SK286674B6 - Použitie monoesterov probukolu na liečenie zápalových ochorení - Google Patents

Použitie monoesterov probukolu na liečenie zápalových ochorení Download PDF

Info

Publication number
SK286674B6
SK286674B6 SK5028-2006A SK50282006A SK286674B6 SK 286674 B6 SK286674 B6 SK 286674B6 SK 50282006 A SK50282006 A SK 50282006A SK 286674 B6 SK286674 B6 SK 286674B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
probucol
monoester
acid
disease
medicament
Prior art date
Application number
SK5028-2006A
Other languages
English (en)
Inventor
Patricia K. Somers
Original Assignee
Atherogenics, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Atherogenics, Inc. filed Critical Atherogenics, Inc.
Publication of SK286674B6 publication Critical patent/SK286674B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/21—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with the sulfur atom of the thio group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/66—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfo, esterified sulfo or halosulfonyl groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Použitie monoesterov probukolu, ktoré pôsobia inhibične na expresiu VCAM-1, na výrobu liečiva na liečenie zápalových ochorení, ako sú ľudská endoteliálna porucha, astma, psoriáza, ekzémová dermatitída, Kaposiho sarkóm, skleróza multiplex, proliferačná porucha buniek hladkých svalov, reumatoidná artritída alebo osteoartritída, kde monoester probukolu nie je monoester probukolu s kyselinou jantárovou.

