BG62682B1 - Дитиокарбамати за лечение на атеросклероза и други сърдечносъдови и възпалителни заболявания - Google Patents
Дитиокарбамати за лечение на атеросклероза и други сърдечносъдови и възпалителни заболявания Download PDFInfo
- Publication number
- BG62682B1 BG62682B1 BG99604A BG9960495A BG62682B1 BG 62682 B1 BG62682 B1 BG 62682B1 BG 99604 A BG99604 A BG 99604A BG 9960495 A BG9960495 A BG 9960495A BG 62682 B1 BG62682 B1 BG 62682B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- sodium
- carbodithioate
- alkyl
- independently
- dithiocarbamate
- Prior art date
Links
- 239000012990 dithiocarbamate Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 title claims abstract description 16
- 150000004659 dithiocarbamates Chemical class 0.000 title abstract description 11
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 title abstract description 6
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 title abstract description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 102100023543 Vascular cell adhesion protein 1 Human genes 0.000 claims abstract description 6
- 108010000134 Vascular Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 claims abstract 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims abstract 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 40
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 39
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N carbamodithioic acid Chemical compound NC(S)=S DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- -1 sodium N-methyl-O-glucamine Chemical compound 0.000 claims description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 4
- LMBWSYZSUOEYSN-UHFFFAOYSA-N diethyldithiocarbamic acid Chemical compound CCN(CC)C(S)=S LMBWSYZSUOEYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 4
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims description 3
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 claims description 3
- SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K trisodium;hydroxy-[[phosphonatomethyl(phosphonomethyl)amino]methyl]phosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)CN(CP(O)([O-])=O)CP([O-])([O-])=O SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 claims description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 2
- KAPVVZCIKRASLC-UHFFFAOYSA-M sodium;pyrrolidine-1-carbodithioate Chemical compound [Na+].[S-]C(=S)N1CCCC1 KAPVVZCIKRASLC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 4
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 claims 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 claims 2
- 229950004394 ditiocarb Drugs 0.000 claims 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 claims 2
- 101000783577 Dendroaspis angusticeps Thrombostatin Proteins 0.000 claims 1
- 101000783578 Dendroaspis jamesoni kaimosae Dendroaspin Proteins 0.000 claims 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 16
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 abstract description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 abstract description 3
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 52
- VSWDORGPIHIGNW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine dithiocarbamic acid Chemical compound SC(=S)N1CCCC1 VSWDORGPIHIGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 21
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 18
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 16
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 15
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 14
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 12
- 102000015271 Intercellular Adhesion Molecule-1 Human genes 0.000 description 11
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 8
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N disulfiram Chemical group CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 7
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 7
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 7
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 7
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IOEJYZSZYUROLN-UHFFFAOYSA-M Sodium diethyldithiocarbamate Chemical compound [Na+].CCN(CC)C([S-])=S IOEJYZSZYUROLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 4
- 229960002563 disulfiram Drugs 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 4
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 4
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000622304 Homo sapiens Vascular cell adhesion protein 1 Proteins 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 3
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- TZHIVOUINWKLSG-REWJHTLYSA-N (4-methoxyphenyl)methyl-[(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl]carbamodithioic acid Chemical compound COC1=CC=C(CN(C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(S)=S)C=C1 TZHIVOUINWKLSG-REWJHTLYSA-N 0.000 description 2
- 102000005369 Aldehyde Dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- 108020002663 Aldehyde Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 2
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 229940072645 coumadin Drugs 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229940116901 diethyldithiocarbamate Drugs 0.000 description 2
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 2
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 2
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 2
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QEWFNTGJRKCBES-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine;sodium Chemical compound [Na].C1CCNC1 QEWFNTGJRKCBES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 2
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NPOMAIJXMCXWGP-UHFFFAOYSA-N (cyanatodisulfanyl) cyanate Chemical compound N#COSSOC#N NPOMAIJXMCXWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- BBYWOYAFBUOUFP-JOCHJYFZSA-N 1-stearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine zwitterion Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP(O)(=O)OCCN BBYWOYAFBUOUFP-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[4-(4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-n-(3-methoxypropyl)acetamide Chemical compound S1C(N(C(=O)CCl)CCCOC)=NC(C=2C=CC(OC)=CC=2)=C1 KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl}benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- DYASPLIAZYLAGL-UHFFFAOYSA-J C([O-])([O-])=S.[C+4].C([O-])([O-])=S Chemical compound C([O-])([O-])=S.[C+4].C([O-])([O-])=S DYASPLIAZYLAGL-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 241000960249 Charpentiera Species 0.000 description 1
- 101000709520 Chlamydia trachomatis serovar L2 (strain 434/Bu / ATCC VR-902B) Atypical response regulator protein ChxR Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 101000936738 Coturnix japonica Astacin-like metalloendopeptidase Proteins 0.000 description 1
- 108010054576 Deoxyribonuclease EcoRI Proteins 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000236655 Diospyros kaki Species 0.000 description 1
- 235000008597 Diospyros kaki Nutrition 0.000 description 1
- 241001665690 Diospyros sandwicensis Species 0.000 description 1
- 235000017274 Diospyros sandwicensis Nutrition 0.000 description 1
- 208000005373 Dyshidrotic Eczema Diseases 0.000 description 1
- 102100023471 E-selectin Human genes 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000622123 Homo sapiens E-selectin Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100023411 KH domain-containing, RNA-binding, signal transduction-associated protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710094950 KH domain-containing, RNA-binding, signal transduction-associated protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 241000002163 Mesapamea fractilinea Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101000794562 Naegleria gruberi Calmodulin, flagellar Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041591 Spinal osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 101150097457 Vcam1 gene Proteins 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWBWGPRZOYDADH-UHFFFAOYSA-N [C].[Na] Chemical compound [C].[Na] GWBWGPRZOYDADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920006397 acrylic thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002605 anti-dotal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 229940075522 antidotes Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- IJBYNGRZBZDSDK-UHFFFAOYSA-N barium magnesium Chemical compound [Mg].[Ba] IJBYNGRZBZDSDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N beta-D-glucosamine Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OJIJEKBXJYRIBZ-UHFFFAOYSA-N cadmium nickel Chemical compound [Ni].[Cd] OJIJEKBXJYRIBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008061 calcium-channel-blocking effect Effects 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010307 cell transformation Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000313 clinical toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000000881 depressing effect Effects 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- UAGGVDVXSRGPRP-UHFFFAOYSA-N diethylcarbamothioic s-acid Chemical compound CCN(CC)C(S)=O UAGGVDVXSRGPRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 230000010006 flight Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- YQOKLYTXVFAUCW-UHFFFAOYSA-N guanidine;isothiocyanic acid Chemical compound N=C=S.NC(N)=N YQOKLYTXVFAUCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000232 haloalkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 210000004276 hyalin Anatomy 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 210000004283 incisor Anatomy 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229960001632 labetalol Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002433 mononuclear leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002362 mulch Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- HXIRTSKHPFRRKO-UHFFFAOYSA-N o-methyl carbamothioate Chemical compound COC(N)=S HXIRTSKHPFRRKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000011022 opal Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010071584 oxidized low density lipoprotein Proteins 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 201000011414 pompholyx Diseases 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- NIFIFKQPDTWWGU-UHFFFAOYSA-N pyrite Chemical compound [Fe+2].[S-][S-] NIFIFKQPDTWWGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011028 pyrite Substances 0.000 description 1
- 229910052683 pyrite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 230000007727 signaling mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- MFTDDEGCJOYPMG-UHFFFAOYSA-N sodium;pyrrol-1-ide Chemical class [Na+].C=1C=C[N-]C=1 MFTDDEGCJOYPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 208000005801 spondylosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 125000005300 thiocarboxy group Chemical group C(=S)(O)* 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical class OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 1
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- MJIBOYFUEIDNPI-HBNMXAOGSA-L zinc 5-[2,3-dihydroxy-5-[(2R,3R,4S,5R,6S)-4,5,6-tris[[3,4-dihydroxy-5-(3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxybenzoyl]oxy]-2-[[3,4-dihydroxy-5-(3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxybenzoyl]oxymethyl]oxan-3-yl]oxycarbonylphenoxy]carbonyl-3-hydroxybenzene-1,2-diolate Chemical class [Zn++].Oc1cc(cc(O)c1O)C(=O)Oc1cc(cc(O)c1O)C(=O)OC[C@H]1O[C@@H](OC(=O)c2cc(O)c(O)c(OC(=O)c3cc(O)c(O)c(O)c3)c2)[C@H](OC(=O)c2cc(O)c(O)c(OC(=O)c3cc(O)c(O)c(O)c3)c2)[C@@H](OC(=O)c2cc(O)c(O)c(OC(=O)c3cc(O)c(O)c(O)c3)c2)[C@@H]1OC(=O)c1cc(O)c(O)c(OC(=O)c2cc(O)c([O-])c([O-])c2)c1 MJIBOYFUEIDNPI-HBNMXAOGSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6872—Intracellular protein regulatory factors and their receptors, e.g. including ion channels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/145—Amines having sulfur, e.g. thiurams (>N—C(S)—S—C(S)—N< and >N—C(S)—S—S—C(S)—N<), Sulfinylamines (—N=SO), Sulfonylamines (—N=SO2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/7056—Selectin superfamily, e.g. LAM-1, GlyCAM, ELAM-1, PADGEM
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/32—Cardiovascular disorders
- G01N2800/323—Arteriosclerosis, Stenosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Дитиокарбоксилатите, по-специално дитиокарбаматите, блокират предизвиканото отделяне на ендотелиалната клетъчна повърхностно-адхезионна молекула VCAM-1 и намират приложение за лечение на сърдечносъдови заболявания, например атеросклероза, следангиопластична рестеноза, коронарно-артериални заболявания и ангина, както и несърдечносъдови възпалителнизаболявания, чиито посредник е VCAM-1.
Description
ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
В обхвата на това описание са методи и състави :а лечение на атеросклероза и други кардиоваскуларни и в ъ з палите л н и з а б о л я в а н и я,
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА на е нд отели у ма представлява основен, ранен симппнп
Π ΌΗ възпалителни процеси ^склероза.
и вирусни от появата на епдотелиални.
ацхезионпи ле но-клетъчна мо лек v ламо ле ку ла?ΎΊ : 1.1 ком па униите клетки, които е а 'А/ тВието на в ъ з π а ле ние то. Е д н а те особено важна роля при свързването на моноцитите. Съставни пъпните, повирхпоетноадхезионни м <) л е ку ли.
но заболяване на артериалната интима. характери up ат.
фокусно акумулиране на левкоцити, гладки м\ клетки.
липиди и извън к лстьчна матрица.
Основна характеристика и един от а и-рамо за б е л я з а 11 и те патогенезата на а те роск ле росната плака е прилепването на мононуклеарни левкоцити към отделни сегменти на артериалния ендотелиум посредством VC/λ Μ-I протон :·ϋ повърхността на съдовите, сндс-те хиални клетка. <А.сд прилепването към е пустели а л но те клетки ме е е· и у роните левкоцити е е преврьш.ат в липидпо-натоварени макрофаеи или лепни клетки. .Атеросклерозата започва Ато силно фокусирана повреда на съдовата стена ой АшАсие в области, където нормалният ламинареп поток от кръв =.· нарушен, така както при разклоненията на съдовия п -ток. А; ;н области е нисък напречен натиск” се характери трат е ненормално местно натрупване на окиелитеню моди Ьиашто липопротсин е ниска гъстота (ox-LDL).
Предполага се, че ранните признаци в η а то ге не за та на атсроскАсризата cc omecpcqemB on дапопротеип е ниска гъстота, който е n pen ьр пат Н m-Lc k и c л (.. > η o < j h и В и y () В e. S i e i π berg
Modi Gcal ions : т оеиктивоспособни а
’IScvood cholesterol:
increase its at herogen iciiy'L )2A 915-924 ( 1989):
Parthasarathy u yp.. Probucol Ад;9ь low density Lipoprotein, J. CHn. Aa.......
посочено no какъв механизъм eDL
Ad,Ave modification of ο Μ1-4 ( 1986). He e
:.· окислява, дали
Вътрсипюклетъчио или извънклетъчно.
Настоящите терапии на е с.пqечт•‘.ъдово заболяване и в частност на атеросклерозата че -.ААат причината на заболяването, а вместо то В и .мААат симптомите на заболяването или нискориековите Ьакторц, свързани cue заболяването. фармацевтичните средства , предписвани за тези случаи ,включват намаляващи липаците агенти, такива като пробукол и никотинова кисехипа; аспирин (който предотвратява .захващането иа натрупванията), протиВотромбоВи средства, такива като коумадин; калциеви канални блокиращи a/.ciimii. make!' и нифсд и пи 5!; а нане те неин ни : н н хи би тори . такива като капте: такива като пропаиалол. терб\с терапевтичните средства не м i н) ж е ·:. т в«.? рис л и «11 и органи и · ефекти. Етистоящем няма предпази а ч с ι! и : ι а п р е д о т в р а т моноцитн към клетъчните м о ас к у .а и, т а к и Ви като V С Λ М -1.
Тъй кат-: сърдсттс '.диВипт оеновен смъртен фактор в С.-\Е_ сърд е чи ое ι > д < в и т с ш бол нва 11 и я атер<?еклсрс- ·,а, цми г<>ляма ι·ео· метод и и фармацевтични сред те~
Д υ т и<i к а ηи м и т и т е са о р. йоните на -рсманаВиша метете ж к и м е т а л i и ш I т о к е и к а и и и. (В of antidotal efficacy of x.idiu” penicillamine and iriclhyleneteirami' carbonyl in rais'd Res. Commun. C 677-88 (1977): Menne, T. и K. Ka. due to nickel allergy with chcluiir: 4(5): 289-90 (1978;·; Sunderman. therapeutic agents in poisoning 1T· Lab, Sci, 8 (4): 259-69 (1978): S. sodium diclhyldithioearbamate (dilh poisoning. Ann. Clin. Lab. Sci. 9: qp., Diclhyldithioearbamate in poisoning, Λ.ηn. Clin. Lab, Sci. 11· : k a m o в a p a n а м и л. д и л т и а з е η 'свръщащи ензимни (АСЕ) пил и аналоприл и β-блокери, .•лял и лаосталол. Тъй като селективни, те влияят на мат ’пачителпи странични секаретва, които да са ^-ане иа св-ьрзването на повърхпоет но -ад хезиопни абоАяВания са понастоящем и деветдесет процента от сс диагностицират като димост да се открият нови са тяхното лечение, лични всщестВа, привличащи :. клинично използвани при mil. R.C.. и др.., Comparisons diclhyldithioearbamate, Dае upon acute toxicity of nickel icm. Pathol. Pharmacol. 18(4): ;Bcr. Treatment of pompholyx a agents, Contact Dermatitis FL W., Clinical response to m mercury vapor. .Ann. Clin. mderman, F. W., Efficacy of Bicarb) in acute nickel carbonyl 1 ): 1-10 ( 1979); Calc, G.R., u treatment of acute cadmium Д: 476-83 ( 1981); Jones, M.M., arid M.Ci. Chcrian. The search I’·.'·:· -.helate antagonists for chronic cadmium in toxic a!Jan. Toxicology 2(1): 1-25 (1990); Jones, S.G., u gp.., A compari-.son of diclhTsd hiocarhamale and EDTA as antidotes for acute cadmium ml·'- . uborl·, Res. Commun, Chcm. Pathol. Pharmacol. 38(2): 271-s (1982); Pages. A., u gp.,
Diethyldilhiocarbamales in heaxy meta! poisoning: complexes of N,N-di( l-hydroxyclhyl)diliiiocarban-jic with Zn(II), Cu( IE), Hg(II'), CHyHgfllJ and CaI IsH g( 11;. J. inorg. Bioehem. 25(1 ):35-42 (1985); Tandon, S.K., u gp.. 7hc lead-chelating effects of substituted diLhiocarbamatesT Bionwd. Environ. Sci. 3(3): 299-305^ 1999 ) ,
Cbw,i) maha дитиокарбам..тите cc u шил‘Bam kamn добавка apu цяе-плаггш ноВап л. химиотерапия. па да предотвратят Аьбрт-та такси лост (blacker, М.Р.. и др., Effect of disc !fi ram ι At re.‘by'll a ram disulfide'· and diclhy’dilhioearbarnu A- on the '--:_4dcr toxicity and antitumor activity id’ cychmh‘'snharrnuc in mor. Cancer Res. 42( I I ): 44904499 (1982 b. m de π nor. Sdv,...-J protection against cisdiammincdichioropiatiпит (II - ir.juced toxicity in kidney, gut, and bone marrow by dielhyluilhio^„-hamate’’, Cane. Res. 46: 27512755 ( 1986)). Привличането на nч-минаНащи метали Вода до блокиране оОразуВансто - . хидроксилен радикал Вътрсшноклетъчно по-епедстК< · реакцията на ИаЬсг-WeissEcnton.(Sarah, М., и др.. Radical reactions in vivo-an overview, Radial. Environ. Biophys. 29(4.0 2- --62 (1990) .) v
Един уитиокарбамат и-юлчВан при лечение на алкохолизъм е дисулфирам, дихчр на диетилуитиокарбамат. Дисулфирамът потиска -ернодробиата алдехидиа дехидрогеназа.(Inoue, К., и др.. El'lccl of disulfiram and its reduced metabolite, dicthyldil docarbamatc on aldehyde dehydrogenase of human erythrocytes''. Life Sei. 30(5) 6 19-24 (1982)K
Споменато е. че gum пчкарбаматите потискат размножаването на IHV Вируса т сьщо така, подобряВат узряВането на специфични Т- клетъчни субпопулации. ТоВа е доВело до клинични изпитани.·. :и дистилдитиокарбамат спрямо- популации при пациенти «.ос AlDs (СПИ Н) ( Reisinger, TL, и др., Inhibition of HiV progmsshm by dilhiocarb, Lance! 335: 679 (
Следователно, предмет па мушнете изобретение е да осигури метод за лечение : ~ атеросклероза и други сьрдсчносъдоВи и Възпалителни тлл'.неаш.т.
Друг предмет на настояще п'· и · '•бре тенис е да осигури фармаиеВтичии състаВи за лечп.и. па атеросклероза и други сърдсчшкгьдоВи и Възпалите ин: гми.оания.
Още една цел на настоящи г,·* и .•бретение е да осигури методи в състаВи, които да '· л> кир ат способността на клетките да изВличат гении пр· секти, за които е изВество, че спомагат за прилспВането ни сбкоиити към тези клетки, както и за актиВ и pane то па клетките
Същност на изобретението
Открито е., че дитиокие'океил.ати и по-специално дитиокарбамати блокират пр,м и гСкапото отделяне на ендотелиалната клетъчна. т-Върхностно адхезионна молекула VCAM-i и по-този на-un са полети за лечение на атеросклероза, след-ангиопласт ачна рестсвоза, коронарноартериални заболяВания, анги; а и други сърдечносъдови заболяВания, както и нес пр сечносъдоВи Възпалителни заболяВания, чийто посредник е \CAM-1.
Важно определени gun иока роамати, натриев пиролидин N-дитиокарбамат не блокират доста течно предизвиканото отде \яне енд отели а ли и.
клет ъч ни повърхностно такива като
Възпалителната реакция, на която е посредник.
към размножаващи се ненормално делящи се ваекуларш
Друг дитиокарбамат. натриев \-м карбон и тис ат. е и що потиска
Й.Ч. r> V 1 : .· I .f л . ' избирател:
Васкелаони активни итиокароамати и отделян err \ящитс i k Acmki
La.
Д и ти о ка рба м а т и.
коит apo я B :·ι В a изоирателна
П СЗ мускллпи клетки.
- k a p 6 o k c u м c m u л - N но не проявява тоеооноетта на qovau
С? 1 «г потискаш потискат атеросклероза и на други сър-.хчн·:
Включват,
I.
формулите :
кьдсто R* е Водород и.т избирателна «пателна то кеичноет ладки
... а; н 1 | тук | методи. | |
е ти | з а | лечение | на |
q о В и | и | в папалите | л н и |
траничаващи, тези
(j) а р м а и е В т и ч н о прие м л и В катион, Включително, но не ограничаващо, натриев, калиев или NR^R^RftR?, кьдето R^, R?!. R^ и R? иа независимо един от друг водород; C]_f, линеен, ражлонен или цикличен алкил.
xugpokcu(C J _(7)алкил (кьдсгао е-ина или поВече хидроксилни групи са разположени при koine и да е от Въглеродните а т о м и ) и л и а ρ и л; и
R2 Li
R-- си ц е? а В ис и мо е рап от друг С}_р| линеен, разклонен или цикличен алкил; С BiOH W СНр ΐηθ където п е 0, I, 2. 3. 4, 5 или е: -( € ю2)п^ Op R ю -(CHp )nCO2R^;
хидрокси(С {.(^алкил-. или R- и RA заедно образуват мост, такъв като -·; СНу)т· където т е 3-6 и където е алкил, арил, алкарил или аралкил. Вклю-ително ацетил, пропионил и б у ти рил.
Активните дитиокарбок .илати и по-специално дитиокарбамати. опивани тук. м -cam да бъдат използвани за лечение на остра и хронични Въ т.алителни заболявалия, чиито посредник е VCANi-ΐ. Включително, без да са ограничаващи, ревматоии а ттетттрит. астма и дерматит^и могат да бъдат телесна при лечение на мн· жсстВена склероза.
Съединенията си полезни както при оеновиото, така и при допълнителното медииинск лечение на сърдечносъдово заболяване. Съединенията ме, ат да се използват при допълнитслиа терапия. В комбинация със средства, прилагани за понижаване на риска от заб .ляВане, намалявайки LDL и серумния дслестсрсл. Методът представлява значителен напредък при лечението на сърдечносъдово заболяване, превъзхождайки сегашните лечения, предназначени само да подтискат развитието на болеста>и, когато се използва по подходят начин, осигурява медицинската Възможност за излекуване на атеросклерозата. посредством предотвратяване развитието на нови поражения и причиняване регрес на съшеетвуиащите. Съединенията могат да се прилагат за лечение на заболяване на малки съдове, конто нс са подходящи за лсчсн.ие посредетВом хирургична намеса или ангиопластия тбо \яВане на други съдоВе, при които хирургичната ви шожиа. Съединенията също така пациенти преди реВаек >т
Актив ϊ т а се .Vi
прилага по | ВсякакъВ подхо | Vi а щ j 1 и : | ин, Включително, но без да е |
ограпичава | що. орално и | вено :н·. | Обхватът, най-общо, на |
дозата е | от 0.5 до | 500 м. | кг телесно тегло, като |
предписани | сто Вапипа от 2 1 | сд и и н | :.т през ден до два пъти на |
ден. Предо | лжитслиостта | * ϊ <3. \ С м L | ние е в граници от една доза |
дадена вс | д нъж до два | η ьти |
.Vi продължение на д към Васку ларната стена, кат и (полчВат ВпръскВащи
5алонни катетри.
артериална
гриблизително 1-500 μΜ от приемлив разтВор, който
ия. се прилага при налягане
1-5 атмосфери. След това в прт.
лженис на следВащитс шест
м е е е ц а и | по Време ш | а V <- гл i i , ( . lx л 1 i · L* ·. - c. 1 | и на максимален | ; риск от |
рсстеноза | а ктивии те | е ьс-ди 111 . | •:ия се прилагат | по други |
подходящи : | пътиша и пре | у писа низ | на дозите. | |
1/1 з по.\ ' | .пат се | 1 rA ) i и Vp i ' ί . L 1 i t Щ I .1 ί V x . ; | краткотрайни | лечения е |
а к т и в ] 5 и гп е | ί ' Ί . i М 1 1 И п '· И 1 1 < 1 ч. * J к, kj с« 4 j е. 1 ; и и . | .с предизВика ’'е | ВиВаие на | |
болест ни пи. | ; поражения | на kop· ί | орната артерия | . които не |
могат да б | ъдат лекува | HU. чpc , | днгиопластия или | хирургична |
намеса. Не | ограничаВащ | η ρ и м е ρ | на краткотрайно | лечение е |
прилагане в продължение па два до шест месеца на дози В граници om
В граници <
Високи-риск предо т Вра
0 5 | до 590 мг/кг те ле е | но | ло, даВани периодично |
т един пит през ден до | три п | :ЛН: днеВно. | |
д а | се прилагат по-д ·, | лготос | diiiu лечения, за да се |
щ р | азВитисто на nope | жешт : | * напреднала фаза, при |
оВи | пациенти. Дъл.л ι | трае но | т; ? л е ч е н и с може да |
продължи телесно тегло, прилагани на един път през ден до три пъти днеВно.
Лк тиВни те съединения що така, да бъдат периода В коронарната ангиопластия, като средстВа за ели ми ииране на ненормална пролифератиВна и лкция, която понастоящем Води до клинично • а е ъ р д е ч н о с ъ д о В о зклЬчитслнл ,А пирите агенти, такиВа като пробукол и нико лина; инхибитори, таб четки като аспирин протиВотромбоВи агенти, така
I. .
м а д и н; к а ц и е В и, канални блокери, такиВа кал
Вапапамил, дилтиазем и
Hi феи и пи н;
ангиотсизиини.
и зимни (АСЕ) инхибитори. такиВа като каптог-пил ι та ки В а лаОеталол.
Сьсдинеиията могат също да
В комбинация такива като ибупрофен, индомстации. фенопоофс!
мефенамена киселина, флуфенамена киселина или еулиндак; и к ) р т и к о е т е р <> иди.
Кратко описание на фигурите
Ф н г у | ра 1 е и | a loc тра ция ни а В ни | ^радиограма на mRNA, |
получена | както е | описано пс-1..олу. | хибриди.зирапа до ---Р- |
о ч н а ч е ι ί а | О 9 ч ο о е ш ка | \ 7 fА К 4 1 г>. Ч-... 1 > - - U 1 ’ · ’ ’: V А ί A IV i έ С- ί 1 Ч a;. <1 ' 1' Li “ΐ ί 1 | .1 е D N A ί Панел А). Е- |
с е л е к т и з! | ΐ ί_ί bWlvJ - t | ) специфична ·. DN.\ | . ? I ъ . . .4 г θ'. , - - - , r А Ά 1 ? ’ : 1 .11!С'Л 1 j : или .'ΛΊ · |
спсцифич ϋ | 3.. ...Π\Ι A / | Наиел С). Cavc пгс | аВирително третиране' |
/ А натриеВ пиролидип
ГА ___ се прои ьлжителното •ί : ' т
Г LJ I пи контроли е е <л изолира и
ΠΊ ϊ ‘3 ПЛ > T~i J I ‘Λ Λ 4 ί u uik. .,HJ и nv
ЬраКциониран чрс <4.
нитроцелулоза.
лизи ра чрез аВторадиография. Колона 1
А Ϊ ·» в 9 1 3 , i ’ i J и
О
O’
OL-1 само за 2. 4. 8 и “Ί 1 J, ч
3. 5. 7.
kaki;’ О е описано r •\ jbp’jguaupana до 32РЕ-сслек mu i пецифичиа cDN;\ ( специфична
П г*ь'1 i h > v у Варително in те концентраци
L4 : подлагат па
1Е-1Ь В прие ьстВисто на анализират за
VCAM-I mRNA uampvnBaiie поридизационен анализ е Northern филтър. Колона ί - контрола; Колона 2 - IL-1 (10 и/мл); Колона 3 - IL-lb -r PDTC (0.П5 μΜ); Колона 4 - 1L-1 LB + PDTC (0.5 μΜ); Колона 5 - [L-lb + PDTC (5.0 μΜ);
М); Колона 7 - IL-Ib + PDTC
Колона (>
(100 μΜ). |
Фигура л е илюстр |
получена както е опис |
означена, човешка VI. АМ |
(ΈΕΑΜ-Ι) специфична cD |
cDNA (Панел С). |
предварително, както е |
подлагат се ш 4 час |
отбелязани но-иолу,и се |
ΤΟ Λ М 1 П ч-ю Р · ниО V 1 V Ζ Ϊ. 1V ί “ i I i ΐ <1 J 1 ч. . \ L-3 f 111 Γ\. Λ i |
U ; iv» / у t 4 i\l o »tu Д-. l l · i <1 |
(EPS) (100 нгр/млц Ko? |
поли(1:С) (100 мгр-ΜΛί; Κ· |
фигура 4 е диагп |
Π О в Ь t ? X 11*· ъ.. ί Π11 ί * <11 ί tj ν Λ Я ί ί c t |
(тъмни ивици) или отст |
присъствието на мин |
Сливащи се HUVE к. |
описат
.... τ ' л л lid V V- . L‘ ί4 ас t то»!
аВторауиограма на mRNA, ано по-иолу, хибридизирана до -^-Р1-1 специфична (Панел А). Е-сслсктин
ΝΑ (Панел В) или ICAM-1 специфична клетки обработват.
на (Ьигура 1 с 5( μ М PDTC, ^действието на пат за VCAM-1 tampvаванс. Колона 1 ко ло на
EPS > ЯПНО
ГТ I 1
J светли ивици ииууциращи агентите, (апел А)
Колона 5 клстъч ноnnuc ьствисто стимулатори.
се ' / - т V 7 1 к е ί и А и
обработват предварително (са\ | ||
μΜ PD' | ГС и след | това с е г |
означиш | j) л с d о v ϊ ί т и * | за означеш |
или от | е j < с ί ί ί ό и ν ίΐί t j | Аамо на |
повърхн | остното и | ί 0 d С i ί Ц к, С |
свързва! | it с VCAM- | I спииифичн |
(841110) | м и Ш и М1 | нюклонални |
н със CTL) за 30 минути е 50 и слагат па въздействие на зпе времена, в присъствието
СТЕ) на | PDTC. | К ле тъч ηο- |
; опреде. | ля от | π ьрвичното |
j ί4Β9) и | ICAM-1 | специфични |
вторично свързване с псроксида като ко;н. противомиша антитела г последвано от ja от конска репичка, белязана
IgCi). Определянето па количеството се осъществява посредством к а л о р и м е т р и ч н о превръщане, при 450 нм, на ТМВ.
фигура 4 показва, че мно жест Bo регулаторни сигнали индуиират
VCAM-l.
(i
В човешки
Li ч ,,
V
IT' човешки, пъпни при определена (P D T C е на m p и е B ι1\ apoouumuoAam.
uampucB ? i е т и л д и т и о к а р 5 а м а т;
NA i'· ) човешки пъпни
В присъствието на п и р о л и д и ϊ ι д и т и е» к а р
А ί ί Г λ1»! СА 1
N - к арбо д и тип ат:
три натриев
N.Nд и (к а р 5о кс и м е т и л) - N 4 натриев N?( ( J Г?
οнатриев Numuoam;
DEDTC
N.N-guemuA-N-kapoouurr аоат;
Di-PDTC е натриев
Ν, N - д и и но η ро и и л-N - карбои и тиои ϊτ.. N А <
N - а ц е т и л ц и е т е и н).
Ф H .'У f >центи, на Molt-4 клетки cB нрзВащи cc c
UVE клетки, нс-стиму \ирани или стимулирани :-цса, в присъствието или отсъствието на
PDTC фигура 8 c ил1острация на мимически те структури ни следните активни дитиокарбамати; натриев пиролидин-Nkapbog umuoam.
натриев a -m е m u λ - N - kapo o kc и ме m u λ- N 13
карбод и тиоат. | т р и и а т р и е в |
к а рбод итиоат. | н а т р и е В |
карбод и тиоат. | натриев |
( натри е В g и с т и л g и т и о к а р б а м а т N - к а р б о g и т и () а т.
N.N-gu( ка рбо кси ме тил)-NN - м е т и л - D - г лу камип-NN ,N-duernu Λ-Ν-карбоу итиоат и натриев Ν,Ν-диизопропилПпдрнбно описание на изобретението
Терминът алкил, както
1определен по друг начин, означава наситен въглеводород с
Н ъглеродни те атоми om изопропилоВ пс и ти лов, нсопентилоВ, диметилбутилов и 2.З-д ъглеНодород е на въглеродните атоми от Vm до С
Терминът алкинил. както е • l· laeumeii Въглеводород е iume атоми от
См до СИ) и с най-малко една трt) ίϊ t-η на г*> ч .· τη q I . i i V i J kA един алкилов заместител.
Терминът алкарил ознамаВг auvna, която има i
най-малко един арилов заместител
Терминът хало (алкил. алкенил или алкинил) означава алкилова, алкенилоВа или алкини.\ова група в която най-малко един водороден атом от а том.
коя mo от следните замеся
групата е * а местен е хал | огенен | |
с и . | j ί, ό а ; Н и. н 1 j j . i\ i.1 ‘) с К С И <1 к. | ί) 11 е е |
озиаг | ϊ 1ва фенилоВа или заместена | |
фе ни | л ’вият пръстен има cut | in или |
η 11 т /' Л и шк . | ij. xuesookcu. CO·?Н или | нейна |
фармацевтично прие.млиВа сол. \кил<. алкокси алкокси, както е имполЖа н mvk и осВсн ако не c onpeg друг пачип.
алки A.
хало, Както t < A хлор, DOOM ' i «4 \ -1 κ.,
Vi s) iau-малко един от
Ϊ 1 Vi ga е от въглерод ни те атомите зали
т. .· п * 2 р/ V ; J α , шачава сйпйсъдържащо съсдииение окис ля в а ис те».
фармацеВтичт производно.
означаBa произВодио па актиВнлто еьсиинс uue, което при прилагане прямо реципиента споели ya осигури директно или
J 4
I ML ocuoBiiomo съединение или
I. Активни съединения
Открито е. че дитиокарб -Лсилатитс са полезни при лечение на атеросклероза и други сърдечносъдови и В ъ з п а л ителпи заболяВания. Д и ти о карбо кси лати те,
Включително дитиокарбаматитс, могат да бьдат използВани да блокират способността к ле m к υ, В к л 1о ч и телно ендотелиални клетки, да отде т VCAM-1, които е гепен продукт, из Веете н с тоВа. че t нбетВа за прилепВането на • т, че дитиокарбоксилати, потискат отделянето па
Важността на окисля Нането като пърВоначалсн
Васкуларноу и тио каро ок сила ти те при потискане са изВестни.
потиска отиелянето на гена VCAM1, при концентрация микромоларпа
ТоВа
L· ля или ненормално делящи ее
Открито е, че иатриеВ пиролидин достатъчно отделянет
1
L4 с ле д о В а т е л но· лечението
Възпалителната реакция, опосрсдстВана от Εί !С ц я лос т 11 о имунопотискане може да се избегнат системни усложнения, преди iBuko.iu ί цялостно потискане отделя т
ВииоНс
Д и т и о к а ρ б () к с и л а т и са .^единения със структура обшия клас съединения, изВсстни като a i I т ио к и е л и те ли осВи: то В а са изВсстни като карбодитиоли или карбодитио-,ати. ОказВа се, че
SC(S) частта е Важна за терапсВтиччата актиВност и че или токсичността на съединението.
желаните заряд стабилност (Включително стаби
Влияе на ефикасността ки па такаВа като чреВния
Върху тъкаиното фармацевтичната к и ί i е гп и к а на съединението
·.) 1 1 U ДД
-.1’1 е ДА лечение на
РР
V- КВаекуларни, енд .1 к прсдпо ч итанс, ьсдинснията се премахВат ~ι пделяне.
i Li LВ могат да
СД. ν Гл ί-i алкенил.
алки вил, 'алкенил, халоалкинил, арил, кси-С ί с
-ο алкилтио-С ι заместен а мести те лят е г* па, карбонилна група или карбокеилиа киселина, намиращ при е Въглероден пропионил и бутирил, xugpokcufC j _^)алкил- '.където една или поВече хидроксилни групи се намират при к<
и да
Въглероден атом): а А може да бъде d (ЬармацсВтичпо приемлиВ катион,
Включително, без тоВа да е ограничение, патрисВ, калиеВ или
NR4r5r6r7. Също така, може да бьдс приложен димер, такъВ
Дитиокарбоксилатите трябва да бъдат подбирани за лечение па атеросклероза и други сърдечносъдови и Възпалителни заболявания по това дали имат нужната липофилицитност, за да се локализират на заболялото място. Съединенията не трябва да сс хокализират в места с ниска обмяна, такива като мастни натрупвания. В предпочитан случаи за лечение на сърдечносъдово заболяване, фармацевтичната кинетика на съединенията не трябва да се влияе значително от конжестиВен сърдечен пристъп или бъбречна 11 е д о с т а т ъ ч i s о е т.
Дитиокарбаматитс трябва да са физиологично приемливи.. Най-общо, приемливи са съединения е терапевтичен индекс най-малко 2. за предпочитане най-малко 5 или 10. Терапевтичният индекс е опреде \еп като ЕС5()/[С5(), където ЕС50 е концентрацията па еъединението, което потиска отделянето на VC.AM-! с 5(Иъ , a [С50 е концентрацията на съединение к 'сто има токсичност до 50% от тази на атакуваните клетки. Клетъчната токсичност може да бъде измерена чрез директни изброявания на клетки,
трипаноВо синьо изключване и\и ра· | зличпи изследвания на |
метаболичната активност, такива | като -5 Н-тимидиноВо |
Включване, както е известно от н | ивото на техниката. |
Терапевтичният индекс на PDTC в тък | аина култура е над 100, |
измерена посредством клетъчната токсичност, разделена на способността да се подтиска отделянето на VCAM-1, което е активирано от TNFa, в HIJVE (човешка пъпна вена) клетки. Първоначалните изследвания на бързо долятата сс, от клетъчен тип НТ-18, човешка глиома нс показват токсичност при концентрации 100 пъти по-големи от терапевтичните концентрации. Дисулфирам, орално приложима форма па дистилдитиокарбамата, използвана при лечение на алкохолно клинична токсичност, когато се прилага по подходящ начин.
Има няколко дитиокарбамати. за ито е известно, че са
-у генотоксични. ί е ;и съединения т хвата на настоящето ί '' ί >
изопрстснис, които се оараничапа до прилагането на фи з и <) л ; > г и ч 11 ο η ο 11 о е и м и вс uie с тВ а.
(апример гснотоксичси дитиокарбамат е фунгицииът цинков д и метилу итиокарбамат.
Освен това, антихолинестсразните
Войетва на определени дитиокарбамати могат да т до невре-токсичии ефекти.
Ncuroioxicit carbamates''.
N е и г о b с h а ν. Т о х i е ок Ter и I ο 1
Т ерм ииът ди тиокарбокси
Включва по-специално, б ограничение.
дитиокарбамати
R1 SC(S с формули:
където Р,1
Ф щ · ? м и ii с* г? т и ч н о приемлив катион.
включително, без това калиев или NR4R5R6R7, кьдсто R . . и —4 кД.
-г R натриев, са независимо или цикличен алкил. хидрокси(С ι _р)алкил или повече хидроксилни групи се намират е Въглероден атом),
R- и или арил; и
D 3 ί ‘ · <
независимо гл ν
С|_[д линеен, разклонен
-(
СгИ
0, 1, 2 ?RJ ПОН, където η е
-( СН2)пСО2^4:
-у хидрокси(С j)алкил-: или R'1 образуват мост, такъв като -(СН2)тъ където
З-б и кьдсто R4 с алкил.
арил, алкарил, или аралкил. включително ацетил, пропионил и оутирил.
L
Конкретни η ρ имсри полезни д и т ио карб а ма ти, и лlocm ри pa н и на фигура
i) а натриев пиролиди ιι-Νна трие в
N - м е т и л - N - к а р б о к с и м е т и л - N карбон итиоат.
ΓΓΪ пп 11 п т пирЦ 1 1 1 } > La i 1 ка 11L р lu ι
N. N -ди (карбо кси метил) - N карбод итиоат.
патриеп
N - м c ти л - D - г л v k а м и н - N карбод и тиоат.
N.N-и и е ти л-N-карбод и тиоат (натриев диетилд . и натриев Ν,Ν-диизопропилN - к а р б о д и т и () а т.
Активните дитиокарбок по-специално д и т и ока р б а м а т и са rr? I Uli пговскп _ .тьпни или могат да бъдат получепи?като тни методи.
Установено
VAHO HUBo
PDTC потиска активността на травскрипцион сия, регулаторен фактор Nf•живипови и нсцитокининови стимулатори (Schreck са xeaciive oxygen inlcrmediles as in the activation of the NFV-1”, Е МВР J. 10(81: 2247-58 (1991): Schreck. R.. и up .crbamates as potent inhibitors
175:1181-1 194 (1992).
пак. чр.· анализ е гелпо променящо се изместване на ядрени екстракти om
HUVE клетки с различни кВ-подобви подобрени формации е открито, че ендоте лиалнитс клетки активират отделянето на гена
VCAM-1 посредством явно нов тпапскрипциопсн регулаторен фактор, които не е Nl’-kB. Това предполага, че PDTC може да регулира отделянето па спи телиалпия клетъчен ген посредством влиянието си Н;,рху нов травскрипционсн регулаторен протеин. Също так- показано е, че отделянето на VCAM-1 в културирани саркомни клетки на Kaposi е предизвикано от множество фактори, което може да е важно
2(: за неговата патогенеза. PDTC блокира отделянето па VCAM1 В саркомнитс клетки на Kaposi, което е предизвикано от TNF. 1L-1 и поли(1:С).
Открито е, също така, че гладки мускулни клетки произвеждат В разтворима форма VCAM-1. който може да бъде отделян от клетките и който мо;Кс да играе ролята естествен антихистамин.
биологична активност
Способността на дитиокарбоксилатите да потискат отделянето на VCAM-1 може да бъде измерена по различни начини, включително по мстодитщописапи по-долу, В примери 1 до 7. За удобство, примери 1-3 и 6-7 дават оценката на биологичната активност на натриев пиролидин-Nкароодитиоат (също споменаван като PDTC). Тези примери нямат за цел да ограничат обхвата на изобретението и, поспеииално, Включват използването на което и да е от гореописаните съединения за лечение на атеросклероза и други видове възпаления и сърдечносъдови заболявания, опосрсдствани от VCAM-1. PDTC може лесно да бъде заместен е всяко от гореописаните сьедипения и оценен по nogoOeii начин.
А 1111
И 1 и
-;а способността на определен брой дитиокарб а мат да потискат отделянето на гена VCAM-1. Примерите по-долу показват, че дитиокарбаматитс, за които се претендира, блокират, поспециално способността на V( ЛМ-1 да бъде отделян от васкуларните ендотелиални клетки под въздействие на множество сигнали, за които е известно, че са активни срещу атеросклерозата и възпаленията.
Е ken ери ме n ma ah и процедури
Клетъчни култури ΗU\ I клетки се изолират от чоВсшки пъпни Вени, които се к..иулират, заливат е разтвор
на Hanks, ·; | а да се отдели кръвт | И и с | лед това се поетаВят В |
и н к у б а т ο р | е L% колагеиаза, | .; 15 | мин., при 37°С. След |
отделяне н | а колагеназата клет | лите | се култиВират В Ml99 |
среда, обог | а те и а. с 20% ембрион. | . \ен. | Волеки copyм (НуС 1опс). |
μορ/мл хепарии (LSI Pharmaecuiicals, Cherry Hill. NJ), 50 μπρ/мл ендотелиаАпо-клстьчла растежна добавка (Collaborative Research I псогрогщей, Bedford, MA). 25 mM Hcpcs-oB буфер, 2 mM L-глутами:.. 100 ug/ml пеницилин и 100 pg/ml стрептомицин и израств„т при 37°С върху плата с тъканна култура, покрити е 1% желатин. Клетките се подлагат на сливане чрез разус щне 1:4. Използват се клетки от пърВите 8 сливания.
Инкубация е иитокин; и ируги реагенти
Слети HUVE клетки се пр> миват е фосфатно буфериран физиологичен разтвор и след пзжа се прибавя свежа среда. Отбелязаните концентрации PDTC се добавят като прсдВарителна обработка 30 .ипути преди добавянето на цитокини. Цитокини и друг’., индуииращи средства се прибаВят директно към следата за Времената и концентрациите ^указани ВъВ Вс.-ки експеримент. Човешкият рскомбинант IL-lb беше щедро подарен от Upjohn Company (Kalamazoo. Mi). TNFa беше no о чен от Bohringer Engelhcim. Бактериален липополизахарид (LPS), полииносиникоВа киселина: полииитидиликоВа кисс\ина (Поли 1:С) и пиролидин дитиокарбамат (PDTC) са получени от Sigma Chemical (St. Louis, МО). Всички други реагенти са от реагептен клас.
RNA изолиране: Цялото количество RNA се изолира чрез еднократно екстрахирано. като се използва смес от тиоцианат на гуанидиновата киселина, фенол и хлороформ. Клетките се промиват с фосфатно буфериран физиологичен разтвор и след това се разтварят с 2 mi гуанидинов изотиоцианат. Разтворът се подкиелява е 0.2 ml натриев ацетат (pH 4.0) и след това се екстрахира с 2 ml фенол и 4 ml хлороформ: изоамилов алкохол (24:1). RNA се подлага на двукратно утаяване е етанол,преди да се използва за анализ на Northern.
Анализ на Northern: Цялото количество RNA (20 pg) степенно се фракционира, като се използват 1% агарозни формалдехидни геловс, в присъствието на 1 pg/ml ethidium бромид. RNA се пренася върху нитроцелулозен филтър и се свързва ковалентно, чрез ултравиолетово облъчване, като се използва апарат за структуриране Stratlinker UV (Stratagcne, La Jolla, СА). Провеждат се хибридизации, при 42°С, за 18 часа, в 5Х SSC (1Х=150 тМ NaCl, 15 тМ Na цитрат). 1% натриев додецилеулфат, 5Х Dcnhardt-ов разтвор, 50% формамид, 10% декстранов сулфат и 100 pg/ml обработена, денатурираиа, сьомгова сперма. съдържаща DNA. Приблизително 1-2 х 10^ ерт./т! белязана проба (специфична активност > 10^ cpm/pg DNA) се използва за хибридизация. След хибридизацията, филтрите се промиват накрая точно с 0.2 X SSC, при 55°С. Нитроцелулозата се почиства, като се използва вряла вода, преди да се рехибридизира с други проби. Провежда се авторадиография с усилващо се пресяване, при 70° С.
Проби: Правят се 32р означени DNA проби, като се използва произволен метод с първи слои от олигонуклеотид.
ICAM-1 пробата е Есо-RI фрагмент от чоВешки cDNA. ELAM1 пробата е 1.85 kb Hind III фрагмент от човешки cDNA. VCAM-1 пробата е Hind ΙΙΙ-Χίιο I фрагмент от чоВешки cDNA, съдържащ нукдеотид 132 до 1814.
Ензимно свързан имупоеорбентен анализ (ELISA) : HUVE клетки се постаВят Върху плата с 96 отвора с тъканна култура 48 до 72 часа преди анализа. Към Всеки отвор се прибаВят първични антитела В N1199 е 5% FBS и се постаВят В инкубатор за един час при 3°С. След тоВа клетките се промиВат и постаВят В инкубатор за един час е пероксидазасВързана козя, протиВомиша IgG i BioRad), разредена 1/500 в М199 с 5% FBS. След тоВа отборите се промиват и се забелязва сВързВане на антитела чрез добаВяне на 100 μΐ от 10 mg/ml 3,3,5,5'-тетраметил-бензидии (Sigma) с 0.003% Н2О2· Реакцията спира при добавяне на 25 μΙ 8Ν сярна киселина. Платата се изслсдВат е ELISA анализатор (BioRad) при OD 450 пт, след като се получи про сВетля В а не на рсдоВе, наслоени с антитела от втория етап. Данните показВат начините за утрояВане.
Антитела: Моноклонално антитяло (MAb) 4В9, разпознаващо Васкулариата, клетъчна, адхезионна молекула (VCAM-1) беше щедро подарено от д-р Jonh Harlan (University of Washington). MAb E9A1F1 разпознаващо ендотелиална клетъчна адхезионна молекула (ELAM-1) беше щедро подарено от д-р Swerlick (Emory University). Хибридоми произВсждащи MAb 84Н10, разпознаВашо Вътрсшноклстъчна адхезионна молекула 1 (1СЛМ-1),сс отглеждат В нашата лаборатория и антитялото се използВа като тъканна културална супсрнатанта.
Пример 1 : PDTC блокира индуцирането, опоередстВано от IL-lb, на HUVE клетъчно VCAM-1, но не и ICAM-1 или ELAM-1, mRNA натрупване
За да се определи дали окислителното състояние на сндотслиалната клетка може да промени основното или индуцирано отделяне па клетъчните, адхезионни, молекулни гени, култивирани, човешки васкуларни ендотелиалии клетки се подлагат на индуциращия иитокин IL-lb (10 U/ml) в присъстВисто или отсъствието на меркаптидирания метален, хелатообразуващ антиокислител пиролидинов дитиокарбамат (PDTC 50 μΜ) за около 24 часа. Както е показано па фигура I, IL-lb самостоятелно (колони 2, 4, 6. 8) предизвиква очакваното бързо и преходно индуциране на VCAM-1 (Панел А), Е-сслсктин (ELAM-1, Панел В), и ICAM-1 (Панел С) mRNA натрупване, Всяко от които има връх на четвъртия час. Все пак, в присъствието па PDTC. IL-lb индуцирането па VCAM-1 mRNA nampy '’не се потиска драматично с повече от 90% (Панел А, колона 3, 5. 7, 9). Обратно, Въпреки че IL-lb опосредстваната индукция на ELAM-1 се потиска слабо на 2-рия и 24-ия час (сравнете колони 2 и 3, 8 и 9, Панел В), PDTC не потиска индуцирането на 4-ия и 8-ия час (колони 5 и 7, Панс/\ В). IL-lb опосредствапото индуциране па ICAM-1 mRNA натрупване не е засегнато (Панел В, колони 3, 5, 7, 9). Наистина, наблюдава се леко усилване па IL-lb индуцирането на ICAM-1 mRNA натрупване (-30%) (сравнете колони 4 и 5, панел В). Еквивалентните количества нитроцелулозно прехвърлена RNA, за всяка колона се потвърждават от нанасянето на ethidium бромид и визуализацията.
Анализ, зависещ от дозата, се осъществява за да се определи. дали PDTC подтиска прсдизВикВането на отделянето на гена VCAM-1 чрез IL-lb по начин,рависещ от дозата. Както е показано на фигура 2, PDTC подтиска IL-lb опосрсдстВаното индуциране па отделянето на гена VCAM-1 по стръмна крива, заВисеща от дозата (фигура 2, панел А), като ЕС50 е изчислена приблизително 10 μΜ, докато PDTC не подтиска IL-lb опосрсдстВаното индуциране па отделянето на ELAM-1 при тези концентрации (фигура 2, панел В). IL-lb опосрсдстВаното индуциране на ICAM-l mRNA натрупване се поВишава, посредством PDTC, при концентрации по-високи от 0.5 цМ (фигура 2, сравнете колона 2 и колони 4-7. панел С).
Тези данни показват, че IL-lb има дитиокарбоксилатно и В частност дитиокарбаматно ч^ВстВителен етап, като част от неговия сигнален механизъм >а индуциране отделянето на гена VCAM-1. Също така, данните показВат. че този дитиокарбаматно чувствителен етап не играе същсстВена роля за IL-lb опосредстваното индуциране на отделянето на ген ELAM-1 или ICAM-L
Пример 2 : PDTC блокира индуцирането на HUVE клетъчното VCAM-1 mRNA натрупване чрез множество стимулатори
За да се определи дали други добре описани актиВатори на отделянето па гена VCAM-1 също имат PDTC чувствителен етап 7 се изследват три различни класа активатори: друг класически, рецепторно опосредстВан, индуциращ агент (туморен некрозен фактор, TNFa), нерецепторно опосрсдстван индуциращ агент (липополизахарид, LPS) и наскоро описан нов индуциращ агент ( дВойноразклонена RNA. поли(1:С А. И В трите случая, PDTC силно подтиска индуцирането на VCAM-1 mRNA акумулирането В HUVE клетки, след четири часа (фигура 3, панел А). Въпреки че TNFa опосрсдстВапото отделяне на гена ELAM-1 се подтиска до изВеетна степен(фигура 3, колона 1 и 2, панел В), LPS и поли(1:С) опосзедстВаното ELAM-1 mRNA натрупване не е поВлияно (фигура 3, колона 3-6, панел В). Индуцирането на ICAM-1 mRNA натрупВане не е повлияно (фигура 3, панел С). Тези данна показВат, че структурно различни индуциращи агенти, деистВащи по различни пътища, имат общ регулиращ етап, специфичен за индуцирането на отделянето на гена VCAM-1.
Пример 3 : PDTC блокира HUVE клетъчно повърхностното отделяне на VCAM-1} индуцирано от множество стимулатори
За да се определи дали, подобно на негоВата mRNA, индуцирането на ендотелиалното клетъчно поВърхностно, протеиново отделяне на VC'AAl-l може също да бъде подтискано от PDTC, се използВат мопоклонални антитела В ELISA анализ, за да се определи степента на индуциране на клетъчно повърхностна VCAM- и ICAM-1 в култиВирани HUVE клетки. Както е показано на фигура 4, мпожсстВо ВидоВс актиВиращи агенти В отсъствието на PDTC (-PDTC), предизвикват бързото и преходно натрупВане на VCAM-1 (горен, ляв панел) В клетъчната повърхност с Върхови стойности на шестия час. В присъствието па PDTC ( + PDTC, горен десен панел) индуцирането на клетъчно повърхностното отделяне на VCAM-1 от Всички изеледВани агенти се подтиска значително (80-90%). Обратно, индуцираното отделяне на клетъчно повърхностен ICAM-1 не е повлияно при идентични условия (долен ляв и десен панели'-.
Тези данни показват, че подобно на неговото mRNA натрупване, клетъчно повърхностното отделяне на VCAM-1 се подтиска селективно от дитиокарбамати и че множество Видове активиращи агенти имат подобен, дитиокарбаматночувствитслсн механизъм, за предизвикване отделянето на гена VCAM-1.
Пример 4 : Сравнителна ефективност на антиокислители при блокиране TNFa индуцирането на VCAM-1
За да се определи дали структурно подобни или различни антиокислители могат също да потискат отделянето на гена VCAM-1 и с каква сила, HUVE клетки се подлагат на TNFa за шест часа В присъствието или отсъствието на различни концентрации от четири различни антиокислители. Както е показано на фигура 5 и двата диетилдитиокарбамат (DETC) и N-ацстил иистсин (NAC) потискат отделянето на VCAM-1 при концентрации от 5 μΜ и 30 μΜ, съответно. Обратно, PDTC (PDTC) е ефективен между 5 и 50 иМ. Железният метален хелатор, дефероксимин, не е показал ефект при изследваните концентрации.
Пример 5 : PDTC потиска TNF индуцирането на VCAM1/VLA-4 опосредстванаша адхезия
Способността на множество антиокислители да потискат TNFa индуцирането на VCAM-1 в HUVE клетки се оценява по метода описан В пример 4. фигура 6 е графика на относителното VCAM-1 клетъчно-повърхностно отделяне O.D. 595 пМ) в TNFa активирани HUVE клетки към концентрации на PDTC (патрисВ N-пиролидип дитиокарбамат), DEDTC (натриев N,N-gucmuA-Nкарбодитиоат), SarDTC (натриеВ N-McmuA-N-карбоксиметилN-карбодитиоат). IDADTC (тринатриеВ Ν,Νди(карбоксиметил)-М-карбодитиоат), MGDTC (натриеВ NMcmuA-D-HAykaMuu-N-kapGoguniuoam). MeOBGDTC (натриев N(4-мстоксибензил)-О-глукамин-М-карбодитиоат), DEDTC (натриеВ N,N-guemuA-N-kap6ogumuoam), Di-PDTC (натриеВ N.N-guu3onponuA-N-kap6ogumuoam) u NAC e (N-ацетил цистеин). Най-малко ефективните съединения са MeOBGDTC и NAC.
Пример 6 : PDTC потиска TNI индуцирането на VCAM1/VLA-4 опосредстВаната адхезия
За да сс определи дали PDTC- потискането на регулирането на VCAM-i Води до функционални последствия, се изследва свързването на Molt-4 клетки към HUVE клетки, нсстимулирано или стимулирано с TNFa (100 U./ml), за шест часа, В присъствието или отсъствието на PDTC. За Molt-4 клетките е показано, че сс свързват към активирани HUVE клетки посредством механизъм, зависещ от VCAM-1. Както е показано на фигура 6, процентът Molt-4 свързани към HUVE клетки намалява, когато PDTC присъства в средата.
Пример 7 : PDTC потиска сВързВането на моноцити към аортата на гръдния кош на заици, подхранвани с холестерол
Провежда сс експеримент, за да се определи дали тиоловия антиокислител PDTC би бил ефикасен за блокиране на първия, характеризиращ се със свързване на моноцити, cmaguu на атеросклерозата, пра експериментално моделно животно. Новозеландски бял заек в зряла възраст (3.5 кг) получава чрез венозно инжектиране PDTC (20 mg/kg. като концентрация от 20 mg/ml в PBS). един път дневно, в продължение на 5 дни. Инжекциите се осъществяват посредством вкарана канула в маргиналната ушна вена, която се поддържа неподвижно, чре наливани на хепариниран, физиологичен разтвор. PDTC разтворът, за да е свеж, се размесва един път дневно или периодично през определени дни (съхранява се, защитен от светлина, при 4°С), и се филтрува (0.45 тт порест филтър) непосредствено преди използване. След първото инжектиране. косато канулата е поставена, лекарството се прилага, като заекът е в съзнание и без видим дискомфорт за него. На втория ден от инжектирането, на заека се дава храна, съдържаща 1'6 тегловен холестерол, което продължава до края на експеримента. На петия ден животното се умъртвява безболезнено и аортата на гръдния кош се отрязва и се фиксира. След подходяща подготовка, пробата се разглежда па долната поставка на IS1 DS-130 сканиращ електронен микроскоп, снабден с LaB емитер. Като се използва двойно-екранен образ и прозрачна мрежа върху CRT екрана, се появяват и оценяват 64 съседни плоши, при увеличение 620х, които покриват област от приблизително 1.3 тт2. Във всяко поле се преброява и се записва броят на прилепналите левкоцити (WBC:· и еритроцити (RBC).
Данните от главната проби са както следва: 5 WBC и -25 RBC на площ от 1.3 тт-. Това ниво на WBC адхезия е подобно на това при контролните животни, които са хранени редовно (забелязани са около 7 броя на площ в главната проба и пробата от гръдния кош при 2 експеримента с отрицателни контроли). Зайии-положитслпи контроли , хранени с 1 ''< Тегл. холестерол В продължение па 4 дни, но без да получават антиокислител, показват около 5-кратно увеличаване па адхезията до 38 WBC/1.3 тт-. При всяка главна проба се забелязват значително количество прилепнали остатъци е големина от порядъка на клетка. Не е ясно дали този материа/Х е предмет на получаване или присъства in vivo, и ако с така , дали той е свързан с прилагането на PDTC. Тези изследвания показват, че инфузията на PDTC може ефективно да блокира първоначалната адхезия на моноцити към аортния епдотслиум.
IH. фармацевтични състави
Хора и други животни, по-спеииалпо бозайници, страдащи от сърдечносъдови заболявания и други възпаления опосредстваии от VCAM-1, могат да бъдат лекувани, чрез прилагане спрямо тях на ефективно количество от едно или повече от гореописаните съединения или техни фармацевтично приемливи производни или соли, заедно е фармацевтично приемлив носител или разредител. Активните вещества могат да бъдат прилагани по всеки подходящ начин, например орално, парентералио, Венозно, мускулно или под кожно.
Както е използван тук, терминът фармацевтично приемливи соли или комплекси се отнася до соли или комплекси, които запазват желаната биологична активност на гореописаните съединения и проявяват минимални нежелани токсични ефекти. Неограничаващи примери за такива соли са (а) присъединителни с киселина соли получени с неорганични киселини (например солна киселина, бромна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, азотна киселина и др. подобни) и соли „ получени с органични киселини, такива като оцетна киселина.
оксалоВа киселина, Винена киселина, сукциноВа киселина.
киселина, аскорбинова киселина, бензоена киселина, памоена киселина, алгинова киселина.
η о л и г л у та м и н о В а киселина, нафталепсулфоноВа киселина.
киселина:
нафталендисулфоноВа киселина и полигалактуроиоВа (В) присъединителни с основа соли, получени с поливалентни метални катиони, такива като цинк, калций, бисмут, барий магнезий, алуминий, мед, кобалт, никел кадмий, натрий, калий и други подобни или с органичен катион, получен от Ν,Ν-дибсизилетилен-диамин, D-глюкозамин, амоний, тетрастиламоний или етилендиамин; или (с) комбинации от (а) и (в), напр. цинковотанатна сол и др. подобни.
Активното съединение се Включва В^з фармацевтично приемливия носител или разредител В достатъчно количество, за да се осигури на лекувания пациент терапевтично ефективно количество, без да му се сериозни токсични ефекти.
гореспоменати условия mg/kg, за предпочитане е доза от фармацевтично базата на изчислена на причиняват при всички 0.5 до 500
Предпочитаната доза в границата от около до 100 mg/kg^iia ден. Ефективната приемливи производни може да бъде теглото на основното съединение, което трябва си. проявява да се приложи. Ако производното само по себе активност, ефективната доза може да се определи, като по-горе, използвайки теглото на производното или по други начини известни на специалистите В областта.
Съединението може да се прилага във Всякакви подходящи дозироВъчни форми, включително, без това да се счита за ограничение, такаВа?съдьржата 1 go 3000 mg, за предпочитане 5 до 500 mg активен компонент па единична дозировъчна форма. Обикновено е подходяща опална доза от 25-250 mg.
Активният компонент трябва да се прилага, за да се достигнат Върхови плазмени концентрации на активното съединение от около 0.1 до 100 μΜ. за предпочитане около 1-10 μΜ. ТоВа може да се постигне, например посредством венозно инжектиране на разтвор или форма на активния компонент, по желание ВъВ физиологичен разтвор или Водна среда,или посредством прилагане на активния компонент като болус.
Концентрацията па активното съединение В лекарствения състав завеси от абеорбцията, разпределението, инактивираисто и скоростта на отделяне на лекарството, както и от аруги фактори „ известни на специалистите в областта. ТпябВа да се отбележи, че големините на дозите Варират π зависимост от остротата на условията, които трябва да се преодоляват. Освен тоВа, трябва да сс разбира, че за Всека отделен случай специфични дозировъчни режими сс определят по всяко време В зависимост от конкретната нужда и професионалното решение на човека,прилагащ или контролиращ прилагането на съставите,и че указаните по-горе граници на концентрацията са само примерни и нямат за iu-л да ограничат обхвата или прилагането на композицията , за която сс претендира. Активният компонент може да бъде прилаган наведнъж или може да бъде разделен на множество по-малки дози, които да бъдат прилагани през различни интервали от Време.
Оралните състави най-общо ВключВат инертен разредител или ядивен носител. Те могат да бъдат затворени В желатинови капсули или пресовани В таблетки. За целите на оралното терапевтично приложение активното съединение може да бъде свързано с инертен пълнител и използвано под формата на таблетки или капсули. Като част от състава могат да бъдат включени фармацевтично съвместими свързващи агенти и/или добавъчни материали.
Таблетките, хапчетата, капсулите и други подобни могат да съдържат всеки от следните компоненти или съединения с подобно естество: свързващо вещество, такова като микрокриетална целулоза, смола-трагаканта или желатин; пълнител, такъв като нишесте или лактоза; разпадащ агент, такъв като алгинова киселина, Primogcl или царевично нишесте; смазващо вещество, такова като магнезиев стеарат или Sterotes; плъзгащо вещество, такова като колоиден силициев двуокис: подслаждащ агент, такъв като захароза или захарин; или ароматизиращ агент, такива като мента, метилов еасицилат или портокалов ароматизатор. Когато дозировьчиата форма е капсула тя може да съдържа, В допълнение към описания по-горе материал, течен носител, такъв като животинско масло. В добавка, дозировъчните форми могат да съдържат различни други материали, които да подобряват физическите им качества, като например обвивка от захар, шеллак или други чревни агенти.
Активното съединение или негова фармацевтичноприемлива сол,или производно могат да бъдат прилагани като част от еликсир, суспензия, сироп, вафла, дъвка или други подобни. Сиропът може да съдържа в допълнение към активните съединения захароза като подслаждащ агент и определени консерванти, багрила и оцветители и ароматизатори.
Активното съединение или негови фармацевтично приемливи производни или соли може също да се прилага с други активни вещества, които да не намаляват желаното действие или с вещества, които да допълват желаното действие. такива като антибиотици. фунгициди, противовъзпалителни или противовирусни вещества. Активните съединения могат да бъдат прилагани с понижаващи липидите агенти, такива като пробукол и никотинова киселина; инхибитори, под формата на таблетки, такива като аспирин; противотромбови агенти, такива като коумадин; калциеви, канални блокери, такива като варапамил, дилтиазем и нифедипип; ангиотеизинни, превръщащи, ензимни (АСЕ) инхибитори, такива като каптоприл и спалоприл; и βблокери, такива като пропапалол, тербуталол и лабеталол. Съединенията могат също да бъдат прилагани в комбинация с нсстсроидии, противовъзпалителни средства, такива като ибупрофен, индометацин, аспирин, фенопрофен, мсфенамена киселина, флуфенамена киселина, сулипдак. Съединението може съшо така да бъде прилагано с кортикостероиди.
Разтвори или суспензии , използвани за парентерално, мускулно, подкожно или локално приложение 9 могат да включват следните компоненти: стерилен разредител, такъв като вода за инжектиране, физиологичен разтвор, определени масла, полиетилен гликоли, глицерин, пропилеи гликол или други синтетични разтворители; противобактериални агенти, такива като бензилов алкохол или метилови парааминобснзосни киселини; аптиоксиданти, такива като аскорбинова киселина или натриев бисулфит; разтворими органични вещества, които могат да привличат метални йони в структурата си, такива като етилендиаминтетраоцетна киселина; буфери такива като ацетати, нитрати, или фосфати и Вещества за регулиране на тонуса, такиВа като натриев хлорид или декстроза. При първоначалното получаване средството може да бъде затворено в ампули, налични спринцовки или многодозови флакони, направени от стъкло или пластмаса.
Ако прилагането е венозно, предпочитани носители са физиологичен разтвор или фосфатно-буферирап физиологичен разтвор (PBS).
Активното съединение може, също така, да бъде прилагано на определено място през кожата. Методите за определяне на тези места са известни на специалистите в областта. Например, виж Brown. L., и R.. Langer, Transdcrmal Delivery of Drugs, Ann. Rev. Med.. 39:221-229 (1988).
В друг случаи, активните съединения се приготвят с носители, които да защитават съединението от бързото му освобождаване от тялото, такива като формулировки с контролирано освобождаване, включително имплантанти и микрокапсуловани лекарствени системи. Могат да бъдат използвани биоразграждащи, биосьвмсстими полимери, такива като стилснвинилов ацетат, полианхидриди, полигликолова киселина, колаген, полиортосстсри и полилактонова киселина. Методите за приготвяне на такиВа състави са ясни на специалистите в областта. Материалите могат също така да бъдат получени от Alza Corporation и Nova Pharmaceuticals, I nc.
Липозомнитс суспензии могат също да бъдат фармацевтично приемливи носители. Те могат да бъдат получени по мстоди^извсстни на специалистите В областта. Например виж US No. 4 522 81 1. Например, липозомнитс състави могат да бъдат получени посредством разтваряне на подходящ(и) липид(и) (такива като стеароилов фосфатидилов етаноламин, стеароилов фосфатидилов холин, арахадоилов фосфатидилов холин и холестерол) В неорганичен разтворител, които впоследствие се изпарява, оставяйки тънък филм от сух липид върху повърхността на контейнера. След това в контейнера се вкарват воден разтвор на активното съединение или негови монофосфатни, дифосфатни и/или трифосфатни производни. След това контейнерът се завърта на ръка, за да се отсели липидният материал от стените на контейнера и да диспергират липидните частици, като така се образува липозомпата суспензия.
Модификациите и вариантите на настоящето изобретение са ясни на специалистите в областта от горното подробно описание на изобретението. Тези модификации и варианти са включени в обхвата на приложените претенции.
Claims (20)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. Метод за лечение на сърдечносъдово заболяване при хора, характеризиращ се с това, че включва прилагане на ефективно количество нетоксичен дитиокарбамат с форумла:ASC(S)B в която А е водород или фармацевтично приемлив катион и В е NR2R3, където R2 и R3, независимо един от друг са -(СНОН)п(СН2)пОН, където всяко η е независимо 0, 1,2, 3, 4, 5 или 6, -(CH2)nCO2A, -(CH2)nCO2R4, където R4e алкил, арил, алкарил или аралкил, хидрокси(С16)алкил-; R2 и R3 могат да бъдат независимо един от друг Сх 10алкил, или R2 и R3 могат заедно да образуват мост, например -(СН2)т, където m има стойност от 3 до 6.
- 2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че дитиокарбаматът е избран от групата, състояща се от натриев пиролидин-1Ч-карбодитиоат, натриев Г4-метил-ГЧ-карбоксиметил-1Чкарбодитиоат, тринатриев М,1Ч-ди(карбоксиметил)-ТЧ-карбодитиоат, натриев ТЧ-метил-О-глукамин-М-карбодитиоат, натриев Ν,Ν-диетилN-карбодитиоат(натриев диетилдитиокарбамат) и натриев Ν,Νдиизопропил-N-карбодитиоат.
- 3. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че дитиокарбаматът е натриев пиролидин-1Ч-карбодитиоат.
- 4. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че сърдечносъдовото заболяване е атеросклероза.
- 5. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че сърдечносъдовото заболяване е следангиопластична рестеноза.
- 6. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че сърдечносъдовото заболяване е коронарно артериално заболяване.
- 7. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че сърдечносъдовото заболяване е ангина.
- 8. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че сърдечносъдовото заболяване е заболяване на малък съд.
- 9. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че дитиокарбаматът се прилага в доза между 0.5 и 500 mg/kg телесно тегло.
- 10. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че дитиокарбаматът се прилага чрез впръскващ балонен катетър.
- 11. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че дитиокарбаматът се прилага в комбинация с фармацевтичен агент, избран от групата, съдържаща понижаващ липидите агент, инхибитор на тромбоцитно агрегиране, противотромбов агент, калциев канален блокер, ангиотензинен превръщаш ензимен (АСЕ) инхибитор, нестероиден противовъзпалителен β-блокер и кортикостериоид.
- 12. Метод за потискане изявата на VCAM в човешки клетки, характеризиращ се с това, че включва прилагане на ефективно количество дитиокарбамат с формулаASC(S)B в която А е водород или фармацевтично приемлив, катион и В е NR2R3, където R2 и R3, независимо един от друг са -(СНОН)п(СН2)пОН, където η е независимо 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, -(CH2)nCO2A, -(CH2)nCO2R4, където R4 е алкил, арил, алкарил или аралкил, хидрокси (С16)алкил-; R2 и R3 могат да бъдат независимо един от друг Ct 10алкил или R2 и R3 могат заедно за образуват, мост, например -(СН2)т, където m е 3-6.
- 13. Метод съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че дитиокарбаматът е избран от групата, състояща се от натриев пиролидин-1Ч-карбодитиоат, натриев 1Ч-метил-]\-карбоксиметил-]Чкарбодитиоат, тринатриев 1Ч,1\-ди(карбоксиметил)-1Ч-карбодитиоат, натриев ГЧ-метила-Б-глукамин-Г^-карбодитиоат, натриев Ν,Ν-диетилN-карбодитиоат (натриев диетилдитиокарбамат) и натриев Ν,Νдиизопропил-N-карбодитиоат.
- 14. Метод съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че дитиокарбаматът е натриев пиролидин-1Ч-карбодитиоат.
- 15. Фармацевтичен състав за лечение на сърдечносъдово заболяване, характеризиращ се с това, че включва ефективно количество от съединение с формулаASC(S)B в която А водород или фармацевтично приемлив катион и В е NR2R3, където R2 и R3 , независимо един от друг, са (СНОН)п(СН2)пОН, където всяко η е независимо 0, 1,2, 3, 4, 5 или 6, -(CH2)nCO2A, -(CH2)nCO2R4, където R4 е алкил, арил, алкарил или аралкил, хидрокси (С16)алкил-; R2 и R3 могат да бъдат независимо един от друг СЬ10 алкил или R2 и R3 могат заедно да образуват мост, като -(СН2)т-, където m е 3-6, заедно с фармацевтично приемлив носител.
- 16. Фармацевтичен състав съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че включва ефективно количество от съединение, избрано от групата, състояща се от натриев пиролидин-1Ч-тиокарбодитиоат, натриев Х-метил^-карбоксиметил-ГМ-карбодитиоат, натриев 1Ч-метил-0-глукамин-1\-карбодитиоат и натриев ГЧ,ГЧ-диизопропил-ГЧкарбодитиоат заедно с фармацевтично приемлив носител.
- 17. Фармацевтичен състав съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че дитиоакрбаматът е натриев пиролидинN-карбодитиоат.
- 18. Фармацевтичен състав за потискане изявата на VCAM-1 в човешки клетки, характеризиращ се с това, че включва ефективно количество от съединение с формулаASC(S)B в която А е водород или фармацевтично приемлив катион и В е NR2R3, където R2 и R3, независимо един от друг, са -(СНОН)п(СН2)пОН, където всяко η е независимо 0, 1,2, 3, 4, 5 или 6, -(СН2)пСО2А, -(CH2)nCO2R4, където R4 е алкил, арил, алкарил или аралкил, хидрокси (С16) алкил-; R2 и R3 могат да бъдат независимо един от друг С алкил или R2 и R3 могат заедно да образуват мост, като -(СН2)т-, където m е 3-6, заедно с фармацевтично приемлив носител.
- 19. Фармацевтичен състав съгласно претенция 18, характеризиращ се с това, че включва ефективно количество от съединение, избрано от групата, състояща се от натриев пиролидинN-тиокарбодитиоат, натриев ТЧ-карбоксиметил-ТЧ-карбодитиоат, натриев ТЧ-метил-О-глукамин-ТЧ-карбодитиоат, и натриев Ν,Νдиизопропил-1\-карбодитиоат заедно с фармацевтично приемлив носител.
- 20. Фармацевтичен състав съгласно претенция 18, характеризиращ се с това, че дитиокарбаматът е натриев пиролидин-Nкарбодитиоат.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/969,934 US5380747A (en) | 1992-10-30 | 1992-10-30 | Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases |
PCT/US1993/010496 WO1994009772A1 (en) | 1992-10-30 | 1993-11-01 | Dithiocarbamates for the treatment of atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG99604A BG99604A (bg) | 1996-02-28 |
BG62682B1 true BG62682B1 (bg) | 2000-05-31 |
Family
ID=25516198
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG99604A BG62682B1 (bg) | 1992-10-30 | 1995-04-28 | Дитиокарбамати за лечение на атеросклероза и други сърдечносъдови и възпалителни заболявания |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5380747A (bg) |
EP (1) | EP0666741B1 (bg) |
JP (1) | JP3254486B2 (bg) |
AT (1) | ATE183089T1 (bg) |
AU (1) | AU692426B2 (bg) |
BG (1) | BG62682B1 (bg) |
BR (1) | BR9307337A (bg) |
CA (1) | CA2147881C (bg) |
CZ (1) | CZ111595A3 (bg) |
DE (1) | DE69326014T2 (bg) |
DK (1) | DK0666741T3 (bg) |
ES (1) | ES2136186T3 (bg) |
GR (1) | GR3031368T3 (bg) |
HU (1) | HUT73440A (bg) |
NO (1) | NO951616L (bg) |
NZ (1) | NZ258683A (bg) |
PL (1) | PL179113B1 (bg) |
SK (1) | SK56095A3 (bg) |
WO (1) | WO1994009772A1 (bg) |
Families Citing this family (73)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5380747A (en) * | 1992-10-30 | 1995-01-10 | Emory University | Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases |
US5821260A (en) * | 1992-10-30 | 1998-10-13 | Emory University | Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases |
US5807884A (en) * | 1992-10-30 | 1998-09-15 | Emory University | Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases |
US5739115A (en) * | 1993-10-07 | 1998-04-14 | Glycomed Incorporated | Sulfated maltooligosaccharides with heparin-like properties |
US5677291A (en) * | 1993-12-10 | 1997-10-14 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of lowering serum cholesterol levels with 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenols |
DE69535063T2 (de) * | 1994-11-30 | 2006-12-21 | Nippon Chemiphar Co. Ltd. | Denaturierter low-density lipoprotein (ldl) rezeptor |
US20020040008A1 (en) * | 1995-01-24 | 2002-04-04 | Wagner Denisa D. | Method for treating and preventing atherosclerosis |
US6469057B1 (en) * | 1995-06-02 | 2002-10-22 | Mcw Research Foundation, Inc. | Methods for in vivo reduction of free radical levels and compositions useful therefor |
US5741815A (en) * | 1995-06-02 | 1998-04-21 | Lai; Ching-San | Methods for in vivo reduction of nitric oxide levels and compositions useful therefor |
US5792787A (en) * | 1995-06-07 | 1998-08-11 | Emory University | Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases |
US5747528A (en) * | 1996-02-21 | 1998-05-05 | Warner-Lambert Company | Chroman derivatives as anti-oxidants |
US5608095A (en) * | 1996-04-30 | 1997-03-04 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Alkyl-4-silyl-phenols and esters thereof as antiatherosclerotic agents |
US5795876A (en) * | 1996-04-30 | 1998-08-18 | Hoechst Marion Rousssel, Inc. | Method of inhibiting vascular cell adhesion molecule-1 and treating chronic inflammatory diseases with 2, 6-di-alkyl-4-silyl-phenols |
JP2000509070A (ja) * | 1996-04-30 | 2000-07-18 | ヘキスト・マリオン・ルセル・インコーポレイテツド | 2,6―ジアルキル―4―シリル―フェノールを使用して血管細胞接着分子―1を阻害する方法および慢性炎症性疾患を治療する方法 |
US5782740A (en) * | 1996-08-29 | 1998-07-21 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Radiation dose delivery catheter with reinforcing mandrel |
US5922761A (en) * | 1996-09-06 | 1999-07-13 | Medinox, Inc. | Methods for in vivo reduction of iron levels and compositions useful therefor |
SK66198A3 (en) * | 1996-09-20 | 1999-09-10 | Atherogenics Inc | Diagnostics for and mediators of inflammatory disorders |
US6114572A (en) * | 1996-11-20 | 2000-09-05 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted phenols and thiophenols useful as antioxidant agents |
US6670398B2 (en) * | 1997-05-14 | 2003-12-30 | Atherogenics, Inc. | Compounds and methods for treating transplant rejection |
ES2283933T3 (es) * | 1997-05-14 | 2007-11-01 | Atherogenics, Inc. | Ester del acido succinico de probucol para la inhibicion de la expresion de vcam-1. |
US6210312B1 (en) | 1997-05-20 | 2001-04-03 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Catheter and guide wire assembly for delivery of a radiation source |
US6121463A (en) * | 1997-06-24 | 2000-09-19 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Alkyl-4-silylheterocyclic phenols and thiophenols useful as antioxidant agents |
US6133467A (en) * | 1997-06-25 | 2000-10-17 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | 2,6-di-t-butyl-4-[(dimethyl-4-methoxyphenylsilyl)-methyl-oxy]phenol and 2,6-di-t-butyl-4-[(dimethyl-2-methoxy-phenylsilyl)methyloxy]phenol |
WO1999001118A2 (en) * | 1997-07-01 | 1999-01-14 | Atherogenics, Inc. | Antioxidant enhancement of therapy for hyperproliferative conditions |
AU2662899A (en) * | 1998-02-13 | 1999-08-30 | Medinox, Inc. | Methods for the controlled delivery of carbon disulfide for the treatment of inflammatory conditions |
US6224535B1 (en) | 1998-02-17 | 2001-05-01 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Radiation centering catheters |
US6093743A (en) * | 1998-06-23 | 2000-07-25 | Medinox Inc. | Therapeutic methods employing disulfide derivatives of dithiocarbamates and compositions useful therefor |
US20030181495A1 (en) * | 1998-06-23 | 2003-09-25 | Medinox, Inc. | Therapeutic methods employing disulfide derivatives of dithiocarbamates and compositions useful therefor |
US6596770B2 (en) | 2000-05-05 | 2003-07-22 | Medinox, Inc. | Therapeutic methods employing disulfide derivatives of dithiocarbamates and compositions useful therefor |
WO2000000192A1 (en) * | 1998-06-26 | 2000-01-06 | University Of Washington | INHIBITION OF NF-λB MEDIATED TISSUE INJURY USING DITHIOCARBAMATE DERIVATIVES |
US6555579B2 (en) | 1998-08-13 | 2003-04-29 | The Wistar Institute | Methods for reducing atherosclerotic plaques |
US6589987B2 (en) | 1998-09-08 | 2003-07-08 | Charlotte-Mecklenburg Hospital Authority | Method of treating cancer using tetraethyl thiuram disulfide |
US7816403B2 (en) * | 1998-09-08 | 2010-10-19 | University Of Utah Research Foundation | Method of inhibiting ATF/CREB and cancer cell growth and pharmaceutical compositions for same |
US6548540B2 (en) | 1998-09-08 | 2003-04-15 | Charlotte-Mecklenburg Hospital Authority | Method of treating cancer using dithiocarbamate derivatives |
US6706759B1 (en) | 1998-09-08 | 2004-03-16 | Charlotte-Mecklenburg Hospital Authority | Method of treating cancer using dithiocarbamate derivatives |
US6887712B1 (en) | 1998-11-09 | 2005-05-03 | Atherogenics, Inc. | Methods and compositions to lower plasma cholesterol levels |
US6372187B1 (en) | 1998-12-07 | 2002-04-16 | Mcdermott Technology, Inc. | Alkaline sorbent injection for mercury control |
US6284199B1 (en) * | 1999-03-31 | 2001-09-04 | Mcdermott Technology, Inc. | Apparatus for control of mercury |
US6855859B2 (en) * | 1999-03-31 | 2005-02-15 | The Babcock & Wilcox Company | Method for controlling elemental mercury emissions |
US6734192B1 (en) | 1999-08-23 | 2004-05-11 | Mp-1 Inc. | Treatment of viral infections |
US6582417B1 (en) | 1999-09-22 | 2003-06-24 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Methods and apparatuses for radiation treatment |
US6605031B1 (en) | 1999-09-22 | 2003-08-12 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Stepped centering balloon for optimal radiation delivery |
US20030130185A1 (en) * | 2000-09-29 | 2003-07-10 | David Bar-Or | Metal-binding compounds and uses therefor |
KR101312880B1 (ko) | 1999-10-01 | 2013-09-30 | 디엠아이 바이오사이언시스, 인크 | 금속 결합 화합물 및 그의 용도 |
US7632803B2 (en) | 1999-10-01 | 2009-12-15 | Dmi Life Sciences, Inc. | Metal-binding compounds and uses therefor |
US20030158111A1 (en) * | 1999-10-01 | 2003-08-21 | David Bar-Or | Methods and products for oral care |
US7592304B2 (en) * | 1999-10-01 | 2009-09-22 | Dmi Life Sciences, Inc. | Metal-binding compounds and uses therefor |
US6274627B1 (en) | 1999-10-12 | 2001-08-14 | Medinox, Inc. | Conjugates of dithiocarbamate disulfides with pharmacologically active agents and uses therefor |
CA2396165C (en) * | 2000-01-14 | 2011-01-04 | John F. Hunt | Airway alkalinization as therapy for airway diseases |
US6540734B1 (en) | 2000-02-16 | 2003-04-01 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Multi-lumen extrusion tubing |
US7994449B2 (en) | 2000-02-16 | 2011-08-09 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Square-wave laser bonding |
US6710086B1 (en) | 2000-02-25 | 2004-03-23 | Medinox, Inc. | Protected forms of pharmacologically active agents and uses therefor |
US6747061B2 (en) | 2000-03-21 | 2004-06-08 | Atherogenics, Inc. | N-substituted dithiocarbamates for the treatment of biological disorders |
WO2002040021A2 (en) | 2000-11-17 | 2002-05-23 | Idenix (Cayman) Limited | Methods for inhibiting the transmission of hiv using topically applied substituted 6-benzyl-4-oxopyrimidines |
US7481790B2 (en) * | 2000-12-27 | 2009-01-27 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Vessel enlargement by arteriogenic factor delivery |
US20020168396A1 (en) * | 2001-02-22 | 2002-11-14 | Ramanan Ramaswami | Vasodilator impregnated devices and methods |
CA2458622A1 (en) * | 2001-08-24 | 2003-03-06 | Maine Medical Center Research Institute | Copper-dependent non-traditional pro-inflammatory cytokine export and methods, compositions and kits relating thereto |
EP1450787A4 (en) | 2001-11-15 | 2006-01-25 | Galileo Pharmaceuticals Inc | FORMULATIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OR AMELIORATION OF INFLAMMATORY CONDITIONS |
MXPA04005864A (es) * | 2001-12-19 | 2004-10-29 | Atherogenics Inc | Derivados de charcona y su uso para tratar enfermedades. |
CA2493544A1 (en) * | 2002-07-22 | 2004-01-29 | Chemgenex Pharmaceuticals, Inc. | Angiogenesis inhibition by cephalotaxine alkaloids, derivatives, compositions and uses thereof |
DE10252772A1 (de) * | 2002-11-13 | 2004-05-27 | Beiersdorf Ag | Verwendung von einem oder mehreren Diethyldithiocarbamaten zur Herstellung von kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen zur Prophylaxe und Behandlung von entzündlichen Hautzuständen und/oder zum Hautschutz bei empfindlich determinierter und trockener Haut |
US20040181075A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-09-16 | Weingarten M. David | Process of making chalcone derivatives |
SG142207A1 (en) * | 2003-01-13 | 2008-05-28 | Atherogenics Inc | Process of preparing esters and ethers of probucol and derivatives thereof |
WO2004108094A2 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-16 | Atherogenics, Inc. | Sulfonamide-substituted chalcone derivatives and their use to treat diseases |
US20060025481A1 (en) * | 2004-02-09 | 2006-02-02 | Strange Matthew L | Process for preparation of probucol derivatives and polymorphic forms thereof |
US7294736B2 (en) * | 2004-04-09 | 2007-11-13 | Cambrex Charles City, Inc. | Process for preparation of probucol derivatives |
US20060063828A1 (en) * | 2004-06-28 | 2006-03-23 | Weingarten M D | 1,2-Bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and pharmaceutical compositions thereof |
US7345191B2 (en) * | 2005-02-26 | 2008-03-18 | Cambrex Charles City, Inc. | Process for preparation of probucol derivatives |
CN101686676A (zh) * | 2007-03-26 | 2010-03-31 | 沙路特里亚制药有限责任公司 | 用于治疗糖尿病的方法和普罗布考衍生物的组合物 |
US20080280985A1 (en) * | 2007-03-27 | 2008-11-13 | Scott Robert A D | Methods and Compositions Using Certain Phenolic Derivatives for the Treatment of Diabetes |
WO2008128191A2 (en) * | 2007-04-13 | 2008-10-23 | Chemgenex Pharmaceuticals, Inc. | Oral cephalotaxine dosage forms |
WO2008135984A1 (en) * | 2007-05-03 | 2008-11-13 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Composition comprising s-allylmercapto-n-acetylcysteine (assnac) for up-regulation of cellular glutathione level |
WO2009006583A1 (en) * | 2007-07-03 | 2009-01-08 | Joslin Diabetes Center, Inc. | Treatment of cardiovascular disease with salicylates |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3875170A (en) * | 1971-05-25 | 1975-04-01 | Banyu Pharma Co Ltd | Pyridine bis (dithiocarbamate) derivatives |
US4025527A (en) * | 1973-07-13 | 1977-05-24 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Certain thiazoles and oxazoles |
GB1542840A (en) * | 1975-02-03 | 1979-03-28 | Smith Kline French Lab | Heterocyclic dithiocarbamates and isothioureas |
US4670471A (en) * | 1981-11-03 | 1987-06-02 | Clark Lealand L | Treatment for inflammatory skin disease |
US4522811A (en) * | 1982-07-08 | 1985-06-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides |
GB8421039D0 (en) * | 1984-08-17 | 1984-09-19 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic compounds |
EP0228458B2 (en) * | 1985-07-05 | 1997-10-22 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Epithelial cells expressing foreign genetic material |
US4980286A (en) * | 1985-07-05 | 1990-12-25 | Whitehead Institute For Biomedical Research | In vivo introduction and expression of foreign genetic material in epithelial cells |
EP0284879A3 (en) * | 1987-03-17 | 1990-10-17 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Method of inhibiting interleukin-1 release |
US4870101A (en) * | 1987-03-17 | 1989-09-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Method of inhibiting interleukin-1 release |
US5035878A (en) * | 1988-09-12 | 1991-07-30 | University Of Rochester | Use of dithiocarbamates to counteract myelosuppression |
US5166133A (en) * | 1991-04-17 | 1992-11-24 | Cetus Corporation | Method for inhibing adhesion of white blood cells to endothelial cells |
AU659482B2 (en) * | 1991-06-28 | 1995-05-18 | Massachusetts Institute Of Technology | Localized oligonucleotide therapy |
FR2679452B1 (fr) * | 1991-07-22 | 1993-11-12 | Cis Bio International | Produit radiopharmaceutique ayant notamment un tropisme cerebral, comportant un complexe nitruro d'un metal de transition, et son procede de preparation. |
US5206264A (en) * | 1991-11-04 | 1993-04-27 | Cypros Pharmaceutical Corporation | Use of disulfiram to prevent cardiovascular damage |
US5306724A (en) * | 1992-08-17 | 1994-04-26 | Clintec Nutrition Company | Method for preventing and treating atherosclerosis |
US5380747A (en) * | 1992-10-30 | 1995-01-10 | Emory University | Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases |
US5807884A (en) * | 1992-10-30 | 1998-09-15 | Emory University | Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases |
-
1992
- 1992-10-30 US US07/969,934 patent/US5380747A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-11-01 DE DE69326014T patent/DE69326014T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-01 SK SK560-95A patent/SK56095A3/sk unknown
- 1993-11-01 AT AT94902201T patent/ATE183089T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-11-01 DK DK94902201T patent/DK0666741T3/da active
- 1993-11-01 HU HU9501229A patent/HUT73440A/hu unknown
- 1993-11-01 JP JP51138394A patent/JP3254486B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-01 CZ CZ951115A patent/CZ111595A3/cs unknown
- 1993-11-01 PL PL93308673A patent/PL179113B1/pl unknown
- 1993-11-01 BR BR9307337A patent/BR9307337A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-11-01 ES ES94902201T patent/ES2136186T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-01 WO PCT/US1993/010496 patent/WO1994009772A1/en not_active Application Discontinuation
- 1993-11-01 CA CA002147881A patent/CA2147881C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-01 EP EP94902201A patent/EP0666741B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-01 AU AU56653/94A patent/AU692426B2/en not_active Ceased
- 1993-11-01 NZ NZ258683A patent/NZ258683A/xx unknown
-
1995
- 1995-04-27 NO NO951616A patent/NO951616L/no not_active Application Discontinuation
- 1995-04-28 BG BG99604A patent/BG62682B1/bg unknown
-
1996
- 1996-10-17 US US08/722,438 patent/US5877203A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-09-29 GR GR990402462T patent/GR3031368T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU692426B2 (en) | 1998-06-11 |
NZ258683A (en) | 1999-08-30 |
HUT73440A (en) | 1996-07-29 |
PL308673A1 (en) | 1995-08-21 |
NO951616D0 (no) | 1995-04-27 |
JPH08506798A (ja) | 1996-07-23 |
SK56095A3 (en) | 1996-06-05 |
NO951616L (no) | 1995-04-27 |
CA2147881C (en) | 1999-09-07 |
ES2136186T3 (es) | 1999-11-16 |
ATE183089T1 (de) | 1999-08-15 |
HU9501229D0 (en) | 1995-06-28 |
PL179113B1 (pl) | 2000-07-31 |
JP3254486B2 (ja) | 2002-02-04 |
AU5665394A (en) | 1994-05-24 |
WO1994009772A1 (en) | 1994-05-11 |
US5877203A (en) | 1999-03-02 |
DK0666741T3 (da) | 1999-12-06 |
EP0666741B1 (en) | 1999-08-11 |
US5380747A (en) | 1995-01-10 |
CZ111595A3 (cs) | 1998-07-15 |
CA2147881A1 (en) | 1994-05-11 |
DE69326014D1 (de) | 1999-09-16 |
BG99604A (bg) | 1996-02-28 |
BR9307337A (pt) | 1999-05-25 |
DE69326014T2 (de) | 1999-12-23 |
EP0666741A1 (en) | 1995-08-16 |
GR3031368T3 (en) | 2000-01-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BG62682B1 (bg) | Дитиокарбамати за лечение на атеросклероза и други сърдечносъдови и възпалителни заболявания | |
US5821260A (en) | Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases | |
CA2292388C (en) | Monoesters of probucol for the treatment of cardiovascular and inflammatory disease | |
KR100394157B1 (ko) | 아테롬성동맥경화증및기타심혈관질환및염증질환의치료방법 | |
WO1994002168A1 (en) | Novel medicinal composition | |
US8569280B2 (en) | Methods for the treatment of multiple myeloma | |
WO2006116185A2 (en) | Methods for the treatment of multiple myeloma | |
JP2008514721A (ja) | 治療方法 | |
EP2338497A1 (en) | Treatment and prevention of heat shock protein-associated diseases and conditions | |
WO2020179104A1 (ja) | α-ガラクトシルセラミド及び/又はα-ガラクトシルセラミドでパルスされた樹状細胞を含有する医薬組成物 | |
US20070161704A1 (en) | Pharmaceutical composition useful for treating chronic myeloid leukemia | |
EP0238198A2 (en) | Method of modifying the lipid structure function and expression of cell membranes and pharmaceutical compositions for use therein | |
WO1998052550A1 (en) | Pharmaceutical composition and use thereof | |
EP0688229A1 (en) | Use of low density lipoprotein with cytotoxic substances | |
CN1220599A (zh) | 2-(3,4-二甲氧基肉桂酰)氨基苯甲酸用于制备治疗或预防再狭窄的药剂的用途 | |
Mattsson et al. | Chemotherapy of metastatic carcinoma of the breast | |
WO2004035050A1 (en) | Use of epothilone derivatives for the treatment of hyperparathyroidism | |
KR20130023797A (ko) | 자연살해세포 억제제 및 간엽줄기세포를 유효성분으로 포함하는 이식편대숙주질환의 예방 또는 치료를 위한 세포치료제 조성물 | |
US20100249048A1 (en) | Beta glycolipids for the treatment of calcification related degenerative disorders | |
KR20010080379A (ko) | 세포소멸을 유발시킬 수 있는 약제의 제조를 위한프로피오닐 l-카르니틴의 용도 | |
MXPA99010404A (en) | Monoesters of probucol for the treatment of cardiovascular and inflammatory disease |