JPH0959258A - グアニジル誘導体 - Google Patents
グアニジル誘導体Info
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- JPH0959258A JPH0959258A JP7225989A JP22598995A JPH0959258A JP H0959258 A JPH0959258 A JP H0959258A JP 7225989 A JP7225989 A JP 7225989A JP 22598995 A JP22598995 A JP 22598995A JP H0959258 A JPH0959258 A JP H0959258A
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 式（Ｉ）の化合物及びその塩（式中、Ｚは
Ｓ、Ｏ、ＮＲ2（Ｒ2はＨ、アルキル）；Ｒ1はＨ、アル
キル、アシル；Ａは単結合、アルキレン等；式（II）の
基は(1) 式(III)の基（Ｒ3はＨ、アルキル、アシル；Ｒ
4はアルキル）、(2)式(IV)の基（Ｒ5はアルキル、ＯＲ6
(Ｒ6はＨ、アルキル、アシル等）、ハロゲン、フェニ
ル、フェニルアルキル）又はベンゼン環が縮合している
前記の環、(3) 式(V) の基（Ｒ7はアルキル、フェニ
ル、フェニルアルキル））。 【化１】 【効果】 式（Ｉ）の化合物はメイラード反応阻害作用
及び／又は抗酸化作用を有し、冠動脈性心疾患、末梢循
環障害、脳血管障害、糖尿病性神経症、腎症、動脈硬
化、関節硬化症、白内障、網膜症、アテローム性動脈硬
化症、糖尿病、心筋梗塞、炎症、消化器疾患、癌等又は
過酸化脂質産生が原因となる種々の疾患（動脈硬化、糖
尿病、心筋梗塞等）の治療及び／又は予防に有用であ
る。
Ｓ、Ｏ、ＮＲ2（Ｒ2はＨ、アルキル）；Ｒ1はＨ、アル
キル、アシル；Ａは単結合、アルキレン等；式（II）の
基は(1) 式(III)の基（Ｒ3はＨ、アルキル、アシル；Ｒ
4はアルキル）、(2)式(IV)の基（Ｒ5はアルキル、ＯＲ6
(Ｒ6はＨ、アルキル、アシル等）、ハロゲン、フェニ
ル、フェニルアルキル）又はベンゼン環が縮合している
前記の環、(3) 式(V) の基（Ｒ7はアルキル、フェニ
ル、フェニルアルキル））。 【化１】 【効果】 式（Ｉ）の化合物はメイラード反応阻害作用
及び／又は抗酸化作用を有し、冠動脈性心疾患、末梢循
環障害、脳血管障害、糖尿病性神経症、腎症、動脈硬
化、関節硬化症、白内障、網膜症、アテローム性動脈硬
化症、糖尿病、心筋梗塞、炎症、消化器疾患、癌等又は
過酸化脂質産生が原因となる種々の疾患（動脈硬化、糖
尿病、心筋梗塞等）の治療及び／又は予防に有用であ
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬として有用なグアニ
ジル誘導体に関する。さらに詳しく言えば、本発明は １）一般式（Ｉ）
ジル誘導体に関する。さらに詳しく言えば、本発明は １）一般式（Ｉ）
【化９】 （式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で
示されるグアニジル誘導体、それらの酸付加塩、 ２）それらの製造方法、および ３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
示されるグアニジル誘導体、それらの酸付加塩、 ２）それらの製造方法、および ３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
【０００２】
【発明の背景】1912年、メイラード（Maillard）は、ア
ミノ酸と還元糖の混合物を加熱すると褐色に着色する現
象に注目して報告した［Maillard,L.C., Compt. Rend.
Soc. Bio., 72, 599 (1912)］。これはアミノ酸と糖と
の反応によるものであり、その後この反応が生体内でも
起こりうることを示唆した。1968年に至り、ラーバー
（Rahbar）はヘモグロビンの小成分であるＨｂＡ１ｃが
糖尿病患者において増加することを報告した［Rahbar.
S., Clin. Chim. Acta.,22, 296 (1968)］。後にこのＨ
ｂＡＩｃの化学構造はβ鎖Ｎ末端バリンにグルコースが
アマドリ（Amadori）転位した型で結合していること［K
oenig,R.J., Blobstein,S.H., & Cerami,A., J. Biol.
Chem., 252, 2992 (1977)］、およびこの反応は非酵素
的（nonenzymatic）に起こること［Stevens,V.J., Vlas
sara,H., Abati,A., & Cerami,A., J.Biol. Chem., 25
2, 2998 (1977)］などが明らかにされたことによってメ
イラード反応が生体内で起こっていることが確認され
た。
ミノ酸と還元糖の混合物を加熱すると褐色に着色する現
象に注目して報告した［Maillard,L.C., Compt. Rend.
Soc. Bio., 72, 599 (1912)］。これはアミノ酸と糖と
の反応によるものであり、その後この反応が生体内でも
起こりうることを示唆した。1968年に至り、ラーバー
（Rahbar）はヘモグロビンの小成分であるＨｂＡ１ｃが
糖尿病患者において増加することを報告した［Rahbar.
S., Clin. Chim. Acta.,22, 296 (1968)］。後にこのＨ
ｂＡＩｃの化学構造はβ鎖Ｎ末端バリンにグルコースが
アマドリ（Amadori）転位した型で結合していること［K
oenig,R.J., Blobstein,S.H., & Cerami,A., J. Biol.
Chem., 252, 2992 (1977)］、およびこの反応は非酵素
的（nonenzymatic）に起こること［Stevens,V.J., Vlas
sara,H., Abati,A., & Cerami,A., J.Biol. Chem., 25
2, 2998 (1977)］などが明らかにされたことによってメ
イラード反応が生体内で起こっていることが確認され
た。
【０００３】メイラード反応は、その初期段階としてま
ず還元糖とタンパク質のアミノ基がグリコシレーション
（glycosylation）を起こし、アマドリ転位生成物を形
成することに始まる。これがさらに進行するとタンパク
質は架橋重合［この重合物を進行したグリコシル化生成
物（Advanced Glycosylation End products；ＡＧＥと
略記する。）という。］し、その溶解度が低下し、プロ
テアーゼの作用を受けにくくなり、やがて蛍光が発生
し、褐色に着色してくる。ＡＧＥ生成のメカニズムは種
々提唱されているが、例えばブラウンリー(Brownlee)ら
によると以下の通りである（Brownlee,M. et al., Scie
nce, 232, 1629 (1986)）。
ず還元糖とタンパク質のアミノ基がグリコシレーション
（glycosylation）を起こし、アマドリ転位生成物を形
成することに始まる。これがさらに進行するとタンパク
質は架橋重合［この重合物を進行したグリコシル化生成
物（Advanced Glycosylation End products；ＡＧＥと
略記する。）という。］し、その溶解度が低下し、プロ
テアーゼの作用を受けにくくなり、やがて蛍光が発生
し、褐色に着色してくる。ＡＧＥ生成のメカニズムは種
々提唱されているが、例えばブラウンリー(Brownlee)ら
によると以下の通りである（Brownlee,M. et al., Scie
nce, 232, 1629 (1986)）。
【０００４】
【化１０】
【０００５】メイラード反応は健常人においても見られ
る現象であるが、血糖値が上昇する糖尿病患者や、代謝
回転の遅いタンパク質部位において顕著に見られる。例
えば、ヘモグロビンでは糖尿病マウスは正常マウスの2.
7 倍のグリコシル化が起こっており［Monnier,V.M. et
al., the Maillard Reaction in Foods and Nutrition,
ACS Symposium Series, 215, 432, Am. Chem. Soc., W
ashington D.C. (1983)］、また血清アルブミンでも糖
尿病患者においてはグリコシル化が亢進している［Guth
row,C.E. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S. 76, 4
258 (1979)］。さらにグリコシル化した血清タンパク質
をマウスに繰り返し１２週間にわたって静注すると典型
的な糖尿病性腎臓障害が現れること［Monnier,V.M. et
al., Clin. Endocrinol. Metab., 11, 431 (1982)］が
判明している。
る現象であるが、血糖値が上昇する糖尿病患者や、代謝
回転の遅いタンパク質部位において顕著に見られる。例
えば、ヘモグロビンでは糖尿病マウスは正常マウスの2.
7 倍のグリコシル化が起こっており［Monnier,V.M. et
al., the Maillard Reaction in Foods and Nutrition,
ACS Symposium Series, 215, 432, Am. Chem. Soc., W
ashington D.C. (1983)］、また血清アルブミンでも糖
尿病患者においてはグリコシル化が亢進している［Guth
row,C.E. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S. 76, 4
258 (1979)］。さらにグリコシル化した血清タンパク質
をマウスに繰り返し１２週間にわたって静注すると典型
的な糖尿病性腎臓障害が現れること［Monnier,V.M. et
al., Clin. Endocrinol. Metab., 11, 431 (1982)］が
判明している。
【０００６】眼球レンズのクリスタリンは、いったん生
合成されると全く代謝回転しない特殊なタンパク質であ
る。このクリスタリンにおいてグリコシル化が起こる
と、立体構造に変化が生じ、分子内ＳＨ基に酵素が関与
してＳ−Ｓ結合が形成され高分子化することが認められ
た。ラットの糖尿病生白内障の場合、グルコースとの結
合は正常の１０倍にも達し、分子内Ｓ−Ｓ結合も増加す
る［Monnier,V.M. & Cerami, A. Clin, Endocrinol. Me
tab, 11, 431 (1982)］。
合成されると全く代謝回転しない特殊なタンパク質であ
る。このクリスタリンにおいてグリコシル化が起こる
と、立体構造に変化が生じ、分子内ＳＨ基に酵素が関与
してＳ−Ｓ結合が形成され高分子化することが認められ
た。ラットの糖尿病生白内障の場合、グルコースとの結
合は正常の１０倍にも達し、分子内Ｓ−Ｓ結合も増加す
る［Monnier,V.M. & Cerami, A. Clin, Endocrinol. Me
tab, 11, 431 (1982)］。
【０００７】クリスタリンのグリコシル化に伴って重
合、不溶性化、蛍光発生と黄色〜褐色の着色が起こって
おり、このような変化は加齢によるレンズの変化とよく
符合している［Chiou,S.H., Chylack,L.T.Jr., Tung,W.
H., & Bunn,F., J. Biol. Chem. 256, 5176 (1981)］。
合、不溶性化、蛍光発生と黄色〜褐色の着色が起こって
おり、このような変化は加齢によるレンズの変化とよく
符合している［Chiou,S.H., Chylack,L.T.Jr., Tung,W.
H., & Bunn,F., J. Biol. Chem. 256, 5176 (1981)］。
【０００８】結合組織に存在するコラーゲン、エラスチ
ンはリジンとヒドロキシリジンに富むタンパク質であ
り、また代謝回転も遅く、腎糸球体基底膜、皮膚腱など
でグルコースとの結合物の存在が見出されており［Monn
ier,V.M., Stevens,V.J., & Cerami,A., Maillard Reac
tions in Food, Prog. Food Nutr. Sci. 5, 315, Perga
mon Press, London］、血管壁の硬化にも関連があると
考えられている［Rosenburg,H., Modrak,J.B., Hassin
g,J.M., Al-Turk,W.A., & Stohs,S.J., Biochem. Bioph
ys. Res. Commun., 91, 498 (1979)］。また、糖尿病性
神経疾患の原因として、神経ミエリンタンパク質の非酵
素的グリコシル化が考えられる［Monnier,V.M. et al.,
Clin. Endocrinol. Metab. 11, 431 (1982)］。
ンはリジンとヒドロキシリジンに富むタンパク質であ
り、また代謝回転も遅く、腎糸球体基底膜、皮膚腱など
でグルコースとの結合物の存在が見出されており［Monn
ier,V.M., Stevens,V.J., & Cerami,A., Maillard Reac
tions in Food, Prog. Food Nutr. Sci. 5, 315, Perga
mon Press, London］、血管壁の硬化にも関連があると
考えられている［Rosenburg,H., Modrak,J.B., Hassin
g,J.M., Al-Turk,W.A., & Stohs,S.J., Biochem. Bioph
ys. Res. Commun., 91, 498 (1979)］。また、糖尿病性
神経疾患の原因として、神経ミエリンタンパク質の非酵
素的グリコシル化が考えられる［Monnier,V.M. et al.,
Clin. Endocrinol. Metab. 11, 431 (1982)］。
【０００９】このように、メイラード反応は糖尿病の種
々の合併症だけでなく、加齢（老化）に伴う種々の疾患
にも関与しているものと考えられている。また、最近の
研究では、蛋白のグリコシル化にフリーラジカルが関与
している可能性があることが報告されている［Diabete
& Metabolism (Paris), 14, 25-30(1988)］。
々の合併症だけでなく、加齢（老化）に伴う種々の疾患
にも関与しているものと考えられている。また、最近の
研究では、蛋白のグリコシル化にフリーラジカルが関与
している可能性があることが報告されている［Diabete
& Metabolism (Paris), 14, 25-30(1988)］。
【００１０】
【従来の技術】以上のような背景のもとに、最近メイラ
ード反応を阻害する物質の検索が行なわれている。例え
ば、ブラウンリーらはアミノグアニジンがインビトロ(i
n vitro)において、メイラード反応を阻止すること、さ
らにアミノグアニジンを糖尿病ラットに投与すると動脈
壁におけるＡＧＥの生成が抑制されることを示した［Br
ownlee,M. et al., Science, 232, 1629 (1986)］。そ
してその作用メカニズムとして求核性ヒドラジン化合物
であるアミノグアニジンのアミノ基（グアニジノ基に結
合した）がアマドリ転位生成物中の活性カルボニル基を
封鎖し、アマドリ転位生成物がさらに架橋重合されるこ
とを阻止するためであるとしている。
ード反応を阻害する物質の検索が行なわれている。例え
ば、ブラウンリーらはアミノグアニジンがインビトロ(i
n vitro)において、メイラード反応を阻止すること、さ
らにアミノグアニジンを糖尿病ラットに投与すると動脈
壁におけるＡＧＥの生成が抑制されることを示した［Br
ownlee,M. et al., Science, 232, 1629 (1986)］。そ
してその作用メカニズムとして求核性ヒドラジン化合物
であるアミノグアニジンのアミノ基（グアニジノ基に結
合した）がアマドリ転位生成物中の活性カルボニル基を
封鎖し、アマドリ転位生成物がさらに架橋重合されるこ
とを阻止するためであるとしている。
【００１１】さらに特開昭６２−１４２１１４号明細書
では、アマドリ転位生成物中の活性カルボニル基と反応
しうる活性窒素含有基（グアニジノ基に結合したアミノ
基）を有する化合物からなる二次グリコシル化最終産物
の生成を抑制する組成物が示唆されており、具体的には
アミノグアニジン、α−ヒドラジノヒスチジンおよびリ
ジンが開示されている。
では、アマドリ転位生成物中の活性カルボニル基と反応
しうる活性窒素含有基（グアニジノ基に結合したアミノ
基）を有する化合物からなる二次グリコシル化最終産物
の生成を抑制する組成物が示唆されており、具体的には
アミノグアニジン、α−ヒドラジノヒスチジンおよびリ
ジンが開示されている。
【００１２】また、特開平７−１３３２６４号明細書に
は、一般式（Ａ）
は、一般式（Ａ）
【化１１】
【００１３】(式中、Ｒ1Aは水素原子、低級アルコキシ
カルボニル低級アルキル基等を表わし、Ｒ2Aはアミノ
基、置換フェニルスルホニルアミノ基または−Ｎ＝Ｒ4A
基(基中、Ｒ4Aは低級アルキリデン基、低級シクロアル
キリデン基、フェニル低級アルキリデン基等を表わ
す。）を表わし、Ｒ3Aは水素原子、低級アルキル基、低
級アルケニル基、フェニル低級アルコキシ低級アルキル
基、水酸基を有することのあるフェニル基、５員もしく
は６員の不飽和低級ヘテロ環低級アルキル基、−Ｎ（Ｒ
6A）Ｒ7A基(基中、Ｒ6Aは低級アルキル基、カルボキシ
低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキ
ル基、６−ヒドロキシ−２,５,７,８−テトラメチル−
２−クロマニル−メチルオキシ基等を表わし、Ｒ7Aは水
素原子または低級アルキル基を表わす。）、または
カルボニル低級アルキル基等を表わし、Ｒ2Aはアミノ
基、置換フェニルスルホニルアミノ基または−Ｎ＝Ｒ4A
基(基中、Ｒ4Aは低級アルキリデン基、低級シクロアル
キリデン基、フェニル低級アルキリデン基等を表わ
す。）を表わし、Ｒ3Aは水素原子、低級アルキル基、低
級アルケニル基、フェニル低級アルコキシ低級アルキル
基、水酸基を有することのあるフェニル基、５員もしく
は６員の不飽和低級ヘテロ環低級アルキル基、−Ｎ（Ｒ
6A）Ｒ7A基(基中、Ｒ6Aは低級アルキル基、カルボキシ
低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキ
ル基、６−ヒドロキシ−２,５,７,８−テトラメチル−
２−クロマニル−メチルオキシ基等を表わし、Ｒ7Aは水
素原子または低級アルキル基を表わす。）、または
【００１４】
【化１２】 （基中、ＢAは低級アルキレン基を表わし、Ｒ8Aは水酸
基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、フェノキシ基、フェニル低級ア
ルキル基、低級アルキルチオ基、フェニル低級アルキル
チオ基等を表わし、ｎは０または１〜３を表わす。）を
表わし、ＸAは−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ10A）−（Ｒ10Aは
水素原子、または低級アルコキシカルボニル低級アルキ
ル基を表わす。）を表わし、
基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、フェノキシ基、フェニル低級ア
ルキル基、低級アルキルチオ基、フェニル低級アルキル
チオ基等を表わし、ｎは０または１〜３を表わす。）を
表わし、ＸAは−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ10A）−（Ｒ10Aは
水素原子、または低級アルコキシカルボニル低級アルキ
ル基を表わす。）を表わし、
【００１５】
【化１３】 が単結合を表わす場合は、ＡAはカルボニル基を表わ
し、
し、
【化１４】 が二重結合を表わす場合は、ＡAは＝Ｃ（Ｒ11A）−（Ｒ
11Aは低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級
アルキル基等を表わす。）を表わす。）で示される化合
物がメイラード反応阻害剤として開示されている。
11Aは低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級
アルキル基等を表わす。）を表わす。）で示される化合
物がメイラード反応阻害剤として開示されている。
【００１６】
【発明の目的】本発明者らは、メイラード反応に対して
優れた抑制作用を有し、かつ安全性の高い新規な化合物
を見出すべく研究を行ない、一般式（Ｉ）で示されるグ
アニジル誘導体が目的を達成することを見出した。ま
た、該誘導体が抗酸化作用をも併せ持つことも見出し
た。
優れた抑制作用を有し、かつ安全性の高い新規な化合物
を見出すべく研究を行ない、一般式（Ｉ）で示されるグ
アニジル誘導体が目的を達成することを見出した。ま
た、該誘導体が抗酸化作用をも併せ持つことも見出し
た。
【００１７】
【従来技術との比較】本発明化合物のグアニジル誘導体
は、これまでまったく知られていない新規な化合物であ
る。詳しく説明すると、従来技術中、式（Ａ）で示され
る化合物はチアゾールまたはイミダゾール環を有する化
合物である。しかし、それらの環の２位に置換している
基はヒドラジノ（Ｒ2Aがアミノ基の場合）または置換ヒ
ドラジノ基（Ｒ2Aが置換フェニルスルホニルアミノ基ま
たは−Ｎ＝Ｒ4Aの場合）である。それに対し、本発明化
合物はチアゾール、オキサゾールまたはイミダゾール環
の２位にグアニジル基を必須とする化合物である。よっ
て、本発明化合物は式（Ａ）で示される化合物とは、全
く異なる構造を有する化合物であると言える。また、本
発明化合物は、抗酸化作用を併せ持つ点からも、前記式
（Ａ）で示される化合物とは異なると言える。
は、これまでまったく知られていない新規な化合物であ
る。詳しく説明すると、従来技術中、式（Ａ）で示され
る化合物はチアゾールまたはイミダゾール環を有する化
合物である。しかし、それらの環の２位に置換している
基はヒドラジノ（Ｒ2Aがアミノ基の場合）または置換ヒ
ドラジノ基（Ｒ2Aが置換フェニルスルホニルアミノ基ま
たは−Ｎ＝Ｒ4Aの場合）である。それに対し、本発明化
合物はチアゾール、オキサゾールまたはイミダゾール環
の２位にグアニジル基を必須とする化合物である。よっ
て、本発明化合物は式（Ａ）で示される化合物とは、全
く異なる構造を有する化合物であると言える。また、本
発明化合物は、抗酸化作用を併せ持つ点からも、前記式
（Ａ）で示される化合物とは異なると言える。
【００１８】
【発明の開示】本発明は １）一般式（Ｉ）
【化１５】
【００１９】（式中、Ｚは硫黄原子、酸素原子またはＮ
Ｒ2（基中、Ｒ2は水素原子またはＣ１〜４のアルキル基
を表わす。）を表わし、Ｒ1は水素原子、Ｃ１〜４のア
ルキル基またはＣ２〜５のアシル基を表わし、Ａは単結
合、Ｃ１〜８のアルキレン基、１個の炭素原子が１個の
硫黄原子または酸素原子に置き換わっているＣ２〜８の
アルキレン基を表わし、
Ｒ2（基中、Ｒ2は水素原子またはＣ１〜４のアルキル基
を表わす。）を表わし、Ｒ1は水素原子、Ｃ１〜４のア
ルキル基またはＣ２〜５のアシル基を表わし、Ａは単結
合、Ｃ１〜８のアルキレン基、１個の炭素原子が１個の
硫黄原子または酸素原子に置き換わっているＣ２〜８の
アルキレン基を表わし、
【００２０】
【化１６】 （基中、Ｒ3は水素原子、Ｃ１〜４のアルキル基または
Ｃ２〜５のアシル基を表わし、ｌは０または１〜１０を
表わし、Ｒ4はＣ１〜４のアルキル基を表わし、ｐは０
または１〜２を表わす。）、
Ｃ２〜５のアシル基を表わし、ｌは０または１〜１０を
表わし、Ｒ4はＣ１〜４のアルキル基を表わし、ｐは０
または１〜２を表わす。）、
【００２１】
【化１７】 （基中、Ｒ5はＣ１〜７のアルキル基、ＯＲ6基(基中、
Ｒ6は水素原子、Ｃ１〜４のアルキル基、Ｃ２〜５のア
シル基、フェニル基またはフェニル−Ｃ１〜４アルキル
基を表わす。）、ハロゲン原子、フェニル基またはフェ
ニル−Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ５〜７のシクロアルキル
基またはＣ５〜７のシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル
基を表わし、ｍは０または１〜５を表わす。）またはベ
ンゼン環が縮合している上記の環、または
Ｒ6は水素原子、Ｃ１〜４のアルキル基、Ｃ２〜５のア
シル基、フェニル基またはフェニル−Ｃ１〜４アルキル
基を表わす。）、ハロゲン原子、フェニル基またはフェ
ニル−Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ５〜７のシクロアルキル
基またはＣ５〜７のシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル
基を表わし、ｍは０または１〜５を表わす。）またはベ
ンゼン環が縮合している上記の環、または
【００２２】
【化１８】 (基中、Ｒ7はＣ１〜７のアルキル基、フェニル基または
フェニル−Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ５〜７のシクロアル
キル基またはＣ５〜７のシクロアルキル−Ｃ１〜４アル
キル基を表わし、ｎは０または１〜３を表わす。）を表
わす。
フェニル−Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ５〜７のシクロアル
キル基またはＣ５〜７のシクロアルキル−Ｃ１〜４アル
キル基を表わし、ｎは０または１〜３を表わす。）を表
わす。
【００２３】また、
【化１９】 （式中、Ｒ8はＣ１〜７のアルキル基、フェニル基また
はフェニル−Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ５〜７のシクロア
ルキル基またはＣ５〜７のシクロアルキル−Ｃ１〜４ア
ルキル基を表わし、ｑは０または１〜３を表わす。）を
表わす。
はフェニル−Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ５〜７のシクロア
ルキル基またはＣ５〜７のシクロアルキル−Ｃ１〜４ア
ルキル基を表わし、ｑは０または１〜３を表わす。）を
表わす。
【００２４】ただし、（ｉ）Ａ中、硫黄原子または酸素
原子が
原子が
【化２０】 に直接、結合することはなく、（ii）
【化２１】 が（１）の場合、Ａ中、硫黄原子または酸素原子が
【化２２】 に直接、結合することはない。）で示されるグアニジル
誘導体、それらの酸付加塩、 ２）それらの製造方法、および ３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
誘導体、それらの酸付加塩、 ２）それらの製造方法、および ３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
【００２５】一般式（Ｉ）中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およ
びＲ6で示されるＣ１〜４のアルキル基とは、メチル、
エチル、プロピル、ブチル基およびこれらの異性体基で
ある。一般式（Ｉ）中、Ｒ1、Ｒ3およびＲ6で示される
Ｃ２〜５のアシル基とは、アセチル、プロピオニル、ブ
チリル、バレリル基およびこれらの異性体基である。一
般式（Ｉ）中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8で示されるフェ
ニル−Ｃ１〜４アルキル基とは、フェニル基１個によっ
て置換されたメチル、エチル、プロピル、ブチル基およ
びこれらの異性体基である。一般式（Ｉ）中、Ｒ5、Ｒ7
およびＲ8で示されるＣ１〜７のアルキル基とは、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、
ヘプチル基およびそれらの異性体基である。
びＲ6で示されるＣ１〜４のアルキル基とは、メチル、
エチル、プロピル、ブチル基およびこれらの異性体基で
ある。一般式（Ｉ）中、Ｒ1、Ｒ3およびＲ6で示される
Ｃ２〜５のアシル基とは、アセチル、プロピオニル、ブ
チリル、バレリル基およびこれらの異性体基である。一
般式（Ｉ）中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8で示されるフェ
ニル−Ｃ１〜４アルキル基とは、フェニル基１個によっ
て置換されたメチル、エチル、プロピル、ブチル基およ
びこれらの異性体基である。一般式（Ｉ）中、Ｒ5、Ｒ7
およびＲ8で示されるＣ１〜７のアルキル基とは、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、
ヘプチル基およびそれらの異性体基である。
【００２６】一般式（Ｉ）中、Ａで示されるＣ１〜８の
アルキレン基とはメチレン、エチレン、トリメチレン、
テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘ
プタメチレン、オクタメチレン基およびこれらの異性体
基である。一般式（Ｉ）中、Ａで示される１個の炭素原
子が１個の硫黄原子または酸素原子に置き換わったＣ２
〜８のアルキレン基とはエチレン、トリメチレン、テト
ラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタ
メチレン、オクタメチレン基およびこれらの異性体基中
の炭素原子１個が硫黄原子または酸素原子１個と置き換
わったものである。一般式（Ｉ）中、Ｒ5で示されるハ
ロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素
が挙げられる。
アルキレン基とはメチレン、エチレン、トリメチレン、
テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘ
プタメチレン、オクタメチレン基およびこれらの異性体
基である。一般式（Ｉ）中、Ａで示される１個の炭素原
子が１個の硫黄原子または酸素原子に置き換わったＣ２
〜８のアルキレン基とはエチレン、トリメチレン、テト
ラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタ
メチレン、オクタメチレン基およびこれらの異性体基中
の炭素原子１個が硫黄原子または酸素原子１個と置き換
わったものである。一般式（Ｉ）中、Ｒ5で示されるハ
ロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素
が挙げられる。
【００２７】本発明においては、明細書中および構造式
において特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含
する。例えば、アルキル基、アルキレン基およびアルケ
ニレン基には直鎖のもの、分枝鎖のものが含まれ、アル
ケニレン基中の二重結合中の二重結合は、Ｅ、Ｚおよび
ＥＺ混合物であるものを含む。また、分枝鎖のアルキル
基が存在する場合等の不斉炭素原子の存在により生ずる
異性体も含まれる。
において特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含
する。例えば、アルキル基、アルキレン基およびアルケ
ニレン基には直鎖のもの、分枝鎖のものが含まれ、アル
ケニレン基中の二重結合中の二重結合は、Ｅ、Ｚおよび
ＥＺ混合物であるものを含む。また、分枝鎖のアルキル
基が存在する場合等の不斉炭素原子の存在により生ずる
異性体も含まれる。
【００２８】また本発明中、
【化２３】 で示される基は、下記に示すように互変異性が存在す
る。
る。
【００２９】
【化２４】
【００３０】よって、
【化２５】 で示される基は、上記のａ、ｂおよびｃのすべての基を
表わす。
表わす。
【００３１】
【塩】一般式（Ｉ）で示される化合物は、所望により公
知の方法で酸付加塩に変換される。酸付加塩は非毒性か
つ水溶性であることが好ましい。適当な酸付加塩として
は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫
酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸
塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グル
クロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられ
る。酸付加塩は、一般式（Ｉ）で示される化合物を公知
の方法、例えば適当な溶媒中で所望の酸と理論量ずつ反
応させることにより得られる。
知の方法で酸付加塩に変換される。酸付加塩は非毒性か
つ水溶性であることが好ましい。適当な酸付加塩として
は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫
酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸
塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グル
クロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられ
る。酸付加塩は、一般式（Ｉ）で示される化合物を公知
の方法、例えば適当な溶媒中で所望の酸と理論量ずつ反
応させることにより得られる。
【００３２】
【本発明の具体的な化合物】本発明の好ましい化合物と
しては、以下の一般式（Ｉ−Ａ１）、（Ｉ−Ａ２）、
（Ｉ−Ａ３）、（Ｉ−Ａ４）、（Ｉ−Ｂ１）、（Ｉ−Ｂ
２）、（Ｉ−Ｂ３）、（Ｉ−Ｂ４）、（Ｉ−Ｃ１）、
（Ｉ−Ｃ２）、（Ｉ−Ｃ３）、または（Ｉ−Ｃ４）で示
される化合物および実施例の化合物が挙げられる。
しては、以下の一般式（Ｉ−Ａ１）、（Ｉ−Ａ２）、
（Ｉ−Ａ３）、（Ｉ−Ａ４）、（Ｉ−Ｂ１）、（Ｉ−Ｂ
２）、（Ｉ−Ｂ３）、（Ｉ−Ｂ４）、（Ｉ−Ｃ１）、
（Ｉ−Ｃ２）、（Ｉ−Ｃ３）、または（Ｉ−Ｃ４）で示
される化合物および実施例の化合物が挙げられる。
【００３３】
【化２６】
【００３４】
【化２７】
【００３５】
【化２８】
【００３６】
【化２９】
【００３７】
【化３０】
【００３８】
【化３１】
【００３９】
【化３２】
【００４０】
【化３３】
【００４１】
【化３４】
【００４２】
【化３５】
【００４３】
【化３６】
【００４４】
【化３７】
【００４５】具体的な化合物としては、以下の表１〜２
４で示される化合物および実施例の化合物が挙げられ
る。なお、表中、Ｍｅはメチル基を表わし、ｔ−Ｂｕは
ターシャリーブチル基を表わし、Ｐｈはフェニル基を表
わし、Ｂｚはベンジル基を表わす。
４で示される化合物および実施例の化合物が挙げられ
る。なお、表中、Ｍｅはメチル基を表わし、ｔ−Ｂｕは
ターシャリーブチル基を表わし、Ｐｈはフェニル基を表
わし、Ｂｚはベンジル基を表わす。
【００４６】
【表１】
【００４７】
【表２】
【００４８】
【表３】
【００４９】
【表４】
【００５０】
【表５】
【００５１】
【表６】
【００５２】
【表７】
【００５３】
【表８】
【００５４】
【表９】
【００５５】
【表１０】
【００５６】
【表１１】
【００５７】
【表１２】
【００５８】
【表１３】
【００５９】
【表１４】
【００６０】
【表１５】
【００６１】
【表１６】
【００６２】
【表１７】
【００６３】
【表１８】
【００６４】
【表１９】
【００６５】
【表２０】
【００６６】
【表２１】
【００６７】
【表２２】
【００６８】
【表２３】
【００６９】
【表２４】
【００７０】
【本発明化合物の製造方法】一般式（Ｉ）で示される本
発明化合物中、（１）一般式（ＩＡ）
発明化合物中、（１）一般式（ＩＡ）
【化３８】
【００７１】［式中、
【化３９】 は
【化４０】 と同じ意味を表わすが、
【化４１】 中のＲ3がＣ１〜４のアルキル基、Ｃ２〜５のアシル基
または酸で除去できる基（例えば、Ｃ２〜４のアルコキ
シアルキル基）を表わし、Ｒ6がＣ１〜４のアルキル
基、Ｃ２〜５のアシル基、フェニル基、フェニル−Ｃ１
〜４アルキル基または酸で除去できる基（例えば、Ｃ２
〜４のアルコキシアルキル基）を表わすものとし、ＡZ
はＡと同じ意味を表わすが、硫黄原子がアルキレンを介
して
または酸で除去できる基（例えば、Ｃ２〜４のアルコキ
シアルキル基）を表わし、Ｒ6がＣ１〜４のアルキル
基、Ｃ２〜５のアシル基、フェニル基、フェニル−Ｃ１
〜４アルキル基または酸で除去できる基（例えば、Ｃ２
〜４のアルコキシアルキル基）を表わすものとし、ＡZ
はＡと同じ意味を表わすが、硫黄原子がアルキレンを介
して
【化４２】 に結合している場合を除くものとし、その他の記号は前
記と同じ意味を表わす。］で示される化合物は、一般式
（IIａ）
記と同じ意味を表わす。］で示される化合物は、一般式
（IIａ）
【００７２】
【化４３】 （式中、ＲXはハロゲン原子またはアセチルオキシ基を
表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）ま
たは一般式（IIｂ）
表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）ま
たは一般式（IIｂ）
【００７３】
【化４４】 （式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、その他の記号は前
記と同じ意味を表す。）で示される化合物と一般式（II
Iａ）
記と同じ意味を表す。）で示される化合物と一般式（II
Iａ）
【化４５】 （すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示され
る化合物または一般式（IIIｂ）
る化合物または一般式（IIIｂ）
【化４６】 （すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示され
る化合物と反応させるか、あるいはＲ3またはＲ6が酸で
除去できる基である場合は、引き続いて酸処理を行なう
ことによって製造することができる。
る化合物と反応させるか、あるいはＲ3またはＲ6が酸で
除去できる基である場合は、引き続いて酸処理を行なう
ことによって製造することができる。
【００７４】また、（２）一般式（Ｉ）で示される本発
明化合物中、一般式（ＩＢ）
明化合物中、一般式（ＩＢ）
【化４７】
【００７５】(式中、ＡaはＣ１〜６のアルキレン基を表
わし、Ｅは硫黄原子または酸素原子を表わし、ｒは１〜
６の整数を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表
わす。ただし、Ａaと（ＣＨ2）rとの炭素原子の合計数
は７以下である。）で示される化合物は、一般式（IV）
わし、Ｅは硫黄原子または酸素原子を表わし、ｒは１〜
６の整数を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表
わす。ただし、Ａaと（ＣＨ2）rとの炭素原子の合計数
は７以下である。）で示される化合物は、一般式（IV）
【００７６】
【化４８】 （式中、Ｒ9は水酸基またはアセチルチオ基を表わし、
その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される
化合物と、一般式（Ｖ）
その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される
化合物と、一般式（Ｖ）
【化４９】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物と反応させるか、あるいは
示される化合物と反応させるか、あるいは
【化５０】 中のＲ3またはＲ6が酸で除去できる基である場合は、引
き続いて酸処理を行なうことによって製造することがで
きる。
き続いて酸処理を行なうことによって製造することがで
きる。
【００７７】また、（３）一般式（Ｉ）で示される本発
明化合物中、一般式（ＩＣ）
明化合物中、一般式（ＩＣ）
【化５１】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物は、一般式（VI）
示される化合物は、一般式（VI）
【化５２】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物と、一般式（IIIａ）
示される化合物と、一般式（IIIａ）
【化５３】 （すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示され
る化合物と反応させることによって製造することができ
る。
る化合物と反応させることによって製造することができ
る。
【００７８】一般式（IIａ）または（IIｂ）と一般式
（IIIａ）との反応は公知であり、例えば、アルコール
性溶媒（メタノール、エタノール等）中、８０〜１２０
℃の温度で反応させることにより行なわれる。一般式
（IIａ）または（IIｂ）と一般式（IIIｂ）との反応は
公知であり、例えば、アルコール性溶媒（メタノール、
エタノール等）中、酸(塩酸等）存在下、１０〜４０℃
で反応させることにより行なわれる。酸による処理は、
アルコール性溶媒（メタノール、エタノール等）中、有
機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸等）もしくは無機酸（塩
酸、硫酸等）存在下で反応させることによって行なわれ
る。一般式（IV）と一般式（Ｖ）との反応は公知であ
り、例えば、アルコール性溶媒（メタノール、エタノー
ル等）中、塩基（ナトリウムエトキシド等）存在下で反
応させることによって行なわれる。一般式（VI）と一般
式（IIIａ）との反応は公知であり、例えば、アルコー
ル性溶媒（メタノール、エタノール等）中、酸（塩酸
等）存在下で反応させることによって行なわれる。
（IIIａ）との反応は公知であり、例えば、アルコール
性溶媒（メタノール、エタノール等）中、８０〜１２０
℃の温度で反応させることにより行なわれる。一般式
（IIａ）または（IIｂ）と一般式（IIIｂ）との反応は
公知であり、例えば、アルコール性溶媒（メタノール、
エタノール等）中、酸(塩酸等）存在下、１０〜４０℃
で反応させることにより行なわれる。酸による処理は、
アルコール性溶媒（メタノール、エタノール等）中、有
機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸等）もしくは無機酸（塩
酸、硫酸等）存在下で反応させることによって行なわれ
る。一般式（IV）と一般式（Ｖ）との反応は公知であ
り、例えば、アルコール性溶媒（メタノール、エタノー
ル等）中、塩基（ナトリウムエトキシド等）存在下で反
応させることによって行なわれる。一般式（VI）と一般
式（IIIａ）との反応は公知であり、例えば、アルコー
ル性溶媒（メタノール、エタノール等）中、酸（塩酸
等）存在下で反応させることによって行なわれる。
【００７９】出発原料として用いた一般式（IIａ）、
（IIｂ）および（IV）で示される化合物は、反応工程式
１〜８に示した方法、または公知の方法、例えば、本明
細書記載の方法により製造することができる。
（IIｂ）および（IV）で示される化合物は、反応工程式
１〜８に示した方法、または公知の方法、例えば、本明
細書記載の方法により製造することができる。
【００８０】
【化５４】
【００８１】
【化５５】
【００８２】
【化５６】
【００８３】
【化５７】
【００８４】
【化５８】
【００８５】
【化５９】
【００８６】
【化６０】
【００８７】
【化６１】
【００８８】
【化６２】
【００８９】
【化６３】
【００９０】
【化６４】
【００９１】反応工程式中、Ａbは、単結合またはＣ１
〜８のアルキレン基を表わし、Ａb1は、Ｃ７または８の
アルキレン基を表わし、Ａb2は、Ｃ５または６のアルキ
レン基を表わし、Ａbbは、単結合またはＣ１〜６のアル
キレン基を表わし、Ａcは、単結合またはＣ１〜８のア
ルキレン基を表わし、Ａc1は、Ｃ１〜７のアルキレン基
を表わし、Ａc2は、Ｃ２〜８のアルキレン基を表わし、
Ａdは、Ｃ１〜６のアルキレン基を表わし、Ａeは、Ｃ１
〜６のアルキレン基（ただし、ＡdとＡeの炭素の合計数
は７以下である。）を表わし、Ａfは、単結合またはＣ
１〜６のアルキレン基を表わし、Ａgは、Ｃ１〜７のア
ルキレン基（ただし、ＡfとＡgの炭素の合計数は７以下
である。）を表わし、Ａhは、Ｃ１〜７のアルキレン基
を表わし、Ａiは、Ｃ１〜６のアルキレン基を表わし、
Ａjは、Ｃ２〜８のアルケニレン基を表わし、
〜８のアルキレン基を表わし、Ａb1は、Ｃ７または８の
アルキレン基を表わし、Ａb2は、Ｃ５または６のアルキ
レン基を表わし、Ａbbは、単結合またはＣ１〜６のアル
キレン基を表わし、Ａcは、単結合またはＣ１〜８のア
ルキレン基を表わし、Ａc1は、Ｃ１〜７のアルキレン基
を表わし、Ａc2は、Ｃ２〜８のアルキレン基を表わし、
Ａdは、Ｃ１〜６のアルキレン基を表わし、Ａeは、Ｃ１
〜６のアルキレン基（ただし、ＡdとＡeの炭素の合計数
は７以下である。）を表わし、Ａfは、単結合またはＣ
１〜６のアルキレン基を表わし、Ａgは、Ｃ１〜７のア
ルキレン基（ただし、ＡfとＡgの炭素の合計数は７以下
である。）を表わし、Ａhは、Ｃ１〜７のアルキレン基
を表わし、Ａiは、Ｃ１〜６のアルキレン基を表わし、
Ａjは、Ｃ２〜８のアルケニレン基を表わし、
【００９２】Ｒ3aは、Ｃ１〜４のアルキル基またはＣ２
〜５のアシル基または酸で除去できる基（例えば、Ｃ２
〜４のアルコキシアルキル基）を表わし、Ｒ5aはＣ１〜
７のアルキル基、ＯＲ6a基(基中、Ｒ6aはＣ１〜４のア
ルキル基、Ｃ２〜５のアシル基、酸で除去できる基（例
えば、Ｃ２〜４のアルコキシアルキル基）、フェニル基
またはフェニル−Ｃ１〜４アルキル基を表わす。）、ハ
ロゲン原子、フェニル基またはフェニル−Ｃ１〜４アル
キル基を表わし、Ｒbは、Ｃ１〜４のアルキル基を表わ
し、Ｒcは、Ｃ１〜４のアルキル基を表わし、Ｒdは、水
素原子またはＣ１〜５のアルキル基を表わし、Ｒeは、
水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表わし、Ｐｈ
は、フェニル基を表わし、Ｅｔは、エチル基を表わし、
ＡｃＳＫは、チオ酢酸カリウムを表わし、ＣＡＮは、セ
リウムアンモニウムニトレートを表わし、９−ＢＢＮ
は、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンを表わす。
〜５のアシル基または酸で除去できる基（例えば、Ｃ２
〜４のアルコキシアルキル基）を表わし、Ｒ5aはＣ１〜
７のアルキル基、ＯＲ6a基(基中、Ｒ6aはＣ１〜４のア
ルキル基、Ｃ２〜５のアシル基、酸で除去できる基（例
えば、Ｃ２〜４のアルコキシアルキル基）、フェニル基
またはフェニル−Ｃ１〜４アルキル基を表わす。）、ハ
ロゲン原子、フェニル基またはフェニル−Ｃ１〜４アル
キル基を表わし、Ｒbは、Ｃ１〜４のアルキル基を表わ
し、Ｒcは、Ｃ１〜４のアルキル基を表わし、Ｒdは、水
素原子またはＣ１〜５のアルキル基を表わし、Ｒeは、
水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表わし、Ｐｈ
は、フェニル基を表わし、Ｅｔは、エチル基を表わし、
ＡｃＳＫは、チオ酢酸カリウムを表わし、ＣＡＮは、セ
リウムアンモニウムニトレートを表わし、９−ＢＢＮ
は、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンを表わす。
【００９３】本発明におけるその他の出発物質および各
試薬は、それ自体公知であるか、または公知の方法によ
り製造することができる。例えば、一般式（Ｖ）で示さ
れる化合物の製造方法は、特開昭５３−１４７０６９号
明細書に開示されている。また、一般式（XV）で示され
る化合物はＰＣＴ出願番号ＪＰ９５／２９４号明細書に
開示されている。
試薬は、それ自体公知であるか、または公知の方法によ
り製造することができる。例えば、一般式（Ｖ）で示さ
れる化合物の製造方法は、特開昭５３−１４７０６９号
明細書に開示されている。また、一般式（XV）で示され
る化合物はＰＣＴ出願番号ＪＰ９５／２９４号明細書に
開示されている。
【００９４】反応生成物は、通常の精製手段、例えば常
圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ
酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、
薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラ
フィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製すること
ができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いく
つかの反応終了後行なってもよい。
圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ
酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、
薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラ
フィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製すること
ができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いく
つかの反応終了後行なってもよい。
【００９５】
【発明の効果】本発明化合物のメイラード反応阻害作用
は種々のタンパク質と種々の糖を用いるスクリーニング
系により確認された。例えば、以下に述べるスクリーニ
ング系により確認された。 (1) 実験方法 リゾチームとフルクトースを0.2Ｍリン酸ナトリウム緩
衝液（ｐＨ 7.4）にそれぞれ１０ｍｇ／ｍｌ，１００ｍ
Ｍの濃度となるように溶解し、３７℃で３日間インキュ
ベーションした後、一定量を取り出しＳＤＳ−ＰＡＧＥ
を用い、電気泳動を行なった。電気泳動後、0.2％クー
マシー・ブリリアント・ブルー（Coomassie Brilliant
Blue）Ｒ−２５０で染色後、デンシトメーターにより二
量体の生成量を定量した。本発明化合物はインキュベー
ション前に添加し、さまざまな濃度における二量体生成
に対する抑制効果を調べて、ＩＣ50値を求めた。 (2) 結果を表２５に示す。
は種々のタンパク質と種々の糖を用いるスクリーニング
系により確認された。例えば、以下に述べるスクリーニ
ング系により確認された。 (1) 実験方法 リゾチームとフルクトースを0.2Ｍリン酸ナトリウム緩
衝液（ｐＨ 7.4）にそれぞれ１０ｍｇ／ｍｌ，１００ｍ
Ｍの濃度となるように溶解し、３７℃で３日間インキュ
ベーションした後、一定量を取り出しＳＤＳ−ＰＡＧＥ
を用い、電気泳動を行なった。電気泳動後、0.2％クー
マシー・ブリリアント・ブルー（Coomassie Brilliant
Blue）Ｒ−２５０で染色後、デンシトメーターにより二
量体の生成量を定量した。本発明化合物はインキュベー
ション前に添加し、さまざまな濃度における二量体生成
に対する抑制効果を調べて、ＩＣ50値を求めた。 (2) 結果を表２５に示す。
【００９６】
【表２５】実施例番号 ＩＣ50（μＭ） １ ４.４ １（１） ２.９ １（５） ９.２ １（３０） ４.４ １（３７） １.５ １（４０） ２.７ １（４４） ５.５
【００９７】本発明化合物の抗酸化作用は以下に述べる
過酸化脂質生成抑制効果を調べるスクリーニング系によ
り確認された。 (1) 実験方法 一晩絶食させた雄性 Sprague Dawley ラットをエーテル
麻酔下、氷冷した0.9％塩化ナトリウム水溶液で門脈よ
り潅流し、肝組織を摘出した。摘出肝を氷冷した1.15％
塩化カリウム水溶液を用い、１０％ホモジネートとし
た。得られたホモジネート２００μｌにＦｅＣｌ2 ２０
０ｍＭを加え、３７℃で１時間インキュベートした。オ
オカワ（Ohkawa）らの方法［Analytical Biochemistry,
95, 351 (1979)参照］に従い、過酸化脂質の生成量を
チオバルビツール酸（ＴＢＡ）法により測定した。本発
明化合物は、インキュベーション前に添加し、その効果
を調べ、ＩＣ50値を算出した。 (2) 結果を表２６に示す。
過酸化脂質生成抑制効果を調べるスクリーニング系によ
り確認された。 (1) 実験方法 一晩絶食させた雄性 Sprague Dawley ラットをエーテル
麻酔下、氷冷した0.9％塩化ナトリウム水溶液で門脈よ
り潅流し、肝組織を摘出した。摘出肝を氷冷した1.15％
塩化カリウム水溶液を用い、１０％ホモジネートとし
た。得られたホモジネート２００μｌにＦｅＣｌ2 ２０
０ｍＭを加え、３７℃で１時間インキュベートした。オ
オカワ（Ohkawa）らの方法［Analytical Biochemistry,
95, 351 (1979)参照］に従い、過酸化脂質の生成量を
チオバルビツール酸（ＴＢＡ）法により測定した。本発
明化合物は、インキュベーション前に添加し、その効果
を調べ、ＩＣ50値を算出した。 (2) 結果を表２６に示す。
【００９８】
【表２６】実施例番号 ＩＣ50（μＭ） １ ３.８ １（５） ３.７ １（２９） ２.９ １（３２） １.８ １（３９） ０.８２ １（２５） １６ １（４７） ０.５６ １（４１） ０.４５ ３ ０.９６
【００９９】表２５および表２６から、本発明化合物、
その非毒性塩およびその酸付加塩はメイラード反応阻害
作用および抗酸化作用を有することがわかる。
その非毒性塩およびその酸付加塩はメイラード反応阻害
作用および抗酸化作用を有することがわかる。
【０１００】
【毒性】本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、
医薬品として十分安全に使用できることが確認された。
医薬品として十分安全に使用できることが確認された。
【０１０１】
【医薬品への適用】一般式（Ｉ）で示される本発明化合
物、およびそれらの酸付加塩は、メイラード反応を阻害
するので、種々の糖尿病合併症、例えば冠動脈性心疾
患、末梢循環障害、脳血管障害、糖尿病性神経症、腎
症、動脈硬化、関節硬化症、白内障および網膜症、また
老化によりひき起こされる疾患、例えばアテローム性動
脈硬化症、老人性白内障および癌の治療および／または
予防に有用である。また、一般式（Ｉ）で示される本発
明化合物、およびそれらの酸付加塩は、抗酸化作用、す
なわち、フリーラジカルの反応を抑制する作用をも併せ
持つため、過酸化脂質産生が原因となる種々の疾患、例
えば動脈硬化、糖尿病、心筋梗塞、末梢循環障害、脳血
管障害、癌、炎症、消化器疾患および老化の治療および
／または予防に有用である。
物、およびそれらの酸付加塩は、メイラード反応を阻害
するので、種々の糖尿病合併症、例えば冠動脈性心疾
患、末梢循環障害、脳血管障害、糖尿病性神経症、腎
症、動脈硬化、関節硬化症、白内障および網膜症、また
老化によりひき起こされる疾患、例えばアテローム性動
脈硬化症、老人性白内障および癌の治療および／または
予防に有用である。また、一般式（Ｉ）で示される本発
明化合物、およびそれらの酸付加塩は、抗酸化作用、す
なわち、フリーラジカルの反応を抑制する作用をも併せ
持つため、過酸化脂質産生が原因となる種々の疾患、例
えば動脈硬化、糖尿病、心筋梗塞、末梢循環障害、脳血
管障害、癌、炎症、消化器疾患および老化の治療および
／または予防に有用である。
【０１０２】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、お
よびそれらの酸付加塩を上記の目的で用いるには、通常
全身的あるいは局所的に、経口または非経口で投与され
る。投与量は年令、体重、症状、治療効果、投与方法、
処理時間等により異なるが、通常成人ひとり当り、一回
につき１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲で１日１回から数回
経口投与されるか、あるいは成人ひとり当り、１回につ
き0.1 ｍｇ〜１００ｍｇの範囲で１日１回から数回非経
口投与（好ましくは静脈内投与）される。もちろん前記
したように、投与量は種々の条件で変動するので、上記
投与量範囲より少ない量で十分な場合もあるし、また範
囲を越えて必要な場合もある。
よびそれらの酸付加塩を上記の目的で用いるには、通常
全身的あるいは局所的に、経口または非経口で投与され
る。投与量は年令、体重、症状、治療効果、投与方法、
処理時間等により異なるが、通常成人ひとり当り、一回
につき１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲で１日１回から数回
経口投与されるか、あるいは成人ひとり当り、１回につ
き0.1 ｍｇ〜１００ｍｇの範囲で１日１回から数回非経
口投与（好ましくは静脈内投与）される。もちろん前記
したように、投与量は種々の条件で変動するので、上記
投与量範囲より少ない量で十分な場合もあるし、また範
囲を越えて必要な場合もある。
【０１０３】本発明化合物を投与する際には、経口投与
のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成
物、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等が用い
られる。
のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成
物、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等が用い
られる。
【０１０４】経口投与のための固体組成物には、錠剤、
丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤などが含まれる。カプ
セル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含
まれる。このような固体組成物においては、ひとつまた
はそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な
希釈剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース、微結晶
セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケ
イ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、
常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばス
テアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコ
ール酸カルシウムのような崩壊剤、グルタミン酸または
アスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよ
い。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質
のフィルムで被膜してもよいし、また２以上の層で被膜
してもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質
のカプセルも包含される。経口投与のための液体組成物
は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロ
ップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不
活性な希釈剤（例えば精製水、エタノール）を含んでい
てもよい。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、
懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐
剤を含有していてもよい。経口投与のためのその他の組
成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含
み、それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が
含まれる。この組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水
素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩
衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムある
いはクエン酸を含有してもよい。スプレー剤の製造方法
は、例えば米国特許第2868691 号および同第3095355 号
明細書に詳しく記載されている。
丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤などが含まれる。カプ
セル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含
まれる。このような固体組成物においては、ひとつまた
はそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な
希釈剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース、微結晶
セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケ
イ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、
常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばス
テアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコ
ール酸カルシウムのような崩壊剤、グルタミン酸または
アスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよ
い。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質
のフィルムで被膜してもよいし、また２以上の層で被膜
してもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質
のカプセルも包含される。経口投与のための液体組成物
は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロ
ップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不
活性な希釈剤（例えば精製水、エタノール）を含んでい
てもよい。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、
懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐
剤を含有していてもよい。経口投与のためのその他の組
成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含
み、それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が
含まれる。この組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水
素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩
衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムある
いはクエン酸を含有してもよい。スプレー剤の製造方法
は、例えば米国特許第2868691 号および同第3095355 号
明細書に詳しく記載されている。
【０１０５】本発明による非経口投与のための注射剤と
しては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳
濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例え
ば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水溶性
の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物
油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート
８０等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿
潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤（例え
ば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を
含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルタ
ーを通すろ過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化
される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用
前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用する
こともできる。非経口投与のためのその他の組成物とし
ては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法に
より処方される外用液剤、軟膏のような塗布剤、直腸内
投与のための坐剤および膣内投与のためのペッサリー等
が含まれる。
しては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳
濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例え
ば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水溶性
の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物
油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート
８０等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿
潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤（例え
ば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を
含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルタ
ーを通すろ過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化
される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用
前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用する
こともできる。非経口投与のためのその他の組成物とし
ては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法に
より処方される外用液剤、軟膏のような塗布剤、直腸内
投与のための坐剤および膣内投与のためのペッサリー等
が含まれる。
【０１０６】
【参考例および実施例】以下、参考例および実施例によ
って本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。クロマトグラフィーによる分離の箇所に
記載されているカッコ内の溶媒は、使用した展開溶媒を
示し、割合は体積比を表わす。また、ＮＭＲの箇所に記
載されているカッコ内は測定溶媒を示している。
って本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。クロマトグラフィーによる分離の箇所に
記載されているカッコ内の溶媒は、使用した展開溶媒を
示し、割合は体積比を表わす。また、ＮＭＲの箇所に記
載されているカッコ内は測定溶媒を示している。
【０１０７】参考例１
【化６５】
【０１０８】３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
ベンズアルデヒド（11.7ｇ）とトリフェニルホスホリデ
ン酢酸メチルエステル（18.4ｇ）のベンゼン溶液（５０
ｍｌ）をアルゴン下、１時間還流し、濃縮した。残留物
をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン
＝１：１０→５：１）で精製して、下記の物性値を有す
る標題化合物（14.1ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
５）。
ベンズアルデヒド（11.7ｇ）とトリフェニルホスホリデ
ン酢酸メチルエステル（18.4ｇ）のベンゼン溶液（５０
ｍｌ）をアルゴン下、１時間還流し、濃縮した。残留物
をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン
＝１：１０→５：１）で精製して、下記の物性値を有す
る標題化合物（14.1ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
５）。
【０１０９】参考例２
【化６６】
【０１１０】水素化ナトリウム（６０％含有；1.65ｇ）
のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）懸濁液に、−７８
℃、アルゴン下で参考例１で製造した化合物（8.0ｇ）
のＤＭＦ溶液（２０ｍｌ）を加えた。混合物を０℃で１
５分間撹拌した。反応混合物に０℃でメトキシメチルク
ロライド（2.5ｍｌ）を加え、１０分間撹拌し、さらに
室温で２時間撹拌した。さらに、水素化ナトリウム（６
０％含有；0.83ｇ）およびメトキシメチルクロライド
（1.2ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液
に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をカ
ラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝
１：２０）で精製して、下記の物性値を有する標題化合
物（8.80ｇ）を得た。
のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）懸濁液に、−７８
℃、アルゴン下で参考例１で製造した化合物（8.0ｇ）
のＤＭＦ溶液（２０ｍｌ）を加えた。混合物を０℃で１
５分間撹拌した。反応混合物に０℃でメトキシメチルク
ロライド（2.5ｍｌ）を加え、１０分間撹拌し、さらに
室温で２時間撹拌した。さらに、水素化ナトリウム（６
０％含有；0.83ｇ）およびメトキシメチルクロライド
（1.2ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液
に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をカ
ラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝
１：２０）で精製して、下記の物性値を有する標題化合
物（8.80ｇ）を得た。
【０１１１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（酢酸エチル：ｎ−ヘ
キサン＝１：９）、 ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.65(1H,d), 7.44(2H,s), 6.34(1
H,d), 4.91(2H,s), 3.80(3H,s), 3.65(3H,s), 1.45(18
H,s)。
キサン＝１：９）、 ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.65(1H,d), 7.44(2H,s), 6.34(1
H,d), 4.91(2H,s), 3.80(3H,s), 3.65(3H,s), 1.45(18
H,s)。
【０１１２】参考例３
【化６７】
【０１１３】参考例２で製造した化合物（8.79ｇ）の塩
化メチレン溶液（３０ｍｌ）に、−７８℃、アルゴン下
で、１Ｍジイソブチルアルミニウムハイドライドのトル
エン溶液（65.7ｍｌ）を加えた。混合溶液を−７８℃で
３０分間撹拌した。反応溶液に水を加え、１Ｎ塩酸で中
和し、クエン酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム、飽
和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃
縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン＝１：６）で精製して、下記の物性値
を有する標題化合物（8.03ｇ）を得た。
化メチレン溶液（３０ｍｌ）に、−７８℃、アルゴン下
で、１Ｍジイソブチルアルミニウムハイドライドのトル
エン溶液（65.7ｍｌ）を加えた。混合溶液を−７８℃で
３０分間撹拌した。反応溶液に水を加え、１Ｎ塩酸で中
和し、クエン酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム、飽
和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃
縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン＝１：６）で精製して、下記の物性値
を有する標題化合物（8.03ｇ）を得た。
【０１１４】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.11（酢酸エチル：ｎ−ヘ
キサン＝１：９）、 ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.30(2H,s), 6.57(1H,d), 6.27(1
H,dt), 4.89(2H,s), 4.30(2H,s), 3.64(3H,s), 1.45(18
H,s)。
キサン＝１：９）、 ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.30(2H,s), 6.57(1H,d), 6.27(1
H,dt), 4.89(2H,s), 4.30(2H,s), 3.64(3H,s), 1.45(18
H,s)。
【０１１５】参考例４
【化６８】
【０１１６】参考例３で製造した化合物（8.0ｇ）の塩
化メチレン溶液（２５ｍｌ）に、トリエチルアミン（３
０ｍｌ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（２５ｍ
ｌ）およびスルファートリオキシドピリジン錯体（16.6
ｇ）を０℃、アルゴン下で加えた。混合物を０℃で５分
間撹拌した後、さらに室温で３０分間撹拌した。反応溶
液を酢酸エチルと水の混合溶液に注いた。有機層を飽和
食塩水、クエン酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウ
ムおよび飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、濃縮して、下記の物性値を有する標題化合物を
得た。
化メチレン溶液（２５ｍｌ）に、トリエチルアミン（３
０ｍｌ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（２５ｍ
ｌ）およびスルファートリオキシドピリジン錯体（16.6
ｇ）を０℃、アルゴン下で加えた。混合物を０℃で５分
間撹拌した後、さらに室温で３０分間撹拌した。反応溶
液を酢酸エチルと水の混合溶液に注いた。有機層を飽和
食塩水、クエン酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウ
ムおよび飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、濃縮して、下記の物性値を有する標題化合物を
得た。
【０１１７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.80（酢酸エチル：ｎ−ヘ
キサン＝１：４）、 ＮＭＲ（CDCl3）：δ 9.68(1H,d), 7.49(2H,s), 7.45(1
H,d), 6.65(1H,d), 4.93(2H,s), 3.66(3H,s), 1.46(18
H,s)。
キサン＝１：４）、 ＮＭＲ（CDCl3）：δ 9.68(1H,d), 7.49(2H,s), 7.45(1
H,d), 6.65(1H,d), 4.93(2H,s), 3.66(3H,s), 1.46(18
H,s)。
【０１１８】参考例５
【化６９】
【０１１９】参考例４で製造した化合物とトリフェニル
ホスホリデン酢酸メチルエステル（17.52ｇ）のベンゼ
ン溶液（５０ｍｌ）をアルゴン下、１３時間還流し、濃
縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン＝１：２０）で精製して、下記の物性
値を有する標題化合物（8.05ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
１０）。
ホスホリデン酢酸メチルエステル（17.52ｇ）のベンゼ
ン溶液（５０ｍｌ）をアルゴン下、１３時間還流し、濃
縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン＝１：２０）で精製して、下記の物性
値を有する標題化合物（8.05ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
１０）。
【０１２０】参考例６
【化７０】
【０１２１】参考例５で製造した化合物（8.04ｇ）およ
びパラジウム炭素（８００ｍｇ）のメタノール溶液（２
０ｍｌ）を水素ガス下、室温で１６時間撹拌した。反応
溶液をセライトろ過し、濃縮した。残留物をカラムクロ
マトグラフィ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２０）
で精製して、下記の物性値を有する標題化合物（7.30
ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
１０）。
びパラジウム炭素（８００ｍｇ）のメタノール溶液（２
０ｍｌ）を水素ガス下、室温で１６時間撹拌した。反応
溶液をセライトろ過し、濃縮した。残留物をカラムクロ
マトグラフィ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２０）
で精製して、下記の物性値を有する標題化合物（7.30
ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
１０）。
【０１２２】参考例７
【化７１】
【０１２３】参考例６で製造した化合物（3.65ｇ）のメ
タノール溶液（１０ｍｌ）に、２Ｎ水酸化ナトリウム
（３５ｍｌ）を０℃で加えた。混合溶液を室温で６時間
撹拌し、濃縮した。残留物を１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、濃縮して、下記の物性値を有す
る標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.07（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
１０）。
タノール溶液（１０ｍｌ）に、２Ｎ水酸化ナトリウム
（３５ｍｌ）を０℃で加えた。混合溶液を室温で６時間
撹拌し、濃縮した。残留物を１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、濃縮して、下記の物性値を有す
る標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.07（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
１０）。
【０１２４】参考例８
【化７２】
【０１２５】参考例７で製造した化合物のベンゼン溶液
（１０ｍｌ）に、オキサリルクロライド（1.05ｍｌ）お
よびＤＭＦ（３滴）を０℃、アルゴン下で加えた。混合
溶液を室温で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留
物をジエチルエーテルに溶解した。溶液に０℃で、ジア
ゾメタンのエタノール溶液をガスが発生しなくなるまで
滴下し、さらに４Ｎ塩酸の１，４−ジオキサン（１０ｍ
ｌ）溶液を０℃でガスが発生しなくなるまで滴下した。
溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をカラムクロ
マトグラフィ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２０）
で精製して、標題の混合化合物（3.54ｇ）を得た。
（１０ｍｌ）に、オキサリルクロライド（1.05ｍｌ）お
よびＤＭＦ（３滴）を０℃、アルゴン下で加えた。混合
溶液を室温で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留
物をジエチルエーテルに溶解した。溶液に０℃で、ジア
ゾメタンのエタノール溶液をガスが発生しなくなるまで
滴下し、さらに４Ｎ塩酸の１，４−ジオキサン（１０ｍ
ｌ）溶液を０℃でガスが発生しなくなるまで滴下した。
溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をカラムクロ
マトグラフィ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２０）
で精製して、標題の混合化合物（3.54ｇ）を得た。
【０１２６】参考例９
【化７３】
【０１２７】参考例８で製造した化合物は、水酸基が保
護されている物とされていない物との混合物のため、そ
の混合物の１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）と水（0.5
ｍｌ）の混合溶液に、４Ｎ塩酸の１，４−ジオキサン溶
液（１０ｍｌ）を０℃で加えた。混合溶液を室温で１２
時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ
（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２０）で精製して、
下記の物性値を有する標題化合物（3.18ｇ）を得た。
護されている物とされていない物との混合物のため、そ
の混合物の１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）と水（0.5
ｍｌ）の混合溶液に、４Ｎ塩酸の１，４−ジオキサン溶
液（１０ｍｌ）を０℃で加えた。混合溶液を室温で１２
時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ
（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２０）で精製して、
下記の物性値を有する標題化合物（3.18ｇ）を得た。
【０１２８】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42（酢酸エチル：ｎ−ヘ
キサン＝１：１０）、 ＮＭＲ（CDCl3）：δ 6.96(2H,s), 5.03(1H,s), 4.05(2
H,s), 2.62(2H,t), 2.54(1H,t), 1.50-1.80(4H,m), 1.4
3(18H,s)。
キサン＝１：１０）、 ＮＭＲ（CDCl3）：δ 6.96(2H,s), 5.03(1H,s), 4.05(2
H,s), 2.62(2H,t), 2.54(1H,t), 1.50-1.80(4H,m), 1.4
3(18H,s)。
【０１２９】参考例１０
【化７４】
【０１３０】参考例６で製造した化合物（3.65ｇ）を用
い、参考例９と同様に操作して、下記の物性値を有する
標題化合物（3.58ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
１０）、 ＮＭＲ（CDCl3）：δ 6.96(2H,s), 5.03(1H,s), 3.67(3
H,s), 2.53(2H,t), 2.35(1H,t), 1.50-1.80(4H,m), 1.4
3(18H,s)。
い、参考例９と同様に操作して、下記の物性値を有する
標題化合物（3.58ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
１０）、 ＮＭＲ（CDCl3）：δ 6.96(2H,s), 5.03(1H,s), 3.67(3
H,s), 2.53(2H,t), 2.35(1H,t), 1.50-1.80(4H,m), 1.4
3(18H,s)。
【０１３１】参考例１１
【化７５】
【０１３２】参考例１０で製造した化合物（3.20ｇ）の
ＤＭＦ溶液（２５ｍｌ）に、水素化ナトリウム（６０％
含有；1.20ｇ）を加えた。懸濁液を０℃で３０分間撹拌
した。反応混合物にヨウ化メタン（2.49ｍｌ）を０℃で
加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物
に飽和塩化アンモニウムを加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和塩化アンモニウムおよび飽和食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物
をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン
＝１：２０）で精製して、下記の物性値を有する標題化
合物（3.30ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
１０）。
ＤＭＦ溶液（２５ｍｌ）に、水素化ナトリウム（６０％
含有；1.20ｇ）を加えた。懸濁液を０℃で３０分間撹拌
した。反応混合物にヨウ化メタン（2.49ｍｌ）を０℃で
加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物
に飽和塩化アンモニウムを加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和塩化アンモニウムおよび飽和食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物
をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン
＝１：２０）で精製して、下記の物性値を有する標題化
合物（3.30ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
１０）。
【０１３３】参考例１２
【化７６】
【０１３４】３′−ヒドロキシアセトフェノン（1.0
ｇ）の酢酸およびテトラハイドロフラン（ＴＨＦ）の混
合溶液（3.0ｍｌ＋0.5ｍｌ）に、臭素（３７８μｌ）を
ゆっくり加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌した。反
応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム、水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフ
ィ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５）で精製して、
下記の物性値を有する標題化合物（1.10ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
３）。
ｇ）の酢酸およびテトラハイドロフラン（ＴＨＦ）の混
合溶液（3.0ｍｌ＋0.5ｍｌ）に、臭素（３７８μｌ）を
ゆっくり加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌した。反
応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム、水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフ
ィ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５）で精製して、
下記の物性値を有する標題化合物（1.10ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
３）。
【０１３５】参考例１３
【化７７】
【０１３６】２′−ヒドロキシアセトフェノン（1.5
ｇ）の塩化メチレン溶液（１０ｍｌ）に、ピリジン（1.
5ｍｌ）、無水酢酸（1.5ｍｌ）および４−ジメチルアミ
ノピリジン（0.03ｇ）を加えた。混合溶液を室温で３時
間撹拌し、濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、
水、１Ｎ塩酸および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、濃縮して、下記の物性値を有する標
題化合物（2.8ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.15（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
１０）。
ｇ）の塩化メチレン溶液（１０ｍｌ）に、ピリジン（1.
5ｍｌ）、無水酢酸（1.5ｍｌ）および４−ジメチルアミ
ノピリジン（0.03ｇ）を加えた。混合溶液を室温で３時
間撹拌し、濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、
水、１Ｎ塩酸および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、濃縮して、下記の物性値を有する標
題化合物（2.8ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.15（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
１０）。
【０１３７】参考例１４
【化７８】
【０１３８】参考例１３で製造した化合物（８００ｍ
ｇ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）に、ピリジニウム・ブロ
マイド・パーブロマイド（1.58ｇ）を加えた。混合物を
室温で１時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈
し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し
た。残留物を一晩放置した後、カラムクロマトグラフィ
（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２０）で精製して、
下記の物性値を有する標題化合物（５９３ｍｇ）を得
た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
３）。
ｇ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）に、ピリジニウム・ブロ
マイド・パーブロマイド（1.58ｇ）を加えた。混合物を
室温で１時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈
し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し
た。残留物を一晩放置した後、カラムクロマトグラフィ
（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２０）で精製して、
下記の物性値を有する標題化合物（５９３ｍｇ）を得
た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
３）。
【０１３９】参考例１５
【化７９】
【０１４０】２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノール（5.0
ｇ）およびチオシアン酸アンモニウム（3.9ｇ）のメタ
ノール溶液（２５ｍｌ）に、塩素ガスを２０分間０℃で
注入した後、アルゴン置換し、アンモニアガスを２０分
間０℃で注入し、さらに３０分間撹拌した。反応溶液を
氷水中に注ぎ、一晩放置後、沈殿物をろ取した。沈殿物
をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン
＝１：１５）で精製して、下記の物性値を有する標題化
合物（5.2ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
１５）。
ｇ）およびチオシアン酸アンモニウム（3.9ｇ）のメタ
ノール溶液（２５ｍｌ）に、塩素ガスを２０分間０℃で
注入した後、アルゴン置換し、アンモニアガスを２０分
間０℃で注入し、さらに３０分間撹拌した。反応溶液を
氷水中に注ぎ、一晩放置後、沈殿物をろ取した。沈殿物
をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン
＝１：１５）で精製して、下記の物性値を有する標題化
合物（5.2ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
１５）。
【０１４１】参考例１６
【化８０】
【０１４２】参考例１５で製造した化合物（4.8ｇ）の
アセトン溶液（２０ｍｌ）に、トリフェニルホスフィン
（4.8ｇ）および水（0.66ｍｌ）を０℃で加えた後、室
温で３時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物をカラ
ムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
３０）で精製して、下記の物性値を有する標題化合物
（3.0ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.58（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
５）。
アセトン溶液（２０ｍｌ）に、トリフェニルホスフィン
（4.8ｇ）および水（0.66ｍｌ）を０℃で加えた後、室
温で３時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物をカラ
ムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
３０）で精製して、下記の物性値を有する標題化合物
（3.0ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.58（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
５）。
【０１４３】参考例１７
【化８１】
【０１４４】参考例１６で製造した化合物（８１７ｍ
ｇ）のメタノール溶液（５ｍｌ）に、トリエチルアミン
（８２μｌ）およびアクリル酸メチル（９２７μｌ）を
加え、室温で２０分間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残
留物をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ｎ−ヘキ
サン＝１：２０）で精製して、下記の物性値を有する標
題化合物（８１７ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.15（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
２０）。
ｇ）のメタノール溶液（５ｍｌ）に、トリエチルアミン
（８２μｌ）およびアクリル酸メチル（９２７μｌ）を
加え、室温で２０分間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残
留物をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ｎ−ヘキ
サン＝１：２０）で精製して、下記の物性値を有する標
題化合物（８１７ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.15（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
２０）。
【０１４５】参考例１８
【化８２】
【０１４６】参考例１７で製造した化合物（８１５ｍ
ｇ）のメタノール溶液（５ｍｌ）に、水酸化リチウム
（５２８ｍｇ）水溶液を加え、室温で１時間撹拌した。
反応溶液を濃縮した。残留物に１Ｎ塩酸水溶液をｐＨが
１になるまで加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水
および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮して、下記の物性値を有する標題化合物（７７
６ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
１）
ｇ）のメタノール溶液（５ｍｌ）に、水酸化リチウム
（５２８ｍｇ）水溶液を加え、室温で１時間撹拌した。
反応溶液を濃縮した。残留物に１Ｎ塩酸水溶液をｐＨが
１になるまで加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水
および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮して、下記の物性値を有する標題化合物（７７
６ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
１）
【０１４７】参考例１９
【化８３】
【０１４８】参考例１６で製造した化合物（７６０ｍ
ｇ）のＤＭＦ溶液（１５ｍｌ）に、ジイソプロピルエチ
ルアミン（６６７μｌ）および５−ブロム吉草酸（６９
４ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液に、氷
水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し
た。残留物をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：
メタノール＝２０：１）で精製して、標題化合物（４８
５ｍｇ）を得た。
ｇ）のＤＭＦ溶液（１５ｍｌ）に、ジイソプロピルエチ
ルアミン（６６７μｌ）および５−ブロム吉草酸（６９
４ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液に、氷
水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し
た。残留物をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：
メタノール＝２０：１）で精製して、標題化合物（４８
５ｍｇ）を得た。
【０１４９】参考例２０
【化８４】
【０１５０】２，５−ジ−ｔ−ブチルハイドロキノン
（1.8ｇ）のＤＭＦ溶液（１５ｍｌ）に、水素化ナトリ
ウム（３５６ｍｇ）を０℃で加え、室温で３０間撹拌し
た。反応溶液に４−ブロムブチル酸エチル（1.3ｍｌ）
を０℃で加え、６０℃で一晩撹拌した。反応溶液に、氷
水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去し、残留物をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン＝１：３０）で精製して、下記の物性
値を有する標題化合物（1.73ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.66（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
３）。
（1.8ｇ）のＤＭＦ溶液（１５ｍｌ）に、水素化ナトリ
ウム（３５６ｍｇ）を０℃で加え、室温で３０間撹拌し
た。反応溶液に４−ブロムブチル酸エチル（1.3ｍｌ）
を０℃で加え、６０℃で一晩撹拌した。反応溶液に、氷
水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去し、残留物をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン＝１：３０）で精製して、下記の物性
値を有する標題化合物（1.73ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.66（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
３）。
【０１５１】参考例２１
【化８５】
【０１５２】３，６−ジメトキシ−２，４，５−トリメ
チルベンズアルデヒドを用いて、参考例１→参考例６→
参考例７と同様にして得られた、３−（３，６−ジメト
キシ−２，４，５−トリメチルフェニル）プロパン酸
（2.07ｇ）の５０％アセトニトリル水溶液（５０ｍｌ）
に、０℃でセリウムアンモニウムニトレート（9.92ｇ）
の５０％アセトニトリル水溶液（２５ｍｌ）を加え、１
５分間撹拌した。反応溶液に、炭酸水素ナトリウム水溶
液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して
標題化合物（0.91ｇ）を得た。
チルベンズアルデヒドを用いて、参考例１→参考例６→
参考例７と同様にして得られた、３−（３，６−ジメト
キシ−２，４，５−トリメチルフェニル）プロパン酸
（2.07ｇ）の５０％アセトニトリル水溶液（５０ｍｌ）
に、０℃でセリウムアンモニウムニトレート（9.92ｇ）
の５０％アセトニトリル水溶液（２５ｍｌ）を加え、１
５分間撹拌した。反応溶液に、炭酸水素ナトリウム水溶
液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して
標題化合物（0.91ｇ）を得た。
【０１５３】参考例２２
【化８６】
【０１５４】水素化ナトリウム（６０％含有；８６５ｍ
ｇ）のＤＭＳＯ溶液（２０ｍｌ）懸濁液を、７０℃で１
時間撹拌した。５−（トリフェニルホスフィン）ペンタ
ン酸ブロマイド（4.78ｇ）のＤＭＳＯ溶液（１０ｍｌ）
を、１０〜２０℃で滴下し、室温で３０分間撹拌した。
３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンズアル
デヒド（1.00ｇ）のＤＭＳＯ溶液（１０ｍｌ）を１０〜
２０℃で滴下し、室温で一晩撹拌した。反応溶液を水に
注ぎ、２Ｎ塩酸を加え、ジエチエルエーテルで抽出し
た。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、濃縮した。残留物をカラムクロマトグ
ラフィ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）で精製し
て、下記の物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.15（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
３）。
ｇ）のＤＭＳＯ溶液（２０ｍｌ）懸濁液を、７０℃で１
時間撹拌した。５−（トリフェニルホスフィン）ペンタ
ン酸ブロマイド（4.78ｇ）のＤＭＳＯ溶液（１０ｍｌ）
を、１０〜２０℃で滴下し、室温で３０分間撹拌した。
３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンズアル
デヒド（1.00ｇ）のＤＭＳＯ溶液（１０ｍｌ）を１０〜
２０℃で滴下し、室温で一晩撹拌した。反応溶液を水に
注ぎ、２Ｎ塩酸を加え、ジエチエルエーテルで抽出し
た。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、濃縮した。残留物をカラムクロマトグ
ラフィ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）で精製し
て、下記の物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.15（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
３）。
【０１５５】参考例２３
【化８７】
【０１５６】参考例２２で製造した化合物を用いて、参
考例６と同様に操作して得られた化合物、６−（３，５
−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−５−ヘキセ
ン酸（１００ｍｇ）のＴＨＦ溶液（３ｍｌ）に、０℃で
リチウムアルミニウムハイドライド（３０ｍｇ）を加
え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に、飽和硫酸ナト
リウム水溶液を滴下し撹拌後、硫酸ナトリウム加え、ろ
過した。ろ液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフ
ィ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５→１：３）で精
製して、下記の物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
３）。
考例６と同様に操作して得られた化合物、６−（３，５
−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−５−ヘキセ
ン酸（１００ｍｇ）のＴＨＦ溶液（３ｍｌ）に、０℃で
リチウムアルミニウムハイドライド（３０ｍｇ）を加
え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に、飽和硫酸ナト
リウム水溶液を滴下し撹拌後、硫酸ナトリウム加え、ろ
過した。ろ液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフ
ィ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５→１：３）で精
製して、下記の物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
３）。
【０１５７】参考例２４
【化８８】
【０１５８】オキサリルクロライド（0.025ｍｌ）の塩
化メチレン溶液（１ｍｌ）を−７０℃に冷却した。そこ
にＤＭＳＯ（0.04ｍｌ）の塩化メチレン溶液（１ｍｌ）
を滴下した。混合溶液を１０分間撹拌した。反応溶液
に、参考例２３で製造した化合物の塩化メチレン溶液
（１ｍｌ）を加え３０分間撹拌した。反応溶液に、トリ
エチルアミン（0.2ｍｌ）を加え、ドライアイス浴を外
して３０分間撹拌した。反応溶液をエーテルで抽出し
た。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、濃縮して、下記の物性値を有する標題
化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.59（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
３）。
化メチレン溶液（１ｍｌ）を−７０℃に冷却した。そこ
にＤＭＳＯ（0.04ｍｌ）の塩化メチレン溶液（１ｍｌ）
を滴下した。混合溶液を１０分間撹拌した。反応溶液
に、参考例２３で製造した化合物の塩化メチレン溶液
（１ｍｌ）を加え３０分間撹拌した。反応溶液に、トリ
エチルアミン（0.2ｍｌ）を加え、ドライアイス浴を外
して３０分間撹拌した。反応溶液をエーテルで抽出し
た。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、濃縮して、下記の物性値を有する標題
化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.59（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
３）。
【０１５９】参考例２５
【化８９】
【０１６０】参考例２４で製造した化合物のクロロホル
ム溶液（１０ｍｌ）に、臭素（0.07ｍｌ）のクロロホル
ム溶液（0.25ｍｌ）を、−２０℃で滴下した。混合溶液
を−２０℃で１時間撹拌後、室温に戻した。再び−２０
℃に冷却し、臭素（0.04ｍｌ）のクロロホルム溶液（0.
12ｍｌ）を滴下し、−２０℃で３０分間撹拌した。反応
溶液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィ（酢酸
エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３０）で精製して、下記の
物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
１０）。
ム溶液（１０ｍｌ）に、臭素（0.07ｍｌ）のクロロホル
ム溶液（0.25ｍｌ）を、−２０℃で滴下した。混合溶液
を−２０℃で１時間撹拌後、室温に戻した。再び−２０
℃に冷却し、臭素（0.04ｍｌ）のクロロホルム溶液（0.
12ｍｌ）を滴下し、−２０℃で３０分間撹拌した。反応
溶液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィ（酢酸
エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３０）で精製して、下記の
物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
１０）。
【０１６１】実施例１
【化９０】
【０１６２】参考例９で製造した化合物（2.0ｇ）およ
びグアニジノチオウレア（６６２ｍｇ）のメタノール溶
液（２０ｍｌ）を１２時間還流した。反応溶液を濃縮
し、ジエチルエーテルで再結晶して、下記の物性値を有
する標題化合物（2.42ｇ）を得た。
びグアニジノチオウレア（６６２ｍｇ）のメタノール溶
液（２０ｍｌ）を１２時間還流した。反応溶液を濃縮
し、ジエチルエーテルで再結晶して、下記の物性値を有
する標題化合物（2.42ｇ）を得た。
【０１６３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34（酢酸エチル：酢酸：
水＝２０：１：１）、 ＮＭＲ（CDCl3）：δ 6.96(2H,s), 6.46(1H,s), 5.04(1
H,s), 2.67(2H,t), 2.54(2H,t), 1.70-1.62(4H,m), 1.4
3(18H,s)。
水＝２０：１：１）、 ＮＭＲ（CDCl3）：δ 6.96(2H,s), 6.46(1H,s), 5.04(1
H,s), 2.67(2H,t), 2.54(2H,t), 1.70-1.62(4H,m), 1.4
3(18H,s)。
【０１６４】実施例１（１）
【化９１】
【０１６５】参考例１１で製造した化合物を用いて、参
考例７→参考例８→実施例１と同様に操作して、下記の
物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33（酢酸エチル：酢酸：水＝２０：
１：１）、 ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.02(2H,s), 6.46(1H,s), 3.67(3
H,s), 2.66(2H,t), 2.55(2H,t), 1.73-1.65(4H,m), 1.4
1(18H,s)。
考例７→参考例８→実施例１と同様に操作して、下記の
物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33（酢酸エチル：酢酸：水＝２０：
１：１）、 ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.02(2H,s), 6.46(1H,s), 3.67(3
H,s), 2.66(2H,t), 2.55(2H,t), 1.73-1.65(4H,m), 1.4
1(18H,s)。
【０１６６】実施例１（２）
【化９２】
【０１６７】相当するアルデヒドを用いて、参考例１→
参考例２→参考例３→参考例４→参考例５→参考例６→
参考例７→参考例８→参考例９→実施例１と同様に操作
して、下記の物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34（酢酸エチル：酢酸：水＝２０：
１：１）、 ＮＭＲ（CDCl3）：δ 6.91(1H,d), 6.79(1H,d), 6.45(1
H,s), 4.89(1H,s), 2.64(2H,t), 2.52(2H,t), 2.24(3H,
s), 1.68-1.58(4H,m), 1.39(9H,s)。
参考例２→参考例３→参考例４→参考例５→参考例６→
参考例７→参考例８→参考例９→実施例１と同様に操作
して、下記の物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34（酢酸エチル：酢酸：水＝２０：
１：１）、 ＮＭＲ（CDCl3）：δ 6.91(1H,d), 6.79(1H,d), 6.45(1
H,s), 4.89(1H,s), 2.64(2H,t), 2.52(2H,t), 2.24(3H,
s), 1.68-1.58(4H,m), 1.39(9H,s)。
【０１６８】実施例１（３）
【化９３】
【０１６９】相当するアルデヒドを用いて、参考例１→
参考例２→参考例３→参考例４→参考例５→参考例６→
参考例１０→参考例１１→参考例７→参考例８→実施例
１と同様に操作して、下記の物性値を有する標題化合物
を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（酢酸エチル：酢酸：水＝２０：
１：１）、 ＮＭＲ（CDCl3）：δ 6.94(1H,d), 6.85(1H,d), 6.46(1
H,s), 3.75(3H,s), 2.66(2H,t), 2.54(2H,t), 2.29(3H,
s), 1.70-1.60(4H,m), 1.37(9H,s)。
参考例２→参考例３→参考例４→参考例５→参考例６→
参考例１０→参考例１１→参考例７→参考例８→実施例
１と同様に操作して、下記の物性値を有する標題化合物
を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（酢酸エチル：酢酸：水＝２０：
１：１）、 ＮＭＲ（CDCl3）：δ 6.94(1H,d), 6.85(1H,d), 6.46(1
H,s), 3.75(3H,s), 2.66(2H,t), 2.54(2H,t), 2.29(3H,
s), 1.70-1.60(4H,m), 1.37(9H,s)。
【０１７０】実施例１（４）
【化９４】
【０１７１】相当するアルデヒドを用いて、参考例１→
参考例３→参考例４→参考例５→参考例６→参考例７→
参考例８→実施例１と同様に操作して、下記の物性値を
有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44（酢酸エチル：酢酸：水＝２０：
１：１）、 ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.25(1H,s), 7.02(2H,d), 6.44(1
H,s), 2.70-2.58(4H,m),1.75-1.60(4H,m), 1.30(18H,
s)。
参考例３→参考例４→参考例５→参考例６→参考例７→
参考例８→実施例１と同様に操作して、下記の物性値を
有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44（酢酸エチル：酢酸：水＝２０：
１：１）、 ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.25(1H,s), 7.02(2H,d), 6.44(1
H,s), 2.70-2.58(4H,m),1.75-1.60(4H,m), 1.30(18H,
s)。
【０１７２】実施例１（５）
【化９５】
【０１７３】参考例２５で製造した化合物を用いて、実
施例１と同様に操作して下記の物性値を有する標題化合
物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49（クロロホルム：メタノール：酢酸
＝２０：２：１）、 ＮＭＲ（CD3OD）：δ 7.12(1H,s), 6.93(2H,s), 2.80(2
H,t), 2.54(2H,t), 1.73-1.52(4H,m), 1.41(18H,s)。
施例１と同様に操作して下記の物性値を有する標題化合
物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49（クロロホルム：メタノール：酢酸
＝２０：２：１）、 ＮＭＲ（CD3OD）：δ 7.12(1H,s), 6.93(2H,s), 2.80(2
H,t), 2.54(2H,t), 1.73-1.52(4H,m), 1.41(18H,s)。
【０１７４】実施例１（６）
【化９６】
【０１７５】参考例１で製造した化合物を用いて、参考
例１１→参考例６→参考例７→参考例８→実施例１と同
様に操作して、下記の物性値を有する標題化合物を得
た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.73（酢酸エチル：酢酸：水＝２０：
１：１）、 ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.04(2H,s), 6.22(1H,s), 3.67(3
H,s), 2.88(4H,s), 1.41(18H,s)。
例１１→参考例６→参考例７→参考例８→実施例１と同
様に操作して、下記の物性値を有する標題化合物を得
た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.73（酢酸エチル：酢酸：水＝２０：
１：１）、 ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.04(2H,s), 6.22(1H,s), 3.67(3
H,s), 2.88(4H,s), 1.41(18H,s)。
【０１７６】実施例１（７）
【化９７】
【０１７７】参考例２で製造した化合物を用いて、参考
例６→参考例７→参考例８→参考例９→実施例１と同様
に操作して、下記の物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.78（酢酸エチル：酢酸：水＝１２：
２：１）、 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 8.28-8.25(4H,m), 6.87(2H,s),
6.69(1H,s), 2.84(4H,s), 1.35(18H,s)。
例６→参考例７→参考例８→参考例９→実施例１と同様
に操作して、下記の物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.78（酢酸エチル：酢酸：水＝１２：
２：１）、 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 8.28-8.25(4H,m), 6.87(2H,s),
6.69(1H,s), 2.84(4H,s), 1.35(18H,s)。
【０１７８】実施例１（８）〜１（１１） 相当するアルデヒドを用いて、参考例１→参考例６→参
考例７→参考例８→実施例１と同様に操作して、下記の
化合物を得た。
考例７→参考例８→実施例１と同様に操作して、下記の
化合物を得た。
【０１７９】実施例１（８）
【化９８】
【０１８０】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37（酢酸エチル：酢酸：
水＝２０：１：１）、 ＮＭＲ（CDCl3＋CD3OD(１滴)）：δ 7.33-7.28(2H,m),
7.12-7.10(2H,m), 6.47(1H,s), 2.93(4H,s), 1.30(9H,
s)。
水＝２０：１：１）、 ＮＭＲ（CDCl3＋CD3OD(１滴)）：δ 7.33-7.28(2H,m),
7.12-7.10(2H,m), 6.47(1H,s), 2.93(4H,s), 1.30(9H,
s)。
【０１８１】実施例１（９）
【化９９】
【０１８２】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（酢酸エチル：酢酸：
水＝２０：１：１）、 ＮＭＲ（CD3OD）：δ 7.90-7.25(9H,m), 6.74(1H,s),
3.04(4H,s)。
水＝２０：１：１）、 ＮＭＲ（CD3OD）：δ 7.90-7.25(9H,m), 6.74(1H,s),
3.04(4H,s)。
【０１８３】実施例１（１０）
【化１００】
【０１８４】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37（酢酸エチル：酢酸：
水＝２０：１：１）、 ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.26(1H,s), 7.00(2H,d), 6.47(1
H,s), 2.94(4H,s), 1.31(18H,s)。
水＝２０：１：１）、 ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.26(1H,s), 7.00(2H,d), 6.47(1
H,s), 2.94(4H,s), 1.31(18H,s)。
【０１８５】実施例１（１１）
【化１０１】
【０１８６】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39（酢酸エチル：酢酸：
水＝２０：１：１）、 ＮＭＲ（CDCl3）：δ 6.79(2H,s), 6.47(1H,s), 5.16(1
H,s), 3.28-3.14(2H,m),2.93-2.86(4H,m), 1.22(12H,
d)。
水＝２０：１：１）、 ＮＭＲ（CDCl3）：δ 6.79(2H,s), 6.47(1H,s), 5.16(1
H,s), 3.28-3.14(2H,m),2.93-2.86(4H,m), 1.22(12H,
d)。
【０１８７】実施例１（１２）〜（２０） 相当するカルボン酸を用いて、参考例８→実施例１と同
様に操作して、下記の化合物を得た。
様に操作して、下記の化合物を得た。
【０１８８】実施例１（１２）
【化１０２】
【０１８９】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44（酢酸エチル：酢酸：
水＝２０：２：１）、 ＮＭＲ（CDCl3：CD3OD＝２０：１）：δ 7.31-7.14(5H,
m), 6.33(1H,s), 3.45(4H,s)。
水＝２０：２：１）、 ＮＭＲ（CDCl3：CD3OD＝２０：１）：δ 7.31-7.14(5H,
m), 6.33(1H,s), 3.45(4H,s)。
【０１９０】実施例１（１３）
【化１０３】
【０１９１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43（酢酸エチル：酢酸：
水＝２０：２：１）、 ＮＭＲ（CDCl3：CD3OD＝２０：１）：δ 7.09-6.80(4H,
m), 6.41(1H,s), 3.79(4H,s), 2.90(2H,s)。
水＝２０：２：１）、 ＮＭＲ（CDCl3：CD3OD＝２０：１）：δ 7.09-6.80(4H,
m), 6.41(1H,s), 3.79(4H,s), 2.90(2H,s)。
【０１９２】実施例１（１４）
【化１０４】
【０１９３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55（酢酸エチル：酢酸：
水＝２０：１：１）、 ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.58(2H,s), 6.68(1H,s), 1.46(1
8H,s)。
水＝２０：１：１）、 ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.58(2H,s), 6.68(1H,s), 1.46(1
8H,s)。
【０１９４】実施例１（１５）
【化１０５】
【０１９５】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.64（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１６：３：１）、 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 12.35(1H,brs), 7.89(4H,brs),
7.75(1H,m), 7.48(2H,t), 7.34(4H,m), 7.17(2H,m),
7.08(1H,s)。
ノール：酢酸＝１６：３：１）、 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 12.35(1H,brs), 7.89(4H,brs),
7.75(1H,m), 7.48(2H,t), 7.34(4H,m), 7.17(2H,m),
7.08(1H,s)。
【０１９６】実施例１（１６）
【化１０６】
【０１９７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.65（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝８：１：１）、 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 12.63(1H,brs), 8.36(4H,brs),
8.05(2H,d), 7.83(1H,s), 7.74(4H,m), 7.45(3H,m)。
ノール：酢酸＝８：１：１）、 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 12.63(1H,brs), 8.36(4H,brs),
8.05(2H,d), 7.83(1H,s), 7.74(4H,m), 7.45(3H,m)。
【０１９８】実施例１（１７）
【化１０７】
【０１９９】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.76（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１６：３：１）、 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 12.58(1H,brs), 8.34(4H,brs),
7.85(2H,d), 7.68(1H,s), 7.45(2H,d,J=8Hz), 1.31(9
H,s)。
ノール：酢酸＝１６：３：１）、 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 12.58(1H,brs), 8.34(4H,brs),
7.85(2H,d), 7.68(1H,s), 7.45(2H,d,J=8Hz), 1.31(9
H,s)。
【０２００】実施例１（１８）
【化１０８】
【０２０１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１８：１：１）、 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 12.60(1H,brs), 8.27(4H,brs),
7.97(2H,dd,), 7.66(1H,s), 7.42(2H,m), 7.18(2H,m),
7.06(4H,m)。
ノール：酢酸＝１８：１：１）、 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 12.60(1H,brs), 8.27(4H,brs),
7.97(2H,dd,), 7.66(1H,s), 7.42(2H,m), 7.18(2H,m),
7.06(4H,m)。
【０２０２】実施例１（１９）
【化１０９】
【０２０３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１８：１：１）、 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 12.67(1H,brs), 8.37(4H,brs),
8.18(1H,s), 7.99-7.91(2H,m), 7.78-7.36(7H,m)。
ノール：酢酸＝１８：１：１）、 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 12.67(1H,brs), 8.37(4H,brs),
8.18(1H,s), 7.99-7.91(2H,m), 7.78-7.36(7H,m)。
【０２０４】実施例１（２０）
【化１１０】
【０２０５】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１８：１：１）、 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 12.57(1H,brs), 8.32(4H,brs),
7.85(2H,d), 7.68(1H,s), 7.34-7.19(7H,m), 3.98(2H,
s)。
ノール：酢酸＝１８：１：１）、 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 12.57(1H,brs), 8.32(4H,brs),
7.85(2H,d), 7.68(1H,s), 7.34-7.19(7H,m), 3.98(2H,
s)。
【０２０６】実施例１（２１）
【化１１１】
【０２０７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１８：１：１）、 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 12.67(1H,brs), 8.37(4H,brs),
7.85(2H,d), 7.67(1H,s), 7.27(2H,d), 2.51(1H,m),
1.78(5H,m), 1.40(5H,m)。
ノール：酢酸＝１８：１：１）、 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 12.67(1H,brs), 8.37(4H,brs),
7.85(2H,d), 7.67(1H,s), 7.27(2H,d), 2.51(1H,m),
1.78(5H,m), 1.40(5H,m)。
【０２０８】実施例１（２２）
【化１１２】
【０２０９】参考例１２で製造した化合物を用いて、実
施例１と同様に操作して、下記の物性値を有する標題化
合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51（クロロホルム：メタノール：酢酸
＝１５：４：１）、 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 11.99(1H,brs), 9.52(1H,s),
8.27(4H,s), 7.66(1H,s),7.27(3H,m), 6.78(1H,m)。
施例１と同様に操作して、下記の物性値を有する標題化
合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51（クロロホルム：メタノール：酢酸
＝１５：４：１）、 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 11.99(1H,brs), 9.52(1H,s),
8.27(4H,s), 7.66(1H,s),7.27(3H,m), 6.78(1H,m)。
【０２１０】実施例１（２３）
【化１１３】
【０２１１】参考例１４で製造した化合物を用いて、実
施例１と同様に操作して、下記の物性値を有する標題化
合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.64（クロロホルム：メタノール：酢酸
＝１５：４：１）、 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 11.91(1H,brs), 10.27(1H,s),
8.23(4H,s), 7.96(1H,dd), 7.81(1H,s), 7.17(1H,m),
6.93(2H,m)。
施例１と同様に操作して、下記の物性値を有する標題化
合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.64（クロロホルム：メタノール：酢酸
＝１５：４：１）、 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 11.91(1H,brs), 10.27(1H,s),
8.23(4H,s), 7.96(1H,dd), 7.81(1H,s), 7.17(1H,m),
6.93(2H,m)。
【０２１２】実施例１（２４）〜１（２８） ２−ブロモ−３′−メトキシアセトフェノン、４−（ク
ロロアセチル）カテコール、２，３′−ジクロロ−
４′，６′−ジメトキシ−２′−ヒドロキシアセトフェ
ノン、２−クロロアセトフェノンまたは２−ブロモ−
２′−アセトナフトンを用いて、それぞれ実施例１と同
様に操作して、下記の化合物を得た。
ロロアセチル）カテコール、２，３′−ジクロロ−
４′，６′−ジメトキシ−２′−ヒドロキシアセトフェ
ノン、２−クロロアセトフェノンまたは２−ブロモ−
２′−アセトナフトンを用いて、それぞれ実施例１と同
様に操作して、下記の化合物を得た。
【０２１３】実施例１（２４）
【化１１４】
【０２１４】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.68（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１５：４：１）、 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 11.95(1H,brs), 8.24(4H,s),
8.04(1H,d), 7.77(1H,s),7.36(1H,m), 7.09(2H,m), 3.9
3(3H,s)。
ノール：酢酸＝１５：４：１）、 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 11.95(1H,brs), 8.24(4H,s),
8.04(1H,d), 7.77(1H,s),7.36(1H,m), 7.09(2H,m), 3.9
3(3H,s)。
【０２１５】実施例１（２５）
【化１１５】
【０２１６】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１５：２：１）、 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 12.51(1H,br), 9.25(1H,brs),
9.04(1H,brs), 8.35(4H,brs), 7.39(1H,s), 7.29(1H,
d), 7.21(1H,dd), 6.79(1H,d)。
ノール：酢酸＝１５：２：１）、 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 12.51(1H,br), 9.25(1H,brs),
9.04(1H,brs), 8.35(4H,brs), 7.39(1H,s), 7.29(1H,
d), 7.21(1H,dd), 6.79(1H,d)。
【０２１７】実施例１（２６）
【化１１６】
【０２１８】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46（クロロホルム：メタ
ノール＝９：１）、 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 13.75(1H,brs), 7.23(1H,s),
6.49(4H,brs), 6.36(1H,s), 3.92(3H,s), 3.89(3H,s)。
ノール＝９：１）、 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 13.75(1H,brs), 7.23(1H,s),
6.49(4H,brs), 6.36(1H,s), 3.92(3H,s), 3.89(3H,s)。
【０２１９】実施例１（２７）
【化１１７】
【０２２０】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１６：３：１）、 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 12.68(1H,brs), 8.36(4H,s),
7.96(2H,d), 7.76(1H,s),7.50-7.30(3H,m)。
ノール：酢酸＝１６：３：１）、 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 12.68(1H,brs), 8.36(4H,s),
7.96(2H,d), 7.76(1H,s),7.50-7.30(3H,m)。
【０２２１】実施例１（２８）
【化１１８】
【０２２２】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.60（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１６：３：１）、 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 12.04(1H,brs), 8.55(1H,s),
8.29(4H,brs), 8.15-7.85(5H,m), 7.63-7.45(2H,m)。
ノール：酢酸＝１６：３：１）、 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 12.04(1H,brs), 8.55(1H,s),
8.29(4H,brs), 8.15-7.85(5H,m), 7.63-7.45(2H,m)。
【０２２３】実施例１（２９）
【化１１９】
【０２２４】参考例１８で製造した化合物を用いて、参
考例８および実施例１と同様に操作して、下記の物性値
を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.62（酢酸エチル：酢酸：水＝２０：
１：１）、 ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.23(2H,s), 6.44(1H,s), 3.10(2
H,t), 2.92(2H,t), 1.42(18H,s)。
考例８および実施例１と同様に操作して、下記の物性値
を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.62（酢酸エチル：酢酸：水＝２０：
１：１）、 ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.23(2H,s), 6.44(1H,s), 3.10(2
H,t), 2.92(2H,t), 1.42(18H,s)。
【０２２５】実施例１（３０）
【化１２０】
【０２２６】参考例１７で製造した化合物を用いて、参
考例１１→参考例１８→参考例８→実施例１と同様に操
作して、下記の物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37（酢酸エチル：酢酸：水＝２０：
１：１）、 ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.24(2H,s), 6.57(1H,s), 3.68(3
H,s), 3.15(2H,t), 2.98(2H,t), 1.41(18H,s)。
考例１１→参考例１８→参考例８→実施例１と同様に操
作して、下記の物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37（酢酸エチル：酢酸：水＝２０：
１：１）、 ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.24(2H,s), 6.57(1H,s), 3.68(3
H,s), 3.15(2H,t), 2.98(2H,t), 1.41(18H,s)。
【０２２７】実施例１（３１）〜１（３２） 相当する化合物を用いて、参考例１５→参考例１６→参
考例１７→参考例１８→参考例８→実施例１と同様に操
作して、下記の化合物を得た。
考例１７→参考例１８→参考例８→実施例１と同様に操
作して、下記の化合物を得た。
【０２２８】実施例１（３１）
【化１２１】
【０２２９】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41（酢酸エチル：酢酸：
水＝２０：１：１）、 ＮＭＲ（CDCl3＋CD3OD(１滴)）：δ 7.15(1H,d), 7.00
(1H,d), 6.56(1H,s), 3.10(2H,t), 2.90(2H,t), 2.21(3
H,s), 1.38(9H,s)。
水＝２０：１：１）、 ＮＭＲ（CDCl3＋CD3OD(１滴)）：δ 7.15(1H,d), 7.00
(1H,d), 6.56(1H,s), 3.10(2H,t), 2.90(2H,t), 2.21(3
H,s), 1.38(9H,s)。
【０２３０】実施例１（３２）
【化１２２】
【０２３１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43（酢酸エチル：酢酸：
水＝２０：１：１）、 ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.09(2H,s), 6.54(1H,s), 3.19-
3.07(4H,m), 2.94-2.85(2H,m), 1.25(12H,d)。
水＝２０：１：１）、 ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.09(2H,s), 6.54(1H,s), 3.19-
3.07(4H,m), 2.94-2.85(2H,m), 1.25(12H,d)。
【０２３２】実施例１（３３）〜１（３４） 参考例１６で製造した化合物および相当するカルボン酸
誘導体を用いて、参考例１８→参考例８→実施例１と同
様に操作して、下記の化合物を得た。
誘導体を用いて、参考例１８→参考例８→実施例１と同
様に操作して、下記の化合物を得た。
【０２３３】実施例１（３３）
【化１２３】
【０２３４】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53（酢酸エチル：酢酸：
水＝２０：１：１）、 ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.25(2H,s), 6.57(1H,s), 5.29(1
H,s), 3.33(1H,m), 2.95(1H,dd), 2.72(1H,dd), 1.42(1
8H,s), 1.25(3H,d)。
水＝２０：１：１）、 ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.25(2H,s), 6.57(1H,s), 5.29(1
H,s), 3.33(1H,m), 2.95(1H,dd), 2.72(1H,dd), 1.42(1
8H,s), 1.25(3H,d)。
【０２３５】実施例１（３４）
【化１２４】
【０２３６】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46（酢酸エチル：酢酸：
水＝２０：１：１）、 ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.33(2H,s), 6.63(1H,s), 5.37(1
H,s), 2.85(2H,s), 1.44(18H,s), 1.21(6H,s)。
水＝２０：１：１）、 ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.33(2H,s), 6.63(1H,s), 5.37(1
H,s), 2.85(2H,s), 1.44(18H,s), 1.21(6H,s)。
【０２３７】実施例１（３５）
【化１２５】
【０２３８】参考例１９で製造した化合物を用いて、参
考例８および実施例１と同様に操作して、下記の物性値
を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44（酢酸エチル：酢酸：水＝２０：
１：１）、 ＮＭＲ（CD3OD）：δ 7.20(2H,s), 6.71(1H,s), 2.82(2
H,t), 2.68(2H,t), 1.81(2H,m), 1.62(2H,m), 1.40(18
H,s)。
考例８および実施例１と同様に操作して、下記の物性値
を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44（酢酸エチル：酢酸：水＝２０：
１：１）、 ＮＭＲ（CD3OD）：δ 7.20(2H,s), 6.71(1H,s), 2.82(2
H,t), 2.68(2H,t), 1.81(2H,m), 1.62(2H,m), 1.40(18
H,s)。
【０２３９】実施例１（３６）〜１（３７） 相当する化合物を用いて、参考例１５→参考例１６→参
考例１９→参考例８→実施例１と同様に操作して、下記
の化合物を得た。
考例１９→参考例８→実施例１と同様に操作して、下記
の化合物を得た。
【０２４０】実施例１（３６）
【化１２６】
【０２４１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42（酢酸エチル：酢酸：
水＝２０：１：１）、 ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.17(1H,d), 7.04(1H,d), 6.43(1
H,s), 5.06(1H,s), 2.81(2H,t), 2.61(2H,t), 2.23(3H,
s), 1.80-1.56(4H,m), 1.36(9H,s)。
水＝２０：１：１）、 ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.17(1H,d), 7.04(1H,d), 6.43(1
H,s), 5.06(1H,s), 2.81(2H,t), 2.61(2H,t), 2.23(3H,
s), 1.80-1.56(4H,m), 1.36(9H,s)。
【０２４２】実施例１（３７）
【化１２７】
【０２４３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39（酢酸エチル：酢酸：
水＝２０：１：１）、 ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.24(1H,d), 7.18(2H,d), 6.45(1
H,s), 2.95(2H,t), 2.65(2H,t), 1.85-1.65(4H,m), 1.3
1(18H,s)。
水＝２０：１：１）、 ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.24(1H,d), 7.18(2H,d), 6.45(1
H,s), 2.95(2H,t), 2.65(2H,t), 1.85-1.65(4H,m), 1.3
1(18H,s)。
【０２４４】実施例１（３８）
【化１２８】
【０２４５】参考例１６で製造した化合物および相当す
るカルボン酸誘導体を用いて、参考例１９→参考例８→
実施例１と同様に操作して、下記の物性値を有する標題
化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.57（クロロホルム：メタノール＝１
０：１）、 ＮＭＲ（CDCl3：CD3OD＝１０：１）：δ 7.14(2H,s),
6.48(1H,s), 3.93(2H,s),1.39(18H,s)。
るカルボン酸誘導体を用いて、参考例１９→参考例８→
実施例１と同様に操作して、下記の物性値を有する標題
化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.57（クロロホルム：メタノール＝１
０：１）、 ＮＭＲ（CDCl3：CD3OD＝１０：１）：δ 7.14(2H,s),
6.48(1H,s), 3.93(2H,s),1.39(18H,s)。
【０２４６】実施例１（３９）
【化１２９】
【０２４７】参考例２０で製造した化合物を用いて、参
考例２→参考例７→参考例８→参考例９→実施例１と同
様に操作して、下記の物性値を有する標題化合物を得
た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（酢酸エチル：酢酸：水＝２０：
１：１）、 ＮＭＲ（CDCl3）：δ 6.74(2H,s), 6.32(1H,s), 3.94(2
H,t), 3.49(1H,s), 2.79(2H,t), 2.11(2H,m), 1.42(18
H,s)。
考例２→参考例７→参考例８→参考例９→実施例１と同
様に操作して、下記の物性値を有する標題化合物を得
た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（酢酸エチル：酢酸：水＝２０：
１：１）、 ＮＭＲ（CDCl3）：δ 6.74(2H,s), 6.32(1H,s), 3.94(2
H,t), 3.49(1H,s), 2.79(2H,t), 2.11(2H,m), 1.42(18
H,s)。
【０２４８】実施例１（４０）
【化１３０】
【０２４９】相当する化合物を用いて、参考例２０→参
考例７→参考例８→実施例１と同様に操作して、下記の
物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（酢酸エチル：酢酸：水＝２０：
１：１）、 ＮＭＲ（CDCl3＋CD3OD(１滴)）：δ 7.02(1H,d), 6.75
(2H,d), 6.53(1H,s), 4.00(2H,t), 2.72(2H,t), 1.88-
1.80(4H,m), 1.31(18H,s)。
考例７→参考例８→実施例１と同様に操作して、下記の
物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（酢酸エチル：酢酸：水＝２０：
１：１）、 ＮＭＲ（CDCl3＋CD3OD(１滴)）：δ 7.02(1H,d), 6.75
(2H,d), 6.53(1H,s), 4.00(2H,t), 2.72(2H,t), 1.88-
1.80(4H,m), 1.31(18H,s)。
【０２５０】実施例１（４１）〜１（４３） ＰＣＴ出願番号ＪＰ９５／２９４号明細書に記載されて
いる化合物、７−（２−ホルミルエチル）−６−メトキ
シメチルオキシ−２，２，５，８−テトラメチルクロマ
ン、５−（２−ホルミルエチル）−６−メトキシメチル
オキシ−２，２，７，８−テトラメチルクロマンまたは
８−（２−ホルミルエチル）−６−メトキシメチルオキ
シ−２，２，５，７−テトラメチルクロマンを用いて、
それぞれ参考例５→参考例６→参考例７→参考例８→参
考例９→実施例１と同様に操作して、下記の化合物を得
た。
いる化合物、７−（２−ホルミルエチル）−６−メトキ
シメチルオキシ−２，２，５，８−テトラメチルクロマ
ン、５−（２−ホルミルエチル）−６−メトキシメチル
オキシ−２，２，７，８−テトラメチルクロマンまたは
８−（２−ホルミルエチル）−６−メトキシメチルオキ
シ−２，２，５，７−テトラメチルクロマンを用いて、
それぞれ参考例５→参考例６→参考例７→参考例８→参
考例９→実施例１と同様に操作して、下記の化合物を得
た。
【０２５１】実施例１（４１）
【化１３１】
【０２５２】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１５：２：１）、 ＮＭＲ（CD3OD）：δ 6.75(1H,s), 2.76-2.53(6H,m),
2.08(3H,s), 2.03(3H,s),1.85-1.65(4H,m), 1.60-1.40
(2H,m), 1.24(6H,s)。
ノール：酢酸＝１５：２：１）、 ＮＭＲ（CD3OD）：δ 6.75(1H,s), 2.76-2.53(6H,m),
2.08(3H,s), 2.03(3H,s),1.85-1.65(4H,m), 1.60-1.40
(2H,m), 1.24(6H,s)。
【０２５３】実施例１（４２）
【化１３２】
【０２５４】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝２０：２：１）、 ＮＭＲ（CD3OD）：δ 6.75(1H,s), 2.77-2.53(6H,m),
2.12(3H,s), 2.04(3H,s),1.85-1.67(4H,m), 1.60-1.40
(2H,m), 1.26(6H,s)。
ノール：酢酸＝２０：２：１）、 ＮＭＲ（CD3OD）：δ 6.75(1H,s), 2.77-2.53(6H,m),
2.12(3H,s), 2.04(3H,s),1.85-1.67(4H,m), 1.60-1.40
(2H,m), 1.26(6H,s)。
【０２５５】実施例１（４３）
【化１３３】
【０２５６】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝２０：２：１）、 ＮＭＲ（CD3OD）：δ 6.71(1H,s), 2.78-2.53(6H,m),
2.14(3H,s), 2.09(3H,s),1.83-1.60(4H,m), 1.60-1.38
(2H,m), 1.22(6H,s)。
ノール：酢酸＝２０：２：１）、 ＮＭＲ（CD3OD）：δ 6.71(1H,s), 2.78-2.53(6H,m),
2.14(3H,s), 2.09(3H,s),1.83-1.60(4H,m), 1.60-1.38
(2H,m), 1.22(6H,s)。
【０２５７】実施例１（４４）〜１（４６） ＰＣＴ出願番号ＪＰ９５／２９４号明細書に記載されて
いるかあるいはその明細書に記載の方法を用いて製造し
た化合物、７−（２−ホルミルエチル）−６−メトキシ
−２，２，５，８−テトラメチルクロマン、５−（２−
ホルミルエチル）−６−メトキシ−２，２，７，８−テ
トラメチルクロマンまたは８−（２−ホルミルエチル）
−６−メトキシ−２，２，５，７−テトラメチルクロマ
ンを用いて、それぞれ参考例５→参考例６→参考例７→
参考例８→実施例１と同様に操作して、下記の化合物を
得た。
いるかあるいはその明細書に記載の方法を用いて製造し
た化合物、７−（２−ホルミルエチル）−６−メトキシ
−２，２，５，８−テトラメチルクロマン、５−（２−
ホルミルエチル）−６−メトキシ−２，２，７，８−テ
トラメチルクロマンまたは８−（２−ホルミルエチル）
−６−メトキシ−２，２，５，７−テトラメチルクロマ
ンを用いて、それぞれ参考例５→参考例６→参考例７→
参考例８→実施例１と同様に操作して、下記の化合物を
得た。
【０２５８】実施例１（４４）
【化１３４】
【０２５９】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.60（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１５：２：１）、 ＮＭＲ（CD3OD）：δ 6.73(1H,s), 3.62(3H,s), 2.78-
2.55(6H,m), 2.12(3H,s),2.04(3H,s), 1.86-1.67(4H,
m), 1.60-1.40(2H,m), 1.27(6H,s)。
ノール：酢酸＝１５：２：１）、 ＮＭＲ（CD3OD）：δ 6.73(1H,s), 3.62(3H,s), 2.78-
2.55(6H,m), 2.12(3H,s),2.04(3H,s), 1.86-1.67(4H,
m), 1.60-1.40(2H,m), 1.27(6H,s)。
【０２６０】実施例１（４５）
【化１３５】
【０２６１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝２０：２：１）、 ＮＭＲ（CD3OD）：δ 6.76(1H,s), 3.61(3H,s), 2.78-
2.53(6H,m), 2.14(3H,s),2.04(3H,s), 1.83-1.65(4H,
m), 1.62-1.38(2H,m), 1.27(6H,s)。
ノール：酢酸＝２０：２：１）、 ＮＭＲ（CD3OD）：δ 6.76(1H,s), 3.61(3H,s), 2.78-
2.53(6H,m), 2.14(3H,s),2.04(3H,s), 1.83-1.65(4H,
m), 1.62-1.38(2H,m), 1.27(6H,s)。
【０２６２】実施例１（４６）
【化１３６】
【０２６３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝２０：２：１）、 ＮＭＲ（CD3OD）：δ 6.69(1H,s), 3.60(3H,s), 2.75-
2.53(6H,m), 2.17(3H,s),2.12(3H,s), 1.83-1.65(4H,
m), 1.60-1.38(2H,m), 1.23(6H,s)。
ノール：酢酸＝２０：２：１）、 ＮＭＲ（CD3OD）：δ 6.69(1H,s), 3.60(3H,s), 2.75-
2.53(6H,m), 2.17(3H,s),2.12(3H,s), 1.83-1.65(4H,
m), 1.60-1.38(2H,m), 1.23(6H,s)。
【０２６４】実施例１（４７）
【化１３７】
【０２６５】ＰＣＴ出願番号ＪＰ９５／２９４号明細書
に記載されている、７−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）−６−メトキシメチルオキシ−２，２，５，８−テ
トラメチルクロマンを用いて、参考例８→参考例９→実
施例１と同様に操作して、下記の物性値を有する標題化
合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43（クロロホルム：メタノール：酢酸
＝１５：２：１）、 ＮＭＲ（CDCl3＋CD3OD）：δ 8.31-8.03(1H,br), 6.74
(1H,s), 3.07-2.91(2H,m), 2.91-2.72(2H,m), 2.62(2H,
t), 2.12(3H,s), 2.08(3H,s), 1.80(2H,t), 1.28(6H,
s)。
に記載されている、７−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）−６−メトキシメチルオキシ−２，２，５，８−テ
トラメチルクロマンを用いて、参考例８→参考例９→実
施例１と同様に操作して、下記の物性値を有する標題化
合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43（クロロホルム：メタノール：酢酸
＝１５：２：１）、 ＮＭＲ（CDCl3＋CD3OD）：δ 8.31-8.03(1H,br), 6.74
(1H,s), 3.07-2.91(2H,m), 2.91-2.72(2H,m), 2.62(2H,
t), 2.12(3H,s), 2.08(3H,s), 1.80(2H,t), 1.28(6H,
s)。
【０２６６】実施例１（４８）
【化１３８】
【０２６７】ＰＣＴ出願番号ＪＰ９５／２９４号明細書
に記載されている、７−アセチル−６−メトキシメチル
オキシ−２，２，５，８−テトラメチルクロマンを用い
て、参考例１０→参考例１３→参考例１４→実施例１と
同様に操作して、下記の物性値を有する標題化合物を得
た。
に記載されている、７−アセチル−６−メトキシメチル
オキシ−２，２，５，８−テトラメチルクロマンを用い
て、参考例１０→参考例１３→参考例１４→実施例１と
同様に操作して、下記の物性値を有する標題化合物を得
た。
【０２６８】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.56（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝３０：４：１）、 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 11.87(1H,brs), 8.17(4H,brs),
7.46(1H,brs), 7.15(1H,brs), 2.61(2H,t,), 2.06(3H,
s), 1.87(3H,s), 1.76(2H,t), 1.25(6H,s)。
ノール：酢酸＝３０：４：１）、 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 11.87(1H,brs), 8.17(4H,brs),
7.46(1H,brs), 7.15(1H,brs), 2.61(2H,t,), 2.06(3H,
s), 1.87(3H,s), 1.76(2H,t), 1.25(6H,s)。
【０２６９】実施例１（４９）
【化１３９】
【０２７０】特開平３−２０４８７４号明細書に記載さ
れている、２−（３−カルボキシプロピル）−２，５，
７，８−テトラメチル−６−メトキシメチルオキシクロ
マンを用いて、参考例８→参考例９→実施例１と同様に
操作して、下記の物性値を有する標題化合物を得た。
れている、２−（３−カルボキシプロピル）−２，５，
７，８−テトラメチル−６−メトキシメチルオキシクロ
マンを用いて、参考例８→参考例９→実施例１と同様に
操作して、下記の物性値を有する標題化合物を得た。
【０２７１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42（酢酸エチル：酢酸：
水＝２０：２：１）、 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 12.30(1H,brs), 8.27(4H,brs),
7.37(1H,brs), 6.86(1H,s), 2.59(2H,t), 2.04(3H,s),
2.01(3H,s), 1.97(3H,s), 1.9-1.6(4H,m), 1.6-1.3(2
H,m), 1.16(3H,s)。
水＝２０：２：１）、 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 12.30(1H,brs), 8.27(4H,brs),
7.37(1H,brs), 6.86(1H,s), 2.59(2H,t), 2.04(3H,s),
2.01(3H,s), 1.97(3H,s), 1.9-1.6(4H,m), 1.6-1.3(2
H,m), 1.16(3H,s)。
【０２７２】実施例１（５０）
【化１４０】
【０２７３】参考例２１で製造した化合物を用いて、参
考例８→実施例１と同様に操作して、下記の物性値を有
する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51（酢酸エチル：酢酸：水＝１２：
２：１）、 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 12.44(1H,brs), 8.29(4H,brs),
6.93(1H,s), 2.9-2.6(4H,m), 1.95(6H,s), 1.84(3H,
s)。
考例８→実施例１と同様に操作して、下記の物性値を有
する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51（酢酸エチル：酢酸：水＝１２：
２：１）、 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 12.44(1H,brs), 8.29(4H,brs),
6.93(1H,s), 2.9-2.6(4H,m), 1.95(6H,s), 1.84(3H,
s)。
【０２７４】参考例２６
【化１４１】
【０２７５】参考例３で製造した化合物を用いて参考例
６と同様にして製造した、３−（３，５−ジ−ｔ−ブチ
ル−４−メトキシメチルオキシフェニル）プロパノール
（1.53ｇ）の塩化メチレン溶液（５０ｍｌ）に、トリフ
ェニルホスフィン（1.57ｇ）、炭酸水素ナトリウム（1.
26ｇ）および四臭化炭素（2.49ｇ）を加えた。混合物を
室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈
し、飽和炭酸水素ナトリウム、水および飽和食塩水で順
次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留
物をヘキサン−酢酸エチルで洗浄し、得られたろ液を濃
縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン＝１：１０）で精製して、下記の物性
値を有する標題化合物（1.46ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.58（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
１０）。
６と同様にして製造した、３−（３，５−ジ−ｔ−ブチ
ル−４−メトキシメチルオキシフェニル）プロパノール
（1.53ｇ）の塩化メチレン溶液（５０ｍｌ）に、トリフ
ェニルホスフィン（1.57ｇ）、炭酸水素ナトリウム（1.
26ｇ）および四臭化炭素（2.49ｇ）を加えた。混合物を
室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈
し、飽和炭酸水素ナトリウム、水および飽和食塩水で順
次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留
物をヘキサン−酢酸エチルで洗浄し、得られたろ液を濃
縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン＝１：１０）で精製して、下記の物性
値を有する標題化合物（1.46ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.58（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
１０）。
【０２７６】参考例２７
【化１４２】
【０２７７】参考例２６で製造した化合物（1.46ｇ）の
アセトン溶液（１０ｍｌ）に、チオ酢酸ナトリウム（６
７６ｍｇ）を加えた。混合物を４時間還流した。反応溶
液を冷却後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層
を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、
濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン＝１：３０）で精製して、下記の物性
値を有する標題化合物（1.45ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
１０）。
アセトン溶液（１０ｍｌ）に、チオ酢酸ナトリウム（６
７６ｍｇ）を加えた。混合物を４時間還流した。反応溶
液を冷却後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層
を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、
濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン＝１：３０）で精製して、下記の物性
値を有する標題化合物（1.45ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
１０）。
【０２７８】参考例２８
【化１４３】
【０２７９】アミジノチオウレア（1.68ｇ）のアセトン
懸濁液（7.5ｍｌ）に、１，３−ジクロロアセトン（1.8
ｇ）のアセトン溶液（６ｍｌ）を加えた。混合物を室温
で一晩撹拌した。析出した結晶をアセトンで洗浄し、エ
タノールで再結晶し、下記の物性値を有する標題化合物
（1.61ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.60（クロロホルム：メタノール：酢酸
＝１５：２：１）。
懸濁液（7.5ｍｌ）に、１，３−ジクロロアセトン（1.8
ｇ）のアセトン溶液（６ｍｌ）を加えた。混合物を室温
で一晩撹拌した。析出した結晶をアセトンで洗浄し、エ
タノールで再結晶し、下記の物性値を有する標題化合物
（1.61ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.60（クロロホルム：メタノール：酢酸
＝１５：２：１）。
【０２８０】参考例２９
【化１４４】
【０２８１】エタノール（５ｍｌ）に、ナトリウム（４
６ｍｇ）をアルゴン下で、少しずつ加え、溶解するまで
撹拌した。調製したエトキシナトリウムのエタノール溶
液に、参考例２７で製造した化合物（３６６ｍｇ）のエ
タノール溶液（５ｍｌ）を、０℃、アルゴン下で加え
た。混合溶液を０℃で３０分間撹拌した。反応溶液に、
参考例２８で製造した化合物（１１４ｍｇ）のエタノー
ル溶液（５ｍｌ）をゆっくり滴下した。混合溶液を室温
で３時間撹拌した。さらに、参考例２８で製造した化合
物（１００ｍｇ）のエタノール溶液（５ｍｌ）を滴下し
た。混合溶液を室温で１６時間撹拌した。析出物を濾去
し、ろ液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ
（クロロホルム：メタノール＝３０：１→１０：１）で
精製して、下記の物性値を有する標題化合物（４８０ｍ
ｇ）を得た。
６ｍｇ）をアルゴン下で、少しずつ加え、溶解するまで
撹拌した。調製したエトキシナトリウムのエタノール溶
液に、参考例２７で製造した化合物（３６６ｍｇ）のエ
タノール溶液（５ｍｌ）を、０℃、アルゴン下で加え
た。混合溶液を０℃で３０分間撹拌した。反応溶液に、
参考例２８で製造した化合物（１１４ｍｇ）のエタノー
ル溶液（５ｍｌ）をゆっくり滴下した。混合溶液を室温
で３時間撹拌した。さらに、参考例２８で製造した化合
物（１００ｍｇ）のエタノール溶液（５ｍｌ）を滴下し
た。混合溶液を室温で１６時間撹拌した。析出物を濾去
し、ろ液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ
（クロロホルム：メタノール＝３０：１→１０：１）で
精製して、下記の物性値を有する標題化合物（４８０ｍ
ｇ）を得た。
【０２８２】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.85（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１５：２：１）、 ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.04(2H,s), 6.33(1H,s), 4.88(2
H,s), 3.63(3H,s), 2.63(2H,t), 2.53(2H,t), 1.88(2H,
quint), 1.78-1.55(2H,br), 1.43(18H,s)。
ノール：酢酸＝１５：２：１）、 ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.04(2H,s), 6.33(1H,s), 4.88(2
H,s), 3.63(3H,s), 2.63(2H,t), 2.53(2H,t), 1.88(2H,
quint), 1.78-1.55(2H,br), 1.43(18H,s)。
【０２８３】実施例２
【化１４５】
【０２８４】参考例２９で製造した化合物（４５０ｍ
ｇ）を参考例９と同様に操作して、下記の物性値を有す
る標題化合物（４０８ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30（クロロホルム：メタノール＝１
０：１）、 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 12.85(1H,br), 8.35(3H,brs),
6.95(1H,s), 6.88(1H,s), 6.70(1H,s), 3.73(2H,s), 2.
60-2.43(2H,m), 1.35(18H,s)。
ｇ）を参考例９と同様に操作して、下記の物性値を有す
る標題化合物（４０８ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30（クロロホルム：メタノール＝１
０：１）、 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 12.85(1H,br), 8.35(3H,brs),
6.95(1H,s), 6.88(1H,s), 6.70(1H,s), 3.73(2H,s), 2.
60-2.43(2H,m), 1.35(18H,s)。
【０２８５】参考例３０
【化１４６】
【０２８６】２，３，５−トリメチルハイドロキノン
（1.52ｇ）のＴＨＦ溶液（８０ｍｌ）に、水（８０ｍ
ｌ）およびパラジウム（IV）アセテート（5.1ｇ）を加
えた。混合物を３０分間加熱還流した。反応混合物に、
２Ｎ水酸化ナトリウムを加え、エーテルで抽出した。有
機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥後濃縮して、標題化合物（1.32ｇ）を得た。
（1.52ｇ）のＴＨＦ溶液（８０ｍｌ）に、水（８０ｍ
ｌ）およびパラジウム（IV）アセテート（5.1ｇ）を加
えた。混合物を３０分間加熱還流した。反応混合物に、
２Ｎ水酸化ナトリウムを加え、エーテルで抽出した。有
機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥後濃縮して、標題化合物（1.32ｇ）を得た。
【０２８７】参考例３１
【化１４７】
【０２８８】参考例１１で製造した化合物を用いて、参
考例７および参考例８と同様にして製造した、６−
（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）−
α−クロロ−２−ヘキサノン（２００ｍｇ）および酢酸
カリウム（１１１ｍｇ）のアセトン溶液（１０ｍｌ）
を、６５℃で１７時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、酢
酸エチルで希釈した。有機層を水および飽和食塩水を洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して、下記の物
性値を有する標題化合物（1.32ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33（ヘキサン：酢酸エチル＝５：
１）。
考例７および参考例８と同様にして製造した、６−
（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）−
α−クロロ−２−ヘキサノン（２００ｍｇ）および酢酸
カリウム（１１１ｍｇ）のアセトン溶液（１０ｍｌ）
を、６５℃で１７時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、酢
酸エチルで希釈した。有機層を水および飽和食塩水を洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して、下記の物
性値を有する標題化合物（1.32ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33（ヘキサン：酢酸エチル＝５：
１）。
【０２８９】実施例３
【化１４８】
【０２９０】グアニジルチオウレア（５２０ｍｇ）のエ
タノール溶液（１０ｍｌ）に、濃塩酸（0.134ｍｌ）を
加えた。混合物に、参考例３０で製造した化合物（1.32
ｇ）のエタノール溶液（２０ｍｌ）を加えた。混合物を
室温で２日間撹拌した。反応混合物をろ過し、結晶をア
セトニトリルで洗浄した。ろ液を濃縮し、残留物をエタ
ノールおよびエーテルで再結晶した。析出した結晶をア
セトニトリル、エタノールおよびエーテルで順次洗浄
し、乾燥して、下記の物性値を有する標題化合物（２５
４ｍｇ）を得た。
タノール溶液（１０ｍｌ）に、濃塩酸（0.134ｍｌ）を
加えた。混合物に、参考例３０で製造した化合物（1.32
ｇ）のエタノール溶液（２０ｍｌ）を加えた。混合物を
室温で２日間撹拌した。反応混合物をろ過し、結晶をア
セトニトリルで洗浄した。ろ液を濃縮し、残留物をエタ
ノールおよびエーテルで再結晶した。析出した結晶をア
セトニトリル、エタノールおよびエーテルで順次洗浄
し、乾燥して、下記の物性値を有する標題化合物（２５
４ｍｇ）を得た。
【０２９１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18（クロロホルム：メタ
ノール＝５：１）、 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 12.6(1H,brs), 8.51(1H,s), 8.
37(4H,s), 2.47(3H,s),2.30(3H,s), 2.21(3H,s)。
ノール＝５：１）、 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ 12.6(1H,brs), 8.51(1H,s), 8.
37(4H,s), 2.47(3H,s),2.30(3H,s), 2.21(3H,s)。
【０２９２】実施例４
【化１４９】
【０２９３】参考例３１で製造した化合物（１７０ｍ
ｇ）およびジシアンジアミド（３８０ｍｇ）のジオキサ
ン溶液（９ｍｌ）に、５Ｎ塩酸溶液（1.8ｍｌ）を加
え、室温で２０時間撹拌後、濃縮した。残留物をカラム
クロマトグラフィ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１
０→５：１→クロロホルム：メタノ−ル＝３０：１→１
０：１）で精製して、下記の物性値を有する標題化合物
（５１ｍｇ）を得た。
ｇ）およびジシアンジアミド（３８０ｍｇ）のジオキサ
ン溶液（９ｍｌ）に、５Ｎ塩酸溶液（1.8ｍｌ）を加
え、室温で２０時間撹拌後、濃縮した。残留物をカラム
クロマトグラフィ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１
０→５：１→クロロホルム：メタノ−ル＝３０：１→１
０：１）で精製して、下記の物性値を有する標題化合物
（５１ｍｇ）を得た。
【０２９４】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50（クロロホルム：メタ
ノール＝９：１）、 ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.03(2H,s), 6.92(1H,s), 5.95(4
H,brs), 3.67(3H,s), 2.55(2H,t), 2.45(2H,t), 1.67(4
H,m), 1.42(18H,s)。
ノール＝９：１）、 ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.03(2H,s), 6.92(1H,s), 5.95(4
H,brs), 3.67(3H,s), 2.55(2H,t), 2.45(2H,t), 1.67(4
H,m), 1.42(18H,s)。
【０２９５】
製剤例１ 以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中
に５０ｍｇの活性成分を有する錠剤１００錠を得た。 ・４−（４−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ブチル）− ２−グアニジルチアゾール …５.０ｇ ・繊維素グリコール酸カルシウム（崩壊剤） …０.２ｇ ・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） …０.１ｇ ・微結晶セルロース …４.７ｇ
に５０ｍｇの活性成分を有する錠剤１００錠を得た。 ・４−（４−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ブチル）− ２−グアニジルチアゾール …５.０ｇ ・繊維素グリコール酸カルシウム（崩壊剤） …０.２ｇ ・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） …０.１ｇ ・微結晶セルロース …４.７ｇ
【０２９６】製剤例２ 以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法によ
り滅菌し、５ｍｌずつアンプルに充填し、常法により凍
結乾燥し、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有する
アンプル１００本を得た。 ・４−（４−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ブチル）− ２−グアニジルチアゾール …２.０ｇ ・マンニトール …２００ｍｇ ・蒸留水 …５００ｍｌ
り滅菌し、５ｍｌずつアンプルに充填し、常法により凍
結乾燥し、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有する
アンプル１００本を得た。 ・４−（４−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ブチル）− ２−グアニジルチアゾール …２.０ｇ ・マンニトール …２００ｍｇ ・蒸留水 …５００ｍｌ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 277/82 Ｃ０７Ｄ 277/82 405/06 ２３３ 405/06 ２３３ 405/12 ２３３ 405/12 ２３３ 417/06 ３１１ 417/06 ３１１ 417/12 ３１１ 417/12 ３１１ // Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＢＬ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＢＬ ＡＢＸ ＡＢＸ ＡＣＪ ＡＣＪ ＡＤＰ ＡＤＰ ＡＤＵ ＡＤＵ ＡＥＤ ＡＥＤ 31/42 ＡＢＮ 31/42 ＡＢＮ 31/425 ＡＣＶ 31/425 ＡＣＶ
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｚは硫黄原子、酸素原子またはＮＲ2（基中、
Ｒ2は水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表わ
す。）を表わし、Ｒ1は水素原子、Ｃ１〜４のアルキル
基またはＣ２〜５のアシル基を表わし、Ａは単結合、Ｃ
１〜８のアルキレン基、１個の炭素原子が１個の硫黄原
子または酸素原子に置き換わっているＣ２〜８のアルキ
レン基を表わし、 【化２】 （基中、Ｒ3は水素原子、Ｃ１〜４のアルキル基または
Ｃ２〜５のアシル基を表わし、ｌは０または１〜１０を
表わし、Ｒ4はＣ１〜４のアルキル基を表わし、ｐは０
または１〜２を表わす。）、 【化３】 （基中、Ｒ5はＣ１〜７のアルキル基、ＯＲ6基(基中、
Ｒ6は水素原子、Ｃ１〜４のアルキル基、Ｃ２〜５のア
シル基、フェニル基またはフェニル−Ｃ１〜４アルキル
基を表わす。）、ハロゲン原子、フェニル基またはフェ
ニル−Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ５〜７のシクロアルキル
基またはＣ５〜７のシクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル
基を表わし、ｍは０または１〜５を表わす。）またはベ
ンゼン環が縮合している上記の環、または 【化４】 (基中、Ｒ7はＣ１〜７のアルキル基、フェニル基または
フェニル−Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ５〜７のシクロアル
キル基またはＣ５〜７のシクロアルキル−Ｃ１〜４アル
キル基を表わし、ｎは０または１〜３を表わす。）を表
わす。また、 【化５】 （式中、Ｒ8はＣ１〜７のアルキル基、フェニル基また
はフェニル−Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ５〜７のシクロア
ルキル基またはＣ５〜７のシクロアルキル−Ｃ１〜４ア
ルキル基を表わし、ｑは０または１〜３を表わす。）を
表わす。ただし、（ｉ）Ａ中、硫黄原子または酸素原子
が 【化６】 に直接、結合することはなく、（ii） 【化７】 が（１）の場合、Ａ中、硫黄原子または酸素原子が 【化８】 に直接、結合することはない。）で示されるグアニジル
誘導体、それらの酸付加塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7225989A JPH0959258A (ja) | 1995-08-11 | 1995-08-11 | グアニジル誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7225989A JPH0959258A (ja) | 1995-08-11 | 1995-08-11 | グアニジル誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0959258A true JPH0959258A (ja) | 1997-03-04 |
Family
ID=16838059
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7225989A Pending JPH0959258A (ja) | 1995-08-11 | 1995-08-11 | グアニジル誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0959258A (ja) |
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998050373A1 (de) * | 1997-05-06 | 1998-11-12 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituierte aminothiazole und ihre verwendung als antimikrobielle wirkstoffe |
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-
1995
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