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka použitia monoesterov probukolu alebo ich farmaceutický prijateľných solí na výrobu liečiva na liečenie zápalových ochorení.
Doterajší stav techniky
Kardiovaskulárne ochorenie je v súčasnosti hlavnou príčinou smrti v USA. Približne 90 % kardiovaskulárnych ochorení je v súčasnosti diagnostikovaných ako ateroskleróza. Kardiovaskulárne ochorenia sa spájajú s niekoľkými príčinnými faktormi, ktoré zahrnujú hypercholesterolémiu, hyperlipidémiu a expresiu VCAM-1 vo vaskulámych endoteliálnych bunkách.
Hypecholesterolémia a hyperlipidémia
Hypercholesterolémia je dôležitým rizikovým faktorom, ktorý sa spája s kardiovaskulárnym ochorením. Lipoproteíny v sére sú nosičmi lipidov v krvnom obehu. Lipoproteíny sú klasifikované podľa ich hustoty: chylomikróny, lipoproteíny s veľmi nízkou hustotou (VLDL), lipoproteíny s nízkou hustotou (LDL) a lipoproteíny s vysokou hustotou (HLD). Chylomikróny primáme participujú pri prenášaní dietetických triglyceridov a cholesterolu z tenkého čreva do tukových tkanív a pečene. VLDL prenáša endogénne syntetizované triglyceridy z pečene do tukových a ďalších tkanív. LDL transportuje cholesterol do periférnych tkanív a reguluje endogénne hladiny cholesterolu v týchto tkanivách. HDL transportuje cholesterol z periférnych tkanív do pečene. Cholesterol stien artérií je odvodený takmer výlučne z LDL (Brown a Goldstein, Ann. Rev. Biochem. 52, 223 (1983); Miller, Ann. Rev. Med. 31, 97 (1980)). U pacientov s nízkymi hladinami LDL je vývoj aterosklerózy zriedkavý.
Zvýšené hladiny cholesterolu sú spojené s celým radom chorobných stavov vrátane restenózy, angíny, cerebrálnej aterosklerózy a xantómu. Preto tu javí potreba poskytnúť spôsob na zníženie cholesterolu v plazme u pacientov s vývojom, alebo s rizikom vývoja, restenózy, angíny, cerebrálnej artériosklerózy, xantómu a ďalších chorobných stavov spojených so zvýšenými hladinami cholesterolu.
Ak bolo stanovené, že hypercholesterolémia je spôsobená zvýšenými hladinami LDL (hyperlipidémia), odporúča sa zníženie hladiny LDL pomocou diétnej terapie. Jestvuje niekoľko tried liekov, ktoré sa bežne používajú na zníženie hladín LDL vrátane kyseliny žlčovej sukvestrantov, kyseliny nikotínovej (niacín) a 3-hydroxy-3-mctylglutaryl koenzým A (HMG CoA) inhibítorov reduktázy. Probukol a deriváty fibrátu sa niekedy používajú ako prídavná terapia, zvyčajne v kombinácii s ďalšími liečivami. HMG CoA inhibítory reduktázy boli označené ako statiny a vastatiny. Siatiny patria medzi najúčinnejšie činidlá, ktoré sú v súčasnom období na trhu na použitie pri hypercholesterolémii a zahrnujú pravastatin (Pravchol, Bristol Myers Squibb), atrovastatin (Wamer Lamber/Pfizer), simvastatin (Zocor, Merck), lovastatin (Mevacor, Merck) a fluvastatin (Lescol).
Pre mnohých pacientov bude postačujúca diéta plus jedno z hypolipidemických činidiel. Ale, pri pacientoch s počiatočnou hladinou LDL cholesterolu vyššou ako 200 mg/dl si terapia vyžaduje zníženie LDL hladiny o 50 % alebo viac. Hoci jednoduchým činidlom sa dá niekedy dosiahnuť tento stupeň zníženia LDL, oveľa častejšie sa pozoruje pokles len o 20 až 30 %. Teda pri pacientoch s heterozygotovou rodinnou hypercholesterolémiou s LDL cholesterolom 200 až 400 mg/dl sa vyžaduje kombinácia dvoch alebo prípadne troch hypolipidemických liečiv, aby sa dosiahlo zníženie hladiny LDL cholesterolu menej ako 100 mg/ml. Kombinácie žlčovej sequestrantnej živice a kyseliny nikotínovej môžu znížiť hladiny LDL o 45 % až 55 %, živice plus statinu o približne 50 % až 60 %, kyseliny nikotínovej o približne 50 % a pri terapii s troma liečivami, s použitím kombinácie kyselina žlčová - väzbová živica, statin a kyselina nikotínová o viac ako 70 %.
Údaje naznačujú, že aterogénne účinky lipoproteínu (LDL) s nízkou hustotou môžu byť sčasti sprostredkované jeho oxidačnou modifikáciou. Ukázalo sa, že probukol vykazuje silné antioxidačné vlastnosti a blokuje oxidačnú modifikáciu LDL. Zhodne s týmito zisteniami sa ukázalo, že probukol skutočne spomaľuje postup aterosklerózy u králikov s deficitom LDL-receptora, ako opísali Carew a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 84, 7725 - 7729 (1987). S najväčšou pravdepodobnosťou, je probukol účinný preto, že je veľmi dobre rozpustný v lipidoch a transportuje sa lipoproteinmi, pričom ich chráni pred oxidačným poškodením.
PTobukol je chemicky príbuzný v rozsiahlej miere používaným prísadám do potravín 2,[3]-terc.butyl-4-hydroxyanizolu (BHA) a 2,6-diterc.butyl-4-metyfenolu (BHT). Jeho úplný chemický názov je 4,4'-(izopropylidénditio)bís(2,6-diterc.butyl-fenol).
Dnes sa probukol primáme používa na zníženie hladín cholesterolu v sére hypercholesterolemických pacientov. Probukol sa bežne podáva vo forme tabliet, ktoré sú dostupné pod ochrannou značkou Lorelco™. Nanešťastie, probukol je takmer nerozpustný vo vode a nemôže sa preto podávať injekčné intravenózne. V skutočnosti sa probukol ťažko absorbuje bunkami in vitro, z dôvodu slabej miešateľnosti v pufroch a médiách pre bunkovú kultúru. Pevný probukol sa slabo absorbuje do krvi a vylučuje sa v podstate v nezmenenej forme. Okrem toho tabletová forma probukolu sa absorbuje pri signifikantne rozdielnych rýchlostiach a v rozdielnych množstvách u rôznych pacientoch. V jednej štúdii (Heeg a kol., „Plasma Levels of Probukol in Man After Single and Repeated Oral Doses“, La Nouvelle Presse Medicale, 9, 2990 - 2994 (1980)) sa zistilo, že piky probukolu sa v sére od pacienta k pacientovi odlišujú o faktor vyšší ako 20. V inej štúdii, Kazuya a kol., J. Lipid Res. 32; 197 - 204 (1991), sa pozorovala inkorporácia menej ako približne 1 pg probukolu/106 buniek, keď sa endoteliálne bunky inkubovali počas 24 hodín s 50 μΜ probukolu.
Americký patent č. US 5,262,439 od Parthasarathy opisuje rozpustné analógy probukolu, v ktorých sú jedna alebo obidve hydroxylové skupiny nahradené esterovými skupinami, ktoré prepožičiavajú zlúčenine rozpustnosť vo vode. V jednom uskutočnení je rozpustný derivát zvolený zo skupiny pozostávajúcej z monoalebo diesteru probukolu s kyselinou jantárovou, esteru probukolu s kyselinou glutárovou, esteru probukolu s kyselinou adipovou, esteru probukolu s kyselinou suberikovou, esteru probukolu s kyselinou sebakovou, esteru probukolu s kyselinou azelaikovou alebo esteru probukolu s kyselinou maleínovou. V ďalšom uskutočnení je derivátom probukolu mono- alebo diester, v ktorom ester obsahuje alkylovú alebo alkenylovú skupinu, ktorá obsahuje funkčnosť vybranú zo skupiny zahrnujúcej skupinu karboxylovej kyseliny, aminoskupinu, soľ aminoskupiny, amidoskupinu, soľ amidoskupiny a aldehydové skupiny.
Série francúzskych patentov opisujú, že určité deriváty probukolu sú hypocholesterolemickými a hypolipemickými činidlami: FR 2168137 (bis-4-hydroxy-fenyltioalkánestery); FR 2140771 (estery tetralinylfenoxyalkánových kyselín probukolu); FR 2140769 (deriváty benzofuryloxyalkánovej kyseliny probukolu); FR 2134810 (bis-(3-alkyl-5-terc.alkyl-4-tiazol-5-karboxy)fenyltio)alkány; FR 2133024 (bis-(4-nikoinoylfenoxytiojpropány; a FR 2130975 (bis(4-fenoxyalkanoyloxy)fenyl-tio)alkány.
Americký patent č. US 5,155,250 uvádza, že 2,6-dialkyl-4-silylfenoly sú antiaterosklerotickými činidlami.
Rovnaké zlúčeniny sú opísané ako činidlá znižujúce cholesterol v sére, v publikácii PCT č. WO 95/15760, publikovanej 15.06.1995. Americký patent č. 5,608,095 uvádza, že alkylované 4-silylfenoly inhibujú peroxidáciu LDL, znižujú cholesterol v plazme a inhibujú expresiu VCAM-1 a sú teda využiteľné pri liečení aterosklerózy.
Expresia VCAM-1
Adhézia leukocytov k endotelu predstavuje základný, raný prejav pri kardiovaskulárnom ochorení, ako aj pri celom Tade zápalových stavov vrátane autoimunitných ochorení a bakteriálnych a vírusových infekcií. Priľnutie leukocytov k bunkám endotelu začne, keď sa indukovateľné adhézne molekulové receptory na povrchu endoteliálnych buniek vzájomne ovplyvňujú s kontrareceptormi imunitných buniek. Vaskuláme endotelové bunky determinujú, aký typ leukocytov (monocyty, lymfocyty, alebo neurofily) sa priberie, pomocou selektívnej expresie špecifických adhéznych molekúl, ako je vaskuláma bunková adhézna molekula-1 (VCAM-1), intraceluláma adhézna molekula-1 (ICAM-1) a E-selektin (ELAM). V ranom štádiu aterosklerotického poškodenia jestvuje lokalizovaná endotelová expresia VCAM-1 a selektívne pribratie mononukleárnych leukocytov, ktoré exprimujú integrínový kontrareceptor VLA-4. Z dôvodu selektívnej expresie VLA-4 na monocytoch a lymfocytoch, ale nie na neurofiloch, je VCAM-1 dôležitý pri sprostredkovávaní selektívnej adhézie mononukleámych leukocytov. VCAM-1 je príslušný ako mediátor pri chronických zápalových ochoreniach, ako je astma, reumatoidná artritída a autoimunitná diabetes. Napríklad, je známe, že expresia VCAM-1 a ICAM-1 sa zvyšuje u astmatikov (Pilewski, J. M. a kol., Am. J. Respir. Celí Moli. Biol. 12,1 - 3 (1995); Ohkawara, Y. a kol., Am. J. Respir. Celí Mol. Biol. 12, 4 - 12 (1995)). Okrem toho, blokovanie integrínových receptorov pre VCAM-1 a ICAM-1 (VLA-4 a LFA-1) potláča tak ranú, ako i neskorú fázu odoziev pri ovalbumínom senzitizovanom modeli potkanov, pri alergických reakciách dýchacích ciest (Rabb, 11. A. a kol., Am. J. Respir. Čare Med. 149, 1186 - 1191 (1994)). Jestvuje tu teda zvýšená expresia endoteliálnych adhéznych molekúl vrátane VCAM-1, v mikrovaskulatúre reumatoidného synovia (Koch A. E. a kol., Lab. Invest. 64, 313 -322 (1991); Morales-Ducret, J. a kol., Immunol. 149, 1421 - 1431 (1992)). Neutralizácia protilátok zacielená proti VCAM-1 alebo jeho kontrareceptoru, VLA-4, môže spomaliť nástup diabetes pri modeli myší (NOD myši) so spontánnym rozvojom ochorenia (Yang, X. D. a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90, 10494 - 10498 (1993); Burkly, L. C. a kol., Diabetes 43, 523 až 534 (1994); Barón, J. L. a kol., J. Clin. Invest. 93, 1700 - 1708 (1994)). Monoklonálne protilátky ku VCAM-1 môžu mať tiež pozitívny účinok v modeloch zvierat na odmietnutie aloimplantátu za predpokladu, že inhibítory expresie VCAM-1 môžu byť využiteľné pri prevencii odmietnutia transplantátov (Oroez, C. G. a kol., Immunol. Lett. 32, 7 - 12 (1992)).
VCAM-1 je exprimovaný bunkami v obidvoch formách, tak v membránovo viazanej forme, ako i v rozpustnej forme. Ukázalo sa, že rozpustná forma VCAM-1 vyvoláva chemotaxiu vaskulámych endoteliálnych buniek in vitro a stimuluje angiogénnu reakciu v rohovke potkana (Koch. A. F. a kol., Náture 376, 517 - 519 (1995)). Inhibítory expresie rozpustnej VCAM-1 majú potenciálnu terapeutickú hodnotu pri liečení ochorení so silnou angiogénnou zložkou vrátane rastu tumoru a metastáz (Folkman, J. a Shing, Y., Biol. Chem. 10931 - 10934(1992)).
VCAM-1 sa exprimuje v kultivovaných ľudských vaskulámych endoteliálnych bunkách po aktivácii lipopolysacharidom (LPS) a cytokínmi, ako je interleukín-1 (IL-1) a tumorový nekrózny faktor (TNF-α). Tieto faktory nie sú selektívne na aktiváciu expresie bunkových adhéznych molekúl.
Následná konverzia leukocytov na penové makrofágy má za následok syntézu širokého spektra zápalových cytokínov, rastových faktorov a chemoatraktantov, čo napomáha propagácii leukocytov a pribratiu doštičiek, proliferácii buniek hladkého svalstva, aktivácii endoteliálnych buniek a syntéze extracelulámej matrice príznačnej pre dozrievanie aterosklerotického plaku.
Molekulárna analýza regulačných prvkov ľudského VCAM-1 génu, ktorý kontroluje jeho expresiu naznačuje dôležitú úlohu pre nukleárny faktor-kB (NF-kB), transkripčný regulačný faktor alebo NF-kB podobný väzbovému proteínu v oxidačno-redukčno-senzitívnej regulácii VCAM-1 génovej expresie. Transkripčnými faktormi sú proteíny, ktoré aktivujú (alebo potláčajú) expresiu génu vnútri bunkového jadra viazaním špecifických sekvencii DNA nazývaných „zvyšujúce prvky“, ktoré sú vo všeobecnosti blízko oblasti génu, nazývanej „promótor“, z ktorého je iniciovaná syntéza RNA.
Promótory tak pre VCAM-1, ako i pre ICAM-1 boli klonované a charakterizované. Napríklad obidva promótory obsahujú násobné DNA sekvenčné prvky, ktoré môžu viazať transkripčný faktor, NF-kB (Iademarco, M. F. a kol., J. Biol. Chem. 267, 16323 - 16329 (1992)).
Nukleárny faktor-kB je všadeprítomnc cxprimovaný multipodjednotkový transkripčný faktor aktivovaný v niektorých typoch buniek veľkou a rozmanitou skupinou zápalových činidiel, ako je TNF-α, IL-1B, bakteriálny endotoxín a RNA vírusy. Hrá kľúčovú úlohu v sprostredkovaní zápalov a ďalších stresových signálov do regulačného nástroja jadra. Hoci presné biochemické signály, ktoré aktivujú NF-kB nie sú známe, tento transkripčný faktor môže začleniť do zvyčajnej molekulovej cesty mnohé z rizikových faktorov a „príčinných“ signálov aterosklerózy, ako je hyperlipidémia, fajčenie, hypertenzia a diabetes mellitus.
Aktivácia NF-kB vo vaskulámych endoteliálnych bunkách rozličnými signálmi sa môže špecificky inhibovať antioxidantmi, ako je N-acetylcysteín a pyrolidínditio-karbamát. Toto viedlo ku hypotézam, že radikály kyslíka hrajú dôležitú úlohu pri aktivácii NF-kB cez nedefinovaný oxidačno-redukčný mechanizmus. Pretože NF-kB podobný zvyšujúcemu prvku tiež riadi transkripciu VCAM-1 promótora oxidačno-redukčno-senzitívnym spôsobom, bol vyslovený predpoklad, že oxidačný stres v aterosklerotických léziách môže hrať úlohu pri regulácii VCAM-1 génovej expresie prostredníctvom tohto oxidačno-redukčno-senzitívneho transkripčného regulačného proteínu. Americký patent č. US 5,380,747 (PCT/US93/10496) po prvý raz uvádza, že expresia VCAM-1 vo vaskulámych endoteliálnych bunkách sa môže inhibovať podávaním triedy ditiokarbamátov, ktoré zahrnujú pyrolidínditiokarbamát. Tieto ditiokarbamáty sú využiteľné pri liečení kardiovaskulárnych ochorení a teraz sa ukázalo, že signifikantne znižujú prítomnosť aterosklerotických lézií u hypercholes-terolemických králikov.
Bola vyslovená hypotéza, že modifikácia lipoproteínu s nízkou hustotou (LDL) na oxidačné modifikovaný LDL (ox-LDL) pomocou reaktívnych druhov kyslíka je ústredným prípadom, ktorý iniciuje a vzbudzuje aterosklerózu (Steinberg a kol., N. Engl. J. Med. 1989; 320, 915 - 924). Oxidovaný LDL je komplexnou štruktúrou pozostávajúcou najmenej z niekoľkých chemicky odlišných oxidačných látok, z ktorých každá, samotná alebo v kombinácii, môže modulovať cytokínom aktivovanú adhéznu molekulovú génovú expresiu. Hydroperoxidy mastných kyselín, ako je hydroperoxid kyseliny linolovej (13-HPODE), sa tvoria z voľných mastných kyselín pomocou lipogenáz a sú dôležitou zložkou oxidovaného LDL.
Predpokladalo sa, že tvorba oxidačných lipidov vzniká účinkom bunkového fipoxygenázového systému a že oxidované lipidy sa následne transferujú na LDL. Potom sa uskutoční propagačná reakcia vnútri LDL v médiu katalyzovaná prechodovými kovmi a/alebo sulfhydrylovými zlúčeninami. Predchádzajúce výskumy ukázali, že modifikácie mastných kyselín kultivovaných endoteliálnych buniek môžu meniť ich náchylnosť na oxidačné poškodenie. PCT/US95/05880 uvádza že polynenasýtené mastné kyseliny a ich hydroxyperoxidy vyvolávajú expresiu VCAM-1, ale nie ICAM-1 alebo E-selektínu v ľudských endoteliálnych bunkách aorty, pôsobením mechanizmu, ktorý nie je sprostredkovaný cytokínmi alebo inými necytokínovými signálmi. Toto bolo základným objavom významnej a predtým neznámej biologickej cesty vo VCAM-1 sprostredkovaných imunitných reakciách. Taktiež bolo v PCT/US95/05880 uvedené, že indukcia VCAM-1 pomocou polynenasýtených mastných kyselín a ich hydroxyperoxidov je potlačená ditiokarbamátmi vrátane pyrolidínditiokarbamátu.
Údaje, že kardiovaskulárne ochorenia sú v súčasnosti hlavnou príčinou smrti v USA, vyvolávajú potrebu poskytnúť nové terapie na ich liečenie. Cieľom je poskytnúť nové činidlá, ktoré môžu simultánne liečiť hypercholesterolémiu, hyperlipidémiu a môžu inhibovať expresiu VCAM-1 vo vaskulámych endoteliálnych bunkách.
Preto predmetom predloženého vynálezu je poskytnúť spôsob a kompozíciu na potláčanie VCAM-1 na liečenie zápalových ochorení.
Podstata vynálezu
Zistilo sa, že monoestery probukolu sú účinné pri simultánnom znížení cholesterolu, znížení LDL a inhibícii expresie VCAM-1 a teda tieto zlúčeniny sú využiteľné ako zložky kardiovaskulárnych činidiel. Keďže tieto zlúčeniny simultánne vykazujú tri dôležité vaskuláme ochranné aktivity, pacient môže prijímať jeden liek namiesto viacerých liekov, aby sa dosiahol ten istý účinok. Toto by mohlo zvyšovať dôslednosť liečby a vhodnosť pre pacienta.
Prekvapujúco sa zistilo, že monoester probukolu inhibuje VCAM-1 tak ako samotný probukol, pričom účinný antioxidant nemá signifikantný vplyv na expresiu VCAM-1. Diestery probukolu tiež signifikantne neovplyvňujú expresiu VCAM-1 ani netvoria statiny.
