NO316221B1 - Forbindelser for inhibering av ekspresjon av VCAM-1, farmasöytisk sammensetning innbefattende samme og anvendelse av samme for fremstillingav medikamentet - Google Patents

Forbindelser for inhibering av ekspresjon av VCAM-1, farmasöytisk sammensetning innbefattende samme og anvendelse av samme for fremstillingav medikamentet Download PDF

Info

Publication number
NO316221B1
NO316221B1 NO19995544A NO995544A NO316221B1 NO 316221 B1 NO316221 B1 NO 316221B1 NO 19995544 A NO19995544 A NO 19995544A NO 995544 A NO995544 A NO 995544A NO 316221 B1 NO316221 B1 NO 316221B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
butyl
pharmaceutically acceptable
treatment
compound according
compound
Prior art date
Application number
NO19995544A
Other languages
English (en)
Other versions
NO995544L (no
NO995544D0 (no
Inventor
Patricia K Somers
Lee K Hoong
Charles Q Meng
Russel M Medford
Original Assignee
Atherogenics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Atherogenics Inc filed Critical Atherogenics Inc
Publication of NO995544D0 publication Critical patent/NO995544D0/no
Publication of NO995544L publication Critical patent/NO995544L/no
Publication of NO316221B1 publication Critical patent/NO316221B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/21—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with the sulfur atom of the thio group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/66—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfo, esterified sulfo or halosulfonyl groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder preparater for inhibering av ekspresjon av VCAM-1,
og nærmere bestemt, behandling av sykdommer som formidles av VCAM-1, heriblant kardiovaskulære sykdommer og inflammasjonssykdommer, samt farmasøytisk sammensetning innbefattende samme og anvendelse av samme for fremstilling av medikament
Koronarsykdom (CHD) er fortsatt den fremste dødsårsak i de industrialiserte land Ho-vedårsaken til CHD er aterosklerose, en sykdom som karakteriseres ved deponering av lipider i artenekarveggen, noe som fører til innsnevring av karveiene og med uden til tiltagende hardhet av vaskulærsystemet
Aterosklerose i form av sin viktigste kliniske komplikasjon, ischemisk hjertesykdom, er fortsatt en viktig dødsårsak i industrialiserte land Det er nå godt akseptert at aterosklerose kan begynne med en lokal skade på arteneendotelet, fulgt av prohferasjon av arten-elle glatte muskelceller fra det mediale lag til intimalaget langs fettdeponenngen og ak-kumuleringen av skumceller i lesjonen Etter hvert som den aterosklerotiske plaque utvikles, tiltetter den gradvis mer og mer av det påvirkede blodkar og kan til slutt føre til ischemi eller infarkt Det er derfor ønskelig å tilveiebringe fremgangsmåter for inhibering av den aterosklerotiske utvikling hos pasienter med behov for dette
Kardiovaskulær sykdom er koblet til flere årsaksfaktorer som omfatter hyperkolesterolemi, hyperhpidemi og ekspresjon av VCAM-11 vaskulære endotelceller
Ekspresion av VCAM- 1
Adhesjon av leukocytter til endotelet representerer en grunnleggende tidlig begivenhet i et bredt utvalg av inflammatonske tilstander, henblant aterosklerose, autoimmunforstyr-relser og bakterielle og virale infeksjoner Rekruttering av leukocytter til endotelet be-gynner når induserbare adhesjonsmolekylreseptorer på overflaten av endotelceller inter-agerer med motreseptorer på immunceller Vaskulære endotelceller avgjør hvilken type leukocytter (monocytter, lymfocytter eller neutrofiler) som rekrutteres ved selektiv ekspresjon av spesifikke adhesjonsmolekyler, f eks vaskulærcelleadhesjonsmolekyl-1 (VCAM-1), intercellulært adhesjonsmolekyl-1 (ICAM-1) og E-selektin I det tidligste stadium av den aterosklerotiske lesjon skjer en lokalisert endotelekspresjon av VCAM-1 og selektiv rekruttering av mononukleære leukocytter som uttrykker lntegnnmotresepto-ren VLA-4 Grunnet selektiv ekspresjon av VLA-4 på monocytter og lymfocytter, men ikke på neutrofiler, er VCAM-1 viktig for formidling av den selektive adhesjon av mononukleære leukocytter Påfølgende overføring av leukocyttene til skummakrofager fø-
rer til syntese av et bredt utvalg av inflammatonske cytokiner, vekstfaktorer og kje-
moattraktanter som bidrar til å videreføre rekruttenngen av leukocytter og blodplater, proliferasjonen av glatte muskelceller, endotelcelleaktivenngen og syntesen av ekstra-cellulær matnks som er karakteristisk for aterosklerotiske plaque under modning
VCAM-1 er en formidler i kroniske inflammatonske forstyrrelser som astma, reumatoid artntt og autoimmun diabetes Det er f eks kjent at ekspresjonen av VCAM-1 og ICAM-1 er forhøyet hos astmatikere Pilewski, JM et ai, Am J Respir CellMoll Biol 12, l-SC^SXOhkawar^Y.etal^m J Respir CellMol Bio 12,4-12(1995) I tillegg undertrykte blokkering av integnnreseptorene for VCAM-1 og ICAM-1 (VLA-4 hhv LFA-l) responser både i tidlig og sen fase i en ovalbuminsensitivisert rottemodell for allergiske luftveiresponser Rabb, 11 A , et al, Am J Respir Care Med 149,1186-1191 (1994) Det foreligger også forhøyet ekspresjon av endotele adhesjonsmolekyler, heriblant VCAM-1, i mikrovaskulaturen i reumatoid synovium Koch, A E, et al, Lab Invest 64, 313-322 (1991), Morales-Ducret, J et al, Immunol 149, 1421-1431 (1992) Nøytraliserende antistoffer rettet mot VCAM-1 eller dennes motreseptor, VLA-4, kan forsinke utløsning av diabetes i en musemodell (NOD-mus) som spontant utvikler syk-dommen Yang, X D, et al, Proe Nati Acad Sei USA 90,10494-10498(1993), Burkly, L C et al, Diabetes 43, 523-534 (1994), Baron, J L et al, J Clm Invest 93, 1700-1708 (1994) Monoklonale antistoffer mot VCAM-1 kan også ha gunstig virkning i dyremodeller for allotransplantatrejeksjon, noe som tyder på at inhibitorer av VCAM-1-ekspresjonen kan være anvendbare for forebyggelse av transplantatrejeksjon Oroez, C G et al, Immunol Lett 32, 7-12 (1992)
VCAM-1 uttrykkes av celler både i membranbundet form og som en løselig form Den løselige form av VCAM-1 er vist å indusere kjemotaksis av vaskulære endotelceller in
vitro og stimulere en angiogen respons i hornhinnen hos rotte Koch, A F , et al, Nature 376,517-519 (1995) Inhibitorer av ekspresjonen av løselig VCAM-1 har mulig terapeutisk verdi ved behandling av sykdommer med en kraftig angiogen komponent, heriblant tumorvekst og metastase Folkman,J og Shing, Y, Biol Chem 10931-10934(1992)
VCAM-1 uttrykkes i dyrkede humane vaskulære endotelceller etter aktivering med hpo-polysakkand (LPS) og cytokiner som interleukin-1 (IL-1) og tumornekrosefaktor (TNF-a) Disse faktorer er ikke selektive for aktivering av ekspresjon av celleadhesjonsmole-kyl
U S patentskrift nr 5,380,747, tildelt Medførd, et al, beskriver anvendelse av ditiokarbamater som pyrrolidinditiokarbamat for behandling av kardiovaskulære og andre inflammatonske sykdommer
U S patentsknft nr 5,750,351, tildelt Medførd, et al, og WO95/30415, tildelt Emory University, beskriver oppdagelsen av at polyumettede fettsyrer ("PUFA") og deres hy-droperoksider ("ox-PUFA"), som er viktige bestanddeler av oksidativt modifisert "low density"-hpoprotein (LDL), induserer ekspresjon av VCAM-1, men ikke intracellulært adhesjonsmolekyl-1 (ICAM-1) eller E-selektm i endotelceller fra human aorta, via en mekanisme som ikke formidles av cytokiner eller andre ikke-cytokinsignaler Dette er en grunnleggende oppdagelse av en viktig og tidligere ukjent biologisk reaksjonsvei i - VCAM-1-formidlede immunresponser
Som ikke-begrensende eksempler, induserer hnolsyre, linolensyre, arachidonsyre, hno-leylhydroperoksid (13-HPODE) og arachidonsyre-hydroproksid (15-HPETE) ekspresjon på celleoverflaten av VCAM-1, men ikke av ICAM-1 eller E-selektin Mettede fettsyrer (f eks steannsyre) og monoumettede fettsyrer (f eks oljesyre) induserer ikke ekspresjon av VCAM-1, ICAM-1 eller E-selektin
Induksjon av VCAM-1 ved PUFA og disses fettsyrehydroperoksider undertrykkes av ditiokarbamater, henblant pyrrolidinditiokarbamat (PDTC) Dette tyder på at induksjonen formidles av et oksidert signalmolekyl og at induksjonen forhindres dersom oksidasjon av molekylet blokkeres (dvs at oksidasjonen ikke foregår), reverseres (dvs at sig-nalmolekylet er redusert), eller dersom det redoksmodifiserte signal på annet vis forhindres i å interagere med sitt regulatonske mål
Celler som kronisk eksponeres ovenfor høyere nivåer enn normalt av polyumettede fettsyrer eller deres oksiderte motstykker kan utløse en immunrespons som ikke er normal og som ikke står i proporsjon til den foreliggende trussel, noe som fører til en sykdoms-tilstand Vaskulære endotelcellers oversensitivitet overfor PUFA og ox-PUFA kan f eks aksellerere dannelsen av aterosklerotiske plaque
Basert på disse funnene ble en fremgangsmåte for behandling av aterosklerose, post-angioplastisk restenose, kransartenesykdommer, angina, "small artery disease" og andre kardiovaskulære sykdommer, såvel som lkke-kardiovaskulære inflammatonske sykdommer som formidles av VCAM-1, beskrevet i WO95/30415 som omfatter fjerning av, reduksjon i konsentrasjonen av eller forebyggelse av dannelsen av oksiderte polyumettede fettsyrer, heriblant, men ikke begrenset til oksidert hnolsyre (CigA<9,12>), linolensyre (CigA<6>,<9>,<12>), arachidonsyre (C2oA<5>,<8>'<11>,<14>) og eikosatnensyre (CioA<8>,<11>,<14>)
Ikke-begrensende eksempler på ikke-kardiovaskulære inflammatonske sykdommer som formidles av VCAM-1 omfatter reumatoid artntt og osteoartntt, astma, dermatitt og multippel sklerose
H<y>perkolesterolemi og hyperlipidemi
Hyperkolesterolemi er en viktig nsikofaktor forbundet med kardiovaskulær sykdom Serumhpoproteiner er lipidbærere i sirkulasjonen Lipoproteinene klassifiseres ut fra sin tetthet chylomikroner, "very low-density"-lipoprotemer (VLDL), "low density"-hpoproteiner (LDL) og "high-density"-hpoproteiner (HDL) Chylomikroner deltar hovedsakelig i transport av tnglycend og kolesterol i dietten fra tarm til fettvev og lever VLDL leverer endogent syntetiserte tnglysender fra leveren til fettvev og andre vev LDL transporterer kolesterol til penfere vev og regulerer det endogene kolesterolnivået i disse vev HDL transporterer kolesterol fra penfere vev til leveren Kolesterol i artene-veggen er nesten utelukkende avledet fra LDL Brown og Goldstein, Ann Rev Biochem 52, 223 (1983), Miller, Ann Rev Med 31, 97 (1980) Hos pasienter med lave LDL-nivåer utvikles arteriosklerose sjeldent
Steinberg, et al, (N Eng J Med 1989, 320 915-924) oppsatte en hypotese om at modi-fisenng av "low-density"-hpoprotein (LDL) til oksidativt modifisert LDL (ox-LDL) via reaktive oksygentyper er den sentrale begivenhet som initierer og viderefører aterosklerose Oksidert LDL er en komplisert struktur som består av idet minste flere kjemisk adskilte oksiderte stoffer som hver for seg, alene eller i kombinasjon, kan formidle cyto-kinaktivert ekspresjon av adhesjonsmolekylet Fettsyrehydroperoksider som hnoleyl-hydroperoksid (13-HPODE) fremstilles fra frie fettsyrer ved hpoksygenaser og er en viktig bestanddel av oksidert LDL
Det er foreslått at dannelse av oksiderte lipider skjer ved virkningen av cellens hpoksy-genasesystem og at de oksiderte lipider deretter overføres til LDL Deretter skjer en vi-derefønngsreaksjon i LDL i mediet som katalyseres av transisjonsmetaller og/eller sulf-hydrylforbmdelser Tidligere undersøkelser har vist at fettsyremodifisering i dyrkede endotelceller kan endre disses følsomhet ovenfor oksidasjonsskader, mens tilførsel av polyumettede fettsyrer (PUFA) forsterker følsomheten overfor oksidasjonsskader Til-førsel av mettede eller monoumettede fettsyrer til dyrkede endotelceller reduserer disses følsomhet ovenfor oksidasjonsskader, mens tilføring av polyumettede fettsyrer (PUFA) styrker følsomheten overfor oksidasjonsskader
Ved benyttelse av revers fase-HPLC-analyse av native og forsåpede væskeekstrakter fra LDL, er det vist at 13-HPODE er den dominerende oksiderte fettsyre i LDL oksidert av aktiverte humane monocytter Kronisk eksponering overfor oksidert LDL gir et oksidativt signal til vaskulære endotelceller, muligens via et spesifikt fettsyre-hydroperoksid, som selektivt forsterker den cytokininduserte VCAM-l-genekspresjon
Via en mekanisme som ikke er godt definert, innfanger områder i karveggen som er predisponert for aterosklerose preferensielt sirkulerende LDL Via en lite forstått reaksjonsvei overfører så endotelceller, glatte muskelceller og/eller inflammatonske celler så LDL til ox-LDL I motsetning til LDL, som tas opp via LDL-reseptoren, tar monocytter grådig opp ox-LDL via en "scavenger"-reseptor hvis ekspresjon i motsetmng til LDL-reseptoren ikke inhiberes etter hvert som innholdet av intracellulært lipid økes Således fortsetter monocytter å ta opp ox-LDL og utvikles til hpidfyllte makrofagskumceller som danner fettstnpen
Det foreligger nå en stor mengde bevismatenale som viser at hyperkolesterolemi er en viktig risikofaktor forbundet med hjertesykdommer I desember 1984 konkluderte f eks Natonal Institute of Health Consensus Development Conference Panel at det å redusere åpenbart forhøyede kolesterolnivåer i blodet (nærmere bestemt blodmvået av kolesterol i "low density"-hpoprotein vil redusere faren for hjerteattakk grunnet koronarsykdom
Kolesterol fraktes typisk i blodet hos varmblodige dyr i visse lipid-protemkomplekser,
f eks chylomikroner, "very low density"-hpoprotein (VLDL), "lov density"-hpoprotein (LDL) og "high density"-lipoprotein (HDL) Det er i stor grad akseptert at LDL fungerer på en måte som direkte fører til deponering av LDL-kolesterol i blodkarveggen og at HDL fungerer på en måte som fører til at HDL plukker opp kolesterol fra karveggen og transporterer det til leveren hvor det metaboliseres [Brown og Goldstein, Ann Rev Biochem 52,223 (1983), Miller Ann Rev Med 31,97(1980)] I forskjellige epidemiolo-giske undersøkelser korrelerer f eks LDL-kolesterolnivået godt med faren for koronarsykdom, mens HDL-kolesterolnivået korrelerer inverst med koronarsykdom [Patton et al, Clin Chem 29, 1980 (1983)] Det er generelt akseptert blant fagfolk at reduksjon av unormalt høye LDL-kolesterolnivåer er en effektiv behandlingsform, ikke bare for behandling av hyperkolesterolemi, men også ved behandling av aterosklerose
Videre foreligger det bevis basert på funn i dyr og laboratonefunn, for at peroksidasjon av LDL-lipid, f eks de umettede fettsyrer i LDL-kolesterylestere og fosfolipider, fremmer akkumulering av kolesterol i monocytter/makrofager som med tiden overføres til skumceller og deponeres i sub-endotelrommet i karveggen Akkumulering av skumceller i karveggen er anerkjent som en tidlig begivenhet i dannelsen av en aterosklerohsk plaque Det antas således at peroksidasjon av LDL-lipid er en viktig forutsetning for fremming av akkumulering av kolesterol i karveggen og den påfølgende dannelse av en aterosklerotisk plaque Det er f eks vist at monocytter/makrofager tar opp og degraderer nativt LDL med relativt lav hastighet og uten markant akkumulering av kolesterol I motsetning til dette, opptas oksidert LDL av disse monocytter/makrofager med mye høyere hastighet og med markat akkumulering av kolesterol [Parthasarathy et al, J Clin Invest 77, 641 (1986)] Det er derfor ønskelig å tilveiebringe fremgangsmåter for inhibering av LDL-hpidperoksidasjon i en pasient med behov for dette
Forhøyet kolesterolnivå er forbundet med en rekke sykdomstilstander, heriblant restenose, angina, cerebral aterosklerose og xantom Det er ønskelig å tilveiebringe en fremgangsmåte for reduksjon av plasmakolesterol hos pasienter med, eller utsatt for å utvik-le, restenose, angina, cerebral arteriosklerose, xantom og andre sykdomstilstander forbundet med forhøyet kolesterolnivå
Siden det er vist at hyperkolesterolemi skyldes forhøyet LDL (hyperlipidemi) forsøkes det å redusere LDL-nivået ved diettbehandhng Forskjellige medikamentklasser benyttes hyppig for å redusere LDL-nivået, heriblant gallasyresekvestrerende midler, nikotinsyre (macin), og 3-hydroksy-3-metylglutarylkoenzym A (HMG CoA)-reduktaseinhibitorer Probukol og fibratdenvatene benyttes noen ganger som tilleggsbehandling, vanligvis kombinert med andre medikamenter HMG CoA-reduktaseinhibitorene betegnes statmer eller vastatiner Statmene er blant de mest effektive midler som i dag foreligger på mar-kedet for hyperkolesterolemi og omfatter pravastatin (Pravchol, Bristol Myers Squibb), atorvastatin (Warner Lambert/Pfizer), simvastatin (Zocor, Merck), lovastatin (Mevacor, Merck) og fluvastatin (Lescol)
Det foreligger bevismateriale som tyder på at de aterogene virkninger av "low density"-hpoprotein (LDL) delvis kan formidles via oksidativ modifisering av dette Probukol er vist å besitte kraftige antioksidante egenskaper og å blokkere oksidativ modifisering av LDL I samsvar med disse funn er probukol vist å faktisk redusere utviklingen av aterosklerose hos LDL-reseptordefisiente kaniner, som diskutert i Carew et al, Proe Nati Acad Sei USA 84 7725-7729(1987) Sansynligvis er probukol effektivt på grunn av at det er svært fettløsehg og transporteres av hpoproteiner, noe som beskytter dem mot oksidativ skade
Probukol er kjemisk beslektet med de hyppig benyttede nænngsmiddeltilsetnmgsstoffe-ne 2,[3]-tert-butyl-4-hydroksyanisol (BHA) og 2,6-di-tert-butyl-4-metylfenyl (BHT) Probukols fulle kjemiske navn er 4,4'-(isopropyhdenditio)bis(2,6-di-tert-butylfenol)
Probukol benyttes pnmært for å redusere serumkolesterolnivået hos hyperkolesterole-miske pasienter Probukol tilføres vanligvis i form av tabletter som er tilgjengelige under varemerket "Lorelco" Uheldigvis er probukol nærmest uløselig i vann og kan derfor ikke injiseres intravenøst Probukol absorberes faktisk vanskelig av celler in vitro grunnet dårlig blandbarhet med buffere og medier for celledyrking Fast probukol absorberes dårlig i blodet og utskilles i stort sett uendret form Videre absorberes tablettformen av probukol med signifikant forskjellig hastighet og i forskjellige mengder av forskjellige pasienter I en undersøkelse (Heeg et al, Plasma Levels of Probucol in Man After Single andRepeated Oral Doses, La Nouvelle Presse Medical, 9 2990-2994 (1980)), ble topp-nivået av probukol i serum funnet å vanere med opp til en faktor på 20 fra pasient til pasient I en annen undersøkelse observerte Kazuya et al, J Lipid Res 32, 197-204
(1991) inkorporering av mindre enn tilnærmet 1 fig probukol/10<6> celler ved inkubasjon av endotelceller 124 timer med 50 um probukol
U S patent nr 5,262,439, tildelt Parthasarathy, besknver probukolanaloger med forhøy-et vannløsehghet i hvilke en eller begge hydroksylgrupper er erstattet med estergrupper som øker forbindelsens vannløsehghet I en utførelse utvalges denvatet fra gruppen som består av mono- eller diprobukolesteren av ravsyre, glutarsyre, adipinsyre, sebennsyre, sebacinsyre, azelainsyre eller maleinsyre I en annen utførelse er probukoldenvatet en mono- eller diester hvor esteren inneholder en alkylgruppe eller alkenylgruppe som inneholder en funksjonell gruppe utvalgt fra gruppen som består av en karboksylsyregrup-pe, en amingruppe, et salt av en amingruppe, amidgrupper og aldehydgrupper
En sene med franske patenter viser at visse probukoldenvater er hypokolesterolemiske og hypolipemiske midler Fr 2168137 (bis 4-hydroksyfenyltioalkanestere), Fr 2140771 (tetrahnylfenoksyalkansyreestere av probukol), Fr 2140769 (benzofuryloksyalkansyre-denvater av probukol), Fr 2134810 (bis-(3-alkyl-5-t-alkyl-4-tiazol-5-karboksy)fenyltio)alkaner, Fr 2133024 (bis-(4-mkotinoyloksyfenyltio)propaner, og Fr 2130975 (bis(4-(fenoksyalkanoyloksy)-fenyltio)alkaner)
U S patentskrift nr 5,155,250, tildelt Parker et al, viser at 2,6-dialkyl-4-silylfenoler er antiaterosklerotiske midler Disse forbindelser beskrives som serumkolesterolreduseren-de midler i PCT-pubhkasjon nr WO 95/15760, publisert 15 juni 1995 US patentskrift nr 5,608,095, tildelt Parker et al, viser at alkylerte 4-siIylfenoIer inhiberer peroksidasjon av LDL, reduserer plasmakolesterol og inhiberer ekspresjon av VCAM-1, og således er anvendbare ved behandling av aterosklerose
En sene med europeiske patentsøknader og patenter tildelt Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha beskriver fenoltioetere for anvendelse ved behandling av arteriosklerose Europeisk patentsøknad nr 348 203 beskriver fenoltioetere som inhiberer denarurenng av LDL og LDL-opptak av makrofager Forbindelsene er anvendbare som anti-artenosklerotiske midler Hydroksaminsyredenvater av disse forbindelser beskrives i europeisk patentsøknad nr 405 788 og er anvendbare forbehandling av arteriosklerose, magesår, inflammasjon og allergi Karbamoyldenvater og cyandenvater av fenoltioete-rene beskrives i U S patentskrift nr 4,954,514, tildelt Kita et al
U S patentskrift nr 4,752,616, tildelt Hall et al, beskriver aryltioalkylfenylkarboksylsy-rer for behandling av trombosesykdom Forbindelsene som beskrives er anvendbare som inhibitorer av blodplateaggregenng for behandling av blant annet koronare og cerebrale tromboser og inhibering av bronkokonstnksjon
En sene med patenter tildelt Adir et Compagnie beskriver substituerte fenoksyisosmør-syrer og estere som er anvendbare som antioksidanter og hypolipemiske midler Denne sene omfatter U S patentskrifter nr 5,206,247 og 5,627,205, tildelt Regnier, et al (som tilsvarer europeisk patentsøknad nr 621 255) og europeisk patentsøknad nr 763 527
W097/15546 tildelt Nippon Shmyaku Co Ltd beskriver karboksylsyredenvater for behandling av artenell sklerose, ischemisk hjertesykdom, cerebral infarkt og post-PTCA-restenose
Dow Chemical Company er tildelt patenter vedrørende hypohpidemiske 2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksyfenyl)tiokarboksamider For eksempel beskriver U S patentskrifter nr 4,029,812,4,076,841 og 4,078,084, tildelt Wagner et al, disse forbindelser for reduksjon av blodserumhpider, særlig nivået av kolesterol og triglyserid
Gitt at kardiovaskulær sykdom for tiden er den fremste dødsårsak i De Forente Stater og at 90% av de kardiovaskulære sykdommer for tiden diagnostiseres som aterosklerose, foreligger et stort behov for identifisering av nye fremgangsmåter og farmasøytiske midler for behandling av denne Viktig for oppnåelse av dette mål er identifisering og mani-pulering av de spesifikt oksiderte biologiske forbindelser som fungerer som selektive regulatorer av ekspresjonen av formidlere i lnflammasjonsprosessen, og spesielt VCAM-1 Et mer generelt mål er å identifisere selektive fremgangsmåte for undertrykkelse av ekspresjonen av redox-sensitive gener eller aktivering av redox-sensitive gener som er undertrykket
Det er følgelig et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe nye forbindelser, preparater og fremgangsmåter for behandling av kardiovaskulære og inflammatonske sykdommer
Det er nok et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe nye forbindelser og preparater som er anvendbare som inhibitorer av LDL-lipidperoksidasjon
Det er videre et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebnnge nye forbmdelser og preparater som er anvendbare som antiaterosklerotiske midler
Det er videre et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebnnge nye forbindelser og preparater som er anvendbare som LDL-lipidreduserende midler
Det er videre et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe nye forbindelser, preparater for selektiv inhibenng av ekspresjonen av VCAM-1
Det er videre et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebnnge en anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament for behandling av en sykdom som formidles ved ekspresjon eller undertrykkelse av et redox-sensitivt gen, f eks MCP-1, IL-6 og trombinreseptoren
Foreliggende oppfinnelse tilveiebnnger en forbindelse, et preparat og en anvendelse av forbindelsen for fremstilling av et medikament for inhibenng av ekspresjonen av VCAM-1, og kan således benyttes ved behandling av en sykdom som formidles av VCAM-1, som omfatter tilførsel av en forbindelse med formelen (I), eller et farmasøy-tisk aksepterbart salt av denne, om ønskelig i et farmasøytisk aksepterbart bærestoff
