JP3254486B2 - 粥状硬化症その他の心・血管疾患及び炎症性疾患の治療のためのジチオカルバメート - Google Patents

粥状硬化症その他の心・血管疾患及び炎症性疾患の治療のためのジチオカルバメート

Info

Publication number
JP3254486B2
JP3254486B2 JP51138394A JP51138394A JP3254486B2 JP 3254486 B2 JP3254486 B2 JP 3254486B2 JP 51138394 A JP51138394 A JP 51138394A JP 51138394 A JP51138394 A JP 51138394A JP 3254486 B2 JP3254486 B2 JP 3254486B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
sodium
carbodithioate
medicament
vcam
dithiocarbamate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP51138394A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH08506798A (ja
Inventor
メドフォード，ラッセル，エム
オファーマン，マーガレット，ケイ
アレクサンダー，アール，ウェイン
Original Assignee
エモリー ユニバーシティー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by エモリー ユニバーシティー filed Critical エモリー ユニバーシティー
Publication of JPH08506798A publication Critical patent/JPH08506798A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3254486B2 publication Critical patent/JP3254486B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6872—Intracellular protein regulatory factors and their receptors, e.g. including ion channels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/145—Amines having sulfur, e.g. thiurams (>N—C(S)—S—C(S)—N< and >N—C(S)—S—S—C(S)—N<), Sulfinylamines (—N=SO), Sulfonylamines (—N=SO2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/7056—Selectin superfamily, e.g. LAM-1, GlyCAM, ELAM-1, PADGEM
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/32—Cardiovascular disorders
    • G01N2800/323—Arteriosclerosis, Stenosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 この出願は、粥状硬化症その他の心・血管疾患及び炎
症性疾患の治療のための方法及び組成物の分野に属す
る。
内皮への白血球の接着は、粥状硬化症、自己免疫疾患
並びに細菌及びウイルス感染を含む広範な種々の炎症状
態における基本的な、初期の出来事を代表する。このプ
ロセスは部分的には、ICAM−１（細胞間接着分子−
１）、VCAM−１（血管接着分子−１）、及びELAM−１
（内皮白血球接着分子−１）のような内皮細胞表面接着
分子の発現の誘導によって媒介されている。これらの接
着分子は、免疫細胞に結合し、それらが炎症性応答を開
始しそして伝える。接着分子のうちの一つであるVCAM−
１は、単球を結合させるのに特に重要な役割を演じてい
る。多数の信号が、これらの細胞表面接着分子の発現を
誘導する。
粥状硬化症は、白血球、平滑筋細胞、脂質及び細胞外
マトリクスの、局部的集積によって特徴付けられる動脈
内膜の慢性の炎症性疾患である。粥状硬化斑の発病学に
おける中心的一特徴であり、そして最も初期に検出でき
る出来事のうちの一つは、血管内皮細胞の表面上のVCAM
−１タンパク質を介した、動脈内皮の個別の区分への単
核白血球の接着である。内皮細胞への付着の後、単核白
血球は、脂質を積載したマクロファージへ、又は「泡沫
細胞」へと転換される。粥状硬化症は、通常、血管の流
れ分枝におけるような血液の正常な層状の流れが乱され
る領域における、血管壁内の高度に限局された病変とし
て始まる。これらの「低剪断応力」領域は、酸化性に変
性された低密度のリポタンパク質（ox−LDL）の異常な
局所的蓄積によって特徴付けられる。
粥状硬化症の発病学における初期の出来事が、反応性
酸素種によってox−LDLへと変換された低密度リポタン
パク質によって媒介される、ということが示唆されてき
た。Steinberg et al.,“Beyond cholesterol:Modifica
tions of low−density lipoprotein that increases i
ts atherogenicity,"N.Engl.J.Med.,320:915−924（198
9）;Parthasarathy et al.,“probucol inhibits oxida
tive modification of low density lipoprotein,"J.Cl
in.Invest.,77（２）:641−４（1986）．如何なる機構
でLDLが細胞内又は細胞外で酸化されるのかは明らかで
ない。
心・血管疾患のための、そして特に粥状硬化症のため
の現行の治療法は、該疾患の原因を治療するのでなく、
その代わりに該疾患の症状を治療し又は該疾患と関連し
た危険因子を低下させる。これらの状態に対して処方さ
れる薬剤には、プロブコール及びニコチン酸のような脂
質低下剤、アスピリン（これは血小板が粘着するのを阻
止する）、クマジンのような抗血栓剤、ベラパミル、ジ
ルチアゼム及びニフェジピンのようなカルシウムチャン
ネルブロッカー、カプトプリル及びエナロプリルのよう
なアンギオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤、並びにプ
ロプラノロール、テルブタロール及びラベタロールのよ
うなβ遮断剤が含まれる。これらの治療剤は選択的では
ないことから、それらは多くの異なった器官に影響を及
ぼし、大きな副作用を有している。VCAM−１のような細
胞表面接着分子への単球の結合の阻害に向けられた薬剤
は、現在のところ存在しない。
心・血管疾患が現在米国における死亡の主因であり、
そして心・血管疾患の90％が現在粥状硬化症と診断され
ていることから、それらの治療のための新しい方法及び
薬剤を同定することへの強い需要がある。
ジチオカルバメートは、重金属中毒のために臨床上使
用される遷移金属キレート剤である。Baselt,R.C.,et a
l.,“Comparisons of antidotal efficacy of sodium d
iethyldithiocarbamate,D−panicillamine and triethy
lenetetramine upon acute toxicity of nickel carbon
yl in rats,"Res.Commun.Chem.Pathol.Pharmacol.18
（４）:677−88（1977）;Menne,T.,and K.Kaaber,“Tre
atment of pompholyx due to nickel allergy with che
lating agents,"Contact Dermatitis 4（５）:289−90
（1978）;Sunderman,F.W.,“Clinical response to the
rapeutic agents in poisoning from mercury vapor,"A
nn.Clin.Lab.Sci.8（４）:259−69（1978）;Sunderman,
F.W.,“Efficacy of sodium diethyldithiocarbamate
（dithiocarb）in acute nickel charbonyl poisonin
g,"Ann.Clin.Lab.Sci.9（１）:1−10（1979）;Gale,G.
R.,et al.,“Diethyldithiocarbamate in treatment of
acute cadmium poisoning,"Ann.Clin.Lab.Sci.,11
（６）:476−83（1981）;Jones,M.M.and M.G.Cherian,
“The serach for chelate antagonists for chronic c
admium intoxication,"Toxicology 62（１）:1−25（19
90）;Jones,S.G.et al.,“A comparison of diethyldit
hiocarbamate and EDTA as antidotes for acute cadmi
um intoxication,"Res.Commun.Chem.Pathol.Pharmacol.
38（２）:271−８（1982）;Pages,A.,et al.,“Dithioc
arbamates in heavy metal poisoning:complexes of N,
N−di（１−hydroxyethyl）dithiocarbamate with Zn
（II）,Cd（II）,Hg（II）,CH3Hg（II）,and C6H5Hg（I
I）,"J.Inorg.Biochem.25（１）:35−42（1985）;Tando
n,S.K.,et al.,“The lead−chelating effects of sub
stituted dithiocarbamates,"Biomed.Environ,Sci.3
（３）:299−305（1990）． ジチオカルバメートはまた、シスプラチン化学療法に
おいて腎毒性を防止するために補助薬としても使用され
てきた。Hacker,M.P.et al.,“Effect of disulfiram
（tetraethylthiuram disulfide）and diethyldithioca
rbamate on the bladder toxicity and antitumor acti
vity of cyclophosphosphamide in mice,"Cancer Res.4
2（11）:4490−4499（1982）.;Bodenner,“Selected pr
otection against cis−diamminedichloroplatinum（I
I）−induced toxicity in kidney,gut,and bone marro
w by diethyldithiocarbamate,"Canc.Res.,46:2751−27
55（1986）．遷移金属のキレート化は、Haber−Weiss−
Fenton反応を介した細胞内のヒドロキシルラジカル産生
を遮断する効果を有するであろう。Saran,M.,et al.,
“Radical reactions in vivo−−an overview,"Radia
t.Environ.Biophys.29（４）:249−62（1990）． アルコール乱用の治療において現在用いられているジ
チオカルバメートは、ジスルフィラム（ジエチルジチオ
カルバメートの２量体）である。ジスルフィラムは、肝
臓のアルデヒドデヒドロゲナーゼを阻害する。Inoue,
K.,et al.,“Effect of disulfiram and its reduced m
etabolite,diethyldithiocarbamate on aldehyde dehy
drogenase of human erythrocytes,"Life Sci.30
（５）:419−24（1982）． ジチオカルバメートがHIVの複製を阻害しそしてまた
特異的なＴ細胞亜集団の成熟を促進もする、ということ
が報告されている。このことより、エイズ患者集団にお
けるジエチルジチオカルバメートの臨床試験に至ってい
る。Reisinger,E.,et al.,“Inhibition of HIV progre
ssion by dithiocarb,"Lancet 335:679（1990）． 従って、本発明の一目的は、粥状硬化症その他の心・
血管疾患及び炎症性疾患の治療のための方法を提供する
ことである。
本発明の別の一目的は、粥状硬化症その他の心・血管
疾患及び炎症性疾患の治療のための薬剤組成物を提供す
ることである。
本発明の更なる一目的は、細胞への白血球の接着と細
胞の活性化とを招くことが知られている遺伝子産物を発
現するという細胞の能力を阻害するための、方法及び組
成物を提供することである。
発明の要約 ジチオカルボキシレート、そして特にジチオカルバメ
ートが、内皮細胞表面接着分子VCAM−１の誘導発現を遮
断し、従って粥状硬化症、血管形成術後再狭窄、冠状動
脈疾患、狭心症、及び他の心・血管疾患、並びに、VCAM
−１によって媒介される心・血管以外の炎症性疾患の治
療において有用である、ということが発見された。
重要なことに、ピロリジン−Ｎ−ジチオカルバメート
ナトリウム（PDTC）のようなある種のジチオカルバメー
トは、ICAM−１又はELAM−１のような他の内皮細胞表面
接着分子の誘導発現を有意に阻止することがなく、従っ
て、VCAM−１が媒介しない炎症性応答に悪影響を与えな
い。またPDTCが、増殖又は異常分裂をしている血管平滑
筋細胞に対して優先的毒性を示すことも見出された。他
のジチオカルバメート、Ｎ−メチル−Ｎ−カルボキシメ
チル−Ｎ−カルボジチオエートナトリウムもまた、ICAM
−１に対する有意な影響なしにVCAM−１の発現を阻害す
るが、しかし異常分裂している血管平滑筋細胞に対する
優先的毒性は示さない。他の活性のジチオカルバメート
の、（ELAM−１やICAM−１の発現を阻害することなし
に）VCAM−１の発現を選択的に阻害しそして異常分裂し
ている平滑筋細胞に対する優先的毒性を示すという能力
は、ここに開示された方法に従って評価される。
粥状硬化症及び他の心・血管疾患及び炎症性疾患の治
療に有用なジチオカルバメートとしては、次の式を有す
るものが含まれる（しかし限定はされない）： R1SC（Ｓ）NR2R3 又は R2R3N（Ｓ）CS−SC（Ｓ）NR2R3 式中、R1は水素又は薬剤的に許容しうる陽イオンであ
り、ナトリウム、カリウム又はNR4R5R6R7が含まれるが
これに限定されず、ここにR4、R5、R6、及びR7は独立し
て、水素、C1〜６の直鎖状の、分枝のある、又は環状の
アルキル、ヒドロキシ（C1〜６）アルキル（ここに１つ
又は２つ以上のヒドロキシル基が炭素原子のいずれかに
位置している）、又はアリールであり、そして R2及びR3は、独立して、C1〜10の直鎖状の、分枝のあ
る、又は環状のアルキル、−（CHOH）ｎ（CH2）nH（こ
こにｎは０、１、２、３、４、５又は６である）、−
（CH2）nCO2R1、−（CH2）nCO2R4、ヒドロキシ（C1〜
６）アルキルであるか、又はR2とR3は一緒になって−
（CH2）ｍ（ここにｍは３〜６である）のような架橋を
形成し、そして式中R4はアルキル、アリール、アルカリ
ール、又はアラルキルでありアセチル、プロピオニル及
びブチリルを含む。
ここに開示された該活性のジチオカルボキシレート、
及び特にジチオカルバメートは、リウマチ及び変形性関
節症、喘息及び皮膚炎を含む（しかし限定はされない）
VCAM−１によって媒介される急性又は慢性の炎症性疾患
の治療に使用し得、そして多発性硬化症の治療において
も有益であろう。
該化合物は、心・血管疾患の基本的及び補助的な医療
の両方において有用である。該化合物は、LDL及び血清
コレステロールを低下させる事によって疾患のリスクを
減少させるために投与させられる薬剤と組み合わせて補
助療法として使用することができる。該方法は、それ
が、単に疾患の進行を阻害するように設計されているに
過ぎない現行の療法を超えているという点で、心・血管
疾患の治療において有意な前進を表しており、適切に使
用されたときには、新たな病変の発生を防止し且つ確立
された病変の後退を引き起こすことによって、粥状硬化
症を医療的に「治療する」可能性を提供する。該化合物
は、手術は血管形成術によって治療することの不能な小
血管疾患、又は手術が選択枝に入らない他の血管疾患を
治療するために投与することができる。該化合物はま
た、血行再開療法に先立って患者を安定化させるために
も使用することができる。
該活性化合物または該化合物の混合物は、経口及び静
脈内投与を含むがこれに限定されない如何なる適当な仕
方でも投与される。投与量の一般的範囲は、１日おきに
一回乃至１日に２回までの範囲にわたる投与計画で、0.
5乃至500mg/kg体重であろう。投与期間は、１日に１回
乃至２回与えられる単一投与量から、２乃至６か月にわ
たって行われる投与までの範囲にあるであろう。
該化合物はまた、冠状動脈又は他の動脈の血管形成術
に続いて又はその代わりに、灌流バルーンカテーテルを
用いて血管壁に直接投与することもできる。一例とし
て、約１乃至500μＭの該化合物又は該化合物の混合物
を含有する２〜5mlの生理学的に許容し得る溶液が、１
〜５気圧で投与される。その後、再狭窄のリスクが最大
の期間の内の、次の６か月のコースにわたって、他の適
当な経路及び投与計画によって該活性化合物が投与され
る。
該活性化合物による比較的短期の治療が、血管形成術
でも手術でも治療できない冠状動脈疾患病変の「退縮」
を引き起こすために使用される。短期治療の限定的でな
い一例は１日おきに１回乃至１日３回の範囲の周期で与
えられる、0.5乃至500mg/kg体重の範囲の２乃至６か月
にわたる投与である。
より長期の治療は、ハイリスクの患者において進行し
た病変の発生を防止するために採用することができる。
長期治療は、１日おきに１回乃至１日３回の範囲の間隔
で与えられる、0.5乃至500mg/kg体重の範囲で、何年に
も及ぶ。
該活性化合物はまた、現行では臨床的に有意な再閉塞
に至るものである異常な増殖性及び炎症性応答を減少さ
せ又は除去する手段として、冠状血管形成術の直前及び
その後の期間に投与することもできる。
該活性化合物は、プロブコール及びニコチン酸のよう
な脂質低下剤、アスピリンのような血小板凝集阻害剤、
クマジンのような抗血栓症剤、ベラパミル、ジルチアゼ
ム及びニフェジピンのようなカルシウムチャンネルブロ
ッカー、カプトプリル及びエナロプリルのようなアンギ
オテンシン変換酵素（ACE）阻害剤、及びプロプラノロ
ール、テルブタロール及びラベタロールのようなβ遮断
剤を含む心・血管疾患の治療において使用される他の投
薬と組み合わせて、投与することができる。該化合物は
また、イブプロフェン、インドメタシン、フェノプロフ
ェン、メフェナム酸、フルフェナム酸又はスリンダック
のような非ステロイド系抗炎症剤と、又は皮質ステロイ
ドと組み合わせて投与することもできる。
図面の簡単な記述 図１は、32P−標識した、ヒトVCAM−１特異的cDNA
（パネルＡ）、Ｅ−セレクチン（ELAM−１）特異的cDNA
（パネルＢ）、又はICAM−１特異的cDNA（パネルＣ）の
何れかにハイブリダイズさせた、下に記述したようにし
て得られたmRNAのオートラジオグラムの図解である。50
μＭのピロリジンチオカルバメートナトリウム（PDTC）
による30分間の前処理の後、HUVE（ヒト臍帯静脈）細胞
を、50μＭのPDTCの持続的存在下にIL−1b（10U/ml）に
暴露させた。パラレルな対照については、PDTCの不存在
下であること以外は同じように実施した。示された時間
に、総RNAを単離し、そして、変性1.0％のアガロースホ
ルムアルデヒドゲル電気泳動によってサイズ分画した材
料の20μｇを、ニトロセルロースへと移し、上述のよう
にしてハイブリダイズさせ、そしてオートラジオグラフ
ィーによって視覚化させた。レーン１は０時間、レーン
２、４、６、８は、IL−１のみでそれぞれ２、４、８及
び24時間、レーン３、５、７、９は、PDTCを伴ったIL−
１でそれぞれ２、４、８及び24時間である。
図２は、32P−標識した、ヒトVCAM−１特異的（パネ
ルＡ）、Ｅ−セレクチン（ELAM−１）特異的cDNA（パネ
ルＢ）、又はICAM−１特異的cDNA（パネルＣ）の何れか
にハイブリダイズさせた、下に記述したようにして得ら
れたmRNAのオートラジオグラムの図解である。HUVE細胞
を、示された濃度のPDTCで前処理し、次いで、PDTCの存
在下にIL−1bに４時間暴露させ、そしてVCAM−１のmRNA
蓄積について、ノーザン・フィルター・ハイブリダイゼ
ーション分析によりアッセイした。レーン１は対照、レ
ーン２はIL−１（10U/ml）、レーン３はIL−1b＋PDTC
（0.05μＭ）、レーン４はIL−１ LB＋PDTC（0.5μ
Ｍ）、レーン５はIL−1b＋PDTC（5.0μＭ）、レーン６
はIL−1b＋PDTC（50.0μＭ）、レーン７はIL−1b＋PDTC
（100μＭ）である。
図３は、32P−標識した、ヒトVCAM−１特異的cDNA
（パネルＡ）、Ｅ−セレクチン（ELAM−１）特異的cDNA
（パネルＢ）、又はICAM−１特異的cDNA（パネルＣ）の
何れかにハイブリダイズさせた、下に記述したようにし
て得られたmRNAのオートラジオグラムの図解である。HU
VE細胞を、図１に記述されているようにして50μＭのPD
TCで前処理し、以下に示された薬剤に４時間暴露させ、
そしてVCAM−１（パネルＡ）及びICAM−１（パネルＢ）
mRNAの蓄積についてアッセイした。レーン１はTNFa（10
0U/ml）、レーン２はTNFa＋PDTC、レーン３はリポ多糖
類（LPS）（100ng/ml）、レーンはLPS＋PDTC、レーン５
はポリ（I:C）（100mg/ml）、レーン６はポリ（I:C）＋
PDTCである。
図４は、PDTCの存在下（黒棒）又は不存在下（白棒）
における、且つ複数のタイプの誘導刺激の存在下におけ
る、細胞表面のVCAM−１及びICAM−１の相対的発現のグ
ラフである。コンフルエントなHUVE細胞を、50μＭのPD
TCで30分間前処理し又は前処理せず（CTLのみ）、次い
で、PDTCの存在下又は不存在下（CTLのみ）に、示され
た時間示された薬剤に暴露させた。細胞表面の発現は、
VCAM−１特異的（4B9）及びICAM−１特異的（84H10）マ
ウスモノクローナル抗体による一次的結合と、これに続
く西洋ワサビペルオキシダーゼ標識ヤギ抗マウス（Ig
G）による二次的結合によって、測定した。定量は、TMB
の450nmにおける熱量測定的変換の測定によって実施し
た。図４は、マルチ制御信号が、ヒト血管内皮細胞中の
共通なジチオカルバメート感受性経路を介してVCAM−１
を誘導するが、ICAM−１は誘導しない、ということを示
している。
図５は、種々の抗酸化剤の濃度に対する、TNFaによっ
て活性化されたヒト臍帯静脈内皮細胞におけるVCAM−１
の相対的な細胞表面発現（O.D.595nm）のグラフであ
る。（PDTCは、Ｎ−ピロリジンチオカルバメートナトリ
ウムであり、DETCはN,N−ジエチル−Ｎ−カルボジチオ
エートナトリウムであり、ジエチルジチオカルバメート
ナトリウムとも呼ばれており、NACはＮ−アセチルシス
テインであり、そしてDFはデスフェロキシミンであ
る。） 図６は、特定量の抗酸化剤の存在下における、TNFaに
より活性化されたヒト臍帯静脈内皮細胞におけるVCAM−
１の相対的細胞表面発現（O.D.595mm）のグラフであ
る。（PDTCは、Ｎ−ピロリジンジチオカルバメートナト
リウムであり、DIDTCはN,N−ジエチル−Ｎ−カルボジチ
オエートナトリウムであり、SarDTCはＮ−メチル−Ｎ−
カルボキシメチル−Ｎ−カルボジチオエートナトリウム
であり、IDADTCはN,N−ジ（カルボキシメチル）−Ｎ−
カルボジチオエート三ナトリウムであり、MGDTCはＮ−
メチル−Ｄ−グルカミン−Ｎ−カルボジチオエートナト
リウムであり、MeOBGDTCはＮ−（４−メトキシベンジ
ル）−Ｄ−グルカミン−Ｎ−カルボジチオエートナトリ
ウムであり、DEDTCはN,N−ジエチル−Ｎ−カルボジチオ
エートナトリウムであり、Di−PDTCはN,N−ジイソプロ
ピル−Ｎ−カルボチオエートナトリウムであり、NACは
Ｎ−アセチルシステインである。） 図７は、PDTCの存在下又は不存在下においてTNFa（10
0U/ml）で６時間刺激した又は刺激していないHUVE細胞
に結合したMolt−４細胞のパーセントのグラフである。
図８は、次の活性なジチオカルバメートの化学構造の
図解である：ピロリジン−Ｎ−カルボジチオエートナト
リウム、Ｎ−メチル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−カル
ボジチオエートナトリウム、N,N−ジ（カルボキシメチ
ル）−Ｎ−カルボジチオエート三ナトリウム、Ｎ−メチ
ル−Ｄ−グルカミン−Ｎ−カルボジチオエートナトリウ
ム、N,N−ジエチル−Ｎ−カルボジチオエートナトリウ
ム（ジエチルジチオカルバメートナトリウム）、及びN,
N−ジイソプロピル−Ｎ−カルボジチオエートナトリウ
ム。
発明の詳細な記述 ここで用いているものとして、そして別に特記しない
限り、術語「アルキル」は、飽和した、直鎖の、分枝の
ある、又は環状の、C1乃至C10の炭化水素をいい、特に
メチル、エチル、プルピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イ
ソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、
シクロヘキシル、３−メチルペンチル、2,2−ジメチル
ブチル、及び2,3−ジメチルブチルを含む。
ここで用いているものとして、そして別に特記しない
限り、術語「アルケニル」は、直鎖の、分枝のある、又
は環状の、C2乃至C10の、少なくとも１つの二重結合を
有する炭化水素をいう。
ここで用いているものとして、そして別に特記しない
限り、術語「アルキニル」は、C2乃至C10の、直鎖の又
は分枝のある、少なくとも１つの三重結合を有する炭化
水素をいう。
術語「アラルキル」は、少なくとも１つのアルキル置
換基を有するアリール基をいう。
術語「アルカリール」は、少なくとも１つのアリール
置換基を有するアルキル基をいう。
術語「ハロ（アルキル、アルケニル、又はアルキニ
ル）」は、該基中の少なくとも１つの水素がハロゲン原
子に置換されているものであるアルキル、アルケニル又
はアルキニル基をいう。
ここに用いているものとして、そして別に特記しない
限り、術語「アリール」は、フェニル又は、フェニル環
が１つ又は２つ以上の次の置換基を有するフェニル又は
置換フェニルをいう：ヒドロキシ、CO2H又はその薬剤的
に許容しうる塩、CO2（アルキル）、アルコキシ、アル
キル又はグルカミン。
ここで用いているものとして、そして別に特記しない
限り、術語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキルの構造部
分をいう。
ここで用いているものとして、術語「ハロ」は、フル
オロ、クロロ、ブロモ、ヨードを含む。
ここで用いているものとして、術語「ヒドロキシアル
キル」は、炭素原子のいずれかに結合した少なくとも１
つの水素がヒドロキシ基によって置換されているもので
あるC1乃至C6のアルキル基をいう。
術語「チオール抗酸化剤」は、酸化を遅らせるイオウ
含有化合物をいう。
術語「薬剤として許容し得る誘導体」は、患者に投与
したとき親化合物を直接に若しくは間接的に提供する能
力のある又はそれ自体活性を示す、活性化合物の誘導体
をいう。
I.活性化合物 ジチオカルボキシレートが粥状硬化症及び他の心・血
管疾患並びに炎症性疾患の治療に有用であることが発見
された。ジチオカルボキシレートは、ジチオカルバメー
トを含むが、内皮細胞を含む細胞の、VCAM−１（これは
細胞への白血球の接着を招くことが知られている遺伝子
産物である）を発現する能力を遮断するのに使用するこ
とができる。ジチオカルバメートを含むジチオカルボキ
シレートがVCAM−１遺伝子発現を阻害するという事実
は、変化した血管−炎症性細胞相互作用において開始信
号としての酸化の重要性を強く支持している。VCAM−１
遺伝子発現の阻害においてジチオカルボキシレートが機
能する機序は知られていない。
該化合物の少なくとも１つピロリジンジチオカルバメ
ートナトリウム（PDTC）は、1.0μＭ未満の濃度におい
てVCAM−１遺伝子の発現を阻害する。この化合物はま
た、増殖している又は異常分裂している血管平滑筋細胞
に対する優先的毒性を示す。ピロリジンジチオカルバメ
ートナトリウムが、ELAM−１又はICAM−１の発現を有意
には阻害しないことが見出されており、従ってこの化合
物による治療は、ELAM−１又はICAM−１によって媒介さ
れる炎症応答の面には悪影響を与えない。こうして、一
般化された免疫抑制が回避される。これは、それらを発
現することの知られている多くの他の細胞タイプにおけ
る接着分子の一般化された阻害から来る、全身的合併症
を回避することができる。
ジチオカルボキシレートは、Ａ−SC（Ｓ）−Ｂの構造
を有する化合物であり、チオール抗酸化剤として知られ
ている一般的なクラスの化合物に属し、カルボジチオー
ル又はカルボジチオレートとも呼ばれている。SC（Ｓ）
部分は治療活性のために必須であるように見え、そして
Ａ及びＢは該化合物の有効性又は毒性に悪影響を与えな
い如何なる基であってもよいように見える。Ａ及びＢ
は、サイズ、電荷、毒性及び安定性の程度を含めて（胃
のような酸性の環境における又は腸管のような塩基性の
環境における安定性を含めて）、該化合物に所望の特徴
を与えるように、当業者が選択することができる。Ａ及
びＢの選択は、該化合物の組織分布及び薬物動力学に重
要な影響を有する。一般に、心・血管疾患の治療のため
には、血管内皮細胞を含んだ動脈内膜総に該化合物が蓄
積又は局在することが望ましい。該化合物は好ましくは
腎臓による排泄によって排除される。
限定するものでない例示として、Ａ及びＢは、独立し
て、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリー
ル、アラルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロ
アルニキル、アリール、アルカリール、水素、C1〜６ア
ルコキシ−C1〜10置換アルキル、C1〜６アルキルチオ−
C1〜10アルキル、C1〜10アルキル（ここに置換基は独立
して、C1〜10のいずれかに位置するヒドロキシ、カルボ
ニル、又はカルボン酸である）、NR2R3、−（CHOH）nCH
2OH（ここにｎは０、１、２、３、４、５、又は６であ
る）、−（CH2）nCO2R1であり、アセチル、プロピオニ
ル及びブチリル、ヒドロキシ（C1〜６）アルキル−（こ
こに炭素原子のいずれかに１つ又は２つ以上のヒドロキ
シル基が位置している）を含み、そしてＡは薬剤的に許
容し得る陽イオンであることができ、ナトリウム、カリ
ウム、又はNR4R5R6R7を含むがこれらに限定されない。
代わりの具体例においては、Ｂ−Ｃ（Ｓ）Ｓ−SC（Ｓ）
−Ｂのような２量体を投与することができる。
ジチオカルボキシレートは、粥状硬化症及び他の心・
血管疾患及び炎症性疾患を治療するに際して使用するた
めに、障害のある部位に局在するのに適した親油性を有
するものが選ばれなければならない。該化合物は、脂質
沈着物のような回転の遅い領域中にコンパートメント化
してはならない。心・血管疾患の治療のための好ましい
一具体例においては、該化合物の薬物動力学は、鬱血性
心不全又は腎不全によって劇的に影響を受けるものであ
ってはならない。
該ジチオカルボキシレートは、整理学的に許容し得る
ものでなければならない。一般には、少なくとも２の、
好ましくは少なくとも５又は10の治療係数を有する化合
物が許容し得る。治療計数は、EC50/IC50として定義さ
れ、ここにEC50はVCAM−１の発現を50％阻害する化合物
濃度であり、そしてIC50は標的細胞の50％に対して毒性
のある化合物濃度である。細胞毒性は、当業者に知られ
ているように、直接の細胞カウント、トリパンブルー排
出、又は、3H−チミジン取込みのような種々の代謝活性
試験によって測定することができる。組織培養における
PDTCの治療係数は、HUVE（ヒト臍帯静脈）細胞におい
て、「細胞毒性/TNFaにより活性化されたVCAM−１発現
を阻害する能力」によって測定したところによると、10
0を超えている。急速に分裂している細胞タイプであるH
T−18ヒト神経膠腫についての最初の研究は、治療濃度
より100倍高い濃度において毒性のないことを明らかに
している。アルコール乱用の治療に用いられるジスルフ
ィラム（ジエチルジチオカルバメートの経口投与形体の
一つ）は、適正に投与される場合には一般に大きな臨床
的毒性を誘発しない。
生殖毒性のあることの知られた２、３のジチオカルバ
メートがある。これらの化合物は、本発明の範囲に属さ
ず、本発明は生理学的に許容し得る材料の投与に限定さ
れる。生殖毒性のあるジチオカルバメートの一例は、抗
真菌薬であるジメチルジチオカルバメート亜鉛である。
更に、ある種のジチオカルバメートの抗コリンエステラ
ーゼ作用は、神経毒性的効果をもたらし得る。Miller,
D.“Neurobehav.Toxicol.Teratol.4（６）:779−87（19
82）． ここで用いるものとして、術語「ジチオカルボキシレ
ート」は、特に次の式のジチオカルバメートを含むがこ
れに限定はされない。
R1SC（Ｓ）NR2R3 及び R2R3N（Ｓ）CS−SC（Ｓ）NR2R3 〔式中、R1は水素又は薬剤的に許容しうる陽イオンであ
り、ナトリウム、カリウム又はNR4R5R6R7が含まれるが
これに限定されず、ここにR4、R5、R6、及びR7は独立し
て、水素、C1〜６の直鎖状の、分枝のある、又は環状の
アルキル、ヒドロキシ（C1〜６）アルキル（ここに１つ
又は２つ以上のヒドロキシル基が炭素原子のいずれかに
位置している）、又はアリールであり、そして R2及びR3は、独立して、C1〜10の直鎖状の、分枝のあ
る、又は環状のアルキル、−（CHOH）ｎ（CH2）nOH（こ
こにｎは０、１、２、３、４、５又は６である）、−
（CH2）nCO2R1、−（CH2）nCO2R4、ヒドロキシ（C1〜
６）アルキルであるか、又はR2とR3は一緒になって−
（CH2）ｍ−（ここにｍは３〜６である）のような架橋
を形成し、そして式中R4はアルキル、アリール、アルカ
リール、又はアラルキルでありアセチル、プロピオニル
又はブチリルを含む。〕 有用なジチオカルバメートの具体的な例は、図８に図
解されているが、ピロリジンＮ−カルボジチオエートナ
トリウム、Ｎ−メチル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−カ
ルボジチオエートナトリウム、N,N−ジ（カルボキシメ
チル）−Ｎ−カルボジチオエート三ナトリウム、Ｎ−メ
チル−Ｄ−グルカミン−Ｎ−カルボジチオエートナトリ
ウム、N,N−ジエチル−Ｎ−カルボジチオエートナトリ
ウム（ジエチルジチオカバメートナトリウム）、及びN,
N−ジイソプロピル−Ｎ−カルボジチオエートナトリウ
ムを含む。
これら活性のジチオカルボキシレート及び特にジチオ
カルバメートは、商業的に入手できるか又は既知の方法
を用いて製造することができる。
分子レベルにおいては、PDTCは、ある種のサイトカイ
ン及び非サイトカイン刺激に応答する転写制御因子Nf−
kBの活性化を阻害することが示されている（Schreck,
R.,et al.,“Reactive oxgen intermediates as appare
ntly widely used messengers in the activation of t
he NF−kappa B transcription factor and HIV−1,"EM
BO J.10（８）:2247−58（1991）;Schreck,R.,et al.,
“Dithiocarbamates as potent inhibitors of nuclear
factor B activation in intact cells,"J.Exp.Med.17
5:1881−1194（1992）．しかしながら、種々のkB様の促
進因子によるHUVE細胞核抽出物のゲル移動度シフトアッ
セイにより、内皮細胞が、Nf−kBではない見たところ新
規な転写制御因子を介して、VCAM−１遺伝子発現を活性
化させることが見出された。このことは、PDTCが新たな
転写制御タンパク質に対する作用を介して内皮細胞遺伝
子発現を制御しているかも知れないことを示唆してい
る。VCAM−１の発現が培養カポシ肉腫細胞中の複数の因
子によって誘導されることもまた見出され、それはその
発病学において重要であろう。PDTCは、TNF、IL−１、
及びポリ（I:C）によって活性化されたカポシ肉腫細胞
中におけるVCAM−１の発現を遮断する。
平滑筋細胞が、該細胞によって分泌され得る、天然の
抗ヒスタミンとして作用し得る可溶性形態のVCAM−１を
産生することもまた発見された。
II.生物学的活性 VCAM−１の発現を阻害するジチオカルボキシレートの
能力は、以下の実施例１乃至７に詳細に提示した方法を
含む種々の方法で測定できる。便宜上実施例１〜３及び
６〜７は、ピロリジン−Ｎ−カルボジチオエート（PDTC
ともいう）の生物学的活性を評価している。これらの実
施例は、本発明の範囲を限定することを意図したもので
なく、本発明は、粥状硬化症及びVCAM−１によって媒介
される他のタイプの炎症性疾患及び心・血管疾患を治療
するための、上述の化合物の如何なるものの使用をも個
々に包含する。
上述の化合物の如何なるものも、PDTCに容易に置き換え
て、同様な仕方で評価することができる。
実施例４及び５は、多くのジチオカルバメートの、VC
AM−１の遺伝子発現を阻害する能力についての比較デー
タを提供する。以下の実施例は、請求に係るジチオカル
バメートが個々に、粥状硬化症及び炎症性応答において
作用することの知られている多くの信号に応答して血管
内皮細胞によって発現されるVCAM−１の能力を遮断する
ことを確立している。
実験手順 細胞培養：カニューレを取り付けて、血液を除去するた
めにHanks溶液で、次いで１％のコラゲナーゼで37℃に
て15分間灌流したヒト臍帯静脈からHUVE細胞を単離し
た。コラゲナーゼの除去の後、細胞を、20％の胎仔牛血
清（HyClone）、16μg/mlのヘパリン（ESI Pharmaceuti
cals,Cherry Hill,ニュージャージー州）、50μg/mlの
内皮細胞増殖補助剤（Collaborative Research Incorpo
rated,Bedford,マサチューセッツ州）、25mMのHepes緩
衝剤、2mMのＬ−グルタミン、100μg/mlのペニシリン及
び100μg/mlのストレプトマイシンを補ったM199培地中
で培養し、0.1％のゼラチンで被覆した組織培養プレー
ト上で37℃にて増殖させた。細胞は、コンフルエントに
なったとき1:4に分割することにより継代接種した。細
胞は、最初の８継代接種以内に使用した。
サイトカイン及び他の試薬とのインキュベーション コンフルエントになったHUVE細胞をリン酸緩衝食塩水
で洗浄し、次いで新鮮な培地を加えた。示されているPD
TC濃度を、前処理として、サイトカインを加える30分前
に加えた。サイトカイン及び他のインデューサーを、各
実験に示されている時間及び濃度で培地に直接に加え
た。ヒトの組換えIL−1bは、Upjohn Company（Kalamazo
o、ミシガン州）より贈られた。TNFaは、Bohringer Eng
elheimより入手した。細菌のリポ多糖類は（LPS）、ポ
リイノシン酸：ポリシチジリン酸（ポリI:C）、及びピ
ロリジンジチオカルバメート（PDTC）は、Sigma Chemic
al（St.Louis、ミズリー州）より入手した。他の全ての
試薬は、試薬グレードのものである。
RNAの単離：総細胞RNAを、酸性チオシアン酸グアニジウ
ム−フェノール−クロロホルム混合物を用いて、単一抽
出によって単離した。細胞をリン酸緩衝食塩水で濯ぎ、
そして次いで2mlのグアニジウムイソチオシアネートで
濯いだ。0.2mlの酢酸ナトリウム（pH4.0）で溶液を酸性
にし、次いで2mlのフェノール及び0.4mlのクロロホル
ム：イソアミルアルコール（21:1）で抽出した。ノーザ
ン・ブロット分析に使用するに先立ちRNAを２回エタノ
ール沈殿させた。
ノーザン・ブロット分析：総細胞RNA（20μｇ）を、１
μg/mlの臭化エチジウムの存在下に、１％アガロースホ
ルムアルデヒドゲルを用いてサイズ分画した。RNAをニ
トロセルロースフィルターに移し、Stratlinker UV架橋
装置（Stratagene、La Jolla,カリフォルニア州）を用
いて紫外線の照射によって共有結合により結合させた。
ハイブリダイゼーションは、５×SSC（１×＝150mMの塩
化ナトリウム、15mMのクエン酸ナトリウム）、１％のド
デシル硫酸ナトリウム、５×Denhardt溶液、50％のホル
ムアミド、10％のデキストラン硫酸及び100μg/mlの剪
断変性したシャケ精子DNA中で、42℃にて18時間実施し
た。ハイブリダイゼーション当たり、約１〜２×106cpm
/mlの標識したプローブ（特異活性＞108cpm/μgDNA）を
使用した。ハイブリダイゼーションに続いて、フィルタ
ーを、最終の薄さ0.2×SSCで洗浄した。他のプローブに
よる再ハイブリダイゼーションの前に沸騰した水を用い
てこのニトロセルロースを洗浄した。オートラジオグラ
フィーは、増強スクリーンを用いて−70℃にて実施し
た。
プローブ：ランダムプライマー・オリゴヌクレオチド法
を用いて32P標識DNAプローブを作成した。ICAM−１プロ
ーブは、ヒトのcDNAのEco R1フラグメントであった。EL
AM−１プローブは、ヒトのcDNAの1.85kbのHind IIIフラ
グメントであった。VCAM−１プローブは、ヌクレオチド
132乃至1814よりなるヒトのcDAのHind III−Xho Iフラ
グメントであった。
酵素免疫抗体法アッセイ（ELISA）：アッセイの48乃至7
2時間前に、HUVE細胞を96ウェルの組織培養プレートに
播種した。５％FBSを含んだM199中の一次抗体を、各ウ
ェルに加え、37℃にて１時間インキュベートした。次い
で細胞を洗浄し、５％FBSを含んだM199中によって1/500
に希釈した。ペルオキシダーゼを接合したヤギ抗マウス
IgG（Bio Rad）と共に１時間インキュベートした。次い
でウェルを洗浄し、0.003％の過酸化水素を含んだ10mg/
mlの3,3,5,5′−テトラメチルベンジジン（Sigma）の10
0μの添加によって、抗体の結合を検出した。反応
は、25μｇの8N硫酸の添加によって停止させた。第２ス
テップの抗体のみによって染色した列に基づいてブラン
ク合わせをした後、プレートをELISAリーダー（Bio Ra
d）によってOD450nmにて読み取った。データは、３つの
測定の平均を表す。
抗体：血管細胞接着分子−１（VCAM−１）を認識するモ
ノクローナル抗体（Mab）4B9は、Dr.John Harlan（ワシ
ントン大学）から贈られた。内皮細胞接着分子（ELAM−
１）を認識するモノクローナル抗体E9A1F1は、Dr.Swerl
ick（エモリー大学）から贈られた。細胞間接着分子１
（ICAM−１）を認識するモノクローナル抗体84H10産生
ハイブリドーマは、我々の実験室において日常的に増殖
させ、抗体を、組織培養上澄の形で用いた。
実施例1:PDTCは、IL−1bに媒介されるHUVE細胞VCAM−１
の誘導を遮断するが、ICAM−１、ELAM−１、mRNAの蓄積
は遮断しない 内皮細胞の酸化状態が細胞接着分子遺伝子の基礎的な
又は誘導された発現を変化させることができるか否かを
判定するため、培養ヒト血管内皮細胞を、チオール化し
た金属キレート性抗酸化剤であるピロリジンジチオカル
バメート（PDTC、50μＭ）の存在下又は不存在下に、誘
導性のサイトカインであるIL−1b（10U/ml）に24時間ま
で暴露した。図１に示されているように、IL−1bのみ
（レーン２、４、６、８）は、予期された迅速且つ一過
性のVCAM−１（パネルＡ）、Ｅ−セクレチン（ELAM−
１、パネルＢ）及びICAM−１（パネルＣ）mRNA蓄積の誘
導を誘発し（パネルＡ）、これらの何れも４時間の時点
でピークを示した。しかしながら、PDTCの存在下におい
ては、IL−1bのVCAM−１のmRNAの蓄積の誘導は、90％を
超えて劇的に阻害された（パネルＡ、レーン３、５、
７、９）。対照的に、IL−1bに媒介されるELAM−１の誘
導は２及び24時間の時点において僅かに阻害される（パ
ネルＢのレーン２及び３、８及び９を比較）が、PDTCは
４及び８時間の時点（パネルＢのレーン５及び７）にお
いて誘導を阻害していない。IL−1bに媒介されるICAM−
1mRNA蓄積の誘導は、影響を受けていない（パネルＢの
レーン３、５、７、９）。実際、ICAM−１のmRNA蓄積の
IL−1bによる誘導の穏やかな増強（〜30％）が観察され
る（パネルＢのレーン４及び５を比較）。レーン当たり
等しい量のニトロセルロース転移RNAが臭素エチジウム
染色及び視覚化によって確認された。
PDTCがIL−1bによるVCAM−１遺伝子発現の誘導を用量
依存的に阻害するか否かを判定するため、用量−作用分
析を実施した。図２に示されているように、PDTCは、IL
−1bに媒介されるVCAM−１遺伝子発現の誘導を、約10μ
Ｍと計算されるEC50を有する急勾配の用量−作用曲線
（図２、パネルＡ）をもって阻害するが、一方、PDTC
は、IL−1bに媒介されるELAM−１発現の誘導は、これら
の濃度では阻害しない（図２、パネルＢ）。IL−1bに媒
介されるICAM−１のmRNA蓄積の誘導は、0.5μＭより高
い濃度ではPDTCによって促進される（図２、パネルＣの
レーン２及びレーン４〜７を比較のこと）。
これらのデータは、IL−1bがジチオカルボキシレート
特にジチオカルバメート感受性ステップを、VCAM−１遺
伝子発現の誘導におけるその信号機構の一部として利用
していることを明らかにしている。このデータはまた、
IL−1bに媒介されるELAM−１又はICAM−１の遺伝子発現
の誘導においてはこのジチオカルバメート感受性ステッ
プが有意な役割を果たしていない、ということをも示し
ているように思われる。
実施例2:PDTCは複数刺激によるHUVE細胞のVCAM−１のmR
NA蓄積を遮断する 他のよく記述されたVCAM−１遺伝子発現の活性化因子
もPDTC感受性ステップを利用しているか否かを判定する
ために、３つの別個のクラスの活性化因子を試験した。
すなわちもう一つの古典的レセプターに媒介される誘導
因子（腫瘍壊死因子、TNFa）、レセプターに媒介されな
いインデューザー（リポ多糖類、LPS）及び最近記述さ
れた新規のインデューサー（二本鎖RNA、ポリ（I:
C））、これら３つの場合の全てにおいて、PDTCは、４
時間後（図３、パネルＡ）においてHUVE細胞におけるVC
AM−1mRNAの蓄積を劇的に阻害した。TNFaに媒介されるE
LAM−１遺伝子発現はある程度抑制されるものの（図
３、パネルＢのレーン１及び２）、LPS及びポリ（I:C）
に媒介されるELAM−１のmRNA蓄積は、影響を受けなかっ
た（図３、パネルＢのレーン３〜６）。ICAM−1mRNA蓄
積の誘導は影響を受けなかった（図３、パネルＣ）。こ
のデータは、別個の経路を介して作用する構造的に別個
の誘導剤が、VCAM−１遺伝子発現の誘導に特有な共通の
制御段階を共有していることを示している。
実施例3:PDTCは、複数刺激によって誘導されるHUVE細胞
表面のVCAM−１の発現を遮断する mRNAと同様に内皮細胞表面のVCAM−１タンパク質の発
現もPDTCによって阻害されるか否かを判定するために、
培養HUVE細胞における細胞表面VCAM−１及びICAM−１の
誘導を定量するために、ELISアッセイにおいてモノクロ
ーナル抗体を使用した。図４に示されているように、複
数のクラスの活性化剤が、PDTCの不存在下（−PDTC）に
おいて、６時間にピークのある迅速な且つ一過性の、細
胞表面のVCAM−１の蓄積を誘導する（上段左パネル）。
PDTCの存在下（＋PDTC、上段右パネル）においては、試
験した全ての剤による細胞表面のVCAM−１の発現の誘導
は、劇的に阻害される（80〜90％）。対照的に、細胞表
面のICAM−１の発現の誘導は、同一の条件下において影
響を受けない（下段左及び右パネル）。
これらのデータは、そのmRNA蓄積のように、細胞表面
のVCAM−１発現は、ジチオカルバメートによって選択的
に阻害されること及び複数のクラスの活性化剤がVCAM−
１遺伝子の発現を誘導するのに同様の、ジチオカルバメ
ート感受性の機構を利用していることを示している。
実施例4:TNFaによるVCAM−１誘導における抗酸化剤の比
較有効性 構造的に類似の又は非類似の抗酸化剤もまたVCAM−１
遺伝子発現を誘導し得るか否か、そして如何なる強さで
誘導し得るかを判定するために、種々の濃度の４つの異
なった抗酸化剤の存在下又は不存在下に、HUVE細胞をTN
Faに６時間暴露させた。図５に示されているように、ジ
エチルジチオカルバメート（DETC）とＮ−アセチルシス
テイン（NAC）の両方ともVCAM−１発現をを、それぞれ
５μＭ及び30μＭの濃度で阻害した。対照的に、PDTC
は、５乃至50μＭの範囲において有効であった。イオン
金属キレート剤であるデスフェロキシミン（desferroxi
mine）は、試験した濃度においては効果がなかった。
実施例5:PDTCはTNFによるVCAM−1/VLA−４に媒介される
接着の誘導を阻害する 種々の抗酸化剤の、TNFaによるHUVE細胞におけるVCAM
−１の誘導を阻害する能力を、実施例４に提示した方法
によって評価した。図６は、各濃度のPTDC（Ｎ−ピロリ
ジンジチオカルバメートナトリウム）、DIDTC（N,N−ジ
エチル−Ｎ−カルボジチオエートナトリウム）、SarDTC
（Ｎ−メチル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−カルボジチ
オエートナトリウム）、IDADTC（N,N−ジ（カルボキシ
メチル）−Ｎ−カルボジチオエート三ナトリウム）、MG
DTC（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン−Ｎ−カルボジチオ
エートナトリウム）、MeOBGDTC（Ｎ−（４−メトキシベ
ンジル）−Ｄ−グルカミン−Ｎ−カルボジチオエートナ
トリウム）、DEDTC（N,N−ジエチル−Ｎ−カルボジチオ
エートナトリウム）、Di−PDTC（N,N−ジイソプロピル
−Ｎ−カルボジチオエートナトリウム）、及びNAC（Ｎ
−アセチルシステイン）に対する、TNFaにより活性化し
たHUVE細胞におけるVCAM−１の細胞表面の相対的発現
（O.D.595nm）のグラフである。最も効果の小さい化合
物はMeOBGDTC及びNACであった。
実施例6:PDTCはTNFによるVCAM−１の誘導/VLA−４に媒
介される接着を阻害する VCAM−１制御のPDTCによる阻害が機能的結果と関連し
ているか否かを明らかにするために、PDTCの存在下又は
不存在下において、刺激されていない又は６時間の間TN
Fa（100U/ml）によって刺激されたHUVE細胞に対するMol
t−４細胞の結合を試験した。Molt−４細胞は、活性化
されたHUVE細胞にVCAM−１依存性の機序を介して結合す
ることが先に示されている。図６に示されているよう
に、HUVE細胞に対するMolt−４の結合パーセントは、PD
TCが培地中に存在したときは減少した。
実施例7:PDTCはコレステロール給餌家兎の胸大動脈への
単球結合を阻害する チオール抗酸化剤であるPDTCが、実験的動物モデルに
おいて粥状硬化症の第１の単球結合成分を阻害するのに
効果があるか否かを判定するために、実験を行った。１
羽の成熟ニュージーランド白色家兎（3.5kg）に、PDTC
の静脈内注射（リン酸緩衝食塩水中20mg/mlの濃度に
て、20mg/kg）を１日に１回５日間行った。注射は周縁
耳静脈に埋め込んだカニューレを介して行われ、それは
ヘパリン処理食塩水を流すことにより開存状態に維持さ
れた。PDTC溶液を毎日又は１日おきに新たに混合し（遮
光して４℃に貯蔵した）、使用直前に濾過（0.45μｍポ
アフィルター）した。カニューレの置かれた第１回の注
射の後、薬物は、家兎が意識のある状態で、明らかな不
快感やその他の病的影響を起こすことなく投与された。
注射の２日目に、家兎は１重量％のコレステロールを含
有する餌を与えられ、これは実験の残りを通じて続けら
れた。５日目に、動物を安楽死させ、胸大動脈を摘出し
て固定した。適当な準備の後、サンプルを、LaBエミッ
タを備えたISI DS−130捜査型電子顕微鏡の下段におい
て撮像した。約1.3mm2の領域をカバーするため、二重ス
クリーン画像化及びCRTスクリーン上の透明格子を用い
て、64の隣接した620倍拡大の視野を評価した。各視野
内で、接着している白血球（WBC）及び赤血球（RBC）を
数えて記録した。この弓サンプルからのデータは次の通
りである:1.3mm2の視野当たり５個のWBC及び薬25個のRB
C。このレベルのWBC接着は、正規の餌を与えられた対象
動物（２羽の「陰性対照」実験からの弓及び大動脈サン
プルにおいて視野当たり約７個が見られた）に近似であ
った。１％のコレステロールを４日間与えられたが抗酸
化剤を与えられなかった「陽性対照」動物は、38個のWB
C/1.3mm2に達する約５倍の接着の増加を示した。殆ど細
胞サイズの残滓が、各弓サンプルに接着しているのが観
察された。この材料が調製による人工物であるか、又は
in vivoで存在していたものかは明らかでなく、もしin
vivoで存在していたものであるとしても、PDTC投与に関
係づけられるか否かは明らかでない。これらの試験は、
PDTC注入が大動脈内皮への当初の単球接着を効果的に阻
止することができるということを示唆している。
III. 薬剤組成物 VCAM−１によって媒介される心・血管疾患及び他の炎
症性の状態を患っているヒト及び他の動物特に哺乳類
は、該患者に上記の化合物又はそれらの薬剤的に許容し
得る誘導体又は塩の１つ又は２つ以上の有効量を薬剤的
に許容し得る担体又は希釈剤に入れて投与することによ
って、治療することができる。該活性材料は、如何なる
適当な経路、例えば経口、非経口、静脈内、皮内、皮下
などの経路で投与してもよい。
ここで用いられているものとして、術語「薬剤的に許
容し得る塩又は複合体」は、上記の化合物の望ましい生
物学的活性を保持し且つ望ましくない毒性効果を最低限
しか示さないものである塩又は複合体をいう。そのよう
な塩の限定的でない例としては、（ａ）無機酸（例えば
塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸その他）によっ
て形成される酸付加塩、並びに酢酸、シュウ酸、酒石
酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、
タンニン酸、パモイン酸（pamoic acid）、アルギン
酸、ポリグルタミン酸、ナフタリンスルホン酸、ナフタ
リンジスルホン酸、及びポリガラクツロン酸のような有
機酸によって形成される塩、（ｂ）亜鉛、カルシウム、
ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、
銅、コバルト、ニッケル、カドミウムような多価金属、
ナトリウム、カリウムその他によって、又は、N,N−ジ
ベンジルエチレンジアミン、Ｄ−グルコサミン、アンモ
ニウム、テトラエチルアンモニウム若しくはエチレンジ
アミンからなる有機陽イオンによって形成される、塩基
付加塩、又は（ｃ）（ａ）と（ｂ）との組み合わせ、例
えばタンニン酸亜鉛塩その他である。
該活性化合物は、薬剤的に許容し得る担体又は希釈剤
中に、治療を受ける患者に重大な毒性効果を引き起こす
ことのない治療的に有効な量を患者に放出するに十分な
量で含有される。上述の全ての状態についての該活性化
合物の好ましい投与量は、１日当たり約0.5乃至500mg/k
g、好ましくは１乃至100mg/kgの範囲にある。該薬剤的
に許容し得る誘導体の有効な投与量範囲は、放出される
べき親化合物の重量に基づいて計算することができる。
該誘導体がそれ自体活性を示す場合には、有効投与量
は、該誘導体の重量に基づいて上述のように又は当業者
に既知の他の手段で、見積もることができる。
該化合物は、１乃至3000mg、好ましくは５乃至500mg
の活性成分を単位投与形態当たりに含有する形態を含む
がこれに限定されない如何なる適当な単位投与量形態で
も便利に投与される。25〜250mgの経口投与量が通常便
利である。
該活性成分は、約0.1乃至100μＭ、好ましくは約１〜
10μＭの該活性化合物のピーク血漿濃度を達成するよう
に投与すべきである。これは例えば、該活性の溶液又は
処方（所望により食塩水又は水性媒質に入れた）の静脈
内注射により、又は該活性な成分のボーラスとして投与
することにより達成できる。
薬物組成物中の活性化合物の濃度は、該薬物吸収、分
布、不活性化、及び排泄の速度並びに当業者に既知の他
の要因に依存する。投与値が緩解すべき状態の重大さに
伴って変化するであろうということは認識しなければな
らない。いかなる具体的な患者についても、具体的投与
スケジュールが、個々の必要性と該組成物を投与し又は
その投与を管理し若しくは監督する者の専門的判断とに
従って、経時的に調整される必要のあること、並びにこ
こに提示した濃度範囲は典型例に過ぎずそれらは請求に
係る組成物の範囲や実施を限定することを意図したもの
でない、ということを更に理解なせればならない。該活
性成分は一時に投与してもよく、種々の時間間隔で投与
されるべき一層小さい数多くの投与量へと分割されても
よい。
経口組成物は、一般に、不活性な希釈剤又は食べられ
る担体を含むであろう。それらは、ゼラチンカプセルに
包まれてもよく圧縮して錠剤にしてもよい。経口の治療
的投与の目的には、該活性化合物は賦形剤と共に組み込
まれ、錠剤、トローチ剤、又はカプセル剤の形態で使用
されてよい。薬剤的に適合性のある結合剤及び／又は補
助薬剤量を該組成物の一部として含有することができ
る。
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤その他は、次の
成分又は類似の性質を有する化合物の何れを含むことも
できる。すなわち、微結晶セルロース、トラガントゴム
又はゼラチンのような結合剤、澱粉又は乳糖のような賦
形剤、アルギン酸、プリモゲル又はコーンスターチのよ
うな崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム又はステローツ
のような潤滑剤、コロイド性二酸化ケイ素のような滑沢
剤、ショ糖又はサッカリンのような甘味剤、ペパーミン
ト、サリチル酸メチル又はオレンジ香料のような甘味
剤。投与量単位形体がカプセル剤である場合には、それ
は上記のタイプの材料に加えて、脂肪油のような液体担
体を含有することができる。加えて、投与量単位形態
は、該投与量単位の物理的形態を修正する種々の他の材
料、例えば糖、シェラック又は他の腸溶剤等を含有する
ことができる。
該活性化合物又はその薬剤的に許容し得る塩若しくは
誘導体は、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエフ
ァー、チューインガムその他の成分として投与すること
ができる。シロップは、該活性化合物に加えて、甘味剤
としてショ糖及び一定の保存剤、色素及び着色剤及び香
料を含んでよい。
該活性化合物又はその薬剤的に許容し得る誘導体若し
くは塩は、所望の作用を損なうことのない又は所望の作
用を補助する他の活性材料、例えば抗生物質、抗真菌
剤、抗炎症剤、又は抗ウイルス化合物と共に投与しても
よい。該活性化合物は、プロブコール及びニコチン酸の
ような脂質低下剤、アスピリンのような血小板凝集阻害
剤、クマジンのような抗血栓症剤、ベラパミル、ジルチ
アゼム及びニフェジピンのようなカルシウムチャンネル
ブロッカー、カプトプリル及びエナロプリルのようなア
ンギオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤、並びにプロプ
ラノロール、テルブタロール及びラベタロールのような
β遮断剤と共に投与することができる。該化合物はま
た、イブプロフェン、インドメタシン、アスピリン、フ
ェノプロフェン、メフェナム酸、フルフェナム酸、スタ
ンダックのような非ステロイド系抗炎症剤と組み合わせ
て投与することもできる。該化合物はまた、皮質ステロ
イドと共に投与することもできる。
非経口、皮内、皮下、又は局所適用のために使用され
る溶液又は懸濁液は、次の成分を含むことができる。す
なわち、注射用蒸留水、食塩溶液、不揮発油、ポリエチ
レングリコール、グリセロール、プロピレングリコール
又は他の合成的溶媒のような滅菌希釈剤、ベンジルアル
コール又はメチルパラベンのような抗菌剤、アスコルビ
ン酸又は重亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤、エチレ
ンジアミン四酢酸のようなキレート剤、酢酸塩、クエン
酸塩又はリン酸塩のような緩衝剤、及び塩化ナトリウム
又はブドウ糖のような浸透圧調整剤。非経口調製物は、
ガラス又はプラスチックで作られた、アンプル、使い捨
てシリンジ又はマルチ投与量バイアル中に封入されるこ
とができる。
静脈内に投与する場合には、好ましい担体は生理的食
塩水又はリン酸緩衝食塩水（PBS）である。
該活性化合物は、経皮パッチによって投与することも
できる。経皮投与パッチを製造するための方法は、当業
者に知られている。例えば、Brown,L.and R.Langer,“T
ransdermal Delivery of Drugs,"Ann.Rev.Med.,39:221
−229（1988）を参照のこと。
別の一具体例においては、該活性化合物は、該化合物
を身体からの迅速な排除から保護する担体、例えば、埋
め込み物及びマイクロカプセル封入放出システムを含む
徐放性処方とともに調製される。エチレンビニルアセテ
ート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポ
リオルトエステル、及びポリ乳酸のような、生分解性
の、生体適合性ポリマーを使用することができる。その
ような処方の調製のための方法は、当業者に明らかであ
ろう。該材料はまた、Alza Corporation及びNova Pharm
aceuticals,Inc.から商業的に入手することもできる。
リポソーム懸濁液もまた、薬剤的に許容し得る担体で
あり得る。これらは当業者に既知の方法に従って製造す
ることができる。例えば米国特許第4,522,811号を参照
のこと。例えば、リポソーム処方は、（ステアロイルホ
スファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファ
チジルコリン、アラキドイルホスファチジルコリン、及
びコレステロールのような）適当な脂質を無機溶媒に溶
解させ、次いでこれを蒸発させて乾燥した脂質の薄いフ
ィルムを容器の表面に残すことによって製造することが
できる。該活性化合物又はその一リン酸エステル、二リ
ン酸エステル、及び／又は三リン酸エステル誘導体の水
性溶液が次いで容器内に導入される。容器を次いで手で
回して脂質材料を容器の側壁から遊離させて脂質凝集物
を分散させ、それによってリポソーム懸濁液を作る。
本発明の修正及び変更は、本発明についての上記の詳
細な記述から当業者には明らかであろう。そのような修
正及び変更は添付の請求の範囲に包含されることが意図
されている。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 9/02 9/02 29/00 29/00 (72)発明者 アレクサンダー，アール，ウェイン アメリカ合衆国30305ジョージア、アト ランタ、アーゴンドライブ 453 (56)参考文献 西独国特許出願公開3623255（ＤＥ, Ａ１) ＥＯＳ−−Ｒｉｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｆａｒｍａｃｏｌ．，Ｖｏ ｌ．７，Ｎｏ．２，（1987）ｐ．94−96 Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍ ａｃｏｌ．，Ｖｏｌ．８，Ｎｏ．１ （1986）ｐ．107−117 Ｍａｒｋｅｒ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ Ｉ ｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．３, （1986）ｐ．591−597 Ｉｎｔ．Ｊ．Ｔｉｓｓｕｅ Ｒｅａｃ ｔ．，Ｖｏｌ．７，Ｎｏ．６，（1985) ｐ．431−438 Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ ｌ．，ＶｏＬ．44，Ｎｏ．２，（1972) ｐ．192−202 Ｃｈｅｍｏｓｐｈｅｒｅ，Ｖｏｌ. 22，Ｎｏ．９−10，（1991）ｐ．859− 867 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/185 A61K 31/198 A61K 31/40 A61K 31/445 A61K 45/06 A61P 9/00 A61P 9/02 A61P 29/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)

Claims (15)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】構造式： R1SC（Ｓ）NR2R3 （式中、R1は水素または薬学的に許容し得る陽イオンで
    あり、そして R2及びR3は、独立してC1〜10の、直鎖状の、分枝のあ
    る、又は環状のアルキル、−（CHOH）ｎ（CH2）nOH（こ
    こにｎは０〜６である）、−（CH2）nCO2R1、−（CH2）
    nCO2R4、ヒドロキシ（C1〜６）アルキルであるか、又は
    R2とR3とは一緒になって−（CH2）ｍ−（ここにｍは３
    〜６である）のような橋を構成し、ここにR4は、アルキ
    ル、アリール、アルキルアリール、又はアラルキルであ
    り、アセチル、プロピオニル及びブチリルを含む。）の
    無毒性のジチオカルバメート（ただし、ジエチルジチオ
    カルバミン酸塩およびジメチルジチオカルバミン酸塩を
    除く。）を含む、VCAM−１の発現によって媒介されるヒ
    ト心臓・血管疾患治療用医薬。
  2. 【請求項２】該ジチオカルバメートが、ピロリジン−Ｎ
    −カルボジチオエートナトリウム、Ｎ−メチル−Ｎ−カ
    ルボキシメチル−Ｎ−カルボジチオエートナトリウム、
    N,N−ジ（カルボキシメチル）−Ｎ−カルボジチオエー
    ト三ナトリウム、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン−Ｎ−カ
    ルボジチオエートナトリウム、及びN,N−ジイソプロピ
    ル−Ｎ−カルボジチオエートナトリウムよりなる群より
    選ばれるものである、請求項１の医薬。
  3. 【請求項３】該ジチオカルバメートがピロリジン−Ｎ−
    カルボジチオエートナトリウムである、請求項１の医
    薬。
  4. 【請求項４】該心臓・血管疾患が粥状硬化症である、請
    求項１の医薬。
  5. 【請求項５】該心臓・血管疾患が血管形成術後の再狭窄
    である、請求項１の医薬。
  6. 【請求項６】該心臓・血管疾患が冠状動脈疾患である、
    請求項１の医薬。
  7. 【請求項７】該心臓・血管疾患が狭心症である、請求項
    １の医薬。
  8. 【請求項８】該心臓・血管疾患が小血管疾患である、請
    求項１の医薬。
  9. 【請求項９】該ジチオカルバメートが0.5乃至500mg/kg
    体重の範囲の投与量で投与されるものである、請求項１
    の医薬。
  10. 【請求項１０】該ジチオカルバメートが灌流バルーンカ
    テーテルによって投与されるものである、請求項１の医
    薬。
  11. 【請求項１１】該ジチオカルバメートが、脂肪低下剤、
    血小板凝集阻害剤、抗血栓症剤、カルシウムチャンネル
    ブロッカー、アンギオテンシン変換酵素（ACE）阻害
    剤、β遮断剤、非ステロイド系抗炎症剤、及び皮質ステ
    ロイドよりなる群より選ばれる薬剤と組み合わせて投与
    されるものである、請求項１の医薬。
  12. 【請求項１２】構造式： R1SC（Ｓ）NR2R3 （式中、R1は水素または薬学的に許容し得る陽イオンで
    あり、そして R2及びR3は、独立してC1〜10の、直鎖状の、分枝のあ
    る、又は環状のアルキル、−（CHOH）ｎ（CH2）nOH（こ
    こにｎは０〜６である）、（CH2）nCO2R1、−（CH2）nC
    O2R4、ヒドロキシ（C1〜６）アルキルであるか、又はR2
    とR3とは一緒になって−（CH2）ｍ−（ここにｍは３〜
    ６である）のような橋を構成し、ここにR4は、アルキ
    ル、アリール、アルキルアリール、又はアラルキルであ
    り、アセチル、プロピオニル及びブチリルを含む。）の
    ジチオカルバメート（ただし、ジエチルジチオカルバミ
    ン酸塩およびジメチルジチオカルバミン酸塩を除く。）
    を含む、VCAM−１によって媒介されるヒト炎症性疾患治
    療用医薬。
  13. 【請求項１３】該ジチオカルバメートが、ピロリジン−
    Ｎ−カルボジチオエートナトリウム、Ｎ−メチル−Ｎ−
    カルボキシメチル−Ｎ−カルボジチオエートナトリウ
    ム、N,N−ジ（カルボキシメチル）−Ｎ−カルボジチオ
    エート三ナトリウム、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン−Ｎ
    −カルボジチオエートナトリウム、N,N−ジエチル−Ｎ
    −カルボジチオエートナトリウム（ジエチルジチオカル
    バメートナトリウム）、及びN,N−ジイソプロピル−Ｎ
    −カルボジチオエートナトリウムよりなる群より選ばれ
    るものである、請求項12の医薬。
  14. 【請求項１４】該ジチオカルバメートがピロリジン−Ｎ
    −カルボジチオエートナトリウムである、請求項12の医
    薬。
  15. 【請求項１５】薬学的に許容し得る陽イオンは、Ｈ、ナ
    トリウム、カリウムまたはNR5R6R7であり、ここにR5,R6
    およびR7は独立に水素、C1〜６の直鎖状の、分枝のあ
    る、又は環状のアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アル
    キル、又はアリールである請求項１または12の医薬。
JP51138394A 1992-10-30 1993-11-01 粥状硬化症その他の心・血管疾患及び炎症性疾患の治療のためのジチオカルバメート Expired - Fee Related JP3254486B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US969,934 1992-10-30
US07/969,934 US5380747A (en) 1992-10-30 1992-10-30 Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
US07/969,934 1992-10-30
PCT/US1993/010496 WO1994009772A1 (en) 1992-10-30 1993-11-01 Dithiocarbamates for the treatment of atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH08506798A JPH08506798A (ja) 1996-07-23
JP3254486B2 true JP3254486B2 (ja) 2002-02-04

Family

ID=25516198

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP51138394A Expired - Fee Related JP3254486B2 (ja) 1992-10-30 1993-11-01 粥状硬化症その他の心・血管疾患及び炎症性疾患の治療のためのジチオカルバメート

Country Status (19)

Country Link
US (2) US5380747A (ja)
EP (1) EP0666741B1 (ja)
JP (1) JP3254486B2 (ja)
AT (1) ATE183089T1 (ja)
AU (1) AU692426B2 (ja)
BG (1) BG62682B1 (ja)
BR (1) BR9307337A (ja)
CA (1) CA2147881C (ja)
CZ (1) CZ111595A3 (ja)
DE (1) DE69326014T2 (ja)
DK (1) DK0666741T3 (ja)
ES (1) ES2136186T3 (ja)
GR (1) GR3031368T3 (ja)
HU (1) HUT73440A (ja)
NO (1) NO951616D0 (ja)
NZ (1) NZ258683A (ja)
PL (1) PL179113B1 (ja)
SK (1) SK56095A3 (ja)
WO (1) WO1994009772A1 (ja)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5821260A (en) * 1992-10-30 1998-10-13 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
US5380747A (en) * 1992-10-30 1995-01-10 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
US5807884A (en) * 1992-10-30 1998-09-15 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
US5739115A (en) * 1993-10-07 1998-04-14 Glycomed Incorporated Sulfated maltooligosaccharides with heparin-like properties
US5677291A (en) * 1993-12-10 1997-10-14 Hoechst Marion Roussel, Inc. Method of lowering serum cholesterol levels with 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenols
WO1996017058A1 (fr) * 1994-11-30 1996-06-06 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Recepteur de lipoproteine basse densite denature
US20020040008A1 (en) * 1995-01-24 2002-04-04 Wagner Denisa D. Method for treating and preventing atherosclerosis
US6469057B1 (en) * 1995-06-02 2002-10-22 Mcw Research Foundation, Inc. Methods for in vivo reduction of free radical levels and compositions useful therefor
US5741815A (en) * 1995-06-02 1998-04-21 Lai; Ching-San Methods for in vivo reduction of nitric oxide levels and compositions useful therefor
US5792787A (en) * 1995-06-07 1998-08-11 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
US5747528A (en) * 1996-02-21 1998-05-05 Warner-Lambert Company Chroman derivatives as anti-oxidants
BR9709189A (pt) * 1996-04-30 1999-08-10 Hoechst Marion Roussel Inc Método de inibiç o de molécula-1 de ades o de células vasculares e tratamento de doenças inflamátorias crônicas com 2,6-dialquil-4-silil-fenóis
US5795876A (en) * 1996-04-30 1998-08-18 Hoechst Marion Rousssel, Inc. Method of inhibiting vascular cell adhesion molecule-1 and treating chronic inflammatory diseases with 2, 6-di-alkyl-4-silyl-phenols
US5608095A (en) * 1996-04-30 1997-03-04 Hoechst Marion Roussel, Inc. Alkyl-4-silyl-phenols and esters thereof as antiatherosclerotic agents
US5782740A (en) * 1996-08-29 1998-07-21 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Radiation dose delivery catheter with reinforcing mandrel
US5922761A (en) * 1996-09-06 1999-07-13 Medinox, Inc. Methods for in vivo reduction of iron levels and compositions useful therefor
EA002520B1 (ru) * 1996-09-20 2002-06-27 Атеродженикс, Инк. Выделенное антитело и его фрагмент, способы и набор для оценки уровня перекисного окисления липидов в биологическом образце и способ диагностики заболеваний, обусловленных перекисным окислением липидов
US6114572A (en) * 1996-11-20 2000-09-05 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted phenols and thiophenols useful as antioxidant agents
PL194329B1 (pl) * 1997-05-14 2007-05-31 Atherogenics Inc Zastosowanie monoestru probukolu kwasu bursztynowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli dowytwarzania leku do leczenia choroby, której mediatorem jest VCAM-1
US6670398B2 (en) * 1997-05-14 2003-12-30 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating transplant rejection
US6210312B1 (en) 1997-05-20 2001-04-03 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Catheter and guide wire assembly for delivery of a radiation source
US6121463A (en) * 1997-06-24 2000-09-19 Hoechst Marion Roussel, Inc. Alkyl-4-silylheterocyclic phenols and thiophenols useful as antioxidant agents
US6133467A (en) * 1997-06-25 2000-10-17 Hoechst Marion Roussel, Inc. 2,6-di-t-butyl-4-[(dimethyl-4-methoxyphenylsilyl)-methyl-oxy]phenol and 2,6-di-t-butyl-4-[(dimethyl-2-methoxy-phenylsilyl)methyloxy]phenol
WO1999001118A2 (en) * 1997-07-01 1999-01-14 Atherogenics, Inc. Antioxidant enhancement of therapy for hyperproliferative conditions
AU2662899A (en) * 1998-02-13 1999-08-30 Medinox, Inc. Methods for the controlled delivery of carbon disulfide for the treatment of inflammatory conditions
US6224535B1 (en) 1998-02-17 2001-05-01 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Radiation centering catheters
US6596770B2 (en) 2000-05-05 2003-07-22 Medinox, Inc. Therapeutic methods employing disulfide derivatives of dithiocarbamates and compositions useful therefor
US6093743A (en) * 1998-06-23 2000-07-25 Medinox Inc. Therapeutic methods employing disulfide derivatives of dithiocarbamates and compositions useful therefor
US20030181495A1 (en) * 1998-06-23 2003-09-25 Medinox, Inc. Therapeutic methods employing disulfide derivatives of dithiocarbamates and compositions useful therefor
WO2000000192A1 (en) * 1998-06-26 2000-01-06 University Of Washington INHIBITION OF NF-λB MEDIATED TISSUE INJURY USING DITHIOCARBAMATE DERIVATIVES
US6555579B2 (en) 1998-08-13 2003-04-29 The Wistar Institute Methods for reducing atherosclerotic plaques
US6706759B1 (en) * 1998-09-08 2004-03-16 Charlotte-Mecklenburg Hospital Authority Method of treating cancer using dithiocarbamate derivatives
US7816403B2 (en) * 1998-09-08 2010-10-19 University Of Utah Research Foundation Method of inhibiting ATF/CREB and cancer cell growth and pharmaceutical compositions for same
US6548540B2 (en) 1998-09-08 2003-04-15 Charlotte-Mecklenburg Hospital Authority Method of treating cancer using dithiocarbamate derivatives
US6589987B2 (en) 1998-09-08 2003-07-08 Charlotte-Mecklenburg Hospital Authority Method of treating cancer using tetraethyl thiuram disulfide
US6887712B1 (en) 1998-11-09 2005-05-03 Atherogenics, Inc. Methods and compositions to lower plasma cholesterol levels
US6372187B1 (en) 1998-12-07 2002-04-16 Mcdermott Technology, Inc. Alkaline sorbent injection for mercury control
US6284199B1 (en) * 1999-03-31 2001-09-04 Mcdermott Technology, Inc. Apparatus for control of mercury
US6855859B2 (en) * 1999-03-31 2005-02-15 The Babcock & Wilcox Company Method for controlling elemental mercury emissions
US6734192B1 (en) * 1999-08-23 2004-05-11 Mp-1 Inc. Treatment of viral infections
US6582417B1 (en) 1999-09-22 2003-06-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods and apparatuses for radiation treatment
US6605031B1 (en) 1999-09-22 2003-08-12 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stepped centering balloon for optimal radiation delivery
US7592304B2 (en) * 1999-10-01 2009-09-22 Dmi Life Sciences, Inc. Metal-binding compounds and uses therefor
US7632803B2 (en) 1999-10-01 2009-12-15 Dmi Life Sciences, Inc. Metal-binding compounds and uses therefor
US20030158111A1 (en) * 1999-10-01 2003-08-21 David Bar-Or Methods and products for oral care
US20030130185A1 (en) * 2000-09-29 2003-07-10 David Bar-Or Metal-binding compounds and uses therefor
KR20100075503A (ko) 1999-10-01 2010-07-02 디엠아이 바이오사이언시스, 인크 금속 결합 화합물 및 그의 용도
US6274627B1 (en) 1999-10-12 2001-08-14 Medinox, Inc. Conjugates of dithiocarbamate disulfides with pharmacologically active agents and uses therefor
US6930125B2 (en) * 2000-01-14 2005-08-16 John F. Hunt Airway alkalinization as a therapy for airway diseases
US7994449B2 (en) 2000-02-16 2011-08-09 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Square-wave laser bonding
US6540734B1 (en) 2000-02-16 2003-04-01 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Multi-lumen extrusion tubing
US6710086B1 (en) 2000-02-25 2004-03-23 Medinox, Inc. Protected forms of pharmacologically active agents and uses therefor
EP1282445A2 (en) 2000-03-21 2003-02-12 Atherogenics, Inc. N-substituted dithiocarbamates for the treatment of biological disorders
BR0115474A (pt) 2000-11-17 2006-01-31 Idenix Cayman Ltd Composição e método para inibição da transmissão de hiv que usam 6-benzil-4-oxopirimidinas substituìdas aplicada por via tópica
US7481790B2 (en) * 2000-12-27 2009-01-27 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Vessel enlargement by arteriogenic factor delivery
US20020168396A1 (en) * 2001-02-22 2002-11-14 Ramanan Ramaswami Vasodilator impregnated devices and methods
WO2003018595A2 (en) * 2001-08-24 2003-03-06 Maine Medical Center Research Institute Copper-dependent non-traditional pro-inflammatory cytokine export and methods, compositions and kits relating thereto
AU2002352726A1 (en) 2001-11-15 2003-06-10 Galileo Laboratories, Inc. Formulations and methods for treatment or amelioration of inflammatory conditions
TW200303302A (en) * 2001-12-19 2003-09-01 Atherogenics Inc Chalcone derivatives and their use to treat diseases
JP2005537282A (ja) * 2002-07-22 2005-12-08 ケムジェネックス・ファーマシューティカルズ・リミテッド セファロタキシンアルカロイドによる血管新生抑制、並びにその誘導体、組成物、および使用方法
DE10252772A1 (de) * 2002-11-13 2004-05-27 Beiersdorf Ag Verwendung von einem oder mehreren Diethyldithiocarbamaten zur Herstellung von kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen zur Prophylaxe und Behandlung von entzündlichen Hautzuständen und/oder zum Hautschutz bei empfindlich determinierter und trockener Haut
WO2004056727A2 (en) * 2002-12-19 2004-07-08 Atherogenics, Inc. Process of making chalcone derivatives
BRPI0406738A (pt) * 2003-01-13 2005-12-20 Atherogenics Inc Processo de preparação de ésteres e éteres de probucol e derivados desse
US7173129B2 (en) * 2003-06-06 2007-02-06 Athero Genics, Inc. Sulfonamide-substituted chalcone derivatives and their use to treat diseases
US20060025481A1 (en) * 2004-02-09 2006-02-02 Strange Matthew L Process for preparation of probucol derivatives and polymorphic forms thereof
US7294736B2 (en) * 2004-04-09 2007-11-13 Cambrex Charles City, Inc. Process for preparation of probucol derivatives
WO2006004903A2 (en) * 2004-06-28 2006-01-12 Atherogenics, Inc. 1,2-bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and pharmaceutical compositions thereof
US7345191B2 (en) * 2005-02-26 2008-03-18 Cambrex Charles City, Inc. Process for preparation of probucol derivatives
WO2008118948A1 (en) * 2007-03-26 2008-10-02 Atherogenics, Inc. Methods and compositions of derivatives of probucol for the treatment of diabetes
US20080280985A1 (en) * 2007-03-27 2008-11-13 Scott Robert A D Methods and Compositions Using Certain Phenolic Derivatives for the Treatment of Diabetes
WO2008128191A2 (en) * 2007-04-13 2008-10-23 Chemgenex Pharmaceuticals, Inc. Oral cephalotaxine dosage forms
EP2139465B1 (en) * 2007-05-03 2012-09-26 Ramot at Tel-Aviv University Ltd. Composition comprising s-allylmercapto-n-acetylcysteine (assnac) for up-regulation of cellular glutathione level
US20110021468A1 (en) * 2007-07-03 2011-01-27 Joslin Diabetes Center, Inc. Treatment of cardiovascular disease with salicylates

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3875170A (en) * 1971-05-25 1975-04-01 Banyu Pharma Co Ltd Pyridine bis (dithiocarbamate) derivatives
US4025527A (en) * 1973-07-13 1977-05-24 Smith Kline & French Laboratories Limited Certain thiazoles and oxazoles
GB1542840A (en) * 1975-02-03 1979-03-28 Smith Kline French Lab Heterocyclic dithiocarbamates and isothioureas
US4670471A (en) * 1981-11-03 1987-06-02 Clark Lealand L Treatment for inflammatory skin disease
US4522811A (en) * 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
GB8421039D0 (en) * 1984-08-17 1984-09-19 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
US4980286A (en) * 1985-07-05 1990-12-25 Whitehead Institute For Biomedical Research In vivo introduction and expression of foreign genetic material in epithelial cells
AU6131086A (en) * 1985-07-05 1987-01-30 Whitehead Institute For Biomedical Research Epithelial cells expressing foreign genetic material
US4870101A (en) * 1987-03-17 1989-09-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method of inhibiting interleukin-1 release
EP0284879A3 (en) * 1987-03-17 1990-10-17 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method of inhibiting interleukin-1 release
US5035878A (en) * 1988-09-12 1991-07-30 University Of Rochester Use of dithiocarbamates to counteract myelosuppression
US5166133A (en) * 1991-04-17 1992-11-24 Cetus Corporation Method for inhibing adhesion of white blood cells to endothelial cells
WO1993001286A2 (en) * 1991-06-28 1993-01-21 Massachusetts Institute Of Technology Localized oligonucleotide therapy
FR2679452B1 (fr) * 1991-07-22 1993-11-12 Cis Bio International Produit radiopharmaceutique ayant notamment un tropisme cerebral, comportant un complexe nitruro d'un metal de transition, et son procede de preparation.
US5206264A (en) * 1991-11-04 1993-04-27 Cypros Pharmaceutical Corporation Use of disulfiram to prevent cardiovascular damage
US5306724A (en) * 1992-08-17 1994-04-26 Clintec Nutrition Company Method for preventing and treating atherosclerosis
US5807884A (en) * 1992-10-30 1998-09-15 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
US5380747A (en) * 1992-10-30 1995-01-10 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，ＶｏＬ．４４，Ｎｏ．２，（１９７２）ｐ．１９２−２０２
Ｃｈｅｍｏｓｐｈｅｒｅ，Ｖｏｌ．２２，Ｎｏ．９−１０，（１９９１）ｐ．８５９−８６７
ＥＯＳ−−Ｒｉｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｆａｒｍａｃｏｌ．，Ｖｏｌ．７，Ｎｏ．２，（１９８７）ｐ．９４−９６
Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｖｏｌ．８，Ｎｏ．１（１９８６）ｐ．１０７−１１７
Ｉｎｔ．Ｊ．Ｔｉｓｓｕｅ Ｒｅａｃｔ．，Ｖｏｌ．７，Ｎｏ．６，（１９８５）ｐ．４３１−４３８
Ｍａｒｋｅｒ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．３，（１９８６）ｐ．５９１−５９７

Also Published As

Publication number Publication date
SK56095A3 (en) 1996-06-05
PL308673A1 (en) 1995-08-21
US5877203A (en) 1999-03-02
EP0666741A1 (en) 1995-08-16
CA2147881C (en) 1999-09-07
NO951616L (no) 1995-04-27
ATE183089T1 (de) 1999-08-15
NZ258683A (en) 1999-08-30
GR3031368T3 (en) 2000-01-31
HU9501229D0 (en) 1995-06-28
DE69326014T2 (de) 1999-12-23
BR9307337A (pt) 1999-05-25
NO951616D0 (no) 1995-04-27
EP0666741B1 (en) 1999-08-11
ES2136186T3 (es) 1999-11-16
JPH08506798A (ja) 1996-07-23
BG99604A (bg) 1996-02-28
DE69326014D1 (de) 1999-09-16
AU692426B2 (en) 1998-06-11
AU5665394A (en) 1994-05-24
CZ111595A3 (cs) 1998-07-15
CA2147881A1 (en) 1994-05-11
BG62682B1 (bg) 2000-05-31
HUT73440A (en) 1996-07-29
DK0666741T3 (da) 1999-12-06
PL179113B1 (pl) 2000-07-31
WO1994009772A1 (en) 1994-05-11
US5380747A (en) 1995-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3254486B2 (ja) 粥状硬化症その他の心・血管疾患及び炎症性疾患の治療のためのジチオカルバメート
US5783596A (en) Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
US5792787A (en) Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
US5807884A (en) Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
CA2292388C (en) Monoesters of probucol for the treatment of cardiovascular and inflammatory disease
JPH11509830A (ja) 再狭窄を処置する薬剤を製造するためのレチノイドの使用
WO2018137701A1 (zh) 靶向cxcr7的药物组合物和方法
WO2001068070A2 (en) Use of spirolaxin for the treatment of diseases associated with abnormal angiogenesis
MXPA99010404A (en) Monoesters of probucol for the treatment of cardiovascular and inflammatory disease
WO2002036133A1 (en) New use

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Cancellation because of no payment of annual fees