SK286766B6 - Zlúčeniny, ich použitie a farmaceutické kompozície s ich obsahom na liečenie kardiovaskulárnych a zápalových ochorení - Google Patents

Zlúčeniny, ich použitie a farmaceutické kompozície s ich obsahom na liečenie kardiovaskulárnych a zápalových ochorení Download PDF

Info

Publication number
SK286766B6
SK286766B6 SK50038-2007A SK500382007A SK286766B6 SK 286766 B6 SK286766 B6 SK 286766B6 SK 500382007 A SK500382007 A SK 500382007A SK 286766 B6 SK286766 B6 SK 286766B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
butyl
substituted
tert
thio
bis
Prior art date
Application number
SK50038-2007A
Other languages
English (en)
Inventor
Patricia K. Somers
Lee K. Hoong
Charles Q. Meng
Original Assignee
Atherogenics, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Atherogenics, Inc. filed Critical Atherogenics, Inc.
Publication of SK286766B6 publication Critical patent/SK286766B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/21—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with the sulfur atom of the thio group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/66—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfo, esterified sulfo or halosulfonyl groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Opísané sú zlúčeniny, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie na výrobu lieku na inhibíciu expresie VCAM-1 a predovšetkým na liečenie ochorení sprostredkovaných VCAM-1, zahrnujúcich kardiovaskulárne a zápalové ochorenia.

