KR20010012504A - 심장혈관질병 및 염증성질병의 치료용 프로부콜모노에스테르 - Google Patents

심장혈관질병 및 염증성질병의 치료용 프로부콜모노에스테르 Download PDF

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Abstract

본발명은 유효량의 프로부콜 에스테르를 투여하는 것으로 이루어지는 VCAM-1의 저해, 특히 아테롬성 동맥경화증을 포함하는 심장혈관질병 또는 염증성 질병을 치료하기 위한 조성물 및 방법이다.

Description

심장혈관질병 및 염증성질병의 치료용 프로부콜 모노에스테르{MONOESTERS OF PROBUCOL FOR THE TREATMENT OF CARDIOVASCULAR AND INFLAMMATORY DISEASE}
심장혈관질병은 현재 미국에서 주요한 사망원인이다. 심장혈관질환의 약 9퍼센트가 아테롬성 동맥경화증으로 진단되고 있다. 심장혈관질환은 과콜레스테롤혈증, 과지질혈증, 혈관내피세포에서의 VCAM-1을 포함하는 몇몇 병원인자와 관련되어 있다. 혈청의 지질단백질은 순환계에 있어서 지질의 담체이다. 지질단백질은 이들의 밀도에 따라 분류된다: 킬로마이크론 (chylomicrons), 초저밀도 리포단백질 (VLDL: very low-density lipoproteins), 저밀도 지질단백질 (LDL: low-density lipoproteins), 및 고밀도 지질단백질 (HDL: high-density lipoproteins). 킬로마이크론은 주로 장으로부터 식이 트리글리세라이드와 콜레스테롤을 지방조직 및 간으로 전달하는데 참여한다. VLDL은 내부적으로 합성된 트리글리세라이드를 간으로부터 지방성 조직 및 기타 조직으로 운반한다. LDL은 콜레스테롤을 말초조직으로 전달하며 이들 조직 중의 내부 콜레스테롤 수준을 조절한다. HDL은 콜레스테롤을 말초조직으로부터 간으로 운반한다. 동맥벽의 콜레스테롤은 거의 대부분 LDL로부터 유래된다. Brown 및 Goldstein, Ann. Rev. Biochem. 52, 223 (1983); Miller, Ann. Rev. Med. 31, 97 (1980). LDL 농도가 낮은 환자에 있어서는 아테롬성 동맥경화증의 발병이 드물다.
콜레스테롤 수준의 증가는 재협착증, 협심증, 뇌의 아테롬성 동맥경화증, 및 황색증을 포함하는 다수의 질환과 관련된다. 재협착증, 협심증, 뇌의 아테롬성 동맥경화증, 황색증 및 콜레스테롤 증가와 관련된 다른 질환에 걸리거나 발병위험이 있는 환자에 있어서, 혈장 콜레스테롤을 감소시키는 방법을 제공하는 것이 바람직하다.
과콜레스테롤혈증이 LDL증가(과지질혈증)에 기인하는 것으로 밝혀진다면, 식이요법을 통해 LDL수준을 저하시키려는 시도가 있다. LDL수준을 저하시키는데 흔히 사용되는 몇몇 약물류의 예로는 담즙산 격리제, 니코틴산(나이아신), 및 3-히드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A(HMG CoA)리덕타제 저해제를 들 수 있다. 프로부콜(Probucol) 및 섬유 유도체가 종종 보조 요법이, 대개는 다른 약물과 병용하여 사용된다. HMG CoA 리덕타제 저해제는 스타틴(statins) 또는 바스타틴(vastatins)로 칭해져왔다. 스타틴은 과콜레스테롤혈증에 대해 현재 시판되는 것들 중 가장 효과적인 제제로서 프라바스타틴 (Pravchol, Bristol Myers Squibb사), 아토바스타틴 (Warner Lambert/Pfizer사), 심바스타틴 (Zocor사, Merck사), 로바스타틴 (Mecavor사, Merck사), 및 플루바스타틴 (Lescol사)이 이에 속한다.
많은 환자에 있어서는 식이요법에 더하여 하나의 저지질혈증 작용제로 충분할 것이다. 그러나, 초기 콜레스테롤 수준이 200mg/dl이상인 환자에게 있어서는 LDL수준을 50%이상을 감소시키는 치료가 필요하다. 단일 작용제로도 종종 이정도의 LDL저하를 나타내는 경우도 있으나 단지 20-30%의 감소를 나타내는 것이 훨씬 일반적이다. 따라서, 200-400mg/dl의 LDL 콜레스테롤을 갖는 가족의 이형접합체를 갖는 환자에 있어서는, 100mg/ml보다 낮은 수준의 LDL 콜레스테롤 수준을 달성하기 위해서 2 또는 종종 3가지 저지혈증 약물의 함께 사용할 필요가 있을 것이다. 담즙산 격리제 레진과 니코틴산의 병용으로 LDL수준을 45% 내지 55%로, 레진(resin)과 스타틴(statin)의 병용으로 약 50-60%로, 니코틴산과 스타틴의 병용으로 약 50-55%로, 그리고 담즙산 결합 레진, 스타틴 및 티코틴산을 함께 사용하는 3가지 약물 치료로 70%만큼 감소시킬 수 있다.
증거에 의하면, LDL의 아테롬발생성 효과는 LDL의 산화적 변형을 통해 부분ㅈ적으로 매개되는 듯하다. 프로부콜은 강력한 항산화제 특성을 가지며 LDL의 산화적 변형을 방해하는 것으로 알려져 있다. 이러한 발견과 같은 맥락에서, Carew et al. Proc.Natl.Acad. Sci. U.S.A. 84:7725-7729(1987)에서 언급한 바와 같이, 프로부콜은 LDL 수용체가 결핍된 토끼에서 아테롬성 동맥경화증의 진행을 실제로 느리게하는 것이 알려져 있다. 더욱이, 프로부콜은 지용성이 매우 크고 지질단백질에 의해서 운반되기 때문에, 산화적 손상으로부터 LDL을 보호하는데 효과적이다.
프로부콜은 널리 사용되는 식품 첨가제인 2,[3]-3차-부틸-4-히드록시아니솔 (BHA) 및 2,6-디-3차-부틸-4-메틸 페놀 (BHT)와 화학적으로 관련이 있다. 이것의 완전한 화학명은 4,4'-(이소프로필리덴디티오)비스(2,6-디-3차-부틸페놀)이다.
프로부콜은 주로 과콜레스테롤혈증 환자에 있어서 혈청 콜레스테롤 수준을 낮추는데 사용된다. 프로부콜은 LorelcoTM이라는 상표명으로 시판되는 정제 형태로 투여된다. 불행히도, 프로부콜은 물에 거의 불용성이기 때문에 정맥주사에 의해서는 투여할 수 없다. 실제로, 프로부콜은 완충액 및 세포배양 배지 중에서의 혼화성이 매우 저조하기 때문에 생체외에서 세포에 흡수되는 것이 매우 어렵다. 고형 프로부콜은 혈액내로 잘 흡수되지 않고, 힐제로 변화되지 않은 형태로 배출된다. 또한, 프로부콜의 정제 형태는 여러 환자들에 의해 매우 상이한 양 및 상이한 속도로 흡수된다. 한 연구에서 (Heeg외, Plasma Levels of Probucol in Man After Single and Repeated Oral Doses, La Nouvelle Presse Medicale, 9:2990-2994 (1980)), 혈청 중의 프로부콜의 피크 농도가 환자마다 20 팩터만큼 차이가 나는 것으로 밝혀졌다. 또 다른 연구에서는 (Kazuya 외, J. Lipid Res.32; 197-204 (1991) 50μM 프로부콜과 함께 24시간 동안 상피세포를 인큐베이션시키자 약 1μg의 프로부콜/106세포가 혼입되는 것으로 관찰되었다.
Parthasarathy의 미국특허 제 5,262,439호에는 화합물의 수용성을 증가시키는 에스테르기에 의해 하나 또는 2개 모두의 히드록실기가 치환되어 있는, 수용성이 증가된 프로부콜 동족체가 개시되어 있다. 한가지 구체예에서, 이 유도체는 석신산, 글루타르산, 아디핀산, 세베린산, 세바신산, 아젤라인산 또는 말레인산의 모노- 또는 디-프로부콜 에스테르 중에서 선택된다. 또 다른 구체예에서, 프로부콜 유도체는 카르복실산기, 아민기, 아민기의 염, 아미드기, 아미드기, 및 알데히드기 중에서 선택된 관능기를 함유하는 알킬 또는 알케닐기를 함유하는 모노- 또는 디-에스테르이다.
일련의 프랑스 특허들에는 특정의 프로부콜 유도체가 저콜레스테롤혈증제 및 저지질혈증제라고 개시되어 있다: FR 2168137 (비스-4-히드록시페닐티오알칸 에스테르); FR 2140771 (프로부콜의 테트라리닐 페녹시 알카노익 에스테르); FR 2140769 (프로부콜의 벤조퓨릴옥시알카노인산 유도체); FR 2134810 (비스-(3-알킬-5-t-알킬-4-티아졸-5-카르복시)페닐티오)알칸; FR 2133024 (비스-(4-니코티노일옥시페닐티오)프로판; 및 FR 2130975 (비스(4-페녹시알카노일옥시페닐티오)알칸).
