JP2006265257A - Ｖｃａｍ−１発現を阻害する化合物および方法 - Google Patents

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Abstract

【課題】血管細胞吸着分子ＶＣＡＭ−１発現阻害のための心臓血管性ならびに炎症性疾患を含むＶＣＡＭ−１により媒介される疾病治療のための方法、ならびに組成物を提供する。
【解決手段】一般式（ＩＩ）
Figure 2006265257

「Ｒa，Ｒb，Ｒc，Ｒdはアルキル、アリール、Ｚは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭水化物基、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ基を示す。」の化合物および薬剤として許容される塩、およびの薬剤組成物を使用する。
【選択図】なし

Description

本発明は、ＶＣＡＭ−１発現阻害のための、特に、心臓血管性ならびに炎症性疾患を含むＶＣＡＭ−１により媒介される疾病治療のための方法、ならびに組成物の領域に関する。
心臓環状動脈疾患（ＣＨＤ）は、工業国において、依然として主要な死因となっている。ＣＨＤの主たる原因は、アテローム性動脈硬化であり、これは、動脈壁に脂質が沈着することを特徴とする疾患であり、血管を狭め、究極的には、血管系を硬化させる結果となる。
アテローム性動脈硬化は、臨床上、主たる合併症として現れるが、虚血性心臓疾患であり、工業国において主要な死因として続いている。アテローム性動脈硬化は、動脈内皮への局所的障害として始まり、それに続いて動脈の平滑筋細胞が、病巣中の脂質沈着と泡状細胞の堆積とともに中間層から内膜層にかけて増殖する。アテローム性動脈硬化班が成長するにつれ、冒された血管の狭窄はますます進み、遂には、虚血または梗塞に至る。したがって、アテローム性動脈硬化の進行を阻害する方法を、それを必要とする患者に提供することが望まれている。
冠状動脈疾患は、高コレステロール血症、高脂血症、または動脈内皮細胞内のＶＣＡＭ−１発現など幾つかの発症要因と関連している。
ＶＣＡＭ−１の発現
白血球の内皮への吸着は、アテローム性硬化症、自己免疫疾患、細菌、ウィルス感染などの広範囲にわたる炎症状態における基本的な初期事象である。内皮への白血球の増大は、内皮細胞の表面にある吸着誘導分子レセプターが免疫細胞の対合レセプターと相互作用する時から始まる。血管内皮細胞は、どの型の白血球（単球、リンパ球または好中球）が増大されるかを、血管細胞吸着分子−１（ＶＣＡＭ−１）、細胞内吸着分子−１（ＩＣＡＭ−１），Ｅ−セレクチンなどの特定の吸着分子を選択的に発現させることによって決定する。アテローム性硬化症のごく初期段階では、ＶＣＡＭ−１の局所的内皮発現と、インテグリン対合レセプターＶＬＡ−４を発現させる単核白血球の選択的増加がある。好中球ではなく、単球とリンパ球上に選択的にＶＬＡ−４を発現させるために、ＶＣＡＭ−１は、単核白血球の選択的吸着の媒介に重要である。それに続いて生じる白血球の泡状マクロファージへの変換によって、白血球や血小板の増殖、平滑筋細胞の増殖、内皮細胞の活性化、アテローム班を成熟させる性質をもつ細胞間基質の合成を助ける広範囲の炎症性サイトカイン、成長因子、化学誘引物質の合成が行われる。
ＶＣＡＭ−１は、喘息、慢性関節リウマチ、自己免疫性糖尿病などの慢性炎症障害における媒介物である。例えば、喘息患者では、ＶＣＡＭ−１とＩＣＡＭ−１の発現が増加することが知られている［Pilewski, J. M., et al. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 12, 1-3 (1995); Ohkawara, Y., et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 12, 4-12 (1995)］。
さらに、ＶＣＡＭ−１とＩＣＡＭ−１のインテグリンレセプター（各々ＶＬＡ−４とＬＦＡ−１）をブロックすると、アレルギー性気道応答する卵白アルブミン過敏性マウスにおいて、早発性応答、遅発性応答の双方が抑制される［Rabb, 11. A., et al., Am. J. Respir. Care Med. 149, 1186-1191 (1994)］。また、リウマチ性滑液の微小血管系において、ＶＣＡＭ−１を含む内皮吸着分子の発現が増大する［Koch, A. E. et al., Lab. Invest. 64, 313-322 (1991); Morales-Ducret, J. et al., Immunol. 149, 1421-1431 (1992)］。ＶＣＡＭ−１またはその対合レセプターＶＬＡ−４に対する中和抗体は、内在的に糖尿病を発生するマウスモデル（ＮＯＤマウス）において、糖尿病の発症を遅らせることができる(Yang, X. D. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 90, 10494-10498 (1993); burkly, L. C. et al., Diabetes 43, 523-534 (1994); Baron, J. l. et al., J. Clin. Invest. 93, 1700-1708 (1994))。ＶＣＡＭ−１に対するモノクローナル抗体もまた、同種移植片拒絶の動物モデルにおいて、有益な効果を示し得る。このことは、ＶＣＡＭ−１発現抑制物質が、移植による拒絶反応防止において、有用であることを示唆している［Oroez, C. G. et al., Immunol. Lett. 32, 7-12 (1992)］。
ＶＣＡＭ−１は、各種細胞によって、膜結合形としても、また、溶解形としても発現する。溶解形のＶＣＡＭ−１は、インビトロで血管内皮細胞の走化性を誘導し、ラットの角膜の血管形成応答を刺激することが示された［Koch, A. F.et al., Nature 376, 517-519 (1995)］。溶解性ＶＣＡＭ−１の発現抑制物質は、腫瘍の増殖や転移などの強力な血管形成要素をもった疾患の治療において、治療的価値をもつ可能性がある［Folkman, j., and Shing, Y., Biol. Chem. 10931-10934 (1992)］。
ＶＣＡＭ−１は、リポ多糖類（ＬＰＳ）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）などのサイトカインによって活性化した後、培養したヒトの血管内皮細胞中に発現する。これらのファクターは、細胞吸着分子の発現活性に関して選択的ではない。
Ｍｅｄｆｏｒｄらの米国特許第５，３８０，７４７号は、心臓血管性および他の炎症性疾患の治療のために、ピロリジンジチオカーバメートなどのジチオカーバメート類の使用を教示している。
Ｍｅｄｆｏｒｄらの米国特許第５，７５０，３５１号、また、エモリー大学のＷＯ９５／３０４１５では、酸化的に修飾を受けた低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）の重要成分であるポリ不飽和脂肪酸（「ＰＵＦＡｓ」）とその過酸化物（「ｏｘ−ＰＵＦＡｓ」）が、ヒトの大動脈内皮細胞において、サイトカインまたは他の非サイトカイン情報を介さない機構でＶＣＡＭ−１の発現を誘導するが、しかし、細胞内吸着分子−１（ＩＣＡＭ−１）またはＥ−セレクチンは、誘導しないという知見が記述されている。この事は、以前には知られていなかったＶＣＡＭ−１の免疫を介した重要かつ、生物学的伝達に関する基本的知見である。
非限定的な例として、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、過リノール酸（１３−ＨＰＯＤＥ），過アラキドン酸（１５−ＨＰＥＴＥ）は、ＶＣＡＭ−１の細胞表面遺伝子発現を誘導するが、ＩＣＡＭ−１またはＥ−セレクチンは、誘導しない。飽和脂肪酸（ステアリン酸など）やモノ不飽和脂肪酸（オレイン酸など）は、ＶＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１、Ｅ−セレクチンの発現を誘導しない。
ＰＵＦＡｓやそれらの脂肪酸ヒドロペルオキドによるＶＣＡＭ−１の誘導は、ピロリジンジチオカーバメート（ＰＤＴＣ）を含むジチオカーバメート類によって抑制される。この事は、該誘導が、酸化体の情報分子に媒介されていること、および分子の酸化がブロックされたり（即ち、酸化反応が起こらず）、反応が逆行し（即ち、情報分子の数が減少し）、または酸化還元による修飾を受けた情報が他の方法で、その調節標的と相互作用することを妨げられている場合は、その誘導が妨げられることを示している。
ポリ不飽和脂肪酸またはそれらの酸化物対合分子に、正常濃度より高い濃度で長時間曝された細胞は、享受された脅威に対して、異常な行き過ぎの免疫応答を開始し、疾患へと導く可能性がある。ＰＵＦＡｓやｏｘ−ＰＵＦＡｓに対する血管内皮細胞の過敏反応は、例えば、アテローム硬化班の形成を加速する。
これらの知見に基づいて、アテローム硬化症、血管形成後の再狭窄、冠状動脈疾患、狭心症、小動脈疾患、その他の心臓血管疾患の治療法が、心臓血管疾患ではないがＶＣＡＭ−１を介した炎症性疾患の治療法とともに、ＷＯ９５／３０４１５に記述されている。それには、リノール酸（Ｃ１８Δ９，１２）、リノレン酸（Ｃ１８Δ６，９，１２）、アラキドン酸（Ｃ２０Δ５，８，１１，１４）、エイコサトリエン酸（Ｃ２０Δ８，１１，１４）の酸化物を含むが、しかし、それに限定されないが、酸化ポリ不飽和脂肪酸の排除、濃度低下、生成防止を含んでいる。
ＶＣＡＭ−１を介する非心臓血管炎症性疾患の非限定例としては、リウマチ性変形関節炎、喘息、皮膚炎、多発性硬化症などが含まれる。
高コレステロール血症と高脂血症
高コレステロール血症は、心臓血管の疾患に関連する重要な危険因子である。血清のリポ蛋白は、循環系における脂質の担体であり、比重によって分類される。カイロミクロン、超低比重リポ蛋白（ＶＬＤＬ）、低比重リポ蛋白（ＬＤＬ）、ならびに高比重リポ蛋白（ＨＤＬ）がある。カイロミクロンの役割は、主に食物のトリグリセリドやコレステロールを腸から脂肪組織や肝臓へと輸送することである。ＶＬＤＬは、体内で合成されたトリグリセリドを肝臓から脂肪組織やその他の組織へ運ぶ。ＬＤＬは、コレステロールを末梢組織へ輸送し、それらの組織内の体内コレステロール濃度を調節する。ＨＤＬは、末梢組織から肝臓へコレステロールを輸送する。動脈壁のコレステロールはもっぱらＬＤＬに由来する［Brown and Goldstein, Ann. Rev. Biochem. 52, 223 (1983); Miller, Ann. Rev. Med. 31, 97 (1980)］。低濃度ＬＤＬの患者では、アテローム硬化症の発症は稀である。
Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇら（N. Eng. J. Med. 1989; 320: 915-924）は、活性酸素種により、低比重リポ蛋白（ＬＤＬ）が酸化修飾体ＬＤＬ（ｏｘ−ＬＤＬ）に変化することが、アテローム硬化症を開始させ、成長させる中心的事象であるという仮説を立てた。ＬＤＬの酸化体は、少なくとも幾つかの化学的に異なった被酸化物質から成る複合構造体であり、各々が単独でまたは複合して、サイトカイン活性吸着分子遺伝子の発現を調節できる。過リノール酸（１３−ＨＰＯＤＥ）のようなＲ脂肪酸のヒドロペルオキドは、リポキシゲナーゼにより遊離脂肪酸から産出され、ＬＤＬ酸化体の重要な成分である。
脂質酸化物の生成は、細胞のリポキシゲナーゼ系の働きによってなされ、脂質酸化物は、次々とＬＤＬへ輸送されることが提案された。その後、ＬＤＬ内で遷移金属および／またはスルフヒドリル化合物による触媒下で増殖反応が起こる。これまでの研究により、培養内皮細胞の脂肪酸修飾は、酸素障害に対するそれらの感受性を変化させ得るが、ポリ不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）を補充すると、酸素障害に対する感受性が増強することが示された。培養内細胞への飽和またはモノ不飽和脂肪酸の補充は、酸素障害に対する感受性を低下させるが、ポリ不飽和脂肪酸類（ＰＵＦＡ）の補充は、酸素障害に対する感受性を増強する。
ＬＤＬそのもの、およびサポニン化した液体抽出物の逆相ＨＰＬＣを用いて、活性化したヒトの単球により酸化を受けたＬＤＬにおいて、１３−ＨＰＯＤＥが主たる脂肪酸酸化物であることが示された。ＬＤＬの酸化体に長期に曝されると、酸化物の情報が血管内皮細胞に伝わり、恐らく、特定の脂肪酸ヒドロペルオキシドを経由して、選択的にサイトカインに誘導されたＶＣＡＭ−１遺伝子発現を増加させるのである。
未だよく定義されていない機構を介して、アテローム動脈硬化に罹りやすくなっている血管壁の部位は、循環しているＬＤＬを孤立させる傾向がある。未だよく解明されていない経路を介して、内皮細胞、平滑筋細胞、および／または炎症性細胞は、ＬＤＬをｏｘ−ＬＤＬに変換する。ＬＤＬレセプターを通じて取り込まれるＬＤＬとは違い、単球が「スキャベンジャー」レセプターを介して貪欲にｏｘ−ＬＤＬを取り込むが、この「スキャベンジャー」レセプターの発現は、ＬＤＬレセプターとは異なって、細胞内の脂質量の増大につれて抑制されることがない。このようにして、単球は、ｏｘ−ＬＤＬの取り込みを続け、脂質を貪食したマクロファージ泡状細胞となって脂肪層を形成する。
高コレステロール血症が心臓疾患に関連した重要な因子であることは、多くの具体例によって明らかとなっている。例えば、１９８４年１２月に、健康問題意見開発協議団は、コレステロールの血中濃度（特に、低比重リポ蛋白コレステロールの血中濃度）を確実に低下させることによって、心臓の冠状動脈疾患による心臓発作の危険性を低下させるであろうと結論した。
典型的に、コレステロールは、温血動物においてカイロミクロン、超低比重リポ蛋白（ＶＬＤＬ）、低比重リポ蛋白（ＬＤＬ）、高比重リポ蛋白（ＨＤＬ）などのある一定のリポ蛋白複合体中に運ばれる。ＬＤＬは、ある意味で、ＬＤＬコレステロールを血管壁に直接沈着させるように機能し、ＨＤＬは、血管壁からコレステロールを取り除き、その代謝が行われる肝臓へと輸送するように機能することが、広く認められている［Brown and Goldstein, Ann. Rev. Biochem. 52, 223 (1983); Miller, Ann. Rev. Med. 31, 97 (1980)］。例えば、多くの疫学的研究で、ＬＤＬコレステロール濃度は、心臓冠状動脈疾患の危険性に良く相関するが、他方、ＨＤＬコレステロール濃度は心臓冠状動脈疾患と負の相関関係にある［Patton et al., Clin. Chem. 29, 1980 (1983)］。異常に高いＬＤＬコレステロール濃度を低下させることは、高コレステロール血症の治療のみならず、アテローム動脈硬化症の治療においても有効であることは、当業者に一般に受け入れられる。
更に、ＬＤＬコレステロールエステル類の不飽和脂肪酸部分やリン脂質などのＬＤＬ脂質の過酸化は、単球／マクロファージ中へのコレステロールの蓄積を促進するが、それが結局は、泡状細胞へと変化し、血管壁の内皮下層空隙に沈着することが動物および実験知見に基づいて立証されている。血管壁の泡状細胞の蓄積は、アテローム動脈硬化班形成の初期事象であることが認められている。このように、ＬＤＬ脂質の過酸化は、血管壁のコレステロール蓄積を促進させ、それに続くアテローム動脈硬化班形成のための必要条件であると考えられている。例えば、単球／マクロファージは、元のＬＤＬを取り込み減少させる割合が、相対的に低く、コレステロールの顕著な蓄積もない。それにひきかえ、酸化されたＬＤＬは、これらの単球／マクロファージによってはるかに高い割合で取り込まれ、また、コレステロールの顕著な蓄積も起こる［Parthasarathy et al., J. Clin. Invest. 77, 641 (1986)］。したがって、ＬＤＬ脂質の過酸化を阻害する方法を提供することが、それを必要とする患者に求められるのである。
コレステロール値の上昇は、再狭窄、狭心症、大脳アテローム動脈硬化症、黄色腫など多数の病状に関連している。血漿コレステロールを低下させるための方法を提供することが、再狭窄、狭心症、大脳アテローム動脈硬化症、黄色腫、その他コレステロール値上昇に関連した病状を発生している患者、またはその危険性のある患者に求められる。高コレステロール血症がＬＤＬの上昇（高脂血症）によることが確認されて以来、食事療法によってＬＤＬ値を下げる試みがなされている。胆汁酸隔離剤、ニコチン酸（ナイアシン）、３−ヒドロキシー３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧＣｏＡ）リダクターゼ阻害剤など、数種類の薬剤がＬＤＬ値を下げるために使用されている。プロブコールとフィブレート誘導体が、通常他の薬剤と組み合わせて補助療法として時に使用されている。ＨＭＧＣｏＡリダクターゼ阻害剤は、スタチンまたはバスタチンと呼ばれている。スタチン類は、現在市販されている高コレステロール血症用の薬剤の中で最も効果の高い薬剤の１つであり、プラバスタチン（プラブコール、ブリストルマイヤーススクイブ社）、アトルバスタチン（ワーナーランバート／ファイザー社）、シンバスタチン（ゾコール社、メルク社）、ロバスタチン（メバコール社、メルク社）、フラバスタチン（レスコール社）を含む。
低比重ポリ蛋白（ＬＤＬ）のアテローム動脈効果作用は部分的に、その酸化的修飾を介している可能性があることを示唆する証拠がある。プロブコールは、強力な抗酸化性をもち、ＬＤＬの酸化的修飾をブロックすることが示された。これらの知見に矛盾せず、Ｃａｒｅｗら［Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 84: 7725-7729 (1987)］によって検討されたように、プロブコールは、ＬＤＬレセプター欠如ラビットにおいてアテローム動脈硬化症の進行を実際に遅延させたことが示された。恐らく、プロブコールは、脂質への溶解性が高く、リポ蛋白によって輸送されて、それらを酸化障害から守るために効果をもつのであろう。
プロブコールは、食品添加物として広く使われている２、［３］−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）や２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）に化学的に関連性がある。その化学一般名は、４，４’−（イソプロピリデンジチオ）ビス（２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノ−ル）である。
プロブコールは、主に高コレステロール血症患者の血清コレステロール値を下げるために使われる。プロブコールは、商標ＬｏｒｅｌｃｏＴＭとして錠剤の形で通常投与されている。生憎とプロブコールは、水に殆ど溶けないため、静脈注射することはできない。事実、プロブコールは、緩衝液中や細胞培養培地への溶解性が低いために、インビトロで細胞に吸収させることが難しい。１個体のプロブコールは、血液中にあまり吸収されず、大体はそのままの形で排出される。個体のプロブコールは、錠剤の形では、患者によってその吸収率と吸収が相当異なった割合と量になる。ある研究では［Heeg et al., Plasma Levels of Probucol in Man After Single and Repeated Oral Doses, La Nouvelle Presse Medicale, 9: 2990-2994 (1980)］、血清中のプロブコールの最大濃度が、患者によって２０もの要因により変化することが見出された。他の研究で、Ｋａｚｕｙａら［J. Lipid Res. 32; 197-204 (1991)］による観察では、内皮細胞をプロブコール５０μＭとともに２４時間培養した時のプロブコールの細胞への取り込みは、およそプロブコール１μｇ／１０６ｃｅｌｌ以下の値であった。
Ｐａｒｔｈａｓａｒａｔｈｙの米国特許第５，２６２、４３９号では、プロブコールの類縁物質の水溶性上昇を開示しているが、そこではプロブコールのヒドロキシル基の１個、または両方がエステル基に置換され、その化合物の水溶性を上昇させている。実施形態の１つでは、その誘導体は、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、セベリン酸、セバシン酸、アゼライン酸、マレイン酸のモノまたはジプロブコールエステルから成る群から選択される。他の実施形態では、プロブコール誘導体は、カルボン酸基、アミン基、アミン基の塩、アミド基、アルデヒド基から成る群から選択される官能基を含むアルキル基またはアルケニル基を含むモノまたはジエステルである。
一連のフランスの特許では、プロブコール誘導体のあるものは、高コレステロール血症と高脂血症の薬剤になることを開示している：仏国特許２１６８１３７号（ビス−４−ヒドロキシフェニルチオアルカンエステル類）；仏国特許２１４０７７１号（プロブコールのテトラリニルフェノキシアルカノンエステル）；仏国特許２１４０７６９号（プロブコールのベンゾフリロキシアルカノン酸誘導体）；仏国特許２１３４８１０号（ビス−（３−アルキル−５−ｔ−アルキル−４−チアゾール−５−カルボキシ）フェニル）アルカン類；仏国特許２１３３０２４（ビス−（４−ニコチノイルオキシフェニルチオ）プロパン類）；仏国特許２１３０９７５号（ビス（４−（フェノキシアルカノイロキシ）−フェニルチオ）アルカン類）。
Ｐａｒｋｅｒらの米国特許第５，１５５，２５０号は、２，６−ジアルキル−４−シリルフェノール類は、抗アテローム動脈硬化症薬になることを開示している。同じ化合物が血清コレステロール低下薬となることがＰＣＴ出願１９９５年６月１５日公開ＷＯ９５／１５７６０に開示している。Ｐａｒｋｅｒらの米国特許第５，６０８，０９５号には、アルキル化−４−シリル−フェノール類がＬＤＬの過酸化を阻害し、血漿コレステロールを低下させ、ＶＣＡＭ−１の発現を阻害し、よって、アテローム動脈硬化症の治療に有用であることを開示している。
一連のヨ−ロッパ特許出願とシオノギ製薬社は、アテローム動脈硬化症の治療におけるフェノールチオエーテル類の使用を開示している。ヨーロッパ特許出願第３４８２０３号は、ＬＤＬの変性およびマクロファージによるＬＤＬの取り込みを阻害するフェノールエーテル類を開示している。これらの化合物は、抗アテローム動脈硬化症治療剤として有用である。これらの化合物のヒドロキサム酸誘導体は、ヨーロッパ特許出願第４０５７８８号に開示され、アテローム動脈硬化症、潰瘍、炎症、およびアレルギーの治療に有用である。フェノールチオエーテルのカルバモイルおよびシアノ誘導体は、Ｋｉｔａらの米国特許第４，９５４，５１４号に開示されている。
Ｈａｌｌらの米国特許第４，７５２，６１６号には、トロンビン疾患治療のためのアリールチオアルキルフェニルカルボン酸塩類を開示している。開示されたこれらの化合物は、とりわけ、冠状動脈または大脳の血栓症治療のため血小板凝集阻害剤として、また、気管支収縮阻害剤として有用である。
Ａｄｉｒの一連の特許は、抗酸化剤および脂質低下薬として有用であり、置換されたフェノキシイソ酪酸とエステルを開示している。このシリーズには、Ｒｅｇｎｉｅｒらの米国特許第５，２０６，２４７号と米国特許第５，６２７，２０５号（ヨーロッパ特許出願第６２１２５５号に相当）とヨーロッパ特許出願第７６３５２７号が含まれる。
日本新薬社のＷＯ９７／１５５４６は、動脈硬化症、虚血性心臓病、脳梗塞、ＰＴＣＡ後再狭窄の治療のためにカルボン酸誘導体を開示している。
ダウケミカル社は、脂質低下作用のある２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）チオカルボキシアミド類の特許譲受者である。例えば、Ｗａｇｎｅｒらの米国特許第４，０２９，８１２号、米国特許第４，０７６，８４１号および米国特許第４，０７８，０８４号は、これらの化合物を血清脂質の低下、特にコレステロール値とトリグリセリド値の低下用に開示している。
冠状動脈血管の疾患が、現代合衆国における主要な死因となっており、そのうち９０％が、アテローム動脈硬化症と診断されている現状を考慮すると、その治療のために新しい方法と薬剤を特定する必要性は高い。この目標にとって重要なことは、炎症過程を媒介する物質、特にＶＣＡＭ−１の発現を選択的制御物質として働く特異的酸化を受けた生物学的化合物の特定化と取扱い方法である。より一般的な目標は、酸化還元に感受性のある遺伝子発現を抑制したり、または、抑制されているこれらの遺伝子を活性化するための選択方法を特定化することにある。
したがって、本発明の目的は、冠状動脈血管症や炎症性疾患治療のための新化合物、組成物、方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、ＬＤＬ脂質の過酸化阻害剤として有用な新化合物と組成物を提供することにある。
更に本発明の他の目的は、抗アテローム動脈硬化症薬として有用な新化合物と組成物を提供することにある。
更に本発明の他の目的は、ＬＤＬ脂質低下薬として有用な新化合物と組成物を提供することにある。
更に本発明の他の目的は、ＶＣＡＭ−１の発現を選択的に阻害するための新化合物、組成物、方法を提供することにある。
更に本発明の他の目的は、酸化還元感受性の遺伝子、例えば、ＭＣＰ−１、ＩＬ−６およびトロンビンレセプターの発現ならびに抑制によって媒介される疾病治療のための方法を提供することにある。
発明の要約
本発明は、化合物、組成物、ならびにＶＣＡＭ−１発現阻害のための方法を提供するものであり、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を、任意に薬学的に許容できる担体中で投与することを含み、ＶＣＡＭ−１により媒介される疾病治療に用いられる。
Figure 2006265257
式（Ｉ）の化合物は、以下のとおりである：
式ＩのＸは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、またはＮＨであり；
スペーサーは、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−（ＣＨ２Ｏ）−、−（ＯＣＨ２）−、−（ＳＣＨ２）−、−（ＣＨ２Ｓ）−、−（アリール−Ｏ）−、−（Ｏ−アリール）−、−（アルキル−Ｏ）−、−（Ｏ−アルキル）−から成る群から選ばれる基であり；
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
Ｙは、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシアルキル、置換または非置換アルキルチオ、置換または非置換アルキルチオアルキル、置換または非置換アルキルスルフィニル、置換または非置換アルキルスルフィニルアルキル、置換または非置換アルキルスルフォニル、置換または非置換アルキルスルフォニルアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＯ２−ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ、ＳＯ２ＮＲ２であり；
Ｒは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルキル−ＣＯＯＨ、アルキル−ＣＯＯアルキル、アルキル−ＣＯＯアリール、へテロアリール、置換へテロアリール、または窒素原子に付加している場合、２個の隣接Ｒ基は、一緒に５〜７員環状を形成してもよく；
Ｒ１およびＲ２は、分離された直鎖状、分枝状、または環状アルキルであって、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、アルカリールまたはアラルキルの環状アルキルで置換され；
かつＲ１またはＲ２基上の置換基は、水素、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、アシロキシから成る群から選ばれ；
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｒ１を含み目的の分子の性質に副作用的に影響を与えない分離された如何なる基であってもよい。
Figure 2006265257
式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造である：Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄは、分子の目的の性質に副作用的に影響を与えない限り分離された水素、直鎖状、分枝状、または環状アルキルを含む如何なる基でもよく、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル、または置換アラルキルで置換され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ基上の置換基は、水素、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノ、ハロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、アシロキシから成る群から選ばれ；
Ｚは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カーボハイドレート基、−（ＣＨ２）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｈから成る群から選ばれ、（ａ）Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄのそれぞれがｔ−ブチルの場合、Ｚは、水素になりえなく、また、（ｂ）Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄのそれぞれがｔ−ブチルの場合、Ｚは、コハク酸残基になりえなく；
Ｒｅは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、モノまたはポリヒドロキシ置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、アシロキシ、置換アシロキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒｋ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２から成る群から選ばれ；
Ｒｇは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、モノまたはポリヒドロキシ置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールから成る群から選ばれ；
Ｒｈは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、モノまたはポリヒドロキシ置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、アシロキシ、置換アシロキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒｋ、ヒドロキシ、Ｏ−フォスフェート、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、ならびに薬学的に許容されるその塩から成る群から選ばれ；
または、他の実施形態において、Ｒｅ、Ｒｇ、Ｒｈは、分離されて化合物の水溶性を改善する置換基を据えることができ、その置換基として、制限されないが、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＳＯ３Ｈで、上記に定義されたスペーサーとしてＣ（Ｏ）−スペーサー−ＳＯ３Ｍであり、Ｍは、薬学的に許容される塩を形成するのに用いられる金属であり、例えば、ナトリウム、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＰＯ３Ｈ２、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＰＯ３Ｍ２、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＰＯ３ＨＭ、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＰＯ４Ｈ、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＰＯ４Ｍ、ＳＯ３Ｍ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＰＯ３Ｍ２、−ＰＯ３ＨＭ、環状フォスフェート、ポリヒドロキシアルキル、カーボハイドレート基、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−［Ｏ（Ｃ１−３アルキル）ｐ］ｎであり、ｎは上記で定義されているとおりであり、かつ−［Ｏ（Ｃ１−３アルキル）ｐ］ｎのｐは１、２、３であり、カルボキシ低級アルキル、低級アルキルカルボニル低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ低級アルキル、ピリジル低級アルキル、イミダゾリル低級アルキル、モルフォリニル低級アルキル、ピロリジニル低級アルキル、チアゾリニル低級アルキル、ピペリジニル低級アルキル、モルフォリニル低級ヒドロキシアルキル、Ｎ−ピリル、ピペラジニル低級アルキル、Ｎ−アルキルピペラジニル低級アルキル、トリアゾリル低級アルキル、テトラゾリル低級アルキル、テトラゾリルアミノ低級アルキル、またはチアゾリル低級アルキルである。
本発明は、それを必要とする患者に心臓血管障害および各種炎症性疾患を治療する方法を一般的に提供するものであり、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の有効量を前記患者に投与することから成る。
更に本発明は、それを必要とする患者にＬＤＬ脂質の過酸化を阻害する方法を提供するものであり、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の抗酸化剤の有効量を前記患者に投与することから成る。他にとりうる実施形態として、酸化還元に感受性の遺伝子の発現を抑制するか、または酸化還元経路を通じて抑制されている遺伝子を活性化する方法を提供するものであり、酸化物情報の発生、典型的には、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物によるＰＵＦＡの酸化を防ぐ有効量を投与することから成る。
免疫応答の提示を司る代表的な酸化還元感受性遺伝子には、制限はされないが、免疫応答の開始を司るサイトカインを発現する物質（例えば、ＩＬ−１β）、傷害の部位に炎症細胞の移動を促進する化学誘引物質（例えば、ＭＣＰ−１），成長因子（例えば、ＩＬ−６およびトロンビンレセプター）、吸着分子（例えば、ＶＣＡＭ−１およびＥ−セレクチン）などが含まれる。
発明の詳細な説明
別段の指定がない限り、本明細書で用いられる用語のアルキルとは、飽和の直鎖状、分枝状、または環式で、かつ１級、２級、または３級の炭素数１〜１０の炭化水素を指し、詳しくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソへキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、ならびに２，３−ジメチルブチルを含む。該アルキル基は、任意にアルキル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルフォン酸、サルフェート、リン酸、フォスフェート、またはフォスフォネートから成る群から選ばれる１種以上の官能基で置換することができ、かつ、これらは無保護か、または当業者により知られているように、例えば、グリーンら（Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons、第２版、１９９１年）に教示される記載引用文献に従って、必要に応じて保護される。
別段の指定がない限り、本明細書で用いられる用語の低級アルキルとは、炭素数１〜５の飽和の直鎖状、分枝状、またはもし適当ならば、環式（例えば、シクロプロピル）アルキル基を指す。
同様に、用語のアルキレンとは、炭素数１〜１０から成る直鎖状または分枝状の立体配置の飽和ヒドロカルビルジイルラヂカルを指す。メチレン、１，２−エタン−ジイル、１，１−エタン−ジイル、１，３−プロパン−ジイル、１，２−プロパン−ジイル、１，３−ブタン−ジイル、１，４−ブタン−ジイルなどが、該用語の範囲に含まれる。アルキレン基は、任意にアルキル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルフォン酸、サルフェート、リン酸、フォスフェート、またはフォスフォネートから成る群から選ばれる１種以上の官能基で置換することができ、かつ、これらは無保護か、または当業者により知られているように、例えば、グリーンら（Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons、第２版、１９９１年）に教示される記載引用文献に従って、必要に応じて保護される。
用語の「−（ＣＨ２）ｎ−」とは、直鎖状立体配置の飽和ヒドロカルビルジイルラヂカルを表す。用語の「ｎ」は、０〜１０に定義される。部分構造「−（ＣＨ２）ｎ−「は、結合（即ち、ｎ＝０の場合）、メチレン、１，２−エタンジイルまたは１，３−プロパンジイルなどを表す。
別段の指定がない限り、本明細書で用いる用語のアリールとは、フェニル、ビフェニル、またはナフチル、好ましくはフェニルを指す。別段の指定がない限り、ここで用いる用語アラルキルとは、上記の定義のとおりアリール基をとおして分子に結合する上記に定義したアルキル基を指す。これらの各々の基の中で、該アルキル基は任意に、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルフォン酸、サルフェート、リン酸、フォスフェート、またはフォスフォネートから成る群から選ばれる１種以上の官能基で置換することができ、かつ、これらは無保護か、または当業者により知られている、例えば、グリーンら（Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons、第２版、１９９１年）に教示されるように、必要とあらば保護する。用語のアリール基の範囲の中には、フェニル、ナフチル、フェニルメチル、フェニルエチル、３，４，５−トリヒドロキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、３，４，５−トリエトキシフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル、４−フロロフェニル、４−クロロ−１−ナフチル、２−メチル−１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、４−クロロフェニルメチル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルメチルなどが特に含む。
別段の指定がない限り、本明細書で用いる用語の「保護基」とは、さらなる反応を防ぐために、または他の目的のために酸素原子、窒素原子、リン原子に付加される基を指す。広範囲かつ多岐にわたる酸素および窒素の保護基は、有機合成の技術者に良く知られていることである。
本明細書で用いる用語のハロとは、クロロ、ブロモ、ヨウ素、フロロを含む。
別段の指定がない限り、本明細書で用いる用語アルコキシとは、部分構造−Ｏ−アルキルを指し、アルキルは、上記の定義のとおりである。
本明細書で用いる用語のアシルとは、式Ｃ（Ｏ）Ｒ’の基であり、Ｒ’はアルキル基、アリール基、アルカリール基、またはアラルキル基であり、また、置換アルキル基、置換アリール基、置換アルカリール基、または置換アラルキル基であり、これらの基は上記の定義のとおりである。
本明細書で用いられる用語のポリ不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）とは、少なくとも２つのアルケニル結合をもつ脂肪酸（典型的には、炭素数８〜２４）を指し、脂肪酸は、限定されないがリノレイン酸（Ｃ１８Δ９，１２）、リノレイン酸（Ｃ１８Δ６，９，１２）、アラキドン酸（Ｃ２０Δ８，１１，１４）を含む。
用語の酸化ポリ不飽和脂肪酸（ｏｘ−ＰＵＦＡ）は、少なくともアルケニル結合の１つがヒドロペルオキドに変換される不飽和脂肪酸を指す。限定しない例として１３−ＨＰＯＤＥおよび１５−ＨＰＥＴＥがある。
用語の薬学的に許容できる塩または錯塩とは、本発明の化合物の目的の生物活性を維持し、望ましくない毒性学的作用を最小限発現する塩または錯塩を指す。このような塩の限定しない例としては：（ａ）無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、など）により形成される酸添加塩、ならびに酢酸、蓚酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモイン酸、アルギニン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルフォン酸、ナフタレンジスフォン酸、ポリガラクトン酸のような有機酸形成塩；亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウム、ナトリウム、カリウムなどの金属陽イオン、またはアンモニア、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、Ｄ−グルコサミン、テトラエチルアンモニウム、またはエチレンジアミンにより形成される塩基付加塩；（ｃ）（ａ）と（ｂ）の組合せ；例えば、亜鉛タンニン酸塩またはその類似塩。さらに、当業者により知られている薬学的に許容できる４級塩は、特に式−ＮＲ＋Ａ−を含み、ここでＲは、上記の定義のとおりであり、Ａは、塩素、臭素、ヨウ素、−Ｏ−アルキル、トルエンスルフォネート、メチルスルフォネート、スルフォネート、フォスフェート、またはカルボキシレート（ベンゾエート、スクシネート、アセテート、グリコレート、マリエート、マレート、シトレート、タートレート、アスコルベート、シンナモエート、マンデロエート、ベンジロエート、ジフェニルアセテート）のような対イオンである。
ＶＣＡＭ−１により媒介される疾病は、限定されないが、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、喘息、皮膚炎、多発性硬化症、乾癬症のような非心臓血管炎症と同様に、動脈硬化症、血管形成後の再狭窄、冠状動脈疾患、狭心症、小動脈疾患、ならびに他の心臓血管疾患である。
１つの実施形態として、本発明は、式（Ｉ）の化合物を投与することから成るＶＣＡＭ−１の発現により媒介される疾病を治療する方法である。
Figure 2006265257
式ＩのＸは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、またはＮＨであり；
スペーサーは、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−（ＣＨ２Ｏ）−、−（ＯＣＨ２）−、−（ＳＣＨ２）−、−（ＣＨ２Ｓ）、−（アリール−Ｏ）−、−（Ｏ−アリール）−、−（アルキル−Ｏ）−、−（Ｏ−アルキル）−から成る群から選ばれる基であり；
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
Ｙは、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＯ２−ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２であり；
Ｒは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルキル−ＣＯＯＨ、アルキル−ＣＯＯアルキル、アルキル−ＣＯＯアリール、へテロアリール、置換へテロアリール、または窒素原子に付加している場合、２個の隣接Ｒ基は、一緒に５〜７員環状を形成してもよく；
Ｒ１およびＲ２は、分離される直鎖状、分枝状、または環状アルキルであって、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、アルカリールまたはアラルキルの環状アルキルで置換され；
かつＲ１またはＲ２基上の置換基は、水素、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、アシロキシから成る群から選ばれ；
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｒ１を含み目的の分子の性質に副作用的に影響を与えない分離された如何なる基であってもよい。
本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物であり：
Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；スペーサーは、−（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ２）ｎＣＯ−であり；ｎは０〜１０であり；Ｙは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、アルキル、置換アルキル、アシロキシ、ならびに置換アシロキシであり；Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキル−ＣＯＯＨ、アルキル−ＣＯＯアルキル、アルキル−ＣＯＯアリール、へテロアリール、またはニトロ置換へテロアリール、または窒素原子に付加している場合、２個の隣接Ｒ基は、一緒に５〜７員環を形成してもよく；Ｒ１およびＲ２は、分離した直鎖状、分枝状、または炭素数１〜１０のアルキル環であり；Ｒ３およびＲ４は、分離した水素、ハロゲンまたはＲ１である。
本発明の他の好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み：Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；スペーサーは、−（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−であり；ｎは０〜１０であり；Ｙは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、アルキル、置換アルキル、アシロキシ、ならびに置換アシロキシであり；Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキル−ＣＯＯＨ、アルキル−ＣＯＯアルキル、アルキル−ＣＯＯアリール、へテロアリール、またはニトロ置換へテロアリール、または窒素原子に付加している場合、２個の隣接Ｒ基は、一緒に５〜７員環を形成してもよく；Ｒ１およびＲ２は、分離した直鎖状、分枝状、または炭素数１〜５のアルキル環であり；Ｒ３およびＲ４は、分離した水素である。
本発明の他の好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み：Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；スペーサーは、−（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−であり；ｎは０〜１０であり；Ｙは、アリールであり；アリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＲ２、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ（ｍは０〜１０）、ハロアルキル、モノまたはポリヒドロキシ置換分枝状アルキル、カーボハイドレート基、ＳＯ２ＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ、ＳＯ２ＮＲ２、またはＯＣＯＲによるモノまたはポリ置換であり；ヘテロアリールであり；ヘテロアリールが、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＲ、ＣＨ２ＮＲ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、直鎖状、分枝状、または環状アルキル；ＯＣＯＲ、ＳＯ２ＯＨ、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲで置換された直鎖状または分枝状または環状アルキル、ならびにＯＣＯＲに基づくモノまたはポリ置換であり；Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキル−ＣＯＯＨ、アルキル−ＣＯＯアルキル、アルキル−ＣＯＯアリール、へテロアリール、またはニトロ置換へテロアリール、または窒素原子に付加している場合、２個の隣接Ｒ基は、一緒に５〜７員環を形成してもよく；Ｒ１およびＲ２は、分離した炭素数１〜５のアルキルであり；Ｒ３およびＲ４は、分離した水素である。
本発明の他の好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み：Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；スペーサーは、−（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−であり；ｎは０〜１０であり；Ｙは、アリールであり；アリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＲ２、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ（ｍは０〜１０）、ハロアルキル、モノまたはポリヒドロキシ置換分枝状アルキル、カーボハイドレート基、ＳＯ２ＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ、ＳＯ２ＮＲ２、またはＯＣＯＲによるモノまたはポリ置換であり；Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキル−ＣＯＯＨ、アルキル−ＣＯＯアルキル、アルキル−ＣＯＯアリール、へテロアリール、またはニトロ置換へテロアリール、または窒素原子に付加している場合、２個の隣接Ｒ基は、一緒に５〜７員環を形成してもよく；Ｒ１およびＲ２は、分離した炭素数１〜５のアルキルであり；Ｒ３およびＲ４は、分離した水素である。
本発明の他の好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み：Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；スペーサーは、−（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−であり；ｎは０〜１０であり；Ｙは、フェニルであり；フェニルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＲ２、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ（ｍは０〜１０）、ハロアルキル、モノまたはポリヒドロキシ置換の分枝状アルキル、カーボハイドレート基、ＳＯ２ＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ、ＳＯ２ＮＲ２、またはＯＣＯＲによるモノまたはポリ置換であり；Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−ＣＯＯＨ、アルキル−ＣＯＯアルキル、アルキル−ＣＯＯアリール、アリール、へテロアリール、またはニトロ置換へテロアリール、または窒素原子に付加している場合、２個の隣接Ｒ基は、一緒に５〜７員環を形成してもよく；Ｒ１およびＲ２は、分離した炭素数１〜５のアルキルであり；Ｒ３およびＲ４は、分離した水素である。
本発明の他の好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み：Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；スペーサーは、−（ＣＨ２）ｎ−であり；ｎは０〜１０であり；Ｙは、フェニルであり；フェニルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＲ２、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ（ｍは０〜１０）、ハロアルキル、モノまたはポリヒドロキシ置換分枝状アルキル、カーボハイドレート基、ＳＯ２ＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ、ＳＯ２ＮＲ２、またはＯＣＯＲによるモノまたはポリ置換であり；Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−ＣＯＯＨ、アルキル−ＣＯＯアルキル、アルキル−ＣＯＯアリール、アリール、へテロアリール、またはニトロ置換へテロアリール、または窒素原子に付加している場合、２個の隣接Ｒ基は、一緒に５〜７員環を形成してもよく；さらにＲ基は、アルキル、アルキル−ＣＯＯＨ、アルキル−ＣＯＯアルキル、アルキル−ＣＯＯアリールで置換されてもよく；Ｒ１およびＲ２は、分離した炭素数１〜５のアルキルであり；Ｒ３およびＲ４は、分離した水素である。
本発明の他の好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み：Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；スペーサーは、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−であり；ｎは０〜１０であり；Ｙは、フェニルであり；フェニルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＲ２、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ（ｍは０〜１０）、ハロアルキル、モノまたはポリヒドロキシ置換分枝状アルキル、カーボハイドレート基、ＳＯ２ＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ、ＳＯ２ＮＲ２、またはＯＣＯＲによるモノまたはポリ置換であり；Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−ＣＯＯＨ、アルキル−ＣＯＯアルキル、アルキル−ＣＯＯアリール、アリール、へテロアリール、またはニトロ置換へテロアリール、または窒素原子に付加している場合、２個の隣接Ｒ基は、一緒に５〜７員環を形成してもよく；Ｒ１およびＲ２は、分離した炭素数１〜５のアルキルであり；Ｒ３およびＲ４は、分離した水素である。
本発明の他の好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み：Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；スペーサーは、−（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−であり；ｎは０〜１０であり；Ｙは、フェニルであり；フェニルは、アルキル、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＲ２、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ（ｍは０〜１０）、ハロアルキル、モノまたはポリヒドロキシ置換分枝状アルキル、カーボハイドレート基、ＳＯ２ＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ、ＳＯ２ＮＲ２、またはＯＣＯＲによるモノまたはポリ置換であり；Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−ＣＯＯＨ、アルキル−ＣＯＯアルキル、アルキル−ＣＯＯアリール、アリール、へテロアリール、またはニトロ置換へテロアリール、または窒素原子に付加している場合、２個の隣接Ｒ基は、一緒に５〜７員環を形成してもよく；Ｒ１およびＲ２は、分離した炭素数１〜５のアルキルであり；Ｒ３およびＲ４は、分離した水素である。
本発明の他の好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み：Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；スペーサーは、−（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−であり；ｎは０〜１０であり；Ｙは、フェニルであり；フェニルは、アルキル、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＲ２、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ（ｍは０〜１０）、ハロアルキル、モノまたはポリヒドロキシ置換分枝状アルキル、カーボハイドレート基、ＳＯ２ＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ、ＳＯ２ＮＲ２、またはＯＣＯＲによるモノまたはポリ置換であり；Ｒは、アルキル、アルキル−ＣＯＯＨ、アルキル−ＣＯＯアルキル、アルキル−ＣＯＯアリール、ニトロ置換フラニル、または窒素原子に付加している場合、２個の隣接Ｒ基は、一緒に５〜７員環を形成してもよく；Ｒ１およびＲ２は、分離した炭素数１〜５のアルキルであり；Ｒ３およびＲ４は、分離した水素である。
本発明の他の好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み：Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；スペーサーは、−（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−であり；ｎは０〜１０であり；Ｙは、ヘテロアリールであり；ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＲ、ＣＨ２ＮＲ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲによるモノまたはポリ置換であり；Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキル−ＣＯＯＨ、アルキル−ＣＯＯアルキル、アルキル−ＣＯＯアリール、ヘテロアリール、またはニトロ置換ヘテロアリール、または窒素原子に付加している場合、２個の隣接Ｒ基は、一緒に５〜７員環を形成してもよく；Ｒ１およびＲ２は、分離した炭素数１〜５のアルキルであり；Ｒ３およびＲ４は、分離した水素である。
本発明の他の好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み：Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；スペーサーは、−（ＣＨ２）ｎ−であり；ｎは０〜１０であり；Ｙは、ヘテロアリールであり；ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＲ、ＣＨ２ＮＲ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲによるモノまたはポリ置換であり；Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキル−ＣＯＯＨ、アルキル−ＣＯＯアルキル、アルキル−ＣＯＯアリール、ヘテロアリール、またはニトロ置換ヘテロアリール、または窒素原子に付加している場合、２個の隣接Ｒ基は、一緒に５〜７員環を形成してもよく；Ｒ１およびＲ２は、分離した炭素数１〜５のアルキルであり；Ｒ３およびＲ４は、分離した水素である。
本発明の他の好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み：Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；スペーサーは、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−であり；ｎは０〜１０であり；Ｙは、ヘテロアリールであり；ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＲ、ＣＨ２ＮＲ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲによるモノまたはポリ置換であり；Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキル−ＣＯＯＨ、アルキル−ＣＯＯアルキル、アルキル−ＣＯＯアリール、ヘテロアリール、またはニトロ置換ヘテロアリール、または窒素原子に付加している場合、２個の隣接Ｒ基は、一緒に５〜７員環を形成してもよく；Ｒ１およびＲ２は、分離した炭素数１〜５のアルキルであり；Ｒ３およびＲ４は、分離した水素である。
本発明の他の好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み：Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；スペーサーは、−（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−であり；ｎは０〜１０であり；Ｙは、イソキサゾリルまたはフラニルであり、随意にアルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＲ、ＣＨ２ＮＲ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲによりモノまたはポリ置換で置換してもよく；Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキル−ＣＯＯＨ、アルキル−ＣＯＯアルキル、アルキル−ＣＯＯアリール、ヘテロアリール、またはニトロ置換ヘテロアリール、または窒素原子に付加している場合、２個の隣接Ｒ基は、一緒に５〜７員環を形成してもよく；Ｒ１およびＲ２は、分離した炭素数１〜５のアルキルであり；Ｒ３およびＲ４は、分離した水素である。
本発明の他の好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み：Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；スペーサーは、−（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−であり；ｎは０〜１０であり；Ｙは、イソキサゾリルであり、随意にアルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＲ、ＣＨ２ＮＲ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲによりモノまたはポリ置換で置換してもよく；Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキル−ＣＯＯＨ、アルキル−ＣＯＯアルキル、アルキル−ＣＯＯアリール、ヘテロアリール、またはニトロ置換ヘテロアリール、または窒素原子に付加している場合、２個の隣接Ｒ基は、一緒に５〜７員環を形成してもよく；Ｒ１およびＲ２は、分離した炭素数１〜５のアルキルであり；Ｒ３およびＲ４は、分離した水素である。
本発明の他の好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み：Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；スペーサーは、−（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−であり；ｎは０〜１０であり；Ｙは、フラニルであり、随意にアルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＲ、ＣＨ２ＮＲ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲによりモノまたはポリ置換で置換してもよく；Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキル−ＣＯＯＨ、アルキル−ＣＯＯアルキル、アルキル−ＣＯＯアリール、ヘテロアリール、またはニトロ置換ヘテロアリール、または窒素原子に付加している場合、２個の隣接Ｒ基は、一緒に５〜７員環を形成してもよく；Ｒ１およびＲ２は、分離した炭素数１〜５のアルキルであり；Ｒ３およびＲ４は、分離した水素である。
本発明の他の好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み：Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；スペーサーは、−（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−であり；ｎは０〜１０であり；Ｙは、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２であり；Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキル−ＣＯＯＨ、アルキル−ＣＯＯアルキル、アルキル−ＣＯＯアリール、ヘテロアリール、またはニトロ置換ヘテロアリール、または窒素原子に付加している場合、２個の隣接Ｒ基は、一緒に５〜７員環を形成してもよく；Ｒ１およびＲ２は、分離した炭素数１〜５のアルキルであり；Ｒ３およびＲ４は、分離した水素である。
本発明の他の好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み：Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；スペーサーは、−（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−であり；ｎは０〜１０であり；Ｙは、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２であり；Ｒは、アルキル、または窒素原子に付加している場合、２個の隣接Ｒ基は、一緒に５〜７員環を形成してもよく；Ｒ１およびＲ２は、分離した炭素数１〜５のアルキルであり；Ｒ３およびＲ４は、分離した水素である。
本発明の他の好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み：Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；スペーサーは、−（ＣＨ２）ｎ−であり；ｎは０〜１０であり；Ｙは、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２であり；Ｒは、アルキル、または窒素原子に付加している場合、２個の隣接Ｒ基は、一緒に５〜７員環を形成してもよく；Ｒ１およびＲ２は、分離した炭素数１〜５のアルキルであり；Ｒ３およびＲ４は、分離した水素である。
本発明の他の好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み：Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；スペーサーは、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−であり；ｎは０〜１０であり；Ｙは、ＮＨ２、ＮＨＲ、またはＮＲ２であり；Ｒは、アルキル、または窒素原子に付加している場合、２個の隣接Ｒ基は、一緒に５〜７員環を形成してもよく；Ｒ１およびＲ２は、分離した炭素数１〜５のアルキルであり；Ｒ３およびＲ４は、分離した水素である。
本発明の他の好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み：Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；スペーサーは、−（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−であり；ｎは０〜１０であり；Ｙは、直鎖状、分枝状または環状アルキルから成る群から選ばれ；直鎖状、分枝状または環状アルキルは、ＯＣＯＲ，ＳＯ２ＯＨ、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲによって置換され；かつＯＣＯＲのＲは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールであり、また、窒素原子に付加している場合、２個の隣接Ｒ基は、一緒に５〜７員環を形成してもよく；Ｒ１およびＲ２は、分離した炭素数１〜５のアルキルであり；Ｒ３およびＲ４は、分離した水素である。
本発明の他の好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み：Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；スペーサーは、−（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−であり；ｎは０〜１０であり；Ｙは、直鎖状、分枝状または環状アルキルから成る群から選ばれ；直鎖状、分枝状または環状アルキルは、ＯＣＯＲ，ＳＯ２ＯＨ、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲによって置換され；かつＯＣＯＲのＲは、アルキルか、または一緒に５〜７員環を形成してもよい２個の隣接Ｒ基であり；Ｒ１およびＲ２は、分離した炭素数１〜５のアルキルであり；Ｒ３およびＲ４は、分離した水素である。
本発明の他の好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み：Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；スペーサーは、−（ＣＨ２）ｎ−であり；ｎは０〜１０であり；Ｙは、直鎖状、分枝状または環状アルキルから成る群から選ばれ；直鎖状、分枝状または環状アルキルは、ＯＣＯＲ，ＳＯ２ＯＨ、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲによって置換され；かつＯＣＯＲのＲは、アルキルであり；Ｒ１およびＲ２は、分離した炭素数１〜５のアルキルであり；Ｒ３およびＲ４は、分離した水素である。
本発明の他の好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み：Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；スペーサーは、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−であり；ｎは０〜１０であり；Ｙは、直鎖状、分枝状または環状アルキルから成る群から選ばれ；直鎖状、分枝状または環状アルキルは、ＯＣＯＲによって置換され；かつＯＣＯＲのＲは、アルキルであり；Ｒ１およびＲ２は、分離した炭素数１〜５のアルキルであり；Ｒ３およびＲ４は、分離した水素である。
本発明の他の好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み：Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；スペーサーは、−（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−であり；ｎは０〜１０であり；Ｙは、ＯＣＯＲでＲはアルキルであり；Ｒ１およびＲ２は、分離した炭素数１〜５のアルキルであり；Ｒ３およびＲ４は、分離した水素である。
本発明の他の好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み：Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；スペーサーは、−（ＣＨ２）ｎ−であり；ｎは０〜１０であり；Ｙは、ＯＣＯＲでＲはアルキルであり；Ｒ１およびＲ２は、分離した炭素数１〜５のアルキルであり；Ｒ３およびＲ４は、分離した水素である。
本発明の他の好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み：Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；スペーサーは、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−であり；ｎは０〜１０であり；Ｙは、ＯＣＯＲでＲはアルキルであり；Ｒ１およびＲ２は、分離した炭素数１〜５のアルキルであり；Ｒ３およびＲ４は、分離した水素である。
本発明の実施例には、式（Ｉ）の化合物を含んでおり、次のように定義される：
Ｘ＝Ｓ、Ｒ１＝ｔ−ブチル、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、スペーサー＝−ＣＨ２−、Ｙ＝４−カルボキシメチルフェニル；
Ｘ＝Ｓ、Ｒ１＝ｔ−ブチル、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、スペーサー＝−ＣＨ２−、Ｙ＝４−ニトロフェニル；
Ｘ＝Ｓ、Ｒ１＝ｔ−ブチル、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、スペーサー＝−（ＣＨ２）２−、Ｙ＝４−ニトロフェニル；
Ｘ＝Ｓ、Ｒ１＝ｔ−ブチル、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、スペーサー＝−ＣＨ２−、Ｙ＝２−カルボキシエチル；
Ｘ＝Ｓ、Ｒ１＝ｔ−ブチル、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、スペーサー＝−ＣＨ２−、Ｙ＝３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−カルボキシプロパノイロキシ；
Ｘ＝Ｓ、Ｒ１＝ｔ−ブチル、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、スペーサー＝−ＣＨ２−、Ｙ＝４−カルボキシフェニル；
Ｘ＝Ｓ、Ｒ１＝ｔ−ブチル、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、スペーサー＝−ＣＨ２−、Ｙ＝１−アセチロキシ−１−メチルエチル；
Ｘ＝Ｓ、Ｒ１＝ｔ−ブチル、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、スペーサー＝−ＣＨ２−、Ｙ＝３−ニトロフェニル；
Ｘ＝Ｓ、Ｒ１＝ｔ−ブチル、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、スペーサー＝−ＣＨ２−、Ｙ＝２，４−ジニトロフェニル；
Ｘ＝Ｓ、Ｒ１＝ｔ−ブチル、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、スペーサー＝−ＣＨ２−、Ｙ＝４−トリフロロメチルフェニル；
Ｘ＝Ｓ、Ｒ１＝ｔ−ブチル、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、スペーサー＝−ＣＨ２−、Ｙ＝２−カルボキシフラニル；
Ｘ＝Ｓ、Ｒ１＝ｔ−ブチル、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、スペーサー＝−ＣＨ２−、Ｙ＝４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）スルフォンアミドフェニル；
Ｘ＝ＳＯ，Ｒ１＝ｔ−ブチル、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、スペーサー＝−ＣＨ２−、Ｙ＝４−ニトロフェニル；
Ｘ＝ＳＯ２，Ｒ１＝ｔ−ブチル、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、スペーサー＝−ＣＨ２−、Ｙ＝４−ニトロフェニル；
Ｘ＝Ｓ、Ｒ１＝ｔ−ブチル、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、スペーサー＝−ＣＨ２−、Ｙ＝４−アセチロキシフェニル；
Ｘ＝Ｓ、Ｒ１＝ｔ−ブチル、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、スペーサー＝−ＣＨ２−、Ｙ＝４−メチルフェニル；
Ｘ＝Ｓ、Ｒ１＝ｔ−ブチル、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、スペーサー＝−ＣＨ２−、Ｙ＝４−フロロフェニル；
Ｘ＝Ｓ、Ｒ１＝ｔ−ブチル、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、スペーサー＝−ＣＨ２−、Ｙ＝エチルスフォン酸；
Ｘ＝Ｓ、Ｒ１＝ｔ−ブチル、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、スペーサー＝−ＣＨ２−、Ｙ＝２−ジメチルアミノメチル；
Ｘ＝Ｓ、Ｒ１＝ｔ−ブチル、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、スペーサー＝−（ＣＨ２）３−、Ｙ＝２−ジメチルアミノ；
Ｘ＝Ｓ、Ｒ１＝ｔ−ブチル、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、スペーサー＝−（ＣＨ２）５−、Ｙ＝アセチロキシ；
Ｘ＝Ｓ、Ｒ１＝ｔ−ブチル、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、スペーサー＝−ＣＨ２−、Ｙ＝４−（２−ヒドロキシ）エチルフェニル。
本発明の他の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物の有効量を投与することから成るＶＣＡＭ−１の発現により媒介する疾病の治療方法および式（ＩＩ）の化合物を提供し：
Figure 2006265257
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル、または置換アラルキルで置換してもよい分離した水素、直鎖状、分枝状（例えば、ｔ−ブチル）、または環状アルキルであり；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ基上の置換基は、水素、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノ、ハロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、アシロキシから成る群から選ばれ；
Ｚは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カーボハイドレート基、−（ＣＨ２）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｈから成る群から選ばれ、（ａ）Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄのそれぞれがｔ−ブチルの場合、Ｚは、水素になりえなく、また、（ｂ）Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄのそれぞれがｔ−ブチルの場合、Ｚは、コハク酸残基になりえなく；
Ｒｅは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、モノまたはポリヒドロキシ置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、アシロキシ、置換アシロキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒｋ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２から成る群から選ばれ；
Ｒｇは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、モノまたはポリヒドロキシ置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールから成る群から選ばれ；
Ｒｈは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、モノまたはポリヒドロキシ置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、アシロキシ、置換アシロキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒｋ、ヒドロキシ、Ｏ−フォスフェート、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、ならびに薬学的に許容されるその塩から成る群から選ばれ；
または、他の実施形態において、Ｒｅ、Ｒｇ、Ｒｈは、分離された化合物の水溶性を改善する置換基を据えることができ、その置換基として、制限されないが、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＳＯ３Ｈで、上記に定義されたスペーサーとしてＣ（Ｏ）−スペーサー−ＳＯ３Ｍであり、Ｍは、薬学的に許容される塩を形成するのに用いられる金属であり、例えば、ナトリウム、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＰＯ３Ｈ２、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＰＯ３Ｍ２、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＰＯ３ＨＭ、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＰＯ４Ｈ、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＰＯ４Ｍ、ＳＯ３Ｍ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＰＯ３Ｍ２、−ＰＯ３ＨＭ、環状フォスフェート、ポリヒドロキシアルキル、カーボハイドレート基、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−［Ｏ（Ｃ１−３アルキル）ｐ］ｎであり、ｎは上記で定義されているとおりであり、かつ−［Ｏ（Ｃ１−３アルキル）ｐ］ｎのｐは１、２、３であり、カルボキシ低級アルキル、低級アルキルカルボニル低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ低級アルキル、ピリジル低級アルキル、イミダゾリル低級アルキル、モルフォリニル低級アルキル、ピロリジニル低級アルキル、チアゾリニル低級アルキル、ピペリジニル低級アルキル、モルフォリニル低級ヒドロキシアルキル、Ｎ−ピリル、ピペラジニル低級アルキル、Ｎ−アルキルピペラジニル低級アルキル、トリアゾリル低級アルキル、テトラゾリル低級アルキル、テトラゾリルアミノ低級アルキル、またはチアゾリル低級アルキルである。
上記に定義された基の置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、ハロアルキル、アルコキシアルキル、モノまたはポリヒドロキシアルキル、ＣＨ２−ＯＲ、ＣＨ２−ＯＨ、ＯＣＯＲ、Ｏ−フォスフェート、ＳＯ２−ＮＨ２、ＳＯ２−ＮＨＲ、ＳＯ２−ＮＲ２から成る群から選ばれる。
本発明の好ましい実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を含有し：Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄは、分離した水素、直鎖状、分枝状、または環状の炭素数１〜１０のアルキルであり；Ｚは，水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カーボハイドレート基、−（ＣＨ２）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｈ、ならびに薬学的に許容されるその塩から成る群から選ばれる。
本発明の他の好ましい実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を含み：Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄは、分離した水素、直鎖状、分枝状、または環状の炭素数１〜５のアルキルであり；Ｚは，水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カーボハイドレート基、−（ＣＨ２）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｈ、ならびに薬学的に許容されるその塩から成る群から選ばれる。
本発明の他の好ましい実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を含み：Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄは、分離した水素、直鎖状、分枝状、または環状の炭素数１〜５のアルキルであり；Ｚは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、−ＣＨ２−アリール置換アルキニル、カーボハイドレート基、−ＣＨ２−ＮＲ２、−ＣＨ２−アルコキシ、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ、−ＣＨ２−置換アリール、−ＣＨ２−アルキル、−ＣＨ２−置換アルキル、−ＣＨ２−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＨ２−ＯＣＯ−置換アルキル、−ＣＨ２−ＣＯＯＲ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＯＯＲ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−置換オキシラニル（置換基は、水素、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨＯＨ−オキシラニルから成る群から選ばれる）、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−置換アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−置換へテロアリール、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−フォスフェート、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ２、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−置換アリール、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−置換ヘテロアリール、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ＣＯＯＲ、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮ［（ＣＨ２）ＣＯＯＲ］２、モノサッカライド、環状モノサッカライド、ならびに薬学的に許容されるその塩から成る群から選ばれる。
本発明の他の好ましい実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を含み：Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄは、分離した水素、直鎖状、分枝状、または環状の炭素数１〜５のアルキルであり；Ｚは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ポリヒドロキシアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルケニル、アシル置換アルケニル、アルコキシアルキル、ニトロフェニルアルキニル、アミノフェニルアルキル、アルキルアミノフェニルアルキル、ジアルキルアミノフェニルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アシロキシアルキル、オキシラニル置換ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキル−置換オキシラニルメチレン、オキシラニル置換ヒドロキシアルキルオキシラニルメチレン、オキシラニルメチレン、カルボキシアルキルアミノヒドロキシアルキル、アルコキシヒドロキシアルキル、グルコピラノシル、ガラクトピラノシル、Ｎ，Ｎ−ジアシルアルキルアミノヒドロキシアルキル、カルボキシアルキルアミノポリヒドロキシアルキル、（アミノ）（カルボキシ）アルキルアミノヒドロキシアルキル、アシロキシヒドロキシアルキル、ポリヒドロキシアルキルアミノヒドロキシアルキル、ＣＯ−カルボキシアルキル、ＣＯ−ニトロフラニル、ＣＯ−ヒドロキシアルキル、ＣＯ−ポリヒドロキシアルキル、ＣＯ−アミドアルキル、ＣＯ−アミノアルキル、ＣＯ−アルキルアミノアルキル、ＣＯ−ジアルキルアミノアルキル、ＣＯ−アシルアルキル、ＣＯ−アルコキシカルボニルアルキル、ＣＯ−テトラゾリルアルキル、ＣＯ−（アシル）（アミノ）アルキルアミノ、ジアルコキシカルボニルアルキルアミドアルキル、ＣＯ−ヒドロキシフェニルオキシフォスフォノキシアルキル、または薬学的に許容されるその塩から成る群から選ばれる。
本発明の実施例は、式（ＩＩ）の化合物を含む；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、Ｒｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝４−ニトロフェニル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、Ｒｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ＣＯ−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、Ｒｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ＣＯ−（５−ニトロフラン−２−イル）；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、Ｒｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝３−カルボキシプロピル；
Ｒａ＝１−メチルエチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝メチル、Ｒｄ＝メチル、Ｚ＝４−アミノブチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、Ｒｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝４−アミノブチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、Ｒｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝３−ヒドロキシプロパノイル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、Ｒｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝Ｈ、Ｒｄ＝Ｈ、Ｚ＝４−アミノブチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝Ｈ、Ｒｄ＝Ｈ、Ｚ＝３−カルボキシプロピル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、Ｒｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝カルボキシメチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、Ｒｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝２−（ＣＯＮＨ２）エタノイル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、Ｒｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ＣＯ−アミノエチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、Ｒｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ＣＯ−（２−カルボキシエチル）；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、Ｒｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ＣＯ−（２−メトキシカルボニルエチル）；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、Ｒｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ＣＯ−アミノメチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、Ｒｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ＣＯ−３−カルボキシプロピル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、Ｒｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝３−カルボキシプロピル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、Ｒｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ＣＯ−２−カルボキシエチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、Ｒｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ＣＯ−アンモニウムメチル（クロリド）；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、Ｒｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝２−ヒドロキシ−２−オキシラニル−エチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、Ｒｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝３−ヒドロキシメチルオキシラニル−２−イルメチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、Ｒｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝３−（２−ヒドロキシ−２−オキシラニル）エトキシオキシラン−２−イルメチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、Ｒｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝オキシラニルメチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、Ｒｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝２−ヒドロキシ−３−カルボキシメチルアミノプロピル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、Ｒｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝２，３，４−トリヒドロキシブチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、Ｒｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝２−ヒドロキシ−３−エトキシプロピル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、Ｒｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝２，３−ジヒドロキシプロピル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、Ｒｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝エチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、Ｒｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝２−エトキシカルボニルエチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、Ｒｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェネチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、Ｒｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ＣＯ−２−カルボキシエチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、Ｒｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ＣＯ−２−カルボキシエチル（Ｌ−アルギニンエステル）；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、Ｒｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝３−メトキシカルボニルプロピル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、Ｒｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝２−カルボキシエチニル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、Ｒｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ガラクトピラノシルメチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、Ｒｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝３−（Ｎ−Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、Ｒｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝２−エトキシカルボニルエテニル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、Ｒｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝カルボキシメチルアミノカルボニルメチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、Ｒｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝１，３−ジカルボキシプロピルアミノカルボニルメチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、Ｒｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝２−ヒドロキシ−３−（１，３−ジエトキシカルボニル）プロピルアミノプロピル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、Ｒｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝２，３−ジヒドロキシ−４−カルボキシメチルアミノブチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、Ｒｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝２−ヒドロキシ−３−（５−アミノ−５−カルボキシ）プロピルアミノプロピル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、Ｒｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝４−エチルカルボニルオキシブチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、Ｒｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝４−ヒドロキシブチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、Ｒｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝グルコピラノシルメチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、Ｒｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ＣＯ−３−テトラゾリルプロピル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、Ｒｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝３−ヒドロキシプロペニル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、Ｒｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ＣＨ２ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、Ｒｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯＯｅｔ）ＣＨ２ＣＨ２（ＣＯＯｅｔ）；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、Ｒｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝グルコピラノシルメチル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、Ｒｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシへキサン；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、Ｒｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ＣＯ−３−（２−ヒドロキシフェニルオキシフォスフォキシ）プロピル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、Ｒｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ＣＯ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、Ｒｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝２−ヒドロキシ−３−アセトキシプロピル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、Ｒｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝２−アセトキシ−３−ヒドロキシプロピル；
Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、Ｒｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシへキサン。
式（Ｉ）の化合物は、既知の方法ならびに技術を利用し、またはその既定修飾により製造することができる。式（Ｉ）の化合物を製造するための合成の一般式は、スキームＡに明示され、全ての置換基は、他に示さない限り、前記のとおり定義される。
スキームＡ
出発物質のチオールである４−メルカプト−２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノールは、文献に記載されている（Ｌａｕｆｅｒの米国特許第３，１２９，２６２号、その関連文献が引用されている）。出発物質のアルキルハロゲン化物は、製品として入手できるか、または製品として入手できる出発原料より当業者に知られている方法を用いることにより合成できる。
４−メルカプト−２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノールの量は、０．５Ｍ溶液となるようにエタノールに溶解させ、１．２当量の苛性ソーダ（５Ｎ水溶液）にて処理する。５分後、１．２当量のアルキルハロゲン化物を加え、反応混合物を室温にて２４時間攪拌する。反応は、１Ｎ塩酸によりｐＨ７にて終了し、水にて希釈し、エーテルにて抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥する。生成物は、シリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
スキームＡに示された一般合成法に使用の出発物質は、当業者が容易に入手できるものである。例えば、式（Ｉ）の種々の化合物において、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプトフェノールのような或るフェノールの出発原料は、米国特許第３，５７６，８８３号、米国特許第３，９５２，０６４号、米国特許第３，４７９，４０７号、日本国特許出願第７３−２８４２５号公報に記載されている。
一般に、構造式（Ｉ）のフェノールは、適当な２，６−ジアルキル−４−チオフェノール（または、相応しくは保護基がある誘導体）をアルコール、好ましくはエタノールに溶解し、続いてハロゲン化アリール化合物を加えることによって調製できる。
出発物質の２，６−ジアルキル−置換チオフェノールは、当業者に知られている多くの保護基の何れかにより保護できる。フェノールの保護基として相応しい例は、メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ｔ−ブチル、ベンジルのようなエーテル類、トリメチルシリル、１−ブチルジメチルシリルのようなシリルエーテル類、アセテート、ベンゾアートのようなエステル類、メチルカーボネ−ト、ベンジルカーボネ−トのようなカーボネ−ト類、同じくメタンスルフォネートやトルエンスルフォネートのようなスルフォネート類がある。
以下の例は、スキームＡに記載しているように典型的な合成を表す。これらの例は、説明のためだけのものであり、本発明の範囲を制限するものではない。本明細書で用いている以下の用語に関して、「ｇ」の意味はグラムを示し、「ｍｍｏｌ」は、ミリモルを示し、「ｍＬ」は、ミリリッターを示し、「ｂｐ」は、沸点を示し、「℃」は、摂氏温度を示し、「ｍｍＨｇ」は、水銀柱のミリメーターを示し、「ｍｐ」は、融点を示し、「ｍｇ」は、ミリグラムを示し、「μＭ」は、マイクロモルを示し、「μｇ」は、マイクログラムを示す。
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ（４’（メチル）フェニル酢酸））フェノール
反応概要：
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオフェノール（２３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をエタノール（０．７ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。５Ｎの水酸化ナトリウム（０．６ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加え、続いて４−（ブロモメチル）フェニル酢酸（２２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に加温し、０．５時間後反応が完結した。反応を１Ｎの塩酸（３．５ｍＬ）にて停止させ、エーテル（２５ｍＬ）で希釈した。エーテル層を分液し、水（１×５ｍＬ）及び食塩水（１×５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。５０：５０エーテル／ヘキサン溶離液を用いたシリカゲルによるクロマトグラフィにより、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ（４’（メチル）フェニル酢酸））フェノール１７０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．２４（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），１．３３（ｓ，１８Ｈ）．
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ（４’−ニトロベンジル）フェノール
反応概要：
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオフェノール０．２８ｍｍｏｌ（６８ｍｇ）の（変成）エタノール０．５ｍＬ溶液を攪拌し、水酸化ナトリウム０．３ｍｍｏｌ（０．０６ｍＬ）（脱イオン水中５Ｎ）にて０℃で処理した。５分間攪拌後、４−ニトロベンジルブロミド０．２９ｍｍｏｌ（６２ｍｇ）を加えてオレンジ色の溶液を得た。反応の進行はＴＬＣ（１：１ヘキサン−ヘキサン−塩化メチレン、ＵＶ及びＰＭＡ／木炭により視覚化）により観察した。ブロミドは２時間以上かけて消費された。そして混合液を飽和食塩−酢酸エチルを用いて停止させた。水層を酢酸エチル２×２ｍＬで逆抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒をロータリーエバポレーションにより留去して、オイル状粗製物を得た。２×５００μ板を用い、溶離液として１：１ヘキサン−塩化メチレンを用いる分離用薄層クロマトグラフィ（ｐＴＬＣ）によりオイル状物を精製した。所望する生成物である２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ（４’−ニトロベンジル）フェノールが８６％収率（９０ｍｇ）で得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｓ，２Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），１．３４（Ｈ）．
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ（４’−ニトロフェネチル）フェノール
反応概要：
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオフェノール０．４８ｍｍｏｌ（１１５ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ２ｍＬに溶解し、攪拌した。混合液を水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）０．６７ｍｍｏｌ（２７ｍｇ）で処理して、透明な暗黄色溶液を得た。４−ニトロフェネチルヨウ化物（０．４９ｍｍｏｌ、１３５ｍｇ）を添加して、暗茶褐色混合液を得、これを終夜で攪拌した。反応の進行はＴＬＣ（３×１０：１ヘキサン−塩化メチレン、ＵＶ及びＰＭＡ／木炭により視覚化）により観察し、飽和食塩−酢酸エチルを用いて反応を停止させた。この時出発物であるヨウ化物はほとんど残っていなかった。水層を酢酸エチル２×５ｍＬで逆抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒をロータリーエバポレーションにより留去して、暗茶褐色オイル状物を得た。ラジアルクロマトグラフィ（１０：１ヘキサン−塩化メチレン、４ｍｍ板）により粗製物を精製し、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ（４’−ニトロフェネチル）フェノール９３ｍｇ（５０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｓ，１８Ｈ）．
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ（３’−ニトロベンジル）フェノール
反応概要：
３−ニトロベンジルクロリド（０．４２ｍｍｏｌ、７２ｍｇ）と２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェノール（０．４２ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）とをエタノール０．７ｍＬに溶解し、水酸化ナトリウム（５Ｎ溶液）９２μＬで処理した。反応混合液を１９．５時間攪拌し、飽和食塩水で停止させ、そして酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮して、黄色オイル状物を得た。粗製物を２時間減圧下に置いた。２ｍｍ（シリカ）板及び４：１ヘキサン−酢酸エチルを用いたラジアルクロマトグラフィにより精製を行った。２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ（３’−ニトロベンジル）フェノールを黄色オイル状物として得た（１０８ｍｇ、６９％収率）。８．０７（ａｐｐ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４８（ＡＢ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ＡＢ ｍ，Ｊ＝７．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，２Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），１．３４（ｓ，１８Ｈ）．
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ（２’，４’−ジニトロベンジル）フェノール
反応概要：
２，４−ジニトロベンジルクロリド（０．４２ｍｍｏｌ、９１ｍｇ）と２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェノール（０．４２ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）とをエタノール０．７ｍＬに溶解し、水酸化ナトリウム（５Ｎ溶液）９２μＬで処理した。反応混合液を１９．５時間攪拌し、飽和食塩水で停止させ、そして酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮して、茶褐色オイル状物を得た。２ｍｍ（シリカ）板及び溶離液として４：１ヘキサン−酢酸エチルを用いたラジアルクロマトグラフィによりオイル状物の精製を行い、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ（２’，４’−ジニトロベンジル）フェノールを黄色オイル状物として得た（３７ｍｇ、２１％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．７４（ａｐｐ ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），１．３４（ｓ，１８Ｈ）．
（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ（４’−（トリフルオロメチル）ベンジル）フェノール
反応概要：
４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（０．４２ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）と２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェノール（０．４２ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）とをエタノール０．７ｍＬに溶解し、水酸化ナトリウム（５Ｎ溶液）９２μＬで処理した。反応混合液は３０分以内に茶変し、沈殿が観察された。混合液を２２時間攪拌し、そして飽和食塩水及び酢酸エチルで停止させた。水層を酢酸エチル２×１０ｍＬで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮して、茶色がかったオレンジ色固体を得た。４ｍｍ（シリカ）板及び溶離液として４：１ヘキサン−酢酸エチルを用いたラジアルクロマトグラフィにより固体の精製を行い、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ（４’−（トリフルオロメチル）ベンジル）フェノールを黄色固体として得た（１４０ｍｇ、８４％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．４８（ＡＢ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ＡＢ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），１．３３（ｓ，１８Ｈ）．
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ（（２’−フランカルボン酸）−５−メチル）フェノール
反応概要：
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオフェノール（０．４９ｍｍｏｌ、１１６ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、攪拌し、そして水素化ナトリウム（０．５８ｍｍｏｌ、２３ｍｇ、鉱油中６０％分散液）で処理した。得られた黄色溶液を、メチル５−（クロロメチル）−２−フロエート（０．５４ｍｍｏｌ、９５ｍｇ）で処理した。茶褐色混合液を２２時間攪拌し、そして食塩水で停止させた。酢酸エチル（３×３ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてロータリーエバポレーションにて溶媒を留去して、オイル状粗製物を得た。粗製物を２×５００μ分離用薄層クロマトグラフィ板上（シリカ、溶離液として１：１ヘキサン−塩化メチレン）に溶離させ、所望する中間体を得た（１３２ｍｇ、７２％収率）。中間体（０．３５ｍｍｏｌ、１３２ｍｇ）を４：１：１メタノール−ＴＨＦ−水（３ｍＬ）に溶解し、攪拌し、そして水酸化リチウム一水和物（１．２ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）で処理した。混合液を室温下１８時間攪拌し、そして溶媒を留去して、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ（（２’−フランカルボン酸）−５−メチル）フェノール（９４ｍｇ、７４％収率）を黄褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．２１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，２Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），１．４０（ｓ，１８Ｈ）．
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ（４’−メチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド）フェノール
反応概要：
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオフェノール（１８０ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）をエタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、そして５Ｎ水酸化ナトリウム（０．１５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）で処理した。５分後、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド）ベンジルブロミド（２１０ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）のエタノール（１．５ｍＬ）溶液を反応物に加えた。得られた混合液を室温下３時間攪拌した。反応を１Ｎ塩酸でｐＨ７にして停止させ、水（３ｍＬ）で希釈し、エーテル（１０ｍＬ）で抽出し、分液して、硫酸マグネシウムで乾燥した。粗製の反応混合液を、溶離液として３０：７０エーテル／ヘキサン、続いて４０：６０エーテル／ヘキサンを用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製した。適切なフラクションを集めて、所望する生成物１６０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｓ，６Ｈ），１．３６（ｓ，１８Ｈ）．
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−スルフィニル（４’−ニトロベンジル）フェノール
反応概要：
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ（３’−ニトロベンジル）フェノール（１５７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４．２ｍＬ）に溶解し、ｍＣＰＢＡを添加した。１５分後反応物をエーテル（１５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×５ｍＬ）、続いて水（１×５ｍＬ）及び食塩水（１×５ｍＬ）で洗浄した。エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られたオイル状物を、３０：７０エーテル／ヘキサンから８０：２０エーテル／ヘキサンへと濃度勾配をかけた溶離液を用いたラジアルシリカゲルクロマトグラフィによりクロマトグラフした。適切なフラクションを集めて（Ｒｆ＝０．２、８０：２０エーテル／ヘキサン）濃縮し、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ（３’−ニトロベンジル）フェノールスルホキシド５０ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｂｒ ｓ，４Ｈ），
５．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，１８Ｈ）．
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（スルホニル−（４’−ニトロベンジル））フェノール
反応概要：
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ（３’−ニトロベンジル）フェノール（１５７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４．２ｍＬ）に溶解し、ｍＣＰＢＡを添加した。１５分後反応物をエーテル（１５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×５ｍＬ）、続いて水（１×５ｍＬ）及び食塩水（１×５ｍＬ）で洗浄した。エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られたオイル状物を、３０：７０エーテル／ヘキサンから８０：２０エーテル／ヘキサンへと濃度勾配をかけた溶離液を用いたラジアルシリカゲルクロマトグラフィによりクロマトグラフした。適切なフラクションを集めて（Ｒｆ＝０．５、８０：２０エーテル／ヘキサン）濃縮し、生成物７２ｍｇを得た。８．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１８Ｈ）．
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ（４’−アセトキシベンジル）フェノール
反応概要：
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェノール（０．４６ｍｍｏｌ、１１０ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（４．２ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（０．６３ｍｍｏｌ、２５ｍｇ、鉱油中６０％分散液）で処理し、室温下で１５分間攪拌した。オレンジ色の混合液を酢酸４−（クロロメチル）フェニル（０．４２ｍｍｏｌ、７７ｍｇ）で処理すると赤茶褐色になった。混合液を６．５時間攪拌し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、脱イオン水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、濃縮して、オイル状粗製物を得た。４：１ヘキサン−酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィ（シリカ）により精製して、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ（４’−アセトキシベンジル）フェノールをオイル状物として得た（３８ｍｇ、２１％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．１７（ＡＢ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ），６．９７（ＡＢ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，１８Ｈ）．
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ（４’−メチルベンジル）フェノール
反応概要：
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェノール０．６４ｍｍｏｌ（１５３ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ１．６ｍＬ溶液を攪拌し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）０．８５ｍｍｏｌ（３４ｍｇ）で処理し、暗いオレンジがかった茶褐色混合液を得た。４−メチルベンジルブロミド（０．６６ｍｍｏｌ、１２２ｍｇ）を添加した。混合液を終夜攪拌した。反応の進行はＴＬＣ（ヘキサン、ＵＶ及びＰＭＡ／木炭により視覚化）により観察した。約２４時間後、生成物がＴＬＣ（ＰＭＡ染色により青黒色スポットが得られた）により検出された。飽和食塩水−酢酸エチルを用いて反応を停止させた。水層を酢酸エチル２×５ｍＬで逆抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、濾過して乾燥剤を除去した。ロータリーエバポレーションにより溶媒を留去してオイル状粗製物を得、これをヘキサンを用いる２×５００μ分離用ＴＬＣ（シリカ）板により２度溶離させた。生成物である２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ（４’−メチルベンジル）フェノールが黄色固体として３２％収率（７０ｍｇ）で得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．１０（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｓ，４Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，１８Ｈ）．
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ（４’−フルオロベンジル）フェノール
反応概要：
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェノール（０．４６ｍｍｏｌ、１１０ｍｇ）のエタノール０．７ｍＬ溶液を、水酸化ナトリウム（５Ｎ溶液）９２μＬで処理した。そして茶褐色混合液を４−フルオロベンジルブロミド（０．４２ｍｍｏｌ、５２μＬ）で処理し、２４時間攪拌した。混合液を飽和食塩水にて停止させ、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル２×１０ｍＬで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮して、粗製物を得た。１００％ヘキサンから１９：１ヘキサン−酢酸エチルへの溶媒濃度勾配を用いたＭＰＬＣ（シリカ）により精製し、生成物１１９ｍｇを得たが、これには原料のチオールが混入していた。２×５００μシリカ板及び溶離液として１９：１ヘキサン−酢酸エチルを用いる分離用薄層クロマトグラフィ（ｐＴＬＣ）により更に精製し、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ（４’−フルオロベンジル）フェノール（３４ｍｇ、３４％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．０９（ＡＢ ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｓ，２Ｈ），６．９２（ＡＢ ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），１．３６（ｓ，１８Ｈ）．
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ（３’−プロパンスルホン酸）フェノール
反応概要：
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェノール（０．８４ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）及び３−ブロモプロパンスルホン酸（０．９２ｍｍｏｌ、２０７ｍｇ）をエタノールに溶解し、水酸化ナトリウム（５Ｎ溶液）０．１８ｍＬで処理した。反応物を９０時間攪拌し、そして０．３Ｎ塩酸１ｍＬで停止させ、酢酸エチル１０ｍＬで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカ上に濃縮（ロータリーエバポレーション）し、そして下記、即ち１００％塩化メチレン、続いて４：１塩化メチレン−メタノール（１００ｍＬ）、続いて酢酸０．４ｍＬを含有する４：１塩化メチレン−メタノールの溶媒濃度勾配を用いてＭＰＬＣにより精製した。２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ（３’−プロパンスルホン酸）フェノールが灰白色固体として得られた（１２６ｍｇ、４２％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ７．０６（ｓ，２Ｈ），２．８８（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝７．２，７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５２−２．４８（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｓ，２Ｈ），
１．８０（ｐｅｎｔ，Ｊ＝７．２，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，１８Ｈ）．ＬＲＭＳ：Ｎｅｇ．Ｉｏｎ ＥＳ３５９（Ｍ−Ｈ）．
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ（５’−メチル−２’−（（ジメチルアミノ）メチル）フラン）フェノール
反応概要：
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオフェノールジスルフィド（０．２４ｍｍｏｌ、１１２ｍｇ）と２−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（ヒドロキシメチル）フラン（０．１３ｍｍｏｌ、２５ｍｇ）との乾燥ＴＨＦ２．４ｍＬ溶液を、トリブチルホスフィン０．１３ｍｍｏｌ（３２ｍｇ）で処理した。反応物を６０時間以上攪拌し、そして溶媒をロータリーエバポレーションにより留去させて、淡黄色オイル状物を得た。オイル状粗製物をラジアルクロマトグラフィ（２ｍｍシリカ板、溶離液として９５：５塩化メチレン−メタノール）により精製し、表題化合物７．３ｍｇ（７．５％収率）を淡黄色非晶質固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．１７（ｓ，２Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｂｒ ｓ，Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，１８Ｈ）．
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ（３’−（ジメチルアミノ）プロピル））フェノール
反応概要：
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェノール０．５ｍｍｏｌ（１１９ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ１．５ｍＬ溶液を攪拌し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）０．５５ｍｍｏｌ（２２ｍｇ）で処理した。３−（ジメチルアミノ）プロピルクロリド塩酸塩（０．５ｍｍｏｌ、７９ｍｇ）を添加し、茶褐色混合液を２日間攪拌した。ＴＬＣ（１：１ヘキサン−塩化メチレン、ＵＶ及びＰＭＡ／木炭により視覚化）はほとんどが出発原料であることを示した。混合液を水酸化ナトリウム（５Ｎ溶液）０．５ｍｍｏｌで処理し、終夜攪拌した。ＴＬＣ分析では新規なＵＶ活性物質が現れていることを示した（低Ｒｆ、条痕）。反応を飽和食塩−酢酸エチルで停止させた。水層を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別した。ロータリーエバポレーションにより溶媒を留去して、茶褐色オイル状物を得た。２×５００μ板（シリカ）及び溶離液としてエタノールを用いる分離用薄層クロマトグラフィ（ｐＴＬＣ）により精製して、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ（３’−（ジメチルアミノ）プロピル））フェノールを淡黄色固体として得た（６１ｍｇ、３７％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．２４（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝７．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），１．７７（ｑ，Ｊ＝７．６，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，１８Ｈ）．
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ（（１’−（アセトキシ））ペンチル）フェノール
反応概要：
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオフェノール（０．８４ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）をＤＭＦ７．６ｍＬに溶解し、そして水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）１．１ｍｍｏｌ（４６ｍｇ）で処理し、オレンジ色の混合液を得た。１５分後、酢酸５−クロロペンチル０．７６ｍｍｏｌ（０．１２ｍＬ）を添加した。混合液を２５時間攪拌し、酢酸エチル２０ｍＬで希釈し、水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を食塩水にて洗浄し、ロータリーエバポレーションにて濃縮した。粗製物をラジアルクロマトグラフィ（２ｍｍシリカ板、溶離液として８５：１５ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ（（１’−（アセトキシ））ペンチル）フェノール（９３ｍｇ、３０％収率）を淡黄色非晶質固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．２３（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），４．０５（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝６．４，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝
６．８，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．６６−１．５８（ｂｒ ｍ，４Ｈ），１．５０−１．４２（ｂｒ ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，１８Ｈ）．
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メトキシ−４−チオ（４’−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゼン
反応概要：
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ（４’−（トリフルオロメチル）ベンジル）フェノール（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（０．７５ｍＬ）に溶解させ、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（９ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化メチル（０．０１４ｍＬ、０．２２５ｍｍｏｌ）を添加した。０．５時間後、反応を１Ｎ塩酸（１ｍＬ）で停止させ、エーテル（１０ｍＬ）で希釈した。エーテル層を水（１×３ｍＬ）及び食塩水（１×３ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られたオイル状物を、ヘキサン続いて１：９９エーテル／ヘキサンを溶離液とするラジアルシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、生成物２０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，１８Ｈ）．
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ（４’−（メチル）フェニルエチルアルコール））フェノール
反応概要：
実施例１の化合物（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１７．２ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ボラン−ジメチルスルフィド（ＴＨＦ中２モル濃度、１．７２ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加し、窒素下終夜で攪拌した。この間冷却槽を室温にまで戻させた。反応物を０℃に冷却し、濃塩酸（０．５ｍＬ）を添加し、終夜で攪拌した。反応混合液中の溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解させ、食塩水（１×５ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム（１×５ｍＬ）及び食塩水（１×５ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、４０：６０エーテル／ヘキサンを用いたシリカゲルによりクロマトグラフし、生成物１９８ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．１２（ｓ，４Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，１８Ｈ）．
Ｚがエーテル基を形成する式（ＩＩ）の化合物は、公知の方法及び技術またはこれらの定常の修飾により合成できる。Ｚがエーテル基を形成する式（ＩＩ）の化合物を合成する一般的な合成スキームをスキームＢに示す。ここで特に明示しない限り全ての置換基は前述に定義されている。
スキームＢ
多量のプロブコール（シグマ化学から市販されている）のテトラヒドロフラン０．１モル濃度溶液を、２当量の水素化ナトリウムと処理し、室温下３０分間攪拌する。反応混合液に３当量の一級アルキルブロミドまたはヨウ化物を添加し、反応物を室温下１６時間攪拌する。反応を１Ｎ塩酸水溶液で停止させ、酢酸エチルで希釈する。水層を除去し、酢酸エチル層を水、続いて飽和食塩水で洗浄する。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、吸引または減圧濾過し、そして濃縮する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィにより精製する。
Ｚがエーテル基を形成する式（ＩＩ）の化合物を合成する代替法は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕの方法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８１年、１頁）に従い、プロブコールを一級アルコールと処理するものである。
Ｚがエーテル基を形成する式（ＩＩ）の化合物を合成する第二の代替法は、Ａｎｄｏらの方法（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．、５５巻、１９８２年、２５０４−２５０７頁）に従い、アルミナに吸着させたフッ化カリウムの存在下アセトニトリル中、プロブコールを一級アルキルブロミドまたはヨウ化物と処理するものである。
Ｚがエステル基を形成する式（ＩＩ）の化合物は、公知の方法や技術を利用して合成することができ、また当業者に充分理解されるものである。Ｚがエステル基を形成する式（ＩＩ）の化合物を合成する一般的な合成スキームをスキームＣに示す。
ここで特に明示しない限り全ての置換基は前述に定義されている。
スキームＣ
多量のプロブコールのテトラヒドロフラン０．１モル濃度溶液を、２当量の水素化ナトリウムと処理し、室温下３０分間攪拌する。反応混合液に３当量の酸塩化物または酸無水物を添加し、反応物を室温下１６時間攪拌する。反応を１Ｎ塩酸水溶液で停止させ、酢酸エチルで希釈する。水層を留去し、酢酸エチル層を水、続いて飽和食塩水で洗浄する。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、吸引または減圧濾過し、そして濃縮する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィにより精製する。
上記反応スキームにおいて概説した一般的合成法において用いられる出発物質は入手容易であるか、または標準の技術や方法に従い容易に合成できる。プロブコールはシグマ化学より市販されている。
以下の実施例はスキームＢ及びＣに記載された典型的な合成法を示す。これらの実施例は単なる実例として理解されるものであり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。
ペンタンジカルボン酸、４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニルメチルエステル
反応概要：
プロブコール（２．８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、鉱油中６０％水素化ナトリウム（５２８ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、続いてクロロホルミルブタン酸メチル（０．７５１ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応をメタノール（３ｍＬ）、続いて水（１０ｍＬ）で停止させた。反応混合液をエーテル（５０ｍＬ）で抽出し、濃縮し、０：１００エーテル／ヘキサンから２０：８０エーテル／ヘキサンの濃度勾配である溶離液を用いてシリカゲル上でクロマトグラフした。生成物が５００ｍｇ得られた。７．６３（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｐｅｎｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｓ，１８Ｈ），１．３４（ｓ，１８Ｈ）．
フェノール、４−［［１−［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）４−［（４−ニトロフェニル）メトキシ］フェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
反応概要：
プロブコール（０．１９ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を攪拌し、水素化ナトリウム（０．２８ｍｍｏｌ、１１ｍｇ、鉱油中６０％分散液）、続いて４−ニトロベンジルヨウ化物（０．２４ｍｍｏｌ、６３ｍｇ）で処理した。混合液を１８時間攪拌すると黄緑色に変色した。混合液を食塩水で停止させ、そしてエーテル３×２ｍＬで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮して、茶褐色オイル状物を得た。ラジアルクロマトグラフィ（２ｍｍ板、溶離液として１：１ヘキサン−塩化メチレン）により精製し、黄色固体として生成物を得た（５３ｍｇ、４３％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），１．４５−１．４３（重なりｓ，２１Ｈ），１．１４（ｓ，２１Ｈ）．
ブタンジカルボン酸、モノ［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル］エステル
反応概要：
５０ｍＬの回収フラスコにプロブコール（１．０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）を装入した。該溶液に鉱油中の６０％水素化ナトリウム（０．２３ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を添加した。濁った白色混合液にＴＨＦ（１２ｍＬ）中の無水コハク酸（０．５８ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物は暗紫色となり、室温下３時間攪拌した。暗紫色反応混合液を１Ｎ塩酸（２５ｍＬ）により酸性とし、酢酸エチル（５０ｍＬ）にて２回抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、オレンジ色の固体を得た。オレンジ色の固体をエーテルに溶解させ、７０：３０ヘキサン／エーテルから０：１００ヘキサン／エーテルの濃度勾配である溶離液を用いてシリカゲルにてクロマトグラフした。適切なフラクションを集め、濃縮して、白色固体を得た（１７０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ、１４％）。ＴＬＣ（シリカゲル、６０：４０エーテル／ヘキサン＋酢酸１０滴、Ｒｆ＝０．３５）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．６１（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｓ，２Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，８Ｈ），１．４２（ｓ，１６Ｈ），１．３２（ｓ，１８Ｈ）．
２−フランカルボン酸、５−ニトロ−，４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニルエステル
反応概要：
プロブコール０．３９ｍｍｏｌ（２００ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（３．９ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（０．５８ｍｍｏｌ、２３ｍｇ、鉱油中６０％分散液）で処理し、室温下１０分間攪拌した。透明な混合液に４−ニトロフロイルクロリド（０．７７ｍｍｏｌ、１３６ｍｇ）を添加すると紫色に変色した。混合液を４７時間攪拌し、その間液は茶褐色に変色し、沈殿物が生成してきた。反応混合液をエーテル（４０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーションにて濃縮し、粗製の黄味がかったオレンジ色固体を得た。ラジアルクロマトグラフィ（２ｍｍシリカ板、溶離液として１：１ヘキサン−塩化メチレン）により精製し、４，４’−（イソプロピリデンジチオ）［Ｏ−（５”−ニトロ−２”−フロイル）−２’，６’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール］−［２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール］を得た（８３ｍｇ、３３％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．７０（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｓ，１４Ｈ），１．３５（ｓ，２２Ｈ）．
ブタン酸、４−［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］２，６−ジメチルフェノキシ］−
反応概要：
４，４’−（イソプロピリデンジチオ）［２’，６’−ジメチルフェノール］［２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール］（０．５５ｍｍｏｌ、０．２４ｇ）を乾燥ＤＭＦ（５．５ｍＬ）に溶解させた。水素化ナトリウム（１．３８ｍｍｏｌ、３３ｍｇ）を混合液に添加し、続いて４−ヨウ化ブチル酸メチル（０．８３ｍｍｏｌ、１８８ｍｇ）を添加した。得られた混合液を室温下４．５時間攪拌し、この間緑色に変色した。反応を０．３Ｎ塩酸（約６ｍＬ）で停止させると、混合液は黄色に変色した。エーテル（２５ｍＬ）で希釈し、続いて水（１０ｍＬ）及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてロータリーエバポレーションにより濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、溶媒濃度勾配：１００％ヘキサン、そして９５：５ヘキサン−エーテル、そして９０：１０ヘキサン−エーテル、そして８０：２０ヘキサン−エーテル）により精製して、所望の中間体を黄色オイル状物として得た（１９７ｍｇ、６７％収率）。オイル状物（０．３５ｍｍｏｌ、１８７ｍｇ）を４：１：１メタノール−ＴＨＦ−水（３．５ｍＬ）に溶解させた。水酸化リチウム一水和物（１．０５ｍｍｏｌ、４４ｍｇ）を添加し、混合液を室温下１．７５時間攪拌した。そして反応混合液を０．１Ｎ塩酸でｐＨ４の酸性とした。酢酸エチル３×１５ｍＬで抽出し、そして合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリーエバポレーションにより濃縮して、粗生成物を得た。ＭＰＬＣ（シリカ、溶媒濃度勾配：１００％ヘキサンから６０：４０エーテル−ヘキサン（微量の酢酸で酸性化））により精製して、４，４’−（イソプロピリデンジチオ）［Ｏ−（γ−酪酸）−２’，６’−ジ−メチルフェノール］［２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール］を黄色発泡体として得た（１００ｍｇ、５５％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．４４（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｓ，２Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），３．８３（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｓ，１８Ｈ）．
フェノール、４−［［１−［［４−（４−アミノブトキシ）−３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
反応概要：
４，４’−（イソプロピリデンジチオ）［２’，６’−ジメチルフェノール］［２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール］（１．４４ｍｍｏｌ、６２２ｍｇ）を乾燥ＤＭＦ（１４．４ｍＬ）に溶解させ、水素化ナトリウム（３．６ｍｍｏｌ、１４４ｍｇ）で処理した。ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．７２ｍｍｏｌ、２６６ｍｇ）を添加し、続いて（Ｎ−ブロモブチル）フタルイミド（２．２ｍｍｏｌ、６０８ｍｇ）を添加した。混合液を室温下１７時間攪拌し、この間暗緑色に変色した。混合液を０．３Ｎ塩酸（６ｍＬ）で停止させ、エーテル（１００ｍＬ）で希釈した。水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄を行った。水層を食塩で処理し、そしてエーテルで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、溶媒濃度勾配：１００％ヘキサンから７５：２５ヘキサン−エーテル）により精製して、所望する中間体を黄茶褐色オイル状物として得た（７５０ｍｇ、８２％収率）。中間体（０．８９ｍｍｏｌ、５６３ｍｇ）を乾燥ＤＭＦ（８．９ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン水和物（２７ｍｍｏｌ、０．８３ｍＬ）で処理した。混合液を室温下４２時間攪拌した。反応混合液を１Ｎ塩酸（８．９ｍＬ）で処理し、１．５時間攪拌した。炭酸水素ナトリウムを添加してｐＨを７とし、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。ロータリーエバポレーションにより溶媒を留去し、続いてＭＰＬＣ（シリカ、溶媒濃度勾配：５０：５０メタノール−塩化メチレンから４９．５：４９．５：１メタノール−塩化メチレン−水酸化アンモニウム）により精製して、４，４’−（イソプロピリデンジチオ）［Ｏ−（アミノブチル）−２’，６’−ジ−メチルフェノール］［２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール］を得た（９３ｍｇ、２１％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．４２（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），３．７６（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ），１．４２（ｓ，１８Ｈ）．
フェノール、４−［［１−［［４−（４−アミノブトキシ）−３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
反応概要：
プロブコール（９．７ｍｍｏｌ、５ｇ）を乾燥ＤＭＦ（１４．５ｍＬ）に溶解し、（Ｎ−ブロモブチル）フタルイミド（１３．６ｍｍｏｌ、３．８２ｇ）及びアルミナ担持フッ化カリウム（４８．４ｍｍｏｌ、７．０３ｇ）で処理した。反応混合液を室温下１８時間、そして８０℃で４時間攪拌した。混合液をガラスロートにより濾過し、残渣を水（１０ｍＬ）及びエーテル（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液をエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、溶媒濃度勾配：１００％ヘキサンから８０：２０ヘキサン−エーテル）により精製して、所望する中間体を茶褐色発泡体として得た（３４６ｍｇ、５％収率）。中間体（０．４４ｍｍｏｌ、３１４ｍｇ）をＤＭＦ（４．４ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン水和物（１３ｍｍｏｌ、０．４１ｍＬ）で処理すると、緑色となった。混合液を室温下１６時間攪拌し、１Ｎ塩酸（４．７ｍＬ）で処理し、更に１．５時間攪拌した。炭酸水素ナトリウムを添加してｐＨを７とした。酢酸エチル２×３０ｍＬで抽出し、続いて有機抽出液を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリーエバポレーションにより溶媒を留去して、緑色液を得た。ＭＰＬＣ（シリカ、溶媒濃度勾配：１００％塩化メチレンから９０：１０塩化メチレン−メタノール）により精製して、４，４’−（イソプロピリデンジチオ）［Ｏ−（アミノブチル）−２’，６’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール］［２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール］を黄色固体として得た（１８２ｍｇ、７１％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．５２（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７２−３．６９（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．８８（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，２２Ｈ），１．４０（ｓ，２０Ｈ）．
ブタン酸、４−ヒドロキシ−，４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニルエステル
反応概要：
実施例２２の化合物（６．１７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、ここにボラン−メチルスルフィド（１０ｍＬ、ＴＨＦ中２モル濃度溶液）をゆっくり添加した。得られた混合液を窒素下終夜で攪拌し、その間冷却槽を室温にまで戻した。そして０℃に冷却し、塩酸（３７％、４ｍＬ）を添加して、混合液を室温下終夜で攪拌した。混合液を濃縮して残渣を得、酢酸エチル（１００ｍＬ）と食塩水（１００ｍＬ）とで分配した。有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）そして食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（塩化メチレン）により粘稠性の残渣として表題化合物を得た。ヘキサン／塩化メチレンから再結晶して白色結晶を得た（５．５ｇ）。融点：１３８−１３９℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６３（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｔ，２Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｓ，１８Ｈ），１．３４（ｓ，１８Ｈ）．
プロパン酸、２，２−ジメチル−，［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチルエステル
プロブコール（５．１７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）懸濁液にピバル酸クロロメチル（６．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（８．０ｇ、４０％アルミナ担持）を添加した。得られた混合液を窒素下１８時間還流させながら攪拌した。室温に冷却した後、濾過し、塩化メチレン（１００ｍＬ）ですすぎ洗いした。濾液を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／塩化メチレン４：１）により表題化合物を黄色オイル状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５９（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），１．４６４（ｓ，６Ｈ），１．４５７（ｓ，１８Ｈ），１．４４５（ｓ，１８Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）．
フェノール、４−［［１−［［４−（４−アミノブトキシ）フェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
反応概要：
４，４’−（イソプロピリデンジチオ）［フェノール］［２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール］（０．１８ｍｍｏｌ、７５ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ２ｍＬ溶液を攪拌し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）０．２３ｍｍｏｌ（９ｍｇ）で処理し、黄色混合液を得た。Ｎ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（０．２２ｍｍｏｌ、６３ｍｇ）を添加し、続いてヨウ化ナトリウム０．２２ｍｍｏｌ（３３ｍｇ）を添加した。混合液を１２０℃に加熱すると、暗緑色に変色した。２４時間後、ＴＬＣ（シリカ、溶離液として塩化メチレン、ＵＶ、ＰＭＡ／木炭により視覚化）では出発物質がほとんどないことが示された。反応混合液を室温に冷却し、そしてエーテル及び飽和食塩水それぞれ３ｍＬを用いて停止させた。水層をエーテル３ｍＬで逆抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてロータリーエバポレーションにより濃縮して、暗茶褐色オイル状物を得た。カラムクロマトグラフィ（シリカ、２０×１７０ｍｍカラム、溶離液として塩化メチレン）により精製して、所望する中間体を６９％収率（６９ｍｇ）で得た。中間体（０．１１ｍｍｏｌ、６９ｍｇ）をＤＭＦ１ｍＬに溶解させ、攪拌した。ヒドラジン水和物（０．１６ｍｍｏｌ、８μＬ）を添加すると、黄色から深青緑色に変色した。反応混合液を室温下１週間攪拌すると、透明な黄色に変色した。ＴＬＣにより出発物質の存在が示された。更にヒドラジン水和物（１０．３ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）を添加し、混合液を更に２４時間攪拌したところ、出発物質は完全に消費されていた。混合液を１２Ｎ塩酸で停止させて、ｐＨを３に合わせた。５分間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウムを添加して酸を中和した（最終ｐＨ＝７）。酢酸エチルを添加し、水層を酢酸エチル２×２ｍＬで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてロータリーエバポレーションにより濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカ、１５×１１０ｍｍカラム、溶離液としてエタノール）により精製して、４，４’−（イソプロピリデンジチオ）［Ｏ−（アミノブチル）フェノール］［２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール］を黄色固体として得た（２５ｍｇ、４８％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９７（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．１０（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．０１−１．８６（重なりｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，２４Ｈ）．
ブタン酸、４−［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］フェノキシ］−
反応概要：
４，４’−（イソプロピリデンジチオ）［フェノール］［２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール］（０．６ｍｍｏｌ、２４２ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ６ｍＬ溶液を攪拌し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）１．３ｍｍｏｌ（５３ｍｇ）で処理し、茶褐色溶液を得た。反応混合液を４−ヨウ化酪酸メチル０．９ｍｍｏｌ（１３１μＬ）で処理した。反応の進行は溶離液として塩化メチレンを用いるＴＬＣ（ＵＶ、ＰＭＡ／木炭により視覚化）により観察した。２４時間後、暗緑色混合液のＴＬＣにより生成物が大部分であることが示された。混合液を飽和食塩水及びエーテルを用いて停止させた。水層をエーテル２×６ｍＬで逆抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてロータリーエバポレーションにより濃縮して、オイル状粗製物を得た。塩化メチレンを用いたカラムクロマトグラフィ（シリカ、２０×１８５ｍｍカラム）により、所望する中間体２３２ｍｇ（７７％収率）を得、これを４：１：１メタノール−ＴＨＦ−水３ｍＬに溶解させて攪拌した。薄黄色溶液を水酸化リチウム０．９２ｍｍｏｌ（３９ｍｇ）で処理し、緑がかった黄色溶液を得た。混合液を室温で全ての出発物質が消費されるまで（約１８時間）攪拌し、そして１２Ｎ塩酸を用いてｐＨを２に調整した（黄色混合液）。エーテル（５ｍＬ）を添加し、水層をエーテル２×５ｍＬで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてロータリーエバポレーションにより濃縮して、固体粗製物を得た。カラムクロマトグラフィ（シリカ、１５×１８０ｍｍカラム、溶離液として３：１ヘキサン−エタノール）により精製して、４，４’−（イソプロピリデンジチオ）［Ｏ−（γ−酪酸）フェノール］［２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール］をオイル状物として得た（６２ｍｇ、４０％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．５１（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．０７（ｂｒ ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，１８Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）．
酢酸、［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］−
反応概要：
ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）にプロブコール（０．５ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）、酢酸２−ヨウ化エチル（０．３１ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及びアルミナ担持４０％フッ化カリウム（０．７ｇ）を添加し、反応物を２４時間攪拌した。反応混合液をエーテル（２５ｍＬ）で希釈し、濾過し、水（２×５ｍＬ）で洗浄した。エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られたオイル状物を５：９５エーテル／ヘキサンを溶離液とするラジアルシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、生成物のエチルエステル１６０ｍｇを得た。エチルエステルをＴＨＦ：水：メタノール（４：１：１）（４ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム−水（５０ｍｇ）を添加して、反応物を１時間攪拌した。反応物を１Ｎ塩酸で中和し、エーテル（２×１０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。５０：５０エーテル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィにより生成物９０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．５５（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｓ，２Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
グリシン、４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニルエステル
反応概要：
プロブコール（３．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５８ｍＬ）溶液に６０％水素化ナトリウム（１．１６ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温下０．５時間攪拌した。フタロイルグリシンの酸塩化物を添加し、反応物を更に０．５時間攪拌した。そして反応物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で停止させ、そして水（２×５０ｍＬ）及び食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られたオイル状物を１０％酢酸エチル／ヘキサン続いて２０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルを用いてクロマトグラフし、フタロイルグリシンエステル６１０ｍｇを得た。フタロイルグリシンエステルをＤＭＦ（８．６ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン水和物（０．１３６ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を終夜で攪拌した。１Ｎ塩酸（５ｍＬ）を添加し、反応物を更に１時間攪拌した。反応物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮し、１％メタノール／塩化メチレン、続いて１．５％メタノール／塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルを用いてクロマトグラフし、生成物３３４ｍｇを得た。７．６４（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），５．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｓ，１８Ｈ），１．３３（ｓ，１８Ｈ）．
ペンタンジカルボン酸、モノ［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル］エステル
反応概要：
５０ｍＬ回収フラスコにプロブコール（１．０ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を装入した。溶液に鉱油中６０％水素化ナトリウム（０．１６ｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。濁った白色混合液にＴＨＦ（１２ｍＬ）中無水グルタル酸（０．１７０ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温下３時間攪拌した。反応混合液を１Ｎ塩酸（２５ｍＬ）で酸性とし、酢酸エチル（５０ｍＬ）にて２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、黄色オイル状物を得た。黄色オイル状物をエーテルに溶解し、７０：３０ヘキサン／エーテルから０：１００ヘキサン／エーテルの濃度勾配でシリカゲルによりクロマトグラフした。適切なフラクションを集めて濃縮し、白色固体を得た。７．６２（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｓ，１８Ｈ），１．４３（Ｈ）．
ブタン酸、４−［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］−
反応概要：
プロブコール（５ｇ、９．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中４−ヨウ化酪酸メチル（３．１ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）とともに攪拌した。反応混合液にアルミナ担持４０％フッ化カリウム（７ｇ、４８ｍｍｏｌ）を添加し、室温下終夜で攪拌し続けた。緑色の反応混合液を分液漏斗中に濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）及び飽和食塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮し、１０：９０塩化メチレン／ヘキサンから６０：４０塩化メチレン／ヘキサンの濃度勾配である溶離液によりシリカゲルを用いてクロマトグラフした。適切なフラクションを集めて濃縮し、白色固体４４２ｍｇを得た。メチルエステルをＴＨＦ：メタノール：水（４：１：１）（５ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム（６３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。２．５時間後、反応は完結し、１Ｎ塩酸（３ｍＬ）で停止させ、酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル溶液を飽和食塩水（３ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。１０：９０エーテル／ヘキサンから５０：５０エーテル／ヘキサンの溶媒濃度勾配を有する溶離液によりシリカゲルを用いてクロマトグラフィを行い、生成物３０８ｍｇを得た。７．５３（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，２４Ｈ），１．４１（ｓ，１８Ｈ）．
オキシランメタノール、α−［［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチル］−；
オキシランメタノール，３−［［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチル］−；
オキシランメタノール、α−［［［３−［［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチル］オキシラニル］メトキシ］メチル］−
プロブコール（５．１６ｇ，１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に、１，３−ブタジエンジエポキシド（１．６ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（２．９ｇ、２０ｍｍｏｌ、４０％アルミナ担持）を添加した。得られた混合液を窒素下で還流させながら１８時間攪拌した。室温に冷却後、塩化メチレン（１５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／塩化メチレン２：１、１：１、１：２、その後塩化メチレン）により、オキシランメタノール、α−［［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチル］−（０．４７ｇ）、オキシランメタノール、３−［［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチル］−（０．１５ｇ）、及びオキシランメタノール、α−［［［３−［［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチル］オキシラニル］メトキシ］メチル］−（０．０５ｇ）を得た。
オキシランメタノール、α−［［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチル］−：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５６（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），４．１０−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｓ，１８Ｈ），１．４４（ｓ，１８Ｈ）．
オキシランメタノール、３−［［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチル］−：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５６（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｍ，２Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．４１（ｍ，４２Ｈ）．
オキシランメタノール、α−［［［３−［［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチル］オキシラニル］メトキシ］メチル］−：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５４（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｂｒ ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｂｒ ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．４４（ｍ，４２Ｈ）．
フェノール、４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−（オキシラニルメトキシ）フェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
プロブコール（２．５８ｇ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を０℃に冷却して、ここにグリシドール（０．６６ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．６２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジエチル（１．５７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を窒素下還流させながら４８時間攪拌し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／塩化メチレン４：１、２：１）により、表題化合物を粘稠性残渣として得た（１．０１ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５６（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．４９（ｍ，４２Ｈ）．
グリシン、Ｎ−［３−［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］２−ヒドロキシプロピル］−
フェノール、４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−（オキシラニルメトキシ）フェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−（０．１７ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）懸濁液に、グリシン（４３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１ｍＬ）を添加した。得られた混合液を窒素下で還流させながら終夜攪拌した。混合液は加熱により溶液となった。そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（塩化メチレン／メタノール１０：１から１：１）により、表題化合物を得た（９９ｍｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５２（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｓ，２Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｂｒ ｍ，１Ｈ），３．７９（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，１８Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ），１．３８（ｓ，１８Ｈ）．
１，２，３−ブタントリオール，４−［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］＝１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］−２−ヒドロキシプロピル］−
オキシランメタノール、α−［［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチル］−（０．１５ｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、水（１ｍＬ）及び濃硫酸（１０滴）を添加した。得られた混合液を室温で４８時間攪拌し、そして食塩水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（塩化メチレン／酢酸エチル３：１）により、表題化合物を無色の粘稠性残渣として得た（２６ｍｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５４（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｓ，２Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．４４（ｍ，４２Ｈ）．
フェノール、４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−（３−エトキシ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−；
１，２−プロパンジオール、３−［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］−
オキシランメタノール、α−［［［３−［［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチル］オキシラニル］メトキシ］メチル］−（０．３２ｇ）のエタノール（１０ｍＬ）懸濁液に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１．５ｍＬ）を添加した。得られた混合液を還流させながら３日間攪拌し、そして濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で分配した。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／塩化メチレン１：１、塩化メチレン、そして塩化メチレン／酢酸エチル４：１）により、１，２−プロパンジオール、３−［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］−（５８ｍｇ）が、そしてフェノール、４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−（３−エトキシ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−を含有する混合液が得られ、これを再度カラム（ヘキサン／酢酸エチル５：１）にかけてフェノール、４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−（３−エトキシ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−を純品として得た（５２ｍｇ）。
フェノール、４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−（３−エトキシ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５５（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．４６（ｍ，４２Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）．
１，２−プロパンジオール、３−［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ−］：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５６（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．４４（ｍ，４２Ｈ）．
フェノール、４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−エトキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
２−プロペン酸、３−［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］−，エチルエステル、（Ｅ）−
２−プロペン酸、３−［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−エトキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］−，エチルエステル、（Ｅ）−
プロブコール（５．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、プロピオン酸エチル（１．２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を窒素下で還流させながら週末の間攪拌した。室温に冷却した後、食塩水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／塩化メチレン９：１から純塩化メチレン）により、フェノール、４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−エトキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−（０．５１ｇ）、２−プロペン酸、３−［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−エトキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］−，エチルエステル、（Ｅ）−（０．３７ｇ）及び２−プロペン酸、３−［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−エトキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］−，エチルエステル、（Ｅ）−（０．５４ｇ）を得た。
フェノール、４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−エトキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５２（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｑｕａｄ．，２Ｈ），１．３９−１．４５（ｍ，４５Ｈ）．
２−プロペン酸、３−［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］−，エチルエステル、（Ｅ）−：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６２（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｄ，１Ｈ），４．２３（ｑｕａｄ．，２Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｓ，１８Ｈ），１．４２（ｓ，１８Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ）．
２−プロペン酸、３−［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−エトキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］−，エチルエステル、（Ｅ）−：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６２（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），５．０３（ｄ，１Ｈ），４．２３（ｑｕａｄ．，２Ｈ），３．７６（ｑｕａｄ．，２Ｈ），１．２５−１．４８（ｍ，４８Ｈ）．
ブタンジカルボン酸、モノ［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メトキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル］エステル
反応概要：
実施例２２の化合物（１．１３ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．６ｍＬ）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（１８３ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて０．２５時間後ヨウ化メチル（０．３４２ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を終夜で攪拌した。反応を水（２ｍＬ）で停止させ、エーテル（５０ｍＬ）で希釈した。エーテル層を水（２×１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。０：１００エーテル／ヘキサンから４０：６０エーテル／ヘキサンの濃度勾配を有する溶離液を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより、ジメチル化生成物５５６ｍｇを得た。生成物をＴＨＦ：メタノール：水（４：１：１）（５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム（６３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。２．５時間後、反応は完結し、１Ｎ塩酸（３ｍＬ）で停止させ、そして酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル溶液を飽和食塩水（３ｍＬ）で洗浄し、、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。１０：９０エーテル／ヘキサンから５０：５０エーテル／ヘキサンの溶媒濃度勾配を有する溶離液を用いたシリカゲルによるクロマトグラフィにより、生成物４００ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．６２（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｓ，１８Ｈ），１．４２（ｓ，１８Ｈ）．
フェノール、４−［［１−［［４−［２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］エトキシ］−３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
反応概要：
プロブコール（１．１６ｍｍｏｌ、６００ｍｇ）をＴＨＦ（１１．６ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（２．３ｍｍｏｌ、６０８ｍｇ）、アゾジカルボン酸ジエチル（２．３ｍｍｏｌ、０．３７ｍＬ）、及び４−（ジメチルアミノ）フェネチルアルコール（２．３ｍｍｏｌ、３８３ｍｇ）で処理した。茶褐色の混合液を還流させながら４１．５時間攪拌した。ロータリーエバポレーションにより溶媒を留去し、茶褐色のオイル状物を得た。クロマトグラフィにより精製し、４，４’−（イソプロピリデンジチオ）［Ｏ−（４”−（ジメチルアミノ）フェネチル）−２’，６’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール］［２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール］をオイル状物として得た（２５６ｍｇ、３３％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．５２（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），３．８４（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝８．０，８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝７．６，８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｓ，６Ｈ），１．４５−１．４４（重なりｓ，４２Ｈ）．
ベンゼンアミン、４，４’−［（１−メチルエチリデン）ビス［チオ［２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４，１−フェニレン］オキシ−２，１−エタンジイル］］ビス［Ｎ，Ｎ−ジメチル−
反応概要：
プロブコール（１．１６ｍｍｏｌ、６００ｍｇ）をＴＨＦ（１１．６ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（２．３ｍｍｏｌ、６０８ｍｇ）、アゾジカルボン酸ジエチル（２．３ｍｍｏｌ、０．３７ｍＬ）、及び４−（ジメチルアミノ）フェネチルアルコール（２．３ｍｍｏｌ、３８３ｍｇ）で処理した。茶褐色の混合液を還流させながら４１．５時間攪拌した。ロータリーエバポレーションにより溶媒を留去し、茶褐色のオイル状物を得た。クロマトグラフィにより精製し、４，４’−（イソプロピリデンジチオ）ビス［（４”−（ジメチルアミノ）フェネチル）−２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール］を淡桃色固体として得た（１５５ｍｇ、１６％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．５０（ｓ，４Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），６．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），３．８４（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝７．６，８．８Ｈｚ，４Ｈ），３．０９（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝８．０，８．８Ｈｚ，４Ｈ），２．９３（ｓ，１２Ｈ），１．４３−１．４２（重なりｓ，４２Ｈ）．
Ｌ−アルギニン、モノ［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル］ブタンジカルボン酸
反応概要：
実施例２２の化合物（１．６７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、Ｌ−アルギニン（０．４７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を室温下２時間攪拌し、そして濾過した。濾液を濃縮し、残渣を少量のエーテルに溶解させた。そしてヘキサンを加えると、表題化合物が沈殿した。濾過し、減圧下に乾燥して、灰白色固体を得た（１．７５ｇ）。融点：１８５−１９０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６０（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．１１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．９６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．５８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），１．４１−１．４４（ｍ，２６Ｈ），１．２３−１．３１（ｍ，２０Ｈ）．
２−プロペン酸、３−［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］−，（Ｅ）−
２−プロペン酸、３−［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］−，エチルエステル、（Ｅ）−（０．１６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、水（２ｍＬ）及び水酸化リチウム一水和物（４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を還流下終夜で攪拌した。室温に冷却後、塩化メチレン（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル４：１）により、表題化合物を粘稠性残渣として得た（２２ｍｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６３（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｄ，１Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｓ，１８Ｈ），１．４２（ｓ，１８Ｈ）．
α−Ｄ−ガラクトピラノース、６−Ｏ−４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１ジメチルエチル）フェニル］１，２：３，４−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）
プロブコール（２．５８ｇ、５ｍｍｏｌ）と１，２，３，４，−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−ガラクトピラノース（１．８ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ＭＬ）溶液に溶かし、トリフェニルホスホリン（２．６２ｇ、１０ｍｍｏｌ）とジエチルアゾカルボキシレート（１．５７ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。生成混合物を窒素気流下、７２時間還流攪拌した後、混合液を蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル３０：１混合液で溶出）により本化合物（０．１６ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５３（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｓ，１８Ｈ），１．４３（ｓ，１８Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ）．
フェノール、４−［［１−［［４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１ジメチルエチル）−
反応概要：
プロブコール（０．５ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解し、０℃に冷却し、３−ヒドロキシプロピルジエチルアミン（０．２８７ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を加えた後、トリフェニルホスフィン（０．５０８ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）とジエチルアゾジカルボキシレート（０．３１ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加した。加熱還流して反応させた後、さらに３０時間還流を継続した。生成混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィにより、メタノール／エーテル混合液（２０：８０）で溶出し本品を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．５２（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｐｅｎｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｑ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，４Ｈ），１．４２（ｓ，２４Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，６Ｈ）．
グリシン、Ｎ−［［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１ジメチルエチル）フェノキシ］アセチル］−
反応概要：
酢酸、〔４−〔〔１−３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロシフェニル〕チオ〕−１−メチルエチル〕チオ〕２，６−ビス−（１，１−ジメチルエチルフェノキシ）−（５０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン溶液（０．８７ｍＬ）に溶かし、塩酸グリシンエチルエステル（１５．８ｍｇ、０．１１ｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（２２ｍｇ、０．１１ｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（２８ｍｇ、０．２３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、塩化メチレンを蒸発させた。反応物をエーテル（１０ｍＬ）で希釈後、水洗（２×３ｍＬ）し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過、濃縮した。粗製混合物を、シリカゲルクロマトグラフィにより、エーテル／ヘキサン混合液（５０：５０）を移動相として溶出精製し、本品のエチルエステル５０ｍｇを得た。エチルエステルをテトラヒドロフラン：水：メタノール（２：１：１）１ｍＬに溶解後、水酸化リチウム（１５ｍｇ）を添加し反応物を１時間攪拌した。反応物を１Ｎ塩酸で中和し、エーテル抽出（２×１０ｍＬ）し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、濃縮して本品の２５ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．５６（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），５．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
グルタミン酸、Ｎ−［［４−［［１−［［−３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス−（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］アセチル］−
反応概要：
酢酸、［４−［［１−３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］２，６−ビス（１，１−ジメチルエチルフェノキシ）−（１００ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１．８ｍＬ）溶液に溶かし、グルタミン酸ジエチルエステルヒドロクロライド（５４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（４４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（５５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、塩化メチレンを蒸発させた。反応物をエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、水洗（２×３ｍＬ）後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。粗製混合物を、シリカゲルクロマトグラフィによりエーテル／ヘキサン混合液（５０：５０）で溶出して精製し、本品のジエチルエステル１３０ｍｇを得た。ジエチルエステルをテトラヒドロフラン：水：メタノール（２：１：１）３ｍＬに溶解後、水酸化リチウム（１００ｍｇ）を添加し１時間攪拌した。反応物を１Ｎ塩酸で中和し、エーテル抽出（２×１０ｍｌ）し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮して本品４５ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．５７（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−［３−［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］−２−ヒドロキシプロピル］−ジ−、ジエチルエステル
反応概要：
フェノール、４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−（オキシラニルメトキシ）フェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−（０．１２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とＬ−グルタミン酸ジエチルエステルヒドロクロライド（０．２４ｇ、１ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍｌ）に懸濁し、トリエチルアミン（２ｍｌ）を添加した。生成混合物を窒素気流下１８時間、還流攪拌し混合液を蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィにより、ジクロロメタン／メタノール混合液５：１で溶出して得た黄色油を再びカラムに通過させ、ジクロロメタン／メタノール混合液１０：１で溶出し、白色の粘性残渣（１６ｍｇ）として本品を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５３（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．７５（ｍ，７Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．４２（ｍ，４８Ｈ），１．２３（ｍ，２Ｈ）．
２−プロペノン酸、４−［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］ブチルエステル
プロブコール（２．５８ｇ、５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ＭＬ）溶液に溶かし、４−ヒドロキシブチルアクリレート（１．０ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．６２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びジエチルアゾジカルボキシレート（１．５７ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。生成混合物を窒素気流下、一週間、還流攪拌し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ジクロロメタン混合液４：１で溶出）により、褐色油（０．９２ｇ）として本品を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５４（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｓ，２Ｈ），６．４２（ｄｄ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，１Ｈ），５．８４（ｄｄ，１Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ），３．７５（ｔ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｓ，１８Ｈ），１．４２（ｓ，１８Ｈ）．
フェノール、４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−（４−ヒドロキシブトキシ）フェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
２−プロペノン酸、４−［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］ブチルエステル（０．８２ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に懸濁し、炭酸カリウム（０．５ｇ）を加えた。その生成混合物を窒素気流下、室温で一晩攪拌した。水（５０ｍｌ）中に流し込み、ジクロロメタンで抽出し（２×５０ｍｌ）、硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル混合液４：１で溶出）により無色油（０．５２ｇ）として本品を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５４（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｓ，２Ｈ），３．７１−３．７７（ｍ，４Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｓ，１８Ｈ），１．４３（ｓ，１８Ｈ）．
β−Ｄ−グルコピラノース、６−Ｏ−［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−
プロブコール（１．８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ＭＬ）溶液に溶かし、１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アクチル−β−Ｄ−グルコピラノース（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．９２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及びジエチルアゾジカルボキシレート（０．５５ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。生成混合物を窒素気流下、２時間還流攪拌した。混合液を蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル混合液４：１で溶出）により灰色がかった白色の固体（０．９２ｇ）として本品を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５３（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），５．８０（ｄ，１Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｄｄ，１Ｈ），５．１６（ｄｄ，１Ｈ），４．９０（ｄｄ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，１８Ｈ＋６Ｈ），１．３８（ｓ，１８Ｈ）．
１−Ｈ−テトラゾ−ル−１−ブタン酸、４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニルエステル
ブタン酸、４−ヒドロキシ−、４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニルエステル（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ＭＬ）溶液に溶かし、１Ｈ−テトラゾール（１４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びジエチルアゾジカルボキシレート（０．０３ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。生成混合物を窒素気流下、２時間還流攪拌し、混合液を蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル混合液４：１で溶出）により油状（５７ｍｇ）の本品を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．５６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｔ，２Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｓ，１８Ｈ），１．３３（ｓ，１８Ｈ）．
フェノール、４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−［［３−ヒドロキシ−１−プロペニル］オキシ］フェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
２−プロペノン酸、３−［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］−エチルエステル−（６５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に溶かし、アルミニウム水素化リチウム（１ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を加えた。生成混合物を窒素気流下、室温で一晩攪拌した。塩化アンモニウム飽和溶液（２０ｍｌ）を添加し、その混合物を３０分攪拌した。ジクロロメタン抽出（３×５０ｍｌ）を行い、有機溶媒相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル混合液４：１で溶出）により油状（４６ｍｇ）の本品を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６１（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），５．９９（ｄ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｓ，１８Ｈ），１．４２
Ｌ−リジン、Ｎ６−［［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］アセチル］−
反応概要：
酢酸、４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］−（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１．８ｍＬ）溶液に溶かし、塩酸リジンメチルエステル（７９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（１３０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（８２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、塩化メチレンを蒸発させた。生成物をエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、水洗（２×３ｍＬ）後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、濃縮した。粗製混合物を、シリカゲルクロマトグラフィによりエーテル／ヘキサン混合液５０：５０で溶出し、さらにエーテル／ヘキサン混合液７０：３０で溶出精製し、本品のメチルエステル１２８ｍｇを得た。メチルエステルをテトラヒドロフラン：水：メタノール（２：１：１）３ｍＬに溶解し、水酸化リチウム（５０ｍｇ）を添加し反応物を１時間攪拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルによりメタノール／ヘキサン混合液２０：８０で溶出精製し本品６７ｍｇを得た。７．５８（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．
Ｄ−グルコピラノース、６−Ｏ−［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−
β−Ｄ−グルコピラノース、６−Ｏ−［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−（０．６８ｇ）をメタノール（５０ｍｌ）に懸濁し、炭酸カリウム（１ｇ）を添加し、窒素気流下、室温で一晩攪拌した。これを水（２００ｍｌ）中に移し、酢酸エチルで抽出（３×１５０ｍｌ）し、食塩水（１００ｍｌ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール混合液１０：１〜５：１で勾配溶出）により灰色がかった白色の固体として（０．２６ｇ）本品を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５２（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ）および４．７８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．３０−４．３８（ｂｒ．ｍ，６Ｈ），１．３８−１．４３（ｍ，４２Ｈ）．
Ｄ−グルシトール、６−Ｏ−［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−
Ｄ−グルコピラノース、６−Ｏ−［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−（７０ｍｇ）をテトラニドロフラン（５ｍｌ）溶液に溶かし、ホウ水素化ナトリウムを加え、窒素気流下、室温で２時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和溶液（２ｍｌ）を加え、さらに１時間混合物を攪拌した。水（５０ｍｌ）中に移しジクロロメタンで抽出（３×５０ｍｌ）した。有機溶媒相をマグネシウム上で乾燥し蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール混合液１００：１２で溶出）により白色固体（１９ｍｇ）として本品を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５４（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．３０−４．１０（ｍ，７Ｈ），１．４０−１．４４（ｍ，４２Ｈ）．
ブタン酸、４−［［ヒドロキシ（２−ヒドロキシフェノキシ）ホスフィニル］オキシ］−４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−エステル
ブタン酸、４−ヒドロキシ−、４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−エステル（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍｌ）溶液に溶かし、１，２−フェニレンホスホロクロリデート（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、窒素気流下、室温で１時間攪拌した。混合液を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した。水（１ｍｌ）及び酢酸（０．５ｍｌ）を添加し、これを３０分攪拌した。水（５０ｍｌ）中に移し、ジクロロメタンで抽出（２×５０ｍｌ）した。有機溶媒相をマグネシウム上で乾燥し蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール混合液５：１で溶出）により白色固体（２１ｍｇ）として本品を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５８（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），６．７１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．４８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），１．８３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｓ，１８Ｈ），１．２４（ｓ，１８Ｈ）．
ブタン酸、４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−、４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−エステル
反応概要：
フラスコにプロブコール（２．３ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２３ｍＬ）を入れ、鉱油（０，２３ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）に溶解した６０％水素化ナトリウムを添加した。この濁白色混合物に２，２ジメチル無水コハク酸（１ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間攪拌し反応させた。暗紫色の反応混合物に１Ｎ塩酸（２５ｍＬ）を加え酸性にした後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機溶媒相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製混合物をエーテルに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィにかけ、ヘキサン／エーテル混合液で勾配溶出（７０：３０〜０：１００）した。留分を適当量混合し、濃縮して７００ｍｇの白色固体を得た。白色固体（２１４ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中に移し、硫化ジメチルホウ酸（２Ｍ ｉｎ ＴＨＦ、０．６６５ｍＬ、０．６６４ｍｍｏｌ）を添加し、６時間攪拌した。反応物に濃塩酸（０．１００ｍＬ）を添加し急冷し、さらに一晩攪拌した。反応生成物をエーテル（２５ｍＬ）で希釈し、水（１×５ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（１×５ｍＬ）、および食塩水（１×５ｍＬ）で洗った。エーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。ラジアルシリカゲルクロマトグラフィにかけ、ヘキサン／エーテル混合液で勾配溶出（１００：０〜５０：５０）し、本品８５ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．６４（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｓ，２Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．１１（ｓ，６Ｈ）．
ブタン酸、４−（スルホキシ）−、１−［４−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−エステル
反応：
ブタン酸、４−ヒドロキシ−、４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−エステル（１２．５ｇ、２０．７５ｍｍｏｌ）をジメチルホルマミド（１５０ｍｌ）に溶解し、サルファートリオキシドトリメチルアミン複合体（１２．５ｇ、８７．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。混合液を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、水洗した（２×５０ｍＬ）。水相をジクロロメタン（７５ｍＬ）で抽出した。混合した有機溶媒相を硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール混合液１０：１，５：１）より得られた残渣を次の反応段階に利用した。
得られた生成物をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム（０．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）溶液（５ｍｌ）を加えた。混合液を室温で２時間攪拌後、蒸発させた。残渣に１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）を添加し、３０分攪拌した。これをろ過し黄色がかった固体を収集し、一定量（９．２３ｇ）になるまで乾燥した。
本発明はまた、ＬＤＬ脂質の過酸化防止および患者のアテーローム性動脈硬化症の進行を阻害する構造式（Ｉ）および（ＩＩ）で示した化合物の利用も含む。
ここで使用した用語「患者」とは、血の通った動物または哺乳類、特にここに述べた治療を必要とする人間を指すものとする。
以下の例は、本発明による構造式（Ｉ）で示した化合物の使用例を説明するものである。これらの例は例証のみであり、本発明のいかなる適用範囲も制限するものではない。
脂質選別とＩＣ５０ 測定 標準実験計画書
ＨＥＰＧ２の調製：
ＨＥＰＧ２細胞を培養液ＭＥＭ１０ｍｌ、１０％ウシ胎児血清ＦＢＳ、１ｍＭピルビン酸ナトリウム溶液と混合し、細胞培養インキュベータで培養した。ＨＥＰＧ２細胞を、培養液ＭＥＭ、１０％ウシ胎児血清ＦＢＳ、１ｍＭピルビン酸ナトリウム溶液を加えた９６ウェルプレート４枚に分注し、細胞が約５０％集密に成長した後、取り出した。
第１日 処理：
細胞を、培養液ＤＭＥＭ１００μｌ、１％ＲＳＡと混合して濃度調製した化合物で２４時間処理した。化合物はジメチルスルホキシドＤＭＳＯに溶解する。ＩＣ５０用として１０μＭ〜４０μＭの濃度に調製し、各濃度毎に３つずつ調製する。
同日、９６ウェルＮｕｎｃＩｍｍｕｎｏＳｏｒｂプレートを、マウス抗ヒトＡｐｏＢモノクロナール１Ｄ１（ＰＢＳで１０００倍希釈、ｐＨ７．４）１００μｌでコートする。コーティングは一晩放置する。
第２日 ＡｐｏＢ ＥＬＩＳＡ酵素免疫測定法：
コートしたプレートを０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０を含むリン酸緩衝食塩水１ＸＰＢＳ、ｐＨ７．４で３回洗う。標準液１００μｌを選択したウェルに添加する。標準ＡｐｏＢは６．２５、３．１２、１．５６、０．７８、０．３９ｎｇを溶解して調製し、各濃度毎に３つずつ調製する。
例：
０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０を含むリン酸緩衝食塩水１ＸＰＢＳ、ｐＨ７．４ ９０μｌを、試料の入った各ウェルに分注する。 処理したＨＥＰＧ２プレートから培地１０μｌを取り出し、ＡｐｏＢ ＥＬＩＳＡプレートに移す。これを静かに振盪しながら室温で２時間培養する。
コートしたプレートを０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０を含むリン酸緩衝食塩水１ＸＰＢＳ、ｐＨ７．４で３回洗う。Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍより入手したヒツジ抗ヒトＡｐｏＢ ポリクロナール１００μｌ（０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０を含むリン酸緩衝食塩水１ＸＰＢＳ、ｐＨ７．４で２０００倍希釈）を加える。静かに振盪しながら室温で１時間培養する。コートしたプレートを０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０を含むリン酸緩衝食塩水１ＸＰＢＳ、ｐＨ７．４で３回洗う。ウサギ抗ヒツジＩｇＧ（０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０を含むリン酸緩衝食塩水１ＸＰＢＳ、ｐＨ７．４で２０００倍希釈）を１００μｌ加える。静かに振盪しながら室温で１時間培養する。コートしたプレートを０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０を含むリン酸緩衝食塩水１ＸＰＢＳ、ｐＨ７．４で３回洗う。基質（蒸留水１０ｍｌ、テトラメチルベンジジンＴＭＢ（１０ｍｇ／ｍｌ）および過酸化水素１μｌ）１００μｌを加える。発色が確認された後、８Ｎ硫酸２５μｌを加え反応を停止する。マイクロプレート測光機を使用し４５０ｎＭの吸光度を測定する。培地中に蓄積したＡｐｏＢを、対照に対する各試料のパーセント値と濃度の相関グラフにする。ＩＣ５０測定値はこのグラフより得る。
ＶＣＡＭ−１検定
細胞の分割：
集密的Ｐ１５０プレートの２〜４枚をトリプシンで処理し、細胞を５０ｍＬ円錐形遠心管に移す。細胞をペレット化し、再度浮遊させ、テトリパンブルー染色によりカウントを測定する。
３６，０００細胞／ｍＬの細胞浮遊液をつくり、１ウェル毎に１ｍＬずつアリコートにする。
細胞を２４ウェル組織培養プレートに分注する。各ウェル中の細胞は翌日までに約９０〜９５％に集密する。細胞分裂は８継代以下とする。
化合物の調製：
水溶性化合物
化合物を最初に濃度５０μＭと１０μＭでスクリーニングする。培養液中で各化合物の５０ｍＭ貯蔵液を調製する。貯蔵液を濃度５ｍＭと１ｍＭに希釈する。５ｍＭ溶液１０μＬをウェルに加え（１ｍＬ培養液／ウェル）、最終濃度５０μＭを調製する。１ｍＭ溶液１０μＬをウェルに加え、１０μＭの最終濃度を調製する。
水に不溶性の化合物
培養液に不溶の化合物は濃度２５ｍＭのジメチルスルホキシドに再懸濁する。その後に、貯蔵液を培養液で希釈し、最終濃度に調製する。古い培養液を吸引し、化合物と混合した新しい培養液１ｍＬを加える。５０μＭの最終濃度に調製するには、培養液１ｍＬあたり２５ｍＭ貯蔵液２μＬを加える。５０ｍＭ溶液を低濃度に希釈する。
化合物の添加
化合物をプレートに添加する（化合物毎に２枚）。プレート１枚は血管内皮細胞接着分子ＶＣＡＭ発現用であり、もう１枚は細胞内接着分子ＩＣＡＭ発現用である。
化合物を添加直後、サイトカインＴＮＦを各ウェルに加える。通常、１００単位／ｍＬのサイトカインＴＮＦを各ウェルに添加する。単位量ごとにサイトカインＴＮＦのロットが異なるため、新しいロット毎に滴定し、最適濃度を決定する。従って最適濃度は変化する。１００単位／ｍＬを使用中であれば、サイトカインを１０単位／ｍＬに希釈し各ウェルに１０μＬずつ加える。
プレートを３７℃、５％二酸化炭素存在下で一晩培養（約１６時間）する。翌日、毒性の目に見える徴候があるかどうかプレートを顕微鏡下で検査する。細胞の死、破片あるいは形態学的変化ならびに不溶性化合物（粒子状または濁度）を記録する。
酵素免疫測定法 ＥＬＩＳＡ Ａｓｓａｙ
単球誘導蛋白−１ ＭＣＰ−１を評価するために培地（５００μｌ）を−７０℃で凍結保存する。均衡溶液（Ｈａｎｋｓ
Ｂａｌａｎｃｅ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ ＨＢＳＳ）、またはリン酸緩衝食塩水ＰＢＳ １ｍｌ／ウェルで、細胞を一度軽く洗う。洗浄液をプレートから流し出し、紙タオルに軽く当てて水分を除去する。プランクにＨＢＳＳと５％ウシ胎児血清ＦＣＳの混合液２５０μＬ／ウェル（一次抗体を含まないウェル）、あるいはＨＢＳＳと５％ウシ胎児血清ＦＣＳの混合液で希釈した一次抗体２５０μＬ／ウェルを加える。３７℃で３０分培養する。ＨＢＳＳあるいはリン酸緩衝食塩水ＰＢＳ ０．５ｍＬ／ウェルで２回、ウェルを洗い、２回目の洗浄後、プレートを紙タオルに軽く当てて水分を除去する。空のウェル（一次抗体を含まない）も含め、各ウェルにＨＢＳＳと５％ＦＣＳ混合液で希釈したＨＲＰ−接合二次抗体を加える。３７℃で３０分培養する。ウェルをＨＢＳＳまたはリン酸緩衝食塩水ＰＢＳ ０．５ｍＬ／ウェルで４回洗い、４回目の洗浄後、プレートに紙タオルを軽く当て水分を除去する。基質溶液２５０μｌ／ウェルを加える。暗所、室温にて発色（青）するまで培養する。培養時間（通常、１５〜３０分）を記録する。８Ｎ硫酸７５μｌ／ウェルを加え反応を停止し、４５０ｎｍの吸光度を測定する。
抗体と溶液
１．基質溶液は使用直前に調製し、以下を含有する：
Figure 2006265257
ＴＭＢ貯蔵液：ＴＭＢ１０ｍｇにアセトン１ｍＬを加える。日光を避け４℃で保存する。
２．血管内皮細胞接着分子−１抗体ＶＣＡＭ−１ Ａｂ：貯蔵液０．１μｇ／μＬ
最終濃度０．２５μｇ／ｍＬ
貯蔵ＶＣＡＭ−１（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）２５μＬと均衡溶液ＨＢＳＳ＋５％ウシ胎児血清ＦＣＳ混合液１０ｍＬを混合する。
３．細胞内接着分子−１抗体 ＩＣＡＭ−１ Ａｂ：貯蔵液１μｇ／μＬ
最終濃度 ０．２５μｇ／ｍＬ
貯蔵ＩＣＡＭ−１（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）２５μＬと均衡溶液ＨＢＳＳ＋５％ウシ胎児血清ＦＣＳ混合液１０ｍＬを混合する。
４．二次抗体：ＨＲＰ−接合ヤギ抗マウス免疫グロブリンＩｇＧ ５００倍希釈
貯蔵液（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）２０μＬと均衡溶液ＨＢＳＳ＋５％ウシ胎児血清ＦＣＳ混合液１０ｍＬを混合する。
構造式（Ｉ）と（ＩＩ）で示した化合物による阻害の程度は、実施例６２〜６４で述べた測定法で測定する。結果を表１に示す。
Figure 2006265257
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薬剤組成物
前述の状態を病んでいる哺乳類、および特定のヒトは、任意の薬剤として許容される担体または希釈剤中の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、あるいは薬剤として許容されるその塩の有効量を含む混合物を局部、全身、または経皮投与により治療される。
混合物は皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内、非経口的、経口的、吸入、緩慢な放出パッチを通して経皮的、または局部的に、目標となる状態を治療するため有効量の範囲で投与される。効果的投与量は従来技術の使用および類似環境下で得られた結果を調べることにより容易に決定できる。効果的投与量の決定においては、患者の分類；大きさ、年齢および総合的健康状態；関連する特定疾患；疾患の影響または重篤の程度；患者個別の反応；投与された特定混合物；投与方式；投与した調製剤の生物学的利用能特性；選択された投与処方、および付随医薬品の使用を含む多くの要因がこれらに限らず考慮される。本明細書に記載されるすべての状態に対する典型的な全身的投与量は、１日に１回または何回かに分けて、１日当たり体重で０．１ｍｇ／ｋｇから５００ｍｇ／ｋｇまでの範囲である。記載された状態に対する好ましい投与量は１日当たり５〜１５００ｍｇの範囲である。望ましい状態に対するより特定的な好ましい投与量は１日当たり２５〜７５０ｍｇの範囲である。局部適用に対する典型的な投与量は活性化合物の重量でこれらの０．００１％から１００％である。
化合物は、治療する状態と関連する望ましくない症状および臨床的徴候を緩和する上で十分な期間投与する。
活性化合物は、重大な毒性の影響なくｉｎ ｖｉｖｏで生体に治療必要量を患者に送り込むために、薬剤として許容される担体または希釈剤が十分な量含まれる。
薬剤混合物中の活性化合物濃度は薬剤の吸収率、不活性化率、および排泄率ならびに当該分野の技術に対して知られているその他の要因に依存する。投与量値はまた緩和すべき状態の重篤度とともに変化することに注意すべきである。特定の対象者にとって的確な投与処方が、各個人の必要性および混合物の投与を行うまたは指示する人間の専門的判断に従って期間を通して調整されるべきであり、本明細書で述べられている投与量範囲は単なる例であり、請求する混合物の範囲または実施を限定することを意図していないことが、更に理解されるべきである。活性成分は１度に投与することができ、または、時間間隔を変えて投与するために少量投与で回数を分けることができる。
全身送達のために好ましい活性化合物の投与方式は経口である。経口混合物は一般的に薬理作用を起こさない希釈剤または食用担体を含む。これらの混合物はゼラチンカプセルで包むまたは錠剤に圧縮することができる。経口治療投与の目的のため、活性化合物には添加剤を加えることができ、錠剤、トローチまたはカプセルの形で使用できる。薬剤として適合する結合剤および／または佐剤を混合物の一部として含めることができる。
錠剤、丸剤、カプセル、トローチなどには、次の成分または類似の性質の化合物のいずれかを含めることができる。微細結晶セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチンなどの結合剤；デンプンまたはラクトースなどの賦形剤；アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはコーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｓなどの滑剤；コロイド性二酸化ケイ素などのグライダント；スクロースまたはサッカリンなどの甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香料などの香料剤。
投与単位形態がカプセルの場合、上述型の材料に加えて、不揮発性油などの液体担体を含めることができる。その上、投与単位形態には糖、セラックまたはその他の腸溶性剤などの投与単位の物理的形態を変える様々なその他の材料を含めることができる。
化合物またはその塩はエリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハース、チューインガムまたはその同類の混合物として投与できる。シロップには活性化合物に加えて、甘味剤としてのスクロースとある種の保存剤、色素および着色剤と香料を含めることができる。
化合物は望ましい活性を損なわないその他の活性材料、または望ましい活性を補充する材料を混ぜることができる。活性化合物は心臓血管疾患の治療に使用されるその他の薬剤とともに投与でき、それらにはプロブコルおよびニコチン酸などの脂質低下剤；アスピリンなどの血小板凝集阻害剤；コウマジンなどの抗血栓剤；バラパミル、ジルチアゼム、ニフェディピンなどのカルシウム遮断剤；カプトリルおよびエナロプリルなどのアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤とプロパナロール、テルブタロール、およびラベタロールなどのβ遮断剤である。化合物はまた、イブプロフェン、インドメタシン、フェノプロフェン、メフェナム酸、フルフェナム酸、スリンダクなどの非ステロイド性抗炎症剤と合わせて投与できる。化合物はコルチコイドとともに投与することができる。
非経口的、経皮的、皮下または局部適用に使用する溶液または懸濁液には次の混合物を含めることができる。注射用水、生理食塩水、非揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたはその他の合成溶媒などの滅菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などの緩衝剤および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張性の調整剤。ｐＨは塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基で調整できる。非経口的調製剤はガラスまたはプラスチックで作られたアンプル、使い捨て注射筒または多回数投与用バイアルに封入することができる。
静脈内に投与する場合、好ましい担体は生理食塩水、細菌発育抑制水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬＴＭ（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，ＮＪ）またはリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）である。
好ましい実施形態では、活性化合物はインプラントおよびマイクロカプセル化送達システムを含む放出制御製剤など、体からの急速な消失から化合物を保護する担体とともに調製される。酢酸エチレンビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸のような生物分解性、生体適合性ポリマーが使用できる。そのような製剤の調製方法は当該技術分野で明白である。また材料はＡｌｚａ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から市販されているものを入手することもできる。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体で感染細胞を標的とするリポソームを含む）もまた薬学的に容認された担体として好ましい。これらは例えば米国特許第４，５２２，８１１号（参照によりその全体を本明細書に合体する）などの当該分野の技術者に知られている方法に従って調製できる。例えば、リポソーム製剤は無機溶媒に適当な脂質（ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、スレアロイルホスファチジルクロリン、およびアラカドイルホスファチジルクロリンおよびコレステロールなど）を溶解し、そして蒸発させて、後に容器表面に乾燥した脂質の薄膜を残すことで調製できる。化合物の水溶液はそれから容器に導入される。そして容器の表面から脂質材料をはがして脂質凝集を分散させるため容器を手で回転させ、それによってリポソーム懸濁液を形成する。
局部適用に適した賦形剤または担体は、ローション、懸濁液、軟膏、クリーム、ジェル、チンキ、スプレー、パウダー、ペースト、緩放出性経皮パッチ、直腸、膣、鼻腔または口部粘膜に適用する溶解性固形外用剤のような従来技術により調製できる。前述した全身投与用の他材料に加えて、増粘剤、緩和剤および安定剤が局部用混合物を調製するために使用できる。厚化剤の例にはワセリン、蜜蝋、キサンタンゴムまたはポリエチレン、ソルビトールなどの湿潤剤、鉱油、ラノリンおよびその誘導体などの緩和剤、あるいはスクアレンを含む。
ＶＣＡＭ−１の抑制を阻害する化合物およびＶＣＡＭ−１の発現によりもたらされる疾患を治療する方法に関する本発明の改変および変更は、本発明の以下の詳細な説明から当業者には自明となるはずである。そのような改変や変更は添付の請求の範囲に含まれるものとする。

Claims (10)

  1. 式（ＩＩ）の化合物であって、
    Figure 2006265257
     Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立に、分子の望ましい特性に悪影響を及ぼさない水素、置換されたものでもよい直鎖、分枝または環状アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカリル、置換アルカリル、アラルキルまたは置換アラルキルを含む任意の基であり；
    Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄ基の置換は水素、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノ、ハロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる基から選択される；
    Ｚは水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、炭水化物基、−（ＣＨ２）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｈからなる群から選択され、（ａ）Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄがそれぞれｔ−ブチルの場合、Ｚは水素ではありえず、（ｂ）Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄがそれぞれｔ−ブチルの場合、Ｚはコハク酸残基でありえず；
    Ｒｅはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、モノ−またはポリヒドロキシ置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルオキシ、置換アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒｋ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２からなる基から選択され；
    Ｒｇはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルキルオキシ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、モノ−またはポリヒドロキシ置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる基から選択され；
    Ｒｈはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルキルオキシ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、モノ−またはポリヒドロキシ置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルオキシ、置換アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒｋ、ヒドロキシ、Ｏ−リン酸、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２からなる群から選択され；
    または、別の実施形態では、Ｒｅ、ＲｇおよびＲｈはそれぞれ独立に、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＳＯ３Ｈ（スペーサーは上記で定義したもの、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＳＯ３Ｍ（Ｍはナトリウムなど薬剤として許容される塩を形成するために使用される金属）、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＰＯ３Ｈ２、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＰＯ３Ｍ２、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＰＯ３ＨＭ、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＰＯ４Ｈ、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＰＯ４Ｍ、ＳＯ３Ｍ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＰＯ３Ｍ２、−ＰＯ３ＨＭ、環状リン酸、ポリヒドロキシアルキル、炭水化物基、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−［Ｏ（Ｃ１−３アルキル）ｐ］ｎを含むがそれだけに限らない、化合物の水溶性を改善する置換基とすることができ、ｎは上記で定義されたものであり、pは１、２、または３、−［Ｏ（Ｃ１−３アルキル）ｐ］ｎ、カルボキシ低級アルキル、低級アルキルカルボニル低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ低級アルキル、ピリジル低級アルキル、イミダゾリル低級アルキル、モルフォリニル低級アルキル、ピロリジニル低級アルキル、チアゾリニル低級アルキル、ピペリジニル低級アルキル、モルフォリニル低ヒドロキシアルキル、Ｎ−ピリル、ピペラジニル低級アルキル、Ｎ−アルキルピペラジニル低級アルキル、トリアゾリル低級アルキル、テトラゾリル低級アルキル、テトラゾリルアミノ低級アルキル、またはチアゾリル低級アルキルである、
    化合物または薬剤として許容されるその塩。
  2. Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄがそれぞれ独立に水素または直鎖、分枝または環状Ｃ１−１０アルキルであり；Ｚは水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、炭水化物基、−（ＣＨ２）−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｈおよび薬剤として許容されるその塩からなる群から選択され、（ａ）Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄがそれぞれｔ−ブチルの場合、Ｚは水素ではありえず、（ｂ）Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄそれぞれがｔ−ブチルの場合、Ｚはコハク酸残基でありえない、請求項１に記載の化合物。
  3. 式（ＩＩ）の化合物からなる群から選択される請求項２の化合物または薬剤として許容されるその塩であって、
    Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝４−ニトロフェニル；
    Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝ＣＯ−（５−ニトロフラン−２−イル）；
    Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝３−カルボキシプロピル；
    Ｒａ＝１−メチルエチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−メチル、およびＲｄ＝メチル；Ｚ＝４−アミノブチル；
    Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝４−アミノブチル；
    Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝３−ヒドロキシプロパノイル；
    Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル；
    Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝Ｈ、およびＲｄ＝Ｈ；Ｚ＝４−アミノブチル；
    Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝Ｈ、およびＲｄ＝Ｈ；Ｚ＝３−カルボキシプロピル；
    Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝カルボキシメチル；
    Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝２−（ＣＯＮＨ２）エタノイル；
    Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝ＣＯ−アミノメチル；
    Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝ＣＯ−（２−カルボキシエチル）；
    Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝ＣＯ−（２−メトキシカルボニルエチル）；
    Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝ＣＯ−アミノメチル；
    Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝ＣＯ−３−カルボキシプロピル；
    Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝３−カルボキシプロピル；
    Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝ＣＯ−２−カルボキシエチル；
    Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝ＣＯ−アンモニウムメチル（クロリド）；
    Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝２−ヒドロキシ−２−オキシラニル−エチル；
    Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝３−ヒドロキシメチルオキシラニ−２−イルメチル；
    Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝３−（２−ヒドロキシ−２−オキシラニル）エトキシキシラン−２−イルメチル；
    Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝オキシラニルメチル；
    Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝２−ヒドロキシ−３−カルボキシメチルアミノプロピル；
    Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝２，３，４−トリヒドロキシブチル；
    Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝２−ヒドロキシ−３−エトキシプロピル；
    Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝２，３−ジヒドロキシプロピル；
    Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝エチル；
    Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝２−エトキシカルボニルエテニル；
    Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェネチル；
    Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝ＣＯ−２−カルボキシエチル；
    Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝ＣＯ−２−カルボキシエチル（Ｌ−アルギニンエステル）；
    Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝３−メトキシカルボニルプロピル；
    Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝２−カルボキシエテニル；
    Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝ガラクトピラノシルメチル；
    Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝３−（Ｎ−Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル；
    Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝２−エトキシカルボニルエテニル；
    Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝カルボキシメチルアミノカルボニルメチル；
    Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝１，３−ジカルボキシプロピルアミノカルボニルメチル；
    Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝２−ヒドロキシ−３−（１，３−ジエトキシカルボニル）プロピルアミノプロピル；
    Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝２，３−ジヒドロキシ−４−カルボキシメチルアミノブチル；
    Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝２−ヒドロキシ−３−（５−アミノ−５−カルボキシ）プロピルアミノプロピル；
    Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝４−エチルカルボニルオキシブチル；
    Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝４−ヒドロキシブチル；
    Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝グルコピラノシルメチル；
    Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝ＣＯ−３−テトラゾリルプロピル；
    Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝３−ヒドロキシプロペニル；
    Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝ＣＨ２ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ；
    Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯＯet）ＣＨ２ＣＨ２（ＣＯＯet）；
    Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝グルコピラノシルメチル；
    Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキサン；
    Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝ＣＯ−３−（２−ヒドロキシフェニルオキシホスホキシ）プロピル；
    Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝ＣＯ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル；
    Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝２−ヒドロキシ−３−アセトキシプロピル；
    Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝２−アセトキシ−３−ヒドロキシプロピル；かつ
    Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、およびＲｄ＝ｔ−ブチル；Ｚ＝ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキサンである；
    化合物または塩。
  4. 請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物または薬剤として許容されるその塩の有効量および薬剤として許容される担体を含む、ＶＣＡＭ−１の発現によりもたらされる疾患を治療するための薬剤組成物。
  5. 前記疾患が心臓血管性障害である、請求項４に記載の薬剤組成物。
  6. 前記心臓血管性障害がアテローム性動脈硬化、血管形成術後再狭窄、冠状動脈疾患、アンギナ、または小動脈疾患からなる群から選択される、請求項５に記載の薬剤組成物。
  7. 前記疾患が炎症性疾患である、請求項４に記載の薬剤組成物。
  8. 前記炎症性疾患がリュウマチ性関節炎、変形性関節炎、喘息、皮膚炎、多発性硬化症、および乾癬からなる群から選択される、請求項７に記載の薬剤組成物。
  9. 脂質低下剤、血小板凝集阻害剤、抗血栓剤、カルシウム遮断剤、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、およびβ遮断剤からなる群から選択される他の心臓血管剤と組み合わせて前記化合物を含む、請求項５に記載の薬剤組成物。
  10. 他の抗炎症剤と組み合わせて前記化合物を含む、請求項７に記載の薬剤組成物。
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TR (2) TR199902803T2 (ja)
WO (2) WO1998051662A2 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010531354A (ja) * 2007-06-26 2010-09-24 アストラゼネカ アクチボラグ カルボキシ基で一置換されたプロブコール誘導体の単離方法

Families Citing this family (132)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2289851C (en) * 1997-05-14 2009-03-10 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for the inhibition of the expression of vcam-1
US6852878B2 (en) * 1998-05-14 2005-02-08 Atherogenics, Inc. Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of VCAM-1
US6670398B2 (en) * 1997-05-14 2003-12-30 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating transplant rejection
CA2294247C (en) * 1997-07-01 2004-10-26 Atherogenics, Inc. Antioxidant enhancement of therapy for hyperproliferative conditions
CA2304505A1 (en) 1997-09-24 1999-04-01 Nova Molecular, Inc. Methods for increasing apoe levels for the treatment of neurodegenerative disease
US6887712B1 (en) 1998-11-09 2005-05-03 Atherogenics, Inc. Methods and compositions to lower plasma cholesterol levels
CO5170498A1 (es) * 1999-05-28 2002-06-27 Abbott Lab Biaril sulfonamidas son utiles como inhibidores de proliferacion celular
US7361684B2 (en) * 1999-06-28 2008-04-22 Massachusetts Institute Of Technology Screening of compounds for treatment of atherosclerosis and heart attack
US6403637B1 (en) 1999-08-09 2002-06-11 Univ Saint Louis Methods of modulating matrix metalloproteinase activity and uses thereof
EP1289944A2 (en) * 2000-03-21 2003-03-12 Atherogenics, Inc. Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of vcam-1
AU2001253401B2 (en) 2000-04-11 2006-12-07 Atherogenics, Inc Compounds and methods to increase plasma hdl cholesterol levels and improve hdl functionality
US6323359B1 (en) * 2000-05-02 2001-11-27 Salsbury Chemicals, Inc. Process for preparing probucol derivatives
US6670355B2 (en) 2000-06-16 2003-12-30 Wyeth Method of treating cardiovascular disease
EP1330448A2 (en) * 2000-06-20 2003-07-30 Atherogenics, Inc. 1,3-bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and their use to treat vcam-1 mediated disorders
AUPQ872800A0 (en) * 2000-07-12 2000-08-03 Heart Research Institute, The Compositions and methods for treating cardiovascular disorders
BR0115474A (pt) 2000-11-17 2006-01-31 Idenix Cayman Ltd Composição e método para inibição da transmissão de hiv que usam 6-benzil-4-oxopirimidinas substituìdas aplicada por via tópica
US6982251B2 (en) * 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
EP1911462A3 (en) 2001-01-26 2011-11-30 Schering Corporation Compositions comprising a sterol absorption inhibitor
US20030064967A1 (en) * 2001-04-11 2003-04-03 Jayraz Luchoomun Methods to increase plasma HDL cholesterol levels and improve HDL functionality with probucol monoesters
EP1446113A4 (en) * 2001-10-25 2006-12-06 Atherogenics Inc COMPOUNDS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF TRANSPLANT DISCHARGE
WO2003039352A2 (en) * 2001-11-09 2003-05-15 Atherogenics, Inc. Methods of reversing and preventing cardiovascular pathologies
RU2004121898A (ru) 2001-12-19 2006-01-20 Атеродженикс, Инк. (Us) Производные халкона и их применение для лечения заболеваний
US6939554B2 (en) * 2002-02-05 2005-09-06 Michigan Biotechnology Institute Antimicrobial polymer
ITMI20020597A1 (it) * 2002-03-22 2003-09-22 Nicox Sa Derivati del probucolo
US7208467B2 (en) 2002-06-07 2007-04-24 Monty Krieger Lipid-altering compositions for the treatment of infertility
US6960683B2 (en) * 2002-07-12 2005-11-01 Atherogenics, Inc. Salt forms of poorly soluble probucol esters and ethers
US20050163821A1 (en) * 2002-08-02 2005-07-28 Hsing-Wen Sung Drug-eluting Biodegradable Stent and Delivery Means
AU2003266165A1 (en) * 2002-09-13 2004-04-30 Hossein Dovlatabadi Methods and compositons for the use of d-malic acid to decrease serum triglyceride, cholesterol, and lipoprotein levels
AU2003288925A1 (en) * 2002-10-08 2004-05-04 Massachusetts Institute Of Technology Compounds for modulation of cholesterol transport
AU2002953533A0 (en) * 2002-12-24 2003-01-16 Arthron Limited Fc receptor modulating compounds and compositions
MXPA05007548A (es) * 2003-01-13 2005-10-20 Atherogenics Inc Procedimiento para preparar esteres y eteres de probucol y derivados del mismo.
GB0302094D0 (en) 2003-01-29 2003-02-26 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
ES2318274T3 (es) 2003-03-07 2009-05-01 Schering Corporation Compuestos de azetidinona sustituida, formulaciones y uso de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia.
EP1601668B1 (en) 2003-03-07 2008-08-27 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia
EP1603553B9 (en) * 2003-03-17 2012-06-20 Japan Tobacco Inc. Pharmaceutical compositions of cetp inhibitors
US7173129B2 (en) 2003-06-06 2007-02-06 Athero Genics, Inc. Sulfonamide-substituted chalcone derivatives and their use to treat diseases
WO2005025492A2 (en) * 2003-07-07 2005-03-24 Emory University Novel compositions, pharmaceutical compositions, and methods for the treatment and prevention of heart disease
US20050026879A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a tyrosine kinase inhibitor, delta opioid receptor antagonist, neurokinin receptor antagonist, or VCAM inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050074443A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Treadwell Benjamin V. Methods of attenuating autoimmune disease and compositions useful therefor
GB0324269D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
EP1677804A1 (en) * 2003-10-17 2006-07-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Silyl phenols for promoting vascular health
EP1918000A2 (en) 2003-11-05 2008-05-07 Schering Corporation Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions
JP5196787B2 (ja) * 2003-11-14 2013-05-15 テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション 増殖性疾患を治療するためのα，β−不飽和スルホキシド
EP1689707A1 (en) * 2003-11-25 2006-08-16 Novo Nordisk A/S Novel compounds for the treatment of obesity
US20060025481A1 (en) * 2004-02-09 2006-02-02 Strange Matthew L Process for preparation of probucol derivatives and polymorphic forms thereof
US7294736B2 (en) * 2004-04-09 2007-11-13 Cambrex Charles City, Inc. Process for preparation of probucol derivatives
WO2005112914A2 (en) * 2004-04-20 2005-12-01 Atherogenics, Inc. Phenolic antioxidants for the treatment of disorders including arthritis, asthma and coronary artery disease
US20070260087A1 (en) * 2004-04-20 2007-11-08 Atherogenics, Inc. Process of Preparing Esters and Ethers of Probucol and Derivatives Thereof
US20050282883A1 (en) * 2004-04-29 2005-12-22 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US7199126B2 (en) * 2004-04-29 2007-04-03 Pharmix Corporation Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US7183285B2 (en) * 2004-04-29 2007-02-27 Pharmix Corp. Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US20050272770A1 (en) * 2004-04-29 2005-12-08 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
WO2006004903A2 (en) * 2004-06-28 2006-01-12 Atherogenics, Inc. 1,2-bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and pharmaceutical compositions thereof
WO2006007508A2 (en) * 2004-07-01 2006-01-19 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating diabetic vascular diseases
CA2581596A1 (en) * 2004-09-29 2006-04-13 Schering Corporation Combinations of substituted azetidonones and cb1 antagonists
US20060111436A1 (en) * 2004-11-23 2006-05-25 John Griffin Compositions and treatments for modulating kinase and/or HMG-CoA reductase
CN102633730A (zh) 2004-12-03 2012-08-15 先灵公司 作为cb1拮抗剂的取代哌嗪
WO2006063408A1 (en) * 2004-12-17 2006-06-22 Stocker Ronald O Compositions and methods for treating cardiovascular disorders
US7345191B2 (en) * 2005-02-26 2008-03-18 Cambrex Charles City, Inc. Process for preparation of probucol derivatives
AU2006240083A1 (en) * 2005-04-21 2006-11-02 Atherogenics, Inc. Process for the separation of probucol derivatives
US20070015779A1 (en) * 2005-04-29 2007-01-18 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or hmg-coa reductase
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
US7767710B2 (en) * 2005-05-25 2010-08-03 Calosyn Pharma, Inc. Method for treating osteoarthritis
US20060269579A1 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Musculoskeletal Research Llc Compositions for treating osteoarthritis
MX2008009354A (es) 2006-01-18 2008-09-30 Schering Corp Moduladores de receptores cannabinoides.
WO2007142581A1 (en) * 2006-06-07 2007-12-13 Astrazeneca Ab Combination product for the treatment or prevention of dyslipidaemia
CA2682258A1 (en) 2007-03-26 2008-10-02 Salutria Pharmaceuticals Llc Methods and compositions of derivatives of probucol for the treatment of diabetes
US20080280985A1 (en) * 2007-03-27 2008-11-13 Scott Robert A D Methods and Compositions Using Certain Phenolic Derivatives for the Treatment of Diabetes
US20100197564A1 (en) * 2007-04-19 2010-08-05 Schering Corporation Diaryl morpholines as cb1 modulators
US7897776B2 (en) 2007-04-23 2011-03-01 Salutria Pharmaceuticals Llc Sulfonamide containing compounds for treatment of inflammatory disorders
CA2694264A1 (en) * 2007-06-28 2009-01-08 Intervet International B.V. Substituted piperazines as cb1 antagonists
JP2010531361A (ja) * 2007-06-28 2010-09-24 インターベット インターナショナル ベー． フェー． Ｃｂ１アタゴニストとしての置換ピペラジン
US20090163440A1 (en) * 2007-09-26 2009-06-25 Waddell David D Ion-Channel Regulator Compositions and Methods of Using Same
US7967795B1 (en) 2010-01-19 2011-06-28 Lamodel Ltd. Cartridge interface assembly with driving plunger
US9173997B2 (en) 2007-10-02 2015-11-03 Medimop Medical Projects Ltd. External drug pump
US10420880B2 (en) 2007-10-02 2019-09-24 West Pharma. Services IL, Ltd. Key for securing components of a drug delivery system during assembly and/or transport and methods of using same
US9656019B2 (en) 2007-10-02 2017-05-23 Medimop Medical Projects Ltd. Apparatuses for securing components of a drug delivery system during transport and methods of using same
US9345836B2 (en) 2007-10-02 2016-05-24 Medimop Medical Projects Ltd. Disengagement resistant telescoping assembly and unidirectional method of assembly for such
CN101910151A (zh) 2007-10-22 2010-12-08 先灵公司 双环杂环衍生物及其作为gpr119活性调节剂的用途
CN103251631A (zh) * 2008-05-13 2013-08-21 根梅迪卡治疗公司 用于治疗代谢性病症的水杨酸盐(酯)缀合物
WO2009143049A1 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and use thereof as gpr119 modulators
JP2011528365A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シェーリング コーポレイション Ｇｐｒ１１９モジュレーターとしての二環式ヘテロ環誘導体およびそれらの使用方法
US9393369B2 (en) 2008-09-15 2016-07-19 Medimop Medical Projects Ltd. Stabilized pen injector
US20100145305A1 (en) * 2008-11-10 2010-06-10 Ruth Alon Low volume accurate injector
US20110245209A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
WO2010075069A1 (en) 2008-12-16 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives as nicotinic acid receptor agonists
WO2010075273A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
EP2382204B1 (en) 2008-12-23 2018-07-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrimidine derivatives as gpcr modulators for use in the treatment of obesity and diabetes
JP2012513470A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 シェーリング コーポレイション 二環式複素環誘導体及びその使用方法
US8152779B2 (en) * 2008-12-30 2012-04-10 Medimop Medical Projects Ltd. Needle assembly for drug pump
US20100239552A1 (en) * 2009-03-16 2010-09-23 Genmedica Therapeutics Sl Combination Therapies for Treating Metabolic Disorders
EP2408443A1 (en) * 2009-03-16 2012-01-25 Genmedica Therapeutics SL Anti-inflammatory and antioxidant conjugates useful for treating metabolic disorders
NZ755378A (en) 2009-03-18 2022-07-29 Resverlogix Corp Novel quinazolinones and related compounds for use as anti-inflammatory agents
US8580807B2 (en) 2009-04-03 2013-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic piperidine and piperazine derivatives as GPCR modulators for the treatment of obesity, diabetes and other metabolic disorders
AR076024A1 (es) 2009-04-03 2011-05-11 Schering Corp Derivados de heterociclos biciclicos puenteados y metodos de uso de los mismos
LT2437606T (lt) 2009-05-18 2016-10-10 Telomerase Activation Sciences, Inc. Kompozicijos ir būdai skirti didinti telomerazės aktyvumą
US10071196B2 (en) 2012-05-15 2018-09-11 West Pharma. Services IL, Ltd. Method for selectively powering a battery-operated drug-delivery device and device therefor
US10071198B2 (en) 2012-11-02 2018-09-11 West Pharma. Servicees IL, Ltd. Adhesive structure for medical device
US8157769B2 (en) * 2009-09-15 2012-04-17 Medimop Medical Projects Ltd. Cartridge insertion assembly for drug delivery system
US9409918B2 (en) 2009-10-29 2016-08-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Bridged bicyclic piperidine derivatives and methods of use thereof
US8912206B2 (en) 2009-11-23 2014-12-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrimidine ether derivatives and methods of use thereof
US20120232073A1 (en) 2009-11-23 2012-09-13 Santhosh Francis Neelamkavil Fused bicyclic pyrimidine derivatives and methods of use thereof
EP2503887B1 (en) 2009-11-24 2016-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted biaryl derivatives and methods of use thereof
US8348898B2 (en) 2010-01-19 2013-01-08 Medimop Medical Projects Ltd. Automatic needle for drug pump
WO2011141907A1 (en) 2010-05-10 2011-11-17 Medimop Medical Projects Ltd. Low volume accurate injector
WO2012027331A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US8466197B2 (en) 2010-12-14 2013-06-18 Genmedica Therapeutics Sl Thiocarbonates as anti-inflammatory and antioxidant compounds useful for treating metabolic disorders
USD702834S1 (en) 2011-03-22 2014-04-15 Medimop Medical Projects Ltd. Cartridge for use in injection device
US9072827B2 (en) 2012-03-26 2015-07-07 Medimop Medical Projects Ltd. Fail safe point protector for needle safety flap
US9421323B2 (en) 2013-01-03 2016-08-23 Medimop Medical Projects Ltd. Door and doorstop for portable one use drug delivery apparatus
EP4169533A1 (en) 2013-02-28 2023-04-26 President and Fellows of Harvard College Methods and compositions for mobilizing stem cells
US9011164B2 (en) 2013-04-30 2015-04-21 Medimop Medical Projects Ltd. Clip contact for easy installation of printed circuit board PCB
US10293120B2 (en) 2015-04-10 2019-05-21 West Pharma. Services IL, Ltd. Redundant injection device status indication
US10149943B2 (en) 2015-05-29 2018-12-11 West Pharma. Services IL, Ltd. Linear rotation stabilizer for a telescoping syringe stopper driverdriving assembly
CN113181477B (zh) 2015-06-04 2023-07-14 麦迪麦珀医疗工程有限公司 用于药物释放装置的筒插入
US10086145B2 (en) 2015-09-22 2018-10-02 West Pharma Services Il, Ltd. Rotation resistant friction adapter for plunger driver of drug delivery device
US10576207B2 (en) 2015-10-09 2020-03-03 West Pharma. Services IL, Ltd. Angled syringe patch injector
US9987432B2 (en) 2015-09-22 2018-06-05 West Pharma. Services IL, Ltd. Rotation resistant friction adapter for plunger driver of drug delivery device
CN112972833B (zh) 2015-10-09 2024-01-09 西医药服务以色列分公司 注射器针帽脱离器
US11311674B2 (en) 2016-01-21 2022-04-26 West Pharma. Services IL, Ltd. Medicament delivery device comprising a visual indicator
WO2017127215A1 (en) 2016-01-21 2017-07-27 Medimop Medical Projects Ltd. Needle insertion and retraction mechanism
CN109219456B (zh) 2016-01-21 2020-05-15 西医药服务以色列有限公司 自动注射器中的力牵制
WO2017161076A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Medimop Medical Projects Ltd. Staged telescopic screw assembly having different visual indicators
US10376647B2 (en) 2016-03-18 2019-08-13 West Pharma. Services IL, Ltd. Anti-rotation mechanism for telescopic screw assembly
JP6957525B2 (ja) 2016-06-02 2021-11-02 ウェスト ファーマ サービシーズ イスラエル リミテッド ３つの位置による針の退避
US9650332B1 (en) * 2016-06-16 2017-05-16 Yong Xu Prodrug of probucol and method for preparing the same
CN113577438B (zh) 2016-08-01 2023-05-23 西医药服务以色列有限公司 部分门关闭防止弹簧
US11338090B2 (en) 2016-08-01 2022-05-24 West Pharma. Services IL, Ltd. Anti-rotation cartridge pin
CN106905208B (zh) * 2017-02-27 2018-09-07 江西瑞雅药业有限公司 普罗布考前药及其制备方法和药物组合物
WO2018222521A1 (en) 2017-05-30 2018-12-06 West Pharma. Services IL, Ltd. Modular drive train for wearable injector
CN111683703B (zh) 2017-12-22 2022-11-18 西氏医药包装(以色列)有限公司 适用于不同尺寸的药筒的注射器
CN108299263B (zh) 2018-01-30 2020-12-01 北京德默高科医药技术有限公司 一种普罗布考衍生物及其制备方法与应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07506373A (ja) * 1992-04-30 1995-07-13 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア プロブコールの可溶性類似体
JPH08506798A (ja) * 1992-10-30 1996-07-23 エモリー ユニバーシティー 粥状硬化症その他の心・血管疾患及び炎症性疾患の治療のためのジチオカルバメート
JP2001509782A (ja) * 1996-04-30 2001-07-24 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド 抗アテローム性動脈硬化剤としてのアルキル―４―シリル―フェノールおよびそのエステル
JP2001524986A (ja) * 1997-05-14 2001-12-04 アセロジエニクス・インコーポレイテツド 心血管性疾患および炎症性疾患を治療するためのプロブコールモノエステル類

Family Cites Families (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3179701A (en) * 1962-05-14 1965-04-20 Shell Oil Co (3, 5-dialkyl-4-hydroxyphenyl) (3, 5-dialkyl-4-hydroxybenzyl) sulfides
US4115590A (en) * 1964-02-26 1978-09-19 Ethyl Corporation Binuclear phenols for reducing plasma lipid levels
GB1136539A (en) * 1966-12-13 1968-12-11 Uniroyal Inc Phenolic sulphides
GB1199871A (en) * 1967-05-11 1970-07-22 Consolidation Coal Co Improvements in or relating to Sulfur-Containing Bisphenols
US3485843A (en) * 1967-05-11 1969-12-23 Dow Chemical Co Piperazine adducts of ketone mercaptoles
GB1148550A (en) * 1967-12-02 1969-04-16 Uniroyal Inc Substituted benzylphenyl sulfides and their use as antioxidants
US3479407A (en) * 1968-11-06 1969-11-18 Consolidation Coal Co Sulfurization of 2,6-di-tert-butylphenol
US3576883A (en) * 1969-06-30 1971-04-27 Consolidation Coal Co Alkylidenedithiobisphenols
DE2104524C3 (de) 1970-09-16 1980-08-07 Veb Kombinat Umformtechnik Herbert Warnke Erfurt, Ddr 5000 Erfurt Hydraulische Überlastsicherung
FR2130975A5 (en) * 1971-03-29 1972-11-10 Aries Robert Bis(4-(phenoxyalkanoyloxy)-phenylthio)alkanes - hypolipemics hypocholesterolemics
FR2133024A5 (en) * 1971-04-06 1972-11-24 Aries Robert Bis-(4-nicotinoyloxyphenylthio) propanes - with hypocholesterolaemic and hypolipaemic activity
FR2134810A5 (en) * 1971-04-21 1972-12-08 Aries Robert Bis-(3-alkyl-5-t-alkyl-4-(thiazole-5-carboxy)phenylthio) alcanes - - with hypocholesterolaemic and hypolipaemic activity
FR2140769A5 (en) * 1971-06-07 1973-01-19 Aries Robert Benzofuryloxy alkanoic derivs of probucol - hypocholesterolemic and hypolipemic agents
FR2140771A5 (en) * 1971-06-07 1973-01-19 Aries Robert Tetralinyl phenoxy alkanoic esters - of bis hydroxyphenylthio alkanes, hypolipemics etc
FR2168137A1 (en) * 1972-01-17 1973-08-31 Dynachim Sarl Bis 4-hydroxyphenylthioalkane esters - with hypocholesterolaemic and hypolipaemic activities
JPS4975552A (ja) * 1972-11-20 1974-07-20
US3952064A (en) * 1973-03-12 1976-04-20 Crown Zellerbach Corporation Process for producing mercaptophenols
US4029812A (en) * 1976-02-18 1977-06-14 The Dow Chemical Company Novel hypolipidemic 2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)thio carboxamides
JPS52125170A (en) * 1976-04-12 1977-10-20 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridine derivatives
US4968514A (en) * 1984-12-11 1990-11-06 Forbes Polytech, Inc. Beer bottle with fully reacted thermoplastic polyurethane crown capliner
DE3674014D1 (de) * 1985-02-04 1990-10-18 Searle & Co Disubstituierte 4-hydroxyphenylthio-anilide.
US4679520A (en) 1985-06-10 1987-07-14 Harken Olaf T Mainsail reefing and furling device and method
DE3530256A1 (de) 1985-08-23 1987-02-26 Merrell Dow Pharma Verwendung von probucol bei der behandlung von herzarrhythmie
US4755524A (en) * 1986-01-31 1988-07-05 G. D. Searle & Co. Novel phenolic thioethers as inhibitors of 5-lipoxygenase
DE3625279A1 (de) 1986-07-25 1988-02-04 Merrell Dow Pharma Verwendung von probucol zur vorbeugung und behandlung von erkrankungen des herzens
US4975467A (en) 1987-03-17 1990-12-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method of inhibiting interleukin-1 release and alleviating interleukin-1 mediated conditions
DE3869202D1 (de) * 1987-03-17 1992-04-23 Merrell Dow Pharma Alkylidendithiobis (substituierte) phenolen zur hemmung der freisetzung von interleukin-1 und zur linderung von interleukin-1 vermittelten krankheiten.
US4752616A (en) * 1987-06-29 1988-06-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, compositions containing same and method of use
US4968710A (en) 1987-11-13 1990-11-06 Riker Laboratories, Inc. Substituted di-t-butylphenols and anti-allergic use thereof
US5066822A (en) 1987-11-13 1991-11-19 Riker Laboratories, Inc Di-t-butylphenols substituted by an alkoxy or benzyloxy group or a benzylthio group
NZ226621A (en) * 1987-11-13 1991-12-23 Riker Laboratories Inc Di-tert butyl phenols substituted by alkoxy, benzyloxy, or benzylthio groups; pharmaceutical compositions containing them
CH675422A5 (ja) 1988-03-31 1990-09-28 Symphar Sa
JP2754039B2 (ja) * 1988-06-24 1998-05-20 塩野義製薬株式会社 ジ―ｔｅｒｔ―ブチルヒドロキシフェニルチオ誘導体
JP2627003B2 (ja) * 1989-01-25 1997-07-02 塩野義製薬株式会社 ジーｔｅｒｔ―ブチルヒドロキシフェニルチオ誘導体
US5527945A (en) 1989-02-10 1996-06-18 Basf Aktiengesellschaft Diphenylheteroalkyl derivatives, the preparation thereof and drugs and cosmetics prepared therefrom
JP3065636B2 (ja) * 1989-06-29 2000-07-17 塩野義製薬株式会社 ［ジ―ｔｅｒｔ―ブチル（ヒドロキシ）フェニルチオ］置換ヒドロキサム酸誘導体
CA2017956A1 (en) * 1989-07-06 1991-01-06 Werner Bollag Use of retinoids
DE3929913A1 (de) 1989-09-08 1991-04-04 Hoechst Ag 4-hydroxytetrahydropyran-2-one sowie die entsprechenden dihydroxycarbonsaeurederivate, salze und ester, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate sowie vorprodukte
US5115250A (en) * 1990-01-12 1992-05-19 Hewlett-Packard Company Wiper for ink-jet printhead
US5112870A (en) 1990-05-09 1992-05-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Bis(alkyl-substituted-4-hydroxyphenylthio)alkane analogs as inhibitors of cataractogenesis
US5061734A (en) 1990-05-09 1991-10-29 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Bis(alkyl-substituted-4-hydroxyphenylthio)alkane analogs as inhibitors of cataractogenesis
US5298497A (en) * 1990-05-15 1994-03-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing onset of hypertension employing a cholesterol lowering drug
US5155250A (en) * 1990-07-05 1992-10-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenols as antiatheroscerotic agents
US5085777A (en) * 1990-08-31 1992-02-04 E. I. Du Pont De Nemours And Company Reverse osmosis membranes of polyamideurethane
FR2666583B1 (fr) * 1990-09-06 1994-09-09 Adir Nouveaux derives du spiro [4.5] decane, leur procede de preparation et leurs compositions pharmaceutiques les renfermant.
RU2024509C1 (ru) * 1991-05-07 1994-12-15 Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ Производные 9-аминоакридина или их соли с органическими или неорганическими кислотами, проявляющие психотропную, антиамнестическую и липидрегулирующую активность
GB9115951D0 (en) 1991-07-24 1991-09-11 Pfizer Ltd Indoles
SG44837A1 (en) 1992-02-05 1997-12-19 Boehringer Ingelheim Int New amidine derivatives the preparation and use thereof as pharmaceutical compositions with ltb4-antagonistic activity
US5310949A (en) 1992-09-02 1994-05-10 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds
GB9220571D0 (en) 1992-09-30 1992-11-11 Ici Plc Quinazoline derivatives
US5783596A (en) * 1992-10-30 1998-07-21 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
US5807884A (en) * 1992-10-30 1998-09-15 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
US5662934A (en) * 1993-01-05 1997-09-02 Najarian; Thomas Compositions and methods for lowering cholesterol while maintaining antioxidant levels
US5585235A (en) 1993-04-13 1996-12-17 Diagnescent Technologies, Inc. Fluorescent assay and method that corrects for spectral interference
FR2704224B1 (fr) * 1993-04-20 1995-08-25 Adir Nouveaux acides et esters phénoxy isobutyriques substitués.
JPH06312978A (ja) * 1993-04-30 1994-11-08 Japan Tobacco Inc ホスホリパーゼａ２阻害活性を有する新規フタルイミド誘導体
US5411741A (en) 1993-07-29 1995-05-02 Zaias; Nardo Method and composition for skin depigmentation
GB9320113D0 (en) 1993-09-29 1993-11-17 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
JPH09511222A (ja) * 1993-12-10 1997-11-11 メレルファーマスーティカルズ インコーポレイテッド ２．６−ジアルキル−４−シリルフェノール類による血清コレステロール水準の低下法
US5426196A (en) 1993-12-22 1995-06-20 Glaxo Inc. Synthesis of diaryl methanes
JPH07328425A (ja) * 1994-06-03 1995-12-19 Toshiba Corp プラズマ化学反応装置
CA2153553A1 (en) 1994-07-13 1996-01-14 Hidekazu Suzuki Stable lipid emulsion
US5635514A (en) * 1994-10-25 1997-06-03 G. D. Searle & Company Heteroaralkyl and heteroarylthioalkyl thiophenolic compounds as 5-lipoxgenase inhibitors
US5792787A (en) * 1995-06-07 1998-08-11 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
JPH0959258A (ja) * 1995-08-11 1997-03-04 Ono Pharmaceut Co Ltd グアニジル誘導体
FR2738817B1 (fr) * 1995-09-14 1997-10-17 Adir Nouveaux acides et esters 2,2-dimethyl-omega-phenoxy alcanoiques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1997015546A1 (fr) * 1995-10-26 1997-05-01 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Derives d'acide carboxylique et compositions pharmaceutiques
NZ326354A (en) 1996-01-15 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 3-(substituted-1-piperazinyl)-6-(substituted-1,2,4-thiadiazol-5 -yl)-pyridazine derivatives and medicaments
BR9711805A (pt) 1996-06-20 2002-01-15 Regents The Univesity Of Texas Compostos e métodos para providenciar preparações farmacologicamente ativas e uso dos mesmos
KR100698995B1 (ko) * 1996-11-20 2007-03-26 아벤티스 파마슈티칼스 인크. 항산화제로서 유용한 치환 페놀 및 티오페놀
WO1998030255A2 (en) 1997-01-09 1998-07-16 Localmed, Inc. Localized intravascular delivery of antioxidant substances for inhibition of restenosis in recanalized blood vessels
GB9705502D0 (en) 1997-03-17 1997-05-07 Univ Wales Swansea The Chlorination or aromatic compounds and catalysts therefor
WO1998042327A2 (en) 1997-03-24 1998-10-01 Cote Gilles Vascular remodeling agent
US6852878B2 (en) * 1998-05-14 2005-02-08 Atherogenics, Inc. Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of VCAM-1
US6670398B2 (en) 1997-05-14 2003-12-30 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating transplant rejection
CA2294247C (en) * 1997-07-01 2004-10-26 Atherogenics, Inc. Antioxidant enhancement of therapy for hyperproliferative conditions
CA2304505A1 (en) 1997-09-24 1999-04-01 Nova Molecular, Inc. Methods for increasing apoe levels for the treatment of neurodegenerative disease
AU1387399A (en) 1997-11-10 1999-05-31 Vyrex Corporation Probucol esters and uses thereof
FR2785284B1 (fr) 1998-11-02 2000-12-01 Galderma Res & Dev Analogues de la vitamine d
DE19850532A1 (de) 1998-11-03 2000-05-04 Nematel Dr Rudolf Eidenschink Bisphenylthio-Verbindungen
CN1332849A (zh) * 1998-11-09 2002-01-23 埃瑟若詹尼克斯公司 降低血浆胆固醇水平的方法和组合物
WO2000031053A1 (en) 1998-11-23 2000-06-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Il-5 inhibiting 6-azauracil derivatives
KR100968164B1 (ko) 1999-03-10 2010-07-06 더 리전츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 지방 유래 간세포 및 격자
ATE329596T1 (de) 1999-03-30 2006-07-15 Novartis Pharma Gmbh Phthalazinderivate zur behandlung von entzündlicher erkrankungen
EP1282445A2 (en) 2000-03-21 2003-02-12 Atherogenics, Inc. N-substituted dithiocarbamates for the treatment of biological disorders
EP1289944A2 (en) * 2000-03-21 2003-03-12 Atherogenics, Inc. Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of vcam-1
US6323359B1 (en) 2000-05-02 2001-11-27 Salsbury Chemicals, Inc. Process for preparing probucol derivatives
US20030064967A1 (en) 2001-04-11 2003-04-03 Jayraz Luchoomun Methods to increase plasma HDL cholesterol levels and improve HDL functionality with probucol monoesters
CN1209392C (zh) 2001-05-14 2005-07-06 阿姆诺洼化学有限公司 由含侧氟碳基的环状单体得到的聚合物表面活性剂
US7187870B2 (en) * 2003-10-15 2007-03-06 Oewaves, Inc. Tunable balanced opto-electronic filters and applications in opto-electronic oscillators

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07506373A (ja) * 1992-04-30 1995-07-13 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア プロブコールの可溶性類似体
JPH08506798A (ja) * 1992-10-30 1996-07-23 エモリー ユニバーシティー 粥状硬化症その他の心・血管疾患及び炎症性疾患の治療のためのジチオカルバメート
JP2001509782A (ja) * 1996-04-30 2001-07-24 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド 抗アテローム性動脈硬化剤としてのアルキル―４―シリル―フェノールおよびそのエステル
JP2001524986A (ja) * 1997-05-14 2001-12-04 アセロジエニクス・インコーポレイテツド 心血管性疾患および炎症性疾患を治療するためのプロブコールモノエステル類
JP2006232848A (ja) * 1997-05-14 2006-09-07 Atherogenics Inc 心血管性疾患および炎症性疾患を治療するためのプロブコールモノエステル類

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010531354A (ja) * 2007-06-26 2010-09-24 アストラゼネカ アクチボラグ カルボキシ基で一置換されたプロブコール誘導体の単離方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO1998051662A2 (en) 1998-11-19
ID23877A (id) 2000-05-25
KR100919883B1 (ko) 2009-09-30
CA2289851C (en) 2009-03-10
DE69831566T2 (de) 2006-06-14
JP2001524986A (ja) 2001-12-04
CZ9904023A3 (cs) 2001-07-11
KR20070008725A (ko) 2007-01-17
WO1998051289A2 (en) 1998-11-19
IL175130A (en) 2009-02-11
HK1025947A1 (en) 2000-12-01
BR9809793A (pt) 2000-06-27
CN1977837A (zh) 2007-06-13
EP0994853B1 (en) 2005-04-27
AU7571198A (en) 1998-12-08
NO327603B1 (no) 2009-08-31
EP0981343A2 (en) 2000-03-01
ATE356113T1 (de) 2007-03-15
CN1200704C (zh) 2005-05-11
NO995544D0 (no) 1999-11-12
JP3930056B2 (ja) 2007-06-13
SK285695B6 (sk) 2007-06-07
CN1263462A (zh) 2000-08-16
WO1998051662A3 (en) 2000-03-02
CN1263522A (zh) 2000-08-16
NZ501069A (en) 2000-07-28
ES2241139T3 (es) 2005-10-16
US6617352B2 (en) 2003-09-09
EA009987B1 (ru) 2008-04-28
DK0981343T3 (da) 2006-01-30
CN1275596C (zh) 2006-09-20
KR20070007207A (ko) 2007-01-12
ES2248901T3 (es) 2006-03-16
KR20010012504A (ko) 2001-02-15
IL164568A0 (en) 2005-12-18
IL178072A0 (en) 2006-12-31
HUP0004230A3 (en) 2001-12-28
NO995544L (no) 2000-01-10
CN1977837B (zh) 2010-12-08
NO995543L (no) 2000-01-10
KR100953990B1 (ko) 2010-04-21
EA199901026A1 (ru) 2000-08-28
DE69837295T2 (de) 2007-11-15
NO20032254D0 (no) 2003-05-19
CA2289851A1 (en) 1998-11-19
IL164568A (en) 2010-05-31
CA2292388C (en) 2004-07-20
CY1107645T1 (el) 2013-04-18
SK286766B6 (sk) 2009-05-07
EP0981343B1 (en) 2005-09-14
EA199901027A1 (ru) 2000-06-26
SK153299A3 (en) 2000-05-16
DK1464639T3 (da) 2007-07-09
IL178072A (en) 2010-12-30
BR9809819A (pt) 2001-09-18
SK286392B6 (sk) 2008-09-05
US6548699B1 (en) 2003-04-15
SK153199A3 (en) 2000-05-16
NO316221B1 (no) 2003-12-29
ATE294158T1 (de) 2005-05-15
AU747801B2 (en) 2002-05-23
US20020188118A1 (en) 2002-12-12
US20020177717A1 (en) 2002-11-28
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