CN115429804A - Ikzf1、ikzf3和btk多靶点调节剂的应用 - Google Patents

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CN115429804A CN202211247017.8A CN202211247017A CN115429804A CN 115429804 A CN115429804 A CN 115429804A CN 202211247017 A CN202211247017 A CN 202211247017A CN 115429804 A CN115429804 A CN 115429804A
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Abstract

本发明属于药物化学领域，涉及IKZF1、IKZF3和BTK多靶点调节剂的应用。具体而言，涉及IKZF3和BTK双靶点调节剂的新用途，即作为多靶点调节剂来调节IKZF1、IKZF3和BTK蛋白表达。该多靶点调节剂如式(I)所示，由其或者包含其的药物组合物制备的药物不仅可用于预防和/或治疗至少部分由IKZF1介导的疾病，还可用于预防和/或治疗至少部分由IKZF3和/或BTK介导的疾病，表现为可显著抑制IKZF1、IKZF3和/或BTK蛋白表达，并且无血液毒性，生物安全性高，可用于临床上治疗多种恶性肿瘤。
Figure DDA0003886436780000011

Description

IKZF1、IKZF3和BTK多靶点调节剂的应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及IKZF3和BTK双靶点调节剂的新用途，即作为多靶点调节剂来调节IKZF1、IKZF3和BTK蛋白。
背景技术
Ikaros家族是一系列锌指蛋白转录因子，对某些生理过程，尤其是淋巴细胞发育很重要。Ikaros(IKZF1)于1992年首次发现，在随后的二十年中，已经确定了另外四个同源物：Helios(IKZF2)、Aiolos(IKZF3)、Eos(IKZF4)和Pegasus(IKZF5)，每个同源基因可以通过选择性剪接产生几种蛋白质同种型，理论上允许通过各种同源物的不同组合产生大量蛋白质复合物。Ikaros家族的不同成员在体内的分布差异很大。IKZF1、IKZF2和IKZF3主要存在于淋巴样细胞及其相应的祖细胞中，另外在大脑中也检测到了IKZF1，并且在红细胞中也检测到了IKZF1和IKZF2。IKZF4和IKZF5分布更广泛，存在于骨骼肌、肝脏、大脑和心脏中。IKZF1对淋巴细胞的正常发育很重要，删除编码前三个N末端锌指的外显子会导致小鼠缺乏T细胞、B细胞、自然杀伤(NK)细胞及其祖细胞。IKZF1的基因改变与急性淋巴细胞白血病(ALL)治疗的不良结果相关，IKZF1和IKZF3参与多发性骨髓瘤细胞的增殖，表明其在恶性肿瘤中具有潜在作用。
Bruton酪氨酸激酶(Bruton tyrosine kinase，BTK)是一种位于胞质内的非受体酪氨酸激酶，该激酶主要表达于B细胞，是B细胞受体(B cell receptor，BCR)信号通路中的关键激酶。B细胞受体、生长因子、细胞因子受体和G蛋白偶联受体等可以活化BTK。BCR与抗原结合后，诱导下游Lyn、Fyn等Src家族激酶活化，导致BTK迁移到质膜及酪氨酸223位点的自身磷酸化(BTK活化)。活化的BTK随后和B细胞衔接蛋白(BLNK)结合，导致PLC-磷酸化，引起钙离子释放和内流，从而激活NFAT转录因子。BTK在B细胞发育和功能中发挥着特别重要的作用，对进入细胞周期的正常激活至关重要。BTK在许多B细胞恶性肿瘤中转导BCR下游信号。因此，长期以来BTK被认为是一个治疗B细胞恶性肿瘤疾病的有吸引力的靶点。
BTK共价抑制剂伊布替尼(Ibrutinib)已被批准用于套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、巨球蛋白血症和边缘区淋巴瘤(MZL)的治疗。虽然伊布替尼对多种B细胞恶性肿瘤非常有效，但C481S-BTK突变会很大程度上影响BTK抑制剂的疗效，导致患者对伊布替尼产生耐药性。同时有研究表明，IKZF3突变/过表达会激活BCR信号通路，降低伊布替尼对BCR的敏感性，也会导致伊布替尼的耐药。所以，研究针对靶点BTK以及IKZF家族的抑制剂对多种B细胞恶性肿瘤、IKZF过表达诱发的恶性肿瘤及BTK抑制剂耐药有重要的临床意义。
伊布替尼目前仅在CLL、MCL、MZL等疾病上获批，对于淋巴瘤中占比较大的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和滤泡性淋巴瘤(FL)响应不足。因此，对B细胞恶性肿瘤的拓展是研究BTK抑制剂的重要方向之一，弥漫性大B细胞淋巴瘤的患者比例较大，开发此方向的BTK抑制剂具有较高的治疗应用价值。
C4 Therapeutics公司(C4公司)发现通过降解IKZF1/3可以对多发骨髓瘤具有较好的治疗效果。C4公司研发的CFT7455是一种PROTAC化合物，CFT7455可有效与CRBN(cereblon)结合，募集泛素，通过快速催化降解靶点IKZF1/3，有效抑制多发骨髓瘤的生长增殖。但是C4公司的临床一期试验结果显示，CFT7455对中性粒细胞有显著的降低作用，从而引起免疫抑制，产生较为严重的毒性作用。因此，在开发IKZF降解剂的过程中避免中性粒细胞的大量减少是毒理研究的重点。
综上所述，开发BTK以及IKZF家族的多靶点抑制剂，同时又具有较低的血液毒性，对于多种恶性肿瘤的临床治疗具有非常重要的意义。
Arnold Bolomsky等人(Am J Hematol.2017；92:269–278)使用来那度胺联用地塞米松治疗骨髓瘤病人后，对病人进行分群，病情控制良好、对药物敏感的病人与病情有进展、对药物不敏感的病人分群显示IKZF1的表达水平有显著变化，而对药物敏感的病人与不敏感的病人分群显示IKZF3表达没有显著差异，表明IKZF1可以作为骨髓瘤治疗的生物标志物或靶标，同时也表明药物对IKZF1和IKZF3表达的抑制作用效果不同。另外，在骨髓瘤病人的骨髓细胞系中，IKZF3在骨髓基质细胞(BMSC)中的表达水平高于IKZF1，IKZF1在多发性骨髓瘤细胞、人骨髓瘤细胞系(HMCL)、CD3+T细胞、CD14+单核细胞、CD15+多形核中性白细胞(CD15+PMNs)和破骨细胞(OC)中的表达水平高于IKZF3，表明IKZF1和IKZF3在恶性肿瘤病人的不同细胞中表达水平差异较大。综上所述，IKZF1和IKZF3并非协同作用，两者的分布也不相同，治疗恶性肿瘤的药物也并非均能够同时抑制IKZF1和IKZF3的表达。
CN114409658A公开了一种能够同时调节BTK和IKZF3的双功能化合物，其结构如式(I)所示，实验证明式(I)化合物能够利用泛素-蛋白酶途径对BTK和IKZF3产生降解作用，而式(I)化合物对于其他靶点的作用有待进一步开发。
Figure BDA0003886436760000031
发明内容
发明要解决的问题
本发明旨在提供式(I)化合物作为IKZF1、IKZF3和BTK蛋白的多靶点调节剂的用途，具体地，式(I)化合物可用于降低IKZF1、IKZF3和BTK蛋白表达水平，并且对血液无毒性，生物安全性高。
用于解决问题的方案
第一方面，本发明提供了式(I)化合物或其异构体、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶或者包含其的药物组合物在制备预防和/或治疗至少部分由IKZF1介导的疾病的药物中的用途，
Figure BDA0003886436760000032
其中：
n1、n2和n3各自独立地为0、1、2、3或4；
若存在，R1、R2和R3各自独立地为氘或卤素；
M为-(CRxRy)n4-，其中：n4为1、2或3；每一个Rx和Ry各自独立地为氢、氘、卤素或C1-3烷基，所述C1-3烷基任选地被一个或多个氘或卤素取代。
优选地，n1为0、1、2、3或4；n2为0或1；n3为0、1或2。
优选地，若存在，每一个R1、R2和R3各自独立地为氘或氟。
优选地，n4为1；Rx和Ry各自独立地为氢、氘或甲基。
优选地，M为-CH2-或-CH(CH3)-。
优选地，所述式(I)化合物选自以下化合物中的至少一种：
Figure BDA0003886436760000041
更优选地，所述式(I)化合物选自以下化合物中的至少一种：
Figure BDA0003886436760000051
优选地，所述药物组合物包含预防和/或治疗有效量的式(I)化合物或其异构体、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶。
更优选地，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体。
优选地，所述药物调节IKZF1蛋白。
更优选地，所述药物还调节IKZF3和/或BTK蛋白。
进一步优选地，所述药物调节IKZF1和IKZF3蛋白；或者，所述药物调节IKZF1和BTK蛋白。
最优选地，所述药物调节IKZF1、IKZF3和BTK蛋白。
优选地，所述调节为抑制蛋白表达和/或降解蛋白。
第二方面，本发明提供了根据第一方面所述的式(I)化合物或其异构体、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶或者包含其的药物组合物，其用作IKZF1调节剂。
优选地，所述调节剂还为IKZF3和/或BTK调节剂。
更优选地，所述调节剂为IKZF1和IKZF3调节剂；或者，所述调节剂为IKZF1和BTK调节剂。
进一步优选地，所述调节剂为IKZF1、IKZF3和BTK调节剂。
优选地，所述调节剂为抑制剂和/或降解剂。
第三方面，本发明提供了根据第一方面所述的式(I)化合物或其异构体、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶或者包含其的药物组合物，其用于预防和/或治疗至少部分由IKZF1介导的疾病。
第四方面，本发明提供了一种预防和/或治疗由IKZF1介导的疾病的方法，其包括下列步骤：将预防和/或治疗有效量的根据第一方面所述的式(I)化合物或其异构体、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶或者包含其的药物组合物施用于对其有需要的患者。
优选地，在第一方面、第三方面和第四方面中，所述疾病还至少部分由IKZF3和/或BTK介导。
更优选地，所述疾病至少部分由IKZF1和IKZF3介导；或者，所述疾病至少部分由IKZF1和BTK介导。
进一步优选地，所述疾病由IKZF1、IKZF3和BTK介导。
优选地，在第一方面、第三方面和第四方面中，所述疾病为癌症。
更优选地，所述癌症选自套细胞淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、边缘区淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胰腺癌、急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、B细胞淋巴瘤、CNS肿瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌、非小细胞肺癌和肾细胞癌中的一种或多种。
发明的效果
Arnold Bolomsky等人的研究结果表明IKZF1、IKZF3在恶性肿瘤细胞中的表达水平不同，IKZF1和IKZF3并非协同作用，抑制IKZF1的药物不一定对IKZF3有抑制作用。而本发明的化合物不仅能够显著抑制IKZF1蛋白表达，还能同时显著抑制IKZF3和BTK蛋白表达，能够作为IKZF1、IKZF3和BTK的多靶点抑制剂用于制备预防和/或治疗相关疾病的药物，尤其是用于制备预防和/或治疗由IKZF1、IKZF3和BTK多靶点介导的疾病的药物。
另外，本发明首次揭示了式(I)化合物作为PROTAC化合物的循环催化性质，将本发明的化合物作用于肿瘤细胞，撤药后，进入细胞内的化合物对IKZF1、IKZF3和BTK靶标可以保持持续的循环降解作用，直到肿瘤细胞出现表型杀伤现象。
本发明的化合物针对BTK靶点降解，能有效抑制野生型BTK以及C481S突变型弥漫性大B细胞淋巴瘤的增殖，同时又能显著抑制IKZF1和IKZF3蛋白的表达，有望解决伊布替尼在DLBCL疾病方向的耐药性或响应不足的问题。
同时，相比于C4公司的CFT7455，本发明的化合物在动物毒性实验的安全性评价结果中没有发现血液毒性副作用，没有引起大鼠中性粒细胞比例的减少。在PBMC毒性评价实验中，细胞活性未受到影响，证明本发明的化合物无血液毒性，生物安全性较高。
本发明的化合物有效规避了现有临床用药伊布替尼以及在研CFT7455在药效、适应症、耐药性、毒性反应等方面的一系列问题，有潜力开发为预防和/或治疗由IKZF1、IKZF3和BTK介导的疾病的药物，用于临床上预防和/或治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤等多种恶性肿瘤。
附图说明
图1为化合物1对OCI-LY7细胞中IKZF1、IKZF3和BTK蛋白表达的抑制结果。
图2为不同浓度的化合物1处理PBMC后对细胞活力的影响。
具体实施方式
[术语定义]
除非另有其它明确表示，本发明中的术语“包括”或其变换如“包含”或“包括有”等可以理解为包括所陈述的化合物、基团或组成部分，而并未排除其它化合物、基团或组成部分。
在本发明中，数字范围是指给定范围中的各个整数。例如，“C1-3”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子或3个碳原子。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。
术语“被取代的”或“取代”是指特定原子或基团上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，该特定原子或基团的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
术语“烷基”指饱和的脂肪族烃基团，包括直链的或支链的饱和烃基，所述烷基具有所示出的碳原子数。如术语“C1-3烷基”包括C1烷基、C2烷基和C3烷基，实例包括甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在本发明中，卤素基团的实例包括氟、氯、溴或碘。
本发明的化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括对映异构体和非对映异构体。本发明的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。外消旋体、非对映异构体、对映异构体都包括在本发明的范围之内。
在本发明中，术语“氘代”是指化合物的一个或多个氢原子被氘原子取代，氘代可以是一取代、二取代、多取代或全取代；术语“氘代物”是指含有氘原子的化合物。
术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人类和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症的化合物、材料、载体、辅料、组合物和/或剂型等。
术语“药学上可接受的盐”是指保留了特定化合物的游离酸或碱的生物学效力而没有生物学不良作用的盐，例如酸(包括有机酸和无机酸)加成盐或碱(包括有机碱和无机碱)加成盐。本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成，一般情况下，其制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，由游离酸或碱形式的母体化合物与化学计量适当的碱或酸反应来制备。
术语“共晶”表示由两种或更多种在室温是固体、各自具有不同的物理性质(例如结构、熔点、溶解度、吸湿性或稳定性等)的特定物质构成的结晶物质。
术语“调节”或“调节剂”包括但不限于“促进”、“提升”、“上调”、“抑制”、“降解”、“拮抗”、“下调”或“降低”作用等，特别适用于本发明化合物的是指能够对蛋白表达发挥“抑制”、“降解”、“拮抗”、“下调”或“降低”作用。
术语“抑制”、“降解”、“拮抗”、“下调”或“降低”的效果是相对于对照的。本领域技术人员可容易地确定用于每个实验的对照。例如，将用化合物处理的受试者或细胞中的反应与未用化合物处理的受试者或细胞中的反应进行比较。
术语“治疗”包括抑制、缓解、预防或消除与所治疗的疾病、病症或失调相关的一种或多种症状或副作用。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以治疗、抑制或减轻被治疗的疾病状态的一种或多种症状或以其它方式提供的期望达到的药理学和/或生理学作用的剂量。精确的剂量将根据多种因素而变化，如受试者依赖的变量(例如年龄、免疫系统健康状况等)、疾病或病症状况。有效量的效果可以相对于对照的效果而言，这些对照在本领域中是已知的，可以是在药物或药物组合施用之前或没有施用时受试者的状况，或在药物组合的情况下，可以将组合效果与仅施用一种药物的效果进行比较。
术语“患者”、“对象”、“个体”等在本文中可交换使用，指的是依照本发明描述方法的任何动物或其细胞，不论是体外或原位。在一些非限制性实施方式中，患者、对象或个体为人。
[式(I)化合物]
本发明的式(I)化合物如下所示，
Figure BDA0003886436760000091
其中：
n1、n2和n3各自独立地为0、1、2、3或4；
若存在，每一个R1、R2和R3各自独立地为氘或卤素；
M为-(CRxRy)n4-，其中：n4为1、2或3；每一个Rx和Ry各自独立地为氢、氘、卤素或C1-3烷基，所述C1-3烷基任选地被一个或多个氘或卤素取代。
在一些实施方式中，n1为0、1、2、3或4。
在一些实施方式中，n2为0或1。
在一些实施方式中，n3为0、1或2。
在一些实施方式中，若存在，每一个R1、R2和R3各自独立地为氘或氟。
在一些实施方式中，n4为1。
在一些实施方式中，Rx和Ry各自独立地为氢、氘或甲基。
在一些实施方式中，M为-CH2-或-CH(CH3)-。
[药物组合物]
本发明的药物组合物包含式(I)化合物或其异构体、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，进一步包含预防和/或治疗有效量的式(I)化合物或其异构体、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶。
在一些实施方式中，本发明的药物组合物还包含药学上可接受的载体。本发明的药物组合物可以根据施用方式和剂型的性质而选择包含至少一种选自以下药学上可接受的载体：稀释剂、佐剂、赋形剂、防腐剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、矫味剂、香味剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂、分散剂、温敏材料、温度调节剂、黏附剂、稳定剂、助悬剂等。
本发明的药物或药物组合物可以经口地、局部地、肠胃外地或粘膜地(例如，含服地、通过吸入或直肠地)以包含常规的药学上可接受的载体的剂量单位配制剂施用。
对于以片剂或胶囊形式的口服给药，所述药物组合物可以包含活性药物组分和非毒性的、药学可接受的载体，所述药学可接受的载体如粘合剂(例如，预胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)、填充剂(例如，乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、还原性和非还原性糖类、微晶纤维素、硫酸钙或磷酸氢钙)、润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石粉、硅土、硬脂酸、硬脂基富马酸酯钠、甘油二十二烷酸酯或硬脂酸钙)、崩解剂(例如，马铃薯淀粉或羟乙酸淀粉钠)、润湿剂(例如，月桂基硫酸钠)、着色剂、调味剂、明胶、甜味剂、天然和合成的胶(如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻朊酸盐)、缓冲盐、羧甲纤维素、聚乙二醇、蜡等。
对于以液体形式的口服给药，所述药物组合物可以包含活性药物组分和非毒性的、药学可接受的载体，所述药学可接受的载体如药学可接受的惰性载体(例如，乙醇、甘油、水)、防沉降剂(例如，山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化的可食用脂肪)、乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯胶)、非水性载体(例如，扁桃油、油酯类、乙醇或经分馏的植物油)、保藏剂(例如，p-羟基苯甲酸甲酯、p-羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)；还可以在组合物中加入稳定剂，如抗氧化剂(BHA、BHT、桔酸丙酯、抗坏血酸钠或柠檬酸)，以稳定其剂型。
包含活性药物组分的片剂可以通过本领域熟知的方法包衣。包含活性药物组分的组合物还可以引入小珠、微球或微胶囊，例如由聚乙醇酸/乳酸(PGLA)构建的。用于口服给药的液体制剂可以采取例如溶液、糖浆剂、乳液或混悬液的形式，或者可以呈现为在施用前用水或其它适宜的辅料重构的干产品。用于口服给药的制剂可以通过适宜的配制方法使活性药物组分受控或延迟地释放。
本发明的药物或药物组合物可以经肠胃外递送，即，通过静脉内(i.v.)、脑室内(i.c.v.)、皮下(s.c.)、腹膜内(i.p.)、肌内(i.m.)、皮下(s.d.)或皮内(i.d.)施用，或者通过直接注射，例如快速浓注或连续输液。用于注射的配制剂可以单位剂型呈现，例如在具有保藏剂的安瓿瓶或多剂量容器中。所述组合物可以包含赋形剂，在油性或水性载体中以混悬液、溶液或乳液的形式，并可以包含配制试剂如防沉降剂、稳定剂和/或分散剂。备选地，所述活性成分可以为粉末形式，在施用前用适宜的载体(例如无菌无热原的水)重构。
本发明的药物或药物组合物还可以直肠给药，例如配制为栓剂或保留灌肠，组合物可以包含常规栓剂基质(如可可油或其它甘油酯)。
[医药用途]
本发明提供了式(I)化合物或其异构体、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，或者包含其的药物组合物在制备预防和/或治疗至少部分由IKZF1介导的疾病的药物中的用途。
在一些实施方式中，所述药物调节IKZF1蛋白。
在一些优选的实施方式中，所述药物还调节IKZF3和/或BTK蛋白。
在一些更优选的实施方式中，所述药物调节IKZF1和IKZF3蛋白；或者，所述药物调节IKZF1和BTK蛋白。
在一些进一步优选的实施方式中，所述药物调节IKZF1、IKZF3和BTK蛋白。
在一些实施方式中，所述药物调节相关靶点蛋白是指所述药物抑制相关靶点蛋白的表达。
在一些实施方式中，所述药物调节相关靶点蛋白是指所述药物降解相关靶点蛋白。
本发明提供的式(I)化合物或其异构体、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，或者包含其的药物组合物，其可以用于预防和/或治疗至少部分由IKZF1介导的疾病。
本发明提供了一种预防和/或治疗至少部分由IKZF1介导的疾病的方法，其包括下列步骤：将预防和/或治疗有效量的式(I)化合物或其异构体、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，或者包含其的药物组合物施用于对其有需要的患者。
在一些实施方式中，上述用途中的疾病还至少部分由IKZF3和/或BTK介导。
在一些优选的实施方式中，所述疾病至少部分由IKZF1和IKZF3介导；或者，所述疾病至少部分由IKZF1和BTK介导。
在一些更优选的实施方式中，所述疾病至少部分由IKZF1、IKZF3和BTK介导。
在一些实施方式中，上述用途中的疾病为癌症。
在一些优选的实施方式中，所述癌症选自套细胞淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、边缘区淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胰腺癌、急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、B细胞淋巴瘤、CNS肿瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌中的一种或多种。
本发明提供的式(I)化合物或其异构体、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，或者包含其的药物组合物，其可以用作IKZF1调节剂。
在一些实施方式中，所述调节剂还可以为IKZF3和/或BTK调节剂。
在一些优选的实施方式中，所述调节剂为IKZF1和IKZF3调节剂；或者所述调节剂为IKZF1和BTK调节剂。
在一些更优选的实施方式中，所述调节剂为IKZF1、IKZF3和BTK调节剂。
在一些实施方式中，所述调节剂为抑制剂；在另一些实施方式中，所述调节剂为降解剂。
本发明提供了一种减少生物样品中IKZF1(进一步包含BTK和/或IKZF3)蛋白的方法，其包含使所述生物样品与式(I)化合物或其异构体、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，或者包含其的药物组合物接触的步骤。
术语“生物样品”包括(但不限于)细胞培养物或其提取物；从哺乳动物获得的活检材料或其提取物；以及血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液或其它体液或其提取物。生物样品中相关蛋白的抑制可用于达成本领域技术人员已知的多种目的，此类目的的实例包括(但不限于)生物分析、基因表达研究和生物目标鉴别。
在本发明中，“IKZF1(进一步包含IKZF3和/或BTK)蛋白介导”的疾病、病症和/或病状是指与IKZF1(进一步包含IKZF3和/或BTK)蛋白或其突变体有关的任何疾病、病症和/或病状。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中的化合物1的制备方法参见CN114409658A说明书实施例1。
实施例1
此试验设计的目的是揭示本申请化合物具有PROTAC循环催化性质，本申请化合物可以持续募集泛素，长时间精准降解靶蛋白IKZF1/3、BTK而对肿瘤细胞产生杀伤作用。
将细胞OCI-LY7(人弥漫大B细胞淋巴瘤细胞)重悬于含有药物(化合物1)的DMEM培养基以及空白对照DMEM培养基中，使用计数仪进行细胞计数，将细胞密度调整为5×105个/ml，每孔加入细胞总体积为1ml，接种于12孔板，最终药物处理组的药物浓度为500nM，此药物处理及空白对照做4个重复，分别设置为24小时收样组、48小时收样组、72小时收样组和96小时收样组。孵育指定时间后，收集细胞，离心去除上层培养基，然后用PBS洗两遍。细胞样品于冰上经RIPA裂解20分钟，4℃12000rcf条件离心，收集上清液体为抽提的总蛋白，用总蛋白稀释5×蛋白上样缓冲液(50mM Tris-HCl(pH6.8)，2％(W/V)十二烷基硫酸钠，0.1％(W/V)溴酚蓝，10％(V/V)丙三醇，10％(V/V)β-巯基乙醇的超纯水溶液)，至含有蛋白样本的1×上样缓冲液，于100℃金属浴加热20分钟后冷却，即得待检测的蛋白样品。
取10μL蛋白样品，用10％ SDS-PAGE凝胶电泳分离蛋白样品。电泳分离总蛋白条件为60V恒压30分钟，120V恒压将蛋白分离至结束。电泳结束后，在4℃下，湿转至PVDF膜上(240mA恒流，70分钟)。转膜结束后，用5％牛奶封闭1小时。封闭结束后，用PBST洗三次，每次10分钟，然后与一抗4℃孵育过夜。孵育完毕后，回收抗体，再用PBST洗三次，每次10分钟。之后室温孵育相应的兔/小鼠二抗1小时，PBST洗膜三次，每次10分钟，用化学发光液滴加在载有待检测蛋白的PVDF膜上，在凝胶成像设备上检测化学发光信号，结果如图1所示。
本实验使用大B细胞淋巴瘤细胞，加药作用24小时，撤药，收集24小时、48小时、72小时、96小时总蛋白，以评价化合物对靶点IKZF1、IKZF3、BTK蛋白表达抑制作用。在24小时及撤药后48-72小时，通过分析内参GAPDH表达及镜下观察细胞状态发现，细胞增殖显著，同时IKZF1、IKZF3及BTK持续保持降解状态，表明药物能够显著抑制蛋白表达，并表现出PROTAC循环催化性质。撤药后的72-96小时细胞数量明显减少，显示出药物对细胞具有明显的杀伤作用，其机制为本申请的化合物具有PROTAC化合物的性质，在细胞增殖过程中不断进入新生的细胞中募集泛素，持续降解IKZF1、IKZF3及BTK，最终明显抑制三靶点蛋白表达，在72-96小时出现细胞表型杀伤现象。
实施例2
此试验设计的目的是通过PBMC毒性试验考察本申请化合物的血液毒性性质。
1.外周血单个核细胞(Peripheral blood mononuclear cell,PBMC)离心处理：使用低速离心机，以1200rpm速度离心PBMC 5分钟，弃上清，收集细胞；
2.PBMC种板培养：用含有10％(v/v)的胎牛血清(fetal bovine serum，FBS)，1％(v/v)的青霉素-链霉素(Penicillin-Streptomycin Solution，P-S)混合液的RoswellPark Memorial Institute(RPMI)1640稀释PBMC，以106细胞数量接种于96孔板，每孔80uL，置于5％ CO2、37℃细胞培养箱中培养24小时；
3.配制药物处理PBMC：于培养PBMC的96孔板中每孔加入20μL化合物1药液至80μL细胞培养液中，20μL药液浓度分别为5μM、1μM、200nM，加入细胞悬液后，药物在细胞悬液中稀释5倍，PBMC细胞的药物终浓度分别为1μM、200nM、40nM，同时设置空白对照组；
4.处理时间及检测活力：1μM、200nM、40nM的化合物1处理PBMC 3天、5天、7天，分别在3天、5天、7天时用细胞计数仪检测空白对照组、加药组的PBMC的活力，结果如图2所示。
结论：本申请的化合物对PBMC毒性评价实验中，使用不同浓度的化合物处理PBMC不同时间，细胞活力和空白对照组基本一致，细胞活性均未受到影响，没有表现出血液毒性性质，证明本申请的化合物基本无血液毒性，生物安全性较高。

Claims (10)

1.式(I)化合物或其异构体、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶或者包含其的药物组合物在制备用于预防和/或治疗至少部分由IKZF1介导的疾病的药物中的用途，
Figure FDA0003886436750000011
其中：
n1、n2和n3各自独立地为0、1、2、3或4；
若存在，每一个R1、R2和R3各自独立地为氘或卤素；
M为-(CRxRy)n4-，其中：n4为1、2或3；每一个Rx和Ry各自独立地为氢、氘、卤素或C1-3烷基，所述C1-3烷基任选地被一个或多个氘或卤素取代。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，
所述式(I)化合物中，
n1为0、1、2、3或4；
n2为0或1；
n3为0、1或2。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，
所述式(I)化合物中，
若存在，每一个R1、R2和R3各自独立地为氘或氟。
4.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其特征在于，
所述式(I)化合物中，
n4为1；
Rx和Ry各自独立地为氢、氘或甲基。
5.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其特征在于，
所述式(I)化合物中，
M为-CH2-或-CH(CH3)-。
6.根据权利要求1-5任一项所述的用途，其特征在于，所述式(I)化合物为以下化合物中的至少一个：
Figure FDA0003886436750000021
优选以下化合物中的至少一个：
Figure FDA0003886436750000031
7.根据权利要求1-6任一项所述的用途，其特征在于，
所述药物组合物包含预防和/或治疗有效量的式(I)化合物或其异构体、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶；
进一步地，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体。
8.根据权利要求1-7任一项所述的用途，其特征在于，
所述疾病还至少部分由IKZF3和/或BTK介导；
优选地，所述疾病至少部分由IKZF1和IKZF3介导；或者，所述疾病至少部分由IKZF1和BTK介导；
更优选地，所述疾病至少部分由IKZF1、IKZF3和BTK介导。
9.根据权利要求1-8任一项所述的用途，其特征在于，
所述药物调节IKZF1蛋白；
优选地，所述药物还调节IKZF3和/或BTK蛋白；
更优选地，所述药物调节IKZF1和IKZF3蛋白；或者，所述药物调节IKZF1和BTK蛋白；
进一步优选地，所述药物调节IKZF1、IKZF3和BTK蛋白；
优选地，所述调节为抑制蛋白表达和/或降解蛋白。
10.根据权利要求1-9任一项所述的用途，其特征在于，
所述疾病为癌症；
优选地，所述癌症选自套细胞淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、边缘区淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胰腺癌、急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、B细胞淋巴瘤、CNS肿瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌、非小细胞肺癌和肾细胞癌中的一种或多种。
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