Parker 등의 미국특허 제 5,155,250호에는 2,6-디알킬-4-실릴페놀이 항아테롬성 동맥경화증이라고 설명되어 있다. 동 화합물은 1995년 6월 15일 공개된 PCT 공개 제 WO95/15670호에서는 혈청 콜레스테롤 저하제인 것으로 개시되어 있다. Parker 등의 미국특허 제 5,608,095호에는 알킬화된 4-실릴-페놀이 LDL의 과산화분응을 억제하고, 혈장 콜레스테롤을 저하시키며 VCAM-1의 발현을 악제하기 때문에 아테롬성 동맥경화증을 치료하는데 유용하다고 설명되어 있다.
VCAM-1 의 발현
백혈구가 내피세포(endothelium)에 부착하는 것은 아테롬성 동맥경화증, 자가면역질환 및 세균 및 바이러스 감염을 비롯한 광범위한 염증성 증상의 초기 단계에서 나타나는 기본적인 현상이다. 백혈구의 내피세포 부착은 내피세포 표면의 유도가능한 부착 분자 수용체가 면역 세포상의 대응수용체와 상호작용하면서 시작된다. 맥관 상피세포는 맥관 세포 부착 분자-1 (vascular cell adhesion molecule-1: VCAM-1), 세포내 부착 분자-1 (intracellular adhesion molecule-1: ICAM-1) 및 E-셀렉틴 (E-selectin)과 같은 특수한 부착 분자를 선택적으로 발현시킴으로써, 어떤 종류의 백혈구 (단핵세포, 임파구 또는 호중구)를 모집할 것인가를 결정한다. 아테롬성 동맥경화증의 초기 단계에서는 인테그린 대응수용체인 VLA-4를 발현하는 단핵성 백혈구의 선택적인 모집과 VCAM-1의 국소화된 상피 발현이 일어난다. 단핵세포와 임파구 (호중구는 아님) 상의 VLA-4의 선택적인 발현으로 인해, VCAM-1은 단핵성 백혈구의 선택적인 부착을 매개하는데 있어 중요하다.
VCAM-1은 천식, 류마치스성 관절염 및 자가면역성 당뇨병과 같은 만성적인 염증성 질환의 매개체이다. 예컨대, 천식환자에 있어서는 VCAM-1과 ICAM-1의 발현이 증가된다는 것이 알려져 있다. Pilewski, J.M.외, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 12, 1-3 (1995); Ohkawara, Y.외, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol, 12, 4-12 (1995). 또한, VCAM-1과 ICAM-1에 대한 인테그린 수용체 (각각 VLA-4 및 LFA-1)를 차단하면 알레르기성 기도 응답의 오브알부민-과민성 쥐 모델에서 조기 및 만기상 응답의 두가지 모두가 억제되었다 Rabb, 11. A. 외, Am. J. Respir. Care med. 149, 1186-1191 (1994). 류마치스성 활막의 미소혈관화에서도 VCAM-1을 비롯한 상피 부착 분자의 발현이 증가되었다: Morales-Ducret, J. 외, Immunol. 149, 1421-1431 (1992). VCAM-1 또는 그의 대응 수용체인 VLA-4에 지향된 무력화 항체는 자연적으로 발병하는 마우스모델 (NOD 마우스)에서 당뇨병의 개시를 지연시킬 수 있다. Yang, X.D.외, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90, 10494-10498 (1993); Burkly, L.D.외, Diabetes, 43, 523-534 (1994); Baron, J.L.외, J. Clin. Invest. 93, 1700-1708 (1994). VCAM-1에 대한 모노클로날 항체 역시 알로그래프트 거부 동물 모델에서 이로운 효과를 가질 수 있는데, 이는, VCAM-1 발현의 억제자가 이식 거부를 예방하는에 유용함을 시사하는 것이다. Oroez, C.G. 외, Immunol. Lett. 32, 7-12 (1992).
VCAM-1은 막에 결합된 형태 및 가용성 형태의 두가지 형태로 세포에 의해 발현된다. VCAM-1의 가용성 형태는 생체외에서 혈관 상피의 화학주성을 유도하고 래트의 각막에서 맥관형성 응답을 자극하는 것으로 나타났다. Koch, A.F.외, Nature 376, 517-519 (1995). 가용성 VCAM-1의 발현 억제제는 종양 성장 및 전이를 비롯하여 강력한 맥관형성 성분으로 질병을 치료하는데 있어서 잠재적인 치료적 가치를 갖는다. Folkman, J. 및 Shing, Y., Biol. Chem. 10931-10934 (1992).
VCAM-1은 리포폴리사카라이드 (LPS) 및 종양괴사인자(TNF-α)와 인터류킨-1 (IL-1)과 같은 시토카인에 의해 활성화된 후 배양된 인간의 맥관 상피 세포에서 발현된다. 이 인자들은 세포 부착 분자 발현의 활성화에 있어서 선택적인 것이 아니다.
이어서, 백혈구는 포말성 매크로파지로 전환되고 이로 인해 매우 다양한 염증성 사이토카인, 성장 인자, 그리고, 백혈구 증식, 혈소판 모집, 평활근세포 증식, 상피세포 활성화 및 성숙한 아테롬성 동맥경화증의 특징인 세포외 매트릭스 합성을 돕는 화학유인제 (chemoattractants)가 합성된다.
사람VCAM-1 유전자의 발현을 조절하는 조절요소의 분자적 분석에 의하면, VCAM-1 유전자 발현의 산화-환원 민감성 조절에 있어서 핵인자-kB (NF-kB), 전사조절인자, 또는 NF-kB 유사 결합 단백질에 대해 중요한 역할을 하는 것으로 제시된다. RNA합성을 개시하는 프로모터라 불리는 유전자 영역의 근처에 일반적으로 존재하는 "인핸서 요소"라 불리는 특이적인 DNA서열에 결합함으로써 세포핵내에서 유전자의 발현을 촉진 (또는 억제)하는 단백질이 전사인자이다.
VCAM-1 및 ICAM-1 둘다에 대한 프로모터가 클로닝되었으며, 예를 들면 두 프로모터는 모두 전사인자 NF-kB에 결합할 수 있는 다수의 DNA서열 요소를 함유하는 특징이 있는 등과 같은 특성이 밝혀졌다.
핵인자-kB는 TNFa, IL-1B, 박테리아의 엔도톡신, 및 RNA바이러스등과 같은 대다수의 다양한 염증원에 의해서 몇몇 세포에서 활성화되는 널리 발현되는 다수의 서브유니트로 이루어지는 전사인자이다. 핵인자-kB는 핵의 조절 장치에 대한 염증신호나 다른 자극신호를 매개함에 있어서 핵심적인 역할을 한다. NF-kB의 정확한 생화학적 신호가 알려져 있지 않지만, 이 전사인자는 많은 위험인자, 및 과지질혈증, 흡연, 고혈압 및 당뇨병 합병증과 같은 아테롬성 동맥경화증의 병원 신호에 공통되는 분자적 경로에 관련될 것이다.
N-아세틸시스테인 및 피롤리딘 디티오카바메이트와 같은 항산화제가 혈관내피 세포에서 다양한 신호에 의한 NF-kB의 활성화를 특이적으로 저해할 수 있다. 이로부터, 산소 라이칼이 정의되지 않은 산화-환원기작을 통해 NF-kB의 활성화에 중요한 역할을 한다는 가설에 도달된다. NF-kB 유사 인핸서요소도 또한 산화-환원 민감성 방식으로 VCAM-1 프로모터의 전사를 조절하기 때문에, 아테롬성 동맥경화증 손상ㅇ에서 산화적 스트레스가, 이 산화-환원 민감성 전사조절 단백질을 통해 VCAM-1 유전자 발현을 조절함에 있어서 중요한 역할을 한다는 가설에 도달한다. Medford 등의 미국특허 제 5,380,747호(PCT/US93/10496)에는 심장혈관 및 기타 염증성 질환의 치료에 피롤리딘 디티오카르바메이트와 같은 디티오카르바메이트를 사용하는 것이 개시되어 있다. 따라서, 이러한 디티오카르바메이트는 심장혈관질환의 치료에 유용하고, 현재 과콜레스테롤혈증 토끼에 있어서 아테롬성 동맥경화증 손상의 발생을 상당히 감소시킴을 나타내고 있다.
아테롬성 동맥경화증을 개시하고 전파시키는 핵심 사건은 반응성 산소종에 의해서 LDL을 산화적으로 변형된 LDL(ox-LDL)로의 변형에 있다는 것도 도출된다. Steinberg, et al., N. Engl. J. Med. 1989; 320:915-924. 산화된 LDL은 적어도 수개의 화학적으로 변형된 특징적인 산화된 물질로 이루어진 복합 구조이며, 산회된 물질은 단독으로, 또는 병합하여 사이토키닌-활성화 부착 분자 유전자 발현을 조절할 수 있다. 리포옥시게나제에 의해서 유리 지방산으로부터 리놀레일 히드로퍼옥시드(13-HPODE)와 같은 지방산 히드로퍼옥시드을 제조하고 지방산 히드로퍼옥시드는 산화된 LDL의 중요한 성분이다.
