KR0156538B1 - 벤조피란 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

벤조피란 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR0156538B1
KR0156538B1 KR1019900003301A KR900003301A KR0156538B1 KR 0156538 B1 KR0156538 B1 KR 0156538B1 KR 1019900003301 A KR1019900003301 A KR 1019900003301A KR 900003301 A KR900003301 A KR 900003301A KR 0156538 B1 KR0156538 B1 KR 0156538B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
hydrogen
alkyl
formula
compound
reference example
Prior art date
Application number
KR1019900003301A
Other languages
English (en)
Other versions
KR900014350A (ko
Inventor
스이치 오우치다
마사아키 도다
쓰모루 미야모토
Original Assignee
사노 가즈오
오노 야꾸힝 고교가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 사노 가즈오, 오노 야꾸힝 고교가부시키가이샤 filed Critical 사노 가즈오
Publication of KR900014350A publication Critical patent/KR900014350A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR0156538B1 publication Critical patent/KR0156538B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
    • C07D311/72—3,4-Dihydro derivatives having in position 2 at least one methyl radical and in position 6 one oxygen atom, e.g. tocopherols

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
벤조피란 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 의약으로서 유용한 벤조피란 유도체에 관한 것이다.
더욱 상세하게, 본 발명은
1) 일반식(IA)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염,
2) 이의 제조방법, 및
3) 활성 성분으로서 일반식(IB)의 화합물(일반식(IA)의 화합물 포함)을 함유하는 마일라드 반응(Maillard reaction)에 대한 억제제 및 산화방지제에 관한 것이다.
Figure kpo00000
Figure kpo00001
일반식(IA)에서, R1a는 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이거나; 2개의 R1a는 이들이 결합된 7번-및 8번-탄소와 함께 C6카보사이클릭 환을 형성하고;
Figure kpo00002
Figure kpo00003
Figure kpo00004
는 C4-10카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이거나; C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐, 일반식 -COOR7a의 그룹, 트리할로메틸 또는 아세트아미도 1내지 3개로 치환된 C4-10카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이고; W1a및 W2a는 서로 독립적으로
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
1912년에, 마일라드(Maillard)는 아미노산과 환원 당의 혼합물을 가열할 경우, 갈색(갈변 현상으로 명명)이 나타난다고 보고하고[참조 : Maillard, L.C., Compt. Rend. Soc. Biol., 72, 599 (1912)], 상기 반응이 체내에서 일어날 수 있다고 제시하였다. 1968년에, 라바(Rahbar)는 헤모글로빈(Hg)의 글로코실화 부분인 HbAlc가 당료병 환자에서 증가한다고 보고하였다[참조 : Rahbar, S., Clin. Chim. Acta., 22, 296(1968)]. 그후, HbAlc가, 글루코우스가 아마도리(Amadori) 재배열 형태로 β-쇄의 N-말단 측면의 발린에 결합된 화학구조를 가지며[참조 : Koenig, R.J. Blobstein, S.H., Cerami, A., J. Biol. Chem., 252, 2992 (1977)], 마일라드 반응이 비효소적으로 진행된다는 것[참조 : Stevens, V. J., Vlassara, H., Abati, A., Cerami, A., J. Biol. Chem., 252, 2998 (1977)]이 명백해졌다. 이들 결과는 체내에서 마일라드 반응이 일어남을 나타낸다.
초기 단계로서, 마일라드 반응은 환원 당을 단백질의 아미노-그룹으로 글리코실화시켜 아마도리 재배열 산물을 형성시키는 것으로 이루어져 있다. 마일라드 반응의 후기 단계에서는,
1) 가교-결합된 화합물[진행된 글리코실화 최종 산물로 명명(약어로 AGE)] 이 생성되고,
2) 이들의 용해도가 저하되며,
3) 상기 생성물이 프로테아제의 작용에 의해 용이하게 분해될 수 없고,
4) 형광물질이 형성된 다음,
5) 상기 생성물이 갈색으로 된다.
AGE의 생성 메카니즘은 몇몇 연구 그룹에 의해 제시되었다. 예를 들면, 브라운리 등(Brownlee et al.)의 이론은 하기와 같다[참조 : Brownlee, et al., Science, 232, 1629 (1986)].
Figure kpo00010
마일라드 반응은 건강한 사람에게서 관찰되며, 특히 이는 혈당 농도가 높은 당뇨병 환자 및 단백질의 대사전환이 느린 환자에게서 현저하게 유발된다.
예를 들면, 헤모글로빌의 경우, 당뇨병 마우스에서의 글로코실화 수준은 정상 마우스에서보다 2.7배 높으며[참조 : Monnier, V.M. et al., The Maillard Reaction in Foods and Nutrition, ACS Symposium Series, 215, 432, Am. Chem. Soc., Washington, D.C. (1983)], 당뇨병 환자에서는 혈청 알부민의 글리코실화가 촉진된다[참조 : Guthrow, C.E. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S., 76, 4258 (1979)].
또한, 글리코실화 혈청 단백질을 12주에 걸쳐 정맥 투여한 경우, 전형적인 당뇨성 신장 병변이 관찰되는 것으로 판명되었다[참조 : Monnier, V.M. et al., Clin. Endocrinol. Metab., 11, 431 (1982)].
렌즈중의 크리스탈린(crystallin)은 생합성후 전혀 대사분해되지 않는 특수 단백질이다. 크리스탈린이 글리코실화되는 경우, 이의 입체 구조가 변형되고 SH 그룹이 효소적으로 산화되어 S-S 결합을 형성한다. 일련의 공정에 의해 크리스탈린중의 단백질의 중합반응이 유발된다.
래트에서의 당뇨병 백내장의 경우, 단백질과 글루코우스의 결합비가 정상 래트에서보다 10배 정도 높으며, 또한 분자간 S-S 결합 형성이 증가된다[참조 : Monnier, V.M. Cerami, A., Clin. Endocrinol. Metab. 11, 431 (1982)].
크리스탈린의 글리코실화는 이의 중합반응의 원인이 되며, 이의 용해도를 감소시키고, 형광 물질을 형성시키며, 또한 황색화 및 갈색화를 일으킨다. 상기 현상은 노화에 의해 렌즈에서 일어나는 현상과 매우 유사하다[참조 : Chiou, S.H., Chylack, L.T., Jr., Tung, W.H., Bunn, F., J. Biol. Chem., 256, 5176 (1981)].
결합 조직 중의 콜라겐과 엘라스틴은 리신과 하이드록시리신을 풍부하게 함유하며, 이들의 대사 전환 속도는 느리고, 신장 부신, 피부 및 건(tendon)의 기저막에서 글리코우스와 반응하는 물질이 존재하는 것으로 밝혀졌다(참조 : Monnier, V.M., Stevens, V.J., Cerami, A., Maillard Reactions in Food, Prog. Food Nutr. Sci., 5, 315, Pergamon Press, London). 또한, 이들 글리코실화 산물은 혈관벽에서의 경화증과 연관될 수 있다[참조 : Rosenburg, H., Modrak, J.B., Hassing, J.M., Al-Turk, W.A., Stohs, S.J., Biochem. Biophys. Res. Commun, 91, 498 (1979)].
당뇨성 신경증의 원인은 신경-척수 단백질의 비효소적 글리코실화일 수 있다[참조 : Monnier, V.M. et al., Clin. Endocrinol. Metab., 11, 431 (1982)].
상기 방법에서, 체내에서의 마일라드 반응은 여러가지 당뇨 합병증 뿐만 아니라 노화에 수반되는 수많은 질병과 관련되어 있다.
또한, 최근의 연구에서, 자유 라디칼이 단백질의 글리코실화에 관련된 것으로 보고되었다[참조 : Diabete Metabolism(Paris), 14, 25-30 (1988)].
상기 배경에 따라, 최근, 마일라드 반응 억제제의 연구가 진행되고 있다. 예를 들면, 브라운리 엠 등은 아미노구아니딘이 시험관내에서 마일라드 반응을 억제하고, 당뇨병 래트에게 아미노구아니딘을 투여하면, 동맥벽 결합 조직 단백질 중에 후기 글리코실화 최종 산물의 당뇨병-유발 축적이 억제된다고 보고하였다[참조 : Brownlee, M. et al., Science, 232, 1629(1986)].
이들은 친핵성 하이드라진 화합물의 아미노 그룹(즉, 아미노구아니딘중 구아니디노 그룹에 결합된 아미노 그룹)이 초기 글리코실화 산물상의 반응성 카보닐을 차단하고, 또한 화학적 가역성 아마도리 산물의 가교-결합 형성을 억제한다고 생각했다.
또한, 일본국 공개특허공보 제62-142114호, 즉, 유럽 특허공보 제222313호의 명세서에는 화학적 가역성 아마도리 산물중 반응성 카보닐과 반응할 수 있는, 반응성 질소 원자를 함유하는 그룹을 갖는 화합물을 함유하는 약제학적 조성물이 후기 글리코실화 최종 산물의 생산을 억제한다고 제시되어 있다. 구체적으로, 아미노구아니딘, α-하이드라지노히스티딘 및 리신을 함유하는 조성물이 기술되어 있다.
또한, 본 발명의 화합물과 구조적으로 동등하거나 유사한 화합물로서, 다음과 같은 일반식의 화합물이 제시되어 있다.
(1) 일본국 공개특허공보 제61-260077호, 즉, 유럽 특허 공보 제202580호의 명세서에는 일반식(C)의 화합물이 항소화성 궤양 치료제로서 유용하다고 기술되어 있다.
Figure kpo00011
상기식에서, R1, R4및 R5는 개별적으로 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이고, R2는 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 저급 알케닐옥시 그룹이며, R3는 수소원자, 저급 알킬 그룹 또는 저급 알콕시 그룹이고, X는 메틸렌 그룹 또는 카보닐 그룹이며, Y는 황원자 또는 이미노 그룹이고, n은 정수 0, 1 또는 2이다.
(2) 일본국 공개특허공보 제62-169726호(즉, Derwent accession No. 87-246978/35)의 명세서에는 일반식(D)의 화합물이 5-리폭시게나제 억제제로서 유용한 것으로 기술되어 있다.
Figure kpo00012
상기식에서, R1에서 수소원자이고, R2는 하이드록시 그룹 또는 구아니디노카보닐 그룹이고, n은 정수 1 내지 3 이다.
본 발명자들은 마일라드 반응에 대해 탁월한 억제효과를 가지며 고도로 안전한 화합물에 대해 연구하고, 아미노구아니딘 유도체에 대한 특허원들을 이미 출원하였다(참조 : 유럽 특허공보 제325936호 및 제339496호). 또한, 최근의 연구에 따라서, 본 발명자들은 크로만 골격이 아미노구아니딘 유도체에 도입된 본 발명의 화합물이 상기 목적을 달성시킴을 발견하였다. 또한, 계속적인 연구에 따라서, 본 발명자들은 상기 화합물이 마일라드 반응에 대한 억제 효과외에 산화방지 효과를 가짐을 발견하였다.
따라서, 본 발명은
1) 일반식(IA)의 벤조피란 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염,
2) 이의 제조방법,
3) 활성 성분으로서 일반식(IB)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 함유하는 마일라드 반응에 대한 억제제 및 산화방지제에 관한 것이다.
Figure kpo00013
Figure kpo00014
상기 식에서, 모든 기호는 상술한 바와 같다.
본 발명의, 일반식(IA)의 화합물은 일반식(C) 및 (D)에 기술되어 있지 않으므로, 매우 신규하다. 그러나, 일반식(IB)의 화합물의 일부는 일반식(C)에 이미 기술되어 있다. 그러나, 일반식(C)의 화합물은 항소화성 궤양 치료제로서 유용하며 일반식(D)의 화합물은 5-리폭시게나제 억제제로서 유용한 것으로만 기술되어 있다. 이들 명세서에는 본 발명의 일반식(IA) 및 (IB)의 화합물이 마일라드 반응에 대한 억제 효과 및 산화방지 효과를 갖는다는 것이 교시 또는 암시되어 있지 않다. 따라서, 본 발명의 화합물은 관련 선행 기술과 비교해 볼 때 비자명하다.