Zistilo sa tiež, že estery probukolu znižujú HDL u králikov len v malom rozsahu a neovplyvňujú siginifikatne HDL u myší a opíc. Naproti tomu probukol znižuje LDL len v malom rozsahu a signifikantne znižuje IIDL. Statiny znižujú LDL a môžu alebo nemusia mať vplyv na HDL.
Ďalej sa zistilo, že monoestery probukolu a predovšetkým monoester probukolu s kyselinou glutárovou, adipovou, korkovou, sebakovou, azelaovou a maleínovou selektívne inhibujú TNF-vyvolanú VCAM-1 a MCP-1 génovú expresiu, ale nie ICAM-1 v ľudských endoteliálnych bunkách aorty. MSE (monoester probukolu s kyselinou jantárovou) neovplyvňuje NF-kB aktiváciu. MSE sa tu používa ako ilustračný príklad monoesterov probukolu. Použitie MSE ako ilustračného príkladu je len na účely diskusie a nie je mienené ako rozsah vynálezu.
Predmetný vynález, že monoestery probukolu blokujú vyvolanú expresiu endoteliálneho bunkového povrchu adhéznej molekuly VCAM-1, sú využiteľné pri liečbe akéhokoľvek ochorenia, ktoré je sprostredkované VCAM-1, nekardiovaskulámych zápalových ochorení, ktoré sú sprostredkované VCAM-1. Zlúčeniny sa môžu tiež použiť na liečenie odmietnutia kardiálnych transplantátov.
V alternatívnom uskutočnení sa tu opísané zlúčeniny môžu použiť na liečenie zápalových ochorení pokožky, ktoré sú sprostredkované VCAM-1 a predovšetkým endoteliálnych porúch u človeka, ktoré sú sprostredkované VCAM-1, ktoré zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, astmu, psoriázu, ekzematóznu dermatitídu, Kaposiho sarkóm, sklerózu multiplex, ako aj poruchy proliferácie buniek hladkého svalstva.
V ešte ďalšom uskutočnení sa tu opísané zlúčeniny môžu zvoliť na liečenie zápalových stavov, ktoré sú sprostredkované mononukleárnymi leukocytmi.
Podrobný opis vynálezu
I. Definície
Termín „monoester probukolu“, ako sa tu používa, zahrnuje (i) akýkoľvek monoester probukolu, ktorýje opísaný v americkom patente US 5,262,439, napríklad estery karboxylových kyselín a estery dikarboxylových kyselín a ich soli; (ii) akýkoľvek monoester probukolu, ktorý má väčšiu rozpustnosť vo vode ako probukol, a ktorý znižuje cholesterol v plazme, znižuje LDL a inhibuje expresiu VCAM-1, ako je podrobne opísané. V jednom uskutočnení, monoestery probukolu zahrnujú estery probukolu s dikarboxylovými kyselinami vrátane, ale nie sú obmedzené na estery probukolu s kyselinou glutárovou, kyselinou adipovou, kyselinou suberovou, kyselinou sebakovou, kyselinou azelaínovou a kyselinou maleínovou. V ďalšom uskutočnení esterová skupina zahrnuje funkčnú časť, ktorá zvyšuje rozpustnosť zlúčenín nad rozpustnosť probukolu, pričom zahrnuje, ale nie je obmedzená na, nasýtené a nenasýtené dikarboxylové kyseliny a ich soli, aminokarboxylové kyseliny a ich soli, karboxylové kyseliny obsahujúce aldehyd a ich soli, aminoskupinu, soľ aminoskupiny, amidoskupinu, soľ amidoskupiny, aldehydové skupiny a ich soli. V ešte ďalšom uskutočnení estery obsahujú funkčnú časť vybranú zo skupiny zahrnujúcej kyselinu sulfónovú, estery kyseliny sulfónovej, kyselinu fosforečnú, estery kyseliny fosforečnej, cyklické fosfáty, polyhydroxyalkylové skupiny, uhľovodíkovú skupinu, C(O)-spacer-SO3H, pričom spacer znamená -(CH2)n-, -(CH2)n-CO-, -(CH2)n-N-, -(CH2)„-O-, -(CHA-S-, -(CH2O)-, -(OCH2), -(SCH2)-, -(CH2S)-, -(aryl-O)-, -(O-aryl)-, -(alkyl-O)-, (O-alkyl)-; n znamená 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10; C(O)-spacer-SO3M, kde M znamená kov použitý na vytvorenie farmaceutický prijateľnej soli, napríklad sodík alebo draslík, C(O)-spacer-PO3H2-, C(O)-spacer-PO3M2, C(O)-spacer-PO3HM, C(O)-spacer-PO4H, C(O)-spacer-PO4M, SO3M, -PO3H2, -PO3M2, -PO3HM, cyklické fosfáty, polyhydroxyalkyl, uhľovodíkové skupiny, C(O)-spacer-[O(Ct.3alkyl)p]n, kde n je definované a p znamená 1, 2 alebo 3, -[OjCi.TalkylJp].,, karboxy-nižší alkyl, nižší alkylkarbonyl-nižší alkyl, N,N-dialkylamino-nižši alkyl, pyridyl-nižši alkyl, imidazolyl-nižši alkyl, morfolinyl-nižší alkyl, pyrolidinyl-nižší alkyl, tiazolinyl-nižší alkyl, piperidinyl-nižší alkyl, morfolinyl-nižší hydroxyalkyl, N-pyryl, piperazinyl-nižší alkyl, N-alkylpiperazinyl-nižší alkyl, triazolyl-nižší alkyl, tetrazolyl-nižší alkyl, tetrazolylamino-nižší alkyl alebo tiazolyl-nižší alkyl.
Termín „farmaceutický prijateľný derivát“ sa vzťahuje na derivát účinnej zlúčeniny, ktorý po podaní príjemcovi je schopný poskytnúť, priamo alebo nepriamo, základnú zlúčeninu, alebo ktorý samotný vykazuje účinnosť.
Termín „fyziologicky odštiepiteľná odstupujúca skupina“ sa vzťahuje na časť, ktorá sa môže odštiepiť in vivo z molekuly, ku ktorej je pripojená, a zahrnuje, ale nie je obmedzená na, organický alebo anorganický anión, farmaceutický prijateľný katión, acyl (vrátane, ale nie s obmedzením na (alkyl)C(O) vrátane acetylu, propionylu a butyrylu), alkyl, fosfát, síran a sulfonát.
Monoestery probukolu môžu byť zvolené na použitie pri liečbe aterosklerózy a ďalších kardiovaskulárnych a zápalových ochorení, ktoré majú vhodnú lipofňnosť, aby sa zachytili na postihnutom mieste. Zlúčeniny sa nemajú rozdeliť v nižších oblastiach premeny, ako je ukladanie tuku. Vo výhodnom uskutočnení na liečenie kardiovaskulárnych ochorení farmakokinetika zlúčeniny nesmie byť dramaticky ovplyvnená kongestívnym zlyhaním srdca alebo nedostatočnosťou obličiek.
Účinná zlúčenina alebo zmes zlúčenín sa podáva akýmkoľvek vhodným spôsobom vrátane, ale nie s obmedzením na systémové vrátane orálneho alebo intravenózneho, alebo topického podávania vrátane transdermálneho podávania. Vo všeobecnosti rozsah dávky bude od 0,1 do 500 mg/kg telesnej hmotnosti s dávkovým režimom v rozsahu jedenkrát každý druhý deň po dvakrát až niekoľkokrát za deň. Dĺžka podávania bude v rozsahu od jednoduchej dávky podávanej len jedenkrát až po dve dávky denne v priebehu dvoch až šesť mesiacov.
Pri kardiovaskulárnej terapii sa zlúčeniny môžu tiež podávať priamo do cievnej steny s použitím perfúznych balónových katétrov po alebo namiesto koronárnej alebo inej arteriálnej angioplastie. Ako príklad, 2 až 5 ml fyziologicky prijateľného roztoku, ktorý obsahuje približne 1 až 500 mM zlúčeniny alebo zmesi zlúčenín, sa podáva pri tlaku 1 až 5 atmosfér. Potom sa v priebehu nasledujúcich šesť mesiacov, počas obdobia maximálneho rizika restenózy, podávajú účinné zlúčeniny s použitím iných vhodných spôsobov a dávkových režimov.
Relatívne krátke obdobie liečenia účinnými zlúčeninami sa použije, aby sa vyvolalo „zvraštenie“ koronárnych arteriálnych chorobných lézií, ktoré sa nemôžu liečiť buď angioplastiou alebo chirurgicky. Neobmedzujúci príklad krátkodobej liečby predstavuje dva až šesť mesiacov podávania dávky v rozsahu od 0,5 do 500 mg/kg telesnej hmotnosti, podávanej v obdobiach v rozsahu od jednej dávky každý druhý deň po trikrát denne.
Dlhodobejšie liečenie sa môže použiť na prevenciu rozvoja pokročilých lézií u vysokorizikových pacientov. Dlhodobé liečenie môže byť v rozpätí niekoľkých rokov, s dávkami v rozsahu od 0,5 do 500 mg/kg telesnej hmotnosti, podávané v intervaloch v rozsahu od jednej dávky každý druhý deň po trikrát denne.
Účinné zlúčeniny sa môžu tiež podávať v období bezprostredne pred a následne po koronárnej angioplastii ako prostriedok na zníženie alebo odstránenie abnormálnej proliferácie a zápalovej reakcie, ktorá aktuálne vedie ku klinickým signifikantným restenózam.
Účinné zlúčeniny sa môžu podávať spoločne s ďalšími liečivami používanými na liečenie kardiovaskulárnych ochorení vrátane inhibítorov agregácie krvných doštičiek, ako je aspirín; antitrombotických činidiel, ako je coumadin; blokátorov vápnikových kanálikov, ako je varapamil, diltiazem a nifedipin; inhibítorov angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE), ako je captopril a enalopril, a β-blokátorov, ako je propanalol, terbutalol a labetalol. Zlúčeniny sa môžu tiež podávať v kombinácii s nesteroidnými protizápalovými činidlami, ako je ibuprofen, indomethacin, fenoprofen, kyselina mefenamová, kyselina flufenamová, sulíndac. Zlúčenina sa môže tiež podávať s kortikosteroidmi.
MSE podávané s použitím subkutánne implantovaných granúl (150 mg/kg/deň granuly s časovým uvoľňovaním) blokuje LPS-vyvolanú génovú expresiu VCAM-ΐ a MCP-1 v pľúcach na modeli myší.
Orálne podávanie MSE (150 mg/kg/deň) počas šesť týždňov znižuje celkový obsah Apo-B a hladiny HDL cholesterolu v plazme na modeli bieleho potkana na Novom Zélande. Účinky na cholesterol v plazme sú spojené so značnou inhibíciou tvorby aterosklerotických lézií, nahromadením makrofágov a expresiou VCAM-1.
Orálne podávanie MSE počas dvoch týždňov selektívne znižuje obsahujúce Apo-B lipoproteíny u cholesterolom kŕmených C57 čiernych a ApoE-pripravených modeloch myší bez ovplyvnenia HDL. Orálne podávanie MSE počas dvoch týždňov na modeli hypercholesterolemických kynomolgoidných opíc znižuje celkovú plazmu a LDL cholesterol bez ovplyvnenia HDL.
MSE nie je mutagénom v bakteriálnom Ames teste. Orálne podávanie MSE potkanom v dávke 1000 mg''kg/dcň počas dvoch týždňov nemalo za následok žiadnu úmrtnosť a nemalo vplyv na hodnoty elektrolytu a hematokritu v sére. Zvýšenie LDH, alkalickej fosfatázy, SGOT a SGPT v sére sa pozorovalo, ale nebolo štatisticky odlišné od neošetrenej skupiny a nebolo spojené so zmenami morfológie alebo histopatológie pečene.
Pri topických aplikáciách na liečenie zápalových ochorení pokožky sa vybrané zlúčeniny musia formulovať tak, aby boli absorbované pokožkou v dostatočnom množstve na poskytnutie terapeutického účinku na postihnutom mieste. Monoester probukolu musí byť fyziologicky prijateľný. Vo všeobecnosti sú prijateľné zlúčeniny s terapeutickým indexom najmenej 2, a výhodne najmenej 5 alebo 10. Terapeutický index je definovaný ako EC50/IC50, kde EC50 je koncentrácia zlúčeniny, ktorá inhibuje expresiu VCAM-1 o 50 % a IC50 je koncentrácia zlúčeniny, ktorá je toxická na 50 % ku cieľovým bunkám. Bunková toxicita sa môže merať priamym spočítaním buniek, vylučovaním trypanovej modrej alebo pomocou rozličných štúdií metabolickej aktivity, ako je inkorporácia 3H-tymidínu, ako je známe odborníkom v odbore.
Vynález je ďalej ilustrovaný v uvedených príkladoch, v ktorých sa MSE používa ako modelová zlúčenina. Táto je uvedená len na ilustráciu a nie je mienená ako obmedzenie rozsahu vynálezu. Akýkoľvek monoester probukolu definovaný skôr sa môže použiť na liečenie kardiovaskulárnych ochorení a zápalových ochorení v podstate podobným spôsobom.
II. Farmaceutické kompozície
Ľudia, kone, psy, hovädzí dobytok a ďalšie zvieratá, a predovšetkým cicavce, ktoré trpia ktorýmkoľvek z opísaných chorobných stavov vrátane kardiovaskulárnych ochorení a zápalových stavov sprostredkovaných VCAM-1, sa môžu liečiť podávaním pacientovi účinného množstva jednej alebo viacerých uvedených zlúčenín alebo ich farmaceutický prijateľného derivátu alebo soli vo farmaceutický prijateľnom nosiči alebo riedidle. Účinné látky sa môžu podávať akýmkoľvek vhodným spôsobom, napríklad orálne, parenterálne, intravenózne, intradermálne, subkutánne alebo topicky.
Ako bolo použité, termín farmaceutický prijateľné soli alebo komplexy označujú soli alebo komplexy, ktoré si uchovávajú požadovanú biologickú účinnosť uvedených zlúčenín a vykazujú minimálne nežiaduce toxikologické účinky. Nelimitujúcimi príkladmi takýchto solí sú (a) kyslé adičné soli vytvorené s anorganickými kyselinami (napríklad s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou dusičnou, a podobne) a soli vytvorené s organickými kyselinami, ako je kyselina octová, kyselina šťavelová, kyselina vínna, kyselina jantárová, kyselina jablčná, kyselina askorbová, kyselina benzoová, kyselina trieslová, kyselina pamoová, kyselina alginová, kyselina polyglutámová, kyselina naftalénsulfónová, kyselina naftalén-disulfónová a kyselina polygalakturónová; (b) zásadité adičné soli vytvorené s poly-valentnými kovovými iónmi, ako je zinok, vápnik, bizmut, bárium, horčík, hliník, meď, kobalt, nikel, kadmium, sodík, draslík a podobne, alebo s anorganickým katiónom vytvoreným z N,Ndibenzyletyléndiamínu, D-glukozamínu, amónia, tetraetylamónia alebo etyléndiaminu; alebo (c) kombinácií (a) a (b); napríklad zinková soľ tanínu a podobne.
Účinná zlúčenina je zahrnutá vo farmaceutický prijateľnom nosiči alebo riedidle v množstve postačujúcom na dodanie farmaceutický účinného množstva pacientovi bez toho, aby ošetrený pacient utrpel závažné toxické účinky. Výhodná dávka účinnej zlúčeniny pre všetky uvedené stavy je v rozsahu od približne 0,1 do 500 mg/kg, výhodne 1 až 100 mg/kg na deň. Rozsah účinnej dávky farmaceutický prijateľných derivátov sa môže vypočítať vo vzťahu k hmotnosti základnej zlúčeniny, ktorá sa má podávať. Ak samotný derivát vykazuje účinnosť, účinná dávka sa môže stanoviť, ako je uvedené, s použitím hmotnosti derivátu alebo pomocou ďalších spôsobov, ktoré sú pre odborníkov v odbore známe.
Pri systémovom podávaní sa zlúčenina zvyčajne podáva v akejkoľvek vhodnej jednotkovej dávkovej forme vrátane, ale bez obmedzenia na, dávkovú formu obsahujúcu 1 až 3000 mg, výhodne 5 až 500 mg účinnej zložky na jednotku dávkovej formy. Zvyčajne sa používa orálna dávka 25 až 250 mg. Účinnú zložku treba podávať až po dosiahnutie vrcholu koncentrácií účinnej zlúčeniny v plazme, približne 0,1 až 100 mM, výhodne 1 až 10 mM. Toto sa dá dosiahnuť napríklad intravenóznym injekčným podaním roztoku alebo prípravku účinnej zložky, prípadne vo fyziologickom roztoku alebo vo vodnom médiu alebo podávané ako bolus účinnej zložky.
Koncentrácia účinnej zlúčeniny v kompozícii liečiva bude závisieť od rýchlosti absorpcie, distribúcie, inaktivácie a vylučovania liečiva, ako aj od ďalších faktorov, ktoré sú pre odborníkov v odbore známe. Je potrebné si uvedomiť, že hodnoty dávok budú varírovať tiež závislosti od závažnosti stavu, ktorý sa má zmierniť. Ďalej je potrebné si uvedomiť, že pre každý jednotlivý subjekt bude potrebné upravenie špecifického časového dávkového režimu podľa individuálnych potrieb a profesionálneho zhodnotenia osoby, ktorá podáva alebo dozerá na podávanie kompozícií a že tu uvedený rozsah koncentrácií je iba exemplárny a nie je mienený ako obmedzenie rozsahu alebo postupu nárokovanej kompozície. Účinná zložka sa môže podávať naraz alebo sa môže rozdeliť na viac menších dávok podávaných v rozličných časových intervaloch.
Orálne kompozície budú vo všeobecnosti obsahovať inertné riedidlo alebo potravinársky nosič. Môžu byť uzatvorené v želatínových kapsulách alebo lisované do tabliet. Na účely orálneho terapeutického podávania sa účinná látka môže zapracovať s excipientmi a použiť vo forme tabliet, trochiet alebo kapsúl. Farmaceutický kompatibilné spájacie činidlá a/alebo a adjuvans sa môžu začleniť ako časť kompozície.
Tablety, pilulky, kapsuly, trochety a podobne môžu obsahovať ktorúkoľvek z nasledujúcich zložiek alebo zlúčeniny podobnej povahy: spájadlo, ako je mikrokryštalická celulóza, živicový tragant alebo želatínu; excipient, ako je škrob alebo laktóza; dezintegračné činidlo, ako je kyselina alginová, Primogel alebo kukuričný škrob; mastivo, ako je stearát horečnatý alebo Sterotes; klzné činidlá, ako je koloidálny oxid kremičitý; sladidlá, ako je sukróza alebo sacharín; alebo aromatické činidlá, ako je pepermint, metylsalicylát alebo pomarančová príchuť. Ak je jednotkovou dávkovou formou kapsula, táto môže obsahovať, okrem látok uvedeného typu, kvapalný nosič, ako je mastný olej. Okrem toho môžu jednotkové dávkové formy obsahovať rozličné ďalšie látky, ktoré modifikujú fyzikálnu formu dávkovej jednotky, napríklad povlaky cukru, šelaku alebo ďalších enterických činidiel.
Účinná zlúčenina alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo derivát sa môžu podávať ako zložka elixíru, suspenzie, sirupu, oblátky, žuvacej gumy alebo podobne. Sirup môže okrem účinnej zlúčeniny obsahovať sukrózu ako sladidlo a určité konzervačné činidlá, farby a farbivá a aromatické činidlá.
Účinná zlúčenina alebo jej farmaceutický prijateľné deriváty alebo jej soli sa môžu tiež podávať spolu s ďalšími účinnými látkami, ktoré nezhoršujú požadovaný účinok alebo s látkami, ktoré dopĺňajú požadovaný účinok, ako sú antibiotiká, protiplesňové činidlá, protizápalové činidlá alebo antivírusové zlúčeniny. Účinné zlúčeniny sa môžu podávať spolu s činidlami znižujúcimi lipidy, ako je probukol a kyselina nikotínová; inhibítormi agregácie krvných doštičiek, ako je aspirín; antitrombotickými činidlami, ako je coumadin; blokátormi vápnikových kanálikov, ako je varapamil, diltiazem a nifedipin; inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE), ako je captopril a enalopril, a β-blokátormi, ako je propanalol, terbutalol a labetalol. Zlúčeniny sa môžu tiež podávať v kombinácii s nesteroidnými protizápalovými činidlami, ako je ibuprofen, indomethacin, aspirín, fenoprofen, kyselina mefenamová, kyselina flufenamová, sulindac. Zlúčeniny sa môžu tiež podávať s kortikosteroidmi.
Roztoky alebo suspenzie používané na parenterálne, intradermálne, subkutánne alebo topické použitie môžu obsahovať nasledujúce zložky; sterilné riedidlo, ako je voda pre injekcie, fyziologický roztok, stabilné oleje, polyetylénglykoly, glycerín, propylénglykol alebo ďalšie syntetické rozpúšťadlá; antibakteriálne činidlá, ako je benzylakohol alebo metyparabény; antioxidanty, ako je kyselina askorbová alebo bisulfit sodný; komplexotvomé činidlá, ako je kyselina etyléndiamintetraoctová; pufre, ako sú acetáty, citráty alebo fosfáty a činidlá na adjustovanie tonicity, ako je chlorid sodný alebo dextróza. Základné prípravky môžu byť uzatvorené v ampuliach, injekčných striekačkách na jedno použitie alebo v zložených dávkových liekovkách vyrobených zo skla alebo z umelej hmoty.
Vhodné vehikulum alebo nosiče na topickú aplikáciu sú známe a zahrnujú lotion, suspenzie, masti, krémy, gély, tinktúry, spreje, prášky, pasty, transdermálne náplasti s pomalým uvoľňovaním, aerosóly proti astme a čipky na rektálne, vaginálne, nasálne použitie alebo na použitie do sliznice úst.
Zahusťovacie činidlá, zmäkčovadlá a stabilizátory sa môžu použiť na prípravu topických kompozícií. Príklady zahusťovacích činidiel zahrnujú vazelínu, včelí vosk, xantánovú gumu alebo polyetylénglykol, zvlhčovadlá, ako je sorbitol, zmäkčovadlá, ako sú minerálne oleje, lanolín a ich deriváty, alebo skvalen. Mnohé roztoky a masti sú komerčne dostupné.
Môžu sa pridať prírodné alebo umelé aromatické látky alebo sladidlá, na zvýšenie chuti topických prípravkov použitých na lokálny účinok na povrchy slizníc. Môžu sa pridať inertné farby a farbivá, predovšetkým v prípade prípravkov navrhnutých na použitie na povrchy sliznice úst.
Účinné zlúčeniny sa môžu pripraviť s nosičmi, ktoré chránia zlúčeninu proti rýchlemu uvoľňovaniu ako je formulácia s regulovaným uvoľňovaním vrátane implantátov a mikroenkapsulovaných dodávacích systémov. Môžu sa použiť biologicky odbúrateľné, biologicky kompatibilné polyméry, ako je etylénvinylacetát, polyanhydridy, kyselina polyglykolová, kolagén, polyortoestery a kyselina poly-mliečna. Mnohé spôsoby prípravy takýchto formulácií sú patentované alebo vo všeobecnosti známe pre odborníkov v odbore.
Pri intravenóznom podávaní sú výhodnými nosičmi fyziologický roztok alebo fyziologický roztok tlmený fosfátom (PBS).
Účinná zlúčenina sa môže podávať tiež cez transdermálnu náplasť. Spôsoby prípravy trausdermálnych náplastí sú pre odborníkov v odbore známe. Napríklad, pozri Brown, Ľ. a Langer, R., Transdermal Delivery of Drugs, Annual Review of Medicíne, 39, 221 až 229 (1988), ktorý je tu začlenený formou odkazu.
V inom uskutočnení sa účinné zlúčeniny pripravia s nosičmi, ktoré budú chrániť zlúčeninu pred rýchlou elimináciou z tela, ako je formulácia s regulovaným uvoľňovaním vrátane implantátov a mikroenkapsulovaných dodávacích systémov. Môžu sa použiť biologicky odbúrateľné, biologicky kompatibilné polyméry, ako je etylénvinylacetát, polyanhydridy, kyselina polyglykolová, kolagén, polyortoestery a kyselina polymlicčna. Spôsoby prípravy takýchto formulácií sú pre odborníkov v odbore známe. Látky sa môžu získať tiež komerčne od Alza Corporation a Nová Pharmaceuticlas, Inc. Lipozomálne suspenzie môžu byť tiež farmaceutický prijateľnými nosičmi. Tieto sa môžu pripraviť podľa spôsobov, ktoré sú pre odborníkov v odbore známe, napríklad, ako je opísané v americkom patente č. US 4,522,811 (ktorý je tu začlenený ako celok formou odkazu). Napríklad, formulácie lipozómov sa môžu pripraviť rozpustením vhodného lipidu (lipidov) (ako je stearoylfosfatidyletanolamín, stearoylfosfatidylcholín, arachadoylfosfatidylchoíín a cholesterol) vo vhodnom anorganickom rozpúšťadle, ktoré sa potom odparí, pričom sa získa tenký film vysušeného lipidu na povrchu nádoby. Vodný roztok účinnej zlúčeniny alebo jej monofosfátových, difosfátových a/alebo trifosfátových derivátov sa potom predloží do nádoby. Nádoba sa potom manuálne prevíri, aby sa uvoľnil lipidový materiál zo stien nádoby a aby sa lipidové agregáty suspendovali, čím sa vytvorí lipozomálna suspenzia.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázok 1 znázorňuje schematický graf porovnania účinku monoesteru probukolu s kyselinou jantárovou (MSE) s probukolom pri 2,5 μΜ, 5 μΜ, 10 μΜ a 100 μΜ na expresiu VCAM-1 v HAEC bunkách.
Obrázok 2 znázorňuje schematický graf porovnania účinku monoesteru probukolu s kyselinou jantárovou (MSE) s probukolom pri 2,5 μΜ, 5 μΜ, 10 μΜ a 100 μΜ na expresiu ICAM-1 v HAEC bunkách.
Obrázok 3 znázorňuje schematický graf porovnania 10 μΜ monoesteru probukolu s kyselinou jantárovou (MSE), 50 μΜ probukolu a TNF na expresiu MCP-1 v ľudských endoteliálnych bunkách (HAEC).
Obrázok 4 znázorňuje účinok monoesteru probukolu s kyselinou jantárovou (MSE) (10 a 25 μΜ) a probukolu (50 μΜ) na génovú expresiu HAEC.
Obrázok 5 znázorňuje schematický graf účinku monoesteru probukolu s kyselinou jantárovou (MSE) a probukolu na hladinu cholesterolu v plazme králikov kŕmených potravou obsahujúcou lipidy.
Obrázok 6 znázorňuje schematický graf porovnania koncentrácie monoesteru probukolu s kyselinou jantárovou (MSE) a probukolu v plazme králikov tri týždne po podaní dávky.
Obrázok 7 predstavuje graf účinku monoesteru probukolu s kyselinou jantárovou (MSE) na hladinu celkového cholesterolu v hypercholesterolemickom modeli králikov v rozpätí šesť týždňov.
Obrázok 8 znázorňuje schematický graf účinku monoesteru probukolu s kyselinou jantárovou (MSE) a probukolu na celkový cholesterol, LDLc, VLDĽc, ILDLc, HDLc a TG pre králiky kŕmené potravou obsahujúcou lipidy po 6 týždňoch.
Obrázok 9 znamená graf percentuálnej plochy povrchu aorty pokrytej léziami pre neošetrené králiky, ktoré boli kŕmené potravou obsahujúcou lipidy a králiky, ošetrené monoesterom probukolu s kyselinou jantárovou (MSE).
Obrázok 10 znázorňuje graf hladiny monoesteru probukolu s kyselinou jantárovou (MSE) v plazme v mikromóloch ako funkciu dní liečenia.
Obrázok 11 znázorňuje schematický graf celkového cholesterolu, VLDL, IDL, LDL, HDL a triglyceridov u ApoE-pripravených myší dva týždne po orálnom podávaní monoesteru probukolu s kyselinou jantárovou (MSE) v porovnaní s kontrolou, v mg/ml.
Obrázok 12 predstavuje graf zníženia hladiny LDL v sére hypercholesterolemických opíc v dňoch počas podávania a po podávaní monoesteru probukolu s kyselinou jantárovou (MSE).
Obrázok 13 znázorňuje schematický graf účinku monoesteru probukolu s kyselinou jantárovou (MSE) na LDL v sére hypercholesterolemických opíc.
Obrázok 14 znázorňuje schematický graf účinku orálneho podávania monoesteru probukolu s kyselinou jantárovou (MSE) v dávke 1000 mg/kg/deň potkanom v priebehu dvoch týždňov v porovnaní s kontrolou, na celkový proteín, vápnik, fosfát, glukózu, BUN a cholesterol, v ľubovoľných jednotkách.
Obrázok 15 znázorňuje schematický graf účinku orálneho podávania monoesteru probukolu s kyselinou jantárovou (MSE) v dávke 1000 mg/kg/deň potkanom v priebehu dvoch týždňov v porovnaní s kontrolou, na albumín, kreatinín, kyselinu močovú a celkový bilirubín, v ľubovoľných jednotkách.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Expresia VCAM-1 v endoteliálnych bunkách aorty človeka
Obrázok 1 znázorňuje schematický graf porovnania účinku monoesteru probukolu s kyselinou jantárovou s probukolom pri 2,5 μΜ, 5 μΜ, 10 μΜ a 100 μΜ na expresiu VCAM-1 v v endoteliálnych bunkách aorty človeka in vitro, ako percento expresie VCAM-1 vyvolanej samotným TNF. Bunky sa inkubovali počas 16 hodín v bunkovom kultivačnom médiu pri teplote 37 °C a v tkanivovom kultivačnom inkubátore. Po 16 hodinách sa bunky premyli a inkubovali s protilátkami ku VCAM-1. Množstvo protilátok viažucich sa na bunky sa stanovilo pomocou kolorimetrickej ELISA skúšky s použitím konjugovanej protilátky peroxidázy chrenu ku protilátkam VCAM-1. Ako sa ukázalo, MSE inhibuje expresiu VCAM-1 pri týchto podmienkach, zatiaľ čo probukol nemal žiadny výrazný účinok na VCAM-1.
Príklad 2
Expresia ICAM-1 v endoteliálnych bunkách aorty človeka
Obrázok 2 znázorňuje schematický graf porovnania účinku monoesteru probukolu s kyselinou jantárovou s probukolom pri 2,5 μΜ, 5 μΜ, 10 μΜ a 100 μΜ na expresiu ICAM-1 v endoteliálnych bunkách aorty človeka in vitro, ako percento expresie ICAM-1 vyvolanej samotným TNF. Bunky sa inkubovali počas 16 hodín v bunkovom kultivačnom médiu pri teplote 37 °C a v tkanivovom kultivačnom inkubátore. Po 16 hodinách sa bunky premyli a inkubovali s protilátkami ku ICAM-1. Množstvo protilátok viažucich sa k bunkám sa stanovilo pomocou kolorimetrickej ELISA skúšky s použitím konjugovanej protilátky peroxidázy chrenu ku protilátkam ICAM-1. Ako sa ukázalo, MSE mal len mierny účinok na expresiu ICAM, ktorá nebola závislá od koncentrácie, a probukol nemal žiadny vplyv na expresiu ICAM.
Príklad 3
Expresia MCP-1 v endoteliálnych bunkách aorty človeka
Obrázok 3 znázorňuje schematický graf porovnania 10 μΜ monoesteru probukolu s kyselinou jantárovou, 50 μΜ probukolu a TNF na expresiu MCP-1 v ľudských endoteliálnych bunkách aorty (HAEC). Bunky sa spracovávali buď so samotným TNF, alebo spolu s 10 mikromólov monoesteru probukolu s kyselinou jantárovou počas 4 hodín. Bunkové kultivačné médium sa zobralo a použilo sa na kvantitatívne stanovenie množstva MCP-1 s použitím farebnej ELISA skúšky. Ako sa ukázalo, monoester probukolu inhiboval expresiu MCP-1 vo vyššom rozsahu ako samotný probukol. MCP-1 je chemoatraktantným proteínom, ktorý priberá monocyty na atero sklerotickú léziu.
Príklad 4
Účinok monoesteru probukolu s kyselinou jantárovou na génovú expresiu v endoteliálnych bunkách aorty človeka in vitro
Obrázok 4 znázorňuje Nothem blot analýzu VCAM-1 a expresiu MCP-1 génu z RNA izolovanej z pľúc LPS-imunizovaných ApoE-pripravených myší. Myšiam sa podával MSE, probukol a placebo subkutánne v 400 mg granulách s 90-dňovým uvoľňovaním. Po jednom týždni boli imunizované intraperitoneálne s 1 mg/kg LPS. Po dvoch hodinách boli zvieratá utratené a pľúca sa zmrazili na izoláciu RNA. RNA sa frakcionovala podľa veľkosti denaturáciou elektroforézou 1,0 % agarózovým gélom, transformovala sa na nylonovej membráne a hybridizovala s myšou JE-špecifickou 32P-značenou cDNA vzorkou. Membrána sa potom stripovala a hybridizovala s myšou VCAM-1 špecifickou c DNA a potom s kuracou β-aktín špecifickou cDNA vzorkou.
Príklad 5
Účinok monoesteru probukolu s kyselinou jantárovou na cholesterol v plazme králikov kŕmených potravou obsahujúcou lipidy
Obrázok 5 znázorňuje schematický graf účinku monoesteru probukolu s kyselinou jantárovou a probukolu na celkovú hladinu cholesterolu a lipoproteín cholesterolu v plazme králikov kŕmených potravou obsahujúcou lipidy. Králiky boli kŕmené potravou s vysokým obsahom tuku (0,5 % cholesterolu a 3 % kokosového oleja) obsahujúcou 0,5 % hmot./hmot. MSE alebo probukol počas troch týždňov. Kontrolné zvieratá dostávali rovnakú potravu bez pridania liečiv. Lipoproteínové frakcie sa oddelili z celkovej plazmy pomocou rýchlofázovej kvapalinovej chromatografie a analyzovali sa na obsah cholesterolu. MSE malo za následok signifikantné zníženie vo všetkých lipoproteínových frakciách a probukol iba HDL cholesterol (p<0,05).
Príklad 6
Porovnanie účinku MSE a hladiny liečiva probukolu v plazme králikov kŕmených diétou s vysokým obsahom cholesterolu počas troch týždňov
MSE alebo probukol sa podávali králikom kŕmeným potravou s vysokým obsahom tuku (0,5 % cholesterolu a 3 % kokosového oleja) pri koncentrácii 0,5 % hmot./hmot. počas troch týždňov. Liečivo sa extrahovalo z plazmy éterom a analyzovalo sa pomocou vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie. Ako sa ukázalo, hladiny probukolu a MSE boli podobné napriek tomu, že ako znázornené v uvedených príkladoch, zlúčeniny vykazovali signifikantne odlišný účinok na hladiny cholesterolu a lipoproteínu v plazme.
Príklad 7
Účinok MSE na aktiváciu NF-kB
Endoteliálne bunky aorty človeka sa spracovali s TNF samotným alebo v kombinácii s 25 mikromolárnym MSE alebo PDTC počas obdobia jednej hodiny, dvoch hodín alebo štyroch hodín. Bunky sa premyli a pripravil sa jadrový extrakt na uskutočnenie gólovej posunovej analýzy s použitím VCAM-1 promočnej skúšky. Stanovilo sa, že MSE neovplyvňuje NF-kB aktiváciu, zatiaľ čo PDTC inhibuje aktiváciu NF-kB.
Príklad 8
Účinok MSE po šiestich týždňoch na hladinu cholesterolu u králikov kŕmených diétou s obsahom cholesterolu
Biele králiky New Zealand boli kŕmené kŕmnymi dávkami s vysokým obsahom tuku s vysokým obsahom cholesterolu (0,5 %) samotným alebo spolu s 0,5 hmot./hmot. (približne 150 mg/kg/deň) buď NSE, alebo probukolu počas 6 týždňov. Obrázok 8 znázorňuje schematický graf účinku monoesteru probukolu s kyselinou jantárovou na celkový cholesterol, LDLc, VLDLc, ILDLc, HDLc a triglyceridy (TG) u králikoch kŕmených diétou s obsahom lipidov po šiestich týždňoch. Po šiestich týždňoch sa lipoproteínové frakcie oddelili z celkovej plazmy pomocou rýchlofázovej kvapalinovej chromatografie a analyzovali sa na obsah cholesterolu a triglyceridov. Ako je ukázané v príklade 8, celkový cholesterol, ako aj cholesterol vo VLDL a IDL boli znížené viac pri použití MSE než pri použití probukolu.
Príklad 9
Účinok MSE na progresiu aterosklerózy u hypercholesterolemických králikov
Králiky opísané v príklade 8 sa utratili a aorty sa odobrali. Aorty sa zafarbili so sudan-4 a analyzoval sa rozsah sfarbenia. Obrázok 9 predstavuje graf percentuálnej plochy povrchu aorty pokrytej léziami pre králiky ošetrené s MSE a pre neošetrené králiky, ktoré boli kŕmené potravou obsahujúcou lipidy. Aorty králikov, ktoré dostávali MSE mali oveľa menej sfarbenia, Čo indikuje zníženie aterosklerózy u králikov, ktoré boli ošetrené monoesterom probukolu s kyselinou jantárovou.
Sekcie aorty sa imunologický sfarbili na VCAM-1 expresiu alebo makrofágovú akumuláciu s použitím protilátok pre VCAM-1 alebo Ram-11 antigén. Ošetrenie s MSE značne znižovalo expresiu VCAM-1 a makrofágovú akumuláciu (t. j. približne viac ako 75 %). V podobnom experimente probukol v rovnakej dávke bol menej účinný (menej ako 25 % zníženie expresie VCAM-1 a makrofágovej akumulácie).
Príklad 10
MSE znižuje LDL reverzibilitu u hypercholesterolemických opíc
U kynomolgoidných opíc sa vyvolala hypercholesterolémia pred podávaním MSE pomocou kŕmenia diétou s vysokým obsahom cholesterolu v tuku. Opiciam sa potom podávalo orálne MSE (dávka 100 mg/kg/deň) počas dvoch týždňov. Percentuálny obsah LDL cholesterolu v sére opíc sa počas tohto obdobia znížil v rozsahu od 4 do 60 %. Podávanie liečiva sa potom ukončilo a cholesterol v sére sa stanovil na deň 29. Hladina cholesterolu sa vrátila na hodnotu pred ošetrením a udržiavala sa na tejto hodnote.
Príklad 11
Obrázok 10 znázorňuje graf hladiny monoesteru probukolu s kyselinou jantárovou v plazme v mikromóloch ako funkciu dní. Ako sa ukázalo, hladina MSE v plazme zostávala celkom konštantná.
Príklad 12
Obrázok 11 znázorňuje schematický graf celkového cholesterolu, VLDL, IDL, LDL, HDL a triglyceridov u ApoE-pripravených myší dva týždne po orálnom podávaní monoesteru probukolu s kyselinou jantárovou (150 mg/kg/deň) v porovnaní s kontrolou, v mg/ml.
Príklad 13
Obrázok 12 predstavuje graf reverzibilného zníženia hladiny LDL v sére hyper-cholesterolemických opíc počas dní podávania a po podávaní monoesteru probukolu s kyselinou jantárovou.
Príklad 14
Obrázok 13 znázorňuje schematický graf účinku monoesteru probukolu s kyselinou jantárovou na LDL v sére hypercholesterolemických opíc.
Príklad 15
Obrázok 14 znázorňuje schematický graf účinku orálneho podávania monoesteru probukolu s kyselinou jantárovou v dávke 1000 mg/kg/deň potkanom v priebehu dvoch týždňov v porovnaní s kontrolou, na celkový proteín, vápnik, fosfát, glukózu, BUN a cholesterol, v ľubovoľných jednotkách.
Príklad 16
Obrázok 15 znázorňuje schematický graf účinku orálneho podávania monoesteru probukolu s kyselinou jantárovou v dávke 1000 mg/kg/deň potkanom v priebehu dvoch týždňov v porovnaní s kontrolou, na albumín, kreatinín, kyselinu močovú a celkový bilirubín, v ľubovoľných jednotkách.
Zistilo sa, že jestvujú rozdiely v účinku MSE a probukolu u myší v porovnaní s králikmi a opicami vo vzťahoch k účinku na celkový cholesterol a LDL. MSE je signifikantne účinnejší pri znížení tak cholesterolu ako i LDL u králikov a opíc než u myší. Zdá sa, že MSE vykazuje rovnaký účinok ako probukol u myši, t. j. minimálny, ak vôbec nejaký, účinok na tieto dva faktoiy. Ale MSE inhibuje expresiu VCAM-1 pri všetkých testovaných druhoch.
Modifikácie a variácie predloženého vynálezu budú pre odborníkov v odbore z predchádzajúceho zrejmé. Všetky tieto uskutočnenia sa pokladajú za uskutočnenia, ktoré patria do rozsahu tohto vynálezu.