세포의 리포옥시게나제 시스템의 작용에 의해서 산화된 지질이 생성되고 이어서 산화된 지질은 LDL로 이전된다고 제시된다. 그런후에, LDL내에 전이금속 및/또는 설파하이드릴 화합물에 의해서 촉매되는 전개반응이 배지내에서 있다. 이전 연구에 의하면, 배양된 내피세포에서의 지방산 변형이 산화 손상에대한 민감성을 변화시킬 수 있음을 설명하고 있다. PCT/US95/05880에 의하면, 다중불포화 지방산과 이들의 히드로퍼옥시드는 사이토키닌이나 다른 비사이토키니성 신호에 의해서 매개되지 않는 기작으로 사람의 동맥 내피세포에서 E-셀렉틴이나 ICAM-1가 아닌 VCAM-1의발현을 유도한다. 이는 VCAM-1 매개 면역반응에서 중요하고 이전에 알려지지 않은 생물학적 경로의 기본이 되는 발견이다. 또한, PCT/US95/05880에 의하면, 피롤리딘 디티오카르바메이트를 포함하는 디티오카르바메이트는 다중불포화 지방산 및 이들의 히드로퍼옥시드에 의한 VCAM-1의 유도를 억제함을 개시하고 있다.
현재, 심장혈관질환이 미국에서 주요한 사망원인이라는 사실에 비추어, 이를 치료하기 위한 새로운 치료방법을 제공할 필요가 있다. 과콜레스테롤혈증과 과지질혈증을 동시에 치료할 수 있고, 혈관내피세포에서의 VCAM-1의 발현을 저해할 수 있는 새로운 치료제를 제공하는 것이 목표이다.
따라서, 본발명의 목적은 VCAM-1을 억제하기 위한 방법 및 조성물, 특히 심장혈관 질환의 치료방법을 제공하는 것이다.
또한, 본발명의 목적은 과콜레스테롤혈증과 과지질혈증을 동시에 치료할 수 있고, 혈관내피세포에서의 VCAM-1의 발현을 저해할 수 있는, 심장혈관질환의 치료를 위한 조성물 및 방법을 제공하는 것이다.
요약
프로부콜의 모노에스테르류가 동시에 효과적으로 콜레스테롤을 저하시키고, LDL을 저하시키고, VCAM-1의 발현을 저해하여, 이들 화합물이 복합적인 심장혈관질환용 작용제로서 유용한다. 이 화합물은 3가지 중요한 혈관보호활성을 동시에 나타내기 때문에, 동일한 효과를 달성하기 위해서 환자는 다수의 약물을 먹는 대신에 한가지 약물만을 먹을 수 있다. 이것은 치료의 일관성과 환자의 편의을 증가시킨다.
놀랍게도, 프로부콜 자체는 강력한 항산화제이지만, 프로부콜 모노에스테르는 VCAM-1을 저해하나 VCAM-1의 발현에는 거의 영향이 없다는 것을 알았다. 또한, 프로부콜의 디에스테르도 VCAM-1의 발현에 거의 영향이 없으며, 스타틴도 이와 같다.
또한, 프로부콜의 모노숙신산 에스테르가 토끼에서 HDL을 매우 적은 정도로 감소시키고 래트 및 원숭이에서는 HDL에 영향을 미치지 않음을 알았다. 스타틴을 LDL을 감소시키고, HDL에는 영향을 주거나 주지 않을 수도 있다.
추가로, 프로부콜의 모노에스테르류, 특히 프로부콜의 모노숙신산 에스테르(이하, MSE라고 함)은 TNF-유도 VCAM-1 및 ICAM-1의 유전자 발현을 선택적으로 저해하지만, 사람의 대동맥 내피 세포에서는 ICAM-1를 저해하지 않는다. MSE는 NF-kB 활성화에는 영향이 없다. 본명세서에서 MSE는 프로부콜의 모노에스테르류의 예로서 사용된다. MSE의 예시적인 사용은 단지 검토의 편의만을 위한 것이며 본발명의 범위를 이에 한정하려는 의도는 아니다.
프로부콜 모노에스테르류, 특히 프로부콜 모노숙신산 에스테르가 내피세포 표면부착 분자인 VCAM-1의 유도된 발현을 막는다는 발견에 비추어, 이들은 VCAM-1에 의한 매개성 질환, 예컨대, VCAM-1에 의해 매개되는 비심장혈관성 염증성 질환뿐만 아니라, 아테롬성 동맥경화증, 후-혈관형성(post-angioplasty) 재협착증, 관상동맥질환, 협심증, 및 다른 심장혈관질환의 치료에 유용하다. 상기 화합물은 또한 심장 이식 거부의 치료에도 사용된다.
본명세서에서 언급한 상기 화합물은 심장혈관질환의 주요치료 및 보조적 의학치료 모두에 유용하다. 상기 화합물은 예를 들면, 아테롬성 동맥경화증, 후-혈관형성 재협착증, 광상동맥 질환 및 협심증을 포함하는 관상동맥질환상태의 우선적 치료에 유용하다. 상기 화합물은 수술이나 혈관형성법으로는 치료할 수 없는 작은 혈관의 치료 또는 수술을 선택할 수 없는 다른 혈관질환에 유용하다. 상기 화합물은 또한 혈관소생치료법에 앞서 환자를 안정화하는데 사용될 수 있다.
적절히 사용될 때, 본명세서에서 기술한 본발명은 새로운 손상부가 전개되거나 이미 확립된 손상부가 악화되는 것을 방지함으로써 의학적으로 아테롬성 동맥경화증을 "치료"하는 가능성을 제공한다.
또다른 일례에서, 본명세서에서 언급한 화합물은 VCAM-1에 의해 매개되는 염증성 피부 질환, 특히 VCAM-1에 의해 매개되는 사람의내피 질병, 예컨대 천식, 건선, 습진성 피부염, 카포시 육종, 다발성 경화증 그이외에 평활근세포의 증식성 질환을 포함하나 이에 한정되지 않는 질병의 치료에 사용될 수 있다.
또다른 일례에서, 상기 화합물은 단핵 백혈구가 매개하는 항-염증 조건을 치료하기 위해서 선택될 수도 있다.
본 발명은 유효량의 프로부콜 에스테르를 투여하는 것으로 이루어지는, VCAM-1를 억제, 아테롬성 동맥경화증을 포함하는 심장혈관 및 염증성 질환의 치료를 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.
도 1은 HAEC(대동맥내피세포) 세포에서 VCAM-1의 발현에 대한 2.5μM,5μM,10μM, 100μM양의 프로부콜 모노숙신산 에스테르(MSE)와 프로부콜의 효과 비교를 나타내는 막대 그래프이다.
도 2는 HAEC 세포에서 ICAM-1의 발현에 대한 2.5μM,5μM,10μM, 100μM양의 프로부콜 모노숙신산 에스테르(MSE)와 프로부콜의 효과 비교를 나타내는 막대 그래프이다.
도 3은 사람의 HAEC에서 MCP-1에 대한 50μM의 프로부콜 및 TNF과, 10μM의 프로부콜의 모노숙신산 에스테르(MSE)의 효과를 비교한 막대 그래프이다.
도 4는 HAEC세포에서 유전자 발현에 대한 MSE(10μM 및 25μM)와 프로부콜 (50μM)의 효과를 나타낸다.
도 5는 지질 섭취 토끼에서 콜레스테롤 수준에 대한 MSE와 프로부콜의 효과를 나타내는 막대그래프이다.
도 6은 3주 투여후에 토끼의 혈장에서 MSE와 프로부콜의 농도비교를 나타내는 막대 그래프이다.
도 7은 6주후에 과콜레스테롤혈증 토끼 모델에 잇어서 전체 혈청 콜레스테롤에 대한 MSE의 영향을 나타내는 그래프이다.
도 8은 6주후에 지질 섭취 토끼에 있어서, 전체 콜레스테롤, LDLc, VLDLc, ILDLc, HDLc 및 TG에 대한 MSE의 영향을 나타내는 막대 그래프이다.
도 9는 지질 섭취 토끼에 있어서, MSE로 치료한 것과 치료하지 않은 경우에 손상된 대동맥 면적의 퍼세트을 나타내는 그래프이다.
도 10은 치료후 날짜 경과의 함수로 나타낸 MSE (마이크로몰)의 혈장 수준의 그래프이다.
도 11은 대조구와 MSE(mg/ml)를 경구 투여한 후 2주후에 ApoE-KO 마우스에서의 전체 콜레스테롤, VLDL, IDL, LDL, HDL, 및 트리글리세라이드의 막대 그래프이다.
도 12는 과콜레스테롤혈증 원숭이에 있어서, MSE의 투여동안 및 투여후에 경과 날짜에 따라 낮아진 혈청 LDL수준을 나타내는 그래프이다.
도 13은 과콜레스테롤혈증 원숭이에 있어서, 혈청 LDL에 대한 MSE의 영향을 나타내는 막대 그래프이다.
도 14는 임의단위로 전체 단백질, 칼슘, 포스페이트, 글루코스, 번, 및 콜레스테롤에 대한 MSE 1000mg/kd/d의 경구투여 대 대조구의 2주동안의 래트에서 효과를 나타내는 막대 그래프이다.
도 15는 임의단위로 알부민, 크레아틴, 요산, 및 전체 빌리루빈에 대한 MSE 1000mg/kd/d의 경구투여 대 대조구의 2주동안의 래트에서 효과를 나타내는 막대 그래프이다.