본 발명은 달리 명시하지 않는 한 모든 이성체를 포함한다. 예를 들면, 알킬 그룹, 알콕시 그룹, 알킬렌 그룹 및 알케닐렌 그룹은 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 알콕시 그룹, 알킬렌 그룹 및 알케닐렌 그룹을 나타내고, 알케닐렌 그룹중의 이중결합은 E, Z 및 E 및 Z의 혼합물을 포함한다. 존재하는 측쇄 알킬 그룹의 경우, 본 발명은 존재하는 비대칭 탄소원자에 의해 유발된 이성체를 포함한다.
일반식 (IA) 및 (IB)에 있어서, R1a, R1b, R2a, R2b, R4a, R4b, R5a, R5b, R6a, R6b, R7a, R7b, R8a, R8b, R9a, R9b및
Figure kpo00015
및
Figure kpo00016
중 치환체로 나타낸 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 그룹 및 이의 이성체 그룹이다. R1a, R1b, R2a, R2b, R6a, R6b및
Figure kpo00017
및
Figure kpo00018
중의 치환체로 나타낸 탄소수 1 내지 4의 알콕시 그룹은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 그룹 및 이의 이성체 그룹이다. 모든 그룹이 바람직하다. 2개의 R1a및 2개의 R1b가 7번- 및 8번-탄소원자와 함께 나타내는 그룹으로 나타낸 C6카보사이클릭 환은 벤젠 환 및 이의 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있는 환이다. 모든 환이 바람직하다. R1a, R1b, R2a, R2b, R4a, R4b, R7a, R7b, R8a및 R8b는 또한 수소원자인 것이 바람직하다. R9a및 R9b는 또한 수소원자 또는 벤질인 것이 바람직하다.
일반식(IA) 및 (IB)에서, R3a및 R3b로 나타낸 탄소수 2 내지 4의 아실 그룹은 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 그룹 및 이의 이성체 그룹이다. 모든 그룹이 바람직하다. R3a및 R3b가 또한 수소원자 및 벤조일 그룹을 나타내는 것이 바람직하다. R5a및 R5b가 또한 수소원자 또는 아미노 그룹인 것이 바람직하다.
일반식(IA) 및 (IB)에 있어서, Ya또는 Yb로 나타낸 탄소수 1 내지 7의 알킬렌 그룹은 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타 메틸렌 그룹 및 이의 이성체 그룹이다. 모든 그룹이 바람직하다. Ba, Bb, W1a, W1b, W2a및 W2b로 나타낸 탄소수 1 내지 4의 알킬렌 그룹은 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 그룹 및 이의 이성체 그룹이다.
일반식(IA) 및 (IB)에 있어서, Ya및 Yb로 나타낸 탄소수 2 내지 7의 알케닐렌 그룹은 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌 그룹 및 이의 이성체 그룹 중에 이중결합 1개 또는 2개를 함유하는 그룹이다. W1a, W1b, W2a및 W2b로 나타낸 탄소수 2 내지 4의 알케닐렌 그룹은 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 그룹 및 이의 이성체 그룹중에 이중결합 1개 또는 2개를 함유하는 그룹으로, 비닐렌, 프로페닐렌, 1-부테닐렌이 바람직하다.
일반식(IA) 및 (IB)에 있어서, Ya및 Yb로 나타낸 탄소수 2 내지 7의 알키닐렌 그룹은 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌 및 이의 이성체 그룹중에 삼중결합(들) 1개 또는 2개를 함유하는 그룹이다. W1a, W1b, W2a및 W2b로 나타낸 탄소수 2 내지 4의 알키닐렌 그룹은 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 그룹 및 이의 이성체 그룹 중에 삼중결합(들) 1개 또한 2개를 함유하는 그룹으로, 에티닐렌, 프로피닐렌, 1-부티닐렌 그룹 및 이의 이성체 그룹이 바람직하다.
일반식(IA) 및 (IB)에 있어서, R6a, R6b,
Figure kpo00019
및
Figure kpo00020
중 치환체로 나타낸 트리할로메틸 그룹은 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리브로모메틸, 트리요오도메틸 그룹이다. R6a, R6b,
Figure kpo00021
및
Figure kpo00022
중 치환체로 나타낸 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자이다. 모든 그룹이 바람직하다. R6a및 R6b는 또한 수소원자 및 아세트아미도 그룹인 것이 바람직하다.
Figure kpo00023
및
Figure kpo00024
중 치환체는 또한 아세트아미도 그룹이 바람직하다.
Figure kpo00025
및
Figure kpo00026
는 또한 비치환된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이 바람직하다.
일반식(IA) 및 (IB)에 있어서,
Figure kpo00027
및
Figure kpo00028
로 나타낸 탄소수 4 내지 10의 카보사이클릭 환은 모노- 또는 비-방향족 환이다. 상기 환은 예를 들면 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있는 벤젠, 펜탈렌, 인덴, 나프탈렌, 아줄렌 환이다.
바람직한 환은 벤젠, 나프탈렌 환 및 탄소수 4 내지 7의 사이클로알칸 환이다. 더욱 바람직한 환은 벤젠 환 및 사이클로헥산 환이다.
일반식(IA) 및 (IB)에 있어서,및
Figure kpo00030
로 나타낸 탄소수 4 내지 10의 헤테로사이클릭 환은 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있는 모노- 또는 비-헤테로 사이클릭 환이다. 예를 들면, 이들은 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸,이미다졸, 피라졸, 푸라잔,피리딘, 피리다진,피리미딘, 피라진, 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌리진, 크로멘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴놀리진, 푸린, 인다졸, 퀴나졸린, 신놀린, 퀴녹살린, 프탈라진, 프테리딘 환 및 이들의 부분적으로 또는 완전히 포화된 환이다.
Aa, Ab, W1a, W1b, W2a및 W2b는 또한 결합인 것이 바람직하다.
경우에 따라, 일반식(IA) 및 (IB)의 화합물은 공지된 방법으로 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 바람직하게는, 산부가염이 무독성염이고 수용성이다. 적합한 산부가염은 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산, 질산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 락트산, 타르타르산, 벤조산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨로엔설폰산, 이세티온산, 글루쿠론산 및 글루콘산과 같은 유기산이다. 산부가염은 공지된 방법으로, 예를 들면, 화학식량의 일반식(IA) 또는 (IB)의 화합물을 적합한 용매 중에서 적합한 산과 반응시켜 수득할 수 있다.
[본 발명 화합물의 제조방법]
본 발명의 일반식(IA)의 화합물은 이후 기술하는 방법으로 제조할 수 있다. 또한, 본 발명의 일반식(IB)의 화합물로 일반식(IA)의 화합물에 대해 기술하는 방법으로 제조할 수 있다.
Figure kpo00031
상기식에서, R55a는 수소 또는 C1-4알킬이고; X는 염소, 브롬 및 요오드이며; 기타 기호는 상술한 바와 같다.
단계 1은, 예를 들면, 불활성 유기용매(에탄올, 메탄올 등)중에서 수행할 수 있다.
단계 2는, 예를 들면, 불활성 유기용매(에탄올, 메탄올 등)중에서 메틸 할라이드(메틸 요오다이드 등)와 반응시킨 다음 하이드라진과 반응시켜 수행할 수 있다.
단계 3은 아미도 결합을 형성시키는 반응이다. 예를 들면, 이는
(i) 불활성 유기용매(메틸렌 클로라이드, 톨루엔 등)중에서 디사이클로헥실 카보디이미드(DCC) 또는 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드 또는 3급 아민(트리에틸아민 등)을 사용하여 0℃ 내지 50℃에서,
(ii) 일반식(IV)의 목적 아민을 일반식(V)의 산에 상응하는 산 클로라이드와 -10℃ 내지 40℃에서, 또는
(iii) -20℃ 내지 0℃에서 불활성 유기용매(디메틸포름아미드(DMF))중에서 옥살릴 클로라이드를 일반식(V)의 산과 반응시킨 다음 일반식(IV)의 목적 아민과 반응시켜 수행할 수 있다.
단계 4는 에스테르화 반응이다. 이는 예를 들면
(i) 불활성 유기용매(DMF 등)중 DCC 또는 3급 아민(피리딘, 트리에틸아민등)의 존재하에 0℃ 내지 50℃ 에서,
(ii) 불활성 유기용매(DMF 등)중 -10℃ 내지 40℃에서 일반식(VI)의 목적 알콜과 일반식(VII)의 산에 상응하는 산 클로라이드와,
(iii) 불활성 유기용매(DMF 등)중 -20℃ 내지 0℃에서 옥살릴 클로라이드와 일반식(VII)의 산을 반응시킨 다음 일반식(VI)의 목적 알콜과 반응시켜 수행할 수 있다.
[출발 물질]
일반식 (II), (III), (IV), (V), (VI) 및 (VII)의 출발 물질 및 각 시약은 공지되어 있으나, 이후 기술하는 반응식 1 내지 12에 나타낸 단계로 제조할 수 있다.
즉, 일반식(II)의 화합물중에서,
(II)-1 : Ma및 Za가 결합이고 Wa가 결합, C1-8알킬렌, C2-8알케닐렌 또는 알키닐렌인 화합물(II)-1는 공지되어 있거나 공지된 방법으로 공지 화합물을 사용하여 제조할 수 있으며,
(II)-2 : Za가 -OCO-인 화합물(II)-2는 반응식 1에 나타낸 단계로 제조할 수 있다.
Figure kpo00032
(II)-3 : Za가 -NR9aCO-인 화합물 (II)-3은 반응식 2에 나타낸 단계로 제조할 수 있다.
Figure kpo00033
(II)-4 : Za가 -COO-인 화합물 (II)-4는 반응식 3에 나타낸 단계로 제조할 수 있다.
Figure kpo00034
(II)-5 : Za가 -CONR9a-인 화합물(II)-5는 반응식 4에 나타낸 단계로 제조할 수 있다.
Figure kpo00035
(II)-6 : Za가 -O-인 화합물 (II)-6은 반응식 5 및 6에 나타낸 단계로 제조할 수 있다.
Figure kpo00036
Figure kpo00037
Figure kpo00038
(II)-7 : Za가 -NHCONH-인 화합물 (II)-7은 반응식 7-1에 나타낸 단계로 제조할 수 있다.
Figure kpo00039
(II)-8 : Za가 결합이고; Ma가 일반식 -Da-Ba-의 그룹이며; Aa가 일반식 -Ea-
Figure kpo00040
-의 그룹인 화합물 (II)-8은 반응식 7-2에 나타낸 단계로 제조할 수 있다.
Figure kpo00041
일반식 (III)의 화합물은 반응식 8에 나타낸 단계로 일반식(II)의 화합물로부터 제조할 수 있다.
Figure kpo00042
일반식 (IV)의 화합물 중에서,
(IV)-1 : Ma가 결합이고 R9a가 수소인 화합물(IV)-1a는 공지되어 있거나 공지된 방법으로 공지된 화합물을 사용하여 제조할 수 있고, Ma가 결합이고 R9a가 C1-4알킬 또는 벤질인 화합물(IV)-1b는 반응도식 9-1에 나타낸 단계로 제조할 수 있다.
Figure kpo00043
(IV)-2 : Ma가 일반식 -Da-Ba-의 그룹인 화합물(IV)-2는 반응식 9-2에 나타낸 단계로 제조할 수 있다.
Figure kpo00044
일반식 (V)의 화합물은 공지되어 있거나 공지된 방법으로 공지된 화합물을 사용하여 제조할 수 있다.
일반식 (VI)의 화합물 중에서,
(VI)-1 : Ma가 결합인 화합물(VI)-1은 공지되어 있거나 공지된 방법으로 공지된 화합물을 사용하여 제조할 수 있다.
(VI)-2 : Ma가 일반식 -Da-Ba-의 그룹인 화합물 (VI)-2는 반응식 10에 나타낸 단계로 제조할 수 있다.
Figure kpo00045
일반식(VII)의 화합물은 공지되어 있거나 공지된 방법으로 공지된 화합물을 사용하여 제조할 수 있다.
일반식(VIII)의 화합물 중에서,
(VIII)-1 : Ma가 결합인 화합물 (VIII)-1은 공지되어 있거나 공지된 방법으로 공지된 화합물을 사용하여 제조할 수 있고,
(VIII)-2 : Ma가 일반식 -Da-Ba-의 그룹인 화합물 (VIII)-2는 아실화 시약으로 사용된 R33aCl 대신에 CH3OCH2Cl을 사용하여 제조할 수 있다.
일반식 (IX)의 화합물은 공지되어 있거나 공지된 방법으로 공지된 화합물을 사용하여 제조할 수 있다.
일반식 (X)의 화합물중에서,
(X)-1 : Ma가 결합인 화합물 (X)-1은 공지되어 있거나 공지된 방법으로 공지된 화합물을 사용하여 제조할 수 있고,
(X)-2 : Ma가 일반식 -Da-Ba-의 그룹인 화합물 (X)-2는 반응식 11에 나타낸 단계로 제조할 수 있다.
Figure kpo00046
일반식 (XI)의 화합물 중에서,
(XI)-1 : Ma가 결합인 화합물 (XI)-1은 공지되어 있거나 공지된 방법으로 공지된 화합물을 사용하여 제조할 수 있고,
(XI)-2 : Ma가 일반식 -Da-Ba-의 그룹인 화합물 (XI)-2는 반응식 12에 나타낸 단계로 제조할 수 있다.
Figure kpo00047
일반식 (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI) 및 (XVII)의 화합물은 공지되어 있거나 공지된 방법으로 공지된 화합물을 사용하여 제조할 수 있다.
상기 기술한 반응식 1 내지 12에서,
R33a는 C2-4아실 또는 벤조일이고; R44a는 C1-4알킬이며; R31O는 하이드록시 또는 메톡시메톡시이고; MOMO는 메톡시메톡시이며; p-TsCl은 p-톨루엔설포닐 클로라이드이고; T는 토실이며; R77은 메틸 또는 에틸이고;
Aaa는
i) 결합 또는.
ii) 일반식 -Eaa-
Figure kpo00048
-의 그룹이며;
Eaa는
i) 결합,
ii) -O- 또는,
iii) -S- 이고;
Figure kpo00049
는 C4-10카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환, 또는 1 내지 3개의 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐, 트리할로메틸 또는 아세트아미도로 치환된 C4-10카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이며; DEAD는 디에틸 아조디카복실레이트이고; 나머지 기호는 상기 기술한 바와 동일하다.
반응 생성물은 통상적인 방법, 예를 들어 대기압 또는 감압에서의 증류, 실리카 겔 또는 마그네슘 실리케이트를 이용한 고성능 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 또는 컬럼 크로마토그래피, 세척 또는 재결정화로 정제할 수 있다. 정제는 각각의 반응 또는 일련의 반응후에 수행할 수 있다.
[효과]
본 발명의 화합물의 마일라드 반응에 대한 억제 활성을 하기 언급된 스크리닝 시스템으로 확인한다.
(1) 실험방법
리소자임(10㎎/㎖) 및 과당(100mM)를 0.2M 인산나트륨 완충 용액(pH 7.4) 중에 용해시킨다. 용액을 37℃에서 3일동안 배양한다. 주어진 용적의 반응 용액을 SDS-PAGE를 사용하여 전기영동에 의해 분리한다. 전기영동후, SDS-PAGE를 0.2% Coomassie Brilliant Blue R-250으로 염색시킨 후, 이량체를 농도계로 측정한다.
본 발명의 화합물을 배양전에 가하여 이량체의 생성에 대한 이의 억제 활성을 다양한 농도에서 측정하고, IC50값을 계산한다.
(2) 결과를 하기 표 1에 나타낸다.
Figure kpo00050
Figure kpo00051
Figure kpo00052
본 발명의 화합물의 산화억제 활성을 하기 언급한 과산화 지방의 생성에 대한 억제 활성을 측정하는 스크리닝 시스템으로 확인한다.
(1) 실험 방법
수컷 스프라그 다울리(Sprague Dawley) 래트를 실험전 12시간 동안(밤새) 절식시키고, 에테르로 마취시킨다. 래트 간을 문맥을 통해 빙냉 0.9% NaCl로 관류시키고, 즉각적으로 베어낸다. 10% 간 균질화물을 빙냉 1.15% KCl 중에서 제조한다. 간 균질화물(0.2㎕)에 200μM FeCl2를 가하여 반응을 개시하고, 37℃에서 1시간동안 배양한다. 과산화 지방을 오카와(Ohkawa)의 방법에 따른 TBA 방법으로 측정한다[참조 : Analytical Biochemistry, 95, 351 (1979)].
본 발명의 화합물을 배양전에 가한다. 그리고, 이의 효능을 측정하고, 이의 IC50값을 계산한다.
(2) 결과를 하기 표 2에 나타낸다.
Figure kpo00053
표 1 및 표 2의 결과는 본 발명의 화합물 및 이의 산부가염이 마일라드 반응에 대한 억제 활성 및 산화억제 활성을 가짐을 나타낸다.
본 발명의 일반식 (IA) 및 (IB)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염은 마일라드 반응에 대한 억제 활성을 소유한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 여러 당뇨 합병증, 즉 관상동맥성심장병, 말초성 순환 부전증 또는 부전증, 대뇌혈관 장애, 신경성 당뇨병, 신장질환, 동맥경화증, 관절경화증, 백내장 및 망막질환, 및 노화에 의해 유도된 질병, 즉 아테롬성동맥경화증, 노인성백내장 및 암의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
또한, 본 발명의 일반식 (IA) 및 (IB)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염은 산화억제 활성, 즉 자유 라디칼에 의한 반응에 대한 억제 활성을 가진다. 따라서, 본 발명의 화합물은 과산화 지방의 생성에 의해 야기된 여러 질병, 즉 동맥경화증, 당뇨, 심근경색, 말초 순환 이상, 대뇌혈관 질병, 암, 염증, 소화성 질병 및 노화의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
[독성]
본 발명의 화합물의 독성은 매우 낮음이 확인되었다. 따라서, 본 발명의 화합물은 인간을 포함한 동물, 특히 인간에 있어서 마일라드 반응에 기인하는 질병의 예방 및/또는 치료에 유용함이 확인되었다.
[투여]
상기 기술한 목적을 위해, 본 발명의 일반식 (IA) 및 (IB)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 전신적으로 또는 국부적으로, 통상적으로 경구 또는 비경구 투여할 수 있다.
투여할 용량은 연령, 체중, 증상, 목적하는 치료 효과, 투여경로 및 치료의 지속기간 등에 따라 결정한다. 성인에 있어서 1인당 투여 용량은 통상적으로 일일수회 이하의 경구 투여에 의해서는 1 내지 1000㎎이고, 일일 수회 이하의 비경구투여(바람직하게는 정맥내 투여)에 의해서는 통상적으로 0.1 내지 100㎎ 이다.
상기 언급한 바와 같이, 사용할 용량은 다양한 상태에 따라 다르다. 따라서, 상기 특정된 범위 이하 또는 이상의 용량을 사용할 수 있는 경우가 있다.
본 발명의 화합물의 투여에 있어서, 고체 조성물, 액체 조성물 및 다른 조성물을 경구 투여로 사용하고, 주사제, 외용 약제 및 좌제를 비경구 투여용으로 사용한다.
경구 투여를 위한 고체 조성물에는 압축 정제, 환제, 캅셀제, 분산성 산제 및 입제가 포함된다. 캅셀에는 경질 캅셀 및 연질 캅셀이 포함된다.
이러한 조성물에서, 하나 이상의 활성 화합물(들)은 하나 이상의 불활성 희석제(락토오스, 만니톨, 글루코우스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 마그네슘 메타 실리케이트 알루미네이트 등)와 혼합된다. 또한, 이들 조성물은 통상적인 관행이 그렇듯이, 불활성 희석제 이외에 추가의 물질, 예를 들어 활택제(마그네슘 스테아레이트 등), 붕해제(셀룰로스 칼슘 글리콜레이트 등), 안정화제(락토오스 등), 및 용해를 위한 보조제(글루탐산, 아스파라긴산 등)를 함유할 수 있다.
정제 또는 환제는, 경우에 따라, 위용성 또는 장용성 물질(슈가, 젤라틴, 하이드록시프로필 셀룰로스 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트 등)의 막으로 피복시킬 수 있거나, 두개 이상의 막으로 피복시킬 수 있다. 또한 추가로, 이는 젤라틴과 같은 흡수성 물질로 된 캅셀을 함유할 수 있다.
경구 투여용 액제 조성물에는 약제학적으로 허용되는 액제, 유제, 현탁액제, 시럽제 및 엘릭서제가 포함된다.
이러한 조성물에서는 하나 이상의 활성 화합물(들)을 본 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제(들)(정제수, 에탄올 등)에 함유시킨다.
불활성 희석제외에, 이러한 조성물은 또한 보조제(습윤제, 현탁제 등), 감미제, 향미제, 향료 및 보존제를 함유할 수 있다.
다른 경구 투여용 조성물에는 통상의 방법으로 제조할 수 있고 하나 이상의 활성 화합물(들)을 함유하는 분무 조성물이 포함된다.
분무 조성물은 불활성 희석제 외에 추가의 물질, 예를 들어 안정화제(아황산 나트륨 등), 등장성 완충액(염화나트륨, 나트륨 시트레이트, 시트르산 등)을 함유할 수 있다.
이러한 분무 조성물의 제조를 위해, 예를 들어 미합중국 특허 제2868691호 또는 제3095355호에 기술된 방법을 이용할 수 있다.
비경구 투여용 주사액에는 멸균 수성 또는 비-수성 액제, 현탁제 및 유제가 포함된다. 이러한 조성물에서는 하나 이상의 활성 화합물(들)이 하나 이상의 불활성 수성 희석제(들)(주사용 증류수, 생리식염수 용액 등) 또는 불활성 비-수성 희석제(들)(프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유, 에탄올, POLYSOLBATE 80(등록 상표명) 등)과 혼합된다.
주사액은 불활성 희석제 외에 추가의 물질, 예를 들어 보존제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제(락토오스 등), 용해를 위한 보조제(글루탐산, 아스파라긴산 등)를 함유할 수 있다.
이들은 예를 들어 박테리아 여과기를 통한 여과, 조성물에 멸균제의 혼입, 또는 조사에 의해 멸균시킬 수 있다. 또한, 이들은 예를 들어 동결건조에 의해 멸균 고체 조성물의 형태로 제조되고 사용 직전에 멸균수 또는 다른 주사용 멸균 희석제중에 용해되어 사용될 수 있다.
비경구 투여용의 다른 조성물에는 하나 이상의 활성 화합물(들)을 함유하고 공지된 방법으로 제조할 수 있는 외부 사용을 위한 액제, 피내 도찰제(연고 등), 좌제 및 질내 삽입 약이 포함된다.
[참조실시예 및 실시예]
하기 참조실시예 및 실시예는 본 발명의 화합물 및 이의 제조방법을 상세히 기술하나, 본 발명은 이에 제한되지는 않는다.
괄호 안의 용매는 전재 또는 용출 용매를 나타내며, 사용된 용매의 비는 크로마토그래피 분리에 있어서 용적에 의한 것이다. IR 은 KBr 정제법으로 측정한다.
