CN108299263B - 一种普罗布考衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种普罗布考衍生物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及化合物领域，具体涉及一种普罗布考衍生物及其制备方法与应用，所述普罗布考衍生物具有如通式I所示结构。本发明所提供的普罗布考衍生物可用于包括糖尿病、心脑等血管疾病或其并发症的预防和治疗，可有效用于降低血糖、降低血脂、降低胆固醇、降低体重、降甘油三酯、抗炎和抗氧化等，具有广阔的应用前景。

Description

一种普罗布考衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种普罗布考衍生物及其制备方法与不同疾病领域的应用。
背景技术
肥胖容易导致糖、脂代谢紊乱，而糖、脂代谢紊乱是糖尿病、动脉粥样硬化和衰老的主要原因。糖和脂代谢可以在上述疾病中独立发生也常常同时出现。由于生物大分子糖基化的结果，糖尿病患者更容易导致脂代谢紊乱从而发生各类并发症，如肾病、视网膜病变、神经病变、动脉粥样的心脑血管疾病、肿瘤和神经退行性病变。糖尿病并发症，特别是血管性并发症是导致患者死亡的主要原因。
普罗布考(probucol)是二十世纪七十年代在美国上市的降脂药物。该药物具有极强的抗氧化活性，能降低血脂、抑制LDL过氧化、延缓动脉粥样硬化和降低心脑血管事件。目前作为重要的降脂药，特别是对于家族性高血脂患者，普罗布考仍然受到广泛应用和重视。已公开的专利公开了普罗布考的不同用途，如US3862332公开了普罗布考降低血清胆固醇的应用，US4985465公开了普罗布考在抑制病毒及转录病毒感染方面的应用，CN200810246677.8和CN201610591938.4公开了普罗布考联合他汀类药物的应用，CN200880007795.1公开了普罗布考在慢性肺阻方面的应用。普罗布考的化学结构如下：
Figure BDA0001563510820000011
由于普罗布考药物本身降低血糖和血脂的药效相对较弱，和导致部分患者QT间期延长原因，在使用范围方面受到限制。同时，由于普罗布考自身的理化性质，具有太高的脂溶性从而导致基本不溶于水，生物利用度很低，药物吸收的波动性比较大。因此，普罗布考在临床使用上需要进一步的改进。
为了解决普罗布考本身存在的缺陷，专利中公开了一些手段，如US5262439公开了利用前药技术在普罗布考的酚羟基上引入一个或两个酯基从而增加水溶性，US9650332和CN201710107801.1公开了利用前药手段引入水溶性基团，并治疗相关疾病。US20030064967公开了普罗布考单酯及药学上可接受的盐及前药，及其在升高HDL方面的应用，CN98807171普罗布考单酯在治疗心血管疾病和炎性疾病中的应用，US6121319公开了普罗布考单酯在治疗心血管疾病和炎性疾病中的应用，CN200880016419.9公开了普罗布考衍生物在治疗糖尿病方面的应用，CN200810167035.9公开了AGI-1067和泛硫乙胺联合应用。
其中，AGI-1067是普罗布考的衍生物一种，通过在普罗布考的一个酚羟基上面形成单琥珀酸酯而获得，如专利WO98/09781和WO2007/044726。由于引入羧基而增加了水溶性，部分解决了普罗布考的一些理化性质上的缺陷。同时，AGI-1067保持了普罗布考的核心结构，因此具有抗氧化性和抗炎性质。其化学结构如下：
Figure BDA0001563510820000012
普罗布考及其单琥珀酸酯衍生物AGI-1067在临床研究表明：在降低胆固醇和LDL-C、改善胰岛素抵抗、降低血糖HbA1c、多种血管内皮因子和炎性因子、促进氧化应激相关酶表达、抗动脉粥样硬化、显著较少新发生糖尿病和显著较少稳定型心脑血管事件等方便表现出共性和差异。从而说明以普罗布考为基础的系列化合物在治疗糖尿病并发心血管疾病方面具有很大前景。理论和临床实践证明，目前单一靶点的药物干预糖尿病并发心血管疾病方面缺乏理想的有效性，从而预示相应治疗药物需要对糖代谢、脂代谢和炎症反应均具有良好作用的多功能化合物。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种普罗布考衍生物，本发明所提供的普罗布考衍生物具有如通式I所示结构：
Figure BDA0001563510820000021
其中，R1和R2相同或不同，各自独立地选自氢、烷基或烷氧基；
所述烷基或烷氧基(即所述烷基或烷氧基中烷基上的氢，下同)可选被一个或多个羟基、环烷基、烯基、酯基、羧酸基、氰基、氨基、硝基、酰胺基、磺酰基、-ONO2、醚、芳基、杂芳基或卤素取代；R1或R2可以独立地与相邻的酚羟基链接成环；所述氨基可选被烷基或环烷基取代；
Q不存在或为-CR5R6，其中，R5和R6相同或不同，各自独立地选自烷基、烯基或芳基，所述烷基、烯基或芳基可选被一个或多个羟基、烷基、烯基、酰胺基、酯基、羰酸基、氰基、氨基、硝基或卤素取代，R5和R6可以链接成环；所述氨基可选被含有C1-C6的支链或直链烷烃或3至5元的环烷烃取代；
Z选自芳基或烷基；所述烷基可选被卤素、羟基、环烷基、烯基、氰基、氨基、芳基、杂芳基、-NR12R13、-OR12、-COOR12、-CONR12R13、-NR12COR13、-SO2R12、-ONO2、-SO3H、-CO2H或-NR12SO2R13所取代；
所述芳基可选被卤素、羟基、烷基、烷氧基、环烷基、烯基、氰基、氨基、芳基、杂芳基、
-NR12R13、-OR12、-COOR12、-CONR12R13、-NR12COR13、-SO2R12、-ONO2、-SO3H、-CO2H或-NR12SO2R13所取代；
其中，R12和R13相同或不同，各自独立地选自羟基、烷基、环烷基、烯基、酰胺基、酯基、羰基、氰基、氨基、硝基、卤素、饱和杂环、芳基或杂芳基；R12和R13可独立成环；
优选：
R1和R2相同或不同，各自独立地选自氢、碳原子数为1～6的烷基或烷氧基；
所述烷基或烷氧基中烷基上的氢可选被一个或多个(优选一个)羟基、环烷基、烯基、酯基、羧酸基、氰基、氨基、硝基、酰胺基、磺酰基、-ONO2、醚、芳基、杂芳基或卤素取代；更优选R1和R2相同或不同，各自独立地选自氢、碳原子数为1～6的烷基、烷氧基；所述碳原子数为1～6的烷基、烷氧基中的氢可选被一个羟基、羧酸基、氰基、氨基取代；
Q不存在或为-CR5R6，其中，R5和R6相同或不同，各自独立地选自烷基或芳基；所述烷基选自含有1至6个碳原子的支链或直链烷基，更优选均为甲基；所述芳基可选被羟基、烷基、烯基、酯基、羧酸基、氰基、酰胺基、磺酰基、醚或卤素取代，优选单环芳烃，更优选苯环；
Z选自单环取代的芳基或C1-C6的直链或支链烷基；其中，所述烷基可选被卤素、羟基、环烷基、烯基、氰基、氨基、芳基、杂芳基、-NR12R13、-OR12、-COOR12、-CONR12R13、-NR12COR13、-SO2R12、-ONO2、-SO3H、-CO2H或-NR12SO2R13所取代；所述单环取代的芳基可选被卤素、羟基、烷基、烷氧基、烯基、氰基、-NR12R13、-OR12、-COOR12、-CONR12R13、-NR12COR13、-SO2R12、-ONO2、-SO3H、-CO2H或-NR12SO2R13所取代；
其中，R12和R13相同或不同，各自独立地选自羟基、烷基、环烷基、烯基、酰胺基、酯基、羰基、氰基、氨基、卤素、饱和杂环、芳基或杂芳基；R12和R13可独立成环；
上述R1、R2、Q、Z、R12和R13中：
所述环烷基选自饱和或部分不饱和的环烃基，优选为3至12元单环或双环基团，更优选3至8元的单环，进一步优选3至5元的单环；
所述烯基选自包含至少一个C＝C双键和2至12个碳原子的直链或支链烯基，优选C3-C8烯基；
所述氨基为-N-烷基或-N-环烷基，所述-N-烷基中的烷基选自含有1至6个碳原子的支链或直链烷基；所述-N-环烷基中的环烷基选自饱和或部分不饱和的环烃基，优选为3至12元单环或双环基团，更优选3至8元的单环，进一步优选3至5元的单环；
所述醚为-O-烷基，所述-O-烷基中的烷基选自含有1至6个碳原子的支链或直链烷基；
所述芳基选自任选取代的6至20个碳原子的芳香性烃基，优选为单环芳烃、双环芳烃或多环芳烃；，更优选所述芳基为苯环；
所述杂芳基选自至少包含一个杂原子的5至7元的单环芳香环或8元至12元的双环芳香环，所述杂原子选自N，O或S，其余为碳；优选所述杂原子个数为1至4个，更优选1至3个；
所述酯基为-(O)C-取代基，所述取代基为烷基或芳基，所述烷基选自含有1至6个碳原子的支链或直链烷基，进一步地，所述烷基可被氨基、取代氨基、饱和杂环、芳环、芳杂环，羧酸基或磺酸基取代；所述芳基为单环或双环芳香性烃基，优选苯环；
所述酰胺基为-NHC(O)-取代基，所述取代基选自烷烃或芳基，所述烷基选自含有1至6个碳原子的支链或直链烷基，进一步地，所述烷基可被氨基、取代氨基、饱和杂环、芳环、芳杂环，羧酸基或磺酸基取代；所述芳基为单环或双环芳香性烃基，优选苯环；
所述磺酰基为-NH S(O)2-取代基，所述取代基选自烷烃、环烷基或芳基，优选含有1至6个碳原子的直链或支链烷烃，或3-5元单环环烷烃，或单环芳基；
所述饱和杂环选自4到12元的单环、双环或三环的饱和环基，包括除至少一个杂原子外的至少一个碳原子，所述杂原子选自N,O或S；杂原子个数为1到4，优选1到3，更优选1或2个；优选单环。
除特殊说明外，本发明所述的“可选被某某取代”或“任选被某某取代”是指相应的基团/原子可以被某某取代或不被取代；一般情况下，“取代”是针对相应基团上的氢原子发生的取代，如所述“烷基或烷氧基可选被某某取代”是指所述烷基或烷氧基中烷基上的氢被取代。
作为本发明的一个优选的实施方案，本发明所述的普罗布考衍生物具有如通式II所示结构：
Figure BDA0001563510820000031
其中，R1、R2、R3和R4相同或不同，各自独立地选自氢、烷基或烷氧基，
所述烷基或烷氧基中烷基上的氢可选被一个或多个羟基、环烷基、烯基、酯基、羧酸基、氰基、氨基、硝基、酰胺基、磺酰基、-ONO2、醚、芳基、杂芳基或卤素取代；R1或R2可以独立地与相邻的酚羟基链接成环；所述氨基可选被烷基或环烷基取代；
M独立地选自氢或-CO(CH2)mCONHR14，m为2～4的整数，R14选自烷基、芳基或杂芳基，所述烷基可选被-羧酸基、磺酸基、-ONO2、酰胺基或氰基取代；
本发明所述的上述结构：
优选：R1、R2、R3和R4相同或不同，各自独立地选自氢、碳原子数为1～6的烷基或烷氧基；
所述烷基或烷氧基中烷基上的氢可选被一个或多个羟基、环烷基、烯基、酯基、羧酸基、氰基、氨基、硝基、酰胺基、磺酰基、-ONO2、醚、芳基、杂芳基或卤素取代；R1或R2可以独立地与相邻的酚羟基链接成环；
更优选：R1、R2、R3和R4各自独立地选自C1-C6直链或支链烷基，所述C1-C6直链或支链烷基任选被一个或多个羟基、酯基、羧酸基、氨基、酰胺基、磺酰基、芳基或杂芳基取代；
在一些实例中，当M为氢时，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或C1-C6直链或支链烷基，所述C1-C6直链或支链烷基任选被一个或多个羟基、酯基、羧酸基、氨基、酰胺基、磺酰基、芳基或杂芳基取代；R3或R4各自独立地可以与相邻的酚羟基链接成环；
优选当M为氢时，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或C1-C6直链或支链烷基，所述C1-C6直链或支链烷基任选被一个或多个羟基取代；
在一些实例中，当M为-CO(CH2)mCONHR14时，m为2～3(优选2)，R14为C2-C6直链或支链的烷基，所述烷基的末端可选被羧酸基或磺酸基取代；
上述R1、R2、R3、R4、M和R14中：
所述环烷基选自饱和或部分不饱和的环烃基，优选为3至12元单环或双环基团，更优选3至8元的单环，进一步优选3至5元的单环；
所述烯基选自包含至少一个C＝C双键和2至12个碳原子的直链或支链烯基，优选C3-C8烯基；
所述氨基为-N-烷基或-N-环烷基，所述-N-烷基中的烷基选自含有1至6个碳原子的支链或直链烷基；所述-N-环烷基中的环烷基选自饱和或部分不饱和的环烃基，优选为3至12元单环或双环基团，更优选3至8元的单环，进一步优选3至5元的单环；
所述醚为-O-烷基，所述-O-烷基中的烷基选自含有1至6个碳原子的支链或直链烷基；
所述芳基选自任选取代的6至20个碳原子的芳香性烃基，优选为单环芳烃、双环芳烃或多环芳烃；更优选所述芳基为苯环；
所述杂芳基选自至少包含一个杂原子的5至7元的单环芳香环或8元至12元的双环芳香环，所述杂原子选自N，O或S，其余为碳；优选所述杂原子个数为1至4个，更优选1至3个；
所述酯基为-(O)C-取代基，所述取代基为烷基或芳基，所述烷基选自含有1至6个碳原子的支链或直链烷基，进一步地，所述烷基可被氨基、取代氨基、饱和杂环、芳环、芳杂环、羧酸基或磺酸基取代；所述芳基为单环或双环芳香性烃基，优选苯环；
所述酰胺基为-NHC(O)-取代基，所述取代基选自烷烃或芳基，所述烷基选自含有1至6个碳原子的支链或直链烷基，进一步地，所述烷基可被氨基、取代氨基、饱和杂环、芳环、芳杂环，羧酸基或磺酸基取代；所述芳基为单环或双环芳香性烃基，优选苯环；
所述磺酰基为-NH S(O)2-取代基，所述取代基选自烷烃、环烷基或芳基，优选含有1至6个碳原子的直链或支链烷烃，或3-5元单环环烷烃，或单环芳基。
作为本发明的另一个优选的实施方案，本发明所述普罗布考衍生物具有如通式III所示结构：
Figure BDA0001563510820000041
其中，R1和R2相同或不同，各自独立地选自氢、烷基或烷氧基；
所述烷基或烷氧基中烷基上的氢可选被一个或多个羟基、环烷基、烯基、酯基、羧酸基、氰基、氨基、硝基、酰胺基、磺酰基、-ONO2、醚、芳基、杂芳基或卤素取代；R1或R2可以独立地与相邻的酚羟基链接成环；所述氨基可选被烷基或环烷基取代；
R5和R6相同或不同，各自独立地选自烷基、烯基或芳基，所述烷基、烯基或芳基可选被一个或多个羟基、烷基、烯基、酰基、酯基、羰酸基、氰基、氨基、硝基或卤素取代，R5和R6可以链接成环；
n为1～4的整数，X为N或O，R7选自氢或烷基，所述烷基可选被一个或多个羟基、环烷基、烯基、酰基、酯基、羰酸基、氰基、氨基、硝基、芳环、杂芳环或卤素取代。
本发明所述的上述结构：
优选：R1、R2各自独立地选自C1-C6烷基，所述C1-C6烷基可选被一个或多个酯基、羧酸基、磺酸基、氨基或羟基取代；其中所述酯基为-(O)C-取代基，所述取代基为烷基或芳基，所述烷基选自含有1至6个碳原子的支链或直链烷基；进一步地，所述烷基可被氨基、饱和杂环、芳环、芳杂环，羧酸基或磺酸基取代；所述芳基为单环或双环芳香性烃基，优选苯环；
更优选：R1、R2各自独立地选自C2-C5支链或直链烷基，所述C2-C5支链或直链烷基可选被一个或多个羟基、羰酸基、磺酸基或氨基取代；
在一些实例中，R1、R2相同，均选自碳原子数为2-5的烷基(优选叔丁基)；
优选：R5和R6各自独立地选自烷基或芳基；所述烷基选自含有1至6个碳原子的支链或直链烷基，所述芳基选自取代的芳香性烃基，优选单环芳烃，更优选苯环；
在一些实例中，R5、R6各自独立地选自甲基或乙基；
在一些实例中，R5、R6各自独立地选自苯环；
优选：n为2～3的整数；
优选：R7为氢或C1-C6支链或直链烷基；所述C1-C6支链或直链烷基可选被一个或多个酰基、酯基、或磺酸基取代；
在一些实例中，R1、R2独立地选自C2-C5支链或直链烷基，所述C2-C5支链或直链烷基可选被一个或多个羟基、酯基或磺酸基取代；n为2～3的整数，X为N或O，R7为氢、甲基或乙基；R5和R6为甲基。
上述R1、R2、R5、R6和R7中，环烷基、烯基、氨基、醚、芳基、杂芳基、酯基、酰胺基、磺酰基等的具体指代同通式I或II所示化合物。
作为本发明的又一个优选的实施方案，本发明所述的普罗布考衍生物具有如通式IV所示结构：
Figure BDA0001563510820000051
其中，R1、R2、R3和R4相同或不同，各自独立地选自氢、烷基或烷氧基，
所述烷基或烷氧基中烷基上的氢可选被一个或多个羟基、环烷基、烯基、酯基、羧酸基、氰基、氨基、硝基、酰胺基、磺酰基、-ONO2、醚、芳基、杂芳基或卤素取代；R1、R2、R3或R4可以独立地与相邻的酚羟基链接成环；所述氨基可选被烷基或环烷基取代；
M选自氢或-CO(CH2)mCONHR14，m为2～4的整数，R14选自烷基、芳基或杂芳基，所述烷基可选被-羧酸基、磺酸基、-ONO2、酰胺基或氰基取代；
R5和R6相同或不同，各自独立地选自烷基、烯基或芳基，所述烷基、烯基或芳基可选被一个或多个羟基、烷基、烯基、酰胺基、酯基、羰酸基、氰基、氨基、硝基或卤素取代，R5和R6可以链接成环；所述氨基可选被含有C1-C6的支链或直链烷烃或3至5元的环烷烃取代；
本发明所述的上述结构：
优选：R1、R2、R3和R4相同或不同，各自独立地选自氢、碳原子数为1～6的烷基或烷氧基；
所述烷基或烷氧基中烷基上的氢可选被一个或多个羟基、环烷基、烯基、酯基、羧酸基、氰基、氨基、硝基、酰胺基、磺酰基、-ONO2、醚、芳基、杂芳基或卤素取代；R1或R2可以独立地与相邻的酚羟基链接成环；
更优选：R1、R2、R3和R4各自独立地选自C1-C6直链或支链烷基，所述C1-C6直链或支链烷基任选被一个或多个羟基、酯基、羧酸基、氨基、酰胺基、磺酰基、芳基或杂芳基取代；
优选：R5和R6相同或不同，各自独立地选自烷基或芳基；所述烷基选自含有1至6个碳原子的支链或直链烷基，更优选均为甲基；所述芳基可选被羟基、烷基、烯基、酯基、羧酸基、氰基、酰胺基、磺酰基、醚或卤素取代，优选单环芳烃，更优选苯环；
在一些实例中，当M为氢时，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或C1-C6直链或支链烷基，所述C1-C6直链或支链烷基任选被一个或多个羟基、酯基、羧酸基、氨基、酰胺基、磺酰基、芳基或杂芳基取代；R3或R4各自独立地可以与相邻的酚羟基链接成环；
优选当M为氢时，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或C1-C6直链或支链烷基，所述C1-C6直链或支链烷基任选被一个或多个羟基取代；
在一些实例中，当M为-CO(CH2)mCONHR14时，m为2～3(优选2)，R14为C2-C6直链或支链的烷基，所述烷基的末端可选被羧酸基或磺酸基取代；
上述R1、R2、R3、R4、M和R14中：环烷基、烯基、氨基、醚、芳基、杂芳基、酯基、酰胺基、磺酰基等的具体指代同通式I或II所示化合物。
进一步地，本发明所述的普罗布考衍生物具有如通式V所示结构：
Figure BDA0001563510820000061
其中，R1、R2和R3相同或不同，各自独立地选自氢、烷基或烷氧基；
所述烷基或烷氧基中烷基上的氢可选被一个或多个羟基、环烷基、烯基、酯基、羧酸基、氰基、氨基、硝基、酰胺基、磺酰基、-ONO2、醚、芳基、杂芳基或卤素取代；R1或R2可以独立地与相邻的酚羟基链接成环；所述氨基可选被烷基或环烷基取代；
R8和R9相同或不同，各自独立选自C1-C6直链或支链烷基、环烷基、芳基或杂芳基；
X为N、O或S；Y为杂芳基、-CH2-或-C(O)；
当X为O或S时，只能有一个Y取代；
当X为N时，有一个或两个Y取代；
p为0～6的整数；
R10和R11相同或不同，各自独立地选自氢、氨基、芳基、杂芳基或烷基，所述氨基、芳基、杂芳基或烷基各自独立地可选被卤素、羟基、饱和杂环烃基、烯基、氰基、芳基、杂芳基、-NR15R16、-OR15、-COOR15、-CONR15R16、-NR15COR16、-SO2R15、-ONO2、-SO3H、-CO2H或-NR15SO2R16所取代；所述饱和杂环烃基选自4到12元的单环、双环或三环的饱和环基，包括除至少一个杂原子外的至少一个碳原子，所述杂原子选自N,O或S；所述杂原子的个数从1到4，优选1到3，更优选1或2个杂原子；优选单环；所述R15和R16相同或不同，各自独立地选自羟基、烷基、环烷基、烯基、酰胺基、酯基、羰酸基、磺酸基、氰基、氨基、硝基、卤素、芳基或杂芳基；R15和R16可独立成环；
本发明所述的上述结构：
优选：R1、R2和R3相同或不同，各自独立地选自氢、烷基或烷氧基，所述烷基或烷氧基中烷基可选被一个或多个羟基、环烷基、酯基、羧酸基、氰基、氨基、酰胺基、磺酰基、-ONO2、醚、芳基、杂芳基或卤素取代；更优选R1、R2和R3相同或不同，各自独立地选自氢、烷基或烷氧基，所述烷基或烷氧基中烷基可选被一个或多个羟基、环烷基、酯基、羧酸基、氰基、氨基、酰胺基、磺酰基、-ONO2或醚取代；
优选：R8和R9相同或不同，各自独立选自C1-C6直链或支链烷基、环烷基、芳基或杂芳基；进一步优选R8和R9相同或不同，各自独立选自C1-C6直链或支链烷基或环烷基，更优选均为甲基；
优选：R10和R11相同或不同，各自独立地选自氢、氨基、芳基或烷基，所述氨基、芳基或烷基各自独立地可选被卤素、羟基、饱和杂环烃基、芳基、杂芳基、-NR15R16、-OR15、-COOR15、-CONR15R16、-NR15COR16、-SO2R15、-ONO2、-SO3H、-CO2H或-NR15SO2R16所取代；R15和R16可独立成环；更优选R10和R11相同或不同，各自独立地选自氨基、芳基或烷基，所述氨基、芳基或烷基可选被卤素、羟基、饱和杂环烃基、芳基、杂芳基、-NR15R16、-OR15、-COOR15、-CONR15R16、-NR15COR16、-ONO2、-SO3H、-CO2H或-NR15SO2R16所取代，R15和R16可独立成环；
进一步优选R10和R11相同或不同，各自独立地选自C1-C6烷基，所述烷基可选被饱和杂环烃基、芳基、杂芳基、-NR15R16、-OR15、-COOR15、-CONR15R16、-NR15COR16、-ONO2、-SO3H、-CO2H或-NR15SO2R16所取代；R15和R16可独立成环；
在一些实例中，在当X优选为N时，p为0，Y为杂芳基，更优选为三氮唑和四氮唑。
作为优选的结构，本发明所述的通式V所示结构中：
R1、R2和R3相同或不同，各自独立地选自C1-C6直链或支链烷基，所述烷基可选被一个或多个羟基、烷基、酰基、酯基、羰基取代，进一步优选叔丁基；
X为O或N；
Y为-C(O)，
p为1-4的整数；
R8和R9相同或不同，各自独立选自C1-C6直链或支链烷基、环烷基、芳基或杂芳基；进一步优选R8和R9相同或不同，各自独立选自C1-C6直链或支链烷基或环烷基，更优选均为甲基；
R10和R11相同或不同，各自独立地选自氨基、芳基或烷基，所述氨基、芳基或烷基可选被卤素、羟基、饱和杂环烃基、芳基、杂芳基、-NR15R16、-OR15、-COOR15、-CONR15R16、-NR15COR16、-ONO2、-SO3H、-CO2H或-NR15SO2R16所取代，R15和R16可独立成环；更优选R10和R11相同或不同，各自独立地选自烷基，所述烷基可选被饱和杂环烃基、芳基、杂芳基、-NR15R16、-OR15、-COOR15、-CONR15R16、-NR15COR16、-ONO2、-SO3H、-CO2H或-NR15SO2R16所取代；R15和R16可独立成环；
上述R1、R2、R3、R8、R9、R10、R11、R15和R16中，环烷基、烯基、氨基、醚、芳基、杂芳基、酯基、酰胺基、磺酰基等的具体指代同通式II所示化合物。
更优选地，本发明所提供的普罗布考衍生物优选为如下化合物：
1：甲基2-((2-((3,5-二-叔丁基-4-羟苯基)噻)丙基-2-基)噻)乙酸酯
2：2-((2-((3,5-二-叔丁基-4-羟苯基)硫)丙-2-基)硫)乙酸
3：3-((2-((3,5-二-叔丁基-4-羟苯基)硫)丙-2-基)硫)丙酸乙酯
4：3-((2-((3,5-二-叔丁基-4-羟苯基)硫)丙-2-基)硫)丙酸
5：4,4'-二硫撑-双(2-(叔丁基)-6-(1-羟乙基)苯酚
6：2,6-二-叔-丁基-4-((3-(叔-丁基)-4-羟基-5-(4-羟基-2-甲丁-2-基)苯基)二硫代)苯基
7：4,4'-(丙烷-2,2-撑双(硫基))二(2-甲氧基苯酚)
8：2,6-二叔丁基-4-((2-((3-(叔丁基)-4-羟基-5-(4-羟基-2-甲丁-2-基)苯基)硫代)丙-2-基)硫代)苯酚
9：4,4'-(丙基-2,2-撑双(硫代))二(2-(叔丁基)-6-(4-羟基-2-甲丁-2-基)苯酚
10：2,6-二叔丁基-4-((2-((8-(叔丁基)-4,4-二甲基色满-6-基)硫代)丙烷-2-基)硫代)苯酚
11：4-(3-(3-(叔丁基)-5-((2-((3,5-二叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙烷-2-基)硫代)-2-羟苯基)-3-甲丁氧基)-4-氧代丁酸
12：3-(3-(叔丁基)-5-((2-((3,5-二-叔丁基-4-羟苯基)硫)丙-2-基)硫)-2-羟苯基)-3-甲丁基-5-(1,2-二硫烷-3-基)戊酸酯
13：3-(3-(叔丁基)-5-((2-((3,5-二叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙烷-2-基)硫代)-2-羟苯基)-3-甲丁基2-乙酰氧基苯甲酸酯
14：3-(3-(叔丁基)-5-((2-((3,5-二叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙-2-基)硫代)-2-羟苯基)-3-甲丁基乙酸酯
15：3-(3-(叔丁基)-5-((2-((3,5-叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙烷-2-基)硫代)-2-羟苯基)-3-甲丁基(s)-2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩[3,2-c]吡啶-5(4氢)-基)乙酸酯
16：2-(4-氨基-2-甲丁基-2-基)-6-(叔丁基)-4-((2-((3,5-二叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙烷-2-基)硫代)苯酚17：2,6-二叔丁基-4-((2-((3-(叔丁基)-5-(4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-2-甲丁-2-基)-4-羟苯基)硫代)丙-2-基)硫代)苯酚
18：2,6-二叔丁基-4-((2-((3-(叔丁基)-4-羟基-5-(2-甲基-4-(2-吗啉乙氧基)丁-2-基)苯基)硫代)丙-2-基)硫代)苯酚
19：3-(3-(叔丁基)-5-((2-((3,5-二叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙-2-基)硫代)-2-羟苯基)-3-甲丁基甘氨酸酯
20：3-(3-(叔丁基)-5-((2-((3,5-二叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙-2-基)硫代)-2-羟苯基)-3-甲丁基丙氨酸酯
21：甲酯(3-(3-(叔丁基)-5-((2-((3,5-二叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙-2-基)硫代)-2-羟苯基)-3-甲丁基)甘氨酸
22：二甲酯2,2'-((3-(3-(叔丁基)-5-((2-((3,5-二叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙-2-基)硫代)-2-羟苯基)-3-甲丁)氮取代)二甘氨酸酯
23：N-(3-(3-(叔丁基)-5-((2-((3,5-二叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙烷-2-基)硫代)-2-羟苯基)-3-甲丁基)-5-(1,2-二硫-3-基)戊酰胺
24：2,6-二叔丁基-4-((2-((3-(叔丁基)-4-羟基-5-(2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)苯基)硫代)丙-2-基)硫代)苯酚
25：N-(3-(3-(叔丁基)-5-((2-((3,5-二叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙-2-基)硫代)-2-羟苯基)-3-甲丁基)环丙磺酰胺
26：2-(4-(2,6-二叔丁基-4-((2-((3,5-二叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙烷-2-基)硫代)酚氧基)-4-氧代丁酰胺)乙-1-磺酸
27：2-(4-(3-(3-(叔丁基)-5-((2-((3,5-二叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙-2-基)硫代)-2-羟苯基)-3-甲丁氧基)-4-氧代丁胺基)乙烷-1-磺酸。
本发明同时提供了上述普罗布考衍生物的的异构体(立体异构体、对映异构体，外消旋体、顺反异构体，互变异构体)、同位素化合物以及任意组合或其药学上可接受的盐。
取决于取代基的类型或组合，本发明所述普罗布考衍生物可能有各种异构体，优选所述异构体为立体异构体(例如，“顺”和“反”形式，对映异构体)、互变异构体和旋光异构体(例如，右旋和左旋形式)。本发明的化合物也包括所有这些异构体、立体异构体和这些异构体和立体异构体以任意比例的混合物，除非另有指定。
本发明所述普罗布考衍生物可以包含非天然比例的同位素作为一个或多个组成原子。同位素的实例包括氘(2H)、氚(3H)，碘-125(125I)，和碳-14(14C)，由通式I～V所代表的普罗布考衍生物的所有同位素的变体也包括在本发明的范围内。
本发明所述的普罗布考衍生物可通过本领域常规技术手段制备得到，为了更好的得到普罗布考衍生物，作为本发明的第二目的，还提供了普罗布考衍生物的优选制备方法：
所述普罗布考衍生物的制备历程和具体步骤如下：
Figure BDA0001563510820000081
步骤一：原料化合物a和原料化合物b经烯烃加成、成酯缩合成环反应得到中间体1；
步骤二：所述中间体1经过还原反应，开环得到中间体2；
步骤三：所述中间体2通过硫氰化反应引入硫氰基得到中间体3；
步骤四：所述中间体3经还原得到中间体4；
步骤五：将所述中间体4和中间体5经缩合反应对接得中间体6；
步骤六：所述中间体6经缩合、烷基化或磺酰化，得不同的通式V所示化合物；
其中，R1、R2、R3、R4、R8、R9、R10、R11、X、Y、p等的指代同本发明上述关于普罗布考衍生物的限定。
本发明所述的上述制备方法，步骤一～六均可以采用本领域已知的常规反应条件以实现上述反应，本发明对此不作特别限定。
本申请还提供了一种药物组合物，其中，所述药物组合物包含作为活性成分的至少一种如本发明所述的普罗布考衍生物或其立体异构体、对映异构体，外消旋体、顺反异构体，互变异构体，同位素化合物以及任意组合或其药学上可接受的盐，或进一步包括药学上接受的辅料。
本发明所述的药物组合物，既可以将所述的普罗布考衍生物作为唯一的活性成分，也可以将其与其他已知活性成分联用。
优选地，所述药物组合物的剂型为包括但不限于固体剂型，例如胶囊、药片、片剂、糖衣片、颗粒和粉末，液体剂型，例如酏剂、糖浆、乳剂、分散液和悬浮液。
上述药物组合物(各剂型)的制备可采用本领域的常规技术手段，本发明对此不作特别限定，本领域技术人员可以依据实际情况选择合适的辅料和制备方法来实现本发明。
本发明还提供了治疗糖尿病并发心血管疾病的方法，该方法包含给需要的患者施用治疗有效量的本发明所述的普罗布考衍生物或其立体异构体或其药学上接受的盐或本发明所述的药物组合物。
本发明的另一目的，同时提供了本发明所述的普罗布考衍生物或其立体异构体、对映异构体，外消旋体、顺反异构体，互变异构体，同位素化合物以及任意组合或其药学上可接受的盐或本发明所述的药物组合物在制备治疗衰老以及糖尿病、心脑血管类疾病或其并发症的药物中的应用。
优选地，所述所述糖尿病和心脑血管类疾病包括但不限于：高血糖症、高血脂症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、脂肪肝、肥胖、糖尿病并发心脑血管疾病、糖尿病并发肾病、糖尿病并发视网膜疾病。
本发明所提供的普罗布考衍生物对于上述疾病表现出突出的治疗和缓解作用，可有效用于降低血糖、降低血脂、降低胆固醇、降低体重、降甘油三酯、抗炎和抗氧化等，具有广阔的应用前景。
具体实施方式
本发明公开的普罗布考衍生物和/或其药用盐，可由市售的起始原料与本申请公开的内容一起合成。下面的方案描述了一些本申请公开的化合物的制备方法。以下提供的这些实施例和制备例是为了使本领域的技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不应被理解为限制本发明的范围，而仅仅是举例说明和代表。
通常，本申请中所用的命名法是基于IUPAC系统，利用专业软件chemoffice 14.0自动命名。如果在绘制的结构和对应结构所给的名称之间存在不一致，以绘制的结构为准。此外，如果结构或部分结构的立体化学没有用例如粗体或虚线表面，则将该结构或部分结构解释为包括其全部立体异构体。
除根据上下文内容另有表明外，本说明书中所用的字、词组和符号通常是指具有如下含义。本文中的下述缩写和术语是指：
术语“烷基”是指烃基，所述烃基选自直链的和支链的饱和烃基，所述饱和烃基包括1到18个碳原子，例如1到12个碳原子，进一步例如1到6个碳原子。烷基的例子可以选自甲基、乙基、1-丙基或正丙基(“n-Pr”)、2-丙基或异丙基(“i-Pr”)、1-丁基或正丁基(“n-Bu”)、2-甲基-1-丙基或异丁基(“i-Bu”)、1-甲基丙基或仲丁基(“s-Bu”)、1,1-二甲基乙基或叔丁基(“t-Bu”)。烷基的其它例子可以选自于1-戊基(n-戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)和3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3基团。
术语“烯基”指的是选自直链和支链烃基的烃基，所述烃基包括至少一个C＝C双键和2到18个如2到6个碳原子。烯基的例子可以选自于乙烯基或乙烯基(-CH＝CH2)、1-丙烯基(-CH＝CHCH3)、2-丙烯基(-CH2CH＝CH2)、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1,3-丁二烯基、2-甲基-1,3-丁二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、和1,3-己二烯基基团。
术语“环烷基”指的是选自饱和和部分不饱和的环烃基，包括单环和环基团，包括单环的和多环(例如，双环的和三环的)基团。例如，所述环烷基可以包括3到12个碳原子，如3到8个碳原子，进一步如3到6个、3到5个或3到4个碳原子。更进一步如所述环烷基可以选自于碳原子数为3到12，如3到8、3到6的单环基。单环环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、和环十二烷基。双环环烷基的例子包括由7到12个环原子组成的双环基或桥双环基，所述双环选自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]和[6,6]环系，所述桥双环选自双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、和双环[3.2.2]壬烷。所述的环可以是饱和的或具有至少一个双键(比如，部分不饱和)，但不是完全共轭的，且不是芳香族的，如本文所定义的芳香族。
术语“饱和杂环基”选自：所述饱和杂环烃基4到12元的单环、双环或三环的饱和环基，包括除至少一个杂原子外的至少一个碳原子，所述杂原子选自N,O或S；所述杂原子的个数从1到4，优选1到3，更优选1或2个杂原子；优选单环，例如哌啶、吗啉、2-羟乙基吡咯、高哌嗪、哌嗪和四氢吡喃。
术语“芳基”选自：
5元和6元的碳环芳香环，例如，苯基；
双环体系如7元到12元的双环系，其中至少有一个环是碳环和芳香环，如所述双环体系选自例如萘，茚满和1,2,3,4-四氢喹啉；和
三环体系如10到15元三环体系，其中至少有一个环是碳环和芳香环，如芴。
例如，所述芳基是选自于将5元和6元碳环芳香环稠合到5元到7元环烷基或杂环上形成的芳基，所述5元到7元环烷基或杂环可选包含至少一个选自N、O和S的杂原子，条件是如果所述碳环芳香环稠合有杂环，那么连接点在碳环芳香环上，如果所述的碳环芳香环与环烷基稠合，那么连接点可以在碳环芳香环或环烷基上。形成于取代的苯衍生物而且在环原子中具有自由价的二价基被称为取代的亚苯基自由基。单价多环烃基的二价自由基的命名是通过在相应的单价自由基的名称中加入“-亚基"，如将有两个连接点的萘基称作亚萘基，所述单价多环烃基的名称通过从自由价的碳原子上去除一个氢原子以“-基”结束。然而，无论如何芳基都不包括杂芳基或与杂芳基重叠，下面将分别定义。因此，如果一个或多个碳环芳香环与杂环芳香环稠合，所得的环系统为本说明书中定义的杂芳基，而非芳基。
术语“卤素”或“卤代”指的是F、Cl、Br或I。
术语“杂芳基”选自于：5到7元芳香的单环，其包含至少一个杂原子，例如，所述杂原子为1到4个，或者，在一些实施方案中，1到3个，所述杂原子选自N、O和S，其余的环原子为碳；
8元到12元双环，其包括至少一个杂原子，如1-4个，或在某些实施方案中，为1-3个或在其他的实施方案中，为1-2个，所述杂原子选自N、O和S，其余的环原子为碳，并且其中至少一个环是芳香族的，并且芳香环上至少有一个杂原子；以及
11到14元三环，其包括至少一个杂原子，例如，从1到4，或，在一些实施方案中，从1到3个，或在其它实施方案中，1到2个，杂原子选自N、O和S，其余的环原子是碳并且至少一个环是芳香族的，并且芳香环上至少有一个杂原子。
例如，杂芳基包括5到7元杂芳环，其稠合有5到7元环烷基环。对于这样的其中仅一个环包含至少一个杂原子的稠合双环杂芳环体系，连接点可以在杂芳环或环烷基环。
当杂芳基上的S和O原子的总数超过1时，这些杂原子就不会相邻。在一些实施方案中，杂芳基上的S和O的总数不超过2。在一些实施方案中，杂芳环上S和O的总数不超过1。
杂芳基的例子包括，但是不仅仅限于(从优先指定为1的连接位置编号)吡啶基(比如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、噌啉基、吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、2,4-咪唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑、四唑基、噻吩基、三嗪基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、酞嗪基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、三唑基、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、吡咯并吡啶基(比如1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)、吡唑并吡啶基(比如1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)、苯并噁唑基(比如苯并[d]噁唑-6-基)、蝶啶基、嘌呤基、1-氧杂-2,3-二唑基、1-氧杂-2,4-二唑基、1-氧杂-2,5-二唑基、1-氧杂-3,4-二唑基、1-硫杂-2,3-二唑基、1-硫杂-2,4-二唑基、1-硫杂-2,5-二唑基、1-硫杂3,4-二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮杂萘基、呋喃并吡啶基、苯并噻唑基(比如苯并[d]噻唑-6-基)、吲唑基(比如1H-吲唑-5-基)和5,6,7,8-四氢异喹啉。
单一的立体异构体(例如大体上纯的对映异构体)可以通过拆分外消旋混合物的方法获得，比如利用光学活性的拆分剂形成非对映体的方法。本发明的手性化合物的外消旋混合物可以通过任何适合的方法来分离，包括：(1)与手性化合物形成离子的，非对映异构的盐，然后通过分步结晶或其它方法分离，(2)与手性衍生试剂形成非对映异构化合物，分离形成的非对映异构体以及转化成纯的立体异构体，(3)直接在手性条件下分离大体上纯或富含的立体异构体。
“药学中可接受的盐”包括但不仅限于无机酸盐，选自比如，盐酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐；也包括有机盐，选自例如苹果酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、链烷酸盐比如乙酸盐和HOOC-(CH2)n-COOH的盐，其中n选自0到4。类似地，药学中可接受的阳离子的例子包括但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵。
另外，如果本文中所述的化合物以酸加成盐形式得到，其游离碱可以通过碱化其盐溶液来得到。相反地，如果产物是游离碱，加成盐(例如药学可接受的加成盐)可以通过将游离碱溶于合适的有机溶剂并且用酸处理其溶液的方法制备，与由碱性化合物制备酸加成盐的常规程序一致。所属领域技术人员会识别各种合成方法，所述合成方法不需过度的实验就可以用于制备无毒的药学可接受的加成盐。
这里定义的“药学可接受的盐”包括化合物的盐，以及化合物的立体异构体的盐，比如对映异构体的盐，和/或非对映异构体的盐。
“治疗”或者“缓解”指的是施用本文公开的至少一种化合物和/或其至少一种立体异构体，和/或至少一种药学可接受的盐给确认需要其的受试者，例如，所述受试者患有糖尿病。
术语“有效量”指的是本文公开的至少一种化合物和/或其至少一种立体异构体，和/或至少一种药学可接受的盐的以下量，所述量可在受试者中有效“治疗”(如上所定义)疾病或机能紊乱。
本文所述的术语“至少一个取代基”包括，例如，从1到4，比如从1到3，进一步比如从1到2个取代基。
表1描述了根据通式I的普罗布考衍生物的部分实例。
表1
Figure BDA0001563510820000111
Figure BDA0001563510820000121
Figure BDA0001563510820000131
Figure BDA0001563510820000141
Figure BDA0001563510820000151
注：化合物28-31为已知化合物，列入本申请作为参照用。
合成方案：
Figure BDA0001563510820000152
在这个方案中，由市售或者进一步衍生合成所得的酚，按照文献标准方法引入硫氰基，随后利用还原方法得到苯巯基衍生物。巯基化合物进一步缩合对接得到通式I所示化合物。值得注意的是，以下实施例中仅列举了一部分具备代表性的化合物，本领域技术人员可以理解的是，依据本发明所披露的合成方法，仅需要相适应地替换原料，即可得到本发明所述的其他普罗布考衍生物，也同样属于本发明要求保护的范围。
在下述实施例中用了以下简写：
DCM 二氯甲烷
DMAP 4-N,N-二甲氨基吡啶
EDCI 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸
HOBt 1-羟基苯并三唑
EtOAc 乙酸乙酯
PE 石油醚
MeOH 甲醇
DMSO 二甲基亚砜
EtOH 无水乙醇
K2CO3 碳酸钾
HOAc 醋酸
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
LAH 四氢锂铝
NaBr 溴化钠
NaSCN 硫氰化钠
Br2 溴素
Acetone 丙酮
HCl 盐酸
rt或r.t. 室温
TBDPSCl 叔丁基二苯基卤硅烷
Im 咪唑
BOMCl 氯甲基苄醚
TBAF 四丁基氟化铵
THF 四氢呋喃
PPh3 三苯基膦
Hydrazine 肼
G或g 克
mg 毫克
mL 毫升
L 升
mmol 毫摩尔
mol 摩尔
H2O 水
Na2SO4 硫酸钠
NaCl 氯化钠
Eq 当量
min 分钟
NaHCO3 碳酸氢钠
HCl 盐酸
MeLi 甲基锂
N2 氮气
MeSO3H 甲磺酸
NaH 氢化钠
MsCl 甲磺酰氯
Et3N 三乙胺
KI 碘化钾
DCC N,N’-二环己基碳二亚胺
MnO2 二氧化锰
O2 氧气
KOH 氢氧化钾
Piperidine 哌啶
DPPH 1,1-二苯基-2-三硝基苯肼
OD值 吸光度
一般条件：
除非另有描述，否则所有温度包括熔点以摄氏度计。除非另有说明，下列反应一般在无水溶液中在氮气正压力下进行。反应烧瓶上装有橡胶塞，以便于通过注射器加入底物和试剂，玻璃器皿通过烘干和/或加热干燥。
1HNMR光谱使用300MHz的Varian设备获取，使用常用氘代溶剂如CDCl3、DMSO-d6，CD3OD、D2O做溶剂，以四甲基硅烷为基准或者以残留溶剂(CDCl3:7.25ppm； CD3OD:3.31ppm；D2O 4.79ppm；和DMSO-d6 2.50ppm)为内标。峰的多重性使用如下简写：如s(单峰)、d(双峰)、t(三重复)、q(四重峰)、qn(五重峰)、sx(六重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(两个双重锋)、dt(两个三重峰)。给出的偶合常数用赫兹(Hz)表示。
实施例1：甲基2-((2-((3,5-二-叔丁基-4-羟苯基)噻)丙基-2-基)噻)乙酸酯
Figure BDA0001563510820000171
步骤1：2,6-二-叔丁基-4-硫氰基苯酚
Figure BDA0001563510820000172
分别将2,6-二-叔丁基苯酚(2.06g，10mmol)，NaBr(1.02g，10mmol)，NaSCN(1.62g，20mmol)加入到含有MeOH(30mL)的三口烧瓶中，上述混合物用冰水浴冷却，保持温度在0～5℃。然后将Br2(0.56mL，11mmol)的MeOH(5mL)溶液慢慢滴加，控制温度不超过5℃。滴加完毕后，所得混合液在搅拌下自然升自室温，TLC监控。减压浓缩除掉甲醇，残留物加入H2O(100mL)，用EtOAc萃取(100mL×3)，Na2SO4干燥。减压浓缩去除EtOAc，粗品2,6-二-叔丁基-4-硫氰基苯酚直接用于下一步。
步骤2：2,6-二-叔丁基-4-巯基苯酚
Figure BDA0001563510820000173
在0℃下，将2,6-二-叔丁基-4-硫氰基苯酚(10.0g，粗品)的干燥THF(30mL)溶液慢慢滴加到四氢锂铝(2.0g，52.6mmol)的THF(50mL)的悬浮液中。保持0℃反应5小时，慢慢加入EtOAc(20mL)淬灭反应，随后加入3N HCl(50mL)，EtOAc(200mL)，分出有机相。有机相分别用饱和NaHCO3和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。粗产品过层析柱(硅胶，EtOAc:PE＝1：10到1：5)，得产品2,6-二-叔丁基-4-巯基苯酚(5.4g)，黄色蜡状固体。
步骤3：甲基2-((2-((3,5-二-叔丁基-4-羟苯基)噻)丙基-2-基)噻)乙酸酯
Figure BDA0001563510820000174
在0℃下，将2-巯基乙酸甲酯(1mL)和2,6-二-叔丁基-4-巯基苯酚(0.88g，3.7mmol)加入到干燥的丙酮(20mL)中，然后慢慢加入MeOH(20mL)，随后慢慢通入HCl气至pH到2～3，。反应液在室温下反应过夜，减压除去有机溶剂，残留物加入EtOAc(100mL)，分别用饱和NaHCO3和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。粗产品过层析柱(硅胶，EtOAc:PE＝1:20到1:5)，得产品甲基2-((2-((3,5-二-叔丁基-4-羟苯基)噻)丙基-2-基)噻)乙酸酯(444mg，收率22％)，无色液体，室温下慢慢固化。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.30(s,2H),5.37(s,1H),3.74(s,3H),3.58(s,3H),3.88(s,2H),1.54(s,6H),1.44(s,18H).LC-MS:385.2[M+H]+.HPLC:93.0％at 242nm,tR＝4.18min.
实施例2：2-((2-((3,5-二-叔丁基4-羟苯基)硫)丙-2-基)硫)乙酸
Figure BDA0001563510820000181
在0℃下，向甲基2-((2-((3,5-二-叔丁基-4-羟苯基)噻)丙基-2-基)噻)乙酯(200mg，0.52mmol)的THF(5mL)加入水和氢氧化锂(218mg，5.2mmol)。反应液室温下搅拌过夜，加入EtOAc(50mL)，随后加入1N HCl(5mL)分出有机相。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。粗产品过层析柱(硅胶，EtOAc:PE＝1：1到3：1)，得产品2-((2-((3,5-二-叔丁基4-羟苯基)硫)丙-2-基)硫)乙酸(120mg，收率62％)，黄色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.31(s,2H),5.38(s,1H),3.63(s,2H),1.55(s,6H),1.43(s,18H).LC-MS:371[M+H]+.HPLC:98.1％at 242nm,tR＝2.11min.
实施例3：3-((2-((3,5-二-叔丁基-4-羟苯基)硫)丙-2-基)硫)丙酸乙酯
Figure BDA0001563510820000182
在0℃下，将巯基丙酸乙酯(1.7g，12.8mmol)和2,6-二-叔丁基-4-巯基苯酚(1.5g，6.3mmol)加入到干燥的丙酮(20mL)中，然后在0℃下慢慢滴加MeOH(20mL)，随后慢慢通入HCl气至pH到2～3。所得反应液在室温下搅拌过夜。减压除去有机溶剂，残留物加入EtOAc(100mL)，分别用饱和NaHCO3和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。粗产品过层析柱(硅胶，EtOAc:PE＝1：50到1：20)，得产品3-((2-((3,5-二-叔丁基-4-羟苯基)硫)丙-2-基)硫)丙酸乙酯(649mg，收率25％)。无色油状物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.32(s,2H),5.36(s,1H),4.15(q，2H，J＝3Hz),3.03(t，2H，J＝6Hz),2.76(d，2H，J＝6Hz),1.52(s,6H),1.42(s,18H),1.27(t，3H，J＝6Hz).LC-MS:413[M+H]+.HPLC:98.8％at 242nm,tR＝4.33min.
实施例4：3-((2-((3,5-二-叔丁基-4-羟苯基)硫)丙-2-基)硫)丙酸
Figure BDA0001563510820000183
在0℃下，向2-((2-((3,5-二-叔丁基-4-羟苯基)硫)丙-2-基)硫)乙酸乙酯(200mg，0.52mmol)的THF(5mL)加入水和氢氧化锂(218mg，5.2mmol)。反应液室温下搅拌过夜，然后加入EtOAc(50mL)，随后加入1N HCl(5mL)，分出有机相。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。粗产品过层析柱(硅胶，200～300目，EtOAc:PE＝1：1到3：1)，得产品2-((2-((3,5-二-叔丁基4-羟苯基)硫)丙-2-基)硫)乙酸(120mg，收率62％)，黄色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.32(s,2H),5.36(s,1H),3.06(t，2H，J＝6Hz),2.73(d，2H，J＝6Hz),1.54(s,6H),1.44(s,18H).LC-MS:385[M+H]+.HPLC:99.5％at 242nm,tR＝3.61min.
实施例5：4,4'-二硫撑-双(2-(叔丁基)-6-(1-羟乙基)苯酚
Figure BDA0001563510820000191
步骤1：2-(叔丁基)-6-(1-羟乙基)苯酚
Figure BDA0001563510820000192
在N2保护下，将3-(叔丁基)-2-羟基苯甲醛苯酚(1.0g，11.2mmol)加入到含有干燥THF(10mL)三口烧瓶中，用干冰-丙酮浴将稳定降至-10℃下，然后将MeLi(10.5mL，33.7mmol，1.6M的THF溶液)慢慢滴加到上述溶液中，TLC监控反应。待反应完全后，逐渐升至室温，将反应液倒入H2O(50mL)，2N HCl调pH到6左右，随后加入EtOAc(100mL)，分出有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩得粗产品，黄色油状物，直接用于下一步。
步骤2：2-(叔丁基)-6-(1-羟乙基)-4-硫氢基苯酚
Figure BDA0001563510820000193
分别将2-(叔丁基)-6-(1-羟乙基)苯酚(1.0g，5.1mmol)，NaBr(0.52g，5.1mmol)，NaSCN(1.6g，20mmol)加入到含有MeOH(10mL)的三口烧瓶中，上述混合物用冰水浴冷却，保持温度在0～5℃。然后将Br2(0.30mL，5.7mmol)的MeOH(5mL)溶液慢慢滴加到上述混合液中，控制温度不超过5℃。滴加完毕后，所得混合液在搅拌下自然升自室温，TLC监控。减压浓缩除掉甲醇，残留物加入H2O(40mL)，用EtOAc萃取(100mL×2)，Na2SO4干燥。减压浓缩去除EtOAc，粗品柱层析(硅胶，200～300目，PE：EA＝10:1)，得浅黄色油状物(0.54g,产率42％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.90(s,2H),7.34(d，1H，J＝3Hz),7.07(d，1H，J＝3Hz),5.06(q，1H，J＝6Hz),1.61(d，3H，J＝6Hz),1.61(d，3H，J＝6Hz),1.40(s,9H).LC-MS:252[M+H]+.
步骤3：2-(叔丁基)-6-(1-羟乙基)-4-巯基苯酚
Figure BDA0001563510820000194
在0℃下，将2-(叔丁基)-6-(1-羟乙基)-4-硫氢基苯酚(300mg，1.2mmol)的干燥THF(6mL)溶液，慢慢滴加到四氢锂铝(114mg，3.0mmol)的THF(3mL)的悬浮液中。保持0℃反应5小时，慢慢加入EtOAc(20mL)淬灭反应，随后加入3N HCl(3mL)，EtOAc(100mL)，分出有机相。有机相分别用饱和NaHCO3和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。浓缩得粗产品(187mg，产率69％)。
步骤4：4,4'-二硫撑-双(2-(叔丁基)-6-(1-羟乙基)苯酚
Figure BDA0001563510820000201
在N2保护下，将2-(叔丁基)-6-(1-羟乙基)-4-巯基苯酚(187mg，0.75mmol)，溶解到MeOH(10mL)中，然后在室温下滴加浓盐酸(0.5mL)，70℃下搅拌反应3h，TLC监控反应。将至室温后，慢慢有黄色固体析出，过滤，滤饼用少量冷MeOH洗涤，得淡黄色固体4,4'-二硫撑-双(2-(叔丁基)-6-(1-羟乙基)苯酚(111mg，收率58％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.41(s,2H),7.30(s,2H),7.00(s,2H),4.42(q,2H,J＝6Hz),1.51(d,6H,J＝6Hz),1.35(s,18H).HPLC:97.2％at 242nm,tR＝9.03min.
实施例6：2,6-二-叔-丁基-4-((3-(叔-丁基)-4-羟基-5-(4-羟基-2-甲丁-2-基)苯基)二硫代)苯基
Figure BDA0001563510820000202
分别将2,6-二-叔丁基-4-巯基苯酚(400mg，1.68mmol)，2-(叔-丁基)-6-(4-羟基-2-甲丁-2-基)-4-巯基苯酚(300mg，1.20mmol)加入到MeOH(20mL)中，然后在室温下滴加浓盐酸(0.5mL)，所得反应液在70℃下搅拌反应3h，TLC监控反应。降至室温后，减压浓缩去除MeOH，残留物加入饱和食盐水(10mL)，EtOAc(50mL)，Na2SO4干燥。粗产品层析柱纯化(200～300目硅胶，EtOAc：PE＝1:50到1:10)得淡黄色固体2,6-二-叔-丁基-4-((3-(叔-丁基)-4-羟基-5-(4-羟基-2-甲丁-2-基)苯基)二硫代)苯基(31mg，收率4％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.23(s,2H),7.90(s,2H),3.48(t,2H,J＝6Hz),2.26(t,2H,J＝6Hz),1.45(s,9H)1.41(s,6H),1.35(s,18H).HPLC:93.5％at 242nm,tR＝6.04min.
实施例7：4,4'-(丙烷-2,2-撑双(硫基))二(2-甲氧基苯酚)
Figure BDA0001563510820000203
步骤1：2-甲氧基-4-硫氢基苯酚
Figure BDA0001563510820000204
分别将2-甲氧基苯酚(3.7g，30.0mmol)，NaBr(3.1g，30.0mmol)，NaSCN(4.9g，60.0mmol)加入到含有MeOH(37mL)的三口烧瓶中，上述混合物用冰水浴冷却，保持温度在0～5℃。然后将Br2(1.7mL，33.0mmol)的MeOH(19mL)溶液慢慢滴加到上述混合液中，控制温度不超过5℃。滴加完毕后，所得混合液在搅拌下自然升自室温，TLC监控。减压浓缩除掉甲醇，残留物加入H2O(40mL)，用EtOAc萃取(100mL×2)，Na2SO4干燥。减压浓缩去除EtOAc，得淡黄色固体。所得固体加入少量PE，搅拌洗涤，过滤得淡黄色固体。
步骤2：2-(叔丁基)-6-(1-羟乙基)-4-巯基苯酚
Figure BDA0001563510820000211
在0℃下，将2-甲氧基-4-硫氢基苯酚(1.0g，5.5mmol)的干燥THF(15mL)溶液，慢慢滴加到四氢锂铝(0.34g，8.3mmol)的THF(10mL)的悬浮液中。保持0℃反应5小时，慢慢加入H2O(20mL)淬灭反应，随后加入3N HCl(3mL)，EtOAc(50mL)，分出有机相。有机相分别用饱和NaHCO3和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。浓缩得粗产品直接用于下一步。
步骤3：4,4'-(丙烷-2,2-撑双(硫基))二(2-甲氧基苯酚)
Figure BDA0001563510820000212
在N2保护下，分别将2-(叔丁基)-6-(1-羟乙基)-4-巯基苯酚(400mg，2.6mmol)，丙酮(2mL)加入到MeOH(8mL)中，然后慢慢通入HCl气至pH到2～3，所得溶液室温反应过夜，TLC监控反应。减压浓缩除掉甲醇，残留物加入H2O(40mL)，用EtOAc萃取(100mL×2)，Na2SO4干燥。减压浓缩去除EtOAc，粗品柱层析(硅胶，200～300目，PE：EA＝10:1)，得浅黄色固体(85mg,产率37％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ703～6.96(m,4H),6.79(d，2H，J＝3Hz),3.75(s,6H),1.38(s,6H).
实施例8：2,6-二叔丁基-4-((2-((3-(叔丁基)-4-羟基-5-(4-羟基-2-甲丁-2-基)苯基)硫代)丙-2-基)硫代)苯酚
Figure BDA0001563510820000213
步骤1：2,6-二-叔丁基-4-硫氰基苯酚
Figure BDA0001563510820000214
在0℃下，将2，6-二-叔丁基苯酚(10.0g，48.5mmol)，NaBr(5.0g，48.5mmol)和NaSCN(15.5g，48.5mmol加入到MeOH(100mL)中，搅拌下向其中慢慢加入Br2(2.3mL,48.5mmol)的甲醇(20mL)溶液，滴加过程控制温度不超过5℃。滴加完毕后自然升至室温反应3小时。减压浓缩MeOH，残留物加入EtOAc(200mL)，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。所得粗产品2,6-二-叔丁基-4-硫氰基苯酚，直接用于下一步。
步骤2：2-(叔丁基)-6-(4-羟基-2-甲丁-2-基)苯酚
Figure BDA0001563510820000221
在0℃下，将8-(叔丁基l)-4,4-二甲基色满-2-酮(7.0g，0.03mol)的干燥THF(10mL)溶液慢慢滴加到四氢锂铝(2.3g，0.06mmol)的THF(50mL)的悬浮液中。保持0℃反应3小时，加入EtOAc(20mL)淬灭反应，随后加入3N HCl(50mL)，EtOAc(200mL)，有机相分别用别饱和NaHCO3和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压除去有机溶剂后得2-(叔丁基)-6-(4-羟基-2-甲丁-2-基)苯酚(7.1g，粗品收率99.7％)，黄色油状物。
步骤3：8-(叔丁基l)-4,4-二甲基色满-2-酮
Figure BDA0001563510820000222
向MeSO3H(150mL)中分别加入邻叔丁基苯酚(15.0g，0.10mol)和3-甲基丁烯酸(11g，0.11mol)，然后将混合液加热到70～80℃反应3小时。待温度冷却至室温后，反应液倒入冰水中，EtOAc(200mL)萃取，有机相分别用饱和NaHCO3水溶液和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压除去有机溶剂后得8-(叔丁基l)-4,4-二甲基色满-2-酮(24.6g，粗品收率106％)，黄色油状物，室温下慢慢固化。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.33～7.29(br,2H),7.01(d，1H，J＝8Hz),2.65(s,2H),1.39(s,6H),1.35(s,9H).
步骤4：2-(叔丁基)-6-(4-羟基-2-甲丁-2-基)苯酚
Figure BDA0001563510820000223
氮气保护下，在0℃下将8-(叔丁基l)-4,4-二甲基色满-2-酮(7.0g，0.03mol)的干燥THF(10mL)溶液慢慢滴加到四氢锂铝(2.3g，0.06mmol)的THF(50mL)的悬浮液中。保持0℃反应3小时，加入EtOAc(20mL)淬灭反应，随后加入3N HCl(50mL)，EtOAc(200mL)，有机相分别用别饱和NaHCO3和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压除去有机溶剂后得2-(叔丁基)-6-(4-羟基-2-甲丁-2-基)苯酚(7.1g，粗品收率99.7％)，黄色油状物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.23(d，1H)，7.10(dd，1H，J＝8Hz),6.60(d，1H，J＝8Hz),3.55(t，2H，J＝8Hz),2.21(t，2H，J＝8Hz),1.45(s,6H),1.31(s,9H).
步骤5：2-(叔丁基)-6-(4-羟基-2-甲丁-2-基)-4-硫氰苯酚
Figure BDA0001563510820000231
在0℃下，将2-(叔丁基)-6-(4-羟基-2-甲丁-2-基)苯酚(5.0g，21.2mmol)，NaBr(2.2g，21.2mmol)和NaSCN(6.87g，84.8mmol)加入到MeOH(50mL)中，搅拌下向其中慢慢加入Br2(1.0mL,21.2mmol)的甲醇(10mL)溶液。滴加完毕后室温反应3小时。减压浓缩去除MeOH，残留物加入EtOAc(200mL)，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。所得粗产品直接用于下一步。
步骤6：3-(3-(叔丁基)-5-巯基-2-甲苯基)-3-甲丁-1-醇
Figure BDA0001563510820000232
在0℃下，将2-(叔丁基)-6-(4-羟基-2-甲丁-2-基)-4-硫氰苯酚(1.38g，4.7mmol)的干燥THF(10mL)溶液慢慢滴加到四氢锂铝(0.36g，9.47mmol)的THF(50mL)的悬浮液中。保持0℃反应5小时，加入EtOAc(10mL)淬灭反应，随后加入3N HCl(20mL)，EtOAc(100mL)，有机相分别用饱和NaHCO3和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。粗产品过层析柱(硅胶，EtOAc:PE＝1：5到1：2)，得产品3-(3-(叔丁基)-5-巯基-2-甲苯基)-3-甲丁-1-醇(350mg，收率28％)，黄色粘着物。
步骤7：2,6-二-叔丁基-4-((2-((3-(叔丁基)-4-羟基-5-(4-羟基-2-甲丁-2-基)苯基)硫)丙-2-基)硫代)苯酚
Figure BDA0001563510820000233
在N2保护下，分别将3-(3-(叔丁基)-5-巯基-2-甲苯基)-3-甲丁-1-醇(400mg，1.5mmol)，2,2-二甲氧基丙烷(2mL)加入到MeOH(8mL)中，然后慢慢通入HCl气至pH到2～3，所得溶液室温反应过夜，TLC监控反应。减压浓缩甲醇，残留物加入H2O(40mL)，用EtOAc萃取(100mL×2)，Na2SO4干燥。粗产品过层析柱(硅胶，EtOAc:PE＝1：20到1：5)，得产品2,6-二-叔丁基-4-((2-((3-(叔丁基)-4-羟基-5-(4-羟基-2-甲丁-2-基)苯基)硫)丙-2-基)硫)苯酚(154mg，收率19％)，无色油状物，室温下慢慢变成白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.49(m,2H),7.42(s,1H),7.28(m,2H),7.18(s,2H),5.46(s,1H),3.45(t,2H,J＝6Hz),2.16(t,2H,J＝6Hz),1.48(s,18H),1.46(s,6H),1.41(s,6H),1.27(s,9H).HPLC:94.0％at 242nm,tR＝8min.
实施例9：4,4'-(丙基-2,2-撑双(硫代))二(2-(叔丁基)-6-(4-羟基-2-甲丁-2-基)苯酚
Figure BDA0001563510820000234
在N2保护下，在0℃下，分别将2,6-二-叔丁基-4-((2-((3-(叔丁基)-4-羟基-5-(4-羟基-2-甲丁-2-基)苯基)硫)丙-2-基)硫)苯酚(100mg，0.183mmol)，2,2-二甲氧基丙烷(1mL)加入到MeOH(5mL)中，随后慢慢通入HCl气至pH到2～3，所得溶液室温反应过夜，TLC监控反应。减压浓缩甲醇，残留物加入H2O(40mL)，用EtOAc萃取(100mL×2)，Na2SO4干燥。粗产品过层析柱(硅胶，EtOAc:PE＝1：20到1：5)，得产品4,4'-(丙基-2,2-撑双(硫代))二(2-(叔丁基)-6-(4-羟基-2-甲丁-2-基)苯酚(54mg，收率50％)，无色油状物，室温下慢慢变成白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.32(s,4H),5.36(s,1H),3.04(t,2H,J＝6Hz),2.73(t,2H,J＝6Hz),1.54(s,6H),1.44(s,30H).HPLC:95.3％at 242nm,tR＝7.53min.
实施例10：2,6-二叔丁基-4-((2-((8-(叔丁基)-4,4-二甲基色满-6-基)硫代)丙烷-2-基)硫代)苯酚
Figure BDA0001563510820000241
在0℃℃下，分别将2,6-二-叔丁基-4-((2-((3-(叔丁基)-4-羟基-5-(4-羟基-2-甲丁-2-基)苯基)硫)丙-2-基)硫)苯酚(100mg，0.183mmol)，PP3(76mg,0.274mmol)和邻苯二甲酰胺(40mg，0.274mmol)加入到干燥的THF(10mL)中，然后慢慢滴加DIAD(74mg，0.366mmol)的THF(2mL)溶液。保持0℃反应2小时，减压浓缩有机溶剂，残留物加入EtOAc(20mL)，用食盐水洗，无水硫酸钠干燥。粗产品过层析柱(硅胶，EtOAc:PE＝1：50到1：20)，得产品2,6-二叔丁基-4-((2-((8-(叔丁基)-4,4-二甲基色满-6-基)硫代)丙烷-2-基)硫代)苯酚(54mg，收率56％)，白色泡沫。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.32(s,4H),5.36(s,1H),3.04(t,2H,J＝6Hz),2.73(t,2H,J＝6Hz),1.54(s,6H),1.44(s,30H).HPLC:95.3％at 242nm,tR＝7.53min.
实施例11：4-(3-(3-(叔丁基)-5-((2-((3,5-二叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙烷-2-基)硫代)-2-羟苯基)-3-甲丁氧基)-4-氧代丁酸
Figure BDA0001563510820000242
在0℃下，分别将2,6-二-叔丁基-4-((2-((3-(叔丁基)-4-羟基-5-(4-羟基-2-甲丁-2-基)苯基)硫)丙-2-基)硫)苯酚(2.3g，4.21mmol)，琥珀酸酐(2.1g,21.06mmol)和DMAP(0.51g，4.21mmol)加入到THF(50mL)中，所得混合液在室温下搅拌，TLC监控反应。减压浓缩有机溶剂，残留物加入EtOAc(20mL)，分别用1N HCl、饱和食盐水和饱和NaHCO3水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。粗产品过层析柱(硅胶，EtOAc:PE＝1：100到1：50)，得产品4-(3-(3-(叔丁基)-5-((2-((3,5-二叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙烷-2-基)硫代)-2-羟苯基)-3-甲丁氧基)-4-氧代丁酸(2.5g，收率92％)，白色泡沫。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.40(s,1H),7.32(m,2H),7.21(s,1H),4.00(t,2H,J＝6Hz),2.34～2.27(m,4H),1.97(t,2H,J＝6Hz),1.54～1.38(39H).HPLC:91.6％at 242nm,tR＝7.12min.
实施例12：3-(3-(叔丁基)-5-((2-((3,5-二-叔丁基-4-羟苯基)硫)丙-2-基)硫)-2-羟苯基)-3-甲丁基-5-(1,2-二硫烷-3-基)戊酸酯
Figure BDA0001563510820000243
在室温下，分别将2,6-二-叔丁基-4-((2-((3-(叔丁基)-4-羟基-5-(4-羟基-2-甲丁-2-基)苯基)硫)丙-2-基)硫代)苯酚(300mg，0.55mmol)，硫辛酸(113mg，0.55mmol)和EDC盐酸盐(126mg，0.66mmol)加入到THF(20mL)中，室温下搅拌过夜。减压浓缩有机溶剂，残留物分别加入EtOAc(50mL)和饱和食盐水(10mL)，有机相再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。粗产品过层析柱(硅胶，EtOAc:PE＝1：50到1：20)，得产品3-(3-(叔丁基)-5-((2-((3,5-二-叔丁基-4-羟苯基)硫)丙-2-基)硫)-2-羟苯基)-3-甲丁基-5-(1,2-二硫烷-3-基)戊酸酯(110mg，收率27％)，白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.98(s,1H),7.42(s,1H),7.34(m,2H),7.23(s,1H),3.75(t,2H,J＝6Hz),3.15～3.11(m,2H),2.41～2.36(m,2H),2.37～2.05(m,6H),1.65～1.62(m,1H),1.58～1.54(m,4H),1.39～1.25(m,30H),1.17(s,9H).HPLC:90.5％at 242nm,tR＝16.59min.
实施例13：3-(3-(叔丁基)-5-((2-((3,5-二叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙烷-2-基)硫代)-2-羟苯基)-3-甲丁基2-乙酰氧基苯甲酸酯
Figure BDA0001563510820000251
在室温下，分别将2,6-二-叔丁基-4-((2-((3-(叔丁基)-4-羟基-5-(4-羟基-2-甲丁-2-基)苯基)硫)丙-2-基)硫代)苯酚(700mg，1.28mmol)，2-乙酰氧基苯甲酸(460mg，2.56mmol)和EDC盐酸盐(126mg，0.66mmol)加入到THF(20mL)中，反应液室温下搅拌过夜。减压浓缩有机溶剂，残留物分别加入EtOAc(50mL)和饱和食盐水(25mL)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。粗产品过层析柱(硅胶，200～300目，EtOAc:PE＝1：40到1：15)，得产品3-(3-(叔丁基)-5-((2-((3,5-二叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙烷-2-基)硫代)-2-羟苯基)-3-甲丁基2-乙酰氧基苯甲酸酯(520mg，收率57％)，白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.05(s,1H),7.65～7.61(m,2H),7.42(s,1H),7.38～7.26(m,3H),7.18(d,1H,J＝6Hz),3.98(t,2H,J＝6Hz),2.29(t,2H,J＝6Hz),1.41(s,6H),1.36(s,18H),1.17(s,9H).HPLC:88.5％at242nm,tR＝10.45min.
实施例14：3-(3-(叔丁基)-5-((2-((3,5-二叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙-2-基)硫代)-2-羟苯基)-3-甲丁基乙酸酯
Figure BDA0001563510820000252
在室温下，分别将2,6-二-叔丁基-4-((2-((3-(叔丁基)-4-羟基-5-(4-羟基-2-甲丁-2-基)苯基)硫)丙-2-基)硫代)苯酚(300mg，0.55mmol)，醋酐(2mL)和DMAP(50mg，0.41mmol)加入到THF(20mL)中，反应液室温下搅拌过夜。减压浓缩有机溶剂，残留物分别加入EtOAc(100mL)和饱和NaHCO3水溶液(25mL)，有机相再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。粗产品过层析柱(硅胶，EtOAc:P E＝1：15到1：5)，得产品3-(3-(叔丁基)-5-((2-((3,5-二叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙-2-基)硫代)-2-羟苯基)-3-甲丁基乙酸酯(240mg，收率74％)，白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.13(s,1H),8.45(s,1H),7.38(s,1H),7.32(m,2H),3.91(t,2H,J＝6Hz),2.99(s,3H),2.27(t,2H,J＝6Hz),1.38～1.24(m,33H),1.20(s,9H).HPLC:78.2％at 242nm,tR＝21.95min.
实施例15：3-(3-(叔丁基)-5-((2-((3,5-叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙烷-2-基)硫代)-2-羟苯基)-3-甲丁基(s)-2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩[3,2-c]吡啶-5(4氢)-基)乙酸酯
Figure BDA0001563510820000261
步骤1：(S)-2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸酯
Figure BDA0001563510820000262
在室温下，分别将(S)-2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩[3,2-c]吡啶-5(4氢)-基)乙酸甲酯(200mg，1.56mmol)和氢氧化锂水合物(655mg，15.6mmol)加入到THF(20mL)和水(5mL)的混合液中，反应液室温下搅拌过夜。减压浓缩除去有机溶剂，残留物分别加入EtOAc(50mL)，然后用1N HCl调节pH到4～5，分出有机相。有机相再用饱和食盐水(25mL)，无水硫酸钠干燥。除去有机溶剂后得粗产品(S)-2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸(326mg，收率68％)，浅黄色固体。
步骤2：(S)-3-(3-(叔丁基)-5-((2-((3,5-二-叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙-2-基)硫代)-2-羟苯基)-3-甲丁基2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸酯
Figure BDA0001563510820000263
在室温下，分别将2,6-二-叔丁基-4-((2-((3-(叔丁基)-4-羟基-5-(4-羟基-2-甲丁-2-基)苯基)硫)丙-2-基)硫)苯酚(200mg，0.325mmol)，(S)-2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸(100mg，0.325mmol)和EDC盐酸盐(75mg，0.39mmol)加入到THF(20mL)中，反应液室温下搅拌过夜。减压浓缩除去有机溶剂，残留物分别加入EtOAc(100mL)和饱和食盐水(25mL)，有机相再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。粗产品过层析柱(硅胶，EtOAc:PE＝1：40到1：25)，得产品(S)-3-(3-(叔丁基)-5-((2-((3,5-二-叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙-2-基)硫代)-2-羟苯基)-3-甲丁基2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩[3,2-c]吡啶-5(4H)-yl)乙酸酯(130mg，收率42％)，白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.79((t,2H,J＝6Hz),7.62(d,2H,J＝6Hz),7.61(m,2H),7.49～7.43(m,3H),7.18(s,1H),5.46(s,2H),5.27(m,2H),4.41(d,2H,J＝6Hz),4.25(m,2H),3.98(t,2H,J＝6Hz),3.85(m,2H),2.26(t,2H,J＝6Hz),1.49～1.42(m,30H),0.88～0.82(m,2H),1.29(s,9H).HPLC:98.4％at 242nm,tR＝21.91min.
实施例16：2-(4-氨基-2-甲丁基-2-基)-6-(叔丁基)-4-((2-((3,5-二叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙烷-2-基)硫代)苯酚
Figure BDA0001563510820000271
步骤1：2,6-二叔丁基-4-((2-((3-(叔丁基)-5-(4-((叔丁基二苯基硅基)氧代)-2-甲丁-2-基)-4-羟苯基)硫代)丙-2-基)硫代)苯酚
Figure BDA0001563510820000272
在N2保护下，分别将(将2,6-二-叔丁基-4-((2-((3-(叔丁基)-4-羟基-5-(4-羟基-2-甲丁-2-基)苯基)硫)丙-2-基)硫代)苯酚(6.7g，12.27mmol)和Im(1.7g,24.5mmol)加入到含有干燥THF(100mL)三口烧瓶中，然后用冰水浴将稳定降至0～5℃下.搅拌均匀后，将TBDPSCl(5.0g，18.40mmol)的THF(10mL)慢慢滴加到上述溶液中，TLC监控反应。待反应完全后，逐渐升至室温，减压浓缩有机溶剂，将残留液倒入H2O(50mL)，2N HCl调pH到4左右，随后加入EtOAc(100mL)，分出有机相，无水硫酸钠干燥。粗产品层析纯化(硅胶，200～300目，PE：EtOAc＝50:1到20:1)，黄色油状物(10.9g,收率113％)，粗品未进一步纯化，直接用于下一步。
步骤2：(3-(2-((苯氧基)甲氧基)-5-((2-((4-((苯氧基)甲氧基)-3,5-二叔丁基苯基)硫代)丙-2-基)硫代)-3-(叔丁基)苯基)-3-甲丁氧基)(叔丁基)二苯硅烷
Figure BDA0001563510820000273
在N2保护下，将NaH(11.1g，277.6mmol，60％矿物油)分批到无水THF(50mL)中，搅拌下用冰水浴将至0～5℃2。然后将6-二叔丁基-4-((2-((3-(叔丁基)-5-(4-((叔丁基二苯基硅基)氧代)-2-甲丁基-2-基)-4-羟苯基)硫代)丙烷-2-基)硫代)苯酚(10.9g，13.88mmol)的干燥THF(10mL)溶液滴加到上述悬浮液中，保持温蒂不超过10℃。最终所得反应液在室温下搅拌，TLC监控反应。减压浓缩反应，残留液倒入H2O(50mL)，2N HCl调pH到6左右，随后加入EtOAc(100mL)，分出有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩得粗产品，黄色油状物，直接用于下一步。
步骤3：3-(2-((苯氧基)甲氧基)-5-((2-((4-((苯氧基)甲氧基)-3,5-二叔丁基苯基)硫代)丙-2-基)硫代)-3-(叔丁基)苯基)-3-甲丁-1-醇
Figure BDA0001563510820000281
在N2保护下，将(3-(2-((苯氧基)甲氧基)-5-((2-((4-((苯氧基)甲氧基)-3,5-二叔丁基苯基)硫代)丙-2-基)硫代)-3-(叔丁基)苯基)-3-甲丁氧基)(叔丁基)二苯硅烷(12.0g，粗品)加入到含有干燥THF(100mL)三口烧瓶中，用干冰-丙酮浴将稳定降至-10℃下，然后滴加TBAF(50mL，1M的THF溶液)，滴加完毕后混合液在室温下搅拌过夜。减压浓缩去除有机溶剂，将残留有倒入H2O(50mL)，随后加入EtOAc(100mL)，分出有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩得粗产品，黄色油状物，直接用于下一步。
步骤4：2-(3-(2-((苯氧基)甲氧基)-5-((2-((4-((苯氧基)甲氧基)-3,5-二叔丁苯基)硫代)丙-2-基)硫代)-3-(叔丁基)苯基)-3-甲丁基)异吲哚啉-1,3-二酮
Figure BDA0001563510820000282
在0℃下，分别将3-(2-((苯氧基)甲氧基)-5-((2-((4-((苯氧基)甲氧基)-3,5-二叔丁基苯基)硫代)丙烷-2-基)硫代)-3-(叔丁基)苯基)-3-甲丁-1-醇(1.5g，1.91mmol)，PP3(0.67g,2.55mmol)和邻苯二甲酰胺(0.37g，2.55mmol)加入到干燥的THF(10mL)中，然后慢慢滴加DIAD(0.44g，2.55mmol)的THF(5mL)溶液。保持0℃反应2小时，减压浓缩有机溶剂，残留物加入EtOAc(20mL)，用食盐水洗，无水硫酸钠干燥。粗产品2-(3-(2-((苯氧基)甲氧基)-5-((2-((4-((苯氧基)甲氧基)-3,5-二叔丁苯基)硫代)丙烷-2-基)硫代)-3-(叔丁基)苯基)-3-甲丁基)异吲哚啉-1,3-二酮直接用于下一步反应。
步骤5：3-(2-((苯氧基)甲氧基)-5-((2-((4-((苯氧基)甲氧基)-3,5-二叔丁基苯基)硫代)丙-2-基)硫代)-3-(叔丁基)苯基)-3-甲丁-1-胺
Figure BDA0001563510820000283
将上一步粗品2-(3-(2-((苯氧基)甲氧基)-5-((2-((4-((苯氧基)甲氧基)-3,5-二叔丁苯基)硫代)丙-2-基)硫代)-3-(叔丁基)苯基)-3-甲丁基)异吲哚啉-1,3-二酮溶解到EtOH(100mL)中，然后加入85％水合肼(75mL)。所得溶液加热至50℃下反应，TLC监控反应。待反应完全后，逐渐降至室温，减压浓缩去除有机溶剂，残留液倒入H2O(50mL)，加入EtOAc(200mL)，分出有机相，无水硫酸钠干燥。层析纯化(硅胶，200～300目，MeOH：DCM＝1:100到1：10)得产品3-(2-((苯氧基)甲氧基)-5-((2-((4-((苯氧基)甲氧基)-3,5-二叔丁基苯基)硫代)丙烷-2-基)硫代)-3-(叔丁基)苯基)-3-甲丁-1-胺(3.5g，三步收率54％)，黄色油状物。
步骤6：2-(4-氨基-2-甲丁-2-基)-6-(叔丁基)-4-((2-((3,5-二叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙-2-基)硫代)苯酚
Figure BDA0001563510820000291
将3-(2-((苯氧基)甲氧基)-5-((2-((4-((苯氧基)甲氧基)-3,5-二叔丁基苯基)硫代)丙-2-基)硫代)-3-(叔丁基)苯基)-3-甲丁-1-胺(2.0g，2.54mmol)加入到10％HCl/EtOH(50mL)中，40℃下搅拌过夜。待反应完全后，逐渐降至至室温，减压浓缩去除有机溶剂，将反应液倒入H2O(50mL)，NaHCO3调pH到8左右，随后加入EtOAc(100mL)，分出有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩得粗产品，层析柱(硅胶，200～300目，含有0.1％氨水的MeOH：DCM＝1:100到1：10做洗脱剂)得产品2-(4-氨基-2-甲丁-2-基)-6-(叔丁基)-4-((2-((3,5-二叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙-2-基)硫代)苯酚(150mg，收率11％)，黄色油状物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.48(s,1H),7.37(s,2H),7.26(s,2H),2.32～2.21(m,2H),2.15～2.10(m,2H),1.41～38(m,30H),1.28～1.26(m,9H).HPLC:93.6％at 242nm,tR＝6.82min.
实施例17：2,6-二叔丁基-4-((2-((3-(叔丁基)-5-(4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-2-甲丁-2-基)-4-羟苯基)硫代)丙-2-基)硫代)苯酚
Figure BDA0001563510820000292
步骤1：2,6-二叔丁基-4-((2-((3-(叔丁基)-5-(4-((叔丁基二苯基硅基)氧代)-2-甲丁基-2-基)-4-羟苯基)硫代)丙烷-2-基)硫代)苯酚
Figure BDA0001563510820000293
在N2保护下，在0℃℃下分批将NaH(32mg，0.95mmol，含量为70％的矿物油保护)加入到干燥的THF(8mL)中，然后分别加入(将2,6-二-叔丁基-4-((2-((3-(叔丁基)-4-羟基-5-(4-羟基-2-甲丁-2-基)苯基)硫)丙-2-基)硫代)苯酚(147mg，0.19mmol)和2-氯-N,N-二乙基-1-胺(50mg,0.29mmol)。所得混合液在70℃下搅拌过夜。TLC监控反应。待反应完全后，逐渐将至室温，减压浓缩有机溶剂，将残留液倒入H2O(50mL)，随后加入EtOAc(100mL)，分出有机相，无水硫酸钠干燥。粗产品层析纯化(硅胶，200～300目，DCM：MeOH＝10:1)，黄色油状物(80mg,收率48％)。
步骤2：2,6-二叔丁基-4-((2-((3-(叔丁基)-5-(4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-2-甲丁-2-基)-4-羟苯基)硫代)丙-2-基)硫代)苯酚
Figure BDA0001563510820000294
将2,6-二叔丁基-4-((2-((3-(叔丁基)-5-(4-((叔丁基二苯基硅基)氧代)-2-甲丁基-2-基)-4-羟苯基)硫代)丙-2-基)硫代)苯酚(80mg，0.09mmol)加入到10％HCl/EtOH(50mL)中，40℃下搅拌过夜。待反应完全后，逐渐降至室温，减压浓缩去除有机溶剂，将反应液倒入H2O(50mL)，NaHCO3调pH到8左右，随后加入EtOAc(10mL)，分出有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩得粗产品，层析柱(硅胶，200～300目，含有0.1％氨水的MeOH：DCM＝1:100到1:10做洗脱剂)得产品2,6-二叔丁基-4-((2-((3-(叔丁基)-5-(4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-2-甲丁-2-基)-4-羟苯基)硫代)丙-2-基)硫代)苯酚(35mg，收率60％)，黄色油状物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.02(s,1H),7.42～7.37(s,2H),7.33～7.23(s,2H),7.10(s,1H),3.51(m,1H),3.19～3.06(m,8H),2.18～2.13(m,2H),1.42～1.36(m,30H),1.26(s,9H),1.15(t,6H,J＝6Hz).LC-MS:646.4[M+H]+.HPLC:93.5％at 242nm,tR＝18.61min.
实施例18：2,6-二叔丁基-4-((2-((3-(叔丁基)-4-羟基-5-(2-甲基-4-(2-吗啉乙氧基)丁-2-基)苯基)硫代)丙-2-基)硫代)苯酚
Figure BDA0001563510820000301
步骤1：4-(2-(3-(2-((苯氧基)甲氧基)-5-((2-((4-((苯氧基)甲氧基)-3,5-二叔丁基苯基)硫代)丙-2-基)硫代)-3-(叔丁基)苯基)-3-甲基丁氧基)乙基)吗啉
Figure BDA0001563510820000302
在N2保护下，在0℃下分批将NaH(205mg，1.0mmol，含量为70％的矿物油保护)加入到干燥的THF(15mL)中，然后分别加入4-(2-氯乙基)吗啉(450mg，3mmol和2,6-二-叔丁基-4-((2-((3-(叔丁基)-4-羟基-5-(4-羟基-2-甲丁-2-基)苯基)硫)丙-2-基)硫代)苯酚(240mg，0.3mmol)。所得混合液在70℃下搅拌过夜。TLC监控反应。待反应完全后，逐渐将至室温，减压浓缩有机溶剂，将残留液倒入H2O(50mL)，随后加入EtOAc(100mL)，分出有机相，无水硫酸钠干燥。粗产品层析纯化(硅胶，200～300目，DCM：MeOH＝10:1)，黄色油状物(190mg,收率69％)。
步骤2：2,6-二叔丁基-4-((2-((3-(叔丁基)-4-羟基-5-(2-甲基-4-(2-吗啉乙氧基)丁-2-基)苯基)硫代)丙-2-基)硫代)苯酚
Figure BDA0001563510820000303
将4-(2-(3-(2-((苯氧基)甲氧基)-5-((2-((4-((苯氧基)甲氧基)-3,5-二叔丁基苯基)硫代)丙-2-基)硫代)-3-(叔丁基)苯基)-3-甲基丁氧基)乙基)吗啉(120mg，0.13mmol)加入到10％HCl/EtOH(20mL)中，40℃下搅拌过夜。待反应完全后，逐渐降至室温，减压浓缩去除有机溶剂，将反应液倒入H2O(10mL)，NaHCO3调pH到8左右，随后加入EtOAc(20mL)，分出有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩得粗产品，层析柱(硅胶，200～300目，含有0.1％氨水的MeOH：DCM＝1:100到1:10做洗脱剂)得产品2,6-二叔丁基-4-((2-((3-(叔丁基)-4-羟基-5-(2-甲基-4-(2-吗啉乙氧基)丁-2-基)苯基)硫代)丙烷-2-基)硫代)苯酚(65mg，收率74％)，黄色油状物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.95(s,1H),7.41(s,1H),7.40(s,1H),7.37～7.32(m,2H),7.21(s,1H),3.49～3.46(m,4H),3.24(t,2H,J＝6Hz)，3.07(t,2H,J＝6Hz),2.53～2.49(m,6H),2.25(t,2H,J＝6Hz),1.38～1.34(m,30H),1.22(s,9H).LC-MS:660.4[M+H]+.HPLC:94.4％at 242nm,tR＝14.19min.
实施例19：3-(3-(叔丁基)-5-((2-((3,5-二叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙-2-基)硫代)-2-羟苯基)-3-甲丁基甘氨酸酯
Figure BDA0001563510820000311
步骤1：3-(3-(叔丁基)-5-((2-((3,5-二叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙-2-基)硫代)-2-羟苯基)-3-甲丁基(((9氢-芴基-9-基)甲氧基)羰基)丙氨酸酯
Figure BDA0001563510820000312
在室温下，分别将2,6-二叔丁基-4-((2-((3-(叔丁基)-4-羟基-5-(4-羟基-2-甲丁-2-基)苯基)硫代)丙-2-基)硫代)苯酚(500mg，0.92mmol)，(((9氢-芴-9-基)甲氧基)羰基)甘氨酸酯(328mg，1.1mmol)，DMAP(112mg，0.92mmol)和EDC盐酸盐(264mg，1.38mmol)加入到DCM(50mL)中。所得反应液于室温下搅拌，TLC监控反应。当反应完全后，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，粗产物组层析纯化(硅胶，200～300目，EtOAc：PE＝1:30到1:10)，得产品(525mg，产率69％)，白色泡沫。LC-MS:826.2[M+H]+.
步骤2：3-(3-(叔丁基)-5-((2-((3,5-二叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙-2-基)硫代)-2-羟苯基)-3-甲丁基甘氨酸酯
Figure BDA0001563510820000313
在室温下，将3-(3-(叔丁基)-5-((2-((3,5-二叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙-2-基)硫代)-2-羟苯基)-3-甲丁基(((9氢-芴基-9-基)甲氧基)羰基)丙氨酸酯(526mg，0.64mmol)加入到THF(10mL)，然后慢慢滴加哌啶(10mL)。所得反应液于室温下搅拌，TLC监控反应。当牛磺酸消耗完全后，减压浓缩去除THF，残留物冷冻干燥去除水，EtOAc(50mL)萃取，粗产物组层析纯化(硅胶，200～300目，EtOAc：PE＝1:10到1:1)，得产品(320mg，产率83％)，白色泡沫。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.46(s,1H),7.35(m,2H),7.28(s,1H),4.06(t,2H,J＝6Hz),3.95(m,1H),2.03(t,2H,J＝6Hz),1.54～1.38(39H).
实施例20：3-(3-(叔丁基)-5-((2-((3,5-二叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙-2-基)硫代)-2-羟苯基)-3-甲丁基丙氨酸酯
Figure BDA0001563510820000321
步骤1：3-(3-(叔丁基)-5-((2-((3,5-二叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙-2-基)硫代)-2-羟苯基)-3-甲丁基(((9氢-芴基-9-基)甲氧基)羰基)丙氨酸酯
Figure BDA0001563510820000322
在室温下，分别将2,6-二叔丁基-4-((2-((3-(叔丁基)-4-羟基-5-(4-羟基-2-甲丁-2-基)苯基)硫代)丙-2-基)硫代)苯酚(500mg，0.92mmol)，(((9氢-芴-9-基)甲氧基)羰基)丙氨酸酯(342mg，1.1mmol)，DMAP(112mg，0.92mmol)和EDC盐酸盐(264mg，1.38mmol)加入到DCM(50mL)中。所得反应液于室温下搅拌，TLC监控反应。当反应完全后，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，粗产物组层析纯化(硅胶，200～300目，EtOAc：PE＝1:30到1:10)，得产品(540mg，产率70％)，白色泡沫。LC-MS:840.0[M+H]+.
步骤2：3-(3-(叔丁基)-5-((2-((3,5-二叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙-2-基)硫代)-2-羟苯基)-3-甲丁基(叔丁氧羰基)丙氨酸酯
Figure BDA0001563510820000323
在室温下，将3-(3-(叔丁基)-5-((2-((3,5-二叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙-2-基)硫代)-2-羟苯基)-3-甲丁基(((9氢-芴基-9-基)甲氧基)羰基)丙氨酸酯(540mg，0.64mmol)加入到THF(10mL)，然后慢慢滴加哌啶(10mL)。所得反应液于室温下搅拌，TLC监控反应。当牛磺酸消耗完全后，减压浓缩去除THF，残留物冷冻干燥去除水，EtOAc(50mL)萃取，粗产物组层析纯化(硅胶，200～300目，EtOAc：PE＝1:10到1:1)，得产品(340mg，产率86％)，白色泡沫。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.38(s,1H),7.30(m,2H),7.25(s,1H),4.10(t,2H,J＝6Hz),3.68(m,1H),2.10(t,2H,J＝6Hz),1.54～1.38(39H)，1.35(d,3H,J＝6Hz).
实施例21：甲酯(3-(3-(叔丁基)-5-((2-((3,5-二叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙-2-基)硫代)-2-羟苯基)-3-甲丁基)甘氨酸
Figure BDA0001563510820000324
分别将2-(4-氨基-2-甲丁-2-基)-6-(叔丁基)-4-((2-((3,5-二叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙-2-基)硫代)苯酚(2.0g，1.52mmol)，碳酸铯(1.78g，5.50mmol)，碘化钾(0.913g，5.50mmol)加入到无水THF(50mL)中，搅拌下缓慢滴加溴代甘氨酸甲酯(0.253g，1.52mmol)的THF(10mL)溶液中，滴加完毕后室温搅拌过夜。待反应完全后，减压浓缩去除有机溶剂，将反应液倒入H2O(50mL)，随后加入EtOAc(100mL)，分出有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩得粗产品，层析柱(硅胶，200～300目，EtOAc：PE＝1:100到1：50)，得产品甲酯(3-(3-(叔丁基)-5-((2-((3,5-二叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙-2-基)硫代)-2-羟苯基)-3-甲丁基)甘氨酸(780mg，收率34％)，油状物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.41(s,1H),7.35(s,2H),7.22(s,1H),3.54(s,3H),3.17(s,2H),2.21(d,2H,J＝6Hz),1.94(t,2H,J＝6Hz),1.42～1.33(m,30H),1.26(s,9H).HPLC:91.2％at 242nm,tR＝9.52min.
实施例22：二甲酯2,2'-((3-(3-(叔丁基)-5-((2-((3,5-二叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙-2-基)硫代)-2-羟苯基)-3-甲丁)氮取代)二甘氨酸酯
Figure BDA0001563510820000331
分别将2-(4-氨基-2-甲丁-2-基)-6-(叔丁基)-4-((2-((3,5-二叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙-2-基)硫代)苯酚(2.0g，1.52mmol)，碳酸铯(1.78g，5.50mmol)，碘化钾(0.913g，5.50mmol)加入到无水THF(50mL)中，搅拌下缓慢滴加溴代甘氨酸甲酯(0.518g，3.1mmol)的THF(10mL)溶液中，滴加完毕后室温搅拌过夜。待反应完全后，减压浓缩去除有机溶剂，将反应液倒入H2O(50mL)，随后加入EtOAc(100mL)，分出有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩得粗产品，层析柱(硅胶，200～300目，EtOAc：PE＝1:100到1：5)，得产品二甲酯2,2'-((3-(3-(叔丁基)-5-((2-((3,5-二叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙-2-基)硫代)-2-羟苯基)-3-甲丁)氮取代)二甘氨酸酯(420mg，收率17％)，油状物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.94(s,1H),7.42(s,1H),7.38(s,1H),7.35(s,2H),7.20(s,1H),3.52(s,6H),3.35(t,2H,J＝6Hz),2.51(t,2H,J＝6Hz),2.36～2.26(m,2H),1.98～1.94(m,2H),1.39(s,18H),1.37(s,6H),1.32(s,6H),1.26(s,9H).HPLC:94.5％at 242nm,tR＝8.56min.
实施例23：N-(3-(3-(叔丁基)-5-((2-((3,5-二叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙烷-2-基)硫代)-2-羟苯基)-3-甲丁基)-5-(1,2-二硫-3-基)戊酰胺
Figure BDA0001563510820000332
在室温下，分别将2-(4-氨基-2-甲丁基-2-基)-6-(叔丁基)-4-((2-((3,5-二叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙-2-基)硫代)苯酚(300mg，0.55mmol)，硫辛酸(113mg，0.55mmol)和EDCI盐酸盐(126mg，0.66mmol)加入到THF(20mL)中，室温下搅拌过夜。减压浓缩有机溶剂，残留物分别加入EtOAc(50mL)和饱和食盐水(10mL)，有机相再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。粗产品过层析柱(硅胶，EtOAc:PE＝1：50到1：20)，得产品N-(3-(3-(叔丁基)-5-((2-((3,5-二叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙烷-2-基)硫代)-2-羟苯基)-3-甲丁基)-5-(1,2-二硫-3-基)戊酰胺(110mg，收率27％)，白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.96(s,1H),7.51(s,1H),7.43(m,1H),7.38～7.35(m,2H),7.26(s,1H),5.63(s,1H),3.64(t,2H,J＝6Hz),3.16～3.10(m,4H),2.57～2.52(m,2H),2.48～2.51(m,4H),2.00～1.98(m,2H),1.39～1.27(m,30H),1.24(s,9H).HPLC:90.7％at 242nm,tR＝10.22min.
实施例24：2,6-二叔丁基-4-((2-((3-(叔丁基)-4-羟基-5-(2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)苯基)硫代)丙-2-基)硫代)苯酚
Figure BDA0001563510820000341
步骤1：3-(2-((苯氧基)甲氧基)-5-((2-((4-((苯氧基)甲氧基)-3,5-二叔丁基苯基)硫代)丙-2-基)硫代)-3-(叔丁基)苯基)-3-甲丁基甲磺酸酯
Figure BDA0001563510820000342
在室温下，分别将3-(2-((苯氧基)甲氧基)-5-((2-((4-((苯氧基)甲氧基)-3,5-二叔丁基苯基)硫代)丙-2-基)硫代)-3-(叔丁基)苯基)-3-甲丁-1-醇(800mg，1.0mmol)，Et3N(1mL)加入到THF(20mL)中，然后滴加MsCl(2mL)。所得反应液于室温下搅拌，TLC监控反应。当原料消耗完全后，减压浓缩去除THF，残留物加入饱和食盐水(20mL)，EtOAc(50mL)萃取，无水硫酸钠干燥。所得混合物未进一步纯化，直接用于下一步。
步骤2：1-(3-(2-((苯氧基)甲氧基)-5-((2-((4-((苯氧基)甲氧基)-3,5-二叔丁基苯基)硫代)丙-2-基)硫代)-3-(叔丁基)苯基)-3-甲丁基)-1氢-1,2,4-三唑
Figure BDA0001563510820000343
在室温下，分别将3-(2-((苯氧基)甲氧基)-5-((2-((4-((苯氧基)甲氧基)-3,5-二叔丁基苯基)硫代)丙-2-基)硫代)-3-(叔丁基)苯基)-3-甲丁基甲磺酸酯(上一步粗品)，Et3N(1mL)加入到THF(20mL)中，然后加入1氢-1,2,4-三唑(1g)。所得反应液于室温下搅拌，TLC监控反应。当原料消耗完全后，减压浓缩去除THF，残留物加入饱和食盐水(20mL)，EtOAc(50mL)萃取，无水硫酸钠干燥。所得混合物未进一步纯化，直接用于下一步。
步骤3：2,6-二叔丁基-4-((2-((3-(叔丁基)-4-羟基-5-(2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)苯基)硫代)丙-2-基)硫代)苯酚
Figure BDA0001563510820000344
将1-(3-(2-((苯氧基)甲氧基)-5-((2-((4-((苯氧基)甲氧基)-3,5-二叔丁基苯基)硫代)丙-2-基)硫代)-3-(叔丁基)苯基)-3-甲丁基)-1氢-1,2,4-三唑(粗品，来源于上一步)加入到10％HCl/EtOH(10mL)中，40℃下搅拌过夜。待反应完全后，逐渐降至至室温，减压浓缩去除有机溶剂，将反应液倒入H2O(10mL)，NaHCO3调pH到8左右，随后加入EtOAc(20mL)，分出有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩得粗产品，层析柱(硅胶，200～300目，EtOAc：PE＝1:50到1：20做洗脱剂)得产品2,6-二叔丁基-4-((2-((3-(叔丁基)-4-羟基-5-(2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)苯基)硫代)丙-2-基)硫代)苯酚(50mg，三步收率8％)，淡黄色泡沫。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.65(s,1H),8.01(s,1H),7.36(s,1H),7.31(s,2H),7.24(s,2H),3.82～3.71(m,2H),2.15～2.10(m,2H),1.41～38(m,30H),1.28～1.26(m,9H).HPLC:93.6％at242nm,tR＝14.2min.
实施例25：N-(3-(3-(叔丁基)-5-((2-((3,5-二叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙-2-基)硫代)-2-羟苯基)-3-甲丁基)环丙磺酰胺
Figure BDA0001563510820000351
在室温下，分别将2-(4-氨基-2-甲丁基-2-基)-6-(叔丁基)-4-((2-((3,5-二叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙烷-2-基)硫代)苯酚(300mg，0.55mmol)，环丙磺酰氯(84mg，0.60mmol)和Et3N(111mg，1.1mmol)加入到THF(20mL)中，室温下搅拌过夜。减压浓缩有机溶剂，残留物分别加入EtOAc(50mL)和饱和食盐水(10mL)，有机相再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。粗产品过层析柱(硅胶，EtOAc:PE＝1：50到1：30)，得产品N-(3-(3-(叔丁基)-5-((2-((3,5-二叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙-2-基)硫代)-2-羟苯基)-3-甲丁基)环丙磺酰胺(180mg，收率50％)，白色固体。1H NMR(300MHz,CD3Cl):δ7.36(s,1H),7.38～7.30(m,2H),7.26(s,1H),3.58(t,2H,J＝6Hz),3.16～3.08(m,1H),2.00～1.98(m,2H),1.39～1.27(m,30H),1.24(s,9H).HPLC:90.7％at 242nm,tR＝16.89min.
实施例26：2-(4-(2,6-二叔丁基-4-((2-((3,5-二叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙烷-2-基)硫代)酚氧基)-4-氧代丁酰胺)乙-1-磺酸
Figure BDA0001563510820000352
步骤1：4-(2,6-二叔丁基-4-((2-((3,5-二叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙烷-2-基)硫代)苯氧基)-4-氧代丁酸
Figure BDA0001563510820000353
在N2保护下，在0℃下分批将NaH(2.0g，58.3mmol，含量为70％的矿物油保护)加入到干燥的THF(30mL)中，然后分别加入普罗布考(3.0g，5.8mmol)和琥珀酸酐(0.64g，6.4mmol)。所得混合液在室温下搅拌，TLC监控反应。待反应完全后，减压浓缩有机溶剂，将残留液倒入H2O(50mL)，随后加入EtOAc(100mL)，分出有机相，无水硫酸钠干燥。粗产品层析纯化(硅胶，200～300目，EtOAc：PE＝10:1)，得白色固体(1.2g,收率50％)。
步骤2：2-(4-(2,6-二叔丁基-4-((2-((3,5-二叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙-2-基)硫代)酚氧基)-4-氧代丁酰胺)乙-1-磺酸
Figure BDA0001563510820000361
在室温下，分别将4-(2,6-二叔丁基-4-((2-((3,5-二叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙烷-2-基)硫代)苯氧基)-4-氧代丁酸(1.37g，2.21mmol)，硫磺酸(1.37g，11.055mmol)，DCC(0.68g，3.31mmol)和DMAP(0.40g，3.31mmol)加入到THF(40mL)和H2O(20mL)的混合溶液中。所得反应液室温下搅拌，TLC监控反应。减压浓缩去除多余有机溶剂，残留物加入EtOAc(50mL)和饱和食盐水(10mL)，有机相再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。粗产品过层析柱(硅胶，EtOAc:PE＝1：50到1：20)，得产品2-(4-(2,6-二叔丁基-4-((2-((3,5-二叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙-2-基)硫代)酚氧基)-4-氧代丁酰胺)乙烷-1-磺酸(650mg，收率40％)，白色泡沫状固体。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.66(s,2H),7.47(s,2H),6.80(br,1H),5.40(s,1H),4.07(t,2H,J＝6Hz),3.67(t,2H,J＝6Hz),3.16(t,2H,J＝6Hz),2.74(t,2H,J＝6Hz),1.50(s,6H)，1.46(s,18H)，1.35(s,18H).HPLC:99.7％at 242nm,tR＝15.59min.
实施例27：2-(4-(3-(3-(叔丁基)-5-((2-((3,5-二叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙-2-基)硫代)-2-羟苯基)-3-甲丁氧基)-4-氧代丁胺基)乙烷-1-磺酸
Figure BDA0001563510820000362
步骤1：4-氧代-4-((2-磺酸乙基)氨基)丁酸
Figure BDA0001563510820000363
在室温下，分别将牛磺酸(625mg，5.0mmol)，琥珀酸酐(500mg，5.0mmol)和DMAP(1.22g，10.0mmol)加入到THF(20mL)和H2O(30mL)的混合溶液中。所得反应液于室温下搅拌，LC-MS监控反应。当牛磺酸消耗完全后，减压浓缩去除THF，残留物冷冻干燥去除水，所得混合物未进一步纯化，直接用于下一步。LC-MS:224.0[M-H]-.
步骤2：2-(4-(3-(3-(叔丁基)-5-((2-((3,5-二叔丁基-4-羟基苯)硫代)丙烷-2-基)硫代)-2-羟基苯)-3-甲丁氧基)-4-氧代丁酰胺)乙-1-磺酸
Figure BDA0001563510820000364
在室温下，分别将4-氧代-4-((2-磺酸乙基)氨基)丁酸(1.12g，理论5.0mmol)，2,6-二叔丁基-4-((2-((3-(叔丁基)-4-羟基-5-(4-羟基-2-甲丁-2-基)苯基)硫代)丙-2-基)硫代)苯酚(525mg，0.96mmol)，DCC(1.03g，5.0mmol)加入到DMF(20mL)中。所得反应液于室温下搅拌，TLC监控反应。反应液倒入水中，EtOAc(100mL)萃取，无水硫酸钠干燥。粗产品过层析柱(硅胶，EtOAc:PE＝1：50到1：20)，得产品2-(4-(2,6-二叔丁基-4-((2-((3,5-二叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙-2-基)硫代)酚氧基)-4-氧代丁酰胺)乙烷-1-磺酸(650mg，收率40％)，白色泡沫状固体。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.45(s,1H),7.33(m,2H),7.28(s,1H),4.09(t,2H,J＝6Hz),3.58(t,2H,J＝6Hz),3.23(t,2H,J＝6Hz),2.35(t,2H,J＝6Hz),1.54～1.38(m,39H).HPLC:91.6％at 242nm,tR＝8.12min.
实施例28：2,4,9,11-四-叔丁基-14,14-二甲基-13,15-二硫代二螺环[5.0.57.36]15烷--1,4,8,11-四烯-3,10-二酮
Figure BDA0001563510820000371
在室温下，先将MnO2(1.0g，11.63mmol)正庚烷(10mL)中，搅拌下分批加入普罗布考(2.0g，3.88mmol)。所得反应液于室温下搅拌，TLC监控反应。反应液过滤去除固体物，滤液加入EtOAc(100mL)，保护食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。所得固体用少量MeOH洗涤，得产品2,4,9,11-四-叔丁基-14,14-二甲基-13,15-二硫代二螺环[5.0.57.36]15烷--1,4,8,11-四烯-3,10-二酮(1.23g，收率62％)。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ6.90(s,4H),2.03(s,6H),1.22(s,36H).HPLC:92.6％at 242nm,tR＝18.0min.
实施例29：3,3',5,5'-四-叔丁基-[1,1'-二(环己二烯)]-2,2',5,5'-四烯-4,4'-二酮
Figure BDA0001563510820000372
在O2气氛下，先将KOH(2.8g，50.0mmol)加入到叔丁醇(50mL)和H2O(1mL)的混合液中，搅拌10min后分批加入2,6-二叔丁基苯酚(2.06g，10.0mmol)。所得反应液于室温下搅拌，TLC监控反应。反应液加入H2O(100mL)中，搅拌30min，过滤，滤液。所得固体用少量MeOH洗涤，过滤得产品3,3',5,5'-四-叔丁基-[1,1'-二(环己二烯)]-2,2',5,5'-四烯-4,4'-二酮(0.66g，收率32％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.73(s,4H),1.39(s,36H).HPLC:90.0％at242nm,tR＝18.9min.
试验例1生物学活性测试：
1.体外自由基抑制实验(DPPH法)
原理：
DPPH自由基的单电子在517nmL处有一强吸收，其醇溶液呈紫色。当有自由基清除剂存在时，由于与其单电子配对而使其吸收减弱或消失，其褪色程度与其接受的电子数量成定量关系，因而可用分光光度计进行快速的定量分析化合物的自由基清除率。
实验对象：
表1中得化合物1～28及是个对照品，化合物28-31(普罗布考及其两个代谢产物28和29，及AGI-1067)。
实验操作：
1)取DPPH无水乙醇溶液1mL(浓度为0.059mg/mL)；2)加入待测化合物(20mmol/L)8μL；3)混合均与后室温避光放置60分钟；4)在517nm处测定样品的吸光度。所得结果与标准品(AGI1067)对照，定义AGI1067对DPPH的抑制率为100，给出每个化合物体外相对抑制自由基能力；化合物对自由基的抑制率计算公式如下：
抑制率％＝100*(OD值DPPH对照-OD值样品)/OD值DPPH
实验结果：见表2。
表2：化合物体外DPPH自由基清除率
Figure BDA0001563510820000373
Figure BDA0001563510820000381
试验例2金黄地鼠疾病模型制造及体重、血糖、血脂、胆固醇及甘油三酯的测定
2.1疾病模型制造：
动物及饲料：1)选取8周龄雄性金黄地鼠,体重范围在100±5g；2)60％高脂食物；3)30％高脂食物；4)普通饲料：NRC标准饲料，含5％脂肪，总热量4200千卡/kg。
动物模型对照组(chow)：标准环境下，标准饲料(chow diet)，纯净水喂养。
动物模型诱导组(16周龄组)：1)标准环境下，60％高脂饲料，喂养2周；2)STZ隔日腹腔注射两次，每次50mg/kg；3)STZ诱导后，持续喂养1周；4)眼静脉丛取血，并测定初始体重、血糖、总胆固醇、LDL-c、HDL-c和甘油三酯，依据动物生化指标进行平行分组，每组8只；5)化合物灌胃：灌胃量为15μmol/Kg(DMSO溶液)与0.25mL的全脂牛奶混合均匀后灌胃，每天一次，持续2周；6)空白对照：0.1mL的DMSO与0.25mL的全脂牛奶混合均匀后灌胃，每天一次，持续2周；7)观察时间：14天后眼静脉丛取血，并测定体重、血糖、总胆固醇、LDL-c、HDL-c和甘油三酯。
动物模型诱导组(24周龄组)：STZ诱导后，用30％高脂饲料持续喂养8周，眼静脉丛取血，并测定初始体重、血糖浓度、总胆固醇、LDL-c、HDL-c和甘油三酯，依据动物生化指标进行平行分组，每组8只；5)化合物灌胃：灌胃量为11μmol/Kg(DMSO溶液)与0.25mL的全脂牛奶混合均匀后灌胃，每天一次，持续2周；6)空白对照：0.1mL的DMSO与0.25mL的全脂牛奶混合均匀后灌胃，每天一次，持续2周；7)14天后眼静脉丛取血，并测定体重、血糖、总胆固醇、LDL-c、HDL-c和甘油三酯。
2.2体重、血糖、血脂、胆固醇及甘油三酯的测定
仪器：岛津UV-1750分光光度仪，临床测定试剂盒(长春汇力生物技术有限公司)
血糖测定：葡萄糖氧化酶法，试剂盒
总胆固醇测定(COD-PAP法),试剂盒
低密度脂蛋白胆固醇测定(直接法),试剂盒
甘油三酯测定(GP-PAP法)
高密度脂蛋白测定(直接法),试剂盒
2.3测试结果：见表3～表6。
表3动物模型诱导组(16周龄组)血生化指
Figure BDA0001563510820000391
表4动物模型诱导组(24周龄组)血生化指标
Figure BDA0001563510820000392
表5动物模型诱导组(16周龄组)体重变化
Figure BDA0001563510820000401
表6动物模型诱导组(24周龄组)体重变化
Figure BDA0001563510820000402
试验例3体内抗脂质氧化实验
实验原理：过氧化脂质体降解物中的丙二醛(MDA)可与硫代巴比妥酸(TBA)缩合，形成红色产物，在532nmL处有最大吸收峰。利用分光光度计测定相对吸收值来计算抗氧化值。
材料和仪器：可见分光光度仪，95℃恒温水浴箱，离心机
溶液和试剂准备：
试剂：丙二醛(MDA)测试试剂盒(货号：A003-1，TBAF法，南京建成)，分析纯冰醋酸。
试剂准备：1)试剂一：试剂盒中1#试剂从冰箱中取出，自然升温至透明液体；2)试剂二：每瓶中加入170mL双蒸水并混匀；3)试剂三：试剂盒中一只干粉溶解于90-100℃双蒸水60mL中，全部溶解后再加入30mL冰醋酸，避光保存；4)标准品：10nmol/mL四乙氧基丙烷
实验步骤：1)空白管：2mL离心管中依次加入无水乙醇(70μl)、试剂一(70μl)、试剂二(0.8mL)和试剂三(0.8mL)；2)标准管：2mL离心管中依次加入标准品(70μl)、试剂一(70μl)、试剂二(0.8mL)和试剂三(0.8mL)；3)测定管：2mL离心管中依次加入待测试血清及生理盐水(血清量和生理盐水量合计70μl)、试剂一(70μl)、试剂二(0.8mL)和试剂三(0.8mL)；4)对照管：所有样品均设立对应的对照管。2mLl离心管中依次加入待测试血清及生理盐水(血清量和生理盐水量合计70μl)、试剂一(70μl)、试剂二(0.8mL)和50％冰醋酸(0.8mL)。
以上各试剂加入后，混匀。然后95℃水浴静止60分钟。样品在4000rpm离心10分钟。取上清液测定OD值。
加入各试剂后，混匀。然后置于95℃水浴中放置60分钟。样品4000rpm离心10分钟。取上清液测定OD值。
实验数据处理：血清MDA含量计算：
MDA＝(OD值测定-OD值对照)/OD值标准3*标准品浓度
抑制率％＝100-(OD样品平均值-Chow平均值)/(溶剂DMSO平均值-Chow均值)*100
实验结果：见表7。
表7 MAD体内脂质过氧化
Figure BDA0001563510820000411
Figure BDA0001563510820000421
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施例对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (11)

1.一种普罗布考衍生物，其特征在于，所述普罗布考衍生物具有如通式V所示结构：
Figure FDA0002727843130000011
其中，R1、R2和R3相同或不同，各自独立地选自氢、碳原子数为1～6的烷基或烷氧基；
R8和R9相同或不同，各自独立选自C1-C6直链或支链烷基；
X为N或O；
Y为-CH2-或-C(O)-；
当X为O时，只能有一个Y取代；
当X为N时，有两个Y取代；
p为0～6的整数；
R10和R11相同或不同，各自独立地选自氢或烷基。
2.根据权利要求1所述的普罗布考衍生物，其特征在于，R1、R2和R3相同或不同，各自独立地选自氢、碳原子数为1～6的烷基或烷氧基；
X为O或N；
Y为杂芳基、-CH2-或-C(O)；所述杂芳基中杂原子个数为1至3个；
p为1-4的整数；
R8和R9相同或不同，各自独立选自C1-C6直链或支链烷基；
R10和R11相同或不同，各自独立地选自烷基。
3.根据权利要求1所述的普罗布考衍生物，其特征在于，R1、R2、R3相同或不同，各自独立地选自叔丁基；
X为O或N；
Y为-C(O)，
p为1-4的整数；
R8和R9相同或不同，各自独立选自C1-C6直链或支链烷基；
R10和R11相同或不同，各自独立地选自C1-C6烷基。
4.一种普罗布考衍生物，其特征在于，所述普罗布考衍生物选自如下化合物中的一种或多种：
2,6-二叔丁基-4-((2-((3-(叔丁基)-4-羟基-5-(4-羟基-2-甲丁-2-基)苯基)硫代)丙-2-基)硫代)苯酚
4,4'-(丙基-2,2-撑双(硫代))二(2-(叔丁基)-6-(4-羟基-2-甲丁-2-基)苯酚
4-(3-(3-(叔丁基)-5-((2-((3,5-二叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙烷-2-基)硫代)-2-羟苯基)-3-甲丁氧基)-4-氧代丁酸
3-(3-(叔丁基)-5-((2-((3,5-二-叔丁基-4-羟苯基)硫)丙-2-基)硫)-2-羟苯基)-3-甲丁基-5-(1,2-二硫烷-3-基)戊酸酯
3-(3-(叔丁基)-5-((2-((3,5-二叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙烷-2-基)硫代)-2-羟苯基)-3-甲丁基2-乙酰氧基苯甲酸酯
3-(3-(叔丁基)-5-((2-((3,5-二叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙-2-基)硫代)-2-羟苯基)-3-甲丁基乙酸酯
3-(3-(叔丁基)-5-((2-((3,5-叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙烷-2-基)硫代)-2-羟苯基)-3-甲丁基(s)-2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩[3,2-c]吡啶-5(4氢)-基)乙酸酯
2-(4-氨基-2-甲丁基-2-基)-6-(叔丁基)-4-((2-((3,5-二叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙烷-2-基)硫代)苯酚
2,6-二叔丁基-4-((2-((3-(叔丁基)-5-(4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-2-甲丁-2-基)-4-羟苯基)硫代)丙-2-基)硫代)苯酚
2,6-二叔丁基-4-((2-((3-(叔丁基)-4-羟基-5-(2-甲基-4-(2-吗啉乙氧基)丁-2-基)苯基)硫代)丙-2-基)硫代)苯酚
3-(3-(叔丁基)-5-((2-((3,5-二叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙-2-基)硫代)-2-羟苯基)-3-甲丁基甘氨酸酯
3-(3-(叔丁基)-5-((2-((3,5-二叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙-2-基)硫代)-2-羟苯基)-3-甲丁基丙氨酸酯
甲酯(3-(3-(叔丁基)-5-((2-((3,5-二叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙-2-基)硫代)-2-羟苯基)-3-甲丁基)甘氨酸
二甲酯2,2'-((3-(3-(叔丁基)-5-((2-((3,5-二叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙-2-基)硫代)-2-羟苯基)-3-甲丁)氮取代)二甘氨酸酯
N-(3-(3-(叔丁基)-5-((2-((3,5-二叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙烷-2-基)硫代)-2-羟苯基)-3-甲丁基)-5-(1,2-二硫-3-基)戊酰胺
2,6-二叔丁基-4-((2-((3-(叔丁基)-4-羟基-5-(2-甲基-4-(1氢-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)苯基)硫代)丙-2-基)硫代)苯酚
N-(3-(3-(叔丁基)-5-((2-((3,5-二叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙-2-基)硫代)-2-羟苯基)-3-甲丁基)环丙磺酰胺
2-(4-(3-(3-(叔丁基)-5-((2-((3,5-二叔丁基-4-羟苯基)硫代)丙-2-基)硫代)-2-羟苯基)-3-甲丁氧基)-4-氧代丁胺基)乙烷-1-磺酸。
5.权利要求1-4任一项所述普罗布考衍生物的对映异构体，外消旋体、顺反异构体，互变异构体以及任意组合或其药学上可接受的盐。
6.权利要求1-4任一项所述普罗布考衍生物的制备方法，其特征在于，制备历程和具体步骤如下：
Figure FDA0002727843130000021
步骤一：原料化合物a和原料化合物b经烯烃加成、成酯缩合成环反应得到中间体1；
步骤二：所述中间体1经过还原反应，开环得到中间体2；
步骤三：所述中间体2通过硫氰化反应引入硫氰基得到中间体3；
步骤四：所述中间体3经还原得到中间体4；
步骤五：将所述中间体4和中间体5经缩合反应对接得中间体6；
步骤六：所述中间体6经缩合、烷基化或磺酰化，得不同的通式V所示化合物；
其中，R1、R2、R3、R8、R9、R10、R11、X、Y、p的指代同权利要求1-4任一项所述；R4为H。
7.一种药物组合物，其特征在于：包含作为活性成分的至少一种如权利要求1-4任一项所述的普罗布考衍生物或权利要求5所述对映异构体，外消旋体、顺反异构体，互变异构体以及任意组合或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为固体制剂或液体制剂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为胶囊、片剂、颗粒、粉末、酏剂、糖浆、乳剂、分散液或悬浮液。
10.权利要求1-4任一项所述普罗布考衍生物或权利要求5所述立体异构体、对映异构体，外消旋体、顺反异构体，互变异构体以及任意组合或其药学上可接受的盐或权利要求7-9任一项所述的组合物在制备治疗糖尿病、心脑血管类疾病或其并发症的药物中的应用。
11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于：所述糖尿病和心脑血管类疾病或其并发症选自：高血糖症、高血脂症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、脂肪肝、肥胖、糖尿病并发心脑血管疾病、糖尿病并发肾病和糖尿病并发视网膜疾病。
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