정의
본명세서에서 사용된 "프로부콜 모노에스테르"는 (i) 예컨대 카르복시산 에스테르류 및 디카르복시산 에스테르류 및 이들의 염등으로 미국특허 제 5,262,439호에 기재된 모든 프로부콜의 모노에스테르를 포함하며; (ii)프로부콜보다 수용성이 크고, 본명세서에서 상술하는 바와 같이 혈장 콜레스테롤을 감소시키고 LDL을 낮추고 VCAM-1의 발현을 저해하는 모든 프로부콜의 모노에스테르를 포함한다. 일례에서, 프로부콜 모노에스테르는 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 수베르산, 세바스산, 아젤라산 및 말렌산 에스테르를 포함하나 이에 한정되지 않는 디카르복시산 에스테르을 포함한다. 또다른 일례에서, 상기 에스테르 그룹은 포화 및 불포화된 디카르복시산 및 이들의 염, 아미노 카르복시산 및 이들의 염, 알데히드를 포함하는 카르복시산 및 이들의 염, 아민그룹, 아민그룹의 염, 아미드 그룹, 알데히드 그룹 및 이들의 염을 포함하나 이에 한정되지 않으며, 프로부콜에 비해 상기 화합물의 용해도를 증가시키는 작용부분을 포함한다. 또다른 예에서, 상기 에스테르는 다음으로 이루어지는 군에서 선택되는 작용부분을 가진다: 술폰산, 술폰산 에스테르, 인산, 인산에스테르, 시클릭 포스페이트, 폴리히드록시알킬그룹, 카르보하이드레이트 그룹, C(O)-스페이서-SO3H (여기서, 스페이서는 -(CH2)n-, -(CH2)n-CO-, -(CH2)n-N-, -(CH2)n-O-, -(CH2)n-S-, -(CH2O)-, -(OCH2)-, -(SCH2)-, -(CH2S)-, (아릴-O-)-, -(O-아릴)-, -(O-알킬)-, -(알킬-O)-; n은 0, 1,2,3,4,5,6,7,8,9, 또는 10임; C(O)-스페이서-SO3HM (여기서, M은 소디움 또는 포타슘과 같은 약리적으로 허용가능한 염의 형성에 사용된 금속임), C(O)-스페이서-PO3H2, C(O)-스페이서-PO3M2, C(O)-스페이서-PO3HM, C(O)-스페이서-PO4H, C(O)-스페이서-PO4M,SO3M, -PO3H2,-PO3M2, -PO3HM, 시클릭 포스페이트, 폴리히드록시알킬, 카르보하이드레이트 그룹, C(O)-스페이서-[O(C1-3알킬)p]n (여기서, n은 상기에서 정의된 것과 동일하고, p는 1,2, 또는 3임), -[O(C1-3알킬)p]n, 카르복시 저급 알킬, 저급 알킬카르보닐 저급 알킬, N,N-디알킬 아미노 저급 알킬, 피리딜 저급 알킬, 이미다졸릴 저급 알킬, 모르폴리닐 저급 알킬, 피롤리디닐 저급 알킬, 티아졸리닐 저급 알킬, 피페리디닐 저급 알킬, 모르폴리닐 저급 히드록시알킬, N-피릴, 피페라지닐 저급 알킬, N-알킬 피페라지닐 저급 알킬, 트리아졸릴 저급 알킬, 테트라졸릴 저급 알킬, 테트라졸릴아미노 저급 알킬, 또는 티아졸릴 저급 알킬.
"약리적으로 허용가능한 유도체"라 함은 수용체에 투여시 직접적 또는 간접적으로 모 화합물(parent compound)를 제공할 수 있거나 그러한 활성을 나타내는 활성화합물의 유도체를 말한다.
"생리적으로 절단가능한 이탈기"이라 함은 이 그룹이 부착된 분자로부터 생체내(in vivo)에서 절단가능한 부분을 말하며, 유기 또는 무기 음이온, 약리적으로 허용가능한 양이온, 아실(아세틸, 프로피오닐, 및 부티릴과 같은 (알킬)C(O)를 포함하나 이에 한정되는 것은 아님), 알킬, 포스페이트, 설페이트 및 설포네이트를 포함한다.
아테롬성 동맥경화증과 다른 심장혈관 및 염증질환의 치료용으로는, 영향받는 자리로 위치하기에 적합한 친지성(lipophlicity)을 갖는 프로부콜 모노에스테르를 선택해야 한다. 상기 화합물은 지방 축적소와 같은 낮은 전환율을 갖는 영역으로 분획화되어서는 안된다. 심장혈관질환의 치료를 위한 바람직한 일례에서, 상기 화합물의 약동역학은 중혈성 심장마비나 신부전증에 의해서 크게 영향받아서는 안된다.
상기 활성 화합물 또는 이들의 혼합물을 경구로 및 정맥으로를 포함하는 전신으로 또는 경피로를 포함하는 국소적인 방법등을 포함하나 이에 한정되지 않는, 적절한 방법으로 투여한다. 일반적인 범위의 투여량은 이틀에 한번 내지 하루에 2회내지 수회의 범위에 이르는 투여량 계획에 따라서 0.1-500mg/kg체중일 것이다. 투여기간은 단지 한번 투여하거나, 2 내지 6 개월 코스에 걸쳐서 주어진 1일 투여량을 하루에 1회 내지 2회 투여할 수 있다.
심장혈관의 치료에 있어서, 또한 관상동맥이나 다른 동맥의 혈관형성술대신에 또는 이에 이어서 살포 풍선 카테터(perfusion balloon catheter)를 사용하여 혈관벽에 상기 화합물을 직접 투여할 수도 있다. 예로서, 상기 화합물을 1-500mM 또는 상기 화합물의 혼합므로 포함하는 생리적으로 허용가능한 용액을 2-5mL을 1-5 대기압하에서 투여할 수 있다. 그런후에, 이후의 6개월동안의 코스에 걸쳐서 재협착증의 위험이 최대인 동안, 상기 활성성분을 다른 적절한 경로로 투여량 계획에 따라 투여할 수 있다.
상기 화합물의 상대적으로 단시간 치료는 혈관형성술이나 외과적 수술로 치료할 수 없는 관상동맥 질환손상의 "수축(shrinkage)"을 야기하는데 사용된다. 단기간 치료의 비제한적인 예는 2-6개월동안 0.5-500 mg/kg체중 범위의 투여량을 이틀에 1회 내지 매일 3회씩 간격으로 투여할 수 있다.
장기간 치료는 위험이 높은 환자에 있어서 진전된 손상의 전개를 방지하기 위해서 사용된다. 장기간 치료는 수년동안 0.5-500 mg/kg체중 범위의 투여량을 이틀에 1회 내지 매일 3회씩 간격으로 투여할 수 있다.
또한, 임상적으로 중요한 재협착증을 초래할 수 있는 비정상적인 증식성 및 염증성 반응을 제거하거나 감소시키기 위한 수단으로서 관상동맥 혈관형성술의 바로직전이나 후에 상기 활성 화합물을 투여할 수 있다.
아스피린과 같은 혈소판 응집 저해제; 쿠마딘과 같은 항혈전증제; 바라파밀, 딜티아젠 및 니페디핀과 같은 칼슘 채널 차단제; 캅토프릴 및 엔알로프릴과같은 앤지오텐신 전환효소(ACE); 및 프로판알올, 테르부탈올 및 라베탈올과 같은 베타-차단제를 포함하는 심장혈관 질환의 치료에 사용되는 다른 약물과 함께 상기 활성화합물을 투여할 수도 있다. 또한 상기 화합물을 이부프로펜, 인도메타신, 페노프로펜, 메펜아민산, 플루펜아민산, 설리다크와 같은 비스테로이성 항염증제와 함께 투여할 수도 있다. 상기 화합물을 또한 코르티코스테로이드와 함께 투여할 수도 있다.
피하에 이식된 펠렛(150mg/kg/일을 방출하는 펠렛)을 이용하여 투여되는 MSE는 마우스 모델의 폐에서 VCAM-1과 MCP-1의 LPS-유도 발현을 차단한다.
6주동안 경구로 투여된 MSE(150mg/kg/일)는 뉴질랜드 화이트 래빗 모델에서 전체 혈장의 ApO-B와 HDL 콜레스테롤의 수준을 저하시킨다. 혈장 콜레스테롤에 대한 상기 효과에 아테롬성 동맥경화증 손상 형성, 매크로파지 축적 및 VCAM-1 발현을 뚜렷한 저해가 수반된다.
2주간 MSE의 경구투여로 콜레스테롤 섭취 C57 블랙과 apo-E-녹아웃 마우스 무델에서 HDL에는 영향을 주지않으면서 apo-B함유 지질단백질을 선택적으로 저하시킨다. 과콜레스테롤혈증을 갖는 시노몰거스(cynomolgous) 원숭이 모델에서 2주간 MSE의 경구투여로 전체 혈장 및 LDL콜레스테롤을 저하시키나 HDL에는 영향이 없었다.
박테리아 에임즈 테스트(Ames test)결과, MSE는 돌연변이제가 아니다. 2주간 래트에게 1000/mg/kg/의 MSE를 경구 투여한 결과 사망도 없고 혈청 전해질 및 적혈구 용적율(hematocrit)수치에도 영향이 없었다. 혈청 LDH, 알칼라인 포스파타제, SGOT 및 SGPT의 상승이 관찰되나, 비치료 군과 통계학적으로 다르지 않으며 간의 형태나 조직생리적 변화도 수반되지 않았다.
염증성 피부 질환의 치료를 위한 국소 적용을 위해서, 부착된 자리에서 충분한 치료적 효과가 나타나기에 충분한 양으로 피부에 의해 흡수되도록 선택된 화합물을 제제화하여야 한다. 프로부콜 모노에스테르는 생리적으로 허용가능해야 한다. 일반적으로, 적어도 치료지수가 2, 바람직하게는 적어도 5 또는 10인 화합물이 허용가능하다. 상기 치료지수는 EC50/IC50으로 정의되며, 여기서 EC50은 VCAM-1의 발현을 50% 저해시키는 상기 화합물의 농도이고 IC50은 표적 세포의 50%에 독성인 화합물의 농도를 의미한다. 본분야의 당업자에게 알려진 것과 같이, 직접적인 세포수 측정, 트립판 블루 배제, 또는 3H-티미딘 포함과 같은 다양한 대사 활성도의 연구 등을 사용하여 세포 독성을 측정할 수 있다.
본 발명은 추가로 다음의 실시예에 의해서 설명되며, MSE는 모델 화합물로서 사용된 것이다. 이것은 단지 예시로서 제공되는 것이며 본발명의 범위를 이에 한정하려는 의도는 아니다. 본명세서에서 정의된 다른 프로부콜 모노에스테르도 심장혈관질환과 염증성 질병을 치료하기 위하여 실질적으로 비슷한 방식으로 사용될 수 있다.
실시예 1: 사람 동맥 내피 세포에서 VCAM-1의 발현
도 1은 생채외 사람 동맥 내피 세포에서 TNF만으로 유도된 VCAM-1의 발현에 대한 2.5μM,5μM,10μM,100μM양의 프로부콜 모노숙신산 에스테르(MSE)와 프로부콜의 효과 비교를 나타내는 막대 그래프이다. 조직배양 인큐베이터에서 37℃에서 세포배양 배지에서 16시간동안 상기 세포를 배양하였다. 16시간후에, 상기세포를 세척하고 VCAM-1에 대한 항체와 함께 배양하였다. VCAM-1 항체에 결합된 호스래디쉬 퍼옥시다제가 컨주게이트된 항체을 사용하는 색깔 측정 ELISA분석법으로 상기 세포에 결합된 항체의 양을 결정하였다. 나타낸 바와 같이, 상기와 같은 조건하에서 MSE는 VCAM-1의 발현을 저해하였으나, 프로부콜은 VCAM에 대한 적합한 효과를 가지고 있지 않는다.
실시예 2: 사람의 동맥 내피 세포에서 ICAM-1의 발현
도 2는 생채외 사람 동맥 내피 세포에서 TNF만으로 유도된 ICAM-1의 발현에 대한 2.5μM,5μM,10μM,100μM양의 프로부콜 모노숙신산 에스테르(MSE)와 프로부콜의 효과 비교를 나타내는 막대 그래프이다. 조직배양 인큐베이터에서 37℃에서 세포배양 배지에서 16시간동안 상기 세포를 배양하였다. 16시간후에, 상기세포를 세척하고 VCAM-1에 대한 항체와 함께 배양하였다. ICAM-1 항체에 결합된 호스래디쉬 퍼옥시다제가 컨주게이트된 항체을 사용하는 색깔 측정 ELISA분석법으로 상기 세포에 결합된 항체의 양을 결정하였다. 나타낸 바와 같이, 상기와 같은 조건하에서 MSE는 ICAM의 발현에만 약간의 효과가 있고 프로부콜은 ICAM에 대한 적합한 효과를 가지고 있지 않았다.
실시예 3: 사람의 동맥 내피 세포에서 MCP-1의 발현
도 3 사람의 HAEC에서 MCP-1에 대한 50μM의 프로부콜 및 TNF과, 10μM의 프로부콜의 모노숙신산 에스테르(MSE)의 효과를 비교한 막대 그래프이다. 1시간동안 MCP-1단독으로나 10 마이크로몰의 MSE와 함께 상기 세포를 처리하였다. 상기 세포배양배지를 수화하여 색깔에 기초한 ELISA분석법을 사용하여 MCP-1의 양을 정량화하는데 사용하였다. 예시된 바와 같이, 프로부콜 모노에스테르는 프로부콜 자체보다 큰 정도로 MCP-1의 발현을 저해하였다. MCP-1은 아테롬성 동맥경화증 손상으로 모노사이트를 가져오는 화학적 유인제 단백질이다.
실시예 4: 생체외 사람 동맥 내피 세포(HAEC)에서 유전자 발현에 미치는 프로부콜 모노숙신산 에스테르의 영향
도 4는 LPS로 처리한 ApoE녹아웃 마우스의 폐에서 분리된 RNA로부터 VCAM-1및 MCP-1 유전자 발현의 노던 블랏 분석이다. 마우스를 MSE, 프로부콜 및 위약을 90일간 400mg을 방출하는 피하펠렛으로 투여하였다. 1주일후에, 1mg/kg의 LPS을 내복막으로 이들을 자극하였다. 2시간후에, 상기 동물을 희생하여 RNA 분석을 위하여 페를 냉동하였다. 변성된 1.0% 아가로스 겔 전기영동하고, 나일론 막으로 전이하고 마우스 JE-특이적 32P라벨된 cDNA 프로브로서 혼성화하여 상기 RNA를 크기로 분별하였다. 이어서 상기 막을 벗기고 마우스 VCAM-1 특이적 cDNA로 혼성화한후에, 베타-액틴 특이적 cDNA 프로브와 혼성화하였다.
실시예 5: 지질 섭취 토끼의 혈장에서 콜레스테롤에 미치는 프로부콜 모노숙신산 에스테르의 효과
도 5는 지질 섭취 토끼에서 전체 콜레스테롤 및 지질단백질 콜레스테롤 수준에 대한 MSE와 프로부콜의 효과를 나타내는 막대그래프이다. 토끼를 0.5% wt/wtㅡNSE 또는 프로부콜을 함유하는 고지방함유 음식(chow)(0.5% 콜레스테롤 및 3% 코코넛 오일)을 3주간 섭취시켰다. 대조 동물에게는 약물을 첨가하지 않은 상기 음식과 동일한 것을 섭취시켰다. 빠른 상 액체 크로마토그래피로서 전체 혈장으로부터 지질단백질을 분리하고 콜레스테롤 함량을 분석하였다. MSE는 결과적으로 지질단백질 부분에 있어서 통계적으로 상당한 감소를 나타냈으나 프로부콜은 단지 HDL콜레스테롤만을 감소시켰다.(p〈0.05)
실시예 6: 3주간 고콜레스테롤 식이를 섭취한 토끼의 혈장에서 프로부콜과 MSE 약물수준의 효과를 비교
3주간 0.5% wt/wt 농도로 고지방함유 식이(0.5%의 콜레스테롤과 3%의 코코넛 오일)로 토끼에게 MSE와 프로부콜을 섭취시켰다. 상기 약물을 혈장으로부터 추출하고 고압액체 크로마토그래피로 분석하였다. 상기 실시예에서 나타낸 것과 같이 상기 화합물들이 혈장 콜레스테롤과 지질단백질 수준에 미치는 영향이 상당히 다른그는 하지만, 나타낸 바와 같이 프로부콜과 MSE의 수준은 유사하였다.
실시예 7: NF-kB 활성화에 대한 MSE의 효과
1시간, 2시간, 또는 4시간중 어느 하나의 기간동안, TNF 단독으로나 25 마이크로몰의 MSE 또는 PDTC와 함께 사람의 동맥 내피 세포를 처리하였다. 상기 세포를 세척하고 핵추출물을 준비하여 VCAM-1 프로모터 프로브로 겔이동분석을 수행하였다. MSE는 NF-kB의 활성화에 영향이 없으나 PDTC는 NF-kB의 활성화를 저해하였다.
실시예 8: 콜레스테롤 섭취 토끼에서 콜레스테롤 수준에 대한 6주후에 MSE의 효과
고지방 및 고콜레스테롤(0.5%) 식이를 단독으로 또는 0.5% wt/wt의 MSE 또는 프로부콜을 6주간 약 150mg/kg/일로 뉴질랜드 화이트 토끼에 섭취시켰다. 도 8은 6주후에 지질 섭취 토끼에 있어서, 전체 콜레스테롤, LDLc, VLDLc, ILDLc, HDLc 및 TG에 대한 MSE의 영향을 나타내는 막대 그래프이다. 6주후에, 빠른 상 액체 크로마토그래피로 전체 혈장으로부터 지질단백질 부분을 분리하고 콜레스테롤 및 트리글리세라이드 함량을 분석하였다. 실시예 8에서 나타낸 바와 같이, VLDL 및 IDL에 잇어서 콜레스테롤뿐만 아니라 전체 콜레스테롤을 프로부콜보다는 MSE의 처리가 더욱 저하시켰다.
실시예 9: 고콜레스테롤혈증 토끼에서 아테롬성 동맥경화증의 진전에대한 MSE의 효과
실시예 8에서 기술한 토끼를 희생하여 동맥을 얻었다. 상기 동맥을 수단-4로 염상하여 염색된 정도를 분석하였다. 도 9는 지질 섭취 토끼에 있어서, MSE로 치료한 것과 치료하지 않은 경우에 손상된 대동맥 면적의 퍼세트을 나타내는 그래프이다. MSE를 처리한 상기 토끼의 동맥은 훨씬 덜 염색되었으며, 이는 프로부콜 모노숙신상 에트테를로 처리한 것에서 아테롬성 동맥 경화증의 감소를 나타낸다.