Forbindelsene med formelen (1) er
karakterisert ved at
a) Ra og Rb er Ci-C6-alkyl, Rc og Rd er H eller C]-C6-alkyl,
b) Z er en pyranosegruppe, -(CHzJ-R*, C(0)Rg, C(0)-(CH2)„-Rh eller Ci-C6-alkyl eventuelt substituert med karboksy, hvor n=l-8, c) Re er eventuelt med OH, NH2, CC^H, epoksy eller di-Ci-C6-alkylamino substituert Ci-Ce-alkyl, eventuelt med OH, CO2H eller Ci-C6-alkoksykarbonyl substituert C2-C7-alkenyl eller eventuelt med di-Ci-Ce-alkylamino substituert fenyl-Ci-C4-alkyl, d) Rh er Ci-C6-alkyl, tetrazolylkarbonyl, lycinylkarbonyl arginylkarbonyl, NH2, COOH, COOR, hvor R er CrC6-alkyl, hydroksy, e) Rg er eventuelt med OH, sulfo, amino eller karboksy substituert Ci-Ce-alkyl eller eventuelt med NO2 substituert furanyl
eller dets farmasøytisk akseptable salt
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer generelt en fremgangsmåte for behandling av kardiovaskulære eller inflammatonske forstyrrelser hos en pasient med behov for dette, som omfatter tilførsel til pasienten av en effektiv mengde av en forbindelse med formel
(I)
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en fremgangsmåte for inhibenng av peroksidasjon av LDL-lipid 1 en pasient med behov for dette, som omfatter tilførsel til pasienten av en effektivt antioksidant mengde av en forbindelse med formel (I)
I en alternativ utførelse, tilveiebnnges en fremgangsmåte for å undertrykke ekspresjonen av et redox-sensitivt gen eller aktivering av et gen som er undertrykket via en redox-sensitiv reaksjonsvei, som omfatter tilførsel av en mengde som effektivt forhindrer oksidasjon av det oksiderte signal, og typisk oksidasjon av en PUFA, av en forbindelse med formel (I) eller formel (II) Representative redox-sensitive gener som deltar i pre-sentasjonen av en immunrespons omfatter, men er ikke begrenset til, gener som uttrykker cytokiner som deltar i initiering av immunresponsen (f eks JX-1B), kjemoattraktan-ter som fremmer migrering av inflammatonske celler til et skadested (f eks MCP-1), vekstfaktorer (f eks IL-6 og trombinreseptoren), og adhesjonsmolekyler (f eks VCAM-
1 og E-selektin)
Begrepet farmasøytisk aksepterbare salter eller komplekser viser til salter eller komplekser som bibeholder den ønskede biologiske aktivitet av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og viser minimale uønskede toksikologiske virkninger Dcke-begrensende eksempler på slike salter er (a) syreaddisjonssalter dannet med uorganiske syrer (f eks saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre og lignende), og salter dannet med organiske syrer som eddiksyre, oksalsyre, vinsyre, ravsyre, eplesyre, askorbinsyre, benzosyre, garvesyre, palmesyre, alginsyre, polyglutaminsyre, naftalensulfonsy-re, naftalendisulfonsyre og polygalakturonsyre, (b) baseaddisjonssalter dannet med me-tallkationer som sink, kalsium, vismut, banum, magnesium, aluminium, kobber, kobolt, - nikkel, kadmium, natnum, kalium og lignende, eller med et kation dannet fra ammoni-akk, N,N-dibenzyletylendiamin, D-glukosamin, tetraetylammonium eller etylendiamin, eller (c) kombinasjoner av (a) og (b), f eks et sinktannatsalt eller lignende Også omfat-tet av denne definisjonen er farmasøytisk aksepterbare kvaternære salter som er kjent blant fagfolk og som spesifikt omfatter det kvaternære ammoniumsalt med formelen - NR+A\ hvon R er som definert ovenfor og A er et motion, innbefattet klond, bromid, jodid, -O-alkyl, toluensulfonat, metylsulfonat, sulfonat, fosfat eller karboksylat (f eks benzoat, suksinat, acetat, glykolat, maleat, malat, citrat, tartrat, askorbat, benzoat, cin-namoat, mandeloat, benzyloat og difenylacetat)
Sykdommer formidlet av VCAM-1 omfatter, men er ikke begrenset til, aterosklerose, post-angioplastisk restenose, koronarsykdom, angina, "small artery"-sykdom, og andre kardiovaskulære sykdommer, såvel som ikke-kardiovaskulære inflammatonske sykdommer som reumatoid artntt, osteoartntt, astma, dermatitt, multippel sklerose og pso-nasis
Oppfinnelsen angår således en forbindelse med formel (I)
karakterisert ved at
f) Ra og Rb er Ci -C6-alkyl, Rc og Rj er H eller C,-C6-alkyl,
g) Z er en pyranosegruppe, -(CH2)-Re, C(0)Re , C(0)-(CH2)n-Rh eller Ci-C6-alkyl eventuelt substituert med karboksy, hvor n=l-8, h) Re er eventuelt med OH, NH2, C02H, epoksy eller di-C|-C6-alkylamino substituert Ci-Cfi-alkyl, eventuelt med OH, C02H eller Ci-Ce-alkoksykarbonyl
substituert C2-C7-alkenyl eller eventuelt med di-Ci-C6-alkylamino substituert fenyl-Ci-C4-alkyl,
i) Rh er Ci-C6-alkyl, tetrazolylkarbonyl, lycmylkarbonyl arginylkarbonyl, NH2,
COOH, COOR, hvor R er Ci-C6-alkyl, hydroksy,
j) Rg er eventuelt med OH, sulfo, amino eller karboksy substituert Ci-C6-alkyl eller eventuelt med N02 substituert furanyl
eller dets farmasøytisk akseptable salt
Oppfinnelsen angår også forbindelser gitt 1 de selvstendige kravene 7-24
I tillegg angår oppfinnelsen farmasøytiske sammensetninger som beskrevet 1 de selvstendige kravene 25, 33-41, 48, 54-58, 64-70
Videre angår foreliggende oppfinnelse anvendelser slik det er beskrevet 1 de selvstendige kravene 71-90
Reaksionsskiema A
Syntese av utgangstiolen 4-merkapto-2,6-di-t-butylfenol er beskrevet 1 litteraturen (U S patentskrift rr 3,129,262, tildelt Laufer, inkorporert hen ved referanse 1 sin helhet) Utgangsa mildene er kommersielt tilgjengelige eller fremstilt fra kommersielt tilgjengelige utgangsmatenaler ved fremgangsmåter kjent blant gjennomsnittsfagfolk
En mengde av 4-merkapto-2,6-di-t-butylfenol løses 1 etanol slik at en 0,5 M løsning dannes og behandles med 1,2 ekvivalenter natriumhydroksid (5 N vandig løsning) Etter 5 minutter tilsettes 1,2 ekvivalenter alkylhahd, og reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur 1 24 timer Reaksjonen stoppes med 1 N HC1 til pH 7, fortynnes med vann, ekstraheres med eter og tørkes over magnesiumsulfat Produktet renses ved kiselgelkromatografi
Utgangsmatenaler for anvendelse i den generelle syntesefremgangsmåte som er skissert i reaksjonsskjema A er lett tilgjengelige for gjennomsmttsfagfolk For eksempel, er visse fenolholdige utgangsmatenaler for forskjellige forbindelser med formelen (I), f eks 2,6-di-tertiærbutyl-4-merkaptofenol, beskrevet i U S patentsknft nr 3,576,883, U S patentskrift nr 3,952,064, US patentskrift nr 3,479,407 og i japansk patentsøknad 73-28425
Generelt, kan en fenol med strukturen (I) fremstilles ved å løse det tilsvarende 2,6-dialkyl-4-tiofenol (eller et på passende vis beskyttet denvat) i alkohol, fortnnnsvis i etanol, fulgt av tilsetning av en halogenert arylforbindelse
Utgangsmatenalet, en 2,6-dialkyl-substituert tiofenol, kan beskyttes med en hver av de mange beskyttelsesgrupper som er kjente blant gjennomsnittsfagfolk Eksempler på egnede fenolbeskyttende grupper er eter, f eks metoksymetyl, 2-metoksyetoksymetyl, tetrahydropyranol, t-butyl og benzyl, silyletere, f eks tnmetylsilyl og 1-butyldimetylsilyl, estere, f eks acetat og benzoat, karbonater, f eks metylkarbonat og benzylkarbonat, såvel som sulfonater, f eks metansulfonat og toluensulfonat
De påfølgende eksempler viser typiske synteser som beskrevet i reaksjonsskjema A Disse eksempler må forstås å kun være illustrerende og ikke ment å begrense foreliggende oppfinnelses område på noen måte Som benyttet hen, har følgende begreper de angitte betydninger "g" står for gram, "mmol" står for milhmol, "ml" står for milliliter, "kp" står for kokepunkt, "°C" står for grader Celcius, "mm Hg" står for millimeter kvikksølv, "sp" står for smeltepunkt, "mg" står for milligram, "uM" står for mikromo-lar, "ug" står for mikrogram
Eksempel 1
2,6-di-tert-butyl-4-tio(4'(meryl)fenyleddiksyre))fenol
Reaksj onsbeskrivelse.
2,6-di-t-butyl-4-tiofenol (238 mg, 1 mmol) ble løst i etanol (0,7 ml) og avkjølt til 0°C 5 N NaOH (0,6 ml, 3 mmol) ble tilsatt, fulgt av tilsetning av 4-(brommetyl)fenyleddiksyre (229 mg, 1 mmol) Reaksjonen ble oppvarmet til romtemperatur, og etter 0,5 timer var reaksjonen fullstendig Reaksjonen ble stanset med 1 N HC1 (3,5 ml) og fortynnet med
eter (25 ml) Etersjiktet ble adskilt og vasket med vann (1x5 ml) og saltlake (1x5 ml), tørket over MgSOi», filtrert og konsentrert Kromatografi på kiselgel og eluenng med 50 50 eter/heksan ga 170 mg (2,6-di-tert-butyl-4-tio(4'(metyl)fenyleddiksyre))fenol)
<]>H NMR (CDCI3,400 MHz) 6 7,24 (s, 2H), 7,17 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,11 (d, J=8,4Hz, 2H), 5,20 (s, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 1,33 (s, 18H)
Eksempel 2
2,6-di-tert-butyl-4-tio(4-nitrobenzyl)fenol
Reaksjonsbeskrivelse:
En løsning av 0,28 mmol (68 mg) 2,6-di-tert-butyI-4-tiofenol 1 0,5 ml EtOH (denaturert) ble omrørt og behandlet med 0,3 mmol (0,06 ml) NaOH (5 N1 deionisert vann) ved 0°C Etter omrøring 1 5 minutter ble 0,29 mmol (62 mg) 4-mtrobenzylbromid tilsatt slik at en orange løsning ble dannet Reaksjonens forløp ble fulgt ved TLC (1 1 heksaner-heksaner-CH2Cl2, visualisert ved UV og PMA/forkulhng) Bromidet ble oppbrukt over et tidsrom på 2 timer Reaksjonen ble så stoppet med mettet med NaCl-EtOAc Vannsjiktet ble reekstrahert med 2 x 2 ml EtOAc, og de sammenslåtte organiske sjikt ble tør-ket over vannfntt MgS04 Tørkemidlet ble fjernet ved filtrering og løsemidlet fjernet ved lnndamping under rotasjon for erholdelse av en råolje Oljen ble renset ved preparativ tynnsjiktskromatografi (pTLC) ved benyttelse av 2 x 500 um plater og 1 1 heksaner-CH2CI2 som eluenngsmiddel Det ønskede produkt (2,6-di-tert-butyl-4-tio(4'-nitrobenzyl)fenol) ble erholdt 1 86% utbytte (90 mg)
'H NMR (CDCI3,400 MHz) 5 8,10 (d, J=8,8Hz, 2H), 7,25 (d, J=8,8Hz, 2H), 7,04 (s, 2H), 5,28 (s, 1H), 3,98 (s, 2H), 1,34 (H)
Eksempel 3
2,6-di-tert-butyl-4-tio(4'-nitrofenetyl)fenol
Reaksjonsbeskrivelse
0,48 mmol (115 mg) 2,6-di-tert-butyl-4-tiofenol ble suspendert og omrørt 1 2 ml vannfh THF Blandingen ble behandlet med 0,67 mmol (27 mg) natnumhydnd (60% suspensjon 1 mineralolje) for erholdelse av en klar, mørk gul løsmng 4-mtrofenetyljodid (0,49 mmol, 135 mg) ble tilsatt for dannelse av en mørk bruk blanding som ble omrørt over natten Reaksjonsforløpet ble fulgt ved TLC (3x10 1 heksaner-CH2Cl2, visualisert med UV og PMA/forkulhng), og reaksjonen ble stoppet (med mettet NaCl-EtOAc) når kun
spor av utgangsjodidet var tilbake Vannsjiktet ble reekstrahert med 2 x 5 ml EtOAc, og de sammenslåtte organiske sjikt tørket over vannfhtt MgSCv Filtrering for fjerning av tørkemidlet fulgt av løsemiddelfjerning ved lnndamping under rotasjon ga en mørkebrun olje Rensing av råmaterialet ved benyttelse av radiell kromatografi (10 1 heksaner-CH2C12, 4 mm plate) ga 93 mg (50% utbytte) av 2,6-di-tert-butyl-4-tio(4'-nitrofenetyl)fenol
<]>H NMR (CDCI3,400 MHz) 8 8,15 (d, J=8,8Hz, 2H), 7,34 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,24 (s, 2H), 5,26 (s, 1H), 3,11 (t, J=7,2Hz, 2H), 3,09 (t, J=7,6Hz, 2H), 1,43 (s, 18H)
Eksempel 4
2,6-di-tert-butyl-4-tio(3'-nitrobenzyl)fenol
Reaksjonsbeskrivelse.
3 nitrobenzylklond (0,42 mmol, 72 mg) og 2,6-di-tert-butyltiofenol (0,42 mmol, 100 mg) ble løst 1 0,7 ml EtOH og behandlet med 92 ul NaOH (5 N løsning) Reaksjonsblandingen ble omrørt 119,5 timer og deretter stanset med mettet NaCl og ekstrahert med EtOAc Vannsjiktet ble reekstrahert med EtOAc (2x10 ml) De organiske sjikt ble oppsamlet, tørket over Na2S04, og innkonsentrert til en gul olje Råmaterialet ble plas-sert under vakuum 12 timer Videre rensing ble utført ved radiell kromatografi med 2 mm (Si02)-plater og 4 1 heksaner-EtOAc 2,6-di-tetr-butyl-4-tio(3'-mtrobenzyl)fenol ble erholdt som en gul olje (108 mg, 69% utbytte)
8,07 (app d, J=7,6Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,48 (AB d, J=7,6Hz, 1H), 7,42 (AB m, J=7,6, 8,0Hz, 1H), 7,05 (s,2H), 5,27 (s, 1H), 3,99 (s, 2H), 1,34 (s, 18H)
Eksempel 5
2,6-di-tert-butyI-4-tio(2',4'-dmitrobenzyl)fenol
Reaksjonsbeskrivelse-
2,4-dinitrobenzylklond (0,42 mmol, 91 mg) og 2,6-di-tert-butyltiofenol (0,42 mmol, 100 mg) ble løst 1 0,7 ml EtOH og behandlet med 92 ul NaOH (5 N løsning) Reaksjonsblandingen ble omrørt 119,5 timer og deretter stanset med mettet NaCl og ekstrahert med EtOAc (25 ml) Vannsjiktet ble reekstrahert med EtOAc (2x10 ml) De organiske sjikt ble slått sammen, tørket over Na2S04 og konsentrert til en brun olje Rensing av oljen ved radiell kromatografi med 2 mm plate (Si02) og 4 1 heksaner-EtOAc som
eluenngsmiddel ga 2,6-di-tert-butyl-4-tio(2',4'-dimtrobenzy])fenol som en gul olje (37 mg, 21% utbytte)
'H NMR (CDCI3,400 MHz) 5 8,74 (app d, J=2,4Hz, 1H), 8,24 (dd, J=8,8,2,4Hz, 1H), 7,29 (d, J=8,8Hz, 1H), 6,98 (s, 2H), 5,35 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 1,34 (s, 18H)
Eksempel 6
2,6-di-tert-butyl-4-tio(4<*->(trilluormetyl)benzyl)fenol
Reaksjonsbeskrivelse:
4-(tnfluormetyl)benzylbromid (0,42 mmol, 100 mg) og 2,6-di-tert-butyltiofenol (0,42 mmol, 100 mg) ble løst 1 0,7 ml EtOH og behandlet med 92 |xl NaOH (5 N løsning) Reaksjonsblandingen ble brun 1 løpet av 30 minutter, og utfellingen ble observert Blandingen ble omrørt 122 timer og deretter stanset med mettet NaCl og EtOAc Vannsjik-tene ble reekstrahert med 2 x 10 ml EtOAc De sammenslåtte organiske sjikt ble tørket over Na2S04 og så konsentrert for erholdelse av et brunorange faststoff Rensing av det faste stoff ved radiell kromatografi med 4 mm plate (S1O2) og 4 1 heksaner-EtOAc som eluenngsmiddel ga 2,6-di-tert-butyl-4-tio(4'-tnfluormetyl)benzyl)fenol som et gult faststoff (140 mg, 84% utbytte)
<l>H NMR (CDCI3,400 MHz) 8 7,48 (AB d, J=8,0Hz, 2H), 7,20 (AB d, J=8,0Hz, 2H), 7,01 (s, 2H), 5,24 (s, 1H), 3,93 (s, 2H), 1,33 (s, 18H)
Eksempel 7
2,6-di-tert-butyl-4-tio((2'-furankarboksylsyre)-5-metyl)fenol
Reaksjonsbeskrivelse
2,6-di-tert-butyl-4-tiofenol (0,49 mmol, 116 mg) ble løst 1 vannfh THF (2 ml), omrørt og behandlet med natnumhydnd (0,58 mmol, 23 mg, 60% dispersjon i mineralolje) Den resulterende gule løsning ble behandlet med metyl-5-(klormetyl)-2-furoat (0,54 mmol, 95 mg) Den brune blanding ble omrørt 122 timer og deretter stanset med saltlake Ekstraksjon med EtOAc (3x3 ml), sammenslåing av de organiske sjikt og tørking over MgS04 fulgt av fjerning av løsemidlet ved mndamping under rotasjon ga en råolje Råproduktet ble eluert fra 2 x 500 preparative tynnsjiktskromatografiplater (S1O2,1 1 heksaner-CH2Cl2 som eluenngsmiddel) for erholdelse av det forventede intermediat (132 mg, 72% utbytte) Intermediaet (0,35 mmol, 132 mg) ble suspendert 14 1 1 Me-OH-THF-H2O (3 ml), omrørt og behandlet med LiOH-monohydrat (1,2 mmol, 50 mg)
mg) Blandingen ble omrørt ved romtemperatur 118 timer, hvoretter løsemidlet ble fjernet for erholdelse av 2,6-di-tert-butyl-4-tio((<2,>-mrankarboksylsyre)-5-metyl)fenol (94 mg, 74% utbytte) som et lyst brunt faststoff
'H NMR (CDC13, 400 MHz) S 7,21 (d, J=3,2Hz, 1H), 7,19 (s, 2H), 6,17 (d, J-3,2Hz, 1H), 5,30 (br s, 1H), 4,00 (s, 2H), 1,40 (s, 18H)
Eksempel 8
2,6-di-tert-butyl-4-tio(4'-metyl-N,N-dimetylbenzensulfonamid)fenol
Reaksjonsbeskrivelse.
2,6-di-t-butyl-4-tiofenol (180 mg, 0,755 mmol) ble løst 1 etanol (1,5 ml) og så behandlet med 5N NaOH (0,15 ml, 0,75 mmol) Etter 5 minutter ble 4-(N,N-dimetylsulfonamid)benzylbromid (210 mg, 0,755) 1 etanol (1,5 ml) tilsatt til reaksjonen Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur 1 3 timer Reaksjonen ble stanset med IN HC1 til pH 7, fortynnet med vann (3 ml), ekstrahert med eter (10 ml), sepa-rert og tørket over MgS04 Reaksjonsblandingen ble renset ved kolonnekromatografi over kiselgel og eluenng med 30 70 eter/heksan fulgt av 40 60 eter/heksan Produktholdige fraksjoner ble oppsamlet for erholdelse av 160 mg av det ønskede produkt
'H NMR (CDCI3,400 MHz) 8 7,67 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,32 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,08 (s, 2H), 5,27 (s, 1H), 2,69 (s, 6H), 1,36 (s, 18H)
Eksempel 9
2,6-di-tert-butyl-4-sulfinyl(4'-nitrobenzyl)fenol
Reaksj onsbeskrivelse •
2,6-di-tert-butyl-4-tio(3'-nitrobenzyl)fenol (157 mg, 0,42 mmol) ble suspendert 1 metylenklond (4,2 ml) og mCPBA ble tilsatt Etter 15 minutter ble reaksjonen fortynnet med eter (15 ml) og vasket med mettet vandig natnumbikarbonat (2x5 ml), fulgt av vann (1 x 5 ml) og saltlake (1x5 ml) Etersjiktet ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert Den resulterende oljen ble kromatografert ved radiell kiselgelkromatografi og eluenng med en konsentrasjonsgradient fra 30 70 eter/heksan til 80 20 eter/heksan Produktholdige fraksjoner ble oppsamlet (Rf = 0,2, 80 20 eter/heksan) og konsentrert for erholdelse av 50 mg 2,6-di-tert-butyl-4-tio(3'-nitrobenzyl)fenolsulfoksid
'H NMR (CDCI3,400 MHz) 8 8,11 (d, J=8,8Hz, 2H), 7,07 (br s, 4H), 5,57 (br s, 1H), 4,12 (d, J=12,4Hz, 2H), 4,01 (d, J=12,4Hz, 2H), 1,36 (s, 18H)
Eksempel 10
2,6-di-tert-butyl-4-(sulfonyl-(4'-nitrobenzyl))fenol
Reaksj onsbeskrivelse.
2,6-di-tert-butyl-4-tio(3'-nitrobenzyl)fenol (157 mg, 0,42 mmol) ble suspendert 1 metylenklond (4,2 ml) og mCPBA ble tilsatt Etter 15 minutter ble reaksjonen fortynnet med eter (15 ml) og vasket med mettet vandig natnumbikarbonat (2x5 ml), fulgt av vann (1 x 5 ml) og saltlake (1x5 ml) Etersjiktet ble tørket over MgSCU, filtrert og konsentrert -Den resulterende oljen ble kromatografert ved radiell kiselgelkromatografi og eluenng med en konsentrasjonsgradient fra 30 70 eter/heksan til 80 20 eter/heksan Produktholdige fraksjoner ble oppsamlet (Rf = 0,5,80 20 eter/heksan) og konsentrert for erholdelse av 72 mg produkt
8,16 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,29 (d, J=8,4Hz, 2H), 5,84 (s, 1H), 4,35 (s, 18H)
Eksempel 11
2,6-di-tert-butyl-4-tio(4'-acetoksybenzyl)fenol
Reaksjonsbeskrivelse.
En løsning av 2,6-di-tert-butyltiofenol (0,46 mmol, 110 mg) 1 tøn DMF (4,2 ml) ble behandlet med natnumhydnd (0,63 mmol, 25 mg, 60% dispersjon 1 mineralolje) og om-rørt ved romtemperatur 115 minutter Den orangefargede løsning ble behandlet med 4-(klormetyl)fenylacetat (0,42 mmol, 77 mg), noe som førte til en rustbrun farge Blandingen ble omrørt 1 6,5 timer og så fortynnet med EtOAc (20 ml) og vasket med deionisert H2O (25 ml) Det organiske sjikt ble vasket med mettet NaCl og deretter konsentrert for erholdelse av en råolje Rensing ved kolonnekromatografi (S1O2) med 4 1 heksaner-EtOAc ga 2,6-di-tert-butyl-4-tio(4'-acetoksybenzyl)fenol som en olje (38 mg, 21% utbytte)
'H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 7,17 (AB d, J=8,8Hz, 2H), 7,10 (s, 2H), 6,97 (AB d, J=8,8Hz, 2H), 5,23 (s, 1H), 3,94 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,37 (s, 18H)
Eksempel 12
2,6-di-tert-butyl-4-tio(4,-metylbenzyl)fenol
Reaksj onsbesknvelse:
En løsning av 0,64 mmol (153 mg) 2,6-di-tert-butyltiofenol 11,6 ml vannfh THf ble omrørt og behandlet med 0,85 mmol (34 mg) natnumhydnd (60% suspensjon i mineralolje) for erholdelse av en mørk orangebrun løsning 4-metylbenzylbromid (0,66 mmol, 122 mg) ble tilsatt Blandingen ble omrørt over natten Reaksjonsforløpet ble fulgt ved TLC (heksaner, synliggjøring med UV og PMA/forkulling) Etter tilnærmet 24 timer ble forekomst av produkt påvist ved TLC (PMA-farging ga en blåsvart flekk) Reaksjonen ble stanset med mettet NaCl-EtOAc Vannsjiktet ble reekstrahert med 2 x 5 ml EtOAc, de sammenslåtte organiske sjikt ble tørket over vannfh MgS04 og så filtrert for fjerning av tørkemidlet Fjerning av løsemiddel ved inndampmg under rotasjon ga en råolje som ble eluert to ganger fra 2 x 500 u preparativ TLC (Si02)-plater med heksaner Produktet (2,6-di-tert-butyl-4-tio(4'-metylbenzyl)fenol) ble isolert som et gult faststoff 132% utbytte (70 mg)
'H NMR (CDCU, 400 MHz) 5 7,10 (s, 2H), 7,07 (s, 4H), 5,22 (s, 1H), 3,94 (s, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,38 (s, 18H)
Eksempel 13
2,6-di-tert-butyl-4-tio(4'-fluorbenzyl)fenol
Reaksjonsbeskrivelse:
En løsning av 2,6-di-tert-butyltiofenol (0,46 mmol, 110 mg) i 0,7 ml EtOH ble behandlet med 92 ul NaOH (5 N løsning) Den brune blanding ble så behandlet med 4-fluorbenzylbromid (0,42 mmol, 52 ul) og omrørt i 24 timer Blandingen ble tilsatt mettet NaCl og ekstrahert med EtOAc (20 ml) Vannsjiktet ble reekstrahert med 2 x 10 ml EtOAc De sammenslåtte organiske sjikt ble tørket over Na2S04 og konsentrert for erholdelse av råproduktet Rensing ved MPLC (S1O2) med en løsemiddelgradient fra 100% heksaner til 19 1 heksaner-EtOAc ga 119 mg produkt som var kontaminert med utgangstiolen Videre rensing ved preparativ tynnsjiktskromatografi (pTLC) med 2 x 500 u Si02-plater og 19 1 heksaner/EtOAc som eluenngsmiddel ga 2,6-di-tert-butyl-4-tio(4'-fluorbenzyl)fenol (34 mg, 34% utbytte)
'H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 7,09 (AB t, J=8,8Hz, 2H), 7,07 (s, 2H), 6,92 (AB t, J=8,8Hz, 2H), 5,23 (s, 1H), 3,91 (s, 2H), 1,36 (s, 1H)
Eksempel 14
2,6-di-tert-butyl-4-tio(3'-propansulfonsyre)fenoI
Reaksjonsbeskrivelse:
2,6-di-tert-butyltiofenol (0,84 mmol, 200 mg) og 3-brompropansulfonsyre (0,92 mmol, 207 mg) ble suspendert i EtOH og behandlet med 0,18 ml NaOH (5N løsning) Reaksjonen ble omrørt i 90 timer og deretter stanset med 1 ml 0,3N HC1 og ekstrahert med 10 ml EtOAc Det organiske sjikt ble tørket over MgSOit, konsentrert på S1O2 (lnndam-ping under rotasjon) og renset ved MPLC med følgende løsemiddelgradient 100% CH2CI2 fulgt av 4 1 CH2Cl2-MeOH (100 ml) fulgt av 4 1 CH2Cl2-MeOH tilsatt 0,4 ml AcOH 2,6-di-tert-butyl-4-tio(3,-propansulfonsyre)fenol ble erholdt som et gråhvitt faststoff (126 mg, 42% utbytte)
'H NMR (CD3)2SO, 400 MHz) 5 7,06 (s, 2H), 2,88 (app t, J=7,2, 7,6Hz, 2H), 2,52-2,48 (m, 2H), 1,88 (s, 2H), 1,80 (pent, J=7,2, 7,6Hz, 2H), 1,35 (s, 18H)
LRMS Neg ion ES 359 (M-H)
Eksempel 15
2,6-di-tert-butyl-4-tio(5'-metyl-2'-((dimetylamino)metyl)furan)fenol
Reaksjonsbeskrivelse'
En løsning av 2,6-di-tetr-butyl-4-tiofenoldisulfid (0,24 mmol, 112 mg) og 2-((dimetylamino)metyl)-5-(hydroksymetyl)furan (0,13 mmol, 25 mg) 12,4 ml vannfh THF ble behandlet med 0,13 mmol (32 mg) tnbutylfosfin Reaksjonen ble omrørt 1 over 60 timer, hvoretter løsemidlet ble fjernet ved lnndamping under rotasjon for erholdelse av en lysegul olje Råoljen ble renset ved radiell kromatografi (2 mm Si02-plate, 95 5 CH2Cl2-MeOH som eluenngsmiddel) for erholdelse av 7,3 mg (7,5% utbytte) av den ønskede forbindelse som et lysegult, amorft faststoff
'H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 7,17 (s, 2H), 6,22 (d, J=3,2Hz, 1H), 5,97 (d, J=3,2H, 1H), 5,22 (br s H), 3,95 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,37 (s, 6H), 1,40 (s, 18H)
Eksempel 16
2,6-di-tert-butyl-4-tio(3'-(dimetylamino)propyl)fenol
Reaksjonsbeskrivelse.
En løsning av 0,5 mmol (119 mg) 2,6-di-tert-butyltiofenol 11,5 ml vannfh DMF ble omrørt og behandlet med 0,55 mmol (22 mg) natnumhydnd (60% dispersjon i mineralolje) 3-(dimetylamino)propylklond-hydroklond (0,5 mmol, 79 mg) ble tilsatt og den brune blanding omrørt 12 dager TLC (1 1 heksaner-CH2Cl2, visualisering med UV og PMA/forkulhng) viste hovedsakelig utgangsmatenaler Blandingen ble behandlet med 0,5 mmol NaOH (5N løsning) og omrørt over natten TLC-analyse viste forekomst av et nytt UV-aktivt matenale (lav Rf, stnper) Reaksjonen ble stanset med mettet NaCl-EtOAc Vannsjiktet ble reekstrahert med EtOAc og de sammenslåtte organiske sjikt tørket over vannfh MgS04 Tørkemidlet ble fjernet ved filtrenng Fjerning av løsemid-let ved inndamping under rotasjon ga en brun olje Rensing ved preparativ tynnsjiktskromatografi (pTLC) med 2 x 500 u plater (S1O2) og EtOH som eluenngsmiddel ga 2,6-di-tert-butyl-4-tio(3'-(dimetylamino)propyi)fenol som et lysegult faststoff (61 mg, 37% utbytte)
'H NMR (CDCI3,400 MHz) 8 7,24 (s, 2H), 5,20 (s, 1H), 2,85 (t, J=7,6, 7,2Hz, 2H), 2,37 (t, J=7,6, 7,2Hz, 2H), 2,20 (s, 6H), 1,77 (q, J=7,6,7,0Hz, 2H), 1,42 (s, 18H)
Eksempel 17
2,6-di-tert-butyl-4-tio(l'-(acetoksy)pentyl)fenol
Reaksjonsbeskrivelse:
2,6-di-tert-butyl-4-tiofenol (0,84 mmol, 200 mg) ble løst 1 7,6 ml DMF og behandlet med 1,1 mmol (46 mg) NaH (60% dispersjon 1 mineralolje) for erholdelse av en orange blanding Etter 15 minutter ble 0,76 mmol (0,12 ml) 5-klorpentylacetat tilsatt Blandingen ble omrørt 125 timer og så fortynnet med 20 ml EtOAc og vasket med H2O (25 ml) Det organiske sjikt ble vasket med saltlake og deretter konsentrert ved inndamping under rotasjon Råmatenalet ble renset ved radiell kromatografi (2 mm Si02-plater, 85 15 heksaner-EtOAc som eluenngsmiddel) for erholdelse av 2,6-di-tert-butyl-4-tio(r-acetoksy)pentyl)fenol (93 mg, 30% utbytte) som et lysegult, amorft faststoff