Claims (27)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použitie terapeuticky účinného množstva monoester probukolu, alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, na výrobu liečiva na liečenie zápalového ochorenia, kde monoester probukolu nie je monoester probukolu s kyselinou jantárovou.
  2. 2. Použitie podľa nároku 1, kde ochorenie je ľudská endoteliálna porucha.
  3. 3. Použitie podľa nároku 1, kde ochorenie je astma.
  4. 4. Použitie podľa nároku 1, kde ochorenie je psoriáza.
  5. 5. Použitie podľa nároku 1, kde ochorenie je ekzémová dermatitída.
  6. 6. Použitie podľa nároku 1, kde ochorenie je Kaposiho sarkóm.
  7. 7. Použitie podľa nároku 1, kde ochorenie je skleróza multiplex.
  8. 8. Použitie podľa nároku 1, kde ochorenie je proliferačná porucha buniek hladkých svalov.
  9. 9. Použitie podľa nároku 1, kde ochorenie je reumatoidná artritída.
  10. 10. Použitie podľa nároku 1, kde ochorenie je osteoartritída.
  11. 11. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, pričom liečivo je na použitie v kombinácii s druhým protizápalovým liečivom.
  12. 12. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, pričom liečivo obsahuje druhé protizápalové liečivo.
  13. 13. Použitie podľa nároku 11 alebo 12, kde protizápalové liečivo je vybrané zo skupiny zahrnujúcej ibuprofen, indomethacin, fenoprofen, kyselinu mefenamovú, kyselinu flufenamovú, sulindac a kortikosteroidy.
  14. 14. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13, kde monoesterom je monoester probukolu s kyselinou glutárovou.
  15. 15. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13, kde monoesterom je monoester probukolu s kyselinou adipovou.
  16. 16. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13, kde monoesterom je monoester probukolu s kyselinou korkovou.
  17. 17. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13, kde monoesterom je monoester probukolu s kyselinou sebakovou.
  18. 18. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13, kde monoesterom je monoester probukolu s kyselinou azelaovou.
  19. 19. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13, kde monoesterom je monoester probukolu s kyselinou maleínovou.
  20. 20. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 19, kde liečivo je na orálne podanie.
  21. 21. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 19, kde liečivo je na lokálne podanie.
  22. 22. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 19, kde liečivo je na intravenózne podanie.
  23. 23. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 19, kde liečivo je na subkutánne podanie.
  24. 24. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 19, kde liečivo je na parenterálne podanie.
  25. 25. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 19, kde liečivo je na intradermálne podanie.
  26. 26. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 19, kde liečivo je na transdermálne podanie.
  27. 27. Použitie podľa nároku 1, kde zápalové ochorenie je sprostredkované VCAM-1.
SK5028-2006A 1997-05-14 1998-05-14 Použitie monoesterov probukolu na liečenie zápalových ochorení SK286674B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4702097P 1997-05-14 1997-05-14
PCT/US1998/009773 WO1998051289A2 (en) 1997-05-14 1998-05-14 Monoesters of probucol for the treatment of cardiovascular and inflammatory disease

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK286674B6 true SK286674B6 (sk) 2009-03-05

Family

ID=21946634

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1532-99A SK286392B6 (sk) 1997-05-14 1998-05-14 Ester probukolu s kyselinou jantárovou a jeho použitie na inhibíciu expresie VCAM-1 a liečenie kardiovaskulárnych a zápalových ochorení
SK1531-99A SK285695B6 (sk) 1997-05-14 1998-05-14 Použitie monoester probukolu s kyselinou jantárovou na liečenie kardiovaskulárnych a zápalových ochorení
SK50038-2007A SK286766B6 (sk) 1997-05-14 1998-05-14 Zlúčeniny, ich použitie a farmaceutické kompozície s ich obsahom na liečenie kardiovaskulárnych a zápalových ochorení
SK5028-2006A SK286674B6 (sk) 1997-05-14 1998-05-14 Použitie monoesterov probukolu na liečenie zápalových ochorení

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1532-99A SK286392B6 (sk) 1997-05-14 1998-05-14 Ester probukolu s kyselinou jantárovou a jeho použitie na inhibíciu expresie VCAM-1 a liečenie kardiovaskulárnych a zápalových ochorení
SK1531-99A SK285695B6 (sk) 1997-05-14 1998-05-14 Použitie monoester probukolu s kyselinou jantárovou na liečenie kardiovaskulárnych a zápalových ochorení
SK50038-2007A SK286766B6 (sk) 1997-05-14 1998-05-14 Zlúčeniny, ich použitie a farmaceutické kompozície s ich obsahom na liečenie kardiovaskulárnych a zápalových ochorení

Country Status (26)

Country Link
US (9) US6147250A (sk)
EP (2) EP0981343B1 (sk)
JP (4) JP3930056B2 (sk)
KR (5) KR20010012504A (sk)
CN (7) CN1977836A (sk)
AT (3) ATE304350T1 (sk)
AU (2) AU750041B2 (sk)
BR (2) BR9809793A (sk)
CA (3) CA2289851C (sk)
CY (1) CY1107645T1 (sk)
CZ (4) CZ301313B6 (sk)
DE (3) DE69831566T2 (sk)
DK (2) DK1464639T3 (sk)
EA (5) EA009987B1 (sk)
ES (3) ES2248901T3 (sk)
HK (2) HK1024629A1 (sk)
HU (2) HUP0004592A3 (sk)
ID (2) ID23877A (sk)
IL (7) IL132797A0 (sk)
NO (3) NO327603B1 (sk)
NZ (2) NZ528906A (sk)
PL (2) PL194329B1 (sk)
PT (1) PT1464639E (sk)
SK (4) SK286392B6 (sk)
TR (2) TR199902802T2 (sk)
WO (2) WO1998051662A2 (sk)

Families Citing this family (133)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ528906A (en) 1997-05-14 2005-06-24 Atherogenics Inc Compounds and methods for the inhibition of the expression of VCAM-1
US6670398B2 (en) * 1997-05-14 2003-12-30 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating transplant rejection
US6852878B2 (en) * 1998-05-14 2005-02-08 Atherogenics, Inc. Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of VCAM-1
CN1261803A (zh) * 1997-07-01 2000-08-02 埃瑟若詹尼克斯公司 抗氧化剂增强对细胞过度增生性疾病的治疗
CA2304505A1 (en) * 1997-09-24 1999-04-01 Nova Molecular, Inc. Methods for increasing apoe levels for the treatment of neurodegenerative disease
US6887712B1 (en) 1998-11-09 2005-05-03 Atherogenics, Inc. Methods and compositions to lower plasma cholesterol levels
CO5170498A1 (es) * 1999-05-28 2002-06-27 Abbott Lab Biaril sulfonamidas son utiles como inhibidores de proliferacion celular
US7361684B2 (en) * 1999-06-28 2008-04-22 Massachusetts Institute Of Technology Screening of compounds for treatment of atherosclerosis and heart attack
US6403637B1 (en) * 1999-08-09 2002-06-11 Univ Saint Louis Methods of modulating matrix metalloproteinase activity and uses thereof
JP2003528109A (ja) * 2000-03-21 2003-09-24 アセロジエニクス・インコーポレイテツド Ｖｃａｍ−１の発現を阻害するためのチオケタール及びチオエーテル
JP2003530383A (ja) 2000-04-11 2003-10-14 アセロジエニクス・インコーポレイテツド 血漿ｈｄｌコレステロールレベルを上昇させ、ｈｄｌ機能性を向上させる化合物および方法
US6323359B1 (en) * 2000-05-02 2001-11-27 Salsbury Chemicals, Inc. Process for preparing probucol derivatives
US6670355B2 (en) * 2000-06-16 2003-12-30 Wyeth Method of treating cardiovascular disease
JP2004501147A (ja) * 2000-06-20 2004-01-15 アセロジエニクス・インコーポレイテツド １，３−ビス−（置換フェニル）−２−プロペン−１−オン類およびｖｃａｍ−１媒介障害を治療するためのそれらの使用
AUPQ872800A0 (en) * 2000-07-12 2000-08-03 Heart Research Institute, The Compositions and methods for treating cardiovascular disorders
CA2428753C (en) 2000-11-17 2013-05-21 Idenix (Cayman) Limited Methods for inhibiting the transmission of hiv using topically applied substituted 6-benzyl-4-oxopyrimidines
US6982251B2 (en) * 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
EP1911462A3 (en) 2001-01-26 2011-11-30 Schering Corporation Compositions comprising a sterol absorption inhibitor
JP4334233B2 (ja) * 2001-04-11 2009-09-30 アセロジエニクス・インコーポレイテツド プロブコールモノエステルによって血漿ｈｄｌコレステロールレベルを上昇させ、ｈｄｌの機能性を改善するための方法
CA2464717A1 (en) * 2001-10-25 2003-05-15 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating transplant rejection
IL161741A0 (en) * 2001-11-09 2005-11-20 Atherogenics Inc Methods of reversing and preventingcardiovascular pathologies
HUP0500165A2 (en) 2001-12-19 2006-09-28 Atherogenics Inc Chalcone derivatives and their use to treat diseases
US6939554B2 (en) * 2002-02-05 2005-09-06 Michigan Biotechnology Institute Antimicrobial polymer
ITMI20020597A1 (it) 2002-03-22 2003-09-22 Nicox Sa Derivati del probucolo
US7208467B2 (en) 2002-06-07 2007-04-24 Monty Krieger Lipid-altering compositions for the treatment of infertility
AU2003253887A1 (en) * 2002-07-12 2004-02-02 Atherogenics, Inc. Novel salt forms of poorly soluble probucol esters and ethers
US20050163821A1 (en) * 2002-08-02 2005-07-28 Hsing-Wen Sung Drug-eluting Biodegradable Stent and Delivery Means
AU2003266165A1 (en) * 2002-09-13 2004-04-30 Hossein Dovlatabadi Methods and compositons for the use of d-malic acid to decrease serum triglyceride, cholesterol, and lipoprotein levels
AU2003288925A1 (en) * 2002-10-08 2004-05-04 Massachusetts Institute Of Technology Compounds for modulation of cholesterol transport
AU2002953533A0 (en) * 2002-12-24 2003-01-16 Arthron Limited Fc receptor modulating compounds and compositions
MXPA05007548A (es) * 2003-01-13 2005-10-20 Atherogenics Inc Procedimiento para preparar esteres y eteres de probucol y derivados del mismo.
GB0302094D0 (en) 2003-01-29 2003-02-26 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
WO2004081002A1 (en) 2003-03-07 2004-09-23 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia
US7208486B2 (en) 2003-03-07 2007-04-24 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
MXPA05009848A (es) * 2003-03-17 2005-12-06 Japan Tobacco Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia del ester de colesterilo.
WO2004108094A2 (en) 2003-06-06 2004-12-16 Atherogenics, Inc. Sulfonamide-substituted chalcone derivatives and their use to treat diseases
WO2005025492A2 (en) * 2003-07-07 2005-03-24 Emory University Novel compositions, pharmaceutical compositions, and methods for the treatment and prevention of heart disease
US20050026879A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a tyrosine kinase inhibitor, delta opioid receptor antagonist, neurokinin receptor antagonist, or VCAM inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050074443A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Treadwell Benjamin V. Methods of attenuating autoimmune disease and compositions useful therefor
GB0324269D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
JP2007509054A (ja) * 2003-10-17 2007-04-12 アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 血管健康を促進するシリルフェノール
EP1918000A2 (en) 2003-11-05 2008-05-07 Schering Corporation Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions
JP5196787B2 (ja) * 2003-11-14 2013-05-15 テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション 増殖性疾患を治療するためのα，β−不飽和スルホキシド
WO2005051900A1 (en) * 2003-11-25 2005-06-09 Novo Nordisk A/S Novel compounds for the treatment of obesity
US20060025481A1 (en) * 2004-02-09 2006-02-02 Strange Matthew L Process for preparation of probucol derivatives and polymorphic forms thereof
US7294736B2 (en) * 2004-04-09 2007-11-13 Cambrex Charles City, Inc. Process for preparation of probucol derivatives
WO2005112914A2 (en) * 2004-04-20 2005-12-01 Atherogenics, Inc. Phenolic antioxidants for the treatment of disorders including arthritis, asthma and coronary artery disease
US7294737B2 (en) * 2004-04-20 2007-11-13 Atherogenics, Inc. Process of preparing esters and ethers of probucol and derivatives thereof
US7183285B2 (en) * 2004-04-29 2007-02-27 Pharmix Corp. Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US20050272770A1 (en) * 2004-04-29 2005-12-08 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US7199126B2 (en) * 2004-04-29 2007-04-03 Pharmix Corporation Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US20050282883A1 (en) * 2004-04-29 2005-12-22 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US20060063828A1 (en) * 2004-06-28 2006-03-23 Weingarten M D 1,2-Bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and pharmaceutical compositions thereof
AU2005262390B2 (en) * 2004-07-01 2011-09-22 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating diabetic vascular diseases
JP2008514718A (ja) * 2004-09-29 2008-05-08 シェーリング コーポレイション 置換アゼチドノンおよびｃｂ１アンタゴニストの組み合わせ
US20060111436A1 (en) * 2004-11-23 2006-05-25 John Griffin Compositions and treatments for modulating kinase and/or HMG-CoA reductase
ES2435790T3 (es) 2004-12-03 2013-12-23 Intervet International B.V. Piperazinas sustituidas como antagonistas de CB1
EP1844009A4 (en) * 2004-12-17 2010-04-21 Roland O Stocker COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF CARDIAC DISORDER
US7345191B2 (en) * 2005-02-26 2008-03-18 Cambrex Charles City, Inc. Process for preparation of probucol derivatives
CA2606414A1 (en) 2005-04-21 2006-11-02 Atherogenics, Inc. Process for the separation of probucol derivatives
US20070015779A1 (en) * 2005-04-29 2007-01-18 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or hmg-coa reductase
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
US20060269579A1 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Musculoskeletal Research Llc Compositions for treating osteoarthritis
US7767710B2 (en) 2005-05-25 2010-08-03 Calosyn Pharma, Inc. Method for treating osteoarthritis
CA2637565A1 (en) 2006-01-18 2007-07-26 Schering Corporation Cannibinoid receptor modulators
WO2007142581A1 (en) * 2006-06-07 2007-12-13 Astrazeneca Ab Combination product for the treatment or prevention of dyslipidaemia
BRPI0809423A2 (pt) 2007-03-26 2014-09-09 Salutria Pharmaceuticals Llc Usos e composições de derivados de probucol para o tratamento de diabetes
US20080280985A1 (en) * 2007-03-27 2008-11-13 Scott Robert A D Methods and Compositions Using Certain Phenolic Derivatives for the Treatment of Diabetes
WO2008130616A2 (en) * 2007-04-19 2008-10-30 Schering Corporation Diaryl morpholines as cb1 modulators
US7897776B2 (en) 2007-04-23 2011-03-01 Salutria Pharmaceuticals Llc Sulfonamide containing compounds for treatment of inflammatory disorders
JP2010531354A (ja) * 2007-06-26 2010-09-24 アストラゼネカ アクチボラグ カルボキシ基で一置換されたプロブコール誘導体の単離方法
EP2170847A2 (en) * 2007-06-28 2010-04-07 Intervet International BV Substituted piperazines as cb1 antagonists
KR20100051625A (ko) * 2007-06-28 2010-05-17 인터벳 인터내셔널 비.브이. Ｃｂ1 길항제로서의 치환된 피페라진
WO2009042854A1 (en) * 2007-09-26 2009-04-02 Musculoskeletal Research Llc Ion-channel regulator compositions and methods of using same
US7967795B1 (en) 2010-01-19 2011-06-28 Lamodel Ltd. Cartridge interface assembly with driving plunger
EP2195052B1 (en) 2007-10-02 2019-09-04 Medimop Medical Projects Ltd. External drug pump
US10420880B2 (en) 2007-10-02 2019-09-24 West Pharma. Services IL, Ltd. Key for securing components of a drug delivery system during assembly and/or transport and methods of using same
US9656019B2 (en) 2007-10-02 2017-05-23 Medimop Medical Projects Ltd. Apparatuses for securing components of a drug delivery system during transport and methods of using same
US9345836B2 (en) 2007-10-02 2016-05-24 Medimop Medical Projects Ltd. Disengagement resistant telescoping assembly and unidirectional method of assembly for such
CA2703203C (en) 2007-10-22 2015-12-15 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
JP5669729B2 (ja) * 2008-05-13 2015-02-12 ジェンメディカ・セラピューティックス・ソシエダッド・リミターダＧｅｎｍｅｄｉｃａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｓｌ 代謝性障害を治療するのに有用なサリチレートコンジュゲート
AU2009249237A1 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and use thereof as GPR119 modulators
WO2010009195A1 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and use thereof as gpr119 modulators
US9393369B2 (en) 2008-09-15 2016-07-19 Medimop Medical Projects Ltd. Stabilized pen injector
US20100145305A1 (en) * 2008-11-10 2010-06-10 Ruth Alon Low volume accurate injector
EP2379547A1 (en) 2008-12-16 2011-10-26 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
US20110243940A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives and methods of use thereof
WO2010075271A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
JP2012513469A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 シェーリング コーポレイション ピリミジン誘導体及びその使用法
WO2010075273A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
US8152779B2 (en) * 2008-12-30 2012-04-10 Medimop Medical Projects Ltd. Needle assembly for drug pump
CA2755069A1 (en) * 2009-03-16 2010-09-23 Genmedica Therapeutics Sl Anti-inflammatory and antioxidant conjugates useful for treating metabolic disorders
JP2012520343A (ja) * 2009-03-16 2012-09-06 ジェンメディカ・セラピューティックス・ソシエダッド・リミターダ 代謝障害治療のための併用療法
BRPI1009315B8 (pt) 2009-03-18 2021-05-25 Resverlogix Corp composto anti-flamatórios e suas composições farmacêuticas
AR076024A1 (es) 2009-04-03 2011-05-11 Schering Corp Derivados de heterociclos biciclicos puenteados y metodos de uso de los mismos
EP2414348B1 (en) 2009-04-03 2013-11-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic piperidine and piperazine derivatives as gpcr modulators for the treatment of obesity, diabetes and other metabolic disorders
PL2437606T3 (pl) 2009-05-18 2017-07-31 Telomerase Activation Sciences, Inc. Kompozycje i sposoby zwiększania aktywności telomerazy
US10071196B2 (en) 2012-05-15 2018-09-11 West Pharma. Services IL, Ltd. Method for selectively powering a battery-operated drug-delivery device and device therefor
US8157769B2 (en) 2009-09-15 2012-04-17 Medimop Medical Projects Ltd. Cartridge insertion assembly for drug delivery system
US10071198B2 (en) 2012-11-02 2018-09-11 West Pharma. Servicees IL, Ltd. Adhesive structure for medical device
AU2010313469A1 (en) 2009-10-29 2012-06-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Bridged Bicyclic Piperidine Derivatives and methods of use thereof
WO2011062889A1 (en) 2009-11-23 2011-05-26 Schering Corporation Pyrimidine ether derivatives and methods of use thereof
WO2011062885A1 (en) 2009-11-23 2011-05-26 Schering Corporation Fused bicyclic pyrimidine derivatives and methods of use thereof
WO2011066137A1 (en) 2009-11-24 2011-06-03 Schering Corporation Substituted biaryl derivatives and methods of use thereof
US8348898B2 (en) 2010-01-19 2013-01-08 Medimop Medical Projects Ltd. Automatic needle for drug pump
WO2011141907A1 (en) 2010-05-10 2011-11-17 Medimop Medical Projects Ltd. Low volume accurate injector
WO2012027331A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US8466197B2 (en) 2010-12-14 2013-06-18 Genmedica Therapeutics Sl Thiocarbonates as anti-inflammatory and antioxidant compounds useful for treating metabolic disorders
USD702834S1 (en) 2011-03-22 2014-04-15 Medimop Medical Projects Ltd. Cartridge for use in injection device
US9072827B2 (en) 2012-03-26 2015-07-07 Medimop Medical Projects Ltd. Fail safe point protector for needle safety flap
US9421323B2 (en) 2013-01-03 2016-08-23 Medimop Medical Projects Ltd. Door and doorstop for portable one use drug delivery apparatus
KR20160023638A (ko) 2013-02-28 2016-03-03 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 줄기세포를 이동하기 위한 방법 및 조성물
US9011164B2 (en) 2013-04-30 2015-04-21 Medimop Medical Projects Ltd. Clip contact for easy installation of printed circuit board PCB
US10293120B2 (en) 2015-04-10 2019-05-21 West Pharma. Services IL, Ltd. Redundant injection device status indication
US10149943B2 (en) 2015-05-29 2018-12-11 West Pharma. Services IL, Ltd. Linear rotation stabilizer for a telescoping syringe stopper driverdriving assembly
EP4252798A3 (en) 2015-06-04 2023-10-25 Medimop Medical Projects Ltd. Cartridge insertion for drug delivery device
US10576207B2 (en) 2015-10-09 2020-03-03 West Pharma. Services IL, Ltd. Angled syringe patch injector
US9987432B2 (en) 2015-09-22 2018-06-05 West Pharma. Services IL, Ltd. Rotation resistant friction adapter for plunger driver of drug delivery device
US10086145B2 (en) 2015-09-22 2018-10-02 West Pharma Services Il, Ltd. Rotation resistant friction adapter for plunger driver of drug delivery device
CN108430536B (zh) 2015-10-09 2022-04-08 西医药服务以色列分公司 填充定制注射筒的方法
US11311674B2 (en) 2016-01-21 2022-04-26 West Pharma. Services IL, Ltd. Medicament delivery device comprising a visual indicator
JP6513297B2 (ja) 2016-01-21 2019-05-22 ウェスト ファーマ サービシーズ イスラエル リミテッド 自動注射器、受け入れフレーム及び自動注射器におけるカートリッジの接続方法
WO2017127215A1 (en) 2016-01-21 2017-07-27 Medimop Medical Projects Ltd. Needle insertion and retraction mechanism
WO2017161076A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Medimop Medical Projects Ltd. Staged telescopic screw assembly having different visual indicators
US10376647B2 (en) 2016-03-18 2019-08-13 West Pharma. Services IL, Ltd. Anti-rotation mechanism for telescopic screw assembly
JP6957525B2 (ja) 2016-06-02 2021-11-02 ウェスト ファーマ サービシーズ イスラエル リミテッド ３つの位置による針の退避
US9650332B1 (en) * 2016-06-16 2017-05-16 Yong Xu Prodrug of probucol and method for preparing the same
JP7059251B2 (ja) 2016-08-01 2022-04-25 ウェスト ファーマ サービシーズ イスラエル リミテッド ドアの半閉じを防止するスプリング
US11338090B2 (en) 2016-08-01 2022-05-24 West Pharma. Services IL, Ltd. Anti-rotation cartridge pin
CN106905208B (zh) * 2017-02-27 2018-09-07 江西瑞雅药业有限公司 普罗布考前药及其制备方法和药物组合物
WO2018222521A1 (en) 2017-05-30 2018-12-06 West Pharma. Services IL, Ltd. Modular drive train for wearable injector
US11857767B2 (en) 2017-12-22 2024-01-02 West Pharma. Services IL, Ltd. Injector usable with different dimension cartridges
CN108299263B (zh) 2018-01-30 2020-12-01 北京德默高科医药技术有限公司 一种普罗布考衍生物及其制备方法与应用

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3179701A (en) * 1962-05-14 1965-04-20 Shell Oil Co (3, 5-dialkyl-4-hydroxyphenyl) (3, 5-dialkyl-4-hydroxybenzyl) sulfides
US4115590A (en) * 1964-02-26 1978-09-19 Ethyl Corporation Binuclear phenols for reducing plasma lipid levels
GB1136539A (en) * 1966-12-13 1968-12-11 Uniroyal Inc Phenolic sulphides
US3485843A (en) * 1967-05-11 1969-12-23 Dow Chemical Co Piperazine adducts of ketone mercaptoles
GB1199871A (en) * 1967-05-11 1970-07-22 Consolidation Coal Co Improvements in or relating to Sulfur-Containing Bisphenols
GB1148550A (en) * 1967-12-02 1969-04-16 Uniroyal Inc Substituted benzylphenyl sulfides and their use as antioxidants
US3479407A (en) * 1968-11-06 1969-11-18 Consolidation Coal Co Sulfurization of 2,6-di-tert-butylphenol
US3576883A (en) * 1969-06-30 1971-04-27 Consolidation Coal Co Alkylidenedithiobisphenols
DE2104524C3 (de) 1970-09-16 1980-08-07 Veb Kombinat Umformtechnik Herbert Warnke Erfurt, Ddr 5000 Erfurt Hydraulische Überlastsicherung
FR2130975A5 (en) * 1971-03-29 1972-11-10 Aries Robert Bis(4-(phenoxyalkanoyloxy)-phenylthio)alkanes - hypolipemics hypocholesterolemics
FR2133024A5 (en) * 1971-04-06 1972-11-24 Aries Robert Bis-(4-nicotinoyloxyphenylthio) propanes - with hypocholesterolaemic and hypolipaemic activity
FR2134810A5 (en) * 1971-04-21 1972-12-08 Aries Robert Bis-(3-alkyl-5-t-alkyl-4-(thiazole-5-carboxy)phenylthio) alcanes - - with hypocholesterolaemic and hypolipaemic activity
FR2140771A5 (en) * 1971-06-07 1973-01-19 Aries Robert Tetralinyl phenoxy alkanoic esters - of bis hydroxyphenylthio alkanes, hypolipemics etc
FR2140769A5 (en) * 1971-06-07 1973-01-19 Aries Robert Benzofuryloxy alkanoic derivs of probucol - hypocholesterolemic and hypolipemic agents
FR2168137A1 (en) * 1972-01-17 1973-08-31 Dynachim Sarl Bis 4-hydroxyphenylthioalkane esters - with hypocholesterolaemic and hypolipaemic activities
JPS4975552A (sk) * 1972-11-20 1974-07-20
US3952064A (en) * 1973-03-12 1976-04-20 Crown Zellerbach Corporation Process for producing mercaptophenols
US4029812A (en) * 1976-02-18 1977-06-14 The Dow Chemical Company Novel hypolipidemic 2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)thio carboxamides
JPS52125170A (en) * 1976-04-12 1977-10-20 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridine derivatives
US4968514A (en) * 1984-12-11 1990-11-06 Forbes Polytech, Inc. Beer bottle with fully reacted thermoplastic polyurethane crown capliner
AU584669B2 (en) * 1985-02-04 1989-06-01 G.D. Searle & Co. Novel disubstituted 4-hydroxyphenylthio anilides
US4679520A (en) 1985-06-10 1987-07-14 Harken Olaf T Mainsail reefing and furling device and method
DE3530256A1 (de) 1985-08-23 1987-02-26 Merrell Dow Pharma Verwendung von probucol bei der behandlung von herzarrhythmie
US4755524A (en) * 1986-01-31 1988-07-05 G. D. Searle & Co. Novel phenolic thioethers as inhibitors of 5-lipoxygenase
DE3625279A1 (de) 1986-07-25 1988-02-04 Merrell Dow Pharma Verwendung von probucol zur vorbeugung und behandlung von erkrankungen des herzens
DE3869202D1 (de) * 1987-03-17 1992-04-23 Merrell Dow Pharma Alkylidendithiobis (substituierte) phenolen zur hemmung der freisetzung von interleukin-1 und zur linderung von interleukin-1 vermittelten krankheiten.
US4975467A (en) 1987-03-17 1990-12-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method of inhibiting interleukin-1 release and alleviating interleukin-1 mediated conditions
US4752616A (en) * 1987-06-29 1988-06-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, compositions containing same and method of use
US5066822A (en) 1987-11-13 1991-11-19 Riker Laboratories, Inc Di-t-butylphenols substituted by an alkoxy or benzyloxy group or a benzylthio group
NZ226621A (en) * 1987-11-13 1991-12-23 Riker Laboratories Inc Di-tert butyl phenols substituted by alkoxy, benzyloxy, or benzylthio groups; pharmaceutical compositions containing them
US4968710A (en) 1987-11-13 1990-11-06 Riker Laboratories, Inc. Substituted di-t-butylphenols and anti-allergic use thereof
CH675422A5 (sk) 1988-03-31 1990-09-28 Symphar Sa
JP2754039B2 (ja) 1988-06-24 1998-05-20 塩野義製薬株式会社 ジ―ｔｅｒｔ―ブチルヒドロキシフェニルチオ誘導体
JP2627003B2 (ja) * 1989-01-25 1997-07-02 塩野義製薬株式会社 ジーｔｅｒｔ―ブチルヒドロキシフェニルチオ誘導体
US5527945A (en) 1989-02-10 1996-06-18 Basf Aktiengesellschaft Diphenylheteroalkyl derivatives, the preparation thereof and drugs and cosmetics prepared therefrom
JP3065636B2 (ja) * 1989-06-29 2000-07-17 塩野義製薬株式会社 ［ジ―ｔｅｒｔ―ブチル（ヒドロキシ）フェニルチオ］置換ヒドロキサム酸誘導体
CA2017956A1 (en) * 1989-07-06 1991-01-06 Werner Bollag Use of retinoids
DE3929913A1 (de) 1989-09-08 1991-04-04 Hoechst Ag 4-hydroxytetrahydropyran-2-one sowie die entsprechenden dihydroxycarbonsaeurederivate, salze und ester, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate sowie vorprodukte
US5115250A (en) * 1990-01-12 1992-05-19 Hewlett-Packard Company Wiper for ink-jet printhead
US5061734A (en) 1990-05-09 1991-10-29 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Bis(alkyl-substituted-4-hydroxyphenylthio)alkane analogs as inhibitors of cataractogenesis
US5112870A (en) 1990-05-09 1992-05-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Bis(alkyl-substituted-4-hydroxyphenylthio)alkane analogs as inhibitors of cataractogenesis
US5298497A (en) * 1990-05-15 1994-03-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing onset of hypertension employing a cholesterol lowering drug
US5155250A (en) * 1990-07-05 1992-10-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenols as antiatheroscerotic agents
US5085777A (en) * 1990-08-31 1992-02-04 E. I. Du Pont De Nemours And Company Reverse osmosis membranes of polyamideurethane
FR2666583B1 (fr) * 1990-09-06 1994-09-09 Adir Nouveaux derives du spiro [4.5] decane, leur procede de preparation et leurs compositions pharmaceutiques les renfermant.
RU2024509C1 (ru) * 1991-05-07 1994-12-15 Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ Производные 9-аминоакридина или их соли с органическими или неорганическими кислотами, проявляющие психотропную, антиамнестическую и липидрегулирующую активность
GB9115951D0 (en) 1991-07-24 1991-09-11 Pfizer Ltd Indoles
DE59309630D1 (de) 1992-02-05 1999-07-08 Boehringer Ingelheim Pharma Neue amidinderivate, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel mit ltb4-antagonistischer wirkung
US5262439A (en) * 1992-04-30 1993-11-16 The Regents Of The University Of California Soluble analogs of probucol
US5310949A (en) 1992-09-02 1994-05-10 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds
GB9220571D0 (en) 1992-09-30 1992-11-11 Ici Plc Quinazoline derivatives
US5807884A (en) * 1992-10-30 1998-09-15 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
US5783596A (en) * 1992-10-30 1998-07-21 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
US5380747A (en) * 1992-10-30 1995-01-10 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
US5662934A (en) * 1993-01-05 1997-09-02 Najarian; Thomas Compositions and methods for lowering cholesterol while maintaining antioxidant levels
US5585235A (en) 1993-04-13 1996-12-17 Diagnescent Technologies, Inc. Fluorescent assay and method that corrects for spectral interference
FR2704224B1 (fr) * 1993-04-20 1995-08-25 Adir Nouveaux acides et esters phénoxy isobutyriques substitués.
JPH06312978A (ja) * 1993-04-30 1994-11-08 Japan Tobacco Inc ホスホリパーゼａ２阻害活性を有する新規フタルイミド誘導体
US5411741A (en) 1993-07-29 1995-05-02 Zaias; Nardo Method and composition for skin depigmentation
GB9320113D0 (en) 1993-09-29 1993-11-17 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
WO1995015760A1 (en) * 1993-12-10 1995-06-15 Merrell Pharmaceuticals Inc. Method of lowering serum cholesterol levels with 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenols
US5426196A (en) 1993-12-22 1995-06-20 Glaxo Inc. Synthesis of diaryl methanes
JPH07328425A (ja) * 1994-06-03 1995-12-19 Toshiba Corp プラズマ化学反応装置
US5693337A (en) 1994-07-13 1997-12-02 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Stable lipid emulsion
US5635514A (en) * 1994-10-25 1997-06-03 G. D. Searle & Company Heteroaralkyl and heteroarylthioalkyl thiophenolic compounds as 5-lipoxgenase inhibitors
US5792787A (en) * 1995-06-07 1998-08-11 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
JPH0959258A (ja) * 1995-08-11 1997-03-04 Ono Pharmaceut Co Ltd グアニジル誘導体
FR2738817B1 (fr) * 1995-09-14 1997-10-17 Adir Nouveaux acides et esters 2,2-dimethyl-omega-phenoxy alcanoiques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1997015546A1 (fr) * 1995-10-26 1997-05-01 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Derives d'acide carboxylique et compositions pharmaceutiques
EP0876366B1 (en) 1996-01-15 2001-07-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Angiogenesis inhibiting pyridazinamines
US5608095A (en) * 1996-04-30 1997-03-04 Hoechst Marion Roussel, Inc. Alkyl-4-silyl-phenols and esters thereof as antiatherosclerotic agents
KR20000022040A (ko) 1996-06-20 2000-04-25 보오드 오브 리젠츠, 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 약학적 활성 제제를 제공하기 위한 화합물, 방법 및 그의 용도
JP4267705B2 (ja) * 1996-11-20 2009-05-27 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド 抗酸化剤として有用な置換フェノールおよびチオフェノール
WO1998030255A2 (en) 1997-01-09 1998-07-16 Localmed, Inc. Localized intravascular delivery of antioxidant substances for inhibition of restenosis in recanalized blood vessels
GB9705502D0 (en) 1997-03-17 1997-05-07 Univ Wales Swansea The Chlorination or aromatic compounds and catalysts therefor
WO1998042327A2 (en) 1997-03-24 1998-10-01 Cote Gilles Vascular remodeling agent
NZ528906A (en) 1997-05-14 2005-06-24 Atherogenics Inc Compounds and methods for the inhibition of the expression of VCAM-1
US6852878B2 (en) * 1998-05-14 2005-02-08 Atherogenics, Inc. Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of VCAM-1
US6670398B2 (en) 1997-05-14 2003-12-30 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating transplant rejection
CN1261803A (zh) * 1997-07-01 2000-08-02 埃瑟若詹尼克斯公司 抗氧化剂增强对细胞过度增生性疾病的治疗
CA2304505A1 (en) 1997-09-24 1999-04-01 Nova Molecular, Inc. Methods for increasing apoe levels for the treatment of neurodegenerative disease
AU1387399A (en) 1997-11-10 1999-05-31 Vyrex Corporation Probucol esters and uses thereof
FR2785284B1 (fr) 1998-11-02 2000-12-01 Galderma Res & Dev Analogues de la vitamine d
DE19850532A1 (de) 1998-11-03 2000-05-04 Nematel Dr Rudolf Eidenschink Bisphenylthio-Verbindungen
AU1911200A (en) * 1998-11-09 2000-05-29 Atherogenics, Inc. Methods and compositions to lower plasma cholesterol levels
ATE238287T1 (de) 1998-11-23 2003-05-15 Janssen Pharmaceutica Nv 6-azauracilderivate als il-5 inhibitoren
KR100870508B1 (ko) 1999-03-10 2008-11-25 유니버시티 오브 피츠버그 오브 더 커먼웰쓰 시스템 오브 하이어 에듀케이션 지방 유래 간세포 및 격자
ATE329596T1 (de) 1999-03-30 2006-07-15 Novartis Pharma Gmbh Phthalazinderivate zur behandlung von entzündlicher erkrankungen
JP2003528109A (ja) * 2000-03-21 2003-09-24 アセロジエニクス・インコーポレイテツド Ｖｃａｍ−１の発現を阻害するためのチオケタール及びチオエーテル
AU2001247649A1 (en) 2000-03-21 2001-10-30 Atherogenics, Inc N-substituted dithiocarbamates for the treatment of biological disorders
US6323359B1 (en) 2000-05-02 2001-11-27 Salsbury Chemicals, Inc. Process for preparing probucol derivatives
JP4334233B2 (ja) 2001-04-11 2009-09-30 アセロジエニクス・インコーポレイテツド プロブコールモノエステルによって血漿ｈｄｌコレステロールレベルを上昇させ、ｈｄｌの機能性を改善するための方法
WO2002092660A2 (en) 2001-05-14 2002-11-21 Omnova Soltions Inc Polymeric surfactants derived from cyclic monomers having pendant fluorinated carbon groups
US7187870B2 (en) * 2003-10-15 2007-03-06 Oewaves, Inc. Tunable balanced opto-electronic filters and applications in opto-electronic oscillators

Also Published As

Publication number Publication date
SK286766B6 (sk) 2009-05-07
US6617352B2 (en) 2003-09-09
HU226611B1 (en) 2009-04-28
NZ501069A (en) 2000-07-28
KR20080066885A (ko) 2008-07-16
HUP0004592A3 (en) 2001-12-28
KR20070007207A (ko) 2007-01-12
US7375252B2 (en) 2008-05-20
KR20010012503A (ko) 2001-02-15
BR9809793A (pt) 2000-06-27
SK286392B6 (sk) 2008-09-05
PL207885B1 (pl) 2011-02-28
NO995543D0 (no) 1999-11-12
US6548699B1 (en) 2003-04-15
CZ301313B6 (cs) 2010-01-13
ID29158A (id) 2001-08-02
EA010183B1 (ru) 2008-06-30
EA200800375A1 (ru) 2008-06-30
PL343904A1 (en) 2001-09-10
NO995543L (no) 2000-01-10
AU7485198A (en) 1998-12-08
IL164568A0 (en) 2005-12-18
DK0981343T3 (da) 2006-01-30
US6602914B2 (en) 2003-08-05
CZ9904024A3 (cs) 2001-10-17
IL132798A (en) 2006-12-31
AU747801B2 (en) 2002-05-23
IL132797A0 (en) 2001-03-19
US20020169215A1 (en) 2002-11-14
WO1998051662A3 (en) 2000-03-02
SK153299A3 (en) 2000-05-16
NO319855B1 (no) 2005-09-26
HUP0004230A2 (hu) 2001-06-28
SK285695B6 (sk) 2007-06-07
CZ301985B6 (cs) 2010-08-25
EA012847B1 (ru) 2009-12-30
EP0981343A2 (en) 2000-03-01
CA2292388A1 (en) 1998-11-19
JP2002503227A (ja) 2002-01-29
CN1263522A (zh) 2000-08-16
PL336788A1 (en) 2000-07-17
US20080214660A1 (en) 2008-09-04
EA009370B1 (ru) 2007-12-28
AU750041B2 (en) 2002-07-11
ES2248901T3 (es) 2006-03-16
NO327603B1 (no) 2009-08-31
EA199901027A1 (ru) 2000-06-26
CN101284808A (zh) 2008-10-15
JP2001524986A (ja) 2001-12-04
ES2241139T3 (es) 2005-10-16
ATE304350T1 (de) 2005-09-15
EA009987B1 (ru) 2008-04-28
ID23877A (id) 2000-05-25
CA2292388C (en) 2004-07-20
US20020188118A1 (en) 2002-12-12
EA199901026A1 (ru) 2000-08-28
CA2289851A1 (en) 1998-11-19
CZ301183B6 (cs) 2009-12-02
CN1977836A (zh) 2007-06-13
TR199902803T2 (xx) 2000-07-21
KR100882335B1 (ko) 2009-02-11
KR100919883B1 (ko) 2009-09-30
EA200500249A1 (ru) 2005-06-30
DK1464639T3 (da) 2007-07-09
CA2428130A1 (en) 1998-11-19
WO1998051289A2 (en) 1998-11-19
SK153199A3 (en) 2000-05-16
US20020177717A1 (en) 2002-11-28
CN100453530C (zh) 2009-01-21
TR199902802T2 (xx) 2000-04-21
HUP0004230A3 (en) 2001-12-28
US7189870B2 (en) 2007-03-13
HK1025947A1 (en) 2000-12-01
CZ9904023A3 (cs) 2001-07-11
PT1464639E (pt) 2007-06-15
DE69829966T2 (de) 2006-02-09
NO20032254L (no) 2000-01-10
HK1024629A1 (en) 2000-10-20
ES2283933T3 (es) 2007-11-01
US6121319A (en) 2000-09-19
ATE356113T1 (de) 2007-03-15
CN1496739A (zh) 2004-05-19
IL178072A0 (en) 2006-12-31
JP2006265257A (ja) 2006-10-05
CZ301302B6 (cs) 2010-01-06
DE69837295D1 (de) 2007-04-19
DE69831566T2 (de) 2006-06-14
EA200601059A1 (ru) 2007-02-27
IL132798A0 (en) 2001-03-19
IL178072A (en) 2010-12-30
DE69829966D1 (de) 2005-06-02
KR20070008725A (ko) 2007-01-17
CN1287783C (zh) 2006-12-06
NZ528906A (en) 2005-06-24
AU7571198A (en) 1998-12-08
BR9809819A (pt) 2001-09-18
CN1275596C (zh) 2006-09-20
EP0994853A2 (en) 2000-04-26
WO1998051662A2 (en) 1998-11-19
DE69837295T2 (de) 2007-11-15
AU747801C (en) 2003-01-30
NO316221B1 (no) 2003-12-29
NO995544L (no) 2000-01-10
KR20010012504A (ko) 2001-02-15
CN1263462A (zh) 2000-08-16
NO995544D0 (no) 1999-11-12
CY1107645T1 (el) 2013-04-18
NO20032254D0 (no) 2003-05-19
HUP0004592A2 (hu) 2001-06-28
EP0981343B1 (en) 2005-09-14
ATE294158T1 (de) 2005-05-15
KR100953990B1 (ko) 2010-04-21
US6828447B2 (en) 2004-12-07
IL175130A (en) 2009-02-11
DE69831566D1 (de) 2006-01-26
US6147250A (en) 2000-11-14
WO1998051289A3 (en) 1999-05-14
CA2289851C (en) 2009-03-10
US20020193446A1 (en) 2002-12-19
CN1977837B (zh) 2010-12-08
US20050090487A1 (en) 2005-04-28
JP3930056B2 (ja) 2007-06-13
CN1200704C (zh) 2005-05-11
CN1977837A (zh) 2007-06-13
EP0994853B1 (en) 2005-04-27
JP2006232848A (ja) 2006-09-07
CN1496740A (zh) 2004-05-19
IL164568A (en) 2010-05-31
PL194329B1 (pl) 2007-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6121319A (en) Monoesters of probucol for the treatment of cardiovascular and inflammatory disease
EP1607089A1 (en) Monoesters of probucol for the treatment of cardiovascular and inflammatory disease
EP1464639B1 (en) Succinic acid ester of probucol for the inhibition of the expression of VCAM-1
MXPA99010404A (en) Monoesters of probucol for the treatment of cardiovascular and inflammatory disease
EP1726582A2 (en) Compounds and methods for the inhibition of the expression of vcam-1
EP1695959A1 (en) Compouds and methods for the inhibition of the expression of VCAM-1

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20100514