[참조실시예 1]
2-(6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일)에탄올
Figure kpo00054
리튬 알루미늄 수소화물(LAH)(8.0g)을 에테르(500㎖) 중에 현탁시킨다. 에테르(200㎖) 중의 메틸 2-(6-아세톡시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일)아세테이트(12.16g)의 용액을 현탁액에 적가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반시킨다. 황산나트륨 포화 수용액을 실온에서 반응 용액에 적가하여 과량의 LAH를 분해시킨다. 용액을 여과한다. 여액을 증발시켜 하기 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(9.31g)을 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트 : 헥산 = 2 : 1) : Rf 0.43
[참조실시예 2]
N-[2-(6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조 [1,2-b]피란-2-일)에틸]프탈이미드
Figure kpo00055
디에틸 아조디카복실레이트(3.36㎖)를 무수 테트라하이드로푸란(80㎖)중의 알콜(참조실시예 1에서 제조됨, 4.69g) 및 프탈이미드(3.14g)의 용액에 0℃에서 적가한다. 용액의 온도를 실온으로 상승시킨다. 용액을 2시간동안 교반시킨다. 물을 용액에 가한다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1) 시켜서 정제하여 하기 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(6.8g)을 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트 : 헥산 = 2 : 1) : Rf 0.54
[참조실시예 3]
2-(2-아미노에틸)-2,5,7,8-테트라메틸-6-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,2-b]피란
Figure kpo00056
이미드(참조실시예 2에서 제조됨, 450㎎)를 에탄올(7㎖)중에 현탁시킨다. 80% 하이드라진 수소화물(1㎖)을 현탁액에 실온에서 적가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반시킨다.
반응 용액을 증발시킨다. 에틸 아세테이트를 잔류물에 가한다. 용액을 여과하여 침전된 백색 결정을 제거한다. 여액을 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드 : 에탄올 = 15 : 1→ 10 : 1)시켜서 정제하여 하기 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(220㎎)을 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트 : 아세트산 : 물 = 3 : 1 : 1) : Rf 0.51
[참조실시예 4]
1-[2-(6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일)에틸]-3-벤조일티오우레아
Figure kpo00057
아세톤(200㎖) 중의 벤조일이소티오시아네이트(28.0g)의 용액을 아세톤(800㎖)중의 아민(참조실시예 3에서 제조됨, 34.3g)의 용액에 적가한다. 용액을 실온에서 15시간동안 교반시킨다. 반응 용액을 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1→ 4 : 1→2 : 1) 시켜서 정제하여 하기 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(32.0g)을 수득한다.
TLC(n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1) : Rf 0.23
[참조실시예 5]
1-[2-(6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조 [1,2-b]피란-2-일)에틸]티오우레아
Figure kpo00058
티오우레아 화합물(참조실시예 4에서 제조됨, 32.0g)을 에탄올(310㎎)중에 용해시킨다. 2N 수산화나트륨 수용액(155㎖)을 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 수욕 상에서 50℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응결과를 확인한후, 반응 용액을 물로 희석시킨다. 용액을 에틸 아세테이트(1ℓ)로 추출한 후 에틸 아세테이트(200㎖×5)로 추출한다. 추출물을 물로 2회 세척한 후, 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 = 98 : 2→95 : 5)시켜서 정제하여 하기 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(17.4g)을 수득한다.
TLC(클로로포름 : 메탄올 = 9 : 1) : Rf 0.29
[참조실시예 6]
2-(6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일)에틸 4-하이드록시메틸벤질 에테르
Figure kpo00059
알콜(참조실시예 1에서 제조됨, 1.25g)을 디메틸포름아미드(20㎖)중에 용해시킨다. 62% 수소화나트륨(0.24g)을 용액에 가한다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 용액에 디메틸포름아미드(10㎖)중의 메틸 4-브로모메틸벤조에이트(1.14g)의 용액을 가한다. 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 반응 용액을 60℃에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 물을 반응 용액에 가한다. 용액을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시킨다. 잔류물을 에테르(10㎖)중에 용해시킨다. 용액을 참조실시예 1과 동일한 방법으로 반응시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1)시켜서 정제하여 하기 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(147㎎)을 수득한다.
TLC(n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1) : Rf 0.63
[참조실시예 7]
2-(6-메톡시메톡시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일)에탄올
Figure kpo00060
디메틸포름아미드(1.2ℓ) 중의 알콜(참조실시예 1에서 제조됨, 130g)의 용액을 빙욕중에 냉각시키면서 수소화나트륨(21.2g)에 가한다. 용액을 실온에서 40분 동안 교반시킨다. 용액을 빙욕 중에서 한번 더 냉각시킨다. 클로로메틸 메틸 에테르(40㎖)를 냉각시킨 용액에 가한다. 용액을 실온에서 25분 동안 교반시킨다. 또한, 클로로메틸 메틸 에테르(3.0㎖)를 용액에 가한다. 용액을 5분 동안 교반시킨후, 물(1.5ℓ) 중으로 붓는다. 혼합물을 n-헥산과 에테르(1:1)의 혼합 용액(1ℓ)으로 추출한다. 추출물을 물로 세척한 후, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 증발시켜 하기 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물을 함유하는 잔류물(158.9g)을 수득한다. 잔류물을 정제하지 않고 다음 반응에 사용한다.
TLC(에틸 아세테이트 : n-헥산 = 2 : 3) : Rf 0.29
[참조실시예 8]
4-니트로페닐 2-(6-메톡시메톡시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일)에틸 에테르
Figure kpo00061
디메틸설폭사이드(1.1ℓ) 중의 참조실시예 7에서 제조된 메톡시메톡시 화합물을 함유하는 잔류물(158.9g)의 용액을 수소화나트륨(20.8g)에 가한다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 격렬하게 교반시킨 후 냉각시킨다. p-클로로니트로벤젠(81.8g)을 혼합물에 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 얼음(500g)과 물(1.5ℓ)의 혼합물중으로 붓는다. 혼합물을 n-헥산과 에테르(1 : 1)의 혼합 용액(1ℓ)으로 추출한다. 추출물을 물로 세척한 후, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토크래피(에틸 아세테이트 : n-헥산 = 1 : 9→1 : 4→2 : 3)시켜서 정제하여 하기물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(157.3g)을 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트 : n-헥산 = 2 : 3) : Rf 0.56;
MS : m/e 415, 385, 370, 354, 231.
[참조실시예 9]
4-니트로페닐 2-(6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일)에틸 에테르
Figure kpo00062
10% 황산(38g)을 아세트산(600㎖)중의 참조실시예 8에서 제조된 에테르(157.3g)의 용액에 가한다. 용액을 60℃에서 20분 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 중탄산나트륨(1㎏)과 얼음(1㎏)의 혼합물 중으로 부은 후, 기포화가 끝날 때까지 방치한다. 혼합물을 에틸 아세테이트(1ℓ×2)로 추출한다. 추출물을 물로 세척한 후, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 증발시켜 하기 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물을 함유하는 잔류물(142.7g)을 수득한다. 잔류물을 정제하지 않고 다음 반응에 사용한다.
TLC(에틸 아세테이트 : n-헥산 = 2 : 3) : Rf 0.45;
MS : m/e 371, 232, 165.
[참조실시예 10]
4-아미노페닐 2-(6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일)에틸 에테르
Figure kpo00063
에탄올(900㎖)와 에틸 아세테이트(150㎖)의 혼합 용액중에 참조실시예 9에서 제조된 에테르 화합물을 함유하는 잔류물(142.7g)의 용액을 10% 팔라듐-탄소(15g)에 가한다. 용액에 수소 가스를 밤새 가한다. 여과에 의해 반응 혼합물로부터 촉매를 제거한다. 여액을 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : n-헥산 = 2 : 3)시켜서 정제하여 하기 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(120.6g)을 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트 : n-헥산 = 2 : 3) : Rf 0.17;
MS : m/e 341, 233, 205, 165.
[참조실시예 11]
2-(6-메톡시메톡시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일)아세토알데히드
Figure kpo00064
옥살릭 클로라이드(2.27㎖)를 메틸렌 클로라이드(30㎖)에 용해시킨다. 용액을 -60℃로 냉각시킨다. 디메틸설폭사이드(3.69㎖) 및 메틸렌 클로라이드(5㎖)의 혼합물을 서서히 용액에 적가한다. 혼합물을 20분간 교반시킨다. 메틸렌 클로라이드(5㎖)중의 참조실시예 7에서 제조된 알콜(5.1g)의 용액을 혼합물에 가한다. 반응 혼합물을 -60℃에서 50분간 교반시킨다. 트리에틸아민(12㎖)를 반응 혼합물에 가한다. 반응 혼합물을 냉욕으로부터 취한다. 5분후 물을 반응 혼합물에 가한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 희석된 혼합물을 물, 1N 염산, 중탄산나트륨 포함 수용액 및 염수의 순으로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용액을 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)하여 정제한 후 하기 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(5.0g)을 수득한다.
TLC(n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1) : Rf 0.46
[참조실시예 12]
메틸 4-(6-메톡시메톡시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일)-2-부테노에이트.
Figure kpo00065
참조실시예 11에서 제조된 알데히드(5g)를 벤젠(40㎖)에 용해시킨다. 메틸(트리페닐포스포라닐리덴) 아세테이트(8.57g)을 이 용액에 가한다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응 용액을 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(벤젠 : 에틸 아세테이트 = 9 : 1)하여 정제한 후 하기 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(5.6g)을 수득한다.
TLC(n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1) : Rf 0.43;
MS : m/e 348, 317, 303, 271, 249.
[참조실시예 13]
메틸 4-(6-메톡시메톡시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일)부틸레이트
Figure kpo00066
참조실시예 12에서 제조된 에스테르(5.6g)를 에탄올(40㎖)에 용해시킨다. 5% 팔라듐 탄소(1.5g)를 이 용액에 가한다. 혼합물을 수소 대기하에 1시간 동안 교반시킨다. 셀라이트를 사용하여 촉매를 반응 혼합물로부터 제거한다. 반응 용액을 증발시켜 하기 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물이 함유된 잔류물(5.6g)을 수득한다. 잔류물을 정제시키지 않고 다음 반응에 사용한다.
TLC(n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1) : Rf 0.55;
MS : m/e 350, 319, 305, 273.
[참조실시예 14]
1-[2-(6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일)에틸]-3-(3-니트로페닐)우레아
Figure kpo00067
참조실시예 3에서 제조된 아민(400㎎)을 무수 테트라하이드로푸란(5㎖)에 용해시킨다. 무수 테트라하이드로푸란(1㎖)중의 3-니트로페닐이소시아네이트(263㎎)의 용액을 이 용액에 가한다. 용액을 30분간 교반시킨후 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 용액을 중탄산나트륨 포화 수용액, 1N 염산, 물의 순으로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시켜 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1)하여 정제한 후 하기 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(650㎎)을 수득한다.
TLC(벤젠 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1) : Rf 0.45;
MS : m/e 413, 275, 249, 232, 220, 165
[참조실시예 15]
4-(6-메톡시메톡시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일)부티르산
Figure kpo00068
2N 수산화나트륨 수용액(2.3㎖)를 디메톡시 에틸렌(20㎖)중의, 참조실시예 7에서 제조된 알콜을 사용하여 참조 실시예 11→참조실시예 12→참조실시예 13의 순으로 동일한 방법에 의해 수득된 메틸 에스테르(800㎎)의 용액에 가한다. 용액을 50℃에서 밤새 교반시킨다. 반응 용액을 잠시 정치시키고 빙욕에서 냉각시킨다. 2N 염산(2.5㎖)를 냉 용액에 가한다. 용액을 에틸 아세테이트(60㎖)로 추출한다. 추출물을 물, 다음에 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 증발시켜 하기 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(763㎎)을 수득한다.
TLC(메탄올 : 메틸렌 클로라이드 = 1 : 19) : Rf 0.26;
MS : m/e 336, 305, 292, 291, 273.
[참조실시예 16]
N-(3-니트로페닐)-4-(6-메톡시메톡시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일)부틸아미드
Figure kpo00069
트리에틸아민(0.17㎖)를 테트라하이드로푸란(4㎖)중의 참조실시예 15에서 제조된 카복실산(342㎎)의 용액에 가한다. 용액을 빙욕에서 냉각시킨다. 에틸 클로로포르메이트(0.11㎖)를 냉 용액에 적가한다. 용액을 2분간 교반한다. 트리에틸아민(0.17㎖)를 가한 디메틸포름아미드(4㎖)-테트라하이드로푸란(3㎖)의 혼합 용액중의 m-니트로아닐린 하이드로클로라이드(177㎎)의 용액을 카복실산의 교반 용액에 적가한다. 혼합물을 30분간 교반시키고 추가로 실온에서 밤새 교반시킨다. 혼합물을 에테르(60㎖)로 희석시킨다. 희석된 용액을 물, 1N 염산, 중탄산나트륨 포화수용액, 물 및 염수의 순으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : n-헥산 = 1 : 4→2 : 3)하여 정제한 후 하기 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(188㎎)을 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트 : n-헥산 = 2 : 3) : Rf 0.34;
MS : m/e 456, 426, 411, 395, 273, 255, 245, 231.
[참조실시예 17]
N-[2-(6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일)에틸]-3-에톡시카보닐-5-니트로벤즈아민
Figure kpo00070
옥살릴 클로라이드(6.65㎖)를 드라이 아이스 및 메탄올의 혼합물로 냉각시킨 디메틸포름아미드(70㎖) 및 메틸렌 클로라이드(70㎖)의 혼합물에 적가한다. 혼합물을 냉각하면서 25분간 교반시킨다. 디메틸포름아미드(70㎖)중의 3-에톡시카보닐-5-니트로벤조산(18.2g)의 용액을 냉각하면서 혼합물에 적가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 디메틸포름아미드(150㎖) 및 메틸렌 클로라이드(20㎖)의 혼합 용액중의 참조실시예 3에서 제조된 아민(20g)의 용액을 드라이 아이스 및 메탄올의 혼합물로 냉각시킨다. N,N-디이소프로필에틸아민(76㎖)를 냉 용액에 가한다. 상기 제조된 혼합물을 용액에 적가한다. 혼합물을 실온에서 25분간 교반시킨 후 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트(600㎖)로 희석시킨다. 희석된 용액을 물로 세척한 후 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : n-헥산 = 2 : 3)하여 정제한 후 하기 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(28.4g)을 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트 : 벤젠 = 1 : 4) : Rf 0.30;
MS : m/e 470, 222.
[참조실시예 18]
2-(6-메톡시메톡시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일)에틸 p-톨루엔설포네이트
Figure kpo00071
참조실시예 7에서 제조된 알콜(500㎎)을 피리딘(1.37㎖)에 용해시킨다. 용액을 빙욕에서 냉각시킨다. p-톨루엔설포닐 클로라이드(389㎎)를 냉 용액에 가한다. 용액을 빙욕으로부터 취하여 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 희석된 용액을 황산 구리(II) 포화 수용액으로 세척한 후 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토크래피(n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)하여 정제한 후 하기 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(740㎎)을 수득한다.
TLC(n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1) : Rf 0.57.
[참조실시예 19]
2-에톡시카보닐-4-니트로페닐 2-(6-메톡시메톡시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일)에틸 에테르
Figure kpo00072
무수 테트라하이드로푸란(1㎖) 및 무수 헥사메틸포스포아미드(1㎖)를 에틸 5-니트로살리실에이트(100㎎)에 가한다. 수소화나트륨(함량 62.4%, 20㎎)을 혼합물에 가한다. 혼합물을 20분간 교반시킨다. 무수 테트라하이드로푸란(1㎖)중의 참조실시예 18에서 제조된 토실레이트(213㎎)의 용액을 이 용액에 가한다. 반응 혼합물을 60℃에서 72시간 동안 교반시킨다. 반응 용액을 물로 희석시킨다. 희석된 용액을 에틸 아세테이트 및 에테르(1 : 1)의 혼합 용액으로 추출한다. 추출물을 물로 세척한 후 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)하여 하기 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(220㎎)을 수득한다.
TLC(n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1) : Rf 0.23;
MS : m/e 487, 442, 426, 396, 231.
[참조실시예 20]
4-(3-하이드록시프로필)페닐 2-(6-메톡시메톡시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일) 에틸 에테르
Figure kpo00073
수소화나트륨(185㎎)을 테트라하이드로푸란(6㎖) 중의 3-(4-하이드록시페닐) 프로판올(560㎎)의 용액에 가한다. 혼합물을 아르곤 대기하에 실온에서 교반시킨다. 수소 발생시 종결된 후 헥사메틸포스포아미드(3㎖)를 용액에 가한다. 헥사메틸포스포아미드(6㎖)중의, 참조실시예 18과 동일한 방법에 의해 참조실시예 7에서 제조된 알콜을 사용하여 제조된 토실 화합물(1.5g)의 용액을 이 용액에 적가한다. 용액을 80℃에서 밤새 교반시킨다. 반응 용액을 잠시 정치시킨다. 물을 용액에 가한다. 용액을 2N 염산으로 약산성화시키고, 에틸 아세테이트(150㎖)로 추출한다. 유기층을 중탄산나트륨 포화 수용액, 나트륨 티오설페이트 수용액, 물 및 포화 염수의 순으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 증발시킨다.
잔사를 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1)하여 정제한 후 하기 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(1.22g)을 수득한다.
NMR : δ7.09(2H, d), 6.80(2H, d), 4,86(2H, s), 4.17(2H, m), 3.66(2H, q), 3.62(3H, s), 3.63(4H, m), 2.20(3H, s), 2.15(3H, s), 2.10(3H, s), 1.95-1.80(4H, m), 1.35(3H, s).
[참조실시예 21]
3급-부틸 2-(6-메톡시메톡시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일)에톡시아세테이트
Figure kpo00074
참조실시예 7에서 제조된 알콜(200㎎)을 메틸렌 클로라이드(3㎖)에 용해시킨다. 20% 수산화나트륨 수용액을 이 용액에 가한다. 황산수소 테트라부틸암모늄(46㎎) 및 3급-부틸 α-브로모아세테이트(0.55㎖)를 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 격렬히 교반시킨다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 9 : 1)하여 하기 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(220㎎)을 수득한다.
TLC(n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1) : Rf 0.54;
MS : m/e 408, 363, 352, 335, 307, 277, 231, 203.
[참조실시예 22]
2-(2-트리플루오로아세토아미노에틸)-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-6-메톡시메톡시벤조[1,2-b]피란
Figure kpo00075
참조실시예 2→참조실시예 3의 순서로 동일한 방법에 의해 참조실시예 7에서 제조된 알콜을 사용하여 제조된 2-(2-아미노에틸)-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-6-메톡시메톡시벤조[1,2-b]피란(84.1g)을 디메틸포름아미드(500㎖) 및 디이소프로필에틸아민(60㎖)의 혼합 용액에 용해시킨다. 에틸 트리플루오로아세테이트(41.0㎖)를 5℃에서 용액에 적가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응혼합물을 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 n-헥산(1 : 3)의 혼합 용액으로 추출시킨다. 추출물을 물 및 염수로 세척하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 증발시켜 하기 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(109.9g)을 수득한다.
TLC(n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1) : Rf 0.28.
[참조실시예 23]
2-메틸아미노에틸-2,5,7,8-테트라메틸-3,4-디하이드로-6-메톡시메톡시벤조[1,2-b]피란
Figure kpo00076
참조실시예 22에서 제조된 벤조피란 유도체(109.9g)을 디메틸포름아미드(500㎖)에 용해시킨다. 수소화나트륨(12.43g)을 빙욕에서 냉각시키면서 용액에 가한다. 혼합물 온도를 실온으로 증가시킨 후 혼합물을 1시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 빙옥에서 냉각시키고 요오드화메틸을 가한다. 혼합물 온도를 실온으로 증가시키고 혼합물을 1시간 동안 교반시킨다. 약간의 물을 이 반응 용액에 가한다. 용액을 증발시킨다. 약간의 물을 잔류물에 가한다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 n-헥산(1 : 3)의 혼합 용액으로 추출시킨다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 증발시킨다. 2N 수산화나트륨 수용액(148.6㎖), 메탄올(300㎖) 및 테트라하이드로푸란(30㎖)를 잔류물에 가한다. 혼합물을 5℃에서 38시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨다. 물을 잔류물에 가한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 추출물을 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1→ 3 : 1→ 5 :2)하여 정제한 후 하기 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(72.1g)을 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트 : 아세트산 : 물 = 12 : 2 : 1) : Rf 0.31;
MS : m/e 307, 262, 219.
[실시예 1]
2-(6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일)에틸 4-구아니디노메틸벤조에이트 하이드로 클로라이드
Figure kpo00077
4-구아니디노메틸벤조산 하이드로클로라이드(229㎎)를 디메틸포름아미드(2.5㎖)중의 디사이클로헥실카보디이미드(206㎎)의 용액에 가한다. 10분후 피리딘(2.5㎖)중의 알콜(참조 실시예 1에서 제조됨, 250㎎)의 용액을 이 용액에 가한다. 용액을 2시간 동안 교반시킨다. 반응 용액을 여과시킨다. 여액을 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 = 6 : 1)하여 정제한 후 하기 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(176㎎)을 수득한다.
TLC(클로로포름 : 메탄올 = 6 : 1) : Rf 0.19;
MS : m/e 425, 408, 383.
[실시예 1(a)-1(m)]
하기 표 3에 기재된 본 발명의 화합물을 상응하는 카복실산 및 알콜을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 수득한다.
Figure kpo00078
Figure kpo00079
Figure kpo00080
Figure kpo00081
Figure kpo00082
[실시예 2]
N-[2-(6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일)에틸]-4-구아니디노벤즈아미드 하이드로클로라이드
Figure kpo00083
아민(참조실시예 3에서 제조됨, 1.0g) 및 4-구아디니노벤조산 하이드로클로 라이드(0.95g)을 피리딘(5㎖) 및 디메틸포름아미드(5㎖)의 혼합물에 용해시킨다. 디사이클로헥실카보디이미드(0.91g)을 용액에 가한다. 혼합물을 2.5일 동안 교반시킨다. 반응 용액을 여과시킨다. 여액을 증발시킨다. 잔류물을 메탄올(10㎖)에 용해시키고 1N 염산(6㎖)을 용액에 가한다. 용액을 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드 : 메탄올 = 10 : 1)하여 정제한 후 하기 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(275㎎)을 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트 : 아세테이트산 : 물 = 3 : 1 : 1) : Rf 0.62;
MS : m/e 410, 368, 120.
[실시예 2(a)-2(g)]
하기 표 4에 기재된 본 발명의 화합물을 상응하는 카복실산 및 아민을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 수득한다.
Figure kpo00084
Figure kpo00085
Figure kpo00086
[실시예 3]
1-아미노-3-[2-(6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일)에틸]구아니딘 하이드로요오다이드
Figure kpo00087
티오우레아(참조실시예 5에서 제조, 17.4g)를 에탄올(170㎖)에 용해시킨다. 에탄올(10.5㎖)중의 메틸 요오다이드(24.0g)의 용액을 실온에서 2시간에 걸쳐서 이 용액에 적가한다. 반응 결과를 TLC 로 확인한 후 용액을 증발시킨다. 잔사(24.3g)를 메탄올(170㎖)에 용해시킨다. 메탄올(80㎖)중의 하이드라진 하이드라이드(5.65g)의 용액을 실온에서 적가한다. 용액을 2일간 교반시킨다. 반응 용액을 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 = 95 : 5→90 : 10)하여 정제한 후 하기 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(19.6g)을 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트 : 아세트산 : 물 = 10 : 2 : 1) : Rf 0.51;
MS : m/e 306, 291, 276
[실시예 3(a)]
하기 표 5에 기재된 본 발명의 화합물을 티오우레아(참조실시예 1→참조실시예 2→참조실시예 3→참조실시예 4→참조실시예 5의 순서로 동일한 방법에 의해 출발물질로서 상응하는 메틸 에스테르를 사용하여 제조됨)를 사용하여 실시예 3과 동일한 방법으로 수득한다.
Figure kpo00088
[실시예 4]
4-(3-아미노구아미디노메틸)벤질 2-(6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일)에틸 에테르 하이드로요오다이드
Figure kpo00089
하기 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(324㎎)을 알콜(참조실시예 6에서 제조됨, 569㎎)을 사용하여 참조실시예 2,3,4 및 5 및 실시예 3과 동일한 방법으로 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트 : 아세트산 : 물 = 10 : 2 : 1) : Rf 0.4;
MS : m/e 427, 412, 277, 250.
[실시예 4(a)]
하기 표6에 기재된 본 발명의 화합물을 상응하는 알콜을 사용하여 실시예 4와 동일한 방법으로 수득한다.
Figure kpo00090
[실시예 5]
4-구아니디노페닐 2-(6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일]에틸 에테르 하이드로클로라이드
Figure kpo00091
에탄올(100㎖)중의 염산 포화 용액을 에탄올(250㎖)중의 참조실시예 10에서 제조된 아민(61g)의 용액에 가한다. 용액을 증발시킨다. 수득한 잔류물을 에테르로 잘 세척하여 건조시킨다. 이렇게 하여 수득된 결정(65.9g)의 에탄올(250㎖)중 현탁액에 50중량% 시안아미드 수용액(27.0㎖)을 가한다. 혼합물을 80℃에서 1일간 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨다. 수득된 결정을 에테르로 잘 세척하여 에탄올 및 에테르의 혼합 용액으로부터 재결정시킨 후 하기 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(58.6g)을 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트 : 아세트산 : 물 = 12 : 2 : 1) : Rf 0.47;
MS : m/e 383, 366, 341, 233, 220, 205, 165.
[실시예 5(a)-5(g)]
하기 표 7에 기재된 본 발명의 화합물은 실시예 5와 동일한 방법에 의해 상응하는 에테르 화합물[참조실시예 7에서 제조된 알콜을 사용하여 참조실시예 8(단, 상응하는 니트로 화합물을 1-클로로-4-니트로벤젠 대신 사용)→참조실시예 9→참조 실시예 10의 순서로 동일한 방법으로 제조됨]을 사용하여 수득한다.
Figure kpo00092
Figure kpo00093
Figure kpo00094
[실시예 6]
4-(3-아미노구아니디노)페닐 2-(6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일)에틸 에테르 하이드로요오다이드
Figure kpo00095
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은 참조실시예 4→참조실시예 5→실시예 3의 순서로 동일한 방법으로 참조실시예 10에서 제조된 에테르를 사용하여 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트 : 아세트산 : 물 = 3 : 1 : 1) : Rf 0.64;
MS : m/e 398, 368, 341, 233, 205, 165.
[실시예 6(a) 및 6(b)]
하기 표 8에 기재된 본 발명의 화합물은 실시예 6과 동일한 방법으로 상응하는 에테르 화합물(참조실시예 8(단, 상응하는 니트로 화합물을 1-클로로-4-니트로 벤젠 대신에 사용)→참조실시예 9→참조실시예 10의 순서로 동일한 방법으로 참조 실시예 7에서 제조된 알콜을 사용하여 제조됨)을 사용하여 수득한다.
Figure kpo00096
[실시예 7]
N-[4-[2-(6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일)에톡시]페닐]-4-구아니디노벤즈아미드 하이드로클로라이드
Figure kpo00097
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은 참조실시예 10에서 제조된 에테르를 사용하여 실시예 2에서와 동일한 방법으로 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트 : 아세트산 : 물= 4 : 1 : 1) : Rf 0.50;
MS : m/e 460, 165, 120.
[실시예 7(a)-7(c)]
하기 표 9에 기재된 본 발명의 화합물은 상응하는 에테르 화합물[참조실시예 8(단, 상응하는 니트로벤젠 화합물을 1-클로로-4-니트로벤젠 대신에 사용하여 실시예 7(c)-7(g)의 화합물을 제조함)→참조실시예 9→참조실시예 10의 순서로 동일한 방법으로 참조실시예 7에서 제조된 알콜을 사용하여 제조됨] 및 상응하는 적절한 카복실산으로부터 실시예 7과 동일한 방법으로 수득한다.
Figure kpo00098
Figure kpo00099
Figure kpo00100
Figure kpo00101
Figure kpo00102
Figure kpo00103
Figure kpo00104
Figure kpo00105
Figure kpo00106
Figure kpo00107
[실시예 8]
1-아미노-3-[4-(6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조 [1,2-b]피란-2-일)부틸]구아니딘 하이드로요오다이드
Figure kpo00108
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은 참조실시예 1→참조실시예 2→참조실시예 9→참조실시예 3→참조실시예 4→참조실시예 5→실시예 3의 순서로 동일한 방법으로 참조실시예 13에서 제조된 메틸 에스테르를 사용하여 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트 : 아세트산 : 물 = 12 : 2 : 1) : Rf 0.29;
MS : m/e 335, 320, 304, 278.
[실시예 9]
N-[4-[4-(6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일)부톡시]페닐]-4-구아니디노신남아미드 하이드로클로라이드
Figure kpo00109
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은 참조실시예 1→참조실시예 8→참조실시예 9→참조실시예 10→실시예 2(단, 4-구아니디노신남산 하이드로클로라이드를 4-구아니디노벤조산 하이드로클로라이드 대신에 사용함)의 순서로 동일한 방법으로 참조실시예 13에서 제조된 메틸 에스테르를 사용하여 습득한다.
TLC(에틸 아세테이트 : 아세트산 : 물 = 3 : 1 : 1) : Rf 0.57;
MS : m/e 514, 370, 261, 205.
[실시예 9(a)-9(r)]
하기 표 10에 기재된 본 발명의 화합물은 참조실시예 13에서 제조된 메틸 에스테르 또는 실시예 9(단, 상응하는 카복실산 하이드로클로라이드를 4-구아니디노신남산 하이드로클로라이드 대신에 사용하고 상응하는 적절한 니트로 화합물을 1-클로로-4-니트로벤젠 대신에 사용하여 실시예 9(c)-9(h), 9(i)-9(l), 9(n) 및 9(q)의 화합물을 제조함)에서와 동일한 방법으로 제조된 상응하는 적절한 메틸 에스테르를 사용하여 수득한다.
Figure kpo00110
Figure kpo00111
Figure kpo00112
Figure kpo00113
Figure kpo00114
Figure kpo00115
[실시예 10]
4-구아니디노페닐 4-(6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일)부틸 에테르 하이드로클로라이드
Figure kpo00116
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은 참조실시예 1→참조실시예 8→참조실시예 9→참조실시예 10→실시예 5의 순서로 동일한 방법으로 참조실시예 13에서 제조된 메틸 에스테르를 사용하여 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트 : 아세트산 : 물 = 15 : 2 : 1) : Rf 0.21;
MS : m/e 411, 369, 256, 248, 165.
[실시예 10(a)-10(j)]
하기 표 11에 기재된 본 발명의 화합물은 실시예 10(단, 상응하는 적절한 니트로벤젠 화합물을 1-클로로-4-니트로벤젠 대신에 사용)에서와 동일한 방법으로 참조실시예 13에서 제조된 메틸 에스테르를 사용하여 수득한다.
Figure kpo00117
Figure kpo00118
Figure kpo00119
Figure kpo00120
[실시예 11]
1-[2-(6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일)에틸]-3-(3-구아니디노페닐)우레아 하이드로클로라이드
Figure kpo00121
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 화합물은 참조실시예 10 및 실시예 5의 순서로 동일한 방법으로 참조실시예 14에서 제조된 우레아 유도체를 사용하여 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트 : 아세트산 : 물 = 12 : 2 : 1) : Rf 0.28;
MS : m/e 426.
[실시예 12]
1-[4-(6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일)부틸]-3-(3-구아니디노페닐)우레아 하이드로클로라이드
Figure kpo00122
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은 참조실시예 1→참조실시예 2→참조실시예 9→참조실시예 3→참조실시예 14→참조실시예 10→실시예 5의 순서로 동일한 방법으로 참조실시예 13에서 제조된 메틸 에스테르를 사용하여 수득한다.
MS : m/e 454, 290, 203, 177, 165, 151, 134, 108 93;
IR(cm-1) ; ν 3700-2700, 3333, 2938, 2361, 1669, 1593, 1554, 1494, 1452, 1379, 1246, 1168, 1086, 682.
[실시예 13]
N-(3-구아니디노페닐)-4-(6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일)부탄아미드 하이드로클로라이드
Figure kpo00123
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은 참조실시예 9→참조실시예 10→실시예 5의 순서로 동일한 방법으로 참조실시예 16에서 제조된 아미드 화합물을 사용하여 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트 : 아세트산 : 물 = 12 : 2 :1) : Rf 0.24;
MS : m/e 424, 407, 382, 291, 274.
[실시예 14]
N-[2-(6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4,-디하이드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일)에틸]-3-에톡시카보닐-5-구아니디노벤즈아미드 하이드로클로라이드
Figure kpo00124
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은 참조실시예 10 및 실시예 5의 순서로 동일한 방법으로 참조실시예 17에서 제조된 아미드 화합물을 사용하여 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트 : 아세트산 : 물= 15 : 2 : 1) : Rf 0.24;
MS : m/e 482, 440, 232, 220, 192, 164.
[실시예 15]
2-에톡시카보닐-4-구아니디노페닐 2-(6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4,-디하이드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일)에틸 에테르 하이드로클로라이드
Figure kpo00125
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 화합물은 참조실시예 9→참조실시예 10→실시예 5의 순서로 동일한 방법으로 참조실시예 19에서 제조된 에테르 화합물을 사용하여 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트 : 아세트산 : 물 = 12 : 2 : 1) : Rf 0.38;
MS : m/e 455, 438, 413, 368, 341, 392.
[실시예 16]
N-[4-(6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4,-디하이드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일)부틸]-3-에톡시카보닐-5-구아니디노벤즈아미드 하이드로클로라이드
Figure kpo00126
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은 참조실시예 1→참조실시예 2→참조실시예 3→참조실시예 17→참조실시예 9→참조실시예 10→실시예 5의 순서로 동일한 방법으로 참조실시예 13에서 제조된 메틸 에스테르를 사용하여 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트 : 아세트산 : 물 = 12 : 2 : 1) : Rf 0.54;
MS : m/e 510, 493. 468, 368, 236, 192, 165.
[실시예 17]
N-[4-[2-(6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4,-디하이드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일)에톡시]페닐]-3-에톡시카보닐-5-구아니디노벤즈아미드 하이드로클로라이드
Figure kpo00127
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은 참조실시예 10→참조실시예 17→참조실시예 9→참조실시예 10→실시예 5의 순서로 동일한 방법으로 참조실시예 8에서 제조된 에테르 화합물을 사용하여 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트 : 아세트산 : 물 = 15 : 2 : 1) : Rf 0.53;
MS : m/e 575, 461, 411, 369, 277, 185, 93, 75.
[실시예 18]
2-에톡시카보닐-4-구아니디노페닐 2-(6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4,-디하이드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일)부틸 에테르 하이드로클로라이드
Figure kpo00128
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은 참조실시예 1→참조실시예 18→참조실시예 19→참조실시예 9→참조실시예 10→실시예 5의 순서로 동일한 방법으로 참조실시예 13에서 제조된 메틸 에스테르를 사용하여 수득한다.
TLS(에틸 아세테이트 : 아세트산 : 물 = 12 : 2 : 1) : Rf 0.33;
MS : m/e 483, 466, 441, 395, 377, 368, 320, 313, 260, 231, 203, 181, 165.
[실시예 19]
4-[3-(3-아미노구아니디노)프로필]페닐 2-(6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4,-디하이드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일)에틸 에테르 하이드로요오다이드
Figure kpo00129
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은 참조실시예 2→참조실시예 3→참조실시예 4→참조실시예 5→실시예 3의 순서로 동일한 방법으로 참조실시예 20에서 제조된 알콜을 사용하여 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트 : 아세트산 : 물 = 12 : 2 : 1) : Rf 0.41;
MS : m/e 441, 426, 277, 262, 185, 165, 93, 75.
[실시예 20]
4-(3-아미노구아니디노)페닐-4-(6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4,-디하이드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일)부틸 에테르 하이드로요오다이드
Figure kpo00130
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은 참조실시예 13에서 제조된 메틸 에스테르를 사용하여, 참조실시예 1→참조실시예 8→참조실시예 9→참조실시예 10→참조실시예 4→참조실시예 5→실시예 3의 순서로 동일한 방법으로 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트 : 아세트산 : 물 = 10 : 2 : 1) : Rf 0.36;
MS : m/e 451, 436, 426, 369, 261, 165.
[실시예 21]
N-[2-[2-(6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4,-디하이드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일)에톡시]에틸]-4-구아니디노신남아미드 하이드로클로라이드
Figure kpo00131
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은 참조실시예 21에서 제조된 3급-부틸 에스테르를 사용하여, 참조실시예 1→참조실시예 2→참조실시예 3→실시예 2(딘, 4-구아니디노벤조산 하이드로클로라이드 대신 4-구아니디노신남산 하이드로클로라이드를 사용)의 순서로 동일한 방법으로 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트 : 아세트산 : 물 = 12 : 2 : 1) : Rf 0.30;
MS : m/e 481, 317, 249, 205, 188, 165.
[실시예 22]
N-[4-(6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4,-디하이드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일)부틸]-4-구아니디노신남아미드 하이드로클로라이드
Figure kpo00132
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은 참조실시예 13에서 제조된 에스테르를 사용하여, 참조실시예 1→참조실시예 2→참조실시예 9→참조실시예 3→실시예 2(단, 4-구아니디노벤조산 하이드로클로라이드 대신 상응하는 적합한 카복실산 하이드로클로라이드를 사용)의 순서로 동일한 방법으로 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트 : 아세트산 : 물 = 12 : 2 : 1) : Rf 0.27;
MS : m/e 464, 422, 165, 146.
[실시예 22(a)]
N-[4-(6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4,-디하이드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일)부틸]-2-(4-구아니디노페녹시)아세트아미드 하이드로클로라이드
Figure kpo00133
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은 실시예 22와 동일한 방법으로 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트 : 아세트산 : 물 = 12 : 2 : 1) : Rf 0.25;
MS : m/e 469, 305, 185, 165, 152, 93, 75.
[실시예 23]
2-[7-(3-아미노구아니디노)헵트-2-에닐]-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4,-디하이드로-2H-벤조[1,2-b]피란 하이드로요오다이드
Figure kpo00134
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은 참조실시예 7에서 제조된 알콜을 사용하여, 참조실시예 11→참조실시예 12(단, 메틸(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트 대신 상응하는 적합한 에스테르를 사용)→참조실시예 1→참조실시예 2→참조실시예 3→참조실시예 4→참조실시예 5→실시예 3의 순서로 동일한 방법으로 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트 : 아세트산 : 물 = 10 : 2 : 1) : Rf 0.44;
IR(㎝-1) : ν 3411, 2931, 1657, 1419, 1376, 1343, 1260, 1220, 1162, 1088, 476.
[실시예 24]
N-메틸-N-[2-(6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4,-디하이드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일)에틸]-4-구아니디노신남아미드 하이드로클로라이드
Figure kpo00135
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은 참조실시예 23에서 제조된 벤조피란 유도체를 사용하여, 참조실시예 9→실시예 2(단, 4-구아니디노벤조산 하이드로클로라이드 대신 상응하는 적합한 카복실산 하이드로클로라이드를 사용)의 순서로 동일한 방법으로 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트 : 아세트산 : 물 = 12 : 2 : 1) : Rf 0.44;
MS : m/e 451, 287.
[실시예 24(a)]
N-벤질-N-[2-(6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4,-디하이드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일)에틸]-4-구아니디노신남아미드 하이드로클로라이드
Figure kpo00136
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은 참조실시예 22에서 제조된 벤조피란 유도체를 사용하여, 참조실시예 23(단, 메틸 요오다이드 대신 벤질브로마이드를 사용)과 동일한 방법으로 제조된 화합물을 사용하여 및 실시예 24와 동일한 방법으로 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트 : 아세트산 : 물 = 12 : 2 : 1) : Rf 0.38;
MS : m/e 527, 363, 188.
[실시예 25]
N-메틸-N-[4-(6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4,-디하이드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일)부틸]-4-구아니디노신남아미드 하이드로클로라이드
Figure kpo00137
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은 참조실시예 13에서 제조된 에스테르를 사용하여 참조실시예 1→참조실시예 2→참조실시예 3의 순서로 동일한 방법으로 제조된 2-(4-아미노부틸)-2,5,7,8-테트라메틸-3,4-디하이드로-6-메톡시메톡시벤조[1,2-b]피란을 사용하여, 실시예 24와 동일한 방법으로 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트 : 아세트산 : 물 = 12 : 2 : 1) : Rf 0.38;
IR(㎝-1) : ν 3333, 2939, 1677, 1646, 1598, 1515, 1456, 1255, 1168, 1088.
[실시예 26]
2-(3-아미노구아니디노)에틸 2-(6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4,-디하이드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일)에틸 에테르 하이드로클로라이드
Figure kpo00138
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은 참조실시예 18에서 제조된 벤조피란 유도체를 사용하여, 참조실시예 8(단, p-클로로니트로벤젠 대신 2-니트로에탄올을 사용)→참조실시예 9→참조실시예 10→참조실시예 4→참조실시예 5→실시예 3의 순서로 동일한 방법으로 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트 : 아세트산 : 물 = 12 : 2 : 1) : Rf 0.32;
IR(㎝-1) : ν 3333, 2937, 1657, 1456, 1379, 1257, 1156, 1111, 1088;
MS : m/e 351, 336, 321, 165.
[실시예 27]
4- 구아니디노페닐 2-[4-[2-(6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4,-디하이드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일)에톡시]페닐]에틸 에테르 하이드로클로라이드
Figure kpo00139
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은 참조실시예 18에서 제조된 벤조피란 유도체를 사용하여, 참조실시예 8(단, p-클로로니트로벤젠 대신 p-(2-하이드록시에틸)페놀을 사용)→참조실시예 18→참조실시예 8(단, p-클로로니트로벤젠 대신 p-머캅토니트로페놀을 사용)→참조실시예 9→참조실시예 10→실시예 5의 순서로 동일한 방법으로 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트 : 아세트산 : 물 = 15 : 2 : 1) : Rf 0.39;
IR(㎝-1) : ν 3387, 2929, 1669, 1633, 1513, 1250, 1089, 1019, 817.
[실시예 27(a)-27(K)]
하기 표 12에 기재된 본 발명의 화합물은 참조실시예 18에서 제조된 벤조피란 유도체를 사용하여 실시예 27(단, p-(2-하이드록시에틸)페놀 및 p-머캅토니트로 페놀 대신 상응하는 적합한 화합물을 사용)과 동일한 방법으로 수득한다.
Figure kpo00140
Figure kpo00141
Figure kpo00142
Figure kpo00143
[실시예 28]
3-구아니디노페닐 2-[4-[4-(6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4,-디하이드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일)부톡시]페닐]에틸 에테르 하이드로클로라이드
Figure kpo00144
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은 참조실시예 13에서 제조된 에스테르를 사용하여 참조실시예 1→참조실시예 18의 순서로 동일한 방법으로 제조된 벤조피란 유도체를 사용하여, 실시예 27(단, p-머캅토니트로페놀 대신 3-니트로페놀을 사용)과 동일한 방법으로 수득한다.
TLC(클로로포름 : 에탄올 = 4 : 1) : Rf 0.39;
IR(㎝-1) : ν 3377, 2932, 1741, 1678, 1585, 1512, 1494, 1459, 1343, 1246, 1113, 1085.
[실시예 28(a)-28(c)]
하기 표 13에 기재된 본 발명의 화합물은 참조실시예 13에서 제조된 에스테르를 사용하여 참조실시예 1→참조실시예 18의 순서로 동일한 방법으로 제조된 벤조피란 유도체를 사용하여, 실시예 28(단, 3-니트로페놀 대신 상응하는 적합한 화합물을 사용)과 동일한 방법으로 수득한다.
Figure kpo00145
[실시예 29]
4-구아니디노페닐 6-(6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4,-디하이드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일)-n-헥실 티오에테르 하이드로클로라이드
Figure kpo00146
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은 참조실시예 13에서 제조된 에스테르를 사용하여, 참조실시예 1→참조실시예 11→참조실시예 12→참조실시예 13→참조실시예 1→참조실시예 18→참조실시예 8(단, p-클로로니트로벤젠 대신 4-머캅토니트로페놀을 사용)→참조실시예 9→참조실시예 10→실시예 5의 순서로 동일한 방법으로 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트 : 아세트산 : 물 = 10 : 2 : 1) : Rf 0.39;
MS : m/e 455, 438, 413, 165.
[실시예 29(a)]
4-구아니디노페닐 6-(6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4,-디하이드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일)-n-헥실 에테르 하이드로클로라이드
Figure kpo00147
하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 표제 화합물은 참조실시예 13에서 제조된 에스테르를 사용하여, 실시예 29(단, 4-머캅토니트로페놀 대신 p-클로로니트로벤젠을 사용)와 동일한 방법으로 수득한다.
TLC(에틸 아세테이트 : 아세트산 : 물 = 10 : 2 :1) : Rf 0.37;
MS : m/e 439, 422, 397, 276, 165, 109.
[제조 실시예]
하기 성분을 통상의 방법으로 혼합하고 타정하여 활성 성분 50㎎을 각각 함유하는 100개의 정제를 수득한다.
Figure kpo00148
Figure kpo00149

Claims (24)

  1. 일반식(IA)의 벤조피란 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염.
    Figure kpo00150
    상기식에서, R1a는 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이거나; 2개의 R1a는 이들이 결합된 7번- 및 8번-탄소와 함께 C6카보사이클릭 환을 형성하고; R2a는 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이며; R3a는 수소, C2-4아실 또는 벤조일이고; na는 1 내지 3이며; Ya는 C1-7알킬렌, C2-7알케닐렌 또는 C2-7알키닐렌이고;
    Figure kpo00151
    Figure kpo00152
    Figure kpo00153
    는 C4-10카보사이클릭환이거나 1 내지 3개의 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐, 일반식 -COOR7a의 그룹, 트리할로메틸 또는 아세트아미도로 치환된 C4-10카보사이클릭환이고
    Figure kpo00154
    R4a는 수소 또는 C1-4알킬이고; R5a는 수소, C1-4알킬 또는 아미노이며; R6a는 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐, 일반식 -COOR8a의 그룹, 트리할로메틸 또는 아세트아미도이고; R7a는 수소 또는 C1-4알킬이며; R8a는 수소 또는 C1-4알킬이고; R9a는 수소, C1-4알킬 또는 벤질이며;
    Figure kpo00155
    Figure kpo00156
  2. 제1항에 있어서, Aa가 일반식 -Ea-
    Figure kpo00157
    -의 그룹이고, 여기서,
    Figure kpo00158
    가 C4-10카보사이클릭 환이거나 1 내지 3개의 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐, 일반식 -COOR7a의 그룹, 트리할로메틸 또는 아세트아미도로 치환된 C4-10카보사이클릭 환인 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    Figure kpo00159
    가 벤젠 또는 니프탈렌 환이거나 1 내지 3개의 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐, 일반식 -COOR7a의 그룹, 트리할로메틸 또는 아세트아미도로 치환된 벤젠 또는 나프탈렌 환인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, Za가 결합인 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    Figure kpo00160
    Figure kpo00161
  6. 제3항에 있어서, Za가 -OCO- 또는 -COO-인 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    Figure kpo00162
  8. 제3항에 있어서, Za가 -NR9aCO- 또는 -CONR9a- 인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, Ma가 결합인 화합물.
  10. 제9항에 있어서,
    Figure kpo00163
    Figure kpo00164
  11. 제8항에 있어서, Ma가 일반식 -Da-Ba- 의 그룹인 화합물.
  12. 제11항에 있어서,
    Figure kpo00165
    Figure kpo00166
    Figure kpo00167
    Figure kpo00168
  13. 제3항에 있어서, Za가 -O- 인 화합물.
  14. 제13항에 있어서,
    Figure kpo00169
  15. 제3항에 있어서, Za가 -NHCONH-인 화합물.
  16. 제2항에 있어서,
    Figure kpo00170
    가 C4-7사이클로알칸이거나 1 내지 3개의 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐, 일반식 -COOR7a의 그룹, 트리할로메틸 또는 아세트아미도로 치환된 C4-7사이클로알칸인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, Aa가 결합인 화합물.
  18. 제17항에 있어서,
    Figure kpo00171
  19. 일반식(II)의 화합물을 일반식(II')의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(IA-1)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00172
    Figure kpo00173
    상기 식에서,
    Figure kpo00174
    Figure kpo00175
    Figure kpo00176
    Figure kpo00177
  20. 일반식(IB)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 함유하는, 마일라드 반응에 의해 유발된 질병의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물.
    Figure kpo00178
    상기식에서, R1b는 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이거나; 2개의 R1b는 이들이 결합된 7번- 및 8번 탄소와 함께 C6카보사이클릭 환을 형성하고; R2b는 수소, C1-4 알킬 또는 C1-4알콕시이며; R3b는 수소, C2-4아실 또는 벤조일이고; nb는 1 내지 3 이며; Yb는 C1-7알킬렌, C2-7알케닐렌 또는 C2-7알키닐렌이고;
    Figure kpo00179
    Figure kpo00180
  21. 일반식(III)의 화합물을 메틸 할라이드, 이어서 하이드라진과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(IA-2)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00182
    Figure kpo00183
    상기식에서, R1a는 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이거나; 2개의 R1a는 이들이 결합된 7번- 및 8번 탄소와 함께 C6카보사이클릭 환을 형성하고; R2a는 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이며; R3a는 수소, C2-4아실 또는 벤조일이고; na는 1 내지 3이며; Ya는 C1-7알킬렌, C2-7알케닐렌 또는 C2-7알키닐렌이고;
    Figure kpo00184
    Figure kpo00185
    Figure kpo00186
  22. 아미도 결합을 형성하기 위해 일반식(IV)의 화합물을 일반식(V)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(IA-3)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00187
    상기식에서, R1a는 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이거나; 2개의 R1a는 이들이 결합된 7번- 및 8번 탄소와 함께 C6카보사이클릭 환을 형성하고; R2a는 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이며; R3a는 수소, C2-4아실 또는 벤조일이고; na는 1 내지 3이며; Ya는 C1-7알킬렌, C2-7알케닐렌 또는 C2-7알키닐렌이고;
    Figure kpo00188
    Figure kpo00189
  23. 일반식(VI)의 화합물과 일반식(VII)의 화합물을 에스테르화 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(IA-4)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00190
    상기식에서, R1a는 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이거나; 2개의 R1a는 이들이 결합된 7번- 및 8번 탄소와 함께 C6카보사이클릭 환을 형성하고; R2a는 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이며; R3a는 수소, C2-4아실 또는 벤조일이고; na는 1 내지 3이며; Ya는 C1-7알킬렌, C2-7알케닐렌 또는 C2-7알키닐렌이고;
    Figure kpo00191
    Figure kpo00192
  24. 일반식(IB)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 함유하는, 과산화 지방의 형성에 의해 유발된 질병의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물.
    Figure kpo00193
    상기식에서, R1b는 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이거나, 2개의 R1b는 이들이 결합된 7번- 및 8번 탄소와 함께 C6카보사이클릭 환을 형성하고; R2b는 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이며; R3b는 수소, C2-4아실 또는 벤조일이고; nb는 1 내지 3이며; Yb는 C1-7알킬렌, C2-7알케닐렌 또는 C2-7알키닐렌이고;
    Figure kpo00194
    Figure kpo00195
    Figure kpo00196
KR1019900003301A 1989-03-13 1990-03-13 벤조피란 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 KR0156538B1 (ko)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP1-60317 1989-03-13
JP60317/1989 1989-03-13
JP6031789 1989-03-13
JP282805/1989 1989-10-30
JP28280589 1989-10-30
JP1-282805 1989-10-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR900014350A KR900014350A (ko) 1990-10-23
KR0156538B1 true KR0156538B1 (ko) 1998-11-16

Family

ID=26401387

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019900003301A KR0156538B1 (ko) 1989-03-13 1990-03-13 벤조피란 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물

Country Status (10)

Country Link
US (1) US5055598A (ko)
EP (1) EP0387771B1 (ko)
JP (1) JP2955717B2 (ko)
KR (1) KR0156538B1 (ko)
AT (1) ATE123491T1 (ko)
CA (1) CA2011899A1 (ko)
DE (1) DE69019849T2 (ko)
DK (1) DK0387771T3 (ko)
ES (1) ES2075079T3 (ko)
GR (1) GR3016985T3 (ko)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2676056B1 (fr) * 1991-05-03 1993-07-16 Adir Nouveaux derives du benzopyranne leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP0550292A1 (en) * 1992-01-02 1993-07-07 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Tissue protective tocopherol analogs
SI9300097B (en) * 1992-02-27 2001-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino) alkyl substituted guanidines
US5510373A (en) * 1992-04-06 1996-04-23 Merrell Pharmaceuticals Inc. Cardioprotective agents
US5721233A (en) * 1992-04-06 1998-02-24 Merrell Pharmaceuticals Inc. Derivatives of 2,3-dihydro benzofuranols
US5545660A (en) * 1992-04-07 1996-08-13 Merrell Pharmaceuticals Inc. Hydrazide derivatives of 3,4-dihydro-2H-1-benzopyrans
US5703115A (en) * 1993-02-19 1997-12-30 Janssen Pharmaceutica, N.V. (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino! alkyl substituted guanidines
US5925673A (en) * 1994-12-23 1999-07-20 Alcon Laboratories, Inc. Benzofurans and benzopyrans as cytoprotective agents
US5811453A (en) 1994-12-23 1998-09-22 Alcon Laboratories, Inc. Viscoelastic compositions and methods of use
US5643943A (en) * 1994-12-23 1997-07-01 Alcon Laboratories, Inc. Systemic administration of esters and amides of antioxidants which may be used as antioxidant prodrug therapy for oxidative and inflammatory pathogenesis
US5607966A (en) * 1994-12-23 1997-03-04 Alcon Laboratories, Inc. Esters and amides of non-steroidal anti-inflammatory carboxylic acids which may be used as anti-oxidants, 5-lipoxygenase inhibitors and non-steroidal anti-inflammatory prodrugs
US5750564A (en) * 1995-09-12 1998-05-12 Hellberg; Mark Anti-oxidant esters of non-steroidal anti-inflammatory agents
US6197806B1 (en) 1995-12-20 2001-03-06 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. Eliminating agent for activated oxygen and free radicals
US5747528A (en) * 1996-02-21 1998-05-05 Warner-Lambert Company Chroman derivatives as anti-oxidants
IT1289494B1 (it) * 1996-12-20 1998-10-15 Biomedica Foscana Ind Chimico Acidi 5-idrossi- e 5-acilossi-2,3-diidro-4,6,7-trimetil-2- benzofuranaceti e loro esteri per il trattamento e la prevenzione
EP1051165A2 (en) 1998-01-26 2000-11-15 Mitokor Mitochondria protecting agents for treating mitochondria associated diseases
CA2664159C (en) 1998-08-24 2013-06-04 Toshio Miyata Carbonyl-stress improving agent and peritoneal dialysate
AU754989B2 (en) 1998-11-16 2002-11-28 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. A therapeutic agent for intractable vasculitis
US6503949B1 (en) 1999-05-17 2003-01-07 Noro Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
JP4711523B2 (ja) 2001-02-13 2011-06-29 日本臓器製薬株式会社 低アルブミン血症改善剤
FR2822463B1 (fr) * 2001-03-21 2004-07-30 Lipha Derives bicycliques de guanidines et leurs applications en therapeutique
ITTO20030140U1 (it) * 2003-09-16 2005-03-17 Interfila Srl Matita cosmetica
CA2580584C (en) 2003-09-19 2015-07-28 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Use of alpha-tocotrienol for treatment of mitochondrial diseases
US7384558B2 (en) * 2004-07-26 2008-06-10 Baxter International Inc. Compositions capable of inhibiting reactive oxygen and carbonyl species
KR102634384B1 (ko) * 2023-03-28 2024-02-06 자경케미칼 주식회사 헤테로사이클릭 아미노산의 제조방법

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3669876D1 (de) * 1985-05-13 1990-05-03 Kuraray Co 3,4-dihydrobenzopyranderivate.
JPH0631207B2 (ja) * 1985-05-13 1994-04-27 株式会社クラレ ３，４−ジヒドロベンゾピラン誘導体類及びこれを有効成分とする抗消化性潰瘍剤

Also Published As

Publication number Publication date
JPH03204874A (ja) 1991-09-06
EP0387771B1 (en) 1995-06-07
ATE123491T1 (de) 1995-06-15
US5055598A (en) 1991-10-08
CA2011899A1 (en) 1990-09-13
JP2955717B2 (ja) 1999-10-04
EP0387771A3 (en) 1990-12-27
ES2075079T3 (es) 1995-10-01
KR900014350A (ko) 1990-10-23
DE69019849T2 (de) 1995-11-16
DE69019849D1 (de) 1995-07-13
GR3016985T3 (en) 1995-11-30
DK0387771T3 (da) 1995-07-31
EP0387771A2 (en) 1990-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0156538B1 (ko) 벤조피란 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
KR100275603B1 (ko) 아미노-치환된 벤조일구아니딘, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
KR920006237B1 (ko) 융합된 벤즈(티오)아미드의 제조방법
KR880002298B1 (ko) 술포네이트 유도체의 제조법
KR100265181B1 (ko) 디설파이드 그룹을 함유하는 니트레이트
KR100353339B1 (ko) 치환된 1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀리노일구아니딘 및1,1-디옥소-2ｈ-1,2-벤조티아지노일구아니딘을 제조하기위한 카복실산 유도체
KR100347423B1 (ko) 구아니딘알킬-1,1-비스포스폰산유도체,이의제조방법및이를함유하는약제
PT88275B (pt) Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo 5-amino ou amino substituido-1,2,3-triazois uteis como agentes antiproliferativos
HU210057B (en) Process for the preparation of acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
BG65135B1 (bg) Производни на изосорбид мононитрат и тяхното използване като вазодилатиращо средство с намалена толерантност
IL85290A (en) 3, 4-Dihydro-H-converted benzopyrans, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
EP0714893A1 (en) 2-substituted benzothiazole derivatives useful in the treatment of diabetic complications
JPH0959258A (ja) グアニジル誘導体
EP0604995A1 (en) Hydroxyamines N-acyl derivatives having scavenger activity and useful in acute and chronic pathologies associated with peroxidation and inflammation phenomena
KR970002488B1 (ko) 술포닐아미노치환 비시클로환계 히드록삼산 유도체
EP0988298A1 (fr) Derives de coumarines, leurs procedes de preparation et leur application comme medicaments
JP2018184414A (ja) 新規フラボノイド化合物およびその使用
EP1090017B1 (fr) Nouveaux composes derives de alpha-d-xylose, preparation et utilisation en therapeutique
US5266709A (en) Benzopyran derivatives
US5169957A (en) Benzopyran derivatives
RU2034834C1 (ru) (4-амино-2,6-диметилфенилсульфонил)нитрометан, (4-ацетамидо-2,6-диметилфенилсульфонил)нитрометан и фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора фермента альдозоредуктазы
KR100498799B1 (ko) 오르토-치환된벤조일구아니딘,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물
WO1995023796A1 (fr) Derive de guanylhydrazone
US5500444A (en) Cardioprotective tocopherol analogs
AU783713B2 (en) Anti-ischemic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20020708

Year of fee payment: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee