксифен ил]тио]-1 метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1 - диметилэтил )фенокси]бутиловый эфир 75
4-[[1 -[[3,5-бис(1,1 -диметилэтил )-4-(4- гидроксибутокси]фенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6- бис(1,1-диметилэтил))-фенол 125
6-О-[4-[[1-[[3,5-бис(1,1 -диметилэтил )-4- гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1диметилэтил)фенил]-р-О-слюкопираноза 30% при 50
1-Н-Тетразол-1-бутановой кислоты 4-[[1-[[3,5-бис(1,1диметилэтил )-4-гидроксифенил]тио]-1 метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фен иловый эфир 25% при 50
4-[[1 -[[3,5-бис( 1,1 -ди метилэтил )-4-[[3-гидрокси-1 пропенил )окси]фенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6бис(1,1-диметилэтип)-фенол 55
№-[[4-[[1 -[[3,5-бис(1, 1-диметилэтил )-4гидроксифенил]тио]-1 -метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1диметилэтип)фенокси]ацетил]-1_-лизин 30% при 50 н.о.
6-О-[4-[[1 -[[3,5-бис(1,1 -диметил этил )-4гидроксифенил]тио]-1 - метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1 ди метилэтил )фенил]-0-глюкопираиоза 10 50
6-О-[4-[[1 -([3,5-бис(1,1 -диметилэтил )-4гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио)-2,6-,бис(1,1диметилэтил)фенил-О-глюцит 15 50
Бутановой кислоты 4-[[гидрокси-(2гидроксифенокси)фосфинил]окси]-4-[[1-[[3,5-бис(1,Ι- ΛΗ метилэтил >4-гидроксифен ил]тио)-1 метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил )фениловый эфир 43 75
Бутановой кислоты 4-гидрокси-3,3-диметил-4-[[1[[3,5-бис(1,1-диметилэтил )-4-гидроксифенил]тио]-1метилэтил]тно]-2,6-бис(1,1-ди метил этил )фениловый эфир 110 90% при 15
Бутановой кислоты 4-(сульфокси)-, 1-[4-[{3,5-бис(1,1диметилэтил )-4-гидроксифенил]тио)-1метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенил]эфир 20 50 Н.о.
- 37 009987
Фармацевтические композиции
Млекопитающие, а в частности человек, страдающие любыми из вышеперечисленных состояний, могут быть подвергнуты лечению путем местного, системного или чрезкожного введения композиции, содержащей эффективное количество соединения формулы (I) или формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно, в фармацевтически приемлемом носителе или разбавителе.
Данную композицию вводят подкожно, внутривенно, внутрибрюшинно, внутримышечно, парентерально, перорально, через слизистую оболочку, путем ингаляции, чрескожно с использованием пластыря пролонгированного высвобождения или местно, в эффективных интервалах доз, подходящих для лечения данного состояния. Эффективная доза может быть легко определена стандартными методами и путем наблюдения результатов, полученных в аналогичных случаях. При определении эффективной дозы необходимо учитывать ряд факторов, включая, но не ограничиваясь ими, тип пациента, его вес, возраст и общее состояние здоровья; конкретное заболевание; степень прогрессирования или тяжести этого заболевания; восприимчивость данного пациента; конкретное вводимое соединение; способ введения; биологическую усвояемость вводимого препарата; выбранный режим введения доз и использование дополнительных лекарственных средств. Типичные дозы для системного введения при всех состояниях, описанных в данной заявке, варьируются от 0,1 мг/кг до 500 мг/кг веса тела в день в форме разовой суточной дозы или дробных суточных доз. Предпочтительный интервал доз для лечения данных состояний составляет 5-1500 мг в день. Более предпочтительный интервал доз для лечения данных состояний составляет 25-750 мг в день. Типичные дозы для местного применения составляют в пределах от 0,001 до 100 мас.% активного соединения.
Данное соединение вводят в течение периода времени, достаточного для ослабления нежелательных симптомов и клинических признаков, ассоциируемых с заболеванием, подвергаемым лечению.
Активное соединение включают в фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель в количестве, достаточном для обеспечения доставки в организм пациента терапевтического количества соединения 1п νίνο при отсутствии серьезных токсических эффектов.
Концентрация активного соединения в лекарственной композиции зависит от скорости абсорбции, инактивации и выведения лекарственного средства, а также от других факторов, известных специалистам. При этом следует отметить, что значения доз могут также варьироваться в зависимости от тяжести состояния, подвергаемого лечению. Кроме того, следует отметить, что для любого конкретного индивидуума, конкретный режим введения доз должен быть скорректирован в соответствии с периодом времени, индивидуальной потребностью и профессиональной оценкой специалиста, который осуществляет назначение по введению композиции и наблюдение за введением данной композиции, и что интервал доз, указанный в данном описании, приводится лишь в качестве примера и не должен рассматриваться как ограничение объема или применения заявленной композиции. Активный ингредиент может быть введен в виде разовой дозы, либо он может быть разделен на несколько дробных доз, которые могут быть введены через различные интервалы времени.
Предпочтительным способом введения активного соединения для системной доставки является пероральное введение.
Пероральные композиции, в основном, включают инертный разбавитель или пищевой носитель. Они могут быть включены в желатиновые капсулы или спрессованы в таблетки. Для перорального введения в терапевтических целях, активное соединение может быть введено вместе с носителями и использовано в форме таблеток, пастилок или капсул. В состав данной композиции могут быть включены фармацевтически приемлемые связующие средства и/или добавки.
Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и т. п. могут содержать любой из нижеследующих ингредиентов или соединения аналогичной природы, а именно: связующее вещество, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; носитель, такой как крахмал или лактоза; дезинтегрирующий средство, такой как альгиновая кислота, примогель или кукурузный крахмал; смазывающее вещество, такое как стеарат магния или 51его1е5; вещество, увеличивающее скольжение, такое как коллоидальная двуокись кремния; подслащивающее средство, такое как сахароза или сахарин; или корригент, такой как перечная мята, метилсалицилат или апельсиновый корригент.
Если стандартной лекарственной формой является капсула, то, помимо вышеуказанных ингредиентов, она может содержать жидкий носитель, такой как нелетучее масло. Кроме того, стандартные лекарственные формы могут содержать различные другие вещества, модифицирующие физическую форму стандартной лекарственной формы, например оболочку из сахара, шеллака или других энтеросолюбильных средств.
Соединение или его соль могут быть введены в качестве компонента эликсира, суспензии, сиропа, облатки, жевательной резинки или т.п. Помимо активных соединений сироп может содержать сахарозу в качестве подслащивающего средства, а также он может содержать консерванты, красители и подкрашивающие вещества и отдушки.
Данное соединение может быть также смешано с другими активными соединениями, не обладающими нежелательным действием, или с другими веществами, усиливающими желательный эффект.
Активные соединения могут быть введены в комбинации с другими лекарственными препаратами,
- 38 009987 используемыми для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, включая средства, снижающие уровень липидов, такие как пробукол и никотиновая кислота; ингибиторы агрегации тромбоцитов, такие как аспирин; антитромботические средства, такие как кумадин; блокаторы кальциевых каналов, такие как варапамил, дилтиазем и нифедипин; ингибиторы ангиотензин превращающего фермента (АСЕ), такие как каптоприл и эналоприл; и β-блокаторы, такие как пропаналол, тербуталол и лабеталол. Соединения могут быть также введены в комбинации с нестероидными противовоспалительными средствами, такими как ибупрофен, индометацин, фенопрофен, мефенаминовая кислота, флуфенаминовая кислота, сулиндак. Данное соединение может быть также введено вместе с кортикостроидами.
Растворы или суспензии, используемые для парентерального, чрескожного, подкожного или местного введения, могут включать в себя следующие компоненты: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекций, физиологический раствор, жирные масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные средства, такие как бензиловый спирт или метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия, хелатообразующие средства, такие как этилендиаминотетрауксусная кислота; буферы, такие как ацетатный, цитратный или фосфатный и средства для коррекции изотоничности раствора, такие как хлорид натрия или декстроза. рН может быть скорректирована путем добавления кислот или оснований, таких как хлористо-водородная кислота или гидроксид натрия. Препарат для парентерального введения может быть включен в ампулы, в одноразовые шприцы или в стеклянные или пластиковые флаконы для многократных доз.
Предпочтительными носителями для внутривенного введения являются физиологический раствор, бактериостатическая вода, СгеторНог Е™1 (ВА8Г, Рагаррапу, Ν1) или забуференный фосфатом физиологический раствор (РВ8).
В предпочтительном варианте осуществления изобретения активные соединения приготавливают в виде готовой препаративной формы в сочетании с носителями, которые предохраняют данное соединение от быстрого выведения из организма, например, такой как готовая препаративная форма с регулируемым высвобождением активного соединения, включая имплантаты и системы доставки в виде микрокапсул. Могут быть использованы биологически разлагаемые и биологически совместимые полимеры, такие как, этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, коллаген, полиортоэфиры и полимолочная кислота. Методы получения таких готовых форм известны специалистам. Указанные материалы могут быть также закуплены у фирм А1ха Согрогайоп и №уа РНагтасеийсаН, тс. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми носителями также являются липосомные суспензии (включая липосомы, направляемые на инфицированные клетки моноклональными антителами против вирусных антигенов).
Они могут быть получены методами, известными специалистам, например, описанными в патенте США № 4522811 (который вводится в настоящее описание посредством ссылки). Так, например, липосомные препараты могут быть получены путем растворения соответствующего липида(ов) (таких как стеароилфосфатидилэтаноламин, стеароилфосфатидилхолин, арахадоилфосфатидилхолин и холестерин) в неорганическом растворителе, который затем выпаривают, в результате чего остается тонкая пленка осушенного липида на поверхности контейнера. После этого, в этот контейнер вводят водный раствор соединения. Затем этот контейнер взбалтывают вручную для отделения липидного материала от стенок контейнера и для диспергирования липидных скоплений, в результате чего образуется липосомная суспензия.
Подходящие наполнители или носители для местного применения могут быть приготовлены стандартными методами в виде таких форм, как лосьоны, суспензии, мази, кремы, гели, тинктуры, спреи, порошки, пасты, пластыри для чрескожного введения с пролонгированным действием, суппозитории для ректального, вагинального, интраназального введения или для перорального введения через слизистую оболочку. Помимо других материалов, перечисленных выше для системного введения, для изготовлении композиций для местного применения могут быть использованы загущающие средства, смягчающие вещества и стабилизаторы. В качестве примеров могут служить загущающие средства, которыми являются вазелин, пчелиный воск, ксантановая камедь или полиэтилен; увлажнители, такие как сорбит; мягчители, такие как минеральное масло, ланолин и их производные, или сквален.
Исходя из вышеуказанного подробного описания изобретения, для каждого специалиста очевидно, что в данное изобретение могут быть внесены модификации и изменения, относящиеся к соединениям настоящего изобретения, ингибирующим супрессию УСАМ-1, и к способам лечения заболеваний, опосредованных экспрессией УСАМ-1. Такие модификации и изменения не должны выходить за рамки объема нижеследующей формулы изобретения.

Claims (40)

1. Применение соединения формулы (II) (II) характеризующегося тем, что
a) Ва и Вь представляют собой С1-6алкил, а Вс и В4 представляют собой Н или С1-6алкил;
b) Ζ представляет собой пиранозную группу или -(СН2)-Ве; и
c) Ве представляет собой ОН; ЯН2; СООН; эпокси; ди(С1-6)алкиламино или С1-6алкил, необязательно замещенный ОН, СООН или амино; или С2-7алкенил, замещенный С£-6алкоксикарбонилом; или фенилС1-4алкил, замещенный ди-С1-6алкиламино;
или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболевания, опосредованного УСАМ-1.
2. Применение соединения формулы (II) характеризующегося тем, что
a) Ва и Вь представляют собой С1-6алкил, а Вс и В4 представляют собой Н или С1-6алкил;
b) Ζ представляет собой пиранозную группу или -(СН2)-Ве; и
c) Ве представляет собой ОН; ЯН2; СООН; эпокси; ди(С1-6)алкиламино или С1-6алкил, необязательно замещенный ОН, СООН, или амино; или С2-7алкенил, замещенный С£-6алкоксикарбонилом; или фенилС1-4алкил, замещенный ди-С1-6алкиламино;
или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного препарата для лечения заболевания, опосредованного УСАМ-1.
3. Применение по п.1 или 2, согласно которому Ва, Вь, Вс и В4 представляют собой трет-бутил.
4. Применение по п.1 или 2, согласно которому Ζ представляет собой -(СН2)-Ве.
5. Применение по п.1 или 2, согласно которому Ζ представляет собой -(СН2)-Ве, а Ве представляет собой полигидроксизамещенный С1-6алкил.
6. Применение по п.1 или 2, согласно которому Ζ представляет собой -(СН2)-Ве, а Ве представляет собой С1-6алкил, необязательно замещенный карбокси, гидроксилом или амино.
7. Применение по п.1 или 2, согласно которому Ζ представляет собой -(СН2)-Ве, а Ве представляет собой С1-6алкил, необязательно замещенный карбокси.
8. Применение по п.1 или 2, согласно которому соединение формулы (II)
1% 1¾ (II) выбрано из
a) Ва=1-метилэтил, Вь=трет-бутил, Вс=метил, В4= метил и Ζ=4-аминобутил;
b) Ва=1-трет-бутил; Вь=трет-бутил, Вс=трет-бутил, В4=трет-бутил и Ζ=4-аминобутил;
c) Ва=трет-бутил, Вь=трет-бутил, Вс=трет-бутил, В,|=трет-бутил и Ζ=трет-бутилкарбонилоксиметил;
I) Ва=трет-бутил, Вь=трет-бутил, Вс=Н, В4=Н и Ζ=4-аминобутил;
е) Ва=трет-бутил, Вь=трет-бутил, Вс=Н, В4=Н и Ζ=3-карбоксипропил;
ί) Ва=трет-бутил, Вь=трет-бутил, Вс=трет-бутил, В4=трет-бутил и Ζ=2-гидрокси-2-оксиранилэтил;
д) Ва=трет-бутил, Вь=трет-бутил, Вс=трет-бутил, В4=трет-бутил и Ζ=3-гидроксиметилоксиран-2илметил;
II) Ва=трет-бутил, Вь=трет-бутил, Вс=трет-бутил, В|=трет-бутил и Ζ=3-(2-гидрокси-2оксиранил)этоксиоксиран-2-илметил; и
ί) Ва=трет-бутил, Вь=трет-бутил, Вс=трет-бутил, В,|=трет-бутил и Ζ=оксиранилметил.
9. Применение по п.1 или 2, согласно которому соединение формулы (II) выбрано из
- 40 009987
а) Ка=трет-бутил, КЬ=трет-бутил, Кс=трет-бутил, К4=трет-бутил и Ζ=2-гидрокси-3-карбокси метиламинопропил;
b) Ка=трет-бутил, КЬ=трет-бутил, Кс=трет-бутил, К^трет-бутил и Ζ=2-гидрокси-3-этоксипропил;
c) Ка=трет-бутил, КЬ=трет-бутил, Кс=трет-бутил, К,|=трет-бутил и Ζ=2,3-дигидроксипропил; ά) Ка=трет-бутил, КЬ=трет-бутил, Кс=трет-бутил, К,|=трет -бутил и Ζ=этил;
е) Ка=трет-бутил, КЬ=трет-бутил, Кс=трет-бутил, К,|=трет-бутил и Е=2-этоксикарбонилэтенил; ί) Ка=трет-бутил, КЬ=трет-бутил, Кс=трет-бутил, К4=трет-бутил и Ζ=4-N,N-диметиламинофенэтил; д) Ка=трет-бутил, КЬ=трет-бутил, Кс=трет-бутил, К,|=трет -бутил и Ζ=3-метоксикарбонилпропил;
11) Ка=трет-бутил, КЬ=трет-бутил, Кс=трет-бутил, К,|=трет -бутил и Ζ=2-карбоксиэтенил и ί) Ка=трет-бутил, КЬ=трет-бутил, Кс=трет-бутил, К,|=трет-бутил и Ζ=галактопиранозилметил.
10. Применение по п.1 или 2, согласно которому соединение формулы (II)
В» (II) выбрано из
a) Ка=трет-бутил, КЬ=трет-бутил, Кс=трет-бутил, К,|=трет-бутил и Ζ=3-(N,N-диэтиламино)пропил;
b) Ка=трет-бутил, КЬ=трет-бутил, Кс=трет-бутил, К,|=трет -бутил и Ζ=2-этоксикарбонилэтенил;
c) Ка=трет-бутил, КЬ=трет-бутил, Кс=трет-бутил, К,|=трет-бутил и Ζ=2,3-дигидрокси-4-карбоксиметиламинобутил;
ά) Ка=трет-бутил, КЬ=трет-бутил, Кс=трет-бутил, К,|=трет-бутил и Ζ=2-гидрокси-3-(5-амино-5карбокси)пропиламинопропил;
е) Ка=трет-бутил, КЬ=трет-бутил, Кс=трет-бутил, К,|=трет-бутил и Ζ=4-этилкарбонилоксибутил;
ί) Ка=трет-бутил, КЬ=трет-бутил, Кс=трет-бутил, К4=трет-бутил и Ζ=4-гидроксибутил;
д) Ка=трет-бутил, КЬ=трет-бутил, Кс=трет-бутил, К,|=трет -бутил и Ζ=глюкопиранозилметил;
1) Ка=трет-бутил, КЬ=трет-бутил, Кс=трет-бутил, К^трет-бутил и Ζ=3-гидроксипропенил; и
ί) Ка=трет-бутил, КЬ=трет-бутил, Кс=трет-бутил, К,|=трет-бутил и Ζ=СН2СОNН(СН2)СН (ЫН2)СООН.
11. Применение по п.1 или 2, согласно которому соединение формулы (II) выбрано из
a) Ка=трет-бутил, КЬ=трет-бутил, Кс=трет-бутил, Кй=трет-бутил, и Ζ=СН2СОNНСН(СООСН2СН3) СН2СН2(СООСН2СН3);
b) Ка=трет-бутил, КЬ=трет-бутил, Кс=трет-бутил, К,|=трет-бутил, и Ζ=2-гидрокси-3-ацетоксипропил;
c) Ка=трет-бутил, КЬ=трет-бутил, Кс=трет-бутил, Ка=трет-бутил, и Ζ=2-ацетокси-3-гидроксипропил; ά) Ка=трет-бутил, КЬ=трет-бутил, Кс=трет-бутил, Кз=трет-бутил, и Ζ=карбоксиметил- аминокарбонилметил;
е) Ка=трет-бутил, КЬ=трет-бутил, Кс=трет-бутил, Ка=трет-бутил, и Ζ=3-карбоксипропил; и
ί) Ка=трет-бутил, КЬ=трет-бутил, Кс=трет-бутил, К^трет-бутил, и Ζ=1,3-дикарбоксипропиламинокарбонилметил.
12. Применение по п.1 или 2, согласно которому соединение имеет следующую формулу:
или его фармацевтически приемлемые соль или сложный эфир.
13. Применение по п.1 или 2, согласно которому соединение имеет следующую формулу:
или его фармацевтически приемлемые соль или сложный эфир.
14. Применение по п.1 или 2, согласно которому соединение имеет следующую формулу:
- 41 009987 или его фармацевтически приемлемые соль или сложный эфир.
15. Применение по п.1 или 2, согласно которому соединение имеет следующую формулу:
или его фармацевтически приемлемые соль или сложный эфир.
16. Применение по п.1 или 2, согласно которому соединение имеет следующую формулу:
или его фармацевтически приемлемые соль или сложный эфир.
17. Применение по п.1 или 2, согласно которому соединение имеет следующую формулу:
или его фармацевтически приемлемые соль или сложный эфир.
18. Применение по п.1 или 2, согласно которому соединение имеет следующую формулу:
он о или его фармацевтически приемлемые соль или сложный эфир.
19. Применение моноэфира пробукола или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного препарата для лечения заболевания, опосредованного УСАМ-1.
20. Применение моноэфира пробукола или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболевания, опосредованного УСАМ-1.
21. Применение по любому из пп.1-20, согласно которому заболевание, опосредованное УСАМ-1, представляет собой воспалительное заболевание.
22. Применение по любому из пп.1-20, согласно которому заболевание, опосредованное УСАМ-1, представляет собой ревматоидный артрит.
23. Применение по любому из пп.1-20, согласно которому заболевание, опосредованное УСАМ-1, представляет собой остеоартрит.
24. Применение по любому из пп.1-20, согласно которому заболевание, опосредованное УСАМ-1, представляет собой астму.
25. Применение по любому из пп.1-20, согласно которому заболевание, опосредованное УСАМ-1, представляет собой дерматит.
26. Применение по любому из пп.1-20, согласно которому заболевание, опосредованное УСАМ-1, представляет собой рассеянный склероз.
27. Применение по любому из пп.1-20, согласно которому заболевание, опосредованное УСАМ-1, представляет собой псориаз.
28. Применение по любому из пп.1-20, согласно которому заболевание, опосредованное УСАМ-1, представляет собой сердечно-сосудистое заболевание.
29. Применение по любому из пп.1-20, согласно которому заболевание, опосредованное УСАМ-1, представляет собой болезнь мелких артерий.
30. Применение по любому из пп.1-20, согласно которому заболевание, опосредованное УСАМ-1,
- 42 009987 представляет собой постангиопластический рестеноз.
31. Применение по любому из пп.1-20, согласно которому заболевание, опосредованное УСАМ-1, представляет собой ишемическую болезнь сердца.
32. Применение по любому из пп.1-20, согласно которому заболевание, опосредованное УСАМ-1, представляет собой стенокардию.
33. Применение по любому из пп.1-32, согласно которому лечение проводят лекарственным препаратом, подходящим для перорального введения.
34. Применение по любому из пп.1-32, согласно которому лечение проводят лекарственным препаратом, подходящим для местного введения.
35. Применение по любому из пп.1-32, согласно которому лечение проводят лекарственным препаратом, подходящим для внутривенного введения.
36. Применение по любому из пп.1-32, согласно которому лечение проводят лекарственным препаратом, подходящим для подкожного введения.
37. Применение по любому из пп.1-32, согласно которому лечение проводят лекарственным препаратом, подходящим для парентерального введения.
38. Применение по любому из пп.1-32, согласно которому лечение проводят лекарственным препаратом, подходящим для внутрикожного введения.
39. Применение по любому из пп.1-32, согласно которому лечение проводят лекарственным препаратом, подходящим для чрескожного введения.
40. Применение по любому из предшествующих пунктов, согласно которому заболевание лечат лекарственным препаратом, подходящим для человека.
EA200500249A 1997-05-14 1998-05-14 Производные пробукола для лечения заболеваний, опосредованных vcam-1 EA009987B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4702097P 1997-05-14 1997-05-14
EA199901026A EA009370B1 (ru) 1997-05-14 1998-05-14 Соединение и фармацевтическая композиция для ингибирования экспрессии vcam-1

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200500249A1 EA200500249A1 (ru) 2005-06-30
EA009987B1 true EA009987B1 (ru) 2008-04-28

Family

ID=21946634

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199901026A EA009370B1 (ru) 1997-05-14 1998-05-14 Соединение и фармацевтическая композиция для ингибирования экспрессии vcam-1
EA200800375A EA200800375A1 (ru) 1997-05-14 1998-05-14 Соединения и способы ингибирования экспрессии vcam-1
EA200500249A EA009987B1 (ru) 1997-05-14 1998-05-14 Производные пробукола для лечения заболеваний, опосредованных vcam-1
EA199901027A EA010183B1 (ru) 1997-05-14 1998-05-14 Сложный моноэфир янтарной кислоты и пробукола для лечения сердечно-сосудистых и воспалительных заболеваний
EA200601059A EA012847B1 (ru) 1997-05-14 1998-05-14 Сложные моноэфиры пробукола для лечения сердечно-сосудистых и воспалительных заболеваний, опосредованных vcam-1

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199901026A EA009370B1 (ru) 1997-05-14 1998-05-14 Соединение и фармацевтическая композиция для ингибирования экспрессии vcam-1
EA200800375A EA200800375A1 (ru) 1997-05-14 1998-05-14 Соединения и способы ингибирования экспрессии vcam-1

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199901027A EA010183B1 (ru) 1997-05-14 1998-05-14 Сложный моноэфир янтарной кислоты и пробукола для лечения сердечно-сосудистых и воспалительных заболеваний
EA200601059A EA012847B1 (ru) 1997-05-14 1998-05-14 Сложные моноэфиры пробукола для лечения сердечно-сосудистых и воспалительных заболеваний, опосредованных vcam-1

Country Status (26)

Country Link
US (9) US6147250A (ru)
EP (2) EP0981343B1 (ru)
JP (4) JP3930056B2 (ru)
KR (5) KR100882335B1 (ru)
CN (7) CN1977836A (ru)
AT (3) ATE294158T1 (ru)
AU (2) AU747801C (ru)
BR (2) BR9809819A (ru)
CA (3) CA2292388C (ru)
CY (1) CY1107645T1 (ru)
CZ (4) CZ301313B6 (ru)
DE (3) DE69837295T2 (ru)
DK (2) DK1464639T3 (ru)
EA (5) EA009370B1 (ru)
ES (3) ES2283933T3 (ru)
HK (2) HK1024629A1 (ru)
HU (2) HU226611B1 (ru)
ID (2) ID29158A (ru)
IL (7) IL132797A0 (ru)
NO (3) NO327603B1 (ru)
NZ (2) NZ528906A (ru)
PL (2) PL194329B1 (ru)
PT (1) PT1464639E (ru)
SK (4) SK285695B6 (ru)
TR (2) TR199902802T2 (ru)
WO (2) WO1998051662A2 (ru)

