CZ301302B6 - Lécivo pro lécení zánetlivého onemocnení - Google Patents

Lécivo pro lécení zánetlivého onemocnení Download PDF

Info

Publication number
CZ301302B6
CZ301302B6 CZ0402499A CZ402499A CZ301302B6 CZ 301302 B6 CZ301302 B6 CZ 301302B6 CZ 0402499 A CZ0402499 A CZ 0402499A CZ 402499 A CZ402499 A CZ 402499A CZ 301302 B6 CZ301302 B6 CZ 301302B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
probucol
disease
medicament
acid
vcam
Prior art date
Application number
CZ0402499A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ9904024A3 (cs
Inventor
K. Somers@Patricia
Original Assignee
Atherogenics, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Atherogenics, Inc. filed Critical Atherogenics, Inc.
Publication of CZ9904024A3 publication Critical patent/CZ9904024A3/cs
Publication of CZ301302B6 publication Critical patent/CZ301302B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/21—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with the sulfur atom of the thio group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/66—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfo, esterified sulfo or halosulfonyl groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Použití terapueticky úcinného množství monoesteru probukolu s kyselinou jantarovou nebo jeho farmaceuticky prijatelné soli pro výrobu léciva pro lécení zánetlivého onemocnení. Onemocnení je zvlášte vybráno ze souboru zahrnujícího astma, psoriázu, exematózní dermatitidu, Kaposhiho sarkom, roztroušenou sklerózu, proliferativní poruchu bunek hladké svaloviny, reumatoidní artritidu a osteoartritidu, predevším však jde o aterosklerózu. Výhodným savcem potrebujícím takové lécení je clovek.

Description

Léčivo pro léčení zánčtlivého onemocnění
Oblast techniky
Tento vynález se týká použití terapeuticky účinného množství monoesteru probukolu s kyselinou jantarovou nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčení zánětlivého onemocnění včetně aterosklerózy.
io
Dosavadní stav techniky
Kardiovaskulární onemocnění jsou v poslední době nejčastější příčinou smrti ve Spojených státech. Přibližně devadesát procent kardiovaskulárních onemocnění je v současnosti diagnostiková15 no jako ateroskleróza. Kardiovaskulární onemocnění jsou spojována s několika příčinnými faktory, které zahrnují hypercholesterolémíi, hyperlipidémii a expresi VCAM-1 v cévních endotelových buňkách.
Hypercholesterolémie a hypertipidémie
Hypercholesterolémie je významným rizikovým faktorem spojeným s kardiovaskulárním onemocněním. Sérové lípoproteiny jsou přenašeče lipidů v krevním oběhu. Lipoproteiny se rozlišují podle své hustoty na chylomikrony, lipoproteiny o velmi malé hustotě (VLDL), lipoproteiny o malé hustotě (LDL) a lipoproteiny o vysoké hustotě (HDL). Především chylomikrony se podí25 lejí na přenosu triglyceridů a cholesterolu pocházejících z potravy ze střev do tukové tkáně a do jater. VLDL přepravují endogenně syntetizované triglyceridy z jater do tukové tkáně a dalších tkání. LDL transportuje cholesterol do periferních tkání a reguluje hladiny endogenního cholesterolu v těchto tkáních. HDL transportuje cholesterol z periferních tkání do jater. Cholesterol arteriálních stěn je téměř výlučně odvozen z LDL. Brown a Goldstein, Ann. Rev. Biochem., 52,
223 (1983); Miller, Ann. Rev. Med., 3L 97 (1980). U pacientů s nízkými hladinami LDL je rozvoj arterosklerózy vzácný.
Zvýšené hladiny cholesterolu jsou spojeny s řadou chorobných stavů, včetně restenóz, angíny, mozkové arteriosklerózy a xantomů. Je žádoucí zajistit metodu na snižování plazmatického cholesterolu u pacientů trpících, nebo s rizikem vzniku, opětovné stenózy, angíny, mozkové arteriosklerózy, xantomů a jiných chorobných stavů spojených s vysokými hladinami cholesterolu.
Bylo dokázáno, že hypercholesterolémie je způsobena zvýšeným LDL (hyperlipidémii), zkouší se snižování LDL dietní terapií. Existuje několik skupin léků, které se běžně užívají pro snižování hladin LDL, včetně kyseliny žlučové, kyseliny nikotinové (niacin) a inhibitorů 3-hydroxy-3methyl-glutarylkoenzymu A (HMG CoA) reduktázy. Probukol a deriváty fibrátů se občas používají jako pomocná terapie, obvykle v kombinaci s jinou medikací. Inhibitory HMG CoA reduktázy byly pojmenovány jako slatiny nebo vastatiny. Statiny patří na současném trhu mezi nejúčínnější prostředky proti hypercholesterolemii a zahrnují pravastatin (Pravchol, Bristol Myers
Squibb), atorvastatin (Warner Lambert/Pfizer), símvastatin (Zocor, Merck), lovastatin (Mevacor, Merck) a fluvastatin (Lescol).
Pro mnoho pacientů bude dieta a jeden z hypolipidemických prostředků postačující. Nicméně, pacienti s počáteční hladinou LDL cholesterolu vyšší než 200 mg/dl, potřebují snížit terapií hladi50 ny LDL o 50 % nebo více. Přestože jeden prostředek ojediněle může dosáhnout takového stupně snížení LDL, mnohem obvyklejší je snížení pouze o 20 až 30 %. Proto pro pacienty s heterozygotní familiární hypercholesterolémíi s LDL cholesterolem od 200 do 400 mg/dl bude zapotřebí kombinace dvou, výjimečně tří, hypolipidemických léku ktomu, aby se dosáhlo snížení LDL cholesterolu na méně než 100 mg/ml. Kombinace žlučového sekvestrantu pryskyřice a kyseliny nikotinové mohou snížit hladiny LDL o 45 až 55 %, pryskyřice se statinem asi o 50 až 60 %,
-1 CZ 301302 B6 kyselina nikotinová se statinem asi o 50% a léčba třemi léky využívající kombinace kyselinu žlučovou vážící pryskyřice, statinu a kyseliny nikotinové o 70 %.
Důkazy naznačují, že aterogenetické účinky lipoproteinu o nízké hustotě (LDL) mohou být částečně zprostředkovány jeho oxidační změnou. Ukázalo se, že probukol má silné antioxidační vlastnosti, a že blokuje oxidační změny LDL. Ve shodě s těmito nálezy se ukázalo, že probukol skutečně zpomaluje rozvoj aterosklerózy u králíků s chybějícími LDL receptory, jak bylo diskutováno vCarew a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. U.S.A., 84, 7725-7729 (1987). S největší pravděpodobností je probukol účinný, neboť díky své vysoké rozpustnosti v lipidech a je transportován io lipoproteiny a tak je chrání proti oxidačnímu poškození.
Probukol je chemicky příbuzný široce používaným potravním doplňkům 2, (3)-tcrc-butyMhydroxyanisolu (BHA) a 2,6-di-terc-butyM-methylfenolu (BHT). Jeho plný chemický název je 4,4'-(isopropylidendithio)bis(2,6-di-terc-butylfenol).
Dnes je probukol používán primárně ke snižování hladin sérového cholesterolu u hypercholesterolemických pacientů. Probukol je běžně podáván ve formě tablet dostupných pod ochrannou známkou Lorelco™. Bohužel probukol je téměř nerozpustný ve vodě, a nemůže být proto podáván injekcemi intravenózně. Ve skutečnosti buňky in vitro jen obtížně vstřebávají probukol, protože se špatně mísí s pufry a médii buněčných kultur. Pevný probukol se špatně mísí s pufry a médii buněčných kultur. Pevný probukol se špatně vstřebává do krve a je vylučován v téměř nezměněné formě. Probukol ve formě tablet se dále vstřebává u různých pacientů signifikantně různou rychlostí a v různém množství. V jedné studii (Heeg a kol., Plasmě Levels of Probucol in Man Afíer Single and Repeated Oral Doses, La Nouvelle Presse Medicale, 9, 2990 - 2994 (1980)), bylo nalezeno, že nejvyšší hladiny probukolu se liší u jednotlivých pacientů ve stejné míře jako faktor 20, V jiné studii, Kazuya a kol., J. Lipid. Res., 32, 197 - 204 (1991) zpozoroval inkorporaci méně než asi 1 pg probukolu na 106 buněk, když buňky endotelu byly inkubovány na 24 hodin s 50 μΜ probukolu,
Patent US 5 262 539 Parthasarathyho popisuje rozpustná analoga probukolu, ve kterých jedna nebo dvě hydroxylové skupiny jsou nahrazeny esterovými skupinami, které dodávají sloučenině rozpustnost ve vodě. V jednom provedení je rozpustný derivát vybrán ze skupiny sestávající z mono- nebo diesteru jantarové kyseliny, esteru kyseliny glutarové, esteru kyseliny adipové, esteru kyseliny korkové, esteru kyseliny sebakové, esteru kyseliny azelaové nebo z esteru kyseliny maleové s probukolem. V jiném provedení je probukolovým derivátem mono- nebo diester, ve kterém ester obsahuje alkylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu, která obsahuje funkční část vybranou ze skupiny sestávající ze skupiny karboxylové kyseliny, aminoskupiny, soli odvozené od aminoskupiny, amidové skupiny a aldehydové skupiny.
Řada francouzských patentů popisuje, že některé deriváty probukolu jsou látkami snižujícími cholesterolémii a lipémii: FR 2 165 137 (esteiy bis-4-hydroxyfenylthioalkanu); FR2 140 771 (tetralinylfenoxyalkanové estery probukolu); FR 2 140 769 (deriváty kyseliny benzofuryloxyalkanové odvozené od probukolu); FR 2 134 810 [bis-(3-alkyl-5-terc.-alky 14-thiazol-5karboxy)fenylthio]alkany); FR 2 133 024 (bis-(4-nikotinoyloxyfenylthio)propany);
a FR 2 130 975 (bis[4-(fenoxyalkanoyloxy)fenylthio]alkany).
Patent US 5 155 250 popisuje, že 2,6-dialkyl—4—silylfenoly jsou antiateroskleroticky působící látky. Tyto sloučeniny se též popisují jako látky snižující sérový cholesterol v PCT publikaci WO 95/15760 publikované 15. června 1995. Patent US 5 608 095 popisuje, že alkylované 450 silylfenoly ínhibují peroxidaci LDL, snižují cholesterol v plazmě a inhibují expresi VCAM-1, a tak jsou vhodné k léčbě aterosklerózy.
-2CZ 301302 B6
Exprese VCAM-1
Adheze leukocytů k endotelu představuje základní včasnou reakci u kardiovaskulárního onemocnění, stejně jako u velké řady zánětlivých stavů, včetně auto imunitních poruch a bakteriálních a virových infekcí. Přilnutí leukocytů k endotelu začíná tím, že receptory s adhezivními molekulami na povrchu buněk endotelu interagují s odpovídajícími receptory na imunitních buňkách. Buňky cévního endotelu určují, který typ leukocytů (monocytů, lymfocytů nebo neutrofilů) přilne, a to selektivně exprimovanými specifickými adhezivními molekulami, jako jsou molekuly adheze vaskulámích buněk - 1 (VCAM-1), intracelulámí adhezivní molekuly - 1 (ICAM-1) ío a E-selektin (ELÁM), V nejěasnějších stádiích aterosklerotického poškození je přítomna endoteliální exprese VCAM-1 a selektivní přilnutí mononukleámích leukocytů, které exprimují integrinu odpovídající receptor VLA-4. Vzhledem k selektivní expresi VLA^t na monocytech a lymfocytech, nikoliv však na neutrofilech, je VCAM-1 důležitý ve zprostředkování selektivní adheze mononukleámích leukocytů. VCAM-1 působí jako mediátor u chronických zánětlivých poruch jako je astma, reumatoidní artritida nebo autoimunitní diabetes. Je například známo, že u astmatiků je zvýšena exprese VCAM-1 a ICAM-1. J. M. Pilewski a kol., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 12, 1-3 (1995); Y. Ohkawara a kol., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biot, 12, 4-12 (1995), Navíc blokování integrinových receptoru pro VCAM-1 a ICAM-1 (zejména VLA-4 a LFA-l) tlumí jak včasnou, tak pozdní fázi odpovědi na modelu ovalbuminem senzitivovaných krys pro alergic20 kou odpověď dýchacích cest. Ll. A. Rabb a kok, Am. J. Respir. Care Med., 149, 1186-1191 (1994). Rovněž u malých cév v revmatoidní synoviální membráně je zvýšená exprese endoteliálních adhezivních molekul včetně VCAM-1. A. E. Koch a kol., Lab. Invest., 64, 313-322 (1991); J. Morales-Ducret a kol., Immunol., 149, 1421-1431 (1992). Neutralizace protilátek proti VCAM-1 nebo jeho protireceptoru VI A-4 může zpomalit nástup diabetů na myším modelu (NOD myš) u spontánně se rozvíjející choroby. X. D. Yang a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. U.S.A., 90, 10494-10498 (1993); L. C. Burkly a kol. Diabetes, 43, 523-534 (1994); J. L. Baron a kol., J.CIin. Invest., 93, 1700-1708 (1994). Monoklonální protilátky proti VCAM-1 mohou mít rovněž prospěšný účinek na zvířecích modelech rejekce allotypních štěpů, naznačující, že inhibitory VCAM-1 mohou mít využití k prevenci rejekce transplantátu. C. G. Oroez a kol., Immu30 nol.Lett., 32, 7-12 (1992),
VCAM-1 je buňkami exprimován jak ve formě vázané na membránu, tak ve formě solubilní. Ukázalo se, že solubilní forma VCAM-1 indukuje in vitro chemotaxi buněk vaskulámího endotelu a stimuluje angiogenní reakci v rohovce krys. A. F. Koch a kol., Nátuře, 376, 517-519 (1995).
Inhibitory exprese solubilních VCAM-1 mají velkou terapeutickou hodnotu pro léčbu chorob s výraznou angiogenní složkou, včetně růstu tumorů a metastáz. J. Folkman, Y. Shing, Biol. Chem., 10 931-10 934(1992).
VCAM-l je exprimován na kultivovaných lidských vaskulámích buňkách endotelu po jejich aktivaci lipopolysacharidem (LPS) a cytokiny, jako jsou interleukin-1 (IL-1) a faktor nekrotizující tumory (TNF-a). Exprese buněčných adhezivních molekul těmito faktory je neselektivní.
Následná konverze leukocytů na pěnovité makrofágy vede k syntéze široké řady zánětlivých cytokinů, růstových faktorů a chemotaktických působků, které napomáhají šířit adhezi leukocytů a krevních destiček, proliferaci buněk hladké svaloviny, aktivaci buněk endotelu a syntézu mezibuněčné hmoty, charakteristické pro zrající aterosklerotický plát.
Molekulární analýzy prvků regulujících lidský VCAM-1 gen, který reguluje jeho expresi naznačují významnou roli nukleárního ťaktoru-kB (NF-kB), transkripci regulujícího faktoru nebo NF50 kB podobného vázajícího proteinu při řízení regulace exprese VCAM-1 genu, citlivé na oxidačně redukční procesy. Transkripční faktory jsou proteiny, které aktivují (nebo inhíbuj í) genovou expresi uvnitř buněčného jádra vazbou na specifické DNA sekvence zvané „enhancery“, které jsou většinou v blízkosti genové oblasti zvané „promotor“, od které se odvíjí syntéza RNA.
-3CZ 301302 B6
Promotory jak VCAM-1, tak ICAM-1 byly nakloňovány a popsány. Oba promotory obsahují například opakované DNA sekvence schopné vázat transkripční faktor NF-kB. M. F. Iademarco a kol., J. Biol. Chem., 267, 16 323-16 329 (1992).
Nukleární faktor kB je všudypřítomně exprimovaný mnohopodsložkový transkripční faktor aktivovaný v několika buněčných typech velkou a rozmanitou skupinou zánětlivých působků, jako jsou TNF-a, ÍL-1B, bakteriální endotoxin a RNA viry. Hraje klíčovou roli při zprostředkování zánětlivých a jiných stresových podnětů k jadernému regulačnímu aparátu. Ačkoli přesné biochemické podněty, které aktivují NF-kB nejsou známy, tento transkripční faktor se může io zapojit do běžné molekulární dráhy mnoha rizikových faktorů a „příčinných“ podnětů aterosklerózy, jako je hyperlipidemie, kouření, hypertenze a diabetes mellitus.
Aktivace NF-kB v buňkách cévního endotelu různými podněty může být specificky inhibována antioxidanty jako jsou N-acetylcystein a pyrrolidindithiokarbamát. To vedlo k hypotéze, že radikály kyslíku hrály významnou roli při aktivaci NF-kB pomocí nespecifikovaného oxidačně redukčního mechanismu. Protože NF-kB podobné enhancery rovněž regulují transkripci VCAM-1 promotoru, citlivou na oxidačně-redukční procesy, existovala hypotéza, že oxidační stres v aterosklerotickém poškození může hrát roli při regulaci exprese VCAM-1 genu pomocí proteinu regulujícího transkripci citlivého na oxidačně-redukční děje. Patent US 5 380 747 (PCT/US93/10496) poprvé popisuje, že exprese VCAM-1 v buňkách cévního endotelu může být inhibována podáním skupiny dithiokarbamátů, která zahrnuje pyrrolidindithiokarbamát. Tyto dithiokarbamáty jsou proto vhodné k léčbě kardiovaskulárních onemocnění, jak se nyní ukázalo signifikantně snižují výskyt aterosklerotických lézí u hypercholesterolemických králíků.
Předpokládalo se, že přeměna lipoproteinu o nízké hustotě (LDL) na oxidační změněný LDL (ox-LDL) reaktivními radikály kyslíku je hlavním procesem, který iniciuje aterosklerózu a vede kjejímu rozvoji. Steinberg a kok, N. Engl. J. Med., 320, 915-924 (1989). Oxidovaný LDL tvoří komplexní strukturu skládající se nejméně z několika chemicky odlišných oxidovaných látek, z nichž každá sama nebo v kombinaci může ovlivňovat cytokiny aktivovanou expresi genů adhejo zivních molekul. Hydroperoxidy mastných kyselin jako je linoleylhydroperoxid (13 HPODE) jsou produkovány za pomocí lipoxygenáz z volných mastných kyselin a jsou významnou složkou oxidované LDL.
Předpokládalo se, že tvorba oxidovaných lipidů vzniká působením buněčného lipoxygenázového systému, a že oxidované lipidy jsou následně přenášeny do LDL. Poté následuje uvnitř LDL propagační reakce v prostředí katalyzovaném přechodnými kovy a/nebo sulfhydrylovými sloučeninami. Předchozí výzkumy demonstrovaly, že pozměněné mastné kyseliny kultivovaných buněk endotelu mohou narušit jejich vnímavost k poškození oxidanty. PCT/US95/05880 popisuje, že polynenasycené mastné kyseliny a jejich hydroperoxidy indukují expresi VCAM-1, ne však
ICAM-1 nebo E-selektinu, v lidských aortálních endotelových buňkách, pomocí mechanismu, který není zprostředkován cytokiny nebo jinými noncytokinovými podněty. Bylo to základní zjištění významné a dříve neznámé biologické dráhy v VCAM-1 zprostředkovaných imunitních reakcích. V PCT/US95/ 05880 bylo rovněž uvedeno, že indukce VCAM-1 polynenasycenými mastnými kyselinami ajejich hydroperoxidy je tlumena dithiokarbamáty, včetně pyrrolidindithio45 karbamátu.
Vzhledem ktomu, že kardiovaskulární choroby jsou v současnosti ve Spojených státech hlavní příčinou úmrtí, je zapotřebí zajistit nové způsoby jejich terapie. Cílem je zajistit nové látky, které mohou současně léčit hypercholesterolémii, hyperlipidémii a inhibovat expresi VCAM-1 na buň50 kách cévního endotelu.
-4CZ 301302 Bó
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je použití terapeuticky účinného množství monoesteru probukolu s kyselinou jantarovou nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčení zánět5 livého onemocnění.
Předmětem tohoto vynálezu je použití, při kterém onemocnění se projevuje jako choroba endotelu u člověka. Zvláštním předmětem tohoto vynálezu je použití, kde onemocnění je vybráno ze souboru zahrnujícího astma, psoriázu, exematózní dermatitidu, Kaposhiho sarkom, roztroušenou sklerózu, proliferativní poruchu buněk hladké svaloviny, reumatoidní artritidu a osteoartritidu.
Jiným předmětem tohoto vynálezu je použití, při kterém léčivo charakterizované výše je v kombinaci s druhým protizánětlivým léčivem nebo kde léčivo zahrnuje druhé protizánětlivé léčivo.
Zvláštním předmětem tohoto vynálezu je použití, při kterém druhé protizánětlivé léčivo je vybráno ze souboru zahrnujícího ibuprofen, indometacin, fenoprofen, kyselinu mefenamovou, kyselinu flufenamovou, sulindak a kortikosteroidy.
Výhodným předmětem tohoto vynálezu je svrchu popsané použití, při které léčivo je určeno pro orální podávání nebo pro topické podávání nebo pro intravenózní podávání nebo pro subkutánní podávání nebo pro parenterální podávání.
Ještě jiným výhodným předmětem tohoto vynálezu je použití, při kterém léčivo je určeno pro člověka.
Zvláště výhodným předmětem tohoto vynálezu je použití, při kterém zánětlivá choroba je zprostředkovaná VCAM-1.
Předmětný vynález je dále objasněn podrobněji. Jsou také uvedeny údaje umožňující porozumění předmětnému vynálezu v širších souvislostech a údaje srovnávací.
Předmět tohoto vynálezu poskytuje způsob a prostředek k supresi VCAM-1 a zvláště způsob léčby kardiovaskulárních chorob.
Předmět tohoto vynálezu umožňuje způsob, při kterém se může současně léčit hypercholesterolémie, hyperlipidémie a může se inhibovat exprese VCAM-l v buňkách cévního endotelu. Vynález poskytuje prostředek k léčbě kardiovaskulárních chorob ve svrchu uvedené kombinaci.
Souhrn
Bylo nalezeno, že monoestery probukolu jsou účinné při současné redukci cholesterolu, snižování LDL a inhíbici exprese VCAM-1, a tak jsou tyto sloučeniny vhodné jako složka kardiovaskulárních prostředků/přípravků. Protože sloučenina současně vykazuje tři významné vaskuloprotektivní vlastnosti, může pacient, k tomu aby dosáhl tentýž účinek, užívat pouze jeden lék, namísto vícero léků. To by mělo zvýšit soulad mezi terapií a ochotou pacienta spolupracovat.
Překvapivé bylo zjištěné, že zatímco monoestery probukolu inhibují VCAM-1, probukol samotný, ačkoliv je účinným antioxidantem, signifikantně neovlivňuje expresi VCAM-1. Rovněž diestery probukolu, ani statiny, signifikantně neovlivňují expresi VCAM-1.
Bylo rovněž nalezeno, že monosukcinát probukolu snižuje u králíků HDL jen v malém rozsahu a u myší a opic HDL neovlivňuje. Naproti tomu probukol snižuje LDL jen v malém rozsahu a signifikantně redukuje HDL. Statiny redukují LDL a mohou či nemusí ovlivňovat HDL.
-5CZ 301302 B6
Dále bylo nalezeno, že monoestery probukolu, a zvláště monosukcinát probukolu (dále jen „MSE“), selektivně inhibují v lidských endotelových buňkách aorty pomocí TNF indukované VCAM-1 a expresi genu MPC-1, nikoliv však ICAM-1. MSE neovlivňuje aktivaci NF-kB. MSE je dále ilustrován jako názorný příklad monoesterů probukolu. Použití MSE jako názorného příkladu má pouze usnadnit diskuzi a není míněno jako omezení rozsahu tohoto vynálezu.
Monoestery probukolu jsou, vzhledem k uvedenému zjištění, že blokují indukovanou expresi adhezivních molekul VCAM-1 na povrchu buněk endotelu, vhodné k léčbě jakýchkoliv onemocnění zprostředkovaných VCAM-1, včetně aterosklerózy, postangioplastických restenóz, onemocio není koronárních artérií, angíny a dalších kardiovaskulárních chorob, stejně jako nonkardiovaskulámích zánětlivých onemocnění, která jsou zprostředkovaná VCAM-1. Sloučeniny mohou být rovněž použity k léčbě rejekce srdečního transplantátu.
Zde popsané sloučeniny jsou vhodné jak k primární léčbě kardiovaskulárních chorob, tak k léčbě doplňkové. Sloučeniny se používají k primární léčbě například chorobných stavů srdce, včetně aterosklerózy, postangioplastických restenóz, onemocnění koronárních artérií a angíny. Sloučeniny mohou být podávány k léčbě onemocnění malých cév, která nejsou léčitelná chirurgicky nebo angioplastikou, nebo u jiných cévních onemocnění, u kteiých nelze volit chirurgické metody. Sloučeniny mohou být použity rovněž ke stabilizaci pacientů před revaskularizační léčbou.
Zde popsaný vynález, pokud je správně používán, poskytuje možnost farmakoterapie aterosklerózy zabráněním tvorby nových lézí a způsobením zániku již existujících lézí.
Ve druhém provedení zde popsané sloučeniny mohou být použity k léčbě zánětlivých kožních onemocnění zprostředkovaných VCAM-1, zvláště pak poruch lidského endotelu, které jsou zprostředkované pomocí VCAM-1 zahrnující astma, psoriázu, ekzematózní dermatitidu, Kaposiho sarkom, roztroušenou sklerózu, stejně jako proliferativní poruchy buněk hladké svaloviny, na které však výčet není omezen.
V dalším provedení může být zde popsaná sloučenina určena k léčbě protizánětlivých stavů, které jsou zprostředkovány pomocí mononukteámích leukocytů.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1 představuje sloupcový graf znázorňující porovnání účinku monosukcinátu probukolu a probukolu v množství 2,5 μΜ, 5 μΜ, 10 μΜ a 100 μΜ na expresi VCAM-1 v lidských buňkách endotelu aorty (HAEC).
Obrázek 2 představuje sloupcový graf znázorňující porovnání účinku monosukcinátu probukolu a probukolu v množství 2,5 μΜ, 5 μΜ, 10 μΜ a 100 μΜ na expresi ICAM-1 v lidských buňkách endotelu aorty (HAEC),
Obrázek 3 představuje sloupcový graf znázorňující porovnání účinku 10 μΜ monosukcinátu probukolu, 50 μΜ probukolu a TNF na expresi MCP-1 v lidských buňkách endotelu aorty (HAEC).
Obrázek 4 znázorňuje účinek 10 a 25 μΜ monosukcinátu probukolu, a 50 μΜη probukolu a TNF na genovou expresi buňkách HAEC.
Obrázek 5 představuje sloupcový graf znázorňující účinek monosukcinátu probukolu a na plazmatickou hladinu cholesterolu u králíků krmených lipidy,
Obrázek 6 představuje sloupcový graf znázorňující porovnání koncentrací monosukcinátu probu55 kolu a probukolu v králičí plazmě po třech týdnech podávání.
-6CZ 301302 B6
Obrázek 7 představuje znázorňující na modelu hypercholesterolemických králíků účinek monosukcinátu probukolu na celkový sérový cholesterol po Šesti týdnech.
Obrázek 8 představuje sloupcový graf znázorňující účinek monosukcinátu probukolu na celkový cholesterol, LDLc, VLDLc, ILDLc, HDLc a triglyceridy u králíků krmených lipidy po šesti týdnech.
Obrázek 9 představuje graf znázorňující procentuální část povrchu aorty postiženou lézemi io u neléčených králíků krmených lipidy a u těch, kteří byli léčeni monosukcinátem probukolu.
Obrázek 10 představuje graf znázorňující plazmatickou hladinu monosukcinátu probukolu určenou v μΜ jako funkci trvání léčby v dnech.
Obrázek 11 představuje sloupcový graf znázorňující v mg/ml celkový cholesterol, VLDL, IDL, LDL, HDL u myší kmene ApoE-KO po dvou týdnech od orálního podání monosukcinátu probukolu, versus kontrola.
Obrázek 12 představuje graf znázorňující po dnech snižování sérových hladin LDL u hyper20 cholesterolemických opic během a po podávání monosukcinátu probukolu.
Obrázek 13 představuje sloupcový graf znázorňující účinek monosukcinátu probukolu na sérové LDL u hypercholesterolemických opic.
Obrázek 14 představuje sloupcový graf znázorňující na krysách v arbitrámích jednotkách účinek dvoutýdenního orálního podávání monosukcinátu probukolu v dávce 1000 mg/kg za den na celkové proteiny, vápník, fosfáty, glukózu, bun a cholesterol, versus kontrola.
Obrázek 15 představuje sloupcový graf znázorňující na krysách v arbitrámích jednotkách účinek dvoutýdenního orálního podávání monosukcinátu probukolu v dávce 1000 mg/kg za den na albumin, kreatinin, kyselinu močovou a celkový bilirubin, versus kontrola.
Detailní popis vynálezu
1. Definice
Pojem „monoester probukolu“, jak je zde používán, zahrnuje:
1. jakýkoliv monoester probukolu popsaný v patentu US 5 262 439, např. estery karboxylových a dikarboxylových kyselin a jejich soli;
2. jakýkoliv monoester probukolu, který má větší rozpustnost ve vodě než probukol, a který snižuje cholesterol v plazmě, snižuje LDL a inhibuje expresi VCAM-1, jak je zde detailně popsá45 no.
V jednom provedení zahrnují monoestery probukolu estery dikarboxylových kyselin sprobukolem včetně esterů kyseliny jantarové, kyseliny glutarové, kyseliny adipové, kyseliny korkové, kyseliny sebakové, kyseliny azealové a kyseliny mateové, na které však výčet není omezen,
V dalším provedení zahrnuje esterová skupina funkční část, která zvyšuje rozpustnost sloučeniny oproti probukolu, včetně nasycených a nenasycených dikarboxylových kyselin a jejich solí, aminokarboxylových kyselin a jejich solí, karboxylových kyselin obsahujících aldehydovou část a jejich solí, aminoskupiny, soli odvozené od aminoskupiny, amidové skupiny, aldehydové skupiny a jejich solí, na které však výčet není omezen.
-7CZ 301302 B6
V dalším provedení má ester funkční část vybranou ze skupiny sestávající z kyseliny sírové, esterů kyseliny sírové, kyseliny fosforečné, esterů kyseliny fosforečné, cyklických fosfátů, polyhydroxyalkylových skupin, skupiny cukrů, skupiny obecného vzorce C(O)-R-SO3H, ve kterém
R je tvořeno částí obecného vzorce -(Ol·),-, -(CH2)n-CO-, -(CH2)n-N-, -(CH2)n-O-, -(CH2)n-S-, -(CH2O)-, -(OCH2)-, 4SCH2E -(CH2S)-, -(ary 1—0)—, -(O-aryl)-, —(O~alkyI)- nebo —(alky 1—<))—; kde ίο n je 0,1,2, 3,4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10;
skupiny obecného vzorce C(O)-R-SO3M, ve kterém
M je kovový prvek použitý k utvoření farmaceuticky přijatelné soli, například sodík nebo dras15 lík;
skupiny obecného vzorce C(O)-R-PO3H2, C(O)-R-PO3M2, QOj-R-POaHM, C(0)-R-P04H, C(O)-R-PO4M, skupiny obecného vzorce SO3M, skupiny vzorce -PO3H2, -PO3M2, -PO3HM, cyklických fosfátů, polyhydroxyalkylových skupin, skupin cukrů, skupiny obecného vzorce
C(O)-R-(O—(C1-3 alky l)p)n, ve kterém n odpovídá definici uvedené výše a p je 1,2, nebo 3 skupiny obecného vzorce —(O—(C]„3 alkyl)p)„, karboxy (nižší alkylové) skupiny, (nižší alkyl)karbonyl (nižší alkylové) skupiny, Ν,Ν-dialkylamino (nižší alkylové) skupiny, pyridyl (nižší alkylové) skupiny, imidazolyl (nižší alkylové) skupiny, morfolinyl (nižší alkylové) skupiny, pyrrolidinyl (nižší alkylové) skupiny, thiazolinyl(nižší alkylové) skupiny, piperidinyl (nižší alkylové) skupiny, morfolinyl (nižší hydroxyal kýlové) skupiny, N-pyrrolylové skupiny, piperazinyl (nižší alkylové) skupiny, N-alkylpiperazinyl (nižší alkylové) skupiny, triazolyl (nižší alkylové) skupiny, tetrazolyl(nižší alkylové) skupiny, tetrazolylamino (nižší alkylové) skupiny nebo thiazolyl (nižší alkylové) skupiny.
Pojem „farmaceuticky přijatelný derivát“ se vztahuje k derivátu aktivní sloučeniny, která po podání příjemci je schopna poskytnout přímo či nepřímo matečnou sloučeninu nebo sama vykázat aktivitu.
Pojem „fyziologicky odštěpitelná odstupující skupina“ představuje část, která může být in vivo odštěpena od molekuly, ke které je připojena a zahrnuje skupinu organických nebo anorganických aniontů, farmaceuticky přijatelných kationtů, acylové skupiny (včetně nelimitujícího výčtu zahrnujícího (alkyl)C(O) skupiny, včetně acetylové, propionylové a butyrylové skupiny), alkylové skupiny, fosfátové, sulfátové a sulfonylové skupiny, na které však výčet není omezen.
Pro použití v léčbě aterosklerózy a dalších kardiovaskulárních a zánětlivých chorob by mely být vybírány monoesteiy probukolu, které mají rozpustnost v tucích vhodnou ktomu, aby dosáhly postiženého místa. Sloučenina by se neměla kompartmentalizovat v oblastech s malou látkou výměnou, jako jsou tukové zásoby. U vhodných provedení k léčbě kardiovaskulárních chorob by neměla být farmakokinetika dramaticky ovlivňována městnavým srdečním selháváním nebo renální insuficiencí.
Aktivní sloučenina nebo směs sloučenin je podávána jakýmkoliv vhodným způsobem, včetně systémového podávání, včetně orálního, intravenózního nebo topického, včetně transdermálního, na které však výčet není omezen. Běžný rozsah dávkování bude od 0,1 do 500 mg/kg tělesné hmotnosti při dávkovacím schématu od jedenkrát za dva dny po dvakrát až několikrát za den.
-8CZ 301302 B6
Délka dávkování bude kolísat od jednorázové dávky podané jednou ke dvěma dávkám podávaným denně po dobu dvou až šesti měsíců.
Při kardiovaskulární terapii může být sloučenina rovněž podávána přímo na cévní stěnu za použi5 tí perfúzního balónkového katétru po koronární či jiné arteriální angioplastice či v jejím průběhu. Jako příklad se uvádí podání 2 až 5 ml fyziologicky přijatelného roztoku obsahujícího přibližně 1 až 5000 mM sloučeniny nebo směsi pod tlakem 100 až 500 kPa. Poté, v průběhu dalších šesti měsíců v období maximálního rizika restenózy se aktivní sloučeniny podávají vhodnými cestami podání a dávkovacími schématy.
io
Ke zmenšení chorobných lézí koronárních tepen, které nemohou být léčeny angioplastikou ani chirurgicky, se používají poměrně krátkodobé terapie aktivními sloučeninami. Jedním z mnoha příkladů krátkodobé terapie je dvou- až šestiměsíční dávkování pohybující se v rozmezí od 0,5 do 500 mg/kg tělesné hmotnosti jedenkrát za dva dny až třikrát denně.
Dlouhodobějších terapií může být využito k zabránění rozvoje pokročilých lézí u vysoce rizikových pacientů. Dlouhodobé terapie se mohou protáhnout až na roky, s dávkováním pohybujícím se v rozmezí od 0,5 do 500 mg/kg tělesné hmotnosti podávaným v intervalech v rozmezí jedenkrát za den až třikrát denně.
Aktivní sloučeniny mohou být podávány rovněž v období těsně přes následnou koronární angioplastikou, jako prostředek ke snížení nebo eliminaci abnormální proliferace a zánětlivé odpovědi, které vedou ke klinicky signifikantním restenózám.
Aktivní sloučeniny mohou být podávány ve spojení s dalšími léky používanými k léčbě kardiovaskulárních chorob, včetně inhibitorů agregace destiček jako je aspirin; antitrombotických prostředků jako je kumarin, blokátorů vápníkových kanálů jako jsou verapamil, diltiazem a nifedipin; inhibitorů angiotenzin konvertuj ícího enzymu (ACE) jako jsou kaptopril a enalapril a βblokátorů jako jsou propranolol, terbutanol a labetalol. Sloučeniny mohou být podávány rovněž v kombinaci s nesteroidními protizánětlivými prostředky, jako jsou ibuprofen, indometacin, fenoprofen, kyselina mefenamová, kyselina flufenamová nebo sulindak. Sloučeniny mohou být podávány rovněž s kortikosteroidy.
MSE podávané pomocí subkutánně implantovaných pelet (pelety s pozvolným uvolňováním
150 mg/kg za den) blokují na myším modelu lipopolysacharidy indukovanou genovou expresi
VCAM-1 a MPC-1 v plicích.
Orální podávání MSE (150 mg/kg za den) po dobu šesti týdnů snižuje hladiny celkového cholesterolu, ApO-B obsahujícího a HDL cholesterolu na králičím modelu, kmen New Zealand
White. Účinek na plazmatický cholesterol je provázen znatelným úbytkem tvorby aterosklerotických lézí, hromadění makrofágů a exprese VCAM-1.
Orální podávání MSE po dobu dvou týdnů selektivně snižuje lipoproteiny s obsahem Apo-B na myších modelech u cholesterolem krmených myší kmene C57 black a apoE knock-out myší, bez ovlivnění HDL. Orální podávání MSE po dobu dvou týdnů snižuje na modelu hypercholesterolemického macaca cynomolgous celkový plazmatický cholesterol a LDL cholesterol, aniž by ovlivnilo HDL.
V bakteriálním Ames testu se MSE neprojevuje jako mutagen. Orální podávání MSE krysám v dávce 150 mg/kg za den po dobu dvou týdnů se neprojevilo na mortalitě ani neovlivnilo hodnoty sérových elektrolytů a hematokritu. Byly pozorovány zvýšení sérových elektrolytů a hematokritu. Byly pozorovány zvýšení sérových hladin LDH, alkalické fosfatázy, SGOT a SGPT, tyto však nebyly signifikantně odlišné od neléčené skupiny a nebyly provázeny změnami v morfologii nebo histopatologii jatemí tkáně.
-9CZ 301302 B6
Pro místní aplikaci k léčbě zánětlivých kožních poruch byly vybrané sloučeniny formulovány tak, aby byly v dostatečném množství absorbovány kůží a bylo tak dosaženo léčebného účinku na postižených místech. Monoester probukolu musí být fyziologicky přijatelný. Obecně jsou přijatelné sloučeniny s terapeutickým indexem nejméně 2, výhodně nejméně 5 nebo 10. Terapeu5 tický index je definován jako poměr EC50/IC5O, ve kterém EC50 je koncentrace sloučeniny, která inhibuje expresi VCAM-1 v 50 % případů a IC50 je koncentrace sloučeniny, která je toxická u 50 % cílových buněk. Buněčná toxicita může být měřena přímým počítáním buněk, exkluzí tripanovou modří nebo různými studiemi metabolické aktivity jako je 3H-thymidinová inkorporace, které jsou známy odborníkovi v oboru.
Příklady provedení vynálezu
Tento vynález je dále znázorněn v níže uvedených příkladech, které používají MSE jako modelo!5 vou sloučeninu. Příklady slouží pouze k ilustraci a není jimi zamýšleno omezovat rozsah tohoto vynálezu. Jakýkoliv jiný monoester probukolu, jak zde byly definovány může být v zásadě podobným způsobem použit k léčbě kardiovaskulárních chorob a zánětlivých poruch.
Příklad 1
Exprese VCAM-1 v buňkách lidského aortálního endotelu
Obrázek 1 představuje sloupcový graf znázorňující porovnání účinku monosukcinátu probukolu a probukolu v množství 2,5 μΜ, 5 μΜ, 10 μΜ a 100 μΜ na expresi VCAM-1 v buňkách lidského aortálního endotelu in vitro jako procentuální poměr exprese VCAM-1 indukované samotným TFN. Buňky se inkubují po šestnáct hodin v médiu buněčné kultury za teploty 37 °C v inkubátoru tkáňových kultur. Po 16 hodinách se buňky promyjí a inkubují se s protilátkami proti VCAMl. Množství protilátek vázaných na buňky se určí kolorimetricky pomocí testu ELISA za použití peroxidázy z křenu selského konjugované s protilátkami proti protilátkám proti VCAM-1. Jak bylo dříve naznačeno, MSE za těchto podmínek inhibuje expresi VCAM-1, zatímco probukol nemá znatelný efekt na VCAM.
Příklad 2
Exprese ICAM-1 v buňkách lidského aortálního endotelu
Obrázek 2 představuje sloupcový graf znázorňující porovnání účinku monosukcinátu probukolu a probukolu v množství 2,5 μΜ, 5 μΜ, 10 μΜ a 100 μΜ na expresi ICAM-1 v buňkách lidského aortálního endotelu in vitro jako procentuální poměr exprese ICAM-1 indukované samotným TFN. Buňky se inkubují po šestnáct hodin v médiu buněčné kultury za teploty 37 °C v inkubátoru tkáňových kultur. Po 16 hodinách se buňky promyjí a inkubují se s protilátkami proti ICAM1. Množství protilátek vázaných na buňky se určí kolorimetricky pomoct testu ELISA za použití peroxidázy z křenu selského konjugované s protilátkami proti protilátkám proti ICAM-1. Jak bylo dříve naznačeno, MSE nají pouze slabý účinek na expresi ICAM, který není příliš závislý na koncentraci a probukol nemá účinek na expresi ICAM.
Příklad 3
Exprese MCP-1 v buňkách lidského aortálního endotelu
Obrázek 3 představuje sloupcový graf znázorňující porovnání účinku 10 μΜ monosukcinátu pro55 bukolu, 50 μΜ probukolu a TNF na expresi MCP-1 v buňkách lidského aortálního endotelu
-10CZ 301302 B6 (HAEC). Na buňky se 4 hodiny působí buď TNF samotným, nebo společně s ΙΟμΜ monosukcinátu probukolu. Poté se médium buněčné kultury odebere a použije ke kvantitativnímu stanovení množství MCP-1 za použití kolorimetrického testu ELISA. Jak bylo dříve ilustrováno, monoester probukolu inhibuje expresi MCP-1 ve větším rozsahu, než probukol samotný, MCP-1 je chemotaktický protein, který přivolává monocyty do aterosklerotických lézí.
Příklad 4 io Účinek monosukcinátu probukolu na genovou expresi v buňkách lidského aortálního endotelu in vitro
Obrázek 4 znázorňuje Northern blotovou analýzu genové exprese VCAM-1 a MCP-1 z RNA izolované z plic myší ApoE knock-out indukovanou li popoly sacharidy. Myším se subkutánně podává MSE, probukol a placebo pomocí pelet uvolňujících po devadesát dnů dávku 400 mg. Po jednom týdnu se jim aplikuje intraperitoneálně 1 mg/kg lipopolysacharidů. Po dvou hodinách se zvířata usmrtí a plíce se zmrazí na izolaci RNA. RNA se rozdělí podle velikosti elektroforézou na 1% denaturovaném agarovém gelu, převede na nylonovou membránu a hybridizuje myší JE specifickou cDNA sondou značenou 32P. Membrána se poté rozstříhá a hybridizuje myší
VCAM-1 specifickou cDNA a poté kuřecí β-aktin specifickou cDNA sondou.
Příklad 5
Účinek monosukcinátu probukolu na plazmatický cholesterol u lipidy krmených králíků
Obrázek 5 představuje sloupcový graf znázorňující účinek monosukcinátu probukolu a probukolu na plazmatické hladiny celkového cholesterolu a cholesterolu vázaného v lipoproteinech v plazmě králíků krmených lipidy. Králíci se krmí po tři týdny krmivém s vysokým obsahem tuků (0,5 % cholesterolu a 3 % kokosového oleje) obsahující 0,5 % hmotnostního MSE nebo probukolu. Kontrolní zvířata se krmí stejným kimivem bez přidaného léku, Lipoproteinové frakce se separují od plné plazmy kapalinovou chromatografií na rychlé fází a analyzuje se obsah cholesterolu. Výsledky MSE prokázaly na hladině p < 0,05 statisticky signifikantní snížení u všech lipoproteinových frakcí a probukol pouze u HDL cholesterolu.
Příklad 6
Srovnání účinku lékových hladin MSE a probukolu v plazmě králíků krmených po tři týdny vysokocholesterolovou dietou
MSE nebo probukol se podává po tři týdny králíkům v krmivu s vysokým obsahem tuků (0,5 % cholesterolu a 3 % kokosového oleje) v koncentraci 0,5% hmotnostního. Léky se extrahují s plazmy etherem a analyzují vysokotlakou kapalinovou chromatografií. Jak bylo dříve naznače45 no, hladiny probukolu a MSE byly podobné, ačkoliv jak ukazují shora uvedené příklady, sloučeniny mají signifikantně odlišný účinek na plazmatický cholesterol a hladiny lipoproteinů.
Příklad 7
Účinek MSE na aktivaci NF-kB
K lidským aortálním endotelovým buňkám se na dobu jedné, dvou nebo čtyř hodin přidá samotný TNF nebo v kombinací s 25 mM MSE nebo PDTC. Buňky se promyjí a nukleární extrakty se
- 11 CZ 301302 B6 připraví k provedení gelové shift analýzy za použití VCAM-1 promotorové sondy. Zjistilo se, že MSE neovlivňuje aktivaci NF-kB, zatímco PDTC inhibuje aktivaci NF-kB.
Příklad 8
Účinek MSE po šesti týdnech na hladinu cholesterolu u králíků krmených cholesterolem
Králíci kmene New Zealand White se po šest týdnů krmí samotnou dietou s vysokým obsahem io tuků a cholesterolu (0,5 %) nebo s přídavkem 0,5 % hmotnostního (přibližně 150 mg/kg za den) buď AGE-3, nebo probukolu. Obrázek 8 představuje sloupcový graf znázorňující po šesti týdnech účinek monosukcinátu probukolu na celkový cholesterol, LDLc, VLDLc, ILDLc, HDLc a triglyceridy (TG) u králíků krmených lipidy. Po šesti týdnech se lipoproteinové frakce separují od plné plazmy kapalinovou chromatografií na rychlé fázi a analyzuje se obsah cholesterolu a tri15 glyceridů. Jak bylo naznačeno v příkladu 8, celkový cholesterol, stejně jako cholesterol obsažený ve VLDL a IDL se u terapie pomocí AGE-3 snížily více než u probukolu.
Příklad 9
Účinek AGE-3 na progresi aterosklerózy u hyperchole stero lem ických králíků
Králíci popsaní v příkladu 8 se usmrtí a vyjmou se jim aorty. Aorty se obarví sudanem-4 a analyzuje se rozsah obarvení. Obrázek 9 představuje graf znázorňující procentuální část povr25 chu aorty postiženou lézemi u léčených a neléčených králíků krmených lipid. Aorty králíků, kteří dostávali AGE-3 byly méně obarveny, což indikuje pokles ateroskleróz u králíků léčených monosukcinátem probukolu.
Úseky aorty se označí na expresi VCAM-1 nebo akumulaci makrofágů za použití protilátek proti
VCAM-1 nebo proti antigenu Ram-11. AGE-3 znatelně snižuje expresi VCAM-1 a akumulaci makrofágů (například přibližně o více než 75 %). Probukol ve stejných dávkách byl při podobném pokusu mnohem méně účinný (méně než 25% snížení exprese VCAM-1 a akumulace makrofágů).
Příklad 10
AGE-3 reversibilně snižuje LDL u hypercholesterolemických opic
Opice Cynomolgus se před dávkováním AGE-3 zhypercholesterolemizují pomocí diety o vysokém obsahu tuků a cholesterolu. Poté se opicím po dva týdny orálně dávkuje AGE-3 v dávkách 100 mg/kg a den. Procentuální zastoupení sérového LDL cholesterolu poklesne během tohoto období v rozmezí o od 4 do 60 %. Poté se podávání léku ukončí a sérový cholesterol se zkontroluje 29. den. Hladina cholesterolu se vrátila na úroveň před léčbou a tam se udržovala.
Příklad 10
Obrázek 10 představuje graf znázorňující plazmatickou hladinu monosukcinátu probukolu urče50 nou v μΜ jako funkci trvání léčby v dnech. Jak bylo naznačeno, plazmatické hladiny MSE zůstávají téměř konstantní.
- 12CZ 301302 B6
Příklad 11
Obrázek 11 představuje sloupcový graf znázorňující v mg/ml celkový cholesterol, VLDL, IDL,
LDL, HDL a triglyceridy u myší kmene ApoE-KO po dvou týdnech od orálního podání monosukcinátu probukolu v dávce 150 mg/kg a den, versus kontrola.
Příklad 12
Obrázek 12 představuje graf znázorňující po dnech reverzibilních snižování LDL u hypercholesterolemických opic během a po podávání monosukcinátu probukolu.
Příklad 13
Obrázek 13 představuje sloupcový graf znázorňující účinek monosukcinátu probukolu na sérové LDL u hypercholesterolemických opic.
Příklad 14
Obrázek 14 představuje sloupcový graf znázorňující na krysách v arbitrámích jednotkách účinek dvoutýdenního podávání monosukcinátu probukolu v dávce 1000 mg/kg za den na celkové pro25 teiny, vápník, fosfáty, glukózu, bun a cholesterol, versus kontrola.
Příklad 15
Obrázek 15 představuje sloupcový graf znázorňující na krysách v arbitrámích jednotkách účinek dvoutýdenního podávání monosukcinátu probukolu v dávce 1000 mg/kg za den na albumin, kreatinin, kyselinu močovou a celkový bilirubin.
Bylo již poznamenáno, že existuje rozdíl mezi účinkem MSE a probukolu u myší oproti králíkům a opicím pokud jde účinek na celkový cholesterol a LDL. MSE je signifikantně účinnější u králíků a opic ve snižování jak cholesterolu, tak LDL než u myší. MSE vykazuje u myší u obou těchto faktorů stejný účinek jako probukol, tj. pokud nějaký, pak jen minimální. Naproti tomu expresi VCAM-1 inhibuje MSE u všech testovaných zvířecích druhů.
Farmaceutické prostředky
Lidé, koně, psi, hovězí dobytek a jiní živočichové, zvláště savci trpící shora popsanými chorobnými stavy, včetně kardiovaskulárních poruch a zánětlivých stavů zprostředkovaných pomocí VCAM-1, mohou být léčeni podáváním účinného množství jedné nebo více zvýše specifikova45 ných sloučenin nebo jejich farmaceuticky přijatelných derivátů či solí ve farmaceuticky přijatelném nosiči nebo ředidla. Účinné látky mohou být podávány jakoukoliv vhodnou cestu podání, například orálně, parenterálně, intravenózně, intradermálně, subkutánně nebo lokálně.
Pojem farmaceuticky přijatelné soli nebo farmaceuticky přijatelné komplexy, jak byly zde použi50 ty, se vztahují k solím nebo komplexům, které uchovávají požadovanou biologickou aktivitu výše specifikovaných sloučenin a vykazují minimum nežádoucích toxických účinků. Jedním z příkladů takových solí, na které výčet není omezen, jsou a) aditivní soli z kyselinou vytvořené z anorganických kyselin (například z kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné, kyseliny dusičné a podobně) a soli vytvořené z organických kyselin jako jsou kyselina octová, kyselina oxalová, kyselina vinná, kyselina jantarová, kyselina jablečná,
-13CZ 301302 Bó kyselina askorbová, kyselina benzoová, kyselina tanoová, kyselina pamoová, kyselina alginová, kyselina polyglutamová, kyselina naftalensulfonová, kyselina naftalendisulfonová a kyselina polygalakturonová; b) adiční soli s bázemi vytvořené z polyvalentních katíontů kovů, jako jsou zinek, vápník, bismut, barium, hořčík, hliník, měď, kobalt, nikl, kadmium, sodík, draslík a podobně, z organických katíontů odvozených od Ν,Ν-dibenzylethylendiaminu, D-glukosaminu, amoniaku, tetraethylamonia nebo ethylendiaminu; nebo kombinace položek uvedených a) a b) nebo zinečnatá sůl tannátu nebo podobně.
Aktivní sloučenina je ínkorporována do farmaceuticky přijatelného nosiče nebo ředidla v množíc ství dostačujícím dodat pacientovi terapeuticky účinné množství, aniž by způsobila léčenému pacientovi vážné toxické účinky. Výhodně se dávky aktivní sloučeniny u všech shora zmíněných stavů pohybují v rozmezí od asi 0,1 do 500 mg/kg za den, výhodněji od 1 do 100 mg/kg za den.
Účinné dávkovači rozmezí farmaceuticky přijatelných derivátů může být vypočítáno z hmotnosti mateřské sloučeniny, která má být podána. Pokud derivát vykazuje vlastní aktivitu, může být účinné množství odhadnuto výše uvedeným způsobem s využitím hmotnosti derivátu nebo jinými způsoby známými odborníkovi v oboru.
Pro systémové podání je vhodné, aby byla sloučenina podávána v jakékoliv vhodné formě přípravku v jednotkové dávce, včetně takových, které obsahují 1 až 3000 mg, výhodně 5 až
500 mg aktivní sloučeniny ve formě jednotkové dávky, na které však výčet není omezen.
Obvykle je pohodlné orální dávkování 25 až 250 mg. Aktivní látka by měla být podávána tak, aby se dosáhlo maximální koncentrace aktivní sloučeniny v plazmě okolo 0,1 až 100 mM, výhodně asi 1 až 10 mM. Toho může být dosaženo například intravenózní injekcí roztoku nebo přípravku obsahující aktivní látku, popřípadě ve fyziologickém roztoku nebo vodném prostředí nebo podáním jako bolusu aktivní látky.
Koncentrace aktivní sloučeniny v léčivém prostředku bude záviset na rychlosti absorpce, distribuce, inaktivace a exkrece léku, stejně jako na dalších faktorech známých odborníkovi v oboru. Je nutno poznamenat, že hodnoty dávek se budou rovněž lišit s prudkostí stavů, které mají být tlumeny. Dále by mělo být srozuměno, že pro určité případy mohou být po určitý čas připraveny specifické dávkovači režimy podle individuální potřeby a profesionálního zhodnocení osoby podávající prostředek nebo dohlížející nad jeho podáváním, a že rozmezí koncentrací dříve zde uvedené jsou pouze příkladné a nebylo zamýšleno, aby omezily rozsah použití nárokovaného prostředku. Aktivní složka může být podávána najednou nebo může být rozdělena do množství menších dávek, které se budou podávat v různých Časových intervalech.
Orální prostředky budou obecně zahrnovat inertní ředidlo nebo poživatelný nosič. Ty mohou být vloženy do želatinové kapsle nebo slisovány do tablet. Pro účely léčebného orálního podávání může být aktivní sloučenina Ínkorporována s excipiencii a použita ve formě tablet, pastilek nebo kapslí. Farmaceuticky kompatibilní pojivá a/nebo pomocné látky mohou tvořit součást prostředku.
Tablety, pilulky, kapsle, pastilky a podobně mohou obsahovat jakoukoliv z následujících složek nebo sloučenin podobné podstaty: pojivo jako je mikrokrystaíická celulóza, gumová tragan nebo želatina; excipientem jako je škrob nebo laktóza, rozvolňovadlo jako je kyselina alginová, primogel nebo kukuřičný škrob, lubrikant jako je stearát horečnatý nebo sterotes; klouzadlo jako je koloidální oxid křemičitý; sladidlo jako je sacharóza nebo sacharin; nebo příchutě jako pepermint, metylsalicylát nebo pomerančová příchuť. Pokud forma s jednotkovou dávkou tvoří kapsli, může obsahovat kromě látek výše uvedeného typu tekutý nosič, jako je olej. Formy jednotkových dávek mohou navíc obsahovat další různé látky, které modifikují fyzikální vlastnosti dávkové jednotky, například potah z cukru, šelak nebo další enterální látky.
Aktivní sloučenina nebo farmaceuticky přijatelná sůl nebo její derivát může být podávána jako součást elixíru, suspenze, sirupu, oplatky, žvýkací gumy a podobné. Sirup může společně s aktiv- 14CZ 301302 B6 nimi sloučeninami obsahovat jako sladidlo sacharózu a určité konzervační látky, barvy, barviva a příchutě.
Aktivní sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelné deriváty nebo soli mohou být rovněž podá5 vány s dalšími aktivními látkami, které nenarušují žádoucí účinek nebo s látkami, které doplňují žádoucí účinek, jako jsou antibiotika, antimykotika, protizánětlivé látky nebo antivirové sloučeniny. Aktivní sloučeniny mohou být rovněž podávány s látkami snižujícími lipidy, jako je probukol a kyselina nikotinová; inhibitory agregace destiček jako je aspirin (kyselina acetylsalicylová); antitrombotické prostředky jako je kumarin, blokátory vápníkových kanálů jako jsou verapamil, io diltiazem a nifedipin; inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) jako jsou kaptopril a enalapril a β-blokátory, jako jsou propanolol, terbutalol a labetalol. Sloučeniny mohou být podávány rovněž v kombinaci s nesteroidními protizánětlivými prostředky, jako jsou ibuprofen, indometacin, aspirin (kyselina acetylsalicylová), fenoprofen, kyselina mefenamová, kyselina flufenamová nebo sulindak. Sloučenina může být podávána rovněž s kortikosteroidy.
Roztoky nebo suspenze užívané k parenterální, intradermální, subkutánní nebo lokální aplikaci mohou zahrnovat následující složky: sterilní ředidlo, jako je voda pro injekce, fyziologický roztok, fixované oleje, polyethylenglykoly, glycerín, propylenglykol nebo další syntetická rozpouštědla; antibakteriálně působící látky jako jsou benzylalkohol nebo methylparabeny; antioxidaění látky jako je kyselina askorbová nebo hydrogensiřiěitan sodný; cheláty jako je kyselina ethylendíamintetraoctová; pufry jako jsou acetáty, citráty nebo fosfáty a látky k úpravě osmolality jako je chlorid sodný nebo dextróza. Parenterální přípravky mohou být dány do ampulí, stříkaček na jedno použití nebo lahviček s více dávkami vyrobenými ze skla nebo plastu.
Jsou známa vhodná vehikula nebo nosiče pro lokální aplikaci a ty zahrnují roztoky, suspenze, masti, krémy, gely, tinktury, spreje, prášky, pasty, transdermální náplasti s pomalým uvolňováním, aerosoly na astma a čípky k aplikaci na rektální, vaginální, nazální nebo orální sliznici.
K přípravě lokálních prostředků mohou být použity základy, změkčovadla a stabilizační látky.
Příklady základů zahrnují tetrolátum, včelí vosk, xantanovou gumu nebo polyethylenglykol, zvlhčovadla jako je sorbitol, změkčovadla jako je minerální olej, lanolin a jeho deriváty nebo skvalen. Řada roztoků a mastí je dostupná na trhu.
Přírodní nebo umělé příchutě nebo sladidla mohou být přidána pro zvýraznění chutě lokálních přípravků aplikovaných pro lokální účinek na slizniční povrchy. Zvláště v případech přípravků vytvořených pro aplikaci na povrchy orální sliznice mohou být přidány inertní barvy nebo barviva.
Aktivní sloučeniny mohou být připraveny s nosiči, které chrání sloučeninu proti rychlému uvol40 nění, jako jsou formy s řízeným uvolňováním včetně implantátů a mikroenkapsulovaných systémů. Mohou být použity biokompatibilní polymery schopné biodegradace jako jsou etylenvinylacetát, polyanhydridy, kyselina polygly kolová, kolagen, polyorthoestery a kyselina pólyaktinová. Je patentováno nebo odborníkovi v oboru obecně známo velké množství způsobů přípravy takových přípravků.
Pro intravenózní podávání se dává přednost takovým nosičům jako jsou fyziologický roztok nebo fosfáty pufrované roztoky chloridu sodného (PBS).
Aktivní sloučenina může být rovněž podávána pomocí transdermálních náplastí. Způsoby jejich přípravy jsou dobře známy odborníkovi v oboru. Viz např. L. Brown a R. Langer, Transdermal Delivery of Drugs, Annual Review of Medicine, 39, 221-229 (1998), který je zde uváděn jako literární odkaz.
V dalším provedení jsou aktivní sloučeniny kombinovány s nosiči, které chrání sloučeninu proti rychlé eliminaci z těla, jako jsou přípravky s řízeným uvolňováním, včetně implantátů a mikro- 15CZ 301302 B6 en kapsu lo váných systémů. Mohou být využity biokompatibilní polymery schopné biodegradace, jako jsou ethylenv i nylacetát, polyanhydridy, kyselina polyglykolová, kolagen, polyorthoestery a kyselina polyaktiková. Způsoby přípravy takových přípravků jev oboru dobře známy. Tyto látky jsou rovněž dostupné na trhu od společností Alza Corporation nebo Nova Pharmaceutical, lne. Biologicky přijatelnými nosiči mohou být rovněž lipozomální suspenze. Ty mohou být připraveny způsoby dobře známými odborníkovi v oboru, například popsanými v patentu US 4 522 811 (který je zde jako celek zařazen formou literárního odkazu). Lipozomový přípravek může být připraven například rozpuštěním vhodného lipidu (jako jsou stearoyIfosfátidylethanolamin, stearoylfosfatidylcholin, arachadoylfosfatidylcholin a cholesterol) v organickém rozpouštědle, které se poté odpaří při zanechání tenkého filmu suchých lipidů na povrchu zásobníku. Vodné roztoky aktivní sloučeniny nebo od ní odvozených monofosfátových, d i fosfátových a/nebo trifosfátových derivátů jsou poté dopraveny do zásobníku. Zásobník se pak ručně rozmíchá, aby se uvolnil lipidový materiál ze stran kontejneru a rozptýlily lipidové shluky, čímž vznikne lipozomální suspenze.
Modifikace a variace tohoto vynálezu jsou z předchozího zřejmé odborníkovi v oboru. Všechna tato provedení spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

Claims (20)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    25 1, Použití terapeuticky účinného množství monoesteru probukolu s kyselinou jantarovou nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčení zánětlivého onemocnění.
  2. 2. Použití podle nároku 1, kde onemocněním je choroba endotelu u člověka.
    30
  3. 3. Použití podle nároku 1, kde onemocněním je astma.
  4. 4. Použití podle nároku 1, kde onemocněním je psoriáza.
  5. 5. Použití podle nároku 1, kde onemocněním je exematózní dermatitida.
  6. 6. Použití podle nároku 1, kde onemocněním je Kaposiho sarkom.
  7. 7. Použití podle nároku 1, kde onemocněním je roztroušená skleróza.
    40
  8. 8. Použití podle nároku 1, kde onemocněním je proliferativní porucha buněk hladké svaloviny.
  9. 9. Použití podle nároku 1, kde onemocněním je reumatoidní artritida.
  10. 10. Použití podle nároku 1, kde onemocněním je osteoartritida.
  11. 11. Použití podle jakéhokoli z nároků 1 až 10, kde uvedené léčivo je v kombinaci s druhým protizánětlivým léčivem.
  12. 12. Použití podle jakéhokoli z nároků 1 až 10, kde léčivo zahrnuje druhé protizánětlivé léčivo.
  13. 13. Použití podle nároku 11 nebo 12, kde druhé protizánětlivé léčivo je vybráno ze souboru zahrnujícího ibuprofen, indometacin, fenoprofen, kyselinu mefenamovou, kyselinu flufenamovou, sulindak a kortikosteroidy.
    55
  14. 14. Použití podle jakéhokoli z nároků 1 až 13, kde léčivo je vhodné pro orální podávání.
    - 16CZ 301302 B6
  15. 15. Použití podle jakéhokoli z nároků 1 až 13, kde léčivo je vhodné pro topické podávání.
  16. 16. Použití podle jakéhokoli z nároků 1 až 13, kde léčivo je vhodné pro intravenózní podávání.
  17. 17. Použití podle jakéhokoli z nároků 1 až 13, kde léčivo je vhodné pro subkutánní podávání.
  18. 18. Použití podle jakéhokoli z nároků 1 až 13, kde léčivo je vhodné pro parenterální podávání, io
  19. 19. Použití podle jakéhokoli z nároků 1 až 18, kde léčivo je pro člověka.
  20. 20. Použití podle nároku 7, kde zánětlivá choroba je zprostředkovaná VCAM-l.
CZ0402499A 1997-05-14 1998-05-14 Lécivo pro lécení zánetlivého onemocnení CZ301302B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4702097P 1997-05-14 1997-05-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ9904024A3 CZ9904024A3 (cs) 2001-10-17
CZ301302B6 true CZ301302B6 (cs) 2010-01-06

Family

ID=21946634

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20090366A CZ301985B6 (cs) 1997-05-14 1998-05-14 Lécivo pro lécení kardiovaskulárního onemocnení na bázi monoesteru probukolu s jantarovou kyselinou
CZ20060388A CZ301313B6 (cs) 1997-05-14 1998-05-14 Lécivo pro lécení zánetlivého onemocnení
CZ0402499A CZ301302B6 (cs) 1997-05-14 1998-05-14 Lécivo pro lécení zánetlivého onemocnení
CZ0402399A CZ301183B6 (cs) 1997-05-14 1998-05-14 Sloucenina a farmaceutický prostredek s jejím obsahem

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20090366A CZ301985B6 (cs) 1997-05-14 1998-05-14 Lécivo pro lécení kardiovaskulárního onemocnení na bázi monoesteru probukolu s jantarovou kyselinou
CZ20060388A CZ301313B6 (cs) 1997-05-14 1998-05-14 Lécivo pro lécení zánetlivého onemocnení

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0402399A CZ301183B6 (cs) 1997-05-14 1998-05-14 Sloucenina a farmaceutický prostredek s jejím obsahem

Country Status (25)

Country Link
US (9) US6121319A (cs)
EP (2) EP0994853B1 (cs)
JP (4) JP2001524986A (cs)
KR (5) KR100882335B1 (cs)
CN (7) CN1275596C (cs)
AT (3) ATE304350T1 (cs)
AU (2) AU750041B2 (cs)
BR (2) BR9809819A (cs)
CA (3) CA2428130A1 (cs)
CY (1) CY1107645T1 (cs)
CZ (4) CZ301985B6 (cs)
DE (3) DE69837295T2 (cs)
DK (2) DK1464639T3 (cs)
EA (5) EA009987B1 (cs)
ES (3) ES2283933T3 (cs)
HU (2) HU226611B1 (cs)
ID (2) ID23877A (cs)
IL (7) IL132798A0 (cs)
NO (3) NO327603B1 (cs)
NZ (2) NZ501069A (cs)
PL (2) PL194329B1 (cs)
PT (1) PT1464639E (cs)
SK (4) SK286392B6 (cs)
TR (2) TR199902802T2 (cs)
WO (2) WO1998051289A2 (cs)

Families Citing this family (143)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6670398B2 (en) * 1997-05-14 2003-12-30 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating transplant rejection
US6852878B2 (en) * 1998-05-14 2005-02-08 Atherogenics, Inc. Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of VCAM-1
ES2283933T3 (es) 1997-05-14 2007-11-01 Atherogenics, Inc. Ester del acido succinico de probucol para la inhibicion de la expresion de vcam-1.
EA200000087A1 (ru) 1997-07-01 2000-08-28 Атеродженикс, Инк. Повышение эффективности терапии гиперпролиферативных состояний с помощью антиоксиданта
CA2304505A1 (en) * 1997-09-24 1999-04-01 Nova Molecular, Inc. Methods for increasing apoe levels for the treatment of neurodegenerative disease
US6887712B1 (en) 1998-11-09 2005-05-03 Atherogenics, Inc. Methods and compositions to lower plasma cholesterol levels
CO5170498A1 (es) * 1999-05-28 2002-06-27 Abbott Lab Biaril sulfonamidas son utiles como inhibidores de proliferacion celular
US7361684B2 (en) * 1999-06-28 2008-04-22 Massachusetts Institute Of Technology Screening of compounds for treatment of atherosclerosis and heart attack
US6403637B1 (en) * 1999-08-09 2002-06-11 Univ Saint Louis Methods of modulating matrix metalloproteinase activity and uses thereof
EP1289944A2 (en) * 2000-03-21 2003-03-12 Atherogenics, Inc. Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of vcam-1
US6881860B2 (en) 2000-04-11 2005-04-19 Atherogenics, Inc. Compounds and methods to increase plasma HDL cholesterol levels and improve HDL functionality
US6323359B1 (en) * 2000-05-02 2001-11-27 Salsbury Chemicals, Inc. Process for preparing probucol derivatives
US6670355B2 (en) * 2000-06-16 2003-12-30 Wyeth Method of treating cardiovascular disease
US6545007B2 (en) 2000-11-17 2003-04-08 Idenix (Cayman) Limited Methods for inhibiting the transmission of HIV using topically applied substituted 6-benzyl-4-oxopyrimidines
US6608101B1 (en) * 2000-06-20 2003-08-19 Atherogenics, Inc. 1, 3-bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and their use to treat VCAM-1 mediated disorders
AUPQ872800A0 (en) * 2000-07-12 2000-08-03 Heart Research Institute, The Compositions and methods for treating cardiovascular disorders
US6982251B2 (en) * 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
RS50406B (sr) 2001-01-26 2009-12-31 Schering Corporation, Upotreba supstituisanih jedinjenja azetidinona za lečenje sitosterolemije
CN100509058C (zh) 2001-01-26 2009-07-08 先灵公司 过氧化物酶体增殖物激活受体(ppar)活化剂和甾醇吸收抑制剂的组合药以及对于血管适应症的治疗
US7071181B2 (en) 2001-01-26 2006-07-04 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors
EP1911462A3 (en) 2001-01-26 2011-11-30 Schering Corporation Compositions comprising a sterol absorption inhibitor
WO2002087556A2 (en) * 2001-04-11 2002-11-07 Atherogenics, Inc. Probucol monoesters and their use to increase plasma hdl cholesterol levels and improve hdl functionality
US7053080B2 (en) 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
ATE345793T1 (de) 2001-09-21 2006-12-15 Schering Corp Behandlung von xanthom mittels azetidinon- derivate als hemmer der sterol absorption
CN100512809C (zh) * 2001-10-25 2009-07-15 阿特罗吉尼克斯公司 化合物在制备用于慢性移植排斥的药物中的用途
CN100482645C (zh) * 2001-11-09 2009-04-29 阿特罗吉尼克斯公司 逆转和预防心血管疾病的方法
CA2470931A1 (en) 2001-12-19 2003-07-03 Atherogenics, Inc. Chalcone derivatives and their use to treat diseases
US6939554B2 (en) * 2002-02-05 2005-09-06 Michigan Biotechnology Institute Antimicrobial polymer
ITMI20020597A1 (it) 2002-03-22 2003-09-22 Nicox Sa Derivati del probucolo
US7208467B2 (en) 2002-06-07 2007-04-24 Monty Krieger Lipid-altering compositions for the treatment of infertility
AU2003253887A1 (en) * 2002-07-12 2004-02-02 Atherogenics, Inc. Novel salt forms of poorly soluble probucol esters and ethers
US20050163821A1 (en) * 2002-08-02 2005-07-28 Hsing-Wen Sung Drug-eluting Biodegradable Stent and Delivery Means
WO2004024094A2 (en) * 2002-09-13 2004-03-25 Samford University Methods and compositons for the use of d-malic acid to decrease serum triglyceride, cholesterol, and lipoprotein levels
WO2004032716A2 (en) * 2002-10-08 2004-04-22 Massachusetts Institute Of Technology Compounds for modulation of cholesterol transport
JP2006508188A (ja) 2002-11-06 2006-03-09 シェーリング　コーポレイション 脱髄の処置のためのコレステロール吸収インヒビター
AU2002953533A0 (en) * 2002-12-24 2003-01-16 Arthron Limited Fc receptor modulating compounds and compositions
CA2512980A1 (en) * 2003-01-13 2004-07-29 Atherogenics, Inc. Process of preparing esters and ethers of probucol and derivatives thereof
GB0302094D0 (en) 2003-01-29 2003-02-26 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
WO2004081003A1 (en) 2003-03-07 2004-09-23 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholeterolemia
MXPA05009503A (es) 2003-03-07 2005-10-18 Schering Corp Compuestos de azetidinona sustituidos, formulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia.
MXPA05009502A (es) 2003-03-07 2005-10-18 Schering Corp Compuestos de azetidinona sustituidos, formulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia.
US7459442B2 (en) 2003-03-07 2008-12-02 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
SI1603553T1 (sl) * 2003-03-17 2012-03-30 Japan Tobacco Inc Farmacevtski sestavki CETP inhibitorjev
US7173129B2 (en) 2003-06-06 2007-02-06 Athero Genics, Inc. Sulfonamide-substituted chalcone derivatives and their use to treat diseases
WO2005025492A2 (en) * 2003-07-07 2005-03-24 Emory University Novel compositions, pharmaceutical compositions, and methods for the treatment and prevention of heart disease
US20050026879A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a tyrosine kinase inhibitor, delta opioid receptor antagonist, neurokinin receptor antagonist, or VCAM inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050074443A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Treadwell Benjamin V. Methods of attenuating autoimmune disease and compositions useful therefor
GB0324269D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
WO2005039596A1 (en) * 2003-10-17 2005-05-06 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Silyl phenols for promoting vascular health
EP1918000A2 (en) 2003-11-05 2008-05-07 Schering Corporation Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions
JP5196787B2 (ja) * 2003-11-14 2013-05-15 テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション 増殖性疾患を治療するためのα，β−不飽和スルホキシド
JP2007512262A (ja) * 2003-11-25 2007-05-17 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 肥満症の治療のための新規な化合物
US20060025481A1 (en) * 2004-02-09 2006-02-02 Strange Matthew L Process for preparation of probucol derivatives and polymorphic forms thereof
US7294736B2 (en) * 2004-04-09 2007-11-13 Cambrex Charles City, Inc. Process for preparation of probucol derivatives
US7271274B2 (en) 2004-04-20 2007-09-18 Ahterogenics, Inc. Phenolic antioxidants for the treatment of disorders including arthritis, asthma and coronary artery disease
US20070260087A1 (en) * 2004-04-20 2007-11-08 Atherogenics, Inc. Process of Preparing Esters and Ethers of Probucol and Derivatives Thereof
US20050272770A1 (en) * 2004-04-29 2005-12-08 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US7199126B2 (en) * 2004-04-29 2007-04-03 Pharmix Corporation Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US7183285B2 (en) * 2004-04-29 2007-02-27 Pharmix Corp. Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US20050282883A1 (en) * 2004-04-29 2005-12-22 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US20060063828A1 (en) * 2004-06-28 2006-03-23 Weingarten M D 1,2-Bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and pharmaceutical compositions thereof
AU2005262390B2 (en) * 2004-07-01 2011-09-22 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating diabetic vascular diseases
CA2581596A1 (en) * 2004-09-29 2006-04-13 Schering Corporation Combinations of substituted azetidonones and cb1 antagonists
US20060111436A1 (en) * 2004-11-23 2006-05-25 John Griffin Compositions and treatments for modulating kinase and/or HMG-CoA reductase
MX2007006695A (es) 2004-12-03 2007-08-14 Schering Corp Piperazinas sustituidas como antagonistas de cb1.
EP1844009A4 (en) * 2004-12-17 2010-04-21 Roland O Stocker COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF CARDIAC DISORDER
US7345191B2 (en) * 2005-02-26 2008-03-18 Cambrex Charles City, Inc. Process for preparation of probucol derivatives
SG161305A1 (en) * 2005-04-21 2010-05-27 Atherogenics Inc Process for the separation of probucol derivatives
US20070015779A1 (en) * 2005-04-29 2007-01-18 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or hmg-coa reductase
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
US20060269579A1 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Musculoskeletal Research Llc Compositions for treating osteoarthritis
US7767710B2 (en) * 2005-05-25 2010-08-03 Calosyn Pharma, Inc. Method for treating osteoarthritis
JP2009528266A (ja) 2006-01-18 2009-08-06 シェーリング コーポレイション カンナビノイド受容体修飾因子
WO2007142581A1 (en) * 2006-06-07 2007-12-13 Astrazeneca Ab Combination product for the treatment or prevention of dyslipidaemia
US8252840B2 (en) 2007-03-26 2012-08-28 Salutria Pharmaceuticals Llc Methods of derivatives of probucol for the treatment of type II diabetes
WO2008118946A1 (en) * 2007-03-27 2008-10-02 Atherogenics, Inc. Methods and compositions using certain phenolic derivatives for the treatment of diabetes
US20100197564A1 (en) * 2007-04-19 2010-08-05 Schering Corporation Diaryl morpholines as cb1 modulators
WO2008130718A1 (en) 2007-04-23 2008-10-30 Atherogenics, Inc. Sulfonamide containing compounds for treatment of inflammatory disorders
JP2010531354A (ja) * 2007-06-26 2010-09-24 アストラゼネカ アクチボラグ カルボキシ基で一置換されたプロブコール誘導体の単離方法
US20100286160A1 (en) * 2007-06-28 2010-11-11 Intervet Inc. Substituted piperazines as cb1 antagonists
EP2170846A2 (en) * 2007-06-28 2010-04-07 Intervet International BV Substituted piperazines as cb1 antagonists
US20090163440A1 (en) * 2007-09-26 2009-06-25 Waddell David D Ion-Channel Regulator Compositions and Methods of Using Same
US7967795B1 (en) 2010-01-19 2011-06-28 Lamodel Ltd. Cartridge interface assembly with driving plunger
US9656019B2 (en) 2007-10-02 2017-05-23 Medimop Medical Projects Ltd. Apparatuses for securing components of a drug delivery system during transport and methods of using same
EP2195052B1 (en) 2007-10-02 2019-09-04 Medimop Medical Projects Ltd. External drug pump
US9345836B2 (en) 2007-10-02 2016-05-24 Medimop Medical Projects Ltd. Disengagement resistant telescoping assembly and unidirectional method of assembly for such
US10420880B2 (en) 2007-10-02 2019-09-24 West Pharma. Services IL, Ltd. Key for securing components of a drug delivery system during assembly and/or transport and methods of using same
MX2010004450A (es) 2007-10-22 2010-05-05 Schering Corp Derivados heterociclo biciclicos y su uso como moduladores de la actividad de gpr119.
US20090298923A1 (en) * 2008-05-13 2009-12-03 Genmedica Therapeutics Sl Salicylate Conjugates Useful for Treating Metabolic Disorders
US20110065671A1 (en) 2008-05-19 2011-03-17 Harris Joel M Bicyclic heterocycle derivatives and use thereof as gpr119 modulators
US8822480B2 (en) 2008-07-16 2014-09-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic heterocycle derivatives and use thereof as GPR119 modulators
US9393369B2 (en) 2008-09-15 2016-07-19 Medimop Medical Projects Ltd. Stabilized pen injector
US12097357B2 (en) 2008-09-15 2024-09-24 West Pharma. Services IL, Ltd. Stabilized pen injector
US20100145305A1 (en) * 2008-11-10 2010-06-10 Ruth Alon Low volume accurate injector
EP2379547A1 (en) 2008-12-16 2011-10-26 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
WO2010075069A1 (en) 2008-12-16 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives as nicotinic acid receptor agonists
WO2010075271A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
WO2010075269A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Schering Corporation Pyrimidine derivatives as gpcr modttlators for use in the treatment of obesity and diabetes
WO2010075273A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
US8152779B2 (en) * 2008-12-30 2012-04-10 Medimop Medical Projects Ltd. Needle assembly for drug pump
CN102421424A (zh) * 2009-03-16 2012-04-18 根梅迪卡治疗公司 用于治疗代谢性疾病的组合疗法
JP2012520342A (ja) * 2009-03-16 2012-09-06 ジェンメディカ・セラピューティックス・ソシエダッド・リミターダ 代謝障害を処置するのに有用な抗炎症剤および抗酸化剤のコンジュゲート
CA3146333A1 (en) 2009-03-18 2010-09-23 Resverlogix Corp. Phenyl-quinazolin-4(3h)-one and phenyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives and compositions thereof useful as anti-inflammatory agents
US8580807B2 (en) 2009-04-03 2013-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic piperidine and piperazine derivatives as GPCR modulators for the treatment of obesity, diabetes and other metabolic disorders
AR076024A1 (es) 2009-04-03 2011-05-11 Schering Corp Derivados de heterociclos biciclicos puenteados y metodos de uso de los mismos
SI2437606T1 (sl) 2009-05-18 2016-10-28 Telomerase Activation Sciences, Inc. Sestavki in postopki za povečanje telomerazne aktivnosti
US10071198B2 (en) 2012-11-02 2018-09-11 West Pharma. Servicees IL, Ltd. Adhesive structure for medical device
US8157769B2 (en) 2009-09-15 2012-04-17 Medimop Medical Projects Ltd. Cartridge insertion assembly for drug delivery system
US10071196B2 (en) 2012-05-15 2018-09-11 West Pharma. Services IL, Ltd. Method for selectively powering a battery-operated drug-delivery device and device therefor
US9409918B2 (en) 2009-10-29 2016-08-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Bridged bicyclic piperidine derivatives and methods of use thereof
WO2011062885A1 (en) 2009-11-23 2011-05-26 Schering Corporation Fused bicyclic pyrimidine derivatives and methods of use thereof
WO2011062889A1 (en) 2009-11-23 2011-05-26 Schering Corporation Pyrimidine ether derivatives and methods of use thereof
US9301929B2 (en) 2009-11-24 2016-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted biaryl derivatives and methods of use thereof
US8348898B2 (en) 2010-01-19 2013-01-08 Medimop Medical Projects Ltd. Automatic needle for drug pump
WO2011141907A1 (en) 2010-05-10 2011-11-17 Medimop Medical Projects Ltd. Low volume accurate injector
WO2012027331A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US8466197B2 (en) 2010-12-14 2013-06-18 Genmedica Therapeutics Sl Thiocarbonates as anti-inflammatory and antioxidant compounds useful for treating metabolic disorders
USD702834S1 (en) 2011-03-22 2014-04-15 Medimop Medical Projects Ltd. Cartridge for use in injection device
US9072827B2 (en) 2012-03-26 2015-07-07 Medimop Medical Projects Ltd. Fail safe point protector for needle safety flap
US9421323B2 (en) 2013-01-03 2016-08-23 Medimop Medical Projects Ltd. Door and doorstop for portable one use drug delivery apparatus
KR102503695B1 (ko) 2013-02-28 2023-02-23 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 줄기세포를 동원하기 위한 방법 및 조성물
US9011164B2 (en) 2013-04-30 2015-04-21 Medimop Medical Projects Ltd. Clip contact for easy installation of printed circuit board PCB
US10293120B2 (en) 2015-04-10 2019-05-21 West Pharma. Services IL, Ltd. Redundant injection device status indication
US10149943B2 (en) 2015-05-29 2018-12-11 West Pharma. Services IL, Ltd. Linear rotation stabilizer for a telescoping syringe stopper driverdriving assembly
EP4252798A3 (en) 2015-06-04 2023-10-25 Medimop Medical Projects Ltd. Cartridge insertion for drug delivery device
US10576207B2 (en) 2015-10-09 2020-03-03 West Pharma. Services IL, Ltd. Angled syringe patch injector
US10086145B2 (en) 2015-09-22 2018-10-02 West Pharma Services Il, Ltd. Rotation resistant friction adapter for plunger driver of drug delivery device
US9987432B2 (en) 2015-09-22 2018-06-05 West Pharma. Services IL, Ltd. Rotation resistant friction adapter for plunger driver of drug delivery device
JP7017512B2 (ja) 2015-10-09 2022-02-08 ウェスト ファーマ サービシーズ イスラエル リミテッド 充填済流体容器の屈曲流体路型付属物
US11311674B2 (en) 2016-01-21 2022-04-26 West Pharma. Services IL, Ltd. Medicament delivery device comprising a visual indicator
CN109310816B (zh) 2016-01-21 2020-04-21 西医药服务以色列有限公司 针插入和缩回机构
EP3711793B1 (en) 2016-01-21 2021-12-01 West Pharma Services IL, Ltd. A method of connecting a cartridge to an automatic injector
WO2017161076A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Medimop Medical Projects Ltd. Staged telescopic screw assembly having different visual indicators
US10376647B2 (en) 2016-03-18 2019-08-13 West Pharma. Services IL, Ltd. Anti-rotation mechanism for telescopic screw assembly
WO2017210448A1 (en) 2016-06-02 2017-12-07 Medimop Medical Projects Ltd. Three position needle retraction
US9650332B1 (en) * 2016-06-16 2017-05-16 Yong Xu Prodrug of probucol and method for preparing the same
JP7059251B2 (ja) 2016-08-01 2022-04-25 ウェスト ファーマ サービシーズ イスラエル リミテッド ドアの半閉じを防止するスプリング
EP3490643B1 (en) 2016-08-01 2021-10-27 West Pharma. Services Il, Ltd. Anti-rotation cartridge pin
CN106905208B (zh) * 2017-02-27 2018-09-07 江西瑞雅药业有限公司 普罗布考前药及其制备方法和药物组合物
CN113855913A (zh) 2017-05-30 2021-12-31 西部制药服务有限公司(以色列) 用于穿戴式注射器的模块化驱动机构
US11857767B2 (en) 2017-12-22 2024-01-02 West Pharma. Services IL, Ltd. Injector usable with different dimension cartridges
CN108299263B (zh) 2018-01-30 2020-12-01 北京德默高科医药技术有限公司 一种普罗布考衍生物及其制备方法与应用
CN117597136A (zh) * 2021-05-07 2024-02-23 匹兹堡大学 联邦高等教育系统 用于治疗过敏反应和炎性病症的组合物和方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5262439A (en) * 1992-04-30 1993-11-16 The Regents Of The University Of California Soluble analogs of probucol
WO1995030415A1 (en) * 1994-05-10 1995-11-16 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases

Family Cites Families (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3179701A (en) * 1962-05-14 1965-04-20 Shell Oil Co (3, 5-dialkyl-4-hydroxyphenyl) (3, 5-dialkyl-4-hydroxybenzyl) sulfides
US4115590A (en) * 1964-02-26 1978-09-19 Ethyl Corporation Binuclear phenols for reducing plasma lipid levels
GB1136539A (en) * 1966-12-13 1968-12-11 Uniroyal Inc Phenolic sulphides
US3485843A (en) * 1967-05-11 1969-12-23 Dow Chemical Co Piperazine adducts of ketone mercaptoles
GB1199871A (en) * 1967-05-11 1970-07-22 Consolidation Coal Co Improvements in or relating to Sulfur-Containing Bisphenols
GB1148550A (en) * 1967-12-02 1969-04-16 Uniroyal Inc Substituted benzylphenyl sulfides and their use as antioxidants
US3479407A (en) * 1968-11-06 1969-11-18 Consolidation Coal Co Sulfurization of 2,6-di-tert-butylphenol
US3576883A (en) * 1969-06-30 1971-04-27 Consolidation Coal Co Alkylidenedithiobisphenols
DE2104524C3 (de) 1970-09-16 1980-08-07 Veb Kombinat Umformtechnik Herbert Warnke Erfurt, Ddr 5000 Erfurt Hydraulische Überlastsicherung
FR2130975A5 (en) * 1971-03-29 1972-11-10 Aries Robert Bis(4-(phenoxyalkanoyloxy)-phenylthio)alkanes - hypolipemics hypocholesterolemics
FR2133024A5 (en) * 1971-04-06 1972-11-24 Aries Robert Bis-(4-nicotinoyloxyphenylthio) propanes - with hypocholesterolaemic and hypolipaemic activity
FR2134810A5 (en) * 1971-04-21 1972-12-08 Aries Robert Bis-(3-alkyl-5-t-alkyl-4-(thiazole-5-carboxy)phenylthio) alcanes - - with hypocholesterolaemic and hypolipaemic activity
FR2140771A5 (en) * 1971-06-07 1973-01-19 Aries Robert Tetralinyl phenoxy alkanoic esters - of bis hydroxyphenylthio alkanes, hypolipemics etc
FR2140769A5 (en) * 1971-06-07 1973-01-19 Aries Robert Benzofuryloxy alkanoic derivs of probucol - hypocholesterolemic and hypolipemic agents
FR2168137A1 (en) * 1972-01-17 1973-08-31 Dynachim Sarl Bis 4-hydroxyphenylthioalkane esters - with hypocholesterolaemic and hypolipaemic activities
JPS4975552A (cs) * 1972-11-20 1974-07-20
US3952064A (en) * 1973-03-12 1976-04-20 Crown Zellerbach Corporation Process for producing mercaptophenols
US4029812A (en) * 1976-02-18 1977-06-14 The Dow Chemical Company Novel hypolipidemic 2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)thio carboxamides
JPS52125170A (en) * 1976-04-12 1977-10-20 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridine derivatives
US4968514A (en) * 1984-12-11 1990-11-06 Forbes Polytech, Inc. Beer bottle with fully reacted thermoplastic polyurethane crown capliner
EP0190682B1 (en) * 1985-02-04 1990-09-12 G.D. Searle & Co. Novel disubstituted 4-hydroxyphenylthio anilides
US4679520A (en) 1985-06-10 1987-07-14 Harken Olaf T Mainsail reefing and furling device and method
DE3530256A1 (de) 1985-08-23 1987-02-26 Merrell Dow Pharma Verwendung von probucol bei der behandlung von herzarrhythmie
US4755524A (en) * 1986-01-31 1988-07-05 G. D. Searle & Co. Novel phenolic thioethers as inhibitors of 5-lipoxygenase
DE3625279A1 (de) 1986-07-25 1988-02-04 Merrell Dow Pharma Verwendung von probucol zur vorbeugung und behandlung von erkrankungen des herzens
US4975467A (en) 1987-03-17 1990-12-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method of inhibiting interleukin-1 release and alleviating interleukin-1 mediated conditions
EP0292660B1 (en) * 1987-03-17 1992-03-18 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Alkylidenedithiobis (substituted) phenols for inhibiting interleukin-1 release and for alleviating interleukin-1 mediated conditions
US4752616A (en) * 1987-06-29 1988-06-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, compositions containing same and method of use
US4968710A (en) 1987-11-13 1990-11-06 Riker Laboratories, Inc. Substituted di-t-butylphenols and anti-allergic use thereof
US5066822A (en) 1987-11-13 1991-11-19 Riker Laboratories, Inc Di-t-butylphenols substituted by an alkoxy or benzyloxy group or a benzylthio group
NZ226621A (en) * 1987-11-13 1991-12-23 Riker Laboratories Inc Di-tert butyl phenols substituted by alkoxy, benzyloxy, or benzylthio groups; pharmaceutical compositions containing them
CH675422A5 (cs) 1988-03-31 1990-09-28 Symphar Sa
JP2754039B2 (ja) * 1988-06-24 1998-05-20 塩野義製薬株式会社 ジ―ｔｅｒｔ―ブチルヒドロキシフェニルチオ誘導体
JP2627003B2 (ja) * 1989-01-25 1997-07-02 塩野義製薬株式会社 ジーｔｅｒｔ―ブチルヒドロキシフェニルチオ誘導体
US5527945A (en) 1989-02-10 1996-06-18 Basf Aktiengesellschaft Diphenylheteroalkyl derivatives, the preparation thereof and drugs and cosmetics prepared therefrom
JP3065636B2 (ja) * 1989-06-29 2000-07-17 塩野義製薬株式会社 ［ジ―ｔｅｒｔ―ブチル（ヒドロキシ）フェニルチオ］置換ヒドロキサム酸誘導体
CA2017956A1 (en) * 1989-07-06 1991-01-06 Werner Bollag Use of retinoids
DE3929913A1 (de) 1989-09-08 1991-04-04 Hoechst Ag 4-hydroxytetrahydropyran-2-one sowie die entsprechenden dihydroxycarbonsaeurederivate, salze und ester, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate sowie vorprodukte
US5115250A (en) * 1990-01-12 1992-05-19 Hewlett-Packard Company Wiper for ink-jet printhead
US5061734A (en) 1990-05-09 1991-10-29 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Bis(alkyl-substituted-4-hydroxyphenylthio)alkane analogs as inhibitors of cataractogenesis
US5112870A (en) 1990-05-09 1992-05-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Bis(alkyl-substituted-4-hydroxyphenylthio)alkane analogs as inhibitors of cataractogenesis
US5298497A (en) * 1990-05-15 1994-03-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing onset of hypertension employing a cholesterol lowering drug
US5155250A (en) * 1990-07-05 1992-10-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenols as antiatheroscerotic agents
US5085777A (en) * 1990-08-31 1992-02-04 E. I. Du Pont De Nemours And Company Reverse osmosis membranes of polyamideurethane
FR2666583B1 (fr) * 1990-09-06 1994-09-09 Adir Nouveaux derives du spiro [4.5] decane, leur procede de preparation et leurs compositions pharmaceutiques les renfermant.
RU2024509C1 (ru) * 1991-05-07 1994-12-15 Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ Производные 9-аминоакридина или их соли с органическими или неорганическими кислотами, проявляющие психотропную, антиамнестическую и липидрегулирующую активность
GB9115951D0 (en) 1991-07-24 1991-09-11 Pfizer Ltd Indoles
DK0902013T3 (da) 1992-02-05 2002-03-25 Boehringer Ingelheim Pharma Hidtil ukendte amidinderivater, deres fremstilling og anvendelse som lægemidler med LTB4-antagonistisk virkning
US5310949A (en) 1992-09-02 1994-05-10 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds
GB9220571D0 (en) 1992-09-30 1992-11-11 Ici Plc Quinazoline derivatives
US5380747A (en) * 1992-10-30 1995-01-10 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
US5783596A (en) * 1992-10-30 1998-07-21 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
US5662934A (en) * 1993-01-05 1997-09-02 Najarian; Thomas Compositions and methods for lowering cholesterol while maintaining antioxidant levels
US5585235A (en) 1993-04-13 1996-12-17 Diagnescent Technologies, Inc. Fluorescent assay and method that corrects for spectral interference
FR2704224B1 (fr) * 1993-04-20 1995-08-25 Adir Nouveaux acides et esters phénoxy isobutyriques substitués.
JPH06312978A (ja) * 1993-04-30 1994-11-08 Japan Tobacco Inc ホスホリパーゼａ２阻害活性を有する新規フタルイミド誘導体
US5411741A (en) 1993-07-29 1995-05-02 Zaias; Nardo Method and composition for skin depigmentation
GB9320113D0 (en) 1993-09-29 1993-11-17 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
DK0732928T3 (da) * 1993-12-10 2005-04-18 Merrell Pharma Inc Fremgangsmåde til sænkning af serumcholesterolnuiveauer med 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenoler
US5426196A (en) 1993-12-22 1995-06-20 Glaxo Inc. Synthesis of diaryl methanes
JPH07328425A (ja) * 1994-06-03 1995-12-19 Toshiba Corp プラズマ化学反応装置
US5693337A (en) 1994-07-13 1997-12-02 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Stable lipid emulsion
US5635514A (en) * 1994-10-25 1997-06-03 G. D. Searle & Company Heteroaralkyl and heteroarylthioalkyl thiophenolic compounds as 5-lipoxgenase inhibitors
US5792787A (en) * 1995-06-07 1998-08-11 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
JPH0959258A (ja) * 1995-08-11 1997-03-04 Ono Pharmaceut Co Ltd グアニジル誘導体
FR2738817B1 (fr) * 1995-09-14 1997-10-17 Adir Nouveaux acides et esters 2,2-dimethyl-omega-phenoxy alcanoiques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1997015546A1 (fr) * 1995-10-26 1997-05-01 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Derives d'acide carboxylique et compositions pharmaceutiques
IL124461A (en) 1996-01-15 2000-07-26 Janssen Pharmaceutica Nv Angiogenesis inhibiting 3-(1,2,4-thiadiazol-5-yl)piperazine pyridazine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5608095A (en) * 1996-04-30 1997-03-04 Hoechst Marion Roussel, Inc. Alkyl-4-silyl-phenols and esters thereof as antiatherosclerotic agents
BR9711805A (pt) 1996-06-20 2002-01-15 Regents The Univesity Of Texas Compostos e métodos para providenciar preparações farmacologicamente ativas e uso dos mesmos
AU734050B2 (en) * 1996-11-20 2001-05-31 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted phenols and thiophenols useful as antioxidant agents
WO1998030255A2 (en) 1997-01-09 1998-07-16 Localmed, Inc. Localized intravascular delivery of antioxidant substances for inhibition of restenosis in recanalized blood vessels
GB9705502D0 (en) 1997-03-17 1997-05-07 Univ Wales Swansea The Chlorination or aromatic compounds and catalysts therefor
WO1998042327A2 (en) 1997-03-24 1998-10-01 Cote Gilles Vascular remodeling agent
ES2283933T3 (es) * 1997-05-14 2007-11-01 Atherogenics, Inc. Ester del acido succinico de probucol para la inhibicion de la expresion de vcam-1.
US6670398B2 (en) * 1997-05-14 2003-12-30 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating transplant rejection
US6852878B2 (en) * 1998-05-14 2005-02-08 Atherogenics, Inc. Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of VCAM-1
EA200000087A1 (ru) * 1997-07-01 2000-08-28 Атеродженикс, Инк. Повышение эффективности терапии гиперпролиферативных состояний с помощью антиоксиданта
CA2304505A1 (en) 1997-09-24 1999-04-01 Nova Molecular, Inc. Methods for increasing apoe levels for the treatment of neurodegenerative disease
WO1999024400A1 (en) 1997-11-10 1999-05-20 Vyrex Corporation Probucol esters and uses thereof
FR2785284B1 (fr) 1998-11-02 2000-12-01 Galderma Res & Dev Analogues de la vitamine d
DE19850532A1 (de) 1998-11-03 2000-05-04 Nematel Dr Rudolf Eidenschink Bisphenylthio-Verbindungen
CA2350316A1 (en) * 1998-11-09 2000-05-18 Atherogenics, Inc. Methods and compositions to lower plasma cholesterol levels
WO2000031053A1 (en) 1998-11-23 2000-06-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Il-5 inhibiting 6-azauracil derivatives
KR100979664B1 (ko) 1999-03-10 2010-09-02 유니버시티 오브 피츠버그 오브 더 커먼웰쓰 시스템 오브 하이어 에듀케이션 지방 유래 간세포 및 격자
CN1660840A (zh) 1999-03-30 2005-08-31 诺瓦提斯公司 治疗炎性疾病的酞嗪衍生物
EP1289944A2 (en) * 2000-03-21 2003-03-12 Atherogenics, Inc. Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of vcam-1
US6747061B2 (en) 2000-03-21 2004-06-08 Atherogenics, Inc. N-substituted dithiocarbamates for the treatment of biological disorders
US6323359B1 (en) 2000-05-02 2001-11-27 Salsbury Chemicals, Inc. Process for preparing probucol derivatives
WO2002087556A2 (en) * 2001-04-11 2002-11-07 Atherogenics, Inc. Probucol monoesters and their use to increase plasma hdl cholesterol levels and improve hdl functionality
JP4017988B2 (ja) 2001-05-14 2007-12-05 オムノバ ソリューソンズ インコーポレーティッド ペンダントフッ素化炭素基を有する環状モノマー由来のポリマー界面活性剤
US7187870B2 (en) * 2003-10-15 2007-03-06 Oewaves, Inc. Tunable balanced opto-electronic filters and applications in opto-electronic oscillators

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5262439A (en) * 1992-04-30 1993-11-16 The Regents Of The University Of California Soluble analogs of probucol
WO1995030415A1 (en) * 1994-05-10 1995-11-16 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases

Also Published As

Publication number Publication date
PT1464639E (pt) 2007-06-15
EA012847B1 (ru) 2009-12-30
NO995543D0 (no) 1999-11-12
HK1024629A1 (en) 2000-10-20
SK286392B6 (sk) 2008-09-05
US6617352B2 (en) 2003-09-09
PL343904A1 (en) 2001-09-10
SK153199A3 (en) 2000-05-16
CZ301313B6 (cs) 2010-01-13
CZ301183B6 (cs) 2009-12-02
CA2428130A1 (en) 1998-11-19
WO1998051662A2 (en) 1998-11-19
CY1107645T1 (el) 2013-04-18
KR20080066885A (ko) 2008-07-16
IL175130A (en) 2009-02-11
IL164568A0 (en) 2005-12-18
DE69829966D1 (de) 2005-06-02
IL132797A0 (en) 2001-03-19
DK0981343T3 (da) 2006-01-30
NO20032254L (no) 2000-01-10
US20020193446A1 (en) 2002-12-19
IL178072A0 (en) 2006-12-31
NO319855B1 (no) 2005-09-26
US20020177717A1 (en) 2002-11-28
US7375252B2 (en) 2008-05-20
CZ9904024A3 (cs) 2001-10-17
US20080214660A1 (en) 2008-09-04
ES2248901T3 (es) 2006-03-16
CN1496740A (zh) 2004-05-19
EA200800375A1 (ru) 2008-06-30
ES2241139T3 (es) 2005-10-16
HU226611B1 (en) 2009-04-28
JP2006265257A (ja) 2006-10-05
KR100882335B1 (ko) 2009-02-11
US6121319A (en) 2000-09-19
EA200601059A1 (ru) 2007-02-27
WO1998051289A3 (en) 1999-05-14
AU7571198A (en) 1998-12-08
ATE294158T1 (de) 2005-05-15
IL164568A (en) 2010-05-31
ID23877A (id) 2000-05-25
CN1263522A (zh) 2000-08-16
EA199901026A1 (ru) 2000-08-28
CN1275596C (zh) 2006-09-20
CN1496739A (zh) 2004-05-19
TR199902803T2 (xx) 2000-07-21
CA2289851C (en) 2009-03-10
DE69831566D1 (de) 2006-01-26
US6602914B2 (en) 2003-08-05
AU7485198A (en) 1998-12-08
CZ9904023A3 (cs) 2001-07-11
SK286766B6 (sk) 2009-05-07
US7189870B2 (en) 2007-03-13
WO1998051289A2 (en) 1998-11-19
CN1287783C (zh) 2006-12-06
IL132798A (en) 2006-12-31
PL207885B1 (pl) 2011-02-28
TR199902802T2 (xx) 2000-04-21
DE69837295D1 (de) 2007-04-19
HUP0004230A3 (en) 2001-12-28
KR20010012504A (ko) 2001-02-15
US20020169215A1 (en) 2002-11-14
CA2289851A1 (en) 1998-11-19
JP3930056B2 (ja) 2007-06-13
EP0994853A2 (en) 2000-04-26
PL336788A1 (en) 2000-07-17
EA009370B1 (ru) 2007-12-28
EP0981343B1 (en) 2005-09-14
PL194329B1 (pl) 2007-05-31
CN1977837A (zh) 2007-06-13
EP0994853B1 (en) 2005-04-27
NO995543L (no) 2000-01-10
ATE304350T1 (de) 2005-09-15
US6828447B2 (en) 2004-12-07
AU747801B2 (en) 2002-05-23
CZ301985B6 (cs) 2010-08-25
EA009987B1 (ru) 2008-04-28
NO995544L (no) 2000-01-10
CN100453530C (zh) 2009-01-21
HUP0004230A2 (hu) 2001-06-28
HUP0004592A3 (en) 2001-12-28
KR100919883B1 (ko) 2009-09-30
US20020188118A1 (en) 2002-12-12
US20050090487A1 (en) 2005-04-28
SK153299A3 (en) 2000-05-16
JP2001524986A (ja) 2001-12-04
CN1977836A (zh) 2007-06-13
DE69831566T2 (de) 2006-06-14
CN1200704C (zh) 2005-05-11
IL178072A (en) 2010-12-30
US6147250A (en) 2000-11-14
BR9809793A (pt) 2000-06-27
KR20010012503A (ko) 2001-02-15
HK1025947A1 (en) 2000-12-01
EA199901027A1 (ru) 2000-06-26
DE69829966T2 (de) 2006-02-09
EA200500249A1 (ru) 2005-06-30
NO20032254D0 (no) 2003-05-19
ES2283933T3 (es) 2007-11-01
CN1263462A (zh) 2000-08-16
KR20070007207A (ko) 2007-01-12
NO327603B1 (no) 2009-08-31
EP0981343A2 (en) 2000-03-01
JP2006232848A (ja) 2006-09-07
SK286674B6 (sk) 2009-03-05
DE69837295T2 (de) 2007-11-15
NZ528906A (en) 2005-06-24
CN101284808A (zh) 2008-10-15
CA2292388A1 (en) 1998-11-19
CA2292388C (en) 2004-07-20
KR100953990B1 (ko) 2010-04-21
CN1977837B (zh) 2010-12-08
NO316221B1 (no) 2003-12-29
SK285695B6 (sk) 2007-06-07
JP2002503227A (ja) 2002-01-29
NO995544D0 (no) 1999-11-12
BR9809819A (pt) 2001-09-18
NZ501069A (en) 2000-07-28
KR20070008725A (ko) 2007-01-17
US6548699B1 (en) 2003-04-15
ATE356113T1 (de) 2007-03-15
DK1464639T3 (da) 2007-07-09
AU747801C (en) 2003-01-30
ID29158A (id) 2001-08-02
HUP0004592A2 (hu) 2001-06-28
IL132798A0 (en) 2001-03-19
WO1998051662A3 (en) 2000-03-02
EA010183B1 (ru) 2008-06-30
AU750041B2 (en) 2002-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ301302B6 (cs) Lécivo pro lécení zánetlivého onemocnení
JP3254486B2 (ja) 粥状硬化症その他の心・血管疾患及び炎症性疾患の治療のためのジチオカルバメート
US5821260A (en) Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
US5792787A (en) Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
EP1607089A1 (en) Monoesters of probucol for the treatment of cardiovascular and inflammatory disease
US6486127B1 (en) Compositions comprising D-chiro inositol and lipid lowering compounds and methods of treatment thereof
HK1085674A (en) Monoesters of probucol for the treatment of cardiovascular and inflammatory disease
HK1024629B (en) Monoesters of probucol for the treatment of cardiovascular and inflammatory disease
MXPA99010404A (en) Monoesters of probucol for the treatment of cardiovascular and inflammatory disease
EP1464639B1 (en) Succinic acid ester of probucol for the inhibition of the expression of VCAM-1

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 19980514