VCAM-1 또는 Ram-11 항원에 대한 항체를 사용하여 매크로파지 축적이나 VCAM-1 발현에 대해 상기 동맥의 단면을 면역 염색하였다. MSE처리는 VCAM-1 발현과 매크로파지 축적을 뚜렷이 감소시켰다(즉 약 75%이상). 비슷한 실험에서, 동일한 투여량의 프로부콜은 훨씬 덜 효과적이었다(VCAM-1 발현과 매크로파지 축적이 25%보다 적게 감소되었다).
실시예 10: 과콜레스테롤혈증을 갖는 원숭이에서 MSE가 LDL을 가역적으로 감소시켰다.
MSE를 처리하기 전에 고지방 및 고콜레스테콜 식이를 섭취시켜 시노몰거스 원숭이를 과콜레스테롤혈증으로 만들었다. 그런후에, 상기 원숭이에게 경구로 2주간 MSE(100mg/kg/일)를 투여하였다. 이기간동아 원숭이에서 혈청 LDL 콜레스테롤 퍼세트가 4 내지 60% 만큼 감소하였다. 약물의 투여를 종료하고 29일째 혈청 콜레스테롤을 점검하였다. 상기 콜레스테롤 수치는 처리하기전 수준으로 회복되었고 이를 유지하였다.
실시예 11
도 10은 치료후 날짜 경과의 함수로 나타낸 MSE (마이크로몰)의 혈장 수준의 그래프이다. 나타낸 바와 같이, MSE의 혈장 수준은 꽤 일정하게 유지되었다.
실시예 12
도 11은 mg/ml단위로 대조구와 MSE(150mg/kg/일)를 경구 투여한 후 2주후에 ApoE-KO 마우스에서의 전체 콜레스테롤, VLDL, IDL, LDL, HDL, 및 트리글리세라이드의 막대 그래프이다.
실시예 13
도 12는 과콜레스테롤혈증 원숭이에 있어서, MSE의 투여동안 및 투여후에 경과 날짜에 따라 낮아진 혈청 LDL수준을 나타내는 그래프이다.
실시예 14
도 13은 과콜레스테롤혈증 원숭이에 있어서, 혈청 LDL에 대한 MSE의 영향을 나타내는 막대 그래프이다.
실시예 15
도 14는 임의단위로 전체 단백질, 칼슘, 포스페이트, 글루코스, 번, 및 콜레스테롤에 대한 MSE 1000mg/kd/d의 경구투여 대 대조구의 2주동안의 래트에서 효과를 나타내는 막대 그래프이다.
실시예 16
도 15는 임의단위로 알부민, 크레아틴, 요산, 및 전체 빌리루빈에 대한 MSE 1000mg/kd/d의 경구투여 대 대조구의 2주동안의 래트에서 효과를 나타내는 막대 그래프이다.
전체 콜레스테롤과 LDL의 효과면에서, 마우스 대 토끼와 원숭이에서 MSE 및 프로부콜의 효과에 상이가 있음을 주목할 것이다. MSE는 마우스에 비해서 토끼 및 원숭이에서 콜레스테롤과 LDL 모두에 대해서 감소효과가 더 크다. MSE는 마우스에서, 프로부콜과 동일한 효과, 즉 최소의 효과를 갖는 것 같으며, 어쨋든 이들 두 인자에 영향을 가진다. 그러나, MSE는 모든 테스트 종에서 VCAM-1의 발현을 저해한다.
약리적 조성물
VCAM-1에 의해 매개되는 심장혈간질환 및 염증성 상태본명세서에 기술한 어떠한 질병을 가진 사람, 말, 고양이, 소 및 다른 동물들, 특히 포유동물에게 유효량의 상기 기술한 화합물을 하나이상 또는 허용가능한 유도체 또는 이들의 염을 약리적으로 허용가능한 담체나 희석제로 하여 투여함으로써 이러한 질병을 치료할 수 있다. 활성물질을 적합한 경로, 예를 들면 경구, 비경구, 경피, 정맥, 피하, 또는 국소적으로 투여할 수 있다.
본명세서에서 기술된 대로, 약리적으로 허용되는 염 또는 복합체라는 용어는 상기 기술한 화합물의 바람직한 생물학적 활성을 보유하고 바람직하지 못한 독성 효과가 최소로 나타나는 염류 또는 복합체들을 의미한다. 그러한 염류의 비제한적인 에로는 (a)무기산(예, 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산 등)으로 형성된 산첨가 염류, 및 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말르산, 아스코르브산, 벤조산, 탄산, 파모산, 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌술폰산, 나프탈렌디술폰산, 및 폴리갈락트론산과 같은 유기산으로 형성된 산첨가 염류; (b) 아연, 칼슘, 비스무쓰, 바륨, 마그네슘, 알루미늄, 구리, 코발트, 니켈, 카드뮴, 소디움, 포타슘, 기타등등과 같은 다가 금속양이온염기으로 형성된 염기첨가 염류, 또는 N,N-디벤질에틸렌-디아민, D-글루코사민, 암모늄, 테트라에틸아모늄, 또는 에틸렌디아민과 같은 유기 양이온으로 형성된 염기첨가 염류; 또는 (c)(a)와 (b)의 혼합물(예, 아연 탄네이트 염류, 기타등등).
약리적으로 허용가능한 담체 또는 희석제에, 치료대상 환자에게 심각한 독성효과를 나타내지 않으면서치료적으로 유효한 양을 환자에게 전달하기에 충분한 양으로 활성화합물을 포함한다. 상술한 모든 조건에 대한 활성성분의 바람직한 투여량은 하루에 약 0.1-500 mg/kg, 바람직하게는 약 1-100 mg/kg범위이다. 전달될 모화합물의 중량에 기초하여, 약리적으로 허용가능한 유도체의 유효투여량의 범위를 결정할 수 있다. 만약 상기 유도체가 그자체로 활성을 나타내면, 상기 유도체의 중량을 사용하거나 본기술분야의 전문가에게 알려진 다른 수단으로 유효 투여량을 추정할 수 있다.
전신투여를 위해서, 단위 투여량형태당 활성성분을 1-3000mg, 바람직하게는 5-500mg를 포함하는 것을 포함하나 이에 한정되지 않는 것과 같은 어떠한 적절한 단위투여량 형태로 상기 화합물을 편리하게 투여할 수 있다. 25-250 mg의 경구 투여량이 편리하다. 약 0.1-100 mM, 바람직하게는 1-10mM인 활성성분의 최고 혈장 농도를 달성하도록 상기 활성성분을 투여할 수 있다. 예를 들면, 임의로 식염수, 또는 수용성 매질에서 활성성분의 제제 또는 용액을 정맥 주사로, 또는 활성성분의 큰 알약으로서 투여할 수 있다.
약물 조성물에서 상기 활성화합물의 농도는 흡수, 분배, 불활성화, 및 약물의 분비속도, 그이외에 본기술분야의 전문가에게 알려진 다른 인자에 의존적일 것이다. 또한 투여량 수치는 치료할 조건의 심각성에 따라 다양함을 주목해야 한다. 추가로, 어떤 특별한 대상에 있어서는, 각 개인의 필요 및 조성물을 투여하거나 이를 관리하는 사람의 전문적인 판단에 따라서 시간동안 특수한 투여량 요법을 맞추어야 하며, 본명세서에서 제시한 농도범위는 단지 모범적인 예시로서 제공된 것이며 청구된 조성물의 실례와 범위에 한정하려는 의도는 아닌 것으로 이해되어야 할 것이다. 한번만 활성성분을 투여할 수 있고, 또한 다양한 시간간격으로 다수의 더 적은 투여량으로 분리하여 투여할 수 있다.
일반적으로 경구 조성물은 안정한 희석제 또는 먹을 수 있는 담체를 포함할 수 있을 것이다. 그들은 또한 젤라틴 캡슐에 포함되거나 압축하여 정제로 제조할 수도 있다. 경구 치료투여를 위해서는, 활성성분을 부형제내로 병합시키거나 정제, 트로치(troches), 또는 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 약리적으로 양립되는 결합제, 및/또는 부형제 물질을 상기 조성물의 일부로 포함할 수 있다.
정제, 알약, 캡슐, 트로치, 기타 등등은 다음의 성분 또는 유사한 성질을 갖는 화합물중 어느 것을 포함할 수 있다: 미세결정 셀룰로스, 검 트래거캔스 또는 젤라틴과 같은 결합제; 녹말 또는 락토스와 같은 부형제; 알긴산, 프리모겔(Primogel) 또는 옥수수 녹말과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로테스(Sterotes)와 같은 윤활제; 콜로이드성 실리콘 디옥시드와 같은 활택제; 수크로스 또는 사카린과 같은 감미제; 또는 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지향과 같은 향료. 단위 투여량형태가 캡슐인 경우에, 이는 상기 종류의 물질에 더하여 지방산 오일과 같은 액체 담체를 포함할 수 있다. 또한, 단위투여량 형태는 투여량 단위의 물질적 형태를 변화시킬 수 있는 다른 다양한 물질, 예컨대 슈가코팅, 셀락, 또는 다른 장내작용제를 포함할 수 있다.
활성화합물 또는 약리적으로 허용되는 이들의 염 또는 유도체를 물약, 현탁물, 시럽, 웨이퍼, 츄잉검, 기타등등과 같은 성분과 같이 투여할 수 있다. 시럽은 활성성분에 더하여 감미제로서 슈가 및 보존제, 염료 및 착색제 및 향료를 포함할 수 있다.
활성화합물 또는 약리적으로 허용되는 이들의 유도체 또는 염과 함께, 바람직한 작용을 저해하지 않는 다른 활성성분, 또는 바람직한 작용을 보충하는 다른 활성성분, 예컨대 항생물질, 항균제, 항염증제, 또는 항바이러스 화합물를 투여할 수 있다. 활성성분과 함께, 프로부콜 및 니코틴산과 같은 리피드저하제; 아스피린과 같은 혈소판 응집 저해제; 쿠마딘과 같은 항혈전증제; 바라파밀, 딜티아젠 및 니페디핀과 같은 칼슘 채널 차단제; 캅토프릴 및 엔알로프릴과같은 앤지오텐신 전환효소(ACE); 및 프로판알올, 테르부탈올 및 라베탈올과 같은 베타-차단제를 투여할 수 있다. 또한 상기 화합물을 이부프로펜, 인도메타신, 페노프로펜, 메펜아민산, 플루펜아민산, 설리다크와 같은 비스테로이성 항염증제와 함께 투여할 수도 있다. 상기 화합물을 또한 코르티코스테로이드와 함께 투여할 수도 있다.
비경구, 경피, 피하, 또는 국소적용용 용액 또는 현탁액은 다음의 성분을 포함할 수 있다: 주사용 물, 식염요액, 비휘발성 오일(fixed oil), 폴리에틸렌 글리콜류, 그리세린, 프로필렌 글리콜, 또는 다른 합성 용매와 같은 멸균 희석제; 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤과 같은 항박테리아제; 아스코르브산 또는 소디움 바이설피트(bisulfite)와 같은 항산화제; 에틸렌디아민테트라아세트산과 같은 킬레이팅제; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충액; 및 소디움 글로라이드 또는 덱스트로스와 같은 삼투압 조절제. 비경구 제제를 앰플, 1회용 주사기 또는 유리나 플라스틱으로 제조된 다투여 바이럴에 포함시킬 수 있다.
국소적용에 적합한 운반체나 담체는 알려져 있으며, 로션, 현탁액, 연고, 크림, 겔, 팅크(tincture), 스프레이, 분말, 풀형태, 서방형 경피 패치, 천식을 위한 에어로졸, 및 직장의, 협막의, 코의 또는 구강의 점막에 사용하기 위한 좌약형태를 포함한다.
국소 조성물을 준비하는데 농후제, 완화제, 및 안정화제를 사용할 수도 있다. 농후제의 예로는 페트로락탐, 비스왁스, 잔탄검, 또는 폴리에틸렐 글리콜가 잇으며, 습윤제의 예로는 소르비톨이 있으며, 미네랄오일, 라놀린 및 이의 유도체, 또는 스쿠알렌과 같은 완화제가 있다. 다수의 용액과 연고는 시판되고 있다.
점막 표면에 국소적 효과를 위해 적용되는 국소제제의 맛을 향상시키기 위해서 천연 또는 합성 향료 또는 감지제를 첨가할 수도 있다. 특히 구강점막 표면에 적용하기 위해 고안된 제제의 경우에 안정한 염료 또는 착색제를 첨가할 수 있다.
빠른 방출에 대해 화합물을 보호하는 담체, 예컨대 이식체, 및 마이크로캡슐화 전달시스템을 포함하는 조절방출 제제와 함께 활성화합물을 제조할 수 있다. 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리언하이드라이드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산과 같은 생분해성, 생적합성 폴리머을 사용할 수 있다. 그러한 제제를 제조하는 많은 방법이 특허되어 있거나 본기술분야의 전문가에게 알려져 있다.
정맥으로 투여하는 경우에, 바람직한 담체는 생리식염수 또는 포스페이트 완충액 식염수(PBS)이다. 또한, 경피패치로 활성화합물을 투여할 수도 있다. 경피패치를 제조하는 방법은 본기술분야의 전문가에게 잘 알려져 있다. 예를 들면, Brown, L., and Langer, R., Transdermal Delivery of Drugs, Annual Reveiw of Medicine, 39:221-229 (1988)을 참조하라. (이 문헌은 본명세서에 참고문헌으로 병합하였음)
또다른 일례에서, 몸에서 빠르게 제거되는 것을 방지하는 담체와 함께, 예컨대 이식체 및 마이크로캡슐화 전달 시스템과 같은 조절방출 제제로 활성성분을 제조할 수 있다. 에틸렌비닐아세테이트, 폴리안하이드라이드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산과 같은 생분해성, 생적합성 폴리머를 사용할 수도 있다. 또한 상기 물질들을 Alza Corporation 및 Nova Pharmaceuticals, Inc로부터 구입할 수 있다. 리포좀성 현탁액도 또한 약리적으로 허용가능한 담체일 수 있다. 이들은 본기술분야의 전문가에게 알려진 방법, 예컨대 미국특허 제 4,522,811 (본명세서에 참고문헌으로 병합됨)에 기재된 대로 제조할 수 있다. 예를 들면, 적합한 리피드(예컨대, 스테로일 포스파티딜 에탄올아민, 스테아로일 포스파티딜 콜린, 아라카도일 포스파티딜 콜린 및 콜레스테롤 등)를 무기용매에 용해시킨후, 증발시켜 용기표면에 건조된 얇은 층의 리피드로서 리포좀 제제를 제조할 수 있다. 그런후에, 활성화합물, 또는 그의 모노포스페이트, 디포스페이트, 및/또는 트리포스페이트 유도체의 수용액을 용기에 넣느다. 용기를 손으로 흔들어 리피드물질이 용기의 옆면에 없도록 함으로써 리포좀 현탁액을 제조한다.
본발명의 변형이나 다양화는 상술한 것으로부터 본기술분야의 전문가에게 명백할 것이다. 이러한 모든 구체예는 본발명의 범위에 속한다.

Claims (20)

  1. 유효량의 프로부콜 모노에스테르 또는 약리적으로 허용가능한 그의 염을 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는 VCAM-1을 저해하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 프로부콜 모노에스테르는 디카르복시산 에스테르들 및 이들의 염, 아미노카르복시산들 및 이들의 염, 알데히드를 포함하는 카르복시산 및 이들의 염, 아민그룹, 아민그룹의 염, 아미드 그룹, 아미드 그룹의 염, 알데히드 그룹 및 이들의 염으로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서, 상기 에스테르는 다음으로 이루어진 군에서 선택된 부분으로 임의로 치환될 수 있다: 술폰산, 술폰산 에스테르, 인산, 인산에스테르, 시클릭 포스페이트, 폴리히드록시알킬그룹, 카르보하이드레이트그룹, C(O)-스페이서-SO3H (여기서, 스페이서는 -(CH2)n-, -(CH2)n-CO-, -(CH2)n-N-, -(CH2)n-O-, -(CH2)n-S-, -(CH2O)-, -(OCH2)-, -(SCH2)-, -(CH2S)-, (아릴-O-)-, -(O-아릴)-, -(O-알킬)-, -(알킬-O)-; n은 0, 1,2,3,4,5,6,7,8,9, 또는 10임; C(O)-스페이서-SO3M (여기서, M은 소디움 또는 포타슘과 같은 약리적으로 허용가능한 염을 형성하기 위해 사용된 금속임), C(O)-스페이서-PO3H2, C(O)-스페이서-PO3M2, C(O)-스페이서-PO3HM, C(O)-스페이서-PO4H, C(O)-스페이서-PO4M,SO3M, -PO3H2,-PO3M2, -PO3HM, 시클릭 포스페이트, 폴리히드록시알킬, 카르보하이드레이트 그룹, C(O)-스페이서-[O(C1-3알킬)p]n (여기서, n은 상기에서 정의된 것과 동일하고, p는 1,2, 또는 3임), -[O(C1-3알킬)p]n, 카르복시 저급 알킬, 저급 알킬카르보닐 저급 알킬, N,N-디알킬 아미노 저급 알킬, 피리딜 저급 알킬, 이미다졸릴 저급 알킬, 모르폴리닐 저급 알킬, 피롤리디닐 저급 알킬, 티아졸리닐 저급 알킬, 피페리디닐 저급 알킬, 모르폴리닐 저급 히드록시알킬, N-피릴, 피페라지닐 저급 알킬, N-알킬 피페라지닐 저급 알킬, 트리아졸릴 저급 알킬, 테트라졸릴 저급 알킬, 테트라졸릴아미노 저급 알킬, 또는 티아졸릴 저급 알킬.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 프로부콜 모노에스테르는 프로부콜 모노숙신산 에스테르 또는 이의 약리적으로 허용가능한 염인 방법.
  4. 유효량의 프로부콜 모노에스테르 또는 그의 약리적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는 VCAM-1에 의해 매개되는 질병의 치료방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 프로부콜 모노에스테르는 디카르복시산 에스테르들 및 이들의 염, 아미노카르복시산들 및 이들의 염, 알데히드를 포함하는 카르복시산 및 이들의 염, 아민그룹, 아민그룹의 염, 아미드 그룹, 아미드 그룹의 염, 알데히드 그룹 및 이들의 염으로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서, 상기 에스테르는 다음으로 이루어진 군에서 선택된 부분으로 임의로 치환될 수 있다: 술폰산, 술폰산 에스테르, 인산, 인산에스테르, 시클릭 포스페이트, 폴리히드록시알킬그룹, 카르보하이드레이트그룹, C(O)-스페이서-SO3H (여기서, 스페이서는 -(CH2)n-, -(CH2)n-CO-, -(CH2)n-N-, -(CH2)n-O-, -(CH2)n-S-, -(CH2O)-, -(OCH2)-, -(SCH2)-, -(CH2S)-, (아릴-O-)-, -(O-아릴)-, -(O-알킬)-, -(알킬-O)-; n은 0, 1,2,3,4,5,6,7,8,9, 또는 10임; C(O)-스페이서-SO3M (여기서, M은 소디움 또는 포타슘과 같은 약리적으로 허용가능한 염을 형성하기 위해 사용된 금속임), C(O)-스페이서-PO3H2, C(O)-스페이서-PO3M2, C(O)-스페이서-PO3HM, C(O)-스페이서-PO4H, C(O)-스페이서-PO4M,SO3M, -PO3H2,-PO3M2, -PO3HM, 시클릭 포스페이트, 폴리히드록시알킬, 카르보하이드레이트 그룹, C(O)-스페이서-[O(C1-3알킬)p]n (여기서, n은 상기에서 정의된 것과 동일하고, p는 1,2, 또는 3임), -[O(C1-3알킬)p]n, 카르복시 저급 알킬, 저급 알킬카르보닐 저급 알킬, N,N-디알킬 아미노 저급 알킬, 피리딜 저급 알킬, 이미다졸릴 저급 알킬, 모르폴리닐 저급 알킬, 피롤리디닐 저급 알킬, 티아졸리닐 저급 알킬, 피페리디닐 저급 알킬, 모르폴리닐 저급 히드록시알킬, N-피릴, 피페라지닐 저급 알킬, N-알킬 피페라지닐 저급 알킬, 트리아졸릴 저급 알킬, 테트라졸릴 저급 알킬, 테트라졸릴아미노 저급 알킬, 또는 티아졸릴 저급 알킬.
  6. 제 4 항에 있어서, 상기 프로부콜 모노에스테르는 프로부콜 모노숙신산 에스테르 또는 그의 약리적으로 허용가능한 염인 방법.
  7. 제 4 항에 있어서, 상기 질병은 심장혈관질병인 방법.
  8. 제 7 항에 잇어서, 상기 심장혈관질병은 아테롬성 동맥경화증, 후-혈관형성 재협착증, 관상동맥 질병, 협심증 및 작은 동맥 질병(small artery disease)으로 이루어지는 군에서 선택된 방법.
  9. 제 4 항에 있어서, 상기 질병은 염증성 질병인 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 염증성 질병은 류마티스 관절염, 골관절염, 천식, 피부염, 다발성경화증 및 건선으로 이루어지는 군에서 선택된 것인 방법.
  11. 제 7 항에 있어서, 추가로 리피드저하제, 혈소판응집저해제, 항혈전증제, 칼슘 채널 차단제, 앤지오텐신 전환효소(ACE) 저해제 및 베타-차단체로 이루어지는 군에서 선택되는 또다른 심장혈관 작용제와 함께, 프로부콜 모노에스테르을 투여하는 것으로 이루어지는 방법.
  12. 제 9 항에 있어서, 추가로 또다른 항염증성 작용제와 함께, 프로부콜 모노에스테르를 투여하는 것으로 이루어지는 방법.
  13. 다음의 프로부콜 모노에스테르가 사용되며, 환자에서 VCAM-1의 억제를 위한 프로부콜 모노에스테르의 용도:
    상기 프로부콜 모노에스테르는 디카르복시산 에스테르들 및 이들의 염, 아미노카르복시산들 및 이들의 염, 알데히드를 포함하는 카르복시산 및 이들의 염, 아민그룹, 아민그룹의 염, 아미드 그룹, 아미드 그룹의 염, 알데히드 그룹 및 이들의 염으로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서, 상기 에스테르는 다음으로 이루어진 군에서 선택된 부분으로 임의로 치환될 수 있다: 술폰산, 술폰산 에스테르, 인산, 인산에스테르, 시클릭 포스페이트, 폴리히드록시알킬그룹, 카르보하이드레이트그룹, C(O)-스페이서-SO3H (여기서, 스페이서는 -(CH2)n-, -(CH2)n-CO-, -(CH2)n-N-, -(CH2)n-O-, -(CH2)n-S-, -(CH2O)-, -(OCH2)-, -(SCH2)-, -(CH2S)-, (아릴-O-)-, -(O-아릴)-, -(O-알킬)-, -(알킬-O)-; n은 0, 1,2,3,4,5,6,7,8,9, 또는 10임; C(O)-스페이서-SO3M (여기서, M은 소디움 또는 포타슘과 같은 약리적으로 허용가능한 염을 형성하기 위해 사용된 금속임), C(O)-스페이서-PO3H2, C(O)-스페이서-PO3M2, C(O)-스페이서-PO3HM, C(O)-스페이서-PO4H, C(O)-스페이서-PO4M,SO3M, -PO3H2,-PO3M2, -PO3HM, 시클릭 포스페이트, 폴리히드록시알킬, 카르보하이드레이트 그룹, C(O)-스페이서-[O(C1-3알킬)p]n (여기서, n은 상기에서 정의된 것과 동일하고, p는 1,2, 또는 3임), -[O(C1-3알킬)p]n, 카르복시 저급 알킬, 저급 알킬카르보닐 저급 알킬, N,N-디알킬 아미노 저급 알킬, 피리딜 저급 알킬, 이미다졸릴 저급 알킬, 모르폴리닐 저급 알킬, 피롤리디닐 저급 알킬, 티아졸리닐 저급 알킬, 피페리디닐 저급 알킬, 모르폴리닐 저급 히드록시알킬, N-피릴, 피페라지닐 저급 알킬, N-알킬 피페라지닐 저급 알킬, 트리아졸릴 저급 알킬, 테트라졸릴 저급 알킬, 테트라졸릴아미노 저급 알킬, 또는 티아졸릴 저급 알킬.
  14. 프로부콜 모노에스테르가 프로부콜 모노숙신산 에스테르이며, 환자에서 VCAM-1의 억제를 위한 프로부콜 모노에스테르의 용도.
  15. 다음의 프로부콜 모노에스테르가 사용되며, VCAM-1에 의해 매개되는 질병을 치료하기 위한 프로부콜 모노에스테르의 용도:
    상기 프로부콜 모노에스테르는 디카르복시산 에스테르들 및 이들의 염, 아미노카르복시산들 및 이들의 염, 알데히드를 포함하는 카르복시산 및 이들의 염, 아민그룹, 아민그룹의 염, 아미드 그룹, 아미드 그룹의 염, 알데히드 그룹 및 이들의 염으로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서, 상기 에스테르는 다음으로 이루어진 군에서 선택된 부분으로 임의로 치환될 수 있다: 술폰산, 술폰산 에스테르, 인산, 인산에스테르, 시클릭 포스페이트, 폴리히드록시알킬그룹, 카르보하이드레이트그룹, C(O)-스페이서-SO3H (여기서, 스페이서는 -(CH2)n-, -(CH2)n-CO-, -(CH2)n-N-, -(CH2)n-O-, -(CH2)n-S-, -(CH2O)-, -(OCH2)-, -(SCH2)-, -(CH2S)-, (아릴-O-)-, -(O-아릴)-, -(O-알킬)-, -(알킬-O)-; n은 0, 1,2,3,4,5,6,7,8,9, 또는 10임; C(O)-스페이서-SO3M (여기서, M은 소디움 또는 포타슘과 같은 약리적으로 허용가능한 염을 형성하기 위해 사용된 금속임), C(O)-스페이서-PO3H2, C(O)-스페이서-PO3M2, C(O)-스페이서-PO3HM, C(O)-스페이서-PO4H, C(O)-스페이서-PO4M,SO3M, -PO3H2,-PO3M2, -PO3HM, 시클릭 포스페이트, 폴리히드록시알킬, 카르보하이드레이트 그룹, C(O)-스페이서-[O(C1-3알킬)p]n (여기서, n은 상기에서 정의된 것과 동일하고, p는 1,2, 또는 3임), -[O(C1-3알킬)p]n, 카르복시 저급 알킬, 저급 알킬카르보닐 저급 알킬, N,N-디알킬 아미노 저급 알킬, 피리딜 저급 알킬, 이미다졸릴 저급 알킬, 모르폴리닐 저급 알킬, 피롤리디닐 저급 알킬, 티아졸리닐 저급 알킬, 피페리디닐 저급 알킬, 모르폴리닐 저급 히드록시알킬, N-피릴, 피페라지닐 저급 알킬, N-알킬 피페라지닐 저급 알킬, 트리아졸릴 저급 알킬, 테트라졸릴 저급 알킬, 테트라졸릴아미노 저급 알킬, 또는 티아졸릴 저급 알킬.
  16. 프로부콜 모노에스테르가 프로부콜 모노숙신산 에스테르이며, VCAM-1에 의해 매개되는 질병의 치료를 위한 프로부콜 모노에스테르의 용도.
  17. 제 15항 또는 16항에 있어서, 상기 질병이 심장혈관질병인 프로부콜 모노에스테르의 용도.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 심장혈관질병은 아테롬성 동맥경화증, 후-혈관형성 재협착증, 관상동맥질병, 협심증, 및 작은 동맥 질병으로 이루어지는 군에서 선택되는, 프로부콜 모노에스테르의 용도.
  19. 제 15항 또는 16항에 있어서, 상기 질병이 염증성 질병인 프로부콜 모노에스테르의 용도.
  20. 제 19 항에 있어서, 상기 염증성 질병이 류마티스 관절염, 골관절염, 천식, 피부염, 다발성경화증 또는 건선인 프로부콜 모노에스테르의 용도.
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