Families Citing this family (134)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6852878B2 (en) 1998-05-14 2005-02-08 Atherogenics, Inc. Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of VCAM-1
US6670398B2 (en) 1997-05-14 2003-12-30 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating transplant rejection
EA009370B1 (ru) 1997-05-14 2007-12-28 Атеродженикс, Инк. Соединение и фармацевтическая композиция для ингибирования экспрессии vcam-1
KR20010020611A (ko) * 1997-07-01 2001-03-15 아테로제닉스, 인코포레이티드 항산화제에 의한 과증식질병 치료의 향상
AU9454098A (en) * 1997-09-24 1999-04-12 Nova Molecular, Inc. Methods for increasing apoe levels for the treatment of neurodegenerative disease
US6887712B1 (en) * 1998-11-09 2005-05-03 Atherogenics, Inc. Methods and compositions to lower plasma cholesterol levels
CO5170498A1 (es) * 1999-05-28 2002-06-27 Abbott Lab Biaril sulfonamidas son utiles como inhibidores de proliferacion celular
US7361684B2 (en) * 1999-06-28 2008-04-22 Massachusetts Institute Of Technology Screening of compounds for treatment of atherosclerosis and heart attack
US6403637B1 (en) * 1999-08-09 2002-06-11 Univ Saint Louis Methods of modulating matrix metalloproteinase activity and uses thereof
CA2403823A1 (en) * 2000-03-21 2001-09-27 Atherogenics, Inc. Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of vcam-1
WO2001077072A2 (en) * 2000-04-11 2001-10-18 Atherogenics, Inc. Compounds and methods to increase plasma hdl cholesterol levels and improve hdl functionality
US6323359B1 (en) * 2000-05-02 2001-11-27 Salsbury Chemicals, Inc. Process for preparing probucol derivatives
US6670355B2 (en) 2000-06-16 2003-12-30 Wyeth Method of treating cardiovascular disease
US6608101B1 (en) * 2000-06-20 2003-08-19 Atherogenics, Inc. 1, 3-bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and their use to treat VCAM-1 mediated disorders
US6545007B2 (en) 2000-11-17 2003-04-08 Idenix (Cayman) Limited Methods for inhibiting the transmission of HIV using topically applied substituted 6-benzyl-4-oxopyrimidines
AUPQ872800A0 (en) * 2000-07-12 2000-08-03 Heart Research Institute, The Compositions and methods for treating cardiovascular disorders
US6982251B2 (en) * 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
EP1911462A3 (en) 2001-01-26 2011-11-30 Schering Corporation Compositions comprising a sterol absorption inhibitor
CA2444429A1 (en) * 2001-04-11 2002-11-07 Atherogenics, Inc. Probucol monoesters and their use to increase plasma hdl cholesterol levels and improve hdl functionality
KR20050039700A (ko) * 2001-10-25 2005-04-29 아테로제닉스, 인코포레이티드 이식거부 치료용 화합물 및 치료 방법
EP1451138A4 (en) * 2001-11-09 2005-06-15 Atherogenics Inc METHOD FOR REVERTING AND PREVENTING THE PROCESS OF CARDIOVASCULAR DISEASES
WO2003053368A2 (en) 2001-12-19 2003-07-03 Atherogenics, Inc. Chalcone derivatives and their use to treat diseases
US6939554B2 (en) * 2002-02-05 2005-09-06 Michigan Biotechnology Institute Antimicrobial polymer
ITMI20020597A1 (it) * 2002-03-22 2003-09-22 Nicox Sa Derivati del probucolo
US7208467B2 (en) 2002-06-07 2007-04-24 Monty Krieger Lipid-altering compositions for the treatment of infertility
JP4467429B2 (ja) * 2002-07-12 2010-05-26 アセロジエニクス・インコーポレイテツド 低溶解性プロブコールエステル類およびエーテル類の新規な塩形態
US20050163821A1 (en) * 2002-08-02 2005-07-28 Hsing-Wen Sung Drug-eluting Biodegradable Stent and Delivery Means
US20040110803A1 (en) * 2002-09-13 2004-06-10 Hossein Dovlatabadi Methods and compositions for the use of D-malic acid to decrease serum triglyceride, cholesterol and lipoprotein levels
US20040171073A1 (en) * 2002-10-08 2004-09-02 Massachusetts Institute Of Technology Compounds for modulation of cholesterol transport
AU2002953533A0 (en) * 2002-12-24 2003-01-16 Arthron Limited Fc receptor modulating compounds and compositions
US7273948B2 (en) 2003-01-13 2007-09-25 Atherogenics, Inc. Process of preparing esters and ethers of probucol and derivatives thereof
GB0302094D0 (en) 2003-01-29 2003-02-26 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
JP4589919B2 (ja) 2003-03-07 2010-12-01 シェーリング コーポレイション 高コレステロール血症の処置のための、置換アゼチジノン化合物、これらの処方物および使用
US7235543B2 (en) 2003-03-07 2007-06-26 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
JP5546715B2 (ja) * 2003-03-17 2014-07-09 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ阻害剤の医薬組成物
WO2004108094A2 (en) 2003-06-06 2004-12-16 Atherogenics, Inc. Sulfonamide-substituted chalcone derivatives and their use to treat diseases
WO2005025492A2 (en) * 2003-07-07 2005-03-24 Emory University Novel compositions, pharmaceutical compositions, and methods for the treatment and prevention of heart disease
US20050026879A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a tyrosine kinase inhibitor, delta opioid receptor antagonist, neurokinin receptor antagonist, or VCAM inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050074443A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Treadwell Benjamin V. Methods of attenuating autoimmune disease and compositions useful therefor
GB0324269D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
EP1677804A1 (en) * 2003-10-17 2006-07-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Silyl phenols for promoting vascular health
EP1918000A2 (en) 2003-11-05 2008-05-07 Schering Corporation Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions
EP1689706B1 (en) * 2003-11-14 2017-01-11 Temple University - Of The Commonwealth System of Higher Education Alpha, beta-unsaturated sulfoxides for treating proliferative disorders
JP2007512262A (ja) * 2003-11-25 2007-05-17 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 肥満症の治療のための新規な化合物
US20060025481A1 (en) * 2004-02-09 2006-02-02 Strange Matthew L Process for preparation of probucol derivatives and polymorphic forms thereof
US7294736B2 (en) * 2004-04-09 2007-11-13 Cambrex Charles City, Inc. Process for preparation of probucol derivatives
US7271274B2 (en) 2004-04-20 2007-09-18 Ahterogenics, Inc. Phenolic antioxidants for the treatment of disorders including arthritis, asthma and coronary artery disease
US7294737B2 (en) 2004-04-20 2007-11-13 Atherogenics, Inc. Process of preparing esters and ethers of probucol and derivatives thereof
US20050282883A1 (en) * 2004-04-29 2005-12-22 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US7183285B2 (en) * 2004-04-29 2007-02-27 Pharmix Corp. Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US7199126B2 (en) * 2004-04-29 2007-04-03 Pharmix Corporation Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US20050272770A1 (en) * 2004-04-29 2005-12-08 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
WO2006004903A2 (en) * 2004-06-28 2006-01-12 Atherogenics, Inc. 1,2-bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and pharmaceutical compositions thereof
JP2008505097A (ja) * 2004-07-01 2008-02-21 アセロジエニクス・インコーポレイテツド 糖尿病性血管疾患を治療するための化合物および方法
WO2006039334A1 (en) * 2004-09-29 2006-04-13 Schering Corporation Combinations of substituted azetidonones and cb1 antagonists
US20060111436A1 (en) * 2004-11-23 2006-05-25 John Griffin Compositions and treatments for modulating kinase and/or HMG-CoA reductase
ES2435790T3 (es) 2004-12-03 2013-12-23 Intervet International B.V. Piperazinas sustituidas como antagonistas de CB1
US20100004333A1 (en) * 2004-12-17 2010-01-07 Stocker Roland O Compositions and methods for treating cardiovascular disorders
US7345191B2 (en) * 2005-02-26 2008-03-18 Cambrex Charles City, Inc. Process for preparation of probucol derivatives
SG161305A1 (en) * 2005-04-21 2010-05-27 Atherogenics Inc Process for the separation of probucol derivatives
US20070015779A1 (en) * 2005-04-29 2007-01-18 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or hmg-coa reductase
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
US20060269579A1 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Musculoskeletal Research Llc Compositions for treating osteoarthritis
US7767710B2 (en) * 2005-05-25 2010-08-03 Calosyn Pharma, Inc. Method for treating osteoarthritis
EP1973877A2 (en) 2006-01-18 2008-10-01 Schering Corporation Cannibinoid receptor modulators
WO2007142581A1 (en) * 2006-06-07 2007-12-13 Astrazeneca Ab Combination product for the treatment or prevention of dyslipidaemia
WO2008118948A1 (en) 2007-03-26 2008-10-02 Atherogenics, Inc. Methods and compositions of derivatives of probucol for the treatment of diabetes
WO2008118946A1 (en) * 2007-03-27 2008-10-02 Atherogenics, Inc. Methods and compositions using certain phenolic derivatives for the treatment of diabetes
WO2008130616A2 (en) * 2007-04-19 2008-10-30 Schering Corporation Diaryl morpholines as cb1 modulators
US7897776B2 (en) 2007-04-23 2011-03-01 Salutria Pharmaceuticals Llc Sulfonamide containing compounds for treatment of inflammatory disorders
US20100324328A1 (en) * 2007-06-26 2010-12-23 Astrazeneca Ab Process For Isolating Mono-Carboxy Substituted Probucol Derivatives
BRPI0814806A2 (pt) * 2007-06-28 2015-02-03 Intervet Int Bv Pirazinas substituídas como antagonistas de cb1
CA2694264A1 (en) * 2007-06-28 2009-01-08 Intervet International B.V. Substituted piperazines as cb1 antagonists
WO2009042854A1 (en) * 2007-09-26 2009-04-02 Musculoskeletal Research Llc Ion-channel regulator compositions and methods of using same
US9656019B2 (en) 2007-10-02 2017-05-23 Medimop Medical Projects Ltd. Apparatuses for securing components of a drug delivery system during transport and methods of using same
CN101868273B (zh) 2007-10-02 2014-10-15 莱蒙德尔有限公司 外部药泵
US9345836B2 (en) 2007-10-02 2016-05-24 Medimop Medical Projects Ltd. Disengagement resistant telescoping assembly and unidirectional method of assembly for such
US7967795B1 (en) 2010-01-19 2011-06-28 Lamodel Ltd. Cartridge interface assembly with driving plunger
US10420880B2 (en) 2007-10-02 2019-09-24 West Pharma. Services IL, Ltd. Key for securing components of a drug delivery system during assembly and/or transport and methods of using same
EP2217596B8 (en) 2007-10-22 2013-11-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic heterocycle derivatives and their use as modulators of the activity of gpr119
AU2009248057B2 (en) * 2008-05-13 2013-02-21 Genmedica Therapeutics Sl Salicylate conjugates useful for treating metabolic disorders
WO2009143049A1 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and use thereof as gpr119 modulators
US8822480B2 (en) 2008-07-16 2014-09-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic heterocycle derivatives and use thereof as GPR119 modulators
US9393369B2 (en) 2008-09-15 2016-07-19 Medimop Medical Projects Ltd. Stabilized pen injector
US12097357B2 (en) 2008-09-15 2024-09-24 West Pharma. Services IL, Ltd. Stabilized pen injector
US20100145305A1 (en) * 2008-11-10 2010-06-10 Ruth Alon Low volume accurate injector
US20110245209A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
US20110243940A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives and methods of use thereof
JP2012513469A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 シェーリング コーポレイション ピリミジン誘導体及びその使用法
JP2012513470A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 シェーリング コーポレイション 二環式複素環誘導体及びその使用方法
WO2010075273A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
US8152779B2 (en) * 2008-12-30 2012-04-10 Medimop Medical Projects Ltd. Needle assembly for drug pump
CN102427809B (zh) * 2009-03-16 2014-10-01 根梅迪卡治疗公司 用于治疗代谢性疾病的抗炎剂和抗氧化剂轭合物
BRPI1011593A2 (pt) * 2009-03-16 2016-03-22 Genmedica Therapeutics Sl "combinação farmacêutica, composição farmaceuticamente aceitavél, e, método para tratar um distúrbio metabólico, para tratar doença pulmonar obstrutiva crônica, e para tratar ou prevenir um ou mais distúrbios metabólicos."
JP5795304B2 (ja) 2009-03-18 2015-10-14 レスバーロジックス コーポレイション 新規抗炎症剤
US8580807B2 (en) 2009-04-03 2013-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic piperidine and piperazine derivatives as GPCR modulators for the treatment of obesity, diabetes and other metabolic disorders
AR076024A1 (es) 2009-04-03 2011-05-11 Schering Corp Derivados de heterociclos biciclicos puenteados y metodos de uso de los mismos
JP5830013B2 (ja) 2009-05-18 2015-12-09 テロメレイズ アクティベイション サイエンシズ，インコーポレーテッド テロメラーゼ活性を増大させるための組成物および方法
US8157769B2 (en) * 2009-09-15 2012-04-17 Medimop Medical Projects Ltd. Cartridge insertion assembly for drug delivery system
US10071198B2 (en) 2012-11-02 2018-09-11 West Pharma. Servicees IL, Ltd. Adhesive structure for medical device
US10071196B2 (en) 2012-05-15 2018-09-11 West Pharma. Services IL, Ltd. Method for selectively powering a battery-operated drug-delivery device and device therefor
AU2010313469A1 (en) 2009-10-29 2012-06-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Bridged Bicyclic Piperidine Derivatives and methods of use thereof
US20120232073A1 (en) 2009-11-23 2012-09-13 Santhosh Francis Neelamkavil Fused bicyclic pyrimidine derivatives and methods of use thereof
US8912206B2 (en) 2009-11-23 2014-12-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrimidine ether derivatives and methods of use thereof
US9301929B2 (en) 2009-11-24 2016-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted biaryl derivatives and methods of use thereof
US8348898B2 (en) 2010-01-19 2013-01-08 Medimop Medical Projects Ltd. Automatic needle for drug pump
EP2569031B1 (en) 2010-05-10 2017-10-11 Medimop Medical Projects Ltd. Low volume accurate injector
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US8466197B2 (en) 2010-12-14 2013-06-18 Genmedica Therapeutics Sl Thiocarbonates as anti-inflammatory and antioxidant compounds useful for treating metabolic disorders
USD702834S1 (en) 2011-03-22 2014-04-15 Medimop Medical Projects Ltd. Cartridge for use in injection device
US9072827B2 (en) 2012-03-26 2015-07-07 Medimop Medical Projects Ltd. Fail safe point protector for needle safety flap
US9421323B2 (en) 2013-01-03 2016-08-23 Medimop Medical Projects Ltd. Door and doorstop for portable one use drug delivery apparatus
KR102503695B1 (ko) 2013-02-28 2023-02-23 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 줄기세포를 동원하기 위한 방법 및 조성물
US9011164B2 (en) 2013-04-30 2015-04-21 Medimop Medical Projects Ltd. Clip contact for easy installation of printed circuit board PCB
US10293120B2 (en) 2015-04-10 2019-05-21 West Pharma. Services IL, Ltd. Redundant injection device status indication
US10149943B2 (en) 2015-05-29 2018-12-11 West Pharma. Services IL, Ltd. Linear rotation stabilizer for a telescoping syringe stopper driverdriving assembly
WO2016196934A1 (en) 2015-06-04 2016-12-08 Medimop Medical Projects Ltd. Cartridge insertion for drug delivery device
US10086145B2 (en) 2015-09-22 2018-10-02 West Pharma Services Il, Ltd. Rotation resistant friction adapter for plunger driver of drug delivery device
US9987432B2 (en) 2015-09-22 2018-06-05 West Pharma. Services IL, Ltd. Rotation resistant friction adapter for plunger driver of drug delivery device
US10576207B2 (en) 2015-10-09 2020-03-03 West Pharma. Services IL, Ltd. Angled syringe patch injector
CN108472438B (zh) 2015-10-09 2022-01-28 西医药服务以色列分公司 至预填充的流体储存器的弯曲流体路径附加装置
JP6885960B2 (ja) 2016-01-21 2021-06-16 ウェスト ファーマ サービシーズ イスラエル リミテッド 視覚的インジケータを有する薬剤デリバリデバイス
CN109219456B (zh) 2016-01-21 2020-05-15 西医药服务以色列有限公司 自动注射器中的力牵制
EP3405229A1 (en) 2016-01-21 2018-11-28 West Pharma. Services Il, Ltd. Needle insertion and retraction mechanism
WO2017161076A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Medimop Medical Projects Ltd. Staged telescopic screw assembly having different visual indicators
US10376647B2 (en) 2016-03-18 2019-08-13 West Pharma. Services IL, Ltd. Anti-rotation mechanism for telescopic screw assembly
EP4427776A2 (en) 2016-06-02 2024-09-11 West Pharma Services IL, Ltd Three position needle retraction
US9650332B1 (en) * 2016-06-16 2017-05-16 Yong Xu Prodrug of probucol and method for preparing the same
CN109562220B (zh) 2016-08-01 2021-06-29 西医药服务以色列有限公司 部分门关闭防止弹簧
WO2018026387A1 (en) 2016-08-01 2018-02-08 Medimop Medical Projects Ltd. Anti-rotation cartridge pin
CN106905208B (zh) * 2017-02-27 2018-09-07 江西瑞雅药业有限公司 普罗布考前药及其制备方法和药物组合物
CN110869072B (zh) 2017-05-30 2021-12-10 西部制药服务有限公司(以色列) 用于穿戴式注射器的模块化驱动机构
JP7402799B2 (ja) 2017-12-22 2023-12-21 ウェスト ファーマ サービシーズ イスラエル リミテッド サイズの異なるカートリッジを利用可能な注射器
CN108299263B (zh) * 2018-01-30 2020-12-01 北京德默高科医药技术有限公司 一种普罗布考衍生物及其制备方法与应用

Citations (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3179701A (en) * 1962-05-14 1965-04-20 Shell Oil Co (3, 5-dialkyl-4-hydroxyphenyl) (3, 5-dialkyl-4-hydroxybenzyl) sulfides
GB1136539A (en) * 1966-12-13 1968-12-11 Uniroyal Inc Phenolic sulphides
GB1148550A (en) * 1967-12-02 1969-04-16 Uniroyal Inc Substituted benzylphenyl sulfides and their use as antioxidants
GB1199871A (en) * 1967-05-11 1970-07-22 Consolidation Coal Co Improvements in or relating to Sulfur-Containing Bisphenols
JPS4975552A (ru) * 1972-11-20 1974-07-20
DE2716125A1 (de) * 1976-04-12 1977-10-27 Yoshitomi Pharmaceutical 3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyphenylpyridinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
US4115590A (en) * 1964-02-26 1978-09-19 Ethyl Corporation Binuclear phenols for reducing plasma lipid levels
EP0190682A2 (en) * 1985-02-04 1986-08-13 G.D. Searle & Co. Novel disubstituted 4-hydroxyphenylthio anilides
US4755524A (en) * 1986-01-31 1988-07-05 G. D. Searle & Co. Novel phenolic thioethers as inhibitors of 5-lipoxygenase
EP0292660A2 (en) * 1987-03-17 1988-11-30 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Alkylidenedithiobis (substituted) phenols for inhibiting interleukin-1 release and for alleviating interleukin-1 mediated conditions
EP0317165A1 (en) * 1987-11-13 1989-05-24 Riker Laboratories, Inc. DI-t-butylphenols substituted by an alkoxy or benzyloxy group or a benzylthio group
EP0348203A1 (en) * 1988-06-24 1989-12-27 SHIONOGI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA trading under the name of SHIONOGI &amp; CO. LTD. Phenolic thioethers, their production and use
EP0405788A2 (en) * 1989-06-29 1991-01-02 SHIONOGI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA trading under the name of SHIONOGI &amp; CO. LTD. Di-tert-butyl(hydroxy)phenylthio substituted hydroxamic acid derivatives
US5262439A (en) * 1992-04-30 1993-11-16 The Regents Of The University Of California Soluble analogs of probucol
EP0621255A1 (fr) * 1993-04-20 1994-10-26 Adir Et Compagnie Nouveaux acides et esters phénoxy isobutyriques substitués
JPH06312978A (ja) * 1993-04-30 1994-11-08 Japan Tobacco Inc ホスホリパーゼａ２阻害活性を有する新規フタルイミド誘導体
WO1995030415A1 (en) * 1994-05-10 1995-11-16 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
WO1996012703A1 (en) * 1994-10-25 1996-05-02 G.D. Searle & Co. Heteroalkyl and heteroarylthioalkyl thiophenolic compounds as 5-lipoxygenase inhibitors
JPH0959258A (ja) * 1995-08-11 1997-03-04 Ono Pharmaceut Co Ltd グアニジル誘導体
WO1998022418A1 (en) * 1996-11-20 1998-05-28 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted phenols and thiophenols useful as antioxidant agents

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3485843A (en) * 1967-05-11 1969-12-23 Dow Chemical Co Piperazine adducts of ketone mercaptoles
US3479407A (en) * 1968-11-06 1969-11-18 Consolidation Coal Co Sulfurization of 2,6-di-tert-butylphenol
US3576883A (en) * 1969-06-30 1971-04-27 Consolidation Coal Co Alkylidenedithiobisphenols
DE2104524C3 (de) 1970-09-16 1980-08-07 Veb Kombinat Umformtechnik Herbert Warnke Erfurt, Ddr 5000 Erfurt Hydraulische Überlastsicherung
FR2130975A5 (en) * 1971-03-29 1972-11-10 Aries Robert Bis(4-(phenoxyalkanoyloxy)-phenylthio)alkanes - hypolipemics hypocholesterolemics
FR2133024A5 (en) * 1971-04-06 1972-11-24 Aries Robert Bis-(4-nicotinoyloxyphenylthio) propanes - with hypocholesterolaemic and hypolipaemic activity
FR2134810A5 (en) * 1971-04-21 1972-12-08 Aries Robert Bis-(3-alkyl-5-t-alkyl-4-(thiazole-5-carboxy)phenylthio) alcanes - - with hypocholesterolaemic and hypolipaemic activity
FR2140771A5 (en) * 1971-06-07 1973-01-19 Aries Robert Tetralinyl phenoxy alkanoic esters - of bis hydroxyphenylthio alkanes, hypolipemics etc
FR2140769A5 (en) * 1971-06-07 1973-01-19 Aries Robert Benzofuryloxy alkanoic derivs of probucol - hypocholesterolemic and hypolipemic agents
FR2168137A1 (en) * 1972-01-17 1973-08-31 Dynachim Sarl Bis 4-hydroxyphenylthioalkane esters - with hypocholesterolaemic and hypolipaemic activities
US3952064A (en) * 1973-03-12 1976-04-20 Crown Zellerbach Corporation Process for producing mercaptophenols
US4029812A (en) * 1976-02-18 1977-06-14 The Dow Chemical Company Novel hypolipidemic 2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)thio carboxamides
US4968514A (en) * 1984-12-11 1990-11-06 Forbes Polytech, Inc. Beer bottle with fully reacted thermoplastic polyurethane crown capliner
US4679520A (en) 1985-06-10 1987-07-14 Harken Olaf T Mainsail reefing and furling device and method
DE3530256A1 (de) 1985-08-23 1987-02-26 Merrell Dow Pharma Verwendung von probucol bei der behandlung von herzarrhythmie
DE3625279A1 (de) 1986-07-25 1988-02-04 Merrell Dow Pharma Verwendung von probucol zur vorbeugung und behandlung von erkrankungen des herzens
US4975467A (en) 1987-03-17 1990-12-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method of inhibiting interleukin-1 release and alleviating interleukin-1 mediated conditions
US4752616A (en) * 1987-06-29 1988-06-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, compositions containing same and method of use
US5066822A (en) 1987-11-13 1991-11-19 Riker Laboratories, Inc Di-t-butylphenols substituted by an alkoxy or benzyloxy group or a benzylthio group
US4968710A (en) 1987-11-13 1990-11-06 Riker Laboratories, Inc. Substituted di-t-butylphenols and anti-allergic use thereof
CH675422A5 (ru) 1988-03-31 1990-09-28 Symphar Sa
JP2627003B2 (ja) * 1989-01-25 1997-07-02 塩野義製薬株式会社 ジーｔｅｒｔ―ブチルヒドロキシフェニルチオ誘導体
US5527945A (en) 1989-02-10 1996-06-18 Basf Aktiengesellschaft Diphenylheteroalkyl derivatives, the preparation thereof and drugs and cosmetics prepared therefrom
CA2017956A1 (en) * 1989-07-06 1991-01-06 Werner Bollag Use of retinoids
DE3929913A1 (de) 1989-09-08 1991-04-04 Hoechst Ag 4-hydroxytetrahydropyran-2-one sowie die entsprechenden dihydroxycarbonsaeurederivate, salze und ester, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate sowie vorprodukte
US5115250A (en) * 1990-01-12 1992-05-19 Hewlett-Packard Company Wiper for ink-jet printhead
US5112870A (en) 1990-05-09 1992-05-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Bis(alkyl-substituted-4-hydroxyphenylthio)alkane analogs as inhibitors of cataractogenesis
US5061734A (en) 1990-05-09 1991-10-29 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Bis(alkyl-substituted-4-hydroxyphenylthio)alkane analogs as inhibitors of cataractogenesis
US5298497A (en) * 1990-05-15 1994-03-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing onset of hypertension employing a cholesterol lowering drug
US5155250A (en) * 1990-07-05 1992-10-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenols as antiatheroscerotic agents
US5085777A (en) * 1990-08-31 1992-02-04 E. I. Du Pont De Nemours And Company Reverse osmosis membranes of polyamideurethane
FR2666583B1 (fr) * 1990-09-06 1994-09-09 Adir Nouveaux derives du spiro [4.5] decane, leur procede de preparation et leurs compositions pharmaceutiques les renfermant.
RU2024509C1 (ru) * 1991-05-07 1994-12-15 Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ Производные 9-аминоакридина или их соли с органическими или неорганическими кислотами, проявляющие психотропную, антиамнестическую и липидрегулирующую активность
GB9115951D0 (en) 1991-07-24 1991-09-11 Pfizer Ltd Indoles
PT902013E (pt) 1992-02-05 2002-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Novos derivados amidina sua preparacao e utilizacao como medicamento com actividade antagonista de ltb4
US5310949A (en) 1992-09-02 1994-05-10 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds
GB9220571D0 (en) 1992-09-30 1992-11-11 Ici Plc Quinazoline derivatives
US5783596A (en) * 1992-10-30 1998-07-21 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
US5380747A (en) * 1992-10-30 1995-01-10 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
US5662934A (en) * 1993-01-05 1997-09-02 Najarian; Thomas Compositions and methods for lowering cholesterol while maintaining antioxidant levels
US5585235A (en) 1993-04-13 1996-12-17 Diagnescent Technologies, Inc. Fluorescent assay and method that corrects for spectral interference
US5411741A (en) 1993-07-29 1995-05-02 Zaias; Nardo Method and composition for skin depigmentation
GB9320113D0 (en) 1993-09-29 1993-11-17 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
DE69434198T2 (de) * 1993-12-10 2005-12-29 Merrell Pharmaceuticals Inc., Cincinnati Verfahren zur senkung des serumcholesterinspiegels mit 2,6-dialkyl-4 silyl-phenol derivaten
US5426196A (en) 1993-12-22 1995-06-20 Glaxo Inc. Synthesis of diaryl methanes
JPH07328425A (ja) * 1994-06-03 1995-12-19 Toshiba Corp プラズマ化学反応装置
US5693337A (en) 1994-07-13 1997-12-02 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Stable lipid emulsion
US5792787A (en) * 1995-06-07 1998-08-11 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
FR2738817B1 (fr) * 1995-09-14 1997-10-17 Adir Nouveaux acides et esters 2,2-dimethyl-omega-phenoxy alcanoiques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1997015546A1 (fr) * 1995-10-26 1997-05-01 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Derives d'acide carboxylique et compositions pharmaceutiques
DE69705819T2 (de) 1996-01-15 2002-04-11 Janssen Pharmaceutica N.V., Beerse Angiogenesis hemmende pyridazinamine
US5608095A (en) * 1996-04-30 1997-03-04 Hoechst Marion Roussel, Inc. Alkyl-4-silyl-phenols and esters thereof as antiatherosclerotic agents
PL330814A1 (en) 1996-06-20 1999-06-07 Regents Board Of Compounds for and methods of delivering pharmaceutical preparations and their application
AU5959398A (en) 1997-01-09 1998-08-03 Localmed, Inc. Localized intravascular delivery of antioxidant substances for inhibition of restenosis in recanalized blood vessels
GB9705502D0 (en) 1997-03-17 1997-05-07 Univ Wales Swansea The Chlorination or aromatic compounds and catalysts therefor
AU6715098A (en) 1997-03-24 1998-10-20 Gilles Cote Vascular remodeling agent
US6670398B2 (en) 1997-05-14 2003-12-30 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating transplant rejection
US6852878B2 (en) * 1998-05-14 2005-02-08 Atherogenics, Inc. Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of VCAM-1
EA009370B1 (ru) * 1997-05-14 2007-12-28 Атеродженикс, Инк. Соединение и фармацевтическая композиция для ингибирования экспрессии vcam-1
KR20010020611A (ko) * 1997-07-01 2001-03-15 아테로제닉스, 인코포레이티드 항산화제에 의한 과증식질병 치료의 향상
AU9454098A (en) 1997-09-24 1999-04-12 Nova Molecular, Inc. Methods for increasing apoe levels for the treatment of neurodegenerative disease
WO1999024400A1 (en) 1997-11-10 1999-05-20 Vyrex Corporation Probucol esters and uses thereof
FR2785284B1 (fr) 1998-11-02 2000-12-01 Galderma Res & Dev Analogues de la vitamine d
DE19850532A1 (de) 1998-11-03 2000-05-04 Nematel Dr Rudolf Eidenschink Bisphenylthio-Verbindungen
EP1137948B1 (en) * 1998-11-09 2006-05-10 Atherogenics, Inc. Methods and compositions to lower plasma cholesterol levels
ES2198980T3 (es) 1998-11-23 2004-02-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados de 6-azauralico inhibidores de il-5.
CA2366078C (en) 1999-03-10 2015-09-01 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Adipose-derived stem cells and lattices
BR0009507A (pt) 1999-03-30 2002-01-15 Novartis Ag Derivados de ftalazina para o tratamento de doenças inflamatórias
CA2403823A1 (en) * 2000-03-21 2001-09-27 Atherogenics, Inc. Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of vcam-1
EP1282445A2 (en) 2000-03-21 2003-02-12 Atherogenics, Inc. N-substituted dithiocarbamates for the treatment of biological disorders
US6323359B1 (en) 2000-05-02 2001-11-27 Salsbury Chemicals, Inc. Process for preparing probucol derivatives
CA2444429A1 (en) 2001-04-11 2002-11-07 Atherogenics, Inc. Probucol monoesters and their use to increase plasma hdl cholesterol levels and improve hdl functionality
CN1209392C (zh) 2001-05-14 2005-07-06 阿姆诺洼化学有限公司 由含侧氟碳基的环状单体得到的聚合物表面活性剂
US7187870B2 (en) * 2003-10-15 2007-03-06 Oewaves, Inc. Tunable balanced opto-electronic filters and applications in opto-electronic oscillators

Patent Citations (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3179701A (en) * 1962-05-14 1965-04-20 Shell Oil Co (3, 5-dialkyl-4-hydroxyphenyl) (3, 5-dialkyl-4-hydroxybenzyl) sulfides
US4115590A (en) * 1964-02-26 1978-09-19 Ethyl Corporation Binuclear phenols for reducing plasma lipid levels
GB1136539A (en) * 1966-12-13 1968-12-11 Uniroyal Inc Phenolic sulphides
GB1199871A (en) * 1967-05-11 1970-07-22 Consolidation Coal Co Improvements in or relating to Sulfur-Containing Bisphenols
GB1148550A (en) * 1967-12-02 1969-04-16 Uniroyal Inc Substituted benzylphenyl sulfides and their use as antioxidants
JPS4975552A (ru) * 1972-11-20 1974-07-20
DE2716125A1 (de) * 1976-04-12 1977-10-27 Yoshitomi Pharmaceutical 3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyphenylpyridinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
EP0190682A2 (en) * 1985-02-04 1986-08-13 G.D. Searle & Co. Novel disubstituted 4-hydroxyphenylthio anilides
US4755524A (en) * 1986-01-31 1988-07-05 G. D. Searle & Co. Novel phenolic thioethers as inhibitors of 5-lipoxygenase
EP0292660A2 (en) * 1987-03-17 1988-11-30 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Alkylidenedithiobis (substituted) phenols for inhibiting interleukin-1 release and for alleviating interleukin-1 mediated conditions
EP0317165A1 (en) * 1987-11-13 1989-05-24 Riker Laboratories, Inc. DI-t-butylphenols substituted by an alkoxy or benzyloxy group or a benzylthio group
EP0348203A1 (en) * 1988-06-24 1989-12-27 SHIONOGI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA trading under the name of SHIONOGI &amp; CO. LTD. Phenolic thioethers, their production and use
EP0405788A2 (en) * 1989-06-29 1991-01-02 SHIONOGI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA trading under the name of SHIONOGI &amp; CO. LTD. Di-tert-butyl(hydroxy)phenylthio substituted hydroxamic acid derivatives
US5262439A (en) * 1992-04-30 1993-11-16 The Regents Of The University Of California Soluble analogs of probucol
EP0621255A1 (fr) * 1993-04-20 1994-10-26 Adir Et Compagnie Nouveaux acides et esters phénoxy isobutyriques substitués
JPH06312978A (ja) * 1993-04-30 1994-11-08 Japan Tobacco Inc ホスホリパーゼａ２阻害活性を有する新規フタルイミド誘導体
WO1995030415A1 (en) * 1994-05-10 1995-11-16 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
WO1996012703A1 (en) * 1994-10-25 1996-05-02 G.D. Searle & Co. Heteroalkyl and heteroarylthioalkyl thiophenolic compounds as 5-lipoxygenase inhibitors
JPH0959258A (ja) * 1995-08-11 1997-03-04 Ono Pharmaceut Co Ltd グアニジル誘導体
WO1998022418A1 (en) * 1996-11-20 1998-05-28 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted phenols and thiophenols useful as antioxidant agents

Non-Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CHEMABS 'Online! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US STN, accession no. 110:212254, XP002115683, see abstract; RN 100204-33-9, 111155-56-7, 94343-96-1, 120455-07-4, 120455-08-5, 120455-09-6, 120455-10-9 -& CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 110, no. 23, 5 June 1989 (1989-06-05) Columbus, Ohio, US; abstract no. 212254a, XP002115682, abstract & S.D. PASTOR ET AL.: PHOSPHOROUS SULFUR, vol. 37, no. 3-4, 1988, pages 117-123 *
DATABASE CHEMABS 'Online! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US STN, accession no. 122:187387, XP002115602, see abstract; RN 161523-77-9 -& CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 122, no. 15, 10 April 1995 (1995-04-10) Columbus, Ohio, US; abstract no. 187387, XP002115595, abstract & JP 06312978 A (NIPPON TOBACCO SANGYO ET AL.) 8 November 1994 (1994-11-08) *
DATABASE CHEMABS 'Online! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US STN, accession no. 124:146082, XP002115604, see abstract; RN 162933-21-3, 162933-22-4, 162933-23-5, 169180-32-9, 169180-34-1, 169180-36-3, 173461-90-0, 173461-82-0, 173461-84-2, 173461-90-0, 173461-93-3, 173461-95-5 & V.I. KELAREV ET AL.: KHIM. GETEROTSIKL. SOEDIN, no. 5, 1995, pages 667-673 *
DATABASE CHEMABS 'Online! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US STN, accession no. 126:277465, XP002115599, see abstract; 188611-72-5, 188611-74-7, 188611-75-8, 188611-81-6, 188611-82-7 -& CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 126, no. 21, 26 May 1997 (1997-05-26) Columbus, Ohio, US; abstract no. 277465, XP002115593, abstract & JP 09 059258 A (ONO PHARMACEUTICAL CO) 4 March 1997 (1997-03-04) *
DATABASE CHEMABS 'Online! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US STN, accession no. 127:75973, XP002115597, see abstract; RN 1706-68-9 & V.Z. LANKIN ET AL: DOKL. AKAD. NAUK, vol. 351, no. 4, 1996, pages 554-557 *
DATABASE CHEMABS 'Online! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US STN, accession no. 82:86196, XP002115598, see abstract; RN 54622-23-0, 54622-24-1 -& CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 82, no. 13, 31 March 1975 (1975-03-31) Columbus, Ohio, US; abstract no. 86196, XP002115592, abstract & JP 49 075552 A (SAGAMI CHEMICAL RESEARCH CENTER) 20 July 1974 (1974-07-20) *
DATABASE CHEMABS 'Online! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US STN, accession no. 86:5066, XP002115601, see abstract; RN 55109-77-8, 61151-55-1 -& CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 86, no. 1, 3 January 1977 (1977-01-03) Columbus, Ohio, US; abstract no. 5066, XP002115594, abstract & A.I. MEDVEDEV ET AL.: TEZISY DOKL. NAUCHN. SESS. KHIM. TEKHNOL. ORG. SOEDIN. SERY SERNISTYKH NEFTEI, 13TH, 1974, pages 123-124 *
DATABASE CHEMABS 'Online! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US STN, accession no. 94:30290, XP002115600, see abstract; RN 76163-51-4 & CH.I. MAMEDOV: MATER. NAUCHN. KONF. ASPIR. AKAD. NAUK AZ. SSR, vol. 1, 1980, pages 127-131 *
DATABASE CHEMABS 'Online! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US STN, CAPLUS accession no. 1970:445047, XP002124423, see abstract; RN 27428-10-0, 27428-13-3, 27428-14-4, 27428-15-5, 27428-16-6, 27428-17-7, 27428-18-8, 27428-19-9 & M.B. NEUWORTH ET AL: J. MED. CHEM., vol. 13, no. 4, 1970, pages 722-725 *
DATABASE CHEMABS 'Online! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US STN, CAPLUS accession no. 1986:28675, XP002124424, see abstract; RN 99661-86-6, 99661-87-7, 27466-44-0 & CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 104, no. 5, 3 February 1986 (1986-02-03) Columbus, Ohio, US; abstract no. 28675, abstract & P. DE MEGLIO ET AL.: FARMACO, ED. SCI., vol. 40, no. 11, 1985, pages 833-844 *
L. COMINACINI ET AL.: FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE, vol. 22, no. 1-2, 1996, pages 117-127, XP002095164, see figures 6-7 *

Also Published As

Publication number Publication date
CZ9904023A3 (cs) 2001-07-11
AU747801C (en) 2003-01-30
US20020193446A1 (en) 2002-12-19
PL207885B1 (pl) 2011-02-28
US6147250A (en) 2000-11-14
US7189870B2 (en) 2007-03-13
DE69837295T2 (de) 2007-11-15
WO1998051289A3 (en) 1999-05-14
US20020177717A1 (en) 2002-11-28
HUP0004592A2 (hu) 2001-06-28
CN1200704C (zh) 2005-05-11
EP0981343A2 (en) 2000-03-01
IL164568A0 (en) 2005-12-18
DE69831566D1 (de) 2006-01-26
CN100453530C (zh) 2009-01-21
ID29158A (id) 2001-08-02
PT1464639E (pt) 2007-06-15
CN1496739A (zh) 2004-05-19
US7375252B2 (en) 2008-05-20
EA200500249A1 (ru) 2005-06-30
KR100953990B1 (ko) 2010-04-21
CA2289851A1 (en) 1998-11-19
IL132798A (en) 2006-12-31
IL175130A (en) 2009-02-11
US6602914B2 (en) 2003-08-05
JP2006232848A (ja) 2006-09-07
CN1263462A (zh) 2000-08-16
NO20032254L (no) 2000-01-10
NO995543D0 (no) 1999-11-12
HU226611B1 (en) 2009-04-28
HK1024629A1 (en) 2000-10-20
EA009370B1 (ru) 2007-12-28
JP2002503227A (ja) 2002-01-29
IL164568A (en) 2010-05-31
HK1025947A1 (en) 2000-12-01
AU7485198A (en) 1998-12-08
TR199902802T2 (xx) 2000-04-21
DK1464639T3 (da) 2007-07-09
SK286766B6 (sk) 2009-05-07
JP3930056B2 (ja) 2007-06-13
CZ301302B6 (cs) 2010-01-06
CN1287783C (zh) 2006-12-06
KR20070007207A (ko) 2007-01-12
EA199901027A1 (ru) 2000-06-26
ATE294158T1 (de) 2005-05-15
US6548699B1 (en) 2003-04-15
EP0994853A2 (en) 2000-04-26
HUP0004592A3 (en) 2001-12-28
CA2292388C (en) 2004-07-20
ATE304350T1 (de) 2005-09-15
US20020169215A1 (en) 2002-11-14
NO20032254D0 (no) 2003-05-19
CN1977836A (zh) 2007-06-13
NO995543L (no) 2000-01-10
US20080214660A1 (en) 2008-09-04
NO995544L (no) 2000-01-10
CA2292388A1 (en) 1998-11-19
US6121319A (en) 2000-09-19
DE69829966T2 (de) 2006-02-09
CY1107645T1 (el) 2013-04-18
JP2001524986A (ja) 2001-12-04
EA200800375A1 (ru) 2008-06-30
DE69829966D1 (de) 2005-06-02
DE69837295D1 (de) 2007-04-19
SK153299A3 (en) 2000-05-16
DK0981343T3 (da) 2006-01-30
CN1275596C (zh) 2006-09-20
NO319855B1 (no) 2005-09-26
ES2283933T3 (es) 2007-11-01
PL336788A1 (en) 2000-07-17
AU750041B2 (en) 2002-07-11
PL194329B1 (pl) 2007-05-31
SK286674B6 (sk) 2009-03-05
JP2006265257A (ja) 2006-10-05
US6828447B2 (en) 2004-12-07
US6617352B2 (en) 2003-09-09
CA2289851C (en) 2009-03-10
CN1496740A (zh) 2004-05-19
TR199902803T2 (xx) 2000-07-21
EA012847B1 (ru) 2009-12-30
CN101284808A (zh) 2008-10-15
ID23877A (id) 2000-05-25
IL178072A0 (en) 2006-12-31
PL343904A1 (en) 2001-09-10
HUP0004230A2 (hu) 2001-06-28
BR9809793A (pt) 2000-06-27
AU747801B2 (en) 2002-05-23
SK153199A3 (en) 2000-05-16
SK286392B6 (sk) 2008-09-05
CZ9904024A3 (cs) 2001-10-17
EP0981343B1 (en) 2005-09-14
IL132797A0 (en) 2001-03-19
EA199901026A1 (ru) 2000-08-28
CZ301985B6 (cs) 2010-08-25
US20050090487A1 (en) 2005-04-28
IL132798A0 (en) 2001-03-19
AU7571198A (en) 1998-12-08
KR20010012503A (ko) 2001-02-15
EA200601059A1 (ru) 2007-02-27
NO995544D0 (no) 1999-11-12
CN1977837B (zh) 2010-12-08
CA2428130A1 (en) 1998-11-19
KR20070008725A (ko) 2007-01-17
NZ501069A (en) 2000-07-28
WO1998051662A2 (en) 1998-11-19
NO316221B1 (no) 2003-12-29
ATE356113T1 (de) 2007-03-15
US20020188118A1 (en) 2002-12-12
KR100919883B1 (ko) 2009-09-30
ES2241139T3 (es) 2005-10-16
CZ301313B6 (cs) 2010-01-13
NO327603B1 (no) 2009-08-31
EA010183B1 (ru) 2008-06-30
ES2248901T3 (es) 2006-03-16
IL178072A (en) 2010-12-30
KR20010012504A (ko) 2001-02-15
KR20080066885A (ko) 2008-07-16
HUP0004230A3 (en) 2001-12-28
WO1998051662A3 (en) 2000-03-02
SK285695B6 (sk) 2007-06-07
CN1977837A (zh) 2007-06-13
EP0994853B1 (en) 2005-04-27
KR100882335B1 (ko) 2009-02-11
CN1263522A (zh) 2000-08-16
NZ528906A (en) 2005-06-24
BR9809819A (pt) 2001-09-18
DE69831566T2 (de) 2006-06-14
CZ301183B6 (cs) 2009-12-02
WO1998051289A2 (en) 1998-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA009987B1 (ru) Производные пробукола для лечения заболеваний, опосредованных vcam-1
EP1464639B1 (en) Succinic acid ester of probucol for the inhibition of the expression of VCAM-1
CA2562992C (en) Probucol analogues, and use thereof as anti-inflammatory inhibitors of vcam-1
AU2002300328B2 (en) Compounds and methods for the inhibition of the expression of VCAM-1
AU2006202461B2 (en) Compositions and methods for the inhibition of the expression of VCAM-1
EP1726582A2 (en) Compounds and methods for the inhibition of the expression of vcam-1
EP1695959A1 (en) Compouds and methods for the inhibition of the expression of VCAM-1
MXPA99010402A (en) Compounds and methods for the inhibition of the expression of vcam-1

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU