JP2955717B2 - ベンゾピラン誘導体 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は医薬として有用なベンゾピラン誘導体に関す
る。
る。
さらに詳しくは、本発明は １）一般式 （式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。） で示されるベンゾピラン誘導体およびその酸付加塩に関
する。
する。
［発明の背景］ 1912年、メイラード（Maillard）は、アミノ酸と還元
糖の混合物を加熱すると褐色に着色する現象に注目して
報告した［Maillard,L.C.,Compt.Rend.Soc.Bio.,72,599
（1912）］。これはアミノ酸と糖との反応によるもので
あり、その後この反応が生体内でも起こりうることを示
唆した。
糖の混合物を加熱すると褐色に着色する現象に注目して
報告した［Maillard,L.C.,Compt.Rend.Soc.Bio.,72,599
（1912）］。これはアミノ酸と糖との反応によるもので
あり、その後この反応が生体内でも起こりうることを示
唆した。
1968年に至り、ラーバー（Rahbar）はヘモグロビンの
小成分であるHbAIcが糖尿病患者において増加すること
を報告した［Rahbar.S.,Clin.Chim.Acta.,22,296（196
8）］。後にこのHbAIcの化学構造はβ鎖Ｎ末端バリンに
グルコースがアマドリ（Amadori）転位した型で結合し
ていること［Koenig,R.J.,Blobstein,S.H.,＆ Cerami,
A.,J.Biol.Chem.,252,2992（1977）］、およびこの反応
は非酵素的（nonenzymatic）に起こること［Stevens,V.
J.,Vlassara,H.,Abati,A.,＆ Cerami,A.,J.Biol.Chem.,
252,2998（1977）］などが明らかにされたことによって
メイラード反応が生体内で起っていることが確認され
た。
小成分であるHbAIcが糖尿病患者において増加すること
を報告した［Rahbar.S.,Clin.Chim.Acta.,22,296（196
8）］。後にこのHbAIcの化学構造はβ鎖Ｎ末端バリンに
グルコースがアマドリ（Amadori）転位した型で結合し
ていること［Koenig,R.J.,Blobstein,S.H.,＆ Cerami,
A.,J.Biol.Chem.,252,2992（1977）］、およびこの反応
は非酵素的（nonenzymatic）に起こること［Stevens,V.
J.,Vlassara,H.,Abati,A.,＆ Cerami,A.,J.Biol.Chem.,
252,2998（1977）］などが明らかにされたことによって
メイラード反応が生体内で起っていることが確認され
た。
メイラード反応は、その初期段階としてまず還元糖と
タンパク質のアミノ基がグリコシレーション（glycosyl
ation）を起こし、アマドリ転位生成物を形成すること
に始まる。これがさらに進行するとタンパク質は架橋重
合［この重合物を進行したグリコシル化生成物（AGEと
略記する。）という。］し、その溶解度が低下し、プロ
テアーゼの作用を受けにくくなり、やがて蛍光が発生
し、褐色に着色してくる。
タンパク質のアミノ基がグリコシレーション（glycosyl
ation）を起こし、アマドリ転位生成物を形成すること
に始まる。これがさらに進行するとタンパク質は架橋重
合［この重合物を進行したグリコシル化生成物（AGEと
略記する。）という。］し、その溶解度が低下し、プロ
テアーゼの作用を受けにくくなり、やがて蛍光が発生
し、褐色に着色してくる。
AGE生成のメカニズムは種々提唱されているが、例え
ばブラウンリー（Brownlee）らによると以下の通りであ
る（Brownlee,M.et al.,Science,232,1629（1986）］。
ばブラウンリー（Brownlee）らによると以下の通りであ
る（Brownlee,M.et al.,Science,232,1629（1986）］。
メイラード反応は健常人においても見られる現象であ
るが、血糖値が上昇する糖尿病患者や、代謝回転の遅い
タンパク質部位において顕著に見られる。例えば、ヘモ
グロビンでは糖尿病マウスは正常マウスの2.7倍のグリ
コシル化が起こっており［Monnier,V.M.et al.,the Mei
llard Reaction in Foods and Nutrition,ACS Symposiu
m Series,215,432,Am.Chem.Soc.,Washington,D.C.（198
3）］、また血清アルブミンでも糖尿病患者においては
グリコシル化が亢進している［Guthrow,C.E.et al.,Pro
c.Natl.Acad.Sci.U.S.76,4258（1979）］。さらにグリ
コシル化した血清タンパク質をマウスに繰り返し12週間
にわたって静注すると典型的な糖尿病性腎臓障害が現れ
ること［Monnier,V.M.et al.,Clin.Endocrinol.Metab.,
11,431（1982）］が判明している。
るが、血糖値が上昇する糖尿病患者や、代謝回転の遅い
タンパク質部位において顕著に見られる。例えば、ヘモ
グロビンでは糖尿病マウスは正常マウスの2.7倍のグリ
コシル化が起こっており［Monnier,V.M.et al.,the Mei
llard Reaction in Foods and Nutrition,ACS Symposiu
m Series,215,432,Am.Chem.Soc.,Washington,D.C.（198
3）］、また血清アルブミンでも糖尿病患者においては
グリコシル化が亢進している［Guthrow,C.E.et al.,Pro
c.Natl.Acad.Sci.U.S.76,4258（1979）］。さらにグリ
コシル化した血清タンパク質をマウスに繰り返し12週間
にわたって静注すると典型的な糖尿病性腎臓障害が現れ
ること［Monnier,V.M.et al.,Clin.Endocrinol.Metab.,
11,431（1982）］が判明している。
眼球レンズのクリスタリンは、いったん生合成される
と全く代謝回転しない特殊なタンパク質である。このク
リスタリンにおいてグリコシル化が起こると、立体構造
に変化が生じ、分子内SH基に酵素が関与してＳ−Ｓ結合
が形成され高分子化することが認められた。ラットの糖
尿病生白内障の場合、グルコースとの結合は正常の10倍
にも達し、分子内Ｓ−Ｓ結合も増加する［Monnier,V.M.
＆ Cerami,A.Clin,Endocrinol.Metab,11,431（198
2）］。
と全く代謝回転しない特殊なタンパク質である。このク
リスタリンにおいてグリコシル化が起こると、立体構造
に変化が生じ、分子内SH基に酵素が関与してＳ−Ｓ結合
が形成され高分子化することが認められた。ラットの糖
尿病生白内障の場合、グルコースとの結合は正常の10倍
にも達し、分子内Ｓ−Ｓ結合も増加する［Monnier,V.M.
＆ Cerami,A.Clin,Endocrinol.Metab,11,431（198
2）］。
クリスタリンのグリコシル化に伴って重合、不溶性
化、蛍光発生と黄色〜褐色の着色が起こっており、この
ような変化は加齢によるレンズの変化とよく符合してい
る［Chiou,S.H.Chylack,L.T.,Jr.,Tung,W.H.,＆ Bunn,
F.,J.Biol.Chem.256,5176（1981）］。
化、蛍光発生と黄色〜褐色の着色が起こっており、この
ような変化は加齢によるレンズの変化とよく符合してい
る［Chiou,S.H.Chylack,L.T.,Jr.,Tung,W.H.,＆ Bunn,
F.,J.Biol.Chem.256,5176（1981）］。
結合組織に存在するコラーゲン、エラスチンはリジン
とヒドロキシリジンに富むタンパク質であり、また代謝
回転も遅く、腎糸球体基底膜、皮膚腱などでグルコース
との結合物の存在が見い出されており［Monnier,V.M.,S
tevens,V.J.,＆ Cerami,A.,Maillard Reactions in Foo
d,Prog.Food Nutr.Sci.5,315,Pergamon Press,Londo
n］、血管壁の硬化にも関連があると考えられている［R
osenburg,H.,Modrak,J.B.,Hassing,J.M.,Al−Turk,W.
A.,＆ Stohs,S.J.,Biochem.Biophys.Res.Commun,91,498
（1979）］。
とヒドロキシリジンに富むタンパク質であり、また代謝
回転も遅く、腎糸球体基底膜、皮膚腱などでグルコース
との結合物の存在が見い出されており［Monnier,V.M.,S
tevens,V.J.,＆ Cerami,A.,Maillard Reactions in Foo
d,Prog.Food Nutr.Sci.5,315,Pergamon Press,Londo
n］、血管壁の硬化にも関連があると考えられている［R
osenburg,H.,Modrak,J.B.,Hassing,J.M.,Al−Turk,W.
A.,＆ Stohs,S.J.,Biochem.Biophys.Res.Commun,91,498
（1979）］。
また糖尿病性神経疾患の原因として、神経ミエリンタ
ンパク質の非酵素的グリコシル化が考えられる［Monnie
r,V.M.et al.,Clin.Endocrinol.Metab.11,431（198
2）］。
ンパク質の非酵素的グリコシル化が考えられる［Monnie
r,V.M.et al.,Clin.Endocrinol.Metab.11,431（198
2）］。
このように、メイラード反応は糖尿病の種々の合併症
だけでなく、加齢（老化）に伴う種々の疾患にも関与し
ているものと考えられている。
だけでなく、加齢（老化）に伴う種々の疾患にも関与し
ているものと考えられている。
また、最近の研究では、蛋白のグリコシル化にフリー
ラジカルが関与している可能性があるということが報告
されている［Diabete ＆ Metabolism（Paris）．14,25
−30（1988）］。
ラジカルが関与している可能性があるということが報告
されている［Diabete ＆ Metabolism（Paris）．14,25
−30（1988）］。
［従来の技術］ 以上のような背景のもとに、最近メイラード反応を阻
害する物質の検索が行なわれている。例えば、ブラウン
リーらはアミノグアニジンがインビトロ（in vitro）に
おいて、メイラード反応を阻止すること、さらにアミノ
グアニジンを糖尿病ラットに投与すると動脈壁における
AGE（Advanced Glycosylation End products）の生成が
抑制されることを示した［Brownlee,M.et al.,Science,
232,1629（1986）］。そしてその作用メカニズムとして
求核性ヒドラジン化合物であるアミノグアニジンのアミ
ノ基（グアニジノ基に結合した）がアマドリ転位生成物
中の活性カルボニル基を封鎖し、アマドリ転位生成物が
さらに架橋重合されることを阻止するためであるとして
いる。
害する物質の検索が行なわれている。例えば、ブラウン
リーらはアミノグアニジンがインビトロ（in vitro）に
おいて、メイラード反応を阻止すること、さらにアミノ
グアニジンを糖尿病ラットに投与すると動脈壁における
AGE（Advanced Glycosylation End products）の生成が
抑制されることを示した［Brownlee,M.et al.,Science,
232,1629（1986）］。そしてその作用メカニズムとして
求核性ヒドラジン化合物であるアミノグアニジンのアミ
ノ基（グアニジノ基に結合した）がアマドリ転位生成物
中の活性カルボニル基を封鎖し、アマドリ転位生成物が
さらに架橋重合されることを阻止するためであるとして
いる。
さらに特開昭62−142114号明細書では、アマドリ転位
生成物中の活性カルボニル基と反応しうる活性窒素含有
基（グアニジノ基に結合したアミノ基）を有する化合物
からなる二次グリコシル化最終産物の生成を抑制する組
成物が示唆されており、具体的にはアミノグアニジン、
α−ヒドラジノヒスチジンおよびリジンが開示されてい
る。
生成物中の活性カルボニル基と反応しうる活性窒素含有
基（グアニジノ基に結合したアミノ基）を有する化合物
からなる二次グリコシル化最終産物の生成を抑制する組
成物が示唆されており、具体的にはアミノグアニジン、
α−ヒドラジノヒスチジンおよびリジンが開示されてい
る。
また、本発明化合物と構造が同じか、あるいは本発明
化合物に構造的に類似する化合物としては、 特開昭61−260077号明細書に、一般式 （式中、R1、R4およびR5はそれぞれ水素原子または低級
アルキル基を表わし、R2は水素原子、ハロゲン原子、ヒ
ドロキシ基、低級アルコキシ基または低級アルケニルオ
キシ基を表わし、R3は水素原子、低級アルキル基または
低級アルコキシ基を表わし、Ｘはメチレン基またはカル
ボニル基を表わし、Ｙは硫黄原子またはイミノ基を表わ
し、ｎは０、１または２の整数を表わす。）で示される
化合物群が抗消化性潰瘍剤として有用である旨開示され
ており、 特開昭62−169726号明細書には、一般式 （式中、R1は水素を表わし、R2は水酸基、グアニジノカ
ルボニル基を表わし、ｎは１〜３の整数を示す。） で示される化合物群が５−リポキシゲナーゼ阻害剤とし
て有用である旨開示されている。
化合物に構造的に類似する化合物としては、 特開昭61−260077号明細書に、一般式 （式中、R1、R4およびR5はそれぞれ水素原子または低級
アルキル基を表わし、R2は水素原子、ハロゲン原子、ヒ
ドロキシ基、低級アルコキシ基または低級アルケニルオ
キシ基を表わし、R3は水素原子、低級アルキル基または
低級アルコキシ基を表わし、Ｘはメチレン基またはカル
ボニル基を表わし、Ｙは硫黄原子またはイミノ基を表わ
し、ｎは０、１または２の整数を表わす。）で示される
化合物群が抗消化性潰瘍剤として有用である旨開示され
ており、 特開昭62−169726号明細書には、一般式 （式中、R1は水素を表わし、R2は水酸基、グアニジノカ
ルボニル基を表わし、ｎは１〜３の整数を示す。） で示される化合物群が５−リポキシゲナーゼ阻害剤とし
て有用である旨開示されている。
［発明の開示］ 本発明者らは、メイラード反応に対して優れた抑制作
用を有し、かつ安全性の高い化合物を探索しており、す
でにアミノグアニジン誘導体の出願（特開昭63−101365
号（特開平２−42053号公報）参照）等を行なってい
る。そして、最近の研究により、アミノグアニジン誘導
体にクロマン骨格を導入した本発明化合物もまたその目
標を達成することを見い出した。また、さらに研究を進
めた結果、本発明化合物はメイラード反応阻害作用だけ
でなく、抗酸化作用をも有するということも見い出し
た。
用を有し、かつ安全性の高い化合物を探索しており、す
でにアミノグアニジン誘導体の出願（特開昭63−101365
号（特開平２−42053号公報）参照）等を行なってい
る。そして、最近の研究により、アミノグアニジン誘導
体にクロマン骨格を導入した本発明化合物もまたその目
標を達成することを見い出した。また、さらに研究を進
めた結果、本発明化合物はメイラード反応阻害作用だけ
でなく、抗酸化作用をも有するということも見い出し
た。
従って本発明は １）一般式 （式中、R1aは水素原子、炭素数１〜４のアルキル、炭
素数１〜４のアルコキシ、または７位と８位の炭素原子
と一緒になって炭素数６の炭素環を表わし、 R2aは水素原子、炭素数１〜４のアルキルまたは炭素
数１〜４のアルコキシを表わし、 R3aは水素原子、炭素数２〜４のアシルまたはベンゾ
イルを表わし、 naは１〜３の整数を表わし、 Yaは炭素数１〜７のアルキレン、炭素数２〜７のアル
ケニレンまたは炭素数２〜７のアルキニレンを表わし、 Maはｉ）単結合または ii）−Da−Ba−で示される基を表わし、 Daはｉ）−Ｏ−または ii）−Ｓ−を表わし、 Baはｉ）炭素数１〜４のアルキレン基または ii） で示される基を表わし、 Zaはｉ）単結合、 vi） −Ｏ− または を表わし、 Waは−W1a−Aa−W2a−で示される基を表わし、 Aaはｉ）単結合または で示される基を表わし、 Eaはｉ）単結合、 ii）−Ｏ−または iii）−Ｓ−を表わし、 は炭素数４〜10の炭素環あるいは複素環、または１個か
ら３個の炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアル
コキシ、ハロゲン、−COOR7aで示される基、トリハロメ
チルまたはアセトアミド基で置換されている炭素数４〜
10の炭素環あるいは複素環を表わし、 W1aとW2aは同じでも異なっていてもよく、 ｉ）単結合、 ii）炭素数１〜４のアルキレン、 iii）炭素数２〜４のアルケニレンまたは iv）炭素数２〜４のアルキニレンを表わし、 R4aは水素原子または炭素数１〜４のアルキルを表わ
し、 R5aは水素原子、炭素数１〜４のアルキルまたはアミ
ノ基を表わし、 R6aは水素原子、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１
〜４のアルコキシ、ハロゲン、−COOR8aで示される基、
トリハロメチルまたはアセトアミド基を表わし、 R7aは水素原子また炭素数１〜４のアルキルを表わ
し、 R8aは水素原子または炭素数１〜４のアルキルを表わ
し、 R9aは水素原子、炭素数１〜４のアルキルまたはベン
ジル基を表わす。
素数１〜４のアルコキシ、または７位と８位の炭素原子
と一緒になって炭素数６の炭素環を表わし、 R2aは水素原子、炭素数１〜４のアルキルまたは炭素
数１〜４のアルコキシを表わし、 R3aは水素原子、炭素数２〜４のアシルまたはベンゾ
イルを表わし、 naは１〜３の整数を表わし、 Yaは炭素数１〜７のアルキレン、炭素数２〜７のアル
ケニレンまたは炭素数２〜７のアルキニレンを表わし、 Maはｉ）単結合または ii）−Da−Ba−で示される基を表わし、 Daはｉ）−Ｏ−または ii）−Ｓ−を表わし、 Baはｉ）炭素数１〜４のアルキレン基または ii） で示される基を表わし、 Zaはｉ）単結合、 vi） −Ｏ− または を表わし、 Waは−W1a−Aa−W2a−で示される基を表わし、 Aaはｉ）単結合または で示される基を表わし、 Eaはｉ）単結合、 ii）−Ｏ−または iii）−Ｓ−を表わし、 は炭素数４〜10の炭素環あるいは複素環、または１個か
ら３個の炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアル
コキシ、ハロゲン、−COOR7aで示される基、トリハロメ
チルまたはアセトアミド基で置換されている炭素数４〜
10の炭素環あるいは複素環を表わし、 W1aとW2aは同じでも異なっていてもよく、 ｉ）単結合、 ii）炭素数１〜４のアルキレン、 iii）炭素数２〜４のアルケニレンまたは iv）炭素数２〜４のアルキニレンを表わし、 R4aは水素原子または炭素数１〜４のアルキルを表わ
し、 R5aは水素原子、炭素数１〜４のアルキルまたはアミ
ノ基を表わし、 R6aは水素原子、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１
〜４のアルコキシ、ハロゲン、−COOR8aで示される基、
トリハロメチルまたはアセトアミド基を表わし、 R7aは水素原子また炭素数１〜４のアルキルを表わ
し、 R8aは水素原子または炭素数１〜４のアルキルを表わ
し、 R9aは水素原子、炭素数１〜４のアルキルまたはベン
ジル基を表わす。
ただしｉ）DaはYaに結合し、BaはZaに結合し、 ii）EaはW1aに結合し、 はW2aに結合し、 iii）アルケニレンまたはアルキニレン中の二
重結合または三重結合は直接酸素原子に結合せず、 iv）Aaが を表わす場合、W1aは単結合を表わさず、 ｖ）５位の炭素原子に置換しているR1aが水素
原子または炭素数１〜４のアルキルを表わし、 ７位の炭素原子に置換しているR1aが水素原子、炭素数
１〜４のアルキルまたは炭素数１〜４のアルコキシを表
わし、 ８位の炭素原子に置換しているR1aが水素原子または炭
素数１〜４のアルキルを表わし、 R2aがメチルを表わし、 R3aが水素原子を表わし、 R4aが水素原子を表わし、 R5aが水素原子または炭素数１〜４のアルキルを表わ
し、 −Ya−Ma−Za−Wa−が炭素数１〜３の直鎖状アルキレ
ン基を表わす化合物を除く。） で示されるベンゾピラン誘導体またはその酸付加塩に関
する。
重結合または三重結合は直接酸素原子に結合せず、 iv）Aaが を表わす場合、W1aは単結合を表わさず、 ｖ）５位の炭素原子に置換しているR1aが水素
原子または炭素数１〜４のアルキルを表わし、 ７位の炭素原子に置換しているR1aが水素原子、炭素数
１〜４のアルキルまたは炭素数１〜４のアルコキシを表
わし、 ８位の炭素原子に置換しているR1aが水素原子または炭
素数１〜４のアルキルを表わし、 R2aがメチルを表わし、 R3aが水素原子を表わし、 R4aが水素原子を表わし、 R5aが水素原子または炭素数１〜４のアルキルを表わ
し、 −Ya−Ma−Za−Wa−が炭素数１〜３の直鎖状アルキレ
ン基を表わす化合物を除く。） で示されるベンゾピラン誘導体またはその酸付加塩に関
する。
［先行技術との比較］ 本発明化合物の一部は、一般式（Ｃ）および（Ｄ）で
示される化合物と構造が類似している。しかしながら、
一般式（Ｃ）で示される化合物群は抗消化性潰瘍剤、一
般式（Ｄ）で示される化合物群は５−リポキシゲナーゼ
阻害剤として有用である旨、開示されている。したがっ
てこれらの薬効および用途からは、本発明化合物がメイ
ラード反応阻害剤作用および抗酸化作用を有するという
ことは全く予期できない。なお、一般式（I A）で示さ
れる化合物は開示されていない。
示される化合物と構造が類似している。しかしながら、
一般式（Ｃ）で示される化合物群は抗消化性潰瘍剤、一
般式（Ｄ）で示される化合物群は５−リポキシゲナーゼ
阻害剤として有用である旨、開示されている。したがっ
てこれらの薬効および用途からは、本発明化合物がメイ
ラード反応阻害剤作用および抗酸化作用を有するという
ことは全く予期できない。なお、一般式（I A）で示さ
れる化合物は開示されていない。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれ
をすべて包含する。例えば、アルキル基、アルコキシ
基、アルキレン基およびアルケニレン基には直鎖のも
の、分枝鎖のものが含まれ、アルケニレン基中の二重結
合は、Ｅ、ＺおよびEZ混合物であるものを含む。また、
分枝鎖のアルキル基が存在する場合等の不斉炭素原子の
存在により生ずる異性体も含まれる。
をすべて包含する。例えば、アルキル基、アルコキシ
基、アルキレン基およびアルケニレン基には直鎖のも
の、分枝鎖のものが含まれ、アルケニレン基中の二重結
合は、Ｅ、ＺおよびEZ混合物であるものを含む。また、
分枝鎖のアルキル基が存在する場合等の不斉炭素原子の
存在により生ずる異性体も含まれる。
一般式（I A）中、R1a、R2a、R4a、R5a、R6a、R7a、R
8a、R9aおよび 中の置換基が表わす炭素数１〜４のアルキル基とは、メ
チル、エチル、プロピル、ブチル基およびこれらの異性
体基であり、いずれの基も好ましい。
8a、R9aおよび 中の置換基が表わす炭素数１〜４のアルキル基とは、メ
チル、エチル、プロピル、ブチル基およびこれらの異性
体基であり、いずれの基も好ましい。
R1a、R2a、R6aおよび 中の置換基が表わす炭素数１〜４のアルコキシ基とは、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基およびこ
れらの異性体基であり、いずれの基も好ましい。
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基およびこ
れらの異性体基であり、いずれの基も好ましい。
R1aが７位と８位の炭素原子と一緒になって表わす炭
素数６の炭素環とは、ベンゼン環およびこれらの一部ま
たは全部が飽和している環であり、いずれの環も好まし
い。またR1a、R2a、R4a、R7aおよびR8aは水素原子も好
ましく、R9aは水素原子またはベンジルも好ましい。
素数６の炭素環とは、ベンゼン環およびこれらの一部ま
たは全部が飽和している環であり、いずれの環も好まし
い。またR1a、R2a、R4a、R7aおよびR8aは水素原子も好
ましく、R9aは水素原子またはベンジルも好ましい。
一般式（I A）中、R3aが表わす炭素数２〜４のアシル
基とあ、アセチル、プロピオニル、ブチリルおよびこれ
らの異性体基であり、いずれの基も好ましい。R3aは水
素原子およびベンゾイル基も好ましい。R5aは水素原子
もアミノ基も好ましい。
基とあ、アセチル、プロピオニル、ブチリルおよびこれ
らの異性体基であり、いずれの基も好ましい。R3aは水
素原子およびベンゾイル基も好ましい。R5aは水素原子
もアミノ基も好ましい。
一般式（I A）中、Yaが表わす炭素数１〜７のアルキ
レン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テト
ラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタ
メチレン基およびこれらの異性体基であり、いずれの基
も好ましい。Ba、W1aおよびW2aが表わす炭素数１〜４の
アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレ
ン、テトラメチレン基およびこれらの異性体基であり、
いずれの基も好ましい。
レン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テト
ラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタ
メチレン基およびこれらの異性体基であり、いずれの基
も好ましい。Ba、W1aおよびW2aが表わす炭素数１〜４の
アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレ
ン、テトラメチレン基およびこれらの異性体基であり、
いずれの基も好ましい。
一般式（I A）中、Yaが表わす炭素数２〜７のアルケ
ニレン基とは、エチレン、トリメチレン、テトラメチレ
ン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン
基およびこれらの異性体基中に二重結合を１または２個
含んだ基であり、W1aおよびW2aが表わす炭素数２〜４の
アルケニレン基とは、ビニレン、プロペニレン、１−ブ
テニレン、1,3−ブタジエニレン基およびこれらの異性
体基である。
ニレン基とは、エチレン、トリメチレン、テトラメチレ
ン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン
基およびこれらの異性体基中に二重結合を１または２個
含んだ基であり、W1aおよびW2aが表わす炭素数２〜４の
アルケニレン基とは、ビニレン、プロペニレン、１−ブ
テニレン、1,3−ブタジエニレン基およびこれらの異性
体基である。
一般式（I A）中、Yaが表わす炭素数２〜７のアルキ
ニレン基とは、エチレン、トリメチレン、テトラメチレ
ン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン
基およびこれらの異性体基中に三重結合を１または２個
含んだ基であり、W1aおよびW2aが表わす炭素数２〜４の
アルキニレン基とは、エチニレン、プロピニレン、１−
ブチニレン、1,3−ブタジニレン基およびこれらの異性
体基である。
ニレン基とは、エチレン、トリメチレン、テトラメチレ
ン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン
基およびこれらの異性体基中に三重結合を１または２個
含んだ基であり、W1aおよびW2aが表わす炭素数２〜４の
アルキニレン基とは、エチニレン、プロピニレン、１−
ブチニレン、1,3−ブタジニレン基およびこれらの異性
体基である。
一般式（IA）中、R6aおよび 中の置換基が表わすトリハロメチル基とは、トリフルオ
ロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリ
ヨードメチル基であり、ハロゲン原子とは、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子であり、いずれも
好ましい。、 また、R6aは水素原子、アセトアミド基も好ましく、 中の置換基はアセトアミド基も好ましく、 は無置換の炭素環または複素環も好ましい。
ロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリ
ヨードメチル基であり、ハロゲン原子とは、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子であり、いずれも
好ましい。、 また、R6aは水素原子、アセトアミド基も好ましく、 中の置換基はアセトアミド基も好ましく、 は無置換の炭素環または複素環も好ましい。
一般式（I A）中、 が表わす炭素数４〜10の炭素環とは、一部あるいは全部
が飽和していてもよい、単環もしくは二環の芳香族環を
いう。これらの環としては、例えばベンゼン、ペンタレ
ン、インデン、ナフタレン、アズレン環およびこれらの
一部または全部が飽和している環である。好ましくはベ
ンゼン環、ナフタレン環および炭素数４〜７のシクロア
ルカン環であり、より好ましくはベンゼン環およびシク
ロヘキサン環である。
が飽和していてもよい、単環もしくは二環の芳香族環を
いう。これらの環としては、例えばベンゼン、ペンタレ
ン、インデン、ナフタレン、アズレン環およびこれらの
一部または全部が飽和している環である。好ましくはベ
ンゼン環、ナフタレン環および炭素数４〜７のシクロア
ルカン環であり、より好ましくはベンゼン環およびシク
ロヘキサン環である。
一般式（I A）中、 が表わす炭素数４〜10の複素環とは、一部あるいは全部
が飽和していてもよい単環もしくは二環の複素環をい
う。
が飽和していてもよい単環もしくは二環の複素環をい
う。
これらの環としては、例えば、フラン、チオフェン、
ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾー
ル、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、フラ
ザン、ピラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピ
ラジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、
ベンゾチオフェン、インドリジン、クロメン、キノリ
ン、イソキノリン、キノリジン、プリン、インダゾー
ル、キナゾリン、シンノリン、キノキサリン、フタラジ
ン、プテリジン環およびこれらの一部または全部が飽和
している環が挙げられる。
ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾー
ル、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、フラ
ザン、ピラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピ
ラジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、
ベンゾチオフェン、インドリジン、クロメン、キノリ
ン、イソキノリン、キノリジン、プリン、インダゾー
ル、キナゾリン、シンノリン、キノキサリン、フタラジ
ン、プテリジン環およびこれらの一部または全部が飽和
している環が挙げられる。
またAa、W1aおよびW2aは単結合も好ましい。
一般式（I A）で示される化合物は、所望により公知
の方法で酸付加塩に変換される。酸付加塩は非毒性かつ
水溶性であることが好ましい。適当な酸付加塩として
は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫
酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸
塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グル
クロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられ
る。酸付加塩は一般式（I A）で示される化合物を公知
の方法、例えば適当な溶媒中で所望の酸と理論量ずつ反
応させることにより得られる。
の方法で酸付加塩に変換される。酸付加塩は非毒性かつ
水溶性であることが好ましい。適当な酸付加塩として
は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫
酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸
塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グル
クロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられ
る。酸付加塩は一般式（I A）で示される化合物を公知
の方法、例えば適当な溶媒中で所望の酸と理論量ずつ反
応させることにより得られる。
［本発明化合物の製造方法］ 一般式（I A）で示される本発明化合物は、以下に示
す経路を用いて製造することができる。
す経路を用いて製造することができる。
（式中、R55aは水素原子または炭素数１〜４のアルキル
基を表わし、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子
を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。） 経路１は、例えば不活性有機溶媒（エタノール、メタ
ノール等）中で行なわれる。
基を表わし、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子
を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。） 経路１は、例えば不活性有機溶媒（エタノール、メタ
ノール等）中で行なわれる。
経路２は、例えば不活性有機溶媒（エタノール、メタ
ノール等）中、ハロゲン化メチル（ヨウ化メチル等）を
反応させた後、ヒドラジンを反応させることにより行な
われる。
ノール等）中、ハロゲン化メチル（ヨウ化メチル等）を
反応させた後、ヒドラジンを反応させることにより行な
われる。
経路３はアミド化である。例えば、 （ｉ）不活性有機溶媒（塩化メチレン、トルエン等）
中、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）または２
−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージドおよび三級
アミン（トリエチルアミン等）を用いて０℃〜50℃の温
度で反応させるか、 （ii）不活性有機溶媒（ジメチルホルムアミド、塩化メ
チレン、トルエン等）中、一般式（Ｖ）の酸に相当する
酸クロライドを一般式（IV）で示される所望のアミンを
−10℃〜40℃の温度で反応させるか、 （iii）不活性溶媒（ジメチルホルムアミド）中、シュ
ウ酸塩化物により一般式（Ｖ）の酸を相当する活性エス
テル体にし、これを一般式（IV）で示される所望のアミ
ンと−20℃〜０℃の温度で反応させることにより行なわ
れる。
中、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）または２
−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージドおよび三級
アミン（トリエチルアミン等）を用いて０℃〜50℃の温
度で反応させるか、 （ii）不活性有機溶媒（ジメチルホルムアミド、塩化メ
チレン、トルエン等）中、一般式（Ｖ）の酸に相当する
酸クロライドを一般式（IV）で示される所望のアミンを
−10℃〜40℃の温度で反応させるか、 （iii）不活性溶媒（ジメチルホルムアミド）中、シュ
ウ酸塩化物により一般式（Ｖ）の酸を相当する活性エス
テル体にし、これを一般式（IV）で示される所望のアミ
ンと−20℃〜０℃の温度で反応させることにより行なわ
れる。
経路４はエステル化である。例えば、 （ｉ）不活性溶媒（ジメチルホルムアミド（DMF）等）
中、DCC、三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン
等）の存在下、０℃〜50℃の温度で行なうか、 （ii）不活性溶媒（DMF等）中、一般式（VII）の酸に相
当する酸クロライドに一般式（VI）で示される所望のア
ルコールを−10℃〜40℃の温度で反応させるか、 （iii）不活性溶媒（DMF等）中、シュウ酸塩化物により
一般式（VII）の酸を相当する活性エステル体にし、こ
れを一般式（VI）で示される所望のアルコールと−20℃
〜０℃の温度で反応させることにより行なわれる。
中、DCC、三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン
等）の存在下、０℃〜50℃の温度で行なうか、 （ii）不活性溶媒（DMF等）中、一般式（VII）の酸に相
当する酸クロライドに一般式（VI）で示される所望のア
ルコールを−10℃〜40℃の温度で反応させるか、 （iii）不活性溶媒（DMF等）中、シュウ酸塩化物により
一般式（VII）の酸を相当する活性エステル体にし、こ
れを一般式（VI）で示される所望のアルコールと−20℃
〜０℃の温度で反応させることにより行なわれる。
［出発物質］ 本発明における一般式（II）、（III）、（IV）、
（Ｖ）、（VI）および（VII）で示される原料化合物は
公知であるか、または以下の反応工程式１〜12に示す経
路により製造することができる。
（Ｖ）、（VI）および（VII）で示される原料化合物は
公知であるか、または以下の反応工程式１〜12に示す経
路により製造することができる。
すなわち、一般式（II）で示される化合物のうち、 （II）−1:MaとZaが単結合を表わし、かつWaが単結合、
炭素数１〜８のアルキレン基、炭素数２〜８のアルケニ
レン基またはアルキニレン基を表わす化合物（II）−１
は公知であるか、もしくは公知化合物より、公知の方法
で容易に製造することができ、 （II）−2:Zaが−OCO−を表わす化合物（II）−２は、
反応工程式１に示す経路で製造することができる。
炭素数１〜８のアルキレン基、炭素数２〜８のアルケニ
レン基またはアルキニレン基を表わす化合物（II）−１
は公知であるか、もしくは公知化合物より、公知の方法
で容易に製造することができ、 （II）−2:Zaが−OCO−を表わす化合物（II）−２は、
反応工程式１に示す経路で製造することができる。
（II）−3:Zaが−NR9aCO−を表わす化合物（II）−３は
反応工程式２に示す経路で製造することができる。
反応工程式２に示す経路で製造することができる。
（II）−4:Zaが−COO−を表わす化合物（II）−４は反
応工程式３に示す経路で製造することができる。
応工程式３に示す経路で製造することができる。
（II）−5:Zaが−CONR9a−を表わす化合物（II）−５は
反応工程式４に示す経路で製造することができる。
反応工程式４に示す経路で製造することができる。
（II）−6:Zaが−Ｏ−を表わす化合物（II）−６は反応
工程式５および６に示す経路で製造できる。
工程式５および６に示す経路で製造できる。
（II）−7:Zaが−NHCONH−を表わす化合物（II）−７は
反応工程式７−１に示す経路で製造できる。
反応工程式７−１に示す経路で製造できる。
（II）−8:Zaが単結合を表わし、Maが−Da−Ba−で示さ
れる基を表わし、Aaが で示される基を表わす化合物（II）−８は、反応工程式
７−２に示す経路で製造することができる。
れる基を表わし、Aaが で示される基を表わす化合物（II）−８は、反応工程式
７−２に示す経路で製造することができる。
一般式（III）で示される化合物は、一般式（II）で
示される化合物から反応工程式８に示す経路で製造する
ことができる。
示される化合物から反応工程式８に示す経路で製造する
ことができる。
一般式（IV）で示される化合物のうち、 （IV）−1:Maが単結合を表わし、R9aが水素原子を表わ
す化合物（IV）−1aは公知であるか、もしくは公知化合
物より、公知の方法で容易に製造することができ、 Maが単結合を表わし、R9aが炭素数１〜４のアルキル
基またはベンジル基を表わす化合物（IV）−1bは反応工
程式９−１に示す経路で製造することができる。
す化合物（IV）−1aは公知であるか、もしくは公知化合
物より、公知の方法で容易に製造することができ、 Maが単結合を表わし、R9aが炭素数１〜４のアルキル
基またはベンジル基を表わす化合物（IV）−1bは反応工
程式９−１に示す経路で製造することができる。
（IV）−2:Maが式：−Da−Ba−で示される基を表わす化
合物（IV）−２は反応工程式９−２に示す経路で製造す
ることができる。
合物（IV）−２は反応工程式９−２に示す経路で製造す
ることができる。
一般式（Ｖ）で示される化合物は公知であるか、もし
くは公知化合物より公知の方法で容易に製造することが
できる。
くは公知化合物より公知の方法で容易に製造することが
できる。
一般式（VI）で示される化合物のうち、 （VI）−1:Maが単結合を表わす化合物（VI）−１は公知
であるか、もしくは公知化合物より公知の方法で容易に
製造することができる。
であるか、もしくは公知化合物より公知の方法で容易に
製造することができる。
（VI）−2:Maが式：−Da−Ba−で示される基を表わす化
合物（VI）−２は反応工程式10に示す経路で製造するこ
とができる。
合物（VI）−２は反応工程式10に示す経路で製造するこ
とができる。
一般式（VII）で示される化合物は公知であるか、も
しくは公知化合物より公知の方法で容易に製造すること
ができる。
しくは公知化合物より公知の方法で容易に製造すること
ができる。
一般式（VIII）で示される化合物のうち、 （VIII）−1:Maが単結合を表わす化合物（VIII）−１は
公知であるか、もしくは公知化合物より公知の方法で容
易に製造することができ、 （VIII）−2:Maが式：−Da−Ba−で示される基を表わす
化合物（VIII）−２は反応工程式10に示す経路で、アシ
ル化試薬として用いたR33aClのかわりにCH3OCH2Clを用
い、製造することができる。
公知であるか、もしくは公知化合物より公知の方法で容
易に製造することができ、 （VIII）−2:Maが式：−Da−Ba−で示される基を表わす
化合物（VIII）−２は反応工程式10に示す経路で、アシ
ル化試薬として用いたR33aClのかわりにCH3OCH2Clを用
い、製造することができる。
一般式（IX）で示される化合物は公知であるか、もし
くは公知化合物より公知の方法で容易に製造することが
できる。
くは公知化合物より公知の方法で容易に製造することが
できる。
一般式（Ｘ）で示される化合物のうち、 （Ｘ）−1:Maが単結合を表わす化合物（Ｘ）−１は公知
であるか、もしくは公知化合物より公知の方法で容易に
製造することができ、 （Ｘ）−2:Maが式：−Da−Ba−で示される基を表わす化
合物（Ｘ）−２は、反応工程式11に示す経路で製造する
ことができる。
であるか、もしくは公知化合物より公知の方法で容易に
製造することができ、 （Ｘ）−2:Maが式：−Da−Ba−で示される基を表わす化
合物（Ｘ）−２は、反応工程式11に示す経路で製造する
ことができる。
一般式（XI）で示される化合物のうち、 （XI）−1:Maが単結合を表わす化合物（XI）−１は公知
であるか、あるいは公知化合物より公知の方法で容易に
製造することができ、 （XI）−2:Maが式：−Da−Ba−で示される基を表わす化
合物（XI）−２は、反応工程式12に示す経路で製造する
ことができる。
であるか、あるいは公知化合物より公知の方法で容易に
製造することができ、 （XI）−2:Maが式：−Da−Ba−で示される基を表わす化
合物（XI）−２は、反応工程式12に示す経路で製造する
ことができる。
一般式（XII）、（XIII）、（XIV）、（XV）、（XV
I）および（XVII）で示される化合物は公知であるか、
もしくは公知化合物より公知の方法で容易に製造するこ
とができる。
I）および（XVII）で示される化合物は公知であるか、
もしくは公知化合物より公知の方法で容易に製造するこ
とができる。
（前記、反応工程式１〜12中、 R33aは、炭素数２〜４のアシル基またはベンゾイル基
を表わし、 R44aは、炭素数１〜４のアルキル基を表わし、 R31Oは、水酸基またはメトキシメトキシ基を表わし、 MOMOは、メトキシメトキシ基を表わし、 ｐ−TsClは、ｐ−トルエンスルホニルクロライドを表
わし、 Ｔはトシル基を表わし、 R77はメチルまたはエチル基を表わし、 Aaaは（ｉ）単結合または で示される基を表わし、 Eaaは（ｉ）単結合、 （ii）−Ｏ−または （iii）−Ｓ−を表わし、 は炭素数４〜10の炭素環あるいは複素環または１個から
３個の炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコ
キシ、ハロゲン、トリハロメチルまたはアセトアミド基
で置換されている炭素数４〜10の炭素環あるいは複素環
を表わし、 DEADは、ジエチルアゾジカルボキシレートを表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。） 反応生成物は、通常の精製手段、例えば常圧下または
減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシ
ウムを用いた高速液体クロマトグラフィ、薄層クロマト
グラフィ、あるいはカラムクロマトグラフィまたは洗
浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製
は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了
後行なってもよい。
を表わし、 R44aは、炭素数１〜４のアルキル基を表わし、 R31Oは、水酸基またはメトキシメトキシ基を表わし、 MOMOは、メトキシメトキシ基を表わし、 ｐ−TsClは、ｐ−トルエンスルホニルクロライドを表
わし、 Ｔはトシル基を表わし、 R77はメチルまたはエチル基を表わし、 Aaaは（ｉ）単結合または で示される基を表わし、 Eaaは（ｉ）単結合、 （ii）−Ｏ−または （iii）−Ｓ−を表わし、 は炭素数４〜10の炭素環あるいは複素環または１個から
３個の炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコ
キシ、ハロゲン、トリハロメチルまたはアセトアミド基
で置換されている炭素数４〜10の炭素環あるいは複素環
を表わし、 DEADは、ジエチルアゾジカルボキシレートを表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。） 反応生成物は、通常の精製手段、例えば常圧下または
減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシ
ウムを用いた高速液体クロマトグラフィ、薄層クロマト
グラフィ、あるいはカラムクロマトグラフィまたは洗
浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製
は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了
後行なってもよい。
［発明の効果］ 本発明化合物のメイラード反応阻害作用は以下に述べ
るスクリーニング系により確認された。
るスクリーニング系により確認された。
（１）実験方法 リゾチームとフルクトースを0.2Mリン酸ナトリウム緩
衝液（pH7.4）にそれぞれ10mg/ml,100mMの濃度となるよ
うに溶解し、37℃で３日間インキュベーションした後、
一定量を取り出しSDS−PAGEを用い、電気泳動を行なっ
た。電気泳動後、0.2％Coomassie Brilliant Blue R−2
50で染色後、デンシトメーターにより二量体の生成量を
定量した。
衝液（pH7.4）にそれぞれ10mg/ml,100mMの濃度となるよ
うに溶解し、37℃で３日間インキュベーションした後、
一定量を取り出しSDS−PAGEを用い、電気泳動を行なっ
た。電気泳動後、0.2％Coomassie Brilliant Blue R−2
50で染色後、デンシトメーターにより二量体の生成量を
定量した。
本発明化合物はインキュベーション前に添加し、さま
ざまな濃度における二量体生成に対する抑制効果を調べ
て、IC50値を求めた。
ざまな濃度における二量体生成に対する抑制効果を調べ
て、IC50値を求めた。
（２）結果を表１に示す。
本発明化合物の抗酸化作用は以下に述べるような過酸
化脂質生成抑制効果を調べるスクリーニング系により確
認された。
化脂質生成抑制効果を調べるスクリーニング系により確
認された。
（１）実験方法 一晩絶食させた雄性Sprague Dawleyラットをエーテル
麻酔下、氷冷した0.9％塩化ナトリウム水溶液で門脈よ
り灌流し、肝組織を摘出した。摘出肝を氷冷した1.15％
塩化カリウム水溶液を用い、10％ホモジネートとした。
得られたホモジネート200μにFeCl2 200μＭを加え、
37℃で１時間インキュベートした。
麻酔下、氷冷した0.9％塩化ナトリウム水溶液で門脈よ
り灌流し、肝組織を摘出した。摘出肝を氷冷した1.15％
塩化カリウム水溶液を用い、10％ホモジネートとした。
得られたホモジネート200μにFeCl2 200μＭを加え、
37℃で１時間インキュベートした。
Ohkawaらの方法［Analytical Biochemistry 95,351
（1979）参照］に従い、過酸化脂質の生成量をチオバル
ビツール酸（TBA）法により測定した。
（1979）参照］に従い、過酸化脂質の生成量をチオバル
ビツール酸（TBA）法により測定した。
本発明化合物は、インキュベーション前に添加し、そ
の効果を調べ、IC50値を算出した。
の効果を調べ、IC50値を算出した。
（２）結果を表２に示す。
表１および表２から、本発明化合物およびその酸付加
塩はメイラード反応阻害作用および抗酸化作用を有する
ことが理解される。
塩はメイラード反応阻害作用および抗酸化作用を有する
ことが理解される。
以上の結果より一般式（I A）で示される本発明化合
物、およびその酸付加塩は、メイラード反応を阻害する
ので、種々の糖尿病合併症、例えば冠動脈性心疾患、末
梢循環障害、脳血管障害、糖尿病性神経症、腎症、動脈
硬化、関節硬化症、白内障および網膜症、また老化によ
りひき起こされる疾患、例えばアテローム性動脈硬化
症、老人性白内障および癌の治療および／または予防に
有用である。
物、およびその酸付加塩は、メイラード反応を阻害する
ので、種々の糖尿病合併症、例えば冠動脈性心疾患、末
梢循環障害、脳血管障害、糖尿病性神経症、腎症、動脈
硬化、関節硬化症、白内障および網膜症、また老化によ
りひき起こされる疾患、例えばアテローム性動脈硬化
症、老人性白内障および癌の治療および／または予防に
有用である。
また、一般式（I A）で示される本発明化合物、およ
びその酸付加塩は、抗酸化作用、すなわち、フリーラジ
カルの反応を抑制する作用があるので、過酸化脂質産生
が原因となる種々の疾患、例えば動脈硬化、糖尿病、心
筋梗塞、末梢循環障害、脳血管障害、癌、炎症、消火器
疾患および老化の治療および／または予防に有用であ
る。
びその酸付加塩は、抗酸化作用、すなわち、フリーラジ
カルの反応を抑制する作用があるので、過酸化脂質産生
が原因となる種々の疾患、例えば動脈硬化、糖尿病、心
筋梗塞、末梢循環障害、脳血管障害、癌、炎症、消火器
疾患および老化の治療および／または予防に有用であ
る。
［毒性］ 本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品
として十分安全に使用でき、特にヒトにおけるメイラー
ド反応に起因する疾患の治療および／または予防に有用
であることが確認された。
として十分安全に使用でき、特にヒトにおけるメイラー
ド反応に起因する疾患の治療および／または予防に有用
であることが確認された。
一般式（I A）で示される本発明化合物、およびその
酸付加塩を上記の目的で用いるには、通常全身的あるい
は局所的に、経口または非経口で投与される。投与量は
年令、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等に
より異なるが、通常成人ひとり当り、一回につき1mg〜1
000mgの範囲で１日１回から数回経口投与されるか、あ
るいは成人ひとり当り、１回につき0.1mg〜100mgの範囲
で１日１回から数回非経口投与（好ましくは静脈内投
与）される。もちろん前記したように、投与量は種々の
条件で変動するので、上記投与量範囲より少ない量で十
分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もあ
る。
酸付加塩を上記の目的で用いるには、通常全身的あるい
は局所的に、経口または非経口で投与される。投与量は
年令、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等に
より異なるが、通常成人ひとり当り、一回につき1mg〜1
000mgの範囲で１日１回から数回経口投与されるか、あ
るいは成人ひとり当り、１回につき0.1mg〜100mgの範囲
で１日１回から数回非経口投与（好ましくは静脈内投
与）される。もちろん前記したように、投与量は種々の
条件で変動するので、上記投与量範囲より少ない量で十
分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もあ
る。
本発明化合物を投与する際には、経口投与のための固
体組成物、液体組成物およびその他の組成物、非経口投
与のための注射剤、外用剤、坐剤等が用いられる。
体組成物、液体組成物およびその他の組成物、非経口投
与のための注射剤、外用剤、坐剤等が用いられる。
経口投与のための固体組成物には、錠剤、丸剤、カプ
セル剤、散剤、顆粒剤などが含まれる。
セル剤、散剤、顆粒剤などが含まれる。
カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセ
ルが含まれる。
ルが含まれる。
このような固体組成物においては、ひとつまたはそれ
以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈
剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セル
ロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸
アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法
に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステア
リン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコール
酸カルシウムのような崩壊剤、グルタミン酸またはアス
パラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。
錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフ
ィルムで被膜してもよいし、また２以上の層で被膜して
もよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカ
プセルも包含される。
以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈
剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セル
ロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸
アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法
に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステア
リン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコール
酸カルシウムのような崩壊剤、グルタミン酸またはアス
パラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。
錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフ
ィルムで被膜してもよいし、また２以上の層で被膜して
もよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカ
プセルも包含される。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される
乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等
を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤（例えば精
製水、エタノール）を含んでいてもよい。この組成物は
不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、
甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよ
い。
乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等
を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤（例えば精
製水、エタノール）を含んでいてもよい。この組成物は
不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、
甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよ
い。
経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法に
より処方されるスプレー剤が含まれる。この組成物は不
活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定
剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウ
ム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸を含有しても
よい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2868
691号および同第3095355号明細書に詳しく記載されてい
る。
たはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法に
より処方されるスプレー剤が含まれる。この組成物は不
活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定
剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウ
ム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸を含有しても
よい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2868
691号および同第3095355号明細書に詳しく記載されてい
る。
本発明による非経口投与のための注射剤としては、無
菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含
する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸
留水および生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、
懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエ
チレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノ
ールのようなアルコール類、ポリソルベート80等があ
る。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化
剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤（例えば、グルタミ
ン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含んでもよ
い。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す瀘
過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。こ
れらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水
または無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもでき
る。
菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含
する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸
留水および生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、
懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエ
チレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノ
ールのようなアルコール類、ポリソルベート80等があ
る。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化
剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤（例えば、グルタミ
ン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含んでもよ
い。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す瀘
過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。こ
れらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水
または無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもでき
る。
非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつ
またはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方され
る外用液剤、軟コウのような塗布剤、直腸内投与のため
の坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれ
る。
またはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方され
る外用液剤、軟コウのような塗布剤、直腸内投与のため
の坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれ
る。
［参考例および実施例］ 以下、参考例および実施例によって本発明を詳述する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。
が、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所に記載されてい
るカッコ内の溶媒は、使用した展開溶媒を示し、割合は
体積比を表わす。また、IRはKBr錠剤法で測定し、NMRは
重クロロホルムと重メタノールの混合溶液で測定してい
る。
るカッコ内の溶媒は、使用した展開溶媒を示し、割合は
体積比を表わす。また、IRはKBr錠剤法で測定し、NMRは
重クロロホルムと重メタノールの混合溶液で測定してい
る。
参考例１ ２−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−3,4−
ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−イル）
エタノール リチウムアルミニウムハイドライド（LAH）（8.0g）
をエーテル（500ml）に懸濁した。メチル２−（６−ア
セトキシ−2,5,7,8−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H
−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−イル）アセテート（1
2.16g）のエーテル（200ml）溶液を懸濁液に室温で滴下
し、混合液を１時間撹拌した。反応液に飽和硫酸ナトリ
ウム水溶液を滴下し、余分のLAHを分解した後、濾過し
た。濾液を減圧濃縮して次の物性値を有する標題化合物
（9.31g）を得た。
ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−イル）
エタノール リチウムアルミニウムハイドライド（LAH）（8.0g）
をエーテル（500ml）に懸濁した。メチル２−（６−ア
セトキシ−2,5,7,8−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H
−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−イル）アセテート（1
2.16g）のエーテル（200ml）溶液を懸濁液に室温で滴下
し、混合液を１時間撹拌した。反応液に飽和硫酸ナトリ
ウム水溶液を滴下し、余分のLAHを分解した後、濾過し
た。濾液を減圧濃縮して次の物性値を有する標題化合物
（9.31g）を得た。
TLC（酢酸エチル：ヘキサン＝2:1）:Rf 0.43。
参考例２ Ｎ−［２−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル
−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−
イル）エチル］フタルイミド アルコール体（参考例１で製造した。4.69g）とフタ
ルイミド（3.14g）を無水テトラヒドロフラン（80ml）
に溶解した溶液に０℃でジエチルアゾジカルボキシレー
ト（3.36ml）滴下した。混液を室温に戻して２時間撹拌
した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽
和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝3:1）で精製し、次の物性
値を有する標題化合物（6.8g）を得た。
−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−
イル）エチル］フタルイミド アルコール体（参考例１で製造した。4.69g）とフタ
ルイミド（3.14g）を無水テトラヒドロフラン（80ml）
に溶解した溶液に０℃でジエチルアゾジカルボキシレー
ト（3.36ml）滴下した。混液を室温に戻して２時間撹拌
した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽
和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝3:1）で精製し、次の物性
値を有する標題化合物（6.8g）を得た。
TLC（酢酸エチル：ヘキサン＝2:1）:Rf 0.54。
参考例３ ２−（２−アミノエチル）−2,5,7,8−テトラメチル−
６−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−
ｂ］ピラン イミド体（参考例２で製造した。450mg）をエタノー
ル（7ml）に懸濁した。80％抱水ヒドラジン（1ml）を室
温で懸濁液に滴下し、混合液を１時間撹拌した。反応液
を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチルを加えて、濾過して
析出した白色結晶を除去し、濾液を濃縮した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：
エタノール＝15:1→10:1）で精製し、次の物性値を有す
る標題化合物（220mg）を得た。
６−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−
ｂ］ピラン イミド体（参考例２で製造した。450mg）をエタノー
ル（7ml）に懸濁した。80％抱水ヒドラジン（1ml）を室
温で懸濁液に滴下し、混合液を１時間撹拌した。反応液
を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチルを加えて、濾過して
析出した白色結晶を除去し、濾液を濃縮した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：
エタノール＝15:1→10:1）で精製し、次の物性値を有す
る標題化合物（220mg）を得た。
TLC（酢酸エチル：酢酸：水＝3:1:1）:Rf 0.51。
参考例４ １−［２−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル
−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−
イル］エチル］−３−ベンゾイルチオウレア アミン体（参考例３で製造した。34.3g）のアセトン
（800ml）溶液にベンゾイルイソチオシアネート（28.0
g）のアセトン（200ml）溶液を滴下し、室温で15時間撹
拌した。反応液はそのまま濃縮し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1
0:1→4:1→2:1）で精製し、次の物性値を有する標題化
合物（32.0g）を得た。
−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−
イル］エチル］−３−ベンゾイルチオウレア アミン体（参考例３で製造した。34.3g）のアセトン
（800ml）溶液にベンゾイルイソチオシアネート（28.0
g）のアセトン（200ml）溶液を滴下し、室温で15時間撹
拌した。反応液はそのまま濃縮し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1
0:1→4:1→2:1）で精製し、次の物性値を有する標題化
合物（32.0g）を得た。
TLC（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝4:1）:Rf 0.23g 参考例５ １−［２−（６−ヒドキシ−2,5,7,8−テトラメチル−
3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−イ
ル）エチル］チオウレア チオウレア化合物（参考例４で製造した。32.0g）を
エタノール（310ml）に溶解した。その溶液に2N水酸化
ナトリウム水溶液（155ml）を加えた。その混液を室温
で１時間、さらに50℃の水浴につけて１時間撹拌した。
TLCで反応完結を確認後、反応液を水で希釈し、酢酸エ
チル（１）で抽出、次いで200mlで５回抽出した。抽
出液を２回水洗し、次に飽和食塩水で洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノー
ル＝98:2→95:5）で精製し、次の物性値を有する標題化
合物（17.4g）を得た。
3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−イ
ル）エチル］チオウレア チオウレア化合物（参考例４で製造した。32.0g）を
エタノール（310ml）に溶解した。その溶液に2N水酸化
ナトリウム水溶液（155ml）を加えた。その混液を室温
で１時間、さらに50℃の水浴につけて１時間撹拌した。
TLCで反応完結を確認後、反応液を水で希釈し、酢酸エ
チル（１）で抽出、次いで200mlで５回抽出した。抽
出液を２回水洗し、次に飽和食塩水で洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノー
ル＝98:2→95:5）で精製し、次の物性値を有する標題化
合物（17.4g）を得た。
TLC（クロロホルム：メタノール＝9:1）:Rf 0.29。
参考例６ ２−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−3,4−
ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−イル）
エチル ４−ヒドロキシメチルベンジル エーテル アルコール体（参考例１で製造した。1.25g）をジメ
チルホルムアミド（20ml）にとかし、62％水素化ナトリ
ウム（0.24g）と共に室温で１時間撹拌後、メチル ４
−ブロムメチルベンゾエート（1.14g）のジメチルホル
ムアミド（10ml）溶液を加え、室温で15時間撹拌した。
反応液をさらに1.5時間60℃で撹拌した。反応液に水を
加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残
留物をエーテル（10ml）に溶解し、参考例１と同様の操
作をした。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝2:1）で精製し、次の
物性値を有する標題化合物（147mg）を得た。
ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−イル）
エチル ４−ヒドロキシメチルベンジル エーテル アルコール体（参考例１で製造した。1.25g）をジメ
チルホルムアミド（20ml）にとかし、62％水素化ナトリ
ウム（0.24g）と共に室温で１時間撹拌後、メチル ４
−ブロムメチルベンゾエート（1.14g）のジメチルホル
ムアミド（10ml）溶液を加え、室温で15時間撹拌した。
反応液をさらに1.5時間60℃で撹拌した。反応液に水を
加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残
留物をエーテル（10ml）に溶解し、参考例１と同様の操
作をした。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝2:1）で精製し、次の
物性値を有する標題化合物（147mg）を得た。
TLC（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）:Rf 0.63。
参考例７ ２−（６−メトキシメトキシ−2,5,7,8−テトラメチル
−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−
イル）エタノール 氷冷下、水素化ナトリウム（21.2g）にアルコール
（参考例１で製造した。130g）のジメチルホルムアミド
（1.2）溶液を加えた。その溶液を室温で40分間撹拌
した。その溶液を再び氷冷し、クロロメチルメチルエー
テル（40ml）を加えた。その溶液を室温で25分間撹拌し
た。その溶液にさらにクロロメチルメチルエーテル（3.
0ml）を加えた。その溶液を５分間撹拌した後、水（1.5
）に注ぎ込んだ。混液をヘキサン−エーテル（1:1）
混液（１）で３回抽出した。抽出液を水、次に食塩水
で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃
縮して次の物性値を有する標題化合物を含む残留物（15
8.9g）を得た。この残留物は精製せずにそのまま次の反
応に使用した。
−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−
イル）エタノール 氷冷下、水素化ナトリウム（21.2g）にアルコール
（参考例１で製造した。130g）のジメチルホルムアミド
（1.2）溶液を加えた。その溶液を室温で40分間撹拌
した。その溶液を再び氷冷し、クロロメチルメチルエー
テル（40ml）を加えた。その溶液を室温で25分間撹拌し
た。その溶液にさらにクロロメチルメチルエーテル（3.
0ml）を加えた。その溶液を５分間撹拌した後、水（1.5
）に注ぎ込んだ。混液をヘキサン−エーテル（1:1）
混液（１）で３回抽出した。抽出液を水、次に食塩水
で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃
縮して次の物性値を有する標題化合物を含む残留物（15
8.9g）を得た。この残留物は精製せずにそのまま次の反
応に使用した。
TLC（酢酸エチル:n−ヘキサン＝2:3）:Rf 0.29。
参考例８ ４−ニトロフェニル ２−（６−メトキシメトキシ−2,
5,7,8−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,
2−ｂ］ピラン−２−イル）エチル エーテル 水素化ナトリウム（20.8g）に参考例７で製造しメト
キシメトキシ化合物を含む残留物（158.9g）のジメチル
スルホキシド（1.1）溶液を加えた。その混液を60℃
で激しく１時間撹拌した後、氷例した。その溶液にｐ−
クロロニトロベンゼン（81.8g）を加え室温で２時間撹
拌した。その溶液を氷水（水−1.5，氷−500g）に注
ぎ込んだ。混液をヘキサン−エーテル（1:1）混液（１
）で抽出した。抽出液を水、次に食塩水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル:n−ヘキサン＝1:9→1:4→2:3）で精製し、次の物性
値を有する標題化合物（157.3g）を得た。
5,7,8−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,
2−ｂ］ピラン−２−イル）エチル エーテル 水素化ナトリウム（20.8g）に参考例７で製造しメト
キシメトキシ化合物を含む残留物（158.9g）のジメチル
スルホキシド（1.1）溶液を加えた。その混液を60℃
で激しく１時間撹拌した後、氷例した。その溶液にｐ−
クロロニトロベンゼン（81.8g）を加え室温で２時間撹
拌した。その溶液を氷水（水−1.5，氷−500g）に注
ぎ込んだ。混液をヘキサン−エーテル（1:1）混液（１
）で抽出した。抽出液を水、次に食塩水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル:n−ヘキサン＝1:9→1:4→2:3）で精製し、次の物性
値を有する標題化合物（157.3g）を得た。
TLC（酢酸エチル:n−ヘキサン＝2:3）:Rf 0.56; MS:m/e 415,385,370,354,231。
参考例９ ４−ニトロフェニル ２−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8
−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−
ｂ］ピラン−２−イル）エチル エーテル 参考例８で製造したエーテル（157.3g）の酢酸（600m
l）溶液に10％硫酸（38g）を加えた。その溶液を60℃で
20分間撹拌した。混合液を放冷後、炭酸水素ナトリウム
（1kg）−氷（1kg）混合物に注ぎ込み、発泡が終わるま
で放置した。混液を酢酸エチル（１×２回）で抽出し
た。抽出液を水、次に食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧濃縮し、次の物性値を有する標題
化合物を含む残留物（142.7g）を得た。この残留物は精
製せずにそのまま次の反応に使用した。
−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−
ｂ］ピラン−２−イル）エチル エーテル 参考例８で製造したエーテル（157.3g）の酢酸（600m
l）溶液に10％硫酸（38g）を加えた。その溶液を60℃で
20分間撹拌した。混合液を放冷後、炭酸水素ナトリウム
（1kg）−氷（1kg）混合物に注ぎ込み、発泡が終わるま
で放置した。混液を酢酸エチル（１×２回）で抽出し
た。抽出液を水、次に食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧濃縮し、次の物性値を有する標題
化合物を含む残留物（142.7g）を得た。この残留物は精
製せずにそのまま次の反応に使用した。
TLC（酢酸エチル:n−ヘキサン＝2:3）:Rf 0.45; MS:m/e 371,232,165。
参考例10 ４−アミノフェニル ２−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8
−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−
ｂ］ピラン−２−イル）エチル エーテル 10％パラジウム−カーボン（15g）に参考例９で製造
したエーテル化合物を含む残留物（142.7g）のエタノー
ル（900ml）−酢酸エチル（150ml）混合液を加えた。そ
の溶液に、一晩水素添加を行った。反応液から触媒を濾
過によって除去した。濾液を減圧濃縮した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:n−ヘ
キサン＝2:3）で精製し、次の物性値を有する標題化合
物（120.6g）を得た。
−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−
ｂ］ピラン−２−イル）エチル エーテル 10％パラジウム−カーボン（15g）に参考例９で製造
したエーテル化合物を含む残留物（142.7g）のエタノー
ル（900ml）−酢酸エチル（150ml）混合液を加えた。そ
の溶液に、一晩水素添加を行った。反応液から触媒を濾
過によって除去した。濾液を減圧濃縮した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:n−ヘ
キサン＝2:3）で精製し、次の物性値を有する標題化合
物（120.6g）を得た。
TLC（酢酸エチル:n−ヘキサン＝2:3）:Rf 0.17; MS:m/e 341,233,205,165。
参考例11 ２−（６−メトキシメトキシ−2,5,7,8−テトラメチル
−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−
イル）アセトアルデヒド シュウ酸クロライド（2.27ml）を塩化メチレン（30m
l）に溶解し、その溶液を−60℃に冷却した。この溶液
にジメチルスルホキシド（3.69ml）と塩化メチレン（5m
l）の混液をゆっくり滴下した。混合液を20分間撹拌し
た後、混合液に参考例７で製造したアルコール（5.1g）
の塩化メチレン（5ml）溶液を加えた。反応混合物を−6
0℃で50分間撹拌した後、その反応混合物にトリエチル
アミン（12ml）を加えた。冷却バスをはずして５分後
に、反応混合物に水を加えた。混合物を酢酸エチルで希
釈した。希釈液を水、1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。その溶液を減圧濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝4:1）で精製し、次の物性値を有する標題化合
物（5.0g）を得た。
−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−
イル）アセトアルデヒド シュウ酸クロライド（2.27ml）を塩化メチレン（30m
l）に溶解し、その溶液を−60℃に冷却した。この溶液
にジメチルスルホキシド（3.69ml）と塩化メチレン（5m
l）の混液をゆっくり滴下した。混合液を20分間撹拌し
た後、混合液に参考例７で製造したアルコール（5.1g）
の塩化メチレン（5ml）溶液を加えた。反応混合物を−6
0℃で50分間撹拌した後、その反応混合物にトリエチル
アミン（12ml）を加えた。冷却バスをはずして５分後
に、反応混合物に水を加えた。混合物を酢酸エチルで希
釈した。希釈液を水、1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。その溶液を減圧濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝4:1）で精製し、次の物性値を有する標題化合
物（5.0g）を得た。
TLC（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝4:1）:Rf 0.46。
参考例12 メチル ４−（６−メトキシメトキシ−2,5,7,8−テト
ラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−］ピラン
−２−イル）ブテネート 参考例11で得られたアルデヒド（5g）をベンゼン（40
ml）に溶解させた。この溶液にメチル トリフェニルフ
ォスフォラニリデンアセテート（8.57g）を加えた。混
液を80℃で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼ
ン：酢酸エチル＝9:1）で精製し、次の物性値を有する
標題化合物（5.6g）を得た。
ラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−］ピラン
−２−イル）ブテネート 参考例11で得られたアルデヒド（5g）をベンゼン（40
ml）に溶解させた。この溶液にメチル トリフェニルフ
ォスフォラニリデンアセテート（8.57g）を加えた。混
液を80℃で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼ
ン：酢酸エチル＝9:1）で精製し、次の物性値を有する
標題化合物（5.6g）を得た。
TLC（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝4:1）:Rf 0.43; MS:m/e 348,317,303,271,249。
参考例13 メチル ４−（６−メトキシメトキシ−2,5,7,8−テト
ラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラ
ン−２−イル）ブチレート 参考例12で得られたエステル（5.6g）をエタノール
（40ml）に溶解させた。この溶液に５％パラジウム−カ
ーボン（1.5g）を加え、水素雰囲気下１時間撹拌した。
セライトを用いて反応液から触媒を除き、反応液を減圧
濃縮し、次の物性値を有する標題化合物を含む残留物
（5.6g）を得た。残留物は精製することなく次の反応に
用いた。
ラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラ
ン−２−イル）ブチレート 参考例12で得られたエステル（5.6g）をエタノール
（40ml）に溶解させた。この溶液に５％パラジウム−カ
ーボン（1.5g）を加え、水素雰囲気下１時間撹拌した。
セライトを用いて反応液から触媒を除き、反応液を減圧
濃縮し、次の物性値を有する標題化合物を含む残留物
（5.6g）を得た。残留物は精製することなく次の反応に
用いた。
TLC（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝4:1）:Rf 0.55; MS:m/e 350,319,305,273。
参考例14 １−［２−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル
−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−
イル）エチル］−３−（３−ニトロフェニル）ウレア 参考例３で製造したアミン（400mg）を無水テトラヒ
ドロフラン（5ml）に溶解した。この溶液に３−ニトロ
フェニルイソシアネート（263mg）の無水テトラヒドロ
フラン（1ml）溶液を加えた。この溶液を30分間撹拌し
た後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈した。
希釈液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、1N塩酸、水で
順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）で精製し、次の
物性値を有する標題化合物（650mg）を得た。
−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−
イル）エチル］−３−（３−ニトロフェニル）ウレア 参考例３で製造したアミン（400mg）を無水テトラヒ
ドロフラン（5ml）に溶解した。この溶液に３−ニトロ
フェニルイソシアネート（263mg）の無水テトラヒドロ
フラン（1ml）溶液を加えた。この溶液を30分間撹拌し
た後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈した。
希釈液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、1N塩酸、水で
順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）で精製し、次の
物性値を有する標題化合物（650mg）を得た。
TLC（ベンゼン：酢酸エチル＝2:1）:Rf 0.45; MS:m/e 413,275,249,232,220,165。
参考例15 ４−（６−メトキシメトキシ−2,5,7,8−テトラメチル
−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−
イル）酪酸 参考例７で製造したアルコールを用いて参考例11→参
考例12→参考例13の順に同様に操作して得られたメチル
エステル（800mg）のジメトキシエチレン（20ml）溶液
に2N水酸化ナトリウム水溶液（2.3ml）を加え、50℃で
一夜撹拌した。反応液を放冷後氷冷し、2N塩酸（2.5m
l）を加え、酢酸エチル（60ml）で抽出した。抽出液を
水、次に食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後減圧濃縮し、次の物性値を有する標題化合物（76
3mg）を得た。
−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−
イル）酪酸 参考例７で製造したアルコールを用いて参考例11→参
考例12→参考例13の順に同様に操作して得られたメチル
エステル（800mg）のジメトキシエチレン（20ml）溶液
に2N水酸化ナトリウム水溶液（2.3ml）を加え、50℃で
一夜撹拌した。反応液を放冷後氷冷し、2N塩酸（2.5m
l）を加え、酢酸エチル（60ml）で抽出した。抽出液を
水、次に食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後減圧濃縮し、次の物性値を有する標題化合物（76
3mg）を得た。
TLC（メタノール：塩化メチレン＝1:19）:Rf 0.26; MS:m/e 336,305,292,291,273。
参考例16 Ｎ−（３−ニトロフェニル）−４−（６−メトキシメト
キシ−2,5,7,8−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベ
ンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−イル）ブチルアミド 参考例15で製造したカルボン酸（342mg）のテトラヒ
ドロフラン（4ml）溶液にトリエチルアミン（0.17ml）
を加えた。その溶液を氷冷し、クロロ炭酸エチル（0.11
ml）を滴下した。その溶液を２分間撹拌した。ｍ−ニト
ロアニリン塩酸塩（177mg）のジメチルホルムアミド（4
ml）−テトラヒドロフラン（3ml）混液にトリエチルア
ミン（0.17ml）を加えた液をカルボン酸溶液に滴下し
た。混合物を30分間撹拌し、さらに室温で一夜撹拌し
た。混合液をエーテル（60ml）で希釈した。希釈液を
水、1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、
食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル:n−ヘキサン＝1:4→2:3）で精製
し、次の物性値を有する標題化合物（188mg）を得た。
キシ−2,5,7,8−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベ
ンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−イル）ブチルアミド 参考例15で製造したカルボン酸（342mg）のテトラヒ
ドロフラン（4ml）溶液にトリエチルアミン（0.17ml）
を加えた。その溶液を氷冷し、クロロ炭酸エチル（0.11
ml）を滴下した。その溶液を２分間撹拌した。ｍ−ニト
ロアニリン塩酸塩（177mg）のジメチルホルムアミド（4
ml）−テトラヒドロフラン（3ml）混液にトリエチルア
ミン（0.17ml）を加えた液をカルボン酸溶液に滴下し
た。混合物を30分間撹拌し、さらに室温で一夜撹拌し
た。混合液をエーテル（60ml）で希釈した。希釈液を
水、1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、
食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル:n−ヘキサン＝1:4→2:3）で精製
し、次の物性値を有する標題化合物（188mg）を得た。
TLC（酢酸エチル:n−ヘキサン＝2:3）:Rf 0.34; MS:m/e 456,426,411,395,273,255,245,231。
参考例17 Ｎ−［２−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル
−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−
イル）エチル］−３−エトキシカルボニル−５−ニトロ
ベンズアミド ドライアイス−メタノール混合物で冷却したジメチル
ホルムアミド（70ml）と塩化メチレン（70ml）の混合液
にシュウ酸クロライド（6.65ml）を滴下した。その混液
を25分間撹拌した。その溶液に３−エトキシカルボニル
−５−ニトロ安息香酸（18.2g）のジメチルホルムアミ
ド（70ml）溶液を滴下し、冷却バスをはずして１時間撹
拌した。参考例３で製造したアミン（20g）のジメチル
ホルミアミド（150ml）−塩化メチレン（20ml）溶液を
ドライアイス−メタノール混合物で冷却し、その溶液に
N,N−ジイソプロピルエチルアミン（76ml）を加えた
後、上記混合物を滴下した。混液を冷却バスをはずして
から25分間撹拌した後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エ
チル（600ml）で希釈した。希釈液を水、次に食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル:n−ヘキサン＝2:3）で精製し、次の物性値を有す
る標題化合物を（28.4g）を得た。
−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−
イル）エチル］−３−エトキシカルボニル−５−ニトロ
ベンズアミド ドライアイス−メタノール混合物で冷却したジメチル
ホルムアミド（70ml）と塩化メチレン（70ml）の混合液
にシュウ酸クロライド（6.65ml）を滴下した。その混液
を25分間撹拌した。その溶液に３−エトキシカルボニル
−５−ニトロ安息香酸（18.2g）のジメチルホルムアミ
ド（70ml）溶液を滴下し、冷却バスをはずして１時間撹
拌した。参考例３で製造したアミン（20g）のジメチル
ホルミアミド（150ml）−塩化メチレン（20ml）溶液を
ドライアイス−メタノール混合物で冷却し、その溶液に
N,N−ジイソプロピルエチルアミン（76ml）を加えた
後、上記混合物を滴下した。混液を冷却バスをはずして
から25分間撹拌した後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エ
チル（600ml）で希釈した。希釈液を水、次に食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル:n−ヘキサン＝2:3）で精製し、次の物性値を有す
る標題化合物を（28.4g）を得た。
TLC（酢酸エチル：ベンゼン＝1:4）:Rf 0.30; MS:m/e 470,222。
参考例18 ２−（６−メトキシメトキシ−2,5,7,8−テトラメチル
−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−
イル）エチルｐ−トルエンスルフェート 参考例７で製造したアルコール（500mg）をピリジン
（1.37ml）に溶解させた。その溶液を氷例し、ｐ−トル
エンスルホニルクロライド（389mg）を加えた。氷浴を
はずし、その溶液を室温で３時間撹拌した後、酢酸エチ
ルで希釈した。希釈液を飽和硫酸銅水溶液、次に水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝4:1）で精製し、次の物性値
を有する標題化合物（740mg）を得た。
−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−
イル）エチルｐ−トルエンスルフェート 参考例７で製造したアルコール（500mg）をピリジン
（1.37ml）に溶解させた。その溶液を氷例し、ｐ−トル
エンスルホニルクロライド（389mg）を加えた。氷浴を
はずし、その溶液を室温で３時間撹拌した後、酢酸エチ
ルで希釈した。希釈液を飽和硫酸銅水溶液、次に水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝4:1）で精製し、次の物性値
を有する標題化合物（740mg）を得た。
TLC（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝2:1）:Rf 0.57。
参考例19 ２−エトキシカルボニル−４−ニトロフェニル ２−
（６−メトキシメトキシ−2,5,7,8−テトラメチル−3,4
−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−イ
ル）エチル エーテル ５−ニトロサリチル酸エチル（100mg）に無水テトラ
ヒドロフラン（1ml）と無水ヘキサメチルホスホルアミ
ド（1ml）を加え、次に水素化ナトリウム（含量62.4％,
20mg）を加えた。この混合物を20分間撹拌した。この溶
液に参考例18で製造したトシレート（213mg）の無水テ
トラヒドロフラン（1ml）溶液を加えた。反応混合物を6
0℃で72時間撹拌した。反応液を水で希釈した。その希
釈液を酢酸エチル−エーテル（1:1）混液で抽出した。
抽出液を水、次に飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝4:1）で精製し、次の物性値を有する標題化合物（2
20mg）を得た。
（６−メトキシメトキシ−2,5,7,8−テトラメチル−3,4
−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−イ
ル）エチル エーテル ５−ニトロサリチル酸エチル（100mg）に無水テトラ
ヒドロフラン（1ml）と無水ヘキサメチルホスホルアミ
ド（1ml）を加え、次に水素化ナトリウム（含量62.4％,
20mg）を加えた。この混合物を20分間撹拌した。この溶
液に参考例18で製造したトシレート（213mg）の無水テ
トラヒドロフラン（1ml）溶液を加えた。反応混合物を6
0℃で72時間撹拌した。反応液を水で希釈した。その希
釈液を酢酸エチル−エーテル（1:1）混液で抽出した。
抽出液を水、次に飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝4:1）で精製し、次の物性値を有する標題化合物（2
20mg）を得た。
TLC（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝4:1）:Rf 0.23; MS:m/e 487,442,426,396,231。
参考例20 ４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル ２−（６−
メトキシメトキシ−2,5,7,8−テトラメチル−3,4−ジヒ
ドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−イル）エチ
ル エーテル ３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノール（560m
g）のテトラヒドロフラン（6ml）溶液にアルゴン雰囲気
下、室温で水素化ナトリウム（185mg）を加えて撹拌し
た。水素の発生がおさまった後、ヘキサメチルホスホル
アミド（3ml）を加えた。この溶液に参考例７で製造し
たアルコールを用いて参考例18と同様に操作して得たト
シル化合物（1.5g）のヘキサメチルホスホルアミド（6m
l）溶液を滴下した。その溶液を80℃で一晩撹拌した。
反応液を放冷した後、水を加え2N塩酸で弱酸性として酢
酸エチル（150ml）を加えて有機層が分取した。この有
機層を炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）、チオ硫酸ナ
トリウム水溶液（50ml）、水（50ml）、飽和食塩水（20
ml）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝2:1）で精製し、次の
物性値を有する標題化合物（1.22g）を得た。
メトキシメトキシ−2,5,7,8−テトラメチル−3,4−ジヒ
ドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−イル）エチ
ル エーテル ３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノール（560m
g）のテトラヒドロフラン（6ml）溶液にアルゴン雰囲気
下、室温で水素化ナトリウム（185mg）を加えて撹拌し
た。水素の発生がおさまった後、ヘキサメチルホスホル
アミド（3ml）を加えた。この溶液に参考例７で製造し
たアルコールを用いて参考例18と同様に操作して得たト
シル化合物（1.5g）のヘキサメチルホスホルアミド（6m
l）溶液を滴下した。その溶液を80℃で一晩撹拌した。
反応液を放冷した後、水を加え2N塩酸で弱酸性として酢
酸エチル（150ml）を加えて有機層が分取した。この有
機層を炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）、チオ硫酸ナ
トリウム水溶液（50ml）、水（50ml）、飽和食塩水（20
ml）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝2:1）で精製し、次の
物性値を有する標題化合物（1.22g）を得た。
NMR;δ7.09（2H,d）,6.80（2H,d）,4.86（2H,s）,4.17
（2H,m）,3.66（2H,q）,3.62（3H,s）,3.63（4H,m）,2.
20（3H,s）,2.15（3H,s）,2.10（3H,s）,1.95〜1.80（4
H,m）,1.35（3H,s）。
（2H,m）,3.66（2H,q）,3.62（3H,s）,3.63（4H,m）,2.
20（3H,s）,2.15（3H,s）,2.10（3H,s）,1.95〜1.80（4
H,m）,1.35（3H,s）。
参考例21 ｔ−ブチル ２−（６−メトキシメトキシ−2,5,7,8−
テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］
ピラン−２−イル）エトキシアセテート 参考例７で製造したアルコール（200mg）を塩化メチ
レン（3ml）に溶解させた。この溶液に20％水酸化ナト
リウム水溶液（3ml）を加えた。その溶液に重硫酸テト
ラブチルアンモニウム（46mg）とα−ブロム酢酸 ｔ−
ブチルエステル（0.55ml）を加えた。その混合物を室温
で48時間はげしく撹拌した。反応液をクロロホルムで抽
出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、減
圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝9:1）で精製し、次
の物性値を有する標題化合物（220mg）を得た。
テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］
ピラン−２−イル）エトキシアセテート 参考例７で製造したアルコール（200mg）を塩化メチ
レン（3ml）に溶解させた。この溶液に20％水酸化ナト
リウム水溶液（3ml）を加えた。その溶液に重硫酸テト
ラブチルアンモニウム（46mg）とα−ブロム酢酸 ｔ−
ブチルエステル（0.55ml）を加えた。その混合物を室温
で48時間はげしく撹拌した。反応液をクロロホルムで抽
出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、減
圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝9:1）で精製し、次
の物性値を有する標題化合物（220mg）を得た。
TLC（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝4:1）:Rf 0.54; MS:m/e 408,363,352,335,307,277,231,203。
参考例22 ２−（２−トリフルオロアセトアミノエチル）−3,4−
ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−６−メトキシメト
キシベンゾ［1,2−ｂ］ピラン 参考例７で製造したアルコールを用いて参考例２→参
考例３の順に同様に操作して得られた、２−（２−アミ
ノエチル）−3,4−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−
６−メトキシベンゾ［1,2−ｂ］ピラン（84.1g）をジメ
チルホルムアミド（500ml）とジイソプロピルエチルア
ミン（60ml）の混液に溶解させた。その溶液に５℃でエ
チル トリフルオロアセテート（41.0ml）を滴下した。
混合物の温度を室温に戻した後、一晩撹拌した。反応混
合物を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルとｎ−ヘキサ
ン（＝1:3）の混液で抽出した。抽出液を水、次に食塩
水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
濃縮し、次の物性値を有する標題化合物（109.9g）を得
た。
ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−６−メトキシメト
キシベンゾ［1,2−ｂ］ピラン 参考例７で製造したアルコールを用いて参考例２→参
考例３の順に同様に操作して得られた、２−（２−アミ
ノエチル）−3,4−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−
６−メトキシベンゾ［1,2−ｂ］ピラン（84.1g）をジメ
チルホルムアミド（500ml）とジイソプロピルエチルア
ミン（60ml）の混液に溶解させた。その溶液に５℃でエ
チル トリフルオロアセテート（41.0ml）を滴下した。
混合物の温度を室温に戻した後、一晩撹拌した。反応混
合物を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルとｎ−ヘキサ
ン（＝1:3）の混液で抽出した。抽出液を水、次に食塩
水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
濃縮し、次の物性値を有する標題化合物（109.9g）を得
た。
TLC（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝5:1）:Rf 0.28。
参考例23 ２−メチルアミノエチル−2,5,7,8−テトラメチル−3,4
−ジヒドロ−６−メトキシメトキシベンゾ［1,2−ｂ］
ピラン 参考例22で製造したベンゾピラン誘導体（109.9g）を
ジメチルホルムアミド（500ml）に溶解させた。その溶
液に、氷水で冷却しながら水素化ナトリウム（12.43g）
を加えた。その混合物の温度を室温に戻し、混合物を１
時間撹拌した。その混合物を氷水で冷やし、ヨウ化メチ
ルを滴下した。混合物を室温に戻し、１時間撹拌した。
反応液を、少量の水を加えた後、減圧濃縮した。残留物
を、水を加えてから、酢酸エチルとｎ−ヘキサン（＝1:
3）の混液で抽出した。抽出液を水、次に食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し
た。残留物に2N水酸化ナトリウム水溶液（148.6ml）、
メタノール（300ml）およびテトラヒドロフラン（30m
l）を加えた。その混合物を５℃で38時間撹拌した。反
応混合物を濃縮した。残留物を、水を加えてから酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を濃縮した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノー
ル＝10:1→3:1→2.5:1）で精製し、次の物性値を有する
標題化合物（72.1g）を得た。
−ジヒドロ−６−メトキシメトキシベンゾ［1,2−ｂ］
ピラン 参考例22で製造したベンゾピラン誘導体（109.9g）を
ジメチルホルムアミド（500ml）に溶解させた。その溶
液に、氷水で冷却しながら水素化ナトリウム（12.43g）
を加えた。その混合物の温度を室温に戻し、混合物を１
時間撹拌した。その混合物を氷水で冷やし、ヨウ化メチ
ルを滴下した。混合物を室温に戻し、１時間撹拌した。
反応液を、少量の水を加えた後、減圧濃縮した。残留物
を、水を加えてから、酢酸エチルとｎ−ヘキサン（＝1:
3）の混液で抽出した。抽出液を水、次に食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し
た。残留物に2N水酸化ナトリウム水溶液（148.6ml）、
メタノール（300ml）およびテトラヒドロフラン（30m
l）を加えた。その混合物を５℃で38時間撹拌した。反
応混合物を濃縮した。残留物を、水を加えてから酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を濃縮した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノー
ル＝10:1→3:1→2.5:1）で精製し、次の物性値を有する
標題化合物（72.1g）を得た。
TLC（酢酸エチル：酢酸：水＝12:2:1）:Rf 0.31; MS:m/e 307,262,219。
実施例１ ２−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−3,4−
ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−イル）
エチル ４−グアニジノメチルベンゾエート ハイドロ
クロライド ４−グアニジノメチル安息香酸 ハイドロクロライド
（229mg）のジシクロヘキシルカルボジイミド（206mg）
のジメチルホルムアミド（2.5ml）溶液に加えた。10分
後、その溶液にアルコール体（参考例１で製造した。25
0mg）のピリジン（2.5ml）溶液を加え、２時間撹拌し
た。反応液は濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
タノール＝6:1）で精製し、次の物性値を有する本発明
の標題化合物（176mg）を得た。
ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−イル）
エチル ４−グアニジノメチルベンゾエート ハイドロ
クロライド ４−グアニジノメチル安息香酸 ハイドロクロライド
（229mg）のジシクロヘキシルカルボジイミド（206mg）
のジメチルホルムアミド（2.5ml）溶液に加えた。10分
後、その溶液にアルコール体（参考例１で製造した。25
0mg）のピリジン（2.5ml）溶液を加え、２時間撹拌し
た。反応液は濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
タノール＝6:1）で精製し、次の物性値を有する本発明
の標題化合物（176mg）を得た。
TLC（クロロホルム：メタノール＝6:1）:Rf 0.19; MS:m/e 425,408,383。
実施例 １（ａ）〜１（ｍ） 相当する適当なカルボン酸とアルコールを用いて、実
施例１と同様にして次表３に示す本発明化合物を得た。
施例１と同様にして次表３に示す本発明化合物を得た。
実施例２ Ｎ−［２−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル
−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−
イル）エチル］−４−グアニジノベンズアミド ハイド
ロクロライド アミン体（参考例３で製造した。1.0g）と４−グアニ
ジノ安息香酸塩酸塩（0.95g）をピリジン（5ml）とジメ
チルホルムアミド（5ml）の混合溶媒に溶かし、その溶
液にジシクロヘキシルカルボジイミド（0.91g）を加
え、2.5日間撹拌し。反応液を濾過し、濾液し濃縮し
た。残留物をメタノール（10ml）に溶解した。溶液に1N
塩酸（6ml）を加えて、減圧濃縮した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノ
ール＝10:1）で精製し、次の物性値を有する本発明の標
題化合物（275mg）を得た。
−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−
イル）エチル］−４−グアニジノベンズアミド ハイド
ロクロライド アミン体（参考例３で製造した。1.0g）と４−グアニ
ジノ安息香酸塩酸塩（0.95g）をピリジン（5ml）とジメ
チルホルムアミド（5ml）の混合溶媒に溶かし、その溶
液にジシクロヘキシルカルボジイミド（0.91g）を加
え、2.5日間撹拌し。反応液を濾過し、濾液し濃縮し
た。残留物をメタノール（10ml）に溶解した。溶液に1N
塩酸（6ml）を加えて、減圧濃縮した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノ
ール＝10:1）で精製し、次の物性値を有する本発明の標
題化合物（275mg）を得た。
TLC（酢酸エチル：酢酸：水＝3:1:1）:Rf 0.62; MS:m/e 410,368,120。
実施例２（ａ）〜２（ｇ） 相当する適当なカルボン酸とアミンを用いて、実施例
２と同様にして次表４に示す本発明化合物を得た。
２と同様にして次表４に示す本発明化合物を得た。
実施例３ １−アミノ−３−［２−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8−
テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］
ピラン−２−イル）エチル］グアニジン ハイドロヨー
ダイド チオウレア（参考例５で製造した。17.4g）をエタノ
ール（170ml）に溶解した。その溶液にヨウ化メチル（2
4.0g）のエタノール（10.5ml）溶液を室温で２時間かけ
て加えた。TLCで反応終結を確認後、そのまま濃縮し
た。残留物（24.3g）をメタノール（170ml）に溶解し
た。その溶液に抱水ヒドラジン（5.65g）のメタノール
（80ml）溶液を室温で滴下した。その溶液を二日間撹拌
した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝95:5→9
0:10）で精製し、次の物性値を有する本発明の標題化合
物（19.6g）を得た。
テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］
ピラン−２−イル）エチル］グアニジン ハイドロヨー
ダイド チオウレア（参考例５で製造した。17.4g）をエタノ
ール（170ml）に溶解した。その溶液にヨウ化メチル（2
4.0g）のエタノール（10.5ml）溶液を室温で２時間かけ
て加えた。TLCで反応終結を確認後、そのまま濃縮し
た。残留物（24.3g）をメタノール（170ml）に溶解し
た。その溶液に抱水ヒドラジン（5.65g）のメタノール
（80ml）溶液を室温で滴下した。その溶液を二日間撹拌
した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝95:5→9
0:10）で精製し、次の物性値を有する本発明の標題化合
物（19.6g）を得た。
TLC（酢酸エチル：酢酸：水＝10:2:1）:Rf 0.51; MS:m/e 306,291,276。
実施例３（ａ） チオウレア化合物（出発物質として、相当するメチル
エステルを用いて、参考例１→参考例２→参考例３→参
考例４→参考例５の順に同様に操作して製造した。）を
用いて実施例３と同様にして次表５に示す本発明化合物
を得た。
エステルを用いて、参考例１→参考例２→参考例３→参
考例４→参考例５の順に同様に操作して製造した。）を
用いて実施例３と同様にして次表５に示す本発明化合物
を得た。
実施例４ ４−（３−アミノグアニジノメチル）ベンジル ２−
（６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−3,4−ジヒ
ドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−イル）エチ
ル エーテル ハイドロヨーダイド アルコール体（参考例６で製造した。569mg）を用い
て、参考例２、３、４、５および実施例３と同様の操作
により、次の物性値を有する標題化合物（324mg）を得
た。
（６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−3,4−ジヒ
ドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−イル）エチ
ル エーテル ハイドロヨーダイド アルコール体（参考例６で製造した。569mg）を用い
て、参考例２、３、４、５および実施例３と同様の操作
により、次の物性値を有する標題化合物（324mg）を得
た。
TLC（酢酸エチル：酢酸：水＝10:2:1）:Rf 0.4; MS:m/e 427,412,277,250。
実施例４（ａ） 相当するアルコール体を用いて実施例４と同様にし
て、次表６に示す本発明化合物を得た。
て、次表６に示す本発明化合物を得た。
実施例５ ４−グアニジノフェニル ２−（６−ヒドロキシ−2,5,
7,8−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2
−ｂ］ピラン−２−イル）エチル エーテル ハイドロ
クロライド 参考例10で製造したアミン（61g）のエタノール（250
ml）溶液に飽和塩酸エタノール溶液（100ml）を加え
た。その溶液を減圧濃縮した。得られた残留物をエーテ
ルでよく洗浄した後、乾燥した。この結晶（65.9g）の
エタノール（250ml）懸濁液にシアナミドの50wt％水溶
液（27.0ml）を加え、その混合物を80℃で１日撹拌し
た。反応混合物を濃縮した後、得られた結晶をエーテル
でよく洗浄後、エタノール−エーテル混合液から再結晶
し、次の物性値を有する標題の本発明化合物（58.6g）
を得た。
7,8−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2
−ｂ］ピラン−２−イル）エチル エーテル ハイドロ
クロライド 参考例10で製造したアミン（61g）のエタノール（250
ml）溶液に飽和塩酸エタノール溶液（100ml）を加え
た。その溶液を減圧濃縮した。得られた残留物をエーテ
ルでよく洗浄した後、乾燥した。この結晶（65.9g）の
エタノール（250ml）懸濁液にシアナミドの50wt％水溶
液（27.0ml）を加え、その混合物を80℃で１日撹拌し
た。反応混合物を濃縮した後、得られた結晶をエーテル
でよく洗浄後、エタノール−エーテル混合液から再結晶
し、次の物性値を有する標題の本発明化合物（58.6g）
を得た。
TLC（酢酸エチル：酢酸：水＝12:2:1）:Rf 0.47; MS:m/e 383,366,341,233,220,205,165。
実施例５（ａ）〜５（ｇ） 相当するエーテル化合物（参考例７で製造したアルコ
ールを用いて参考例８（ただし、１−クロロ−４−ニト
ロベンゼンのかわりに相当するニトロ化合物を用い
た。）→参考例９→参考例10の順に同様に操作して製造
した。）を用いて実施例５と同様にして次表７に示す本
発明化合物を得た。
ールを用いて参考例８（ただし、１−クロロ−４−ニト
ロベンゼンのかわりに相当するニトロ化合物を用い
た。）→参考例９→参考例10の順に同様に操作して製造
した。）を用いて実施例５と同様にして次表７に示す本
発明化合物を得た。
実施例６ ４−（３−アミノグアニジノ）フェニル ２−（６−ヒ
ドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H
−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−イル）エチル エー
テル ハイドロヨーダイド 参考例10で製造したエーテルを用いて、参考例４→参
考例５→実施例３の順に同様に操作して、次の物性値を
有する標題化合物を得た。
ドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H
−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−イル）エチル エー
テル ハイドロヨーダイド 参考例10で製造したエーテルを用いて、参考例４→参
考例５→実施例３の順に同様に操作して、次の物性値を
有する標題化合物を得た。
TLC（酢酸エチル：酢酸：水＝3:1:1）:Rf 0.64; MS:m/e 398,368,341,233,205,165。
実施例６（ａ）〜６（ｂ） 相当するエーテル化合物（参考例７で製造したアルコ
ールを用いて参考例８（ただし、１−クロロ−４−ニト
ロベンゼンのかわりに相当するニトロ化合物を用い
た。）→参考例９→参考例10の順に同様に操作して製造
した。）を用いて実施例６と同様にして次表８に示す本
発明化合物を得た。
ールを用いて参考例８（ただし、１−クロロ−４−ニト
ロベンゼンのかわりに相当するニトロ化合物を用い
た。）→参考例９→参考例10の順に同様に操作して製造
した。）を用いて実施例６と同様にして次表８に示す本
発明化合物を得た。
実施例７ Ｎ−［４−［２−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラ
メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン
−２−イル）エトキシ］フェニル］−４−グアニジノベ
ンズアミド ハイドロクロライド 参考例10で製造したエーテル化合物を用いて実施例２
と同様にして次の物性値を有する標題の本発明化合物を
得た。
メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン
−２−イル）エトキシ］フェニル］−４−グアニジノベ
ンズアミド ハイドロクロライド 参考例10で製造したエーテル化合物を用いて実施例２
と同様にして次の物性値を有する標題の本発明化合物を
得た。
TLC（酢酸エチル：酢酸：水＝4:1:1）:Rf 0.50; MS:m/e 460,165,120。
実施例７（ａ）〜７（cc） 相当するエーテル化合物（参考例７で製造したアルコ
ールを用いて参考例８（ただし、７（ｃ）〜７（ｇ）の
化合物は１−クロロ−４−ニトロベンゼンのかわりに相
当するニトロベンゼン化合物を用いた。）→参考例９→
参考例10の順に同様に操作して製造した。）と相当する
適当なカルボン酸を用いて実施例７と同様にして次表９
に示す本発明化合物を得た。
ールを用いて参考例８（ただし、７（ｃ）〜７（ｇ）の
化合物は１−クロロ−４−ニトロベンゼンのかわりに相
当するニトロベンゼン化合物を用いた。）→参考例９→
参考例10の順に同様に操作して製造した。）と相当する
適当なカルボン酸を用いて実施例７と同様にして次表９
に示す本発明化合物を得た。
実施例８ １−アミノ−３−［４−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8−
テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］
ピラン−２−イル）ブチル］グアニジン ハイドロヨー
ダイド 参考例13で製造したメチルエステルを用いて参考例１
→参考例２→参考例９→参考例３→参考例４→参考例５
→参考例３の順に同様に操作して次の物性値を有する標
題の本発明化合物を得た。
テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］
ピラン−２−イル）ブチル］グアニジン ハイドロヨー
ダイド 参考例13で製造したメチルエステルを用いて参考例１
→参考例２→参考例９→参考例３→参考例４→参考例５
→参考例３の順に同様に操作して次の物性値を有する標
題の本発明化合物を得た。
TLC（酢酸エチル：酢酸：水＝12:2:1）:Rf 0.29; MS:m/e 335,320,304,278。
実施例９ Ｎ−［４−［４−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラ
メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン
−２−イル）ブトキシ］フェニル］−４−グアニジノシ
ンナムアミド ハイドロクロライド 参考例13で製造したメチルエステルを用いて参考例１
→参考例８→参考例９→参考例10→実施例２（ただし、
４−グアニジノ安息香酸塩酸塩のかわりに４−グアニジ
ノ桂皮酸塩酸塩を用いた。）の順に同様に操作して次の
物性値を有する標題の本発明化合物を得た。
メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン
−２−イル）ブトキシ］フェニル］−４−グアニジノシ
ンナムアミド ハイドロクロライド 参考例13で製造したメチルエステルを用いて参考例１
→参考例８→参考例９→参考例10→実施例２（ただし、
４−グアニジノ安息香酸塩酸塩のかわりに４−グアニジ
ノ桂皮酸塩酸塩を用いた。）の順に同様に操作して次の
物性値を有する標題の本発明化合物を得た。
TLC（酢酸エチル：酢酸：水＝3:1:1）:Rf 0.57; MS;m/e 514,370,261,205。
実施例９（ａ）〜９（ｒ） 参考例13で製造したメチルエステルまたは相当する適
当なメチルエステルを用いて実施例９と同様にして（た
だし、４−グアニジノ桂皮酸塩酸塩のかわりに相当する
カルボン酸の塩酸塩を用いた。また９（ｃ）〜９
（ｈ）、９（ｊ）〜９（ｌ）、９（ｎ）および９（ｑ）
の化合物は１−クロロ−４−ニトロベンゼンのかわりに
相当する適当なニトロ化合物を用いた。）、次表10に示
す本発明化合物を得た。
当なメチルエステルを用いて実施例９と同様にして（た
だし、４−グアニジノ桂皮酸塩酸塩のかわりに相当する
カルボン酸の塩酸塩を用いた。また９（ｃ）〜９
（ｈ）、９（ｊ）〜９（ｌ）、９（ｎ）および９（ｑ）
の化合物は１−クロロ−４−ニトロベンゼンのかわりに
相当する適当なニトロ化合物を用いた。）、次表10に示
す本発明化合物を得た。
実施例10 ４−グアニジノフェニル ４−（６−ヒドロキシ−2,5,
7,8−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2
−ｂ］ピラン−２−イル）ブチル エーテル ハイドロ
クロライド 参考例13で製造したメチルエステルを用いて参考例１
→参考例８→参考例９→参考例10→実施例５の順に同様
に操作して次の物性値を有する標題の本発明化合物を得
た。
7,8−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2
−ｂ］ピラン−２−イル）ブチル エーテル ハイドロ
クロライド 参考例13で製造したメチルエステルを用いて参考例１
→参考例８→参考例９→参考例10→実施例５の順に同様
に操作して次の物性値を有する標題の本発明化合物を得
た。
TLC（酢酸エチル：酢酸：水＝15:2:1）:Rf 0.21; MS:m/e 411,369,256,248,165。
実施例10（ａ）〜10（ｊ） 参考例13で製造したメチルエステルを用いて実施例10
と同様にして（ただし、１−クロロ−４−ニトロベンゼ
ンのかわりに相当する適当なニトロベンゼン化合物を用
いた。）、次表11に示す本発明化合物を得た。
と同様にして（ただし、１−クロロ−４−ニトロベンゼ
ンのかわりに相当する適当なニトロベンゼン化合物を用
いた。）、次表11に示す本発明化合物を得た。
実施例11 １−［２−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル
−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−
イル）エチル］−３−（３−グアニジノフェニル）ウレ
ア ハイドロクロライド 参考例14で製造したウレア誘導体を用いて参考例10、
実施例５の順に同様に操作して次の物性値を有する標題
の本発明化合物を得た。
−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−
イル）エチル］−３−（３−グアニジノフェニル）ウレ
ア ハイドロクロライド 参考例14で製造したウレア誘導体を用いて参考例10、
実施例５の順に同様に操作して次の物性値を有する標題
の本発明化合物を得た。
TLC（酢酸エチル：酢酸：水＝12:2:1）:Rf 0.28; MS:m/e 426。
実施例12 １−［４−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル
−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−
イル）ブチル］−３−（３−グアニジノフェニル）ウレ
ア ハイドロクロライド 参考例13で製造したメチルエステルを用いて参考例11
→参考例２→参考例９→参考例３→参考例14→参考例10
→実施例５の順に同様に操作して次の物性値を有する標
題の本発明化合物を得た。
−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−
イル）ブチル］−３−（３−グアニジノフェニル）ウレ
ア ハイドロクロライド 参考例13で製造したメチルエステルを用いて参考例11
→参考例２→参考例９→参考例３→参考例14→参考例10
→実施例５の順に同様に操作して次の物性値を有する標
題の本発明化合物を得た。
MS:m/e 454,290,203,177,165,151,134,108,93; IR（cm-1）：ν 3700〜2700,3333,2938,2361,1669,1
593,1554,1494,1452,1379,1246,1168,1086,682。
593,1554,1494,1452,1379,1246,1168,1086,682。
実施例13 Ｎ−（３−グアニジノフェニル）−４−（６−ヒドロキ
シ−2,5,7,8−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベン
ゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−イル）ブタンアミド ハイ
ドロクロライド 参考例16で製造したアミド化合物を用いて参考例９→
参考例10→実施例５の順に同様に操作して次の物性を有
する標題の本発明化合物を得た。
シ−2,5,7,8−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベン
ゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−イル）ブタンアミド ハイ
ドロクロライド 参考例16で製造したアミド化合物を用いて参考例９→
参考例10→実施例５の順に同様に操作して次の物性を有
する標題の本発明化合物を得た。
TLC（酢酸エチル：酢酸：水＝12:2:1）:Rf 0.24; MS:m/e 424,407,382,291,274。
実施例14 Ｎ−［２−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル
−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−
イル）エチル］−３−エトキシカルボニル−５−グアニ
ジノベンズアミド ハイドロクロライド 参考例17で製造したアミド化合物を用いて参考例10、
実施例５の順に同様に操作して次の物性値を有する標題
の本発明化合物を得た。
−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−
イル）エチル］−３−エトキシカルボニル−５−グアニ
ジノベンズアミド ハイドロクロライド 参考例17で製造したアミド化合物を用いて参考例10、
実施例５の順に同様に操作して次の物性値を有する標題
の本発明化合物を得た。
TLC（酢酸エチル：酢酸：水＝15:2:1）:Rf 0.24; MS:m/e 482,440,232,220,192,164。
実施例15 ２−エトキシカルボニル−４−グアニジノフェニル ２
−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−3,4−ジ
ヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−イル）エ
チル エーテル ハイドロクロライド 参考例19で製造したエーテル化合物を用いて参考例９
→参考例10→実施例５の順に同様に操作して次の物性値
を有する標題の本発明化合物を得た。
−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−3,4−ジ
ヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−イル）エ
チル エーテル ハイドロクロライド 参考例19で製造したエーテル化合物を用いて参考例９
→参考例10→実施例５の順に同様に操作して次の物性値
を有する標題の本発明化合物を得た。
TLC（酢酸エチル：酢酸：水＝12:2:1）:Rf 0.38; MS:m/e 455,438,413,368,341,392。
実施例16 Ｎ−［４−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル
−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−
イル）ブチル］−３−エトキシカルボニル−５−グアニ
ジノベンズアミド ハイドロクロライド 参考例13で製造したメチルエステルを用いて参考例１
→参考例２→参考例３→参考例17→参考例９→参考例10
→実施例５の順に同様に操作して次の物性値を有する標
題の本発明化合物を得た。
−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−
イル）ブチル］−３−エトキシカルボニル−５−グアニ
ジノベンズアミド ハイドロクロライド 参考例13で製造したメチルエステルを用いて参考例１
→参考例２→参考例３→参考例17→参考例９→参考例10
→実施例５の順に同様に操作して次の物性値を有する標
題の本発明化合物を得た。
TLC（酢酸エチル：酢酸：水＝12:2:1）:Rf 0.54; MS:m/e 510,493,468,368,236,192,165。
実施例17 Ｎ−［４−［２−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラ
メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン
−２−イル）エトキシ］フェニル］−３−エトキシカル
ボニル−５−グアニジノベンズアミド ハイドロクロラ
イド 参考例８で製造したエーテル化合物を用いて参考例10
→参考例17→参考例９→参考例10→実施例５の順に同様
に操作して次の物性値を有する標題の本発明化合物を得
た。
メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン
−２−イル）エトキシ］フェニル］−３−エトキシカル
ボニル−５−グアニジノベンズアミド ハイドロクロラ
イド 参考例８で製造したエーテル化合物を用いて参考例10
→参考例17→参考例９→参考例10→実施例５の順に同様
に操作して次の物性値を有する標題の本発明化合物を得
た。
TLC（酢酸エチル：酢酸：水＝15:2:1）:Rf 0.53; MS:m/e 576,461,411,369,277,185,93,75。
実施例18 ２−エトキシカルボニル−４−グアニジノフェニル ２
−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−3,4−ジ
ヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−イル）ブ
チル エーテル ハイドロクロライド 参考例13で製造したメチルエステルを用いて参考例１
→参考例18→参考例19→参考例９→参考例10→実施例５
の順に同様に操作して次の物性値を有する標題の本発明
化合物を得た。
−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−3,4−ジ
ヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−イル）ブ
チル エーテル ハイドロクロライド 参考例13で製造したメチルエステルを用いて参考例１
→参考例18→参考例19→参考例９→参考例10→実施例５
の順に同様に操作して次の物性値を有する標題の本発明
化合物を得た。
TLC（酢酸エチル：酢酸：水＝12:2:1）:Rf 0.33; MS:m/e 483,466,441,395,377,368,320,313,260,231,
203,181,165。
203,181,165。
実施例19 ４−［３−（３−アミノグアニジノ）プロピル］フェニ
ル ２−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−
3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−イ
ル）エチル エーテル ハイドロヨーダイド 参考例20で製造したアルコールを用いて参考例２→参
考例３→参考例４→参考例５→実施例３の順に同様に操
作して次の物性値を有する標題の本発明化合物を得た。
ル ２−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−
3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−イ
ル）エチル エーテル ハイドロヨーダイド 参考例20で製造したアルコールを用いて参考例２→参
考例３→参考例４→参考例５→実施例３の順に同様に操
作して次の物性値を有する標題の本発明化合物を得た。
TLC（酢酸エチル：酢酸：水＝12:2:1）:Rf 0.41; MS:m/e 441,426,277,262,185,165,93,75。
実施例20 ４−（３−アミノグアニジノ）フェンル ４−（６−ヒ
ドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H
−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−イル）ブチル エー
テル ハイドロヨーダイド 参考例13で製造したメチルエステルを用いて参考例１
→参考例８→参考例９→参考例10→参考例４→参考例５
→実施例３の順に同様に操作して、次の物性値を有する
標題の本発明化合物を得た。
ドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H
−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−イル）ブチル エー
テル ハイドロヨーダイド 参考例13で製造したメチルエステルを用いて参考例１
→参考例８→参考例９→参考例10→参考例４→参考例５
→実施例３の順に同様に操作して、次の物性値を有する
標題の本発明化合物を得た。
TLC（酢酸エチル：酢酸：水＝10:2:1）:Rf 0.36; MS:m/e 451,436,426,369,261,165。
実施例21 Ｎ−［２−［２−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラ
メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン
−２−イル）エトキシ］エチル］−４−グアニジノシン
ナムアミド ハイドロクロライド 参考例21で製造したｔ−ブチルエステルを用いて参考
例１→参考例２→参考例３→実施例２（ただし、４−グ
アニジノ安息香酸塩酸塩のかわりに４−グアニジノ桂皮
酸塩酸塩を用いた。）の順に同様に操作して次の物性値
を有する標題の本発明化合物を得た。
メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン
−２−イル）エトキシ］エチル］−４−グアニジノシン
ナムアミド ハイドロクロライド 参考例21で製造したｔ−ブチルエステルを用いて参考
例１→参考例２→参考例３→実施例２（ただし、４−グ
アニジノ安息香酸塩酸塩のかわりに４−グアニジノ桂皮
酸塩酸塩を用いた。）の順に同様に操作して次の物性値
を有する標題の本発明化合物を得た。
TLC（酢酸エチル：酢酸：水＝12:2:1）:Rf 0.30; MS:m/e 481,317,249,205,188,165。
実施例22 Ｎ−［４−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル
−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−
イル）ブチル］−４−グアニジノシンナムアミド ハイ
ドロクロライド 参考例13で得られたエステルを用いて参考例１→参考
例２→参考例９→参考例３→実施例２（ただし、４−グ
アニジノ安息香酸塩酸塩のかわりに相当する適当なカル
ボン酸の塩酸塩を用いた。）の順に同様に操作して、次
に物性値を有する標題の本発明化合物を得た。
−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−
イル）ブチル］−４−グアニジノシンナムアミド ハイ
ドロクロライド 参考例13で得られたエステルを用いて参考例１→参考
例２→参考例９→参考例３→実施例２（ただし、４−グ
アニジノ安息香酸塩酸塩のかわりに相当する適当なカル
ボン酸の塩酸塩を用いた。）の順に同様に操作して、次
に物性値を有する標題の本発明化合物を得た。
TLC（酢酸エチル：酢酸：水＝12:2:1）:Rf 0.27; Ms:m/e 464,422,165,146。
実施例22（ａ） Ｎ−［４−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル
−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−
イル）ブチル］−２−（４−グアニジノフェノキシ）ア
セトアミド ハイドロクロライド 実施例22と同様にして、次の物性値を有する標題の本
発明化合物を得た。
−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−
イル）ブチル］−２−（４−グアニジノフェノキシ）ア
セトアミド ハイドロクロライド 実施例22と同様にして、次の物性値を有する標題の本
発明化合物を得た。
TLC（酢酸エチル：酢酸：水＝12:2:1）:Rf 0.25; Ms:m/e 469,305,185,165,152,93,75。
実施例23 ２−［７−（３−アミノグアニジノ）ヘプタ−２−エニ
ル］−６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−3,4−
ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン ハイドロヨ
ーダイド 参考例７で製造したアルコールを用いて、参考例11→
参考例12（ただし、メチル（トリフェニルフォスフォラ
ニリデン）アセテートのかわりに相当する適当なエステ
ルを用いた。）→参考例１→参考例２→参考例３→参考
例４→参考例５→実施例３の順に同様に操作して次の物
性値を有する標題の本発明化合物を得た。
ル］−６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−3,4−
ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン ハイドロヨ
ーダイド 参考例７で製造したアルコールを用いて、参考例11→
参考例12（ただし、メチル（トリフェニルフォスフォラ
ニリデン）アセテートのかわりに相当する適当なエステ
ルを用いた。）→参考例１→参考例２→参考例３→参考
例４→参考例５→実施例３の順に同様に操作して次の物
性値を有する標題の本発明化合物を得た。
TLC（酢酸エチル：酢酸：水＝10:2:1）:Rf 0.44; IR（cm-1）：ν 3411,2931,1657,1419,1376,1343,12
60,1220,1162,1088,476。
60,1220,1162,1088,476。
実施例24 Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8−
テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］
ピラン−２−イル）エチル］−４−グニジノシンナムア
ミド ハイドロクロライド 参考例23で製造したベンゾピラン誘導体を用いて参考
例９→実施例２（ただし、４−グアニジン安息香酸塩酸
塩のかわりに相当する適当なカルボン酸の塩酸塩を用い
た。）の順に同様に操作して、次の物性値を有する標題
の本発明化合物を得た。
テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］
ピラン−２−イル）エチル］−４−グニジノシンナムア
ミド ハイドロクロライド 参考例23で製造したベンゾピラン誘導体を用いて参考
例９→実施例２（ただし、４−グアニジン安息香酸塩酸
塩のかわりに相当する適当なカルボン酸の塩酸塩を用い
た。）の順に同様に操作して、次の物性値を有する標題
の本発明化合物を得た。
TLC（酢酸エチル：酢酸：水＝12:2:1）:Rf 0.44; Ms:m/e 451,287。
実施例24（ａ） Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8
−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−
ｂ］ピラン−２−イル）エチル］−４−グアニジノシン
ナムアミド ハイドロクロライド 参考例22で製造したベンゾピラン誘導体を用いて参考
例23（ただし、ヨウ化メチルのかわりに臭化ベンジルを
用いる。）と同様に操作して得られた化合物を用いて、
実施例24と同様に操作して、次の物性値を有する標題の
本発明化合物を得た。
−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−
ｂ］ピラン−２−イル）エチル］−４−グアニジノシン
ナムアミド ハイドロクロライド 参考例22で製造したベンゾピラン誘導体を用いて参考
例23（ただし、ヨウ化メチルのかわりに臭化ベンジルを
用いる。）と同様に操作して得られた化合物を用いて、
実施例24と同様に操作して、次の物性値を有する標題の
本発明化合物を得た。
TLC（酢酸エチル：酢酸：水＝12:2:1）:Rf 0.38; Ms:m/e 527,363,188。
実施例25 Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8−
テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］
ピラン−２−イル）ブチル］−４−グアニジノシンナム
アミド ハイドロクロライド 参考例13で製造したエステルを用いて参考例１→参考
例２→参考例３の順に同様に操作して得られた２−（４
−アミノブチル）−2,5,7,8−テトラメチル−3,4−ジヒ
ドロ−６−メトキシメトキシベンゾ［1,2−ｂ］ピラン
を用いて実施例24と同様に操作して、次の物性値を有す
る標題の本発明化合物を得た。
テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］
ピラン−２−イル）ブチル］−４−グアニジノシンナム
アミド ハイドロクロライド 参考例13で製造したエステルを用いて参考例１→参考
例２→参考例３の順に同様に操作して得られた２−（４
−アミノブチル）−2,5,7,8−テトラメチル−3,4−ジヒ
ドロ−６−メトキシメトキシベンゾ［1,2−ｂ］ピラン
を用いて実施例24と同様に操作して、次の物性値を有す
る標題の本発明化合物を得た。
TLC（酢酸エチル：酢酸：水＝12:2:1）:Rf 0.38; IR（cm-1）：ν 3333,2939,1677,1646,1598,1515,14
56,1255,1168,1088。
56,1255,1168,1088。
実施例26 ２−（３−アミノグアニジノ）エチル ２−（６−ヒド
ロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−
ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−イル）エチル エーテ
ル ハイドロヨーダイド 参考例18で製造したベンゾピラン誘導体を用いて参考
例８（ただし、ｐ−クロロニトロベンゼンのかわりに２
−ニトロエタノールを用いた。）→参考例９→参考例10
→参考例４→参考例５→実施例３の順に同様に操作して
次の物性値を有する標題の本発明化合物を得た。
ロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−
ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−イル）エチル エーテ
ル ハイドロヨーダイド 参考例18で製造したベンゾピラン誘導体を用いて参考
例８（ただし、ｐ−クロロニトロベンゼンのかわりに２
−ニトロエタノールを用いた。）→参考例９→参考例10
→参考例４→参考例５→実施例３の順に同様に操作して
次の物性値を有する標題の本発明化合物を得た。
TLC（酢酸エチル：酢酸：水＝12:2:1）:Rf 0.32; IR（cm-1）：ν 3333,2927,1657,1456,1379,1257,11
56,1111,1088; Ms:m/e 351,336,321,165。
56,1111,1088; Ms:m/e 351,336,321,165。
実施例27 ４−グアニジノフェニル ２−［４−［２−（６−ヒド
ロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−
ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−イル）エトキシ］フェ
ニル］エチル チオエーテル ハイドロクロライド 参考例18で製造したベンゾピラン誘導体を用いて参考
例８（ただし、ｐ−クロロニトロベンゼンのかわりにｐ
−（２−ヒドロキシエチル）フェノールを用いた。）→
参考例18→参考例８（ただし、ｐ−クロロニトロベンゼ
ンのかわりにｐ−メルカプトニトロフェノールを用い
た。）→参考例９→参考例10→実施例５の順に同様に操
作して、次の物性値を有する標題の本発明化合物を得
た。
ロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−
ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−イル）エトキシ］フェ
ニル］エチル チオエーテル ハイドロクロライド 参考例18で製造したベンゾピラン誘導体を用いて参考
例８（ただし、ｐ−クロロニトロベンゼンのかわりにｐ
−（２−ヒドロキシエチル）フェノールを用いた。）→
参考例18→参考例８（ただし、ｐ−クロロニトロベンゼ
ンのかわりにｐ−メルカプトニトロフェノールを用い
た。）→参考例９→参考例10→実施例５の順に同様に操
作して、次の物性値を有する標題の本発明化合物を得
た。
TLC（酢酸エチル：酢酸：水＝15:2:1）:Rf 0.39; IR（cm-1）：ν 3387,2929,1669,1633,1513,1250,10
89,1019,817。
89,1019,817。
実施例27（ａ）〜27（ｋ） 参考例18で製造したベンゾピラン誘導体を用いて、実
施例27（ただし、ｐ−（２−ヒドロキシエチル）フェノ
ールおよびｐ−メルカプトニトロフェノールのかわりに
相当する適当な化合物を用いた。）と同様に操作して、
次表12に示す本発明化合物を得た。
施例27（ただし、ｐ−（２−ヒドロキシエチル）フェノ
ールおよびｐ−メルカプトニトロフェノールのかわりに
相当する適当な化合物を用いた。）と同様に操作して、
次表12に示す本発明化合物を得た。
実施例28 ３−グアニジノフェニル ２−［４−［４−（６−ヒド
ロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−
ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−イル）ブトキシ］フェ
ニル］エーテル エーテル ハイドロクロライド 参考例13で製造したエステルを用いて参考例１→参考
例18の順に同様に操作して得られたベンゾピラン誘導体
を用いて実施例27（ただし、ｐ−メルカプトニトロフェ
ノールのかわりに３−ニトロフェノールを用いた。）と
同様に操作して次の物性値を有する標題の本発明化合物
を得た。
ロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−
ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−イル）ブトキシ］フェ
ニル］エーテル エーテル ハイドロクロライド 参考例13で製造したエステルを用いて参考例１→参考
例18の順に同様に操作して得られたベンゾピラン誘導体
を用いて実施例27（ただし、ｐ−メルカプトニトロフェ
ノールのかわりに３−ニトロフェノールを用いた。）と
同様に操作して次の物性値を有する標題の本発明化合物
を得た。
TLC（クロロホルム：メタノール＝4:1）:Rf 0.39; IR（cm-1）：ν 3377,2932,1741,1678,1585,1512,14
94,1459,1343,1246,1113,1085。
94,1459,1343,1246,1113,1085。
実施例28（ａ）〜28（ｃ） 参考例13で製造したエステルを用いて参考例１→参考
例18の順に同様に操作して得られたベンゾピラン誘導体
を用いて実施例28（ただし、３−ニトロフェノールのか
わりに相当する適当な化合物を用いた。）と同様に操作
して、次表13に示す本発明化合物を得た。
例18の順に同様に操作して得られたベンゾピラン誘導体
を用いて実施例28（ただし、３−ニトロフェノールのか
わりに相当する適当な化合物を用いた。）と同様に操作
して、次表13に示す本発明化合物を得た。
実施例29 ４−グアニジノフェニル ６−（６−ヒドロキシ−2,5,
7,8−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2
−ｂ］ピラン−２−イル）−ｎ−ヘキシル チオエーテ
ル ハイドロクロライド 参考例13で製造したエステルを用いて参考例１→参考
例11→参考例12→参考例13→参考例１→参考例18→参考
例８（ただし、ｐ−クロロニトロベンゼンのかわりに４
−メルカプトニトリルフェノールを用いた。）→参考例
９→参考例10→実施例５の順に同様に操作して、次の物
性値を有する標題の本発明化合物を得た。
7,8−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2
−ｂ］ピラン−２−イル）−ｎ−ヘキシル チオエーテ
ル ハイドロクロライド 参考例13で製造したエステルを用いて参考例１→参考
例11→参考例12→参考例13→参考例１→参考例18→参考
例８（ただし、ｐ−クロロニトロベンゼンのかわりに４
−メルカプトニトリルフェノールを用いた。）→参考例
９→参考例10→実施例５の順に同様に操作して、次の物
性値を有する標題の本発明化合物を得た。
TLC（酢酸エチル：酢酸：水＝10:2:1）:Rf 0.39; Ms:m/e 455,438,413,165。
実施例29（ａ） ４−グアニジノフェニル ６−（６−ヒドロキシ−2,5,
7,8−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2
−ｂ］ピラン−２−イル）−ｎ−ヘキシル エーテル
ハイドロクロライド 参考例13で製造したエステルを用いて実施例29（ただ
し、４−メルカプトニトロフェノールのかわりにｐ−ク
ロロニトロベンゼンを用いた。）と同様に操作して次の
物性値を有する標題の本発明化合物を得た。
7,8−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2
−ｂ］ピラン−２−イル）−ｎ−ヘキシル エーテル
ハイドロクロライド 参考例13で製造したエステルを用いて実施例29（ただ
し、４−メルカプトニトロフェノールのかわりにｐ−ク
ロロニトロベンゼンを用いた。）と同様に操作して次の
物性値を有する標題の本発明化合物を得た。
TLC（酢酸エチル：酢酸：水＝10:2:1）:Rf 0.37; Ms:m/e 439,422,397,276,165,109。
製剤例 以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠
中に50mgの活性成分を有する錠剤100錠を得た。
中に50mgの活性成分を有する錠剤100錠を得た。
・ ２−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−
3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−イ
ル）エチル ４−グアニジノメチルベンゾエート ハイ
ドロクロライド …5g ・ 繊維素グリコール酸カルシウム（崩壊剤） …0.2g ・ ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） …0.1g ・ 微結晶セルロース …4.7g
3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−イ
ル）エチル ４−グアニジノメチルベンゾエート ハイ
ドロクロライド …5g ・ 繊維素グリコール酸カルシウム（崩壊剤） …0.2g ・ ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） …0.1g ・ 微結晶セルロース …4.7g
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/35 ６０３ Ａ６１Ｋ 31/35 ６０３ 31/355 31/355 (56)参考文献 特開 昭62−169726（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−260077（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−45454（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−42053（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 311/00 - 311/96 C07D 405/00 - 421/14 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (16)
- 【請求項１】一般式 （式中、R1aは水素原子、炭素数１〜４のアルキル、炭
素数１〜４のアルコキシ、または７位と８位の炭素原子
と一緒になって炭素数６の炭素環を表わし、 R2aは水素原子、炭素数１〜４のアルキルまたは炭素数
１〜４のアルコキシを表わし、 R3aは水素原子、炭素数２〜４のアシルまたはベンゾイ
ルを表わし、 naは１〜３の整数を表わし、 Yaは炭素数１〜７のアルキレン、炭素数２〜７のアルケ
ニレンまたは炭素数２〜７のアルキニレンを表わし、 Maはｉ）単結合または ii）−Da−Ba−で示される基を表わし、 Daはｉ）−Ｏ−または ii）−Ｓ−を表わし、 Baはｉ）炭素数１〜４のアルキレン基または ii） で示される基を表わし、 Zaはｉ）単結合、 vi） −Ｏ− または を表わし、 Waは−W1a−Aa−W2a−で示される基を表わし、 Aaはｉ）単結合または で示される基を表わし、 Eaはｉ）単結合、 ii）−Ｏ−または iii）−Ｓ−を表わし、 は炭素数４〜10の炭素環あるいは複素環、または１個か
ら３個の炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアル
コキシ、ハロゲン、−COOR7aで示される基、トリハロメ
チルまたはアセトアミド基で置換されている炭素数４〜
10の炭素環あるいは複素環を表わし、 W1aとW2aは同じでも異なっていてもよく、 ｉ）単結合、 ii）炭素数１〜４のアルキレン、 iii）炭素数２〜４のアルケニレンまたは iv）炭素数２〜４のアルキニレンを表わし、 R4aは水素原子または炭素数１〜４のアルキルを表わ
し、 R5aは水素原子、炭素数１〜４のアルキルまたはアミノ
基を表わし、 R6aは水素原子、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜
４のアルコキシ、ハロゲン、−COOR8aで示される基、ト
リハロメチルまたはアセトアミド基を表わし、 R7aは水素原子また炭素数１〜４のアルキルを表わし、 R8aは水素原子または炭素数１〜４のアルキルを表わ
し、 R9aは水素原子、炭素数１〜４のアルキルまたはベンジ
ル基を表わす。 ただしｉ）DaはYaに結合し、BaはZaに結合し、 ii）EaはW1aに結合し、 はW2aに結合し、 iii）アルケニレンまたはアルキニレン中の二重結合ま
たは三重結合は直接酸素原子に結合せず、 iv）Aaが を表わす場合、 W1aは単結合を表わさず、 ｖ）５位の炭素原子に置換しているR1aが水素原子また
は炭素数１〜４のアルキルを表わし、７位の炭素原子に
置換しているR1aが水素原子、炭素数１〜４のアルキル
または炭素数１〜４のアルコキシを表わし、８位の炭素
原子に置換しているR1aが水素原子または炭素数１〜４
のアルキルを表わし、 R2aがメチルを表わし、 R3aが水素原子を表わし、 R4aが水素原子を表わし、 R5aが水素原子、または炭素数１〜４のアルキルを表わ
し、 −Ya−Ma−Za−Wa−が炭素数１〜３の直鎖状アルキレン
基を表わす化合物を除く。） で示されるベンゾピラン誘導体またはその酸付加塩。 - 【請求項２】 が炭素数４〜10の炭素環または１個から３個の炭素数１
〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ハロゲ
ン、−COOR7aで示される基、トリハロメチルまたはアセ
トアミド基で置換されている炭素数４〜10の炭素環であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項３】 がベンゼン環またはナフタレン環または１個から３個の
炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、
ハロゲン、−COOR7aで示される基、トリハロメチルまた
はアセトアミド基で置換されているベンゼン環またはナ
フタレン環である特許請求の範囲第２項記載の化合物。 - 【請求項４】Zaが単結合である特許請求の範囲第３項記
載の化合物。 - 【請求項５】化合物が、 ４−グアジノフェニル、４−（６−ヒドロキシ−2,5,7,
8−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−
ｂ］ピラン−２−イル）ブチルチオエーテル、 ４−グアジノフェニル ２−［４−［２−（６−ヒドロ
キシ−2,5,7,8−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベ
ンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−イル）エトキシ］フェニ
ル］エチル チオエーテル、 ３−グアジノフェニル ２−［４−［２−（６−ヒドロ
キシ−2,5,7,8−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベ
ンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−イル）エトキシ］フェニ
ル］エチル チオエーテル、 ４−グアジノフェニル ３−［４−［２−（６−ヒドロ
キシ−2,5,7,8−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベ
ンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−イル）エトキシ］フェニ
ル］プロピル エーテル、 ３−グアジノフェニル ２−［４−［４−（６−ヒドロ
キシ−2,5,7,8−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベ
ンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−イル）ブトキシ］フェニ
ル］エチル エーテル、 ４−グアジノフェニル ２−［４−［４−（６−ヒドロ
キシ−2,5,7,8−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベ
ンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−イル）ブトキシ］フェニ
ル］エチル エーテル、 ３−グアジノフェニル ２−［４−［４−（６−ヒドロ
キシ−2,5,7,8−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベ
ンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−イル）ブトキシ］フェニ
ル］エチル チオエーテル、 ４−グアジノフェニル ２−［４−［４−（６−ヒドロ
キシ−2,5,7,8−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベ
ンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−イル）ブトキシ］フェニ
ル］エチル チオエーテル、または ４−グアジノフェニル ６−（６−ヒドロキシ−2,5,7,
8−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−
ｂ］ピラン−２−イル）−ｎ−ヘキシル チオエーテル である特許請求の範囲第４項記載の化合物。 - 【請求項６】Zaが−OCO−または−COO−である特許請求
の範囲第３項記載の化合物。 - 【請求項７】化合物が ２−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−3,4−
ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−イル）
エチル ４−グアニジノメチルベンゾエート、 ２−（2,5−ジメチル−６−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ
−2H−ナフト［1,2−ｂ］ピラン−２−イル）エチル
４−グアニジノベンゾエート、または ２−エトキシカルボニル−４−グアニジノフェニル ２
−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−3,4−ジ
ヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−イル）エ
チル エーテル である特許請求の範囲第６項記載の化合物。 - 【請求項８】Zaが である特許請求の範囲第３項記載の化合物。
- 【請求項９】化合物が Ｎ−［２−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル
−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−
イル）エチル］−４−グアニジノシンナムアミド、 Ｎ−［２−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル
−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−
イル）エチル］−３−エトキシカルボニル−５−グアニ
ジノベンズアミド、 Ｎ−［４−［２−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラ
メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン
−２−イル）エトキシ］フェニル］−３−グアニジノベ
ンズアミド、 Ｎ−［４−［２−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラ
メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン
−２−イル）エトキシ］フェニル］−４−グアニジノシ
ンナムアミド、 Ｎ−［２−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル
−3,4−ジヒドロ−2H−ナフト［1,2−ｂ］ピラン−２−
イル）エチル］−３−グアニジノベンズアミド、 Ｎ−［４−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル
−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−
イル）ブチル］−４−グアニジノシンナムアミド、 Ｎ−［３−トリフルオロメチル−４−［２−（６−ヒド
ロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−
ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−イル）エトキシ］フェ
ニル］−４−グアニジノシンナムアミド、 Ｎ−［４−［４−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラ
メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン
−２−イル）ブトキシ］フェニル］−４−グアニジノシ
ンナムアミド、 Ｎ−［４−［４−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラ
メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン
−２−イル）ブトキシ］フェニル］−４−グアニジノベ
ンズアミド、 Ｎ−［３−トリフルオロメチル−４−［４−（６−ヒド
ロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−
ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−イル）ブトキシ］フェ
ニル］−３−グアニジノベンズアミド、 Ｎ−［４−（２−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラ
メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン
−２−イル）エトキシ］フェニル］−３−エトキシカル
ボニル−５−グアニジノベンズアミド、 Ｎ−［４−［２−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラ
メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン
−２−イル）エチルチオ］フェニル］−４−グアニジノ
ベンズアミド、 Ｎ−［４−［２−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラ
メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン
−２−イル）エチルチオ］フェニル］−４−グアニジノ
シンナムアミド、 Ｎ−［４−［４−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラ
メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン
−２−イル）ブチルチオ］フェニル］−４−グアニジノ
シンナムアミド、 Ｎ−［４−［４−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラ
メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン
−２−イル）ブチルチオ］フェニル］−４−グアニジノ
ベンズアミド、 Ｎ−［４−［４−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラ
メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン
−２−イル）ブチルチオ］フェニル］−３−グアニジノ
ベンズアミド、 Ｎ−［４−［２−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラ
メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン
−２−イル）エトキシ］−３−トリフルオロメチルフェ
ニル］−４−グアニジノベンズアミド、 Ｎ−［４−［２−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラ
メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン
−２−イル）エトキシ］フェニル］−４−グアニジノフ
ェノキシアセトアミド、 Ｎ−［４−［２−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラ
メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン
−２−イル）エトキシ］−３−トリフルオロメチルフェ
ニル］−３−グアニジノベンズアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8−
テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］
ピラン−２−イル）エチル］−４−グアニジノシンナム
アミド、 Ｎ−［４−［２−（2,5−ジメチル−６−ヒドロキシ−
3,4−ジヒドロ−2H−ナフト［1,2−ｂ］ピラン−２−イ
ル）エトキシ］フェニル−４−グアニジノシンナムアミ
ド、 Ｎ−［４−［４−（2,5−ジメチル−６−ヒドロキシ−
3,4−ジヒドロ−2H−ナフト［1,2−ｂ］ピラン−２−イ
ル）ブトキシ］フェニル］−４−グアニジノシンナムア
ミド、 Ｎ−［４−［４−（2,5−ジメチル−６−ヒドロキシ−
3,4−ジヒドロ−2H−ナフト［1,2−ｂ］ピラン−２−イ
ル）ブチルチオ］フェニル］−４−グアニジノベンズア
ミド、 Ｎ−［４−［２−（2,5−ジメチル−６−ヒドロキシ−
3,4−ジヒドロ−2H−ナフト［1,2−ｂ］ピラン−２−イ
ル）エチルチオ］フェニル］−４−グアニジノベンズア
ミド、 Ｎ−［４−［２−（2,5−ジメチル−６−ヒドロキシ−
3,4−ジヒドロ−2H−ナフト［1,2−ｂ］ピラン−２−イ
ル）エチルチオ］フェニル］−４−グアニジノシンナム
アミド、 Ｎ−［４−［４−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラ
メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン
−２−イル）ブトキシ］−３−トリフルオロメチルフェ
ニル］−４−グアニジノベンズアミド、 Ｎ−［４−［４−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラ
メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン
−２−イル）ブトキシ］−３−トリフルオロメチルフェ
ニル］−４−グアニジノシンナムアミド、 Ｎ−［４−［４−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラ
メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン
−２−イル）ブトキシ］フェニル］−３−グアニジノ−
５−エトキシカルボニルベンズアミド、または Ｎ−［４−［４−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラ
メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン
−２−イル）ブトキシ］フェニル］−３−グアニジノ−
５−エトキシカルボニルベンズアミド である特許請求の範囲第８項記載の化合物。 - 【請求項１０】Zaが−Ｏ−である特許請求の範囲第３項
記載の化合物。 - 【請求項１１】化合物が ４−グアニジノフェニル ２−（６−ヒドロキシ−2,5,
7,8−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2
−ｂ］ピラン−２−イル）エチル エーテル、 ４−グアニジノフェニル ４−（６−ヒドロキシ−2,5,
7,8−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2
−ｂ］ピラン−２−イル）ブチル エーテル、 ２−トリフロオロメチル−４−グアニジノフェニル ４
−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−3,4−ジ
ヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］ピラン−２−イル）ブ
チル エーテル、または ４−グアニジノフェニル ２−（2,5−ジメチル−６−
ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフト［1,2−ｂ］ピ
ラン−２−イル）エチル エーテル である特許請求の範囲第10項記載の化合物。 - 【請求項１２】Zaが−NHCONH−である特許請求の範囲第
３項記載の化合物。 - 【請求項１３】 が炭素数４〜７のシクロアルカン環または１個から３個
の炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキ
シ、ハロゲン、−COOR7aで示される基、トリハロメチル
またはアセトアミド基で置換されている炭素数４〜７の
シクロアルカン環である特許請求の範囲第２項記載の化
合物。 - 【請求項１４】 が炭素数４〜10の複素環または１個から３個の炭素数１
〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、ハロゲ
ン、−COOR7aで示される基、トリハロメチルまたはアセ
トアミド基で置換されている炭素数４〜10の複素環であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項１５】Aaが単結合である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 - 【請求項１６】化合物が １−アミノ−３−［２−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8−
テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］
ピラン−２−イル）エチル］グアニジン、または １−アミノ−３−［４−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8−
テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ［1,2−ｂ］
ピラン−２−イル）ブチル］グアニジン である特許請求の範囲第15項記載の化合物。
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