JPWO2018135556A1 - Ｈｔｌｖ−１関連脊髄症を治療することに用いるための医薬組成物 - Google Patents

Ｈｔｌｖ−１関連脊髄症を治療することに用いるための医薬組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、ＥＺＨ１阻害剤、ＥＺＨ２阻害剤、およびＥＺＨ１／２二重阻害剤からなる群から選択される阻害剤を有効成分として含む、ＨＴＬＶ−１関連脊髄症を治療することに用いるための医薬組成物を提供する。本発明は、１，３−ベンゾジオキソール誘導体またはその医薬上許容可能な塩を含む、ＨＴＬＶ−１関連脊髄症を治療することに用いるための医薬組成物を提供する。

Description

本発明は、ＨＴＬＶ−１関連脊髄症を治療することに用いるための医薬組成物に関する。
ヒトＴリンパ球好性ウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）の感染者の約０．２５％に発症するＨＴＬＶ−１関連脊髄症（ＨＡＭ）は、いまだ治療法が確立されていない難治性神経疾患である。その病態は、ＨＴＬＶ−１感染細胞に起因した過剰な免疫応答による神経組織障害と考えられている。これまでの治療で用いられてきたステロイドやＩＦＮαでは治療効果は限定的であり、病気の根本的な原因である感染細胞の減少効果に乏しいという重大な問題点を抱えていた。さらに、ＨＴＬＶ−１はエイズウイルスとは異なりウイルス遺伝子発現が少ない為、逆転写酵素阻害剤やプロテアーゼ阻害剤による治療効果も乏しかった。
ＨＴＬＶ−１に関連する炎症性疾患は、発症者の数が大変少ないため、病因解明および治療薬開発のための研究が進みにくい。なお、腫瘍の一種である成人Ｔ細胞白血病リンパ腫（ＡＴＬ）の治療に特許文献１記載の特定の化合物が有用であることが明らかにされている（特許文献２）。しかし、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫（ＡＴＬ）とＨＴＬＶ−１関連脊髄症（ＨＡＭ）は、ＡＴＬが免疫抑制状態の疾患であるのに対して、ＨＡＭは免疫が亢進して炎症を生じる疾患であるように発症メカニズムが全く逆である。従って、その治療方法も治療薬も両疾患では全く異なり、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫（ＡＴＬ）の治療は抗がん剤による一方で、ＨＴＬＶ−１関連脊髄症（ＨＡＭ）の治療は、抗炎症剤による。その上、ＡＴＬとＨＡＭとでは、病態に関与する細胞が全く異なっていることが明らかにされている（非特許文献１）。
ＷＯ２０１５／１４１６１６号公報 日本国特許第６００９１３５号公報
Ａｒａｙａ Ｎ．， ｅｔ ａｌ．， Ｖｉｒｕｓｅｓ， ３： １５３２−１５４８， ２０１０
本発明は、ＨＴＬＶ−１関連脊髄症を治療することに用いるための医薬組成物を提供する。
本発明者らは、ＨＴＬＶ−１関連脊髄症（ＨＡＭ）患者のＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＣＣＲ４＋細胞およびそれ以外のＣＤ４＋細胞が、ＥＺＨ２を過剰発現していることを明らかにした。本発明者らは、ＨＡＭ患者の脊髄由来ＰＢＭＣが、ＥＺＨ２阻害剤によってその自発増殖活性が阻害され、ＩＬ−１０産生能が増強され、ＨＴＬＶ−１感染細胞数が低減し、アポトーシスを誘発することを見出した。本発明者らはまた、上記のＥＺＨ２阻害剤による効果が、ＥＺＨ１／２二重阻害剤ではより増幅されることを見出した。このことから、本発明者らは、ＨＡＭにおいては、ＥＺＨ１とＥＺＨ２のそれぞれの酵素活性の抑制が治療上の重要性を有していることを見出した。本発明はこれらの知見に基づくものである。
すなわち、本発明によれば以下の発明が提供される。
（１）ＥＺＨ１阻害剤、ＥＺＨ２阻害剤、およびＥＺＨ１／２二重阻害剤からなる群から選択される阻害剤を有効成分として含む、ＨＴＬＶ−１関連脊髄症を治療することに用いるための医薬組成物。
（２）前記阻害剤が、ＥＺＨ１／２二重阻害剤である、上記（１）に記載の医薬組成物。
（３）前記阻害剤が、
Ｎ−［（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド、
（２Ｒ）−７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、および
（２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド
から選択される化合物、またはその医薬上許容可能な塩である、上記（１）に記載の医薬組成物。
（４）前記阻害剤が、（２Ｒ）−７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、若しくは（２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、またはその医薬上許容可能な塩である、上記（１）または（２）に記載の医薬組成物。
（５）前記阻害剤が、（２Ｒ）−７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、またはその医薬上許容可能な塩である、上記（１）または（２）に記載の医薬組成物。
（６）前記阻害剤が、（２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、またはその医薬上許容可能な塩である、上記（１）または（２）に記載の医薬組成物。
（７）前記阻害剤が、（２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド ｐ−トルエンスルホン酸塩である、上記（１）または（２）に記載の医薬組成物。
（８） Ｎ−［（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド、
（２Ｒ）−７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、および
（２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド
から選択される化合物、またはその医薬上許容可能な塩を含む、ＨＴＬＶ−１関連脊髄症を治療することに用いるための医薬組成物。
（９） （２Ｒ）−７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、またはその医薬上許容可能な塩を含む、上記（８）に記載の医薬組成物。
（１０） （２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、またはその医薬上許容可能な塩を含む、上記（８）に記載の医薬組成物。
（１１） （２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド ｐ−トルエンスルホン酸塩を含む、上記（８）に記載の医薬組成物。
（１２）ＨＴＬＶ−１関連脊髄症をその必要のある対象において治療する方法であって、ＥＺＨ１阻害剤、ＥＺＨ２阻害剤、およびＥＺＨ１／２二重阻害剤からなる群から選択される阻害剤の治療上有効量を当該患者に投与することを含む、方法。
（１３）前記阻害剤が、ＥＺＨ１／２二重阻害剤である、上記（１２）に記載の方法。
（１４）前記阻害剤が、
Ｎ−［（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド、
（２Ｒ）−７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、および
（２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド
から選択される化合物であるか、またはその医薬上許容可能な塩である、上記（１２）に記載の方法。
（１５）前記阻害剤が、（２Ｒ）−７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、若しくは（２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、またはその医薬上許容可能な塩である、上記（１２）または（１３）に記載の方法。
（１６）前記阻害剤が、（２Ｒ）−７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、またはその医薬上許容可能な塩である、上記（１２）または（１３）に記載の方法。
（１７）前記阻害剤が、（２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、またはその医薬上許容可能な塩である、上記（１２）または（１３）に記載の方法。
（１８）前記阻害剤が、（２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド ｐ−トルエンスルホン酸塩である、上記（１２）または（１３）に記載の方法。
（１９） ＨＴＬＶ−１関連脊髄症をその必要のある対象において治療する方法であって、
Ｎ−［（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド、
（２Ｒ）−７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、および
（２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド
から選択される化合物、またはその医薬上許容可能な塩の治療上有効量を当該対象に投与する、方法。
（２０） （２Ｒ）−７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、またはその医薬上許容可能な塩の治療上有効量を当該対象に投与する、上記（１９）に記載の方法。
（２１） （２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、またはその医薬上許容可能な塩の治療上有効量を当該対象に投与する、上記（１９）に記載の方法。
（２２） （２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド ｐ−トルエンスルホン酸塩の治療上有効量を当該対象に投与する、上記（１９）に記載の方法。
（２３） ＨＴＬＶ−１関連脊髄症を治療することに用いるための医薬の製造のための、ＥＺＨ１阻害剤、ＥＺＨ２阻害剤、およびＥＺＨ１／２二重阻害剤からなる群から選択される阻害剤の使用。
（２４）前記阻害剤が、ＥＺＨ１／２二重阻害剤である、上記（２３）に記載の使用。
（２５）前記阻害剤が、
Ｎ−［（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド、
（２Ｒ）−７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、および
（２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド
から選択される化合物であるか、またはその医薬上許容可能な塩である、上記（２３）に記載の使用。
（２６）前記阻害剤が、（２Ｒ）−７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、若しくは（２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、またはその医薬上許容可能な塩である、上記（２３）または（２４）に記載の使用。
（２７）前記阻害剤が、（２Ｒ）−７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、またはその医薬上許容可能な塩である、上記（２３）または（２４）に記載の使用。
（２８）前記阻害剤が、（２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、またはその医薬上許容可能な塩である、上記（２３）または（２４）に記載の使用。
（２９）前記阻害剤が、（２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド ｐ−トルエンスルホン酸塩である、上記（２３）または（２４）に記載の使用。
（３０）ＨＴＬＶ−１関連脊髄症を治療することに用いるための医薬の製造のための、
Ｎ−［（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド、
（２Ｒ）−７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、および
（２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド
から選択される化合物、またはその医薬上許容可能な塩の使用。
（３１） （２Ｒ）−７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、またはその医薬上許容可能な塩の、上記（３０）に記載の使用。
（３２） （２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、またはその医薬上許容可能な塩の、上記（３０）に記載の使用。
（３３） （２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド ｐ−トルエンスルホン酸塩の、上記（３０）に記載の使用。
図１は、ＨＡＭ患者の末梢血液から採取した末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）において、健常者のＰＢＭＣよりもＥＺＨ２の遺伝子発現が高いことを示す。 図２は、ＥＺＨ１／２二重阻害剤である化合物Ａおよび化合物Ｂ（定義は後記する）がそれぞれ、ＨＡＭ特有に見られる無刺激条件下でのＰＢＭＣの自発的増殖活性を阻害することを示す。 図３は、ＥＺＨ２阻害剤であるＥ７４３８とＧＳＫ１２６がそれぞれ、ＨＡＭ特有に見られる無刺激条件下でのＰＢＭＣの自発的増殖活性を阻害することを示す。 図４は、ＥＺＨ１／２二重阻害剤である化合物Ａおよび化合物Ｂがそれぞれ、免疫抑制性サイトカインであるＩＬ−１０の放出を増強することを示す。 図５は、ＥＺＨ１／２二重阻害剤である化合物Ａおよび化合物Ｂがそれぞれ、ＨＴＬＶ−１プロウイルス量を低減することを示す。 図６は、ＥＺＨ１／２二重阻害剤である化合物Ａおよび化合物Ｂがそれぞれ、ＨＡＭ患者脳脊髄液から樹立したＨＴＬＶ−１感染細胞の生存率を低減することを示す。 図７は、ＥＺＨ１／２二重阻害剤である化合物Ａおよび化合物Ｂがそれぞれ、濃度依存的にＨＡＭ患者脳脊髄液から樹立したＨＴＬＶ−１感染細胞の生存率を低減することを示す。 図８は、ＥＺＨ１／２二重阻害剤である化合物Ａおよび化合物Ｂがそれぞれ、ＨＡＭ患者脳脊髄液から樹立したＨＴＬＶ−１感染細胞のアポトーシスを誘導することを示す。 図９は、ＥＺＨ１／２二重阻害剤である化合物Ａおよび化合物Ｂがそれぞれ、ＨＡＭ患者脳脊髄液から樹立したＨＴＬＶ−１感染細胞のアポトーシスを誘導することを示す。図８とは細胞が由来する患者が異なる。
発明の詳細な説明
本明細書では、「対象」は、哺乳動物、特にヒトを意味する。
本明細書では、「ＨＴＬＶ−１関連脊髄症」（以下、「ＨＡＭ」ともいうことがある）は、ＷＨＯガイドライン（Ｏｓａｍｅ Ｍ． Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ＷＨＯ Ｋａｇｏｓｈｉｍａ ｍｅｅｔｉｎｇ ａｎｄ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ＨＡＭ／ＴＳＰ． Ｉｎ： Ｂｌａｔｔｎｅｒ Ｗ， ｅｄ． Ｈｕｍａｎ Ｒｅｔｒｏｖｉｒｏｌｏｇｙ： ＨＴＬＶ． Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＵＳＡ： Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ； １９９０：１９１−１９７．）に従って医師により診断される、慢性進行性の痙性脊髄麻痺を伴う疾患である。
ＨＡＭは、ヒトＴリンパ好性ウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）の感染者の一部において発症する。ＨＡＭでは、慢性炎症過程が脊髄、特に胸髄中下部を中心に起こる。ＨＡＭの脊髄病変では、細胞性免疫反応が持続的に生じていることを示す所見が得られている。
ＨＡＭの脊髄病変におけるＨＴＬＶ−１感染細胞のｉｎ ｓｉｔｕＰＣＲ法を用いた解析から、ＨＴＬＶ−１感染細胞は浸潤したＴ細胞にのみ確認され、周辺の神経細胞やグリア細胞には確認されない。また、ＨＡＭの脊髄病巣の病理学的解析から、浸潤炎症細胞の主な構成細胞は、病初期はＨＴＬＶ−１感染細胞を含むＣＤ４陽性細胞であるが、経過が進むにつれＣＤ８陽性細胞になることが示されている。このことから、ＨＡＭは単なる神経感染症ではなく、浸潤したＨＴＬＶ−１感染Ｔ細胞を中心とした免疫応答が制御不能となり、慢性炎症病巣を形成し、および／または維持することが病態の中心であると考えられている。
成人Ｔ細胞白血病リンパ腫（ＡＴＬ）は、ＨＴＬＶ−１の感染者の一部で発症する疾患である。ＡＴＬはＨＴＬＶ−１感染細胞由来の悪性腫瘍（がん）であり、ＨＡＭとは全く異なる疾患であることが知られている。ＨＴＬＶ−１感染細胞は、ＨＡＭにおいてもＡＴＬにおいてもＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＣＣＲ４＋ Ｔ細胞であると考えられている。ＨＡＭでは、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＣＣＲ４＋ Ｔ細胞において、Ｆｏｘｐ３発現が低下し、ＩＮＦ−γ産生が向上している（ＨＴＬＶ−１ ｔａｘ発現も高い）一方で制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）が抑制されている。これとは対照的に、ＡＴＬでは、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＣＣＲ４＋ Ｔ細胞において、Ｆｏｘｐ３発現が向上し（ＨＴＬＶ−１ ｔａｘ発現がない）、免疫抑制状態になっている上に、Ｔｒｅｇ機能が向上し、このことがＡＴＬにおいて臨床的に観察される細胞性免疫不全を説明するものとされる。
このように、ＨＡＭでは、免疫応答が過剰になり、慢性炎症性病巣を形成することがその原因になっているが、ＡＴＬではむしろ、免疫が抑制状態となっている。
すなわちＨＡＭとＡＴＬは、上記のように発症メカニズムが逆であり、関与する細胞成分が異なる（Araya N., et al., Viruses, 3: 1532-1548, 2010）。
本発明者らは、ＨＡＭ患者由来ＰＢＭＣをＥＺＨ１／２二重阻害剤で処理することで、免疫抑制性サイトカインであるＩＬ−１０の産生を向上させることを見出した。本発明者らはまた、ＨＡＭ患者由来ＰＭＢＣをＥＺＨ２阻害剤またはＥＺＨ１／２二重阻害剤で処理することで、その自発増殖活性を抑制できることを見出した。本発明者らはさらに、ＨＡＭ患者脳脊髄液から樹立したＨＴＬＶ−１感染細胞をＥＺＨ１／２二重阻害剤で処理することで、細胞の生存率を低減させること、細胞にアポトーシスを誘発させることを見出した。また、ＨＡＭ患者由来ＰＢＭＣの自発増殖活性の抑制は、ＥＺＨ２阻害剤よりも、ＥＺＨ１／２二重阻害剤において効果が高かった。ＥＺＨ２の酵素活性の阻害効果が同等であっても、ＥＺＨ１／２二重阻害剤において効果が高いことから、ＨＡＭ患者由来ＰＭＢＣの自発増殖活性の抑制においては、ＥＺＨ１の活性阻害も重要であることを見出した。
従って、本発明によれば、ＥＺＨ１阻害剤、ＥＺＨ２阻害剤、およびＥＺＨ１／２二重阻害剤からなる群から選択される阻害剤を有効成分として含む、ＨＴＬＶ−１関連脊髄症を治療することに用いるための医薬組成物が提供される。
本発明によれば、ＥＺＨ１阻害剤を有効成分として含む、ＨＴＬＶ−１関連脊髄症を治療することに用いるための医薬組成物が提供される。
本発明によれば、ＥＺＨ２阻害剤を有効成分として含む、ＨＴＬＶ−１関連脊髄症を治療することに用いるための医薬組成物が提供される。
本発明によればまた、ＥＺＨ１／２二重阻害剤を有効成分として含む、ＨＴＬＶ−１関連脊髄症を治療することに用いるための医薬組成物が提供される。
本発明の医薬組成物は、賦形剤をさらに含んでいてもよい。
ＥＺＨ１阻害剤としては、特に限定されないが例えば、
（２Ｒ）−７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、および
（２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、並びにこれらの医薬上許容可能な塩
が挙げられ、本発明で用いることができる。
ＥＺＨ２阻害剤としては、特に限定されないが例えば、
Ｎ−［（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド、
（２Ｒ）−７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、および
（２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、並びにこれらの医薬上許容可能な塩が挙げられ、本発明で用いることができる。ＥＺＨ２阻害剤としてはまた、（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−（ヒドロキシメチル）シクロペント−３−エン−１，２−ジオールおよび医薬上許容可能なその塩が挙げられ、本発明で用いることができる。ＥＺＨ２阻害剤としてはさらに、Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１Ｈ−ピリジン−３−イル）メチル］−１−プロパン−２−イル−６−［６−（４−プロパン−２−イルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］インダゾール−４−カルボキサミドおよび医薬上許容可能なその塩が挙げられ、本発明で用いることができる。ＥＺＨ２阻害剤としてはさらにまた、タゼメトスタット（ＥＰＺ−６４３８）が挙げられる。ＥＺＨ２阻害剤としてはさらにまた、Ｎ−［（１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−３−ピリジニル）メチル］−１−）１−メチルエチル）−６−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−ピリジニル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミドおよび医薬上許容可能なその塩が挙げられ、本発明で用いることができる。ＥＺＨ２阻害剤としてはさらにまた、Stazi, G. et al, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 27:7, 797-813, 2017に記載された様々な化合物が挙げられ、本発明で用いることができる。また、ＥＺＨ２阻害剤については世界中で開発がなされており、例えば以下に記載のＥＺＨ２阻害剤を本発明で用いることができる：ＷＯ２０１４／１００６４６、ＷＯ２０１５／０５７８５９、ＷＯ２０１６／０８１５２３、ＷＯ２０１４／１４４７４７、ＷＯ２０１５／０１００７８、ＷＯ２０１５／０１００４９、ＷＯ２０１５／２００６５０、ＷＯ２０１５／１３２７６５、ＷＯ２０１５／００４６１８、ＷＯ２０１６／０６６６９７、ＷＯ２０１４／１２４４１８、ＷＯ２０１５／０２３９１５、ＷＯ２０１６／１３０３９６、ＷＯ２０１５／０７７１９３、ＷＯ２０１５／０７７１９４、ＷＯ２０１５／１９３７６８、ＷＯ２０１６／０７３９５６、ＷＯ２０１６／０７３９０３、ＷＯ２０１６／１０２４９３、ＷＯ２０１６／０８９８０４、ＷＯ２０１４／１５１３６９。本発明では、ＥＺＨ２阻害剤は、ＥＺＨ１阻害作用をさらに有していてもよく、例えば、ＥＺＨ１／２二重阻害剤であってもよい。例えば、上記のＮ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１Ｈ−ピリジン−３−イル）メチル］−１−プロパン−２−イル−６−［６−（４−プロパン−２−イルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］インダゾール−４−カルボキサミドおよび医薬上許容可能なその塩は、ＥＺＨ１／２二重阻害剤であり得る。本発明のある態様では、ＥＺＨ１阻害剤およびＥＺＨ２阻害剤の両方がＨＴＬＶ−１関連脊髄症患者に治療のために投与されてもよい。
ＥＺＨ１／２二重阻害剤としては、特に限定されないが例えば、
（２Ｒ）−７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、および
（２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、並びにこれらの医薬上許容可能な塩が挙げられ、本発明で用いることができる。
（２Ｒ）−７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミドは、ＷＯ２０１５／１４１６１６号公報の実施例１５に開示されており、下記の構造を有する化合物である。
Figure 2018135556
（２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミドは、ＷＯ２０１５／１４１６１６号公報の実施例３５に開示されており、下記の構造を有する化合物である。
Figure 2018135556
（２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド ｐ−トルエンスルホン酸塩は、ＷＯ２０１５／１４１６１６号公報の実施例８０に開示されている。
Ｎ−［（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミドは、ＧＳＫ１２６ともいい、ＷＯ２０１１／１４０３２４の実施例２７０に開示されている。
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドは、Ｅ７４３８、またはＥＰＺ−６４３８ともいい、ＷＯ２０１２／１４２５０４の実施例４４に開示されている。
本発明のある態様では、ＥＺＨ１阻害剤は、例えば、ヒトＥＺＨ１によるヒストンメチルトランスフェラーゼ活性の阻害効果においてＩＣ５０が、１μＭ以下、５００ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、１５０ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、９０ｎＭ以下、８０ｎＭ以下、７０ｎＭ以下、６０ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、４０ｎＭ以下、３０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下、１５ｎＭ以下、または１０ｎＭ以下であり得る。ＩＣ５０は、例えば、ＷＯ２０１５／１４１６１６の試験例１に記載の方法に基づいて測定することができる。例えば、ＥＺＨ１の標的配列（例えば、ヒトのヒストンＨ３タンパク質の１２番目から４０番目のアミノ酸配列；ヒトのヒストンＨ３タンパク質のアミノ酸配列としては、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号：ＣＡＢ０２５４６．１に登録された配列が挙げられる）を有するペプチドに対してトリチウムラベルされたＳ−アデノシルメチオニンを転移させるＥＺＨ１の活性の阻害効果を検出することにより測定することができる。ＥＺＨ１のメチルトランスフェラーゼ活性は、ＰＲＣ２−ＥＺＨ１複合体を用いて測定することができる。
本発明のある態様では、ＥＺＨ２阻害剤は、例えば、ヒトＥＺＨ２によるヒストンメチルトランスフェラーゼ活性の阻害効果においてＩＣ５０が、１μＭ以下、５００ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、１５０ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、９０ｎＭ以下、８０ｎＭ以下、７０ｎＭ以下、６０ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、４０ｎＭ以下、３０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下、１５ｎＭ以下、または１０ｎＭ以下であり得る。ＩＣ５０は、例えば、ＷＯ２０１５／１４１６１６の試験例２に記載の方法に基づいて測定することができる。例えば、ＥＺＨ２の標的配列（例えば、ヒトのヒストンＨ３タンパク質の１２番目から４０番目のアミノ酸配列；ヒトのヒストンＨ３タンパク質のアミノ酸配列としては、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号：ＣＡＢ０２５４６．１に登録された配列が挙げられる）を有するペプチドに対してトリチウムラベルされたＳ−アデノシルメチオニンを転移させるＥＺＨ２の活性の阻害効果を検出することにより測定することができる。ＥＺＨ２のメチルトランスフェラーゼ活性は、ＰＲＣ２−ＥＺＨ２複合体を用いて測定することができる。
本発明のある態様では、ＥＺＨ１／２二重阻害剤は、例えば、ヒトＥＺＨ１によるヒストンメチルトランスフェラーゼ活性の阻害効果においてＩＣ５０が、１μＭ以下、５００ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、１５０ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、９０ｎＭ以下、８０ｎＭ以下、７０ｎＭ以下、６０ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、４０ｎＭ以下、３０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下、１５ｎＭ以下、または１０ｎＭ以下であり得、かつ、ヒトＥＺＨ２によるヒストンメチルトランスフェラーゼ活性の阻害効果においてＩＣ５０が、１μＭ以下、５００ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、１５０ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、９０ｎＭ以下、８０ｎＭ以下、７０ｎＭ以下、６０ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、４０ｎＭ以下、３０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下、１５ｎＭ以下、または１０ｎＭ以下であり得る。ＥＺＨ１およびＥＺＨ２に対するＩＣ５０はそれぞれ、例えば、上述の通りに測定することができる。
本発明のある態様では、ＥＺＨ１阻害剤は、例えば、ＨＴＬＶ−１関連脊髄症患者から樹立されたＨＣＴ−４細胞株に対するＧＩ５０が１μＭ以下、５００ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、１５０ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、９０ｎＭ以下、８０ｎＭ以下、７０ｎＭ以下、６０ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、４０ｎＭ以下、３０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下、１５ｎＭ以下、または１０ｎＭ以下であり得る。本明細書では、「ＧＩ５０」は、ある薬剤の最大の増殖抑制活性の半分を達成するのに必要な当該薬剤の濃度を意味する。
本発明のある態様では、ＥＺＨ２阻害剤は、例えば、ＨＴＬＶ−１関連脊髄症患者から樹立されたＨＣＴ−４細胞株に対するＧＩ５０が１μＭ以下、５００ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、１５０ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、９０ｎＭ以下、８０ｎＭ以下、７０ｎＭ以下、６０ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、４０ｎＭ以下、３０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下、１５ｎＭ以下、または１０ｎＭ以下であり得る。
本発明のある態様では、ＥＺＨ１／２二重阻害剤は、例えば、ＨＴＬＶ−１関連脊髄症患者から樹立されたＨＣＴ−４細胞株に対するＧＩ５０が１μＭ以下、５００ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、１５０ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、９０ｎＭ以下、８０ｎＭ以下、７０ｎＭ以下、６０ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、４０ｎＭ以下、３０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下、１５ｎＭ以下、または１０ｎＭ以下であり得る。
本発明の化合物は、所望により医薬上許容可能な塩とすることができる。医薬上許容可能な塩とは、著しい毒性を有さず、医薬として使用され得る塩をいう。本発明の化合物は、塩基性の基を有するため、酸と反応させることにより塩にすることができる。
塩基性の基に基づく塩としては、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のようなＣ1−Ｃ6アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、アジピン酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩が挙げられる。
本発明の化合物の医薬上許容可能な塩は、大気中に放置したり、再析出させることにより、水分子を取り込んで、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。
本発明の化合物の医薬上許容可能な塩は、溶媒中に放置されたり、再析出させることにより、ある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのような溶媒和物も本発明の塩に包含される。
また、本発明は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明の医薬組成物の有効成分である化合物Ａ又は化合物Ｂに変換される化合物、すなわち、酵素的に酸化、還元、又は加水分解等を起こして化合物Ａ又は化合物Ｂに変換される化合物又は胃酸等により加水分解等を起こして化合物Ａ又は化合物Ｂに変換される「医薬的に許容されるプロドラッグ化合物」も本発明に包含する。
本発明の化合物又はその医薬上許容可能な塩は、公知の方法、例えば、抽出、沈殿、蒸留、クロマトグラフィー、析出による分別、再析出等により単離、精製することができる。
本発明の化合物は、このような化合物を構成する原子の１以上に、非天然割合の原子同位体も含有し得る。原子同位体としては、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）又は炭素−１４（１４Ｃ）などが挙げられる。また、前記化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）又は炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識され得る。放射性標識された化合物は、治療又は予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変異種は、放射性であると否とを問わず、本発明の範囲に包含されるものとする。
本発明の化合物又はその医薬上許容可能な塩は、種々の形態で投与することができる。その投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、乳剤、丸剤、散剤、シロップ剤（液剤）等による経口投与、又は注射剤（静脈内、筋肉内、皮下又は腹腔内投与）、点滴剤、坐剤（直腸投与）等による非経口投与が挙げられる。これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤等の医薬の製剤技術分野において通常使用し得る補助剤を用いて製剤化することができる。
錠剤として使用する場合、担体として、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤；白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩類、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の潤沢剤等を使用することができる。また、必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
丸剤として使用する場合、担体として、例えば、グルコース、乳糖、カカオバター、デンプン、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤；ラミナラン、寒天等の崩壊剤等を使用することができる。
坐剤として使用する場合、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオバター、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセリド等が挙げられる。
注射剤として使用する場合、液剤、乳剤又は懸濁剤として使用することができる。これらの液剤、乳剤又は懸濁剤は、滅菌され、血液と等張であることが好ましい。これら液剤、乳剤又は懸濁剤の製造に用いる溶媒は、医療用の希釈剤として使用できるものであれば特に限定はなく、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等が挙げられる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するのに充分な量の食塩、グルコース又はグリセリンを製剤中に含んでいてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を含んでいてもよい。
また、上記の製剤には、必要に応じて、着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等を含めることもでき、更に、他の医薬品を含めることもできる。
上記製剤に含まれる有効成分としての化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常、全組成物中０．５乃至７０重量％、好ましくは１乃至３０重量％含む。
その使用量は患者（温血動物、特に人間）の症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１日あたり、上限として２０００ｍｇ（好ましくは１００ｍｇ）であり、下限として０．１ｍｇ（好ましくは１ｍｇ、さらに好ましくは１０ｍｇ）を成人に対して、１日当り１乃至６回症状に応じて投与することが望ましい。
本発明の医薬組成物は、他のＨＡＭ治療剤と併用することができる。併用可能な他のＨＡＭ治療剤としては、特に限定されないが例えば、副腎皮質ホルモン、プレドニゾロン、インターフェロン−α、アザチオプリン、サラゾスルファピリジン、アスコルビン酸、ペントキシフィリン、カゼイシロタ菌（ヤクルト４００）、エリスロマイシン、ミゾリビン、フォスホマイシン、グリセオール、ヒト免疫グロブリン、ダナゾール、エペリゾン塩酸塩などから選択される他のＨＡＭ治療剤が挙げられる。
従って、本発明では、上記他のＨＡＭ治療剤と併用するための、ＥＺＨ１阻害剤、ＥＺＨ２阻害剤、およびＥＺＨ１／２二重阻害剤からなる群から選択される阻害剤を有効成分として含む、ＨＴＬＶ−１関連脊髄症を治療することに用いるための医薬組成物が提供される。また、本発明では、ＥＺＨ１阻害剤、ＥＺＨ２阻害剤、およびＥＺＨ１／２二重阻害剤からなる群から選択される阻害剤と上記他のＨＡＭ治療剤のいずれか１以上との組合せ医薬であって、ＨＴＬＶ−１関連脊髄症を治療することに用いるための組合せ医薬が提供される。
本発明によれば、ＨＴＬＶ−１関連脊髄症を治療することに用いるための医薬の製造のための、ＥＺＨ１阻害剤、ＥＺＨ２阻害剤、およびＥＺＨ１／２二重阻害剤からなる群から選択される阻害剤の使用が提供される。
本発明によれば、ＨＴＬＶ−１関連脊髄症を治療することに用いるための医薬の製造のための、ＥＺＨ１阻害剤の使用が提供される。
本発明によれば、ＨＴＬＶ−１関連脊髄症を治療することに用いるための医薬の製造のための、ＥＺＨ２阻害剤の使用が提供される。
本発明によれば、ＨＴＬＶ−１関連脊髄症を治療することに用いるための医薬の製造のための、ＥＺＨ１／２二重阻害剤の使用が提供される。
本発明によれば、ＨＴＬＶ−１関連脊髄症を治療することに用いるための医薬の製造のための、（２Ｒ）−７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、および
（２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、並びにこれらの医薬上許容可能な塩から選択される化合物の使用が提供される。
本発明によれば、ＨＴＬＶ−１関連脊髄症を治療することに用いるための医薬の製造のための、
Ｎ−［（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド、
（２Ｒ）−７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、および
（２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、並びにこれらの医薬上許容可能な塩から選択される化合物の使用が提供される。
本発明のある好ましい態様では、ＨＴＬＶ−１関連脊髄症の治療、またはそのための医薬の製造のために、ＥＨＺ１／２二重阻害剤である、（２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミドの医薬上許容可能な塩としては、（２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド ｐ−トルエンスルホン酸塩が用いられ得る。
本発明によれば、ＨＴＬＶ−１関連脊髄症を罹患した対象において、ＨＴＬＶ−１関連脊髄症を治療する方法であって、当該対象に治療上有効量のＥＺＨ１阻害剤、ＥＺＨ２阻害剤、およびＥＺＨ１／２二重阻害剤からなる群から選択される阻害剤を投与することを含む、方法が提供される。
本発明によれば、ＨＴＬＶ−１関連脊髄症を罹患した対象において、ＨＴＬＶ−１関連脊髄症を治療する方法であって、当該対象に治療上有効量の
Ｎ−［（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド、
（２Ｒ）−７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、および
（２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、並びにこれらの医薬上許容可能な塩から選択される化合物を投与することを含む、方法が提供される。
本発明によれば、ＥＺＨ１阻害剤、ＥＺＨ２阻害剤、およびＥＺＨ１／２二重阻害剤からなる群から選択される阻害剤を含む、免疫抑制剤が提供される。本発明によれば、免疫を抑制することに用いるための、ＥＺＨ１阻害剤、ＥＺＨ２阻害剤、およびＥＺＨ１／２二重阻害剤からなる群から選択される阻害剤が提供される。本発明によれば、免疫を抑制することに用いるための医薬の製造における、ＥＺＨ１阻害剤、ＥＺＨ２阻害剤、およびＥＺＨ１／２二重阻害剤からなる群から選択される阻害剤の使用が提供される。本発明によれば、その必要のある対象において免疫を抑制する方法であって、ＥＺＨ１阻害剤、ＥＺＨ２阻害剤、およびＥＺＨ１／２二重阻害剤からなる群から選択される阻害剤の治療上有効量を当該対象に投与することを含む、方法が提供される。
免疫の抑制に関するこれらの態様のそれぞれでは、上記阻害剤は、例えば、ＨＴＬＶ−１関連脊髄症を罹患した対象に投与され得る。また、これらの態様のそれぞれでは、免疫の抑制は、ＨＴＬＶ−１関連脊髄症を罹患した対象において亢進した炎症の抑制であり得る。また、この態様のそれぞれでは、ＥＺＨ１阻害剤、ＥＺＨ２阻害剤、およびＥＺＨ１／２二重阻害剤としては、上述される阻害剤が挙げられ、本発明で用いることができる。
本発明によればまた、ＥＺＨ１阻害剤、ＥＺＨ２阻害剤、およびＥＺＨ１／２二重阻害剤からなる群から選択される阻害剤を含む、対象においてＩＬ−１０の産生量を増強することに用いるための医薬組成物が提供される。本発明によれば、ＩＬ−１０の産生量を増強することに用いるためのＥＺＨ１阻害剤、ＥＺＨ２阻害剤、およびＥＺＨ１／２二重阻害剤からなる群から選択される阻害剤が提供される。本発明によれば、ＩＬ−１０の産生量を増強することに用いるための医薬の製造における、ＥＺＨ１阻害剤、ＥＺＨ２阻害剤、およびＥＺＨ１／２二重阻害剤からなる群から選択される阻害剤の使用が提供される。本発明によれば、その必要のある対象においてＩＬ−１０の産生量を増強する方法であって、ＥＺＨ１阻害剤、ＥＺＨ２阻害剤、およびＥＺＨ１／２二重阻害剤からなる群から選択される阻害剤の治療上有効量を当該対象に投与することを含む、方法が提供される。
ＩＬ−１０の産生増強に関するこれらの態様のそれぞれでは、上記阻害剤は、例えば、ＨＴＬＶ−１関連脊髄症を罹患した対象に投与され得る。また、この態様のそれぞれでは、ＥＺＨ１阻害剤、ＥＺＨ２阻害剤、およびＥＺＨ１／２二重阻害剤としては、上述される阻害剤が挙げられ、本発明で用いることができる。
本発明によればまた、ＥＺＨ１阻害剤、ＥＺＨ２阻害剤、およびＥＺＨ１／２二重阻害剤からなる群から選択される阻害剤を含む、対象（例えば、ＨＴＬＶ−１関連脊髄症を罹患した対象）におけるＰＢＭＣの増殖活性を抑制することに用いるための医薬組成物が提供される。本発明によれば、対象（例えば、ＨＴＬＶ−１関連脊髄症を罹患した対象）におけるＰＢＭＣの増殖活性を抑制することに用いるための、ＥＺＨ１阻害剤、ＥＺＨ２阻害剤、およびＥＺＨ１／２二重阻害剤からなる群から選択される阻害剤が提供される。本発明によれば、対象（例えば、ＨＴＬＶ−１関連脊髄症を罹患した対象）におけるＰＢＭＣの増殖活性を抑制することに用いるための医薬の製造における、ＥＺＨ１阻害剤、ＥＺＨ２阻害剤、およびＥＺＨ１／２二重阻害剤からなる群から選択される阻害剤の使用が提供される。本発明によれば、その必要のある対象（例えば、ＨＴＬＶ−１関連脊髄症を罹患した対象）においてＰＢＭＣの増殖活性を抑制する方法であって、ＥＺＨ１阻害剤、ＥＺＨ２阻害剤、およびＥＺＨ１／２二重阻害剤からなる群から選択される阻害剤の治療上有効量を当該対象に投与することを含む、方法が提供される。この態様では、ＰＢＭＣの増殖活性は、ＨＴＬＶ−１感染細胞誘発性の自己増殖活性であり得る。この態様では、ＰＢＭＣの増殖活性は、増殖刺激非存在下における自己増殖活性であり得る。この態様では，ＰＢＭＣは、ＣＤ４＋シングルポジティブＴ細胞および／またはＣＤ８＋シングルポジティブＴ細胞を含み得る。この態様では、ＰＢＭＣは、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＣＣＲ４＋ Ｔ細胞を含み得る。
ＰＢＭＣ増殖活性の抑制に関するこれらの態様のそれぞれでは、上記阻害剤は、例えば、ＨＴＬＶ−１関連脊髄症を罹患した対象に投与され得る。また、この態様のそれぞれでは、ＥＺＨ１阻害剤、ＥＺＨ２阻害剤、およびＥＺＨ１／２二重阻害剤としては、上述される阻害剤が挙げられ、本発明で用いることができる。
本発明によれば、ＥＺＨ１阻害剤、ＥＺＨ２阻害剤、およびＥＺＨ１／２二重阻害剤からなる群から選択される阻害剤を含む、ＨＴＬＶ−１感染細胞にアポトーシスを誘発させることに用いるための医薬組成物が提供される。本発明によれば、ＨＴＬＶ−１感染細胞にアポトーシスを誘発させることに用いるための、ＥＺＨ１阻害剤、ＥＺＨ２阻害剤、およびＥＺＨ１／２二重阻害剤からなる群から選択される阻害剤が提供される。本発明によれば、ＨＴＬＶ−１感染細胞にアポトーシスを誘発させることに用いるための医薬の製造における、ＥＺＨ１阻害剤、ＥＺＨ２阻害剤、およびＥＺＨ１／２二重阻害剤からなる群から選択される阻害剤の使用が提供される。本発明では、その必要のある対象（例えば、ＨＴＬＶ−１関連脊髄症を罹患した対象）において、ＨＴＬＶ−１感染細胞にアポトーシスを誘発させる方法であって、ＥＺＨ１阻害剤、ＥＺＨ２阻害剤、およびＥＺＨ１／２二重阻害剤からなる群から選択される阻害剤の治療上有効量を当該対象に投与することを含む、方法が提供される。
ＨＴＬＶ−１感染細胞にアポトーシスを誘発させることに関するこれらの態様のそれぞれでは、ＨＴＬＶ−１感染細胞は、ＨＴＬＶ−１関連脊髄症を罹患した対象の体内に存在する。これらの態様のそれぞれでは、上記阻害剤は、例えば、ＨＴＬＶ−１関連脊髄症を罹患した対象に投与され得る。また、この態様のそれぞれでは、ＥＺＨ１阻害剤、ＥＺＨ２阻害剤、およびＥＺＨ１／２二重阻害剤としては、上述される阻害剤が挙げられ、本発明で用いることができる。
以下、（２Ｒ）−７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミドを化合物Ａと呼ぶ。また、（２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミドを化合物Ｂと呼ぶ。
化合物Ａは、ＷＯ２０１５／１４１６１６号公報の実施例１５に記載の通りに合成した。化合物Ｂは、ＷＯ２０１５／１４１６１６号公報の実施例３５に記載の通りに合成した。以下実施例では、このように合成した化合物ＡおよびＢを用いた。
なお、化合物ＡおよびＢは、ＥＺＨ１とＥＺＨ２の両方の酵素活性を阻害する（ＷＯ２０１５／１４１６１６号公報）。
以下実施例では、ＨＡＭ／ＴＳＰ患者はＷＨＯ診断基準に従って医師により診断された（Ｏｓａｍｅ Ｍ． Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ＷＨＯ Ｋａｇｏｓｈｉｍａ ｍｅｅｔｉｎｇ ａｎｄ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ＨＡＭ／ＴＳＰ Ｉｎ： Ｂｌａｔｔｎｅｒ Ｗ， ｅｄ． Ｈｕｍａｎ Ｒｅｔｒｏｖｉｒｏｌｏｇｙ： ＨＴＬＶ． Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＵＳＡ： Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ； １９９０：１９１−１９７．）。
実施例１：ＨＡＭ細胞におけるＥＺＨ２発現レベルの上昇
本実施例では、ＨＡＭ患者から得られた末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）と健常者のＰＢＭＣとの遺伝子発現解析を行い、ＥＺＨ２の発現レベルがＨＡＭ患者由来ＰＭＢＣで上昇していることを明らかにする。
ＨＡＭ患者５名末梢血から分離した末梢血単核細胞（Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｂｌｏｏｄ Ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ Ｃｅｌｌ：ＰＢＭＣ）よりｈｕｍａｎ ＣＤ４＋ ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ｋｉｔ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）を用いてＣＤ４＋細胞を分離した後、抗ＣＣＲ４抗体（ＢＤ ５５１１２１）を結合させたＡｎｔｉ−ｍｏｕｓｅ ＩｇＧ１ ＭｉｃｒｏＢｅａｄｓ （Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）を用いてＣＤ４＋ＣＣＲ４＋細胞を分離した。ＣＤ４＋ＣＣＲ４＋細胞画分には、ＨＴＬＶ−１感染細胞が含まれる。同様に健常者５名のＰＢＭＣからＣＤ４＋ＣＣＲ４＋細胞を分離しコントロール群とした。分離したＣＤ４＋ＣＣＲ４＋細胞から全ＲＮＡを回収し、ＲｅｖｅｒＴｒａ Ａｃｅ（東洋紡）を用いてｃＤＮＡを作製した。作製されたｃＤＮＡを用いてＨＡＭ患者ＣＤ４＋ＣＣＲ４＋細胞と健常者ＣＤ４＋ＣＣＲ４＋細胞間における遺伝子発現の差をマイクロアレイ解析により網羅的に解析した。その結果、ＥＺＨ２の発現量に差が認められたため、ＥＺＨ２の発現量の差をＲｅａｌ ｔｉｍｅ ＰＣＲにより詳細に解析した。発現しているＥＺＨ２の検出に用いたプライマーセットはＥＺＨ２＃３５−Ｆ：ＴＧＴＧＧＡＴＡＣＴＣＣＴＣＣＡＡＧＧＡＡとＥＺＨ２＃３５−Ｒ：ＧＡＧＧＡＧＣＣＧＴＣＣＴＴＴＴＴＣＡであり、プローブはＵｎｉｖｅｒｓａｌ ＰｒｏｂｅＬｉｂｒａｒｙ ＃３５（Ｒｏｃｈｅ）を用いた。有意差検定は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ６（ＭＤＦ）のｐａｉｒｅｄ ｔ−ｔｅｓｔを用いて行った。結果は、図１に示される通りであった。
図１に示されるように、ＨＡＭ患者ＣＤ４＋ＣＣＲ４＋細胞（ＨＡＭ−ＣＤ４＋ＣＣＲ４＋）では健常者由来ＣＤ４＋ＣＣＲ４＋細胞（ＨＤ−ＣＤ４＋ＣＣＲ４＋）に比べＥＺＨ２ ｍＲＮＡ発現が２．６倍有意に上昇していた。この結果から、ＨＡＭ患者由来感染細胞群では健常者由来細胞群に比べＥＺＨ２発現が上昇していることが明らかとなった。
興味深いことに、ＨＴＬＶ−１感染細胞以外のＣＤ４＋ Ｔ細胞においてもＥＺＨ２の発現レベルが向上していた。
実施例２：ＥＺＨ１／２二重阻害剤のＨＡＭに対する効果
ＨＡＭ患者由来ＰＢＭＣは、無刺激条件下で培養を行うと自発的に増殖するという、他のＰＢＭＣにはない特徴を有する。
そこで、ＨＡＭ患者由来ＰＢＭＣを用いてＥＺＨ１／２二重阻害剤の効果を検討した。ＥＺＨ１／２二重阻害剤としては、化合物Ａ、化合物Ｂを用いた。
化合物Ａ、化合物Ｂの効果は、ＨＡＭ患者ＰＢＭＣにおける（１）自発増殖活性、（２）炎症抑制サイトカインＩＬ−１０産生量の変化（後述する実施例３）、（３）ＨＴＬＶ−１感染細胞数の変化（後述する実施例４）により評価した。その際、ＤＭＳＯ処理群と、１μｇ／ｍｌ プレドニゾロン（ＰＳＬ）処理群をコントロールとした。炎症抑制作用を有するＰＳＬは、ＨＡＭ患者ＰＢＭＣの自発増殖活性を抑制し得るが、感染細胞の除去作用を本実験系においても臨床的にも示さない。
化合物Ａ、化合物ＢによるＨＡＭ患者由来ＰＢＭＣの過剰免疫応答を抑制する効果
８例のＨＡＭ患者ＰＢＭＣを培地（１０％ ＦＢＳ（ＧＩＢＣＯ）を含むＲＰＭＩ１６４０培地（ｗａｋｏ））に懸濁し１×１０５細胞ずつ９６穴丸底プレートに播種し（各濃度につき３ウェル用いた）、終濃度１、１０、１００、若しくは１０００ｎＭとなるよう化合物Ａまたは化合物Ｂを添加し３７℃、５％ ＣＯ２条件下で６日間培養した。ＤＭＳＯ処理群、１μｇ／ｍＬ ＰＳＬ処理群をコントロールとした。培養開始から６日後、各ウェルに１μＣｉ ３Ｈ−チミジンを添加し、３７℃、５％ ＣＯ２条件下で１６時間培養を行った。その後、培養細胞をセルハーべスター（Ｔｏｍｔｅｃ ＭＨ３ ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いてガラスフィルター（Ｐｒｉｎｔｅｄ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔ Ａ ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に吸着させ、乾燥させた後に固体シンチレータＭｅｌｔｉｌｅｘ−Ａ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を染み込ませた。ＭｉｃｒｏＢｅｔａ（ＷＡＬＬＡＣ ＭｉｃｒｏＢｅｔａ ＴｒｉＬｕｘ １４５０−０２１）を用いて細胞に取り込まれた３Ｈ−チミジン量の測定を行った（Ｙａｍａｎｏ ｅｔ ａｌ． ＰＬｏＳ Ｏｎｅ． ２００９， ４（８）：ｅ６５１７）。各ＨＡＭ患者ＰＢＭＣのＤＭＳＯ処理群における３Ｈ−チミジンのカウントの平均を１００％として、化合物Ａ、化合物Ｂ、および１μｇ／ｍＬ ＰＳＬ処理群のカウントの相対値をそれぞれ算出し、ＨＡＭ患者８例の平均値を求めた。有意差検定は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ６（ＭＤＦ）のＦｒｉｅｄｍａｎ検定を用いて行った。結果は、図２上パネルに示される通りであった。
図２上パネルに示されるように、化合物Ａも化合物Ｂも、ＨＡＭ患者８例全例のＰＢＭＣの自発増殖活性を濃度依存的に抑制した。試験に用いた全例の平均では、１００ｎＭ以上の化合物Ａまたは化合物Ｂの処理においていずれも統計学的に有意な抑制効果が認められた。その際のＧＩ５０は、化合物Ａでは７３．０ｎＭ、化合物Ｂでは３３．９ｎＭであった。従って、ＥＺＨ１／２二重阻害剤はＨＡＭ患者由来ＰＢＭＣの過剰免疫応答を抑制する効果が示唆された。
患者数を１６例に増やして同様の実験を行った結果を図２下パネルに示す。ＨＡＭ患者１６例の自発増殖活性に対する結果を用いる場合は、ＧＩ５０は、化合物Ａでは４５．６ｎＭ、化合物Ｂでは２５．９ｎＭであった。
いずれの実験でも、図２上パネルおよび下パネルに示されるように１００ｎＭ以下の低濃度領域においても、化合物ＡおよびＢのＨＡＭ患者由来ＰＭＢＣの自発増殖活性に対する抑制作用が観察された。
ＥＺＨ２阻害剤によるＨＡＭ患者由来ＰＢＭＣの過剰免疫応答を抑制する効果
上記実施例において、化合物ＡおよびＢに代えて、ＥＺＨ２阻害剤を用いる以外は同じように、ＨＡＭ患者由来ＰＢＭＣに対する効果を確認した。
ＥＺＨ２阻害剤としては、ＧＳＫ１２６（ＣＡＳ Ｎｏ．： １３４６５７４−５７−９）とＥ７４３８（ＣＡＳＮｏ．： １４０３２５４−９９−８）を用いた。処理濃度は、最終濃度で１、１０、１００、１０００、または１００００ｎＭとした。実験は、上記において症例を増やす前の８名のＰＢＭＣに対して実施した。結果は、図３に示される通りであった。
図３に示されるように、Ｅ７４３８（図３上パネル）およびＧＳＫ１２６（図３下パネル）はそれぞれ、ＨＡＭ患者由来ＰＢＭＣの自発増殖活性を抑制することが確認できた。ＧＩ５０は、Ｅ７４３８では２１４．２ｎＭ、ＧＳＫ１２６では７２４．３ｎＭであった。
このように、１μＭ以下の低濃度領域においてＥ７４３８およびＧＳＫ１２６のＨＡＭ患者由来ＰＢＭＣの自発増殖活性に対する抑制作用が観察された。
本実施例で用いたＥＺＨ１／２二重阻害剤とＥＺＨ２阻害剤とは、ＥＺＨ２の酵素活性に対する阻害効果の強さはそれほど大きく変わらない。従って、ＨＡＭ患者由来ＰＢＭＣの自発増殖活性の阻害効果は、ＥＺＨ２の阻害のみならず、ＥＺＨ１の阻害の影響も強いことが理解できる。
実施例３：ＥＺＨ１／２二重阻害剤による炎症抑制性サイトカインＩＬ−１０の産生誘導
ＨＡＭは、ＰＢＭＣによる炎症誘発がその病態の特徴である。従って、本実施例では、ＰＢＭＣからのサイトカイン放出に対するＥＺＨ１／２二重阻害剤の効果を調べた。
上記８例のＨＡＭ患者ＰＢＭＣを培地（１０％ ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地）に懸濁し５×１０５細胞ずつ４８穴プレートに播種し、終濃度１、１０、１００、１０００ｎＭとなるよう化合物Ａまたは化合物Ｂを加え、合計０．５ｍＬの培養液において３７℃、５％ ＣＯ２条件下で１２日間培養した。ＤＭＳＯ処理群、１μｇ／ｍＬ ＰＳＬ処理群をコントロールとした。培養開始から１２日後、培養液を遠心分離して培養上清のみを回収した。培養上清中のＩＬ−１０濃度はＣｙｔｏｋｉｎｅ Ｂｅａｄｓ Ａｒｒａｙ ｋｉｔ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて、フローサイトメーターＦＡＣＳＣａｎｔｏＩＩ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）により測定した（Ｙａｍａｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ． ２０１５， ２１１（２）：２３８−４８．）。ＤＭＳＯ処理群の培養液中におけるＩＬ−１０濃度を１００％として、各濃度の化合物Ａ、化合物Ｂまたは１μｇ／ｍＬ ＰＳＬ処理群の培養液中のＩＬ−１０濃度変化を比較解析した。有意差検定は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ６（ＭＤＦ）のＦｒｉｅｄｍａｎ検定を用いて行った。結果は、図４に示される通りであった。
図４に示されるように、化合物Ａおよび化合物Ｂはいずれも、ＰＢＭＣからのＩＬ−１０の産生量を劇的に向上させた。抗炎症剤として知られるＰＳＬと比較すると、これよりも１０分の１程度の濃度でも同等以上のＩＬ−１０産生促進が観察された。
このことから、化合物Ａおよび化合物Ｂは、ＨＡＭ患者由来ＰＢＭＣに対して作用し、ＨＡＭの主要な病態の一つである炎症を抑えることが示唆された。
一方で、ＩＮＦ−α、ＴＮＦ−α、およびＩＬ−６の産生量に関しては大きな変動はなかった。
ＨＡＭ患者由来ＰＢＭＣは、無刺激条件下で自発増殖活性を有する。この自発増殖活性は、ＨＡＭ感染細胞が免疫系を過剰応答させることによると考えられている。実施例３により、ＥＺＨ１／２二重阻害剤がＨＡＭ患者由来ＰＢＭＣに免疫抑制作用を持つＩＬ−１０を産生させることが明らかとなった。ＥＺＨ１／２二重阻害剤は、免疫抑制作用を有するＩＬ−１０により免疫系の過剰応答を抑圧することによって、ＰＢＭＣの自発増殖活性を阻害した可能性が示唆される。
実施例４：ＥＺＨ１／２二重阻害剤によるＨＡＭ患者由来ＰＭＢＣからのＨＴＬＶ−１感染細胞の除去効果
本実施例では、ＥＺＨ１／２二重阻害剤がＨＡＭの原因となるＨＴＬＶ−１感染細胞の除去効果を有するかを検討した。
上記８例のＨＡＭ患者ＰＢＭＣを培地（１０％ ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地）に懸濁し、５×１０５細胞ずつ４８穴プレートに播種し、終濃度１、１０、１００、１０００ｎＭとなるよう化合物Ａまたは化合物Ｂを加え合計０．５ｍｌの培養液において３７℃、５％ ＣＯ２条件下で１２日間培養した。ＤＭＳＯ処理群、１μｇ／ｍＬ ＰＳＬ処理群をコントロールとした。培養開始から１２日後、培養液を遠心分離後、各培養条件の細胞懸濁液を回収し、遠心し上清を除いた細胞塊からゲノムＤＮＡ抽出を行った。抽出されたゲノムＤＮＡを用いて、リアルタイムＰＣＲによりＨＴＬＶ−１プロウイルス量（感染細胞率）の測定を行った（Ｙａｍａｎｏ ｅｔ ａｌ． Ｂｌｏｏｄ． ２００２， ９９（１）：８８−９４）。各ＨＡＭ患者ＰＢＭＣにＤＭＳＯを添加し培養した細胞におけるＨＴＬＶ−１プロウイルス量を１００％として、化合物Ａ、化合物ＢまたはＰＳＬ処理群におけるＨＴＬＶ−１プロウイルス量の相対値を算出し、ＨＡＭ患者８例の平均値を求めた。有意差検定は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ６（ＭＤＦ）のＦｒｉｅｄｍａｎ検定を用いて行った。結果は、図５に示される通りであった。
図５に示されるように、ＨＡＭ患者ＰＢＭＣ中のＨＴＬＶ−１プロウイルス量は、化合物Ａまたは化合物Ｂ処理により８例中５例において減少作用が見られた。試験に用いたＨＡＭ患者全例の平均では１０００ｎＭの化合物Ａまたは化合物Ｂの処理において有意なプロウイルス量の減少効果が認められた。
実施例５：ＥＺＨ１／２二重阻害剤のＨＴＬＶ−１感染細胞に対する効果
本実施例では、ＨＡＭ患者脳脊髄液から樹立したＨＴＬＶ−１感染細胞株を用いてＥＺＨ１／２二重阻害剤のその増殖に対する効果を調べた。
上記ＨＡＭ患者脳脊髄液から樹立したＨＴＬＶ−１感染細胞株であるＨＣＴ−４とＨＣＴ−５は長崎国際大学 中村龍文教授よりご供与いただいた。ＨＣＴ−４の培養は１０％ ＦＢＳ （ＧＩＢＣＯ），１％ ペニシリン−ストレプトマイシン溶液（Ｗａｋｏ）、１００Ｕ／ｍＬ ＩＬ−２（細胞科学研究所）を含むＲＰＭＩ１６４０培地を用い、ＨＣＴ−５の培養は１０％ ＦＢＳ，１％ ペニシリン−ストレプトマイシン溶液、１％ Ｌ−グルタミン（ＳＩＧＭＡ）、２００Ｕ／ｍＬ ＩＬ−２を用いておこなった。７５ｃｍ２培養フラスコ中に３×１０６細胞のＨＣＴ−４または２．５×１０６細胞のＨＣＴ−５を培地２０ｍＬに播種し、ＤＭＳＯおよび終濃度１μＭとなるように化合物ＡまたはＢを添加し、継代を繰り返しながら３７℃、５％ ＣＯ２条件下で２１日間培養した。継代はＤＭＳＯ処理群の細胞数がＨＣＴ−４では３×１０６細胞、ＨＣＴ−５では２．５×１０６細胞となる培養液量を新しい培地に加えて２０ｍＬとし、さらに化合物ＡまたはＢを同濃度となるよう再添加した。培養期間開始後７、１４、２１日の段階で培養液から細胞を回収し、細胞濃度を計測することにより化合物ＡまたはＢが細胞増殖に与える影響を検討した。細胞濃度の測定は、培養後の細胞を９６穴プレートに１００μＬずつ播種し、Ｃｅｌｌ ｃｏｕｎｔｉｎｇ ｋｉｔ−８（ＣＣＫ−８）（同仁化学研究所）を１０μＬずつ各ウェルに加え，３７℃で３時間インキュベートした後に４５０ｎｍの吸光度をプレートリーダー（ｉＭａｒｋ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ， Ｂｉｏｒａｄ）で測定した。化合物Ａ処理群または化合物Ｂ処理群における増殖率はそれぞれ、ＤＭＳＯ処理群をコントロールとして算出した。結果は、図６に示される通りであった。
図６に示されるように、化合物ＡおよびＢのいずれも、ＨＡＭを引き起こす脳脊髄液由来ＨＴＬＶ−１感染細胞の生存率をＤＭＳＯ処理群と比べて大きく低減することができた。このことから、化合物ＡおよびＢは、ＨＡＭの治療に有効であることが示された。
次に、６穴プレートに４．５×１０５細胞個のＨＣＴ−４または３．７５×１０５細胞個のＨＣＴ−５を播種し、ＤＭＳＯで調製した化合物ＡまたはＢの希釈系列（１００００ｎＭから４倍希釈を８段階）を加え合計３ｍＬの培養液で３〜４日毎に継代を繰り返しながら３７℃、５％ ＣＯ２条件下で１４日間培養した。継代はＤＭＳＯ処理群の細胞数がＨＣＴ−４では４．５×１０５細胞、ＨＣＴ−５では３．７５×１０５細胞となる培養液量を新しい培地に加えて、さらに化合物ＡまたはＢを同濃度となるよう再添加し合計３ｍＬの培養液とした。各々の条件で１４日間培養した細胞を回収し、細胞濃度を計測することにより化合物ＡまたはＢが細胞増殖に与える影響を検討した。細胞濃度の測定は、培養後の細胞を９６穴プレートに１００μＬずつ播種し、ＣＣＫ−８を１０μＬずつ各ｗｅｌｌに加え，３７℃で３時間インキュベートした後に４５０ｎｍの吸光度をプレートリーダーで測定した。化合物Ａ処理群または化合物Ｂ処理群における増殖率はＤＭＳＯ処理群をコントロールとして算出した。結果は、図７に示される通りであった。
図７に示されるように、化合物ＡおよびＢは、濃度依存的にＨＡＭ患者脳脊髄液から樹立したＨＴＬＶ−１感染細胞の生存率を低下させた。ＨＣＴ−４細胞に対するＧＩ５０は、化合物Ａにおいて７．６３ｎＭ、化合物Ｂにおいて５．９２ｎＭであり、ＨＣＴ−５細胞に対するＧＩ５０は、化合物Ａにおいて１８５．４ｎＭであり、化合物Ｂにおいて９０．６ｎＭであった。
実施例６：ＥＺＨ１／２二重阻害剤によるＨＡＭ感染細胞に対するアポトーシス誘導活性
本実施例では、実施例５において２１日間培養した細胞を用いて実験を行った。１μＭの化合物Ａまたは化合物Ｂを添加し２１日間培養した細胞中におけるアポトーシス細胞を検出するため、ＰＥ Ａｎｎｅｘｉｎ Ｖ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ Ｉ（ＢＤ）を用いて染色し、ＦＡＣＳにより解析を行った。本解析においてＦＳＣ（ｆｏｒｗａｒｄ ｓｃａｔｔｅｒ）−ＳＳＣ（ｓｉｄｅ ｓｃａｔｔｅｒ）プロットより生細胞を検出した。また、生細胞中のＡｎｎｅｘｉｎ Ｖ−ＰＥ（アネキシンＶ）と７−ＡＡＤ（７−アミノアクチノマイシンＤ）の解析において初期アポトーシス細胞はＡｎｎｅｘｉｎ Ｖ（＋）７−ＡＡＤ（−）細胞として検出された。結果は、図８（ＨＣＴ−４細胞）および図９（ＨＣＴ−５細胞）に示される通りであった。
図８に示されるように、化合物ＡまたはＢで処理されたＨＣＴ−４細胞は、生細胞が減少していることが明らかとなった。また、図８において、化合物ＡまたはＢで処理されたＨＣＴ−４細胞は、初期アポトーシス細胞が増加したことが明らかとなった。
図９に示されるように、化合物ＡまたはＢで処理されたＨＣＴ−５細胞は、生細胞が減少していることが明らかとなった。また、図９において、化合物ＡまたはＢで処理されたＨＣＴ−５細胞は、初期アポトーシス細胞が増加したことが明らかとなった。

Claims (33)

  1. ＥＺＨ１阻害剤、ＥＺＨ２阻害剤、およびＥＺＨ１／２二重阻害剤からなる群から選択される阻害剤を有効成分として含む、ＨＴＬＶ−１関連脊髄症を治療することに用いるための医薬組成物。
  2. 前記阻害剤が、ＥＺＨ１／２二重阻害剤である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記阻害剤が、
    Ｎ−［（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド、
    （２Ｒ）−７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、および
    （２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド
    から選択される化合物であるか、またはその医薬上許容可能な塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 前記阻害剤が、（２Ｒ）−７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、若しくは（２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、またはその医薬上許容可能な塩である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  5. 前記阻害剤が、（２Ｒ）−７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、またはその医薬上許容可能な塩である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  6. 前記阻害剤が、（２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、またはその医薬上許容可能な塩である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  7. 前記阻害剤が、（２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド ｐ−トルエンスルホン酸塩である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  8. Ｎ−［（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド、
    （２Ｒ）−７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、および
    （２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド
    から選択される化合物、またはその医薬上許容可能な塩を含む、ＨＴＬＶ−１関連脊髄症を治療することに用いるための医薬組成物。
  9. （２Ｒ）−７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、またはその医薬上許容可能な塩を含む、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. （２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、またはその医薬上許容可能な塩を含む、請求項８に記載の医薬組成物。
  11. （２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド ｐ−トルエンスルホン酸塩を含む、請求項８に記載の医薬組成物。
  12. ＨＴＬＶ−１関連脊髄症をその必要のある対象において治療する方法であって、ＥＺＨ１阻害剤、ＥＺＨ２阻害剤、およびＥＺＨ１／２二重阻害剤からなる群から選択される阻害剤の治療上有効量を当該患者に投与することを含む、方法。
  13. 前記阻害剤が、ＥＺＨ１／２二重阻害剤である、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記阻害剤が、
    Ｎ−［（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド、
    （２Ｒ）−７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、および
    （２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド
    から選択される化合物であるか、またはその医薬上許容可能な塩である、請求項１２に記載の方法。
  15. 前記阻害剤が、（２Ｒ）−７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、若しくは（２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、またはその医薬上許容可能な塩である、請求項１２または１３に記載の方法。
  16. 前記阻害剤が、（２Ｒ）−７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、またはその医薬上許容可能な塩である、請求項１２または１３に記載の方法。
  17. 前記阻害剤が、（２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、またはその医薬上許容可能な塩である、請求項１２または１３に記載の方法。
  18. 前記阻害剤が、（２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド ｐ−トルエンスルホン酸塩である、請求項１２または１３に記載の方法。
  19. ＨＴＬＶ−１関連脊髄症をその必要のある対象において治療する方法であって、
    Ｎ−［（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド、
    （２Ｒ）−７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、および
    （２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド
    から選択される化合物、またはその医薬上許容可能な塩の治療上有効量を当該対象に投与する、方法。
  20. （２Ｒ）−７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、またはその医薬上許容可能な塩の治療上有効量を当該対象に投与する、請求項１９に記載の方法。
  21. （２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、またはその医薬上許容可能な塩の治療上有効量を当該対象に投与する、請求項１９に記載の方法。
  22. （２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド ｐ−トルエンスルホン酸塩の治療上有効量を当該対象に投与する、請求項１９に記載の方法。
  23. ＨＴＬＶ−１関連脊髄症を治療することに用いるための医薬の製造のための、ＥＺＨ１阻害剤、ＥＺＨ２阻害剤、およびＥＺＨ１／２二重阻害剤からなる群から選択される阻害剤の使用。
  24. 前記阻害剤が、ＥＺＨ１／２二重阻害剤である、請求項２３に記載の使用。
  25. 前記阻害剤が、
    Ｎ−［（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド、
    （２Ｒ）−７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、および
    （２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド
    から選択される化合物であるか、またはその医薬上許容可能な塩である、請求項２３に記載の使用。
  26. 前記阻害剤が、（２Ｒ）−７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、若しくは（２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、またはその医薬上許容可能な塩である、請求項２３または２４に記載の使用。
  27. 前記阻害剤が、（２Ｒ）−７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、またはその医薬上許容可能な塩である、請求項２３または２４に記載の使用。
  28. 前記阻害剤が、（２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、またはその医薬上許容可能な塩である、請求項２３または２４に記載の使用。
  29. 前記阻害剤が、（２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド ｐ−トルエンスルホン酸塩である、請求項２３または２４に記載の使用。
  30. ＨＴＬＶ−１関連脊髄症を治療することに用いるための医薬の製造のための、
    Ｎ−［（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド、
    （２Ｒ）−７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、および
    （２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド
    から選択される化合物、またはその医薬上許容可能な塩の使用。
  31. （２Ｒ）−７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、またはその医薬上許容可能な塩の、請求項３０に記載の使用。
  32. （２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、またはその医薬上許容可能な塩の、請求項３０に記載の使用。
  33. （２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド ｐ−トルエンスルホン酸塩の、請求項３０に記載の使用。
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