'H NMR (CDCI3,400 MHz) 8 7,23 (s, 2H), 5,20 (s, 1H), 4,05 (app t, J=6,4, 7,2Hz, 2H), 2,83 (app t, J=6,8,7,2Hz, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,66-1,58 (br m, 4H), 1,50-1,42 (br m, 2H), 1,43 (s, 18H)
Eksempel 18
2,6-di-tert-butyl-l-metoksy-4-tio(4'-trifluormetyl)benzyl)benzen
Reaksj onsbeskrivelse *
(2,6-di-tert-butyl-4-tio(4'-(tnfluormetyl)benzyl)fenol (60 mg, 0,15 mmol) ble suspendert i dimetylformamid (0,75 ml), 60% natnumhydrid i mineralolje (9 mg, 0,225 mmol) ble tilsatt fulgt av metyljodid (0,014 ml, 0,225 mmol) Etter 0,5 timer ble reaksjonen stanset med IN HC1 (1 ml) og fortynnet med eter (10 ml) Etersjiktet ble vasket med vann (1x3 ml) og saltlake (1x3 ml), tørket over MgS04, filtrert og konsentrert Den resulterende olje ble renset ved radiell kiselgelkromatografi og eluenng med heksan, fulgt av 1 99 eter/heksan for erholdelse av 20 mg av produktet
'H NMR (CDC13, 400 MHz) 8 7,48 (d, J=8,0Hz, 2H), 7,20 (d, J=8,0Hz, 2H), 7,01 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 1,33 (s, 18H)
Eksempel 19
2,6-di-tert-butyl-4-tio(4'-(metyl)fenyletylalkohol)fenol
Reaksjonsbeskrivelse:
Forbindelsen fra eksempel 1 (300 mg, 0,86 mmol) ble løst i THF (17,2 ml) og avkjølt Ul
-78°C Boran-dimetylsulfid (2M i THF, 1,72 ml, 1,72 mmol) ble tilsatt og omrørt over natten under nitrogen mens kjølebadet fikk oppvarmes til romtemperatur Reaksjonen ble avkjølt til 0°C, og konsentrert HC1 ble tilsatt (0,5 ml) og omrørt over natten Løse-midlene i reaksjonsblandingen ble fjernet under vakuum og restmaterialet løst i etylacetat (25 ml), vasket med saltlake (1x5 ml), IN NaOH (1x5 ml) og saltlake (1x5 ml) Etylacetatsjiktet ble tørket over MgS04, filtrert, konsentrert og kromatografert på kiselgel med 40 60 eter/heksaner for erholdelse av 198 mg produkt
'H NMR (CDCl3t 400 MHz) 8 7,12 (s, 4H), 7,09 (s, 2H), 5,21 (s, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,84 (br s, 2H), 2,84 (t, J=6,8Hz, 2H), 1,36 (s, 18H)
Forbindelsene med formel (II), hvon Z danner en etergruppe kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter og teknikker, eller rutinemessige modifikasjoner av disse Et generelt synteseskjema for fremstilling av forbindelser med formel (II) hvon Z danner en etergruppe er beskrevet i reaksjonsskjema B, hvon alle substituenter, dersom ikke annet er angitt, er som tidligere definert
Reaksionsskiema B
En mengde probukol (kommersielt tilgjengelig fra Sigma Chemicals) i en 0,1M løsning av tetrahydrofuran behandles med 2 ekvivalenter natnumhydnd og omrøres ved romtemperatur 130 minutter Til reaksjonsblandingen tilsettes 3 ekvivalenter av et primært alkylbromid eller -jodid og reaksjonen omrøres ved romtemperatur 116 timer Reaksjonen stanses med IN vandig HC1 og fortynnes med etylacetat Vannsjiktet fjernes og etylacetatsjiktet vaskes med vann og deretter med en vandig mettet natnumklondløs-ning Etylacetatløsmngen tørkes over magnesiumsulfat, filtreres eller vakuumfiltreres og konsentreres så Produktet renses ved kiselgelkromatografi
En alternativ fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (H) hvon Z danner en etergruppe er behandling av probukol med en pnmær alkohol ifølge fremgangsmåten til Mitsunobu ( Synthesis, 1981, 1)
En annen alternativ fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (II) hvon Z danner en etergruppe er behandling av probukol med et pnmært alkylbromid eller -jodid i acetomtnl i nærvær av kahumfluond absorbert til aluminiumoksid ifølge fremgangsmåten til Ando et al ( Bull Chem Soc Jpn, 55,1982, 2504-2507)
Forbindelsene med formel (II) hvon Z danner en estergruppe kan fremstilles ved å be-nytte fremgangsmåter og teknikker som er velkjente og anerkjente av gjennomsnittsfagfolk Et generelt synteseskjema for fremstilling av forbindelser med formel (H) hvon Z danner en estergruppe er beskrevet i reaksjonsskjema C, hvon alle substituenter, dersom ikke annet er angitt, er som tidligere definert
Reaksionsskiema C
En mengde probukol i en 0,1M løsning av tetrahydrofuran behandles med 2 ekvivalenter natnumhydnd og omrøres ved romtemperatur i 30 minutter Til reaksjonsblandingen tilsettes 3 ekvivalenter av et syreklond eller syreanhydnd, og reaksjonen omrøres ved romtemperatur 116 timer Reaksjonen stoppes med IN vandig HC1 og fortynnes med etylacetat Vannsjiktet fjernes og etylacetatsjiktet vaskes med vann og deretter med en vandig mettet natnumklondløsning Etylacetatløsmngen tørkes over magnesiumsulfat, filtreres eller vakuumfiltreres og konsentreres Produktet renses ved kiselgelkromatografi
Utgangsmatenaler for anvendelse i de generelle syntesefremgangsmåter som er skissert i reaksjonsskjemaene ovenfor er lett tilgjengelige, eller de kan lett fremstilles ifølge stan-dard teknikker og fremgangsmåter Probukol er lett tilgjengelig fra Sigma Chemicals
De påfølgende eksempler presenterer typiske synteser som beskrevet i reaksj onsskjema-ene B og C Det må forstås at disse eksempler kun er illustrerende og ikke på noen måte er ment å begrense foreliggende oppfinnelses omfang
Eksempel 20
Pentandionsyre, 4-[[l-[[3,S-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-6-bis(l,l-dimetyletyl)fenylmetyIester
Reaksjonsbeskrivelse
Probukol (2,8 g, 5,5 mmol) ble suspendert i THF (25 ml), 60% natnumhydnd i mineralolje (528 mg, 13,2 mmol) ble tilsatt, fulgt av tilsetning av metylklorformylbutyrat (0,751 ml, 6,6 mmol) Etter 2 timer ble reaksjonen stoppet med metanol (3 ml), fulgt av vann (10 ml) Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med eter (50 ml), konsentrert og kromatografert på kiselgel med eluenng med en konsentrasjonsgradient fra 0 100 eter/heksaner til 20 80 eter/heksaner Reaksjonen ga 500 mg av produktet
7,63 (s, 2H), 7,45 (s, 2H), 5,82 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,73 (t, J=7,6Hz, 2H), 2,50 (t, J=7,2Hz, 2H), 2,07 (pent, J=7,6Hz, 2H), 1,47 (s, 6H), 1,44 (s, 18H), 1,34 (s, 18H)
Eksempel 21
FenoI-4-([l-[3,5-bis(l,l-dimetyleryl)-4-[(4-nitrofenyl)metoksy]fenyl]t]o]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis(l ,1 -dimetyletyl)
Reaksjonsbeskrivelse:
En løsning av probukol (0,19 mmol, 100 mg) i tørr DMF (1 ml) ble omrørt og behandlet med natnumhydnd (0,28 mmol, 11 mg, 60% dispersjon i mineralolje) fulgt av 4-mtrobenzyljodid (0,24 mmol, 63 mg) Blandingen ble omrørt i 18 timer, i løpet av hvilke den ble gulgrønn Blandingen ble tilsatt saltlake og så ekstrahert med 3 x 2 ml Et20 De sammenslåtte organiske sjikt ble tørket over MgSO*, filtrert og konsentrert ved inndamping under rotasjon for erholdelse av en brun olje Rensing ved radiell kromatografi (2 mm plate, 1 1 heksaner-CH2Cl2 som eluenngsmiddel) ga produktet som et gult faststoff (53 mg, 43% utbytte) 'H NMR (CDC13> 400 MHz) 6 8,06 (d, J=7,6Hz, 2H), 7,35 (s, 2H), 7,14 (d, J=7,2Hz, 2H), 6,79 (s, 2H), 5,41 (s, 1H), 3,13 (s, 2H), 1,45-1,43 (overlappende s, 21H), 1,14 (s, 21H)
Eksempel 22
Butandionsyre, mono [4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-taydroksyfenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis(l ,1 -dimetyletyi)fenyl]ester
Reaksjonsbeskrivelse:
Til en 50 ml gjenvinningsflaske ble det tilsatt probukol (1,0 g, 1,93 mmol) og tetrahydrofuran (16 ml) Til løsningen ble det tilsatt 60% natnumhydnd i mineralolje (0,23 g, 5,75 mmol) Til den blakkede hvite blanding ble det tilsatt ravsyreanhydnd (0,58 g, 5,8 mmol) i THF (12 ml) Reaksjonsblandingen ble mørk purpurfarget og ble omrørt ved romtemperatur 13 timer Den mørke purpurfargede reaksj onsblanding ble surgjort med IN HC1 (25 ml) og ekstrahert to ganger med etylacetat (50 ml) De organiske ekstrakter ble tørket over MgSCM, filtrert og konsentrert for erholdelse av et orange faststoff Det orange faste stoff ble løst i eter og kromatografert på kiselgel med en konsentra-sjonsgradet fra 70 30 heksan/eter til 0 100 heksan/eter Produktholdige fraksjoner ble slått sammen og konsentrert for erholdelse av et hvitt faststoff (170 mgm, 0,276 mmol, 14%)
TLC (kiselgel, 60 40 eter/heksan + 10 dråper HOAc, Rf = 0,35)
'H NMR (CDC13,400 MHz) 8 7,61 (s, 2H), 7,43 (s, 2H), 5,38 (s, 1H), 2,97 (t, J=6,8Hz, 2H), 2,76 (t, J=6,8Hz, 2H), 1,45 (s, 8H), 1,42 (s, 16H), 1,32 (s, 18H)
Eksempel 23
2-fu r ankarboksylsy re, S-n ltro-, 4- [ [ 1 - [ [3,5-b is(l, 1 -dimety lery l)-4-hydroksyfenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis(l,l-dimetyletyl)fenylester
Reaksjonsbeskrivelse'
En løsning av 0,39 mmol (200 mg) probukol 1 vannfh THF (3,9 ml) ble behandlet med natnumhydnd (0,58 mmol, 23 mg, 60% dispersjon 1 mineralolje) og omrørt 1 10 minutter ved romtemperatur Den klare blanding ble purpurfarget ved tilsetning av 4-nitrofuroylklond (0,77 mmol, 136 mg) Blandingen ble omrørt 147 timer, 1 løpet av hvilke den ble brun, og utfelling ble observert Reaksjonsblandingen ble fortynnet med Et20 (40 ml), vasket med H2O (15 ml), og så tørket over Na2S04 og konsentrert ved inndamping under rotasjon for erholdelse av et gulorange fast råprodukt Rensing ved radiell kromatografi (2 mm Si02-plate, 1 1 heksaner-CrkCh som eluenngsmiddel) ga 4,4Hisopropyhdenditio)[0-(5"-nitor-2"-faro^^ butylfenol] (83 mg, 33% utbytte)
'H NMR (CDCU, 400 MHz) 6 7,70 (s, 2H), 7,50 (d, J=4,0Hz, 1H), 7,45 (d, J-3,6Hz, 1H), 7,45 (s, 2H), 5,39 (s, 1H), 1,50 (s, 6H), 1,45 (s, 14H), 1,35 (s, 22H)
Eksempel 24
Butansyre, 4-[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]tio]-l-metyleryl]tio]-2,6-dimetylfenoksy]
Reaksjonsbeskrivelse: 4,4,-(isopropylidenditio)[2',6'-di-metylfenol][2,6-di-tert-butylfenol] (0,55 mmol, 0,24
g) ble løst 1 vannfh DMF (5,5 ml) Natnumhydnd (1,38 mmol, 33 mg) ble tilsatt til blandingen, fulgt av metyI-4-jodbutyrat (0,83 mmol, 188 mg) Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur 14,5 timer, 1 løpet av hvilke den ble grønn Reaksjonen ble stanset med 0,3 N HC1 (ca 6 ml), noe som fikk blandingen til å bh gul Fortynning med Et20 (25 ml) ble fulgt av vask med H20 (10 ml) og saltlake (10 ml) Løsning-en ble tørket MgSC<4, og så konsentrert ved inndamping under rotasjon Rensing ved
MPLC ((S1O2, løsemiddelgradient 100% heksaner, deretter 95 5 heksaner-Et20, deretter 90 10 heksaner-Et20, deretter 80 20 heksaner-Et20) ga det ønskede intermediat som en gul olje (197 mg, 67% utbytte) Oljen (35 mmol, 187 mg) ble løst 14 1 1 MeOH-THF-H2O (3,5 ml) LiOH-monohydrat (1,05 mmol, 44 mg) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt 1 1,75 timer ved romtemperatur Reaksjonsblandingen ble så surgjort med 0,1N HC1 til pH 4 Ekstraksjon med 3 x 15 ml EtOAc, fulgt av tørking av de sammenslåtte ekstrakter over MgS04 og konsentrasjon ved inndamping under rotasjon ga råproduktet Rensing ved MPLC (S1O2, løsemiddelgradient 100% heksaner til 60 40 Et20-heksaner (surgjort med litt eddiksyre)) ga 4,4'-(isopropyhdenditio)[0-(y-smørsyre)-2',6'-di-metylfenol][2,6-di-tert-butylfenol] som et gult skum (100 mg, 55% utbytte)
'H NMR (CDCI3,400 MHz) 6 7,44 (s, 2H), 7,25 (s, 2H), 5,38 (s, 1H), 3,83 (app t, J=6,0Hz, 2H), 2,68 (app t, J=8,0Hz, 2H), 2,25 (s, 6H), 2,14 (m, 2H), 1,47 (s, 6H, 1,45
(s, 18H)
Eksempel 25
Fenol, 4-|[l-[[4-(4-aminobutoksy)-3,5-bis(l,l-dimetyletyl)fenyl]tio]-l-metyletyl] tio] 2,6-bis (1,1 -d lmery lety I)
Reaksj onsbes kn velse: 4,4'-(isopropylidenditio)[<2>\6,-di-metylfenol][2,6-di-tert-butylfenol] (1,44 mmol, 622 mg) ble løst i vannfh DMF (14,4 ml) og behandlet med natnumhydnd (3,6 mmol, 144 mg) Tetraburylammoniumjodid (0,72 mmol, 266 mg) ble tilsatt fulgt av (N-brombutyl)ftalimid (2,2 mmol, 608 mg) Blandingen ble omrørt ved romtemperatur 117 timer, i løpet av hvilke den ble mørkegrønn Blandingen ble tilsatt 0,3N HC1 (6 ml) og så fortynnet med EtzO (100 ml) Vask ble utført med H20 (50 ml) og saltlake (50 ml) Vannsjiktet ble behandlet med NaCl og deretter reekstrahert med Et20 De sammenslåtte organiske sjikt ble tørket over MgS04 og så konsentrert ved inndamping under rotasjon Rensing ved MPLC (Si02, løsemiddelgradient 100% heksaner til 75 25 heksaner-Et20) ga det ønskede intermediat som en gulbrun olje (750 mg, 82% utbytte) Intermediatet (0,89 mmol, 563 mg) ble løst i vannfh DMF (8,9 ml) og behandlet med hydrazinhydrat (27 mmol, 0,83 ml) Blandingen ble omrørt ved romtemperatur 142 timer Reaksjonsblandingen ble behandlet med IN HC1 (8,9 ml) og omrørt 11,5 timer, NaHCCh ble tilsatt for justenng av pH til 7, hvoretter blandingen ble ekstrahert med EtOAc (2 x 15 ml) og tørket over MgS04 Fjerning av løsemiddel ved inndamping under rotasjon fulgt av rensing ved MPLC (Si02, løsemiddelgradient 50 50 MeOH-CH2Cl2 til 49,5 49,5 1 MeOH-CH2Cl2-NH40H) ga 4,4'-(isopropyhdenditio)[0-(aminobutyl)-2' ,6'-di-metylfenol][2,6-di-tert-butylfenol] (93 mg, 21% utbytte)
'H NMR (CDCb, 400 MHz) 8 7,42 (s, 2H), 7,22 (s, 2H), 5,55 (s, 1H), 3,76 (app t, J=6,8Hz, 2H), 2,78 (app t, J=6,8Hz, 2H), 2,24 (s, 6H), 1,83 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,45 (s,6H), 1,42 (s, 18H)
Eksempel 26
Fenol, 4-[|l-[[4-(4-aminobutoksy)-3,5-bis(l,l-dimetyletyl)fenyl]tio]-l-metyletyl]ho]2,6-bis(l,l-dimetyIetyl)-
Reaksjonsbeskrivelse.
Probukol (9,7 mmol, 5 g) ble løst 1 vannfh DMF (14,5 ml) og behandlet med (N-brombutyl)ftalimid (13,6 mmol, 3,82 g) og KF på aluminiumoksid (48,4 mmol, 7,03 g) Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur 118 timer, og så ved 80°C 14 timer Blandingen ble filtrert gjennom en sintret trakt, og restmatenalet ble vasket med H20
(10 ml) og Et20 (10 ml) Filtratet ble fortynnet med Et20 (200 ml) og så vasket med H20 (50 ml) og saltlake (50 ml) De sammenslåtte organiske sjikt ble tørket over MgS04 og konsentrert ved inndamping under rotasjon Rensing ved MPLC (Si02, lø-semiddelgradient 100% heksaner til 80 20 heksaner-Et20) ga det ønskede intermediat som et brunt skum (346 mg, 5% utbytte) Intermediatet (0,44 mmol, 314 mg) ble løst i DMF (4,4 ml) og behandlet med hydrazinhydrat (13 mmol, 0,41 ml) som ga en grønn
farge Blandingen ble omrørt ved romtemperatur 116 timer og så behandlet med IN HC1 (4,7 ml) og omrørt i ytterligere 1,5 timer NaHC03 ble tilsatt for åjustere pH i blandingen til 7 Ekstraksjon med 2 x 30 ml EtOAc fulgt av vask av de organiske ekstrakter med saltlake (20 ml), tørking over MgS04, og fjerning av løsemiddel ved inndamping under rotasjon ga en grønn væske Rensing ved MPLC (Si02, løsemiddelgradient 100% CH2C12 til 90 10 CH2Cl2-MeOH) ga4,4'-(isopropylidenditio)[0-(aminobutyl)-2',6'-di-tert-butylfenol][2,6-di-tert-butylfenol] som et gult faststoff (182 mg, 71% utbytte)
'H NMR (CDCI3,400 MHz) 5 7,52 (s, 2H), 7,44 (s, 2H), 5,28 (s, 1H), 5,25 (br s, 2H), 3,72-3,69 (m, 2H), 2,92-2,88 (m, 2H), 1,94-1,90 (m, 2H), 1,73-1,69 (m, 2H), 1,43 (s, 22H), 1,40 (s, 20H)
Eksempel 27
Butansyre, 4-hydroksy-, 4-[[l-[[3,5-bis(l,12-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]tio]-l-metyletyl] tio] -2,6-bis(l, 1 -dimetyleryl)fenylester
Reaksjonsbeskrivelse
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 22 (6,17 g, 10 mmol) 1 THF (200 ml) av-kjølt til -78°C ble det langsomt tilsatt boran-metylsulfid (10 ml, 2 M løsning 1 THF) Den resulterende blanding ble omrørt over natten under nitrogen, mens kjølebadet fikk oppvarmes til romtemperatur Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til 0°C, hydrogenklo-nd (37%, 4 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur over natten Blandingen ble inndampet til et restmateriale og fordelt mellom etylacetat (100 ml) og saltlake (100 ml) Den organiske fase ble vasket med IN natnumhydroksidløsmng (100 ml) og deretter saltlake (100 ml), tørket over magnesiumsulfat og inndampet Kiselgelkromatografi (diklormetan) ga den ønskede forbindelse som et viskøst restmateriale Krys-tallisenng fra heksaner/diklormetan ga hvite krystaller (5,5 g) Smp 138-139°C
'H NMR (CDCI3,400 MHz) 8 7,63 (s, 2H), 7,45 (s, 2H), 5,38 (s, 1H), 3,76 (t, 2H), 2,79 (t, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,47 (s, 6H), 1,44 (s, 18H), 1,34 (s, 18H)
Eksempel 28
Propansyre, 2,2-dimetyl-, [4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis(l,l-dimetyletyl)fenoksy]metylester
Reaksjonsbeskrivelse:
Til en suspensjon av probukol (5,17 g, 10 mmol) i acetonitnl (30 ml) ble det tilsatt klormetylpivalat (6,0 g, 40 mmol) og kaliumfluond (8,0 g, 40% på aluminiumoksid) Den resulterende blanding ble omrørt under nitrogen ved refluks 118 timer Etter avkjø-ling til romtemperatur ble den filtrert og vasket med diklormetan (100 ml) Filtratet ble vasket med saltlake (100 ml), tørket over magnesiumsulfat og inndampet Kiselgelkromatografi (heksaner/diklormetan 4 1) ga den ønskede forbindelse som en gul olje (0,39
g)
<J>H NMR (CDCI3,400 MHz) 5 7,59 (s, 2H), 7,45 (s, 2H), 5,49 (s, 2H), 5,38 (s, 1H),
1,464 (s, 6H), 1,457 (s, 18H), 1,445 (s, 18H), 1,28 (s, 9H)
Eksempel 29
FenyL 4-[[l-[[4-(4-aminobutoksy)fenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis(l,l-dimetyletyl)-
Reaksj onsbeskrivelse •
En løsning av 4,4'-(isopropyhdenditio)[fenol][2,6-di-tert-butylfenol] (0,18 mmol, 75 mg) 1 2 ml 1 vannfh DMF ble omrørt og behandlet med 0,23 mmol (9 mg) natnumhydnd (60% dispersjon 1 mineralolje) for erholdelse av en gul blanding N-(4-brombutyl)ftahmid (0,22 mmol, 63 mg) ble tilsatt, fulgt av 0,22 mmol (33 mg) Nal Blandingen ble oppvarmet til 120°C, og ble mørkegrønn Etter 24 timer, viste TLC (S1O2, CH2CI2 som eluenngsmiddel, synhggjønng med UV, PMA/forkulhng) kun spor av utgangsmatenale tilstede Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter tilsatt 3 ml hver av EtsO og mettet NaCl Vannsjiktet ble reekstrahert med 3 ml Et20, de sammenslåtte organiske sjikt ble tørket over MgSC«4, filtrert og konsentrert ved inndamping under rotasjon for erholdelse av en mørkebrun olje Rensing ved kolonnekromatografi (S1O2, 20 x 170 mm kolonne, CH2CI2 som eluenngsmiddel) ga det ønskede intermediat 1 69% utbytte (69 mg) Intermediatet (0,11 mmol, 69 mg) ble løst 11 ml DMF og omrørt Hydrazinhydrat (0,16 mmol, 8 ul) ble tilsatt, noe som ga en fargeend-nng fra gult hl dypt blågrønt Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur 11 uke, 1 løpet av hvilken den ble klart gul TLC viste nærvær av utgangsmatenale Ytterligere hydrazinhydrat (10,3 mmol, 0,5 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt 1 ytterligere 24 timer, hvoretter utgangsmatenalet var fullstendig forbrukt Blandingen ble tilsatt 12N HC1 for justering av pH til 3 Etter omrøring i 5 minutter ble mettet NaHC03 tilsatt for å nøytralisere syren (slutt-pH = 7) EtOAc ble tilsatt, og det vandige sjikt reekstrahert med 2 x 2 ml EtOAc De sammenslåtte organiske sjikt ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert ved inndamping under rotasjon Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi (S1O2,15x110 mm kolonne, EtOH som eluenngsmiddel) for erholdelse av 4,4'-(isopropylidenditio)[0-(aminobutyl)fenol][2,6-di-tert-butylfenol] (25 mg, 48% utbytte) som et gult faststoff
'H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 7,50 (d, J=8,4Hz5 2H), 7,42 (s, 2H), 6,83 (d, J=8,4Hz, 2H), 5,36 (br s, 1H), 3,97 (br m, 2H),3,10 (br m, 2H), 2,01-1,86 (overlappende m, 4H),„ 1,43 (s, 24H)
Eksempel 30
Butansyre,4-[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]tio]-l-mety letyl] tio] f en o ksy ]-
Reaksjonsbeskrivelse:
En løsning av 4,4'-(isopropylidenditio)[fenol][2,6-di-tert-butylfenol] (0,6 mmol, 242
mg) 16 ml vannfh DMF ble omrørt og behandlet med 1,3 mmol (53 mg) natnumhydnd (60% dispersjon 1 mineralolje) for erholdelse av en brun løsmng Reaksjonsblandingen ble behandlet med 0,9 mmol (131 ul) metyl-4-jodbutyrat Reaksjonsforløpet ble fulgt ved TLC med CH2CI2 som eluenngsmiddel (synhggjønng med UV, PMA/forkulhng) Etter 24 timer viste TLC av den mørke grønne blanding overveiende produkt Blandingen ble tilsatt mettet NaCl og Et20 Vannsjiktet ble reekstrahert med 2 x 6 ml Et20, de sammenslåtte organiske sjikt ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert ved inndamping under rotasjon for erholdelse av en råolje Kolonnekromatografi (S1O2,20 x 185 mm kolonne) med CH2G2 ga 232 mg (77% utbytte) av det ønskede intermediat, som ble overført til og omrørt med 3 ml 4 1 1 MeOH-THF-H20 Den lysegule løsning ble behandlet med 0,92 mmol (39 mg) LiOH-monohydrat for erholdelse av en grønngul løs-ning Blandingen ble omrørt ved romtemperatur inntil alt utgangsmatenale var forbrukt (ca 18 timer), og så behandlet med 12 N HC1 for justenng av pH til 2 (gul blanding) Et20 (5 ml) ble tilsatt, og det vandige sjikt reekstrahert med 2 x 5 ml Et20 De sammenslåtte organiske sjikt ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert ved inndamping under rotasjon for erholdelse av et fast råprodukt Rensing ved kolonnekromatografi (S1O2, 15 x 180 mm kolonne, 3 1 heksaner-EtOH som eluenngsmiddel) ga 4,4'-
(isopropylidendiho)[0-y-smørsyre)fenol][2,6-di-tert-butylfenol] som en olje (62 mg, 40% utbytte)
<J>H NMR (CDCI3,400 MHz) 5 7,47 (d, J=8,0Hz, 2H), 7,40 (s, 2H), 6,80 (d, J=7,6Hz, 2H), 5,35 (s, 1H), 3,93 (br m, 2H), 2,51 (br m, 2H), 2,07 (brm, 2H), 1,42 (s, 18H), 1,25
(s,6H)
Eksempel 31
Eddiksyre, [4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]tioI-l-metyletyl]tio]-2,6-bis(l,l-dimetyletyl)fenoksy]-
Reaksjonsbeskrivelse:
Til dimetylformamid (1,5 ml) ble det tilsatt probukol (0,5 g, 0,967 mmol) og etyl-2-jodacetat (0,31 g, 1,45 mmol) og 40% kahumfluond på aluminiumoksid (0,7 g) og reaksjonen ble omrørt 124 timer Reaksjonsblandingen ble fortynnet med eter (25 ml), filtrert og vasket med vann (2x5 ml) Etersjiktet ble tørket over MgSC»4, filtrert og kon-sentret Den resulterende oljen ble renset ved radiell kiselgelkromatografi ved eluenng med 5 95 eter/heksaner for erholdelse av 160 mg av etylesteren av produktet Etylesteren ble løst 1 THF H20 MeOH (4 1 1) (4 ml) og LiOH-H20 (50 mg) ble tilsatt og reaksjonen omrørt 11 time Reaksjonen ble nøytralisert med IN HC1 og ekstrahert med eter (2x10 ml), tørket over MgS04, filtrert og konsentrert Kiselgelkromatografi og eluenng med 50 50 eter/heksaner ga 90 mg av produktet
<!>H NMR (CDCI3,400 MHz) 6 7,55 (s, 2H), 7,40 (s, 2H), 5,35 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 1,43 (s, 6H), 1,41 (s, 9H), 1,39 (s, 9H)
Eksempel 32
Glycin, 4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis(l ,l-dimetyletyl)fenylester
Reaksjonsbeskrivelse:
Til en løsning av probukol (3,0 g, 5,8 mmol) 1 THF (58 ml) ble det tilsatt 60% natnumhydnd (1,16 g, 29,0 mmol) og reaksjonen ble omrørt 1 0,5 timer ved romtemperatur Syreklondet av ftaloylglycin ble tilsatt og reaksjonen omrørt 1 ytterligere 0,5 timer Reaksjonen ble så fortynnet med etylacetat (150 ml), tilsatt vann (5 ml), og så vasket med vann (2 x 50 ml) og saltlake (1 x 50 ml) Det organiske sjikt ble tørket overMgS04, filtrert og konsentrert Den resulterende oljen ble kromatografert på kiselgel ved eluenng med 10% etylacetat/heksan fulgt av 20% etylacetat/heksan for erholdelse av 610 mg av ftaloylglycmesteren Ftaloylglycinesteren ble løst i DMF (8,6 ml) og hydrazinhydrat ble tilsatt (0,136 ml, 2,34 mmol) og reaksjonen omrørt over natten IN HC1 ble tilsatt (5 ml) og reaksjonen omrørt i ytterligere 1 time Reaksjonen ble fortynnet med etylacetat (25 ml) og vasket med NaHC03 (vandig) (1x10 ml) Etylacetatsjiktet ble tørket over MgS04, filtrert, konsentrert og kromatografert på kiselgel, ved eluenng med 1% metanol/metylenklond fulgt av 1,5% metanol/metylenklond for erholdelse av 334 mg av produktet
7,64 (s, 2H), 7,45 (s, 2H), 5,39 (br s, 1H), 3,76 (s, 2H), 1,48 (s, 6H), 1,44 (s, 18H), 1,33
(s, 18H)
Eksempel 33
Pentandioinsyre, mono[4-[[l-[[3,5-bis(l,l»dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]tio]-l-meryletyl]tio]-2,6-bis(l,l-dimetyletyl)fenyl] ester
Reaksjonsbeskrivelse:
Til en 50 ml gjenvinningsflaske ble det tilsatt probukol (1,0 g, 1,93 mmol) og tetrahydrofuran (20 ml) Til løsningen ble det tilsatt 60% natnumhydnd i mineralolje (0,16 g, 4 mmol) Til den blakkede hvite blanding ble det tilsatt glutarsyreanhydnd (0,170 g, 3 mmol) i THF (12 ml) Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur 13 timer Reaksjonsblandingen ble surgjort med IN HC1 (25 ml) og ekstrahert to ganger med etylacetat (50 ml) De organiske ekstrakter ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert for erholdelse av en gul olje Den gule olje ble løst i eter og kromatografert på kiselgel med en konsentrasjonsgradient fra 70 30 heksan/eter til 0 100 heksan/eter Produktholdige fraksjoner ble slått sammen og konsentrert for erholdelse av et hvitt faststoff
7,62 (s, 2H), 7,45 (s, 2H), 5,37 (s, 1H), 2,75 (t, J=7,2Hz, 2H), 2,55 (t, J=7,2Hz, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,47 (s, 6H), 1,44 (s, 18H), 1,43 (H)
Eksempel 34
Butansyre, 4-[4-[[l-[[3,5-bis(l ,1 -dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis(l,l-dimetyletyl)fenoksy]-
Reaksjonsbeskrivelse*
Probukol (5 g, 9,7 mmol) ble omrørt sammen med metyl-4-jodbutyrat (3,1 g, 13,6 mmol) i DMF (15 ml) Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 40% kahumfluond på aluminiumoksid (7 g, 48 mmol) og omrøringen fortsatt ved romtemperatur over natten Den grønne reaksjonsblanding ble filtrert over i en skilletrakt, fortynnet med etylacetat (50 ml) og vasket med vann (2 x 20 ml) og mettet vandig natnumklond (1 x 20 ml) Etylacetatsjiktet ble tørket over MgSCu, filtrert, konsentrert og kromatografert på kiselgel ved eluenng med en konsentrasjonsgradient fra 10 90 metylenklond/heksan til 60 40 metylenklond/heksan Produktholdige fraksjoner ble oppsamlet og konsentrert for erholdelse av 442 mg av et hvitt faststoff Metylesteren ble løst i THF MeOH H20 (4 1 1)
(5 ml) og litiumhydroksid (63 mg, 1,5 mmol) ble tilsatt Etter 2,5 timer var reaksjonen
fullstendig og ble stoppet med IN HC1 (3 ml) og ekstrahert med etylacetat (15 ml) Etyl-acetatløsmngen ble vasket med mettet vandig natnumklond (3 ml), tørket over MgSO^, filtrert og konsentrert Kromatografi på kiselgel ved eluenng med en løsemiddelgradient fra 10 90 eter/heksaner til 50 50 eter/heksaner ga 308 mg produkt
7,53 (s, 2H), 7,45 (s, 2H), 5,37 (s, 1H), 3,77 (t, J=6,8Hz, 2H), 2,55 (t, J=7,6Hz, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,44 (s, 24H), 1,41 (s, 18H)
Eksempel 35
Oksiranmetanol, cc-[ [4-[[l -[ [3,5-bis(l ,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis(l,l-dimetyletyl)fenoksy]metyl]-,
Oksiranmetanol, 3-[[4-[[l-[l3,5-bis(l,l-dimeryletyl)-4-hydroksyfenyl]tioJ-l-metyletyl]tio]-2,6-bis(l,l-dimetyletyl)fenoksy]metyl]-,
01tsiranmetanol,a-[[[3-[[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-diinetyletyl)-4-hydroksyfeny]]tio]-l-metyletyl] tio]-2,6-bis(l ,l-dimetyletyl]fenoksy] metyl]oksiranyl] metoksyjmetyl]-
Til en løsning av probukol (5,16 g, 10 mmol) i acetomtnl (50 ml) ble det tilsatt 1,3-butadiendiepoksid (1,6 ml, 20 mmol) og kahumfluond (2,9 g, 20 mmol, 40% på aluminiumoksid) Den resulterende blandingen ble omrørt under nitrogen ved refluks 118 timer Etter avkjøhngn til romtemperatur ble den uthelt i diklormetan (150 ml), vasket med vann (2 x 100 ml), tørket over magnesium og inndampet Kiselgelkromatografi (heksaner/diklormetan 2 1,1 1,1 2 og deretter diklormetan) ga oksiranmetanol, ct-[[4-[[ 1 -[[3,5-bis( 1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]tio]-1 -metyletyl]tio]-2,6-bis( 1,1-dimetyletyl)fenoksy]metyl]- (0,47 g), oksiranmetanol, 3-[[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]tio]-1 -metyletyl]tio]-2,6-bis( 1,1-dimetyletyl)fenoksy)]metyl]- (0,15 g) og oksiranmetanol, a-[[[3-[[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis(l,l-dimetyletyl)fenoksy]metyl]oksiranyl]metoksy]metyl]- (0,05 g)
Oksiranmetanol, a-[[4-[[l-[[3^-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]tio]-l-metyIetyl]tio]-2,6-bis(l,l-dimetyletyl)fenoksy]metyIl-,
'H NMR (CDC13,400 MHz) 7,56 (s, 2H), 7,45 (s, 2H), 5,38 (s, 1H), 4,10-4,17 (m, 1H), 3,83-3,97 (m, 2H), 3,27-3,32 (m, 1H), 2,83-2,94 (m, 2H), 2,18 (br s, lH), 1,46 (s, 6H), 1,45 (s, 18H), 1,44 (s, 18H)
Oksiranmetanol, 3-[|4-[[l-[[3,S-bis(l,l-diineryletyl)-4-hydroksyfenyl]tio]-l-metyletyI]tio]-2,6-bis(l ,l-dimetyIetyl)fenok$y] metyl]-,
<l>H NMR (CDCI3,400 MHz) 7,56 (s, 2H), 7,45 (s, 2H), 5,39 (s, 1H), 4,38 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,89 (m, 2H), 1,34-1,41 (m, 42H)
Oksiranmetanol, a-[[[3-[[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyIetyl)-4-hydroksyfenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis(l,l-dimetyletyl]fenoksy]metyl]oksiranyI]metoksyImetyI]-,
'H NMR (CDCI3, 400 MHz) 7,54 (s, 2H), 7,45 (s, 2H), 5,39 (s, 1H), 4,24 (br m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,77 (br m, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,84 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 1,41-1,44 (m, 42H)
Eksempel 36
Fenol, 4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-(oksiranmetoksy)fenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis(l ,1 -dimetyletyl)-
Til en løsning av probukol (2,58 g, 5 mmol) i THF (50 ml) avkjølt til 0°C ble det tilsatt glycidol (0,66 ml, 10 mmol), tnfenylfosfin (2,62 g, 10 mmol), og dietylazodikarboksylat (1,57 ml, 10 mmol) Den resulterende blanding ble omrørt under nitrogen ved refluks 1
48 timer og deretter inndampet Kiselgelkromatografi (heksaner/diklormetan 4 1,2 1) ga den ønskede forbindelse som et viskøst restmateriale (0,01 g)
'H NMR (CDC13,400 MHz) 7,56 (s, 2H), 7,44 (s,2H), 5,39 (s, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 1,40-1,49 (m, 42H)
Eksempel 37
Glycin, N-[3-[4-[[l-I[3,5-bis(l,l-dimetyleryl)-4-hydroksyfenyl]tio]-l-metyletyI]trø^ 2,6-bis(l,l-dimetyletyl)fenoksy]-2-hydroksypropyl]-
Til en suspensjon av fenol, 4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-(oksiranylmetoksy)fenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis(l,l-dimetyletyl)- (0,17 g, 0,28 mmol) 1 etanol (10 ml) ble det tilsatt glycin (43 mg, 0,57 mmol) og tnetylamin (1 ml) Den resulterende blanding ble omrørt under nitrogen ved refluks over natten Blandingen ble en løsning ved oppvarming Den ble så inndampet Kiselgelkromatografi (diklormetan/metanol 10 1 til 1 1) ga den ønskede forbindelse (99 mg)
<!>H NMR (CDCI3,400 MHz) 7,52 (s, 2H), 7,43 (s, 2H), 5,37 (s, 1H), 4,58 (br s, 1H), 3,79 (br m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 1,43 (s, 18H), 1,41 (s, 6H), 1,38 (s, 18H)
Eksempel 38
l,2,3-butantnol,4-[4-[[l-[t3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenylJtio]=l-metyletyI]tio]-2,6-bis(l,l-dimetyletyl)fenoksy]-2-hydroksypropyl]-
Til en løsning av oksiranmetanol, a-[[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl)-tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis(l,l-dimetyletyl)fenoksy]metyl]- (0,15 g) 1 acetomtnl (5 ml) ble det tilsatt vann (1 ml) og konsentrert svovelsyre (10 dråper) Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur 148 timer og deretter uthelt 1 saltlake (50 ml), ekstrahert med diklormetan (3 x 50 ml), tørket over magnesiumsulfat og inndampet Kiselgelkromatografi (diklormetan/etylacetat 3 1) ga den ønskede forbindelse som et fargeløst, viskøst restmateriale (26 mg)
'H NMR (CDCI3,400 MHz) 7,54 (s, 2H), 7,43 (s, 2H), 5,36 (s, IH), 4,27 (m, 2H), 3,98 (m, 2 H), 3,75 (m, 2H), 1,36-1,44 (m, 42H)
Eksempel 39
Fenol, 4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimeryletylM^ metyleryl]ito]-2,6-bis(l,l-dimetyletyl)-,
1,2-propaodiol, 3-[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyIetyl)-4-hydroksyfenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis(l,l-dimetyletyl)fenoksy]-,
Til en suspensjon av oksirametanol, a-[[[3-[[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]tio]-l -metyletyl]tio]-2,6-bis( 1,1 -dimetyletyl)fenoksy]metyl]oksiranyl]-metoksy]metyl]- (0,32 g) i etanol (10 ml) ble det tilsatt IN natnumh<y>droksidløsnmg (1,5 ml) Den resulterende blanding ble omrørt ved refluks 13 dager og deretter inndampet Restmaterialet ble fordelt mellom etylacetat (50 ml) og saltlake (50 ml) Den organiske fasen ble vasket med saltlake (50 ml), tørket over magnesiumsulfat og inndampet Kiselgelkromatograf (heksaner/diklormetan 1 1, diklormetan og så diklormetan/etylacetat 4 1) ga 1,2-propandiol, 3-[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis(l,l-dimetyletyl)fenoksy]- (58 mg) og en blanding som inneholdt fenol, 4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-(3-etoksy-2-hydroksypropoksy)fenyI]tio]-l-metyletyI]tio]-2,6-bis(l,l-dimetyIetyI)-, som ble kjørt på en ny kolonne (heksaner/etylacetat 5 1) og feno, 4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-(3-etoksy-2-hydroksypropoksy)fenol]tio]-1 -metyletyl]tio]-2,6-bis( 1,1 -dimetyletyl)- ble erholdt i ren tilstand (52 mg)
Fenol, 4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-(3-etoksy-2-hydroksypropoksy)fenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis(l,l-dimetyletyl)-,
'H NMR (CDC13,400 MHz) 7,55 (s, 2H), 7,45 (s, 2H), 5,38 (s, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,62 (m, 1H), 3,57 (m, 2H), 1,43-1,46 (m, 42H), 1,22 (t, 3H)
1,2-propandiol, 3-[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis(l,l-dimetyletyl)fenoksy]-,
"H NMR (CDC13, 400 MHz) 7,56 (s, 2H), 7,45 (s, 2H), 5,38 (s, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,94 (dd, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 1,40-1,44 (m, 42H)
Eksempel 40
Fenol, 4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyI)-4-eto^ dimetyletyl)-,
2-propensyre,3-[4-[[l-[[3^-bis(l,l-dimeryleryl)-4-hydroksyfenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis(l,l-dimetyletyl)fenoksy]-, etylester, (E)-,
2-propensyre, 3-[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetylet^^ 2,6-bis(l,l-dimetyletyl)fenoksy]-, etylester, (£)-,
Til en løsning av probukol (5,16 g, 10 mmol) i THF (50 ml) ble det tilsatt etylpropiolat
(1,2 ml, 12 mmol) og tnetylamin (7 ml, 50 mmol) Den resulterende blanding ble omrørt under nitrogen ved refluks over helgen Etter avkjøling til romtemperatur ble den uthelt i saltlake (100 ml), ekstrahert med diklormetan (2 x 100 ml), tørket over magnesiumsulfat og inndampet Kiselgelkromatografi (heksaner/diklormetan 9 1 til ren diklormetan) ga
fenol, 4-[[ 1 -[[3,5-bis(l, 1 -dimetyletyl)-4-etoksyfenyl]tio]-1 -metyletyl]tio]-2,6-bis(l, 1 - dimetyletyl)- (0,51 g), 2-propensyre, 3-[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyIetyl)-4-hydroksyfenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis(l ,1 -dimetyletyl)fenoksy]-, etylester (E)-, (0,37 g) og 2-propensyre, 3-[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-etoksyfenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis(l,l-dimetyletyl)fenoksy]-, etylester, (E)- (0,54 g)
Fenol, 4-[[l-[[3,5-bi$(1,l-dimetyletyl)^ dimetyletyl)-,
'H NMR (CDC13,400 MHz) 7,52 (s, 2H), 7,45 (s, 2H), 5,37 (s, 1H), 3,76 (kvad, 2H), 1,39-1,45 (m, 45H)
2-propensyre, 3-[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]tio]-l-metyIetyl]tio]-2,6-bis(l,l-dimetyletyl)fenoksy]-, etylester, (E)-,
'H NMR (CDCI3, 400 MHz) 7,62 (s, 2H), 7,44 (s, 2H), 6,40 (d, 1H), 5,38 (s, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,23 (kvad, 2H), 1,47 (s, 6H), 1,44 (s, 18H), 1,42 (s, 18H), 1,30 (t, 3H)
2-propensyre, 3-[4-[[l-[[3,5-bis(l ,1 -dimetyletyl)-4-etoksyfenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis(l,l-dimetyletyl)fenoksy]-, etylester, (E)-,
'H NMR (CDCb, 400 MHz) 7,62 (s, 2H), 7,51 (s, 2H), 6,40 (d, 1H), 5,03 (d, 1H), 4,23 (kvad, 2H), 3,76 (kvad, 2H), 1,25-1,48 (m, 48H)
Eksempel 41
Butandionsyre, mono[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-metoksyfenyl]tio]-l-metyIetyl]tio]-2,6-bis(l,l-dimetyletyl)fenyl]ester
Reaksjonsbeskrivelse.
Forbindelsen fra eksempel 22 (1,13 g, 1,83 mmol) ble løst i DMF (3,6 ml) og 60% natnumhydnd (183 mg, 4,6 mmol) ble tilsatt, fulgt 0,25 timer senere av metyljodid (0,342 ml, 5,5 mmol) Reaksjonen ble omrørt over natten Reaksjonen ble stoppet med vann (2 ml) og fortynnet med eter (50 ml) Etersjiktet ble vasket med vann (2 x 10 ml) og mettet vandig natnumklond (1x10 ml), tørket over MgS04, filtrert og konsentrert Kolonnekromatografi på kiselgel og eluenng med en konsentrasjonsgradient fra 0 100 eter/heksan til 40 60 eter/heksan ga 556 mg dimetylert produkt Produktet ble løst 1 THF MeOH H20 (4 1 1) 5 ml) og lihumhydroksid (63 mg, 1,5 mmol) ble tilsatt Etter 2,5 timer var reaksjonen fullstendig og ble tilsatt IN HC1 (3 ml) og ekstrahert med etylacetat (15 ml) Etylacetatløsmngen ble vasket med mettet vandig natnumklond (3 ml), tørket over MgS04, filtrert og konsentrert Kromatografi på kiselgel ved eluenng med en løsemiddelgradient fra 10 90 eter/heksaner til 50 50 eter/heksaner ga 400 mg produkt
'H NMR (CDCI3,400 MHz) 8 7,62 (s, 2H), 7,45 (s, 2H), 5,37 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,75 (t, J=7,2Hz, 2H), 2,55 (t, J=7,2Hz, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,46 (s, 6H), 1,44 (s, 18H), 1,42 (s, 18H)
Eksempel 42
Fenol, 4-[[l-[[4-[2-[4-(dimetylamino)fenyl]etoksy]-3,5-bis(l,l-dimeryletyl)fenyl]tio]-l-metyletyl]tioI-2,6-bis(l,l-dimetyletyl)-
Reaksjonsbeskrivelse:
Probukol (1,16 mmol, 600 mg) ble løst 1 THF (11,6 ml) og behandlet med tnfenylfosfin (2,3 mmol, 608 mg), dietylazodikarboksylat (2,3 mmol, 0,37 ml) og 4-(dimetylamino)fenetylalkohol (2,3 mmol, 383 mg) Den brune blanding ble omrørt under refluks 141,5 timer Løsemidlet ble fjernet ved inndamping under rotasjon for erholdelse av en brun olje Rensing ved kromatografi ga 4,4'-(isopropyhdenditio)[0-(4"-(dmietylamino)fenetyl)-2',6,-di-tert-butylfenol][2,6-di-tert-butylfenoI] som en olje (256 mg, 33% utbytte)
<l>H NMR (CDC13, 400 MHz) 8 7,52 (s, 2H), 7,45 (s, 2H), 7,12 (d, J=8,4Hz, 2H), 6,74 (br d, J=8,0Hz, 2H), 5,38 (s, 1H), 3,84 (app t, J=8,0, 8,8Hz, 2H), 3,09 (app t, J=7,6, 8,8Hz, 2H), 2,93 (s, 6H), 1,45-1,44 (overlappende s, 42H)
Eksempel 43
Benzenamin, 4,4'-[(l-metyletyliden)bis[tio[2,6-bis(l,l-dimetyletyl)-4,l-fenylen]oksy-2,l-etandiyl]]bis[N,N-dimetyl-,
Reaksjonsbeskrivelse:
Probukol (1,16 mmol, 600 mg) ble løst 1 THf (11,6 ml) og behandlet med tnfenylfosfin (2,3 mmol, 608 mg), dietylazodikarboksylat (2,3 mmol, 0,37 ml) og 4-(dimetylamino)fenetylalkohol (2,3 mmol, 383 mg) Den brune blandingen ble omrørt under refluks 1 41,5 timer Løsemiddel ble fjernet ved inndamping under rotasjon for erholdelse av en brun olje Rensing ved kromatografi ga 4,4'-(isopropylidenditio)bis[(4"-(dimetylamino)fenetyl)-2,6-di-tert-butylfenol] som et svakt rosa faststoff (155 mg, 16% utbytte)
'H NMR (CDCI3,400 MHz) 8 7,50 (s, 4H), 7,12 (d, J=8,8Hz, 4H), 6,74 (br d, J=8,0Hz, 4H), 3,84 (app t, J=7,6, 8,8Hz, 4H), 3,09 (app t, J=8,0,8,8Hz, 4H), 2,93 (s, 12H), 1,43-1,42 (overlappende s, 42H)
Eksempel 44
L-arginin, mono[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis(l,l-dimetyletyl)fenylbutandioat]
Reaksjonsbeskrivelse.
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 22 (1,67 g, 2,7 mmol) 1 metanol (30 ml) ble det tilsatt L-arginin (0,47 g, 2,7 mmol) Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur 12 timer og så filtrert Filtratet ble inndampet og restmaterialet løst 1 en mi-nimal mengde eter Deretter ble heksaner tilsatt for utfelling av den ønskede forbindelse Denne ble filtrert og tørket under vakuum for erholdelse av et gråhvitt faststoff (1,75 g) Smp 185-190°C <l>H NMR (CDCb, 400 MHz) 5 7,60 (s, 2H), 7,42 (s, 2H), 5,37 (s, 1H), 3,64 (br s, 1H), 3,11 (br s, 2H), 2,96 (br s, 2H), 2,58 (br s, 2H), 1,41-1,44 (m, 26H), 1,23-1,31 (m, 20H)
Eksempel 45
2-propensyre, 3-[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis(l,l-dimetyletyl)fenoksy]-,(E)-
Til en løsning av 2-propensyre, 3-[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis(l,l-dimetyIetyl)fenoksy]-, etylester, (E)- (0,16 g, 0,26 mmol) 1 THF (5ml) ble det tilsatt vann (2 ml) og litiumhydroksid-monohydrat (42 mg, 1 mmol) Den resulterende blanding ble omrørt ved refluks over natten Etter avkjøling til romtemperatur ble den uthelt 1 diklormetan (50 ml), vasket med saltlake, tørket over magnesiumsulfat og inndampet Kiselgelkromatografi (heksaner/etylacetat 4 1) ga den ønskede forbindelse som et viskøst restmateriale (22 mg)
<[>H NMR (CDCI3,400 MHz) 7,63 (s, 2H), 7,44 (s, 2H), 6,52 (d, 1H), 5,39 (s, 1H), 5,08 (d, 1H), 1,47 (s, 6H), 1,44 (s, 18H), 1,42 (s, 18H)
Eksempel 46
a-D-galaktopyranose, 6-0-[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis(l,l-dimetyletyl)fenyl]-l,2.3,4-bis-0-(l-metyletyliden)
Til en løsning av probukol (2,58 g, 5 mmol) og 1,2,3,4-di-O-isopropyliden-D-galaktopyranose (1,8 ml, 10 mmol) 1 THF (100 ml) ble det tilsatt tnfenylfosfin (2,62 g, 10 mmol) og dietylazodikarboksylat (1,57 ml, 10 mmol) Den resulterende blanding ble omrørt under nitrogen ved refluks 1 72 timer Blandingen ble inndampet Kiselgelkromatografi (cykloheksan/etylacetat 30 1) ga den ønskede forbindelse (0,16 g)
<*>H NMR (CDCI3,400 MHz) 7,53 (s, 2H), 7,45 (s, 2H), 5,60 (s, 1H), 4,65 (m, 2H), 4,35 (m, 4H), 1,59 (s, 6H), 1,44 (s, 18H), 1,43 (s, 18H), 1,37 (s, 6H), 1,33 (s, 6H)
Eksempel 47
Fenol, 4- [ [ 1 - [ [4- [3-(dimetylamino)propoksy] -3,5-bis(l ,1 -dimetylety l)feny I] tio] -1 - metyletyl]tio]-2,6-bis(l,l-dimetyletyl)-
Reaks jonsbesknvelse *
Probukol (0,5 g, 0,97 mmol) ble løst i THF, avkjølt til 0°C, og 3-hydroksypropyldietylamin (0,287 ml, 1,94 mmol) ble tilsatt, fulgt av tilsetning av tnfenylfosfin (0,508 g, 1,94 mmol) og dietylazodikarboksylat (0,31 ml, 1,94 mmol) Reaksjonen ble oppvarmet til refluks, og refluksbetingelsene fortsatte 130 timer Reaksjonsblandingen ble konsentrert og renset ved kiselgelkromatografi ved eluenng med 20 80 metanol/eter for erholdelse av produktet
'H NMR (CDC13,400 MHz) 6 7,52 (s, 2H), 7,27 (s, 2H), 3,74 (t, J=l,6Hz, 2H), 2,56 (q, (J=7,2Hz, 2H), 2,03 (pent, J=7,6Hz, 2H), 1,44 (q, J=3,2Hz, 4H), 1,42 (s, 24H), 1,25 (t, J=3,3Hz, 6H)
Eksempel 48
Glycin, N-U4'[[l-[[33-bis(l,l-dimeryleryl)-4-hydroksyfenyl]tio]-l-meryIetyl]tio]-2,6-bis(l,l-dimetyletyl)fenoksy]acetyl]-
Reaksjonsbeskrivelse:
Til eddiksyre ble [4-[[l-[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]tio]-l-metyletyl]tio]2,6-bis-(l,l-dimetyletylfenoksy)- (50 mg, 0,087 mmol) i metylenklond (0,87 ml) tilsatt glycinetylesterhydroklond (15,8 mg, 0,11 mmol), l-(3-dimetylaminopropyl-3-etylkarbodiimid-hydroklond (22 mg, 0,11 mmol) og dimetyla-mmopyndm (28 mg, 0,23 mmol) Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten og metylenklondet avdampet Reaksjonen ble fortynnet med eter (10 ml) og vasket med vann (2 x 3 ml), tørket over MgS04, filtrert og konsentrert Råblandingen ble renset ved kiselgelkromatografi og eluenng med 50 50 eter/heksan for erholdelse av 50 mg av produk-tets etylester Etylesteren ble løst i THF H20 MeOH (2 1 1) (1 ml) og LiOH-H20 (15 mg) ble tilsatt og reaksjonen omrørt 11 time Reaksjonen ble nøytralisert med IN HC1 og ekstrahert med eter (2x10 ml), tørket over MgSC>4, filtrert og konsentrert for erholdelse av 25 mg produkt
'H NMR (CDC13,400 MHz) 8 7,56 (s, 2H), 7,42 (s, 2H), 5,39 (br s, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,22 (d, J=5,2Hz, 2H), 1,44 (s, 6H), 1,42 (s, 9H), 1,39 (s, 9H)
Eksempel 49
Glutaminsyre, N-l[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyI)-4-hydroksyfenyl]tio]-l-meryleryl]tio]-2,6-bis(l,l-dimeryleryl)fenoksy]acetyl]-
Reaksjonsbeskrivelse: Til eddiksyre, [4-[[l-[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]tio]-l-me^ bis-(l ,1-dimetyletylfenoksy)- (100 mg, 0,174 mmol) i metylenklond (1,8 ml) ble det tilsatt glutaminsyredietyleter-hydroklond (54 mg, 0,22 mmol), l-(3-dimetylaminopropyl-3-etylkarbodiimid-hydroklond (44 mg, 0,22 mmol) og di-metylaminopyndm (55 mg, 0,45 mmol) Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten og metylenklondet avdampet Reaksjonen ble fortynnet med eter (10 ml) og vasket med .. vann (2x3 ml), tørket over MgSCM, filtrert og konsentrert Råblandingen ble renset ved kiselgelkromatografi og eluenng med 50 50 eter/heksan for erholdelse av 130 mg av dietylesteren av det ønskede produktet Dietylesteren ble løst i THF H2O MeOH (2 11)
(3 ml) og LiOH-H20 (100 mg) ble tilsatt og reaksjonen omrørt 11 time Reaksjonen ble nøytralisert med IN HC1 og ekstrahert med eter (2 x 10 ml), tørket over MgSCv, filtrert og konsentrert for erholdelse av 45 mg produkt
<]>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 7,57 (s, 2H), 7,42 (s, 2H), 5,37 (s, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,28 (s, 2H), 2,56 (m, 2H), 1,44 (s, 6H), 1,43 (s, 9H), 1,41 (s, 9H)
Eksempel 50
L-glutaminsyre, N-[3-[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]tio]-l-metyletyl]ho]-2,6-bis(l,l-dimetyletyl)fenoksy]-2-hydroksypropyl]-di-, dietylester
Reaksjonsbeskrivelse
Til en suspensjon av fenol, 4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-(oksiranylmetoksy)fenyl]-tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis(l,l-dimetyletyl)- (0,12 g, 0,20 mmol) og L-glutaminsyredietylester-hydroklond (0,24 g, 1 mmol) 1 etanol (15 ml) ble det tilsatt tnetylamin (2 ml) Den resulterende blandingen ble omrørt under nitrogen ved refluks 118 timer Blandingen ble inndampet Kiselgelkromatografi (diklormetan/metanol 5 1) ga en gul olje som ble fraksjonert på en ny kolonne (diklormetan/metanol 10 1) for erholdelse av den ønskede forbindelse som et hvitt, viskøst restmateriale (16 mg)
<]>H NMR (CDCI3,400 MHz) 7,53 (s, 2H), 7,42 (s, 2H), 5,36 (s, 1H), 4,90 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,55-3,75 (m, 7H), 2,01 (m, 2H), 1,39-1,42 (m, 48H), 1,23 (m, 2H)
Eksempel 51
2-propensyre, 4-(4-[[l-[l3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]tio]-l-metyletyl]-tio]-2,6-bis(l,l-dimetyletyl)fenoksy]butylester
Til en løsning av probukol (2,58 g, 5 mmol) i THF (50 ml) ble det tilsatt 4-hydroksybutylakrylat (1,0 ml, 10 mmol), tnfenylfosfin (2,62 g, 10 mmol) og dietylazodikarboksylat (1,57 ml, 10 mmol) Den resulterende blandingen ble omrørt under nitrogen ved refluks over helgen Den ble inndampet Kiselgekromatografi (heksaner/diklormetan 4 1) ga den ønskede forbindelse som en brun olje (0,92 g)
'H NMR (CDCU, 400 MHz) 7,54 (s, 2H), 7,46 (s, 2H), 6,42 (dd, 1H), 6,14 (dd, 1H), 5,84 (dd, 1H), 5,38 (s, 1H), 4,23 (t, 2H), 3,75 (t, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,46 (s, 6H), 1,45 (s, 18H), 1,42 (s, 18H)
Eksempel 52
Fenol, 4-[[l-[ [3,5-bis(l ,l-dimetyletyl)-4-(4-hydroksybutoksy)fenyl]tio]-l-metyletyl]-tio]-2,6-bis(l,l-dimetyleryl)-
Til en suspensjon av 2-propensyre, 4-[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis(l,l-dimetyletyl)fenoksy]butylester (0,82 g) 1 metanol (20 ml) ble det tilsatt kahumkarbonat (0,5 g) Den resulterende blandingen ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur over natten Den ble uthelt 1 vann (50 ml), ekstrahert med diklormetan (2 x 50 ml), tørket over magnesiumsulfat og inndampet Kiselgelkromatografi (heksaner/etylacetat 4 1) ga den ønskede forbindelse som en farge-løs olje (0,52 g)
'H NMR (CDCI3,400 MHz) 7,54 (s, 2H), 7,46 (s, 2H), 3,71-3,77 (m, 4H), 1,96 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,46 (s, 6H), 1,45 (s, 18H), 1,43 (s, 18H)
Eksempel 53
B-D-glukopyranose, 6-0-[4-l[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyleryl)-4-hydroksyfenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis(l,l-dimetyletyl)fenol]-
Til en løsning av probukol (1,8 g, 3,5 mmol) 1 THf (20 ml) ble det tilsatt 1,2,3,4-tetra-O-acyl-B-D-glukopyranose (1,0 g, 2,9 mmol), tnfenylfosfin (0,92 g, 3,5 mmol) og dietylazodikarboksylat (0,55 ml, 3,5 mmol) Den resulterende blanding ble omrørt under nitrogen ved refluks i 2 timer Den ble inndampet Kiselgelkromatografi (heksaner/etylacetat 4 1) ga den ønskede forbindelse som et gråhvitt faststoff (0,92 g)
'H NMR (CDC13,400 MHz) 7,53 (s, 2H), 7,45 (s, 2H), 5,80 (d, 1H), 5,38 (s, 1H), 5,33 (dd, 1H), 5,16 (dd, 1H), 4,90 (dd, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,45 (s, 18 + 6H), 1,38 (s, 18H)
Eksempel 54
l-H-tetrazol-l-butansyre,4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis(l,l-dimetyletyl)fenylester
Til en løsning av butansyre, 4-hydroksy-, 4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksfenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis(l,l-dimetyletyl)fenylester (60 mg, 0,1 mmol) 1 THF (10 ml) ble det tilsatt lH-tetrazol (14 mg, 0,2 mmol), tnfenylfosfin (52 mg, 0,2 mmol) og dietylazodikarboksylat (0,03 ml, 0,2 mmol) Den resulterende blanding ble omrørt under nitrogen ved refluks 12 timer Den ble inndampet Kiselgelkromatografi (heksaner/etylacetat 4 1) ga den ønskede forbindelse som en olje (57 mg)
