JP2011528365A - Ｇｐｒ１１９モジュレーターとしての二環式ヘテロ環誘導体およびそれらの使用方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の二環式ヘテロ環誘導体、二環式ヘテロ環誘導体を含む組成物、および患者における肥満症、糖尿病、代謝症候群、心血管疾患、またはＧＰＲ１１９などのＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）の活性関連障害を治療または予防するために該二環式ヘテロ環誘導体を使用する方法に関する。本発明によって、患者の病状を治療または予防するための方法であって、該患者に有効量の１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体を投与する段階を含む方法も提供される。

Description

発明の分野
本発明は、二環式ヘテロ環誘導体、二環式ヘテロ環誘導体を含む組成物、および患者における肥満症、糖尿病、糖尿病合併症、代謝異常、心血管疾患またはＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）の活性関連障害を治療または予防するために二環式ヘテロ環誘導体を使用する方法に関する。

発明の背景
多数の受容体クラスがヒトに存在するが、これまで最も豊富で、理論的に関連するものは、Ｇ−タンパク質共役型受容体クラスで代表される。ヒトゲノム内には約１００，０００個の遺伝子があると推定され、これらの中で、約２％すなわち２，０００個の遺伝子が、ＧＰＣＲをコードすると推定されている。内在性リガンドが同定された、ＧＰＣＲを含む受容体は、「公知」受容体と呼ばれるが、内在性リガンドが同定されていない受容体は、「オーファン」受容体と呼ばれる。医薬品が１００個の公知ＧＰＣＲの約２０個から開発されてきたことからも明らかなように、ＧＰＣＲは医薬品の開発の重要な領域を代表する。この特徴は、特にＧＰＣＲの場合に、単なる意味論ではない。したがって、オーファンＧＰＣＲは、製薬産業にとって、１９世紀後半のカリフォルニアにおける金、すなわち、成長、拡大、増進および発展を推進する機会である。

ＧＰＣＲは共通の構造モチーフを共有する。これらの受容体全ては、７つのアルファヘリックスを形成する２２から２４個の疎水性アミノ酸の７つの配列であり、これらのそれぞれは、膜の上に及ぶ（それぞれの範囲は、数字、すなわち、膜貫通型−１（ＴＭ−１）、膜貫通型−２（ＴＭ−２）などによって識別される）。膜貫通型ヘリックスは、細胞膜の外側、すなわち、「細胞外」側で膜貫通型−２と膜貫通型−３、膜貫通型−４と膜貫通型−５、および膜貫通型−６と膜貫通型−７の間のアミノ酸のストランドにより連結されている［これらは、「細胞外」領域１、２および３（ＥＣ−１、ＥＣ−２およびＥＣ−３）とそれぞれ呼ばれる］。膜貫通型ヘリックスは、細胞膜の内部、すなわち「細胞内」側で膜貫通型−１と膜貫通型−２、膜貫通型−３と膜貫通型−４、および膜貫通型−５と膜貫通型−６の間のアミノ酸のストランドによっても連結されてもいる［これらは、「細胞内」領域１、２および３（ＩＣ−１、ＩＣ−２およびＩＣ−３）とそれぞれ呼ばれる］。受容体の「カルボキシ」（「Ｃ」）末端は、細胞内の細胞内空間にあり、受容体の「アミノ」（「Ｎ」）末端は、細胞の外の細胞外空間にある。

一般に、内在性リガンドが受容体と結合する場合（受容体の「活性化」としばしば呼ばれる）、細胞内領域と細胞内「Ｇタンパク質」との間の結合を可能とさせる細胞内領域の立体構造の変化がある。ＧＰＣＲはＧタンパク質に関して「無差別」であること、すなわち、ＧＰＣＲは、２個以上のＧタンパク質と相互作用し得ることが報告されている。非特許文献１を参照されたい。他のＧタンパク質が存在するが、現在、Ｇｑ、Ｇｓ、Ｇｉ、およびＧｏが同定されたＧタンパク質である。Ｇタンパク質と結合する内在性リガンド−活性化ＧＰＣＲは、シグナル伝達系プロセス（「情報伝達」と呼ばれる）を開始する。通常条件下で、情報伝達は最終的に、細胞活性化または細胞阻害をもたらす。ＩＣ−３ループならびにその受容体のカルボキシ末端は、Ｇタンパク質と相互作用すると考えられる。

生理学的条件下で、ＧＰＣＲは、細胞膜において２つの異なる立体構造：「不活性」状態および「活性」状態間の平衡状態にある。不活性状態の受容体は、生物学的反応を生じる細胞内情報伝達経路と連結することができない。受容体の立体構造を活性状態に変えると、伝達経路（Ｇ−タンパク質を介して）への連結が可能となり、生物学的反応を生じる。受容体は、内在性リガンドまたは薬剤などの化合物によって活性状態で安定化させることができる。

Ｇタンパク質共役型受容体の調節は、種々の代謝異常を制御するためによく研究されている。例えば、ＧｅｎＢａｎｋ（例えば、アクセション番号ＸＭ＿０６６８７３およびＡＹ２８８４１６を参照されたい）に記載されたＧタンパク質共役型受容体である受容体ＧＰＲ１１９の小分子モジュレーターは、ある種の代謝異常を治療または予防するために有用であることが示されている。ＧＰＲ１１９は、膵臓ベータ細胞上に選択的に発現されているＧタンパク質共役型受容体である。ＧＰＲ１１９活性化は、ＧＰＲ１１９がＧｓと結合していることと一致して、細胞内ｃＡＭＰの濃度の上昇をもたらす。ＧＰＲ１１９に対するアゴニストは、生体外でグルコース依存性インスリン分泌を刺激し、生体内で血糖値上昇を低下させる。例えば、そのそれぞれの開示がその全体で参照により本明細書に組み込まれる、特許文献１、特許文献２、および特許文献３を参照されたい。

米国特許出願第１０／８９０，５４９号には、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、耐糖能不良、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、トリグリセリド過剰血、高コレステロール血症、異常脂質血症またはシンドロームＸなどの様々な代謝関連異常の治療に有用であるＧＰＲ１１９受容体のモジュレーターとしてのピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンエーテルおよび関連化合物が開示されている。これらの化合物はまた、哺乳動物における体重増加の制御、食物摂取の制御、および満腹の誘導に有用であると報告されている。これらのＧＰＣＲモジュレーターの有望な特性は、改善された効力および安全プロファイルを有するさらなる小分子ＧＰＣＲモジュレーターに対する当技術分野における必要性を示す。本発明は、この必要性に対処する。

国際公開第０４／０６５３８０号 国際公開第０４／０７６４１３号 欧州特許第１３３８６５１号明細書

Ｋｅｎａｋｉｎ， Ｔ．、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ４３巻，１０９５頁（１９８８年）

発明の要旨
一態様において、本発明では、式（Ｉ）：

の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグが提供され、
式中、
Ａは、結合、アルキレン、−（アルキレン）_ｔ−Ｏ−（アルキレン）_ｔ−、−（アルキレン）_ｔ−Ｎ（Ｒ^１２）−（アルキレン）_ｔ−または−（アルキレン）_ｔ−Ｓ−（アルキレン）_ｔ−であり；
Ｂは、

であり；
Ｊは、−Ｃ（Ｒ^１１）−または−Ｎ−であり；
Ｌは、−Ｃ（Ｒ^１１）−または−Ｎ−であり；
Ｍは、−Ｃ（Ｒ^１１）−または−Ｎ−であり；
Ｗは、結合、アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１０）−または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１０）−であり；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ^７）_２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−または−Ｎ（Ｒ^７）−であり、Ｑが、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−または−Ｎ（Ｒ^７）−である場合、基−Ｘ−Ｙ−は、−Ｃ（Ｒ^７）_２Ｃ（Ｒ^７）_２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ^７）_２−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｃ（Ｒ^７）_２−、−Ｃ（Ｒ^７）＝Ｃ（Ｒ^７）−または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^７）−であり；
基−Ｘ−Ｙ−は、−Ｃ（Ｒ^７）_２Ｃ（Ｒ^７）_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ^７）_２Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ^７）＝Ｃ（Ｒ^７）−、−Ｃ（Ｒ^７）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^７）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^７）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ^７）_２−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｃ（Ｒ^７）_２−、−Ｃ（Ｒ^７）_２−Ｓ（Ｏ）_ｎ−または−Ｎ＝Ｎ−であり；
Ｚは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ＝ＮＯＲ^１２、−Ｃ＝Ｃ（Ｒ^１４）_２、−Ｃ（Ｒ^１）_２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０）−または−Ｓ（Ｏ）_ｎ−であり；
Ｒ^１のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロもしくは−ＯＲ^７であるか；または任意の２個のジェミナルＲ^１基は、それらが結合している共通の炭素原子と一緒に連結して、スピロ環式３員から６員のシクロアルキル基、スピロ環式３員から６員のヘテロシクロアルキル基もしくはスピロ環式３員から６員のヘテロシクロアルケニル基を形成するか；または隣接する炭素原子上に存在する任意の２個のＲ^１基は、それらが結合している隣接する炭素原子と一緒に連結して、縮合３員から６員のシクロアルキル基、縮合３員から６員のヘテロアリール基もしくは縮合アリール基を形成し；ここで、アルキル基は、非置換であるかまたは１個もしくは複数の以下の基：−Ｏ−アルキル、−ＯＨもしくは−Ｎ（Ｒ^４）_２で場合によって置換され得；ここで、任意選択の環内二重結合は、任意の２個の隣接する環炭素原子間に存在することができ；
Ｒ^２のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロまたは−ＯＲ^７であり；
Ｒ^３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−（アルキレン）_ｔ−アリール、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＨ（シクロアルキル）_２、−ＣＨ（ヘテロシクロアルキル）_２、−（アルキレン）_ｔ−アリール、−（アルキレン）_ｔ−シクロアルキル、−（アルキレン）_ｔ−シクロアルケニル、−（アルキレン）_ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）_ｔ−ヘテロシクロアルケニルまたは−（アルキレン）_ｔ−ヘテロアリールであり、ここで、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は、非置換であるかまたはＲ^９で場合によって置換され得；
Ｒ^４のそれぞれの存在は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ^７のそれぞれの存在は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ^８は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、これらの任意のものは、Ｒ^９で場合によって置換され得；
Ｒ^９は、１から４個の任意選択の置換基を表し、これらは同じであるかまたは異なっていることができ、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｏ−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｓ−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｎ（Ｒ^１３）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−ＯＣ（Ｏ）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｓ（Ｏ）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３または−Ｓ（Ｏ）_２（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３から選択され；
Ｒ^１０は、Ｈ、アルキル、アリールまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４であり；
Ｒ^１１のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ^７）_２またはハロであり；
Ｒ^１２のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ^１３のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^１４のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキルもしくはアリールであるか、またはＲ^１４の両方の基、およびそれらが結合している炭素原子は結合して、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基を形成し；
ｍのそれぞれの存在は、独立して、１または２であり；
ｎのそれぞれの存在は、独立して、０、１または２であり；
ｐは、０、１または２であり；
ｑは、０、１または２であり；
ｒは、０、１または２であり；
ｓは、０、１または２であり；
ｔのそれぞれの存在は、独立して、０または１であり；
ｕは、０、１または２である。

別の態様において、本発明では、式（ＩＩ）：

の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグが提供され、
式中、
Ａは、結合、アルキレン、−（アルキレン）_ｔ−Ｏ−（アルキレン）_ｔ−、−（アルキレン）_ｔ−Ｎ（Ｒ^１２）−（アルキレン）_ｔ−または−（アルキレン）_ｔ−Ｓ−（アルキレン）_ｔ−であり；
Ｂは、

であり；
Ｊは、−Ｃ（Ｒ^１１）−または−Ｎ−であり；
Ｌは、−Ｃ（Ｒ^１１）−または−Ｎ−であり；
Ｍは、−Ｃ（Ｒ^１１）−または−Ｎ−であり；
Ｗは、結合、アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１０）−または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１０）−であり；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ^７）_２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−または−Ｎ（Ｒ^７）−であり、Ｑが、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−または−Ｎ（Ｒ^７）−である場合、基−Ｘ−Ｙ−は、−Ｃ（Ｒ^７）_２Ｃ（Ｒ^７）_２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ^７）_２−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｃ（Ｒ^７）_２−、−Ｃ（Ｒ^７）＝Ｃ（Ｒ^７）−または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^７）−であり；
基−Ｘ−Ｙ−は、−Ｃ（Ｒ^７）_２Ｃ（Ｒ^７）_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ^７）_２Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ^７）＝Ｃ（Ｒ^７）−、−Ｃ（Ｒ^７）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^７）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^７）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ^７）_２−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｃ（Ｒ^７）_２−、−Ｃ（Ｒ^７）_２−Ｓ（Ｏ）_ｎ−または−Ｎ＝Ｎ−であり；
Ｒ^１のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロもしくは−ＯＲ^７であるか；または任意の２個のジェミナルＲ^１基は、それらが結合している共通の炭素原子と一緒に連結して、スピロ環式３員から６員のシクロアルキル基もしくはスピロ環式３員から６員のヘテロアリール基を形成するか；または隣接する炭素原子上に存在する任意の２個のＲ^１基は、それらが結合している隣接する炭素原子と一緒に連結して、縮合３員から６員のシクロアルキル基、縮合３員から６員のヘテロアリール基もしくは縮合アリール基を形成し；ここで、アルキル基は、非置換であるかまたは１個もしくは複数の以下の基：−Ｏ−アルキル、−ＯＨもしくは−Ｎ（Ｒ^４）_２で場合によって置換され得；ここで、任意選択の環内二重結合は、任意の２個の隣接する環炭素原子間に存在することができ；
Ｒ^３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−（アルキレン）_ｔ−アリール、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＨ（シクロアルキル）_２、−ＣＨ（ヘテロシクロアルキル）_２、−（アルキレン）_ｔ−アリール、−（アルキレン）_ｔ−シクロアルキル、−（アルキレン）_ｔ−シクロアルケニル、−（アルキレン）_ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）_ｔ−ヘテロシクロアルケニルまたは−（アルキレン）_ｔ−ヘテロアリールであり、ここで、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は、非置換であるかまたはＲ^９で場合によって置換され得；
Ｒ^４のそれぞれの存在は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ^７のそれぞれの存在は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ^８は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、これらの任意のものは、Ｒ^９で場合によって置換され得；
Ｒ^９は、１から４個の任意選択の置換基を表し、これらは同じであるかまたは異なっていることができ、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｏ−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｓ−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｎ（Ｒ^１３）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−ＯＣ（Ｏ）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｓ（Ｏ）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３または−Ｓ（Ｏ）_２（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３から選択され；
Ｒ^１０は、Ｈ、アルキル、アリールまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４であり；
Ｒ^１１のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ^７）_２またはハロであり；
Ｒ^１２は、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ^１３のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールであり；
ｍのそれぞれの存在は、独立して、１または２であり；
ｎのそれぞれの存在は、独立して、０、１または２であり；
ｐは、０から３の範囲の整数であり、ｐおよびｑの合計は少なくとも１であり；
ｑは、０から３の範囲の整数であり；
ｒは、０から３の範囲の整数であり、ｒおよびｓの合計は少なくとも１であり；
ｓは、０から３の範囲の整数であり；
ｔのそれぞれの存在は、独立して、０または１である。

別の態様において、本発明では、式（ＩＩＩ）：

の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグが提供され、
式中、
Ａは、結合、アルキレン、−（アルキレン）_ｔ−Ｏ−（アルキレン）_ｔ−、−（アルキレン）_ｔ−Ｎ（Ｒ^１２）−（アルキレン）_ｔ−または−（アルキレン）_ｔ−Ｓ−（アルキレン）_ｔ−であり；
Ｂは、

であり；
Ｊは、−Ｃ（Ｒ^１１）−または−Ｎ−であり；
Ｌは、−Ｃ（Ｒ^１１）−または−Ｎ−であり；
Ｍは、−Ｃ（Ｒ^１１）−または−Ｎ−であり；
Ｗは、結合、アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１０）−または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１０）−であり；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ^７）_２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−または−Ｎ（Ｒ^７）−であり、Ｑが、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−または−Ｎ（Ｒ^７）−である場合、基−Ｘ−Ｙ−は、−Ｃ（Ｒ^７）_２Ｃ（Ｒ^７）_２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ^７）_２−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｃ（Ｒ^７）_２−、−Ｃ（Ｒ^７）＝Ｃ（Ｒ^７）−または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^７）−であり；
基−Ｘ−Ｙ−は、−Ｃ（Ｒ^７）_２Ｃ（Ｒ^７）_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ^７）_２Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ^７）＝Ｃ（Ｒ^７）−、−Ｃ（Ｒ^７）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^７）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^７）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ^７）_２−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｃ（Ｒ^７）_２−、−Ｃ（Ｒ^７）_２−Ｓ（Ｏ）_ｎ−または−Ｎ＝Ｎ−であり；
Ｒ^１のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロもしくは−ＯＲ^７であるか；または任意の２個のジェミナルＲ^１基は、それらが結合している共通の炭素原子と一緒に連結して、スピロ環式３員から６員のシクロアルキル基もしくはスピロ環式３員から６員のヘテロアリール基を形成するか；または隣接する炭素原子上に存在する任意の２個のＲ^１基は、それらが結合している隣接する炭素原子と一緒に連結して、縮合３員から６員のシクロアルキル基、縮合３員から６員のヘテロアリール基もしくは縮合アリール基を形成し；ここで、アルキル基は、非置換であるかまたは１個もしくは複数の以下の基：−Ｏ−アルキル、−ＯＨもしくは−Ｎ（Ｒ^４）_２で場合によって置換され得；ここで、任意選択の環内二重結合は、任意の２個の隣接する環炭素原子間に存在することができ；
Ｒ^２のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロまたは−ＯＨであり；
Ｒ^３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−（アルキレン）_ｔ−アリール、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＨ（シクロアルキル）_２、−ＣＨ（ヘテロシクロアルキル）_２、−（アルキレン）_ｔ−アリール、−（アルキレン）_ｔ−シクロアルキル、−（アルキレン）_ｔ−シクロアルケニル、−（アルキレン）_ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）_ｔ−ヘテロシクロアルケニルまたは−（アルキレン）_ｔ−ヘテロアリールであり、ここで、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は、非置換であるかまたはＲ^９で場合によって置換され得；
Ｒ^４のそれぞれの存在は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ^７のそれぞれの存在は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ^８は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、これらの任意のものは、Ｒ^９で場合によって置換され得；
Ｒ^９は、１から４個の任意選択の置換基を表し、これらは同じであるかまたは異なっていることができ、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｏ−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｓ−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｎ（Ｒ^１３）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−ＯＣ（Ｏ）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｓ（Ｏ）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３または−Ｓ（Ｏ）_２（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３から選択され；
Ｒ^１０は、Ｈ、アルキル、アリールまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４であり；
Ｒ^１１のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ^７）_２またはハロであり；
Ｒ^１２は、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ^１３のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールであり；
ｍのそれぞれの存在は、独立して、１または２であり；
ｎのそれぞれの存在は、独立して、０、１または２であり；
ｐは、０、１または２であり；
ｑは、０、１または２であり；
ｒは、０、１または２であり；
ｓは、０、１または２であり；
ｔのそれぞれの存在は、独立して、０または１である。

式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、またはプロドラッグ（本明細書において「二環式ヘテロ環誘導体」と総称的に呼ばれる）は、患者における肥満症、糖尿病、糖尿病合併症、代謝症候群、またはＧＰＣＲの活性関連障害、または心血管疾患（それぞれは「病状」である）を治療または予防するために有用であり得る。

また本発明によって、患者の病状を治療または予防するための方法であって、該患者に有効量の１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体を投与する段階を含む方法も提供される。

本発明ではさらに、有効量の１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体を含む組成物が提供される。この組成物は、患者の病状を治療または予防するために有用であり得る。

本発明の詳細は、以下に付随する詳細な説明で示される。

本明細書で記載させるものと同様ないずれの方法および材料も本発明の実施または試験に用いることができるが、具体的な方法および材料がこれから記載される。本発明の他の特徴、目的、および利点は、その説明および特許請求の範囲から明らかである。本明細書に引用される特許および刊行物の全ては、参照により本明細書に組み込まれる。

発明の詳細な説明
一実施形態において、本発明では、式（Ｉ）の二環式ヘテロ環誘導体、１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体を含む組成物、ならびに患者の病状を治療または予防するために二環式ヘテロ環誘導体を使用する方法が提供される。

定義および略語
上に用いられる場合、およびこの開示を通して、以下の用語は、特に断りのない限り、以下の意味を有することが理解されるものとする：
「患者」は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である。一実施形態において、患者はヒトである。別の実施形態において、患者は、限定されないが、サル、イヌ、ヒヒ、赤毛ザル、マウス、ラット、ウマ、ネコまたはウサギを含む非ヒト哺乳動物である。別の実施形態において、患者は、限定されないが、イヌ、ネコ、ウサギ、ウマまたはフェレットを含むコンパニオンアニマルである。一実施形態において、患者はイヌである。別の実施形態において、患者はネコである。

本明細書で用いられる場合、「肥満症」という用語は、太り過ぎであり、２５以上の体格指数（ＢＭＩ）を有する患者を指す。一実施形態において、肥満症患者は、２５以上のＢＭＩを有する。別の実施形態において、肥満症患者は、２５から３０のＢＭＩを有する。別の実施形態において、肥満症患者は３０を超えるＢＭＩを有する。さらに別の実施形態において、肥満症患者は４０を超えるＢＭＩを有する。

本明細書で用いられる場合、「肥満症関連障害」という用語は、（ｉ）２５以上のＢＭＩを有する患者から生じる障害；ならびに（ｉｉ）過剰な食物摂取に関連した摂食障害および他の障害を指す。肥満症関連障害の非限定的な例には、浮腫、息切れ、睡眠時無呼吸、皮膚障害および高血圧が含まれる。

本明細書で用いられる場合、「代謝症候群」という用語は、心血管疾患および／または２型糖尿病に患者をより影響されやすくする１組の危険因子を指す。患者が同時に、以下の５つの危険因子の３以上を有する場合、患者は代謝症候群を有するといわれる：
１）男性において４０インチを超え、および女性において３５インチを超える胴囲で測定されるような中心性／腹部肥満；
２）１５０ｍｇ／ｄＬを超えるまたはそれに等しい空腹時トリグリセリド濃度；
３）男性において４０ｍｇ／ｄＬ未満、または女性において５０ｍｇ／ｄＬ未満のＨＤＬコレステロール値；
４）１３０／８５ｍｍＨｇを超えるまたはそれに等しい血圧；および
５）１１０ｍｇ／ｄＬを超えるまたはそれに等しい空腹時血糖値。

本明細書で用いられる場合、「有効量」という用語は、病状に罹っている患者に投与される場合、所望の治療的、改善的、抑制的または予防的な効果を生じることにおいて有効である、二環式ヘテロ環誘導体および／もしくは追加の治療薬、またはそれらの組成物の量を指す。本発明の併用療法において、有効量は、投与される薬剤全ての量が一緒に有効であるが、その組合せの成分薬剤は個々に有効量で存在し得ない、それぞれ個々の薬剤または全体としての組合せを指す。

本明細書で用いられる場合、「アルキル」という用語は、直鎖状であっても分岐状であってもよく、かつ約１から約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を指す。一実施形態において、アルキル基は約１個から約１２個の炭素原子を含む。別の実施形態において、アルキル基は約１個から約６個の炭素原子を含む。アルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルが含まれる。アルキル基は、非置換であっても、１個または複数の置換基（これは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれの置換基は、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択される）で置換されていてもよい。一実施形態において、アルキル基は非置換である。別の実施形態において、アルキル基は直鎖状である。別の実施形態において、アルキル基は分岐状である。

本明細書で用いられる場合、「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、かつ直鎖状であっても分岐状であってもよく、約２から約１５の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を指す。一実施形態において、アルケニル基は、約２から約１２個の炭素原子を含む。別の実施形態において、アルケニル基は、約２から約６個の炭素原子を含む。アルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが含まれる。アルケニル基は、非置換であっても、１個または複数の置換基（これは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれの置換基が、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択される）で置換されていてもよい。一実施形態において、アルケニル基は非置換である。

本明細書で用いられ場合、「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、かつ直鎖状であっても分岐状であってもよく、約２から約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を指す。一実施形態において、アルキニル基は、約２から約１２個の炭素原子を含む。別の実施形態において、アルキニル基は、約２から約６個の炭素原子を含む。アルキニル基の非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが含まれる。アルキニル基は、非置換であっても、１個または複数の置換基（これは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれの置換基は、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択される）で置換されていてもよい。一実施形態において、アルキニル基は非置換である。

本明細書で用いられる場合の「アルキレン」という用語は、アルキル基の水素原子の１個が結合によって置き換えられた、上に定義されたとおりのアルキル基を指す。アルキレン基の非限定的な例には、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−および−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−が含まれる。一実施形態において、アルキレン基は、１から約６個の炭素原子を有する。別の実施形態において、アルキレン基は分岐状である。別の実施形態において、アルキレン基は直鎖状である。

本明細書で用いられる場合、「アリール」という用語は、約６から約１４個の炭素原子を含む芳香族単環式または多環系を指す。一実施形態において、アリール基は、約６から約１０個の炭素原子を含む。アリール基は、（同じであっても異なっていてもよく、本明細書において以下に定義されるとおりである）１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換され得る。アリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。一実施形態において、アリール基は非置換である。別の実施形態において、アリール基はフェニルである。

本明細書で用いられる場合、「シクロアルキル」という用語は、約３から約１０個の環炭素原子を含む非芳香族の単環式または多環系を指す。一実施形態において、シクロアルキルは、約５から約１０個の環炭素原子を含む。別の実施形態において、シクロアルキルは、約５から約７個の環原子を含む。「シクロアルキル」という用語は、アリール（例えば、ベンゼン）またはヘテロアリール環に縮合している、上に定義されたとおりのシクロアルキル基も包含する。単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルニルおよびアダマンチルが含まれる。シクロアルキル基は、（同じであっても異なっていてもよく、本明細書において以下に定義されるとおりである）１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換され得る。一実施形態において、シクロアルキル基は非置換である。

本明細書で用いられる場合、「シクロアルケニル」という用語は、約３から約１０個の環炭素原子を含み、かつ少なくとも１つの環内二重結合を含む非芳香族単環式または多環系を指す。一実施形態において、シクロアルケニルは約５から約１０個の環炭素原子を含む。別の実施形態において、シクロアルケニルは５または６個の環原子を含む。単環式シクロアルケニルの非限定的な例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが含まれる。シクロアルケニル基は、（同じであっても異なっていてもよく、本明細書で以下に定義されるとおりである）１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換され得る。一実施形態において、シクロアルケニル基は非置換である。別の実施形態において、シクロアルケニル基は６員シクロアルケニルである。別の実施形態において、シクロアルケニル基は５員のシクロアルケニルである。

本明細書で用いられる場合、「ヘテロアリール」という用語は、１から４個の環原子が、独立して、Ｏ、ＮまたはＳであり、残りの環原子が炭素原子である、約５から約１４個の環原子を含む芳香族単環式または多環系を指す。一実施形態において、ヘテロアリール基は、５から１０個の環原子である。別の実施形態において、ヘテロアリール基は単環式であり、かつ５または６個の環原子を有する。ヘテロアリール基は、（同じであっても異なっていてもよく、本明細書で以下に定義されるとおりの）１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換され得る。ヘテロアリール基は、環炭素原子を介して連結されており、ヘテロアリールの任意の窒素原子は、対応するＮ−オキシドに場合によって酸化され得る。「ヘテロアリール」という用語は、ベンゼン環に縮合している、上に定義されるとおりのヘテロアリール基も包含する。ヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピラダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが含まれる。「ヘテロアリール」という用語はまた、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどの部分飽和ヘテロアリール部分も指す。一実施形態において、ヘテロアリール基は非置換である。別の実施形態において、ヘテロアリール基は、５員のヘテロアリールである。別の実施形態において、ヘテロアリール基は６員のヘテロアリールである。

本明細書で用いられる場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、１から４個の環原子が、独立して、Ｏ、ＳまたはＮであり、残りの環原子が炭素原子である、３から約１０個の環原子を含む非芳香族飽和の単環式または多環系を指す。一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、約５から約１０個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、５または６個の環原子を有する。環系に存在する隣接する酸素および／または硫黄原子はない。ヘテロシクロアルキル環中の任意の−ＮＨ基は、例えば、−Ｎ（ＢＯＣ）、−Ｎ（Ｃｂｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして保護することができ；このように保護されたヘテロシクロアルキル基は、本発明の一部と考えられる。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、アリール（例えば、ベンゼン）またはヘテロアリール環に縮合している、上に定義されたとおりのヘテロシクロアルキル基も包含する。ヘテロシクロアルキル基は、（同じであっても異なっていてもよく、かつ本明細書において以下の定義されるとおりである）１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換され得る。ヘテロシクロアルキルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに場合によって酸化され得る。単環式ヘテロシクロアルキル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが含まれる。ヘテロシクロアルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能基化され得る。このようなヘテロシクロアルキル基の具体的な例は、ピロリドニル：

である。

一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は非置換である。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、５員のヘテロシクロアルキルである。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、６員のヘテロシクロアルキルである。

本明細書で用いられる場合、「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、ヘテロシクロアルキル基が３から１０個の環原子および、少なくとも１つの環内炭素−炭素または炭素−窒素二重結合を含む、上に定義されたとおりのヘテロシクロアルキル基を指す。一実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は、５から１０個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は、単環式であり、かつ５または６個の環原子を有する。ヘテロシクロアルケニル基は、「環系置換基」が上に定義されたとおりである、１個または複数の環系置換基で場合によって置換され得る。ヘテロシクロアルケニルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに場合によって酸化され得る。ヘテロシクロアルケニル基の非限定的な例には、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロ−置換ジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが含まれる。ヘテロシクロアルケニル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能基化され得る。このようなヘテロシクロアルケニル基の具体的な例は、

である。

一実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は非置換である。別の実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は６員のヘテロシクロアルケニルである。別の実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は、５員のヘテロシクロアルケニルである。

本明細書で用いられる場合、「環系置換基」という用語は、例えば、環原子系上の利用可能な水素を置き換える、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を指す。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−アルキル−アリール、−アリール−アルキル、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルケニレン−ヘテロアリール、−アルキニレン−ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン（ａｌｋｅｌｅｎｅ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）_２−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_２−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキレン−アリール、−Ｓ−アルキレン−ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−アルキル−、Ｙ_１Ｙ_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ_１Ｙ_２ＮＳ（Ｏ）_２−および−Ｓ（Ｏ）_２ＮＹ_１Ｙ_２からなる群から独立して選択され、ここで、Ｙ_１およびＹ_２は、同じであっても異なっていてもよく、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、および−アルキレン−アリールからなる群から独立して選択され得る。「環系置換基」は、環系上の２個の隣接する炭素原子上の２つの利用可能な水素（それぞれの炭素上に１個のＨ）を同時に置き換える単一の部分も意味し得る。このような部分の例は、例えば、

などの部分を形成するメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−などである。

「ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。一実施形態において、ハロは、−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒを指す。

本明細書で用いられる場合、「ハロアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の１個または複数がハロゲンで置き換えられた、上に定義されたとおりのアルキル基を指す。一実施形態において、ハロアルキル基は、１から６個の炭素原子を有する。別の実施形態において、ハロアルキル基は、１から３個のＦ原子で置換されている。ハロアルキル基の非限定的な例には、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２Ｃｌおよび−ＣＣｌ_３が含まれる。

本明細書で用いられる場合、「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の１個または複数が−ＯＨ基で置き換えられた、上に定義されたとおりのアルキル基を指す。一実施形態において、ヒドロキシアルキル基は１から６個の炭素原子を有する。ヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨおよび−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３が含まれる。

本明細書で用いられる場合、「アルコキシ」という用語は、アルキル基が上に定義されたとおりである、−Ｏ−アルキル基を指す。アルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔ−ブトキシが含まれる。アルコキシ基は、その酸素原子を介して結合している。

「置換された」という用語は、指定原子上の１個または複数の水素が、示された基からの選択により置き換えられていることを意味するが、但し、その存在する環境下の指定原子の標準原子価を超えないこと、およびその置換が安定化合物をもたらすことを条件とする。置換基および／または可変要素の組合せは、このような組合せが安定化合物をもたらす場合にのみ許容される。「安定化合物」または「安定構造」によって、反応混合物から有用な程度の純度までの単離、および効力ある治療薬への配合に耐えるために十分強固である化合物が意味される。

化合物のための「精製された」、「精製された形態で」または「単離および精製された形態で」という用語は、合成工程（例えば、反応混合物から）、もしくは自然源またはそれらの組合せから単離された後の化合物の物理的状態を指す。したがって、化合物に対する「精製された」、「精製された形態で」または「単離および精製された形態で」という用語は、本明細書で記載されるか、または当業者に周知の標準分析技術によって特徴付けられるために十分な純度で、精製工程または本明細書に記載されるか、もしくは当業者に周知の工程（例えば、クロマトグラフィー、再結晶化など）から得られた後の化合物の物理的状態を指す。

本明細書における本文、スキーム、実施例および表における未充足原子価を有する任意の炭素ならびにヘテロ原子は、その原子価を充足するための十分な数の水素原子（複数可）を有することが想定されることにも留意されるべきである。

化合物中の官能基が「保護された」といわれる場合、これは、化合物が反応に供される場合に、保護された部位での望まない副反応を排除するためにその基が修飾された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者によってならびに標準教科書、例えば、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （１９９１年）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋなどの参照によって理解される。

任意の可変要素（例えば、アリール、ヘテロ環、Ｒ^２など）が任意の構成または式（Ｉ）で２度以上存在する場合は、それぞれの存在におけるその定義は、他の全ての存在におけるその定義と無関係である。

本明細書で用いられる場合、「組成物」という用語は、特定の量で特定の成分を含む生成物、ならびに特定の量での特定の成分の組合せから直接または間接に生じる任意の生成物を包含することが意図される。

本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も本明細書で企図される。プロドラッグの検討は、Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓのＴ． ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ． Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７年）第１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７年）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓで与えられる。「プロドラッグ」という用語は、二環式ヘテロ環誘導体またはその化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を生成するために生体内で変換される化合物（例えば、薬前駆体）を意味する。変換は、種々の機構（例えば、代謝または化学過程によって）、例えば、血液中の加水分解によって起こり得る。プロドラッグの使用の検討は、Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓのＴ． ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ． Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、第１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７年で与えられる。

例えば、二環式ヘテロ環誘導体またはその化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、例えば、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルカノイルオキシメチル、４から９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキルアミノ（Ｃ_２〜Ｃ_３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキルカルバモイル−（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル、およびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ_２〜Ｃ_３）アルキルなどの基による酸基の水素原子の置換によって形成されるエステルを含み得る。

同様に、二環式ヘテロ環誘導体が、アルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、例えば、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、α−アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−アリール、アリールアシルおよびα−アミノアシル、もしくはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、それぞれのα−アミノアシル基は、天然起源のＬ−アミノ酸から独立して選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）_２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール型のヒドロキシル基の除去から得られる基）などの基によるアルコール基の水素原子の置き換えによって形成され得る。

二環式ヘテロ環誘導体がアミン官能基を取り込む場合、プロドラッグは、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル［ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲ−カルボニルは、天然α−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ^１（ここで、Ｙ^１は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたはベンジルである、−−−Ｃ（ＯＹ^２）Ｙ^３（ここで、Ｙ^２は（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、Ｙ^３は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、カルボキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノアルキルである、−Ｃ（Ｙ^４）Ｙ^５（ここで、Ｙ^４は、Ｈまたはメチルであり、Ｙ^５はモノ−Ｎ−−−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルもしくはピロリジン−１−イルである）である］などの基によるアミノ基の水素原子の置き換えによって、形成され得る。

本発明の１種または複数の化合物は、非溶媒和、ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒による溶媒和の形態で存在し得、本発明は溶媒和および非溶媒和の形態の両方を包含することが意図される。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１個または複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合も含めて、様々な度合いのイオン結合および共有結合が含まれる。ある場合、例えば、１個または複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に取り込まれる場合に、溶媒和物は単離可能である。「溶媒和物」は、溶液−相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレートなどが含まれる。「水和物」は、溶媒分子がＨ_２Ｏである溶媒和物である。

本発明の１種または複数の化合物は、溶媒和物に場合によって変換され得る。溶媒和物の調製は一般に公知である。したがって、例えば、Ｍ． Ｃａｉｒａら、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ．、９３巻（３号）、６０１〜６１１頁（２００４年）では、水からと同様に酢酸エチル中抗真菌剤フルコナゾールの溶媒和物の調製が記載されている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製は、Ｅ． Ｃ． ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈｏｕｒｓ．、５巻（１号）、論文１２（２００４年）；およびＡ． Ｌ． Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３〜６０４頁（２００１年）によって記載されている。通常の、非限定的な方法には、周囲温度より高い温度で所望量の所望の溶媒（有機もしくは水またはそれらの混合物）の所望量中に本発明化合物を溶解させ、結晶を形成させるために十分な速度でその溶液を冷却し、次いで、標準法により単離する段階が含まれる。例えば、Ｉ．Ｒ．分光法などの分析技術により、溶媒和物（または水和物）としての結晶中の溶媒（または水）の存在が示される。

二環式ヘテロ環誘導体は、本発明の範囲内にもある塩を形成し得る。特に断りのない限り、本明細書における二環式ヘテロ環誘導体への言及は、その塩への言及も含むことが意図される。本明細書で用いられる場合、「塩（複数可）」という用語は、無機酸および／または有機酸と形成される酸性塩、ならびに無機および／または有機塩基と形成される塩基性塩を意味する。さらに、二環式ヘテロ環誘導体が塩基性部分（例えば、限定されないが、ピリジンまたはイミダゾール）、および酸性部分（例えば、限定されないが、カルボン酸）の両方を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成され得、本明細書で用いられる場合の「塩（複数可）」という用語内に含まれる。一実施形態において、塩は薬学的に許容される（すなわち、非毒性、生理学的に許容される）塩である。別の実施形態において、塩は、薬学的に許容される塩以外である。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、二環式ヘテロ環誘導体を等量などの量の酸または塩基と、例えば、塩が沈殿するような媒体中、または水性媒体中で反応させ、次いで、凍結乾燥により形成され得る。

例示的な酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアネート、トルエンスルホン酸塩（トシラートとしても知られる）などが含まれる。さらに、塩基性薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成に好適と一般に考えられている酸は、例えば、Ｐ． Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．（編）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ， Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ、（２００２年）Ｚｕｒｉｃｈ： Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ； Ｓ． Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７年）６６巻（１号）１〜１９頁；Ｐ． Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６年）３３巻、２０１〜２１７頁；Ａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６年）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋによって；およびオレンジブック（それらのウェブサイト上の食品医薬品局、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， Ｄ． Ｃ．）において検討されている。これらの開示は、それらへの参照により本明細書に組み込まれる。

例示的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウムおよびマグネシウム塩など）、有機塩基（例えば、有機アミン）（ジシクロヘキシルアミン、コリン、ｔ−ブチルアミンなど）との塩、およびアミノ酸（アルギニン、リジンなど）との塩などが含まれる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ジアルキル硫酸塩（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、および硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、およびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アラルキルハロゲン化物（例えば、ベンジルおよびフェネチルの臭化物）などの薬剤で四級化され得る。

このような酸性塩および塩基性塩の全ては、本発明の範囲内の薬学的に許容される塩であることが意図され、酸性塩および塩基性塩の全ては、本発明の目的のための対応する化合物の遊離形態と同等と考えられる。

本化合物の薬学的に許容されるエステルには、以下の基：（１）ヒドロキシル化合物のヒドロキシ基のエステル化で得られるカルボン酸エステル、ここで、エステルグループのカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖または分岐鎖のアルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール［例えば、（例えば、ハロゲン、Ｃ_１〜_４アルキルもしくはＣ_１〜_４アルコキシまたはアミノで場合によって置換された）フェニル］から選択される；（２）スルホン酸エステル、例えば、アルキル−またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステルおよび（５）モノ−、ジ−またはトリリン酸エステルが含まれる。リン酸エステルは、例えば、Ｃ_１〜２０アルコールもしくはその反応性誘導体によって、または２，３−ジ（Ｃ_６〜２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化され得る。

ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶などによって、それらの物理化学的差に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適当な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはＭｏｓｈｅｒ酸クロリドなどのキラル補助基）との反応によって、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、そのジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）によって分離することができる。立体化学的に純粋な化合物は、キラル出発物質を用いることによって、または塩分割技術を用いることによっても調製され得る。また、二環式ヘテロ環誘導体の一部は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、本発明の一部と考えられる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムを用いて分離することもできる。

二環式ヘテロ環誘導体は、異なる互変異性型で存在し得ることもでき、このような全ての型は、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、本化合物のケト−エノールおよびイミン−エナミン型も本発明に含まれる。

本化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（その化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびにそのプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルを含む）、例えば、［エナンチオマー型（これは、不斉炭素の不存在下でも存在し得る）、回転異性型、アトロプ異性体、およびジアステレオマー型を含む］様々な置換基上の不斉炭素により存在し得るものなどは、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）と同様に、本発明の範囲内と企図される。（例えば、二環式ヘテロ環誘導体が、二重結合または縮合環を取り込む場合、シス型およびトランス型の両方、ならびに混合物は、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、本化合物のケト−エノール型およびイミン−エナミン型も本発明に含まれる）。

本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよいかまたは、例えば、ラセミ体として、または他の全ての、もしくは他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４勧告によって定義されたとおりのＳまたはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などという用語の使用は、本発明化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに同様に適用されることが意図される。

本発明は、１個または複数の原子が、天然に通常見いだされる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、本明細書で説明されるものと同一である本発明の同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に取り込まれ得る同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素、例えば、それぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、および^３６Ｃｌの同位体が含まれる。

本発明のある種の同位体標識二環式ヘテロ環誘導体（例えば、^３Ｈおよび^１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイに有用である。一実施形態において、トリチウム標識した（すなわち、^３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、^１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易性および検出能のために用いられる。別の実施形態において、重水素（すなわち、^２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性（例えば、生体内での半減期増加または投与必要量減少）から得られるある種の治療上の利点を与える。一実施形態において、本発明の二環式ヘテロ環誘導体の１個または複数の水素原子は、重水素原子で置き換えられる。本発明の同位体標識二環式ヘテロ環誘導体は一般に、非同位体標識試薬を適当な同位体標識試薬に置き換えることによって、以下の本明細書におけるスキームおよび／または実施例で開示されたものと同様の手順に従うことによって調製され得る。

二環式ヘテロ環誘導体、ならびに二環式ヘテロ環誘導体の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグの多形相は、本発明に含まれることが意図される。

以下の略語が以下に用いられ、以下の意味を有する：
ＡｃＯＨは酢酸であり、ＢＩＮＡＰは［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスフィン）であり、ＢｏｃまたはＢＯＣは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ｔ−ブチル）であり、ｔ−ブチルは第三級ブチルであり、ＤＣＭはジクロロメタンであり、ＤＭＥＭはダルベッコ変性イーグル培地であり、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ＥｔＭｇＢｒは、エチルマグネシウムブロミドであり、Ｅｔ_２Ｏはジエチルエーテルであり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、ＥｔＯＨはエタノールであり、Ｅｔ_３Ｎはトリエチルアミンであり、ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー質量分析であり、ＭｅＯＨはメタノールであり、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドであり、ＮａＯｔＢｕはナトリウムｔ−ブトキシドであり、ＮＭＲは核磁気共鳴であり、Ｐｈはフェニルであり、ＰｈＭｅはトルエンであり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーであり、ＴＭＳＩはトリメチルシリルイミダゾールであり、Ｔｉ（ＯＰｒ−ｉ）_４はチタンテトライソプロポキシドである。

式（Ｉ）の二環式ヘテロ環誘導体
本発明では、式（Ｉ）：

の二環式ヘテロ環誘導体ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグおよび立体異性体が提供され、式中、Ａ、Ｂ、Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｘ、ＹおよびＲ^８は、式（Ｉ）の化合物について上に定義されている。

一実施形態において、Ａはアルキレンである。

別の実施形態において、Ａは−（アルキレン）_ｔ−Ｏ−（アルキレン）_ｔ−である。

別の実施形態において、Ａは−（アルキレン）_ｔ−Ｎ（Ｒ^１２）−（アルキレン）_ｔ−である。

さらに別の実施形態において、Ａは−（アルキレン）_ｔ−Ｓ−（アルキレン）_ｔ−である。

一実施形態において、Ａは−Ｏ−である。

別の実施形態において、Ａは−Ｓ−である。

別の実施形態において、Ａは−Ｎ（Ｒ^１２）−である。

さらに別の実施形態において、Ａは−ＮＨ−である。

別の実施形態において、Ａは−ＣＨ_２−である。

別の実施形態において、Ａは結合である。

一実施形態において、Ｂは

（式中、Ｒ^１およびＲ^３は、式（Ｉ）の化合物について上に定義されており、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ｒ^１ａのそれぞれの存在は、Ｈ、ハロまたはアルキルから独立して選択される）
である。

別の実施形態において、Ｂは

（式中、Ｒ^１およびＲ^３は、式（Ｉ）の化合物について上に定義されており、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ｒ^１ａのそれぞれの存在は、Ｈ、ハロまたはアルキルから独立して選択される）
である。

別の実施形態において、Ｂは

（式中、Ｒ^１およびＲ^３は、式（Ｉ）の化合物について上に定義されており、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ｒ^１ａのそれぞれの存在は、Ｈ、ハロまたはアルキルから独立して選択される）
である。

さらに別の実施形態において、Ｂは

（式中、Ｒ^１およびＲ^３は、式（Ｉ）の化合物について上に定義されており、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ｒ^１ａのそれぞれの存在は、Ｈ、ハロまたはアルキルから独立して選択される）
である。

別の実施形態において、Ｂは

（式中、Ｒ^１およびＲ^３は、式（Ｉ）の化合物について上に定義されており、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ｒ^１ａのそれぞれの存在は、Ｈ、ハロまたはアルキルから独立して選択される）
である。

別の実施形態において、Ｂは

（式中、Ｒ^１およびＲ^３は、式（Ｉ）の化合物について上に定義されており、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ｒ^１ａのそれぞれの存在は、Ｈ、ハロまたはアルキルから独立して選択される）
である。

さらに別の実施形態において、Ｂは

（式中、ＺおよびＲ^３は、式（Ｉ）の化合物について上に定義されている）
である。

別の実施形態において、Ｂは

（式中、Ｒ^１およびＲ^３は、式（Ｉ）の化合物について上に定義されており、Ｒ^１ａのそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、ハロまたはアルキルである）
である。

さらなる実施形態において、Ｂは

（式中、Ｒ^１およびＲ^３は、式（Ｉ）の化合物について上に定義されており、Ｒ^１ａのそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、ハロまたはアルキルである）
である。

さらなる実施形態において、Ｂは

（式中、Ｒ^１およびＲ^３は、式（Ｉ）の化合物について上に定義されており、Ｒ^１ａのそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、ハロまたはアルキルである）
である。

別の実施形態において、Ｂは

（式中、Ｒ^１およびＲ^３は、式（Ｉ）の化合物について上に定義されており、Ｒ^１ａのそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、ハロまたはアルキルである）
である。

一実施形態において、Ｂは

である。

別の実施形態において、Ｂは

（式中、Ｒ^３は、アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルである）
である。

別の実施形態において、Ｂは

である。

さらに別の実施形態において、Ｂは

（式中、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ｒ^３は、アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルである）
である。

別の実施形態において、Ｂは

である。

さらに別の実施形態において、Ｂは

である。

別の実施形態において、Ｂは

（式中、Ｒ^３は、アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルである）
である。

さらなる実施形態において、Ｂは

（式中、Ｒ^３は、アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルである）
である。

別の実施形態において、Ｂは

（式中、Ｒ^３は、アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルである）
である。

別の実施形態において、Ｂは

（式中、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｒ^３は、アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルである）
である。

さらに別の実施形態において、Ｂは

（式中、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ^３は、アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルである）
である。

別の実施形態において、Ｂは

（式中、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ｒ^３は、アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルである）
である。

一実施形態において、Ｂは

（式中、ＷおよびＲ^３は、式（Ｉ）の化合物について上に定義されている）
である。

一実施形態において、Ｊは−Ｃ（Ｒ^１１）−である。

別の実施形態において、Ｊは−Ｎ−である。

別の実施形態において、Ｊは−ＣＨ−または−Ｎ−である。

さらに別の実施形態において、Ｊは−ＣＨ−である。

一実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｒ^１１）−である。

別の実施形態において、Ｌは−Ｎ−である。

別の実施形態において、Ｌは−ＣＨ−または−Ｎ−である。

さらに別の実施形態において、Ｌは−ＣＨ−である。

一実施形態において、Ｍは−Ｃ（Ｒ^１１）−である。

別の実施形態において、Ｍは−Ｎ−である。

別の実施形態において、Ｍは−ＣＨ−または−Ｎ−である。

さらに別の実施形態において、Ｍは−ＣＨ−である。

一実施形態において、Ｑは結合である。

別の実施形態において、Ｑは−Ｏ−である。

別の実施形態において、Ｑは−Ｓ（Ｏ）_ｎ−である。

さらに別の実施形態において、Ｑは−Ｓ（Ｏ）_２−である。

別の実施形態において、Ｑは−Ｓ（Ｏ）−である。

別の実施形態において、Ｑは−Ｓ−である。

さらに別の実施形態において、Ｑは−Ｎ（Ｒ^７）−である。

別の実施形態において、Ｑは−Ｃ（Ｒ^７）_２−である。

別の実施形態において、Ｑは−ＣＨ_２−である。

一実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）−またはアルキレンである。

別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_２−である。

別の実施形態において、Ｗは結合である。

さらに別の実施形態において、Ｗはアルキレンである。

別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−である。

さらに別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−である。

別の実施形態において、Ｗは−ＣＨ_２−である。

別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。

さらに別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）−である。

さらなる実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）−である。

一実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｒ^７）_２Ｃ（Ｒ^７）_２−または−Ｃ（Ｒ^７）＝Ｃ（Ｒ^７）−である。

別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ＝ＣＨ−である。

別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ_２ＣＨ_２−である。

さらに別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ＝ＣＨ−である。

別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｒ^７）_２Ｃ（Ｏ）−である。

別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−である。

さらに別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＯＣ（Ｏ）−である。

別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｒ^７）＝Ｃ（Ｒ^７）−である。

さらなる実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｒ^７）＝Ｎ−である。

別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^７）−である。

さらに別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｎ＝Ｎ−である。

別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。

別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）−である。

さらに別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^７）_２−である。

別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｃ（Ｒ^７）_２−である。

一実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ（Ｒ^７）_２−である。

別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｓ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ^７）_２−である。

別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｓ−Ｃ（Ｒ^７）_２−である。

さらに別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｒ^７）_２Ｓ（Ｏ）_ｎ−である。

別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｒ^７）_２Ｓ（Ｏ）_２−である。

別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｒ^７）_２Ｓ（Ｏ）−である。

さらなる実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｒ^７）_２Ｓ−である。

一実施形態において、Ｚは結合である。

別の実施形態において、Ｚは−Ｃ（Ｒ^１）_２−である。

別の実施形態において、Ｚは−Ｏ−である。

さらに別の実施形態において、Ｚは−Ｎ（Ｒ^１０）_２−である。

別の実施形態において、Ｚは−Ｓ（Ｏ）_ｎ−である。

別の実施形態において、Ｚは−Ｓ（Ｏ）_２−である。

さらに別の実施形態において、Ｚは−Ｓ（Ｏ）−である。

別の実施形態において、Ｚは−Ｓ−である。

別の実施形態において、Ｚは−ＣＨ_２−である。

一実施形態において、Ｒ^１のそれぞれの存在は、Ｈ、ハロまたは−ＯＨである。

別の実施形態において、Ｒ^１のそれぞれの存在はＨである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^１の少なくとも１つの存在は−ＯＨである。

別の実施形態において、Ｒ^１の少なくとも１つの存在はハロである。

別の実施形態において、Ｒ^１の少なくとも１つの存在はＦである。

別の実施形態において、Ｒ^２の少なくとも１つの存在は、Ｈ、アルキルまたは−ＯＨである。

別の実施形態において、Ｒ^２の少なくとも１つの存在は−ＯＨである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^２の少なくとも１つの存在はアルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^２の少なくとも１つの存在はＨである。

別の実施形態において、Ｒ^２のそれぞれの存在は、Ｈである。

一実施形態において、Ｒ^３はアルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^３は直鎖アルキル基である。

別の実施形態において、Ｒ^３は分岐アルキル基である。

さらに別の実施形態において、Ｒ^３はメチルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はエチルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はイソプロピルである。

さらなる実施形態において、Ｒ^３はｔ−ブチルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はアルケニルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はアルキニルである。

一実施形態において、Ｒ^３はハロアルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^３は−ＣＦ_３である。

別の実施形態において、Ｒ^３は−ＣＨ（ＣＦ_３）_２である。

一実施形態において、Ｒ^３はシクロアルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はシクロアルキルであり、これは、アルキルおよびハロからそれぞれ独立して選択される最大４個の置換基で場合によって置換され得る。

別の実施形態において、Ｒ^３はシクロアルキルであり、これは、メチルおよび−Ｆからそれぞれ独立して選択される最大４個の置換基で場合によって置換され得る。

さらに別の実施形態において、Ｒ^３はシクロプロピルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はシクロブチルである。

別の実施形態において、Ｒ^３は１−メチルシクロプロピルである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^３は１−メチルシクロブチルである。

一実施形態において、Ｒ^３はシクロペンチルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はシクロヘキシルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はアリールである。

別の実施形態において、Ｒ^３はフェニルである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^３はナフチルである。

別の実施形態において、Ｒ^３は−アルキレン−アリールである。

別の実施形態において、Ｒ^３はベンジルである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^３は−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリールである。

一実施形態において、Ｒ^３はイソプロピル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、ここで、シクロプロピルまたはシクロブチル基は、アルキルおよびハロからそれぞれ独立して選択される最大４個の置換基で場合によって置換され得る。

一実施形態において、Ｒ^７はＨである。

別の実施形態において、Ｒ^７はアルキルである。

一実施形態において、Ｒ^８はアリールまたはヘテロアリールである。

別の実施形態において、Ｒ^８はアリールである。

別の実施形態において、Ｒ^８はヘテロアリールである。

別の実施形態において、Ｒ^８はピリジルである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^８はシクロアルキルである。

一実施形態において、Ｒ^８はフェニルである。

一実施形態において、Ｒ^８はＲ^９で置換されており、ここで、Ｒ^９は、アルキル、ハロ、−ＣＮ、シクロアルキル、アルキニル、ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル、または−Ｓ（Ｏ）_２−シクロアルキルから選択される。

別の実施形態において、Ｒ^８はＲ^９で置換されており、ここで、Ｒ^９は、メチル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、シクロプロピル、シクロブチル、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_３、イミダゾリル、トリアゾリル、−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、または−Ｓ（Ｏ）_２−シクロプロピルから選択される。

別の実施形態において、Ｒ^８はフェニルであり、これは、ハロ、−ＣＮまたは−Ｓ（Ｏ）_２−アルキルからそれぞれ独立して選択される１または２個の基で置換されている。

さらに別の実施形態において、Ｒ^８はヘテロアリールであり、これは、アルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される１または２個の基で置換されている。

一実施形態において、Ｒ^８は、

である。

別の実施形態において、Ｒ^８は、

である。

さらに別の実施形態において、Ｒ^８は、

である。

一実施形態において、Ｑは結合であり、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ＝ＣＨ−である。

別の実施形態において、Ｑは−Ｏ−であり、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｒ^７）＝Ｎ−である。

別の実施形態において、Ｑは−Ｏ−であり、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ＝Ｎ−である。

一実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−である。

別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり、Ｌは−ＣＨ−である。

別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ＝ＣＨ−である。

さらに別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ_２ＣＨ_２−である。

別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ＝ＣＨ−である。

さらに別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は−Ｎ＝ＣＨ−である。

別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ＝Ｎ−である。

さらなる実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は−Ｎ＝Ｎ−である。

一実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｒ^３はアルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルである。

別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｒ^３はシクロプロピル、シクロブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、−ＣＦ_３または−ＣＨ（ＣＦ_３）_２である。

一実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ｒ^３はアルキルまたはシクロアルキルである。

別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ｒ^３はシクロアルキルである。

別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ｒ^３はシクロプロピルまたはシクロブチルである。

別の実施形態において、Ｗは−ＮＨ−であり、Ｒ^３はアリールまたはアルキルである。

一実施形態において、ｐおよびｕは、それぞれ１である。

別の実施形態において、ｐおよびｕは、それぞれ１であり、ｒおよびｓは、それぞれ０である。

別の実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり、ｒおよびｓは、それぞれ０であり、Ｚは結合である。

一実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり；ｒおよびｓは、それぞれ０であり；Ｚは結合であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_２−である。

別の実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり；ｒおよびｓは、それぞれ０であり；Ｚは結合であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり；Ａは−Ｏ−である。

別の実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり；ｒおよびｓは、それぞれ０であり；Ｚは結合であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ^３はアルキルまたはシクロアルキルである。

さらに別の実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり；ｒおよびｓは、それぞれ０であり；Ｚは結合であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ^８はアリールまたはヘテロアリールである。

さらなる実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり；ｒおよびｓは、それぞれ０であり；Ｚは結合であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ^３はアルキルまたはシクロアルキルであり；Ｒ^８はアリールまたはヘテロアリールである。

一実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり；ｒおよびｓは、それぞれ０であり；Ｚは結合であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。

別の実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり；ｒおよびｓは、それぞれ０であり；Ｚは結合であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；Ａは−Ｏ−である。

別の実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり；ｒおよびｓは、それぞれ０であり；Ｚは結合であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ^３はアルキルまたはシクロアルキルである。

さらに別の実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり；ｒおよびｓは、それぞれ０であり；Ｚは結合であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ^８はアリールまたはヘテロアリールである。

さらなる実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり；ｒおよびｓは、それぞれ０であり；Ｚは結合であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ^３はアルキルまたはシクロアルキルであり；Ｒ^８はアリールまたはヘテロアリールである。

一実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり；ｒおよびｓは、それぞれ０であり；Ｚは結合であり；Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−である。

別の実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり；ｒおよびｓは、それぞれ０であり；Ｚは結合であり；Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり；Ａは−Ｏ−である。

別の実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり；ｒおよびｓは、それぞれ０であり；Ｚは結合であり；Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ^３はアルキルまたはシクロアルキルである。

さらに別の実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり；ｒおよびｓは、それぞれ０であり；Ｚは結合であり；Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ^８はアリールまたはヘテロアリールである。

さらなる実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり；ｒおよびｓは、それぞれ０であり；Ｚは結合であり；Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ^３はアルキルまたはシクロアルキルであり；Ｒ^８はアリールまたはヘテロアリールである。

一実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ａは−Ｏ−である。

別の実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり；ｒおよびｓは、それぞれ０であり；Ｚは結合であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_２−である。

別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり；ｒおよびｓは、それぞれ０であり；Ｚは結合であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり；Ａは−Ｏ−である。

さらに別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり；ｒおよびｓは、それぞれ０であり；Ｚは結合であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ^３はアルキルまたはシクロアルキルである。

別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり；ｒおよびｓは、それぞれ０であり；Ｚは結合であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ^８はアリールまたはヘテロアリールである。

さらなる実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり；ｒおよびｓは、それぞれ０であり；Ｚは結合であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ^３はアルキルまたはシクロアルキルであり；Ｒ^８はアリールまたはヘテロアリールである。

一実施形態において、本発明では、式（Ｉ）（可変要素Ａ、Ｂ、Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｘ、ＹおよびＲ^８は、互いに独立して選択される）の化合物が提供される。

別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は精製された形態である。

一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：

［式中、点線は任意選択および追加の結合を表し、ここで：
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり；
基−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｎ＝ＣＨ−であり；
Ｒ^３は、アルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルであり、ここで、シクロアルキル基は、最大４個の基（これは、同じかまたは異なっていることができ、アルキルおよびハロから選択される）で場合によって置換され得；
Ｒ^８は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、これらの任意のものは、最大２個の基（これは、同じかまたは異なっていることができ、アルキル、ハロ、−ＣＮ、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２から選択される）で場合によって置換され得る］
を有する。

一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、任意選択および追加の結合は存在する。

別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、任意選択および追加の結合は存在しない。

一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ_２ＣＨ_２−である。

別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ＝ＣＨ−である。

別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、−Ｘ−Ｙ−は−Ｎ＝ＣＨ−である。

一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。

別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−である。

一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ^３はアルキルである。

別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ^３は直鎖アルキル基である。

別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ^３は分岐アルキル基である。

さらに別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ^３はメチルである。

別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ^３はエチルである。

別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ^３はイソプロピルである。

さらなる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ^３はｔ−ブチルである。

一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ^３はハロアルキルである。

別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ^３は−ＣＦ_３である。

別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ^３は−ＣＨ（ＣＦ_３）_２である。

一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ^３はシクロアルキルである。

別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ^３はシクロアルキルであり、これは、アルキルおよびハロからそれぞれ独立して選択される最大４個の置換基で場合によって置換され得る。

別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ^３はシクロアルキルであり、これは、メチルおよび−Ｆからそれぞれ独立して選択される最大４個の置換基で場合によって置換され得る。

さらに別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ^３はシクロプロピルである。

別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ^３はシクロブチルである。

別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ^３は１−メチルシクロプロピルである。

さらに別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ^３は１−メチルシクロブチルである。

さらなる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ^３はイソプロピル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、ここで、シクロプロピルまたはシクロブチル基は、アルキルおよびハロからそれぞれ独立して選択される最大４個の置換基で場合によって置換され得る。

一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ^８はヘテロアリールである。

別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ^８はアリールである。

別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ^８はヘテロシクロアルキルである。

さらに別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ^８はピリジルである。

別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ^８はピペリジニルである。

別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ^８はフェニルである。

さらに別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ^８はフェニルであり、これは、ハロ、−ＣＮまたは−Ｓ（Ｏ）_２−アルキルからそれぞれ独立して選択される１または２個の基で置換されている。

別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ^８はフェニルであり、これは、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮおよび−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３からそれぞれ独立して選択される１または２個の基で置換されている。

さらなる実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ^８はピリジルであり、これは、アルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される１または２個の基で置換されている。

別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ^８は、

である。

さらに別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ^８は、

である。

一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；Ｒ^３はアルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルであり；Ｒ^８はアリールまたはヘテロアリールである。

別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；Ｒ^３はアルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルであり；Ｒ^８はフェニルまたはピリジルである。

別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；Ｒ^３はアルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルであり；Ｒ^８はフェニルであり、これは、ハロ、−ＣＮまたは−Ｓ（Ｏ）_２−アルキルからそれぞれ独立して選択される１または２個の基で置換されている。

さらに別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；Ｒ^３はアルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルであり；Ｒ^８はアリールまたはヘテロアリールであり；任意選択および追加の結合は存在する。

別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；Ｒ^３はアルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルであり；Ｒ^８はアリールまたはヘテロアリールであり；任意選択および追加の結合は存在しない。

一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり；Ｒ^３はシクロアルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ^８はフェニルまたはピリジルである。

別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり；Ｒ^３はメチルおよび−Ｆからそれぞれ独立して選択される最大４個の置換基で場合によって置換され得るシクロアルキルであり；Ｒ^８はフェニルであり、これは、ハロ、−ＣＮまたは−Ｓ（Ｏ）_２−アルキルからそれぞれ独立して選択される１または２個の基で置換されている。

別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり；Ｒ^３はメチルおよび−Ｆからそれぞれ独立して選択される最大４個の置換基で場合によって置換され得るシクロアルキルであり；Ｒ^８はフェニルであり、これは、ハロ、−ＣＮまたは−Ｓ（Ｏ）_２−アルキルからそれぞれ独立して選択される１または２個の基で置換されており；任意選択および追加の結合は存在しない。

一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；Ｒ^３はアルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルであり；Ｒ^８はフェニルであり、これは、ハロ、−ＣＮまたは−Ｓ（Ｏ）_２−アルキルからそれぞれ独立して選択される１または２個の基で置換されており；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ_２ＣＨ_２−である。

別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；Ｒ^３はアルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルであり；Ｒ^８はフェニルであり、これは、ハロ、−ＣＮまたは−Ｓ（Ｏ）_２−アルキルからそれぞれ独立して選択される１または２個の基で置換されており；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ＝ＣＨ−である。

別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；Ｒ^３はアルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルであり；Ｒ^８はフェニルであり、これは、ハロ、−ＣＮまたは−Ｓ（Ｏ）_２−アルキルからそれぞれ独立して選択される１または２個の基で置換されており；−Ｘ−Ｙ−は−Ｎ＝ＣＨ−である。

一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり；Ｒ^３はメチルおよび−Ｆからそれぞれ独立して選択される最大４個の置換基で場合によって置換され得るシクロアルキルであり；Ｒ^８はフェニルであり、これは、ハロ、−ＣＮまたは−Ｓ（Ｏ）_２−アルキルからそれぞれ独立して選択される１または２個の基で置換されており；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ_２ＣＨ_２−である。

別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり；Ｒ^３はメチルおよび−Ｆからそれぞれ独立して選択される最大４個の置換基で場合によって置換され得るシクロアルキルであり；Ｒ^８はフェニルであり、これは、ハロ、−ＣＮまたは−Ｓ（Ｏ）_２−アルキルからそれぞれ独立して選択される１または２個の基で置換されており；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ＝ＣＨ−である。

別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり；Ｒ^３はメチルおよび−Ｆからそれぞれ独立して選択される最大４個の置換基で場合によって置換され得るシクロアルキルであり；Ｒ^８はフェニルであり、これは、ハロ、−ＣＮまたは−Ｓ（Ｏ）_２−アルキルからそれぞれ独立して選択される１または２個の基で置換されており；−Ｘ−Ｙ−は−Ｎ＝ＣＨ−である。

一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ^８は、

であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；Ｒ^３はアルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルである。

別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ^８は、

であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；Ｒ^３はアルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルであり；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ_２ＣＨ_２−である。

別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ^８は、

であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；Ｒ^３はアルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルであり；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ＝ＣＨ−である。

別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ^８は、

であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；Ｒ^３はアルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルであり；−Ｘ−Ｙ−は−Ｎ＝ＣＨ−である。

一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ^８は、

であり、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり；Ｒ^３はメチルおよび−Ｆからそれぞれ独立して選択される最大４個の置換基で場合によって置換され得るシクロアルキルである。

別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ^８は、

であり、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり；Ｒ^３はメチルおよび−Ｆからそれぞれ独立して選択される最大４個の置換基で場合によって置換され得るシクロアルキルであり；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ_２ＣＨ_２−である。

別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ^８は、

であり、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり；Ｒ^３はメチルおよび−Ｆからそれぞれ独立して選択される最大４個の置換基で場合によって置換され得るシクロアルキルであり；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ＝ＣＨ−である。

別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ^８は、

であり、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり；Ｒ^３はメチルおよび−Ｆからそれぞれ独立して選択される最大４個の置換基で場合によって置換され得るシクロアルキルであり；−Ｘ−Ｙ−は−Ｎ＝ＣＨ−である。

一実施形態において、本発明では、式（Ｉａ）（式中、可変要素Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ^３およびＲ^８ならびに任意選択および追加の結合のそれぞれは、互いに独立して選択される）の化合物が提供される。

一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物は精製された形態である。

式（ＩＩ）の二環式ヘテロ環誘導体
本発明ではさらに、式（ＩＩ）：

の二環式ヘテロ環誘導体ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグが提供され、
式中、Ａ、Ｂ、Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｘ、ＹおよびＲ^８は、式（ＩＩ）の化合物について上に定義されている。

一実施形態において、Ａはアルキレンである。

別の実施形態において、Ａは−（アルキレン）_ｔ−Ｏ−（アルキレン）_ｔ−である。

別の実施形態において、Ａは−（アルキレン）_ｔ−Ｎ（Ｒ^１２）−（アルキレン）_ｔ−である。

さらに別の実施形態において、Ａは−（アルキレン）_ｔ−Ｓ−（アルキレン）_ｔ−である。

一実施形態において、Ａは−Ｏ−である。

別の実施形態において、Ａは−Ｓ−である。

別の実施形態において、Ａは−Ｎ（Ｒ^１２）−である。

さらに別の実施形態において、Ａは−ＮＨ−である。

別の実施形態において、Ａは−ＣＨ_２−である。

別の実施形態において、Ａは結合である。

一実施形態において、Ｂは、

（式中、Ｗ、Ｒ^１およびＲ^３は、式（ＩＩ）の化合物について上に定義されている）
である。

別の実施形態において、Ｂは、

（式中、Ｗ、Ｒ^１およびＲ^３は、式（ＩＩ）の化合物について上に定義されている）
である。

別の実施形態において、Ｂは、

（式中、Ｒ^３は式（ＩＩ）の化合物について上に定義されている）
である。

一実施形態において、Ｊは−Ｃ（Ｒ^１１）−である。

別の実施形態において、Ｊは−Ｎ−である。

別の実施形態において、Ｊは−ＣＨ−または−Ｎ−である。

さらに別の実施形態において、Ｊは−ＣＨ−である。

一実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｒ^１１）−である。

別の実施形態において、Ｌは−Ｎ−である。

別の実施形態において、Ｌは−ＣＨ−または−Ｎ−である。

さらに別の実施形態において、Ｌは−ＣＨ−である。

一実施形態において、Ｍは−Ｃ（Ｒ^１１）−である。

別の実施形態において、Ｍは−Ｎ−である。

別の実施形態において、Ｍは−ＣＨ−または−Ｎ−である。

さらに別の実施形態において、Ｍは−ＣＨ−である。

一実施形態において、Ｑは結合である。

別の実施形態において、Ｑは−Ｏ−である。

別の実施形態において、Ｑは−Ｓ（Ｏ）_ｎ−である。

さらに別の実施形態において、Ｑは−Ｓ（Ｏ）_２−である。

別の実施形態において、Ｑは−Ｓ（Ｏ）−である。

別の実施形態において、Ｑは−Ｓ−である。

さらに別の実施形態において、Ｑは−Ｎ（Ｒ^７）−である。

別の実施形態において、Ｑは−Ｃ（Ｒ^７）_２−である。

別の実施形態において、Ｑは−ＣＨ_２−である。

一実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）−またはアルキレンである。

別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_２−である。

別の実施形態において、Ｗは結合である。

さらに別の実施形態において、Ｗはアルキレンである。

別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−である。

さらに別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−である。

別の実施形態において、Ｗは−ＣＨ_２−である。

別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。

さらに別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）−である。

さらなる実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）−である。

別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ＝ＣＨ−である。

別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ_２ＣＨ_２−である。

さらに別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ＝ＣＨ−である。

別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｒ^７）_２Ｃ（Ｏ）−である。

別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−である。

さらに別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＯＣ（Ｏ）−である。

別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｒ^７）＝Ｃ（Ｒ^７）−である。

さらなる実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｒ^７）＝Ｎ−である。

別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^７）−である。

さらに別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｎ＝Ｎ−である。

別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。

別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）−である。

さらに別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^７）_２−である。

別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｃ（Ｒ^７）_２−である。

一実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ（Ｒ^７）_２−である。

別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｓ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ^７）_２−である。

別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｓ−Ｃ（Ｒ^７）_２−である。

さらに別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｒ^７）_２Ｓ（Ｏ）_ｎ−である。

別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｒ^７）_２Ｓ（Ｏ）_２−である。

別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｒ^７）_２Ｓ（Ｏ）−である。

さらなる実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｒ^７）_２Ｓ−である。

一実施形態において、Ｒ^１のそれぞれの存在は、Ｈ、ハロまたは−ＯＨである。

別の実施形態において、Ｒ^１のそれぞれの存在はＨである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^１の少なくとも１つの存在は−ＯＨである。

別の実施形態において、Ｒ^１の少なくとも１つの存在はハロである。

別の実施形態において、Ｒ^１の少なくとも１つの存在はＦである。

別の実施形態において、Ｒ^２の少なくとも１つの存在は、Ｈ、アルキルまたは−ＯＨである。

別の実施形態において、Ｒ^２の少なくとも１つの存在は−ＯＨである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^２の少なくとも１つの存在はアルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^２の少なくとも１つの存在はＨである。

別の実施形態において、Ｒ^２のそれぞれの存在はＨである。

一実施形態において、Ｒ^３はアルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^３は直鎖アルキル基である。

別の実施形態において、Ｒ^３は分岐アルキル基である。

さらに別の実施形態において、Ｒ^３はメチルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はエチルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はイソプロピルである。

さらなる実施形態において、Ｒ^３はｔ−ブチルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はアルケニルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はアルキニルである。

一実施形態において、Ｒ^３はハロアルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^３は−ＣＦ_３である。

別の実施形態において、Ｒ^３は−ＣＨ（ＣＦ_３）_２である。

一実施形態において、Ｒ^３はシクロアルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はシクロアルキルであり、これは、アルキルおよびハロからそれぞれ独立して選択される最大４個の置換基で場合によって置換され得る。

別の実施形態において、Ｒ^３はシクロアルキルであり、これは、メチルおよび−Ｆからそれぞれ独立して選択される最大４個の置換基で場合によって置換され得る。

さらに別の実施形態において、Ｒ^３はシクロプロピルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はシクロブチルである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^３はシクロペンチルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はシクロヘキシルである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^３はアリールである。

別の実施形態において、Ｒ^３はフェニルである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^３はナフチルである。

別の実施形態において、Ｒ^３は−アルキレン−アリールである。

別の実施形態において、Ｒ^３はベンジルである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^３は−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリールである。

一実施形態において、Ｒ^３はイソプロピル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、ここで、シクロプロピルまたはシクロブチル基は、アルキルおよびハロからそれぞれ独立して選択される最大４個の置換基で場合によって置換され得る。

一実施形態において、Ｒ^７はＨである。

別の実施形態において、Ｒ^７はアルキルである。

一実施形態において、Ｒ^８はアリールまたはヘテロアリールである。

別の実施形態において、Ｒ^８はアリールである。

別の実施形態において、Ｒ^８はヘテロアリールである。

別の実施形態において、Ｒ^８はピリジルである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^８はシクロアルキルである。

一実施形態において、Ｒ^８はフェニルである。

一実施形態において、Ｒ^８はＲ^９で置換されており、ここで、Ｒ^９は、アルキル、ハロ、−ＣＮ、シクロアルキル、アルキニル、ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル、または−Ｓ（Ｏ）_２−シクロアルキルから選択される。

別の実施形態において、Ｒ^８はＲ^９で置換されており、ここで、Ｒ^９は、メチル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、シクロプロピル、シクロブチル、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_３、イミダゾリル、トリアゾリル、−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、または−Ｓ（Ｏ）_２−シクロプロピルから選択される。

別の実施形態において、Ｒ^８はフェニルであり、これは、ハロ、−ＣＮまたは−Ｓ（Ｏ）_２−アルキルからそれぞれ独立して選択される１または２個の基で置換されている。

さらに別の実施形態において、Ｒ^８はヘテロアリールであり、これは、アルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される１または２個の基で置換されている。

さらに別の実施形態において、Ｒ^８は、

である。

一実施形態において、ｐおよびｑは、それぞれ１である。

別の実施形態において、ｒおよびｓは、それぞれ０である。

別の実施形態において、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、それぞれ１である。

一実施形態において、ｐおよびｑの合計は１である。

別の実施形態において、ｐおよびｑの合計は２である。

別の実施形態において、ｐおよびｑの合計は３である。

さらに別の実施形態において、ｐおよびｑの合計は４である。

別の実施形態において、ｐおよびｑの合計は５である。

さらに別の実施形態において、ｐおよびｑの合計は６である。

一実施形態において、ｒおよびｓの合計は１である。

別の実施形態において、ｒおよびｓの合計は２である。

別の実施形態において、ｒおよびｓの合計は３である。

さらに別の実施形態において、ｒおよびｓの合計は４である。

別の実施形態において、ｒおよびｓの合計は５である。

さらに別の実施形態において、ｒおよびｓの合計は６である。

別の実施形態において、ｐおよびｒは、それぞれ１であり、ｑは０であり、ｓは２である。

一実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｒ^３はアルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルである。

別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｒ^３はシクロプロピル、シクロブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、−ＣＦ_３または−ＣＨ（ＣＦ_３）_２である。

一実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ｒ^３はアルキルまたはシクロアルキルである。

別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ｒ^３はシクロアルキルである。

別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ｒ^３はシクロプロピルまたはシクロブチルである。

別の実施形態において、Ｗは−ＮＨ−であり、Ｒ^３はアリールまたはアルキルである。

一実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−である。

別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり、Ｑは結合であり、Ｌは−ＣＨ−である。

別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ＝ＣＨ−である。

さらに別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ_２ＣＨ_２−である。

別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ＝ＣＨ−である。

一実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり；Ａは−Ｏ−である。

別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ^３はアルキルまたはシクロアルキルである。

さらに別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ^８はアリールまたはヘテロアリールである。

さらなる実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ^３はアルキルまたはシクロアルキルであり；Ｒ^８はアリールまたはヘテロアリールである。

別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；Ａは−Ｏ−である。

別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ^３はアルキルまたはシクロアルキルである。

さらに別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ^８はアリールまたはヘテロアリールである。

さらなる実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ^３はアルキルまたはシクロアルキルであり；Ｒ^８はアリールまたはヘテロアリールである。

一実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり；Ａは−Ｏ−である。

別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ^３はアルキルまたはシクロアルキルである。

さらに別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ^８はアリールまたはヘテロアリールである。

さらなる実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ^３はアルキルまたはシクロアルキルであり；Ｒ^８はアリールまたはヘテロアリールである。

一実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ａは−Ｏ−である。

別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり；Ａは−Ｏ−である。

さらに別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ^３はアルキルまたはシクロアルキルである。

別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ^８はアリールまたはヘテロアリールである。

さらなる実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ^３はアルキルまたはシクロアルキルであり；Ｒ^８はアリールまたはヘテロアリールである。

一実施形態において、本発明では、式（ＩＩ）（式中、可変要素Ａ、Ｂ、Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｘ、ＹおよびＲ^８は、互いに独立して選択される）の化合物が提供される。

別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は精製された形態である。

式（ＩＩＩ）の二環式ヘテロ環誘導体
本発明ではさらに、式（ＩＩＩ）：

の二環式ヘテロ環誘導体ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグが提供され、
式中、Ａ、Ｂ、Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｘ、ＹおよびＲ^８は、式（ＩＩＩ）の化合物について上に定義されている。

一実施形態において、Ａはアルキレンである。

別の実施形態において、Ａは−（アルキレン）_ｔ−Ｏ−（アルキレン）_ｔ−である。

別の実施形態において、Ａは−（アルキレン）_ｔ−Ｎ（Ｒ^１２）−（アルキレン）_ｔ−である。

さらに別の実施形態において、Ａは−（アルキレン）_ｔ−Ｓ−（アルキレン）_ｔ−である。

一実施形態において、Ａは−Ｏ−である。

別の実施形態において、Ａは−Ｓ−である。

別の実施形態において、Ａは−Ｎ（Ｒ^１２）−である。

さらに別の実施形態において、Ａは−ＮＨ−である。

別の実施形態において、Ａは−ＣＨ_２−である。

別の実施形態において、Ａは結合である。

一実施形態において、Ｂは、

（式中、ＷおよびＲ^３は、式（ＩＩＩ）の化合物について上に定義されている）
である。

別の実施形態において、Ｂは、

（式中、Ｗ、Ｒ^１およびＲ^３は、式（ＩＩＩ）の化合物について上に定義されている）
である。

別の実施形態において、Ｂは、

（式中、Ｗ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、式（ＩＩＩ）の化合物について上に定義されている）
である。

さらに別の実施形態において、Ｂは、

（式中、Ｗ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、式（ＩＩＩ）の化合物について上に定義されている）
である。

別の実施形態において、Ｂは、

（式中、Ｒ^２およびＲ^３は、式（ＩＩＩ）の化合物について上に定義されている）
である。

一実施形態において、Ｊは−Ｃ（Ｒ^１１）−である。

別の実施形態において、Ｊは−Ｎ−である。

別の実施形態において、Ｊは−ＣＨ−または−Ｎ−である。

さらに別の実施形態において、Ｊは−ＣＨ−である。

一実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｒ^１１）−である。

別の実施形態において、Ｌは−Ｎ−である。

別の実施形態において、Ｌは−ＣＨ−または−Ｎ−である。

さらに別の実施形態において、Ｌは−ＣＨ−である。

一実施形態において、Ｍは−Ｃ（Ｒ^１１）−である。

別の実施形態において、Ｍは−Ｎ−である。

別の実施形態において、Ｍは−ＣＨ−または−Ｎ−である。

さらに別の実施形態において、Ｍは−ＣＨ−である。

一実施形態において、Ｑは結合である。

別の実施形態において、Ｑは−Ｏ−である。

別の実施形態において、Ｑは−Ｓ（Ｏ）_ｎ−である。

さらに別の実施形態において、Ｑは−Ｓ（Ｏ）_２−である。

別の実施形態において、Ｑは−Ｓ（Ｏ）−である。

別の実施形態において、Ｑは−Ｓ−である。

さらに別の実施形態において、Ｑは−Ｎ（Ｒ^７）−である。

別の実施形態において、Ｑは−Ｃ（Ｒ^７）_２−である。

別の実施形態において、Ｑは−ＣＨ_２−である。

一実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）−またはアルキレンである。

別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_２−である。

別の実施形態において、Ｗは結合である。

さらに別の実施形態において、Ｗはアルキレンである。

別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−である。

さらに別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−である。

別の実施形態において、Ｗは−ＣＨ_２−である。

別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。

さらに別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）−である。

さらなる実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）−である。

別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ＝ＣＨ−である。

別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ_２ＣＨ_２−である。

さらに別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ＝ＣＨ−である。

別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｒ^７）_２Ｃ（Ｏ）−である。

別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−である。

さらに別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＯＣ（Ｏ）−である。

別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｒ^７）＝Ｃ（Ｒ^７）−である。

さらなる実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｒ^７）＝Ｎ−である。

別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^７）−である。

さらに別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｎ＝Ｎ−である。

別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。

別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）−である。

さらに別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^７）_２−である。

別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｃ（Ｒ^７）_２−である。

一実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ（Ｒ^７）_２−である。

別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｓ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ^７）_２−である。

別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｓ−Ｃ（Ｒ^７）_２−である。

さらに別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｒ^７）_２Ｓ（Ｏ）_ｎ−である。

別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｒ^７）_２Ｓ（Ｏ）_２−である。

別の実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｒ^７）_２Ｓ（Ｏ）−である。

さらなる実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｒ^７）_２Ｓ−である。

一実施形態において、Ｒ^１のそれぞれの存在は、Ｈ、ハロまたは−ＯＨである。

別の実施形態において、Ｒ^１のそれぞれの存在はＨである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^１の少なくとも１つの存在は−ＯＨである。

別の実施形態において、Ｒ^１の少なくとも１つの存在はハロである。

別の実施形態において、Ｒ^１の少なくとも１つの存在はＦである。

別の実施形態において、Ｒ^２の少なくとも１つの存在は、Ｈ、アルキルまたは−ＯＨである。

別の実施形態において、Ｒ^２の少なくとも１つの存在は−ＯＨである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^２の少なくとも１つの存在はアルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^２の少なくとも１つの存在はＨである。

別の実施形態において、Ｒ^２のそれぞれの存在はＨである。

一実施形態において、Ｒ^３はアルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^３は直鎖アルキル基である。

別の実施形態において、Ｒ^３は分岐アルキル基である。

さらに別の実施形態において、Ｒ^３はメチルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はエチルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はイソプロピルである。

さらなる実施形態において、Ｒ^３はｔ−ブチルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はアルケニルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はアルキニルである。

一実施形態において、Ｒ^３はハロアルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^３は−ＣＦ_３である。

別の実施形態において、Ｒ^３は−ＣＨ（ＣＦ_３）_２である。

一実施形態において、Ｒ^３はシクロアルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はシクロアルキルであり、これは、アルキルおよびハロからそれぞれ独立して選択される最大４個の置換基で場合によって置換され得る。

別の実施形態において、Ｒ^３はシクロアルキルであり、これは、メチルおよび−Ｆからそれぞれ独立して選択される最大４個の置換基で場合によって置換され得る。

さらに別の実施形態において、Ｒ^３はシクロプロピルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はシクロブチルである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^３はシクロペンチルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はシクロヘキシルである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^３はアリールである。

別の実施形態において、Ｒ^３はフェニルである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^３はナフチルである。

別の実施形態において、Ｒ^３は−アルキレン−アリールである。

別の実施形態において、Ｒ^３はベンジルである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^３は−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリールである。

一実施形態において、Ｒ^３はイソプロピル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、ここで、シクロプロピルまたはシクロブチル基は、アルキルおよびハロからそれぞれ独立して選択される最大４個の置換基で場合によって置換され得る。

一実施形態において、Ｒ^７はＨである。

別の実施形態において、Ｒ^７はアルキルである。

一実施形態において、Ｒ^８はアリールまたはヘテロアリールである。

別の実施形態において、Ｒ^８はアリールである。

別の実施形態において、Ｒ^８はヘテロアリールである。

別の実施形態において、Ｒ^８はピリジルである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^８はシクロアルキルである。

一実施形態において、Ｒ^８はフェニルである。

一実施形態において、Ｒ^８はＲ^９で置換されており、ここで、Ｒ^９は、アルキル、ハロ、−ＣＮ、シクロアルキル、アルキニル、ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル、または−Ｓ（Ｏ）_２−シクロアルキルから選択される。

別の実施形態において、Ｒ^８はＲ^９で置換されており、ここで、Ｒ^９は、メチル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、シクロプロピル、シクロブチル、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_３、イミダゾリル、トリアゾリル、−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、または−Ｓ（Ｏ）_２−シクロプロピルから選択される。

別の実施形態において、Ｒ^８はフェニルであり、これは、ハロ、−ＣＮまたは−Ｓ（Ｏ）_２−アルキルからそれぞれ独立して選択される１または２個の基で置換されている。

さらに別の実施形態において、Ｒ^８はヘテロアリールであり、これは、アルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される１または２個の基で置換される。

さらに別の実施形態において、Ｒ^８は、

である。

一実施形態において、ｐおよびｕは、それぞれ１である。

別の実施形態において、ｐおよびｕは、それぞれ１であり、ｒおよびｓは、それぞれ０である。

一実施形態において、ｐおよびｑは、それぞれ１である。

別の実施形態において、ｒおよびｓは、それぞれ０である。

別の実施形態において、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、それぞれ１である。

一実施形態において、ｐおよびｑの合計は１である。

別の実施形態において、ｐおよびｑの合計は２である。

別の実施形態において、ｐおよびｑの合計は３である。

さらに別の実施形態において、ｐおよびｑの合計は４である。

別の実施形態において、ｐおよびｑの合計は５である。

さらに別の実施形態において、ｐおよびｑの合計は６である。

一実施形態において、ｒおよびｓの合計は１である。

別の実施形態において、ｒおよびｓの合計は２である。

別の実施形態において、ｒおよびｓの合計は３である。

さらに別の実施形態において、ｒおよびｓの合計は４である。

別の実施形態において、ｒおよびｓの合計は５である。

さらに別の実施形態において、ｒおよびｓの合計は６である。

一実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｒ^３はアルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルである。

別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｒ^３はシクロプロピル、シクロブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、−ＣＦ_３または−ＣＨ（ＣＦ_３）_２である。

一実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ｒ^３はアルキルまたはシクロアルキルである。

別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ｒ^３はシクロアルキルである。

別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ｒ^３はシクロプロピルまたはシクロブチルである。

別の実施形態において、Ｗは−ＮＨ−であり、Ｒ^３はアリールまたはアルキルである。

一実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−である。

別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合である。

別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ＝ＣＨ−である。

さらに別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ_２ＣＨ_２−である。

別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ＝ＣＨ−である。

別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり；Ａは−Ｏ−である。

別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ^３はアルキルまたはシクロアルキルである。

さらに別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ^８はアリールまたはヘテロアリールである。

さらなる実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ^３はアルキルまたはシクロアルキルであり；Ｒ^８はアリールまたはヘテロアリールである。

一実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；Ａは−Ｏ−である。

別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ^３はアルキルまたはシクロアルキルである。

さらに別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ^８はアリールまたはヘテロアリールである。

さらなる実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ^３はアルキルまたはシクロアルキルであり；Ｒ^８はアリールまたはヘテロアリールである。

別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり；Ａは−Ｏ−である。

別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ^３はアルキルまたはシクロアルキルである。

さらに別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ^８はアリールまたはヘテロアリールである。

さらなる実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ^３はアルキルまたはシクロアルキルであり；Ｒ^８はアリールまたはヘテロアリールである。

一実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ａは−Ｏ−である。

別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり；Ａは−Ｏ−である。

さらに別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ^３はアルキルまたはシクロアルキルである。

別の実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ^８はアリールまたはヘテロアリールである。

さらなる実施形態において、ＪおよびＭは、それぞれ−Ｎ−であり；Ｌは−ＣＨ−であり；Ｑは結合であり；−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり；Ａは−Ｏ−であり；Ｒ^３はアルキルまたはシクロアルキルであり；Ｒ^８はアリールまたはヘテロアリールである。

一実施形態において、本発明では、式（ＩＩＩ）（式中、可変要素Ａ、Ｂ、Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｘ、ＹおよびＲ^８は、互いに独立して選択される）の化合物が提供される。

別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は精製された形態である。

本発明の二環式ヘテロ環誘導体の非限定的な例には、以下の化合物：

ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグが含まれる。

二環式ヘテロ環誘導体を製造する方法
二環式ヘテロ環誘導体を製造するために有用な方法は、以下の実施例で示され、スキーム１〜１２で一般化される。代わりの合成経路および類似の構造は、有機合成の当業者に明らかである。

スキーム１は、二環式ヘテロ環誘導体の二環式ヘテロ環コアを製造するために有用な方法を示す。

（ここで、Ｒ^８は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物について上に定義されている）
スキーム１（ａ）は、−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ＝ＣＨ−である二環式ヘテロ環誘導体の二環式コアを製造するために有用である方法を示す。

式ｉの化合物は、式ｉｉのそのモノアミノ誘導体に変換することができ、これは、その後、酸の存在下で環化させて、式ｉｉｉの二環式コア化合物を得ることができ、これは、−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ＝ＣＨ−である二環式ヘテロ環誘導体を製造するための有用な中間体である。

スキーム１（ｂ）は、−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ_２ＣＨ_２−である二環式ヘテロ環誘導体の二環式コアを製造するために有用な方法を示す。

式ｉｖのアルデヒド化合物は、式ｖのそのアミノ誘導体に変換することができ、これは、その後、水素化ナトリウムの存在下で環化させて、式ｖｉの二環式コア化合物を得ることができ、これは、−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ_２ＣＨ_２−である二環式ヘテロ環誘導体を製造するための有用な中間体である。

スキーム１（ｃ）は、−Ｘ−Ｙ−が−Ｎ＝ＣＨ−である二環式ヘテロ環誘導体の二環式コアを製造するために有用な方法を示す。

式ｖｉｉのアルデヒド化合物は、式ｖｉｉｉのそのモノアミノ誘導体に変換することができ、これは、その後、ジイソプロピルエチルアミンの存在下で式Ｒ^８ＮＨＮＨ_２の化合物と反応させて、式ｉｘの二環式コア化合物を形成することができ、これは、−Ｘ−Ｙ−が−Ｎ＝ＣＨ−である二環式ヘテロ環誘導体を製造するための有用な中間体である。

スキーム１（ｄ）は、−Ｘ−Ｙ−が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である二環式ヘテロ環誘導体の二環式コアを製造するために有用な方法を示す。

式ｉｘのアミン化合物は、式ｘのそのジアミノ誘導体に変換することができ、これを、その後、塩化オキサリルとの反応で環化させて、式ｘｉの二環式コア化合物を得ることができ、これは、−Ｘ−Ｙ−が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である二環式ヘテロ環誘導体を製造するための有用な中間体である。

スキーム１（ｅ）は、−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ＝Ｎ−である二環式ヘテロ環誘導体の二環式コアを製造するために有用な方法を示す。

式ｘのアミン化合物を、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下でオルトギ酸トリエチルと反応で環化させて、式ｘｉｉの二環式コア化合物を得ることができ、これは、−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ＝Ｎ−である二環式ヘテロ環誘導体を製造するための有用な中間体である。

スキーム１（ｆ）は、−Ｘ−Ｙ−が−Ｎ＝Ｎ−である二環式ヘテロ環誘導体の二環式コアを製造するために有用な方法を示す。

式ｘの化合物を、酢酸の存在下で亜硝酸ナトリウムと反応させて、式ｘｉｉｉの二環式コア化合物を得ることができ、これは、−Ｘ−Ｙ−が−Ｎ＝Ｎ−である二環式ヘテロ環誘導体を製造するための有用な中間体である。

スキーム１（ｇ）は、−Ｘ−Ｙ−が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−である二環式ヘテロ環誘導体の二環式コアを製造するために有用な方法を示す。

式ｘｉｖのエステル化合物は、式ｘｖのそのモノアミノ誘導体に変換することができ、これは、その後、酸の存在下で環化させて、式ｘｖｉの二環式コア化合物を得ることができ、これは、−Ｘ−Ｙ−が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−である二環式ヘテロ環誘導体を製造するための有用な中間体である。

（ここで、Ｒ^８、Ａ、Ｂ、ＸおよびＹは、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物について上に定義されている）
式ｉｉｉ、式ｖｉ、式ｖｉｉｉ、式ｘｉ、式ｘｉｉｉまたは式ｘｖｉの二環式コア中間体は、カリウムｔ−ブトキシドの存在下で式ＨＡ−Ｂの化合物と反応させて、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物を得ることができる。

スキーム３は、式（Ｉ）の化合物を製造するために有用な一般的方法を示す。

（ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^７、Ｗ、Ｚ、Ａ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびｕは、式（Ｉ）の化合物について上に定義されている）
式ｘｖｉｉｉの化合物を、Ｊｏｎｅｓらに対する国際公開第ＷＯ０７／０３５３５５号に記載された方法を用いて、カリウムｔ−ブトキシドの存在下で式ｉｉｉ、式ｖｉ、式ｖｉｉｉ、式ｘｉ、式ｘｉｉｉまたは式ｘｖｉの二環式コア中間体と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。

式ｘｖｉｉｉの化合物は、市販されているか、または有機化学の当業者に周知の方法を用いて調製することができる。

スキーム４は、式（ＩＩ）の化合物を製造するために有用な一般的方法を示す。

（ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^１４、Ｗ、Ａ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、式（ＩＩ）の化合物について上に定義されている）
式ｘｉｘの化合物を、Ｊｏｎｅｓらに対する国際公開第ＷＯ０７／０３５３５５号に記載された方法を用いて、カリウムｔ−ブトキシドの存在下で式ｉｉｉ、式ｖｉ、式ｖｉｉｉ、式ｘｉ、式ｘｉｉｉまたは式ｘｖｉの二環式コア中間体と反応させて、式（ＩＩ）の化合物を得ることができる。

式ｘｉｘの化合物は、市販されているか、または有機化学の当業者に周知の方法を用いて調製することができる。

スキーム５は、式（ＩＩＩ）の化合物を製造するために有用な一般的方法を示す。

（ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^１４、Ｗ、Ｚ、Ａ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、式（ＩＩＩ）の化合物について上に定義されている）
式ｘｘの化合物を、Ｊｏｎｅｓらに対する国際公開第ＷＯ０７／０３５３５５号に記載された方法を用いて、カリウムｔ−ブトキシドの存在下で式ｉｉｉ、ｖｉ、ｖｉｉｉ、ｘｉ、ｘｉｉｉまたはｘｖｉの二環式コア中間体と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を得ることができる。

式ｘｘの化合物は、市販されているか、または有機化学の当業者に周知の方法を用いて調製することができる。

スキーム６は、式ｘｘｉｖの化合物を製造するために有用な方法を示し、これは、Ａが−Ｏ−であり、Ｂが

である式（ＩＩＩ）の化合物を製造するために有用である。

（ここで、Ｂｎはベンジルである）
式ｖｉｉｉの化合物は、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ４８巻：５００９頁（２００５年）に記載されている、上に示した２段階工程を用いて化合物ｘに変換する。

スキーム７は、式ｘｘｖｉｉの化合物を製造するために有用な方法を示し、これは、Ａが−Ｏ−であり、Ｂが

である式（ＩＩＩ）の化合物を製造するために有用である。

（ここで、Ｒ^２はＨまたはアルキルであり、Ｒ^３は式（ＩＩ）の二環式ヘテロ環誘導体について上に定義されている）
式ｘｘｉｖの化合物を、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ２８巻：２９頁（１９８９年）に記載された方法を用いて式ｘｘｖの化合物に変換する。その後、式ｘｘｖの化合物のケトン基を、例えば、ＮａＢＨ_４を用いて還元し、次いで、国際公開第ＷＯ９４／１５９３３号に記載された方法に従って、トシル基を除去して、式ｘｘｖｉの化合物を得る。最後に、式ｘｘｖｉの化合物を式Ｒ^３Ｃ（Ｏ）Ｃｌの塩化カルボニルと反応させて、式ｘｘｖｉｉの化合物を得ることができる。

スキーム８は、式ｘｘｘｉの化合物を製造するために有用な方法を示し、これは、Ａが−Ｏ−であり、Ｂが

である式（ＩＩ）の化合物を製造するために有用である。

化合物ｘｘｖｉｉｉのエチルエステル基を、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）を用いて還元して、ジオール化合物ｘｘｉｘを得る。次いで、化合物ｘｘｉｘを、２段階工程を介してスピロ環化合物ｘｘｘに変換する。最初に、ｘｘｘのヒドロキシ基を、ｘｘｉｘをＤＩＥＡの存在下で過剰のトリフリル酸無水物と反応させることによってそれらのそれぞれの−Ｏ−トリフラートに変換し、次いで、得られたジ−Ｏ−トリフラート中間体をジイソプロピルエチルアミンの存在下でベンズヒドリルメチルアミンと反応させて、化合物ｘｘｘを得る。次いで、ｘｘｘのベンズヒドリル基をギ酸アンモニウムの存在下で接触水素化によって除去し、得られたアミンをそのＢＯＣ誘導体として保護する。次いで、得られたＢＯＣ−保護中間体のベンジル保護アルコール基を接触水素化によって除去し、ヒドロキシ中間体ｘｘｘｉを得る。

スキーム９は、式ｘｘｘｖｉｉの化合物を製造するために有用な方法を示し、これは、Ａが−Ｏ−であり、Ｂが

である式（Ｉ）の化合物を製造するために有用である。

化合物ｘｘｘｉｉを、ＮＢＳを用いて臭素化して、ブロモ化合物ｘｘｘｉｉｉを得て、次いで、これをＮ−Ｂｏｃピロールと付加環化反応させて、環式化合物ｘｘｘｉｖを得る。次いで、化合物ｘｘｘｉｖをケト−エステルｘｘｘｖに変換し、次いで、これを脱カルボキシル化して、ケトンｘｘｘｖｉを得る。次いで、化合物ｘｘｘｖｉを、水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元して、化合物ｘｘｘｖｉｉを得る。

スキーム１０は、式ｘｌｉの化合物を製造するために有用な方法を示し、これは、Ａが−Ｏ−であり、Ｂが

である式（Ｉ）の化合物を製造するために有用である。

ジオールｘｘｘｖｉｉｉを、過ヨウ素酸ナトリウムを用いて酸化的に開裂させて、次いで、得られたジアルデヒド中間体を、ベンジルアミンおよび１，３−アセトンジカルボン酸と反応させることによって環化させて、環式化合物ｘｘｘｉｘを得る。次いで、化合物ｘｘｘｉｘのベンジル保護アミンを脱保護し、そのＢｏｃ誘導体ｘｌとして再保護する。次いで、化合物ｘｌを、水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元して、化合物ｘｌｉを得る。

スキーム１１は、式ｘｌｉｖの化合物を製造するために有用な方法を示し、これは、Ａが−Ｏ−であり、Ｂが

である式（Ｉ）の化合物を製造するために有用である。

化合物ｘｌｉｉを、水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元して、アルコールｘｌｉｉｉを得、その後、このベンジルアミン基を、接触水素化を用いて脱保護し、次いで、そのＢｏｃ誘導体ｘｌｉｖとして再保護する。

スキーム１２は、式ｘｌｖｉｉｉの化合物を製造するために有用な方法を示し、これは、Ａが−Ｏ−であり、Ｂが

である式（Ｉ）の化合物を製造するために有用である。

化合物ｘｌｖを環化させて、二環式化合物ｘｌｖｉを得る。次いで、化合物ｘｌｖｉを、水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元して、アルコールｘｌｖｉｉを得、その後、このベンジルアミン基を接触水素化を用いて脱保護し、次いで、そのＢｏｃ誘導体ｘｌｖｉｉｉとして再保護する。

スキーム１〜１２で示した出発物質および試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）およびＡｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ Ｃｏ．（Ｆａｉｒ Ｌａｗｎ、ＮＪ）などの商業的供給業者から入手できるか、または有機合成の当業者に周知の方法を用いて調製することができる。

当業者は、二環式ヘテロ環誘導体の合成が、ある種の官能基の保護（すなわち、特定の反応条件との化学的適合の目的のための誘導体化）に対する必要性を要し得ることを理解する。二環式ヘテロ環誘導体の種々の官能基のための適切な保護基ならびにそれらの導入および除去の方法は、Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、（１９９９年）に見出すことができる。

以下の実施例は、本発明の化合物の具体的例を例証するものであり、その開示の範囲を限定すると解釈されるべきでない。本発明の範囲内の代わりの機構経路および類似の構造は、当業者に明らかであり得る。

一般方法
市販されている溶媒、試薬、および中間体は、受け入れたままで用いた。市販されていない試薬および中間体は、以下に記載した方法で調製した。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｇｅｍｉｎｉ ＡＳ−４００（４００ＭＨｚ）で得て、プロトン数、多重性、および結合定数（括弧内にヘルツで示す）とともに、Ｍｅ_４Ｓｉからのｐｐｍダウンフィールド（ｄｏｗｎ ｆｉｅｌｄ）として報告する。ＬＣ／ＭＳデータを提示する場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕ ＳＣＬ−１０Ａ ＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ ｐｌａｔｉｎｕｍ Ｃ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ内径；勾配流：０分−１０％ＣＨ_３ＣＮ、５分−９５％ＣＨ_３ＣＮ、７分−９５％ＣＨ_３ＣＮ、７．５分−１０％ＣＨ_３ＣＮ、９分−停止を用いて行った。保持時間および観察された親イオンを示す。

（実施例１）
化合物１７の調製

ステップ１−化合物１Ｂの合成
ナトリウムメトキシド（メタノール中３０％溶液）（３２．４ｇ、５９９．３１ｍｍｏｌ）のメタノール（約３００ｍＬ）懸濁液を５℃に冷却し、この冷却液に、ホルムアミジン塩酸塩（１Ａ、１０．０５ｇ、１２４．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１０分間撹拌させ、次いで、ジエチルアリルマロネート（２５ｇ、１２４．８５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣を氷水（約１００ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌを用いてｐＨ＝７に酸性化した。形成された白色沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、化合物１Ｂ（１３．５２ｇ、７１．１９％）を得た。

ステップ２−化合物１Ｃの合成
化合物１Ｂ（１３．５ｇ、８８．７３ｍｍｏｌ）、ジエチルアニリン（１５．９ｇ、１０６．４８ｍｍｏｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（４０．４２ｇ、１７７．４６ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（７４．０ｇ、４８２．６８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（約２６０ｍＬ）に溶解させ、得られた反応物を加熱還流させて、この温度で約１５時間撹拌させた。反応混合物を室温に冷却し、破砕氷上に注ぎ、重炭酸ナトリウム、ブラインおよび水で連続的に洗浄し、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ＣＨ_２Ｃｌ_２）を用いて精製して、化合物１Ｃ（９．７３ｇ、５７．９５％）を得た。

ステップ３−化合物１Ｄの合成
化合物１Ｃ（９．７３ｇ、５１．４７ｍｍｏｌ）をアセトン：水（１：１、２９０ｍＬ）混合物に溶解させ、得られた溶液にオスミウム酸カリウム二水和物（０．６４ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を約５分間撹拌させ、次いで、固体過ヨウ素酸ナトリウム（４４ｇ、２０５．３７ｍｍｏｌ）を１時間かけて４回に分けて加え、確実に反応温度が４０℃を超えないようにした。得られた懸濁液を１時間撹拌し、この間に反応物は室温に徐々に冷却させた。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、アセトンを除去した。得られた水溶液をジクロロメタン（２×）で抽出し、合わせた有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物１Ｄ（８．１６ｇ、８３．０１％）を得た。

ステップ４−化合物１Ｅの合成
化合物１Ｄ（５．１２ｇ、２６．８０ｍｍｏｌ）をエタノール（１３０ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液に塩化アンモニウム（０．２９ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を加熱還流させて、この温度で約１５時間撹拌させた。反応混合物を真空で濃縮して、得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン（８０／２０））を用いて精製して、化合物１Ｅ（５．６ｇ、７８．７６％）を得た。

ステップ５−化合物１Ｇの合成
化合物１Ｆ（０．３ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）（Ｈｏｄｇｓｏｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００４年、６０巻、５１８５頁に記載された方法に従って調製した）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液に水素化ナトリウム（０．３ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を室温で３０分間撹拌させ、次いで、化合物１Ｅ（０．４５ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を約７２時間撹拌させた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン（８０／２０））を用いて精製して、化合物１Ｇ（０．４２ｇ、６２．３１％）を得た。

ステップ６−化合物１Ｈの合成
化合物１Ｇ（０．２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４（メチルスルホニル）アニリン（０．０９２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０．０１１ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（０．０３６ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびナトリウム第三級ブトキシド（０．０７４ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を密封管中トルエン（８ｍＬ）に溶解させ、得られた反応物を１２０℃に加熱し、この温度で２４時間還流の間中撹拌させた。反応混合物を室温に冷却し、次いで、真空で濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン（７０／３０））を用いて精製して、化合物１Ｈ（０．１６ｇ、５９．５％）を得た。

ステップ７−化合物１７の合成
化合物１Ｈ（０．１６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を室温で３０分間撹拌させた。反応混合物を真空で濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（５０／５０））を用いて精製して、化合物１７（０．１１２ｇ、８２．１１％）を得た。

（実施例２）
化合物１５の調製
ステップ１−化合物２Ａの合成

化合物１７（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を、氷浴を用いて０℃に冷却した。この冷却溶液に、ヨードトリメチルシラン（０．１２ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を加え、添加終了後に氷浴を取り除いた。得られた反応物を室温で９０分間撹拌し、次いで、メタノール（１．７ｍＬ）、ジクロロメタン（１７ｍＬ）、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_５溶液（５．１ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（１７．１ｍＬ）の混合物中に注ぎ入れた。水層を収集して、ジクロロメタンで３回抽出し、次いで、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、化合物２Ａ（０．０８ｇ、９１．２％）を得た。

ステップ２−化合物１５の合成

化合物２Ａ（０．０４ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を５分間撹拌させた。得られた溶液にクロロギ酸イソプロピル（トルエン中１Ｍ、０．１１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を約２時間撹拌させ、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（２×）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン（７０／３０））を用いて精製して、化合物１５（０．０４ｇ、８５．４１％）を得た。

（実施例３）
化合物１６の調製
ステップ１−化合物３Ｂの合成

化合物３Ａ（１．９８ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびチタンイソプロポキシド（１．７ｍＬ、５．７５ｍｍｏｌ）のエーテル（８０ｍＬ）溶液に、エチルマグネシウムブロミド（１７．６６ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）のエーテル（６０ｍＬ）溶液を加えた。添加は、１時間かけて行い、この時間の間、反応温度は、氷浴を用いて室温に保った。得られた反応物を、添加が終了後にさらに１５分間撹拌し、次いで、反応混合物を冷却した１０％硫酸水溶液（２５０ｍＬ）中に注ぎ入れた。得られた溶液をエーテル（３×）で抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、初期容量の約２５％に真空で濃縮して、得られた溶液（化合物３Ｂを含む）を次のステップで直接用いた。

ステップ２−化合物３Ｄの合成

化合物３Ｂ（ステップ１由来の溶液中、１．８ｇ、２４．９６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８０ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液に化合物３Ｃ（１２．８ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１０分間撹拌させ、次いで、トリエチルアミン（１０．５ｍＬ、７４．８８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、得られた反応物を窒素雰囲気下室温で約１５時間撹拌させた。次いで、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、化合物９（０．６ｇ、１２％）を得て、これをさらに精製することなく用いた。

ステップ３−化合物１６の合成

化合物２Ａ（０．０２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を約５分間撹拌させた。得られた溶液に化合物３Ｄ（０．０２ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で約２時間撹拌させ、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得て、これを分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン（７０／３０））を用いて精製して、化合物１６（０．０２２ｇ、８８．９６％）を得た。

（実施例４）
化合物１８の調製
ステップ１−化合物４Ｂの合成

化合物４Ａ（２．０ｇ、２８．５３ｍｍｏｌ）をエーテル（１８５ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を０℃に冷却した。この冷却溶液に、メチルマグネシウムブロミド（１９．０２ｍＬ、５７．０７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、得られた反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却した１Ｎ塩酸上に注ぎ、エーテルで２回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、初期容量の約２５％に真空で濃縮して、得られた溶液を次のステップで直接用いた。

ステップ２−化合物４Ｄの合成

実施例３、ステップ２に記載した方法を用いて、化合物４Ｂおよび化合物４Ｃを反応させて、化合物４Ｄ（０．５ｇ、８％）を得た。

ステップ３−化合物１８の合成

実施例３、ステップ３に記載した方法を用いて、化合物２Ａおよび化合物４Ｄを反応させて、化合物１８（０．０１７ｇ、６７％）を得た。

（実施例５）
中間体化合物５Ａおよび５Ｂの調製

Ｎ−ＢＯＣ−ノルトロピノン（１．３８ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）をメタノール（２１ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を０℃に冷却した。この冷却溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．５９ｇ、１５．６８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、得られた反応物を室温で１時間撹拌させた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（６０／４０））を用いて精製して、ｅｎｄｏ−生成物５Ａ（０．６３ｇ、４６％）およびｅｘｏ−生成物アルコール５Ｂ（０．６４ｇ、４６％）を得た。

（実施例６）
化合物４の調製
実施例１で記載した方法を用い、化合物１Ｆを化合物５Ｂで置き換えて、化合物４を調製した。

（実施例７）
化合物２３の調製
実施例１に記載した方法を用い、化合物１Ｆを化合物５Ａで置き換えて、化合物２３を調製した。

（実施例８）
化合物５の調製

化合物４（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．０ｍＬ）中２５％ＴＦＡ溶液を３０分間撹拌し、次いで、真空で濃縮して、化合物８Ａを得、次いで、これを実施例２、ステップ２に記載した方法を用いてクロロギ酸イソプロピルと反応させて、化合物５を得た。

（実施例９）
化合物８の調製

化合物８Ａ（０．００５ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を、塩化シクロプロピルスルホニル（１．５当量）およびトリエチルアミン（２．０当量）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に加え、得られた反応物を室温で３時間撹拌させた。反応混合物を真空で濃縮し、得られた残渣を、分取ＴＬＣ（３：２ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）を用いて精製して、化合物８（０．００３ｇ、４８％）を得た。

（実施例１０）
化合物２２の調製

シクロブタノール（０．０３５ｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０．０５０ｇ）をテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）に溶解させ、得られた混合物にトリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を１時間撹拌させ、次いで、反応混合物を、化合物１０Ａ（０．０５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、化合物８Ａを得るために実施例８で用いた方法を用いて調製した）およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液に加えた。得られた反応物を室温で９０分間撹拌させ、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣を、（２０％アセトン−８０％ヘキサン）を用いる分取薄層クロマトグラフィーを用いて精製して、化合物２２（０．０４８ｇ、７７．５％）を得た。

（実施例１１）
化合物２４の調製

化合物１０Ａ（０．０１０ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液に加えた。得られた溶液にトリメチルアセチルクロリド（０．０１０ｇ）を加え、得られた反応物を２時間撹拌させ、次いで、ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣を、分取ＴＬＣ（２：１ヘキサン類／アセトン）を用いて精製して、化合物２４（０．００６５ｇ、５４％）を得た。

（実施例１２）
化合物９の調製

ステップ１−化合物１２Ａの合成
２−フルオロ−４−スルホニルメチルアニリン（０．１０４ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を−１５℃に冷却し、次いで、ＴＦＡ（０．５５ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）で希釈し、得られた溶液を３０分間撹拌させた。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．７５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、得られた反応物をさらに３０分間撹拌させた。この反応混合物に、化合物３（０．１ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液を加え、得られた反応物を１５時間撹拌させた。有機層を収集し、ジクロロメタンで抽出し、次いで、ジクロロメタンを飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％アセトン／ヘキサン類）を用いて精製して、化合物１２Ａ（０．１３３ｇ、６９％）を得た。

ステップ２−化合物１２Ｃの合成
化合物１２Ｂ（０．０５０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（６０％の０．０４４ｇ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を３０分間撹拌させた。化合物１２Ａ（０．０７９ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液を加え、得られた反応物を約１５時間撹拌させた。反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、得られた残渣を、分取ＴＬＣ（３０％アセトン／へキサン類）を用いて精製して、化合物１２Ｃ（０．０７５ｍｇ、５９％）を得た。

ステップ３−化合物９の合成
化合物１２Ｃ（０．０６８ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％の０．０２０ｇ）を加え、反応物を密封管に入れ、１２０℃に加熱し、この温度で４時間そのままにさせた。次いで、反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、得られた残渣を、分取ＴＬＣ（３０％アセトン／ヘキサン類）を用いて精製して、化合物９（０．０１３ｍｇ、２０％）を得た。

（実施例１３）
化合物７の調製

実施例８で記載した方法を用いて、化合物９から化合物７を調製した。

（実施例１４）
化合物２８および２９の調製

ステップ１−化合物１４Ａの合成
テトラヒドロピラノン（８．０ｇ、８０ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（６．０ｇ、２００ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２００ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を６５℃に加熱した。イソプロパノール（２００ｍＬ）中ベンジルアミン（９．６ｍｌ、８８ｍｍｏｌ）および酢酸（５．０５ｍｌ、８８ｍｍｏｌ）の混合物を１．５時間かけて滴下し、得られた反応物を６５℃で１時間撹拌させた。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮し、得られた残渣を水（４００ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）で希釈し、水層をエーテルで２回抽出した。次いで、水層を収集して、１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）を用いてｐＨ約１３に塩基性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ：エーテル（３：１）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、化合物１４Ａ（１１．５ｇ、６２％）を得て、これをさらに精製することなく用いた。

ステップ２−化合物１４Ｂの合成
化合物１４Ａ（１１．３５ｇ、４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ_４（４．６ｇ、１２２．７ｍｍｏｌ）、続いてＭｅＯＨ（３５ｍＬ）を加え、得られた反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、化合物１４Ｂ（１１．５ｇ、９１％）を得て、これをさらに精製することなく用いた。

ステップ３−化合物１４Ｃの合成
化合物１４Ｂ（２．７５ｇ、１１．７９ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）の存在下１気圧、室温で標準方法を用いて終夜水素添加した。次いで、反応混合物にトリエチルアミン（４．９ｍｌ、３５．３６ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．８３ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、化合物１４Ｃ（２．７５ｇ、９５．８％）を得て、これをさらに精製することなく用いた。

化合物２８および２９の合成
実施例１に記載した方法を用い、アルコール１Ｆをアルコール１４Ｃで、２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリンを２−クロロ−４−シアノアニリンで置き換えることによって、化合物２８および２９を作製した。

（実施例１５）
化合物３０および３１の調製
実施例８に記載した方法を用い、クロロギ酸イソプロピルを２，５−ジオキソピロリジン−１−イル１−メチルシクロプロピルカーボネートで置き換えることによって、対応するアミン塩酸塩から化合物３０および３１を調製した。

（実施例１６）
化合物３２および３３の調製
実施例８に記載した方法を用い、適当な反応物質に置き換えて、対応するアミン塩酸塩から化合物３２および３３を調製した。

（実施例１７）
化合物３４の調製
実施例１１に記載した方法を用いて、対応するアミン塩酸塩から化合物３４を調製した。

（実施例１８）
化合物３５の調製
実施例１０に記載した方法を用い、ステップ１のシクロブタノールを適当なアルコールに置き換えて、対応するアミン（実施例８に従うことによって作製した）から化合物３５を調製した。

（実施例１９）
化合物３６〜３８の調製
実施例１２に記載した方法を用い、ステップ１において適当なアニリンに置き換えることによって、化合物３６〜３８を調製した。

（実施例２０）
化合物３９の調製

ステップ１−化合物２０Ａの合成
２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルヒドラジン（１．００ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、エトキシメチレンマロノニトリル（０．６７１ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）懸濁液を滴下した。得られた反応物を０℃で１時間撹拌させ、次いで、６時間加熱還流させ、室温に冷却し、真空で濃縮して、化合物２０Ａを茶色泡状物として得て、これをさらに精製することなく用いた。

ステップ２−化合物２０Ｂの合成
化合物２０Ａのギ酸（１５ｍＬ）溶液を２３時間加熱還流させ、次いで、室温に冷却し、水（６ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を真空で濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。収集した固体を真空下で乾燥させ、化合物２０Ｂを茶色固体として得て、これをさらに精製することなく用いた。

ステップ３−化合物２０Ｃの合成
化合物２０Ｂ（０．６５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ_３（８ｍＬ）溶液を１０５℃に加熱し、この温度で２３時間撹拌させた。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮し、得られた残渣を氷−水で希釈し、濾過した。収集した固体を真空下で乾燥させ、化合物２０Ｃを茶色固体として得て、これをさらに精製することなく用いた。

ステップ４−化合物３９の合成
化合物２０Ｃ（０．０８０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、化合物５Ｂ（０．０６７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（油中６０％、０．０１８ｇ＝０．０１１ｇ ＮａＨ、０．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を１．５時間撹拌し、次いで、真空で濃縮した。得られた残渣を、分取薄層クロマトグラフィー（３０％アセトン／ヘキサン類）を用いて精製して、化合物３９を黄色固体として得た、ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ ５１８（Ｍ＋１）。

この方法を用い、化合物５Ｂを適当なアルコールに置き換えて、化合物４０および４１を調製した。

（実施例２１）
化合物４２の調製

実施例８に記載した方法を用いて、化合物３９を白色固体として化合物４２に変換した、ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ ５０４（Ｍ＋１）。

この方法を用い、適当な反応物質に置き換えて、化合物４３および４４を調製した。

（実施例２２）
化合物４５の調製

実施例３および８に記載した方法を用いて、化合物３９を白色固体として化合物４５に変換した、ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ ５１６（Ｍ＋１）。

この方法を用い、適当な反応物質に置き換えて、化合物４６および４７を調製した。

（実施例２３）
ｃＡＭＰアッセイ
ＧＰＲ１１９を活性化させ、ｃＡＭＰ濃度の増加を促進させる本発明の具体的な化合物の能力は、ＬＡＮＣＥ（商標）ｃＡＭＰキット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて決定した。ヒトＧＰＲ１１９を発現するＨＥＫ２９３細胞を、１０％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍｌＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、および０．５ｍｇ／ｍｌジェネチシンを含むＤＭＥＭ中３７℃／５％ＣＯ_２において培養フラスコ中で維持した。媒体をＯｐｔｉｍｅｍにし、細胞を終夜３７℃／５％ＣＯ_２においてインキュベートした。次いで、Ｏｐｔｉｍｅｍを吸引し、室温のハンクス液（Ｈａｎｋ’ｓ ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｉｎｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（ＨＢＳＳ）を用いてフラスコから細胞を取り出した。遠心分離（１３００ｒｐｍ、７分、室温）を用いて細胞をペレット化し、次いで、２．５×１０^６個細胞／ｍＬで刺激用緩衝液（ＨＢＳＳ、０．１％ＢＳＡ、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１５μＭ ＲＯ−２０）中に再懸濁させた。次いで、細胞懸濁液にＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６４７−抗ｃＡＭＰ抗体（１：１００）を加え、３０分間インキュベートした。次いで、２％ＤＭＳＯを含む刺激用緩衝液中代表的な二環式ヘテロ環誘導体（２×濃度で６μｌ）を白色の３８４ウェルマトリックスプレートに加えた。細胞懸濁液混合物（６μｌ）をそれぞれのウェルに加え、二環式ヘテロ環誘導体と一緒に３０分間インキュベートした。ｃＡＭＰ標準曲線もキットプロトコルに従ってそれぞれのアッセイにおいて作成した。刺激用緩衝液（６μｌ）中ｃＡＭＰの標準濃度を白色３８４ウェルプレートに加えた。その後、６μｌの１：１００抗−ｃＡＭＰ抗体をそれぞれのウェルに加えた。３０分のインキュベーション期間後に、１２μｌの検出混合物（キット中に含まれる）を全てのウェルに加え、室温で２〜３時間インキュベートした。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ装置を用いてプレート上で蛍光を検出した。それぞれのウェル中のｃＡＭＰの濃度は、ｃＡＭＰ標準曲線からの外挿によって決定する。

このアッセイを用いて、本発明の種々の具体的な二環式ヘテロ環誘導体のＥＣ_５０値を計算した。これらは約２０ｎＭから約１．６μＭの範囲である。

（実施例２４）
経口的ブドウ糖負荷試験における本発明の化合物の効果
雄Ｃ５７Ｂ１／６ＮＣｒｌマウス（６〜８週齢）を一晩絶食させ、ビヒクル（２０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）または本発明の代表化合物（３、１０または３０ｍｇ／ｋｇで）を経口栄養により無作為に投与した（ｎ＝８匹マウス／群）。投与後３０分にブドウ糖を動物に投与した（３ｇ／ｋｇ経口）。血糖値を、試験化合物およびブドウ糖の投与前、およびブドウ糖投与後２０分に携帯型血糖計（Ａｓｃｅｎｓｉａ Ｅｌｉｔｅ、Ｂａｙｅｒ）を用いて測定した。

このプロトコルを用いて、本発明の種々の二環式ヘテロ環誘導体の効果を測定した。本発明の二環式ヘテロ環誘導体が、ブドウ糖の攻撃後の血糖値を低下させることに有効であることを示す。

（実施例２５）
糖尿病の動物モデルにおける本発明の化合物の効果
４週齢雄Ｃ５７Ｂ１／６ＮＣｒｌマウスを用いて、前述のとおりの２型糖尿病の非遺伝的モデルを作製することができる（Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ４７巻（６号）：６６３〜６６８頁、１９９８年）。簡単には、高脂肪給餌（脂肪としてｋｃａｌの６０％）することによってマウスをインスリン抵抗性にさせ、次いで、低用量のストレプトゾトシン（１００ｍｇ／ｋｇ腹腔内）を用いて高血糖を誘発させる。ストレプトゾトシン投与後８週目に、糖尿病マウスを以下の処置を受ける４群（ｎ＝１３匹／群）の１つに配置する：ビヒクル（２０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン経口）、本発明の代表化合物（３０ｍｇ／ｋｇ経口）、グリピジド（２０ｍｇ／ｋｇ経口）またはエキセンジン−４（１０μｇ／ｋｇ腹腔内）。連続１３日間、マウスに１日１回投与し、例えば、携帯型血糖計を用いて血糖値を毎日測定し、糖尿病動物の血糖値に対する試験化合物の効果を決定する。

二環式ヘテロ環誘導体の使用
二環式ヘテロ環誘導体は、患者における病状を治療または予防するためにヒトおよび獣医薬に有用である。本発明によれば、二環式ヘテロ環誘導体は、病状の治療または予防を必要としている患者に投与することができる。

肥満症および肥満症関連障害の治療
二環式ヘテロ環誘導体は、肥満症または肥満症関連障害を治療するために有用であることもできる。

したがって、一実施形態において、本発明では、患者の肥満症または肥満症関連障害を治療する方法であって、有効量の１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを該患者に投与する段階を含む方法が提供される。

糖尿病の治療
二環式ヘテロ環誘導体は、患者における糖尿病を治療するために有用である。したがって、一実施形態において、本発明では、患者における糖尿病を治療する方法であって、有効量の１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体を該患者に投与する段階を含む方法が提供される。

二環式ヘテロ環誘導体を用いて治療可能または予防可能な糖尿病の例には、Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病）、ＩＩ型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病）、妊娠性糖尿病、自己免疫性糖尿病、異常インスリン症、突発性Ｉ型糖尿病（Ｉｂ型）、成人における潜在自己免疫性糖尿病、早期発症２型糖尿病（ＥＯＤ）、若年発症異型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年発症の成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、膵疾患による糖尿病、他の内分泌腺疾患関連糖尿病（クッシング症候群、先端巨大症、クロム親和性細胞腫、グルカゴノーマ、原発性アルドステロン症またはソマトスタチノーマなど）、Ａ型インスリン抵抗性症候群、Ｂ型インスリン抵抗性症候群、脂肪萎縮性糖尿病、β細胞毒誘発糖尿病、薬物療法誘発糖尿病（抗精神病薬誘発糖尿病など）が含まれるが、これらに限定されない。

一実施形態において、糖尿病はＩ型糖尿病である。

別の実施形態において、糖尿病はＩＩ型糖尿病である。

糖尿病合併症の治療
二環式ヘテロ環誘導体は、患者における糖尿病合併症を治療するためにも有効である。したがって、一実施形態において、本発明では、患者における糖尿病合併症を治療する方法であって、有効量の１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体を該患者に投与する段階を含む方法が提供される。

二環式ヘテロ環誘導体を用いて治療可能または予防可能な糖尿病合併症の例には、糖尿病白内障、緑内障、網膜症、神経障害（ａｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）（糖尿病性神経障害、多発性神経障害、単発神経障害、自律神経障害、ミクロアルブミン尿症および進行性糖尿病性神経障害など）、腎症、足の壊疽、免疫複合体血管炎、全身性エリテマトーデス（ｌｕｐｓｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ）（ＳＬＥ）、アテローム硬化性冠動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性高浸透圧性昏睡、足の潰瘍、関節問題、皮膚または粘膜合併症（感染、皮膚（ｓｈｉｎ）斑点、カンジダ感染または糖尿病性リポイド類壊死など）、高脂質血症、白内障、高血圧、インスリン抵抗性症候群、冠状動脈疾患、真菌感染、細菌感染、および心筋症が含まれるが、これらに限定されない。

代謝異常の治療
二環式ヘテロ環誘導体は、代謝異常を治療するために有用であることもできる。治療可能な代謝異常の例には、代謝症候群（「シンドロームＸ」としても知られている）、耐糖能異常、空腹時耐糖能異常、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬ濃度、高血圧症、フェニルケトン尿症、食後脂血症、糖原貯蔵症、ゴーシェ病、テイサックス病、ニーマンピック病、ケトーシスおよびアシドーシスが含まれるが、これらに限定されない。

したがって、一実施形態において、本発明では、患者における代謝異常を治療する方法であって、有効量の１種もしくは複数の二環式ヘテロ環誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを該患者に投与する段階を含む方法が提供される。

一実施形態において、代謝異常は、高コレステロール血症である。

別の実施形態において、代謝異常は、高脂血症である。

別の実施形態において、代謝異常は、高トリグリセリド血症である。

さらに別の実施形態において、代謝異常は、代謝症候群である。

さらなる実施形態において、代謝異常は、低ＨＤＬ濃度である。

心血管疾患を治療する方法
二環式ヘテロ環誘導体は、患者における心血管疾患を治療または予防するために有用である。

したがって、一実施形態において、本発明では、患者における心血管疾患を治療する方法であって、有効量の１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体を該患者に投与する段階を含む方法が提供される。

本方法を用いて治療可能または予防可能な心血管疾患の具体的な例には、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全、心不整脈、心筋梗塞、心房細動、心房粗動、循環ショック、左心室肥大、心室性頻拍、上室性頻拍、冠動脈疾患、狭心症、感染性心内膜炎、非感染性心内膜炎、心筋症、末梢動脈疾患、レイノー現象、深部静脈血栓症、大動脈弁狭窄、僧帽弁狭窄、肺動脈狭窄および三尖弁狭窄が含まれるが、これらに限定されない。

一実施形態において、心血管疾患は、アテローム性動脈硬化症である。

別の実施形態において、心血管疾患は、うっ血性心不全である。

別の実施形態において、心血管疾患は、冠動脈疾患である。

併用療法
一実施形態において、本発明では、患者における病状を治療する方法であって、１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、ならびに二環式ヘテロ環誘導体ではない少なくとも１種の追加の治療薬を患者に投与する段階を含み、投与される量が病状を治療または予防するために一緒に有効である方法が提供される。

病状を治療または予防する本方法に有用な追加の治療薬の非限定的な例には、抗肥満薬、抗糖尿病薬、代謝症候群を治療するために有用な任意の薬剤、心血管疾患を治療するために有用な任意の薬剤、コレステロール生合成阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸封鎖剤、プロブコール誘導体、ＩＢＡＴ阻害剤、ニコチン酸受容体（ＮＡＲ）アゴニスト、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）活性化剤、魚油、水溶性繊維、植物ステロール、植物スタノール、植物スタノールの脂肪酸エステル、またはこれらの治療薬の２種以上の任意の組合せが含まれるが、これらに限定されない。

病状を治療する本方法に有用な抗肥満薬の非限定的な例には、ＣＢＩアンタゴニストまたはインバースアゴニスト（リモナバントなど）、神経ペプチドＹアンタゴニスト、ＭＣＲ４アゴニスト、ＭＣＨ受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ_３受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、代謝速度エンハンサー、栄養吸収阻害剤、レプチン、食欲抑制剤およびリパーゼ阻害剤が含まれる。

病状を治療または予防する本方法に有用な食欲抑制剤の非限定的な例には、カンナビノイド受容体１（ＣＢ_１）アンタゴニストまたはインバースアゴニスト（例えば、リモナバント）；神経ペプチドＹ（ＮＰＹ１、ＮＰＹ２、ＮＰＹ４およびＮＰＹ５）アンタゴニスト；代謝型グルタミン酸サブタイプ５受容体（ｍＧｌｕＲ５）アンタゴニスト（例えば、２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジンおよび３［（２−メチル−１，４−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン）；メラニン濃縮性ホルモン受容体（ＭＣＨ１ＲおよびＭＣＨ２Ｒ）アンタゴニスト；メラノコルチン受容体アゴニスト（例えば、Ｍｅｌａｎｏｔａｎ−ＩＩおよびＭｃ４ｒアゴニスト）；セロトニン吸収阻害剤（例えば、デキセフェンフルラミンおよびフルオキセチン）；セロトニン（５ＨＴ）転送阻害剤（例えば、パロキセチン、フルオキセチン、フェンフラミン、フルボキサミン、セルタリンおよびイミプラミン）；ノルエピネフリン（ＮＥ）トランスポーター阻害剤（例えば、デシプラミン、タルスプラムおよびノミフェンシン）；グレリンアンタゴニスト；レプチンまたはその誘導体；オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルメフェン、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソンおよびナルテロキソン）；オレキシンアンタゴニスト；ボムベシン受容体サブタイプ３（ＢＲＳ３）アゴニスト；コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト；毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）またはその誘導体（例えば、ブタビンジドおよびアクソキン）；モノアミン再吸収阻害剤（例えば、シブトラミン）；グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）アゴニスト；トピラメート；およびフィトファーム化合物５７が含まれる。

病状を治療または予防する本方法に有用な代謝速度エンハンサーの非限定的な例には、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２（ＡＣＣ２）阻害剤；ベータアドレナリン受容体３（β３）アゴニスト；ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＤＧＡＴ１およびＤＧＡＴ２）；脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）阻害剤（例えば、セルレイン（Ｃｅｒｕｌｅｎｉｎ））；ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（例えば、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラムおよびシロミラスト）；甲状腺ホルモンβアゴニスト；脱共役タンパク質活性化剤（ＵＣＰ−１，２または３）（例えば、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸およびレチノイン酸）；アシル−エストロゲン（例えば、オレオイル−エストロン）；グルココルチコイドアンタゴニスト；１１−ベータヒドロキシステロイド脱水素酵素１型（１１β ＨＳＤ−１）阻害剤；メラノコルチン−３−受容体（Ｍｃ３ｒ）アゴニスト；およびステアロイル−ＣｏＡ不飽和化酵素−１（ＳＣＤ−１）化合物が含まれる。

病状を治療または予防する本方法に有用な栄養吸収阻害剤の非限定的な例には、リパーゼ阻害剤（例えば、オルリスタット、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニンおよびジエチルウンベリフェリルホスフェート）；脂肪酸トランスポーター阻害剤；ジカルボキシレートトランスポーター阻害剤；グルコーストランスポーター阻害剤；およびホスフェートトランスポーター阻害剤が含まれる。

病状を治療または予防する本方法に有用なコレステロール生合成阻害剤の非限定的な例には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレンシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、およびそれらの混合物が含まれる。

病状を治療または予防する本方法に有用なコレステロール吸収阻害剤の非限定的な例には、エゼチミベが含まれる。一実施形態において、コレステロール吸収阻害剤はエゼチミベである。

病状を治療または予防する本方法に有用なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤には、スタチン、例えば、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ＣＩ−９８１、レスバスタチン、リバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンまたはＬ−６５９，６９９（（Ｅ，Ｅ）−１１−［３’Ｒ−（ヒドロキシ−メチル）−４’−オキソ−２’Ｒ−オキセタニル］−３，５，７Ｒ−トリメチル−２，４−ウンデカジエン酸）が含まれるが、これらに限定されない。

病状を治療または予防する本方法に有用なスクアレン合成阻害剤には、スクアレンシンターゼ阻害剤；スクアレスタチン１；およびスクアレンエポキシダーゼ阻害剤、例えば、ＮＢ−５９８（（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−３−［（３，３’−ビチオフェン−５−イル）メトキシ］ベンゼン−メタナミン塩酸塩）が含まれるが、これらに限定されない。

病状を治療または予防する本方法に有用な胆汁酸封鎖剤には、コレスチラミン（胆汁酸を結合することができる四級アンモニウムカチオン基含有スチレン−ジビニルベンゼンコポリマー、例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂから入手できるＱＵＥＳＴＲＡＮ（登録商標）またはＱＵＥＳＴＲＡＮ ＬＩＧＨＴ（登録商標）コレスチラミン）、コレスチポール（ジエチレントリアミンと１−クロロ−２，３−エポキシプロパンとのコポリマー、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手できるＣＯＬＥＳＴＩＤ（登録商標）錠剤）、コレセベラム塩酸塩［例えば、Ｓａｎｋｙｏから入手できるＷｅｌＣｈｏｌ（登録商標）錠剤（エピクロロヒドリンで架橋され、ならびに１−ブロモデカンおよび（６−ブロモヘキシル）−トリメチルアンモニウムブロミドでアルキル化されたポリ（アリルアミン塩酸塩））］、水溶性誘導体（３，３−イオエン、Ｎ−（シクロアルキル）アルキルアミンおよびポリグルサム）、不溶性四級化ポリスチレン、サポニンおよびそれらの混合物などが含まれるが、これらに限定されない。好適な無機コレステロール封鎖剤には、サリチル酸ビスマスに加えてモントモリロナイトクレー、水酸化アルミニウムおよび炭酸カルシウム制酸剤が含まれる。

病状を治療または予防する本方法に有用なプロブコール誘導体には、ＡＧＩ−１０６７および米国特許第６，１２１，３１９号および第６，１４７，２５０号に開示されたその他のものが含まれるが、これらに限定されない。

病状を治療または予防する本方法に有用なＩＢＡＴ阻害剤には、ベンゾチエピン（国際公開第ＷＯ００／３８７２７号に開示されているような、２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン１，１−ジオキシド構造を含む治療化合物など）が含まれるが、これらに限定されない。

病状を治療または予防する本方法に有用なニコチン酸受容体アゴニストには、利用できる場合に、酸形態、塩、エステル、双性イオンおよび互変異性体を含めて、ピリジン−３−カルボキシレート構造またはピラジン−２−カルボキシレート構造を有するものが含まれるが、これらに限定されない。本方法に有用なニコチン酸受容体アゴニストの他の例には、ニコチン酸、ニセリトロール、ニコフラノーゼおよびアシピモックスが含まれる。好適なニコチン酸製品の例は、Ｋｏｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｅｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｒａｎｂｕｒｙ，ＮＪ）から入手できるＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標）（ナイアシン徐放性錠剤）である。病状を治療または予防する本方法に有用なさらなるニコチン酸受容体アゴニストには、それらのそれぞれは参照により本明細書に組み込まれる、米国特許公開第２００６／０２６４４８９号および第２００７／００６６６３０号、および米国特許出願第１１／７７１５３８号に開示された化合物が含まれるが、これらに限定されない。

病状を治療または予防する本方法に有用なＡＣＡＴ阻害剤には、アバシミベ、ＨＬ−００４、レシミビドおよびＣＬ−２７７０８２（Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［［４−（２，２−ジメチルプロピル）フェニル］−メチル］−Ｎ−ヘプチル尿素）が含まれるが、これらに限定されない。参照により本明細書に組み込まれる、Ｐ． Ｃｈａｎｇら、「Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｎｅｗ ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ ｉｎ Ｄｙｓｌｉｐｉｄａｅｍｉａ ａｎｄ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」、Ｄｒｕｇｓ ２０００年７月；６０巻（１号）；５５〜９３頁を参照されたい。

病状を治療または予防する本方法に有用なＣＥＴＰ阻害剤には、参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ００／３８７２１号および米国特許第６，１４７，０９０号に開示されたものが含まれるが、これらに限定されない。

病状を治療または予防する本方法に有用なＬＤＬ−受容体活性化剤には、ＨＯＥ−４０２、ＬＤＬ受容体活性を直接刺激するイミダゾリジニル−ピリミジン誘導体が含まれるが、これらに限定されない。Ｍ． Ｈｕｅｔｔｉｎｇｅｒら、「Ｈｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ＨＯＥ−４０２ ｉｓ Ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＬＤＬ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｐａｔｈｗａｙ」、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ． Ｔｈｒｏｍｂ． １９９３年；１３巻：１００５〜１２頁を参照されたい。

病状を治療または予防する本方法に有用な天然水溶性繊維には、プシリウム、グアール、オートムギおよびペクチンが含まれるが、これらに限定されない。

病状を治療または予防する本方法に有用な植物スタノールの脂肪酸エステルには、ＢＥＮＥＣＯＬ（登録商標）マーガリンに用いられるシトスタノールエステルが含まれるが、これに限定されない。

糖尿病または糖尿病合併症を治療するための本方法に有用な抗糖尿病薬の非限定的な例には、スルホニル尿素；インスリン感受性改善薬；β−グルコシダーゼ阻害薬；インスリン分泌促進薬；肝グルコース放出低下薬；本明細書で上に示されたとおりの抗肥満薬；ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬；血圧降下薬；メグリチニド；インビボでデンプンおよび糖の分解を遅延させまたは阻止する薬剤；ヒスタミンＨ_３受容体アンタゴニスト；血圧降下薬；ナトリウムグルコース摂取トランスポーター２（ＳＧＬＴ−２）阻害薬；インスリン産生を増加させるペプチド；およびインスリンまたは任意のインスリン含有組成物が含まれる。

一実施形態において、抗糖尿病薬は、β−グルコシダーゼ阻害薬である。本方法において有用なβ−グルコシダーゼ阻害薬の非限定的な例には、ミグリトール、アカルボース、およびボグリボースが含まれる。

一実施形態において、抗糖尿病薬は、インスリン感受性改善薬である。

インスリン感受性改善薬の非限定的な例には、ＰＰＡＲ活性化剤、例えば、グリタゾンおよびチアゾルジンジオンクラスの薬剤（これらには、ロシグリタゾン、ロシグリタゾンマレエート（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製ＡＶＡＮＤＩＡ（商標））、ピオグリタゾン、ピオグリタゾン塩酸塩（ＡＣＴＯＳ（商標）、Ｔａｋｅｄａ製）シグリタゾンおよびＭＣＣ−５５５（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＣＯ．）、トログリタゾンならびにエングリタゾンが含まれる）；ビグアニド、例えば、フェンホルミン、メトホルミン、メトホルミン塩酸塩（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ製ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）など）、グリブリドと一緒のメトホルミン塩酸塩（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ製ＧＬＵＣＯＶＡＮＣＥ（商標）など）およびブホルミン；ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬、例えば、シタグリプチン、サキサグリプチン（Ｊａｎｕｖｉａ（商標）、Ｍｅｒｃｋ）、デナグリプチン、ビルダグリプチン（Ｇａｌｖｕｓ（商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、アログリプチン、アログリプチンベンゾエート、ＡＢＴ−２７９およびＡＢＴ−３４１（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＬＳ−２−０４２６（Ａｌａｎｔｏｓ）、ＡＲＩ−２２４３（Ａｒｉｓａｐｈ）、ＢＩ−ＡおよびＢＩ−Ｂ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＳＹＲ−３２２（Ｔａｋｅｄａ）、ＭＰ−５１３（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ）、ＤＰ−８９３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＲＯ−０７３０６９９（Ｒｏｃｈｅ）またはシタグリプチン／メトホルミンＨＣｌの組合せ（Ｊａｎｕｍｅｔ（商標）、Ｍｅｒｃｋ）；ＰＴＰ−１Ｂ阻害薬；ならびにグルコキナーゼ活性化剤が含まれる。

別の実施形態において、抗糖尿病薬はＤＰＰ−ＩＶ阻害薬である。

本方法に有用なＤＰＰ−ＩＶ阻害薬の非限定的な例には、シタグリプチン、サキサグリプチン（Ｊａｎｕｖｉａ（商標）、Ｍｅｒｃｋ）、デナグリプチン、ビルダグリプチン（Ｇａｌｖｕｓ（商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、アログリプチン、アログリプチンベンゾエート、ＡＢＴ−２７９およびＡＢＴ−３４１（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＬＳ−２−０４２６（Ａｌａｎｔｏｓ）、ＡＲＩ−２２４３（Ａｒｉｓａｐｈ）、ＢＩ−ＡおよびＢＩ−Ｂ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＳＹＲ−３２２（Ｔａｋｅｄａ）、ＭＰ−５１３（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ）、ＤＰ−８９３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＲＯ−０７３０６９９（Ｒｏｃｈｅ）またはシタグリプチン／メトホルミンＨＣｌの組合せ（Ｊａｎｕｍｅｔ（商標）、Ｍｅｒｃｋ）が含まれる。

一実施形態において、抗糖尿病薬は、インスリン分泌促進薬である。

一実施形態において、インスリン分泌促進薬はスルホニル尿素である。

スルホニル尿素の非限定的な例には、グリピジド、トルブタミド、グリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリアミリド、グリクラジド、グリベンクラミドおよびトラザミドが含まれる。

別の実施形態において、インスリン分泌促進薬はメグリチニドである。

病状を治療する本方法に有用なメグリチニドの非限定的な例には、レパグリニド、ミチグリニド、およびナテグリニドが含まれる。

さらに別の実施形態において、インスリン分泌促進薬は、ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１模倣体である。

本方法に有用なＧＬＰ−１模倣体の非限定的な例には、バイエッタ−エキセナチド（Ｅｘａｎａｔｉｄｅ）、リラグルチニド、ＣＪＣ−１１３１（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ、エキセナチド−ＬＡＲ（Ａｍｙｌｉｎ）、ＢＩＭ−５１０７７（Ｉｐｓｅｎ／ＬａＲｏｃｈｅ）、ＺＰ−１０（Ｚｅａｌａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、および国際公開第ＷＯ００／０７６１７号に開示された化合物が含まれる。

本方法に有用なインスリン分泌促進薬の他の非限定的な例には、エキセンジン、ＧＩＰおよびセクレチンが含まれる。

別の実施形態において、抗糖尿病薬はＳＧＬＴ−２阻害剤である。

本方法に有用なＳＧＬＴ−２阻害薬の非限定的な例には、ダパグリフロジンおよびセルグリフロジン、ＡＶＥ２２６８（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）およびＴ−１０９５（Ｔａｎａｂｅ Ｓｅｉｙａｋｕ）が含まれる。

別の実施形態において、抗糖尿病薬は、肝グルコース放出低下剤である。

肝グルコース放出低下剤の非限定的な例には、グルコファージおよびグルコファージＸＲが含まれる。

別の実施形態において、抗糖尿病薬は、ヒスタミミンＨ_３受容体アンタゴニストからなる。

ヒスタミンＨ_３受容体アンタゴニストの非限定的な例には、以下の化合物：

が含まれる。

別の実施形態において、抗糖尿病薬はインスリンまたはインスリン含有調製物である。

本明細書で用いられる「インスリン」という用語は、長時間作用型および短時間作用型のインスリンを含む、インスリンの全ての製剤を含む。

経口投与可能なインスリンおよびインスリン含有組成物の非限定的な例には、ＡｕｔｏＩｍｍｕｎｅ製ＡＬ−４０１、および米国特許第４，５７９，７３０号；第４，８４９，４０５号；第４，９６３，５２６号；第５，６４２，８６８号；第５，７６３，３９６号；第５，８２４，６３８号；第５，８４３，８６６号；第６，１５３，６３２号；第６，１９１，１０５号；および国際公開第ＷＯ８５／０５０２９号に開示された組成物が含まれ、それらのそれぞれは参照により本明細書に組み込まれる。

病状を治療または予防する本方法に有用な他の具体的な追加の治療薬には、リモナバント、２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン、３［（２−メチル−１，４−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン、メラノタン−ＩＩ、デクスフェンフルラミン、フルオキセチン、パロキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルタリン、イミプラミン、デシプラミン、タルスプラム、ノミフェンシン、レプチン、ナルメフェン、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン（ｎａｌｔｅｒｘｏｎｅ）、ブタビンジド、アクソキン、シブトラミン、トピラメート、ファイトファーム（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）化合物５７、セルレニン、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム、シロミラスト、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸、レチノイン酸、オレオイル−エストロン、オルリスタット、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニンおよびジエチルウンベリフェリルホスフェートが含まれるが、これらに限定されない。

一実施形態において、糖尿病を治療または予防する本併用療法は、二環式ヘテロ環誘導体、抗糖尿病薬および／または抗肥満薬を投与する段階を含む。

別の実施形態において、糖尿病を治療または予防する本併用療法は、二環式ヘテロ環誘導体および抗糖尿病薬を投与する段階を含む。

別の実施形態において、糖尿病を治療または予防する本併用療法は、二環式ヘテロ環誘導体および抗肥満薬を投与する段階を含む。

一実施形態において、肥満症を治療または予防する本併用療法は、二環式ヘテロ環誘導体、抗糖尿病薬および／または抗肥満薬を投与する段階を含む。

別の実施形態において、肥満症を治療または予防する本併用療法は、二環式ヘテロ環誘導体および抗糖尿病薬を投与する段階を含む。

別の実施形態において、肥満症を治療または予防する本併用療法は、二環式ヘテロ環誘導体および抗肥満薬を投与する段階を含む。

一実施形態において、代謝症候群を治療または予防する本併用療法は、二環式ヘテロ環誘導体、および抗肥満薬、抗糖尿病薬、代謝症候群の治療に有用な任意の薬剤、心血管疾患の治療に有用な任意の薬剤、コレステロール生合成阻害剤、ステロール吸収阻害剤、胆汁酸封鎖剤、プロブコール誘導体、ＩＢＡＴ阻害剤、ニコチン酸受容体（ＮＡＲ）アゴニスト、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）活性化剤、魚油、水溶性繊維、植物ステロール、植物スタロールおよび植物スタロールの脂肪酸エステルから選択される１種または複数の追加の治療薬を投与する段階を含む。

一実施形態において、追加の治療薬は、コレステロール生合成阻害剤である。別の実施形態において、コレステロール生合成阻害剤はスクアレンシンターゼ阻害剤である。別の実施形態において、コレステロール生合成阻害剤は、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤である。さらに別の実施形態において、コレステロール生合成阻害剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤である。別の実施形態において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はスタチンである。さらに別の実施形態において、スタチンは、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチンまたはアトルバスタチンである。

一実施形態において、追加の治療薬は、コレステロール吸収阻害剤である。別の実施形態において、コレステロール吸収阻害剤はエゼチミベである。

一実施形態において、追加の治療薬は、コレステロール吸収阻害剤およびコレステロール生合成阻害剤を含む。別の実施形態において、追加の治療薬は、コレステロール吸収阻害剤およびスタチンを含む。別の実施形態において、追加の治療薬は、エゼチミベおよびスタチンを含む。別の実施形態において、追加の治療薬は、エゼチミベおよびシンバスタチンを含む。

一実施形態において、代謝症候群を治療または予防する本併用療法は、二環式ヘテロ環誘導体、抗糖尿病薬および／または抗肥満薬を投与する段階を含む。

別の実施形態において、代謝症候群を治療または予防する本併用療法は、二環式ヘテロ環誘導体および抗糖尿病薬を投与する段階を含む。

別の実施形態において、代謝症候群を治療または予防する本併用療法は、二環式ヘテロ環誘導体および抗肥満薬を投与する段階を含む。

一実施形態において、心血管疾患を治療または予防する本併用療法は、１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体、および心血管疾患を治療または予防するために有用なさらなる薬剤を投与する段階を含む。

このような投与を必要としている患者に併用療法を施す場合、併用の治療薬、または治療薬を含む薬学的組成物もしくは組成物（複数）は、任意の順序、例えば、連続して、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、一緒に、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）などで投与され得る。このような併用療法における種々の活性剤の量は、異なる量（異なる投与量）であっても、同じ量（同じ投与量）であってもよい。

一実施形態において、１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体は、追加の治療薬（複数可）がそれらの予防または治療効果を発揮する時間の間に投与されるか、または逆もまた同様である。

別の実施形態において、１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体および追加の治療薬（複数可）は、このような薬剤が病状を治療する単独療法として使用される場合に通常用いられる用量で投与される。

別の実施形態において、１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体および追加の治療薬（複数可）は、このような薬剤が病状を治療する単独療法として使用される場合に通常用いられる用量よりも低い用量で投与される。

さらに別の実施形態において、１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体および追加の治療薬（複数可）は、相乗的に作用し、このような薬剤が病状を治療する単独療法として使用される場合に通常用いられる用量よりも低い用量で投与される。

一実施形態において、１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体および追加の治療薬（複数可）は、同じ組成物中に存在する。一実施形態において、この組成物は、経口投与に好適である。別の実施形態において、この組成物は、静脈内投与に好適である。

１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体および追加の治療薬（複数可）は、加成的または相乗的に作用し得る。相乗的併用は、１種または複数の薬剤のより低い投与量の使用および／または併用療法の１種または複数の薬剤のそれほど頻繁でない投与を可能にし得る。１種または複数の薬剤の低い投与量または少ない投与頻度は、治療の効力を低減することなく治療の毒性を低下させ得る。

一実施形態において、１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体および追加の治療薬（複数可）の投与は、これらの薬剤に対する病状の抵抗性を阻害し得る。

一実施形態において、患者が糖尿病または糖尿病合併症について治療される場合、追加の治療薬は、二環式ヘテロ環誘導体ではない抗糖尿病薬である。別の実施形態において、追加の治療薬は、二環式ヘテロ環誘導体の任意の潜在的副作用を低減させるために有用な薬剤である。このような潜在的副作用には、悪心、嘔吐、頭痛、発熱、嗜眠、筋肉痛、下痢、全体的な痛み、および注射部位の痛みが含まれるが、これらに限定されない。

一実施形態において、追加の治療薬は、その公知の治療有効量において使用される。別の実施形態において、追加の治療薬は、その通常処方される投与量で使用される。別の実施形態において、追加の治療薬は、その通常処方される投与量またはその公知の治療有効量未満で使用される。

病状の治療または予防のための本発明の併用療法に用いられる他の薬剤の投与および投与量レジメンは、包装インサート中の承認された投与および投与量レジメン；患者の年齢、性および一般健康；およびウイルス感染または関連疾患もしくは障害の種類および重症度を考慮に入れて、担当臨床医によって決定され得る。併用で投与される場合、上に列挙された疾患または病状を治療するための二環式ヘテロ環誘導体（複数可）および他の薬剤（複数可）は、同時にまたは連続的に投与され得る。併用の成分が異なる投与スケジュールで与えられる場合、例えば、１つの成分が１日１回投与され、別の成分が６時間ごとに投与されるか、または好ましい薬学的組成物が異なる場合、例えば、１つは錠剤であり、１つはカプセルである場合に、これは特に有用である。したがって、別個の剤形を含むキットは有利である。

一般に、併用療法として投与される場合、１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体および追加の治療薬（複数可）の総１日投与量は、１日当たり約０．１から約２０００ｍｇの範囲であるが、変動は、治療の目標、患者および投与経路に依存して必然的に生じる。一実施形態において、投与量は、単回用量または２〜４回の分割用量で投与して、約０．２から約１００ｍｇ／日である。別の実施形態において、投与量は、単回用量または２〜４回の分割用量で投与して、約１から約５００ｍｇ／日である。別の実施形態において、投与量は、単回用量または２〜４回の分割用量で投与して、約１から約２００ｍｇ／日である。さらに別に実施形態において、投与量は、単回用量または２〜４回の分割用量で投与して、約１から約１００ｍｇ／日である。さらに別に実施形態において、投与量は、単回用量または２〜４回の分割用量で投与して、約１から約５０ｍｇ／日である。さらになる実施形態において、投与量は、単回用量または２〜４回の分割用量で投与して、約１から約２０ｍｇ／日である。

組成物および投与
一実施形態において、本発明では、有効量の１種もしくは複数の二環式ヘテロ環誘導体またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体を含む組成物が提供される。

１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体を含む組成物を調製するために、不活性な、薬学的に許容される担体は固体または液体であることができる。固体形態調製物には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐薬が含まれる。散剤および錠剤は、約５から約９５パーセントの活性成分からなり得る。好適な固体担体、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖または乳糖は、当技術分野で公知である。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に好適な固体剤形として用いられ得る。薬学的に許容される担体および種々の組成物の製造方法の例は、Ａ． Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、（１９９０年）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ． Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡに見ることができる。

液体形態調製物には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。一例として、非経口注射のための水もしくは水−プロピレングリコール溶液、または経口の液剤、懸濁剤および乳剤用の甘味料および不透明化剤の添加を挙げることができる。液体形態調製物には、鼻腔内投与のための液剤も含まれ得る。

吸入に好適なエアロゾル調製物には、溶液および粉末形態の固体を含むことができ、これらは、薬学的に許容される担体、例えば、不活性圧縮ガス、例えば、窒素との併用であることができる。

経口または非経口投与のために、使用の直前に液体形態調製物に変換されることが意図される固体形態調製物も含まれる。このような液体形態には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。

本発明の化合物は、経皮的に送達可能であってもよい。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳剤の形態を取ることができ、この目的のために当技術分野において従来的であるようなマトリックスまたは貯蔵タイプの経皮パッチに含めることもできる。

一実施形態において、二環式ヘテロ環誘導体は、経口投与される。一実施形態において、薬学的調製物は、単位剤形にある。このような形態において、調製物は、適当な量の活性成分、例えば、所望の目的を達成する有効量を含む適切な大きさにした単位用量にさらに分割される。

単位用量の調製物中の活性化合物の量は、約０．１から約２０００ｍｇである。変動は、治療目標、患者および投与経路に依存して必然的に生じる。一実施形態において、単位用量投与量は、約０．２から約１０００ｍｇである。別の実施形態において、単位用量投与量は、約１から約５００ｍｇである。別の実施形態において、単位用量投与量は、約１から約１００ｍｇ／日である。さらに別の実施形態において、単位用量投与量は、約１から約５０ｍｇである。さらに別の実施形態において、単位用量投与量は、約１から約１０ｍｇである。

用いられる実際の投与量は、治療される患者の要件および病状の重症度に依存して変わり得る。特定の状況に対する適切な投与量レジメンの決定は、当技術分野の技術内である。便宜のために、総１日投与量は、分割されて、必要に応じて１日の間に分けて投与され得る。

本発明の化合物および／またはその薬学的に許容される塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、病状および大きさ、ならびに治療される症状の重症度などの要因を考慮して担当臨床医の判断によって調整される。経口投与のための典型的な推薦１日用法は、１回用量または２から４回分割用量で、約１ｍｇ／日から約１０００ｍｇ／日、１ｍｇ／日から約５００ｍｇ／日、１ｍｇ／日から約３００ｍｇ／日、１ｍｇ／日から約７５ｍｇ／日、１ｍｇ／日から約５０ｍｇ／日、または１ｍｇ／日から約２０ｍｇ／日の範囲であることができる。

本発明が、１種または複数の二環ヘテロ環誘導体および追加の治療薬の組み合わせを含む場合、２種の活性化合物が、同時にもしくは連続的に共投与され得るか、または薬学的に許容される担体中に１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体および追加の治療薬（複数可）を含む単一組成物が投与され得る。組み合わせの成分は、従来の剤形、例えば、カプセル、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁剤、液剤、坐薬、鼻スプレーなどで個々にまたは一緒に投与され得る。追加の治療薬の投与量は、公表された資料から決定することができるか、または用量当たり約１から約１０００ｍｇの範囲であり得る。一実施形態において、併用で用いられる場合、個々の成分の投与量水準は、併用の有利な効果のために、推薦される個々の投与量より低い。

一実施形態において、併用療法レジメンの成分は、同時に投与されるべきであり、それらは、薬学的に許容される担体と一緒の単一組成物で投与され得る。

別の実施形態において、併用療法レジメンの成分が別個にまたは連続的に投与されるべき場合、それらは、それぞれが薬学的に許容される担体を含む別個の組成物で投与され得る。

キット
一態様において、本発明では、有効量の１種もしくは複数の二環式ヘテロ環誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体を含むキットが提供される。

別の態様において、本発明では、ある量の１種もしくは複数の二環式ヘテロ環誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、およびある量の１種または複数の上に列挙された追加の治療薬を含むキットが提供され、ここで、組み合わせた量は、患者における病状を治療または予防するために有効である。

併用療法レジメンの成分が、２つ以上の組成物で投与されるべき場合、それらは、１種または複数の容器を有する単一包装を含むキットで提供することができ、ここで、１つの容器は、薬学的に許容される担体中に１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体を含み、第２の別個の容器は、薬学的に許容される担体中に追加の治療薬を含み、それぞれの組成物の活性成分はその併用が治療上有効であるような量で存在している。

本発明は、本発明のいくつかの態様の例証として意図される実施例に開示される具体的な実施形態によって限定されるべきではなく、機能的に同等である任意の実施形態は、本発明の範囲内にある。事実、本明細書に示され、および記載されたものに加えて、本発明の様々な変更が当業者に明らかとなり、添付の特許請求の範囲の範囲内に入ることが意図される。

いくつかの参考文献が本明細書で引用されたが、それらの全体の開示は参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (66)

1. 式：
   

   

   （式中、
   Ａは、結合、アルキレン、−（アルキレン）_ｔ−Ｏ−（アルキレン）_ｔ−、−（アルキレン）_ｔ−Ｎ（Ｒ^１２）−（アルキレン）_ｔ−または−（アルキレン）_ｔ−Ｓ−（アルキレン）_ｔ−であり；
   Ｂは、
   

   

   であり；
   Ｊは、−Ｃ（Ｒ^１１）−または−Ｎ−であり；
   Ｌは、−Ｃ（Ｒ^１１）−または−Ｎ−であり；
   Ｍは、−Ｃ（Ｒ^１１）−または−Ｎ−であり；
   Ｗは、結合、アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１０）−または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１０）−であり；
   Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ^７）_２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−または−Ｎ（Ｒ^７）−であり、Ｑが、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−または−Ｎ（Ｒ^７）−である場合、基−Ｘ−Ｙ−は、−Ｃ（Ｒ^７）_２Ｃ（Ｒ^７）_２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ^７）_２−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｃ（Ｒ^７）_２−、−Ｃ（Ｒ^７）＝Ｃ（Ｒ^７）−または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^７）−であり；
   基−Ｘ−Ｙ−は、−Ｃ（Ｒ^７）_２Ｃ（Ｒ^７）_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ^７）_２Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ^７）＝Ｃ（Ｒ^７）−、−Ｃ（Ｒ^７）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^７）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^７）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ^７）_２−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｃ（Ｒ^７）_２−、−Ｃ（Ｒ^７）_２−Ｓ（Ｏ）_ｎ−または−Ｎ＝Ｎ−であり；
   Ｚは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ＝ＮＯＲ^１２、−Ｃ＝Ｃ（Ｒ^１４）_２、−Ｃ（Ｒ^１）_２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０）−または−Ｓ（Ｏ）_ｎ−であり；
   Ｒ^１のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロもしくは−ＯＲ^７であるか；または任意の２個のジェミナルＲ^１基は、それらが結合している共通の炭素原子と一緒に連結して、スピロ環式３員から６員のシクロアルキル基、スピロ環式３員から６員のヘテロシクロアルキル基もしくはスピロ環式３員から６員のヘテロシクロアルケニル基を形成するか；または隣接する炭素原子上に存在する任意の２個のＲ^１基は、それらが結合している隣接する炭素原子と一緒に連結して、縮合３員から６員のシクロアルキル基、縮合３員から６員のヘテロアリール基もしくは縮合アリール基を形成し；ここで、アルキル基は、非置換であるかまたは１個もしくは複数の以下の基：−Ｏ−アルキル、−ＯＨもしくは−Ｎ（Ｒ^４）_２で場合によって置換され得；ここで、任意選択の環内二重結合は、任意の２個の隣接する環炭素原子間に存在することができ；
   Ｒ^２のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロまたは−ＯＲ^７であり；
   Ｒ^３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−（アルキレン）_ｔ−アリール、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＨ（シクロアルキル）_２、−ＣＨ（ヘテロシクロアルキル）_２、−（アルキレン）_ｔ−アリール、−（アルキレン）_ｔ−シクロアルキル、−（アルキレン）_ｔ−シクロアルケニル、−（アルキレン）_ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）_ｔ−ヘテロシクロアルケニルまたは−（アルキレン）_ｔ−ヘテロアリールであり、ここで、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は、非置換であるかまたはＲ^９で場合によって置換され得；
   Ｒ^４のそれぞれの存在は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
   Ｒ^７のそれぞれの存在は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
   Ｒ^８は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、これらの任意のものは、Ｒ^９で場合によって置換され得；
   Ｒ^９は、１から４個の任意選択の置換基を表し、これらは同じであるかまたは異なっていることができ、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｏ−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｓ−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｎ（Ｒ^１３）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−ＯＣ（Ｏ）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｓ（Ｏ）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３または−Ｓ（Ｏ）_２（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３から選択され；
   Ｒ^１０は、Ｈ、アルキル、アリールまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４であり；
   Ｒ^１１のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ^７）_２またはハロであり；
   Ｒ^１２のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
   Ｒ^１３のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールであり；
   Ｒ^１４のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキルもしくはアリールであるか、またはＲ^１４の両方の基、およびそれらが結合している炭素原子は、結合して、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基を形成し；
   ｍのそれぞれの存在は、独立して、１または２であり；
   ｎのそれぞれの存在は、独立して、０、１または２であり；
   ｐは、０、１または２であり；
   ｑは、０、１または２であり；
   ｒは、０、１または２であり；
   ｓは、０、１または２であり；
   ｔのそれぞれの存在は、独立して、０または１であり；
   ｕは、０、１または２である）
   を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
2. Ａが−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
3. Ｂが、
   

   

   

   である、請求項１に記載の化合物。
4. Ｂが、
   

   

   （式中、Ｒ^３は、アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルである）
   である、請求項１に記載の化合物。
5. Ｂが、
   

   

   （式中、Ｒ^３は、アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルである）
   である、請求項１に記載の化合物。
6. Ｂが、
   

   

   （式中、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ｒ^３は、アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルである）
   である、請求項１に記載の化合物。
7. Ｗが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
8. Ｗが−Ｓ（Ｏ）_２−である、請求項１に記載の化合物。
9. Ｒ^３が、アルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
10. Ｒ^３が、アルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルである、請求項３に記載の化合物。
11. Ｒ^７がＨであり、Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれの存在がＨである、請求項１に記載の化合物。
12. Ｒ^８がアリールまたはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
13. Ｒ^８がフェニルである、請求項１２に記載の化合物。
14. Ｒ^８がピリジルである、請求項１２に記載の化合物。
15. Ｒ^８が、
    

    

    である、請求項１２に記載の化合物。
16. ＪおよびＭがそれぞれ−Ｎ−であり、Ｌが−ＣＨ−である、請求項１に記載の化合物。
17. Ｑが結合であり、−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ_２−ＣＨ_２−または−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１に記載の化合物。
18. Ｑが結合であり、−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ_２−ＣＨ_２−または−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１６に記載の化合物。
19. Ａが−Ｏ−であり、Ｗが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_２−である、請求項１８に記載の化合物。
20. Ｒ^３が、アルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルである、請求項１９に記載の化合物。
21. Ｒ^８がアリールまたはヘテロアリールである、請求項２０に記載の化合物。
22. 式：
    

    

    （式中、破線は、任意選択および追加の結合を表し、
    Ｒ^３およびＲ^８は、式（Ｉ）の化合物について上に定義されており；
    −Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
    Ｗは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_２−である）
    を有する、請求項１に記載の化合物。
23. −Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ_２ＣＨ_２−である、請求項２２に記載の化合物。
24. −Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項２２に記載の化合物。
25. 前記任意選択および追加の結合が存在している、請求項２３に記載の化合物。
26. 前記任意選択および追加の結合が存在しない、請求項２３に記載の化合物。
27. 前記任意選択および追加の結合が存在している、請求項２４に記載の化合物。
28. 前記任意選択および追加の結合が存在しない、請求項２４に記載の化合物。
29. Ｗが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｒ^３が、アルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルである、請求項２２に記載の化合物。
30. Ｗが−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ｒ^３が、アルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルである、請求項２２に記載の化合物。
31. Ｒ^８が、アリールまたはヘテロアリールである、請求項２２に記載の化合物。
32. Ｒ^８が、アリールまたはヘテロアリールである、請求項２９に記載の化合物。
33. Ｒ^８が、アリールまたはヘテロアリールである、請求項３０に記載の化合物。
34. 式：
    

    

    （式中、
    Ａは、結合、アルキレン、−（アルキレン）_ｔ−Ｏ−（アルキレン）_ｔ−、−（アルキレン）_ｔ−Ｎ（Ｒ^１２）−（アルキレン）_ｔ−または−（アルキレン）_ｔ−Ｓ−（アルキレン）_ｔ−であり；
    Ｂは、
    

    

    であり；
    Ｊは、−Ｃ（Ｒ^１１）−または−Ｎ−であり；
    Ｌは、−Ｃ（Ｒ^１１）−または−Ｎ−であり；
    Ｍは、−Ｃ（Ｒ^１１）−または−Ｎ−であり；
    Ｗは、結合、アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１０）−または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１０）−であり；
    Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ^７）_２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−または−Ｎ（Ｒ^７）−であり、Ｑが、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−または−Ｎ（Ｒ^７）−である場合、基−Ｘ−Ｙ−は、−Ｃ（Ｒ^７）_２Ｃ（Ｒ^７）_２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ^７）_２−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｃ（Ｒ^７）_２−、−Ｃ（Ｒ^７）＝Ｃ（Ｒ^７）−または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^７）−であり；
    基−Ｘ−Ｙ−は、−Ｃ（Ｒ^７）_２Ｃ（Ｒ^７）_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ^７）_２Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ^７）＝Ｃ（Ｒ^７）−、−Ｃ（Ｒ^７）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^７）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^７）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ^７）_２−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｃ（Ｒ^７）_２−、−Ｃ（Ｒ^７）_２−Ｓ（Ｏ）_ｎ−または−Ｎ＝Ｎ−であり；
    Ｒ^１のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロもしくは−ＯＲ^７であるか；または任意の２個のジェミナルＲ^１基は、それらが結合している共通の炭素原子と一緒に連結して、スピロ環式３員から６員のシクロアルキル基もしくはスピロ環式３員から６員のヘテロアリール基を形成するか；または隣接する炭素原子上に存在する任意の２個のＲ^１基は、それらが結合している隣接する炭素原子と一緒に連結して、縮合３員から６員のシクロアルキル基、縮合３員から６員のヘテロアリール基もしくは縮合アリール基を形成し；ここで、アルキル基は、非置換であるかまたは１個もしくは複数の以下の基：−Ｏ−アルキル、−ＯＨもしくは−Ｎ（Ｒ^４）_２で場合によって置換され得；ここで、任意選択の環内二重結合は、任意の２個の隣接する環炭素原子間に存在することができ；
    Ｒ^３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−（アルキレン）_ｔ−アリール、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＨ（シクロアルキル）_２、−ＣＨ（ヘテロシクロアルキル）_２、−（アルキレン）_ｔ−アリール、−（アルキレン）_ｔ−シクロアルキル、−（アルキレン）_ｔ−シクロアルケニル、−（アルキレン）_ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）_ｔ−ヘテロシクロアルケニルまたは−（アルキレン）_ｔ−ヘテロアリールであり、ここで、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は、非置換であるかまたはＲ^９で場合によって置換され得；
    Ｒ^４のそれぞれの存在は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
    Ｒ^７のそれぞれの存在は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
    Ｒ^８は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、これらの任意のものは、Ｒ^９で場合によって置換され得；
    Ｒ^９は、１から４個の任意選択の置換基を表し、これらは同じであるかまたは異なっていることができ、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｏ−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｓ−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｎ（Ｒ^１３）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−ＯＣ（Ｏ）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｓ（Ｏ）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３または−Ｓ（Ｏ）_２（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３から選択され；
    Ｒ^１０は、Ｈ、アルキル、アリールまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４であり；
    Ｒ^１１のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ^７）_２またはハロであり；
    Ｒ^１２は、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
    Ｒ^１３のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールであり；
    ｍのそれぞれの存在は、独立して、１または２であり；
    ｎのそれぞれの存在は、独立して、０、１または２であり；
    ｐは、０から３の範囲の整数であり、ｐおよびｑの合計は少なくとも１であり；
    ｑは、０から３の範囲の整数であり；
    ｒは、０から３の範囲の整数であり、ｒおよびｓの合計は少なくとも１であり；
    ｓは、０から３の範囲の整数であり；
    ｔのそれぞれの存在は、独立して、０または１である）
    を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
35. 式：
    

    

    （式中、
    Ａは、結合、アルキレン、−（アルキレン）_ｔ−Ｏ−（アルキレン）_ｔ−、−（アルキレン）_ｔ−Ｎ（Ｒ^１２）−（アルキレン）_ｔ−または−（アルキレン）_ｔ−Ｓ−（アルキレン）_ｔ−であり；
    Ｂは、
    

    

    であり；
    Ｊは、−Ｃ（Ｒ^１１）−または−Ｎ−であり；
    Ｌは、−Ｃ（Ｒ^１１）−または−Ｎ−であり；
    Ｍは、−Ｃ（Ｒ^１１）−または−Ｎ−であり；
    Ｗは、結合、アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１０）−または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１０）−であり；
    Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ^７）_２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−または−Ｎ（Ｒ^７）−であり、Ｑが、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−または−Ｎ（Ｒ^７）−である場合、基−Ｘ−Ｙ−は、−Ｃ（Ｒ^７）_２Ｃ（Ｒ^７）_２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ^７）_２−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｃ（Ｒ^７）_２−、−Ｃ（Ｒ^７）＝Ｃ（Ｒ^７）−または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^７）−であり；
    基−Ｘ−Ｙ−は、−Ｃ（Ｒ^７）_２Ｃ（Ｒ^７）_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ^７）_２Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ^７）＝Ｃ（Ｒ^７）−、−Ｃ（Ｒ^７）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^７）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^７）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ^７）_２−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｃ（Ｒ^７）_２−、−Ｃ（Ｒ^７）_２−Ｓ（Ｏ）_ｎ−または−Ｎ＝Ｎ−であり；
    Ｒ^１のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロもしくは−ＯＲ^７であるか；または任意の２個のジェミナルＲ^１基は、それらが結合している共通の炭素原子と一緒に連結して、スピロ環式３員から６員のシクロアルキル基もしくはスピロ環式３員から６員のヘテロアリール基を形成するか；または隣接する炭素原子上に存在する任意の２個のＲ^１基は、それらが結合している隣接する炭素原子と一緒に連結して、縮合３員から６員のシクロアルキル基、縮合３員から６員のヘテロアリール基もしくは縮合アリール基を形成し；ここで、アルキル基は、非置換であるかまたは１個もしくは複数の以下の基：−Ｏ−アルキル、−ＯＨもしくは−Ｎ（Ｒ^４）_２で場合によって置換され得；ここで、任意選択の環内二重結合は、任意の２個の隣接する環炭素原子間に存在することができ；
    Ｒ^２のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロまたは−ＯＨであり；
    Ｒ^３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−（アルキレン）_ｔ−アリール、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＨ（シクロアルキル）_２、−ＣＨ（ヘテロシクロアルキル）_２、−（アルキレン）_ｔ−アリール、−（アルキレン）_ｔ−シクロアルキル、−（アルキレン）_ｔ−シクロアルケニル、−（アルキレン）_ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）_ｔ−ヘテロシクロアルケニルまたは−（アルキレン）_ｔ−ヘテロアリールであり、ここで、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は、非置換であるかまたはＲ^９で場合によって置換され得；
    Ｒ^４のそれぞれの存在は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
    Ｒ^７のそれぞれの存在は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
    Ｒ^８は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、これらの任意のものは、Ｒ^９で場合によって置換され得；
    Ｒ^９は、１から４個の任意選択の置換基を表し、これらは同じであるかまたは異なっていることができ、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｏ−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｓ−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｎ（Ｒ^１３）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−ＯＣ（Ｏ）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｓ（Ｏ）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３または−Ｓ（Ｏ）_２（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３から選択され；
    Ｒ^１０は、Ｈ、アルキル、アリールまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４であり；
    Ｒ^１１のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ^７）_２またはハロであり；
    Ｒ^１２は、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
    Ｒ^１３のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールであり；
    ｍのそれぞれの存在は、独立して、１または２であり；
    ｎのそれぞれの存在は、独立して、０、１または２であり；
    ｐは、０、１または２であり；
    ｑは、０、１または２であり；
    ｒは、０、１または２であり；
    ｓは、０、１または２であり；
    ｔのそれぞれの存在は、独立して、０または１である）
    を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
36. 式：
    

    

    （式中、
    Ｗは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり；
    基−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｎ＝ＣＨ−であり；
    Ｒ^３は、アルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルであり、ここで、シクロアルキル基は最大４個の基（これは、同じかまたは異なっていることができ、アルキルおよびハロから選択される）で場合によって置換され得；
    Ｒ^８は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、これらの任意のものは、最大２個の基（これは、同じかまたは異なっていることができ、アルキル、ハロ、−ＣＮ、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２から選択される）で場合によって置換され得る）
    を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
37. −Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ_２ＣＨ_２−である、請求項３６に記載の化合物。
38. −Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項３６に記載の化合物。
39. −Ｘ−Ｙ−が−Ｎ＝ＣＨ−である、請求項３６に記載の化合物。
40. Ｗが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項３６に記載の化合物。
41. Ｗが−Ｓ（Ｏ）_２−である、請求項３６に記載の化合物。
42. Ｒ^３が、アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルである、請求項４０に記載の化合物。
43. Ｒ^３がシクロアルキルであり、これは、アルキルおよびハロからそれぞれ独立して選択される最大４個の置換基で場合によって置換され得る、請求項４１に記載の化合物。
44. Ｒ^８がフェニルであり、これは、ハロ、−ＣＮまたは−Ｓ（Ｏ）_２−アルキルからそれぞれ独立して選択される１または２個の基で置換されている、請求項３６に記載の化合物。
45. Ｒ^８がピリジルであり、これは、アルキルおよびヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される１または２個の基で置換されている、請求項３６に記載の化合物。
46. Ｒ^８が、
    

    

    である、請求項３６に記載の化合物。
47. Ｒ^８がフェニルであり、これは、ハロ、−ＣＮまたは−Ｓ（Ｏ）_２−アルキルからそれぞれ独立して選択される１または２個の基で置換されている、請求項４２に記載の化合物。
48. Ｒ^８がフェニルであり、これは、ハロ、−ＣＮまたは−Ｓ（Ｏ）_２−アルキルからそれぞれ独立して選択される１または２個の基で置換されている、請求項４３に記載の化合物。
49. −Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、Ｒ^８が、
    

    

    である、請求項４７に記載の化合物。
50. −Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ^８が、
    

    

    である、請求項４７に記載の化合物。
51. −Ｘ−Ｙ−が−Ｎ＝ＣＨ−であり、Ｒ^８が、
    

    

    である、請求項５０に記載の化合物。
52. −Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、Ｒ^８が、
    

    

    である、請求項４８に記載の化合物。
53. −Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ^８が、
    

    

    である、請求項４８に記載の化合物。
54. 構造：
    

    

    

    

    

    

    を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
55. １種または複数の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む組成物。
56. １種または複数の請求項５４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む組成物。
57. 患者における糖尿病、肥満症または代謝症候群を治療する方法であって、有効量の１種または複数の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを前記患者に投与する段階を含む方法。
58. 患者における糖尿病、肥満症または代謝症候群を治療する方法であって、有効量の１種または複数の請求項５４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを前記患者に投与する段階を含む方法。
59. 抗糖尿病薬および抗肥満薬から選択される、少なくとも１種の追加の治療薬をさらに含む、請求項５５に記載の組成物。
60. 抗糖尿病薬および抗肥満薬から選択される、少なくとも１種の追加の治療薬をさらに含む、請求項５６に記載の組成物。
61. 抗糖尿病薬および抗肥満薬から選択される少なくとも１種の追加の治療薬を前記患者に投与する段階をさらに含む、請求項５７に記載の方法。
62. 抗糖尿病薬および抗肥満薬から選択される少なくとも１種の追加の治療薬を前記患者に投与する段階をさらに含む、請求項５８に記載の方法。
63. 前記治療が糖尿病のためである、請求項５７に記載の方法。
64. 前記治療が糖尿病のためである、請求項５８に記載の方法。
65. 前記糖尿病がＩＩ型糖尿病である、請求項６３に記載の方法。
66. 前記糖尿病がＩＩ型糖尿病である、請求項６４に記載の方法。