Description

Tento vynález sa týka zlúčenín, farmaceutických kompozícií s ich obsahom a ich použitia výrobu lieku na inhibiciu expresie VCAM-1 a predovšetkým na liečenie ochorení sprostredkovaných VCAM-1, zahrnujúcich kardiovaskulárne a zápalové ochorenia.
Doterajší stav techniky
Koronárne srdcové ochorenia (CHD) sú aj naďalej v súčasnosti hlavnou príčinou smrti v priemyselných krajinách. Primárnym prípadom CHD je atcroskleróza, ochorenie, ktoré je charakterizované ukladaním lipidov v cievnej stene artérií, čo má za následok zúženie priechodnosti ciev a najmä stuhnutie vaskulámeho systému.
Ateroskleróza manifestovaná v svojej hlavnej klinickej komplikácii, ischemickom srdcovom ochorení, zostáva aj naďalej v priemyselných krajinách hlavnou príčinou smrti. V súčasnosti je dobre známe, že ateroskleróza môže vzniknúť ako lokálne poškodenie endotelu artérie s následnou proliferáciou arteriálnych buniek hladkého svalstva zo strednej vrstvy do vnútornej vrstvy pozdĺž ukladania lipidov penových buniek v lczii. Ako aterosklerotický plak vyvíja, progresívne pohlcuje viac a viac postihnutú krvnú cievu a môže prípadne viesť ku ischémii alebo k infarktu. Preto sa vyžaduje poskytnúť spôsoby na inhibiciu progresie aterosklerózy u pacientov, ktorí to potrebujú.
Kardiovaskulárne ochorenie sa spája s niektorými príčinnými faktormi, ktoré zahrnujú hypercholesterolémiu, hyperlipidémiu a expresiu VCAM-1 vo vaskulámych endoteliálnych bunkách.
Expresia VCAM-1
Adhézia leukocytov k endotelu predstavuje základný, raný prejav v širokom spektre zápalových stavov, vrátane aterosklerózy autoimunitných ochorení a bakteriálnych a vírusových infekcií. Priľnutie leukocytov k endotelu začne, keď sa indukovateľné adhézne molekulové receptory na povrchu endoteliálnych buniek vzájomne ovplyvňujú s kontrareceptormi imunitných buniek. Vaskuláme endotelové bunky determinujú, aký typ leukocytov (monocyty, lymfocyty alebo neurofily) sa priberie, pomocou selektívnej expresie špecifických adhéznych molekúl, ako je vaskuláma bunková adhézna molekula-1 (VCAM-1), mtraceluláma adhézna molekula-1 (ICAM-1) aE-selektín. V ranom štádiu aterosklerotického poškodenia jestvuje lokalizovaná endotelová expresia VCAM-1 a selektívne pribratie mononukleámych leukocytov, ktoré exprimujú integrínový kontrareceptor VLA-4. Z dôvodu selektívnej expresie VLA-4 na monocytoch a lymfocytoch, ale nie na neurofiloch, je VCAM-1 dôležitý pri sprostredkovávaní selektívnej adhézie mononukleámych leukocytov. Následná konverzia leukocytov na penové makrofágy má za následok syntézu širokého spektra zápalových cytokínov, rastových faktorov a chemoatraktantov, čo napomáha propagácii leukocytov a pribratiu doštičiek, proliferácii buniek hladkého svalstva, aktivácii endoteliálnych buniek a syntéze extracelulámej matrice príznačnej pre dozrievanie aterosklerotického plaku.
VCAM-1 je mediátorom pri chronických zápalových ochoreniach, ako je astma, reumatoidná artritída a autoimunitná diabetes. Napríklad, je známe, že expresia VCAM-1 a ICAM-1 sa zvyšuje u astmatikov (Pilewski, J. M. a kol., Am. J. Respir. Celí Moli. Biol. 12, 1 - 3 (1995); Ohkawara, Y. a kol., Am. J. Respir. Celí Mol. Biol. 12, 4 - 12 (1995)). Okrem toho, blokovanie integrínových receptorov pre VCAM-1 a ICAM-1 (VLA-4 a LFA-1) potláča tak ranú ako i neskorú fázu odoziev pri ovalbumínom senzitizovanom modeli potkanov, pri alergických odozvách dýchacích ciest (Rabb, 11. A. a kol., Am. J. Respir. Carc Med. 149, 1186 - 1191 (1994)). Jestvuje tu teda zvýšená expresia endoteliálnych adhéznych molekúl, vrátane VCAM-1, v mikrovaskulatúre reumatoidného synovia (Koch A. E. a kol., Lab. Invest. 64, 313 -322 (1991); Morales-Ducret, J. a kol., Immunol. 149, 1421 - 1431 (1992)). Neutralizácia protilátok zacielená proti VCAM-1 alebo jeho kontrareceptoru, VLA-4, môže spomaliť nástup diabetes pri modeli myší (NOD myši) so spontánnym rozvojom ochorenia (Yang, X. D. a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90, 10494 - 10498 (1993); Burkly, L. C. a kol., Diabetes 43, 523 až 534 (1994); Barón, J. L. a kol., J. Clin. Invest. 93, 1700 - 1708 (1994)). Monoklonálne protilátky ku VCAM-1 môžu mať tiež pozitívny účinok v modeloch zvierat na odmietnutie aloimplantátu za predpokladu, že inhibítory expresie VCAM-1 môžu byť využiteľné pri prevencii odmietnutia transplantátov (Oroez, C. G. a kol., Immunol. Lett. 32, 7 - 12 (1992)).
VCAM-1 je exprimovaný bunkami v obidvoch formách, tak v membránovo viazanej forme, ako i v rozpustnej forme. Ukázalo sa, že rozpustná forma VCAM-1 vyvoláva chemotaxiu vaskulámych endoteliálnych buniek in vitro a stimuluje angiogénnu odozvu v rohovke potkana (Koch. A. F. a kol., Náture 376, 517 - 519 (1995)). Inhibítory expresie rozpustnej VCAM-1 majú potenciálnu terapeutickú hodnotu pri liečení ochorení so silnou angiogénnou zložkou, vrátane rastu tumoru a metastáz (Folkman, J. a Shing, Y., Biol. Chem. 10931 - 10934 (1992)).
VCAM-1 sa exprimuje v kultivovaných ľudských vaskulárnych endoteliálnych bunkách po aktivácii lipopolysacharidom (LPS) a cytokínmi, ako je interleukín-1 (IL-1) a tumorový nekrózny faktor (TNF-α). Tieto faktory nie sú selektívne pre aktiváciu expresie bunkových adhéznych molekúl.
Americký patent č. US 5,380,747 od Medforda a kol. opisuje ditiokarbamáty, ako je pyrolidínditiokarbamát, na liečenie kardiovaskulárnych a ďalších zápalových ochorení.
Americký patent č. 5,750,351 do Medforda a kol. a WO 95/30415, Emory University, uvádza poznatok, že polynenasýtené mastné kyseliny f’PUFA”) a ich hydroxyperoxidy („ox-PUFA“), ktoré sú dôležitými zložkami oxidačné modifikovaného proteínu s nízkou hustotou (LDL), vyvolávajú expresiu VCAM-1, ale nie intracelulámu adhéziu molekuly-1 (ICAM-1) alebo E-selektínu v endoteliálnych bunkách aorty človeka, pôsobením mechanizmu, ktorý nie je sprostredkovaný cytokínmi alebo ďalšími cytokínovými signálmi. Toto je základným dôležitým objavom, predtým neznámej biologickej cesty VCAM-1 sprostredkovanej imunitnej odozvy.
Ako nelimitujúce príklady, kyselina linolová, kyselina linolénová, kyselina arachidónová, linoleylhydroperoxid (13-HPODE) a arachidonhydroperoxid (15-HPETE) vyvolávajú génovú expresiu VCAM-1 na povrchu buniek, ale nie ICAM-1 alebo E-selektínu. Nasýtené mastné kyseliny (ako je kyselina steárová) a mononenasýtené mastné kyseliny (ako je kyselina olejová) nevyvolávajú expresiu VCAM-1, ICAM-1 alebo E-selektínu.
Indukcia VCAM-1 pomocou PUFA a ich hydroxyperoxidov mastných kyselín je potlačená ditiokarbamátmi, vrátane pyrolidínditiokarbamátu (PDTC). Tento vyjadruje, že indukcia je sprostredkovaná oxidovanou signálnou molekulou a že indukcii sa zabráni, ak sa oxidácia molekuly zablokuje (t. j. oxidácia nenastane), je vratná (t. j. signálna molekula sa redukuje) alebo ak redoxný modifikovaný signál je iným spôsobom chránený pred interakciou s regulačným cieľom.
Bunky, ktoré sú chronicky vystavené vyšším ako normálnym hladinám polynenasýtených mastných kyselín a ich oxidovaným náprotivkom môžu iniciovať imunitnú odozvu, ktorá nie je obvyklá a ktorá je mimo rozsah jestvujúceho ohrozenia, čo vedie k chorobnému stavu. Nadmerná senzibilizácia vaskulárnych endoteliálnych buniek proti PUFA a ox-PUFA môže urýchliť vytvorenie, napríklad, aterosklerotického plaku.
Na základe týchto objavov bol vo WO 95/30415 opísaný spôsob liečenia aterosklerózy, postangioplastickej restenózy, koronárneho ochorenia artérií, angíny, ochorení drobných ciev a ďalších kardiovaskulárnych ochorení, ako aj nekardiovaskulámych zápalových ochorení, ktoré sú sprostredkované VCAM-1, pričom tento spôsob zahrnuje odstránenie, zníženie koncentrácie alebo prevenciu tvorby oxidovaných polynenasýtených mastných kyselín, vrátane, alebo bez obmedzenia na, oxidovanú kyselinu linolovú (C|8A9'12), kyselinu linolénovú (C|8A6,9,12), kyselinu arachidónovú (C2oA5'8'11,14) a kyselinu eikozánovú (C2oÄ8,11’14).
Nelimitujúce príklady nekardiovaskulámych zápalových ochorení, ktoré sú sprostredkované VCAM-1, zahrnujú reumatoidnú artritídu a osteoartritídu, dermatitídu a sklerózu multiplex.
Hypercholesterolémia a hyperlipidémia
Hypercholesterolémia je významným rizikovým faktorom, ktorý sa spája s kardiovaskulárnym ochorením. Lipoproteíny v sére sú nosičmi lipidov v krvnom obehu. Lipoproteíny sú klasifikované podľa ich hustoty: chylomikróny, lipoproteíny s veľmi nízkou hustotou (VLDL), lipoproteíny s nízkou hustotou (LDL) a lipoproteíny s vysokou hustotou (HLD). Chylomikróny primáme participujú pri prenášaní dietetických triglyceridov a cholesterolu z tenkého čreva do tukových tkanív a pečene. VLDL prenáša endogénne syntetizované triglyceridy z pečene do tukových a ďalších tkanív. LDL transportuje cholesterol do periférnych tkanív a reguluje endogénne hladiny cholesterolu v týchto tkanivách. HDL transportuje cholesterol z periférnych tkanív do pečene. Cholesterol stien artérií je odvodený takmer výlučne z LDL (Brown a Goldstein, Ann. Rev. Biochem. 52, 223 (1983); Miller, Ann. Rev. Med. 31, 97 (1980)). U pacientov s nízkymi hladinami LDL je vývoj aterosklerózy zriedkavý.
Steinberg a kol., (N. Eng. J. Med. 1989, 320, 915 - 924) vyslovili hypotézu, že modifikácia lipoproteínu s nízkou hustotou (LDL) na oxidačné modifikovaný LDL (οχ-LDL) pomocou reaktívnych druhov kyslíka je ústredným prípadom, ktorý iniciuje a vzbudzuje aterosklerózu. Oxidovaný LDL je komplexnou štruktúrou pozostávajúcou najmenej z niekoľkých chemicky odlišných oxidačných látok, z ktorých každá, samotná alebo v kombinácii, môže modulovať cytokínom aktivovanú adhéznu molekulovú génovú expresiu. Hydroperoxidy mastných kyselín, ako jc hydroperoxid kyseliny linolovej (13-IIPODE) sa tvoria z voľných mastných kyselín pomocou lipogenáz a sú dôležitou zložkou oxidovaného LDL.
Predpokladalo sa, že tvorba oxidačných lipidov vzniká účinkom bunkového lipoxygenázového systému a že oxidované lipidy sa následne transferujú na LDL. Potom sa uskutoční propagačná reakcia vnútri LDL v médiu katalyzovaná prechodovými kovmi a/alebo sulfhydrylovými zlúčeninami. Predchádzajúce výskumy ukázali, že modifikácie mastných kyselín kultivovaných endoteliálnych buniek môžu meniť ich náchylnosť na oxidačné poškodenie, pričom doplnenie polynenasýtenými mastnými kyselinami (PUFA) zvyšuje náchylnosť na oxidačné poškodenie. Doplnenie nasýtených alebo mononenasýtených mastných kyselín do kultivo vaných endoteliálnych buniek znižuje ich náchylnosť na oxidačné poškodenie, pričom doplnenie nenasýtenými mastnými kyselinami (PUFA) zvyšuje náchylnosť na oxidačné poškodenie.
Analýzou prírodných a saponifikovaných extraktov LDL s použitím HPLC s reverznou fázou sa ukázalo, že 13-HPODE je predominantnou oxidačnou mastnou kyselinou v LDL oxidovanom aktivovanými ľudskými monocytmi. Chronická expozícia oxidovanému LDL poskytuje oxidačný signál vaskulárnym endoteliálnym bunkám, pravdepodobne cez špecifický hydroperoxid mastnej kyseliny, ktorý selektívne zvyšuje cytokínom vyvolanú VCAM-1 génovú expresiu.
Pôsobením mechanizmu, ktorý nie je jasne definovaný, oblasti cievnej steny s predispozíciou na aterosklerózu prednostne izolujú cirkulujúci LDL. Pôsobením slabo pochopiteľného mechanizmu, endoteliálne hladké svalstvo a/alebo zápalové bunky potom konvertujú LDL na οχ-LDL. Na rozdiel od LDL, ktorý je prijímaný LDL receptormi, monocyty „dychtivo” prijímajú οχ-LDL cez „čističový“ receptor, ktorého expresia, podobne ako LDL receptora, nie je inhibovaná ako kapacita intracelulárneho zvýšenia lipidov. Teda monocyty pokračujú v prijímaní οχ-LDL a stávajú sa lipid-engorge makrofágovými penovými bunkami, ktoré tvoria mastný pás.
Dnes jestvuje už veľké množstvo dôkazov, ktoré demonštrujú, že hypercholesterolémia je významným rizikovým, ktorý je spojený so srdcovým ochorením. Napríklad, v decembri 1984 National Inštitúte of Health Consensus Development Conference Panel usúdil, že zníženie definitívne zvýšených krvných hladín cholesterolu (špecificky krvných hladín cholesterol lipoproteínu s nízkou hustotou) bude znižovať riziko srdcových infarktov spôsobených koronárnym ochorením srdca.
Typicky, cholesterol sa prenáša v krvi teplokrvných zvierat v určitých lipido-proteínových komplexoch, ako sú chylomikróny, lipoprotein s veľmi nízkou hustotou (VLDL), lipoproteín s nízkou hustotou (LDL) a lipoproteín s vysokou hustotou (HDL). Vo všeobecnosti sa uznáva, že LDL pôsobí spôsobom, ktorý má za následok priame ukladanie LDL cholesterolu v stenách krvných ciev a že HDL pôsobí systémom, ktorý má za následok vybranie cholesterolu z cievnej steny a jeho transportovanie do pečene, kde sa metabolizuje (Brown a Goldstein, Ann. Rev. Biochem. 52, 223 (1983), Miller, Ann. Rev. Med. 31, 97 (1980)). Napríklad pri rôznych epidemiologických štúdiách hladiny LDL cholesterolu sú v dobrej korelácii s rizikom koronárneho srdcového ochorenia, zatiaľ čo hladiny HDL cholesterolu sú inverzne spojené s koronárnym srdcovým ochorením (Patton a kol., Clin. Chem. 29, 1980 (1983)). Pre odborníkov v odbore je všeobecne známe, že zníženie abnormálne vysokých hladín LDL cholesterolu je účinnou terapiou nielen pri liečení hypercholesterolémie, ale tiež pri liečení aterosklerózy.
Okrem toho jestvujú dôkazy na základe pokusov na zvieratách a laboratórnych pokusov, že peroxidácia LDL lipidu, ako sú nenasýtené podiely mastných kyselín LDL cholesterylesterov a fosfolipidov, uľahčujú akumuláciu cholesterolu v monocytoch/-makrofágoch, ktoré sa pripadne transformujú do penových buniek a ukladajú sa do sub-endoteliálneho priestoru cievnej steny. Akumulácia penových buniek v cievnej stene sa interpretuje ako raný prípad tvorby aterosklerotického plaku. Jestvuje teda domnienka, že peroxidácia LDL lipidu je významným nevyhnutným predpokladom, ktorý uľahčuje nahromadenie cholesterolu v cievnej stene a následnú tvorbu aterosklerického plaku. Napríklad sa ukázalo, že monocyty/makrofágy sa vstrebávajú a degradujú prírodný LDL v relatívne nízkych množstvách a bez výrazného nahromadenia cholesterolu. Naproti tomu, oxidovaný LDL je vstrebávaný týmito monocytmi/makrofágmi v oveľa vyšších množstvách a pri značnom nahromadení cholesterolu (Partgasarathy a kol., J. Clin. Invest. 77, 641 (1986)). Jestvuje tu teda požiadavka poskytnúť spôsoby inhibície peroxidácie LDL lipidov u pacientov, ktorí to potrebujú.
Zvýšené hladiny cholesterolu sú spojené s celým radom chorobných stavov, vrátane restenózy, angíny, cerebrálnej aterosklerózy a xantómu. Preto sa tu javí potreba poskytnúť spôsob na zníženie cholesterolu v plazme u pacientov s vývojom, alebo s rizikom vývoja, restenózy, angíny, cerebrálnej artériosklerózy, xantómu a ďalších chorobných stavov spojených so zvýšenými hladinami cholesterolu.
Odkedy bolo stanovené, že hypercholesterolémia je spôsobená zvýšenými hladinami LDL (hyperlipidémia), doporučuje sa zníženie hladiny LDL pomocou diétnej terapie. Jestvuje niekoľko tried liekov, ktoré sa bežne používajú na zníženie hladín LDL, vrátane sukvestrantov kyseliny žlčovej, kyseliny nikotínovej (mačín) a 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzým A (HMG CoA) inhibítorov reduktázy. Probucol a deriváty fibrátu sa niekedy používajú ako prídavná terapia, zvyčajne v kombinácii s ďalšími liečivami. HMG CoA inhibítory reduktázy boli označené ako statiny a vastatiny. Statiny patria medzi najúčinnejšie činidlá, ktoré sú v súčasnom období na trhu na použitie pri hypercholesterolémii a zahrnujú pravastatin (Pravchol, Bristol Myers Squibb), atorvastatin (Wamer Lamber/Pfizer), simvastatin (Zocor, Merck), lovastatin (Mevacor, Merck) a fluvastatin (Lescol).
Údaje naznačujú, že aterogénne účinky lipoproteínu s nízkou hustotou (LDL) môžu byť sčasti sprostredkované jeho oxidačnou modifikáciou. Ukázalo sa, že probucol má silné antioxidačné vlastnosti a blokuje oxidačnú modifikáciu LDL. Zhodne s týmito zisteniami sa ukázalo, že probucol skutočne spomaľuje postup aterosklerózy pri králikoch s deficitom LDL-receptora, ako opísali Carew a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84, 7725 - 7729 (1987). S najväčšou pravdepodobnosťou je probucol účinný preto, že je veľmi dobre rozpustný v lipidoch a transportuje sa lipoproteínmi, pričom ich chráni pred oxidačným poškodením.
Probucol je chemicky príbuzný v rozsiahlej miere používaným prísadám do potravín 2,[3]-terc-butyl-4-hydroxyanizolu (BHA) a 2,6-diterc-butyl-4-metyfenolu (BHT). Jeho úplný chemický názov je 4,4'-(izopropylidénditio)bis(2,6-diterc-butylfenol).
Probucol sa primáme používa na zníženie hladín cholesterolu v sére hypercholesterolemických pacientov. Probucol sa bežne podáva vo forme tabliet, ktoré sú dostupné pod ochrannou značkou Lorelco™. Nanešťastie, probucol je takmer nerozpustný vo vode a nemôže sa preto podávať injekčné intravenózne. V skutočnosti sa probucol ťažko absorbuje bunkami in vitro z dôvodu slabej miešateľnosti v puftoch a médiách pre bunkovú kultúra. Pevný probucol sa slabo absorbuje do krvi a vylučuje sa v podstate v nezmenenej forme. Okrem toho tabletová forma probucolu sa absorbuje pri signifikantne rozdielnych rýchlostiach a v rozdielnych množstvách u rôznych pacientoch. V jednej štúdii (Heeg a kol., „Plasma Levels of Probucol in Man After Single and Repeated Oral Doses“, La Nouvelle Presse Medicale, 9, 2990 - 2994 (1980)) sa zistilo, že piky probucolu sa v sére od pacienta k pacientovi odlišujú o faktor vyšší ako 20. V inej štúdii, Kazuya a kol., J. Lipid Res. 32; 197 - 204 (1991), sa pozorovala inkorporácia menej ako približne 1 pg probucolu/106 buniek, keď sa endoteliálne bunky inkubovali počas 24 hodín s 50 uM probucolu.
Americký patent č. US 5,262,439 od Parthasarathy opisuje analógy probucolu so zvýšenou rozputnosťou vo vode, v ktorých sú jedna alebo obidve hydroxylové skupiny nahradené esterovými skupinami, ktoré zvyšujú rozpustnosť zlúčeniny vo vode. V jednom uskutočnení je derivát zvolený zo skupiny pozostávajúcej z mono- alebo di- probucol esteru kyseliny jantárovej, kyseliny glutárovej, kyseliny adipovej, kyseliny suberikovej, kyseliny sebakovej, kyseliny azelaikovej alebo kyseliny maleínovej. V ďalšom uskutočnení je derivátom probucolu mono- alebo diester, v ktorom ester obsahuje alkylovú alebo alkenylovú skupinu, ktorá obsahuje funkčnosť vybranú zo skupiny zahrnujúcej skupinu karboxylovej kyseliny, aminoskupinu, soľ aminoskupiny, amidoskupinu, soľ amidoskupiny a aldehydové skupiny.
Série francúzskych patentov opisujú, že určité deriváty probucolu sú hypocholesterolemickými a hypolipemickými činidlanú: FR 2168137 (bis-4-hydroxy-fenyltioalkánestery); FR 2140771 (estery tetralinylfenoxyalkánových kyselín probucolu); FR 2140769 (deriváty kyseliny benzofuryloxyalkánovej probucolu); FR 2134810 (bis-(3-alkyl-5-terc.alkyl-4-tiazol-5-karboxy)fenyltio)alkány; FR 2133024 (bis-(4-nikotinoyl-fenoxytiojpropány; a FR 2130975 (bis(4-fenoxyalkanoyloxy)fenyltio)alkány.
Americký patent č. US 5,155,250 uvádza, že 2,6-dialkyl-4-silylfenoly sú antiaterosklerotickými činidlami. Rovnaké zlúčeniny sú opísané ako činidlá znižujúce cholesterol v sére, v publikácii PCT č. WO 95/15760, publikovanej 15.06.1995. Americký patent č. US 5,608,095 Parkera a kol. uvádza, že alkylované 4-silylfenoly inhibujú peroxidáciu LDL, znižujú cholesterol v plazme a inhibujú expresiu VCAM-1 a sú teda využiteľné pri liečení aterosklerózy.
V sérii európskych patentových prihlášok a Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha sú opísané tioétery fenolu na použitie pri liečení aterosklerózy. Európska patentová prihláška č. 348 203 opisuje tioétery fenolu, ktoré inhibujú denaturáciu LDL a inkorporáciu LDL makrofágmi. Zlúčeniny sú využiteľné ako antisklerotické činidlá. Deriváty kyseliny hypoxámovej týchto zlúčenín sú opísané v európskej patentovej prihláške č. 405 788 a sú využiteľné na liečenie aterosklerózy, vredov, zápalu a alergie. Karbamoylové deriváty a kyanoderiváty tioéterov fenolu sú opísané v americkom patente č. US 4,954,514, Kita a kol..
Americký patent č. US 4,752,616, Halí a kol., opisuje aryltioalkylfenyl-karboxylové kyseliny na liečenie trombotického ochorenia. Opísané zlúčeniny sú okrem iného využiteľné ako inhibitory agregácie krvných doštičiek na liečenie koronárnych alebo cerebrálnych trombóz a inhibíciu bronchokonštrikcie.
Séria patentov Adir et Compagnie opisuje substituované fenoxylizomaslové kyseliny a estery využiteľné ako antioxidanty a hypolipemické činidlá. Táto séria zahrnuje americké patenty č. US 5,206,247 a US 5,627,205 (Regnier a kol.), (ktoré zodpovedajú európskej patentovej prihláške č. 763 527).
WO 97/15546 od Nippon Shinyaku Co. Ltd. opisuje deriváty karboxylových kyselín na liečenie arteriálnej sklerózy, ischemickho ochorenia srdca, mozgového infarktu a post PTCA restenózy.
Dow Chemical Company je majiteľom patentov hypolipidemických 2-(3,5-diterc.-butyl-4-hydroxyfenyl)tiokarbamidov. Napríklad, americké patenty č. US 4,029,812, US 4,076,841 a US 4,078,084, Wagner a kol., uvádzajú tieto zlúčeniny na zníženie lipidov v krvnom sére, predovšetkým hladín cholesterolu a triglyceridov.
Údaje, že kardiovaskulárne ochorenia sú v súčasnosti hlavnou príčinou smrti v USA a 90 % kardiovaskulárnych ochorení je v súčasnosti diagnostikovaných ako ateroskleróza, vyvolávajú silnú potrebu nájsť nové spôsoby a farmaceutické činidlá na ich liečenie. Významné pri tomto cieli je určenie a spracovanie špecificky oxidovaných biologických látok, ktoré pôsobia ako selektívne regulátory expresie mediátorov zápalových procesov, a predovšetkým VCAM-1. Najhlavnejším cieľom je nájsť selektívne spôsoby potlačenia expresie redox senzitívnych génov alebo aktivácie redox senzitívnych génov, ktoré sa potláčajú.
Preto predmetom predloženého vynálezu je poskytnúť nové zlúčeniny, kompozície a spôsoby na liečenie kardiovaskulárnych a zápalových ochorení.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu je poskytnúť nové zlúčeniny a kompozície, ktoré sú využiteľné ako inhibitory peroxidácie LDL lipidov.
Ešte ďalším predmetom predloženého vynálezu je poskytnúť nové zlúčeniny a kompozície, ktoré sú využiteľné ako antiaterosklerotické činidlá.
Ešte ďalším predmetom predloženého vynálezu je poskytnúť nové zlúčeniny a kompozície, ktoré sú využiteľné ako činidlá znižujúce LDL lipidy.
Ešte ďalším predmetom predloženého vynálezu je poskytnúť nové zlúčeniny, kompozície a spôsoby selektívnej inhibície expresie VCAM-1.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu je poskytnúť spôsoby liečenia ochorenia, ktoré je sprostredkované expresiou alebo potlačením redox senzitívneho génu, napríklad MCP-1, IL-6 a trombínového receptora.
Podstata vynálezu
Predložený vynález poskytuje zlúčeninu, kompozíciu s jej obsahom a jej použitie na výrobu lieku na inhibíciu expresie VCAM-1 a môže sa preto použiť na liečenie ochorení sprostredkovaných VCAM-1. Farmaceutická kompozícia podľa vynálezu obsahuje zlúčeninu vzorca (II) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ prípadne vo farmaceutický prijateľnom nosiči.
Zlúčenina všeobecného vzorca (II) podľa vynálezu má nasledovnú štruktúru
(Π), kde
Ra, Rb, Rc a Rd každé znamenajú navzájom nezávisle od seba lineárny, rozvetvený alebo cyklický alkyl, ktorý môže byť substituovaný, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný hetero-aryl, alkaryl, substituovaný alkaryl, aralkyl alebo substituovaný aralkyl; substituenty na skupinách R“, Rb, Rc a Rd sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, halogén, alkyl, nitroskupinu, aminoskupinu, halogén-alkyl, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, acyl a acyloxy;
Z je vybraný zo skupiny zahrnujúcej alkyl, substituovaný alkyl, allkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, aryl, aralkyl, alkaryl, heteroaryl, heteroaralkyl, uhľovodíkovú skupinu, -(CH2)-Re, -C(O)-R8 a -C(O)-(CH2)n-Rh, pričom (a) ak každý z R“, Rb, Rc a Rd znamená terc-butyl, Z nemôže byť vodík, a (b) ak každý z Ra, Rb, Rc a Rd znamená terc-butyl, Z nemôže predstavovať zvyšok kyseliny jantárovej;
Re je vybraný zo skupiny zahrnujúcej alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, alkoxy, substituovaný alkyloxy, alkoxyalkyl, substituovaný alkoxyalkyl, NH2, NHR, NR2, mono- alebo polyhydroxy-substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, acyloxy, substituovaný acyloxy, COOH, COOR, -CH(OH)Rk, hydroxy, C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)NR2;
RE je vybraný zo skupiny zahrnujúcej alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, alkoxy, substituovaný alkyloxy, alkoxyalkyl, substituovaný alkoxyalkyl, NH2, NHR, NR2, mono- alebo polyhydroxy-substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl;
n je 0, 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10;
Rh je vybraný zo skupiny zahrnujúcej alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, alkoxy, substituovaný alkyloxy, alkoxyalkyl, substituovaný alkoxyalkyl, NH2, NHR, NR2, mono- alebo polyhydroxy-substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, acyloxy, substituovaný acyloxy, COOH, COOR, -CH(OH)Rk, hydroxy, O-fosfát, C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)NR2 a ich farmaceutický prijateľné soli; a
R je alkyl, alkenyl, alkynyl, aiyl, alkyl-COOH, alkyl-COOalkyl, alkyl-COOaTyl, heteroaryl, alebo ak je pripojený k atómu dusíka, dve priľahlé R skupiny sa môžu spojiť za vzniku 5- až 7-členného kruhu, pričom alkylová a arylová skupina môžu byť voliteľne substituované jedným alebo viacerými zvyškami vybranými zo skupiny zahrnujúcej alkyl, halogén, hydroxyl, karboxyl, acyl, acyloxy, amino, alkylamino, arylamino, alkoxy, aryloxy, mtro, kyano, kyselinu sulfónovú, sulfát, kyselinu fosfínovú, fosfát alebo fosfonát.
Predložený vynález vo všeobecnosti poskytuje použitie zlúčeniny na výrobu lieku na liečenie kardiovaskulárnych a zápalových ochorení u pacienta, ktorý to vyžaduje, pričom farmaceutická kompozícia obsahuje účinné množstvo zlúčeniny vzorca (II).
Predložený vynález ďalej poskytuje použitie zlúčenín podľa vynálezu na výrobu lieku na inhibíciu peroxidácie LDL lipidu u pacienta, ktorý to vyžaduje, pričom farmaceutická kompozícia obsahuje účinné antioxidačné množstvo zlúčeniny vzorca (II).
V alternatívnom uskutočnení je poskytnuté použitie zlúčenín podľa vynálezu na výrobu lieku na potlačenie expresie redox senzitívneho génu alebo aktivácie génu, ktorý je potlačený vplyvom redox-senzitívnej cesty, pričom farmaceutická kompozícia obsahuje účinné množstvo na zabránenie oxidácie oxidovaného signálu, a typicky, oxidácie PUFA zlúčeniny vzorca (II). Reprezentatívne redox-senzitívne gény, ktoré sú zahrnuté do prezentovanej imunitnej odozvy, zahrnujú, ale nie sú obmedzené na, také exprimujúce cytokíny, ktoré sú zahrnuté v počiatočnej imunitnej odozve (napríklad IL-Ιβ), chemoatraktanty, ktoré podporujú migráciu zápalových buniek do bodu zranenia (napríklad MCP-1), rastové faktory (napríklad IL-6 a receptor trombínu) a adhézne molekuly (napríklad VCAM-1 a E-selektín).
Podrobný opis vynálezu
Termín „alkyl“, ako sa tu používa, pokiaľ nie je vymedzený inak, odkazuje na nasýtený lineárny, rozvetvený alebo cyklický, primárny sekundárny alebo terciámy uhľovodík, obsahujúci 1 až 10 atómov uhlíka a špecificky zahrnuje metyl, etyl, propyl, izopropyl, cyklopropyl, butyl, izobutyl, terc-butyl, pentyl, cyklopentyl, izopentyl, neopentyl, hexyl, izohexyl, cyklohexyl, cyklohexylmetyl, 3-metylpentyl, 2,2-dimetylbutyl a 2,3-dimetylbutyl. Alkylová skupina môže byť prípadne substituovaná jednou alebo viacerými časťami zvolenými zo skupiny zahrnujúcej alkyl, halogén, hydroxyl, karboxyl, acyl, acyloxy, amino, alkylamino, arylamino, alkoxy, aryloxy, nitro, kyano, kyselinu sulfónovú, síran, kyselinu fosfónovú, fosfát alebo fosfonát, buď nechránené, alebo v prípade potreby chránené, ako je známe pre odborníkov v odbore, napríklad ako uviedli Greene a kol., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991, ktorý je tu týmto začlenený formou odkazu.
Termín „nižší alkyl“, ako sa tu používa a pokiaľ nie je uvedené inak, odkazuje na C] až C5 nasýtenú lineárnu, rozvetvenú alebo prípadne cyklickú (napríklad cyklopropyl) alkylovú skupinu.
Podobne termín „alkylén“ odkazuje na nasýtený uhľovodíkový diylový zvyšok s lineárnou alebo rozvetvenou konfiguráciou obsahujúcou jeden až desať atómov uhlíka. Do rozsahu tohto termínu sú zahrnuté metylén, 1,2-etandiyl, 1,1-etandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl a podobne. Alkylénová skupina môže byť prípadne substituovaná jednou alebo viacerými časťami zvolenými zo skupiny zahrnujúcej alkyl, halogén, hydroxyl, karboxyl, acyl, acyloxy, amino, alkylamino, arylamino, alkoxy, aryloxy, nitro, kyano, kyselinu sulfónovú, síran, kyselinu fosfónovú, fosfát alebo fosfonát, buď nechránené, alebo v prípade potreby chránené, ako je známe pre odborníkov v odbore, napríklad ako uviedli Greene a kol., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991, ktorý je tu týmto začlenený formou odkazu.
Termín ,,-(CH2)n-” predstavuje nasýtený uhľovodíkový diylový zvyšok s lineárnou konfiguráciou reťazca. Termín „n“ je definovaný ako 0 až 10. Časť ,,-(CH2)„-” teda predstavuje väzbu (napríklad ak n = 0), metylén, 1,2-etandiyl alebo 1,3-propandiyl a podobne.
Termín „aryl”, ako sa tu používa, pokiaľ nie je vymedzený inak, predstavuje fenyl, bifenyl alebo naftyl, výhodne fenyl. Termín „aralkyl“, ako sa tu používa, pokiaľ nie je vymedzený inak, predstavuje arylovú skupinu, ako je definované, naviazanú k molekule cez definovanú alkylovú skupinu. Termín „alkaryl“, ako sa tu používa, pokiaľ nie je vymedzený inak, predstavuje alkylovú skupinu, ako je definované, naviazanú k molekule cez definovanú arylovú skupinu. V každej z týchto skupín môže byť alkylová skupina prípadne substituovaná, ako je uvedené, a arylová skupina môže byť prípadne substituovaná jednou alebo viacerými časťami, vybranými zo skupiny zahrnujúcej alkyl, halogén, hydroxyl, karboxyl, acyl, acyloxy, amino, alkylamino, arylamino, alkoxy, aryloxy, nitro, kyano, kyselinu sulfónovú, síran, kyselinu fosfónovú, fosfát alebo fosfonát, buď nechránené, alebo v prípade potreby chránené, ako je známe pre odborníkov v odbore, napríklad ako uviedli Greene a kol., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991. Špecificky zahrnuté do rozsahu termínu aryl sú: fenyl; naftyl; fenylmetyl; fenyletyl; 3,4,5-trihydroxyfenyl: 3,4,5-trimetoxyfenyl; 3,4,5-trietoxyfenyl; 4-chlórfenyl; 4-metylfenyl; 3,5-diterc-butyl-4-hydroxyfenyl; 4-fluórfenyl; 4-chlór-l -naftyl; 2-metyl-l-naftylmetyl; 2-naftylmetyl; 4-chlórfenylmetyl; 4-terc-butylfenyl; 4-terc-butylfenylmetyl a podobne.
Termín „chránený”, ako sa tu používa, pokiaľ nie je vymedzený inak, predstavuje skupinu, ktorá sa pridá k atómu kyslíka, dusíka alebo fosforu na zabránenie jej ďalšej reakcie alebo na iné účely. Pre odborníkov v oblasti organických syntéz je známe široké spektrum kyslíkových a dusíkových chrániacich skupín.
Termín halogén, ako sa tu používa, zahrnuje chlór, bróm, jód a fluór.
Termín „alkoxy”, ako sa tu používa, odkazuje na skupinu vzorca C(O)R', kde R' znamená alkylovú, arylovú, alkarylovú alebo aralkylovú skupinu, alebo substituovaný alkyl, aryl, aralkyl alebo alkaryl, pričom tieto skupiny sú definované.
Termín „polynenasýtená mastná kyselina (PUFA)“, ako sa tu používa, predstavuje mastnú kyselinu (typicky C8 až C24), ktorá obsahuje najmenej dve alkenylové väzby a zahrnuje, alebo nie je obmedzená na, kyselinu linolovú (C|8Ä9’12), kyselinu linolénovú (CisA6’9’12), kyselinu arachidónovú (C2oA8,11'14).
Termín „oxidovaná polynenasýtená mastná kyselina (ox-PUFA)“ odkazuje na mastnú kyselinu, ktorá bola najmenej na alkenylových väzbách konvertovaná na hydroperoxid. Nelimitujúcimi príkladmi sú 13-HPODE a 15-HPETE.
Termín „farmaceutický prijateľné soli alebo komplexy” sa vzťahujú na soli alebo komplexy, ktoré udržiavanú požadovanú biologickú účinnosť zlúčenín podľa predloženého vynálezu a majú minimálne nežiaduce toxikologické účinky. Nelimitujúcimi príkladmi takýchto solí sú (a) kyslé adičné soli vytvorené s anorganickými kyselinami (napríklad s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou dusičnou a podobne) a soli vytvorené s organickými kyselinami, ako je kyselina octová, kyselina šťaveľová, kyselina vínna, kyselina jantárová, kyselina jablčná, kyselina askorbová, kyselina benzoová, kyselina trieslová, kyselina pamoová, kyselina alginová, kyselina polyglutámová, kyselina naftalénsulfónová, kyselina naftaléndisulfónová a kyselina polygalakturónová; (b) zásadité adičné soli vytvorené s polyvalentnými kovovými iónmi, ako je zinok, vápnik, bizmut, bárium, horčík, hliník, meď, kobalt, nikel, kadmium, sodík, draslík a podobne, alebo s katiónom vytvoreným z amónia, N,N-dibenzyletyléndiamínu, D-glukozamínu, tetraetylamónia alebo etyléndiamínu; alebo (c) kombinácií (a) a (b); napríklad zinková soľ tanínu a podobne. Do tejto definície sú zahrnuté tiež kvartéme amóniové soli vzorca -NR+A, kde R je definované a A predstavuje iónový pár, vrátane chloridu, bromidu, j odídu, -O-alkylu, toluénsulfonátu, metylsulfonátu, sulfonátu, fosfátu alebo karboxylátu (ako je benzoát, jantaran, octan, glykolát, maleát, malát, citrát, vinan, askorbát, benzoát, cinamoát, mandeloát, benzyloát a difenylacetát).
Ochorenia sprostredkované VCAM-1 zahrnujú, ale nie sú obmedzené na, aterosklerózu, postangioplastickú restenózu, koronárne ochorenie artérií, angínu, ochorenia drobných ciev a ďalšie kardiovaskulárne ochorenia, ako aj nekardiovaskulárne zápalové ochorenia, ako je reumatoidná artritída, osteoartritída, astma, dermatitída, skleróza multiplex a psoriáza.
V jednom uskutočnení predloženého vynálezuje poskytnutá zlúčenina vzorca (II) a jej použitie na výrobu lieku na liečenie ochorenia sprostredkovaného expresiou VCAM-1, pričom farmaceutická kompozícia obsahuje účinné množstvo zlúčeniny vzorca (II) (II), kde
Ra, Rb, Rc a Rd znamenajú navzájom nezávisle od seba alkyl s lineárnym, rozvetveným (napríklad terc-butyl) alebo cyklickým reťazcom, ktorý môže byť substituovaný, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, alkaryl, substituovaný alkaryl, aralkyl alebo substituovaný aralkyl; substituenty na skupinách Ra, Rb, Rc a Rd sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, halogén, alkyl, nitroskupinu, aminoskupinu, halogénalkyl, alkylaminoskupinu, dialkyl-aminoskupinu, acyl a acyloxy;
Z je vybraný zo skupiny zahrnujúcej alkyl, substituovaný alkyl, allkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, aryl, aralkyl, alkaryl, heteroaryl, heteroaralkyl, uhľovodíkovú skupinu, -(CH2)-Re, -C(O)-R8 a -C(O)-(CH2)n-Rh, pričom (a) ak každý z Ra, Rb, Rc a Rd znamená terc-butyl, Z nemôže byť vodík, a (b) ak každý z Ra, Rb, Rc a Rd znamená terc-butyl, Z nemôže predstavovať zvyšok kyseliny jantárovej;
Re je vybraný zo skupiny zahrnujúcej alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, alkoxy, substituovaný alkyloxy, alkoxyalkyl, substituovaný alkoxyalkyl, NH2, NHR, NR2, mono- alebo polyhydroxy-substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, acyloxy, substituovaný acyloxy, COOH, COOR, -CH(OH)Rk, hydroxy, C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)NR2;
R8 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, alkoxy, substituovaný alkyloxy, alkoxyalkyl, substituovaný alkoxyalkyl, NH2, NHR, NR2, mono- alebo polyhydroxy-substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl;
n je 0, 1,2, 3,4,5, 6,7, 8, 9, 10;
Rb je vybraný zo skupiny zahrnujúcej alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, alkoxy, substituovaný alkoxy, alkoxyalkyl, substituovaný alkoxyalkyl, NH2, NHR, NR2, mono- alebo polyhydroxy-substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, acyloxy, substituovaný acyloxy, COOH, COOR, -CH(OH)Rk, hydroxy, O-fosfát, C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)NR2 a ich farmaceutický prijateľné soli; a
R je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alkyl-COOH, alkyl-COOalkyl, alkyl-COOaryl, heteroaryl, alebo ak je pripojený k atómu dusíka, dve priľahlé R skupiny sa môžu spojiť za vzniku 5- až 7-členného kruhu, pričom alkylová a arylová skupina môžu byť voliteľne substituované jedným alebo viacerými zvyškami vybranými zo skupiny zahrnujúcej alkyl, halogén, hydroxyl, karboxyl, acyl, acyloxy, amino, alkylamino, arylamino, alkoxy, aryloxy, nitro, kyano, kyselinu sulfónovú, sulfát, kyselinu fosfínovú, fosfát alebo fosfonát.
Substituenty na vyššie definovaných skupinách sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej alkyl, alkenyl, alkinyl, hydroxy, halogén, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, karboxy, aryl, heteroaryl, COOH, CONH2, CONHR, CONR2, halogénalkyl, alkoxyalkyl, mono- alebo polyhydroxyalkyl, CH2-OR, CH2OH, OCOR, O-fosfát, SO2NH2, SO,NHR, SO2NR2.
Výhodné uskutočnenie podľa predloženého vynálezu zahrnuje zlúčeniny vzorca (II), kde Ra, Rb, Rc a Rd sú navzájom nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodík, lineárny, rozvetvený alebo cyklický Ci_iOalkyl; Zje vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, uhľovodíkovú skupinu, -(CH2)-Re, -C(O)-R6 a -C(O)-(CH2)„-Rh, a ich farmaceutický prijateľné soli.
Ďalšie výhodné uskutočnenie podľa predloženého vynálezu zahrnuje zlúčeniny vzorca (11), kde Ra, Rb, Rc a Rd navzájom nezávisle od seba znamenajú vodík alebo lineárny, rozvetvený alebo cyklický Ct.5alkyl; Zje vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, uhľovodíkovú skupinu, -(CH2)-Re, -C(O)-R8 a -C(O)-(CH2)„-Rh, a ich farmaceutický prijateľné soli.
Ďalšie výhodné uskutočnenie podľa predloženého vynálezu zahrnuje zlúčeniny vzorca (II), v ktorom Ra, Rb, Rc a Rd navzájom nezávisle od seba znamenajú vodík alebo lineárny, rozvetvený alebo cyklický C1.5alkyl; Zje vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, uhľovodíkovú skupinu, -CH2-NR2, -CH2-alkoxy, -CH2- CHOH, -CH2-substituovaný aryl, -CH2-alkyl, -CH2-substituovaný alkyl, -CH2-OCO-alkyl, -CH2-OCO-substituovaný alkyl, -CH2-COOR, -CH2-CH(OH)CH2NHCH2COOR, -CH2-CH(OH)-substituovaný oxiranyl (pričom substituent je vybraný zo skupiny zahrnujúcej vodík, CH2OH, CH2OCHOH-oxiranyl) -CO-aryl, -CO-substituovaný aryl, -CO-heteroaryl, -CO-substituovaný heteroaryl, -CO-(CH2)nCOOR, -CO-(CH2)n-OH, -CO-(CH2)n-O-fosfát, -CO-(CH2)n-CONR2, -CO-(CH2)n-aryl, -CO-(CH2)„-substituovaný aryl, -CO-(CH2)n-heteroaryl, -CO-(CH2)n-substituovaný heteroaryl, -CO-(CH2)„-CONH(CH2)COOR, -CO-(CH2)n-NOC((CH2)COOR)2, monosachandy a cyklické monosacharidy, a ich farmaceutický prijateľné soli.
Ďalšie výhodné uskutočnenie podľa predloženého vynálezu zahrnuje zlúčeniny vzorca (II), v ktorom Ra, Rb, Rc a Rd navzájom nezávisle od seba znamenajú vodík alebo lineárny, rozvetvený alebo cyklický Ci.5alkyl; Zje vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, hydroxyalkyl, polyhydroxyalkyl, alkenyl, hydroxyalkenyl, acylom substituovaný alkenyl, alkoxyalkyl, nitrofenylalkyl, aminofenylalkyl, alkyl-aminofenylalkyl, dialkylaminofenylalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylamino-alkyl, karboxyalkyl, acyloxyalkyl, oxiranylom substituovaný hydroxyalkyl, hydroxy-alkylom substituovaný oxiranylmetylén, oxiranylom substituovaný hydroxyalkoxy-alkyl, oxiranylmetylén, karboxyalkylaminohydroxyalkyl, alkoxyhydroxyalkyl, glukozinopyranozyl, galaktopyranozyl, Ν,Ν-diacylalkylaminohydroxyalkyl, karboxy-alkylaminopolyhydroxyalkyl, (amino)(karboxy)alkylaminohydroxyalkyll, acyloxy-hydroxyalkyl, polyhydroxyalkylaminohydroxyalkyl, CO-karboxyalkyl, CO-nitrofuranyl, CO-hydroxyalkyl, CO-polyhydroxyalkyl, CO-amidoalkyl, CO-aminoalkyl, CO-alkyl-aminoalkyl, CO-dialkylaminoalkyl, CO-acylalkyl, CO-alkoxykarbonylalkyl, CO-tetrazolylalkyl, CO-(acyl)(amino)alkylamino, dialkoxykarbonylalkylamidoalkyl, CO-hydroxyfenyloxyfosfonoxyalkyl alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Príklady podľa predloženého vynálezu zahrnujú zlúčeniny vzorca (I), v ktorých:
Ra = terc-butyl; R = terc-butyl; Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl; Z = 4-nitrofenyl; Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Ra = 1-metyletyl; Rb = terc-butyl; Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Ra terc-butyl; Rb = terc-butyl; Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl;
Rd = terc-butyl; Z = CO-(5-nitrofuran-2-yl);
Rd = terc-butyl; Z = 3-karboxypropyl;
Rd = metyl; Z = 4-aminobutyl;
Rd = terc-butyl; Z = aminobutyl;
Rd = terc-butyl; Z = 3-hydroxy-propanoyl;
Rd = terc-butyl; Z = terc-butylkarbonyloxymetyl;
Rd = terc-butyl; Z = karboxymetyl;
Rd = terc-butyl; Z = 2-(CONH2)etanoyl;
Rd = terc-butyl; Z = CO-aminometyl;
Rd = terc-butyl; Z = CO-(2-metoxykarbonyletyl);
Rd = terc-butyl; Z = CO-aminometyl;
Rd - terc-butyl; Z = CO-3-karboxypropyl;
Rd = terc-butyl; Z = 3-karboxypropyl;
Rd = terc-butyl; Z = CO-amóniummetyl -(chlorid)
Rc = terc-butyl a Rc = terc-butyl a Rc = metyl a
Rc = terc-butyl a Rc = terc-butyl a Rc = terc-butyl a Rc = terc-butyl a Rc = terc-butyl a Rc = terc-butyl a Rc = terc-butyl a Rc = terc-butyl a Rc - terc-butyl a Rc = terc-butyl a Rc = terc-butyl a
Ra = terc-butyl;
Ra = terc-butyl;
Ra = terc-butyl;
Rb = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rb = terc-butyl;
Rb = terc-butyl; Rb = terc-butyl;
Rb = terc-butyl;
Rb = terc-butyl;
Rb = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rb = terc-butyl;
Rb = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rb= terc-butyl;
Rc = terc-butyl a
Rc = terc-butyl a
Rc = terc-butyl a
Rc = terc-butyl a
Rc = terc-butyl a
Rc = terc-butyl a
Rc = terc-butyl a
Rc = terc-butyl a
Rc = terc-butyl a
Rc = terc-butyl a
Rc = terc-butyl a Rc = terc-butyl a Rc = terc-butyl a Rc = terc-butyl a
Rd = terc-butyl; Z = 2-hydroxy-2-oxiranyletyl;
Rd = terc-butyl; Z = 3-hydroxymetyloxiran-2-ylmetyl;
Rd = terc-butyl; Z = 3-(2-hydroxy-2-oxiranyl)etoxyoxiran-2-ylmetyl;
Rd = terc-butyl; Z = oxiranylmetyl;
Rd = terc-butyl; Z = 2-hydroxy-3-karboxymetylaminopropyl;
Rd = terc-butyl; Z = 2,3,4-trihydroxybutyl; Rd = terc-butyl; Z = 2-hydroxy-3-etoxypropyl;
Rd = terc-butyl; Z = 2,3-dihydroxypropyl;
Rd = terc-butyl; Z = etyl;
Rd = terc-butyl; Z = 2-etoxykarbonyletenyl; Rd = terc-butyl; Z = 4-N,N-dimetylaminofenetyl; Rd = terc-butyl; Z = 3-metoxy-karbonylpropyl;
Rd = terc-butyl; Z = 2-karboxyetenyl;
Rd = terc-butyl; Z = galakto-pyranozylmetyl; Rd = terc-butyl; Z = 3-(N-N-dietylamino)propyl;
Rd = terc-butyl; Z = 2-etoxykarbonyletenyl;
Rd = terc-butyl; Z = karboxymetylaminokarboxylmetyl; Rd = terc-butyl; Z = 1,3-dikarboxypropylaminokarbonylmetyl;
Rd = terc-butyl; Z = 2-hydroxy-3-(l,3-dietoxykarbonyl)propylaminopropyl;
Rd = terc-butyl; Z = 2,3-dihydroxy-4-karboxymetylaminobutyl;
Rd = terc-butyl; Z = 2-hydroxy-3-(5-amino-5-karboxy)propylaminopropyl;
Rd = terc-butyl; Z = 4-etylkarbonyloxybutyl; Rd = terc-butyl; Z = 4-hydroxybutyl;
Rd = terc-butyl; Z = glukopyranozylmetyl; Rd = terc-butyl; Z = CO-3-tetrazolylpropyl;
Rd = terc-butyl; Z = 3-hydroxypropenyl;
Rd = terc-butyl; Z = CH2CONH-(CH2)CH(NH2)COOH; Rd = terc-butyl; Z= CH2CONHCH-(COOEt)CH2CH2(COOEt);
Rd = terc-butyl; Z = glukopyranozylmetyl; Rd = terc-butyl; Z = 2,3,4,5,6-pentahydroxyhcxán;
Rd = terc-butyl; Z = CO-3-(2-hydroxyfenyloxyfosfoxy)propyl;
Rd = terc-butyl; Z = CO-2,2-dimetyl-3-hydroxypropyl; Rd = terc-butyl; Z = 2-hydroxy-3-acetoxypropyl; Rd = terc-butyl; Z = 2-acetoxy-3-hydroxypropyl;
Rd = terc-butyl; Z = CH2CH(OH)-CH2NH(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexán.
Zlúčeniny vzorca (I) sa môžu pripraviť s použitím známych postupov a metodik, alebo ich bežnou modifikáciou. Všeobecná syntetická schéma prípravy zlúčenín vzorca (I) je uvedená v schéme A, pričom všetky substituenty, pokiaľ nie je uvedené inak, majú definované významy.
Schéma A
Syntéza východiskového tiolu, 4-merkapto-2,6-terc-butylfenolu, je opísaná v literatúre (americký patent č. US 3,129,262, od Laufera, ktorý je tu ako celok začlenený formou odkazu). Východiskové alkylhalogenidy sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť z komerčne dostupných východiskových materiálov pomocou postupov, ktoré sú známe pre odborníka bežne skúseného v odbore.
Množstvo 4-merkapto-2,6-di-terc-butylfenolu sa rozpustí v etanole, pričom sa pripraví 0,5 M roztok a nechá sa reagovať s 1,2 ekvivalentmi hydroxidu sodného (5 N vodný roztok ). Po 5 minútach sa pridá 1,2 ekvivalentu alkylhalogenidu a reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 24 hodín. Reakčná zmes sa rýchlo ochladí s 1 N HC1 na pH 7, zriedi sa vodou, extrahuje s éterom a vysuší nad síranom horečnatým. Produkt sa prečistí silikagélovou chromatografiou.
Východiskové materiály použité vo všeobecnej schéme syntézy načrtnutej v schéme A sú ľahko dostupne pre odborníka skúseného v odbore. Napríklad určité fenolové východiskové materiály pre rôzne zlúčeniny vzorca (I), ako je 2,6-di-tercarylbutyl-4-merkaptofenol, sú opísané v amerických patentoch č. US 3,576,883, US 3,952,064, US 3,479,407 a v japonskej patentovej prihláške 73-28425.
Vo všeobecnosti sa fenol štruktúry (I) môže pripraviť rozpustením vhodného 2,6-dialkyl-4-tiofenolu (alebo vhodne chránených derivátov) v alkohole, výhodne v etanole, a následným pridaním halogénovanej arylovej zlúčeniny.
Východiskový materiál, 2,6-dialkyl-substituovaný tiofenol, môže byť chránený s použitím niektorej z mnohých chrániacich skupín, ktoré sú pre odborníkov v odbore známe. Príkladmi vhodných fenolových chrániacich skupín sú étery, ako je metoxymetyl, 2-metoxyetoxymetyl, tetrahydropyranyl, terc-butyl a benzyl; silylétery, ako je trimetylsilyl a 1-butyldimetylsilyl; estery, ako je octan a benzoát; karbonáty, ako je mety lkarbonát a benzylkarbonát; ako aj sulfonáty, ako je metánsulfonát a toluén-sulfonát.
Nasledujúce príklady predstavujú typické syntézy, ako sú opísané v schéme A. Tieto príklady treba chápať len ako ilustratívne a v žiadnom prípade nie sú mienené ako obmedzenie rozsahu predloženého vynálezu. Tu použité nasledujúce termíny majú uvedené významy: „g“ predstavuje gramy; „mmol” predstavuje milimóly; „ml” predstavuje mililitre; „t. v.” predstavuje teplotu varu; °C znamenajú stupne Celzia; „mm Hg” predstavujú milimetre ortuti; „t.t.” predstavuje teplotu topenia; „mg” znamená miligramy; ,,μΜ” predstavuje mikromóly; „pg” predstavuje mikrogramy.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (2,6-Di-terc-butyl-4-tio(4 '(metyl)fenyloctová kyselina))fenol
Opis reakcie
2,6-Di-terc-butyl-4-tiofenol (238 mg, 1 mmol) sa rozpustil v etanole (0,7 ml) a ochladil sa na teplotu 0 °C. Pridal sa 5 N NaOH (0,6 ml, 3 mmol) a následne sa pridala kyselina 4-(brómmetyl)fenyloctová (229 mg, 1 mmol). Reakčná zmes sa zahriala na laboratórnu teplotu a po 0,5 hodinách sa reakcia ukončila. Reakčná zmes sa rýchle ochladila s 1 N HC1 (3,5 ml) a zriedila sa s éterom (25 ml). Éterová vrstva sa oddelila a premyla sa vodou (1 x 5 ml) a soľankou (1x5 ml), vysušila sa nad MgSO4, prefiltrovala a zahustila. Chromatografiou cez silikagél a eluovaním so zmesou 50 : 50 éter/hexán sa získalo 170 mg (2,6-di-terc-butyl-4-tio(4'(metyl)fenyloctová kyselina))-fenolu). ’H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7,24 (s, 2H), 7.17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,20 (s, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 1,33 (s, 18H).
Príklad 2
2.6- Di-terc-butyl-4-tio(4'-nitrobenzyl)fenol
Opis reakcie
Roztok 0,28 mmol (68 mg) 2,6-di-terc-butyl-4-tiofenolu v 0,5 ml EtOH (denaturovaného) sa miešal a nechal sa reagovať s 0,3 mmol (0,06 ml) NaOH (5 N v deionizovanej vode) pri teplote 0 °C. Po miešaní počas 5 minút sa pridalo 0,29 mmol (62 mg) 4-nitrobenzylbromidu, pričom sa získal oranžový roztok. Pokračovanie reakcie sa monitorovalo pomocou TLC (1:1 hexány-hexány-CH2Cl2; vizualizované pomocou UV a PMA/zuhoľnatenia). Bromid sa spotreboval v priebehu 2 hodín. Zmes sa potom rýchle ochladila s nasýteným NaCl-EtOAc. Vodná vrstva sa spätne extrahovala s 2 x 2 ml EtOAc: spojené organické vrstvy sa vysušili nad bezvodým MgSO4. Sušiace činidlo sa odstránilo filtráciou; rozpúšťadlo sa odstránilo na rotačnej odparke, pričom sa získal surový olej. Olej sa prečistil preparatívnou tenkovrstvou chromatografiou (pTLC) s použitím 2 x 500 mikroplatní a zmesi 1 : 1 hexány : CH2C12 ako elučné činidlo. Požadovaný produkt, 2,6-di-terc-butyl-4-tio(4'-nitrobenzyljfenol sa získal vo výťažku 86 % (90 mg). ’H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8,10 (d, J = = 8,8 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,04 (s, 2H), 5,28 (s, 1H), 3,98 (s, 2H), 1,34 (H).
Príklad 3
2.6- Di-terc-butyl-4-tio(4 '-nitrofenetyljfenol
Opis reakcie
0,48 mmol (115 mg) 2,6-di-terc-butyl-4-tiofenolu sa predložilo a miešalo sa v 2 ml suchého THF. Zmes sa nechala reagovať s 0,67 mmol (27 mg) hydridu sodného (60 % suspenzia v minerálnom oleji), pričom sa získal číry tmavožltý roztok. Pridal sa 4-nitrofenetyljodid (0,49 mmol, 135 mg), čim sa získala tmavohnedá zmes, ktorá sa nechala miešať cez noc. Postup reakcie sa monitoroval pomocou TLC (3 x 10 : 1 hexány :CH2C12; vizualizované pomocou UV a PMA/zuhoľnatenia) a reakčná zmes sa rýchle ochladila (s nasýteným NaCl-EtOAc), pričom zostali iba stopy východiskového jodidu. Vodná vrstva sa spätne extrahovala s 2 x 5 ml EtOAc; spojené organické vrstvy sa vysušili nad bezvodým MgSO4. Sušiace činidlo sa od stránilo filtráciou; a rozpúšťadlo sa potom odstránilo na rotačnej odparke, pričom sa získal tmavohnedý olej. Prečistením surového materiálu s použitím radiálnej chromatrografie (10:1 hexány : CH2C12; 4 mm platne) sa získalo 93 mg (50 % výťažok) 2,6-di-terc-butyl-4-tio(4'-nitrofenetyl)fenolu. 'H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8,15 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,24 (s, 2H), 5,26 (s, 1H), 3,11 (t, J = 7,2 IIz, 211), 3,09 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,43 (s, 18H).
Príklad 4
2.6- Di-terc-butyl-4-tio(3'-nitrobenzyl)fenol
Opis reakcie
3- Nitrobenzylchlorid (0,42 mmol, 72 mg) a 2,6-di-terc-butyl-4-tiofenol (0,42 mmol, 100 mg) sa rozpustilo v 0,7 ml EtOH a nechalo sa reagovať s 92 μΐ NaOH (5 N roztoku). Reakčná zmes sa miešala počas 19,5-hodín, potom sa rýchle ochladila s nasýteným NaCl a extrahovala sa s EtOAc. Vodná vrstva sa spätne extrahovala s EtOAc (2 x 10 ml). Organické podiely sa zachytili, vysušili nad bezvodým Na2SO4, a zahustili na žltý olej. Surový materiál sa umiestnil do vákua na 2 hodiny. Prečistenie sa uskutočnilo pomocou radiálnej chromatrografie s použitím 2 mm (SiO2) platní a 4 : 1 hexány : EtOAc. Získal sa 2,6-di-terc-butyl-4-tio(3'-nitrobenzyl)fenol vo forme žltého oleja (108 mg, 69 % výťažok). ’H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8,07 (app d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,48 (AB d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42 (AB m, J = 7,6, 8,0 Hz, 1H), 7,05 (s, 2H), 5,27 (s, 1H), 3,99 (s, 2H), 1,34 (s, 18H).
Príklad 5
2.6- Di-terc-butyl-4-tio(2 ',4 '-dinitrobenzyl)fenol
Opis reakcie
2,4-Dinitrobenzylchlorid (0,42 mmol, 91 mg) a 2,6-di-terc-butyltiofenol (0,42 mmol, 100 mg) sa rozpustilo v 0,7 ml EtOH a nechalo sa reagovať s 92 μΐ NaOH (5 N roztok). Reakčná zmes sa miešala počas 19,5-hodín, potom sa rýchle ochladila s nasýteným NaCl a extrahovala sa s EtOAc (25 ml). Vodná vrstva sa spätne extrahovala s EtOAc (2x10 ml). Organické vrstvy sa zachytili, vysušili nad bezvodým Na2SO4 a zahustili na hnedý olej. Prečistením oleja pomocou radiálnej chromatrografie s použitím 2 mm (SiO2) platní a 4 : 1 hexány : EtOAc ako elučného činidla sa získal 2,6-di-terc-butyl-4-tio(2 ',4 '-dinitrobenzyl)fenol vo forme žltého oleja (37 mg, 21 % výťažok). *11 NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8,74 (app d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,8 2,4 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,98 (s, 2H), 5,35 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 1,34 (s, 18H).
Príklad 6 (2,6-Di-terc-butyl-4-tio(4'-(trifluórmetyl)benzyl)fenol
Opis reakcie
4- (Trifluórmetyl)benzylbromid (0,42 mmol, 100 mg) a 2,6-di-terc-butyltiofenol (0,42 mmol, 100 mg) sa rozpustili v 0,7 ml EtOH a nechali sa reagovať s 92 μΐ NaOH (5 N roztok). Reakčná zmes zhnedla v rozpätí 30 minút a pozorovalo sa vyzrážanie zrazeniny. Zmes sa miešala počas 22 hodín, potom sa rýchle ochladila s nasýteným NaCl a EtOAc (25 ml). Vodné vrstvy sa spätne extrahovali s EtOAc (2x10 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušili nad bezvodým Na2SO4, a potom sa zahustili, čím sa získala hnedooranžová pevná látka. Prečistenie pevnej látky pomocou radiálnej chromatrografie s použitím 4 mm (SiO2) platne a 4 : 1 hexány : EtOAc ako elučného činidla poskytlo (2,6-di-terc-butyl-4-tio(4'-(trifluórmetyl)-benzyl)fenol vo forme žltej pevnej látky (140 mg, 84 % výťažok). 111 NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7,48 (AB d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,20 (AB d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,01 (s, 2H), 5,24 (s, 1H), 3,93 (s, 2H), 1,33 (s, 18H).
Príklad 7
2.6- Di-tcrc-butyl-4-tio((2'-íurankarboxylová kyselina)-5-metyl)fenol
Opis reakcie
2,6-Di-terc-butyl-4-tiofenol (0,49 mmol, 116 mg) sa rozpustil v suchom THF (2 ml), miešal sa a nechal sa reagovať s hydridom sodným (0,58 mmol, 23 mg, 60 % disperzia v minerálnom oleji). Výsledný žltý roztok sa nechal reagovať s mety-5-(chlórmetyl)-2-furoátom (0,54 mmol, 95 mg). Hnedá zmes sa miešala počas 22 hodín a potom sa rýchle ochladila so soľankou. Extrakciou s EtOAc (3x3 ml), spojením organických vrstiev a vysušením nad bezvodým MgSO4 a následným odstránením rozpúšťadla na rotačnej odparke sa získal surový olej. Surový produkt sa potom eluoval na 2 x 500 mikroplatniach preparatívnej tenkovrstvej chromatografie (SiO2, 1 : 1 hexány - CH2C12 ako elučné činidlo), čím sa získal očakávaný medziprodukt (132 mg, výťažok 72 %). Medziprodukt (0,35 mmol, 132 mg) sa vytrepal do 4 : 1 : 1 MeOH-THF-H2O (3 ml), miešal sa a nechal sa reagovať s monohydrátom LiOH (1,2 mmol, 50 mg). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 18 hodín, potom sa rozpúšťadlo odparilo, čím sa získal 2,6-di-terc-butyl-4-tio((2'-furankarboxylová kyselina)-5-metyl)-fenol (94 mg, 74 % výťažok) vo forme svetlohnedej pevnej látky. 'H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7,21 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,19 (s, 2H), 6,17 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,30 (br s, 1H), 4,00 (s, 2H), 1,40 (s, 18H).
Príklad 8
2.6- Di-terc-butyl-4-tio(4 '-metyl-N,N-dimetylbenzylsulfonamid)fenol
Opis reakcie
2.6- Di-terc-butyl-4-tiofenol (180 mg, 0,755 mmol) sa rozpustil v etanole (1,5 ml) a potom sa nechalo reagovať s 5 N NaOH (0,15 ml, 0,75 mmol). Po 5 minútach sa k reakčnej zmesi pridal 4-(N,N-dimetylsulfonamid)benzylbromid (210 mg, 0,755 mmol) v etanole (1,5 ml) Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 3 hodín. Reakčná zmes sa rýchle ochladila s 1 N HC1 na pH 7, zriedila sa vodou ( 3 ml), extrahovala sa éterom (10 ml), oddelila a vysušila nad MgSO4. Surová reakčná zmes sa prečistila stĺpcovou chromatografiou cez silikagél a eluovala sa so zmesou 30 : 70 éter/hexán a následne 40 : 60 éter/hexán. Vhodné frakcie sa zachytili, čím sa získal požadovaný produkt. 'H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,08 (s, 2H), 5,27 (s, 1H), 2,69 (s, 6H), 1,36 (s, 18H).
Príklad 9
2.6- Di-terc-butyl-4-sulfinyl(4'-nitrobenzyl)fenol
Opis reakcie
2.6- Di-terc-butyl-4-tio(3'-nitrobenzyl)fenol (157 mg, 0,42 mmol) sa predložil do metylénchloridu (4,2 ml) a pridal sa mCPBA. Po 15 minútach sa reakčná zmes zriedila éterom (15 ml) a premyla sa nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2x5 ml) a následne vodou (1x5 ml) a soľankou (1 x x 5 ml). Eterová vrstva sa vysušila nad MgSO4, prefiltrovala a zahustila. Výsledný olej sa chromatografoval pomocou radiálnej silikagélovej chromatrografie eluovaním pri koncentrácii gradienta 30 : 70 éter/hexán až 80 : 20 éter/hexán. Vhodné frakcie sa zachytili (Rf = 0,2, 80 : 20 éter/hexán) a zahustili sa, čím sa získalo 50 mg 2,6-di-terc-butyl-4-tio(3'-nitrobenzyl)-fenolsulfoxidu. ’H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,07 (br s, 4H), 5,57 (br s, 1H), 4,13 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 4,01 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,36 (s, 18H).
Príklad 10
2.6- Di-terc-butyl-4-(sulfonyl(4'-nitrobenzyl))fenol
Opis reakcie
2,6-Di-terc-butyl-4-tio(3'-nitrobenzyl)fenol (157 mg, 0,42 mmol) sa predložil do metylénchloridu (4,2 ml) a pridal sa mCPBA. Po 15 minútach sa reakčná zmes zriedila éterom (15 ml) a premyla sa nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2x5 ml) a následne vodou (1x5 ml) a soľankou (1 x x 5 ml). Éterová vrstva sa vysušila nad MgSO4, prefiltrovala a zahustila. Výsledný olej sa chromatografoval pomocou radiálnej silikagélovej chromatrografie eluovaním pri koncentrácii gradienta 30 : 70 éter/hexán až 80 : 20 éter/hexán. Vhodné frakcie sa zachytili (Rf = 0,2, 80 : 20 éter/hexán) a zahustili sa, čím sa získalo 72 mg produktu. ‘H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,84 (s, 1H), 4,35 (s, 18H).
Príklad 11
2.6- Di-terc-butyl-4-tio(4'-acetoxybenzyl)fenol
Opis reakcie
Roztok 2,6-Di-terc-butyl-4-tiofenolu (0,46 mmol, 110 mg) v suchom DMF (4,2 ml) sa nechalo reagovať s hydridom sodným (0,63 mmol, 25 mg, 60 % disperzia v minerálnom oleji) a zmes sa nechala miešať pri laboratórnej teplote počas 15 minút. Oranžová zmes sa nechala reagovať so 4-(chlórmetyl)fenylacetátom (0,42 mmol, 77 mg), pričom nadobudla hrdzavohnedú farbu. Zmes sa miešala počas 6,5-hodim a potom sa zriedila s EtOAc (20 ml) a premyla sa deionizovanou H2O (25 ml). Organická vrstva sa premyla nasýteným NaCl, potom sa zahustila, čím sa získal surový olej. Prečistenie stĺpcovou chromatografiou (SiO2) s použitím zmesi 4 : 1 hexány- EtOAc poskytlo 2,6-di-terc-butyl-4-tio(4'-acetoxybenzyl)fenolu vo forme oleja (38 mg, 21 %). ‘H NMR (CDClj, 400 MHz): δ 7,17 (AB d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,10 (s, 2H), 6,97 (AB d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,23 (s, 1H), 3,94 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,37 (s, 18H).
Príklad 12
2.6- Di-terc-butyl-4-tio(4'-metylbenzyl)fenol
Opis reakcie
Roztok 0,64 mmol (153 mg) 2,6-di-terc-butyltiofenolu v 1,6 ml suchého THF sa miešal a nechal sa reagovať s 0,85 mmol (34 mg) hydridu sodného (60 % suspenzia v minerálnom oleji), čím sa získala oranžovohnedá zmes. Pridal sa 4-metylbenzylbromid (0,66 mmol, 112 mg). Zmes sa nechala miešať cez noc. Postup reakcie sa monitoroval pomocou TLC (hexány: vizualizácia pomocou UV a PMA/zuhoľnatenia). Po približne 24 hodinách sa detegoval vznik produktu pomocou TLC (PMA sfarbenie poskytlo modro-čieme škvrny). Reakčná zmes sa rýchle ochladila s použitím nasýteného NaCl-EtOAc. Vodná vrstva sa spätne extrahovala s 2 x 5 ml EtOAc; spojené organické vrstvy sa vysušili nad bezvodým MgSO4, potom sa prefiltrovali na odstránenie sušiaceho činidla. Odstránenie rozpúšťadla na rotačnej odparke poskytlo surový olej, ktorý sa eluoval dvakrát na 2 x 500 miktoplatniach preparatívnej TLC (SiO2) s použitím hcxánov. Produkt (2,6-di-terc-butyl-4-tio(4'-metylbenzyl)fenol) sa izoloval vo forme žltej pevnej látky vo výťažku 32 % (70 mg). 'H NMR (CDClj, 400 MHz): δ 7,10 (s, 2H), 7,07 (s, 4H), 5,22 (s, 1H), 3,94 (s, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,38 (s, 18H).
Príklad 13
2.6- Di-terc-butyl-4-tio(4'-f1uórbenzyl)fenol
Opis reakcie
Roztok 2,6-di-terc-butyltiofenol (0,46 mmol, 110 mg) v 0,7 ml EtOH sa nechal reagovať s 92 μΐ NaOH (5 N roztok). Hnedá zmes sa potom nechala reagovať so 4-fluórbenzylbromidom (0,42 mmol, 52 μΐ) a potom sa miešala počas 24 hodín. Zmes sa rýchle ochladila s nasýteným NaCl a extrahovala sa s EtOAc (20 ml). Vodná vrstva sa spätne extrahovala s 2 x 10 ml EtOAc. Spojené organické vrstvy sa vysušili nad Na2SO4 a potom sa zahustili, čím sa získal surový produkt. Prečistením pomocou MPLC (SiO2) s použitím rozpúšťadlového gradienta 100 % hexány až 19 : 1 hexány ; EtOAc sa získalo 119 mg produktu, ktorý bol znečistený východiskovým tiolom. Ďalšie prečistenie pomocou preparatívnej tenkovrstvej chromatografie (pTLC) s použitím 2 x 500 μ SiO2 platní a zmesi 19 : 1 hexány-EtOAc ako elučného činidla poskytlo 2,6-di-terc-butyl-4-tio(4'-fluórbenzyl)fenol (34 mg, 34 % výťažok). ’H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7,09 (AB t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,07 (s, 2H), 6,92 (AB t, J = 8,8 Hz, 2H), 5,23 (s, 1H), 3,91 (s, 2H), 1,36 (s, 18H).
Príklad 14
2.6- Di-terc-butyl-4-tio(3 '-propansulfónová kyselina)fenol
Opis reakcie
2,6-Di-terc-butyltiofenol (0,84 mmol, 200 mg) a kyseliny 3-brómpropansulfónovej (0,92 mmol, 207 mg) sa predložili do EtOH a nechali sa reagovať s 0,18 ml NaOH (5 N roztok). Reakčná zmes sa nechala miešať počas 90 hodín a potom sa rýchle ochladila s 1 ml 0,3 N HCl a extrahovala sa s EtOAc. Organická vrstva sa vysušila nad MgSO4, zahustila na SiO2 (rotačná odparovanie) a prečistila sa pomocou MPLC s použitím nasledujúceho rozpúšťadlového gradientu 100 % CH2C12, potom 4 : 1 CH2Cl2-MeOH (100 ml) a potom 4 : 1 CH2Cl2-MeOH obsahujúce 0,4 ml AcOH. Získal sa 2,6-di-terc-butyl-4-tio(3'-propansulfónová kyselina)fenol vo forme nie celkom bielej pevnej látky (126 mg, 42 %). 'H NMR ((CD3)2SO, 400 MHz): δ 7,06 (s, 2H), 2,88 (app t, J = 7,2, 7,6 Hz, 2H), 2,52 - 2,48 (m, 2H), 1,88 (s, 2H), 1,80 (pent, J = 7,2, 7,6 Hz, 2H), 1,35 (s, 18 H). LRMS: Neg Ion ES 359 (M-H).
Príklad 15
2.6- Di-terc-butyl-4-tio(5'-metyl-2’-((dimetylamino)metyl)furan)fenol
Opis reakcie
Roztok 2,6-di-terc-butyl-4-tiofenoldisulfidu (0,24 mmol, 112 mg) a 2-((dimetyl-amino)metyl)-5-(hydroxymetyljfuránu (0,13 mmol, 25 mg) v 2,4 ml suchého THF sa nechalo reagovať s 0,13 mmol (32 mg) tributyltrifosfinu. Reakčná zmes sa miešala počas 60 hodín, rozpúšťadlo sa potom odstránilo rotačným odparením, čím sa získal svetložltý olej. Surový olej sa prečistil pomocou radiálnej chromatografie (2 mm SiO2 platne, 95 : 5 CH2Cl2-MeOH ako elučného činidla), čím sa získalo 7,3 mg (výťažok 7,5 %) zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme svetložltej amorfnej pevnej látky. 'H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7,17 (s, 2H), 6,22 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,22 (br s, H) 3,95 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,37 (s, 6H), 1,40 (s, 18 H).
Príklad 16
2.6- Di-terc-butyl-4-tio(3'-(dimetylamino)propyl))fenol
Opis reakcie
Roztok 0,5 mmol (119 mg) 2,6-di-terc-butyltiofenolu v 1,5 ml suchého DMF sa miešalo a nechalo sa reagovať s 0,55 mmol (22 mg) hydridu sodného (60 % disperzia v minerálnom oleji). Pridal sa 3-(dimetylamino)propylchlorid (0,5 mmol, 79 mg) a hnedá zmes sa miešala počas 2 dni. TLC (1:1 hexány - CH2C12, vizualizácia pomocou UV a PMA/zuhoľnatenia) mal prevažne východiskový materiál. Zmes sa nechala reagovať s 0,5 mmol NaOH (5 N roztok) a potom sa miešala cez noc. Analýza TLC ukázala objavenie sa nového UV-aktívneho materiálu (nízke Rf; prúžky). Reakčná zmes sa rýchle ochladila s 1 nasýteným NaCl-EtOAc. Vodná vrstva sa spätne extrahovala s EtOAc a spojené organické vrstvy sa vysušili nad bezvodým MgSO4. Sušiace činidlo sa odstránilo filtráciou. Rozpúšťadlo sa odstránilo rotačným odparením, čím sa získal hnedý olej. Prečistenie pomocou preparatívnej tenkovrstvej chromatografie (pTLC) s použitím 2 x 500 μ platní (SiO2) a EtOH ako elučné činidlo poskytlo 2,6-di-terc-butyl-4-tio(3'-(dimetylamino)propyl)fenol vo forme svetložltej pevnej látky (61 mg, výťažok 37 %). 'H NMR (CDCfi, 400 MHz): δ 7,24 (s, 2H), 5,20 (s, 1H), 2,85 (t. J = 7,6, 7,2 Hz, 2H), 2,37 (t, J = 7,6, 7,2 Hz, 2H), 2,20 (s, 6H), 1,77 (q, J = 7,6, 7,0 Hz, 2H), 1,42 (s, 18 H).
Príklad 17
2.6- Di-terc-butyl-4-tio(( 1 '-(acetoxy))pentyl)fenol
Opis reakcie
2,6-Di-terc-butyl-4-tiofenol (0,84 mmol, 200 mg) sa rozpustil v 7,6 ml DMF a nechal sa reagovať s 1,1 mmol (46 mg) hydridu sodného (60 % disperzia v minerálnom oleji), čím sa získala oranžová zmes. Po 15 minútach sa pridalo 0,76 mmol (0,12 ml) 5-chlórpentylacetátu. Zmes sa miešala počas 25 hodín a potom sa zriedila s 20 ml EtOAc a premyl sa vodou (25 ml). Organická vrstva sa premyla so soľankou, potom sa zahustila rotačným odparovaním. Surový materiál sa prečistil radiálnou chromatografiou (2 mm SiO2 platňa, 85 : 15 hexány/EtOAc ako elučné činidlo, čim sa získal 2,6-di-terc-butyl-4-tio((ľ-(acetoxy)pentyl))fenol (93 mg, výťažok 30 %) vo forme svetložltej amorfnej pevnej látky. ’H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7,23 (s, 2H), 5,20 (s, 1H), 4,05 (app t. J = 6,4, 7,2 Hz, 2H), 2,83 (app t, J = 6,8, 7,2 Hz, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,66 - 1,42 (brm, 2H), 1,43 (s, 18 H).
Príklad 18
2.6- Di-terc-butyl-1 -metoxy-4-tio(4 '-trifluórmetyl)benzyl)benzén
Opis reakcie (2,6-Di-terc-butyl-4-tio(4'-(trifluórmetyl)benzyl)fenol (60 mg, 0,15 mmol) sa predložil do dimetylformamidu (0,75 ml) a pridal sa 60 % hydrid sodný v minerálnom oleji (9 mg, 0,225 mmol) a následne metyljodid (0,014 ml, 0,225 mmol). Po 0,5-hodine sa reakčná zmes rýchle ochladila s 1 N HC1 (1 ml) a zriedila sa éterom (10 ml). Etcrová vrstva sa premyla vodou (1x3 ml) a soľankou (1x3 ml), vysušila nad MgSO4, prefiltrovala a zahustila. Výsledný olej sa prečistil radiálnou silikagélovou chromatografiou eluovaním hexánom a následne so zmesou 1 : 99 éter/hexán, čím sa získalo 20 mg produktu. *H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7,48 (d, J = 8,0 2H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,01 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,60 (s. 3H), 1,33 (s, 18 H).
Príklad 19
2.6- Di-terc-butyl-4-tio(4'-(metyl)fenyletylalkohol))fenol
Opis reakcie
Zlúčenina z príkladu 1 (300 mg, 0,86 mmol) sa rozpustila v THF (17,2 ml) a ochladila sa na teplotu -78 °C. Pridal sa borán-dimetylsulfid (2 M v THF, 1,72 ml, 1,72 mmol) a zmes sa miešala cez noc pod dusíkom, pričom sa chladiaci kúpeľ nechal zahriať na laboratórnu teplotu. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu 0 °C a pridala sa koncentrovaná HC1 (0,5 ml) a zmes sa miešala cez noc. Rozpúšťadlá sa z reakčnej zmesi odstránili vo vákuu a zvyšok sa rozpustil v etylacetáte (25 ml), premyl sa soľankou (1x5 ml), 1 N NaOH (1x5 ml) a soľankou (1x5 ml). Etylacetátová vrstva sa vysušila nad MgSOl4, prefiltrovala sa a chromatografovala cez silikagél so zmesou 40 : 60 éter/hexány, čím sa získalo 198 mg produktu. 'H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7,12 (s, 4H), 7,09 (s, 2H), 5,21 (s, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,84 (br s, 2H), 2,84 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,36 (s, 18 H).
Zlúčeniny vzorca (II), kde Z tvorí éterovú skupinu, sa môžu pripraviť pomocou známych postupov a metodik alebo s použitím ich rutinných modifikácií. Všeobecná syntetická schéma na prípravu zlúčenín vzorca (II), kde Z tvorí éterovú skupinu, je uvedená v schéme B, pričom všetky substituenty pokiaľ nie je uvedené inak, majú definované významy.
Schéma B
Množstvo probucolu (komerčne dostupný od Sigma Chemicals) v 0,1 M roztoku tetrahydrofuránu sa nechá reagovať s 2 ekvivalentmi hydridu sodného a mieša sa pri laboratórnej teplote počas 30 minút. K reakčnej zmesi sa pridajú 3 ekvivalenty primárneho alkylbromidu alebo jodidu a reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Reakčná zmes sa rýchle ochladí s 1 N vodnou HC1 a zriedi sa etylacetátom. Vodná vrstva sa odstráni a etylacetátová vrstva sa premyje vodou a potom s vodným nasýteným roztokom chloridu sodného. Etylacetátový roztok sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje pôsobením tiaže alebo vo vákuu a potom sa zahustí. Produkt sa prečistí pomocou silikagélovej chromatografie.
Alternatívnym spôsobom prípravy zlúčenín vzorca (II), kde Z tvorí éterovú skupinu, je reakcia probucolu s primárnym alkoholom podľa spôsobu, ktorý opísal Mitsunobu (Synthesis, 1981, 1).
Druhým alternatívnym spôsobom prípravy zlúčenín vzorca (II), kde Z tvorí éterovú skupinu, je reakcia probucolu s primárnym alkylbromidom alebo jodidom v acetonitrile v prítomnosti fluoridu draselného absorbovaného na oxide hlinitom podľa spôsobu, ktorý opísali Ando a kol., (Bull. Chem. Soc. Jpn., 55, 1982, 2504-2507).
Zlúčeniny vzorca (II), kde Z tvorí esterovú skupinu, sa môžu pripraviť s použitím metód a postupov, ktoré sú známe a uznávané odborníkmi v odbore. Všeobecná schéma syntézy prípravy zlúčenín vzorca (II), kde Z tvorí esterovú skupinu, je uvedená v schéme C, pričom všetky substituenty, pokiaľ nie je uvedené inak, majú definované významy.
Schéma C
Množstvo probucolu v 0,1 M roztoku tetrahydrofuránu sa nechá reagovať s 2 ekvivalentmi hydridu sodného a mieša sa pri laboratórnej teplote počas 30 minút. K reakčnej zmesi sa pridajú 3 ekvivalenty chloridu kyseliny alebo anhydridu kyseliny a reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Reakčná zmes sa rýchle ochladí s 1 N vodnou HC1 a zriedi sa s etylacetátom. Vodná vrstva sa odstráni a etylacetátová vrstva sa premyje vodou a potom vodným nasýteným roztokom chloridu sodného. Etylacetátový roztok sa vysuší cez síran horečnatý, prefiltruje pôsobením tiaže alebo vo vákuu a potom sa zahustí. Produkt sa prečistí pomocou silikagélovej chromatografie.
Východiskové materiály na použitie všeobecných postupoch syntéz uvedených v opísaných reakčných schémach sú ľahko dostupné alebo sa môžu jednoducho pripraviť pomocou štandardných metodík a postupov. Probucol je dostupný od Sigma Chemicals.
Nasledujúce príklady predstavujú typické syntézy, ako je opísané v schémach B a C. Tieto príklady treba chápať len ako ilustratívne a v žiadnom prípade nie sú mienené ako obmedzenie rozsahu predloženého vynálezu.
Príklad 20
Kyselina pentándiová, 4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydiOxyfenyl]tio]-l-metyl-etyl]-tio]-2,6-bis(l,l-dimetyletyljfenyl metylester
Opis reakcie
Probucol (2,8 g, 5,5 mmol) sa predložil v THF (25 ml), pridal sa 60 % hydrid sodný v minerálnom oleji (528 mg, 13,2 mmol) a potom sa pridal metylchlórformylbutyrát (0,751 ml, 6,6 mmol). Po 2 hodinách sa reakčná zmes rýchle ochladila s metanolom (3 ml) a potom vodou (10 ml). Reakčná zmes sa extrahovala éterom (50 ml), zahustila sa a chromatografovala sa na silikagéli eluovaním s koncentračným gradientom 0 : 100 éter/'hexány až 20 : 80 éter/hexány. Reakciou sa získal 500 mg produktu. 7,6 (s, 2H), 7,45 (s, 2H), 5,82 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,73 (t. J = 7,6 Hz, 2H), 2,50 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,07 (pent, J = 7,6 Hz, 2H), 1,47 (s, 6H), 1,44 (s, 18H), 1,34 (s, 18 H).
Príklad 21 4-[[l-[3,5-bis(l,l-Dimetyletyl)-4-[(4-nitrofenyl)metoxy]fenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis-(l,l-dimetyletyl)fenol
Opis reakcie
Roztok probucolu (0,19 mmol, 100 mg) v suchom DMF (1 ml) sa miešal a nechal sa reagovať s hydridom sodným (0,28 mmol, 11 mg, 60 % disperzia v minerálnom oleji) a potom sa pridal 4-nitrobenzyljodid (0,24 mmol, 63 mg). Zmes sa miešala počas 18 hodín, pričom sa sfarbila do žltozelená. Zmes sa rýchle ochladila so soľankou a potom sa extrahovala s 3 x 2 ml Et2O. Spojené organické vrstvy sa vysušili nad MgSO4, prefiltrovali a zahustili rotačným odparovaním, čím sa získal hnedý olej. Prečistenie pomocou ra diálnej chromatografie (2 mm platne, zmes 1 : 1 hcxány/'CH2Cl2 ako elučné činidlo) poskytli produkt vo forme žltej pevnej látky. *H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8,06 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,35 (s, 2H), 7,14 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,79 (s, 2H), 5,41 (s, 1H), 3,13 (s, 1H), 1,45 - 1,43 (prekrytie s, 21H), 1,14 (s, 21H).
Príklad 22
Kyselina butandiová, mono-4- [[ 1 -[[3,5-bis( 1,1 -dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1 -metyletyl]tio]-2,6-bis-(1,1 -dimetyletyl)fenyl] ester
Opis reakcie
Do 50 ml regeneračnej baničky sa pridal probucol (1,0 g, 1,93 mmol) a tetrahydro-furán (16 ml). K roztoku sa pridal 60 % hydrid sodný v minerálnom oleji (0,23 g, 5,75 mmol). K zakalenej bielej zmesi sa pridal anhydrid kyseliny jantárovej (0,58 g, 5,8 mmol) v THF (12 ml). Reakčná zmes sa sfarbila do tmavopurpurova a miešala sa pri laboratórnej teplote počas 3 hodín. Tmavopurpurová reakčná zmes sa okyslila s 1 N HC1 (25 ml) a dvakrát sa extrahovala s etylacetátom (50 ml). Organické extrakty sa vysušili nad MgSO4, prefiltrovali a zahustili, čím sa získala oranžová pevná látka. Oranžová pevná látka sa rozpustila v éteri a chromatografovala sa na silikagéli s koncentračným gradientom 70 : 30 hexáriéter. Vhodné frakcie sa spojili a zahustili, pričom sa získala biela pevná látka (170 mg, 0,276 mmol, 14 %). TLC (silikagél, 60:40 éter/hexán + + 10 kvapiek HOAc, Rf = 0,35). 'H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7,61 (s, 2H), 7,43 (s, 2H), 5,38 (s, 1H), 2,97 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,45 (s, 8H), 1,42 (s, 16H), 1,32 (s, 18H).
Príklad 23
2-Furankarboxylová kyselina, 5-nitro-, 4-[[l-[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroxy-fenyl]-tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis-(l,l-dimetyletyl)fenyl ester
Opis reakcie
Roztok 0,39 mmol (200 mg) probucolu v suchom THF (3,9 ml) sa nechal reagovať s hydridom sodným (0,58 mmol, 23 mg, 60 % disperzia v minerálnom oleji) a miešal sa pri laboratórnej teplote počas 10 minút. Číra zmes sa sfarbila do purpurová po pridaní 4-nitrofuroylchloridu (0,77 mmol, 136 mg). Zmes sa miešala počas 47 hodín, pričom sa sfarbila do hneda a pozorovala sa precipitácia. Reakčná zmes sa zriedila s Et2O (40 ml), premyla sa vodou (15 ml), potom sa vysušila nad Na2SO4 a zahustila sa rotačným odparovaním, čím sa získala surová žlto-oranžová pevná látka. Prečistenie pomocou radiálnej chromatografie (2 mm SiO2 platne, zmes 1 : 1 hexány/CH2Cl2 ako elučné činidlo) poskytlo 4,4'-(ízopropylidénditio)[0-(5 -nitro-2-furoyl)-2',6'-di-terc-butylfenol]-[2,6-di-terc-butylfenol] (83 mg, výťažok 33 %). ’H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7,70 (s, 2H), 7,50 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,45 (s, 2H), 5,39 (s, 1H), 1,50 (s, 6H), 1,45 (s. 14H), 1,35 (s, 22H).
Príklad 24
4-[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-Dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-dimetyl-fenoxy]-butánová kyselina
Opis reakcie
4,4’-(Izopropylidénditio)[2',6'-di-metyIfenol]-[2,6-di-terc-butylfenol] (0,55 mmol, 0,24 g) sa rozpustil v suchom DMF (5,5 ml). Ku zmesi sa pridal hydrid sodný (1,38 mmol, 33 mg) a potom sa pridal 4-jódbutyrát (0,83 mmol, 188 mg). Výsledná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 4,5-hodín, pričom sa sfarbila do zelena. Reakčná zmes sa rýchle ochladila s 0,3 N HC1 (asi 6 ml), čo spôsobilo zmenu sfarbenia zmesi do žlta. Po zriedení s Et2O (25 ml) sa zmes premyla vodou (10 ml) a so soľankou (10 ml). Roztok sa vysušil nad MgSO4 a potom sa zahustil rotačným odparovaním. Prečistenie pomocou MPLC ((SiO2, rozpúšťadlový gradient 100 % hexány, potom 95 : 5 hexány Et2O a potom 80 : 20 hexány-Et2O) poskytlo požadovaný medziprodukt vo forme žltého oleja (197 mg, výťažok 67 %). Olej (0,35 mmol, 187 mg) sa vytrepal do zmesi 4 : : 1 : 1 MeOH-THF-H2O (3,5 ml). Pridal sa monohydrát LiOH (1,05 mmol, 44 mg) a zmes sa miešala počas 1,75 hodín pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa potom okyslila s 0,1 N HC1 na hodnotu pH 4. Extrakciou s 3 x 15 ml EtOAc a následným vysušením spojených extraktov nad MgSO4 a zahustením pomocou rotačného odparovania sa získal surový produkt. Prečistenie pomocou MPLC (SiO2, rozpúšťadlový gradient: 100 % hexány až 60 : 40 Et2O-hexány (okyslenie stopami kyseliny octovej)) poskytlo s 4,4 '-(izopropylidénditio)[O-(y-maslová kyselina)-2',6'-dimetylfenol][2,6-di-terc-butylfenol] vo forme peny (100 mg, výťažok 55 %). 'H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7,44 (s, 2H), 7,25 (s, 2H), 5,38 (s, 1H), 3,83 (app t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,68 (app t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,25 (s, 6H), 2,14 (m. 2H), 1,47 (s, 6H), 1,45 (s, 18H).
Príklad 25
4-[[l-[[4-(4-Aminobutoxy)-3,5-bis( 1,1 -dimety letyl)-fenyl] tio]-1 -metyletyl] tio] -2,6-b is( 1,1 -dimetyletyl)fenol
Opis reakcie
4,4’-(Izopropylidénditio)[2',6'-di-metylfenol]-[2,6-di-terc-butylfenol] (1,44 mmol, 622 mg) sa rozpustil v suchom DMF (14,4 ml) a nechal sa reagovať s hydridom sodným (3,6 mmol, 144 mg). Pridal sa tetrabutylamóniumjodid (0,72 mmol, 266 mg) a potom sa pridal (N-brómbutyl)ftalimid (2,2 mmol, 608 mg). Zmes sa pri laboratórnej teplote počas 17 hodín, pričom sa sfarbila do tmavozelená. Reakčná zmes sa rýchle ochladila s 0,3 N HC1 (6 ml), potom sa zriedila s Et2O (100 ml). Premytie sa uskutočnilo s vodou (50 ml) a soľankou (50 ml). Vodná vrstva sa spracovala s NaCl, potom sa spätne extrahovala s Et2O. Spojené organické vrstvy sa vysušili nad MgSO4 a potom sa zahustili rotačným odparovaním. Prečistenie pomocou MPLC (SiO2, rozpúšťadlový gradient: 100 % hexány až 75 : 25 hexány Et2O) poskytli požadovaný medziprodukt vo forme žltohnedého oleja (750 mg, výťažok 82 %). Medziprodukt (0,89 mmol, 563 mg) sa rozpustil v DMF (8,9 ml) a nechal sa reagovať s hydrazínhydrátom (27 mmol, 0,83 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 42 hodín. Reakčná zmes sa potom spracovala s 1 N HC1 (8,9 ml) a miešala sa počas 1,5-hodiny; pridal sa NaHCO3, čím sa hodnota pH adjustovala na 7 a zmes sa potom extrahovala s EtOAc (2 x 15 ml) a vysušila sa nad MgSO4. Rozpúšťadlo sa odparilo rotačným odparovaním a následne sa zmes prečistila s MPLC (SiO2, rozpúšťadlový gradient 50 : 50 MeOH-CH2Cl2 až 49,5 : 49,5 : 1 MeOH-CH2Cl2-NH4OH), čím sa získal 4,4'-(izopropylidénditio)[O-(amino-butyl)-2',6'-dimetylfenol]-[2,6-di-terc-butylfenol] (93 mg, výťažok 21 %). 'H NMR (CDClj, 400 MHz): δ 7,42 (s, 2H), 7,22 (s, 2H), 5,55 (s, 1H), 3,76 (app t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,78 (app t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,24 (s, 6H), 1,83 (m. 2H), 1,66 (m, 2H), 1,45 (s, 6H), 142 (s, 18H).
Príklad 26
4-[[l-[[4-(4-Aminobutoxy)-3,5-bis( 1,1 -dimetylety l)-fenyl] tio]-1 -metyletyl]tio]-2,6-bis( 1,1 -dimetyletyl)fenol
Opis reakcie
Probucol (9,7 mmol, 5 g) sa rozpustil v suchom DMF (14,5 ml) a nechal sa reagovať s (N-brómbutyl)ftalimidom (13,6 mmol, 3,82 g) a KF na oxide hlinitom (48,4 mmol, 7,03 g). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 18 hodín a potom pri teplote 80 °C počas 4 hodín. Zmes sa prefiltrovala cez fritovací lievik a zvyšok sa premyl vodou (10 ml) a Et2O (10 ml). Filtrát sa zriedil s Et2O (200 ml) a potom sa premyl vodou (50 ml) a soľankou (50 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušili nad MgSO4 a zahustili sa rotačným odparovaním. Prečistenie pomocou MPLC (SiO2, rozpúšťadlový gradient: 100 % hexány až 80 : 20 hexány-Et2O) poskytli požadovaný medziprodukt vo forme hnedej peny (346 mg, výťažok 5 %). Medziprodukt (0,44 mmol, 314 mg) sa vytrepal do DMF (4,4 ml) a nechal sa reagovať s hydrazínhydrátom (13 mmol, 0,41 ml), pričom sa sfarbil do zelena. Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 16 hodín a potom sa spracovala s 1 N HC1 (4,7 ml) a miešala sa počas ďalšej 1,5-hodiny. Pridal sa NaHCO3, čím sa hodnota pH adjustovala na 7. Extrakciou s EtOAc (2 x 30 ml) a následným premytím organických extraktov so soľankou (20 ml), vysušením nad MgSO4 a R odstránením rozpúšťadla rotačným odparovaním sa získala zelená kvapalina. Prečistenie pomocou MPLC (SiO2, rozpúšťadlový gradient 100 % CH2C12 až 90 : 10 CH2Cl2-MeOH) poskytlo 4,4'-(izopropylidénditio)[O-(aminobutyl)-2',6'-di-terc-butylfenol][2,6-di-terc-butylfenol] vo forme žltej pevnej látky (182 mg, výťažok 71 %). Ή NMR (CDClj, 400 MHz): δ 7,52 (s, 2H), 7,44 (s, 2H), 5,28 (s, 1H), 5,25 (br s, 2H), 3,72 - 3,69 (m, 2H), 2m92 - 2,88 (m, 2H), 1,94 - 1,90 (m, 2H), 1,73 - 1,69 (m, 2H), 1,43 (m, 22H), 1,40 (s, 20H).
Príklad 27
Kyselina butánová, 4-hydroxy-, 4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis(1, l-dimetyletyl)fenylester
Opis reakcie
Do roztoku zlúčeniny z príkladu 22 (6,17 g, 10 mmol) v THF (200 ml) ochladenému na teplotu -70 °C sa pomaly pridal borán-metylsulfid (10 ml, 2 M roztok v THF). Výsledná zmes sa miešala cez noc pod dusíkom, pričom teplota chladiaceho kúpeľa sa nechala vystúpiť na laboratórnu teplotu. Zmes sa potom ochladila na teplotu 0 °C, pridal sa chlorovodík (37 %, 4 ml) a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc. Zmes sa odparila a zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát (100 ml) a soľanku (100 ml). Organická fáza sa premyla s 1 N roztokom hydroxidu sodného (100 ml) a potom soľankou (100 ml) vysušila sa nad síranom horečnatým a odparila. Silikagélová chromatografia (dichlórmetán) poskytla zlúčeninu uvedenú v názve vo forme viskózneho zvyšku. Kryštalizáciou zo zmesi hexány/dichlórmetán sa získali biele kryštály (5,5 g). T.T.: 138 až 139 °C. ’H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7,63 (s, 2H), 7,45 (s, 2H), 5,38 (s, 1H), 3,76 (t, 2H), 2,79 (t, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,47 (s. 6H), 1,44 (s, 18H), 1,34 (s, 18H).
Príklad 28
Kyselina propánová, 2,2-dimetyl-, 4-[[ 1 -[[3,5-bis( 1,1 -dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-tio]-1 -metyletyljtio]-2,6-bis( 1,1-dimety letyl)fenoxy] metylester
Opis reakcie
K suspenzii probucolu (5,17 g, 10 mmol) v acetonitrile (30 ml) sa pridal chlórmetylpivalát (6,0 g, 40 mmol) a fluorid draselný (8,0 g, 40 % na oxide hlinitom). Výsledná zmes sa miešala pod dusíkom na reflux počas 18 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa zmes prefdtrovala a premyla sa dichlórmetánom (100 ml). Filtrát sa premyl soľankou (100 ml), vysušil nad síranom horečnatým a odparil. Silikagélová chromatografia (hexány/dichlórmetán 4 : 1) poskytla zlúčeninu uvedenú v názve vo forme žltého oleja (0,39 g). 'H NMR (CDClj, 400 MHz): δ 7,59 (s, 2H), 7,45 (s, 2H), 5,49 (s, 2H), 5,38 (s, 1H), 1,464 (s, 6H), 1,457 (s, 18H), 1,445 (s. 18H), 1,28 (s, 9H).
Príklad 29
4-[[l-[[4-(4-Aminobutoxy)fenyl]tio]-l -metyletyl]tio]-2,6-bis( 1,1 -dimetyl-etyl)fenol
Opis reakcie
Roztok 4,4'-(izopropylidénditio)[fenol][2,6-di-terc-butylfenol] (0,18 mmol, 75 mg) v 2 ml suchého DMF sa miešal a nechal sa reagovať s 0,23 mmol (9 mg) hydridu sodného (60 % disperzia v minerálnom oleji), čím sa získala žltá zmes. Pridal sa N-(4-brómbutyl)ftalimid (0,22 mmol, 63 mg) a potom sa pridalo 0,22 mmol (33 mg) NaJ. Zmes sa zahriala na teplotu 120 °C, pričom sa zmenila na tmavozelenú farbu. Po 24 hodinách TLC (SiO2; CH2C12 ako elučné činidlo; vizualizácia pomocou UV, PMA/zuhoľnatenia) vykázala, že východiskový materiál bol prítomný len v stopách. Reakčná zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a potom sa rýchle ochladila s 3 ml Et2O a 3 ml nasýteného NaCI. Vodná vrstva sa spätne extrahovala s 3 ml Et2O; spojené organické vrstvy sa vysušili nad MgSO4, prefiltrovali a zahustili rotačným odparovaním, čím sa získal tmavohnedý olej. Prečistenie stĺpcovou chromatografiou (SiO2; kolóna 20 x 170 mm; CH2C12 ako elučné činidlo) poskytlo požadovaný medziprodukt vo výťažku 69 % (69 mg). Medziprodukt (0,11 mmol, 69 mg) sa vytrepal do 1 ml DMF a miešal sa. Pridal sa hydrazínhydrát (0,16 mmol, 8 μΐ), čo spôsobilo zmenu sfarbenia zo žltej na tmavo modro-zelenú. Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas jedného týždňa, pričom v priebehu tohto času sa zmes zmenila na číro žltú. TLC ukázala prítomnosť východiskového materiálu. Pridal sa ďalší hydrazínhydrát (10,3 mmol, 0,5 ml); zmes sa miešala počas ďalších 24 hodín, po ktorých sa východiskový materiál úplne spotreboval. Zmes sa rýchle zriedila s 12 N HC1, čím sa pH adjustovalo na hodnotu 3. Po miešaní počas 5 minút sa pridal nasýtený NaHCO3 na neutralizovanie kyseliny (konečné pH = = 7). Pridal sa EtOAc a vodná vrstva sa spätne extrahovala s 2 x 2 ml EtOAc. Spojené organické vrstvy sa vysušili nad MgSO4, prefiltrovali a zahustili rotačným odparovaním. Surový produkt sa prečistil stĺpcovou chromatografiou (SiO2; kolóna 15 x 110 mm; EtOH ako elučné činidlo), čím sa získal 4,4'-(izopropyllidénditio)[0-(aminobutyl)fenol][2,6-di-terc-butylfenol] (25 mg, výťažok 48 %) vo forme žltej pevnej látky. ‘H NMR (CDClj, 400 MHz): δ 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,36 (br s, 1H), 3,97 (br m, 2H), 3,10 (br m, 2H), 2,01 - 1,86 (prekrytie m, 4H), 1,43 (s, 24H).
Príklad 30
Kyselina 4-[4-[[I-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-l-metyletyl]-tio]-fenoxy]-butánová
Opis reakcie
Roztok 4,4'-(izopropylidénditio)[fenol][2,6-di-terc-butylfenol] (0,6 mmol, 242 mg) v 6 ml suchého DMF sa miešal a nechal sa reagovať s 1,3 mmol (53 mg) hydridu sodného (60 % disperzia v minerálnom oleji), čím sa získal hnedý roztok. Reakčná zmes sa nechala reagovať s 0,9 mmol (131 μΐ) metyl-4-jódbutyrátu. Postup reakcie sa monitoroval pomocou TLC s použitím CH2C12 ako elučného činidla; (vizualizácia pomocou UV, PMA/zuhoľnatenia). Po 24 hodinách TLC tmavozelenej zmesi vykázala predominantný produkt. Zmes sa rýchle ochladila s nasýteným NaCI a Et2O. Vodná vrstva sa spätne extrahovala s 2 x 6 ml Et2O; spojené organické vrstvy sa vysušili nad MgSO4, prefiltrovali a zahustili rotačným odparovaním, čím sa získal surový olej. Stĺpcová chromatografia (SiO2; kolóna 20 x 185 mm) s použitím CH2C12 ako elučné činidlo poskytla 232 mg (výťažok 77 %) požadovaného medziproduktu, ktorý sa vytrepal a miešal v 3 ml zmesi 4:1: : 1 MeOH-THF-H2O. Bledožltý roztok sa spracoval s 0,92 mmol (39 mg) monohydrátu LiOH, čím sa získal zeleno-žltý roztok. Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote, pokým sa východiskový materiál úplne nespotreboval (približne 18 hodín), potom sa spracovala s 12 N HC1, čím sa pH adjustovalo na hodnotu 2 (žltá zmes). Pridal sa Et2O (5 ml); vodná vrstva sa spätne extrahovala s 2 x 5 ml Et2O. Spojené organické vrstvy sa vysušili nad MgSO4, prefiltrovali a zahustili rotačným odparovaním, čím sa získal surový produkt. Prečistenie stĺpcovou chromatografiou (SiO2; kolóna 15 x 180 mm; 3 : 1 hexány-EtOH ako elučné činidlo), poskytlo 4,4'-(izopropyl-lidénditio)[0-(Y-maslová kyselina)fenol][2,6-di-terc-butylfenol] vo forme oleja (62 mg, vý ťažok 40 %). 'H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,40 (s, 2H), 6,80 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5,35 (s, 1H), 3,93 (br m, 2H), 2,51 (br m, 2H), 2,07 (br m, 2H), 1,42 (s, 18H), 1,25 (s, 6H).
Príklad 31
Kyselina 4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis(l,l-dimetyletyl)fenoxy]-octová
Opis reakcie
K dimetylformamidu (1,5 ml) sa pridal probucol (0,5 g, 0,967 mmol), etyl-2-jódacetát (0,31 g, 1,45 mmol) a 40 % fluorid draselný na oxide hlinitom (0,7 g) a reakčná zmes sa miešala počas 24 hodín. Reakčná zmes sa zriedila éterom (25 ml), prefiltrovala a premyla vodou (2x5 ml). Éterová vrstva sa vysušila nad MgSO4, prefiltrovala a zahustila. Výsledný olej sa prečistil radiálnou silikagélovou chromatografiou eluovaním so zmesou 5 : 95 éter/hexány, čím sa získalo 160 mg etylesteru produktu. Etylester sa rozpustil v zmesi THF:H2O:MeOH (4:1: 1 )(4 ml) a pridal sa LiOH-H20 (50 mg) a reakčná zmes sa miešala počas jednej hodiny. Reakčná zmes sa neutralizovala s 1 N HC1 a extrahovala sa éterom (2x10 ml), vysušila sa nad MgSO4, prefiltrovala a zahustila. Silikagélová chromatografia a eluovanie s 50 : 50 éter/hexány poskytlo 90 mg produktu. 'H NMR (CDClj, 400 MHz): δ 7,55 (s, 2H), 7,40 (s, 2H), 5,35 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 1,43 (s, 6H), 1,41 (s, 9H), 1,39 (s. 9H).
Príklad 32
Glycín, 4-[[l -[[3,5-bis( 1 ,l-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tioj-1 -metyletyl]tio]-2,6-bis( 1,1 -dimetyletyl)fenylester
Opis reakcie
K roztoku probucolu (3,0,5,8 mmol) v THF (58 ml) sa pridal 60 % hydrid sodný (1,16 g, 29 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 0,5-hodín. Pridal sa chlorid ftaloylglycínu a reakčná zmes sa miešala počas ďalších 0,5-hodín. Zmes sa potom zriedila s etylacetátom (150 ml), rýchle sa ochladila vodou (5 ml), potom sa premyla vodou (2 x 50 ml) a soľankou (1 x 50 ml). Organická vrstva sa vysušila nad MgSO4, prefiltrovala sa a zahustila. Výsledný olej sa chromatografoval na silikagéli eluovaním s 10 % etylacetát/hexán a potom 20 % etylacetát/hexán, čím sa získalo 610 mg esteru ftaloylglycínu. Ester ftaloylglycínu sa vytrepal v DMF (8,6 ml) a pridal sa hydrazínhydrát (0,136 ml, 2,34 mmol) a reakčná zmes sa miešala cez noc. Pridal sa 1 N HC1 (5 ml) a reakčná zmes sa miešala počas ďalšej jednej hodiny. Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom (25 ml) a premyla sa s NaHCO3 (vodným) (1x10 ml). Etylacetátová vrstva sa vysušila nad MgSO4, prefiltrovala, zahustila a chromatografovala na silikagéli, eluovaním s 1 % metanol/metylénchlorid a následne s 1,5 % metanol/metylénchlorid, čím sa získal výťažok 334 mg produktu. 7,64 (s, 2H), 7,45 (s, 2H), 5,39 (br s, 1H), 3,76 (s, 2H), 1,48 (s, 6H), 1,44 (s, 18H), 1,33 (s, 18H).
Príklad 33
Kyselina pentadiová, mono[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis(l,l-dimetyletyl)fenyl]ester
Opis reakcie
Do 50 ml regeneračnej baničky sa pridal probucol (1,0 g, 1,93 mmol) a tetrahydrofurán (20 ml). K roztoku sa pridal 60 % hydrid sodný v minerálnom oleji (0,16 g, 4 mmol). Do zakalenej zmesi sa pridal anhydrid kyseliny glutárovej (0,170 g, 3 mmol) v THF (12 ml). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 3 hodín. Reakčná zmes sa okyslila s IN HC1 (25 ml) a dvakrát sa extrahovala s etylacetátom (50 ml). Organické extrakty sa vysušili nad MgSO4, prefiltrovali a zahustili, čím poskytli žltý olej. Žltý olej sa rozpustil v éteri a chromatografoval sa na silikagéli s gradientom koncentrácie 70 : 30 hexán/éter až 0 : : 100 hexán/éter. Vhodné frakcie sa spojili a zahustili, čim sa získala biela pevná látka. 7,62 (s, 2H), 7,45 (s, 2H), 5,37 (s, 1H), 2,75 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,47 (s, 6H), 1,44 (s, 18H), 1,43 (H).
Príklad 34
Kyselina 4-[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-l-metyletyl]-tio]-2,6-bis-(l,l-dimetyletyl)fenoxy] -butánová
Opis reakcie
Probucol (5 g, 9,7 mmol) sa miešal spolu s metyl-4-jódbutyrátom (3,1 g, 13,6 mmol) v DMF (15 ml). K reakčnej zmesi sa pridal 40 % fluorid draselný na oxide hlinitom (7 g, 48 mmol) a v miešaní sa pokračovalo pri laboratórnej teplote cez noc. Zelená reakčná zmes sa prefiltrovala do deliaceho lievika, zriedila sa s etylacetátom (50 ml) a premyla sa vodou (2 x 20 ml) a nasýteným vodným chloridom sodným (1 x 20 ml). Etylacetátová vrstva sa vysušila nad MgSO4, prefiltrovala, zahustila a chromatografovala na silikagéli eluovaním s koncentračným gradientom 10 : 90 metylénchlorid/hexán až 60 : 40 metylén-chlorid/hexán. Vhodné frakcie sa spojili a zahustili, čím sa získalo 442 g bielej pevnej látky. Metylester sa vytrepal v zmesi THF : : MeOH : H2O (4 : 1 : 1) (5 ml) a pridal sa hydroxid lítny (63 mg, 1,5 mmol). Po 2,5-hodine sa reakcia ukončila a zmes sa rýchla ochladila s 1 N HC1 (3 ml) a extrahovala sa s etylacetátom (15 ml). Etylacetátový roztok sa premyl s nasýteným vodným chloridom sodným (3 ml), vysušil sa nad MgSO4, prefiltroval a zahustil. Chromatografia cez silikagél eluovaním s gradientom roztoku 10 : 90 éter/hexány až 50 : 50 éter/hexány poskytla 308 mg produktu. 7,53 (s, 2H), 7,45 (s, 2H), 5,37 (s, 1H), 3,77 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,44 (s, 24H), 1,41 (s, 18H).
Príklad 35
Oxiranmetanol, a-[[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-l-metyletyl]-tio]-2,6-bis(l,l-dimetyletyljfenoxy] metyl] Oxiranmetanol, 3-[[4-[[l-[[3,5-bis( 1, l-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1 -metyletyl]-tio]-2,6-bis( 1,1 -dimetyletyl)fenoxy]metyl]Oxiranmetanol, a-[[[3-[[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-l-metyl-etyl]tio]-2,6-bis(l,l-dimetyletyljfenoxy] metyl] oxiranyl] metoxyjmetyl] K roztoku probucolu (5,16 g, 10 mmol) v acetonitrile (50 ml) sa pridal 1,3-butándiepoxid (1,6 ml, 20 mmol) a fluorid draselný (2,9 g, 20 mmol, 40 % na oxide hlinitom). Výsledná zmes sa miešala pod dusíkom pod refluxom počas 18 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa vliala do dichlórmetánu (150 ml) ', premyla sa vodou (2 x 100 ml), vysušila nad horčíkom a odparila. Silikagélovou chromatografiou (zmes hexány/dichlórmetán 2 : 1, 1 : 1, 1 : 2 a potom dichlór-metán) sa získal oxiranmetanol, a-[[4-[[l-[[3,5-bis(l, 1-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis(l,l-dimetyletyl)fenoxy]metyl]-; (0,47 g), oxiranmetanol, 3-[[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis(l,l-di-metyletyl)fenoxyjmetyl]-; (0,15 g) a oxiranmetanol, cx-[[[3-[[4-[[l-[[3,5-bis(I,l-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-l-metyletyl]-tio]-2,6-bis(l,l-dimetyletyl)fenoxy]-metyl]oxiranyl]metoxy]metyl]-; (0,05 g).
Oxiranmetanol, a-[[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-l-metyletyl]-tio]-2,6-bis(l,l-dimetyletyl)fenoxy]metyl]-: ’H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7,56 (s, 2H), 7,45 (s, 2H), 5,38 (s, 1H), 4,10 - 4,17 (m, 1H), 3,83 - 3,97 (m, 2H), 3,27 - 3,32 (m, 1H), 2,83 - 2,94 (m, 2H), 2,18 (br s, 1H), 1,46 (s, 6H), 1,45 (s, 18H), 1,44 (s. 18H).
Oxiranmetanol, 3 -[[4-[[ 1 -[[3,5-bis( 1,1 -dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1 -metyletyl]-tio]-2,6-bis( 1,1 -dimetyletyl)fenoxy]metyl]-: ’H NMR (CDClj, 400 MHz): δ 7,56 (s, 2H), 7,45 (s, 2H), 4,38 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,89 (m, 2H), 1,34-1,41 (m, 42H).
Oxiranmetanol, a-[[[3-[[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetylctyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-l-metyl-ctyl]tio]-2,6-bis(l,l-dimetyletyl)fenoxy]metyl]oxiranyl]metoxy]metyl]-: ’H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7,54 (s, 2H), 7,45 (s, 2H), 5,39 (s, 1H), 4,24 (br m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,77 (br m, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,84 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 1,41 - 1,44 (m, 42H).
Príklad 36 4-[[l-[[3,5-bis(l,l-Dimetyletyl)-4-(oxiranylmetoxy)fenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis(l,l-dimetyletyl)fenol
K roztoku probucolu (2,58 g, 5 mmol) v THF (50 ml) ochladenému na teplotu 0 °C sa pridal glycidol (0,66 ml, 10 mmol), trifenylfosfín (2,62 g, 10 mmol) a dietylazodikarboxylát (1,57 ml, 10 mmol). Výsledná zmes sa miešala pod dusíkom za refluxu počas 48 hodín a potom sa odparila. Silikagélová chromatografia (hexány/dichlórmetán 4:1,2:1) poskytla zlúčeninu uvedenú v názve vo forme viskózneho zvyšku (1,01 g). 'H NMR (CDClj, 400 MHz): δ 7,56 (s, 2H), 7,44 (s, 2H), 5,39 (s, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 1,40 - 1,49 (m, 42H).
Príklad 37
N-[3 - [4-[[ 1 -[ [3,5-bis( 1,1 -Dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1 -metyletyl]tio]-2,6-bis-( 1,1 -dimetyletyljfenoxy]-2-hydroxypropyl]-glycín
K suspenzii 4-[[ 1 -[[3,5-bis( 1,1 -dimetyletyl)-4-(oxiranylmetoxy)fenyl]tio]-1 -metyl-etyl]-tio]-2,6-bis( 1,1-dimetyletylj-fenolu (0,17 g, 0,28 mmol) v etanole (10 ml) sa pridal glycín (43 mg, 0,57 mmol) a trietylamín (1 ml). Výsledná zmes sa miešala pod dusíkom za refluxu cez noc. Zmes sa za zahrievania zmenila na roztok. Tento sa potom odparil. Silikagélová chromatografia (dichlórmetán/metanol 10 : 1 až 1 : 1) poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (99 mg). ’H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7,52 (s, 2H), 7,43 (s, 2H), 5,37 (s, 1H), 4,58 (br s, 1H), 3,79 (br m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 1,43 (s, 18H), 1,41 (s, 6H), 1,38 (s, 18H).
Príklad 38
1,2,3-Butantriol, 4-[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-l-metyletyl]-tio]-2,6-bis-(l, 1-dimetyletyl)fenoxy]-2-hydroxypropyl]K suspenzii oxiranmetanol, a-[[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydoxyfenyl]-tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis(l,l-dimetyletyl)fenoxy]metyl]- (0,15 g) v acetonitrile (5 ml) sa pridala voda (1 ml) a koncentrovaná kyselina sírová (10 kvapiek). Výsledná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 48 hodín a potom sa vliala do soľanky (50 ml), extrahovala sa dichlórmetánom (3 x 50 ml), vysušila nad síranom horečnatým a odparila. Silikagélová chromátografia (dichlórmetán/etylacetát 3:1) poskytla zlúčeninu uvedenú v názve vo forme bezfarebného viskózneho zvyšku (26 mg). 'H NMR (CDC13,400 MHz): 5 7,54 (s, 2H), 7,43 (s, 2H), 5,36 (s, 1H), 4,27 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 1,36 - 1,44 (m, 42H).
Príklad 39
4-[[l-[[3,5-bis(l,l-Dímetyletyl)-4-(3-etoxy-2-hydroxypropoxy)fenyl]tio]-l-metyletyl]-tio]-2,6-bis-(l,l-dimetyletyl)-fenol
1,2-Propandiol, 3-[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-l-metyletyl]-tio]-2,6-bis-(l, 1-dimetyletyl)fenoxy]K suspenzii oxiranmetanol, a-[[[3-[[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroxy-fenyl]-tio]-l-metyletyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis(l,l-dimetyletyl)fenoxy]metyl]oxiranyl]metoxy]metyl]- (0,32 g) v etanole (10 ml) sa pridal 1 N roztok hydroxidu sodného (1,5 ml). Výsledná zmes sa miešala za refluxu počas troch dní a potom sa odparila. Zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát (50 ml) a soľanku (50 ml). Organická fáza sa premyla soľankou (50 ml), vysušila sa nad síranom horečnatým a odparila. Silikagélová chromatografia (hexány/dichlórmetán 1 : 1, dichlórmetán a potom dichlórmctán/etyl-acetát 4 : 1) poskytla 1,2-propandiol, 3-[4-[[ 1 -[[3,5-bis( 1, l-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-tio]-1 -metyletyl]tio]-2,6-bis-(l, 1 -dimetyletyl)fenoxy]- (58 mg) a zmes, ktorá obsahovala 4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-(3-etoxy-2-hydroxypropoxy)fenyl]tio]-l-metyl-etyl]tio]-2,6-bis-(l,l-di-metyletyl)fenol, ktorý sa znova chromatografoval na kolóne (hexány/etyl-acetát 5 : 1) a 4-[[l-[[3,5-bis(l,I-dimetyletyl)-4-(3-etoxy-2-hydroxypropoxy)fenyl]tio]-l-metyl-etyl]tio]-2,6-bis-(1,1-dimetyletyl)fenol sa získal v čistej forme (52 mg).
4-[[l-[[3,5-bis(l,l-Dimetyletyl)-4-(3-etoxy-2-hydroxypropoxy)fenyl]tio]-l-metyl-etyl]-tio]-2,6-bis-(l,l-dimetyletyljfenol: 'H NMR (CDC13,400 MHz): δ 7,55 (s, 2H), 7,45 (s, 2H), 5,38 (s, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,62 (m, 1H), 3,57 (m, 2H), 1,43 - 1,46 (m, 42H), 1,22 (t, 3H).
1,2-Propandiol, 3-[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-l-metyletyl]-tio]-2,6-bís-(l,l-dimetyletyljfenoxy]-: 'H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7,56 (s, 2H), 7,45 (s, 2H), 5,38 (s, 2H), 4,32 (m, 1H), 3,94 (dd, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 1,40- 1,44 (m, 42H).
Príklad 40
4-[[ l-[[3,5-bis( 1,1 -Dimetyletyl)-4-etoxyfenyl]tio]-1 -metyletyljtio]-2,6-bis-( 1,1 -dimetyl-etyl)-fenol
Kyselina 2-propénová, 3-[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroxyfcnyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis-(l,l-dimetyletyl)fenoxy]-, etylester, (E)Kyselina 2-propénová, 3-[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-etoxyfenyl]tio]-l-metyl-ctyl]tio]-2,6-bis-(l,l-dimetyletyljfenoxy]-, etylester, (E)K roztoku probucolu (5,16 g, 10 mmol) v THF (50 ml) sa pridal etylpropiolát (1,2 ml, 12 mmol) a trietylamín (7 ml, 50 mmol). Výsledná zmes sa miešala pod dusíkom a refluxovala sa cez víkend. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa vliala do soľanky (100 ml), extrahovala sa s dichlórmetánom (2 x 100 ml), vysušila sa nad síranom horečnatým a odparila. Silikagélová chromatografia (hexány/dichlórmetán 9 : 1 až samotný dichlórmetán) poskytla fenol, 4-[[ 1 -[[3,5-bis( 1, l-dimetyletyl)-4-etoxyfenyl]tio]- l-metyletyl]tio]-2,6-bis-( 1,1-dimetyletyl)-; (0,51 g), kyselinu 2-propénovú, 3-[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-l-metyl-etyl]tio]-2,6-bis-(l,l-dimetyletyl)fenoxy]-, etylester, (E)-; (0,37 g) a kyselinu 2-propénovú, 3-[4-[[l-[[3,5-bis(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1 -mety 1-ety 1]tio]-2,6-bis-( 1,1 -di-metyletyl)fenoxy]-, etylester, (E)-; (0,54 g).
4-[[l-[[3,5-bis(l,l-Dimetyletyl)-4-etoxyfenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis-(l,l-dimetyl-etyl)fenol: 'H NMR (CDClj, 400 MHz): δ 7,52 (s, 2H), 7,45 (s, 2H), 5,37 (s, 1H), 3,76 (kvad, 2H), 1,39 - 1,45 (m, 45H).
Kyselina 2-propénová, 3-[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-l-metyl-etyl]tio]-2,6-bis-(l,l-dimetyletyl)fenoxy]-, etylester, (E): ’H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7,62 (s, 2H), 7,44 (s, 2H), 6,40 (d, 1H), 3,58 (s, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,23 kvad, 2H), 1,47 (s, 6H), 1,44 (s, 18H), 1,42 (s, 18H), 1,30 (t, 3H).
Kyselina 2-propénová, 3-[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis-(l,l-dimetyletyl)fenoxy]-, etylester, (E)-: 'H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7,62 (s, 2H), 7,51 (s, 2H), 6,40 (d, 1H), 5,03 (d, 1H), 4,23 (kvad, 2H), 3,76 (kvad, 2H), 1,25 - 1,48 (m, 48H).
Príklad 41
Kyselina butandiová, mono[4-[[ 1 -[[3,5-bis( 1,1 -dimetyletyl)-4-metoxyfenyl]tio]-1 -metyletyl]tio]-2,6-bis-( 1,1-dimetyletyl)fenyl] ester
Opis reakcie
Zlúčenina z príkladu 22 (1,13 g, 1,83 mmol) sa predložila do DMF (3,6 ml) a pridal sa 60 % hydrid sodný (183 mg, 4,6 mmol) a následne sa o 0,25-hodín neskôr pridal metyljodid (0,342 ml, 5,5 mmol). Reakčná zmes sa nechala stáť cez noc. Reakčná zmes sa rýchle ochladila vodou (2 ml), zriedila sa éterom (50 ml). Éterová vrstva sa premyla vodou (2x10 ml) a nasýteným vodným chloridom sodným (1x10 ml), vysušila sa nad MgSO4, prefiltrovala a zahustila. Stĺpcová chromatografia cez silikagél a eluovanie s koncentračným gradientom 0 : 100 éter/hexán až 40 : 60 éter/hexán poskytlo dimetylovaný produkt. Produkt sa vytrepal do THF:MeOH:H2O (4 : 1 :1) (5 ml) a pridal sa hydroxid lítny (63 mg, 1,5 mmol). Po 2,5 hodinách bola reakcia ukončená a rýchle sa ochladila s 1 N HC1 (3 ml) a extrahovala sa etylacetátom (15 ml). Etylacetátový roztok sa premyl nasýteným vodným chloridom sodným (3 ml), vysušil sa nad MgSO4, prefiltroval a zahustil. Chromatografia cez silikagél eluovaním s rozpúšťadlovým gradientom 10:90 éter/hexány až 50 : 50 éter/hexány poskytla 400 mg produktu. 'H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7,62 (s, 2H), 7,45 (s, 2H), 5,37 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,75 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,46 (s, 6H), 1,44 (s, 18 H), 1,42 (s, 18H).
Príklad 42 4-[[l-[[4-[2-[4-(Dimetylamino)fenyl]etoxy]-3,5-bis(l,l-dimetyletyl)fenyl]tio]-l-metyl-etyl]-tio]-2,6-bis-(l,l-dimetyletyl)fenol
Opis reakcie
Probucol (1,16 mmol, 600 mg) sa rozpustil v THF (11,6 ml) a nechal sa reagovať s trifenylfosfínom (2,3 mmol, 608 mg), dietylazodikarboxylátom (2,3 mmol, 0,37 ml) a 4-(dimetylamino)fenetyl-alkoholom (2,3 mmol, 383 mg). Hnedá zmes sa miešala pod refluxom počas 41,5-hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo rotačným odparovaním, čím sa získal hnedý olej. Prečistenie chromatografiou poskytlo 4,4'-(izopropylidénditio)[O-(4-(dimetylamino)fenetyl)-2',6'-di-terc-butyl-fenol][2,6-di-terc-butylfenol] vo forme oleja (256 mg, výťažok 33 %). 'H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7,52 (s, 2H), 7,45 (s, 2H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,74 (br d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,38 (s, 1H), 3,84 (app t, J = 8,0, 8,8 Hz, 2H), 3,09 (app t, J = 7,6, 8,8 Hz, 2H), 2,93 (s, 6H), 1,45 - 1,44 (prekrytie s, 42H).
Príklad 43 4,4'-[(Metyletylidén)bis[tio[2,6-bis(l,l-dimetyletyl)-4,l-fenylén]oxy-2,l-etandiyl]]bis-[N,N-dimetyl-benzamín
Opis reakcie
Probucol (1,16 mmol, 600 mg) sa rozpustil v THF (11,6 ml) a nechal sa reagovať s trifenylfosfínom (2,3 mmol, 608 mg), dietylazodikarboxylátom (2,3 mmol, 0,37 ml) a 4-(dimetylamino)fenetyl-alkoholom (2,3 mmol, 383 mg). Hnedá zmes sa miešala pod refluxom počas 41,5-hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo rotačným odparovaním, čím sa získal hnedý olej. Prečistenie chromatografiou poskytlo 4,4'-(izopropylidénditio)bis-[(4-(dimetylamino)fenetyl)-2,6-di-terc-butyl-fenol] slaboružovej pevnej látky (155 mg, výťažok 16 %). ’H NMR (CDClj, 400 MHz): δ 7,50 (s, 4H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 4H), 6,74 (br d, J = 8,0 IIz, 4H), 3,84 (app t, J = 7,6, 8,8 Hz, 4H), 3,09 (app t, J = 8,0, 8,8 Hz, 4H), 2,93 (s, 12H), 1,43 - 1,42 (prekrytie s, 42H).
Príklad 44
L-Arginín, mono-[4-[[ 1 -[[3,5-bis( 1,1 -dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1 -metyletyl]tio]-2,6-bis( 1,1 -dimetyletyljfenylbutanditoát]
Opis reakcie
K roztoku zlúčeniny z príkladu 22 (1,67 g, 2,7 mmol) v metanole (30 ml) sa pridal L-arginín (0,47 g, 2,7 mmol). Výsledná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 2 hodín a potom sa prefiltrovala. Filtrát sa odparil a zvyšok sa rozpustil v minimálnom množstve éteru. Potom sa pridali hexány, pričom sa vyzrážala zlúčenina uvedená v názve. Odfiltrovala sa a vysušila vo vákuu, čím sa získala nie celkom biela pevná látka (1,75 g). T.t.: 185 až 190 °C. ’H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7,60 (s, 2H), 7,42 (s, 2H), 5,37 (s, 1H), 3,64 (br s, 1H), 3,11 (br s, 2H), 2,96 (br s, 2H), 2,58 (br s, 2H), 1,41 - 1,44 (m, 26H), 1,23 - 1,31 (m, 20H).
Príklad 45
Kyselina 2-propénová, 3-[4-[[l-[[3,5-bis( 1, l-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-l-metyl-etyl]tio]-2,6-bis(l, 1 -dimetyletyl)fenoxy]-, (E)K roztoku kyseliny 2-propénovej, 3-[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroxy-fenyl]-tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis(l,l-dimetyletyl)fenoxy]-, etylesteru, (E)- (0,16 g, 0,26 mmol) v THF (5 ml) sa pridala voda (2 ml) a monohydrát hydroxidu lítneho (42 mg, 1 mmol). Výsledná zmes sa miešala pod refluxom cez noc. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa vliala do dichlórmetánu (50 ml), premyla sa soľankou, vysušila nad síranom horečnatým a odparila. Silikagélová chromatografia (hexány/'etylacetát 4:1) poskytla zlúčeninu uvedenú v názve vo forme viskózneho zvyšku (22 mg). ]H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7,63 (s, 2H), 7,44 (s, 2H), 6,52 (d, 1H), 5,39 (s, 1H), 5,08 (d, 1H), 1,47 (s, 6H), 1,44 (s, 18H), 1,42 (s, 18H).
Príklad 46 α-D-Galaktopyranóza, 6-O-[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-l-metyl-etyl]tio]-2,6-bis(1,1 -dimetyletyl) fenyl]-1,2:3,4-bis-0-( 1 -metyletylidén)
Opis reakcie
K roztoku probucolu (2,58 g, 5 mmol) a 1,2,3,4-di-O-izopropylidén-D-galakto-pyranózy (1,8 ml, 10 mmol) v THF (100 ml) sa pridal trifenylfosfm (2,62 g, 10 mmol) a dietylazodikarboxylát (1,57 ml, 10 mmol). Výsledná zmes sa miešala pod dusíkom za refluxu počas 72 hodín. Odparila sa. Silikagélová chromatografia (cyklohexán/etyl-acetát 30 : 1) poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (0,16 g). 'H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7,53 (s, 2H), 7,45 (s, 2H), 5,60 (s, 1H), 4,35 (m, 4H), 1,59 (s, 6H), 1,44 (s, 18H), 1,43 (s, 18H), 1,37 (s, 6H), 1,33 (s, 6H).
Príklad 47
4-[[l-[[4-[-3(Dimetylamino)propoxy]-3,5-bis(l,l-dimetyletyl)fenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis(l,l-dimetyletyl)-fenol
Opis reakcie
Probucol (0,5 g, 0,97 mmol) sa rozpustil v THF, ochladil na teplotu 0 °C a pridal sa 3-hydroxypropyldietylamín (0,287 ml, 1,94 mmol) a potom sa pridal trifenylfosfm (0,508 g, 1,94 mmol) a dietylazodikarboxylát (0,31 ml, 1,94 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 30 hodín. Reakčná zmes sa zahustila a prečistila silikagélovou chromatografiou eluovaním so zmesou 20 : 80 metanol/éter, čím sa získal produkt. 'H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7,52 (s, 2H), 7,27 (s, 2H), 3,74 (t, J = 1,6 Hz, 2H), 2,56 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,03 (pent, J = 7,6 Hz, 2H), 1,44 (q, J = 3,2 Hz, 4H), 1,42 (s, 24H), 1,25 (t, J = 3,3 Hz, 6H).
Príklad 48
N-[[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-Dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis-( 1, l-di-metyletyl)fenoxy]acetyl]-glycín
Opis reakcie
Ku kyseline octovej [4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-l-metyletyl]-tio]-2,6-bis-(l,l-dimetyletyl)fenoxy]acetyl]- (50 mg, 0,087 mmol) v metylénchloride (0,87 ml) sa pridal glycínetylester hydrochlorid (18,8 mg, 0,11 mmol), l-(3-dimetylaminopropyl-3-etylkarbodiimid hydrochlorid (22 mg, 0,11 mmol) a dimetyl-aminopyridín (28 mg, 0,23 mmol). Reakčná zmes sa miešala cez noc a metylénchlorid sa odparil. Reakčná zmes sa zriedila éterom (10 ml) a premyla vodou (2x3 ml), vysušila nad MgSO4, prefiltrovala a zahustila. Surová zmes sa prečistila silikagélovou chromatografiou a eluovala sa zmesou 50 : 50 éter/hexán, čím sa získal etylester produktu. Etylester sa rozpustil v zmesi THF : H2O : MeOH (2 : 1 : 1) a pridal sa LiOH-H2O (15 mg) a reakčná zmes sa miešala počas jednej hodiny. Zmes sa neutralizovala 1 N HC1 a extrahovala sa s éterom (2x10 ml), vysušila sa nad MgSO4, prefiltrovala a zahustila, čím sa získalo 25 mg produktu. 'H NMR (CDC13,400 MHz): δ 7,56 (s, 2H), 7,42 (s, 2H), 5,39 (br s, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,22 (d, J = = 5,2 Hz, 2H), 1,44 (s, 6H), 1,42 (s, 9H), 1,39 (s, 9H).
Príklad 49
Kyselina glutámová, N-[[4-[[l-[[3,5-bis(T,l-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-l-metyletyl]-tio]-2,6-bis-(l,l-dimetyletyl)fenoxy]acetyl]Opis reakcie
Ku kyseline octovej [4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-l-metyl-etyl]-tio]-2,6-bis-(l,l-dimetyletyl)fenoxy]acetyl]- (100 mg, 0,174 mmol) v metylénchloride (1,8 ml) sa pridal hydrochlorid dietyl esteru kyseliny glutámovej (54 mg, 0,22 mmol), l-(3-dimetylaminopropyl-3-etylkarbodiimid hydrochlorid (44 mg, 0,22 mmol) a dimetyl-aminopyridín (5 mg, 0,54 mmol). Reakčná zmes sa miešala cez noc a metylénchlorid sa odparil. Reakčná zmes sa zriedila éterom (10 ml) a premyla vodou (2x3 ml), vysušila nad MgSO4, prefiltrovala a zahustila. Surová zmes sa prečistila silikagélovou chromatografiou a eluovala sa zmesou 50 : 50 éter/hexán, čím sa získalo 130 mg dietylesteru požadovaného produktu. Dietylester sa rozpustil v zmesi THF : H2O : MeOH (2 : 1 : 1) a pridal sa LiOH-H2O (100 mg) a reakčná zmes sa miešala počas jednej hodiny. Zmes sa neutralizovala 1 N HC1 a extrahovala sa s éterom (2x10 ml), vysušila sa nad MgSO4, prefiltrovala a zahustia, čím sa získalo 45 mg produktu. *H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7,57 (s, 2H), 7,42 (s, 2H), 5,37 (s, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,28 (s, 2H), 2,56 (m, 2H), 1,44 (s, 6H), 1,43 (s, 9H), 1,41 (s, 9H).
Príklad 50
Kyselina L-glutámová, N-[3-[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-l-metyl-etyl]tio]-2,6-bis-(1,1 -dimetyletyl)fenoxy]-2-hydroxypropyl]-di-, dietylester
Opis reakcie
K suspenzii 4- [[1 -[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-(oxiranylmetoxy)fenyl]tio]-1 -metyl-etyl]-tio]-2,6-bis-( 1,1-dimetyletyljfenolu (0,12 g, 0,20 mmol) a hydrochloridu dietylesteru kyseliny glutámovej (0,24 g, 1 mmol) v etanole (15 ml) sa pridal trietylamín (2 ml). Výsledná zmes sa miešala pod dusíkom pri refluxe počas 18 hodín. Odparila sa silikagélová chromatografia (dichlórmetán/metanol 5 : 1), poskytla žltý olej, ktorý sa znova prečistil na kolóne (dichlórmetán/metanol 10 : 1), pričom sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme viskózneho zvyšku (16 mg). *H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7,53 (s, 2H), 7,42 (s, 2H), 5,36 (s, 1H), 4,90 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,55 - 3,75 (m, 7H), 2,01 (m, 2H), 1,39 - 1,42 (m, 48H), 1,23 (m, 2H).
Príklad 51
Kyselina 2-propénová, 4-[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-l-metyl-etyl]tio]-2,6-bis-(l,l-dimetyletyl)fenoxy]butyl ester
Opis reakcie
K roztoku probucolu (2,58 g, 5 mmol) v THF (50 ml) sa pridal 4-hydroxybutylakrylát (1,0 ml, 10 mmol), trifenylfosfin (2,62 g, 10 mmol) a dietylazodikarboxylát (1,57 ml, 10 mmol). Výsledná zmes sa miešala pod dusíkom za refluxu cez víkend. Odparila sa silikagélová chromatografia (hexány/dichlórmetán 4:1) poskytla zlúčeninu uvedenú v názve vo forme hnedého oleja (0,92 g). 'H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7,54 (s, 2H), 7,46 (s, 2H), 6,42 (dd, 1H), 6,14 (dd, 1H), 5,84 (dd, 1H), 5,38 (s, 1H), 4,23 (t, 2H), 3,75 (t, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,46 (s, 6H), 1,45 (s, 18H), 1,42 (s, 18H).
Príklad 52
4-[[l-[[3,5-bis(l,l-Dimetyletyl)-4-(4-hydroxybutoxy)fenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis-(l,l-dimetyletyl)-fenol
Opis reakcie
K suspenzii kyseliny 2-propénovej, 4-[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroxyfcnyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis-(l,l-dimetyletyl)fenoxy]butyl esteru (0,82 g) vmetanole (20 ml) sa pridal uhličitan draselný (0,5 g). Výsledná zmes sa miešala pod dusíkom pri laboratórnej teplote cez noc. Vliala sa do vody (50 ml), extrahovala sa s dichlórmetánom (2 x 50 ml), vysušila sa nad síranom horečnatým a odparila. Silikagélová chromatografia (hexány/etylacetát 4:1) poskytla zlúčeninu uvedenú v názve vo forme bezfarebného oleja (0,52 g). 'H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7,54 (s, 2H), 7,46 (s, 2H), 3,71 - 3,77 (m, 4H), 1,96 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,46 (s, 6H), 1,45 (s, 18H), 1,43 (s, 18H).
Príklad 53 β-D-Glukopyranóza, 6-O-[4-[[ 1 -[[3,5-bis( 1,1 -dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1 -metyletyl]tio]-2,6-bis-(l,l-dimetyletyljfenyl] Opis reakcie
K roztoku probucolu (1,8 g, 3,5 mmol) v THF (20 ml) sa pridala 1,2,3,4-tetra-O-actyl-P-D-glukopyranóza (1,0 g, 2,9 mmol), trifenylfosfin (0,92 g, 3,5 mmol) a dietylazodikarboxylát (0,55 ml, 3,5 mmol). Výsledná zmes sa miešala pod dusíkom za refluxu počas dvoch hodín. Odparila sa. Silikagélová chromatografia (hexány/etyl-acetát 4 : 1) poskytla zlúčeninu uvedenú v názve vo forme nie celkom bielej pevnej látky (0,92 g). 'H NMR (CDClj, 400 MHz): δ 7,53 (s, 2H), 7,45 (s, 2H), 5,80 (d, 1H), 5,38 (s, 1H), 5,33 (dd, 1H), 5,16 (dd,
1H), 4,90 (dd, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,45 (s, 18 + 6H), 1,38 (s, 18H).
Príklad 54
Kyselina 1-H-tetrazol-l-butánová, 4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis-(1,1 -dimetyletyl)fenyl ester
Opis reakcie
K roztoku kyseliny butánovej, 4-hydroxy, 4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis-(l,l-dimetyletyl)fenyl esteru (60 mg, 0,1 mmol) v THF (10 ml) sa pridal lH-tetrazol (14 mg, 0,2 mmol), trifenylfosfln (52 mg, 0,2 mmol) a dietylazodikarboxylát (0,03 ml, 0,2 mmol). Výsledná zmes sa miešala pod dusíkom pri refluxe počas 2 hodín. Odparila sa. Silikagélová chromatografia (hexány/etylacetát 4 : 1) poskytla zlúčeninu uvedenú v názve vo forme oleja (57 mg). ‘H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8,56 (s, 1H), 7,64 (s, 2H), 7,45 (s, 2H), 5,39 (s, 1H), 5,39 (s, 1H), 4,84 (t, 2H), 2,74 (t, 2H), 2,47 (m, 2H), 1,47 (s, 6H), 1,45 (s, 18H), 1,33 (s, 18H).
Príklad 55 4-f[l-[[3,5-bis(l,l-Dimetyletyl)-4-[[3-hydroxy-l-propenyl]oxy]fenyl]tio]-l-metyl-etyl]-tio]-2,6-bis-(l,l-dimetyletyl)-fenol
Opis reakcie
K roztoku kyseliny 2-propénovej, 3-[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroxy-fenyl]-tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis-(l,I-dimetyletyl)fenoxy]-, etylesteru, (E)- (65 mg, 0,1 mmol) v THF (15 ml) sa pridal hydrid hlinito-litny (1 ml, 1 M, roztok v THF). Výsledná zmes sa miešala pod dusíkom pri laboratórnej teplote cez noc. Pridal sa nasýtený roztok chloridu amónneho (20 ml) a zmes sa miešala počas 0,5 hodín. Extrahovala sa s dichlórmetánom (3 x 50 ml) a organická fáza sa vysušila nad síranom horečnatým a odparila sa. Silikagélová chromatografia (hexány/etylacetát 4 : 1) poskytla zlúčeninu uvedenú v názve vo forme oleja (46 mg). 'H NMR (CDClj, 400 MHz): δ 7,61 (s, 2H), 7,45 (s, 2H), 5,99 (d, 1H), 5,39 (s, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,46 (m, 2H), 1,47 (s, 6H), 1,45 (s, 18H), 1,42.
Príklad 56
L-lyzín, N6-[[4-[[ 1 -[[3,5-bis( 1, l-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1 -metyletyl]tio]-2,6-bis-( 1,1 -dimetyletyl)fenoxyjacetyl]Opis reakcie
Ku kyseline octovej, [4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetylety1)-4-hydroxyfenyl]tio]-l-metyletyl]-tio]-2,6-bis(l,l-dimetyletyljfenoxy]- (150 mg, 0,26 mmol) v metylén-chloride (1,8 ml) sa pridal lyzín metylester hydrochlorid (79 mg, 0,34 mmol), l-(3-dimetylaminopropyl-3-etylkarbodiimid hydrochlorid (130 mg, 0,67 mmol) a dimetylaminopyridín (82 mg, 0,67 mmol). Reakčná zmes sa miešala a metylénchlorid sa odparil. Reakčná zmes sa zriedila éterom (10 ml) a premyla sa vodou (2x3 ml), vysušila sa nad síranom horečnatým, prefiltrovala a zahustila. Surová zmes sa prečistila silikagélovou chromatografiou a eluovala sa so zmesou 50 : 50 éter/hexán a následne 70 : 30 éter/hexán, čím sa získalo 128 mg metylesteru produktu. Metylester sa rozpustil v zmesi THF:H2O:MeOH (2 : 1 : 1) a pridal sa LÍOH-H2O (50 mg) a zmes sa miešala počas jednej hodiny. Reakčná zmes sa zahustila a prečistila sa cez silikagél eluovaním so zmesou 20 : 80 metanol/hexán, čím sa získalo 67 mg produktu. 7,58 (s, 2H), 7,44 (s, 2H), 6,86 (m, 1H), 5,39 (s, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,29 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,44 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,46 (s, 6H), 1,44 (s, 9H), 1,42 (s, 9H).
Príklad 57
D-Glukopyranóza, 6-O-[4-[[l-[[3,5-bis(l, l-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1 -metyl-etyl]-tio]-2,6-bis( 1,1-dimetyletyljfenyl]Opis reakcie
K suspenzii kyseliny β-D-glukopyranózy, 6-O-[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis-(l,l-dimetyletyl)fenyl]- (0,68 g) v metanole (50 ml) sa pridal uhličitan draselný (1 g) a zmes sa miešala pod dusíkom pri laboratórnej teplote cez noc. Vliala sa do vody (200 ml), extrahovala sa s etylacetátom (3x150 ml), premyla sa so soľankou (100 ml), vysušila sa nad síranom horečnatým a odparila. Silikagélová chromatografia (dichlórmetán/metanol 10 : 1 až 5 : 1) poskytla zlúčeninu uvedenú v názve vo forme nie celkom bielej pevnej látky (0,26 mg). ’H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7,52 (s, 2H), 7,44 (s, 2H), 5,36 (s, 1H), 5,31 (s) a 4,78 (br s, 1H), 3,30 - 4,38 (br m, 6H), 1,38 - 1,43 (m, 42H).
Príklad 58
D-Glucitol, 6-O-[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis(l,l-dimetyletyl)fenyljOpis reakcie
K roztoku D-glukopoyranózy, 6-O-[4-[[ 1 -[[3,5-bis( 1,1 -dimetyletyl)-4-hydroxy-fenyl]-tio]-1 -metyletyljtio]-2,6-bis-(l,l-dimetyletyl)fenyl]- (70 mg) v THF (5 ml) sa pridal tetrahydroboritan sodný a zmes sa miešala pod dusíkom pri laboratórnej teplote počas dvoch hodín. Potom sa pridal nasýtený chlorid amónny (2 ml) a zmes sa miešala počas ďalšej jednej hodiny. Vliala sa do vody (50 ml) a extrahovala sa s dichlórmetánom (3 x 50 ml). Organická fáza sa vysušila nad síranom horečnatým a odparila sa. Silikagélová chromatografia (dichlórmetán/metanol 100 : 12) poskytla zlúčeninu uvedenú v názve vo forme bielej pevnej látky (19 mg). 'H NMR (CDClj, 400 MHz): δ 7,54 (s, 2H), 7,44 (s, 2H), 5,36 (s, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,30 - 4,10 (m, 7H), 1,40- 1,44 (m, 42H).
Príklad 59
Kyselina butánová, 4-[[hydroxy(2-hydroxyfenoxy)fosfinyl]oxy-4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyl-etyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-l-metyletyi]tio]-2,6-bis-(l,l-dimetyletyl)fenyl ester
Opis reakcie
K roztoku kyseliny butánovej, 4-hydroxy, 4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroxy-fenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis-(l,l-dimetyletyl)fenyl esteru (60 mg, 0,1 mmol) v pyridíne (1 ml) sa pridal 1,2-fenylénfosforodichloridát (21 mg, 0,11 mmol) a zmes sa miešala pod dusíkom pri laboratórnej teplote počas jednej hodiny. Odparila sa a zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne (10 ml). Pridala sa voda (1 ml) a kyselina octová (0,5 ml) a zmes sa miešala počas 0,5 hodím. Vliala sa do vody (50 ml), extrahovala sa s dichlórmetánom (2 x x 50 ml). Organická fáza sa vysušila nad síranom horečnatým a odparila. Silikagélová chromatografia (dichlórmetán/metanol 5 : 1) poskytla zlúčeninu uvedenú v názve vo forme bielej pevnej látky (21 mg). ’H NMR (CDClj, 400 MHz): δ 7,58 (s, 2H), 7,44 (s, 2H), 7,15 (br s, 1H), 6,87 (br s, 2H), 6,71 (br s, 1H), 5,37 (s, 1H), 3,97 (br s, 2H), 2,48 (br s, 2H), 1,83 (br s, 2H), 1,45 (s, 6H), 1,43 (s, 18H), 1,24 (s, 18H).
Príklad 60
Kyselina butánová, 4-hydroxy-3,3-dimetyl-, 4-[[ 1 -[[3,5-bis( 1,1 -dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1 -metyletyl]tio]-2,6-bis-(l,l-dimetyletyl)fenyl ester
Opis reakcie
Do baničky sa predložil probucol (2,3 g, 4,46 mmol) a tetrahydrofurán (23 ml). K roztoku sa pridal 60 % hydrid sodný v minerálnom oleji (0,23 g, 5,75 mmol). Do zakalenej zmesi sa pridal anhydrid kyseliny 2,2,-dimetyljantárovej (1 g, 7,6 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 3 hodín. Tmavo purpurová reakčná zmes sa okyslila s 1 N HC1 (25 ml) a dvakrát sa extrahovala s etylacetátom (50 ml). Organické extrakty sa vysušili nad MgSO4, prefiltrovali a zahustili. Surová reakčná zmes sa rozpustila v éteri a chromatografovala sa na silikagéli s koncentračným gradientom 70 : 30 hexán/éter až 0 : 100 hexán/éter. Vhodné frakcie sa spojili a zahustili, čím poskytli 700 mg bielej pevnej látky. Biela pevná látka (214 mg, 0,332 mmol) sa vytrepala do THF (6 ml) a pridal sa borán-dimetylsulfid (2 M v THF, 0,665 ml, 0,664 mmol) a reakčná zmes sa miešala počas 6 hodín. Reakčná zmes sa rýchle ochladila s koncentrovanou HC1 (0,100 ml) a miešala sa cez noc. Reakčná zmes sa zriedila éterom (25 ml), premyla vodou (1x5 ml), NaHCO3 (1x5 ml) a soľankou (1x5 ml). Éterová vrstva sa vysušila nad MgSO4, prefiltrovala a zahustila. Radiálna silikagélová chromatografia a eluovanie s koncentračným gradientom od 100 : 0 hexán/éter do 50 : : 50 hexán/éter poskytlo 85 mg produktu. ‘H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7,64 (s, 2H), 7,46 (s, 2H), 5,39 (s, 1H), 3,48 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,73 (s, 2H), 1,47 (s, 6H), 1,45 (s, 9H), 1,35 (s, 9H), 1,11 (s, 6H).
Príklad 61
Kyselina butánová, 4-(sulfoxy)-, l-[4-[[3,5-bis( 1,1 -dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis-(l,l-dimetyletyl)fenyl] ester
Opis reakcie
Kyselina butánová, 4-hydroxy-, 4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]-tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis-(l,l-dimetyletyl)fenyl ester (12,5 g, 20,75 mmol) sa rozpustil v DMF (150 ml) a pridal sa trimetylamínový komplex oxidu sírového (12,5 g, 87,5 mmol). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc. Odparila sa a zvyšok sa rozpusti] v dichlórmetáne (100 ml), premyl sa vodou (2 x 50 ml). Vodná fáza sa extrahovala s dichlórmetánom (75 ml). Spojené organické fázy sa vysušili nad síranom horečnatým a odparili sa.
Silikagélová chromatografia (dichlór-metán/metanol 10 : 1,5: 1) poskytla zvyšok, ktorý sa použil v nasledujúcom kroku reakcie.
Vyššie sa uvedený produkt sa rozpustil v THF (200 ml). Pridal sa NaOH (0,8 g, 20 mmol) vo vode (5 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 2 hodín a potom sa odparila. Ku zvyšku sa pridal roztoku 1 N NaOH (200 ml) a zmes sa miešala počas 0,5 hodín. Prefiltrovala sa a zachytila sa nažltlá pevná látka, ktorá sa vysušila do konštantnej hmotnosti (9,23 g).
Predložený vynález zahrnuje tiež použitie zlúčenín vzorcov (I) a (II) na inhibíciu peroxidácie LDL lipidu a inhibíciu progresie aterosklerózy u pacientov, ktorí to potrebujú.
Termín „pacient“ ako sa tu používa, označuje teplokrvné živočíchy alebo cicavce, predovšetkým človeka, u ktorého vyvstáva potreba uvedenej terapie.
Nasledujúce príklady ilustrujú použitie zlúčenín vzorca (I) podľa predloženého vynálezu. Tieto príklady sú len ilustratívne a v žiadnom prípade nie sú mienené ako obmedzenie rozsahu vynálezu.
Príklad 62
Protokol skriningu lipidov a stanovenie IC50
Príprava HEPG2
Bunky HF.PG2 sa iniciovali v 10 ml MEM, 10 % FBS, 1 mM pyruvátu sodného. Bunky sa inkubovali v inkubátore tkanivových kultúr. Bunky sa nastriekali na 4X96-jamkovú platňu v MEM, 10 % FBS, 1 mM pyruvátu sodného a nechali sa rásť do približne 50 % nahromadenia a potom sa odstránili.
Deň 1 spracovania
Bunky sa spracovali s požadovanou koncentráciou zlúčenín v 100 μΐ DMEM, 1 % RSA počas 24 hodín. Zlúčeniny sa rozpustili v DMSO. Pre IC 50 rozsah koncentrácie je 10 μΜ až 40 μΜ, pričom každá koncentrácia sa použila trikrát.
Ten istý deň sa 4X96-jamková NuncImmunoSorb platňa pokryla so 100 μΐ myšacieho anti-humánneho ApoB monoklonálneho 1D1 (1 : 1 000 zriedenie v 1XPBS, pH 7,4). Pokrytie sa ponechalo cez noc.
Deň 2 Apo ELISA
Pokrytá platňa sa premyla trikrát s 1XPBS, pH 7,4, - 0,05 % Tween 20, k vybraným jamkám sa pridalo 100 μΐ štandardov. ApoB štandardy sa pripravili pri 6,25, 3,12, 1,56, 0,78, 0,39 ng a každá koncentrácia sa použila trikrát.
Pre vzorky:
μΐ 1XPBS, pH 7,4, -0,05 % Tween 20 sa pridalo do každej jamky zodpovedajúco vzorke. 10 μΐ média sa prenieslo zo spracovaných HEPG2 platní do ApoB ELISA platne. Platňa sa inkubovala pri laboratórnej teplote počas 2 hodín, pričom mierne vibrovala.
Pokrytá platňa 3X sa premyla s 1XPBS, pH 7,4, -0,05 % Tween 20. Pridalo sa 100 μΐ ovčieho antihumánneho Apo polyklonálneho, od firmy Boehringer Mannheim (zriedenie 1 : 2 000 v 1XPBS, pH 7,4, - 0,05 % Tween 20) od Boehringer Mannheim. Inkubovalo sa pri laboratórnej teplote počas jednej hodiny za mierneho vibrovania. Platňa 3X sa premyla s 1XPBS, pH 7,4, -0,05 % Tween 20. Pridalo sa 100 μΐ králičieho anti-ovčieho IgG (zriedenie 1 : 2 000 v 1XPBS, pH 7,4, -0,05 % Tween 20). Inkubovalo sa pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny za mierneho vibrovania. Pokrytá platňa 3X sa premyla s 1XPBS, pH 7,4, -0,05 % Tween 20. Pridalo sa 100 μΐ substrátu (10 ml destilovanej vody, 100 μΐ ΓΒΜ (10 mg/ml) a 1 μΐ peroxidu vodíka). Sfarbenie sa nechalo vystúpiť a reakcia sa zastavila s 20 μΐ 8 N kyseliny sírovej. Jamky sa prečítali s čitačom MicroPlate Reader @ 450 nM. Graficky sa vynieslo ApoB v médiu ako percento kontroly pre každú vzorku a jej koncentráciu. Stanovenie IC50 sa získalo z grafu.
Príklad 63
VCAM-1 vzorka
Nastreknutie buniek
Dve až štyri zbiehavých P150 platní sa trypsínovalo a bunky sa preniesli do 50 ml kónických centrifugačných skúmaviek. Bunky sa granulovali, resuspendovali a spočítali s použitím metódy vylučovania tetrypánovej modrej.
Bunky sa resuspendovali pri koncentrácii 30 000 buniek/ml a 1 ml je alikvotnou časťou na jamku.
Bunky sa nastriekali do 24 jamkových tkanivových platní. Bunky v každej jamke sa mali nahromadiť do približne 95 až 95 % nasledujúci deň. Bunky by nemali byť staršie než pasáž 8.
Príprava zlúčenín
Zlúčeniny rozpustné vo vode
Zlúčeniny sa najskôr skríningovali pri 50 μΜ a 10 μΜ. Pripravil sa 50 mM zásobný roztok každej zlúčeniny v kultivačnom médiu. Zásobný roztok sa zriedil na koncentráciu 5 mM a 1 mM. Ak sa pridá do jamky 10 μΐ z 5 mM roztoku (1 ml média/jamku), finálna koncentrácia bude 50 μΜ. Pridaním 10 μΐ z 1 mM roztoku na jamku poskytne finálnu koncentráciu 10 μΜ.
Zlúčeniny nerozpustné vo vode
Zlúčeniny, ktoré neprechádzajú do roztoku v kultivačnom médiu, sa resuspendovali v DMSO pri koncentrácii 25 mM. Zásobný roztok sa potom zriedil na finálnu koncentráciu v kultivačnom médiu. Staré médium sa nasalo a pridal sa 1 ml nového média so zlúčeninou. Napríklad, ak je finálna koncentrácia 50 μΐ, pridajú sa 2 μΐ z 25 mM zásobného roztoku na ml kultivačného média. Roztok 50 mM sa zriedi na nižšie koncentrácie.
Pridanie zlúčenín
Zlúčeniny sa pridajú k platni (každá zlúčenina sa použije dvakrát). Jedna platňa sa použije na VCAM expresiu a jedna platňa sa použije na ICAM expresiu.
Bezprostredne po pridaní zlúčenín sa do každej jamky pridá TNF. Do každej jamky sa zvyčajne pridá 100 jednotiek/ml TNF. Keďže každá z položiek TNF varíruje v počte jednotiek, každá nová položka sa titruje na stanovenie optimálnej koncentrácie. Preto sa táto koncentrácia bude meniť. Ak sa použije 100 jednotiek/ml, treba TNF zriediť na 10 jednotiek/ml a pridať 10 μ] do každej jamky.
Plame sa inkubovali pri teplote 37 °C, 5 % CO2 cez noc (približne 16 hodín). Nasledujúci deň sa plame skúmali pod mikroskopom a pozorovalo sa, či sa prejavujú akékoľvek vizuálne príznaky toxicity. Zaznamenávalo sa odumretie buniek, úlomky alebo morfologické zmeny, ako aj nerozpustné zlúčeniny (častice alebo zakalenie).
Príklad 64
Skúška ELISA
Na zhodnotenie MCP-1 sa médium (500 μΐ) uložilo a zmrazilo pri teplote -70 °C. Bunky sa intenzívne jedenkrát premyli 1 ml/jamku s Hanksovým rovnovážnym soľným roztokom (Hanks Balance Sált Solution, HBSS) alebo s PBS. Premývací roztok sa jemne odstránil a potom sa platňa odklepla na papierové útierky. Pridalo sa 250 μΐ/jamku HBSS + 5 % FCCS k doske (jamky bez primárnych protilátok) alebo 250 μΙ/jamku primárnych protilátok zriedených v HBSS + 5 % FCS. Inkuboval sa počas 30 minút pri teplote 37 °C. Jamky sa dvakrát premyli s 0,5 ml/jamku HBSS alebo PBS a po poslednom premytí sa platne jemne odklepli na papierové utierky. Pridalo sa 250 μΐ/jamku HRP-konjugovanej sekundárnej protilátky zriedenej v HBSS + + 5 % FCS do každej jamky vrátane jamiek naslepo (bez primárnej protilátky). Inkubovalo sa pri teplote 37 °C počas 30 minút. Jamky sa premyli štyrikrát s 0,5 ml/jamku HBSS alebo PBS a po poslednom premytí sa platne jemne odklepli na papierové utierky. Pridalo sa 250 μΐ/jamku roztoku substrátu. Inkubovalo sa pri laboratórnej teplote v tme až do primeraného vyvinutia sfarbenia (modrá). Zaznamenala sa dĺžka času uskutočňovania inkubácie (typicky 15 až 30 minút). Pridalo sa 75 μΐ/jamku zastavovacieho roztoku (8 N kyselina sírová) a odčítalo sa A450 nm.
Roztoky protilátok
1. Roztok substrátu sa pripraví bezprostredne pred použitím a obsahuje:
vodu 10 ml % peroxid vodíka 1 μΐ
TMB (3,3',5,5'-tetrametylbenzidín) 100 μΐ
TMB zásobný roztok: K 10 mg TMB sa pridá 1 ml acetónu. Skladuje sa pri teplote 4 °C chránené pred svetlom.
2. VCAM-1 Ab: zásobný roztok 1 pg/μΐ finálna koncentrácia 0,25 pg/ml
Zmieša sa 25 μΐ zásobného roztoku VCAM-1 (Southem Biotechnology) a 10 ml HBSS + 5 % FCS
3. ICAM-1 Ab: zásobný roztok 1 pg/μΐ finálna koncentrácia 0,25 pg/ml
Zmieša sa 25 μΐ zásobného roztoku ICAM-1 (Southem Biotechnology) a 10 ml HBSS + 5 % FCS
4. Sekundárna Ab: HRP-konjugovaná kozia protimyšacia IG zriedená 1 : 500
Zmieša sa 20 μΐ zásobného roztoku (Southem Biotechnology) a 10 ml HBSS + 5 % FCS
Stupeň inhibície zlúčenín vzorcov (I) a (II) sa stanovil pomocou skúšok opísaných v príkladoch 62 až 64. Výsledky sú zosumarizované v tabuľke L
Zlúčenina VCAM-1 IC50 alebo % inhibície pri [μΜ] ld50 ApoB/HepG2 IC5() alebo % inhibície pri [μΜ]
(2,6-Di-terc-butyl-4-tio(4 '(metyl)fenyloctová kyselina))fenol 80 200 7 % pri 15
2,6-Di-terc-butyl-4-tio(4 '-nitrobenzyl)fenol 10 200 27
2,6-Di-terc-butyl-4-tio(4'-nitrofenetyl)fenol 15 0,4 NE
2,6-Di-terc-butyl-4-tio(kyselinabutánová)fenol 75 200 NE
2,6-Di-terc-butyl-4-tio(3',5'-diterc-butyl, ester kyseliny 4 '-hydroxybutandiovej)-fenol 6 50 NE
2,6-Di-terc-butyl-4-tio(4 '-(metyl)benzoová kyselina)fenol NE >100 NE
2,6-Di-terc-butyl-4-tio(2 '-acetoxy,2 '-metyl-propyl)fenol 50 NE
2,6-Di-terc-butyl-4-tio(3'-nitrobenzyl)fenol 13 200 20
2,6-Di-terc-butyl-4-tio(2 ',4 '-dinitrobenzyl)fenol 8 400 32
(2,6-Di-terc-butyl-4-tio(4'-(trifluórmetyl)benzyl)- fenol 5 300 16
2,6-Di-terc-butyl-4-tio((2'-furankarboxylová kyselina)-5-metyl)fenol 40 400 NE
2,6-Di-terc-butyl-4-tio(4'-metyl-N,N-dimetyl- benzylsulfonamid)fenol 20 350 31
2,6-Di-terc-butyl-4-sulfinyl(4'-nitro-benzyl)fenol 50 <100 NE
2,6-Di-terc-butyl-4-(sulfonyl(4'-nitro-benzyl))- fenol 40 100 25
2,6-Di-terc-butyl-4-tio(4'-acetoxy-benzyl)fenol 18 75 40
2,6-Di-terc-butyl-4-tio(4'-metylbenzyl)fenol 75 22
2,6-Di-terc-butyl-4-tio(4’-fluórbenzyl)fenol 35 30
2,6-Di-terc-butyl-4-tio(3 '-propansulfónová kyselina)fcnol 25 % pri 50
2,6-Di-terc-butyl-4-tio(5 '-metyl-2 '-((dimetylamino)metyl)furan)fenol 10 19
2,6-Di-terc-butyl-4-tio(3'-(dimetylamino)-pro- pyl))fenol 30 % pri 50 100
2,6-Di-terc-butyl-4-tio(( 1 '-(acetoxy))pentyl)fenol 40 % pri 50 100 30
2,6-Di-terc-butyl-1 -metoxy-4-tio(4 ’-trifluórmetyl)benzyl)benzén NE <10
2,6-Di-terc-butyl-4-tio(4'-(metyl)fenyletyl-alkohol))fenol 15 50 53 pri 15
4-[[l-[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-[(4-nitrofenyl)-metoxy] fenyljtio] -1 -metyletyl] ti o]-2,6 -b is-( 1,1 -dimetyletyl) fenol 30 % pri 50 >100 17% pri 15
Kyselina butandiová, mono 4-[[l-[[3,5-bis(l,l-di- mctyletyl)-4-hydroxyfcnyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis-(1,1 -dimetyl-etyl)fenyl]ester 5,6 23 65 % pri 15
2-Furankarboxylová kyselina, 5-nitro-, 4-[[l-[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroxy-fenyl]-tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis-(l,l-dimetyletyl)fenyl ester 25 400 17 % pri 15
4-[4-[[l-[[3,5-bis(l, l-Dimetyletyl)-4-hydroxy-fenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-dimetylfenoxy]-butánová kyselina 19 75 41 %pn 15
4- [ [ 1 - [[4-(4-Aminobutoxy)-3,5 -bis( 1,1 -dimetyl-ety l)-fenyl] tio] -1 -metyletyl]tio]-2,6-bis( 1,1 -dimetyletyl)fenol 8 25
Zlúčenina VCAM-1IC50 alebo % inhibície pri [μΜ] LD50 ApoB/HepG2 IC50 alebo % inhibície pri [μΜ]
4- [[ 1 - [[4-(4-Aminobutoxy)-3,5 -b is (1,1 -dimetyl-etyl)fenyl]tio]-1 -metyletyl]tio]-2,6-bis( 1,1 -dimetyletyl)fenol 9 25
Kyselina butánová, 4-hydroxy-, 4-[[l-[[3,5-bis(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroxy-fenyl]tio] -1 -metyl ety 1] tio] -2,6-bis( 1,1 -dimetyletyl)fenylester 6 250 81 %pri 15
Kyselina propánová, 2,2-dimetyl-, 4-[[l-[[3,5-bis(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroxy-fenyl]tio]-1 -metyletyl]tio]-2,6-bis(l,l-dimetyletyl)fenoxy]-metylester 25 % pri 25
4-[[l-[[4-(4-Aminobutoxy)fenyl]tio]-l-metyletyl]- tio] -2,6-bis( 1,1 -dimetyletyl)-fenol 5 12,5
Kyselina 4-[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyl-etyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-l-metyletyl]tio]fenoxy]-butánová 19 >100 47% pri 15
Kyselina 4-[[ 1 - [ [3,5 -bis(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroxyfenyljtio]-1 -metyletyl]tio]-2,6-bis( 1,1 -dimetyletyl)fenoxy]octová 10 50 NE
Kyselina butánová, 4-amino-4-oxo-, 4-[[l-[[3,5-bis( 1,1 -dimetyletyl)-4-hydroxy-fenyl]tio]-l -metylety 1 ]tio]-2,6-bis(1,1 -dimetyletyl)fenyl ester 8 25
Glycín, 4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyIetyl)-4-hydroxyfenyljtio] -1 -mety lety l]tio]-2,6-b is (1,1 -dimetyletyl)fenylester 10% pri 20 35
Kyselina butánová, mono[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl] tio] -1 -metyletyl] tio]-2,6-bis( 1,1 -dimetyletyl)-fenyl metylester 40% pri 100
Glycín, 4-[[ 1 -[[3,5 -bis( 1,1 -dimetyletyl)-4-hydro- xyfenyl] tio]-1 -metyletyl]tio]-2,6-bis( 1,1 -dimetyletyl)fenylester 5 25 30 % pri 5
Kyselina pentadiová, (l-metyletylidén)-bis(tio- [2,6-bis( 1,1 -dimetyletyl)-4,1 -fenylén)]ester NE 25
Kyselina pentadiová, mono[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-di- metyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-l-metyl-etyl]-tio]- -2,6-bis( 1,1 -dimetyletyl)-fenyl]ester 8,7 25 70% pri 15
Kyselina 4-[4-[[l-[[3,5-bis(l ,l-dimetyl-etyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-l -metyletyl]tio]-2,6-bis-( 1,1 -dimetyletyl)fenoxy]butánová 11 25 77% pri 15
Kyselina butandiová, (l-metyletylidén)-bis(tio- [2,6-bis( 1,1 -dimetyletyl)-4,1 -feny-lén)]ester NE 25
Glycín, (1 -mewtyletylidén)bis[bis[tio-2,6-bis-(1,1 -dimetyletyl)-4,l-fenylén]] ester, dihydrochlorid NE
Oxiranmetanol, α-[[4-[[ 1 -[[3,5-bis( 1,1 -dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-l-metyl-etyl]tio]-2,6-bis( 1,1 -dimetyletyl)fenoxy]-metyl]-; 45
Oxiranmetanol, 3-[[4-[[l-[[3,5-bis(l, 1-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-l-metyl-etyl]tio]-2,6-bis( 1, l-dimetyletyl)fenoxy]-metyl]-; >100 NE
Oxiranmetanol, <*-[[[3-[[4-[[ 1 -[[3,5-bis-( 1,1 -dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-l-metyletyl]-tio]-2,6-bis( 1,1 -dimetyletyl)-fenoxy]metyl]-oxiranyl]metoxyjmetyl]-; 60
Zlúčenina VCAM-1 IC50 alebo % mhibície pri [μΜ] LD50 ApoB/HepG2 IC5„ alebo % inhibície pri [μΜ]
4-[[l-[[3,5-bis(l,l-Dimetyletyl)-4-(oxiranyl-metoxy) fenyl] tio] -1 -mety lety 1] -tio ]-2,6-bis( 1,1 -dimetyletyl)fenol NE pri 50
N-[3-[4-[[ 1 -[[3,5-bis( 1,1 -Dimetyletyl)-4-hydro- xyfenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis- (1, l-dimetyletyl)fenoxy]-2-hydroxy-propyl] glycín 16 50 45% pri 15
1,2,3-Butantriol, 4-[4-[[l-[[3,5-bis( 1,1-dimetyl-etyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1 -metyletyl]tio]-2,6-bis-(1,1 -dimetyletyl) -fenoxy]-2-hydroxypropyl] - 6 20 6 % pri 1
4-[[l-[[3,5-bis(l,l-Dimetyletyl)-4-(3-etoxy-2-hy- droxypropoxy)fenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis-(1,1 -dimetyletyl)-fenol 75
1,2-Propandiol, 3-[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyl-etyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis- -(1,1 -dimetyletyl)-fenoxy]- 30 40% pri 15
4-[[ l-[[3,5-bis( 1,1 -Dimetyletyl)-4-etoxy-fenyl]-tio]-1 -metyletyl] tio]-2,6-bis-( 1,1 -dimetyletyl)-fenol NE pri 50
Kyselina 2-propénová, 3-[4-[[l-[[3,5-bis( 1,1-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-l-metyletyl]-tio]-2,6-bis-(l,l-dimetyl-etyl)fenoxy]-, etylester, €- NE pri 50
Kyselina butandiová, mono[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-metoxyfenyl]tio]-l-metyl-etyl]tio]-2,6-bis-(l,l-dimetyletyl)-fenyl]ester NE 89% pri 15
4-[[l-[[4-[2-[4-(Dimetylamino)fenyl]-etoxy]-3,5- -bis( 1,1 -dimetyletyl)fenyl]tio]-1 -metyletyl]-tio]-2,6-bis-( 1, l-dimetyl-etyl)fenol 55
4,4'-[(Metyletylidén)bis[tio[2,6-bis(l,l-dimetyl-etyl)-4,l-fenylén]oxy-2,l-etan-diyl]]bis-[N,N-dimetylbenzamín NE
L-Arginín, mono-[4-[[ 1 -[[3,5-bis(l, 1 -di-metyl-etyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-l-metyl-etyl]tio]-2,6-bis (1,1 -dimetyletyl)fenyl-butanditoát] 15 50 93% pri 15
Kyselina pentándiová, 4-[[l-[[3,5-bis-(l,l-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis(l,l-dimetyletyl)-fenyl metyl ester 80 NE
Kyselina 2-propénová, 3-[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis( 1,1 -dimetyletyl)-fenoxy]-, €- 30 NE
α-D-Galaktopyranóza, 6-O-[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1 -metyl-etyl]-tio]-2,6-b is (1,1 -dimetyletyl)-fenyl]-1,2:3,4-bis-O-( 1 -metyletylidén) 45
4-[[l-[[4-[-3(Dimetylamino)propoxy]-3,5-bis(l,l- -dimetyletyl)fenyl]tio]-l-metyl-etyl]tio]-2,6-bis- (1,1 -dimetyletyl)-fenol 22 % pri 50
N-[[4-[[ 1 -[[3,5-bis( 1,1 -Dimetyletyl)-4-hydroxy-fenyl] tio] -1 -metyletyl]tio]-2,6-bis-( 1,1 -dimetyl-etyl)fenoxy] acetyl] -glycín 15 50 83 % pri 15
Kyselina glutámová, N-[[4-[[l-[[3,5-bis-( 1,1-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-l-metyletyl]-tio]-2,6-bis-( 1,1 -dimetyletyl)-fenoxy]acetyl]- 75 100 94 % pri 15
Zlúčenina VCAM-1IC50 alebo % inhibície pri [μΜ] LD50 ApoB/HepG2 IC50 alebo % inhibície pri [μΜ]
Kyselina L-glutámová, N-[3-[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-1 -nietvletyl]tioj-2,6-bis-(l,l-dimetyletyl)-fenoxy]-2-hydroxy-propyl]-di-, dietylester 10 50
N-[4-[4-[[ 1 -[[3,5 -bis-( 1,1 -Dimetyletyl)-4-hydroxyfeny]tio]-metyletyl]tio]-2,6-bis-( 1,1 -dimetyletyl)fenoxy]2,3-dihydroxy-butyl]glycín 50 >100
L-lyzín, N6-[3-[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-di-metyletyl)-4-hydroxyfenyl] ti o] -1 -metyl-etyl] tio] -2,6-b is-( 1,1-dimetyletyl)fenoxy] -2-hydroxypropyl] - 75 100
Kyselina 2-propénová, 4-[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-b is-( 1, l-dimetyletyl)-fenoxy]butyl ester 75
4-[[l-[[3,5-bis( 1, l-Dimetyletyl)-4-(4-hydroxy-butoxy) fény ljtio] -1 -mety le ty 1] tio]-2,6-bis( 1,1 -dimetyletyl)fenol 125
β-D-Glukopyranóza, 6-O-[4-[[ l-[[3,5-bis( 1,1 -di- metyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-l-metyletyl]-tio]-2,6-bis-( 1, l-dimetyl-etyl)fenyl]- 30 % pri 50
Kyselina 1-H-tetrazol-l-butánová, 4-[[l-[[3,5-bis(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroxy-fenyl]tio]-1 -metyletyl] tio] -2,6-bis-( 1,1 -dimetyletyl)fenyl ester 25 % pri 50
4-[ [ 1 - [[3,5 -bis( 1,1 -Dimetyletyl)-4- [ [3 -hydroxy-1 -propenyl]oxy]fenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis-(1,1 -dimetyletyl)-fenol 55
L-lyzín, N6-[[4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyl-etyl)-4-hydr oxy fenyl] tio]-1 -metyletyl]tio]-2,6-bis-( 1,1 -dimetyletyl)fenoxy] acetyl] - 30 % pri 50 NE
D-Glukopyranóza, 6-O-[4-[[ 1 -[[3,5-bis-( 1,1 -dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis( 1,1-dimetyletyl)-fenyl]- 10 50
D-Glucitol, 6-O-[4-[[ 1 -[[3,5-bis( 1,1 -di-metyletyl)-4-hydroxyfenyl] tio] -1 -metyl-etyl]tio]-2,6-bis( 1,1-dimetyletyl)fenyl] - 15 50
Kyselina butánová, 4-[[hydroxy(2-hydroxyfenoxy)fosfmyl]oxy-4-[[ 1 -[[3,5 -bis( 1,1 -dimetyletyl)-4-hydroxy fenyl] tio]- l-metyl-etyl]tio]-2,6-bis-( 1,1-dimetyletyl) fenyl ester 43 75
Kyselina butánová, 4-hydroxy-3,3-di-metyl-, 4-[[ 1 -[[3,5-bis( 1,1 -dimetyletyl)-4-hydroxy-fenyl]- tio] -1 -metyletyl]tio]-2,6-bis-( 1,1-dimetyletyl)-fenyl ester 110 90 % pri 15
Kyselina butánová, 4-(sulfoxy)-, l-[4-[[3,5-bis(1,1 -dimetyletyl)-4-hydroxy-fenyl]tio]-1 -metyletyl]tio]-2,6-bis-(l,l-di-metyletyl)fenyl] ester 20 50 NE
Farmaceutické kompozície
Cicavce a predovšetkým ľudia, ktorí trpia ktorýmkoľvek z opísaných stavov, sa môžu liečiť topickým, systémovým alebo transdermálnym podávaním kompozície obsahujúcej účinné množstvo zlúčeniny vzorca 5 (I) alebo vzorca (II), alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, prípadne vo farmaceutický prijateľnom nosiči alebo riedidle.
Zlúčeniny sa podávajú subkutánne, intravenózne, intraperitoneálne, intramuskuláme, parenterálne, orálne, submukozálne, pomocou inhalácie, transdermálne pomocou náplastí s pomalým uvoľňovaním, alebo topicky, v rozsahu dávok účinnom na liečenie cieľového stavu. Účinná dávka sa môže stanoviť jednoducho s použitím konvenčných postupov a pozorovaním výsledkov získaných pri analogických stavoch. Pri stanovení účinnej dávky sa zohľadňuje celý rad faktorov vrátane, ale bez obmedzenia na: špecifikáciu pacienta, jeho hmotnosť, vek a celkový zdravotný stav, prítomné špecifické ochorenie, stupeň zložitosti alebo závažnosti ochorenia, odozva jednotlivého pacienta, príslušná podávaná zlúčenina, spôsob podávania, charakteristiky biologickej dostupnosti podávaného prípravku, zvolený dávkový režim a použitie sprievodnej liečby. Typické systémové dávky pre všetky tu opísané stavy a sú v rozsahu od 0,1 mg/kg do 500 mg/kg telesnej hmotnosti na deň ako jednoduchá dávka alebo rozdelené denné dávky. Výhodné dávky pri uvedených stavoch sú v rozsahu od 5 dol 500 mg na deň. Predovšetkým výhodné dávky pri požadovaných stavoch sú v rozsahu od 25 do 750 mg ne deň. Typické dávky pre topickú aplikáciu sú v rozsahu od 0,001 do 100 % hmotnosti účinnej zlúčeniny.
Zlúčeniny sa podávajú počas časového obdobia postačujúceho na zmiernenie nežiaducich symptómov a klinických príznakov spojených so stavom, ktorý sa má liečiť.
Účinná zlúčenina sa použije vo farmaceutický prijateľnom nosiči alebo riedidle v množstve postačujúcom sa dodanie terapeutického množstva zlúčeniny pacientovi in. vivo bez prítomnosti závažných toxických účinkov.
Koncentrácia účinnej zlúčeniny v liekovom prípravku bude závisieť od rýchlosti absorpcie, inaktivácie a cxkrccic liečiva ako aj od ďalších faktorov, ktoré sú odborníkom odbore známe. Je potrebné poznamenať, že obsah dávok bude varírovať tiež podľa závažnosti stavu, ktorý sa má zmierniť. Ďalej je potrebné si uvedomiť, že pre akýkoľvek príslušný subjekt je potrebné upravenie špecifických časových dávkových režimov v závislosti od individuálnych potrieb a profesionálneho zhodnotenia osoby, ktorá podáva alebo dozerá na podávanie kompozícií a že tu uvedené dávkové režimy sú len príkladné a nie sú mienené ako obmedzenie rozsahu alebo praktického uplatňovania nárokovanej kompozície. Účinná zložka sa môže podávať naraz alebo sa môže rozdeliť na viac menších dávok, ktoré sa podávajú v rozličných časových intervaloch.
Výhodný spôsob podávania účinnej zlúčeniny na systémové podávanie je orálne podávanie. Orálne kompozície budú vo všeobecnosti obsahovať inertné riedidlo alebo potravinársky nosič. Môžu byť uzatvorené v želatínových kapsulách alebo lisované do tabliet. Na účely orálneho terapeutického podávania sa účinná látka môže zapracovať s excipientmi a použiť vo forme tabliet, trochiet alebo kapsúl. Farmaceutický kompatibilné spájacie činidlá a/alebo adjuvans sa môžu začleniť ako časť kompozície.
Tablety, pilulky, kapsuly, trochety a podobne môžu obsahovať ktorúkoľvek z nasledujúcich zložiek alebo zlúčeniny podobnej povahy; spájadlo, ako je mikrokryštalická celulóza, živicový tragant alebo želatína; excipient, ako j c škrob alebo laktóza; dezintegračné činidlo, ako je kyselina algínová, Primogel alebo kukuričný škrob; mastivo, ako je stearát horečnatý alebo Sterotes; klzné činidlá, ako je koloidálny oxid kremičitý; sladidlá, ako je sukróza alebo sacharín; alebo aromatické činidlá, ako je pepermmt, metylsalicylát alebo pomarančová príchuť.
Ak je jednotkovou dávkovou formou kapsula, táto môže obsahovať, okrem látok uvedeného typu, kvapalný nosič, ako je mastný olej. Okrem toho môžu jednotkové dávkové formy obsahovať rozličné ďalšie látky, ktoré modifikujú fyzikálnu formu dávkovej jednotky, napríklad povlaky cukru, šelaku alebo ďalších enterických činidiel.
Zlúčenina alebo jej soli sa môžu podávať ako zložka elixíru, suspenzie, sirupu, oblátky, žuvacej gumy alebo podobne. Sirup môže okrem účinnej zlúčeniny obsahovať sukrózu ako sladidlo a určité konzervačné činidlá, farby a farbivá a aromatické činidlá.
Zlúčenina sa môže tiež zmiešať spolu s ďalšími účinnými látkami, ktoré nezhoršujú požadovaný účinok alebo s látkami, ktoré dopĺňajú požadovaný účinok. Účinné zlúčeniny sa môžu podávať spolu s ďalšími liečivami používanými na liečenie kardiovaskulárnych ochorení, vrátane činidiel znižujúcich lipidy, ako je probucol a kyselina nikotínová; inhibitorov agregácie krvných doštičiek, ako je aspirín; antitrombotických činidiel, ako je coumadin; blokátorov vápnikových kanálikov, ako je varapamil, diltiazem a nifedipin; inhibítorov angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE), ako je captopril a enalopril, a β-blokátorov, ako je propanalol, terbutalol a labetalol. Zlúčeniny sa môžu tiež podávať v kombinácii s nesteroidnými protizápalovými činidlami, ako je ibuprofen, indomethacin, fenoprofen, kyselina mefenamová, kyselina flufenamová, sulindac. Zlúčeniny sa môžu tiež podávať s kortikosteroidmi.
Roztoky alebo suspenzie používané na parenterálne, intradermálne, subkutánne alebo topické použitie môžu obsahovať nasledujúce zložky; sterilné riedidlo, ako je voda pre injekcie, fyziologický roztok, stabilné oleje, polyetylénglykoly, glycerín, propylénglykol alebo ďalšie syntetické rozpúšťadlá; antibakteriálne činidlá, ako je benzylakohol alebo metyparabény; antioxidanty, ako je kyselina askorbová alebo bisulfit sodný; komplexotvomé činidlá, ako je kyselina etyléndiamíntetraoctová; pufre, ako sú acetáty, citráty alebo fosfáty a činidlá na adjustovanie tonicity, ako je chlorid sodný alebo dextróza. Hodnota pH sa môže adjustovať s kyselinami alebo zásadami, ako je kyselina chlorovodíková alebo hydroxid sodný. Parenterálne prípravky môžu byť uzatvorené v ampulkách, injekčných striekačkách na jedno použitie alebo v zložených dávkových liekovkách vyrobených zo skla alebo z plastu.
Pri intravenóznom podávaní výhodnými nosičmi sú fyziologický roztok, baktcriostatická voda, Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, NJ) alebo fyziologický roztok tlmený fosfátom (PBS).
Vo výhodnom uskutočnení sa účinné zlúčeniny môžu pripraviť s nosičmi, ktoré budú chrániť zlúčeninu proti rýchlej eliminácii z tela, ako je formulácia s regulovaným uvoľňovaním, vrátane implantátov a mikroenkapsulovaných dodávacích systémov. Môžu sa použiť biologicky odbúrateľné, biologicky kompatibilné polyméry, ako je etylénvinylacetát, polyanhydridy, kyselina polyglykolová, kolagén, polyortoestery a kyselina polymliečna. Mnohé spôsoby prípravy takýchto formulácií sú vo všeobecnosti známe pre odborníkov v odbore. Látky sa môžu získať tiež komerčne od Alza Corporation a Nová Pharmaceuticlas, Inc. Lipozomálne suspenzie (vrátane lipozómov cielených proti infikovaným bunkám s monoklonálnymi protilátkami proti vírusovým antigénom) sa taktiež uprednostňujú ako vhodné nosiča. Tieto sa môžu pripraviť podľa spôsobov, ktoré sú pre odborníkov v odbore známe, napríklad ako je opísané v americkom patente č. US 4,522,811 (ktorý je tu začlenený ako celok formou odkazu). Napríklad, formulácie lipozómov sa môžu pripraviť rozpustením vhodného lipidu (lipidov) (ako je stearoylfosfatidyletanolamín, stearoylfosfatidylcholín, arachadoyl-fosfatidylcholín a cholesterol) vo vhodnom anorganickom rozpúšťadle, ktoré sa potom odparí, pričom sa získa tenký film vysušeného lipidu na povrchu nádoby. Vodný roztok účinnej zlúčeniny sa potom predloží do nádoby. Nádoba sa potom manuálne previň, aby sa uvoľnil lipidový materiál zo stien nádoby a aby sa lipidové agregáty suspendovali, čím sa vytvorí lipozomálna suspenzia.
Vhodné vehikulum alebo nosiče na topickú aplikáciu sa môžu pripraviť s použitím konvenčných postupov, a zahrnujú lotion, suspenzie, masti, krémy, gély, tinktúry, spreje, prášky, pasty, transdermálne náplaste s pomalým uvoľňovaním, čapíky na rektálne, vaginálne, nazálne použitie alebo na použitie do sliznice úst. Okrem toho sa na prípravu topických kompozícií môžu použiť ďalšie uvedené materiály na systémové podávanie, zahusťovacie činidlá, zmäkčovadlá a stabilizátory. Príklady zahusťovacích činidiel zahrnujú vazelínu, včelí vosk, xantánovú gumu alebo polyetylénglykol, zvlhčovadlá, ako je sorbitol, zmäkčovadlá, ako sú minerálne oleje, lanolín a ich deriváty, alebo skvalen.
Modifikácie a variácie predloženého vynálezu týkajúce sa zlúčenín, ktoré inhibujú potlačenie VCAM-1 a spôsoby liečenia ochorení sprostredkovaných expresiou VCAM-1 budú pre odborníkov v odbore zrejmé z predchádzajúceho podrobného opisu vynálezu. Takéto modifikácie a variácie sa pokladajú za uskutočnenia, ktoré patria do rozsahu tohto vynálezu.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (23)

1. Zlúčenina vzorca (II) (Π), kde
Ra, Rb, Rc a Rd každé znamenajú navzájom nezávisle od seba alkyl s lineárnym, rozvetveným alebo cyklickým reťazcom, ktorý môže byť substituovaný, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, alkaryl, substituovaný alkaryl, alebo aralkyl, alebo substituovaný aralkyl; substituenty na skupinách Ra, Rb, Rc a Rd sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, halogén, alkyl, nitroskupinu, aminoskupinu, halogénalkyl, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, acyl a acyloxy;
Z je vybraný zo skupiny zahrnujúcej alkyl, substituovaný alkyl, allkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, aryl, aralkyl, alkaryl, heteroaryl, heteroaralkyl, uhľovodíkovú skupinu, -(CH2)-Re, -C(O)-R8 a -C(O)-(CH2)„-Rh, pričom (a) ak každý z Ra, Rb, Rc a Rd znamená terc-butyl, Z nemôže byť vodík, a (b) ak každý z Ra, Rb, Rc a Rd znamená terc-butyl, Z nemôže predstavovať zvyšok kyseliny jantárovej;
Re je vybraný zo skupiny zahrnujúcej alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, alkoxy, substituovaný alkyloxy, alkoxyalkyl, substituovaný alkoxyalkyl, NH2, NHR, NR2, mono- alebo polyhydroxy-substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, acyloxy, substituovaný acyloxy, COOH, COOR, -CH(OH)Rk, hydroxy, C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)NR2;
R8 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, alkoxy, substituovaný alkyloxy, alkoxyalkyl, substituovaný alkoxyalkyl, NH2, NHR, NR2, mono- alebo polyhydroxy-substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl;
n je 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10;
Rb je vybraný zo skupiny zahrnujúcej alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, alkoxy, substituovaný alkoxy, alkoxyalkyl, substituovaný alkoxyalkyl, NH2, NHR, NR2, mono- alebo polyhydroxy-substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, acyloxy, substituovaný acyloxy, COOH, COOR, -CH(OH)Rk, hydroxy, O-fosfát, C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)NR2 a jej farmaceutický prijateľné soli; a
R je alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alkyl-COOH, alkyl-COOalkyl, alkyl-COOaryl, heteroaryl, alebo ak je pripojený k atómu dusíka, dve priľahlé R skupiny sa môžu spojiť za vzniku 5- až 7-členného kruhu, pričom alkylová a arylová skupina môžu byť voliteľne substituované jedným alebo viacerými zvyškami vybranými zo skupiny zahrnujúcej alkyl, halogén, hydroxyl, karboxyl, acyl, acyloxy, amino, alkylamino, arylamino, alkoxy, aryloxy, nitro, kyano, kyselinu sulfónovú, sulfát, kyselinu fosfínovú, fosfát alebo fosfonát.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Ra, Rb, Rc a Rd znamenajú nezávisle od seba lineárny, rozvetvený alebo cyklický C^oalkyl; Zje vybraný zo skupiny zahrnujúcej alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, uhľovodíkovú skupinu, -(CH2)-Re, -C(O)-RB a -C(O)-(CH2)n-Rh, a jej farmaceutický prijateľnú soľ, za predpokladu, že (a) ak každý z Ra, Rb, Rc a Rd znamená terc-butyl, Z nemôže predstavovať vodík.
3. Zlúčenina podľa nároku 2 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, zvolená zo skupiny zahrnujúcej zlúčeniny vzorca (II), v ktorých Ra = terc-butyl; Ra = terc-butyl; Ra = terc-butyl; Ra = 1-metyletyl; Ra = terc-butyl; R“ = terc-butyl; Ra = terc-butyl; Ra = terc-butyl; Ra = terc-butyl; Ra = terc-butyl; Ra = terc-butyl; Ra = terc-butyl; Ra = terc-butyl; Ra = terc-butyl; Ra = terc-butyl; Ra = terc-butyl; Ra = terc-butyl;
Rd = terc-butyl; Z = 4-nitrofenyl;
Rd = terc-butyl; Z = CO-(5-nitrofuran-2-yl);
Rd = terc-butyl; Z = 3-karboxypropyl;
Rd = metyl; Z = 4-aminobutyl;
Rd = terc-butyl; Z = aminobutyl;
Rd = terc-butyl; Z = 3-hydroxypropanoyl;
Rd = terc-butyl; Z = terc-butylkarbonyloxymetyl;
Rd = terc-butyl; Z = karboxymetyl;
Rd = terc-butyl; Z = 2-(CONH2)etanoyl;
Rd = terc-butyl; Z = CO-aminometyl;
Rd = terc-butyl; Z = CO-(2-metoxykarbonyletyl);
Rd = terc-butyl; Z = CO-aminometyl;
Rd = terc-butyl; Z = CO-3-karboxypropyl;
Rd = terc-butyl; Z = 3-karboxypropyl;
Rd = terc-butyl; Z = CO-amóniummetyl(chlorid)
Rd = terc-butyl; Z = 2-hydroxy-2-oxiranyletyl;
Rd = terc-butyl; Z = 3-hydroxymetyloxiran-2-ylmetyl;
Rd = terc-butyl; Z = 3-(2-hydroxy-2-oxiranyl)Ra _ terc-butyl;
Rb~ terc-butyl;
Rc = terc-butyl a
Ra = terc-butyl; Rb - terc-butyl; Rc = terc-butyl a Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a
Ra = terc-butyl; Ra = terc-butyl; Ra = terc-butyl; Ra = terc-butyl; Ra = terc-butyl; Ra = terc-butyl; Ra = terc-butyl; Ra = terc-butyl; Ra = terc-butyl; Ra = terc-butyl; Ra = terc-butyl; Ra = terc-butyl;
Rb- terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rb= terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rb= terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rb = terc-butyl;
Rc = terc-butyl a Rc = terc-butyl a Rc = terc-butyl a Rc = terc-butyl a Rc = terc-butyl a Rc = terc-butyl a Rc = terc-butyl a Rc = terc-butyl a Rc = terc-butyl a Rc = terc-butyl a Rc = terc-butyl a Rc = terc-butyl a
Ra = terc-butyl;
Rb = terc-butyl; RĽ = terc-butyl a
Ra = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a
Ra = terc-butyl;
Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a etoxyoxiran-2-ylmetyl;
Rd = terc-butyl; Z = oxiranylmetyl;
Rd = terc-butyl; Z = 2-hydroxy-3-karboxymetylaminopropyl;
Rd = terc-butyl; Z = 2,3,4-trihydroxybutyl;
Rd = terc-butyl; Z = 2-hydroxy-3-etoxypropyl;
Rd = terc-butyl; Z = 2,3-dihydroxypropyl;
Rd = terc-butyl; Z = etyl;
Rd = terc-butvl; Z = 2-etoxykarbonyletenyl;
Rd = terc-butyl; Z = 4-N,N-dimetylaminofenetyl;
Rd = terc-butyl; Z = 3-metoxykarbonylpropyl;
Rd = terc-butyl; Z = 2-karboxyetenyl;
Rd = terc-butyl; Z = galakto-pyranozylmetyl;
Rd = terc-butyl; Z = 3-(N-N-dietylamino)propyl;
Rd = terc-butyl; Z = 2-etoxykarbonyletenyl;
Rd = terc-butyl; Z = karboxymetyl-aminokarboxylmetyl;
Rd = terc-butyl; Z = 1,3-dikarboxypropylaminokarbonylmetyl;
Rd = terc-butyl; Z = 2-hydroxy-3-(l,3-dietoxykarbonyljpropylaminopropyl;
Rd = terc-butyl; Z = 2,3-dihydroxy-4-karboxymetylaminobutyl;
Rb = terc-butyl;
Rc = terc-butyl a
Rb= terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rb = terc-butyl; Rb = terc-butyl;
Rb = terc-butyl; Rc = terc-butyl a
Rc = terc-butyl a
Rc = terc-butyl a
Rb = terc-butyl;
Rc = terc-butyl a
Rb = terc-butyl;
Rc = terc-butyl a
Rc = terc-butyl a
Rc = terc-butyl a
Rc = terc-butyl a
Rd = terc-butyl; Z = 2-hydroxy-3-(5-amino-5-karboxy)propylaminopropyl;
Rd = terc-butyl; Z = 4-etylkarbonyloxybutyl;
Rd = terc-butyl; Z = 4-hydroxybutyl;
Rd = terc-butyl; Z = glukopyranozylmetyl;
Rd = terc-butyl; Z = CO-3-tetrazolylpropyl;
Rd - terc-butyl; Z = 3-hydroxypropenyl;
Rd = terc-butyl; Z = CH2CONH-(CH2)CH(NH2)COOH;
Rd = terc-butyl; Z=CH2CONHCH-(COOEt)CH2CH2(COOEt);
Rd = terc-butyl; Z = glukopyranozylmetyl;
Rd = terc-butyl; Z = 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexán;
Rd = terc-butyl; Z = CO-3-(2-hydroxyfenyloxyfosfoxy)propyl;
Rd = terc-butyl; Z = CO-2,2-dimetyl-3-hydroxypropyl;
Rd = terc-butyl; Z = 2-hydroxy-3-acetoxypropyl;
Rd = terc-butyl; Z = 2-acetoxy-3-hydroxypropyl;
Rd = terc-butyl; Z = CH2CH(OH)-CH2NH(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexán.
sa t ý m , že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny
4. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 2 alebo 3, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľný nosič.
5. Použitie účinného množstva zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 2 alebo 3, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, na výrobu lieku na liečenie kardiovaskulárnych ochorení.
6. Použitie podľa nároku 5, kde kardiovaskulárne ochorenie je vybrané zo skupiny zahrnujúcej aterosklerózu, post-angioplastickú restenózu, koronárne ochorenie artcrií, angínu a ochorenia drobných ciev.
7. Použitie podľa nároku 5, pričom uvedený liek je na použitie v kombinácii s ďalšími kardiovaskulárnymi liečivami zvolenými zo skupiny zahrnujúcej činidlá znižujúce lipidy, inhibítory agregácie krvných doštičiek, antitrombotické činidlá, blokátory vápnikových kanálikov, inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE) a β-blokátory.
8. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Ra, Rb, Rc a Rd znamenajú navzájom nezávisle od seba C^alkyl s lineárnym, rozvetveným alebo cyklickým reťazcom; Zje vybraný zo skupiny zahrnujúcej -C(O)-RB a -C(O)-(CH2)n-Rb, a ich farmaceutický prijateľné soli.
9. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Ra, Rb, Rc a Rd znamenajú navzájom nezávisle od seba CMalkvl s lineárnym, rozvetveným alebo cyklickým reťazcom; Zje vybraný zo skupiny zahrnujúcej -CO-aryl, -CO-heteroaryl, -CO-(CH,)„-COOR, -CO-(CH2)n-OH, -CO-(CH2)n-O-fosfát, -CO-(CH2)n-CO-NR2, -CO-(CH2)n-aryl, -CO-(CH2)„-heteroaryl, -CO-(CH2)„-CONH(CH2)COOR, -CO-(CH2)„-CON((CH2)COOR)2 a ich farmaceutický prijateľné soli.
10. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Ra, Rb, Rc a Rd znamenajú navzájom nezávisle od seba Ci.5alkyl s lineárnym, rozvetveným alebo cyklickým reťazcom; Zje vybraný zo skupiny zahrnujúcej -CO-karboxyalkyl, -CO-nitrofuranyl, -CO-hydroxyalkyl, -CO-polyhydroxyalkyl, -CO-amidoalkyl, -CO-aminoalkyl, -CO-alkylaminoalkyl, -CO-dialkylaminoalkyl, -CO-acylalkyl, -CO-alkoxykarbonylalkyl, -CO-tetrazolylalkyl, -CO-(acyl)(amino)alkylamino, -CO-hydroxyfenyloxyfosfonoxyalkyl, a ich farmaceutický prijateľné soli.
11. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Ra, Rb, Rc a Rd každé znamenajú terc-butyl.
12. Zlúčenina podľa nároku 9, kde Ra, Rb, Rc aRd každé znamenajú terc-butyl a Z predstavuje -CO-(CH2)n-COOR.
13. Zlúčenina podľa nároku 10, kde Ra, Rb, Rc aRd každé znamenajú terc-butyl a Z predstavuje -CO-karboxyalkyl.
14. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1, alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, v kombinácii s ďalším kardiovaskulárnym liečivom a farmaceutický prijateľný nosič.
15. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 14,vyznačujúca sa tým, že kardiovaskulárne liečivo je vybrané zo skupiny zahrnujúcej činidlá znižujúce lipidy, inhibítory agregácie krvných doštičiek, antitrombotické činidlá, blokátory vápnikových kanálikov, inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE) a β-blokátory.
SK 286766 Β6
16. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1, alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, v kombinácii s ďalším protizápalovým liečivom, a farmaceutický prijateľný nosič.
17. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 16, vyznačujúca sa tým, že protizápalovým liečivom je nesteroidné protizápalové liečivo.
18. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 17,vyznačujúca sa tým, že nesteroidné protizápalové liečivo je vybrané zo skupiny zahrnujúcej ibuprofen, indomethacin, fenoprofen, kyselinu mefenamovú, kyselinu flufenamovú a sulindac.
19. Farmaceutická kompozícia podľa nárokov 4, vhodná na orálne podávanie.
20. Farmaceutická kompozícia podľa nárokov 4, vhodná na topické alebo transdermálne podávanie.
21. Farmaceutická kompozícia podľa nárokov 4, vhodná na intravenózne, subkutánne, intraperitoneálne alebo intramuskuláme podávanie.
22. Farmaceutická kompozícia podľa nárokov 4, 14 alebo 16, vyznačujúca vhodná na submukozálne podávanie.
23. Farmaceutická kompozícia podľa nárokov 4, 14 alebo 16, vyznačujúca vhodná na podávanie pomocou inhalácie.
SK50038-2007A 1997-05-14 1998-05-14 Zlúčeniny, ich použitie a farmaceutické kompozície s ich obsahom na liečenie kardiovaskulárnych a zápalových ochorení SK286766B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4702097P 1997-05-14 1997-05-14
PCT/US1998/009781 WO1998051662A2 (en) 1997-05-14 1998-05-14 Compounds and methods for the inhibition of the expression of vcam-1

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK286766B6 true SK286766B6 (sk) 2009-05-07

Family

ID=21946634

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1531-99A SK285695B6 (sk) 1997-05-14 1998-05-14 Použitie monoester probukolu s kyselinou jantárovou na liečenie kardiovaskulárnych a zápalových ochorení
SK5028-2006A SK286674B6 (sk) 1997-05-14 1998-05-14 Použitie monoesterov probukolu na liečenie zápalových ochorení
SK1532-99A SK286392B6 (sk) 1997-05-14 1998-05-14 Ester probukolu s kyselinou jantárovou a jeho použitie na inhibíciu expresie VCAM-1 a liečenie kardiovaskulárnych a zápalových ochorení
SK50038-2007A SK286766B6 (sk) 1997-05-14 1998-05-14 Zlúčeniny, ich použitie a farmaceutické kompozície s ich obsahom na liečenie kardiovaskulárnych a zápalových ochorení

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1531-99A SK285695B6 (sk) 1997-05-14 1998-05-14 Použitie monoester probukolu s kyselinou jantárovou na liečenie kardiovaskulárnych a zápalových ochorení
SK5028-2006A SK286674B6 (sk) 1997-05-14 1998-05-14 Použitie monoesterov probukolu na liečenie zápalových ochorení
SK1532-99A SK286392B6 (sk) 1997-05-14 1998-05-14 Ester probukolu s kyselinou jantárovou a jeho použitie na inhibíciu expresie VCAM-1 a liečenie kardiovaskulárnych a zápalových ochorení

Country Status (26)

Country Link
US (9) US6147250A (sk)
EP (2) EP0981343B1 (sk)
JP (4) JP3930056B2 (sk)
KR (5) KR100882335B1 (sk)
CN (7) CN1977836A (sk)
AT (3) ATE294158T1 (sk)
AU (2) AU747801C (sk)
BR (2) BR9809819A (sk)
CA (3) CA2292388C (sk)
CY (1) CY1107645T1 (sk)
CZ (4) CZ301313B6 (sk)
DE (3) DE69837295T2 (sk)
DK (2) DK1464639T3 (sk)
EA (5) EA009370B1 (sk)
ES (3) ES2283933T3 (sk)
HK (2) HK1024629A1 (sk)
HU (2) HU226611B1 (sk)
ID (2) ID29158A (sk)
IL (7) IL132797A0 (sk)
NO (3) NO327603B1 (sk)
NZ (2) NZ528906A (sk)
PL (2) PL194329B1 (sk)
PT (1) PT1464639E (sk)
SK (4) SK285695B6 (sk)
TR (2) TR199902802T2 (sk)
WO (2) WO1998051662A2 (sk)

Families Citing this family (134)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6852878B2 (en) 1998-05-14 2005-02-08 Atherogenics, Inc. Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of VCAM-1
US6670398B2 (en) 1997-05-14 2003-12-30 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating transplant rejection
EA009370B1 (ru) 1997-05-14 2007-12-28 Атеродженикс, Инк. Соединение и фармацевтическая композиция для ингибирования экспрессии vcam-1
KR20010020611A (ko) * 1997-07-01 2001-03-15 아테로제닉스, 인코포레이티드 항산화제에 의한 과증식질병 치료의 향상
AU9454098A (en) * 1997-09-24 1999-04-12 Nova Molecular, Inc. Methods for increasing apoe levels for the treatment of neurodegenerative disease
US6887712B1 (en) * 1998-11-09 2005-05-03 Atherogenics, Inc. Methods and compositions to lower plasma cholesterol levels
CO5170498A1 (es) * 1999-05-28 2002-06-27 Abbott Lab Biaril sulfonamidas son utiles como inhibidores de proliferacion celular
US7361684B2 (en) * 1999-06-28 2008-04-22 Massachusetts Institute Of Technology Screening of compounds for treatment of atherosclerosis and heart attack
US6403637B1 (en) * 1999-08-09 2002-06-11 Univ Saint Louis Methods of modulating matrix metalloproteinase activity and uses thereof
CA2403823A1 (en) * 2000-03-21 2001-09-27 Atherogenics, Inc. Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of vcam-1
WO2001077072A2 (en) * 2000-04-11 2001-10-18 Atherogenics, Inc. Compounds and methods to increase plasma hdl cholesterol levels and improve hdl functionality
US6323359B1 (en) * 2000-05-02 2001-11-27 Salsbury Chemicals, Inc. Process for preparing probucol derivatives
US6670355B2 (en) 2000-06-16 2003-12-30 Wyeth Method of treating cardiovascular disease
US6608101B1 (en) * 2000-06-20 2003-08-19 Atherogenics, Inc. 1, 3-bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and their use to treat VCAM-1 mediated disorders
US6545007B2 (en) 2000-11-17 2003-04-08 Idenix (Cayman) Limited Methods for inhibiting the transmission of HIV using topically applied substituted 6-benzyl-4-oxopyrimidines
AUPQ872800A0 (en) * 2000-07-12 2000-08-03 Heart Research Institute, The Compositions and methods for treating cardiovascular disorders
US6982251B2 (en) * 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
EP1911462A3 (en) 2001-01-26 2011-11-30 Schering Corporation Compositions comprising a sterol absorption inhibitor
CA2444429A1 (en) * 2001-04-11 2002-11-07 Atherogenics, Inc. Probucol monoesters and their use to increase plasma hdl cholesterol levels and improve hdl functionality
KR20050039700A (ko) * 2001-10-25 2005-04-29 아테로제닉스, 인코포레이티드 이식거부 치료용 화합물 및 치료 방법
EP1451138A4 (en) * 2001-11-09 2005-06-15 Atherogenics Inc METHOD FOR REVERTING AND PREVENTING THE PROCESS OF CARDIOVASCULAR DISEASES
WO2003053368A2 (en) 2001-12-19 2003-07-03 Atherogenics, Inc. Chalcone derivatives and their use to treat diseases
US6939554B2 (en) * 2002-02-05 2005-09-06 Michigan Biotechnology Institute Antimicrobial polymer
ITMI20020597A1 (it) * 2002-03-22 2003-09-22 Nicox Sa Derivati del probucolo
US7208467B2 (en) 2002-06-07 2007-04-24 Monty Krieger Lipid-altering compositions for the treatment of infertility
JP4467429B2 (ja) * 2002-07-12 2010-05-26 アセロジエニクス・インコーポレイテツド 低溶解性プロブコールエステル類およびエーテル類の新規な塩形態
US20050163821A1 (en) * 2002-08-02 2005-07-28 Hsing-Wen Sung Drug-eluting Biodegradable Stent and Delivery Means
US20040110803A1 (en) * 2002-09-13 2004-06-10 Hossein Dovlatabadi Methods and compositions for the use of D-malic acid to decrease serum triglyceride, cholesterol and lipoprotein levels
US20040171073A1 (en) * 2002-10-08 2004-09-02 Massachusetts Institute Of Technology Compounds for modulation of cholesterol transport
AU2002953533A0 (en) * 2002-12-24 2003-01-16 Arthron Limited Fc receptor modulating compounds and compositions
US7273948B2 (en) 2003-01-13 2007-09-25 Atherogenics, Inc. Process of preparing esters and ethers of probucol and derivatives thereof
GB0302094D0 (en) 2003-01-29 2003-02-26 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
JP4589919B2 (ja) 2003-03-07 2010-12-01 シェーリング コーポレイション 高コレステロール血症の処置のための、置換アゼチジノン化合物、これらの処方物および使用
US7235543B2 (en) 2003-03-07 2007-06-26 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
JP5546715B2 (ja) * 2003-03-17 2014-07-09 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ阻害剤の医薬組成物
WO2004108094A2 (en) 2003-06-06 2004-12-16 Atherogenics, Inc. Sulfonamide-substituted chalcone derivatives and their use to treat diseases
WO2005025492A2 (en) * 2003-07-07 2005-03-24 Emory University Novel compositions, pharmaceutical compositions, and methods for the treatment and prevention of heart disease
US20050026879A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a tyrosine kinase inhibitor, delta opioid receptor antagonist, neurokinin receptor antagonist, or VCAM inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050074443A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Treadwell Benjamin V. Methods of attenuating autoimmune disease and compositions useful therefor
GB0324269D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
EP1677804A1 (en) * 2003-10-17 2006-07-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Silyl phenols for promoting vascular health
EP1918000A2 (en) 2003-11-05 2008-05-07 Schering Corporation Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions
EP1689706B1 (en) * 2003-11-14 2017-01-11 Temple University - Of The Commonwealth System of Higher Education Alpha, beta-unsaturated sulfoxides for treating proliferative disorders
JP2007512262A (ja) * 2003-11-25 2007-05-17 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 肥満症の治療のための新規な化合物
US20060025481A1 (en) * 2004-02-09 2006-02-02 Strange Matthew L Process for preparation of probucol derivatives and polymorphic forms thereof
US7294736B2 (en) * 2004-04-09 2007-11-13 Cambrex Charles City, Inc. Process for preparation of probucol derivatives
US7271274B2 (en) 2004-04-20 2007-09-18 Ahterogenics, Inc. Phenolic antioxidants for the treatment of disorders including arthritis, asthma and coronary artery disease
US7294737B2 (en) 2004-04-20 2007-11-13 Atherogenics, Inc. Process of preparing esters and ethers of probucol and derivatives thereof
US20050282883A1 (en) * 2004-04-29 2005-12-22 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US7183285B2 (en) * 2004-04-29 2007-02-27 Pharmix Corp. Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US7199126B2 (en) * 2004-04-29 2007-04-03 Pharmix Corporation Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US20050272770A1 (en) * 2004-04-29 2005-12-08 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
WO2006004903A2 (en) * 2004-06-28 2006-01-12 Atherogenics, Inc. 1,2-bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and pharmaceutical compositions thereof
JP2008505097A (ja) * 2004-07-01 2008-02-21 アセロジエニクス・インコーポレイテツド 糖尿病性血管疾患を治療するための化合物および方法
WO2006039334A1 (en) * 2004-09-29 2006-04-13 Schering Corporation Combinations of substituted azetidonones and cb1 antagonists
US20060111436A1 (en) * 2004-11-23 2006-05-25 John Griffin Compositions and treatments for modulating kinase and/or HMG-CoA reductase
ES2435790T3 (es) 2004-12-03 2013-12-23 Intervet International B.V. Piperazinas sustituidas como antagonistas de CB1
US20100004333A1 (en) * 2004-12-17 2010-01-07 Stocker Roland O Compositions and methods for treating cardiovascular disorders
US7345191B2 (en) * 2005-02-26 2008-03-18 Cambrex Charles City, Inc. Process for preparation of probucol derivatives
SG161305A1 (en) * 2005-04-21 2010-05-27 Atherogenics Inc Process for the separation of probucol derivatives
US20070015779A1 (en) * 2005-04-29 2007-01-18 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or hmg-coa reductase
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
US20060269579A1 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Musculoskeletal Research Llc Compositions for treating osteoarthritis
US7767710B2 (en) * 2005-05-25 2010-08-03 Calosyn Pharma, Inc. Method for treating osteoarthritis
EP1973877A2 (en) 2006-01-18 2008-10-01 Schering Corporation Cannibinoid receptor modulators
WO2007142581A1 (en) * 2006-06-07 2007-12-13 Astrazeneca Ab Combination product for the treatment or prevention of dyslipidaemia
WO2008118948A1 (en) 2007-03-26 2008-10-02 Atherogenics, Inc. Methods and compositions of derivatives of probucol for the treatment of diabetes
WO2008118946A1 (en) * 2007-03-27 2008-10-02 Atherogenics, Inc. Methods and compositions using certain phenolic derivatives for the treatment of diabetes
WO2008130616A2 (en) * 2007-04-19 2008-10-30 Schering Corporation Diaryl morpholines as cb1 modulators
US7897776B2 (en) 2007-04-23 2011-03-01 Salutria Pharmaceuticals Llc Sulfonamide containing compounds for treatment of inflammatory disorders
US20100324328A1 (en) * 2007-06-26 2010-12-23 Astrazeneca Ab Process For Isolating Mono-Carboxy Substituted Probucol Derivatives
BRPI0814806A2 (pt) * 2007-06-28 2015-02-03 Intervet Int Bv Pirazinas substituídas como antagonistas de cb1
CA2694264A1 (en) * 2007-06-28 2009-01-08 Intervet International B.V. Substituted piperazines as cb1 antagonists
WO2009042854A1 (en) * 2007-09-26 2009-04-02 Musculoskeletal Research Llc Ion-channel regulator compositions and methods of using same
US9656019B2 (en) 2007-10-02 2017-05-23 Medimop Medical Projects Ltd. Apparatuses for securing components of a drug delivery system during transport and methods of using same
CN101868273B (zh) 2007-10-02 2014-10-15 莱蒙德尔有限公司 外部药泵
US9345836B2 (en) 2007-10-02 2016-05-24 Medimop Medical Projects Ltd. Disengagement resistant telescoping assembly and unidirectional method of assembly for such
US7967795B1 (en) 2010-01-19 2011-06-28 Lamodel Ltd. Cartridge interface assembly with driving plunger
US10420880B2 (en) 2007-10-02 2019-09-24 West Pharma. Services IL, Ltd. Key for securing components of a drug delivery system during assembly and/or transport and methods of using same
EP2217596B8 (en) 2007-10-22 2013-11-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic heterocycle derivatives and their use as modulators of the activity of gpr119
AU2009248057B2 (en) * 2008-05-13 2013-02-21 Genmedica Therapeutics Sl Salicylate conjugates useful for treating metabolic disorders
WO2009143049A1 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and use thereof as gpr119 modulators
US8822480B2 (en) 2008-07-16 2014-09-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic heterocycle derivatives and use thereof as GPR119 modulators
US9393369B2 (en) 2008-09-15 2016-07-19 Medimop Medical Projects Ltd. Stabilized pen injector
US12097357B2 (en) 2008-09-15 2024-09-24 West Pharma. Services IL, Ltd. Stabilized pen injector
US20100145305A1 (en) * 2008-11-10 2010-06-10 Ruth Alon Low volume accurate injector
US20110245209A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
US20110243940A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives and methods of use thereof
JP2012513469A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 シェーリング コーポレイション ピリミジン誘導体及びその使用法
JP2012513470A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 シェーリング コーポレイション 二環式複素環誘導体及びその使用方法
WO2010075273A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
US8152779B2 (en) * 2008-12-30 2012-04-10 Medimop Medical Projects Ltd. Needle assembly for drug pump
CN102427809B (zh) * 2009-03-16 2014-10-01 根梅迪卡治疗公司 用于治疗代谢性疾病的抗炎剂和抗氧化剂轭合物
BRPI1011593A2 (pt) * 2009-03-16 2016-03-22 Genmedica Therapeutics Sl "combinação farmacêutica, composição farmaceuticamente aceitavél, e, método para tratar um distúrbio metabólico, para tratar doença pulmonar obstrutiva crônica, e para tratar ou prevenir um ou mais distúrbios metabólicos."
JP5795304B2 (ja) 2009-03-18 2015-10-14 レスバーロジックス コーポレイション 新規抗炎症剤
US8580807B2 (en) 2009-04-03 2013-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic piperidine and piperazine derivatives as GPCR modulators for the treatment of obesity, diabetes and other metabolic disorders
AR076024A1 (es) 2009-04-03 2011-05-11 Schering Corp Derivados de heterociclos biciclicos puenteados y metodos de uso de los mismos
JP5830013B2 (ja) 2009-05-18 2015-12-09 テロメレイズ アクティベイション サイエンシズ，インコーポレーテッド テロメラーゼ活性を増大させるための組成物および方法
US8157769B2 (en) * 2009-09-15 2012-04-17 Medimop Medical Projects Ltd. Cartridge insertion assembly for drug delivery system
US10071198B2 (en) 2012-11-02 2018-09-11 West Pharma. Servicees IL, Ltd. Adhesive structure for medical device
US10071196B2 (en) 2012-05-15 2018-09-11 West Pharma. Services IL, Ltd. Method for selectively powering a battery-operated drug-delivery device and device therefor
AU2010313469A1 (en) 2009-10-29 2012-06-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Bridged Bicyclic Piperidine Derivatives and methods of use thereof
US20120232073A1 (en) 2009-11-23 2012-09-13 Santhosh Francis Neelamkavil Fused bicyclic pyrimidine derivatives and methods of use thereof
US8912206B2 (en) 2009-11-23 2014-12-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrimidine ether derivatives and methods of use thereof
US9301929B2 (en) 2009-11-24 2016-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted biaryl derivatives and methods of use thereof
US8348898B2 (en) 2010-01-19 2013-01-08 Medimop Medical Projects Ltd. Automatic needle for drug pump
EP2569031B1 (en) 2010-05-10 2017-10-11 Medimop Medical Projects Ltd. Low volume accurate injector
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US8466197B2 (en) 2010-12-14 2013-06-18 Genmedica Therapeutics Sl Thiocarbonates as anti-inflammatory and antioxidant compounds useful for treating metabolic disorders
USD702834S1 (en) 2011-03-22 2014-04-15 Medimop Medical Projects Ltd. Cartridge for use in injection device
US9072827B2 (en) 2012-03-26 2015-07-07 Medimop Medical Projects Ltd. Fail safe point protector for needle safety flap
US9421323B2 (en) 2013-01-03 2016-08-23 Medimop Medical Projects Ltd. Door and doorstop for portable one use drug delivery apparatus
KR102503695B1 (ko) 2013-02-28 2023-02-23 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 줄기세포를 동원하기 위한 방법 및 조성물
US9011164B2 (en) 2013-04-30 2015-04-21 Medimop Medical Projects Ltd. Clip contact for easy installation of printed circuit board PCB
US10293120B2 (en) 2015-04-10 2019-05-21 West Pharma. Services IL, Ltd. Redundant injection device status indication
US10149943B2 (en) 2015-05-29 2018-12-11 West Pharma. Services IL, Ltd. Linear rotation stabilizer for a telescoping syringe stopper driverdriving assembly
WO2016196934A1 (en) 2015-06-04 2016-12-08 Medimop Medical Projects Ltd. Cartridge insertion for drug delivery device
US10086145B2 (en) 2015-09-22 2018-10-02 West Pharma Services Il, Ltd. Rotation resistant friction adapter for plunger driver of drug delivery device
US9987432B2 (en) 2015-09-22 2018-06-05 West Pharma. Services IL, Ltd. Rotation resistant friction adapter for plunger driver of drug delivery device
US10576207B2 (en) 2015-10-09 2020-03-03 West Pharma. Services IL, Ltd. Angled syringe patch injector
CN108472438B (zh) 2015-10-09 2022-01-28 西医药服务以色列分公司 至预填充的流体储存器的弯曲流体路径附加装置
JP6885960B2 (ja) 2016-01-21 2021-06-16 ウェスト ファーマ サービシーズ イスラエル リミテッド 視覚的インジケータを有する薬剤デリバリデバイス
CN109219456B (zh) 2016-01-21 2020-05-15 西医药服务以色列有限公司 自动注射器中的力牵制
EP3405229A1 (en) 2016-01-21 2018-11-28 West Pharma. Services Il, Ltd. Needle insertion and retraction mechanism
WO2017161076A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Medimop Medical Projects Ltd. Staged telescopic screw assembly having different visual indicators
US10376647B2 (en) 2016-03-18 2019-08-13 West Pharma. Services IL, Ltd. Anti-rotation mechanism for telescopic screw assembly
EP4427776A2 (en) 2016-06-02 2024-09-11 West Pharma Services IL, Ltd Three position needle retraction
US9650332B1 (en) * 2016-06-16 2017-05-16 Yong Xu Prodrug of probucol and method for preparing the same
CN109562220B (zh) 2016-08-01 2021-06-29 西医药服务以色列有限公司 部分门关闭防止弹簧
WO2018026387A1 (en) 2016-08-01 2018-02-08 Medimop Medical Projects Ltd. Anti-rotation cartridge pin
CN106905208B (zh) * 2017-02-27 2018-09-07 江西瑞雅药业有限公司 普罗布考前药及其制备方法和药物组合物
CN110869072B (zh) 2017-05-30 2021-12-10 西部制药服务有限公司(以色列) 用于穿戴式注射器的模块化驱动机构
JP7402799B2 (ja) 2017-12-22 2023-12-21 ウェスト ファーマ サービシーズ イスラエル リミテッド サイズの異なるカートリッジを利用可能な注射器
CN108299263B (zh) * 2018-01-30 2020-12-01 北京德默高科医药技术有限公司 一种普罗布考衍生物及其制备方法与应用

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3179701A (en) * 1962-05-14 1965-04-20 Shell Oil Co (3, 5-dialkyl-4-hydroxyphenyl) (3, 5-dialkyl-4-hydroxybenzyl) sulfides
US4115590A (en) * 1964-02-26 1978-09-19 Ethyl Corporation Binuclear phenols for reducing plasma lipid levels
GB1136539A (en) * 1966-12-13 1968-12-11 Uniroyal Inc Phenolic sulphides
US3485843A (en) * 1967-05-11 1969-12-23 Dow Chemical Co Piperazine adducts of ketone mercaptoles
GB1199871A (en) * 1967-05-11 1970-07-22 Consolidation Coal Co Improvements in or relating to Sulfur-Containing Bisphenols
GB1148550A (en) * 1967-12-02 1969-04-16 Uniroyal Inc Substituted benzylphenyl sulfides and their use as antioxidants
US3479407A (en) * 1968-11-06 1969-11-18 Consolidation Coal Co Sulfurization of 2,6-di-tert-butylphenol
US3576883A (en) * 1969-06-30 1971-04-27 Consolidation Coal Co Alkylidenedithiobisphenols
DE2104524C3 (de) 1970-09-16 1980-08-07 Veb Kombinat Umformtechnik Herbert Warnke Erfurt, Ddr 5000 Erfurt Hydraulische Überlastsicherung
FR2130975A5 (en) * 1971-03-29 1972-11-10 Aries Robert Bis(4-(phenoxyalkanoyloxy)-phenylthio)alkanes - hypolipemics hypocholesterolemics
FR2133024A5 (en) * 1971-04-06 1972-11-24 Aries Robert Bis-(4-nicotinoyloxyphenylthio) propanes - with hypocholesterolaemic and hypolipaemic activity
FR2134810A5 (en) * 1971-04-21 1972-12-08 Aries Robert Bis-(3-alkyl-5-t-alkyl-4-(thiazole-5-carboxy)phenylthio) alcanes - - with hypocholesterolaemic and hypolipaemic activity
FR2140771A5 (en) * 1971-06-07 1973-01-19 Aries Robert Tetralinyl phenoxy alkanoic esters - of bis hydroxyphenylthio alkanes, hypolipemics etc
FR2140769A5 (en) * 1971-06-07 1973-01-19 Aries Robert Benzofuryloxy alkanoic derivs of probucol - hypocholesterolemic and hypolipemic agents
FR2168137A1 (en) * 1972-01-17 1973-08-31 Dynachim Sarl Bis 4-hydroxyphenylthioalkane esters - with hypocholesterolaemic and hypolipaemic activities
JPS4975552A (sk) * 1972-11-20 1974-07-20
US3952064A (en) * 1973-03-12 1976-04-20 Crown Zellerbach Corporation Process for producing mercaptophenols
US4029812A (en) * 1976-02-18 1977-06-14 The Dow Chemical Company Novel hypolipidemic 2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)thio carboxamides
JPS52125170A (en) * 1976-04-12 1977-10-20 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridine derivatives
US4968514A (en) * 1984-12-11 1990-11-06 Forbes Polytech, Inc. Beer bottle with fully reacted thermoplastic polyurethane crown capliner
EP0190682B1 (en) * 1985-02-04 1990-09-12 G.D. Searle & Co. Novel disubstituted 4-hydroxyphenylthio anilides
US4679520A (en) 1985-06-10 1987-07-14 Harken Olaf T Mainsail reefing and furling device and method
DE3530256A1 (de) 1985-08-23 1987-02-26 Merrell Dow Pharma Verwendung von probucol bei der behandlung von herzarrhythmie
US4755524A (en) * 1986-01-31 1988-07-05 G. D. Searle & Co. Novel phenolic thioethers as inhibitors of 5-lipoxygenase
DE3625279A1 (de) 1986-07-25 1988-02-04 Merrell Dow Pharma Verwendung von probucol zur vorbeugung und behandlung von erkrankungen des herzens
US4975467A (en) 1987-03-17 1990-12-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method of inhibiting interleukin-1 release and alleviating interleukin-1 mediated conditions
ES2039489T3 (es) * 1987-03-17 1993-10-01 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. La utilizacion del compuesto alquilidenditio-bis-(substituidos)-fenoles sustituidos.
US4752616A (en) * 1987-06-29 1988-06-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, compositions containing same and method of use
US5066822A (en) 1987-11-13 1991-11-19 Riker Laboratories, Inc Di-t-butylphenols substituted by an alkoxy or benzyloxy group or a benzylthio group
US4968710A (en) 1987-11-13 1990-11-06 Riker Laboratories, Inc. Substituted di-t-butylphenols and anti-allergic use thereof
NZ226621A (en) * 1987-11-13 1991-12-23 Riker Laboratories Inc Di-tert butyl phenols substituted by alkoxy, benzyloxy, or benzylthio groups; pharmaceutical compositions containing them
CH675422A5 (sk) 1988-03-31 1990-09-28 Symphar Sa
JP2754039B2 (ja) * 1988-06-24 1998-05-20 塩野義製薬株式会社 ジ―ｔｅｒｔ―ブチルヒドロキシフェニルチオ誘導体
JP2627003B2 (ja) * 1989-01-25 1997-07-02 塩野義製薬株式会社 ジーｔｅｒｔ―ブチルヒドロキシフェニルチオ誘導体
US5527945A (en) 1989-02-10 1996-06-18 Basf Aktiengesellschaft Diphenylheteroalkyl derivatives, the preparation thereof and drugs and cosmetics prepared therefrom
JP3065636B2 (ja) * 1989-06-29 2000-07-17 塩野義製薬株式会社 ［ジ―ｔｅｒｔ―ブチル（ヒドロキシ）フェニルチオ］置換ヒドロキサム酸誘導体
CA2017956A1 (en) * 1989-07-06 1991-01-06 Werner Bollag Use of retinoids
DE3929913A1 (de) 1989-09-08 1991-04-04 Hoechst Ag 4-hydroxytetrahydropyran-2-one sowie die entsprechenden dihydroxycarbonsaeurederivate, salze und ester, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate sowie vorprodukte
US5115250A (en) * 1990-01-12 1992-05-19 Hewlett-Packard Company Wiper for ink-jet printhead
US5112870A (en) 1990-05-09 1992-05-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Bis(alkyl-substituted-4-hydroxyphenylthio)alkane analogs as inhibitors of cataractogenesis
US5061734A (en) 1990-05-09 1991-10-29 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Bis(alkyl-substituted-4-hydroxyphenylthio)alkane analogs as inhibitors of cataractogenesis
US5298497A (en) * 1990-05-15 1994-03-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing onset of hypertension employing a cholesterol lowering drug
US5155250A (en) * 1990-07-05 1992-10-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenols as antiatheroscerotic agents
US5085777A (en) * 1990-08-31 1992-02-04 E. I. Du Pont De Nemours And Company Reverse osmosis membranes of polyamideurethane
FR2666583B1 (fr) * 1990-09-06 1994-09-09 Adir Nouveaux derives du spiro [4.5] decane, leur procede de preparation et leurs compositions pharmaceutiques les renfermant.
RU2024509C1 (ru) * 1991-05-07 1994-12-15 Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ Производные 9-аминоакридина или их соли с органическими или неорганическими кислотами, проявляющие психотропную, антиамнестическую и липидрегулирующую активность
GB9115951D0 (en) 1991-07-24 1991-09-11 Pfizer Ltd Indoles
PT902013E (pt) 1992-02-05 2002-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Novos derivados amidina sua preparacao e utilizacao como medicamento com actividade antagonista de ltb4
US5262439A (en) * 1992-04-30 1993-11-16 The Regents Of The University Of California Soluble analogs of probucol
US5310949A (en) 1992-09-02 1994-05-10 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds
GB9220571D0 (en) 1992-09-30 1992-11-11 Ici Plc Quinazoline derivatives
US5783596A (en) * 1992-10-30 1998-07-21 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
US5807884A (en) * 1992-10-30 1998-09-15 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
US5380747A (en) * 1992-10-30 1995-01-10 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
US5662934A (en) * 1993-01-05 1997-09-02 Najarian; Thomas Compositions and methods for lowering cholesterol while maintaining antioxidant levels
US5585235A (en) 1993-04-13 1996-12-17 Diagnescent Technologies, Inc. Fluorescent assay and method that corrects for spectral interference
FR2704224B1 (fr) 1993-04-20 1995-08-25 Adir Nouveaux acides et esters phénoxy isobutyriques substitués.
JPH06312978A (ja) * 1993-04-30 1994-11-08 Japan Tobacco Inc ホスホリパーゼａ２阻害活性を有する新規フタルイミド誘導体
US5411741A (en) 1993-07-29 1995-05-02 Zaias; Nardo Method and composition for skin depigmentation
GB9320113D0 (en) 1993-09-29 1993-11-17 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
DE69434198T2 (de) * 1993-12-10 2005-12-29 Merrell Pharmaceuticals Inc., Cincinnati Verfahren zur senkung des serumcholesterinspiegels mit 2,6-dialkyl-4 silyl-phenol derivaten
US5426196A (en) 1993-12-22 1995-06-20 Glaxo Inc. Synthesis of diaryl methanes
JPH07328425A (ja) * 1994-06-03 1995-12-19 Toshiba Corp プラズマ化学反応装置
US5693337A (en) 1994-07-13 1997-12-02 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Stable lipid emulsion
US5635514A (en) * 1994-10-25 1997-06-03 G. D. Searle & Company Heteroaralkyl and heteroarylthioalkyl thiophenolic compounds as 5-lipoxgenase inhibitors
US5792787A (en) * 1995-06-07 1998-08-11 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
JPH0959258A (ja) * 1995-08-11 1997-03-04 Ono Pharmaceut Co Ltd グアニジル誘導体
FR2738817B1 (fr) * 1995-09-14 1997-10-17 Adir Nouveaux acides et esters 2,2-dimethyl-omega-phenoxy alcanoiques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1997015546A1 (fr) * 1995-10-26 1997-05-01 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Derives d'acide carboxylique et compositions pharmaceutiques
DE69705819T2 (de) 1996-01-15 2002-04-11 Janssen Pharmaceutica N.V., Beerse Angiogenesis hemmende pyridazinamine
US5608095A (en) * 1996-04-30 1997-03-04 Hoechst Marion Roussel, Inc. Alkyl-4-silyl-phenols and esters thereof as antiatherosclerotic agents
PL330814A1 (en) 1996-06-20 1999-06-07 Regents Board Of Compounds for and methods of delivering pharmaceutical preparations and their application
ATE237574T1 (de) * 1996-11-20 2003-05-15 Aventis Pharma Inc Als antioxydanten verwendbare substituierte phenole und thiophenole
AU5959398A (en) 1997-01-09 1998-08-03 Localmed, Inc. Localized intravascular delivery of antioxidant substances for inhibition of restenosis in recanalized blood vessels
GB9705502D0 (en) 1997-03-17 1997-05-07 Univ Wales Swansea The Chlorination or aromatic compounds and catalysts therefor
AU6715098A (en) 1997-03-24 1998-10-20 Gilles Cote Vascular remodeling agent
US6670398B2 (en) 1997-05-14 2003-12-30 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating transplant rejection
US6852878B2 (en) * 1998-05-14 2005-02-08 Atherogenics, Inc. Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of VCAM-1
EA009370B1 (ru) * 1997-05-14 2007-12-28 Атеродженикс, Инк. Соединение и фармацевтическая композиция для ингибирования экспрессии vcam-1
KR20010020611A (ko) * 1997-07-01 2001-03-15 아테로제닉스, 인코포레이티드 항산화제에 의한 과증식질병 치료의 향상
AU9454098A (en) 1997-09-24 1999-04-12 Nova Molecular, Inc. Methods for increasing apoe levels for the treatment of neurodegenerative disease
WO1999024400A1 (en) 1997-11-10 1999-05-20 Vyrex Corporation Probucol esters and uses thereof
FR2785284B1 (fr) 1998-11-02 2000-12-01 Galderma Res & Dev Analogues de la vitamine d
DE19850532A1 (de) 1998-11-03 2000-05-04 Nematel Dr Rudolf Eidenschink Bisphenylthio-Verbindungen
EP1137948B1 (en) * 1998-11-09 2006-05-10 Atherogenics, Inc. Methods and compositions to lower plasma cholesterol levels
ES2198980T3 (es) 1998-11-23 2004-02-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados de 6-azauralico inhibidores de il-5.
CA2366078C (en) 1999-03-10 2015-09-01 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Adipose-derived stem cells and lattices
BR0009507A (pt) 1999-03-30 2002-01-15 Novartis Ag Derivados de ftalazina para o tratamento de doenças inflamatórias
CA2403823A1 (en) * 2000-03-21 2001-09-27 Atherogenics, Inc. Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of vcam-1
EP1282445A2 (en) 2000-03-21 2003-02-12 Atherogenics, Inc. N-substituted dithiocarbamates for the treatment of biological disorders
US6323359B1 (en) 2000-05-02 2001-11-27 Salsbury Chemicals, Inc. Process for preparing probucol derivatives
CA2444429A1 (en) 2001-04-11 2002-11-07 Atherogenics, Inc. Probucol monoesters and their use to increase plasma hdl cholesterol levels and improve hdl functionality
CN1209392C (zh) 2001-05-14 2005-07-06 阿姆诺洼化学有限公司 由含侧氟碳基的环状单体得到的聚合物表面活性剂
US7187870B2 (en) * 2003-10-15 2007-03-06 Oewaves, Inc. Tunable balanced opto-electronic filters and applications in opto-electronic oscillators

Also Published As

Publication number Publication date
CZ9904023A3 (cs) 2001-07-11
AU747801C (en) 2003-01-30
US20020193446A1 (en) 2002-12-19
PL207885B1 (pl) 2011-02-28
US6147250A (en) 2000-11-14
US7189870B2 (en) 2007-03-13
DE69837295T2 (de) 2007-11-15
WO1998051289A3 (en) 1999-05-14
US20020177717A1 (en) 2002-11-28
HUP0004592A2 (hu) 2001-06-28
CN1200704C (zh) 2005-05-11
EP0981343A2 (en) 2000-03-01
IL164568A0 (en) 2005-12-18
DE69831566D1 (de) 2006-01-26
CN100453530C (zh) 2009-01-21
ID29158A (id) 2001-08-02
PT1464639E (pt) 2007-06-15
CN1496739A (zh) 2004-05-19
US7375252B2 (en) 2008-05-20
EA200500249A1 (ru) 2005-06-30
KR100953990B1 (ko) 2010-04-21
CA2289851A1 (en) 1998-11-19
IL132798A (en) 2006-12-31
IL175130A (en) 2009-02-11
US6602914B2 (en) 2003-08-05
JP2006232848A (ja) 2006-09-07
CN1263462A (zh) 2000-08-16
NO20032254L (no) 2000-01-10
NO995543D0 (no) 1999-11-12
HU226611B1 (en) 2009-04-28
HK1024629A1 (en) 2000-10-20
EA009370B1 (ru) 2007-12-28
JP2002503227A (ja) 2002-01-29
IL164568A (en) 2010-05-31
HK1025947A1 (en) 2000-12-01
AU7485198A (en) 1998-12-08
TR199902802T2 (xx) 2000-04-21
DK1464639T3 (da) 2007-07-09
JP3930056B2 (ja) 2007-06-13
CZ301302B6 (cs) 2010-01-06
CN1287783C (zh) 2006-12-06
KR20070007207A (ko) 2007-01-12
EA199901027A1 (ru) 2000-06-26
ATE294158T1 (de) 2005-05-15
US6548699B1 (en) 2003-04-15
EP0994853A2 (en) 2000-04-26
HUP0004592A3 (en) 2001-12-28
CA2292388C (en) 2004-07-20
ATE304350T1 (de) 2005-09-15
US20020169215A1 (en) 2002-11-14
NO20032254D0 (no) 2003-05-19
CN1977836A (zh) 2007-06-13
NO995543L (no) 2000-01-10
US20080214660A1 (en) 2008-09-04
NO995544L (no) 2000-01-10
CA2292388A1 (en) 1998-11-19
US6121319A (en) 2000-09-19
DE69829966T2 (de) 2006-02-09
CY1107645T1 (el) 2013-04-18
JP2001524986A (ja) 2001-12-04
EA200800375A1 (ru) 2008-06-30
DE69829966D1 (de) 2005-06-02
DE69837295D1 (de) 2007-04-19
SK153299A3 (en) 2000-05-16
DK0981343T3 (da) 2006-01-30
CN1275596C (zh) 2006-09-20
NO319855B1 (no) 2005-09-26
ES2283933T3 (es) 2007-11-01
PL336788A1 (en) 2000-07-17
AU750041B2 (en) 2002-07-11
PL194329B1 (pl) 2007-05-31
SK286674B6 (sk) 2009-03-05
JP2006265257A (ja) 2006-10-05
US6828447B2 (en) 2004-12-07
US6617352B2 (en) 2003-09-09
CA2289851C (en) 2009-03-10
CN1496740A (zh) 2004-05-19
TR199902803T2 (xx) 2000-07-21
EA012847B1 (ru) 2009-12-30
CN101284808A (zh) 2008-10-15
ID23877A (id) 2000-05-25
EA009987B1 (ru) 2008-04-28
IL178072A0 (en) 2006-12-31
PL343904A1 (en) 2001-09-10
HUP0004230A2 (hu) 2001-06-28
BR9809793A (pt) 2000-06-27
AU747801B2 (en) 2002-05-23
SK153199A3 (en) 2000-05-16
SK286392B6 (sk) 2008-09-05
CZ9904024A3 (cs) 2001-10-17
EP0981343B1 (en) 2005-09-14
IL132797A0 (en) 2001-03-19
EA199901026A1 (ru) 2000-08-28
CZ301985B6 (cs) 2010-08-25
US20050090487A1 (en) 2005-04-28
IL132798A0 (en) 2001-03-19
AU7571198A (en) 1998-12-08
KR20010012503A (ko) 2001-02-15
EA200601059A1 (ru) 2007-02-27
NO995544D0 (no) 1999-11-12
CN1977837B (zh) 2010-12-08
CA2428130A1 (en) 1998-11-19
KR20070008725A (ko) 2007-01-17
NZ501069A (en) 2000-07-28
WO1998051662A2 (en) 1998-11-19
NO316221B1 (no) 2003-12-29
ATE356113T1 (de) 2007-03-15
US20020188118A1 (en) 2002-12-12
KR100919883B1 (ko) 2009-09-30
ES2241139T3 (es) 2005-10-16
CZ301313B6 (cs) 2010-01-13
NO327603B1 (no) 2009-08-31
EA010183B1 (ru) 2008-06-30
ES2248901T3 (es) 2006-03-16
IL178072A (en) 2010-12-30
KR20010012504A (ko) 2001-02-15
KR20080066885A (ko) 2008-07-16
HUP0004230A3 (en) 2001-12-28
WO1998051662A3 (en) 2000-03-02
SK285695B6 (sk) 2007-06-07
CN1977837A (zh) 2007-06-13
EP0994853B1 (en) 2005-04-27
KR100882335B1 (ko) 2009-02-11
CN1263522A (zh) 2000-08-16
NZ528906A (en) 2005-06-24
BR9809819A (pt) 2001-09-18
DE69831566T2 (de) 2006-06-14
CZ301183B6 (cs) 2009-12-02
WO1998051289A2 (en) 1998-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK286766B6 (sk) Zlúčeniny, ich použitie a farmaceutické kompozície s ich obsahom na liečenie kardiovaskulárnych a zápalových ochorení
CA2562992C (en) Probucol analogues, and use thereof as anti-inflammatory inhibitors of vcam-1
AU2002300328B2 (en) Compounds and methods for the inhibition of the expression of VCAM-1
EP1464639B1 (en) Succinic acid ester of probucol for the inhibition of the expression of VCAM-1
AU2006202461B2 (en) Compositions and methods for the inhibition of the expression of VCAM-1
EP1695959A1 (en) Compouds and methods for the inhibition of the expression of VCAM-1
EP1726582A2 (en) Compounds and methods for the inhibition of the expression of vcam-1
MXPA99010402A (en) Compounds and methods for the inhibition of the expression of vcam-1

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20100514