'H NMR (CDCI3,400 MHz) 8,56 (s, 1H), 7,64 (s, 2H), 7,45 (s, 2H), 5,39 (s, 1H),4,84 (t, 2H), 2,74 (t, 2H), 2,47 (m, 2H), 1,47 (s, 6H), 1,45 (s, 18H), 1,33 (s, 18H)
Eksempel 55
Fenol, 4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-[[3-hydroksy-l-propenyl)oksy]fenyl]tio]-l-metyletyl] tio] -2,6-bis(l, 1 -dimetyletyl)-
Til en løsning av 2-propensyre, 3-[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis(l,l-dimetyletyl)fenoksy]-, etylester (E)- (65 mg, 0,1 mmol) 1 THF (15 ml) ble htiumaluminiumhydnd (1 ml, IM løsning 1 THF) tilsatt Den resulterende blanding ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur over natten Mettet ammo-niumklondløsning (20 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt 10,5 timer Den ble ekstrahert med diklormetan (3 x 50 ml) og den organiske fase tørket over magnesiumsulfat og inndampet Kiselgelkromatografi (heksaner/etylacetat 4 1) ga den ønskede forbindelse som en olje (46 mg)
'H NMR (CDCI3,400 MHz) 7,61 (s, 2H), 7,45 (s, 2H), 5,99 (d, 1H), 5,39 (s, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,46 (m, 2H), 1,47 (s, 6H), 1,45 (s, I8H), 1,42
Eksempel 56
L-lysm, N°-[[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimer>1er>l)-4-hyd 2,6-bis(l,l-dimetyletyl)fenoksy]acetyl]-
Reaksj onsbeskrivelse: Til eddiksyre, [4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyleryl)-4-hydroksyfenyl]tio]-l-metyleryl]tio^ 2,6-bis(l,l-dimetyletyl)fenoksy]- (150 mg, 0,26 mmol) i metylenklond (1,8 ml) ble det tilsatt lysinmetylester-hydroklond (79 mg, 0,34 mmol), l-(3-dimetylaminopropyl-3-etylkarbodiimid-hydroklond (130 mg, 0,67 mmol) og dimetylaminopyndin (82 mg, 0,67 mmol) Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten og metylenklondet avdampet Reaksjonen ble fortynnet med eter (10 ml) og vasket med vann (2x3 ml), tørket over MgSCvi, filtrert og konsentrert Råproduktet ble renset ved kiselgelkromatografi og eluenng med 50 50 eter/heksan fulgt av 70 30 eter/heksan for erholdelse av 128 mg av metylesteren av produktet Metylesteren ble løst i THF H2O MeOH (2 1 I) (3 ml) og L1OH-H2O (50 mg) ble tilsatt og reaksjonen omrørt 11 time Reaksjonsblandingen ble konsentrert og renset med kiselgel og eluenng med 20 80 metanol/heksan for erholdelse av 67 mg produkt
7,58 (s, 2H), 7,44 (s, 2H), 6,86 (m, 1H), 5,39 (s, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,29 (d, J=7,2Hz, 2H), 3,44 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,46 (s, 6H), 1,44 (s, 9H), 1,42 (s,9H)
Eksempel 57
D-glu kopyranose, 6-O- [4- [ [ 1 - [ [3,5-bis(l, 1 -dimetyIetyl)-4-hydroksyfenyl] tio]-1 - metyletyl]no]-2,6-bis(l ,1 -dimetyletyl)fenyl]-
Til en suspensjon av 6-D-glukopyranose, 6-0-[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis(l,l-dimetyletyl)fenyl]- (0,68 g) 1 metanol (50 ml) ble kaliumkarbonat (1 g) tilsatt og blandingen omrørt under nitrogen ved romtemperatur over natten Den ble uthelt 1 vann (200 ml), ekstrahert med etylacetat (3 x 150 ml), vasket med saltlake (100 ml), tørket over magnesium og inndampet Kiselgelkromatografi (diklormetan/metanol 10 1 til 5 1) ga den ønskede forbindelse som et gråhvitt faststoff (0,26 g
'H NMR (CDCI3, 400 MHz) 7,52 (s, 2H), 7,44 (s, 2H), 5,36 (s, 1H), 5,31 (s) og 4,78 (br s, 1H), 3,30-4,38 (br m, 6H), 1,38-1,43 (m, 42H)
Eksempel 58
D-glukitol, 6-0-[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimcrvlct>'l)-4-hydroksyfcnyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis(l,l-dimetyletyl)fenyl]-
Til en løsning av D-glukopyranose, 6-0-[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis(l,l-dimetyletyl)fenyl]- (70 mg) i THF (50
ml) ble natnumborhydnd tilsatt og blandingen ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur 12 timer Deretter ble mettet ammoniumklorid (2 ml) tilsatt og blandingen omrørt i nok 1 time Blandingen ble uthelt i vann (50 ml) og ekstrahert med diklormetan (3 x 50 ml) Den organiske fase ble tørket over magnesium og inndampet Kiselgelkromatografi (diklormetan/metanol 100 12) ga den ønskede forbindelsen som et hvitt faststoff (19 mg)
'H NMR (CDC13,400 MHz) 7,54 (s, 2H), 7,44 (s, 2H), 5,36 (s, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,30-4,10 (m, 7H), 1,40-1,44 (m, 42H)
Eksempel 59
Butansyre, 4-[{hydroksy(2-hydroksyfenoksy)fosfinyl]oksy]-4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis(l,l-dimetyletyl)fenylester
Til en løsning av Butansyre, 4-hydroksy-, 4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis(l,l-dimetyletyl)fenylester (60 mg, 0,1 mmol) 1 pyndin (1 ml) ble det tilsatt 1,2-fenylenfosforklondat (21 mg, 0,11 mmol) og blandingen ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur 11 time Den ble inndampet, og restmaterialet ble løst 1 diklormetan (10 ml) Vann (1 ml) og eddiksyre (0,5 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt 1 0,5 timer Den ble uthelt 1 vann (50 ml) og ekstrahert med diklormetan (2 x 50 ml) Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet Kiselgelkromatografi (diklormetan/metanol 5 1) ga den ønskede forbindelsen som et hvitt faststoff (21 mg)
<]>H NMR (CDCI3,400 MHz) 7,58 (s, 2H), 7,44 (s, 2H), 7,15 (br s, 1H), 6,87 (br s, 2H), 6,71 (br s, 1H), 5,37 (s, 1H), 3,97 (br s, 2H), 2,48 (br s, 2H), 1,83 (br s, 2H), 1,45 (s, 6H), 1,43 (s, 18H), 1,24 (s, 18H)
Eksempel 60
Butansyre, 4-hydroksy-3,3-dimetyl-, 4-[[-l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis(l,l-dimetyletyl)fenylester
Reaksj onsbeskrivelse:
Til en kolbe ble det tilsatt probukol (2,3 g, 4,46 mmol) og tetrahydrofuran (23 ml) Til løsningen ble det tilsatt 60% natnumhydnd i mineralolje (0,23 g, 5,75 mmol) Til den blakkede hvite blanding ble det tilsatt 2,2-dimetylravsyreanhydnd (1 g, 7,6 mmol) Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur 13 timer Den mørkt purpurfargede reaksjonsblanding ble surgjort med IN HC1 (25 ml) og ekstrahert to ganger med etylacetat (50 ml) De organiske ekstrakter ble tørket over MgSC<4, filtrert og konsentrert Råproduktblandingen ble løst i eter og kromatografert på kiselgel med en konsentrasjonsgradient fra 70 30 heksan/eter til 0 100 heksan/eter Produktholdige fraksjoner ble slått sammen og konsentrert for erholdelse av 700 mg av et hvitt faststoff Det hvite faststoffet (214 mg, 0,332 mmol) ble løst i THF (6 ml) og borandimetylsulfid (2M i THF, 0,665 ml, 0,664 mmol) ble tilsatt og reaksjonen omrørt 16 timer Reaksjonen ble stoppet med konsentrert HC1 (0,100 ml) og reaksjonsblandingen omrørt over natten Reaksjonsblandingen ble fortynnet med eter (25 ml), vasket med vann (1x5 ml), NaH-CO3 (1x5 ml), og saltlake (1 x 5 ml) Etersjiktet ble tørket over MgSCv, filtrert og konsentrert Radiell kiselgelkromatografi og eluenng med en konsentrasjonsgradient fra 100 0 heksan/eter til 50 50 heksan/eter ga 85 mg produkt
<l>H NMR (CDC13,400 MHz) 8 7,64 (s, 2H), 7,46 (s, 2H), 5,39 (s, lH), 3,48 (d, J=6,8Hz, 2H), 2,73 (s, 2H), 1,47 (s, 6H), 1,45 (s, 9H), 1,35 (s, 9H), 1,11 (s, 6H)
Eksempel 61
Butansyre, 4-(sulfoksy)-, l-[4-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis(l,l-dimetyleryl)fenyl]ester
Reaksjon.
Butansyre, 4-hydroksy, 4-[[ 1 -[[3,5-bis(l, 1 -dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]tio]-l - metyletyl]tio]-2,6-bis(l,l-dimetyletyl)fenylester (12,5 g, 20,75 mmol) ble løst 1 DMF (150 ml) og svoveltnoksid-tnmetylaminkompleks (12,5 g, 87,5 mmol) ble tilsatt Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten Den ble inndampet, og restmatenalet ble løst 1 diklormetan (100 ml), vasket med vann (2 x 50 ml) Vannfasen ble ekstrahert med diklormetan (75ml) Den sammenslåtte organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet Kiselgelkromatografi (diklormetan/metanol 10 1, 5 1) ga et restmateriale som ble benyttet i neste reaksjonstnnn
Produktet ovenfor ble løst i THF (200 ml) NaOH (0,8 g, 20 mmol) i vann (5 ml) ble tilsatt Blandingen ble omrørt ved romtemperatur 12 timer og deretter inndampet IN NaOH-løsmng (200 ml) ble tilsatt til restmaterialet og omrørt 10,5 timer Blandingen ble filtrert og et gulaktig faststoff oppsamlet, og deretter tørket til konstant vekt (9,23 g)
Foreliggende oppfinnelse omfatter også anvendelse av forbindelsene med formelene (I) og (II) for inhibenng av peroksidenng av LDL-lipid og for inhibenng av forløpet av aterosklerose hos pasienter med behov for dette .
Som benyttet hen, viser begrepet "pasient" til varmblodige dyr og pattedyr, og spesielt
til mennesker, som trenger behandlingen som besknves hen
De påfølgende eksempler illustrerer anvendelse av forbindelser med formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse Disse eksempler er kun illustrerende og er på ingen måte ment å begrense oppfinnelsens område
Eksempel 62
Fremgangsmåte for hpidanalyse og IC50-bestemmelse
Fremstilling av HEPG2
HEPG2-celler ble utsådd i 10 ml MEM, 10% FBS, 1 mM natnumpyruvat Cellene ble inkubert i en vevskultunnkubator Cellene ble fordelt på fire 96-brønners plater i MEM, 10% FBS, 1 mM natnumpyruvat og fikk vokse til tilnærmet 50% konfluens, og ble deretter fjernet
Dag 1 behandling.
Cellene ble behandlet med den ønskede konsentrasjon av forbindelser 1100 jil DMEM, 1% RSA i 24 timer Forbindelsene er løst i DMSO For IC50, er konsentrasjonsområdet 10 uM-40 uM, og hver konsentrasjon analyseres 1 tnphkat
På samme dag belegges fire 96-brønners NuncImmunoSorb-plater med 100 ul av det monoklonale anti-human ApoB-antistoff IDI fra mus (1 1000 fortynning 11 x PBS, pH 7,4) Beleggingen skjer over natten
Dag 2 ApoB-ELISA:
Den belagte plate vaskes tre ganger med 1 x PBS, pH 7,4, -0,005% Tween 20 100 ul av standardene tilsettes til de valgte brønner ApoB-standarder fremstilles med 6,25,3,12, 1,56,0,78,0,39 ng og hver konsentrasjon analyseres i tnphkater
For prøver
90 ul 1 x PBS, pH 7,4, -0,05% Tween 20 tilsettes hver brønn som tilsvarer prøven 10 ul medium overføres fra de behandlede HEPG2-platene til ApoB-ELISA-platen Platen inkuberes i romtemperatur 12 timer ved forsiktig vuggmg
Vask den belagte plate tre ganger med 1 x PBS, pH 7,4, -0,05% Tween 20 Tilsett 100 fil polyklonalt anti-human ApoB-antistoff fra sau fra Boehnnger Mannheim (1 2000 fortynning 11 x PBS, pH 7,4, -0,05% Tween 20 fra Boehnnger Mannheim Inkuber ved romtemperatur 11 time med forsiktig vugging Vask den belagte plate tre ganger med 1 x PBS, pH 7,4, -0,05% Tween 20 Tilsett 100 ul anti-saue-IgG fra kanin (1 2000 fortynning 11 x PBS, pH 7,4, -0,05% Tween 20) Inkuber ved romtemperatur 11 time under forsiktig vugging Vask den belagte plate tre ganger med 1 x PBS, pH 7,4, -0,05% Tween 20 Tilsett 100 ul substrat (10 ml destillert vann, 100 ul TMB (10 mg/ml) og 1 ul hydrogenperoksid) La fargen utvikles og stopp reaksjonen med 25 ul 8N svovelsyre Brønnene avleses med en mikroplateleser ved 450 nM Akkumulenng av ApoB i mediet fremstilles grafisk som prosent av kontrollen for hver prøve og disses konsentrasjon Bestemmelse av IC50 erholdes fra kurven
Eksempel 63
VCAM-1 analyse
Splitting av cellene'
To til fire konfluente P150-plater trypsmeres, og cellene overføres til et 50 ml konisk sentnmgerør Cellene nedsentnfugeres, resuspenderes og telles ved benyttelse av try-panblått-eksklusjonsmetoden
Cellene resuspenderes ved en konsentrasjon på 36 000 celler/ml, og 1 ml fordeles på hver brønn
Cellene utsåes 124-brønners vevsdyrkmngsplater Cellene 1 hver brønn bør være tilnærmet 90-95% konfluente neste dag Cellene bør ikke ha blitt passert mer enn 8 ganger
Fremstilling av forbindelser.
Vannløsehge forbindelser
Forbindelsene analyseres i utgangspunktet ved 50 um og 10 um En 50 mM lagerløs-rung av hver forbindelse fremstilles i dyrkningsmedium Lagerløsningen fortynnes til 5 mM og 1 mM Når 10 ul av den 5 mM løsning tilsettes til brønnen (1 ml medi-um/brønn), vil sluttkonsentrasjonen være 50 um Tilsetning av 10 ul av en 1 mM løs-ning til brønnen vil gi en sluttkonsentrasjon på 10 nm
Vannuløselige forbindelser
Forbindelser som ikke vil gå i løsning i dyrkningsmedium resuspenderes i DMSO ved en konsentrasjon på 25 mM Lagerløsningen fortynnes så til sluttkonsentrasjonen i dyrkningsmedium Det gamle medium avsuges og 1 ml av det finske medium med forbindelsen tilsettes Dersom f eks sluttkonsentrasjonen er 50 um, tilsettes 2 ul av lager-løsningen på 25 mM pr ml dyrkningsmedium Løsningen på 50 mM fortynnes for låge-re konsentrasjoner
Tilsetning av forbindelsene
Forbindelsene tilsettes til platen (hver forbindelse analyseres i duplikat) En plate benyttes for VCAM-ekspresjon og en plate for ICAM-ekspresjon
Umiddelbart etter tilsetning av forbindelsene tilsettes TNF til hver brønn 100 enheter/ml TNF tilsettes vanligvis til hver brønn Siden hvert parti med TNF varierer når det gjelder antall enheter, titreres hvert nytt parti for bestemmelse av den optimale konsentrasjon Denne konsentrasjonen vil derfor endres Dersom 100 enheter/ml benyttes, fortynnes TNF til 10 enheter/ul og 10 ul tilsettes til hver brønn
Platene lnkuberes ved 37°C, 5% C02 over natten (tilnærmet 16 timer) Neste dag kont-rolleres platene under mikroskopet for å se etter synlige tegn på toksisitet Eventuell celledød, cellerester og morfologiske endringer noteres, likeså uløselige forbindelser
(partikler eller turbiditet)
Eksempel 64
ELISA-analyse
For å måle MCP-1 lagres mediet (500 ul) og nedfryses ved -70°C Vask cellene en gang med rundt 1 ml/brønn av Hanks balanserte saltløsning (HBSS) eller PBS Hell vaske-løsningen forsiktig av og bank platen mot papirbåndklær Tilsett enten 250 ul/brønn av HBSS + 5% FCCS til platen (mgen primære antistoffbrønner) eller 250 ul/brønn av pnmært antistoff fortynnet i HBSS + 5% FCS Inkuber i 30 minutter ved 37°C Vask brønnene to ganger med 0,5 ml/brønn HBSS eller PBS, og bank platene forsiktig mot papirhåndklær etter siste vask Tilsett 250 (il/brønn av HRP-konjugert sekundært antistoff fortynnet med HBSS + 5% FCS til hver brønn, innbefattet null-prøvebrønnene (intet pnmært antistoff) Inkuber ved 37°C 130 minutter Vask brønnene fire ganger med 0,5 ml/brønn HBSS eller PBS, og bank platene forsiktig mot papirhåndklær etter siste vask Tilsett 250 ul substratløsning/brønn Inkuber ved romtemperatur i mørke inntil fargeutvikhngen (blå) er tilstrekkelig Noter tidsrommet for inkubasjonen (typisk 15-30 minutter) Tilsett 75 ul stoppløsning (8N svovelsyre)/brønn og mål A450 nm
Antistoffer og løsninger
1 Substratløsmng fremstilles umiddelbart før bruk og inneholder
TMB-lagerløsning Til 10 mg TMB tilsettes 1 ml aceton Lagres ved 4°C beskyttet fra lys
2 VCAM-l-antistoff lagerløsning 0,1 ug/ul sluttkonsentrasjon 0,25 ug/ml
Bland 25 ul lagerløsning av VCAM-1 (Southern Biotechnology) og 10 ml HBSS + 5% FCS
3 ICAM-1 -antistoff lagerløsning 0,1 ug/ul sluttkonsentrasjon 0,25 ug/ml
Bland 25 ni lagerløsning av ICAM-1 (Southern Biotechnology) og 10 ml HBSS + 5% FCS
4 Sekundært antistoff HRP-konjugert antimuse-IgG fra geit fortynnet 1 500
Bland 20 ul lagerløsning (Southern Biotechnology) og 10 ml HBSS + 5% FCS
Inhibenngsgraden av forbindelsene med formelene (I) og (II) ble bestemt ved analysene beskrevet i eksemplene 62-64 Resultatene er gitt i tabell 1
Farmasø<y>tiske preparater
Pattedyr, og nærmere bestemt mennesker, som lider av en av de ovenfor beskrevne tilstander kan behandles ved topisk, systemisk eller transdermal tilførsel av et preparat som omfatter en effektiv mengde av forbindelsen med formel (I) eller formel (II) eller et farmasøytisk aksepterbart salt av denne, om ønskelig i et farmasøytisk aksepterbart bærestoff eller fortynningsmiddel
Preparatet tilføres subkutant, intravenøst, intrapentonealt, lntramuskulært, parenteralt, oralt, submukosalt, ved inhalering, transdermalt via et plaster for langsom frigivelse eller topisk, i et effektivt doseområde for behandling av måltilstanden En effektiv dose kan lett bestemmes ved benyttelse av konvensjonelle teknikker og ved å observere resul-tater erholdt under analoge omstendigheter For bestemmelse av den effektive dose, tas en rekke faktorer med i betraktning, heriblant, men ikke begrenset tal, hvilken art pasienten tilhører, pasientens størrelse, alder og generelle helsetilstand, den spesifikke sykdom det gjelder, sykdommens omfang eller styrke, den enkelte pasientens respons, hvilken forbindelse som tilføres, tilførselsveien, biotalgjengehghetsegenskapene tal preparatet som tilføres, det valgte dosenngsskjema og anvendelse av samtidig medikasjon Typiske systemiske doser for alle tilstander beskrevet hen, ligger fra 0,1 mg/kg til 500 mg/kg kroppsvekt pr dag som en enkelt daglig dose eller fordelt på flere daglige doser Foretrukne doser for de beskrevne tilstander ligger i området fra 5-1500 mg/dag En mer spesielt foretrukket dose for de beskrevne tilstander ligger mellom 25 og 750 mg pr dag Typiske doser for topisk tilførsel ligger mellom 0,001 tal 100% (vekt/vekt) av den aktive forbindelsen
Forbindelsen tilføres over et tidsrom som er tilstrekkelig til at de uønskede symptomer og de kliniske tegn forbundet med tilstanden som behandles lettes
Den aktive forbindelsen inngår i det farmasøytisk aksepterbare bærestoff eller fortyn-nignsmiddel i en mengde som er tilstrekkelig til å tilføre til en pasient en terapeutisk mengde av forbindelsen in vivo, i fravær av alvorlige toksiske virkninger
Konsentrasjonen av aktiv forbindelse i medikamentpreparatet vil avhenge av medika-mentets absorbsjonshastighet, inaktiveringshastighet og utskillelseshastighet såvel som av andre faktorer som er kjent blant fagfolk Det bør bemerkes at doseverdiene også vil vanere med omfanget av tilstanden som skal behandles Det bør videre forstås at for et gitt individ bør det spesifikke dosenngsskjema justeres over tid avhengig av individets behov og den profesjonelle vurdenng tal personen som tilfører eller overvåker tilførselen av preparatene, og at dosenngsområdene som er beskrevet hen kun er eksempler og ikke er ment å begrense omfang eller praksis av preparatet ifølge kravene Den aktive bestanddel kan tilføres i en dose eller fordeles over et antall mindre doser som skal tilføres ved vanerende tidsintervaller
En foretrukket tilførselsvei for den aktive forbindelse for systemisk tilførsel er oralt Orale preparater vil generelt omfatte et ikke-reaktivt fortynningsmiddel eller et spisbart bærestoff De kan være innelukket i gelatinkapsler eller sammenpresset til tabletter For oral terapeutisk tilførsel kan den aktive forbindelse være blandet med eksipienser og benyttes i form av tabletter, pastiller eller kapsler Farmasøytisk kompatible bindemidler og/eller adjuvanter kan inngå som del av preparatet
Tablettene, pillene, kapslene, pastillene og lignende kan inneholde hvilken som helst av følgende bestanddeler, eller forbindelser av tilsvarende natur et bindemiddel som mik-rokrystallinsk cellulose, tragantgummi eller gelatin, en eksipiens som stivelse eller lak-tose, et disintegrasjonsmiddel som alginsyre, Pnmogel eller maisstivelse, et smøremid-del som magnesiumstearat eller Sterotes, et glidemiddel som kolloidalt silisiumdioksid, et søtemiddel som sukrose eller sakkarin, eller et smaksmiddel som peppermynte, me-tylsahcylat eller appelsinsmak
Dersom doseenhetsformen er en kapsel kan den i tillegg til materialer av typene ovenfor inneholde et flytende bærestoff, f eks en fettolje I tillegg kan doseenhetsformene inneholde forskjellige andre materialer som modifiserer doseenhetens fysiske form, f eks belegg av sukker, shellak eller andre entenske midler
Forbindelsen eller dens salter kan tilføres som bestanddel av en eliksir, suspensjon, sirup, kjeks, tyggegummi eller lignende En sirup kan i tillegg til de aktive forbindelser inneholde sukrose som søtemiddel og visse konserveringsmidler, fargestoffer og smaks-stoffer
Forbindelsen kan også blandes med andre aktive matenaler som ikke svekker den ønskede virkning, eller med matenaler som supplementerer den ønskede virkning De aktive forbindelser kan tilføres sammen med andre medikamenter som benyttes ved behandling av kardiovaskulær sykdom, henblant hpidsenkende midler som probukol og nikotinsyre, inhibitorer av blodplateaggregenng som aspinn, antitrombotiske midler som koumadin, kalsiumkanalblokkere som varapamil, diltiazem og mfedipin, angiotensin-konverterende enzym (ACE)-inhibitorer som kaptopnl og enalopnl, og fl-blokkere som propanalol, terbutalol og labetalol Forbindelsene kan også tilføres i kombinasjon med ikke-steroide antiflammatonske midler som ibuprofen, indometacin, fenoprofin, mefe-naminsyre, flufenaminsyre, suhndak Forbindelsen kan også tilføres sammen med korti-kosteroider
Løsninger eller suspensjoner som benyttes for parenteral, intradermal, subkutan eller topisk tilførsel kan omfatte følgende bestanddeler et stenlt fortynningsmiddel, f eks vann for injeksjon, saltløsnmg, ikke-flyktige oljer, polyetylenglykoler, glyserol, propy-lenglykol eller andre syntetiske løsemidler, antibaktenelle midler som benzylalkohol eller metylparabener, antioksidanter som askorbinsyre eller natnumbisulfit, gelate-nngsmidler som etylendiammotetraeddiksyre, buffere som acetater, sitrater eller fosfa-ter, og midler for justering av tonisitet, f eks natnumklond eller dekstrose pH kan justeres med syrer eller baser, f eks saltsyre eller natnumhydroksid Det parenterale preparat kan være innelukket i ampuller, engangssprøyter eller flerdoseampuller fremstilt av glass eller plast
Dersom preparatet tilføres intravenøst er foretrukne bærestoffer fysiologisk saltvann, baktenostatisk vann, "Cremophor EL" (BASF, Parsippany, NJ) eller fosfatbufret saltvann (PBS)
I en foretrukket utførelse er de aktive forbindelser fremstilt med bærestoffer som vil beskytte forbindelsen mot hurtig ehminenng fra kroppen, f eks et preparat for kontrol-lert frigivelse, henblant implantater og mikroinnkapslede tilførselssystemer Biodegra-derbare, biokompatible polymerer kan benyttes, f eks etylenvinylacetat, polyanhydnder, polygkolsyre, kollagen, polyortoestere, og polymelkesyre Fremgangsmåter for fremstilling av slike preparater vil være åpenbare for fagfolk Materialene kan også erholdes kommersielt fra Alza Corporation og Nova Pharmaceuticals, Inc Liposomsuspensjoner (henblant hposomer som målstyres mot infiserte celler med monoklonale antistoffer rettet mot virale antigener) foretrekkes også som farmasøytisk aksepterbare bærestoffer Disse kan fremstilles ifølge fremgangsmåter som er kjent blant fagfolk, f eks som beskrevet i U S patentsknft nr 4,522,811 (som inkorporeres hen ved referanse i sin helhet) Liposompreparater kan f eks fremstilles ved å løse egnede lipider (f eks stea-roylfosftidyletanolamin, stearoylfosfatidylkolin, arachadoylfosfatidylkohn, og kolesterol) i et uorganisk løsemiddel som så lnndampes og etterlater seg en tynn hinne med tørket lipid på beholderens overflate En vandig løsning av forbindelsen innføres så i beholderen Beholderen omrystes så for hånd for å frigjøre hpidmatenalet fra beholderens sider og å dispergere hpidaggregater slik at hposomsuspensjonen dannes
Egnede bærestoffer eller transportører for topisk tilførsel kan fremstilles ved konvensjonelle teknikker, f eks løsninger, suspensjoner, salver, kremer, geler, tinkturer, spraypre-parater, pulvere, pastaer, transdermale plastere for langsom frigivelse, stikkpiller for tilførsel til rektalt, vaginalt, nasalt og oralt shmvev I tillegg til de andre matenaler angitt ovenfor for systemisk tilførsel kan tykmngsmidler, bløtgjønngsmidler og stabilisatorer benyttes for å fremstille topiske preparater Eksempler på tykmngsmidler omfatter petro-latum, bivoks, xantangummi eller polyetylen, fuktemidler som sorbitol, mykgjø-nngsmidler som mineralolje, lanolin og derivater av lanolin eller squalen
Modifikasjoner og varianter av foreliggende oppfinnelse som gjelder forbindelser som
inhiberer undertrykkelse av VCAM-1 og fremgangsmåter for behandling av sykdommer som formidles ved ekspresjon av VCAM-1 vil være åpenbare for fagfolk ut fra ovenstå-ende detaljerte beskrivelse av oppfinnelsen Slike modifikasjoner og varianter er ment å ligge innenfor området av de vedlagte krav

Claims (90)

1 Forbindelse ved formel (I) karakterisert ved at k) Ra og Rb er Ci-C6-alkyl, Rc og Rd er H eller CrC6-alkyl, 1) Z er en pyranosegruppe, -(CH2)-Re, C(0)Rg , C(0)-(CH2)n-Rh eller Ci-C6-alkyl eventuelt substituert med karboksy, hvor n=l-8, m) Re er eventuelt med OH, NH2, C02H, epoksy eller di-C|-C6-alkylamino substituert Ci-C6-alkyl, eventuelt med OH, C02H eller Ci-C6-alkoksykarbonyl substituert C2-C7-alkenyl eller eventuelt med di-Ci-C6-alkylamino substituert fenyl-Ci-C4-alkyl, n) Rh er C]-C6-alkyl, tetrazolylkarbonyl, lycinylkarbonyl arginylkarbonyl, NH2, COOH, COOR, hvor R er Ci-C6-alkyl, hydroksy, o) Rg er eventuelt med OH, sulfo, amino eller karboksy substituert Ci-Ce-alkyl eller eventuelt med N02 substituert furanyl eller dets farmasøytisk akseptable salt
2 Forbindelsen ifølge krav 1, karakterisert ved atRa, Rb) Rc og Rd er t-butyl
3 Forbindelsen ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at Z er -(CH2)-Rt
4 Forbindelsen ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at Z er-(CH2)-Re og Re er polyhydroksy-substituert Q-Ce alkyl
5 Forbindelsen ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at Z er -{CH2)-R« og R« er Ci-Ce alkyl eventuelt substituert med karboksy, hydroksyl eller amino
6 Forbindelsen ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved" at Z er -(CH2)-Re og Re er Ci-Ce alkyl eventuelt substituert med karboksy
7 Forbindelse med formel (I) karakterisert ved at den er valgt fra a) Ra=l-metyletyl, Rb=t-butyl, Rc=metyl og Rd=metyl og Z=4-ammobutyl, b) Ra=t-butyl, Rb=t-butyl, Rc=t-butyl og Rd=t-butyl og Z=4-aminobutyl, c) Ra=t-butyl, Rb=t-butyl, Rc=t-butyl og R<pt-butyl og Z=t-butylkarbonyloksymetyl, d) Ra=t-butyl, Rb=t-butyl, Rc=H og Rd=H og Z=4-aminobutyl, e) Ra=t-butyl, Rb=t-butyl, R(.=H og Rd=H og Z=3-karboksypropyl, 0 Ra=t-butyl, Rb=t-butyl, Rc=t-butyl og Rd=t-butyl og Z=2-hydroksy-2-oksiranyl-etyl, g) Ra=t-butyl, Rb=t-butyl, R^t-butyl og Rd=t-butyl og Z=3-hydroksymetyloksirani-2-ylmetyl, og h) Ra=t-butyl, Rb=t-butyl, Rc=t-butyl og Rd=t-butyl og Z=3-(2-hydroksy-2-oksiranyl)etoksyoksiran-2-ylmetyl, og i) Ra=t-butyl, Rb=t-butyl, Rc=t-butyl og R<i=t-butyl og Z=oksiranylmetyl
8 Forbindelse med formel (I) karakterisert ved at den er valgt fra a) Ra=t-butyl, Rb=t-butyl, R^t-butyl og Rd=t-butyl og Z=2-hydroksy-3-karboksymetylaminopropyl, b) Ra=t-butyl, Rb=t-butyl, R^t-butyl og Rd=t-butyl og Z=2-hydoksy-3-etoksypropyl, c) Ra=t-butyl, Rb=t-butyl, Rc=t-butyl og Rd=t-butyl og Z=2,3-dihydroksypropyI, d) Ra=t-butyl, Rb=t-butyl, R,=t-butyl og Rd=t-butyl og Z=etyl, e) Ra=t-butyl, Rb=t-butyl, Rc=t-butyl og Rd=t-butyl og Z=2-etoksykarbonylelenyl, f) Ra=t-butyl, Rb=t-butyl, R^t-butyl og Rd=t-butyl og Z=4-N,N-dimetylaminofenetyl, g) Ra=t-butyl, Rb=t-butyl, R^t-butyl og Rd=t-butyl og Z=3-metoksykarbonylpropyl, h) Ra=t-butyl, Rb=t-butyl, Rc=t-butyl og R<j=t-butyl og Z=2-karboksyetenyl, og i) Ra=t-butyl, Rb=t-butyl, R^t-butyl og Rd=t-butyl og Z=galaktopyranosylmetyl
9 Forbindelse med formel (I) karakterisert ved at den er valgt fra a) Ra=t-butyl, Rb=t-butyl, R^t-butyl og Rd=t-butyl og Z=3-(N-N-dietylamino)propyl, b) Ra=t-butyl, Rb=t-butyl, R^t-butyl og Rd=t-butyl og Z=2-etoksykarbonyletenyl, c) R,=t-butyl, Rb=t-butyl, Rc=t-butyl og R<i=t-butyl og Z=2,3-dihydroksy-4-karboksymetylaminobutyl, d) Ra=t-butyl, Rb=t-butyl, Rc=t-butyl og Rd=t-butyl og Z=2-hydroksy-3-(5-amino-5-karboksy)propylammopropyl, e) Ra=t-butyl, Rb=t-butyl, Rc=t-butyl og Rd=t-butyl og Z=4-etylkarbony loksybuty 1, f) R^-butyl, Rb=t-butyl, Rc=t-butyl og Rd=t-butyl og Z=4-hydroksybutyl, g) Ra=t-butyl, Rb=t-butyl, Rc=t-butyl og R<i=t-butyl og Z=glykopyranosylmetyl, h) Ra=t-butyl, Rb-t-butyl, Rc=t-butyl og Ra=t-butyl og Z=glukopyranosylmetyl, i) Ra=t-butyl, Rb=t-butyl, Rc=t-butyl og Rd=t-butyt og Z=CH2CONH-(CH2)CH(NH2)COOH
10 Forbindelse med formel (I) karakterisert ved at den er valgt fra a) R^t-butyl, Rb=t-butyl, R^t-butyl og Rd=t-butyl og Z=CH2CONHCH(COOCH2CH3)CH2CH2(COOCH2CH3), b) Ra=t-butyl, Rb=t-butyl, Rc=t-butyl og Rd=t-butyl og Z=2-hydroksy-3-acetoksypropyl, c) Ra=t-butyl, Rb=t-butyl, Rc=t-butyl og Rd=t-butyl og Z=2-acetoksy-3-hydroksypropyl, d) Ra=t-butyl, Rb=t-butyl, R^t-butyl og Rd=t-butyl og Z=karboksymetylaminokarbonylmetyl, e) Ra=t-butyl, Rb=t-butyl, Rc=t-butyl og Rd=t-butyl og Z=3-karboksypropyl, og f) Ra=t-butyl, Rb=t-butyl, R^-butyl og Rd=t-butyl og Z=l ,3-dikarboksypropylaminokarbonylmetyl
11 Forbindelse, karakterisert ved at den har følgende formel eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav
12 Forbindelse, karakterisert ved følgende formel eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav
13 Forbindelse, karakterisert ved følgende formel eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav
14 Forbindelse, karakterisert ved følgende formel eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav
15 Forbindelse, karakterisert ved følgende formel eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav
16 Forbindelse, karakterisert ved følgende formel eller el farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav
17 Forbindelse, karakterisert ved følgende formel eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav
18 Forbindelse, karakterisert ved følgende formel eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav
19 Forbindelse, karakterisert ved følgende formel eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav
20 Forbindelse, karakterisert ved følgende formel eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav
21 Forbindelse, karakterisert ved følgende formel eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav
22 Forbindelse, karakterisert ved følgende formel eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav
23 Forbindelse, karakterisert ved følgende formel eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav
24 Forbindelse, karakterisert ved følgende formel eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav
25 Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en effektiv behandhngsmengde av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1-24
26 Sammensetning ifølge krav 25, karakterisert ved at den er egnet for oral administrering
27 Sammensetning ifølge krav 25, karakterisert ved at den er egnet for topisk eller transdermal administrering
28 Sammensetning ifølge krav 25, karakterisert ved at den er egnet for parenteral, intravenøs, subkutan, intraperitoneal eller intramuskulær administrering
29 Sammensetning ifølge krav 25, karakterisert ved at den er egnet for intravenøs administrering
30 Sammensetning ifølge krav 25, karaktciisert ved at den er egnet for submukøs administrering
31 Sammensetning ifølge krav 25, karakterisert ved at den er egnet for lnhalenngsadmimstrenng
32 Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter forbindelsen ifølge kravene 1,3-6,13-24 behandling av en inflammatonsk sykdom
33 Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter forbindelsen ifølge kravene 1,3-6,13-24 for behandling av en sykdom formidlet av VCAM-1
34 Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter forbindelsen ifølge kravene 1, 3-6,13-24 for behandling av rheumatoid artritt
35 Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter forbindelsen ifølge kravene 1, 3-6,13-24 for behandling av artritt
36 Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter forbindelsen ifølge kravene 1,3-6,13-24 for behandling av en kardiovaskulær sykdom
37 Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter forbindelsen ifølge kravene 1, 3-6,13-24 for behandling av en sykdom formidlet av et redox sensitivt gen
38 Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter forbindelsen ifølge kravene 1, 3-6,13-24 for behandling av en sykdom formidlet av MCP-1
39 Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter forbindelsen ifølge kravene 1,3-6,13-24 for behandling av en sykdom formidlet av IL-6
40 Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter forbindelsen ifølge kravene 1, 3-6,13-24 for behandling av en sykdom formidlet av trombinreseptor
41 Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved en effektiv behandhngsmengde av en forbindelse ifølge krav 11
42 Sammensetningen ifølge krav 41, karakterisert ved at den er egnet for oral administrering
43 Sammensetningen ifølge krav 41, karakterisert ved at den er egnet for topisk eller transdermal administrering
44 Sammensetningen ifølge krav 41, karakterisert ved at den er egnet for parenteral, intravenøs, subkutan, intrapentoneal, eller intramuskulær administrering
45 Sammensetningen ifølge krav 41, karakterisert ved at den er egnet for intravenøs administrering
46 Sammensetningen ifølge krav 41, karakterisert ved at den er egnet for submukøs administrering
47 Sammensetningen ifølge krav 41, karakterisert ved at den er egnet for lnhalasjonsadmimstrenng
48 Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en effektiv behandhngsmengde av en forbindelse ifølge krav 13
49 Sammensetningen ifølge krav 48, karakterisert ved at den er egnet for oral administrering
50 Sammensetningen ifølge krav 48, karakterisert ved at den er egnet for topisk eller transdermal administrering
51 Sammensetningen ifølge krav 48, karakterisert ved at den er egnet for parenteral, intravenøs, subkutan, intrapentoneal, eller intramuskulær admimstrenng
52 Sammensetningen ifølge krav 48, karakterisert ved at den er egnet for submukøs admimstrenng
53 Sammensetningen ifølge krav 48, karakterisert ved at den er egnet for lnhalasjonsadmimstrenng
54 Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter forbindelsen ifølge krav 13 for behandling av en lnflammatonsk sykdom
55 Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter forbindelsen ifølge krav 13 for behandling av en kardiovaskulær sykdom
56 Farmasøytisk sammensetmng, karakterisert ved at den omfatter forbindelsen ifølge krav 13 for behandling av en sykdom formidlet av VCAM-1
57 Farmasøytisk sammensetmng, karakterisert ved at den omfatter forbindelsen ifølge krav 13 for behandling av rheumatoid artritt
58 Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en effektiv behandhngsmengde av en forbindelse ifølge krav 15
59 Sammensetningen ifølge krav 58, karakterisert ved at den er egnet for oral admimstrenng
60 Sammensetningen ifølge krav 58, karakterisert ved at den er egnet for topisk eller transdermal admimstrenng
61 Sammensetningen ifølge krav 58, karakterisert ved at den er egnet for parenteral, intravenøs, subkutan, intrapentoneal, eller intramuskulær admimstrenng
62 Sammensetningen ifølge krav 58, karakterisert ved at den er egnet for submukøs admimstrenng
63 Sammensetningen ifølge krav 58, karakterisert ved at den er egnet for lnhalasjonsadmimstrenng
64 Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter forbindelsen ifølge krav 15, for behandling av en lnflammatonsk sykdom
65 Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter forbindelsen ifølge krav 15, for behandling av en sykdom formidlet av VCAM-1
66 Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter forbindelsen ifølge krav 15, for behandling av en kardiovaskulær sykdom
67 Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter forbindelsen ifølge krav 15, for behandling av en sykdom formidlet av et redox sensitivt gen
68 Farmasøytisk sammensetmng, karakterisert ved at den omfatter forbindelsen ifølge krav 15, for behandling av en sykdom formidlet av MCP-1
69 Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter forbindelsen ifølge krav 15, for behandling av en sykdom formidlet av JL-6
70 Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter forbindelsen ifølge krav 15, for behandling av en sykdom formidlet av trombinreseptor
71 Anvendelse av en forbindelse ifølge kravene 1, 3-6,13-24, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eventuelt i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer, i fremstillingen av et medikament for behandling av en mflammatonsk sykdom
72 Anvendelse av en forbindelse ifølge kravene 1, 3-6,13-24, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eventuelt i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer, i fremstillingen av et medikament for behandling av en sykdom formidlet av VCAM-1
73 Anvendelse av en forbindelse ifølge kravene 1,3-6,13-24, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eventuelt i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer, i fremstillingen av et medikament for behandling av rheumatoid artntt
74 Anvendelse av en forbindelse ifølge kravene 1, 3-6,13-24, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav, eventuelt i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer, i fremstillingen av et medikament for behandling av artntt
75 Anvendelse av en forbindelse ifølge kravene 1,3-6,13-24, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eventuelt i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer, i fremstillingen av et medikament for behandling av en kardiovaskulær sykdom
76 Anvendelse av en forbindelse ifølge kravene 1,3-6,13-24, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eventuelt i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer, i fremstillingen av et medikament for behandling av en sykdom formidlet av et redox sensitivt gen
77 Anvendelse av en forbindelse ifølge kravene 1, 3-6,13-24, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eventuelt i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer, i fremstillingen av et medikament for behandling av sykdom formidlet av MCP-1
78 Anvendelse av en forbindelse ifølge kravene 1, 3-6,13-24, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eventuelt i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer, i fremstillingen av et medikament for behandling av en sykdom formidlet av IL-6
79 Anvendelse av en forbindelse ifølge kravene 1, 3-6,13-24, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eventuelt i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer, i fremstillingen av et medikament for behandling av en sykdom formidlet av trombinreseptor
80 Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 13, eventuelt i kombinasjon med en farmasøy-tisk akseptabel bærer, i fremstillingen av et medikament for behandling av en lnflamma-tonsk sykdom
81 Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 13, eventuelt i kombinasjon med en farmasøy-tisk akseptabel bærer, i fremstillingen av et medikament for behandling av en kardiovaskulær sykdom
82 Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 13, eventuelt i kombinasjon med en farmasøy-tisk akseptabel bærer, i fremstillingen av et medikament for behandling av en sykdom formidlet av VCAM-1
83 Anvendelse av en forbmdelse ifølge krav 13, eventuelt i kombinasjon med en farmasøy-tisk akseptabel bærer, i fremstillingen av et medikament for behandling av rheumatoid artntt
84 Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 15, eventuelt i kombinasjon med en farmasøy-tisk akseptabel bærer, i fremstillingen av et medikament for behandling av en inflammatonsk sykdom
85 Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 15, eventuelt i kombinasjon med en farmasøy-tisk akseptabel bærer, i fremstillingen av et medikament for behandling av en kardiovaskulær sykdom
86 Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 15, eventuelt i kombinasjon med en farmasøy-tisk akseptabel bærer, i fremstillingen av et medikament for behandling av en sykdom formidlet av VCAM-1
87 Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 15, eventuelt i kombmasjon med en farmasøy-tisk akseptabel bærer, i fremstillingen av et medikament for behandling av en sykdom formidlet av et redox sensitivt gen
88 Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 15, eventuelt i kombinasjon med en farmasøy-tisk akseptabel bærer, i fremstillingen av et medikament for behandling av en sykdom formidlet av MCP-1
89 Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 15, eventuelt i kombinasjon med en farmasøy-tisk akseptabel bærer, i fremstillingen av et medikament for behandling av en sykdom formidlet av JL-6
90 Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 15, eventuelt i kombmasjon med en farmasøy-tisk akseptabel bærer, i fremstillingen av et medikament for behandling av en sykdom formidlet av trombinreseptor
NO19995544A 1997-05-14 1999-11-12 Forbindelser for inhibering av ekspresjon av VCAM-1, farmasöytisk sammensetning innbefattende samme og anvendelse av samme for fremstillingav medikamentet NO316221B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4702097P 1997-05-14 1997-05-14
PCT/US1998/009781 WO1998051662A2 (en) 1997-05-14 1998-05-14 Compounds and methods for the inhibition of the expression of vcam-1

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO995544D0 NO995544D0 (no) 1999-11-12
NO995544L NO995544L (no) 2000-01-10
NO316221B1 true NO316221B1 (no) 2003-12-29

Family

ID=21946634

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19995543A NO327603B1 (no) 1997-05-14 1999-11-12 Anvendelse av monoestere av probukol for fremstilling av medikamenter for behandling av kardiovaskulaer sykdom og inflammasjonssykdom
NO19995544A NO316221B1 (no) 1997-05-14 1999-11-12 Forbindelser for inhibering av ekspresjon av VCAM-1, farmasöytisk sammensetning innbefattende samme og anvendelse av samme for fremstillingav medikamentet
NO20032254A NO319855B1 (no) 1997-05-14 2003-05-19 Anvendelse av forbindelser for fremstilling av medikament for inhibering av ekspresjon av VCAM-1.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19995543A NO327603B1 (no) 1997-05-14 1999-11-12 Anvendelse av monoestere av probukol for fremstilling av medikamenter for behandling av kardiovaskulaer sykdom og inflammasjonssykdom

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20032254A NO319855B1 (no) 1997-05-14 2003-05-19 Anvendelse av forbindelser for fremstilling av medikament for inhibering av ekspresjon av VCAM-1.

Country Status (26)

Country Link
US (9) US6147250A (no)
EP (2) EP0981343B1 (no)
JP (4) JP3930056B2 (no)
KR (5) KR100882335B1 (no)
CN (7) CN1977836A (no)
AT (3) ATE294158T1 (no)
AU (2) AU747801C (no)
BR (2) BR9809819A (no)
CA (3) CA2292388C (no)
CY (1) CY1107645T1 (no)
CZ (4) CZ301313B6 (no)
DE (3) DE69837295T2 (no)
DK (2) DK1464639T3 (no)
EA (5) EA009370B1 (no)
ES (3) ES2283933T3 (no)
HK (2) HK1024629A1 (no)
HU (2) HU226611B1 (no)
ID (2) ID29158A (no)
IL (7) IL132797A0 (no)
NO (3) NO327603B1 (no)
NZ (2) NZ528906A (no)
PL (2) PL194329B1 (no)
PT (1) PT1464639E (no)
SK (4) SK285695B6 (no)
TR (2) TR199902802T2 (no)
WO (2) WO1998051662A2 (no)

Families Citing this family (134)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6852878B2 (en) 1998-05-14 2005-02-08 Atherogenics, Inc. Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of VCAM-1
US6670398B2 (en) 1997-05-14 2003-12-30 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating transplant rejection
EA009370B1 (ru) 1997-05-14 2007-12-28 Атеродженикс, Инк. Соединение и фармацевтическая композиция для ингибирования экспрессии vcam-1
KR20010020611A (ko) * 1997-07-01 2001-03-15 아테로제닉스, 인코포레이티드 항산화제에 의한 과증식질병 치료의 향상
AU9454098A (en) * 1997-09-24 1999-04-12 Nova Molecular, Inc. Methods for increasing apoe levels for the treatment of neurodegenerative disease
US6887712B1 (en) * 1998-11-09 2005-05-03 Atherogenics, Inc. Methods and compositions to lower plasma cholesterol levels
CO5170498A1 (es) * 1999-05-28 2002-06-27 Abbott Lab Biaril sulfonamidas son utiles como inhibidores de proliferacion celular
US7361684B2 (en) * 1999-06-28 2008-04-22 Massachusetts Institute Of Technology Screening of compounds for treatment of atherosclerosis and heart attack
US6403637B1 (en) * 1999-08-09 2002-06-11 Univ Saint Louis Methods of modulating matrix metalloproteinase activity and uses thereof
CA2403823A1 (en) * 2000-03-21 2001-09-27 Atherogenics, Inc. Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of vcam-1
WO2001077072A2 (en) * 2000-04-11 2001-10-18 Atherogenics, Inc. Compounds and methods to increase plasma hdl cholesterol levels and improve hdl functionality
US6323359B1 (en) * 2000-05-02 2001-11-27 Salsbury Chemicals, Inc. Process for preparing probucol derivatives
US6670355B2 (en) 2000-06-16 2003-12-30 Wyeth Method of treating cardiovascular disease
US6608101B1 (en) * 2000-06-20 2003-08-19 Atherogenics, Inc. 1, 3-bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and their use to treat VCAM-1 mediated disorders
US6545007B2 (en) 2000-11-17 2003-04-08 Idenix (Cayman) Limited Methods for inhibiting the transmission of HIV using topically applied substituted 6-benzyl-4-oxopyrimidines
AUPQ872800A0 (en) * 2000-07-12 2000-08-03 Heart Research Institute, The Compositions and methods for treating cardiovascular disorders
US6982251B2 (en) * 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
EP1911462A3 (en) 2001-01-26 2011-11-30 Schering Corporation Compositions comprising a sterol absorption inhibitor
CA2444429A1 (en) * 2001-04-11 2002-11-07 Atherogenics, Inc. Probucol monoesters and their use to increase plasma hdl cholesterol levels and improve hdl functionality
KR20050039700A (ko) * 2001-10-25 2005-04-29 아테로제닉스, 인코포레이티드 이식거부 치료용 화합물 및 치료 방법
EP1451138A4 (en) * 2001-11-09 2005-06-15 Atherogenics Inc METHOD FOR REVERTING AND PREVENTING THE PROCESS OF CARDIOVASCULAR DISEASES
WO2003053368A2 (en) 2001-12-19 2003-07-03 Atherogenics, Inc. Chalcone derivatives and their use to treat diseases
US6939554B2 (en) * 2002-02-05 2005-09-06 Michigan Biotechnology Institute Antimicrobial polymer
ITMI20020597A1 (it) * 2002-03-22 2003-09-22 Nicox Sa Derivati del probucolo
US7208467B2 (en) 2002-06-07 2007-04-24 Monty Krieger Lipid-altering compositions for the treatment of infertility
JP4467429B2 (ja) * 2002-07-12 2010-05-26 アセロジエニクス・インコーポレイテツド 低溶解性プロブコールエステル類およびエーテル類の新規な塩形態
US20050163821A1 (en) * 2002-08-02 2005-07-28 Hsing-Wen Sung Drug-eluting Biodegradable Stent and Delivery Means
US20040110803A1 (en) * 2002-09-13 2004-06-10 Hossein Dovlatabadi Methods and compositions for the use of D-malic acid to decrease serum triglyceride, cholesterol and lipoprotein levels
US20040171073A1 (en) * 2002-10-08 2004-09-02 Massachusetts Institute Of Technology Compounds for modulation of cholesterol transport
AU2002953533A0 (en) * 2002-12-24 2003-01-16 Arthron Limited Fc receptor modulating compounds and compositions
US7273948B2 (en) 2003-01-13 2007-09-25 Atherogenics, Inc. Process of preparing esters and ethers of probucol and derivatives thereof
GB0302094D0 (en) 2003-01-29 2003-02-26 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
JP4589919B2 (ja) 2003-03-07 2010-12-01 シェーリング コーポレイション 高コレステロール血症の処置のための、置換アゼチジノン化合物、これらの処方物および使用
US7235543B2 (en) 2003-03-07 2007-06-26 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
JP5546715B2 (ja) * 2003-03-17 2014-07-09 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ阻害剤の医薬組成物
WO2004108094A2 (en) 2003-06-06 2004-12-16 Atherogenics, Inc. Sulfonamide-substituted chalcone derivatives and their use to treat diseases
WO2005025492A2 (en) * 2003-07-07 2005-03-24 Emory University Novel compositions, pharmaceutical compositions, and methods for the treatment and prevention of heart disease
US20050026879A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a tyrosine kinase inhibitor, delta opioid receptor antagonist, neurokinin receptor antagonist, or VCAM inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050074443A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Treadwell Benjamin V. Methods of attenuating autoimmune disease and compositions useful therefor
GB0324269D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
EP1677804A1 (en) * 2003-10-17 2006-07-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Silyl phenols for promoting vascular health
EP1918000A2 (en) 2003-11-05 2008-05-07 Schering Corporation Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions
EP1689706B1 (en) * 2003-11-14 2017-01-11 Temple University - Of The Commonwealth System of Higher Education Alpha, beta-unsaturated sulfoxides for treating proliferative disorders
JP2007512262A (ja) * 2003-11-25 2007-05-17 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 肥満症の治療のための新規な化合物
US20060025481A1 (en) * 2004-02-09 2006-02-02 Strange Matthew L Process for preparation of probucol derivatives and polymorphic forms thereof
US7294736B2 (en) * 2004-04-09 2007-11-13 Cambrex Charles City, Inc. Process for preparation of probucol derivatives
US7271274B2 (en) 2004-04-20 2007-09-18 Ahterogenics, Inc. Phenolic antioxidants for the treatment of disorders including arthritis, asthma and coronary artery disease
US7294737B2 (en) 2004-04-20 2007-11-13 Atherogenics, Inc. Process of preparing esters and ethers of probucol and derivatives thereof
US20050282883A1 (en) * 2004-04-29 2005-12-22 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US7183285B2 (en) * 2004-04-29 2007-02-27 Pharmix Corp. Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US7199126B2 (en) * 2004-04-29 2007-04-03 Pharmix Corporation Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US20050272770A1 (en) * 2004-04-29 2005-12-08 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
WO2006004903A2 (en) * 2004-06-28 2006-01-12 Atherogenics, Inc. 1,2-bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and pharmaceutical compositions thereof
JP2008505097A (ja) * 2004-07-01 2008-02-21 アセロジエニクス・インコーポレイテツド 糖尿病性血管疾患を治療するための化合物および方法
WO2006039334A1 (en) * 2004-09-29 2006-04-13 Schering Corporation Combinations of substituted azetidonones and cb1 antagonists
US20060111436A1 (en) * 2004-11-23 2006-05-25 John Griffin Compositions and treatments for modulating kinase and/or HMG-CoA reductase
ES2435790T3 (es) 2004-12-03 2013-12-23 Intervet International B.V. Piperazinas sustituidas como antagonistas de CB1
US20100004333A1 (en) * 2004-12-17 2010-01-07 Stocker Roland O Compositions and methods for treating cardiovascular disorders
US7345191B2 (en) * 2005-02-26 2008-03-18 Cambrex Charles City, Inc. Process for preparation of probucol derivatives
SG161305A1 (en) * 2005-04-21 2010-05-27 Atherogenics Inc Process for the separation of probucol derivatives
US20070015779A1 (en) * 2005-04-29 2007-01-18 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or hmg-coa reductase
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
US20060269579A1 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Musculoskeletal Research Llc Compositions for treating osteoarthritis
US7767710B2 (en) * 2005-05-25 2010-08-03 Calosyn Pharma, Inc. Method for treating osteoarthritis
EP1973877A2 (en) 2006-01-18 2008-10-01 Schering Corporation Cannibinoid receptor modulators
WO2007142581A1 (en) * 2006-06-07 2007-12-13 Astrazeneca Ab Combination product for the treatment or prevention of dyslipidaemia
WO2008118948A1 (en) 2007-03-26 2008-10-02 Atherogenics, Inc. Methods and compositions of derivatives of probucol for the treatment of diabetes
WO2008118946A1 (en) * 2007-03-27 2008-10-02 Atherogenics, Inc. Methods and compositions using certain phenolic derivatives for the treatment of diabetes
WO2008130616A2 (en) * 2007-04-19 2008-10-30 Schering Corporation Diaryl morpholines as cb1 modulators
US7897776B2 (en) 2007-04-23 2011-03-01 Salutria Pharmaceuticals Llc Sulfonamide containing compounds for treatment of inflammatory disorders
US20100324328A1 (en) * 2007-06-26 2010-12-23 Astrazeneca Ab Process For Isolating Mono-Carboxy Substituted Probucol Derivatives
BRPI0814806A2 (pt) * 2007-06-28 2015-02-03 Intervet Int Bv Pirazinas substituídas como antagonistas de cb1
CA2694264A1 (en) * 2007-06-28 2009-01-08 Intervet International B.V. Substituted piperazines as cb1 antagonists
WO2009042854A1 (en) * 2007-09-26 2009-04-02 Musculoskeletal Research Llc Ion-channel regulator compositions and methods of using same
US9656019B2 (en) 2007-10-02 2017-05-23 Medimop Medical Projects Ltd. Apparatuses for securing components of a drug delivery system during transport and methods of using same
CN101868273B (zh) 2007-10-02 2014-10-15 莱蒙德尔有限公司 外部药泵
US9345836B2 (en) 2007-10-02 2016-05-24 Medimop Medical Projects Ltd. Disengagement resistant telescoping assembly and unidirectional method of assembly for such
US7967795B1 (en) 2010-01-19 2011-06-28 Lamodel Ltd. Cartridge interface assembly with driving plunger
US10420880B2 (en) 2007-10-02 2019-09-24 West Pharma. Services IL, Ltd. Key for securing components of a drug delivery system during assembly and/or transport and methods of using same
EP2217596B8 (en) 2007-10-22 2013-11-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic heterocycle derivatives and their use as modulators of the activity of gpr119
AU2009248057B2 (en) * 2008-05-13 2013-02-21 Genmedica Therapeutics Sl Salicylate conjugates useful for treating metabolic disorders
WO2009143049A1 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and use thereof as gpr119 modulators
US8822480B2 (en) 2008-07-16 2014-09-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic heterocycle derivatives and use thereof as GPR119 modulators
US9393369B2 (en) 2008-09-15 2016-07-19 Medimop Medical Projects Ltd. Stabilized pen injector
US12097357B2 (en) 2008-09-15 2024-09-24 West Pharma. Services IL, Ltd. Stabilized pen injector
US20100145305A1 (en) * 2008-11-10 2010-06-10 Ruth Alon Low volume accurate injector
US20110245209A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
US20110243940A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives and methods of use thereof
JP2012513469A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 シェーリング コーポレイション ピリミジン誘導体及びその使用法
JP2012513470A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 シェーリング コーポレイション 二環式複素環誘導体及びその使用方法
WO2010075273A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
US8152779B2 (en) * 2008-12-30 2012-04-10 Medimop Medical Projects Ltd. Needle assembly for drug pump
CN102427809B (zh) * 2009-03-16 2014-10-01 根梅迪卡治疗公司 用于治疗代谢性疾病的抗炎剂和抗氧化剂轭合物
BRPI1011593A2 (pt) * 2009-03-16 2016-03-22 Genmedica Therapeutics Sl "combinação farmacêutica, composição farmaceuticamente aceitavél, e, método para tratar um distúrbio metabólico, para tratar doença pulmonar obstrutiva crônica, e para tratar ou prevenir um ou mais distúrbios metabólicos."
JP5795304B2 (ja) 2009-03-18 2015-10-14 レスバーロジックス コーポレイション 新規抗炎症剤
US8580807B2 (en) 2009-04-03 2013-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic piperidine and piperazine derivatives as GPCR modulators for the treatment of obesity, diabetes and other metabolic disorders
AR076024A1 (es) 2009-04-03 2011-05-11 Schering Corp Derivados de heterociclos biciclicos puenteados y metodos de uso de los mismos
JP5830013B2 (ja) 2009-05-18 2015-12-09 テロメレイズ アクティベイション サイエンシズ，インコーポレーテッド テロメラーゼ活性を増大させるための組成物および方法
US8157769B2 (en) * 2009-09-15 2012-04-17 Medimop Medical Projects Ltd. Cartridge insertion assembly for drug delivery system
US10071198B2 (en) 2012-11-02 2018-09-11 West Pharma. Servicees IL, Ltd. Adhesive structure for medical device
US10071196B2 (en) 2012-05-15 2018-09-11 West Pharma. Services IL, Ltd. Method for selectively powering a battery-operated drug-delivery device and device therefor
AU2010313469A1 (en) 2009-10-29 2012-06-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Bridged Bicyclic Piperidine Derivatives and methods of use thereof
US20120232073A1 (en) 2009-11-23 2012-09-13 Santhosh Francis Neelamkavil Fused bicyclic pyrimidine derivatives and methods of use thereof
US8912206B2 (en) 2009-11-23 2014-12-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrimidine ether derivatives and methods of use thereof
US9301929B2 (en) 2009-11-24 2016-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted biaryl derivatives and methods of use thereof
US8348898B2 (en) 2010-01-19 2013-01-08 Medimop Medical Projects Ltd. Automatic needle for drug pump
EP2569031B1 (en) 2010-05-10 2017-10-11 Medimop Medical Projects Ltd. Low volume accurate injector
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US8466197B2 (en) 2010-12-14 2013-06-18 Genmedica Therapeutics Sl Thiocarbonates as anti-inflammatory and antioxidant compounds useful for treating metabolic disorders
USD702834S1 (en) 2011-03-22 2014-04-15 Medimop Medical Projects Ltd. Cartridge for use in injection device
US9072827B2 (en) 2012-03-26 2015-07-07 Medimop Medical Projects Ltd. Fail safe point protector for needle safety flap
US9421323B2 (en) 2013-01-03 2016-08-23 Medimop Medical Projects Ltd. Door and doorstop for portable one use drug delivery apparatus
KR102503695B1 (ko) 2013-02-28 2023-02-23 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 줄기세포를 동원하기 위한 방법 및 조성물
US9011164B2 (en) 2013-04-30 2015-04-21 Medimop Medical Projects Ltd. Clip contact for easy installation of printed circuit board PCB
US10293120B2 (en) 2015-04-10 2019-05-21 West Pharma. Services IL, Ltd. Redundant injection device status indication
US10149943B2 (en) 2015-05-29 2018-12-11 West Pharma. Services IL, Ltd. Linear rotation stabilizer for a telescoping syringe stopper driverdriving assembly
WO2016196934A1 (en) 2015-06-04 2016-12-08 Medimop Medical Projects Ltd. Cartridge insertion for drug delivery device
US10086145B2 (en) 2015-09-22 2018-10-02 West Pharma Services Il, Ltd. Rotation resistant friction adapter for plunger driver of drug delivery device
US9987432B2 (en) 2015-09-22 2018-06-05 West Pharma. Services IL, Ltd. Rotation resistant friction adapter for plunger driver of drug delivery device
US10576207B2 (en) 2015-10-09 2020-03-03 West Pharma. Services IL, Ltd. Angled syringe patch injector
CN108472438B (zh) 2015-10-09 2022-01-28 西医药服务以色列分公司 至预填充的流体储存器的弯曲流体路径附加装置
JP6885960B2 (ja) 2016-01-21 2021-06-16 ウェスト ファーマ サービシーズ イスラエル リミテッド 視覚的インジケータを有する薬剤デリバリデバイス
CN109219456B (zh) 2016-01-21 2020-05-15 西医药服务以色列有限公司 自动注射器中的力牵制
EP3405229A1 (en) 2016-01-21 2018-11-28 West Pharma. Services Il, Ltd. Needle insertion and retraction mechanism
WO2017161076A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Medimop Medical Projects Ltd. Staged telescopic screw assembly having different visual indicators
US10376647B2 (en) 2016-03-18 2019-08-13 West Pharma. Services IL, Ltd. Anti-rotation mechanism for telescopic screw assembly
EP4427776A2 (en) 2016-06-02 2024-09-11 West Pharma Services IL, Ltd Three position needle retraction
US9650332B1 (en) * 2016-06-16 2017-05-16 Yong Xu Prodrug of probucol and method for preparing the same
CN109562220B (zh) 2016-08-01 2021-06-29 西医药服务以色列有限公司 部分门关闭防止弹簧
WO2018026387A1 (en) 2016-08-01 2018-02-08 Medimop Medical Projects Ltd. Anti-rotation cartridge pin
CN106905208B (zh) * 2017-02-27 2018-09-07 江西瑞雅药业有限公司 普罗布考前药及其制备方法和药物组合物
CN110869072B (zh) 2017-05-30 2021-12-10 西部制药服务有限公司(以色列) 用于穿戴式注射器的模块化驱动机构
JP7402799B2 (ja) 2017-12-22 2023-12-21 ウェスト ファーマ サービシーズ イスラエル リミテッド サイズの異なるカートリッジを利用可能な注射器
CN108299263B (zh) * 2018-01-30 2020-12-01 北京德默高科医药技术有限公司 一种普罗布考衍生物及其制备方法与应用

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3179701A (en) * 1962-05-14 1965-04-20 Shell Oil Co (3, 5-dialkyl-4-hydroxyphenyl) (3, 5-dialkyl-4-hydroxybenzyl) sulfides
US4115590A (en) * 1964-02-26 1978-09-19 Ethyl Corporation Binuclear phenols for reducing plasma lipid levels
GB1136539A (en) * 1966-12-13 1968-12-11 Uniroyal Inc Phenolic sulphides
US3485843A (en) * 1967-05-11 1969-12-23 Dow Chemical Co Piperazine adducts of ketone mercaptoles
GB1199871A (en) * 1967-05-11 1970-07-22 Consolidation Coal Co Improvements in or relating to Sulfur-Containing Bisphenols
GB1148550A (en) * 1967-12-02 1969-04-16 Uniroyal Inc Substituted benzylphenyl sulfides and their use as antioxidants
US3479407A (en) * 1968-11-06 1969-11-18 Consolidation Coal Co Sulfurization of 2,6-di-tert-butylphenol
US3576883A (en) * 1969-06-30 1971-04-27 Consolidation Coal Co Alkylidenedithiobisphenols
DE2104524C3 (de) 1970-09-16 1980-08-07 Veb Kombinat Umformtechnik Herbert Warnke Erfurt, Ddr 5000 Erfurt Hydraulische Überlastsicherung
FR2130975A5 (en) * 1971-03-29 1972-11-10 Aries Robert Bis(4-(phenoxyalkanoyloxy)-phenylthio)alkanes - hypolipemics hypocholesterolemics
FR2133024A5 (en) * 1971-04-06 1972-11-24 Aries Robert Bis-(4-nicotinoyloxyphenylthio) propanes - with hypocholesterolaemic and hypolipaemic activity
FR2134810A5 (en) * 1971-04-21 1972-12-08 Aries Robert Bis-(3-alkyl-5-t-alkyl-4-(thiazole-5-carboxy)phenylthio) alcanes - - with hypocholesterolaemic and hypolipaemic activity
FR2140771A5 (en) * 1971-06-07 1973-01-19 Aries Robert Tetralinyl phenoxy alkanoic esters - of bis hydroxyphenylthio alkanes, hypolipemics etc
FR2140769A5 (en) * 1971-06-07 1973-01-19 Aries Robert Benzofuryloxy alkanoic derivs of probucol - hypocholesterolemic and hypolipemic agents
FR2168137A1 (en) * 1972-01-17 1973-08-31 Dynachim Sarl Bis 4-hydroxyphenylthioalkane esters - with hypocholesterolaemic and hypolipaemic activities
JPS4975552A (no) * 1972-11-20 1974-07-20
US3952064A (en) * 1973-03-12 1976-04-20 Crown Zellerbach Corporation Process for producing mercaptophenols
US4029812A (en) * 1976-02-18 1977-06-14 The Dow Chemical Company Novel hypolipidemic 2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)thio carboxamides
JPS52125170A (en) * 1976-04-12 1977-10-20 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridine derivatives
US4968514A (en) * 1984-12-11 1990-11-06 Forbes Polytech, Inc. Beer bottle with fully reacted thermoplastic polyurethane crown capliner
EP0190682B1 (en) * 1985-02-04 1990-09-12 G.D. Searle & Co. Novel disubstituted 4-hydroxyphenylthio anilides
US4679520A (en) 1985-06-10 1987-07-14 Harken Olaf T Mainsail reefing and furling device and method
DE3530256A1 (de) 1985-08-23 1987-02-26 Merrell Dow Pharma Verwendung von probucol bei der behandlung von herzarrhythmie
US4755524A (en) * 1986-01-31 1988-07-05 G. D. Searle & Co. Novel phenolic thioethers as inhibitors of 5-lipoxygenase
DE3625279A1 (de) 1986-07-25 1988-02-04 Merrell Dow Pharma Verwendung von probucol zur vorbeugung und behandlung von erkrankungen des herzens
US4975467A (en) 1987-03-17 1990-12-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method of inhibiting interleukin-1 release and alleviating interleukin-1 mediated conditions
ES2039489T3 (es) * 1987-03-17 1993-10-01 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. La utilizacion del compuesto alquilidenditio-bis-(substituidos)-fenoles sustituidos.
US4752616A (en) * 1987-06-29 1988-06-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, compositions containing same and method of use
US5066822A (en) 1987-11-13 1991-11-19 Riker Laboratories, Inc Di-t-butylphenols substituted by an alkoxy or benzyloxy group or a benzylthio group
US4968710A (en) 1987-11-13 1990-11-06 Riker Laboratories, Inc. Substituted di-t-butylphenols and anti-allergic use thereof
NZ226621A (en) * 1987-11-13 1991-12-23 Riker Laboratories Inc Di-tert butyl phenols substituted by alkoxy, benzyloxy, or benzylthio groups; pharmaceutical compositions containing them
CH675422A5 (no) 1988-03-31 1990-09-28 Symphar Sa
JP2754039B2 (ja) * 1988-06-24 1998-05-20 塩野義製薬株式会社 ジ―ｔｅｒｔ―ブチルヒドロキシフェニルチオ誘導体
JP2627003B2 (ja) * 1989-01-25 1997-07-02 塩野義製薬株式会社 ジーｔｅｒｔ―ブチルヒドロキシフェニルチオ誘導体
US5527945A (en) 1989-02-10 1996-06-18 Basf Aktiengesellschaft Diphenylheteroalkyl derivatives, the preparation thereof and drugs and cosmetics prepared therefrom
JP3065636B2 (ja) * 1989-06-29 2000-07-17 塩野義製薬株式会社 ［ジ―ｔｅｒｔ―ブチル（ヒドロキシ）フェニルチオ］置換ヒドロキサム酸誘導体
CA2017956A1 (en) * 1989-07-06 1991-01-06 Werner Bollag Use of retinoids
DE3929913A1 (de) 1989-09-08 1991-04-04 Hoechst Ag 4-hydroxytetrahydropyran-2-one sowie die entsprechenden dihydroxycarbonsaeurederivate, salze und ester, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate sowie vorprodukte
US5115250A (en) * 1990-01-12 1992-05-19 Hewlett-Packard Company Wiper for ink-jet printhead
US5112870A (en) 1990-05-09 1992-05-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Bis(alkyl-substituted-4-hydroxyphenylthio)alkane analogs as inhibitors of cataractogenesis
US5061734A (en) 1990-05-09 1991-10-29 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Bis(alkyl-substituted-4-hydroxyphenylthio)alkane analogs as inhibitors of cataractogenesis
US5298497A (en) * 1990-05-15 1994-03-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing onset of hypertension employing a cholesterol lowering drug
US5155250A (en) * 1990-07-05 1992-10-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenols as antiatheroscerotic agents
US5085777A (en) * 1990-08-31 1992-02-04 E. I. Du Pont De Nemours And Company Reverse osmosis membranes of polyamideurethane
FR2666583B1 (fr) * 1990-09-06 1994-09-09 Adir Nouveaux derives du spiro [4.5] decane, leur procede de preparation et leurs compositions pharmaceutiques les renfermant.
RU2024509C1 (ru) * 1991-05-07 1994-12-15 Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ Производные 9-аминоакридина или их соли с органическими или неорганическими кислотами, проявляющие психотропную, антиамнестическую и липидрегулирующую активность
GB9115951D0 (en) 1991-07-24 1991-09-11 Pfizer Ltd Indoles
PT902013E (pt) 1992-02-05 2002-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Novos derivados amidina sua preparacao e utilizacao como medicamento com actividade antagonista de ltb4
US5262439A (en) * 1992-04-30 1993-11-16 The Regents Of The University Of California Soluble analogs of probucol
US5310949A (en) 1992-09-02 1994-05-10 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds
GB9220571D0 (en) 1992-09-30 1992-11-11 Ici Plc Quinazoline derivatives
US5783596A (en) * 1992-10-30 1998-07-21 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
US5807884A (en) * 1992-10-30 1998-09-15 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
US5380747A (en) * 1992-10-30 1995-01-10 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
US5662934A (en) * 1993-01-05 1997-09-02 Najarian; Thomas Compositions and methods for lowering cholesterol while maintaining antioxidant levels
US5585235A (en) 1993-04-13 1996-12-17 Diagnescent Technologies, Inc. Fluorescent assay and method that corrects for spectral interference
FR2704224B1 (fr) 1993-04-20 1995-08-25 Adir Nouveaux acides et esters phénoxy isobutyriques substitués.
JPH06312978A (ja) * 1993-04-30 1994-11-08 Japan Tobacco Inc ホスホリパーゼａ２阻害活性を有する新規フタルイミド誘導体
US5411741A (en) 1993-07-29 1995-05-02 Zaias; Nardo Method and composition for skin depigmentation
GB9320113D0 (en) 1993-09-29 1993-11-17 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
DE69434198T2 (de) * 1993-12-10 2005-12-29 Merrell Pharmaceuticals Inc., Cincinnati Verfahren zur senkung des serumcholesterinspiegels mit 2,6-dialkyl-4 silyl-phenol derivaten
US5426196A (en) 1993-12-22 1995-06-20 Glaxo Inc. Synthesis of diaryl methanes
JPH07328425A (ja) * 1994-06-03 1995-12-19 Toshiba Corp プラズマ化学反応装置
US5693337A (en) 1994-07-13 1997-12-02 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Stable lipid emulsion
US5635514A (en) * 1994-10-25 1997-06-03 G. D. Searle & Company Heteroaralkyl and heteroarylthioalkyl thiophenolic compounds as 5-lipoxgenase inhibitors
US5792787A (en) * 1995-06-07 1998-08-11 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
JPH0959258A (ja) * 1995-08-11 1997-03-04 Ono Pharmaceut Co Ltd グアニジル誘導体
FR2738817B1 (fr) * 1995-09-14 1997-10-17 Adir Nouveaux acides et esters 2,2-dimethyl-omega-phenoxy alcanoiques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1997015546A1 (fr) * 1995-10-26 1997-05-01 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Derives d'acide carboxylique et compositions pharmaceutiques
DE69705819T2 (de) 1996-01-15 2002-04-11 Janssen Pharmaceutica N.V., Beerse Angiogenesis hemmende pyridazinamine
US5608095A (en) * 1996-04-30 1997-03-04 Hoechst Marion Roussel, Inc. Alkyl-4-silyl-phenols and esters thereof as antiatherosclerotic agents
PL330814A1 (en) 1996-06-20 1999-06-07 Regents Board Of Compounds for and methods of delivering pharmaceutical preparations and their application
ATE237574T1 (de) * 1996-11-20 2003-05-15 Aventis Pharma Inc Als antioxydanten verwendbare substituierte phenole und thiophenole
AU5959398A (en) 1997-01-09 1998-08-03 Localmed, Inc. Localized intravascular delivery of antioxidant substances for inhibition of restenosis in recanalized blood vessels
GB9705502D0 (en) 1997-03-17 1997-05-07 Univ Wales Swansea The Chlorination or aromatic compounds and catalysts therefor
AU6715098A (en) 1997-03-24 1998-10-20 Gilles Cote Vascular remodeling agent
US6670398B2 (en) 1997-05-14 2003-12-30 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating transplant rejection
US6852878B2 (en) * 1998-05-14 2005-02-08 Atherogenics, Inc. Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of VCAM-1
EA009370B1 (ru) * 1997-05-14 2007-12-28 Атеродженикс, Инк. Соединение и фармацевтическая композиция для ингибирования экспрессии vcam-1
KR20010020611A (ko) * 1997-07-01 2001-03-15 아테로제닉스, 인코포레이티드 항산화제에 의한 과증식질병 치료의 향상
AU9454098A (en) 1997-09-24 1999-04-12 Nova Molecular, Inc. Methods for increasing apoe levels for the treatment of neurodegenerative disease
WO1999024400A1 (en) 1997-11-10 1999-05-20 Vyrex Corporation Probucol esters and uses thereof
FR2785284B1 (fr) 1998-11-02 2000-12-01 Galderma Res & Dev Analogues de la vitamine d
DE19850532A1 (de) 1998-11-03 2000-05-04 Nematel Dr Rudolf Eidenschink Bisphenylthio-Verbindungen
EP1137948B1 (en) * 1998-11-09 2006-05-10 Atherogenics, Inc. Methods and compositions to lower plasma cholesterol levels
ES2198980T3 (es) 1998-11-23 2004-02-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados de 6-azauralico inhibidores de il-5.
CA2366078C (en) 1999-03-10 2015-09-01 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Adipose-derived stem cells and lattices
BR0009507A (pt) 1999-03-30 2002-01-15 Novartis Ag Derivados de ftalazina para o tratamento de doenças inflamatórias
CA2403823A1 (en) * 2000-03-21 2001-09-27 Atherogenics, Inc. Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of vcam-1
EP1282445A2 (en) 2000-03-21 2003-02-12 Atherogenics, Inc. N-substituted dithiocarbamates for the treatment of biological disorders
US6323359B1 (en) 2000-05-02 2001-11-27 Salsbury Chemicals, Inc. Process for preparing probucol derivatives
CA2444429A1 (en) 2001-04-11 2002-11-07 Atherogenics, Inc. Probucol monoesters and their use to increase plasma hdl cholesterol levels and improve hdl functionality
CN1209392C (zh) 2001-05-14 2005-07-06 阿姆诺洼化学有限公司 由含侧氟碳基的环状单体得到的聚合物表面活性剂
US7187870B2 (en) * 2003-10-15 2007-03-06 Oewaves, Inc. Tunable balanced opto-electronic filters and applications in opto-electronic oscillators

Also Published As

Publication number Publication date
CZ9904023A3 (cs) 2001-07-11
AU747801C (en) 2003-01-30
US20020193446A1 (en) 2002-12-19
PL207885B1 (pl) 2011-02-28
US6147250A (en) 2000-11-14
US7189870B2 (en) 2007-03-13
DE69837295T2 (de) 2007-11-15
WO1998051289A3 (en) 1999-05-14
US20020177717A1 (en) 2002-11-28
HUP0004592A2 (hu) 2001-06-28
CN1200704C (zh) 2005-05-11
EP0981343A2 (en) 2000-03-01
IL164568A0 (en) 2005-12-18
DE69831566D1 (de) 2006-01-26
CN100453530C (zh) 2009-01-21
ID29158A (id) 2001-08-02
PT1464639E (pt) 2007-06-15
CN1496739A (zh) 2004-05-19
US7375252B2 (en) 2008-05-20
EA200500249A1 (ru) 2005-06-30
KR100953990B1 (ko) 2010-04-21
CA2289851A1 (en) 1998-11-19
IL132798A (en) 2006-12-31
IL175130A (en) 2009-02-11
US6602914B2 (en) 2003-08-05
JP2006232848A (ja) 2006-09-07
CN1263462A (zh) 2000-08-16
NO20032254L (no) 2000-01-10
NO995543D0 (no) 1999-11-12
HU226611B1 (en) 2009-04-28
HK1024629A1 (en) 2000-10-20
EA009370B1 (ru) 2007-12-28
JP2002503227A (ja) 2002-01-29
IL164568A (en) 2010-05-31
HK1025947A1 (en) 2000-12-01
AU7485198A (en) 1998-12-08
TR199902802T2 (xx) 2000-04-21
DK1464639T3 (da) 2007-07-09
SK286766B6 (sk) 2009-05-07
JP3930056B2 (ja) 2007-06-13
CZ301302B6 (cs) 2010-01-06
CN1287783C (zh) 2006-12-06
KR20070007207A (ko) 2007-01-12
EA199901027A1 (ru) 2000-06-26
ATE294158T1 (de) 2005-05-15
US6548699B1 (en) 2003-04-15
EP0994853A2 (en) 2000-04-26
HUP0004592A3 (en) 2001-12-28
CA2292388C (en) 2004-07-20
ATE304350T1 (de) 2005-09-15
US20020169215A1 (en) 2002-11-14
NO20032254D0 (no) 2003-05-19
CN1977836A (zh) 2007-06-13
NO995543L (no) 2000-01-10
US20080214660A1 (en) 2008-09-04
NO995544L (no) 2000-01-10
CA2292388A1 (en) 1998-11-19
US6121319A (en) 2000-09-19
DE69829966T2 (de) 2006-02-09
CY1107645T1 (el) 2013-04-18
JP2001524986A (ja) 2001-12-04
EA200800375A1 (ru) 2008-06-30
DE69829966D1 (de) 2005-06-02
DE69837295D1 (de) 2007-04-19
SK153299A3 (en) 2000-05-16
DK0981343T3 (da) 2006-01-30
CN1275596C (zh) 2006-09-20
NO319855B1 (no) 2005-09-26
ES2283933T3 (es) 2007-11-01
PL336788A1 (en) 2000-07-17
AU750041B2 (en) 2002-07-11
PL194329B1 (pl) 2007-05-31
SK286674B6 (sk) 2009-03-05
JP2006265257A (ja) 2006-10-05
US6828447B2 (en) 2004-12-07
US6617352B2 (en) 2003-09-09
CA2289851C (en) 2009-03-10
CN1496740A (zh) 2004-05-19
TR199902803T2 (xx) 2000-07-21
EA012847B1 (ru) 2009-12-30
CN101284808A (zh) 2008-10-15
ID23877A (id) 2000-05-25
EA009987B1 (ru) 2008-04-28
IL178072A0 (en) 2006-12-31
PL343904A1 (en) 2001-09-10
HUP0004230A2 (hu) 2001-06-28
BR9809793A (pt) 2000-06-27
AU747801B2 (en) 2002-05-23
SK153199A3 (en) 2000-05-16
SK286392B6 (sk) 2008-09-05
CZ9904024A3 (cs) 2001-10-17
EP0981343B1 (en) 2005-09-14
IL132797A0 (en) 2001-03-19
EA199901026A1 (ru) 2000-08-28
CZ301985B6 (cs) 2010-08-25
US20050090487A1 (en) 2005-04-28
IL132798A0 (en) 2001-03-19
AU7571198A (en) 1998-12-08
KR20010012503A (ko) 2001-02-15
EA200601059A1 (ru) 2007-02-27
NO995544D0 (no) 1999-11-12
CN1977837B (zh) 2010-12-08
CA2428130A1 (en) 1998-11-19
KR20070008725A (ko) 2007-01-17
NZ501069A (en) 2000-07-28
WO1998051662A2 (en) 1998-11-19
ATE356113T1 (de) 2007-03-15
US20020188118A1 (en) 2002-12-12
KR100919883B1 (ko) 2009-09-30
ES2241139T3 (es) 2005-10-16
CZ301313B6 (cs) 2010-01-13
NO327603B1 (no) 2009-08-31
EA010183B1 (ru) 2008-06-30
ES2248901T3 (es) 2006-03-16
IL178072A (en) 2010-12-30
KR20010012504A (ko) 2001-02-15
KR20080066885A (ko) 2008-07-16
HUP0004230A3 (en) 2001-12-28
WO1998051662A3 (en) 2000-03-02
SK285695B6 (sk) 2007-06-07
CN1977837A (zh) 2007-06-13
EP0994853B1 (en) 2005-04-27
KR100882335B1 (ko) 2009-02-11
CN1263522A (zh) 2000-08-16
NZ528906A (en) 2005-06-24
BR9809819A (pt) 2001-09-18
DE69831566T2 (de) 2006-06-14
CZ301183B6 (cs) 2009-12-02
WO1998051289A2 (en) 1998-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO316221B1 (no) Forbindelser for inhibering av ekspresjon av VCAM-1, farmasöytisk sammensetning innbefattende samme og anvendelse av samme for fremstillingav medikamentet
US20050171028A1 (en) Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of VCAM-1
JP2003528109A (ja) Ｖｃａｍ−１の発現を阻害するためのチオケタール及びチオエーテル
EP1464639B1 (en) Succinic acid ester of probucol for the inhibition of the expression of VCAM-1
MXPA99010402A (en) Compounds and methods for the inhibition of the expression of vcam-1
EP1695959A1 (en) Compouds and methods for the inhibition of the expression of VCAM-1
EP1726582A2 (en) Compounds and methods for the inhibition of the expression of vcam-1
EP1607089A1 (en) Monoesters of probucol for the treatment of cardiovascular and inflammatory disease

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees