BG99604A - Дитиокарбамати за лечение на атеросклероза и други сърдечносъдови и възпалителни заболявания - Google Patents
Дитиокарбамати за лечение на атеросклероза и други сърдечносъдови и възпалителни заболявания Download PDFInfo
- Publication number
- BG99604A BG99604A BG99604A BG9960495A BG99604A BG 99604 A BG99604 A BG 99604A BG 99604 A BG99604 A BG 99604A BG 9960495 A BG9960495 A BG 9960495A BG 99604 A BG99604 A BG 99604A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- sodium
- alkyl
- dithiocarbamate
- vcam
- pdtc
- Prior art date
Links
- 239000012990 dithiocarbamate Substances 0.000 title claims abstract description 38
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 title claims abstract description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 23
- 150000004659 dithiocarbamates Chemical class 0.000 title abstract description 21
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 title abstract description 8
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 title description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 102100023543 Vascular cell adhesion protein 1 Human genes 0.000 claims abstract description 6
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 claims abstract description 6
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 108010000134 Vascular Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 claims abstract 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims abstract 2
- 239000011734 sodium Chemical group 0.000 claims description 49
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 48
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N carbamodithioic acid Chemical compound NC(S)=S DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- -1 nssteroid Substances 0.000 claims description 14
- LMBWSYZSUOEYSN-UHFFFAOYSA-N diethyldithiocarbamic acid Chemical compound CCN(CC)C(S)=S LMBWSYZSUOEYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 claims description 7
- KAPVVZCIKRASLC-UHFFFAOYSA-M sodium;pyrrolidine-1-carbodithioate Chemical compound [Na+].[S-]C(=S)N1CCCC1 KAPVVZCIKRASLC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 229950004394 ditiocarb Drugs 0.000 claims description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 5
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 4
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims description 4
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 claims description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 4
- SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K trisodium;hydroxy-[[phosphonatomethyl(phosphonomethyl)amino]methyl]phosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)CN(CP(O)([O-])=O)CP([O-])([O-])=O SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 22
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 abstract description 8
- VSWDORGPIHIGNW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine dithiocarbamic acid Chemical compound SC(=S)N1CCCC1 VSWDORGPIHIGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 56
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 56
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 25
- 108010024212 E-Selectin Proteins 0.000 description 19
- 102100023471 E-selectin Human genes 0.000 description 19
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 17
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 17
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 16
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 13
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 13
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 13
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 12
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 8
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 8
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 7
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 7
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 7
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 7
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000622304 Homo sapiens Vascular cell adhesion protein 1 Proteins 0.000 description 6
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 6
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 5
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940116901 diethyldithiocarbamate Drugs 0.000 description 5
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 4
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 4
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- TZHIVOUINWKLSG-REWJHTLYSA-N (4-methoxyphenyl)methyl-[(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl]carbamodithioic acid Chemical compound COC1=CC=C(CN(C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(S)=S)C=C1 TZHIVOUINWKLSG-REWJHTLYSA-N 0.000 description 3
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl}benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000015271 Intercellular Adhesion Molecule-1 Human genes 0.000 description 3
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000211 autoradiogram Methods 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 3
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 3
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 229940072645 coumadin Drugs 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 3
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 3
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 229960001632 labetalol Drugs 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 3
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 3
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 3
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 3
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 2
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 2
- IOEJYZSZYUROLN-UHFFFAOYSA-M Sodium diethyldithiocarbamate Chemical compound [Na+].CCN(CC)C([S-])=S IOEJYZSZYUROLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- UQHKFADEQIVWID-UHFFFAOYSA-N cytokinin Natural products C1=NC=2C(NCC=C(CO)C)=NC=NC=2N1C1CC(O)C(CO)O1 UQHKFADEQIVWID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004062 cytokinin Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N disulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 2
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002433 mononuclear leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 108010071584 oxidized low density lipoprotein Proteins 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 2
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 2
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLCOWUKVVFVVKA-WDSKDSINSA-N (2r)-3-[[(2r)-2-acetamido-2-carboxyethyl]disulfanyl]-2-aminopropanoic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CSSC[C@H](N)C(O)=O ZLCOWUKVVFVVKA-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- BBYWOYAFBUOUFP-JOCHJYFZSA-N 1-stearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine zwitterion Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP(O)(=O)OCCN BBYWOYAFBUOUFP-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[4-(4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-n-(3-methoxypropyl)acetamide Chemical compound S1C(N(C(=O)CCl)CCCOC)=NC(C=2C=CC(OC)=CC=2)=C1 KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- PMJHNEFCWLUZBC-UHFFFAOYSA-N 4-(4-amino-3-methylphenyl)-2,6,6-trimethylcyclohexa-1,3-dien-1-amine Chemical compound CC1=C(N)C(C)(C)CC(C=2C=C(C)C(N)=CC=2)=C1 PMJHNEFCWLUZBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010001605 Alcohol poisoning Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029390 CMRF35-like molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710157060 CMRF35-like molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000709520 Chlamydia trachomatis serovar L2 (strain 434/Bu / ATCC VR-902B) Atypical response regulator protein ChxR Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000003712 Complement factor B Human genes 0.000 description 1
- 108090000056 Complement factor B Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000005373 Dyshidrotic Eczema Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000622123 Homo sapiens E-selectin Proteins 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 206010027439 Metal poisoning Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 1
- 244000088415 Raphanus sativus Species 0.000 description 1
- 235000006140 Raphanus sativus var sativus Nutrition 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M Thiocarbamate Chemical compound NC([S-])=O GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 101150097457 Vcam1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002605 anti-dotal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 229940075522 antidotes Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N beta-D-glucosamine Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000005882 cadmium poisoning Diseases 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000008614 cellular interaction Effects 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000313 clinical toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- QPRNPEZYXHVONV-UHFFFAOYSA-L disodium dicarbamodithioate Chemical compound C(N)([S-])=S.[Na+].[Na+].C(N)([S-])=S QPRNPEZYXHVONV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002563 disulfiram Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- XRPZVNIXPWZPCA-UHFFFAOYSA-N ethenyl acetate;styrene Chemical compound CC(=O)OC=C.C=CC1=CC=CC=C1 XRPZVNIXPWZPCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 210000000497 foam cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- YQOKLYTXVFAUCW-UHFFFAOYSA-N guanidine;isothiocyanic acid Chemical compound N=C=S.NC(N)=N YQOKLYTXVFAUCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000232 haloalkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000010501 heavy metal poisoning Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000023404 leukocyte cell-cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 238000013187 longer-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- HVFSJXUIRWUHRG-UHFFFAOYSA-N oic acid Natural products C1CC2C3CC=C4CC(OC5C(C(O)C(O)C(CO)O5)O)CC(O)C4(C)C3CCC2(C)C1C(C)C(O)CC(C)=C(C)C(=O)OC1OC(COC(C)=O)C(O)C(O)C1OC(C(C1O)O)OC(COC(C)=O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HVFSJXUIRWUHRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000000361 pesticidal effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 201000011414 pompholyx Diseases 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QEWFNTGJRKCBES-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine;sodium Chemical compound [Na].C1CCNC1 QEWFNTGJRKCBES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 230000007727 signaling mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001648 tannin Substances 0.000 description 1
- 229920001864 tannin Polymers 0.000 description 1
- 235000018553 tannin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical class OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004026 tunica intima Anatomy 0.000 description 1
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- MJIBOYFUEIDNPI-HBNMXAOGSA-L zinc 5-[2,3-dihydroxy-5-[(2R,3R,4S,5R,6S)-4,5,6-tris[[3,4-dihydroxy-5-(3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxybenzoyl]oxy]-2-[[3,4-dihydroxy-5-(3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxybenzoyl]oxymethyl]oxan-3-yl]oxycarbonylphenoxy]carbonyl-3-hydroxybenzene-1,2-diolate Chemical class [Zn++].Oc1cc(cc(O)c1O)C(=O)Oc1cc(cc(O)c1O)C(=O)OC[C@H]1O[C@@H](OC(=O)c2cc(O)c(O)c(OC(=O)c3cc(O)c(O)c(O)c3)c2)[C@H](OC(=O)c2cc(O)c(O)c(OC(=O)c3cc(O)c(O)c(O)c3)c2)[C@@H](OC(=O)c2cc(O)c(O)c(OC(=O)c3cc(O)c(O)c(O)c3)c2)[C@@H]1OC(=O)c1cc(O)c(O)c(OC(=O)c2cc(O)c([O-])c([O-])c2)c1 MJIBOYFUEIDNPI-HBNMXAOGSA-L 0.000 description 1
- DUBNHZYBDBBJHD-UHFFFAOYSA-L ziram Chemical compound [Zn+2].CN(C)C([S-])=S.CN(C)C([S-])=S DUBNHZYBDBBJHD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6872—Intracellular protein regulatory factors and their receptors, e.g. including ion channels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/145—Amines having sulfur, e.g. thiurams (>N—C(S)—S—C(S)—N< and >N—C(S)—S—S—C(S)—N<), Sulfinylamines (—N=SO), Sulfonylamines (—N=SO2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/7056—Selectin superfamily, e.g. LAM-1, GlyCAM, ELAM-1, PADGEM
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/32—Cardiovascular disorders
- G01N2800/323—Arteriosclerosis, Stenosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Дитиокарбоксилатите, по-специално дитиокарбаматите, блокират предизвиканото отделяне на ендотелиалната клетъчна повърхностно-адхезионна молекула VCAM-1 и намират приложение за лечение на сърдечносъдови заболявания, например атеросклероза, следангиопластична рестеноза, коронарно-артериални заболявания и ангина, както и несърдечносъдови възпалителнизаболявания, чиито посредник е VCAM-1.
Description
Ниво на изобретението
В обхвата на това описание са методи и състави за лечение на атеросклероза и други кардиоваскуларни и възпалителни заболявания.
Адхезията на левкоцитите към ендотелиума представлява основен, ранен симптом при широк кръг от възпалителни процеси, включително атеросклероза, автоимунни заболявания, както и при бактериални и вирусни инфекции. Този процес се опосредства, отчасти, от появата па ендотелиални, клетъчно-повърхностни, адхезионни молекули, такива като ICAM-1 (вътрешно-клетъчна адхезионна молекула-1), VCAM-1 (съдова адхезионна молекула-
1) и ELAM-1 (ендотелиална левкоцитна адхезионна молекула1). Тези адхезионни молекули се свързват към имунните клетки, които са в основата па противодействието на възпалението. Една от адхезионните молекули, VCAM-1, играе особено важна роля при свъзването на моноцитите. Съставни сигнали предизвикват появата на клетъчните, повърхностноадхезионни молекули.
Атеросклерозата е хронично, възпалително заболяване на артериалната интима, характеризиращо се с фокусно акумулиране на левкоцити, гладки мускулни клетки, липиди и извънклетъчна матрица. Основна характеристика и един от най-рано забелязаните признаци в патогеиезата на атсросклерозната плака е прилепването на мононуклеарпи левкоцити към отделни сегменти на артериалния ендотслиум.
посрсдстВом VCAM-l протеини от повърхността на съдовите, ендотелиални клетки. След прилепването към сндотслиалнитс клетки, моноядрените левкоцити сс превръщат В липидно-натоВарени макрофаги или пенни клетки. Атеросклерозата започва като силно фокусирана повреда на съдовата стена, обикновено В области, където нормалния, ламипарен поток от кръВ е нарушен, така както при разклоненията на съдовия поток. Тези области с писък напречен натиск се характеризират с ненормално местно натрупВане на окислително-модифициран липопротеин е ниска гъстота (ox-LDL).
Предполага се, че ранните признаци В патогенезата на атеросклерозата се опосредстВат от липопротеин с ниска гъстота, който е превърнат в ox-LDL от реактиВоспособни кислородни видове. Steinberg и др., Beyond cholesterol: Modifications of low-density lipoprotein that increase its athcrogenicity, N. Engl. J. Med. 320: 915-924 (1989);
Parthasarathy и др., Probucol inhibits oxidative modification of low density lipoprotein, J. Clin. Invest. 77(2): 641-4 (1986). He e чено no какъв механизъм LDL се окислява, дали вътреишоклетъчно или извънклетъчно.
Настоящите терапии на сърдечносъдово заболяване и В частност на атеросклерозата не лекуВат причината на зоболяВането, а Вместо това лекуВат симптомите на заболяването или нискорисковитс фактори, свързани със заболяването, фармацевтичните средства предписвани за тези случаи Включват намаляващи липидите агенти, такива като пробукол и никотинова киселина; аспирин (които предотвратява захващането на натрупванията), противотромбови средства, такива като коумадин; калциеви канални блокиращи агенти, такива като варапамил, дилтиазен и нифсдипин; ангиотензинии превръщащи ензимни (АСЕ) инхибитори, такива като каптоприл и аналоприл и β-блокери, такиВа като пропаналол, тербуталол и лабеталол. Тъй като терапевтичните средства не са селективни, те влияят на множество различни органи и имат значителни странични ефекти. Понастоящем няма лекарства, които да са предназначени за предотвратяване на свързването на моноцити, към клетъчните повърхностно-адхезионни молекули, такива като VCAM-1.
Тъй като сърдечносъдовите заболявания са понастоящем основен смъртен фактор в САЩ и деветдесет процента от сърдечносъдовите заболявания се диагностицират като атеросклероза, има голяма необходимост да се открият нови методи и фармацевтични средства за тяхното лечение.
Дитиокарбаматите са органични вещества привличащи йоните на преминаващи метали, клинично използвани при тежки метални интоксикации. Baselt, R.C., и др., Comparisons of antidotal efficacy of sodium diethyldithiocarbamatc, Dpenicillamine and triethylenetetramine upon acute toxicity of nickel carbonyl in rats, Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 18(4): 677-88 (1977); Menno, T. и K. Kaabcr, Treatment of pompholyx due to nickel allergy with chelating agents, Contact Dermatitis 4(5): 289-90 (1978); Sunderman, F. W., Clinical response to therapeutic agents in poisoning from mercury vapor, Ann. Clin. Lab. Sei. 8 (4): 259-69 (1978); Sunderman, F. W., Efficacy of sodium diethyldithiocarbamatc (dithiocarb) in acute nickel carbonyl poisoning, Ann. Clin. Lab. Sei. 9(1): 1-10 (1979); Gale, G.R., u др., Diethyldithiocarbamatc in treatment of acute cadmium poisoning, Ann. Clin, Lab. Sei. 11(6): 476-83 (1981); Jones, M.M., and M.G. Cherian, The search for chelate antagonists for chronic cadmium intoxication, Toxicology 62(1): 1-25 (1990); Jones, S.G., u gp., A comparisson of diethyldithiocarbamate and EDTA as antidotes for acute cadmium intoxication, Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 38(2): 271-8 (1982); Pages, A., u gp.,
Diethyldithiocarbamates in heavy metal poisoning: complexes of N,N-di(l-hydroxyethyl)dithiocarbamale with Zn(II), Cd(II), Hg(II), CH3Hg(II) and C6H5Hg(II), J. Inorg. Biochem. 25(1):35-42 (1985); Tandon, S.K., u gp., The lead-chelating effects of substituted dithiocarbamates, Biomed. Environ. Sci. 3(3): 299-305 (1990).
Също така, дитиокарбаматите се използват, като добавка, при цис-платиновата химиотерапия, за да предотвратят бъбречна токсичност. Hacker, М.Р., и др., Effect of disulfiram (tetraethylliuram disulfide) and dicthyldithiocarbamate on the bladder toxicity and antitumor activity of cyclophosphamide in mice, Cancer Res. 42(11): 44904499 (1982). Bodenner, Selected protection against cisdiammincdichloroplatinum (II) - induced toxicity in kidney, gut, and bone marrow by diethyldithiocarbamate, Cane. Res. 46: 27512755 (1986). Привличането на преминаващи метали води до блокиране образуването на хидроксилен радикал, вътрешноклетъчно, посредством реакцията на Habcr-WcissFcnton. Sarah, М., и др., Radical reactions in vivo-an overview, Radial. Environ. Biophys. 29(4): 249-62 (1990).
Един дитиокарбамат използван при лечение иа алкохолизъм е дисулфирам, димер па дистилдитиокарбамат. Дисулфурама подтиска чернодробната алдехидна дсхидроасназа. Inoue, К., и др., Effect of disulfiram and its reduced metabolite, dicthyldithiocarbamatc on aldehyde dehydrogenase of human erythrocytes, Life Sei. 30(5) 619-24 (1982).
Споменато c, че дитиокарбаматите подтискат размножаването на HIV вируса и, също така, подобряват узряването на специфични Т клетъчни субпопулации. Това е довело до клинични изпитания на дистилдитиокарбамат спрямо популации при пациенти със AIDs (СПИН). Reisinger, Е., и др., Inhibition of HIV progression by dithiocarb, Lancet 335: 679 (1990).
Следователно, предмет на настоящето изобретение е да осигури метод за лечение на атеросклероза и други сърдечносъдови и възпалителни заболявания.
Друг предмет на настоящето изобретение е да осигури фармацевтични състави за лечение на атеросклероза и други сърдечносъдови и възпалителни заболявания.
Още една цел на настоящето изобретение е да осигури методи и състави, които да блокират способността на клетките да извличат гении продукти, за които с известно, чс спомагат за прилепването на левкоцити към тези клетки, както и за активирането на клетките.
Същност на изобретението
Открито е, чс дитиокарбоксилати и по-специално дитиокарбамати блокират предизвиканото отделяне на сндотслиалната, клетъчна, повърхностно-адхезионна молекула VCAM-1 и по-този начин са полезни за лечение на атеросклероза, слсд-ангиопластична рсстеноза, коронарноартериални заболявания, ангина и други сърдечносъдови заболявания, както и несърдсчпосъдови, възпалителни заболявания, чиито посредник е VCAM-1.
Важно с, чс определени дишиокарбамати, такива като натриеВ пиролидин N-дитиокарбамат (PDTC), не блокират, достатъчно, предизвиканото отделяне на други ендотелиални, клетъчни, повърхностно-адхезионни молекули, такива като ICAM-1 или ELAM-1 и следователно, не влияят на Възпалителната реакция, на която VCAM-1 не е посредник. Открито е, също така, чс PDTC прояВява избирателна токсичност към размножаващи се чрез пролиферация или ненормално делящи се Васкуларни, гладки, мускулни клетки. Друг дитиокарбамат, натриеВ N-MemuA-N-kap6okcuMemuA-Nкарбодитиоат, също подтиска отделянето на VCAM-1, без да има значителен ефект върху ICAM-1, но не проявява избирателна токсичност към ненормално делящите се васкуларни, гладки, мускулни клетки. Способността на други активни дишиокарбамати да подтискат, избирателно, отделянето на VCAM-1 (без да подтискат отделянето на ELAM-1 или ICAM-1) и да прояВяВат избирателна токсичност към ненормално делящите се Васкуларни, гладки, мускулни клетки се оценяВа в съответствие с описани тук методи.
Дитиокарбамати, които са полезни за лечение на атеросклероза и на други сърдечносъдови и възпалителни заболявания, включват, без да са ограничаващи, тези е формулите :
R1SC(S)NR2r3 или r2r3n(S)CS-SC(S)NR2r3 където е водород или фармацевтично приемлив катион, Включително, но не ограничаващо, натриеВ, калиев или NR4r5r6r7? където R^, R-\ R6 u r7 ca независимо един от друг водород; С]_(} линеен, разклонен или цикличен алкил,
Ί
хидрокси(С]_б)алкил (където | една | или | повече хидроксилни |
групи са разположени при който и | 9а | е от въглеродните | |
атоми) или арил; и | |||
и са независимо | един | от | друг С1_ю линеен, |
разклонен или цикличен алкил; -(СНОН)п(СН2)пОН, където η е ο, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; -(CH2)nCO2Rl; -(CH2)nCO2R4;
хидрокси(С]_б)алкил-, или R^ и R3 заедно образуват мост, такъв като -(СН2)т-, където т е 3-6 и където е алкил, арил, алкарил или аралкил, включително ацетил, пропионил и бутирил.
Активните дитиокарбоксилати и по-специално дитиокарбамати, описани тук, могат да бъдат използвани за лечение на остри и хронични възпалителни заболявания, чиито посредник с VCAM-1, включително, без да са ограничаващи, ревматоид и остеоартрит, астма и дерматит и могат да бъдат полезни при лечение на множествена склероза.
Съединенията са полезни както при основното, така и при допълнителното медицинско лечение на сърдечносъдово заболяване. Съединенията могат да се използват при допълнителна терапия, в комбинация със средства, прилагани за понижаване на риска от заболяване, намалявайки LDL и серумния холсстерол. Методът предстаВлява значителен напредък при лечението на сърдечносъдово заболяване, превъзхождайки сегашните лечения, предназначени само да подтискат развитието на болеста и, когато се използва по подходящ начин, осигурява излекуване'’ предотвратяване па възможност за посредством поражения и причинява не регрес да се прилагат за медицинската атеросклерозата, развитието на нови на съществуващите. Съединенията могат лечение на заболяване на малки съдове, koumo не са подходящи за лечение, посредством хирургична намеса или ангиопластия или на заболяване на други съдове при които хирургичната намеса не е възможна. Съединенията, също така, могат да се използват за стабилизиране на пациенти преди реваскуларизационна терапия.
Активното съединение или смес от съединенията се прилага по всякакъв подходящ начин, включително, но без да е ограничаващо, орално и венозно. Обхватът, най-общо, на дозата е от 0.5 до 500 мг/кг телесно тегло, като предписанието варира от един път през ден до два пъти на ден. Продължителността на лечение е в граници от една доза дадена веднъж до два пъти дневно до дози давани в продължение на два до шест месеца.
Съединенията могат, също, да бъдат прилагани директно към васкуларната стена, като се използват Впръскващи, балонни катетри, следвайки или вместо коронарна или друга артериална ангиопластия. Например, 2-5 мл физиологично приемлив разтвор, който съдържа приблизително 1-500 μΜ от съединението или смес от съединения, се прилага при налягане 1-5 атмосфери. След това, в продължение на следващите шест месеца и по време на периода на максимален риск от рсстеноза, активните съединения се прилагат по други подходящи пътища и предписания на дозите.
Използват се сравнително краткотрайни лечения е активните съединения, за да се предизвика свиване на болестните поражения на коронарната артерия , които не могат да бъдат лекувани, чрез ангиопластия или хирургична намеса. Неограничаващ пример на краткотрайно лечение е прилагане в продължение на два до шест месеца на дози в граници om 0.5 go 500 мг/кг телесно тегло, давани периодично в граници от един път през ден до три пъти дневно.
Могат да сс прилагат по-дълготрайни лечения, за да сс предотврати развитието на поражения в напреднала фаза, при високо-рискови пациенти. Дълготрайното лечение може да продължи години при дози в граници от 0.5 до 500 мг/кг телесно тегло, прилагани на интервали от един път през ден до три пъти дневно.
Активните съединения могат, също така, да бъдат прилагани в периода веднага преди и след коронарната ангиопластия, като средства за намаляване или елиминиране на ненормална пролиферативна и възпалителна реакция, която понастоящем води до клинично значима рестеноза.
Активните съединения могат да бъдат прилагани заедно е други медикаменти, използвани за лечение на сърдечносъдово заболяВане, включително понижаВащи липидите агенти, такива като пробукол и никотинова киселина; инхибитори, под формата на таблетки, такива като аспирин; противотромбови агенти, такива като коумадин; калциеви, канални блокери, такива като варапамил, дилтиазем и нифсдипин; ангиотензинни, превръщащи, ензимни (АСЕ) инхибитори, такива като каптоприл и еналоприл; и β-блокери, такива като пропаналол, тербуталол и лабеталол. Съединенията могат, също, да бъдат прилагани в комбинация е нсстероидни, противовъзпалителни средства, такива като ибупрофен, иидомстацин, фенопрофен, мсфеиамсна киселина, флуфенамена киселина или сулипдак; или е кортикостероиди.
Кратко описание на фигурите фигура 1 е илюстрация на авторадиограма 11а mRNA, получена, както е описано по-долу, хибридизирана до 32р_ означена, човешка VCAM-1 специфична cDNA (Панел А), Еселсктин (ELAM-1) специфична cDNA (Панел В) или ICAM-1 специфична cDNA (Панел С). След предварително третиране, в продължение на 30 мин, е 50 μΜ натриев пиролидин дитиокарбамат (PDTC), HUVE (човешка пъпна вена) клетки се подлагат на IL-lb (10 U/мл) при продължителното присъствие на 50 μΜ PDTC. Успоредни контроли се обработват идентично, е изключение на това, че отсъства PDTC. В определените моменти, цялата RNA се изолира и 20 ргр от материала степенио-фракциониран, чрез денатуриране с 1.0% агарозен, формалдехиден гел, електрофорезно се пренася върху нитроцелулоза, хибридизирана, както е описано по-горе и се визуализира, чрез авторадиография. Колона 1 - 0 часа; Колони 2, 4, 6, 8 - OL-1 само за 2, 4, 8 и 24 часа, съответно; Колони 3, 5, 7, 9 - IL-1 е PDTC за 2, 4, 8 и 24 часа, съответно.
Фигура 2 е илюстрация на авторадиограма на mRNA, получена, както е описано по-долу, хибридизирана до 32р_ означена, човешка VCAM-1 специфична (Панел А), Е-селектин (ЕЕЛМ-1) специфична cDNA (Панел В) или ICAM-1 специфична cDNA (Панел С). HUVE клетки се обработват, предварително с означените концентрации PDTC и след това сс подлагат на IL-lb в присъствието на PDTC за 4 часа и се анализират за VCAM-1 mRNA натрупване, посредством хибридизациопен анализ е Northern филтър. Колона 1 - контрола; Колона 2 - IL-1 (10 П/мл); Колона 3 - IL-lb + PDTC (0.05 μΜ); Колона 4 - IL-1 LB + PDTC (0.5 μΜ); Колона 5 - IL-lb + PDTC (5.0 μΜ);
Колона 6 - IL-lb + PDTC (50.0 μΜ); Колона 7 - IL-lb + PDTC (100 μΜ).
фигура 3 е илюстрация на авторадиограма на mRNA, получена, както е описано по-долу, хибридизирана до 32р_ означена, човешка VCAM-1 специфична (Панел А), Е-селектин (ELAM-1) специфична cDNA (Панел В) или ICAM-1 специфична cDNA (Панел С). HUVE клетки се обработВат, предварително, както е описано на фигура 1 е 50 μΜ PDTC, подлагат се за 4 часа на въздействието на агентите отбелязани по-долу и се анализират за VCAM-1 (Панел А) и ICAM-1 (Панел В) mRNA натрупване. Колона 1 - TNFa (100 U/мл); Колона 2 - TNFa + PDTC; Колона 3 - липополизахариди (LPS) (100 нгр/мл); Колона 4 - LPS + PDTC; Колона 5 поли(Е.С) (100 мгр/мл); Колона 6 - поли(1:С) + PDTC.
Фигура 4 е диаграма на относителното, клетъчноповърхностно отделяне на VCAM-1 и ICAM-1 в присъствието (тъмни ивици) или отсъствието (светли ивици) на PDTC и в присъствието на множество индуциращи стимулатори. Сливащи се HUVE клетки се обработват или не се обработват предварително (само със CTL) за 30 минути е 50 μΜ PDTC и след това се подлагат на въздействие на означените агенти, за означените времена, в присъствието или отсъствието (само на CTL) на PDTC. Клетъчноповърхностното изражение се определя от първичното свързване е VCAM-1 специфични (4В9) и ICAM-1 специфични (84Н10) миши моноклонални антитела последвано от вторично свързване е псроксидаза от конска репичка, белязана като козя, противомиша (IgG). Определянето на количеството се осъществява посредством калоримстрично превръщане, при 450 нм, иа ТМВ. фигура 4 показва, че множество регулаторни сигнали индуцират VCAM-1, но не и ICAM-1 по тиокарбаматно-чувствителен път в човешки, Васкуларни, ендотелиални клетки.
Фигура 5 е диаграма на относително VCAM-1 клетъчноповърхностно отделяне (O.D. 595 нМ) В човешки, пъпни, ендотелиални клетки, активирани с TNFa, при определена концентрация на различни антиокислители. (PDTC е натриев N-пиролидин дитиокарбамат; DETC е натриев N,N-guemuA-Nкарбодитиолат, също познат като натриеВ диетилдитиокарбамат; NAC е N-ацетил цистеин; и DF е дсфероксимин).
фигура 6 е диаграма на относително VCAM-1 клетъчноповърхностно отделяне (O.D. 595 нМ) В чоВешки, пъпни, ендотелиални клетки, активирани с TNFa, В присъствието на определеното количество антиокислител. (PDTC е натриеВ Nпиролидин дитиокарбамат; DIDTC е натриев N,N-guemuA-Nкарбодитиоат; SarDTC е натриев N-MemuA-N-kap6okcuMemuAN-карбодитиоат; IDADTC е тринатриев Ν,Νgu(kap6okcuMemuA)-N-kap6ogumuoam; MGDTC е натриев NMcmuA-D-HAykaMuii-N-kap6ogumuoam; MeOBGDTC е натриев N(4-Mcmokcu6aH3UA)-D-2AykaMun-N-kap6ogumuoam; DEDTC е натриев N,N-guemuA-N-kap6ogumuoam; Di-PDTC е натриеВ N,N-guu3onponuA-N-kap6ogumuoam; NAC е N-ацетил цистеин).
фигура 7 е диаграма, в проценти, на Мок-4 клетки свързващи сс с HUVE клетки, нсстимулирани или стимулирани с TNFa (100 U/мл), за 6 часа, В присъстВисто или отсъствието па PDTC.
Фигура 8 е илюстрация на химическите структури на следните активни дитиокарбамати; натриев пиролидин-Nкарбодитиоат, натриев N-MemuA-N-kapookcuMcmuA-Nкарбодитиоат, карбодитиоат, карбодитиоат, mpunampueB N,N-gu(kap6okcu метил)-NuampucB N-MemuA-D-2AykaMun-Nнатриев N,N-guemuA-N-kap6ogumuoam (uampucB диетилдитиокарбамат), и натриев Ν,Ν-диизопропилN-карбодитиоат.
Подробно описание на изобретението
Терминът алкил, както е използван тук и освен ако не е определен по друг начин, означава наситен въглеводород е права, разклонена или циклична верига, с брой на въглеродните атоми от Cj до С}() и по-специално метилов, етилов, пропилов, изопропилов, бутилов, изобутилов, 1-бутилов, пснтилов, циклопентилов, изопентилов, неопентилов, хексилов, изохексилов, циклохексилов, 3-метилпентилов, 2,2диметилбутилов и 2,3-диметилбутилов.
Терминът алкенил, както е използван тук и освен ако не е определен по друг начин, означава наситен въглеводород е права, разклонена или циклична верига, е брой на въглеродните атоми от С2 до С]() и с най-малко една двойна връзка.
Терминът алкинил, както е използван тук и освен ако не е определен по друг начин, означава наситен въглеводород е права или разклонена верига, с брой на въглеродните атоми от С2 доС]()ис най-малко една тройна връзка.
Терминът аралкил означава арилова група с най-малко един алкилов заместител.
Терминът алкарил означава алкилова група, която има най-малко един арилов заместител.
Терминът хало (алкил, алкенил или алкинил) означава алкилова, алкенилови или алкинилови група в която най-малко един Водороден атом от групата е заместен е халогснен атом.
Терминът арил, както е използван тук и освен ако не е определен по друг начин, означаВа фенилова или заместена фенилова група, в която фениловия пръстен има един или повече от следните заместители: хидрокси, СО2Н или нейна фармацевтично приемлива сол, СО2(алкил), алкокси, алкил или глукамин.
Терминът алкинил, както е използван тук и освен ако не е определен по друг начин, означава част от структурата -Оалкил.
Терминът алкил, както е използван тук, включВа флуор, хлор, бром и йод.
Терминът хидроксиалкил, както е използван тук, означава Cj до Сб алкилова група, в която най-малко един от водородните атоми прикрепени към който и да е от въглеродните атоми е заменен с хидрокси група.
Терминът тиолов антиокислител означава сяра съдържащо съединение, което възпрепятствува окисляването.
Терминът фармацевтично приемливо производно, означава производно на активното съединение, което, при прилагане спрямо реципиента, е способно да осигури получаването директно или индиректно на основното съединение, или което проявява актиВност само по себе си.
I. Активни съединения
Открито е, че дитиокарбоксилатите са полезни при лечение на атеросклероза и други еърдечносъдови и възпалителни заболявалия. Дитиокарбоксилатите, включително дитиокарбаматите, могат да бъдат използвани да блокират способността на клетки, включително ендотелиални клетки, да отделят VCAM-1, който е генен продукт известен е това, че способства за прилепването на левкоцити към клетки, фактът, че дитиокарбоксилати, включително дитиокарбамати, подтискат отделянето на гена VCAM-1 е силна подкрепа на важността на окисляването, като първоначален сигнал за изменени васкуларновъзпалителни клетъчни взаимодействия. Специфичните молекулни механизми по които дитиокарбоксилатите функционират при подтискане отделянето на гена VCAM-1 не са известни.
Най-малко едно от съединенията, натриев пиролидин дитиокарбамат (PDTC), подтиска отделянето на гена VCAM1, при концентрация най-малко 1.0 микромоларна. Това съединение, също така, проявява избирателна токсичност към размножаващи се чрез пролиферация или ненормално делящи се васкуларни, гладки, мускулни клетки. Открито е, че натриев пиролидин дитиокарбамат не блокира, достатъчно, отделянето на ELAM-1 или ICAM-1 и следователно лечението е това съединение не влияе на възпалителната реакция опосредствана от ELAM-1 и 1СЛМ-1. Така се избягва цялостно имуноподтискаие. Така може да се избегнат системни усложнения, предизвикани от' цялостно подтискане на адхезионни молекули, за които е известно, че се отделят при множество клетъчни видове.
Дитиокарбоксилати са съединения със структура A-SC(S)-B и са членове па общия клас съединения, известни капто антиокислители и освен това са известни като карбодитиоли или карбодитиолати. Оказва се, че SC(S) частта е важна за терапевтичната активност и че А и В могат да бъдат Всяка група, която нс Влияе на ефикасността или токсичността на съединението. А и В могат да бъдат подбрани от средния специалист В областта, така че да придадат желаните характеристики на съединението, Включително размер, заряд, токсичност и степен на стабилност (Включително стабилност В кисела среда, такаВа като стомаха или основна среда, такава като чревния тракт). Изборът на А и В има, също така, важно влияние върху тъканното разпространение и фармацевтичната кинстика на съединението. Най-общо, за лечение на сърдечносъдово заболяване с желателно съединението да се акумулира или да сс локализира в артериалния вътрешен слой, съдържащ васкуларни, ендотелиални клетки. За предпочитане, съединенията се премахват чрез бъбречно отделяне.
Например, без това да е ограничение, А и В могат да бъдат незаВисимо един от друг алкил, алкенил, алкинил, алкарил, аралкил, халоалкил, халоалкенил, халоалкинил, арил, алкарил, водород, алкокси-С]_ю алкил, С]_б алкилтио-С]_
Ю алкил, С]_ю заместен алкил (където заместителят е независимо един от друг хидрокси група, карбонилна група или карбоксилна киселина, намиращ се при който и да е въглероден атом С]_]о), NR2r3, -(СНОН)пСН2ОН, където π е 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, -(CH2)nCO2Rl, включително ацетил, пропионил и бутирил. хидрокси(С} _б)алкил- (където една или повече хидроксилни групи сс намират при който и да е въглероден атом); а А може да бъде фармацевтично приемлив катиои, включително, без тоВа да е ограничение, натриев, калиев или NR4R5R6R7. Също така, може да бъде приложен димер, такъв като B-C(S)S-SC(S)-B.
Дитиокарбоксилашише трябва да бъдат подбирани за лечение на атеросклероза и други сърдечносъдови и възпалителни заболявания по това дали имат нужната липофилицитност, за да се локализират на заболялото място. Съединенията не трябва да се локализират в места с ниска обмяна, такива като мастни натрупвания. В предпочитан случай за лечение на сърдечносъдово заболяване, фармацевтичната кинетика на съединенията не трябва да се влияе значително от конжестивен сърдечен пристъп или бъбречна недостатъчност.
Дитиокарбаматитс трябва да са физиологично приемливи. Най-общо, приемливи са съединения е терапевтичен индекс най-малко 2, за предпочитане най-малко 5 или 10. Терапевтичният индекс е определен като EC5Q/IC5Q, където ЕС50 е концентрацията на съединението, което подтиска отделянето на VCAM-1 е 50%, а IC50 е концентрацията на съединение което има токсичност до 50% от тази на атакуваните клетки.Клетъчната токсичност може да бъде измерена, чрез директни изброявания на клетки, трипаново синьо изключване или различни метаболичната активност, такива като включВанс, както е известно от нивото изследвания на ЗН -тимидиново па техниката.
Терапевтичният индекс 11а PDTC в тъкаина култура е над 100, измерена посредством клетъчната токсичност разделена на способността да се подтиска отделянето 11а VCAM-1, което е активирано от TNFa, в HUVE (човешка пъпна вена) клетки. Първоначалните изследвания на бързо делящата се, от клетъчен тип НТ-18, човешка глиома не показват токсичност при концентрации 100 пъти по-големи от терапевтичните концентрации. Дисулфирам, орално приложима форма иа диетилдитиокарбамаша, използвана при лечение на алкохолно отравяне, най-общо не проявява голяма клинична токсичност, когато се прилага по подходящ начин.
Има няколко дитиокарбамати, за които е известно, че са генотоксични. Тези съединения не са в обхвата на настоящето изобретение, който се ограничава до прилагането на физиологичнопоносими вещества. Например генотоксичен дитиокарбамат е фунгицидът цинков диметилдитиокарбамат. Освен това, антихолинестсразните свойства на определени дитиокарбамати могат да доведат до невротоксични ефекти. Miller, D., Neurotoxicity of the pesticidal carbamates, Ncurobehav. Toxicol. Teratol. 4(6): 779-87 (1982).
Терминът дитиокарбоксилат, както е използван тук, включва по-специално, без това да е ограничение, дитиокарбамати с формули:
R1SC(S)NR2r3 и r2r3n(S)CS-SC(S)NR2R3 където R1 е водород или фармацевтично приемлив катион, включително, без това да е ограничение, натриев, калиев или NR4r5r6r7? к ьдето R4, r55 r6, r7 са независимо един от друг водород; С]_б линеен, разклонен или цикличен алкил, хидрокси(С] _б)алкил (където една или повече хидроксилни групи се намират при който и да е въглероден атом), или арил; и
R2 и R3 са независимо един от друг Cj.jq линеен, разклонен или цикличен алкил; -(CHOH)n(CH2)nGH, където п е 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; -(CH2)nCO2R1; -(CH2)nCO2R4;
хидрокси(С]_б)алкил-; или R2 и R-’ заедно образубат мост, такъв като -(СН2)т-, където т е 3-6 и където R4 е алкил, арил, алкарил, или аралкил, включително ацетил, пропионил и бутирил.
Конкретни примери на
илюстрирани на | фигура 8, |
карбодитиоат, | натриев |
карбодитиоат, | тринатриев |
карбодитиоат, | натриев |
карбодитиоат, | натриев |
полезни дитиокарбамати, са натриев пиролидин-NN-MemuA-N-kap6okcuMemuA-NN,N-gu(kap6okcuMemuA)-NN-MemuA-D-aAykaMun-NN,N-guemuA-N-kap6ogumuoam (натриев дистилдитиокарбамат), и натриев Ν,Ν-диизопропилN-карбодитиоат.
Активните дитиокарбоксилати и по-специално дитиокарбамати са търговско достъпни или могат да бъдат получени като се използват известни методи.
Установено е, че на молекулно ниво PDTC подтиска активността на транскрипционния, регулаторен фактор NfкВ, в отговор на определени цитокининови и нецитокининови стимулатори (Schreck, R., и др., Reactive oxygen intermedites as apparently widely used messengers in the activation of the NFkappa B transcription factor and HIV-1, EMBO J. 10(8): 2247-58 (1991); Schreck, R., и gp., Dithiocarbamates as potent inhibitors of nuclear factor B activation in intact cells, J, Exp. Med. 175:1181-1194 (1992). Все пак, чрез анализ c гелно, променящо се изместване на ядрени екстракти от HUVE клетки с различни кВ-подобни подобрени формации, е открито, че ендотелиалните клетки активират отделянето на гена VCAM-1, посредством явно нов траискрипционсн, регулаторен фактор, които ис е Nf-kB. Това предполага, чс PDTC може да регулира отделянето па еидотслиалпия клетъчен ген, посредством влиянието си върху нов траискрипционсн регулаторен протеин. Също така, показано е, чс отделянето на VCAM-1 в културирани саркомни клетки на Kaposi е предизвикано от множество фактори, което може да е важно за неговата патогенеза. PDTC блокира отделянето на VCAM1 в саркомните клетки 11а Kaposi, което е предизвикано от TNF, IL-1 и поли(1:С).
Открито е, също така, че гладки мускулни клетки произвеждат, В разтВорима форма VCAM-1, който може да бъде отделян от клетките и който може да играе ролята естестВен антихистамин.
Биологична активност
Способността на дитиокарбоксилатите да подтискат отделянето на VCAM-1, може да бъде измерена по различни начини, Включително по методите описани по-долу, в примери 1 до 7. За удобство, примери 1-3 и 6-7 дават оценката на биологичната активност на натриев пиролидин-Nкарбодитиоат (също споменаван като PDTC). Тези примери нямат за цел да ограничат обхвата на изобретението и, поспециално, включват използването на което и да е от гореописаните съединения за лечение на атеросклероза и други видове възпаления и сърдечносъдови заболявания, опосредствани от VCAM-1. PDTC може лесно да бъде заместен е всяко от гореописаните съединения и оценен по подобен начин.
Пример 4 и 5 дават сравнителни данни за способността на определен брой дитиокарбамати да подтискат отделянето на гена VCAM-1. Примерите, по-долу, показват, че дитиокарбаматите, за които се претендира, блокират, поспециално, способността на VCAM-1 да бъде отделян от васкуларните ендотслиални клетки, под въздействие на множество сигнали, за които е известно, че са активни срещу атеросклерозата и възпаленията.
Експериментални процедури
Клетъчни култури HUVE клетки се изолират от чоВешки пъпни вени, които се капулират, заливат с разтвор на Hanks, за да се отдели кръвта и след това се постаВят в инкубатор е 1% колагеназа, за 15 мин., при 37°С. След отделяне на колагеназата, клетките се култивират в М199 среда, обогатена е 20% ембрионален, волски серум (HyClone), 16 ргр/мл хепарин (ESI Pharmaceuticals, Cherry Hill, NJ), 50 цгр/мл сндотслиално-клетъчна, растежна добаВка (Collaborative Research Incorporated, Bedford, МА), 25 mM Hcpcs-oB буфер, 2 mM L-глутамин, 100 gg/ml пеницилин и 100 pg/ml стрептомицин и израстВат при 37°С, Върху плата е тъканна култура, покрити с 0.1% желатин. Клетките се подлагат на слиВане, чрез разделяне 1:4. Използват се клетки от първите 8 сливания.
Инкубация с цитокини и други реагенти
Слети HUVE клетки се промиват е фосфатно-буфериран физиологичен разтВор и след тоВа се прибавя сВежа среда. Отбелязаните концентрации на PDTC се добавят, като предВарителна обработка, 30 минути преди добавянето на цитокини. Цитокини и други индуциращи средства се прибавят директно към средата, за Времената и концентрациите указани Във Всеки експеримент. Човешкият рскомбинант IL-lb беше щедро подарен от Upjohn Company (Kalamazoo, MI). TNFa беше получен от Bohringer Engclhcim. Бактериален липополизахарид (EPS), полииносиникова киселина: полицитидиликова киселина (Поли 1 :С) и пиролидин дитиокарбамат (PDTC) са получени от Sigma Chemical (St. Louis. МО). Всички други реагенти са от реагептен клас.
RNA изолиране: Цялото количество RNA се изолира, чрез еднократно скстрахиране, като се използва смес от тиоцианат на гуанидиновата киселина, фенол и хлороформ. Клетките се промиват е фосфатно буфериран физиологичен разтвор и след това се разтварят е 2 ml гуанидинов изотиоцианат. Разтворът се подкислява е 0.2 ml натриев ацетат (pH 4.0) и след това се екстрахира е 2 ml фенол и 4 ml хлороформ: изоамилов алкохол (24:1). RNA се подлага на двукратно утаяване е етанол преди да се използва за анализ на Northern.
Анализ на Northern: Цялото количество RNA (20 pg) степенно се фракционира, като се използват 1% агарозни формалдехидни гелове, в присъствието на 1 pg/ml етидиенов бромид. RNA се пренася върху нитроцелулозен филтър и се свързва ковалентно, чрез ултравиолетово облъчване, като се използва апарат за структуриране Stratlinker UV (Stratagene, La Jolla, СА). Провеждат се хибридизации, при 42°С, за 18 часа, в 5Х SSC (1Х=150 тМ NaCl, 15 тМ Na цитрат), 1% натриев додецилеулфат, 5Х Dcnhardt-ов разтвор, 50% формамид, 10% декстранов сулфат и 100 pg/ml обработена, денатурирана, съомгова сперма, съдържаща DNA. Приблизително 1-2 х 10^ cpm/ml белязана проба (специфична активност > 10« cpm/pg DNA) се използва за хибридизация. След хибридизацията, филтрите се промиват накрая точно е 0.2 X SSC, при 55°С. Нитроцелулозата се почиства, като се използва вряла вода, преди да се рехибридизира е други проби. Провежда се авторадиография е усилващо сс пресяване, при 7(РС.
Проби: Правят се 32р означени DNA проби, като се използва произволен метод с първи слой от олигонуклетид.
1СЛМ-1 пробата е Eco-Rl фрагмент от човешки cDNA. ELAM1 пробата с 1.85 kb Hind III фрагмент от човешки cDNA. VCAM-1 пробата е Hind Ill-Xho I фрагмент от човешки cDNA, съдържащ нуклеотид 132 до 1814.
Ензимно свързан имуносорбентен анализ (ELISA) : HUVE клетки сс поставят върху плата, с 96 отвора, с тъканна култура, 48 до 72 часа преди анализа. Към всеки отвор се прибавят първични антитела в Ml99 с 5% FBS и се поставят в инкубатор за един час, при 37°С. След това клетките се промиВат и поставят В инкубатор за един час с пероксидазасвързана козя, протиВомиша IgG (BioRad), разредена 1/500 В Ml99 с 5% FBS. След това отворите се промиВат и се забелязва свързване на антитела, чрез добавяне на 100 μΐ от 10 mg/ml 3,3,5,5'-тетраметил-бензидин (Sigma) е 0.003% Н2О2. Реакцията спира при добавяне на 25 μΐ 8Ν сярна киселина. Платата се изследват с EL1SA анализатор (BioRad) при OD 450 пт, след като се получи просветляване на редоВе, наслоени с антитела от Втория етап. Данните показват начините за утрояВане.
Антитела: Моноклоналпо антитяло (MAb) 4В9, разпознаващо Васкуларната, клетъчна, адхезионна молекула (VCAM-1) беше щедро подарено от д-р Jonh Harlan (University of Washington). MAb E9A1F1 разпознаващо ендотслиална, клетъчна, адхезионна молекула (ELAM-1) беше щедро подарено от д-р Swcrlick (Emory University). Хибридоми произвеждащи MAb 84Н10, разпознаващо вътрешноклетъчна, адхезионна молекула I (1СЛМ-1) се отглеждат в нашата лаборатория и антитялото се използва като тъканна, културална супернатанта.
Пример 1 : PDTC блокира индуцирането, оносредстваио от IL-lb, на HUVE клетъчно VCAM-1, но не и ICAM-1 или ELAM-1, mRNA натрупване
За да сс определи дали окислителното състояние на ендотслиалната клетка може да промени основното или индуцирано отделяне на клетъчните, адхезионни, молекулни гени, култивирани, човешки, васкуларни, ендотелиални клетки сс подлагат на индуциращия цитокин IL-lb (10 U/ml) в присъствието или отсъствието на меркаптидирания, метален, хелатообразуваш, антиокислител пиролидинов дитиокарбамат (PDTC 50 μΜ), за около 24 часа. Както е показано на фигура 1, IL-lb самостоятелно (колони 2, 4, 6, 8) предизвиква очакваното бързо и преходно индуциране на VCAM-1 (Панел А), Е-селектин (ELAM-1, Панел В), и ICAM-1 (Панел С) mRNA натрупване, всяко от които има връх на четвъртия час. Все пак, в присъствието на PDTC, IL-lb индуцирането на VCAM-1 mRNA натрупване се подтиска драматично е повече от 90% (Панел А, колони 3, 5, 7, 9). Обратно, въпреки че IL-lb опосредстваната индукция на ELAM-1 сс подтиска слабо на 2-рия и 24-ия час (сравнете колони 2 и 3, 8 и 9, Панел В), PDTC не подтиска индуцирането на 4-ия и 8-ия час (колони 5 и 7, Панел В). IL-lb опосрсдстваното индуциране на ICAM-1 mRNA натрупване не е засегнато (Панел В, колони 3, 5, 7, 9). Наистина, наблюдава се леко усилване на IL-lb индуцирането на ICAM-1 mRNA натрупване (-30%) (сравнете колони 4 и 5, панел В). Еквивалентните количества нитроцелулозно прехвърлена RNA, за всяка колона сс потвърждават от нанасянето на етидиенов бромид и Визуализацията.
Анализ, зависещ от дозата, сс осъществява за да сс определи, дали PDTC подтиска предизвикването на отделянето на гена VCAM-1, чрез IL-lb, по начин зависещ от дозата. Както е показано на фигура 2, PDTC подтиска IL-lb опосрсдстваното индуциране на отделянето на гена VCAM-1 по стръмна крива, зависеща от дозата (фигура 2, панел А), като EC5Q е изчислена приблизително 10 μΜ, докато PDTC не подтиска IL-lb опосрсдстваното индуциране на отделянето на ELAM-1 при тези концентрации (фигура 2, панел В). IL-lb опосрсдстваното индуциране на 1САМ-1 mRNA натрупване се повишава, посредством PDTC, при концентрации по-високи от 0.5 μΜ (фигура 2, сравнете колона 2 и колони 4-7, панел С).
Тези данни показват, че IL-lb има дитиокарбоксилатно и в частност дитиокарбаматно чувствителен етап, като част от неговия сигнален механизъм за индуциране отделянето на гена VCAM-1. Също така, данните показват, че този дитиокарбаматно чувствителен етап не играе съществена роля за IL-lb опосредстваното индуциране на отделянето на ген ELAM-1 или ICAM-1.
Пример 2 : PDTC блокира индуцирането на HUVE клетъчното VCAM-1 mRNA натрупване, чрез множество стимулатори
За да сс определи дали други добре-описани активатори на отделянето на гена VCAM-1 също имат PDTC чувствителен етап се изследват три различни класа активатори: друг класически, рсцспторно-опосредстван, индуциращ агент (туморсп пекрозен фактор, TNFa), не рсцспторно-опосредстван индуциращ агент (липополизахарид, LPS) и наскоро описан нов индуциращ агент (двойно-разклонена RNA, поли(1:С)). И в трите случая, PDTC силно подтиска индуцирането на VCAM-1 mRNA акумулирането в HUVE клетки, след четири часа (фигура 3, панел А). Въпреки, че TNFa опосредстваното отделяне на гена ELAM-1 се подтиска до известна степен(фигура 3, колона 1 и 2, панел В), LPS и поли(ЕС) опосредстваното ELAM-1 mRNA натрупване не е повлияно (фигура 3, колона 3-6, панел В). Индуцирането на ICAM-1 mRNA натрупване не е повлияно (фигура 3, панел С). Тези данни показват, че структурно различни индуциращи агенти, действащи по различни пътища, имат общ регулиращ етап, специфичен за индуцирането на отделянето на гена VCAM-E
Пример 3 : PDTC блокира HUVE клетъчно-повърхностното отделяне на VCAM-1 индуцирано от множество стимулатори
За да се определи дали, подобно на неговата mRNA, индуцирането на ендотелиалното, клетъчно-повърхностно, протеиново отделяне на VCAM-1, може също да бъде подтискано от PDTC, се използват моноклонални антитела в ELISA анализ, за да се определи степента на индуциране на клетъчно-повърхностна VCAM-1 и ICAM-1 В култивирани HUVE клетки. Както е показано на фигура 4, множество видове активиращи агенти, в отсъствието на PDTC (-PDTC), предизвикват бързото и преходно натрупване па VCAM-1 (горен, ляв панел) в клетъчната повърхност, е върхови стойности па шестия час. В присъствието на PDTC ( + PDTC, горен десен панел) индуцирането на клетъчно-повърхностното отделяне на VCAM-1 от всички изследвани агенти се подтиска значително (80-90%). Обратно, индуцирането отделяне на клетъчно-поВърхностсн ICAM-1 не е повлияно при идентични условия (долен ляв и десен панели).
Тези данни показват, че подобно на неговото mRNA натрупване, клетъчно-повърхностното отделяне на VCAM-1 се подтиска селективно от дитиокарбамати и че множество видове активиращи агенти имат подобен, дитиокарбаматночувствитслсн механизъм, за предизвикване отделянето на гена VCAM-1.
При мер 4 : Сравнителна ефективност на антиокислители при блокиране TNFa индуцирането на VCAM-1
За да се определи дали структурно подобни или различни антиокислители могат също да подтискат отделянето на гена VCAM-1, и е каква сила, HUVE клетки се подлагат на TNFa за шест часа, В присъствието или отсъстВието на различни концентрации от четири различни антиокислители. Както е показано на фигура 5, и двата диетилдитиокарбамат (DETC) и N-ацетил цистеин (NAC) подтискат отделянето на VCAM-1 при концентрации от 5 μΜ и 30 μΜ, съответно. Обратно, PDTC (PDTC) е ефективен между 5 и 50 μΜ. Железния, метален хелатор, дефероксимин, не е показал ефект при изследваните концентрации.
ί л
Пример 5 : PDTC подтиска TNF индуцирането на VCAM1/VLA-4 опосредстваната адхезия
Способността на множество антиокислители да подтискат TNFa индуцирането па VCAM-1 в HUVE клетки се оценява по метода описан в пример 4. фигура 6 с графика на относителното VCAM-1 клетъчно-повърхностно отделяне O.D. 595 пМ) в TNFa активирани HUVE клетки ким концентрации на PDTC (натриев N-пиролидин дитиокарбамат), D1DTC (натриев N,N-guemuA-Nкарбодитиоат), SarDTC (натриев N-MemuA-N-карбоксиметилN-карбодитиоат), IDADTC (тринатриев Ν,Νgu(kap6okcuMemuA)-N-kap6ogumuoam), MGDTC (натриев NMcmuA-D-2AykaMUH-N-kap6ogumuoam), MeOBGDTC (натриев N(4-Mcmokcu6eH3UA)-D-2AykaMUH-N-kap6ogumuoam), DEDTC (натриев N,N-guemuA-N-kap6ogumuoam), Di-PDTC (натриев N,N-guu3onponuA-N-kap6ogumuoam) u NAC e (N-ацетил цистсин). Най-малко ефективните съединения са MeOBGDTC и NAC.
Пример 6 : PDTC подтиска TNF индуцирането на VCAM1/VLA-4 опосредстбаната адхезия
За да се определи дали PDTC подтискането на регулирането на VCAM-1 води до функционални последствия, се изследва свързването на Molt-4 клетки към HUVE клетки, нсстимулирано или стимулирано с TNFa (100 U/ml), за шест часа, в присъствието или отсъствието на PDTC. За Molt-4 клетките е показано, че се свързват към активирани HOVE клетки посредством механизъм, зависещ от VCAM-1. Както е показано на фигура 6, процента Molt-4 свързани към HUVE клетки намалява, когато PDTC присъства в средата.
Пример 7 : PDTC подтиска свързването на моноцити към аортата на гръдния кош на зайци, подхранвани с холестерол
Провежда се експеримент, за да се определи дали тиоловия антиокислител PDTC би бил ефикасен за блокиране на първия, характеризиращ се със свързване на моноцити, стадий на атеросклерозата, при експериментално, моделно животно. НоВозеландски бял заек, В зряла Възраст (3.5 кг), получаВа чрез венозно инжектиране PDTC (20 mg/kg, като концентрация от 20 mg/ml В PBS), един път днеВно, В продължение на 5 дни. Инжекциите се осъщестВяВат посрсдстВом вкарана канула в маргиналната ушна вена, която сс поддържа неподвижно, чрез налиВане на хепариниран, физиологичен разтвор. PDTC разтВорът, за да е свеж, се размссва един път днеВно или периодично през определени дни (съхранява се, защитен от сВетлина, при 4°С), и се филтруВа (0.45 тт порест филтър) непосредствено преди използВанс. След първото инжектиране, когато канулата е поставена, лекарстВото се прилага, като заекът е В съзнание и без Видим дискомфорт за него. На Втория ден от инжектирането, на заекът се даВа храна съдържаща 1% холестерол, теглоВен, което продължава до края на експеримента. На петия ден животното се умъртВяВа безболезнено и аортата на гръдния кош сс отрязва и се фиксира. След подходяща подготовка, пробата сс разглежда на долната поставка на ISI DS-130 сканиращ електронен микроскоп, снабден е LaB емитер. Като се използва двойно-екранен образ и прозрачна мрежа Върху CRT екрана, се появяват и оценяват 64 съседни площи, при увеличение 620х, които покриват област о'т приблизително 1.3 тт^. β5β Всяко поле се преброяват и се записва броя на прилепналите левкоцити (WBC) и еритроцити (RBC).
Данните от главната проба са както следва: 5 WBC и -25 RBC на площ от 1.3 тт-. Това ниво на WBC адхезия е подобно на това при контролните животни, които са хранени редовно (забелязани са около 7 броя на площ В главната проба и пробата от гръдния кош при 2 експеримента е отрицателни контроли). Зайци-положитслни контроли хранени е 1% холестсрол В продължение на 4 дни, но без да получават антиокислител, показват около 5-кратно увеличаване на адхезията до 38 WBC/1.3 mm2. при всяка главна проба се забелязват значително количество прилепнали остатъци с големина от порядъка на клетка. Не е ясно дали този материал е предмет на получаване или присъства in vivo, и ако е така дали той е свързан е прилагането на PDTC. Тези изследвания показват, че инфузията на PDTC може ефективно да блокира първоначалната адхезия на моноцити към аортния сндотслиум.
III. фармацевтични състави
Хора и други животни, по-специално бозайници, страдащи от сърдечносъдови заболявания и други възпаления опосредствани от VCAM-1, могат да бъдат лекувани, чрез прилагане спрямо тях на ефективно количество от едно или повече от гореописаните съединения или техни фармацевтично приемливи производни или соли, заедно е фармацевтично приемлив носител или разредител. Активните вещества могат да бъдат прилагани по всеки подходящ начин, например орално, парентерално, венозно, мускулно или подкожно.
Както е използван тук, терминът фармацевтично приемливи соли или комплекси се отнася до соли или комплекси, които запазват желаната биологична активност на гореописаните съединения и проявяват минимални нежелани токсични ефекти. Неограничаващи примери за такива соли са (а) присъединителни с киселина соли получени с неорганични киселини (например солна киселина, бромна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, азотна киселина и др. подобни) и соли получени с органични киселини, такива като оцетна киселина, оксалова киселина, Винена киселина, сукциноВа киселина, ябълчна киселина, аскорбинова киселина, бензоена киселина, танин, памоена киселина, алгиноВа киселина, полиглутаминова киселина, нафталенсулфоноВа киселина, нафталсндисулфоноВа киселина и полигалактуроноВа киселина; (В) присъединителни е основа соли, получени е поливалентни метални катиони, такива като цинк, калций, бисмут, барий, магнезий, алуминий, мед, кобалт, никелт, кадмий, натрий, калий и други подобни или с органичен катион, получен от Ν,Ν-дибснзилетилен-диамин, D-глюкозамин, амоний, тетрастиламоний или етилендиамип; или (с) комбинации от (а) и (В), напр. цинковотанатна сол и др. подобни.
Активното съединение се Включва В фармацевтично приемливия носител или разредител, В достатъчно количество, за да се осигури на лекуВания пациент терапевтично ефективно количестВо, без да му се причиняват сериозни токсични ефекти. Предпочитаната доза, при всички гореспоменати услоВия, е В границата от около 0.5 до 500 mg/kg, за предпочитане е 1 до 100 mg/kg на ден. Ефективната доза от фармацевтично приемливи производни може да бъде изчислена на базата на теглото на основното съединение, което трябва да се приложи. Ако производното, само по себе си, проявява активност, ефективната доза може да се определи, като по-горе, използвайки теглото на производното, или по други начини известни на специалистите В областта.
Съединението може да се прилага във Всякакви подходящи дозировъчии форми, Включително, без това да се счита за ограничение, такава съдържаща 1 до 3000 mg, за предпочитане 5 до 500 mg активен компонент на единична дозировъчна форма. Обикновено е подходяща орална доза от 25-250 mg.
Активният компонент трябва да се прилага, за да се достигнат върхови, плазмени концентрации па активното съединение от около 0.1 до 100 μΜ, за предпочитане около 1-10 μΜ. ТоВа може да се постигне, например посредством венозно инжектиране на разтвор или форма на активния компонент, по желание във физиологичен разтвор или водна среда или посредством прилагане на активния компонент като болус.
Концентрацията на активното съединение в лекарствения еъстаВ зависи от абсорбцията, разпределението, инактивирансто и скоростта на отделяне на лекарството, както и от други фактори известни на специалистите в областта. Трябва да се отбележи, че големините на дозите варират в зависимост от остротата на условията, които трябва да се преодоляват. Освен това, трябва да се разбира, че за всеки отделен случай специфични дозировъчни режими се определят по всяко време в зависимост от конкретната нужда и професионалното решение на човека прилагащ или контролиращ прилагането на съставите и, че указаните по-горе граници на концентрацията са само примерни и нямат за цел да ограничат обхвата или прилагането на композицията за която ее претендира. Активният компонент може да бъде прилаган наведнъж или може да бъде разделен на множество по-малки дози, които да бъдат прилагани през различни интервали от време.
Оралните състави най-общо включват инертен разредител или ядивсп носител. Тс могат да бъдат затворени в желатинови капсули или пресовани в таблетки. За целите на оралното терапевтично приложение, активното съединение може да бъде свързано е инертен пълнител и използвано под формата на таблетки или капсули. Като част от състава могат да бъдат включени фармацевтично съвместими свързващи агенти и/или добавъчни материали.
Таблетките, хапчетата, капсулите и други подобни могат да съдържат всеки от следните компоненти или съединения с подобно естество: свързващо вещество, такова като микрокристална целулоза, смола-трагаканта или желатин; пълнител, такъв като нишесте или лактоза; разпадащ агент, такъв като алгинова киселина, Primogel или царевично нишесте; смазващо вещество, такова като магнезиев стеарат или Sterotcs; плъзгащо вещество, такова като колоиден силициев двуокис; подслаждащ агент, такъв като захароза или захарин; или ароматизиращ агент, такива като мента, метилов салицилат или портокалов ароматизатор. Когато дозировъчната форма е капсула тя може да съдържа, в допълнение към описания по-горе материал, течен носител, такъв като животинско масло. В добавка, дозировъчните форми могат да съдържат различни други материали, които да подобряват физическите им качества, като например обвивка от захар, шеллак или други чревни агенти.
Активното съединение или негова фармацевтичноприемлива сол или производно могат да бъдат прилагани като част от еликсир, суспензия, сироп, вафла, дъвка или други подобни. Сиропът може да съдържа, в допълнение към активните съединения, захароза, като подслаждащ агент и определени консерванти, багрила и оцветители и а ром а ти за тори.
Активното съединение или негови фармацевтично приемливи производни или соли може също да се прилага е други активни вещества, които да не намаляват желаното действие или с вещества, които да допълват желаното действие, такива като антибиотици, фунгициди, противовъзпалителни или противовирусни вещества. Активните съединения могат да бъдат прилагани е понижаващи липидите агенти, такива като пробукол и никотинова киселина; инхибитори, под формата на таблетки, такива като аспирин; противотромбови агенти, такива като коумадин; калциеви, канални блокери, такива като варапамил, дилтиазсм и нифедипин; ангиотензиини, превръщащи, ензимни (АСЕ) инхибитори, такива като каптоприл и еналоприл; и βблокери, такива като пропаналол, тербуталол и лабеталол. Съединенията могат, също, да бъдат прилагани в комбинация с нсстероидни, противовъзпалителни средства, такива като ибупрофен, индометацин, аспирин, фенопрофен, мефенамена киселина, флуфенамена киселина, сулиндак. Съединението може, също така, да бъде прилагано с кортикостероиди.
Разтвори или суспензии използвани за парентерално, мускулно, подкожно или локално приложение могат да включват следните компоненти: стерилен разредител, такъв като вода за инжектиране, физиологичен разтвор, определени масла, полиетилен гликоли, глицерин, пропилен гликол или други синтетични разтворители; противобактериални агенти, такива като бензилов алкохол или метилови парааминобензоени киселини; антиоксиданти, такива като аскорбинова киселина или натриев биеулфит; разтворими органични вещества, които могат да привличат метални йони в структурата си, такива като стилсндиаминтстраоцстна киселина; буфери такива като ацетати, цитрати, или фосфати и Вещества за регулиране на тонуса, такива като натриеВ хлорид или декстроза. При първоначалното получаване средството може да бъде затворено в ампули, налични спринцовки или многодозови флакони направени от стъкло или пластмаса.
Ако прилагането е венозно, предпочитани носители са физиологичен разтвор или фосфатно-буфериран физиологичен разтвор (PBS).
Активното съединение може, също така, да бъде прилагано на определено място през кожата. Методите за определяне на тези места са известни на специалистите в областта. Например, виж Brown, L., и R., Langer, Transdermal Delivery of Drugs, Ann. Rev. Med., 39:221-229 (1988).
В друг случай, активните съединения се приготвят е носители, които да защитават съединението от бързото му освобождаване от тялото, такива като формулировки е контролирано освобождаване, включително имплантанти и микрокапсуловани лекарствени системи. Могат да бъдат използвани биоразграждащи, биосъвместими полимери, такива като стиленвинилов ацетат, полианхидриди, полигликолоВа киселина, колаген, полиортоестери и полилактонова киселина. Методите за приготвяне на такива’ състави са ясни на специалистите в областта. Материалите могат, също така, да бъдат получени от Alza Corporation и Nova Pharmaceuticals, 1 пс.
Аипозомнитс суспензии могат, също, да бъдат фармацевтично приемливи носители. Те могат да бъдат получени по методи известни на специалистите в областта. Например виж US No. 4 522 811. Например, липозомнитс състави могат да бъдат получени, посредством разтваряне на подходящ(и) липид(и) (такива като стеароилов фосфатидилов етаноламин, стеароилов фосфатидилов холин, арахадоилов фосфатидилов холин и холестерол) в неорганичен разтворител, който впоследствие се изпарява, оставяйки тънък филм от сух липид върху повърхността на контейнера. След това в контейнера се вкарват воден разтвор на активното съединение или негови монофосфатни, дифосфатни и/или трифосфатни производни. След това контейнера се завърта на ръка, за да се отдели липидния материал от стените на контейнера и да диспергират липидните частици, като така се образува липозомната суспензия.
Модификациите и вариантите на настоящето изобретение са ясни на специалистите в областта от горното подробно описание на изобретението. Тези модификации и варианти са включени в обхвата на приложените претенции.
Claims (17)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. Метод за лечение на сърдечносъдово заболяване при хора, характеризиращ се с това, че включва прилагане на ефективно количество нетоксичен дитиокарбамат, избран от групата съдържаща:R1SC(S)NR2r3 и r2r3N(S)CS-SC(S)NR2r3 където R1 е водород, натрий, калий или NR4r5r6r7; където R^, R$, r6 и R? са независимо един от друг водород; Cj_6 линеен, разклонен или цикличен алкил,хидрокси(С]_б)алкил или арил;иR2 и R3 са независимо един от друг Cj.iq линеен, разклонен или цикличен алкил; -(CHOH)n(CH2)nGH, където п е 0-6; -(CH2)nCO2Rl; -(CH2)nCO2R4; хидрокси(С1_б)алкил-, или R2 и R3 заедно образуват мост, такъв като -(СН2)т_> където т е 3-6 и където R4 е алкил, арил, алкиларил или аралкил, включително ацетил, пропионил и бутирил.
- 2. Метод, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че дитиокарбаматът е избран от групата, съдържаща натриев пиролидин-М-карбодитиоат, натриев N-MemuA-Nkap6okcuMemuA-N-kap6ogumuoam, тринатриев Ν,Νди(карбоксиметил)-Т4-карбодитиоат, натриев N-MemuA-Dглукамин-М-карбодитиоат, натриев ' N,N-guemuA-Nкарбодитиоат (натриев диетилдитиокарбамат), и натриев N,N-guu3onponuA-N-kap6ogumuoam.
- 3. Метод, съгласно претенция 1, характеризиращ се е това. че дитиокарбаматът е натриев пиролидин-Nкарбодитиоат.
- 4. Метод, съгласно претенция 1, характеризиращ се е това, че сърдечносъдовото заболяване е атеросклероза.
- 5. Метод, съгласно претенция 1, характеризиращ се е тоВа. че сърдечносъдовото заболяване е след-ангиопластичпа рестеноза.
- 6. Метод, съгласно претенция 1, характеризиращ се с тоВа. чс сърдечносъдовото заболяване е коронарно артериално заболяване.
- 7. Метод, съгласно претенция 1, характеризиращ сс с това, че сърдечносъдовото заболяване е ангина.
- 8. Метод, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че сърдечносъдовото заболяване е заболяване на малки съдове.
- 9. Метод, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че дитиокарбаматът сс прилага в доза между 0.5 и 500 mg/kg телесно тегло.
- 10. Метод, съгласно претенция 1, характеризиращ се е това. че дитиокарбаматът се прилага посредством Впръскващ, балонен катетър.
- 11. Метод, съгласно претенция 1, характеризиращ се е това, че дитиокарбаматът се прилага в комбинация с фармацевтичен агент избран от групата, съдържаща понижаващ липидите агент, инхибитор, под формата на таблетка, противотромбов агент, калциев, канален блокер, ангиотснзинен, превръщащ, ензимен (АСЕ) инхибитор, βблокер, нсстероидно, противовъзпалително средство и кортикостероид.
- 12. Метод за подтискане отделянето на VCAM-1 в човешки клетки, характеризиращ сс е това, чс включва прилагане на ефективно количество нетоксичен дитиокарбамат, избран от групата съдържаща:R1SC(S)NR2r3 и r2r3N(S)CS-SC(S)NR2r3 където Ri е водород, натрий, калий или NR4r3r6r75 където r4? r5? r6 u r7 ca независимо един от друг водород; С1_б линеен, разклонен или цикличен алкил,хидрокси(С1_б)алкил или арил; иR2 и R3 са независимо един от друг Cj-iO линеен, разклонен или цикличен алкил; -(CHOH)n(CH2)nGH> където η е 0-6; -(CH2)nCO2Rl; -(CH2)nCO2R4; хидрокси(С1_б)алкил-, или R2 и R3 заедно образуват мост, такъв като -(СН2)щ-, където т е 3-6 и където R4 е алкил, арил, алкиларил или аралкил, включително ацетил, пропионил и бутирил.
- 13. Метод, съгласно претенция 12, характеризиращ се е това, че дитиокарбаматът е избран от групата, съдържаща натриев пиролидин-1Ч-карбодитиоат, натриев N-MemuA-Nkap6okcuMemuA-N-kap6ogumuoam, тринатриев Ν,Νgu(kap6okcuMemuA)-N-kap6ogumuoam, натриев N-MemuA-D2AykaMUH-N-kap6ogumuoam, натриев N,N-guemuA-Nкарбодитиоат (натриев диетилдитиокарбамат), и натриев N,N-guu3onponuA-N-kap6ogumuoam.
- 14. Метод, съгласно претенция 12, характеризиращ се е това. че дитиокарбаматът е натриев пиролидин-Nкарбодитиоат.
- 15. фармацевтичен състав, за лечение на сърдечносъдово заболяване, характеризиращ се с това, че' включва ефективно количество от нетоксичен дитиокарбамат, избран от групата съдържаща:R1SC(S)NR2r3 и r2r3N(S)CS-SC(S)NR2r3 където R1 е водород, натрий, калий или NR4r5r6r7? където R4, r5? r6 u r7 са независимо един от друг водород;C]_fj линеен, разклонен или цикличен алкил,хидрокси(С] _в)алкил или арил; иR2 u R3 са независимо един om друг C]_iq линеен, разклонен или цикличен алкил; -(СНОН)п(СН2)пОН> където η е 0-6; -(CH2)nCO2Rl; -(CH2)nCO2R4; хидрокси(С|_б)алкил-, или R2 и R3 заедно образуват мост, такъв като -(СН2)т_> където т с 3-6 и където R4 е алкил, арил, алкиларил или аралкил, включително ацетил, пропионил и бутирил;във фармацевтично приемлив носител или разредител.
- 16. Състав, съгласно претенция 15, характеризиращ се е това, че дитиокарбаматът е избран от групата, съдържаща натриев пиролидин-ТЧ-карбодитиоат, натриев N-Memux-Nkap6okcuMcmuA-N-kap6ogumuoam, тринатрисВ Ν,Νgu(kap6okcuMemuA)-N-kap6ogumuoam, натриев N-MemuA-Dглукамин-1Ч-карбодитиоат, натриев N,N-guemuA-Nкарбодитиоат (натриев диетилдитиокарбамат), и натриев N,N-guu3onponuA-N-kap6ogumuoam.
- 17. Метод, съгласно претенция 15, характеризиращ се е това. че дитиокарбаматът е натриев пиролидин-Nкарбодитиоат.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/969,934 US5380747A (en) | 1992-10-30 | 1992-10-30 | Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases |
PCT/US1993/010496 WO1994009772A1 (en) | 1992-10-30 | 1993-11-01 | Dithiocarbamates for the treatment of atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG99604A true BG99604A (bg) | 1996-02-28 |
BG62682B1 BG62682B1 (bg) | 2000-05-31 |
Family
ID=25516198
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG99604A BG62682B1 (bg) | 1992-10-30 | 1995-04-28 | Дитиокарбамати за лечение на атеросклероза и други сърдечносъдови и възпалителни заболявания |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5380747A (bg) |
EP (1) | EP0666741B1 (bg) |
JP (1) | JP3254486B2 (bg) |
AT (1) | ATE183089T1 (bg) |
AU (1) | AU692426B2 (bg) |
BG (1) | BG62682B1 (bg) |
BR (1) | BR9307337A (bg) |
CA (1) | CA2147881C (bg) |
CZ (1) | CZ111595A3 (bg) |
DE (1) | DE69326014T2 (bg) |
DK (1) | DK0666741T3 (bg) |
ES (1) | ES2136186T3 (bg) |
GR (1) | GR3031368T3 (bg) |
HU (1) | HUT73440A (bg) |
NO (1) | NO951616L (bg) |
NZ (1) | NZ258683A (bg) |
PL (1) | PL179113B1 (bg) |
SK (1) | SK56095A3 (bg) |
WO (1) | WO1994009772A1 (bg) |
Families Citing this family (73)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5807884A (en) * | 1992-10-30 | 1998-09-15 | Emory University | Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases |
US5821260A (en) * | 1992-10-30 | 1998-10-13 | Emory University | Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases |
US5380747A (en) * | 1992-10-30 | 1995-01-10 | Emory University | Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases |
US5739115A (en) * | 1993-10-07 | 1998-04-14 | Glycomed Incorporated | Sulfated maltooligosaccharides with heparin-like properties |
US5677291A (en) * | 1993-12-10 | 1997-10-14 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of lowering serum cholesterol levels with 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenols |
WO1996017058A1 (fr) * | 1994-11-30 | 1996-06-06 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Recepteur de lipoproteine basse densite denature |
US20020040008A1 (en) * | 1995-01-24 | 2002-04-04 | Wagner Denisa D. | Method for treating and preventing atherosclerosis |
US5741815A (en) * | 1995-06-02 | 1998-04-21 | Lai; Ching-San | Methods for in vivo reduction of nitric oxide levels and compositions useful therefor |
US6469057B1 (en) * | 1995-06-02 | 2002-10-22 | Mcw Research Foundation, Inc. | Methods for in vivo reduction of free radical levels and compositions useful therefor |
US5792787A (en) * | 1995-06-07 | 1998-08-11 | Emory University | Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases |
US5747528A (en) * | 1996-02-21 | 1998-05-05 | Warner-Lambert Company | Chroman derivatives as anti-oxidants |
EP0910384A1 (en) * | 1996-04-30 | 1999-04-28 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of inhibiting vascular cell adhesion molecule-1 and treating chronic inflammatory diseases with 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenols |
US5608095A (en) * | 1996-04-30 | 1997-03-04 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Alkyl-4-silyl-phenols and esters thereof as antiatherosclerotic agents |
US5795876A (en) * | 1996-04-30 | 1998-08-18 | Hoechst Marion Rousssel, Inc. | Method of inhibiting vascular cell adhesion molecule-1 and treating chronic inflammatory diseases with 2, 6-di-alkyl-4-silyl-phenols |
US5782740A (en) * | 1996-08-29 | 1998-07-21 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Radiation dose delivery catheter with reinforcing mandrel |
US5922761A (en) * | 1996-09-06 | 1999-07-13 | Medinox, Inc. | Methods for in vivo reduction of iron levels and compositions useful therefor |
JP2000500879A (ja) * | 1996-09-20 | 2000-01-25 | アセロジエニクス・インコーポレイテツド | 炎症性疾患の診断及びメディエータ |
US6114572A (en) * | 1996-11-20 | 2000-09-05 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted phenols and thiophenols useful as antioxidant agents |
IL132797A0 (en) | 1997-05-14 | 2001-03-19 | Atherogenics Inc | Compounds and methods for the inhibition of the expression of vcam-1 |
US6670398B2 (en) * | 1997-05-14 | 2003-12-30 | Atherogenics, Inc. | Compounds and methods for treating transplant rejection |
US6210312B1 (en) | 1997-05-20 | 2001-04-03 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Catheter and guide wire assembly for delivery of a radiation source |
US6121463A (en) * | 1997-06-24 | 2000-09-19 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Alkyl-4-silylheterocyclic phenols and thiophenols useful as antioxidant agents |
US6133467A (en) * | 1997-06-25 | 2000-10-17 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | 2,6-di-t-butyl-4-[(dimethyl-4-methoxyphenylsilyl)-methyl-oxy]phenol and 2,6-di-t-butyl-4-[(dimethyl-2-methoxy-phenylsilyl)methyloxy]phenol |
KR20010020611A (ko) * | 1997-07-01 | 2001-03-15 | 아테로제닉스, 인코포레이티드 | 항산화제에 의한 과증식질병 치료의 향상 |
WO1999040907A1 (en) * | 1998-02-13 | 1999-08-19 | Medinox, Inc. | Methods for the controlled delivery of carbon disulfide for the treatment of inflammatory conditions |
US6224535B1 (en) | 1998-02-17 | 2001-05-01 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Radiation centering catheters |
US6596770B2 (en) | 2000-05-05 | 2003-07-22 | Medinox, Inc. | Therapeutic methods employing disulfide derivatives of dithiocarbamates and compositions useful therefor |
US20030181495A1 (en) * | 1998-06-23 | 2003-09-25 | Medinox, Inc. | Therapeutic methods employing disulfide derivatives of dithiocarbamates and compositions useful therefor |
US6093743A (en) | 1998-06-23 | 2000-07-25 | Medinox Inc. | Therapeutic methods employing disulfide derivatives of dithiocarbamates and compositions useful therefor |
AU4722099A (en) * | 1998-06-26 | 2000-01-17 | University Of Washington | Inhibition of NF-kappaB mediated tissue injury using dithiocarbamate derivatives |
WO2000009118A1 (en) * | 1998-08-13 | 2000-02-24 | The Wistar Institute | Methods for reducing atherosclerotic plaques |
US6589987B2 (en) | 1998-09-08 | 2003-07-08 | Charlotte-Mecklenburg Hospital Authority | Method of treating cancer using tetraethyl thiuram disulfide |
US7816403B2 (en) * | 1998-09-08 | 2010-10-19 | University Of Utah Research Foundation | Method of inhibiting ATF/CREB and cancer cell growth and pharmaceutical compositions for same |
US6548540B2 (en) | 1998-09-08 | 2003-04-15 | Charlotte-Mecklenburg Hospital Authority | Method of treating cancer using dithiocarbamate derivatives |
US6706759B1 (en) * | 1998-09-08 | 2004-03-16 | Charlotte-Mecklenburg Hospital Authority | Method of treating cancer using dithiocarbamate derivatives |
US6887712B1 (en) | 1998-11-09 | 2005-05-03 | Atherogenics, Inc. | Methods and compositions to lower plasma cholesterol levels |
US6372187B1 (en) | 1998-12-07 | 2002-04-16 | Mcdermott Technology, Inc. | Alkaline sorbent injection for mercury control |
US6855859B2 (en) * | 1999-03-31 | 2005-02-15 | The Babcock & Wilcox Company | Method for controlling elemental mercury emissions |
US6284199B1 (en) * | 1999-03-31 | 2001-09-04 | Mcdermott Technology, Inc. | Apparatus for control of mercury |
US6734192B1 (en) * | 1999-08-23 | 2004-05-11 | Mp-1 Inc. | Treatment of viral infections |
US6582417B1 (en) | 1999-09-22 | 2003-06-24 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Methods and apparatuses for radiation treatment |
US6605031B1 (en) | 1999-09-22 | 2003-08-12 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Stepped centering balloon for optimal radiation delivery |
KR20100075503A (ko) | 1999-10-01 | 2010-07-02 | 디엠아이 바이오사이언시스, 인크 | 금속 결합 화합물 및 그의 용도 |
US7592304B2 (en) | 1999-10-01 | 2009-09-22 | Dmi Life Sciences, Inc. | Metal-binding compounds and uses therefor |
US20030130185A1 (en) * | 2000-09-29 | 2003-07-10 | David Bar-Or | Metal-binding compounds and uses therefor |
US20030158111A1 (en) * | 1999-10-01 | 2003-08-21 | David Bar-Or | Methods and products for oral care |
US7632803B2 (en) * | 1999-10-01 | 2009-12-15 | Dmi Life Sciences, Inc. | Metal-binding compounds and uses therefor |
US6274627B1 (en) | 1999-10-12 | 2001-08-14 | Medinox, Inc. | Conjugates of dithiocarbamate disulfides with pharmacologically active agents and uses therefor |
AU2001232787A1 (en) * | 2000-01-14 | 2001-07-24 | University Of Virginia Patent Foundation | Airway alkalinization as therapy for airway diseases |
US7994449B2 (en) | 2000-02-16 | 2011-08-09 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Square-wave laser bonding |
US7163504B1 (en) | 2000-02-16 | 2007-01-16 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Multi-lumen fluted balloon radiation centering catheter |
US6710086B1 (en) | 2000-02-25 | 2004-03-23 | Medinox, Inc. | Protected forms of pharmacologically active agents and uses therefor |
EP1282445A2 (en) | 2000-03-21 | 2003-02-12 | Atherogenics, Inc. | N-substituted dithiocarbamates for the treatment of biological disorders |
WO2002040021A2 (en) | 2000-11-17 | 2002-05-23 | Idenix (Cayman) Limited | Methods for inhibiting the transmission of hiv using topically applied substituted 6-benzyl-4-oxopyrimidines |
US7481790B2 (en) * | 2000-12-27 | 2009-01-27 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Vessel enlargement by arteriogenic factor delivery |
US20020168396A1 (en) * | 2001-02-22 | 2002-11-14 | Ramanan Ramaswami | Vasodilator impregnated devices and methods |
EP1471931A4 (en) * | 2001-08-24 | 2006-06-14 | Maine Medical Ct Res Inst | NON-TRADITIONAL EXPORT OF COPPER-DEPENDENT PRO-INFLAMMATORY CYTOKINES AND METHODS, COMPOSITIONS, AND KITS THEREOF |
AU2002352726A1 (en) | 2001-11-15 | 2003-06-10 | Galileo Laboratories, Inc. | Formulations and methods for treatment or amelioration of inflammatory conditions |
IL162533A0 (en) * | 2001-12-19 | 2005-11-20 | Atherogenics Inc | Chalcone derivatives and their use to treat diseases |
ES2572145T3 (es) * | 2002-07-22 | 2016-05-30 | Teva Pharmaceuticals Int Gmbh | Inhibición de la angiogénesis mediante alcaloides de cefalotoxina, derivados, composiciones y usos de los mismos |
DE10252772A1 (de) * | 2002-11-13 | 2004-05-27 | Beiersdorf Ag | Verwendung von einem oder mehreren Diethyldithiocarbamaten zur Herstellung von kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen zur Prophylaxe und Behandlung von entzündlichen Hautzuständen und/oder zum Hautschutz bei empfindlich determinierter und trockener Haut |
US20040181075A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-09-16 | Weingarten M. David | Process of making chalcone derivatives |
AU2004204824B2 (en) * | 2003-01-13 | 2010-12-23 | Salutria Pharmaceuticals Llc | Process of preparing esters and ethers of probucol and derivatives thereof |
US7173129B2 (en) * | 2003-06-06 | 2007-02-06 | Athero Genics, Inc. | Sulfonamide-substituted chalcone derivatives and their use to treat diseases |
US20060025481A1 (en) * | 2004-02-09 | 2006-02-02 | Strange Matthew L | Process for preparation of probucol derivatives and polymorphic forms thereof |
US7294736B2 (en) * | 2004-04-09 | 2007-11-13 | Cambrex Charles City, Inc. | Process for preparation of probucol derivatives |
WO2006004903A2 (en) * | 2004-06-28 | 2006-01-12 | Atherogenics, Inc. | 1,2-bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and pharmaceutical compositions thereof |
US7345191B2 (en) * | 2005-02-26 | 2008-03-18 | Cambrex Charles City, Inc. | Process for preparation of probucol derivatives |
BRPI0809423A2 (pt) * | 2007-03-26 | 2014-09-09 | Salutria Pharmaceuticals Llc | Usos e composições de derivados de probucol para o tratamento de diabetes |
WO2008118946A1 (en) * | 2007-03-27 | 2008-10-02 | Atherogenics, Inc. | Methods and compositions using certain phenolic derivatives for the treatment of diabetes |
CA2684219C (en) * | 2007-04-13 | 2017-05-23 | Chemgenex Pharmaceuticals, Inc. | Oral cephalotaxine dosage forms |
US8455552B2 (en) * | 2007-05-03 | 2013-06-04 | Ramot et Tel Aviv University Ltd. | Composition comprising S-allylmercapto-N-acetylcysteine (ASSNAC) for up-regulation of cellular glutathione level |
CA2692457A1 (en) * | 2007-07-03 | 2009-01-08 | Joslin Diabetes Center, Inc. | Treatment of cardiovascular disease with salicylates |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3875170A (en) * | 1971-05-25 | 1975-04-01 | Banyu Pharma Co Ltd | Pyridine bis (dithiocarbamate) derivatives |
US4025527A (en) * | 1973-07-13 | 1977-05-24 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Certain thiazoles and oxazoles |
GB1542840A (en) * | 1975-02-03 | 1979-03-28 | Smith Kline French Lab | Heterocyclic dithiocarbamates and isothioureas |
US4670471A (en) * | 1981-11-03 | 1987-06-02 | Clark Lealand L | Treatment for inflammatory skin disease |
US4522811A (en) * | 1982-07-08 | 1985-06-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides |
GB8421039D0 (en) * | 1984-08-17 | 1984-09-19 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic compounds |
US4980286A (en) * | 1985-07-05 | 1990-12-25 | Whitehead Institute For Biomedical Research | In vivo introduction and expression of foreign genetic material in epithelial cells |
ATE68013T1 (de) * | 1985-07-05 | 1991-10-15 | Whitehead Biomedical Inst | Expression von fremdem genetischem material in epithelzellen. |
EP0284879A3 (en) * | 1987-03-17 | 1990-10-17 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Method of inhibiting interleukin-1 release |
US4870101A (en) * | 1987-03-17 | 1989-09-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Method of inhibiting interleukin-1 release |
US5035878A (en) * | 1988-09-12 | 1991-07-30 | University Of Rochester | Use of dithiocarbamates to counteract myelosuppression |
US5166133A (en) * | 1991-04-17 | 1992-11-24 | Cetus Corporation | Method for inhibing adhesion of white blood cells to endothelial cells |
WO1993001286A2 (en) * | 1991-06-28 | 1993-01-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Localized oligonucleotide therapy |
FR2679452B1 (fr) * | 1991-07-22 | 1993-11-12 | Cis Bio International | Produit radiopharmaceutique ayant notamment un tropisme cerebral, comportant un complexe nitruro d'un metal de transition, et son procede de preparation. |
US5206264A (en) * | 1991-11-04 | 1993-04-27 | Cypros Pharmaceutical Corporation | Use of disulfiram to prevent cardiovascular damage |
US5306724A (en) * | 1992-08-17 | 1994-04-26 | Clintec Nutrition Company | Method for preventing and treating atherosclerosis |
US5380747A (en) * | 1992-10-30 | 1995-01-10 | Emory University | Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases |
US5807884A (en) * | 1992-10-30 | 1998-09-15 | Emory University | Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases |
-
1992
- 1992-10-30 US US07/969,934 patent/US5380747A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-11-01 CA CA002147881A patent/CA2147881C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-01 AT AT94902201T patent/ATE183089T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-11-01 NZ NZ258683A patent/NZ258683A/xx unknown
- 1993-11-01 BR BR9307337A patent/BR9307337A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-11-01 JP JP51138394A patent/JP3254486B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-01 EP EP94902201A patent/EP0666741B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-01 WO PCT/US1993/010496 patent/WO1994009772A1/en not_active Application Discontinuation
- 1993-11-01 DE DE69326014T patent/DE69326014T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-01 AU AU56653/94A patent/AU692426B2/en not_active Ceased
- 1993-11-01 ES ES94902201T patent/ES2136186T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-01 CZ CZ951115A patent/CZ111595A3/cs unknown
- 1993-11-01 HU HU9501229A patent/HUT73440A/hu unknown
- 1993-11-01 DK DK94902201T patent/DK0666741T3/da active
- 1993-11-01 SK SK560-95A patent/SK56095A3/sk unknown
- 1993-11-01 PL PL93308673A patent/PL179113B1/pl unknown
-
1995
- 1995-04-27 NO NO951616A patent/NO951616L/no not_active Application Discontinuation
- 1995-04-28 BG BG99604A patent/BG62682B1/bg unknown
-
1996
- 1996-10-17 US US08/722,438 patent/US5877203A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-09-29 GR GR990402462T patent/GR3031368T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NZ258683A (en) | 1999-08-30 |
BR9307337A (pt) | 1999-05-25 |
EP0666741B1 (en) | 1999-08-11 |
NO951616D0 (no) | 1995-04-27 |
CA2147881A1 (en) | 1994-05-11 |
ES2136186T3 (es) | 1999-11-16 |
ATE183089T1 (de) | 1999-08-15 |
JP3254486B2 (ja) | 2002-02-04 |
NO951616L (no) | 1995-04-27 |
SK56095A3 (en) | 1996-06-05 |
DE69326014D1 (de) | 1999-09-16 |
JPH08506798A (ja) | 1996-07-23 |
WO1994009772A1 (en) | 1994-05-11 |
CA2147881C (en) | 1999-09-07 |
US5877203A (en) | 1999-03-02 |
EP0666741A1 (en) | 1995-08-16 |
AU5665394A (en) | 1994-05-24 |
PL179113B1 (pl) | 2000-07-31 |
GR3031368T3 (en) | 2000-01-31 |
PL308673A1 (en) | 1995-08-21 |
HUT73440A (en) | 1996-07-29 |
HU9501229D0 (en) | 1995-06-28 |
AU692426B2 (en) | 1998-06-11 |
DE69326014T2 (de) | 1999-12-23 |
CZ111595A3 (cs) | 1998-07-15 |
US5380747A (en) | 1995-01-10 |
DK0666741T3 (da) | 1999-12-06 |
BG62682B1 (bg) | 2000-05-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BG99604A (bg) | Дитиокарбамати за лечение на атеросклероза и други сърдечносъдови и възпалителни заболявания | |
US5807884A (en) | Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases | |
US5792787A (en) | Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases | |
US5783596A (en) | Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases | |
CZ301313B6 (cs) | Lécivo pro lécení zánetlivého onemocnení | |
MXPA01004683A (es) | Metodos y composiciones para disminuir los niveles de colesterol en el plasma. | |
US20120121554A1 (en) | Hmg-coa secondary metabolites and uses thereof | |
AU2586095A (en) | Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases | |
AU3795199A (en) | Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases | |
CN115429804A (zh) | Ikzf1、ikzf3和btk多靶点调节剂的应用 | |
MXPA99010404A (en) | Monoesters of probucol for the treatment of cardiovascular and inflammatory disease |