KR920006237B1 - 융합된 벤즈(티오)아미드의 제조방법 - Google Patents

융합된 벤즈(티오)아미드의 제조방법 Download PDF

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뚜모루 미야모또
요시노부 아라이
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오노 세이야꾸 가부시끼가이샤
오노 준조오
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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
융합된 벤즈(티오)아미드의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 류코트리엔(SRS)에 대한 길항작용 및 5α-환원효소에 대한 억제작용이 있는 다음 일반식(I)의 신규(융합된) 벤즈(티오)아이드 및 이의 무독성염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서 A는 단일결합을 나타내거나, 1 내지 3개의 탄소 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹 및/또는 페닐 그룹에 의해 임의로 치환된 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 비닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌, 부타디에닐렌 또는 에티닐렌 그룹을 나타내고, B는 (i) 비치환되거나, 임의의 탄소원자 1 내지 3개가 산소, 질소 및/또는 황원자로 치환된 4 내지 8원의 카보사이클릭 환(이 환은 옥소, 티옥소 및/또는 하이드록시 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있다) 또는 (ii) 구조식
Figure kpo00002
또는
Figure kpo00003
의 2가의 그룹을 나타내며 ; T는 산소원자 또는 황원자를 나타내고 ; R1은 (i) 일반식
Figure kpo00004
의 그룹, (ii) 일반식
Figure kpo00005
의 그룹, (iii) 일반식
Figure kpo00006
의 그룹, 또는 (iv) 탄소수 1 내지 20의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹을 나타내며, 여기에서 R5및 R6는 독립적으로 수소원자, 할로겐원자 또는 비치환되거나 1 내지 5개의 임의의 탄소원자가 산소원자, 황원자, 할로겐원자, 질소원자, 벤젠환, 티오펜환, 나프탈렌환, 탄소수 4 내지 7의 카보사이클릭 환, 카보닐 그룹, 카보닐옥시 그룹, 하이드록시 그룹, 카복시 그룹, 아지도 그룹 및/또는 니트로 그룹으로 치환된 탄소수 1 내지 20의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹을 나타내고 ; R2는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 나타내며 ; R3는 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시 그룹, 니트로 그룹, 일반식 -COOR7(여기에서 R7은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이다)의 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알콕시 또는 알킬티오 그룹을 나타내고 ; R4는 (i) B가 폐환인 경우에는 일반식-U-(CH2)n-COOR8, -U-(CH2)m
Figure kpo00007
,-(CH2)p-COOR8또는- (CH2)q
Figure kpo00008
의 그룹을 나타내거나, (ii) B가 환을 나타내지 않는 경우에는 일반식 -(CH2)p-COOR8또는 -(CH2)g
Figure kpo00009
의 그룹을 나타내며, 여기에서 U는 산소원자 또는 황원자를 나타내고, R8은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 나타내며, n 및 m은 각각 1 내지 10의 정수이고, p 및 q는 각각 0 또는 1 내지 10의 정수이며 단, (ii)에서 B가 구조식
Figure kpo00010
의 그룹을 나타내는 경우에 p는 0이 아니고 ; 단, 다음 일반식(I')의 화합물은 일반식(I)의 화합물에서 제외한다.
Figure kpo00011
(여기에서 A'는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 비닐렌 또는 에틸렌그룹을 나타내고 ; R4는 일반식 -(CH2)n-COOR8의 그룹을 나타내며, 여기에서 R8및 n은 상기에서 정의한 의미와 같고 ; R1는 (ⅰ) 일반식
Figure kpo00012
의 그룹 또는 (ⅱ) 일반식
Figure kpo00013
의 그룹을 나타내며, 여기에서 R5'및 R6'는 각각 독립적으로 수소원자, 하이드록시 그룹, 할로겐원자, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시 또는 아실옥시 그룹, 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 그룹을 나타낸다)
본 발명은 또한 신규(융합된) 벤즈(티오)아미도 및 활성 성분으로서 이들 화합물을 함유하는 약제에 관한 것이다.
프로스타글란딘(이하에서는 PG라 약칭함)의 연구에 있어서, 최근에 여러 중요한 발견이 끊임없이 이루어져 왔다. 그래서 PG의 연구 및 개발에 커다란 변화가 있었다. PG계중 그돌의 구조가 새로이 밝혀지거나, 새로이 확인된 화합물에서, PG 엔도퍼옥사이드(즉, PGG2및 PGH2), 트롬복산 A2(이하에서는 TXA2라 약칭함), 프로스타사이클린(즉, PGI2) 및 류코트리엔 C4,D4및 E4(이하에서는 각각 LTC4,LTD4및 LTE4라 약칭함)등이 특히 강력하고 독특한 생물학적 활성을 갖는 것으로 언급할 수 있다.
상기 화합물 외에도 이미 공지된 여러 PG를 함유하는 PG계의 화합물 모두는 생체에서 동일한 모화합물, 즉 아라키돈 산으로부터 생합성될 수 있으므로, 아라키돈산으로부터 시작되는 신진대사 경로는 대체로 "아라키도네이트 캐스캐이드(Arachidonate cascade)"라 일컫는다. 각 경로의 상세한 설명 및 각 신진대사산물의 약동력학적 특성은 문헌[참조 : Igaku No Ayumi, 114, 378(1980), ibid, 114, 462(1980), ibid, 114, 866(1980), ibid, 114, 929(1980), Gendai Iryo, 12, 909(1980), ibid, 12, 1029(1980), ibid,12, 1065(1980) 및 ibid, 12, 1105(1980)등]에 기술되어 있다.
아라키도네이트 캐스캐이드는 크게 2개의 경로로 나눌 수 있는데, 한 경로는 사이클로옥시게나제가 아라키돈산에 대해 작용하여 PGG2및 또한 PGH2를 경유하여 여러 PG, 예를들면 프로스타글란딘 F2이하에서는 PGF2라 약칭함), PGI2,TXA2로 전환시키는 경로이고, 다른 경로는 리폭시게나제가 아라키돈산에 작용하여 하이드로퍼옥시 에이코사테트라에노산(이하에서는 HPETE라 약칭한다)을 경유하여 하이드록시에이코사테트라에노산(이하에서는 HETE라 약칭함) 또는 류코트리엔으로 전환시키는 경로이다.
전자의 경로는 공지되어 있기 때문에, 본 명세서에서는 상세히 기술하지 않았다[Kohdan-sha에 의해 출판되고, Makoto katori et al.에 의해 간행된 Prostaglandin(1978)참조].
후자의 경로에 관해서는, 여러 화합물이 다음 반응도식 I에 따라 제조되는 것으로 알려졌다.
[반응도식 Ⅰ]
Figure kpo00014
Figure kpo00015
공지의 경로, 즉 PG 엔도퍼옥시다제를 통한 경로를 통해 신진대사되는 외에도, 아라키돈산은 또한 리폭시게나제의 작용에 의한 다른 경로를 통해 신진대사된다. 즉, 아라키돈산은 리폭시게나제, 예를들면 5-리폭시게나제, 12-리폭시게나제 및 15-리폭시게나제의 작용에 의해 신진대사되어 5-HPETE,12-HPETE 및 15-HPETE 각각을 생성한다.
이들 HPETE 각각은 하이드로퍼옥시 그룹을 하이드록시 그룹으로 전환시키는 퍼옥시다제의 작용에 의해 5-HETE,12-HETE 및 15-HETE 각각으로 전환된다. 또한, LTA4는 또한 5-HPETE를 탈수시킴으로서 생성할 수 있다. LTA4는 효소적으로 류코트리엔 B4(이하에서는 LTB4라 약칭함) 또는 LTC4로 전환된다. 또한, LTC4는 γ-글루타밀트란스펩티다제의 작용에 의해 LTD4로 전환된다.
더우기, 최근에는 LTD4가 신진대사되어 LTE4로 전환되는 것으로 규정되었다[Biochem. Biophys.Res.commun., 91, 1266(1979) 및 Prostaglandins, 19(5), 645(1980)].
또한, SRS는 서 반응성물질(Slow Reacting Substance)의 약칭이며, 적출된 폐를 통해 코브라독을 관류시키거나 난황으로 코브라독을 배양할 때 방출된 물질에 대해 펠드버그 등이 명명한 것이다. 또한 이 물질이 귀니픽(guinea pig)으로부터 적출한 회장을 서서히 계속해서 수축시키는 것으로 보고되었다[J.Physiol., 94, 187(1938) 참조].
항원이 귀니픽에서 적출하여 관류시킨 폐에 대해 감작할때 SRS-A가 방출되는 사실로부터 SRS-A와 알레르기 반응과의 관계가 나타나는 것으로 켈러웨이 등(Kellaway et al.,)에 의해 보고되었다[Quant.J. Exp Physiol., 30, 121(1940)].
수술에 의해, 특정 항원이 한정된 기관지 천식환자로부터 적출한 폐의 획분에 대해 항원을 감작시키면 히스타민 및 SRS-A가 방출되어 기관지 근육을 강하게 수축시키는 것으로 브로클레르스트(Brocklehurst)에 의해 보고되었다. 이러한 수축 작용은 히스타민억제제에 의해 방해받지 않울 수 있으므로, SRS-A가 천식성 발작의 중요한 기관지수축제인 것으로 제안되었다[Progr.Allergy, 6, 539(1962)].
그 이후, 여러 보고가 발표되었으며, 예를들면 인체의 폐 슬라이스로부터 제조된 SRS-A가 정상 인체의 나선문관(tracheal spiral)을 수축시킨다는 보고[Int.Arch.Allergy Appl.Immunol., 38, 217(1970)] ; 랫트로부터 제조된 SRS-A를 귀니픽에 정맥 주사할때 폐동맥 내성의 유의적인 증가가 관찰된다는 보고[J.Clin.Invest., 53, 1679(1974)] ; 귀니픽, 랫트 및 원숭이에게 SRS-A를 피하주사했을때 혈관투과성을 증진시킨다는 보고[Advances in Immunology, 10, 105(1969), J.Allergy Clin.Immunol., 621, 371(1978), Prostaglandins, 19(5), 779(1980) etc.]가 있다.
일반적으로, 면역학적 반응에 의해 방출된 물질은 SRS-A라 칭한다. 반대로, 칼슘 이오노포어(ionophore)같은 비-면역학적 반응에 의해 방출된 물질은 SRS라 칭한다. 그러나, 상기 언급한 두 물질은 서로 많은 유사점을 가지고 있으므로, 이들은 아마도 동일한 물질로 생각된다.
또한, SRS 또는 SRS-A는 LTC4및 LTD4의 혼합물이다. 그래서 이들 류코트리엔의 약동력학적 특성은 SRS 또는 SRS-A의 약동력학적 특성과 동일한 것으로 이해할 수 있다[참조 : Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 76, 4275(1979), Biochem. Biophys. Res. Commun., 91, 1266(1979), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77, 2014(1980) 및 Nature, 285, 104(1980)].
이러한 연구의 결과를 토대로, 아라키돈산으로부터 LTA4를 거쳐 생합성된 여러 류코트리엔(LTC4,LTD4및 LTE4, 및 후일 그들의 구조가 확인될 수 있는 다른 류코트리엔)이 알레르기성 기관 및 기관지 질환, 알레르기성 폐 질환, 알레르기성 쇼크 및 각종 알레르기성 염증의 출현에 관한 중요한 인자로 간주된다.
류코트리엔을 억제하는 것은 천식, 알레르기성 폐질환, 알레르기성 쇼크 또는 여러 알레르기성 질환과 같은, 기관, 기관지 또는 폐질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
반대로, 아라키돈산은 포스포리파제의 작용에 의해 포스포리피드로부터 방출되며, 2가지 경로가 일반적으로 허용되는데, 즉 (1) 한 경로는 포스포리파제 A2가 포스파티딜 클로라이드에 대해 반응하는 경로이고, (2) 다른 한 경로는 포스포리파제 C가 포스파티딜 이노시틀에 대해 반응하는 경로로서, 이러한 경로로 1,2-디글리세라이드가 생성된 후, 이에 대해 디글리세라이드리파제가 반응하고, 이어서 모노글리세라이드리파제가 반응하여 아라키돈산을 방출하게 된다[Kagaku to Seibutsu(Chemistry and Biology), 21, 154(1983)].
방출된 아라키돈산은 2개의 다른 경로, 즉 (1) 사이클로옥시게나제에 의해 생활성 물질, 예를들면 프로스타글란딘(PG), 트롬복산 A2(TXA2)로 신진대사되는 경로, 및 (2) 리폭시게나제에 의해 생활성 물질, 예를들면 SRS-A(과민증의 서 반응성 물질), 하이드록시에이코사테르라에노 산(HETE) 및 류코트리엔 B4(LTB4)로 신진대사되는 경로를 통해 신진대사된다[참조 : Kagaku to Seibutsu(Chemistry and Biology), 21, 154(1983)].
이러한 신진대사산물은 화학적 매개체로 공지되어 있는데, 예를들어 TXA2는 혈소판응집 및 대동맥 수축의 효능 활성을 갖는 화합물이고, SRS-A는 천식에 대한 화학적 매개체이며, LTB4는 각종 염증(예를들면, 통풍)에 대한 화학적 매개체이고, PG는 또한 혈관 투과성 및 통증을 증가시키고, 혈관 확장 작용, 발열작용 및 화학접촉(chemotactic) 작용을 갖는 여러 염증에 대한 화학적 매개체이다[참조 : Prostaglandin(1978); Makoto Katori 등에 의해 간행되고 Kohdansha에 의해 출판됨].
아라키돈산은 생체에서 중요한 생리학적 부분으로 작용하는 여러 화학적 매개체로 전환되고 신진대사된다. 그리고 이들 화학적 매개체의 불균형으로 여러가지 질병이 유발되는 것으로 알려졌다.
SRS의 길항제로서, 다음 일반식(A) 화합물의 그룹이 피슨스 캄파니 리미티드(Fisons Co., Ltd.)에 의해 특허 출원되었다[참조 : 일본국 특허원 제55-1273841호, 즉 유럽 특허 공보 제17332호 또는 미합중국 특허 제4281008호].
Figure kpo00016
[상기 식에서 R1내지 R5및 R7은 각각 수소원자, 하이드록시 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 아미노 그룹, 아실 그룹, 탄소수 2 내지 6의 아실아미노 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹, 할로겐원자 또는 알콕시 부위에 탄소원자 1 내지 6개를 함유하는 페닐알콕시 그룹을 나타내고 ; X는 하이드록시 그룹에 의해 임의로 치환된 탄소수 1 내지 10의 하이드로카빌 그룹을 나타내며 ; A는 산소원자를 나타내거나 부재를 나타내고; Q는 측쇄일 수 있는 탄소수 2 내지 6의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 그룹을 나타내며 ; D는 카복시 그룹, 5-테트라졸릴 그룹 또는 카바미도-5-테트라졸릴 그룹을 나타낸다]
또한, 다음 일반식(B)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염이 알레르기 억제제로서 특허 출원되었다[참조 : 미합증국 특허 제4026896호 ; 출원인 : Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.]
Figure kpo00017
[상기 식에서 R1및 R2는 각각 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹을 나타내고 ; R3및 R4는 각각 수소원자를 나타내거나, R3및 R4가 함께 추가로 화학결합을 형성할 수 있으며 ; X는 하이드록실 그룹, 할로겐원자, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화 알콕시 그룹, 탄소수 1 내지 4의 아실옥시 그룹 또는 탄소수 6까지의 사이클로알킬그룹을 나타내고; n은 0 또는 1 내지 3의 정수이며 단, n이 2 또는 3이면 X'는 같거나 다를 수 있으며, 2개의 X'가 통상적으로 알킬 또는 알콕시 그룹이면 두 X'가 함께는 환을 형성할 수 있고; Y는 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 그룹 또는 산소원자를 통해 벤젠핵에 결합된 직쇄 또는 측쇄 옥시알킬렌 그룹을 나타낸다].
벤즈아미드, 즉 B가 환을 형성하지 않고, R4가 일반식 -OCH2COOR의 그룹인 일반식(I)의 화합물이 본 발명자들에 의해 특허 출원되었다[참조 : 일본국 특허원 제58-203632호, 제58-224067호, 제58-245531호 및 제59-1855호].
본 발명자들에 의해, 융합된 벤젠환 또는 벤젠환에 대해 치환된 (티오)아미도 그룹과 같은 구조에 특정이 있는 일반식(I)의 신규 화합물이 합성되고, 이들 화합물이 류코트리엔(SRS)에 대해 효능성 길항 작용이 있는 것으로 밝혀졌다.
또한, 본 발명의 화합물은 포스포리파제를 억제하고, 따라서 포스포리피드로부터 아라키돈산이 방출되는 것을 억제하므로, 인체를 포함한 포유류에 있어서, 특히 인체에 있어서 아라키도네이트 신진대사산물, 예를들면 TXA2, PG, 류코트리엔에 의해 유발되는 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
환자에 대한 질환의 예로는 상기 언급한 류코트리엔에 의해 발생되는 여러 알레르기성 질환, 혈전증, 예를들면 대뇌 또는 관상, 내피 세포층 또는 동맥 내막의 손상에 의한 증상 및 염증, 예를들면 관절염, 류마티스가 있다[참조 : Junkan Kagaku(Cardiovascular Science) 3, 484(1983) Yakkyoku(Phamacy) 34, 167(1983)]
본 발명에 따르는 화합물은 또한 상술한 바와 같은 류코트리엔 길항제 및 포스포리파제 억제제의 활성외에도, 5α-환원효소에 대한 억제 활성이 있는 것으로 밝혀졌다.
5α-환원효소는 소모체 및 핵산에 존재하며, 이는 표적조직에 흡수되는 테스토스테론을 활성 5α-디하이드로-테스토스테론으로 전환시킨다. 활성화 5α-디하이드로-테스토스테론은 세포내 수용체에 결합되므로써 세포 증식을 유발시킨다. 이 효소의 활성화로 전립선 비대, 남성화이상증세(male pattern badness)및 좌창과 같은 몇가지 질병이 일어나는 것으로 생각된다.
당연한 것으로, 본 발명에 따르는 화합물은 호르몬과 같은 특이성이 없으며, 5α-환원효소를 억제하고, 따라서 5α-디하이드로테스토스테론의 증가를 억제하고, 세포증식을 억제하므로, 인체를 포함한 포유류, 특히 인체에 있어서 전립선 비대, 남성화이상증제(male pattern badness) 및 좌창의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
또한, 본 발명에 따르는 화합물은 알도즈 환원효소에 대한 억제 활성도 가지고 있다.
알도즈 환원효소는 인체 또는 다른 동물에서 알도즈(예, 글루코즈, 갈락토즈)를 상응하는 폴리올(예, 소르비톨, 갈락티톨)로 환원시키는 효소이다. 이 효소의 작용에 의해 생성된 소르비톨 및 갈락티톨은 갈락토즈혈증을 포함한 당뇨병 증상의 수정체, 말초신경, 신장등에 축적되어 망막증, 당뇨성 백내장, 신경장애 또는 신장질병등과 같은 합병증을 일으킨다[참조 : Jap.J.Opthamol.,20, 399(1976). Int.Congr.Ser.ExceptaMed.,403, 594(1977) 및 Metabolism,28, 456(1979)].
본 발명에 따르는 화합물은 알도즈 환원효소에 대한 억제 활성이 있기 때문에, 인체를 포함한 포유류, 특히 인체에 있어서 상기 언급한 당뇨성 합병증의 예방 및/또는 치료에 유효하다.
본 발명에 따르는 화합물은 폐환을 나타내거나 환을 나타내지 않는 기호 B에 따라 크게 다음과 같이 2그룹으로 나눌 수 있다.
즉 본 발명에는 일반식(IA) 및 (IB)의 화합물이 포함된다.
Figure kpo00018
[상기 식에서 A,B,T,U,R1,R2,R3및 R4는 상기에서 정의한 의미와 같다]
일반식(IA) 및 (IB)의 화합물은 둘다 그 자제가 신규한 화합물이다.
일반식(IA) 화합물은 필수 그룹으로서 (티오)아미도 그룹, 벤젠환 및/또는 크로몬 골격을 함유하기 때문에 본 발명의 배경에서 전술한 바와 같은 일반식(A)의 피슨스(Fisons)화합물과 비교하여 화학구조에서 매우 신규하다.
일반식(IB)화합물은 또한 류코트리엔에 대한 길항 작용외에, 5α-환원효소, 리폭시게나제 및 알도즈 환원효소에 대한 억제활성이 있는 것으로 처음 밝혀진 신규 화합물이다.
일반식(I)에서, R5및 R6의 예는 다음과 같다.
○ 수소원자, 할로겐원자
○ 탄소수 1 내지 20의 알킬 그룹
○ 탄소수 2 내지 20의 알케닐 또는 알키닐 그룹
○ 탄소수 1 내지 19의 알콕시 또는 알킬티오 그룹
○ 탄소수 3 내지 19의 알케닐옥시, 알케닐티오, 알키닐옥시 또는 알키닐티오 그룹
○ 할로겐원자 및/또는 하이드록시 그룹으로 치환된 탄소수 1 내지 19의 알킬 그룹
○ 할로겐원자 및/또는 하이드록시 그룹으로 치환된 탄소수 2 내지 19의 알케닐 또는 알키닐 그룹
○ 할로겐원자 및/또는 하이드록시 그룹으로 치환된 탄소수 1 내지 18의 알콕시 또는 알킬티오 그룹
○ 할로겐원자 및/또는 하이드록시 그룹으로 치환된 탄소수 3 내지 18의 알케닐옥시, 알케닐티오, 알키닐티오 또는 알키닐옥시 그룹
○ 탄소수 2 내지 19의 알킬옥시알킬, 알케닐옥시알킬 또는 알킬옥시알케닐 그룹
○ 탄소수 4 내지 7의 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시 또는 사이클로알킬티오 그룹
○ 중간 부분 또는 말단에 탄소수 4 내지 7의 카보사이클릭환, 벤젠환, 나프탈렌환, 또는 티오펜환을 함유하는 탄소수 1 내지 19의 알킬 그룹
○ 중간 부분 또는 말단에 탄소수 4 내지 7의 카보사이클릭 환, 벤젠환, 나프탈렌 환 또는 티오펜환을 함유하는 탄소수 1 내지 18의 알콕시, 알킬티오, 일케닐옥시, 알케닐티오, 알키닐옥시 또는 알키닐티오 그룹
○ 알킬 부위에 탄소원자 1 내지 17개를 함유하는 페닐 티오알콕시 또는 페닐옥시알킬옥시 그룹
○ 탄소수 2 내지 19의 카복시알킬옥시, 알콕시카보닐알킬옥시 그룹
○ 탄소수 3 내지 19의 알콕시카보닐옥시알킬옥시 그룹
○ 탄소수 3 내지 20의 알케닐 카보닐옥시 그룹
○ 탄소수 2 내지 20의 알킬 카보닐 그룹
○ 탄소수 1 내지 19의 아지도알킬, 니트로알킬, 아미노알킬, 알킬 아미노알킬, 디알킬아미노알킬 그룹
○ 탄소수 1 내지 18의 아지도알킬옥시, 니트로알킬옥시, 아미노알킬옥시, 알킬아미노알킬옥시, 디알킬아미노알킬옥시 그룹
○ 탄소수 3 내지 19의 알케닐카보닐아미노 그룹
○ 탄소수 1 내지 19의 알킬아미노 그룹
○ 할로겐원자, 하이드록시 그룹, 아지도 그룹, 니트로 그룹 및/또는 카복시 그룹에 의해 추가 치환된 상기 언급된 그룹.
상기 언급한 그룹중에서 R5및 R6로서 바람직한 그룹은 다음과 같다 :
○ 수소원자
○ 할로겐원자
○ 탄소수 1 내지 20의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹
○ 탄소수 1 내지 19의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹
○ 탄소수 3 내지 19의 직쇄 또는 측쇄 알케닐옥시 그룹
○ 탄소수 3 내지 19의 직쇄 또는 측쇄 알키닐옥시 그룹
○ 탄소수 1 내지 19의 직쇄 또는 측쇄 알킬티오 그룹
○ 할로겐원자로 치환된 탄소수 1 내지 18의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹
○ 탄소수 2 내지 19의 직쇄 또는 측쇄 알킬옥시알킬 그룹
○ 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 하이드록시 그룹, 할로겐원자 및/또는 니트로 그룹에 의해 임의로 치환된 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬(여기에서 알킬 부위는 탄소원자 1 내지 8개를 함유한다) 또는 사이클로알킬알킬옥시(여기에서 알킬부위는 탄소원자 1 내지 8개를 함유한다) 그룹.
○ 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 하이드록시 그룹, 할로겐원자 및/또는 니트로 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐, 페닐 알킬(여기에서 알킬부위는 탄소원자 1 내지 8개를 함유한다), 페닐알킬옥시(여기에서 알킬부위는 탄소원자 1 내지 8개를 함유한다) 또는 페닐알케닐옥시(여기에서 알케닐부위는 탄소원자 2 내지 8개를 함유한다) 그룹.
○ 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 하이드록시 그룹, 할로겐원자 및/또는 니트로 그룹에 의해 임의로 치환된 나프틸, 나프틸 알킬(여기에서 알킬 부위는 탄소원자 1 내지 8개를 함유한다) 또는 나프틸알케닐옥시(여기에서 알케닐 부위는 탄소원자 2 내지 8개를 함유한다) 그룹
○ 카보닐, 카보닐옥시 및/또는 하이드록시 그룹으로 치환된 탄소수 1 내지 18의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 알케닐옥시 또는 알킬옥시알킬옥시 그룹
○ 페녹시 또는 페닐티오 그룹으로 치환된 탄소수 1 내지 17의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹
○ 티오펜 환으로 치환된 탄소수 1 내지 18의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹
○ 아지도 또는 니트로 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 아미노 그룹(디알킬아미노 그룹 포함)으로 치환된 탄소수 1 내지 18의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알케닐, 알콕시 또는 알케닐 옥시 그룹
○ 카보닐 그룹과 아미노 그룹의 2종류 그룹으로 치환된 탄소수 1 내지 18의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알케닐, 알콕시 또는 알케닐옥시 그룹
본 발명에 있어서, 탄소수 1 내지 20의 알킬그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라-데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나-데실, 에이크실그룹 및 이들의 이성체 그룹을 말한다.
탄소수 1 내지 20의 알케닐 및 알키닐 그룹은 상기 언급한 상응하는 그룹을 의미한다.
본 명세서에서, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 그룹 및 이들의 이성체 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 탄소수 4 내지 7의 사이클로알킬그룹은 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 할로겐 원자는 염소, 브롬, 요오드 및 불소원자를 의미한다. 본 발명에 있어서, 특정 탄소원자가 다른 원자, 환 또는 그룹으로 치환되는 경우, 치환자체가 화학적 또는 물리적으로 허용될 수 있는한 어떠한 탄소원소라도 치환될 수 있다. 예를 들면, "중간부분 또는 말단에서 벤젠환으로 치환된 이소부틸그룹"은 이소프로페닐, 디메틸페닐메틸 또는 2-페닐프로필 그룹을 의미한다. 치환이 일어나는 경우 수소원자를 적절히 가하거나 제거할 수 있다. 예를들면, "2위치에서 질소 원자로 치환된 펜틸 그룹"은 N-프로필아미노메틸 그룹을 의미한다.
예를들면, 2-(페녹시)에톡시 그룹과 5-(2-클로로-4-니트로페닐리오) -5-메틸펜트-2-에닐옥시 그룹은 각각 펜틸그룹과 6,8-디메틸논-3-에닐그룹으로부터 5회 이하 치환시킴으로써 유도되므로 이들은 본 발명에 포함된다. 명백히, 이들 실예는 본 발명을 제한하지 않는다.
Figure kpo00019
Figure kpo00020
일반식(I)에서 기호 B로 표시된, 비치환되거나 임의의 탄소원자 1 내지 3개가 산소, 질소 및/또는 황원자로 치환된 4 내지 8원의 카보사이클릭환(이 환은 옥소, 티옥소 및/또는 하이드록시그룹에 의해 임의로 치환될 수 있다)의 예는 다음과 같다 :
Figure kpo00021
(이 환들은 하이드록시 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있다) 상기 도시한 카보사이클릭 환들은 포화되거나 불포화된 환, 또는 방향족 또는 비-방향족 환일 수 있다.
상기 도시한 환중 어느 환이라도 바람직하다. 이 환이 벤젠환과 융합할 경우, 다음과 같은 융합된 벤젠환, 즉 일반식
Figure kpo00022
의 환이 특히 바람직한데, 예를들면 다음과 같다 :
Figure kpo00023
B가 구조식
Figure kpo00024
또는
Figure kpo00025
의 개환 그룹인 화합물도 또한 바람직하다.
[제조방법 (1)]
본 발명에서는 화합물 그 자체, 이의 무독성염, 용도 또는 방법뿐 아니라 제조방법도 포함된다. 본 발명에 따르면, 일반식(II)화합물 또는 상응하는 디티오산과 일반식(Ⅲ)의 화합물을 반응시켜 아미드 결합을 형성시킨 다음, 경우에 따라 비누화시키고/시키거나 에스테르화시킴을 특징으로하는 일반식(I)화합물의 제조방법이 제공된다.
R1-A-COOH (Ⅱ)
Figure kpo00026
[상기식에서 A, B, R1, R2, R3및 R4는 상기에서 정의한 의미와 같다].
아미드-결합을 생성하는 반응은 공지되어 있으며, 예를들면 (A)혼합산 무수물을 사용하는 방법, (B)산할라이드를 사용하는 방법, (C)는 DCC를 사용하는 방법에 따라 수행될 수 있다.
상기 언급한 방법의 구체적인 설명은 다음과 같다.
(A)혼합 산 무수물을 사용하는 방법은 예를들면 일반식(Ⅱ)의 산을 3급 아민(피리딘, 트리에틸아민, 피콜린 등)의 존재하, 0 내지 40℃에서 불활성 유기용매(클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 디에틸에테르, THF 등)중에 또는 용매를 사용하지 않고 산 할라이드(피발로일 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 토실 클로라이드, 메실 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 등) 또는 산 유도체(에틸 클로로포르메이트, 이소부틸 클로로포르메이트등)과 반응시켜 혼합산 무수물을 수득한 다음, 수득된 혼합산 무수물과 인반식(III)의 아민을 불활성 유기 용매(상기 언급한 바와 같음)중, 0 내지 40℃에서 반응시킴으로써 수행할 수 있다.
(B)산 할라이드를 사용하는 방법은 예를들면 일반식(Ⅱ)의 산을 불활성 유기용매(상기 언급한 바와 같음)의 존재 또는 부재하, -20℃내지 사용된 용매의 환류온도에서 산 할라이드(상기 언급한 바와 같음)와 반응시켜 산 할라이드를 수득한 다음, 수득한 산 할라이드와 일반식(III)의 아민을 3급 아민(상기 언급한 바와 같음)의 존재 또는 부재하에, 불활성유기 용매(상기 언급한 바와 같음)중, 0 내지 40℃에서 반응시킴으로써 수행할 수 있다.
(C)DCC를 사용하는 방법은 예를들면, 일반식(II)의 산과 일반식(Ⅲ)의 아민을 3급 아민(상기 언급한 바와 같음)의 존재 또는 부재하에, 불활성유기 용매(상기 언급한 바와 같음)를 사용하거나 사용하지 않고 0내지 40℃에서 DCC를 사용하여 반응시킴으로써 수행할 수 있다.
바람직하게는, 상기 언급한 반응(A), (B) 및 (C)는 무수조건하에, 불활성가스(아르곤, 질소등)의 대기중에서 이루어진다.
[제조방법 (2)]
본 발명에 따르는 화합물 중 다음 일반식(Ia)의 화합물은 일반식(IV)화합물을 아지드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00027
[상기식에서 A, B, T, R1, R2및 R3는 상기에서 정의한 의미와 같고 ; R20은 메틸렌그룹 또는 단일 결합을 나타낸다.]
아지드를 사용하여 시아노 그룹으로부터 2-테트라졸릴 그룹을 유도하는 반응은 공지되어 있으며, 이 반응은 예를들면 무수 조건하에 가열하면서 불활성 유기용매(디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 등)중, 약산(피리듐 클로라이드, 염화암모늄, 디메틸아닐린 염산염등)의 존재하에 아지드(나트륨 아지드, 리튬 아지드, 칼륨 아지드 등)를 사용하여 수행할 수 있다.
[제조방법 (3)]
본 발명에 따르는 화합물 중 일반식(Ib)의 화합물은 일반식(V)의 화합물과 일반식(VI) 또는 (Ⅶ)의 화합물을 반응시킨 다음, 경우에 따라 에스테르화시키고/시키거나 비누화시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00028
[상기식에서 A, T, R1, R3및 R20는 상기에서 정의한 의미와 같고; R55는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 나타내며 ; X10및 X20은 각각 할로겐원자를 나타내고 ; R50은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 나타낸다]
카테콜로부터 벤조디옥산 환을 생성시키는 반응은 공지되어 있으며, 이 반응은 예를 들면 무수조건하, 축합제(탄산칼륨, 탄산 나트륨 등)의 존재하에서, 가열하면서 불활성 유기용매(아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디옥산 등)중에서 수행할 수 있다.
[제조방법 (4)]
본 발명에 따르는 화합물중 일반식(IB')의 화합물은 일반식(XXXXV)화합물과 일반식(XXXXVI)화합물을 반응시킨다음, 경우에 따라 비누화시키고/시키거나, 에스테르화시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00029
[상기식에서 A,T,R2,R3및 u는 상기에서 정의한 의미와 같고; R121은 일반식 -(CH2)r-의 그룹을 나타내며, 여기에서 r은 0 또는 1 내지 9의 정수이고 ; R140은 일반식 -COOR8의 그룹 또는 구조식
Figure kpo00030
의 그룹을 나타내며, R8은 상기에서 정의한 바와 같고 ; X110은 할로겐원자를 나타낸다].
O-알킬화반응은 공지되어 있고, 이 반응은 예를들면 무수조건에서 극성 비양자성 용매(디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 아세톤등)중, 0 내지 100℃에서 염기(수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등)의 존재하에서 수행할 수 있다.
[제조방법 (5)]
본 발명에 따르는 일반식(I)화합물중 특정 화합물은 본 발명의 상응하는 화합물로부터 제조할 수 있다. 예를들면, 다음 일반식 및 반응도식[A]에 따라 수행할 수 있다 :
Figure kpo00031
(상기 경우에, 부타디에닐렌 및 부테닐렌 그룹, 또는 알킬 또는 페닐그룹으로 치환된 그룹은 또한 비닐렌그룹 대신에 유사하게 수행할 수 있다)
Figure kpo00032
(상기식에서 기호 ?는 치환체 R1의 전그룹을 나타내며, 그 안의 기호는 각각 R1에 포함되고 ; R1및 R1에 존재하는 그룹은 다음 반응도식에서 상기 언급한 바와 같은 의미이며; R30은 탄소수 1 내지 18의 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹을 나타낸다)
[반응도식 [A]]
Figure kpo00033
반응도식 [A]에서 각 기호는 각각 다음의 의미를 나타내거나 상술한 바와 같은 의미를 나타낸다:
R40,R41-탄소수 1 내지 18의 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹
R45-수소원자 또는 탄소수 1 내지 18의 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹
T10-산소원자 또는 황원자, 또는 이미도그룹
Ml0-리튬, 칼륨 또는 나트륨원자
X1-할로겐원자
[중간체의 제조방법]
일반식(Ⅲ),(IV),(V) 및 (XXXXV)의 중간체는 각기 다음 반응도식에 따라 제조할 수 있다.
반응도식에서 각 기호는 다음 의미를 나타내거나 상술한 바와 같은 의미를 나타낸다.
R21-탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹
R51,R52,R53,R56-탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹
R54-수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹
R70,R71-트리풀루오로아세틸 그룹
X30,X40,X50-할로겐원자
R122,R180-탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬그룹
R125-일반식 -U-(CH2)n-또는-(CH2)p-의 그룹(여기에서, U,n 및 p는 상기에서 정의한 의미와 같다.)
R150-트리플루오로아세틸 그룹
X120,X130,X140,X150-할로겐원자
이미노 그룹이 기호 B에 포함되는 경우에는, 트리플루오로 그룹 등으로 보호하고 적절한 단계에서 보호그룹을 제거하는 것이 바람직하다.
일반식(IIIj)의 화합물은 일반식(IIIg)화합물로부터 일반식(IIIh)화합물을 수득하는 방법과 동일하게 반응을 수행하여 제조할 수 있다.
[반응도식 [B]]
Figure kpo00034
[반응도식 [C]
Figure kpo00035
[반응도식 [D]]
Figure kpo00036
[반응도식 [E]]
Figure kpo00037
[반응도식 [F]]
Figure kpo00038
i)환원
Figure kpo00039
1,4-디티아나프탈렌 골격의 중간체는 또한 다음 일반식(XXXII)화합물을 사용하여 제조할 수 있는데, 일반식(XXXII)화합물을 일반식(XIII)화합물 대신 일반식(XXXI)화합물을 가수분해시켜 수득할 수 있다.
Figure kpo00040
[상기 식에서 R3은 상기에서 정의한 의미와 같다.]
본 발명 화합물의 제조방법에 있어서, 에스테르화 반응 및 비누화반응은 다음과 같이 수행할 수 있다.
특정산을 상응하는 에스테르로 전환시키는 반응(즉, 에스테르화 반응)은 그 자체가 공지된 방법이며, 예를들면 다음과 같은 방법으로도 수행할 수 있다.
(1) 디아조알칸을 사용하는 방법
(2) 알킬 할라이드를 사용하는 방법
(3) DMF-알킬아세탈을 사용하는 방법 및
(4) 상응하는 알칸올과 반응시키는 방법
상기 언급한 방법의 구체적인 설명은 다음과 같다.
(1) 디아조알칸을 사용하는 방법은 예를들면 상응하는 디아조알칸을 사용하여 불활성 유기용매(디에틸에테르, 에틸아세테이트, 메틸렌클로라이드, 아세톤, 메탄올, 에탄올 등)중에서 수행할 수 있다.
(2) 알킬 할라이드를 사용하는 방법은 예를들면 염기(탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산 나트륨, 중탄산 칼륨, 산화칼슘 등)의 존재하에, 유기용매(아세톤, N,N-디메틸 포름아미드, DMSO 등)중에서 상응하는 알킬 할라이드를 사용하여 수행할 수 있다.
(3) DMF-디알킬 아세탈을 사용하는 방법은 예를들면 불활성 유기용매(벤젠, 톨루엔 등)중에서 상응하는 DMF-디알킬 아세탈을 사용하여 수행할 수 있다.
(4) 상응하는 알칸올과 반응시키는 방법은 예를들면 상응하는 알칸올중에서 산(염산, 황산, p-톨루엔설폰산, 염화수소가스 등) 또는 축합제(DCC, 피발로일 클로라이드, 아릴설포닐 할라이드, 알킬설포닐 할라이드 등)를 사용하여 수행할 수 있다.
상기 언급한 반응들은 일반적으로 -10 내지 100℃에서 이루어지며, 반응에 관계없이 불활성 유기용매(THF, 메틸렌 클로라이드 등)를 더 가하여 수행할 수 있다.
특정 에스테르를 상응하는 산으로 전환시키는 반응(즉, 비누화 반응)은 공지되어 있으며, 이 반응은(즉, 비누화 반응)은 공지되어 있으며, 이 반응은 예를들면, (1) 수혼화성 유기용매(THF, 디옥산, 에탄올, 메탄올 등)중의 알칼리 (수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등)의 수용액을 사용하거나, (2) 무수조건하, 알칸올(메탄올, 에탄올 등)중에서 상기 언급한 알칼리를 사용하여 수행할 수 있다.
상기 반응들은 일반적으로 -10℃ 내지 100℃에서 이루어진다.
본 발명의 각 반응에서, 생성물은 통상의 방법으로 정제할 수 있다. 예를들면, 대기압 또는 감압에서 증류시키거나, 실리카겔 또는 규산 마그네슘을 사용한 고성능 액체 크로마토그라피, 박층크로마토그라피, 칼럼크로마토그라피를 이용하거나, 재결정하여 수행할 수 있다. 정제 단계는 매반응후마다 이루어지거나, 연속 반응후에 이루어질 수 있다.
[출발물질]
본 발명의 출발물질 및 시약은 공지 화합물이거나 공지방법으로 제조할 수 있다.
예를들면, 일반식(II)의 산은 일본국 특허원 제 58-203632호, 제 58-224067호, 제 58-245531호, 제58-245532호 또는 제 59-1855호의 명세서에 기술된 방법으로 제조할 수 있다.
R3가 수소원자인 일반식(VIII)의 화합물은 문헌[J. Med. Chem.,8, 446(1965)]에 기술되어 있다.
R3가 수소원자인 일반식(XIII)의 화합물은 문헌 [J. Am. Chem. Soc.,75, 3277(1953)]에 기술되어 있다.
일반식(XV)의 화합물은 문헌[J. Med. Chem.,20, 371(1977)]에 기술되어 있다.
R3가 수소원자인 일반식(XXXI)의 화합물은 문헌[J. Org. Chem,42, 1925(1977)]에 기술되어 있다.
일반식(XXXXVIII)의 화합물은 일반식(II)의 화합물로부터 제조할 수 있다.
일반식(XXXXVI), (XXXXVII) 및 (XXXXVIII)의 화합물은 그 자체가 공지되어 있거나, 그 자체가 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
예를들면, B가 모폴린환인 화합물, B가 2,3,4,5-테트라하이드로푸란인 화합물, B가 하이드록시 피리딘환인 화합물, B가 3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란환인 화합물은 문헌[J. O. Chem.,32, 4155(1967), Chem, Abst98, 179352 q(1983), J. O. Chem.,32, 4155(1967), 및 Chem. Abst.,84, 58747Z. 각각]에 기술된 방법 또는 이와 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
[염]
본 발명에 따르는 일반식(I)화합물은 카복시 또는 테트라졸릴 부위에서 염을 형성할 수 있다.
염으로 전환시킴으로써, 본 발명 화합물의 물에 대한 용해도를 증가시킬 수 있으므로, 약제로 투여하기에 유용하다.
본 발명에 따르는 화합물은 그 자체가 공지된 방법, 예를들면 후술하는 방법에 의해 상응하는 염으로 용이하게 전환시킬 수 있다.
본 발명에 있어서 염은 무독성인 염이 바람직하다. 본 명세서에서 인용된 무독성염은 생체(인체를 포함한 동물)조직에 대해 비교적 해가 없고, 일반식(I)화합물의 유효한 약동력학적 특성이 예방 및/또는 치료에 필요한 양으로 사용되었을때 양이온에 의해 나타나는 부작용으로 손상되지 않는 정도의 양이온의 염을 의미한다. 수용성염이 바람직하다.
적절한 염으로는, 예를들면 나트륨, 칼륨과 같은 알칼리금속의 염, 칼슘, 마그네슘과 같은 알칼리 토금속의 염, 암모늄염 및 약제학적으로 허용되는(무독성)아민염이 있다.
카복실산 또는 테트라졸릴 그룹과의 그러한 염을 형성하는데 적절한 아민은 공지되어 있으며, 예를들면 암모니아에 존재하는 1개 이상의 수소원자를 다른 그룹으로 치환시켜 이론적으로 수득된 아민이 있다. 하나 이상의 수소원자가 치환된 경우 동일하거나 다를 수 있는 이들 그룹은, 예를들면 탄소수 1 내지 6의 알킬그룹 및 탄소수 1 내지 3의 하이드록시알킬 그룹 중에서 선택할 수 있다. 적절한 무독성 아민염에는 테트라메틸 암모늄염과 같은 테트라알킬 암모늄 그룹의 염 및 메틸아민, 디메틸아민, 사이클로 페틸아민, 벤질아민, 펜에틸아민, 피페리딘, 모노에탄올 아민, 디에탄올 아민, 라이신 및 알기닌과 같은 유기아민의 염이 포함된다.
염은 본 발명에 따르는 일반식(I)화합물로부터 그 자체가 공지된 방법으로, 예를들면 일반식(I)화합물과 알칼리금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물 또는 탄산염, 수산화 암모늄, 암모니아 또는 유기아민을 적절한 용매중에서 이론적 양으로 반응시켜 수득할 수 있다.
이 염은 용액을 동결전조시키거나, 염이 반응 용액에 대해 충분히 불용성인 경우에는 여과시키거나, 경우에 따라 용매의 일부를 제거한 다음, 이어서 여과시켜 분리시킬 수 있다.
[약학 활성]
본 발명에 따르는 화합물은 류코트리엔에 대한 길항작용, 포스포리파제, 5α-환원요소 및 알도즈 환원효소에 대한 억제 작용을 가지고 있다.
표준 실험실 시험에서, 예를들어 본 발명의 화합물은 다음 표의 약학 활성을 나타낸다.
본 발명 화합물은 시험관내에서 LTD4에 대한 길항작용을 나타내었으며, 다음 표에 기재하였다.(방법은 후술됨)
[표 I] 다음 일반식 화합물의 LTD4에 대한 길항작용
Figure kpo00041
Figure kpo00042
[표 II] 다음 일반식 화합물의 LTD4에 대한 길항작용
Figure kpo00043
Figure kpo00044
[표 III] 알킬렌쇄 변화에 따른 활성의 비교
Figure kpo00045
Figure kpo00046
Figure kpo00047
표 I 및 II로부터 명백하듯이, 본 발명의 화합물 중 어떠한 치환체 R을 갖는 1,4-벤조디옥산 골격의 일반식(IA') 또는 (IA")화합물(즉, 일반식 (I)에서 B 및 R4는 정해져 있고 R1및 A가 변하는 경우)은 약학적 용도에 충분한 활성을 가지고 있다.
표 III으로부터, 알킬렌 부위(일반식(I)에서 A에 상응함)를 전환시키면 충분한 약학 활성을 갖는 화합물이 수득됨이 확인되었다.
다음 표는 골격 변화에 의한 활성의 비교를 나타낸다.
[표 IV] 골격 변화에 따른 활성의 비교(1)
Figure kpo00048
[표 V] 골격 변화에 따른 활성의 비교(2)
Figure kpo00050
[표 VI] 골격 변화에 따른 활성의 비교(3)
Figure kpo00051
또한, 표 IV,V, 및 VI으로부터 골격이 여러환으로 치환된 화합물은 또한 1,4-벤조디옥산 골격을 갖는 화합물(R1및 A는 정해져 있고, B 및 R4가 변하는 경우)과 비교하여 충분한 활성을 갖는다.
상기에서 지적한 바와 같이, 1,4-벤조디옥산으로부터 특정 화합물의 필수골격을 여러 환으로 치환하고/하거나 일반식(I)에서 R'-A-부분을 변화시킴으로써 약학용으로 사용하기에 충분한 활성을 갖는 화합물을 수득할 수 있다.
상기 요지로부터, 본 발명의 모든 범위의 화합물이 유효한 활성을 가지므로 약제로 유용하다.
본 발멍에 따르는 화합물의 LTD4에 대한 길항작용은 다음 방법으로 측정한다.
회장 단편(2.5cm)을 체중이 300 내지 400g인 귀니픽으로부터 절제하여 티로드용액을 함유하는 마그더스튜브(Magnus tube)에 현수시킨다. 튜브를 37℃로 유지시키고 95%O2-5% CO2로 통기시켜 준다. 30분간 평형화시킨 후, LTD45×10-9g/ml를 마그너스 튜브에 가한다. 이때의 수축길이와 본 발명 화합물을 몇가지 농도로 작용시켰을때의 수축길이를 측정하고, IC50값을 계산한다.
(2) 시험관내에서의 5α-환원효소에 대한 억제활성
본 발명 화합물은 시험관내에서 5α-환원효소에 대한 억제활성을 나타내며(방법은 이하에서 기술하였다), 이는 다음 표에 기재하였다.
[표 VII] 5α-환원효소에 대한 억제 활성
Figure kpo00052
본 발명에 따르는 화합물의 5α-환원효소에 대한 억제활성은 다음 방법으로 측정한다.
시험관내에서의 본 발명에 따르는 화합물의 5α-환원효소에 대한 억제 활성은 다음과 같은 방법으로 측정한다.
시험 화합물을 5α-환원효소, 0.09M 헤페스(Hepes ; pH 7.4) 및 0.22M 자당을 함유하는 배지중, 37℃에서 60분간 방사활성[4-14C]테스토스테론(5μM) 및 NADPH(5×10-3M) 과 함께 배양한다. 클로로포름-메탄올(1 : 2)의 용액을 가하여 반응을 중단시킨다. 반응 혼합물을 원심 분리하고, 상등액을 전개 용매로서 클로로포름-메탄올-아세트산(99.2 : 0.6 : 0.2)을 사용하여 실리카겔상에서 박층크로마토그라피하여 분리시킨다. 생성된 5α-디하이도로테스토스테론의 방사활성을 TLC 주사기(走査器)로 측정한다. 상기 언급한 방법으로 측정 한 5α-환원효소활성의 억제율로 IC50값을 결정한다[참조 : Endocrinal, Japon., 18, 179(1971)].
[독성]
한편, 본 발명에 포함되는 모든 화합물의 급성독성(LD50)은 정맥주사로 동물 체중 kg당 500mg 이상인 것으로 확인된다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 약화용으로 사용하기에 충분히 안정하며 적절하다.
예를들면, 실시예 1(76), 1(212), 1(230) 및 1(247)에서 제조된 화합물의 LD50값은 각각 체중이 170 내지 180g인 마우스 수컷에게 정맥주사하였을때 체중 kg당 1000mg 이상이었다.
본 발명은 또한 류코트리엔 길항제, 포스포리파제 억제제, 5α-환원효소 억제제 및/또는 알도즈 환원효소 억제제에 대한 약제에 관한 것이다.
류코트리엔을 억제하는 겻은 인체를 포함한 포유류에서, 특히 인체에 있어서 천식, 알레르기성 폐질환, 알레르기성 쇽크 또는 각종 알레르기성 질환과 같은 기관, 기관지 또는 폐 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
포스포리파제(포스포리파제 A2및/또는 포스포리파제 C)를 억제하는 것은 인체를 포함한 포유류에서, 특히 인체에 있어서 상기 언급한 류코트리엔을 포함한 아라키돈산의 신진대사산물에 의한 질병, 예를들면 대뇌 또는 관상, 내피세포층 포는 동맥내막의 손상에 의해 나타나는 혈전증과 같은 혈전증 및 관절염, 류마티스와 같은 염증의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
5α-환원효소를 억제하는 것은 인체를 포함한 포유류에서, 특히 인체에 있어서 전립선 비대, 남성화 이상 증세 또는 좌창의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
알도즈 환원효소를 억제하는 것은 망막증, 당뇨성 백내장, 신경장애 또는 신장장애와 같은 당뇨성 합병증의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
상기 언급한 목적을 위해, 본 발명에 따르는 화합물 또는 이의 무독성 염은 일반적으로 경구 또는 비정구투여에 의해 전신투여하거나 부분적으로 투여할 수 있다.
투여량은 연령, 체중, 증상, 소기치료효과, 투여경로 및 치료 기간에 따라 결정된다. 성인의 경우, 개인당 투여량은 일반적으로 1일당 수회에 걸친 경구투여로 0.1mg 내지 100mg, 바람직하게는 2mg 내지 20mg이고, 비경구투여로는 1일당 수회에 걸친 10μg 내지 10mg, 바람직하게는 0.1mg 내지 1mg이다.
상기 언급한 바와 같은 사용량은 여러 조건에 따라 좌우된다. 그러므로, 상기 언급한 범위보다 더 적거나 많은 양을 사용할 수 있다.
본 발명에 따르는 경구투여용 고체 조성물에는 정제, 분산제 및 입제가 포함한다. 이러한 고체 조성물에 있어서, 하나이상의 활성 화합물(들)을 락토즈, 만니톨, 글루코즈, 하이드록시프로필셀룰로즈, 미세결정성셀룰로즈, 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트와 같은 불활성 희석제 적어도 하나와 혼합한다. 이 조성물은 또한 정상 실습처럼, 불활성 희석제 이외의 추가성분, 예를들면 마그네슘스테아레이트와 같은 윤활제, 셀룰로즈 칼슘 글루코네이트와 같은 붕해제, 및 가용화제, 예를들면 알기닌, 글루탐산 또는 아스파르트산과 같은 아미노산으로 이루어질 수 있다. 정제 또는 환제는 경우에 따라 당, 젤라틴, 하이드록시프로필셀룰로즈 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 프탈레이트로 피복한 정제 또는 환제와 같은, 위 막 또는 장내 막 피복 정제 또는 환제로 제조할 수 있으며; 2이상의 층을 사용할 수 있다. 경구투여용 조성물에는 또한 젤라틴과 같은 흡수가능 물질의 캅셀제도 포함된다.
경구투여용 액체 조성물에는 증류수 또는 에탄올과 같은 본 분야에서 통상적으로 사용된 불활성 희석제를 함유하는 약제학적으로 허용되는 유제, 액제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭서제가 포함된다. 이러한 조성물은 불활성 희석제 외에 수화제, 현탁화제, 감미제, 향미제, 향료 및 보존제와 같은 보조제로 이루어질 수 있다.
다른 경구투여용 조성물로는 공지방법으로 제조할 수 있고 하나이상의 활성 화합물로 이루어진 스프레이 조성물이 있다.
본 발명에 따르는 비경구투여용 주사제로는 멸균 수성 또는 비수성 액제, 현탁제 또는 유제가 있다. 수성 용매 또는 현탁화 매질의 예로는 주사용 증류수 및 생리적 염수가 있다. 비수성용매 또는 현탁화 매질의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물성오일, 에탄올과 같은 알코올, 폴리소르베이트 80(POLYSORBATE 80 ; 등록상표)이 있다. 이돌 조성물에는 또한 보존제, 수화제, 유화제, 분산제 및 가용화제(예, 알기닌, 글루탐산 또는 아스파르트산과 같은 아미산)도 포함될 수 있다. 이들은 예를들어 세균-저류 여과기를 통해 여과하거나, 조성물에 멸균제를 가하거나, 조사함으로써 멸균시킬 수 있다. 이들은 또한 사용직전에 멸균수 또는 어떤 다른 멸균 주사용 매질에 용해시킬 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 제조할 수 있다.
다른 비경구투여용 조성물로는 하나이상의 활성성분을 함유하며, 공지의 방법으로 제조할 수 있는 외부용액제, 및 연고제, 좌제 및 페서리와 같은 경피찰제가 있다.
특허청구 범위를 포함한 명세서 전반에 걸쳐, 본 발명에 따르는 화합물은 다음의 융합된 벤젠환 또는 벤젠환을 함유하는 유도체로 명명한다.
Figure kpo00053
Figure kpo00054
Figure kpo00055
청구범위를 포함한 명세서 전반에 걸쳐, 무제한 입체 배위의 존재(예, 비대칭탄소, 2중결합)에 의해 생성된 이성체들은 각각 상응하는 일반식에 포함된다.
단, 그자체가 화학적 또는 물리적으로 존재해서는 안되는 화합물(예, 산소, 질소 또는 황원자의 주변에 다중 결합을 함유하는 화합물)은 본 발명에서 제외된다.
[대조실시예 및 실시예]
다음의 대조 실시예 및 실시예는 본발명을 설명하는 것이지, 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
대조 실시예 및 실시예에서, "TLC", "NMR", "IR" 및 "Mass"는 각각 "박층크로마토그라피", "핵자기공명 스펙트럼", "적외선 흡수 스펙트럼" 및 "질량스펙트럼"을 나타낸다.
괄호안의 용매는 전개 또는 용출 용매이며, 사용된 용매의 비는 크로마토그라피의 용적이다.
달리 언급한 바 없다면, "IR"은 KBr평판법으로 측정하며, "NMR"은 클로로포름-d 및 에탄올-d4의 혼합물에서 측정한다.
[대조실시예 1]
3-(m-메톡시-p-펜틸옥시신나모일)-아미노피로카테콜의 합성
Figure kpo00056
옥살릴 클로라이드 4.5ml를 m-메톡시-p-펜틸옥시벤조산 528mg에 가한다. 아르곤 대기하, 실온에서 용액을 30분간 교반시킨 다음, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 10ml에 용해시킨다. 아르곤의 대기중에, 용액을 얼음으로 냉각시키면서 메틸렌 클로라이드 10ml 및 피리딘 3ml의 혼합물중의 3-아미노피로카테콜 275mg의 용액에 적가한 다음, 용액을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반시킨다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨후, 용액을 1N염산에 붓는다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물 및 포화염화나트륨 수용액으로 세척한 다음, 계속해서 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 수득된 고체를 헥산으로 세척하고 건조시켜 표제화합물 700mg을 수득하는데, 이의 물리적 데이타는 다음과 같다 :
TLC : Rf 0.20(에틸아세테이드 : 헥산=1 : 2) ; NMR(CDCl3) : δ10.00(1H, s), 7.75(1H, d), 7.60(1H, s), 6.30-7.25(7H, m), 6.10(1H, s), 4.10(2H, t), 1.90(3H,s) ; Mass : m/e 371(M+), 247, 177, 145, 125, 117, 89.
[대조실시예 2]
8-(m-메톡시-p-펜틸옥시신나모일)-아미노-1,4-디옥산-2-카보니트릴의 합성.
Figure kpo00057
무수 탄산칼륨 770mg 및 2-클로로아크릴로니트릴 0.30ml를 아세톤 10ml 중의 3-(m-메톡시-p-펜틸옥시신나모일)아미노피로카테콜(대조실시예 1에서 합성) 690ml의 용액에 가한다. 아르곤 대기 중에서, 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 반응 혼합물을 빙-수 50ml에 붓는다.
혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그라피(메틸렌 클로라이드 : 에틸 아세테이트=10 : 1)로 정제하여 표제 화합물 565mg을 수득하는데, 이의 물리적 데이타는 다음과 같다 :
TLC : Rf 0.15(에틸아세테이트 : 헥산-1 : 2) ; NMR(CDCl3) : δ8.25(1H, dd), 7.70(1H, d), 7.55(1H, s), 7.00-7.25(2H, m), 6.90(1H, d), 6.85(1H, d), 6.70(1H, dd), 6.45(1H, d), 5.20(1H, dd), 4.30-4.55(2H, m), 4.05(2H, t), 3.93(3H, s) : Mass ; m/e 422(M+), 247, 177, 145, 117.
[대조실시예 3(실시예 A)]
8-(p-펜틸신나모일)아미노-1,4-벤조디옥산-2-아세트산 메틸 에스테르의 합성.
Figure kpo00058
탄산 칼륨 509mg을 아세톤 10ml중의 3-(p-펜틸신나모일)아미노피로카테콜(대조실시예 1과 동일한 방법으로 합성)300mg 및 4-브로모-2-부테노산 메틸 에스테르의 용액에 가하고, 혼합물을 10분간 환류시킨다. 반응 혼합물을 물에 붓는다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그라피(헥산 : 에틸 아세테이트=5 : 1)하여 정제하면 표제화합물 341mg이 수득된다.
[대조실시예 4]
8-(p-펜틸신나모일)아미노-1,4-벤조디옥산-2-아세트아미드의 합성.
Figure kpo00059
8-(p-펜틸신나모일)아미노-1,4-벤조디옥산-2-아세트산 메틸 에스테르(대조 실시예 3에서 합성)341mg을 에탄올에 용해시키고 암모니아 20ml로 포화시킨다. 용액을 100℃에서 3일간 정치시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토 그라피(헥산 : 에틸아세테이트=2 : 1)하여 정제하면 표제 화합물 191mg이 수득된다.
[대조실시예 5]
8-(p-펜틸신나모일)아미노-1,4-벤조디옥산-2-아제토니트릴의 합성.
Figure kpo00060
트리플루오로 아세트산 무수물 0.1ml를 얼음으로 냉각시키면서 THF 10ml 중의 8-(p-펜틸신나모일)아미노-1,4-벤조디옥산-2-아세트아미드(대조실시예 4에서 합성)191mg의 용액에 가한다. 다음에 피리딘 0.02ml를 혼합물에 가한다. 10분간 교반시킨후, 혼합물을 물에 붓는다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 건조시키고 감압하에 농축시켜 표제화합물을 수득한다.
[실시예 1]
8-[p-(3Z-헥세닐옥시)벤조일]아미노-2-(5-테트라졸릴)-1,4-벤조디옥산의 합성.
Figure kpo00061
p-(3Z-헥세닐옥시)벤조산 110mg 및 옥살릴 클로라이드 1ml의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물로부터, 감압하에 과량의 옥살릴 클로라이드를 제거한다. 잔사를 진공중에 건조시킨다음 메틸렌 클로라이드 2ml에 용해시킨다. 아르곤의 대기중에, 이 용액을 메틸렌 클로라이드 2ml 및 피리딘 0.7ml의 혼합물중의 8-아미노-2-(5-테트라졸릴)-1,4-벤조디옥산 염산염 128mg의 용액에 적가한다. 이 용액을 실온에서 5시간 동안 교반시킨다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석한다. 희석한 용액을 1N 염산 1ml에 붓는다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하여 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 잔사를 벤젠으로부터 재결정화하여 다음의 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물 112mg을 수득한다.
TLC : Rf 0.57(클로로포름 : 메탄올=3 : 1) ; NMR :δ7.90(2H, d), 7.88(1H, m), 7.46(1H, dd), 6.96(2H, d), 6.92(1H, t), 6.78(1H, dd), 5.77(1H, dd), 5.70(2H, m), 4.61(2H, m), 4.04(2H, t), 2.57(2H, dt), 2.12(2H, m), 1.01(3H, t) ; IR : ν3600-2300, 1650, 1610, 1540, 1505, 1460, 1250, 1175, 1090, 840, 770cm-1; Mass : m/e 421(M+), 203 ; 외관 : 백색분말
[실시예 1(1)-1(121)]
실시예 1과 동일한 방법으로, 상응하는 카복실산 및 8-아미노-2-(5-테르라졸릴)-1,4-벤조디옥산염을 사용하여 다음 화합물들을 수득하는데, 이들의 물리적 데이타는 표 [VIII]에 기재하였다 :
Figure kpo00062
[표 Ⅷ]
Figure kpo00063
Figure kpo00064
Figure kpo00065
Figure kpo00066
Figure kpo00067
Figure kpo00068
Figure kpo00069
Figure kpo00070
Figure kpo00071
Figure kpo00072
Figure kpo00073
Figure kpo00074
Figure kpo00075
Figure kpo00076
Figure kpo00077
Figure kpo00078
Figure kpo00079
Figure kpo00080
Figure kpo00081
Figure kpo00082
Figure kpo00083
[실시예 1(201)-1(260)]
실시예 1과 동일한 방법으로, 상응하는 치환체 R3를 함유하는 8-아미노-2-(5-테트라졸릴)-4-옥소-4H-1-벤조피란 염산염 및 상응하는 카복실산을 사용하여 다음의 화합물을 수득하는데, 이들 화합물의 물리적 데이타는 표[IX]에 기재하였다.
Figure kpo00084
[표 Ⅸ]
Figure kpo00085
Figure kpo00086
Figure kpo00087
Figure kpo00088
Figure kpo00089
Figure kpo00090
Figure kpo00091
Figure kpo00092
Figure kpo00093
Figure kpo00094
Figure kpo00095
[실시예 1(301)-1(302)]
실시예 1과 동일한 방법으로, p-펜틸신남산 및 8-아미노-2-(5-테트라졸릴)-2,3-디하이드로-1,4-디티아-나프탈렌 염산염 또는 5-아미노-2-(5-테트라졸릴)-2,3-디하이드로-1,4-디티아나프탈렌 염산염을 사용하여 다음의 화합물들을 수득하는데, 이들 화합물의 물리적 데이타는 표 [X]에 기재하였다.
Figure kpo00096
[표 Ⅹ]
Figure kpo00097
[실시예 1(401)]
실시예 1과 동일한 방법으로, p-헵틸옥시벤조디티오산 및 8-아미노-2-(5-테트라졸릴)-1,4-벤조디옥산 염산염을 사용하여 다음 화합물을 수득하며, 그의 물리적 데이타는 다음과 같다 :
Figure kpo00098
TLC : Rf 0.14(클로로포름 : 메탄올=17 : 3) ;
NMR : δ7.87(2H, d), 7.77(1H, m), 6.90(4H, m), 5.74(1H, m), 4.58(2H, m), 3.98(2H, t), 1.78(2H, m), 1.30(8H, m), 0.88(3H, t) ;
IR : ν3600-2400, 1600, 1495, 1450, 1255, 1170, 1090, 1005, 960, 830cm-1;
Mass : m/e 453(M+), 420, 354, 326, 235, 219, 137, 121 ;
외관 : 오렌지색 분말
[실시예 1(501) -1(526)
실시예 1과 동일한 방법으로, 상응하는 카복실산 및 상응하는 아민을 사용하여 다음의 화합물들을 수득하며, 이들의 물리적 데이타는 표[XI]에 나타내었다 :
[표 XI]
Figure kpo00099
Figure kpo00100
Figure kpo00101
Figure kpo00102
Figure kpo00103
Figure kpo00104
[실시예 2]
8-(3-메톡시-4-펜틸옥시신나모일)아미노-2-(5-테트라졸릴)-1,4-벤조디옥산의 합성
Figure kpo00105
나트륨 아지드 490mg 및 피리디늄 클로라이드 870mg을 무수 디메틸포름아미드 3ml중의 8-(3-메톡시-4-펜틸옥시신나모일)아미노-1,4-벤조디옥산 560mg(대조실시예 2에서 합성)의 용액에 가한다. 다음에는 용액을 아르곤의 대기중, 100℃에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 반응용액을 실온으로 냉각시키고 1N염산에 부은 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시킨다음 감압하에 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로 부터 재결정화하여 표제화합물 390mg을 수득하는데, 이의 물리적 데이타는 다음과 같다 :
TLC : Rf 0.10(클로로포름 : 메탄올=5 : 1) ;
NMR : δ7.69(1H, d), 7.68(1H, s), 7.05-7.25(2H, m), 6.80-7.00(2H, m), 6.74(1H, m), 6.65(1H, d), 5.73(1H, m), 4.69(1H, dd), 4.51(1H, dd), 4.05(2H, t), 3.92(3H, s), 1.87(2H, m), 1.30-1.55(4H, m), 0.94(3H, t) ;
IR : ν2940, 2850, 1655, 1600, 1540, 1450, 1260cm-1;
Msaa : m/e 465(M+), 247, 177, 145
[실시예 2(1)-2(46)]
대조 실시예 1 및 2와 실시예 1과 동일한 방법에 따라, 상응하는 카복실산 및 3-아미노피로카테콜을 사용하여 다음의 화합물들을 수득하는데, 이들의 물리적 데이타는 표 [XII]에 기재하였다.
Figure kpo00106
[표
Figure kpo00107
]
Figure kpo00108
Figure kpo00109
Figure kpo00110
Figure kpo00111
Figure kpo00112
Figure kpo00113
[실시예 2(101)-(107)]
대조 실시예 1,2 및 실시예 2와 동일한 방법에 따라, 상응하는 치환체 R2및 R3를 함유하는 3-아미노피로카테콜 및 상응하는 카복실산을 사용하여 다음 화합물을 수득하는데, 이들의 물리적 데이타는 표[XIII]에 기재하였다.
Figure kpo00114
[표
Figure kpo00115
]
Figure kpo00116
Figure kpo00117
[실시예 2(201) 내지 2(204)]
대조 실시예 1,2 및 실시예 2와 동일한 방법으로, 상응하는 치환체 R3를 함유 하는 3-아미노피로카테콜 및 상응하는 카복실산을 사용하여 다음 화합물을 수득하는데, 이의 물리적 데이타는 다음과 같다 :
2(201)
Figure kpo00118
TLC : Rf 0.21(클로로포름 : 메탄올=3 : 1) ; NMR : δ8.03(1H, d), 7.70(1H, d), 7.48(2H,), 7.20(2H, d), 6.71(1H, d), 6.65(1H, d), 5.57(1H, s), 4.70-4.40(2H, m), 2.62(2H,) ; IR : ν3700-3000, 1680, 1625, 1610, 1535, 1470, 1440 ; Mass : m/e 201, 179, 162 ; 외관 : 백색분말
2(202)
Figure kpo00119
(테트라졸릴의 치환위치는 알려지지 않음)
TLC : Rf 0.22(메틸렌 클로라이드 : 메탄올=5 : 1) ; NMR : δ8.21(1H, d), 7.74(1H, d), 7.57(1H, d), 7.49(2H, d), 6.62(1H, d), 5.74(1H, dd), 4.89(1H, dd), 4.54(1H, dd) ; IR : ν3370, 3200-2300, 1695, 1630, 1610, 1520, 1430, 1270, 1140cm-1; Mass : m/e 477(M+), 291, 201 ; 외관 : 백색결정
2(203)-2(204)
Figure kpo00120
Figure kpo00121
○극성이 더 작은 화합물 : TLC : Rf 0.18(메틸렌 클로라이드 : 메탄올=5 : 1) ; NMR(CDCl3) : δ9.88(1H, s), 7.81(1H, d), 7.45(3H, s), 7.18(2H, s), 6.69(1H, s), 6.64(1H, d), 6.04(1H, s), 5.60(1H, s), 4.50(1H, s), 3.84(3H, s), 0.88(3H, t) : IR : ν3600-2300, 1695, 1630, 1610, 1515, 1470, 1280cm-1; Mass : m/e 477(M+), 446, 291, 201 ; 외관 : 백색결정
○극성이 더 큰 화합물 : TLC : Rf 0.12(메틸렌 클로라이드 : 메탄올=5 : 1) ; NMR(CDCl3) : δ9.44(1H, s), 7.46(1H, s), 7.25(1H, s), 7.13(2H, s), 6.88(2H, s), 6.60-6.30(2H, s), 5.20(1H, s), 4.20-3.60(2H, s) , 3.72(3H, s), 0.83(3H, t) ; IR : υ3600-3000, 1695, 1630-1610, 1520, 1480, 1280cm-1; Mass :m/e 477(M+), 446, 291, 201 ; 외관 : 백색결정
[실시예 2(301)]
실시예 2와 동일한 방법에 따라, 8-(p-펜틸신나모일)아미노-1,4-벤조디옥산-2-아세토니트릴(대조실시예 5에서 합성)을 사용하여 다음 화합물을 수득하는데, 이의 물리적 데이타는 다음과 같다 :
Figure kpo00122
TLC : Rf 0.36(메틸렌 클로라이드 : 메탄올=5 : 1) ; NMR : δ7.88(1H, d), 7.70(1H, d), 7.47(2H, d), 7.20(2H, d), 6.84(1H, t), 6.63(1H, dd), 6.57(1H, d), 3.36(2H, d) ; IR : ν3300, 3200-2300, 1660, 1605, 1530, 1460cm-1; Mass : m/e 433(M+), 233, 201 ; 외관 : 암갈색 분말
[실시예 2(302) 내지 2(303)]
실시예 2와 동일한 방법에 따라, 상응하는 니트릴을 사용하여 다음 화합물을 수득하는데, 이 화합물의 물리적 데이타는 다음과 같다 :
2(302)
Figure kpo00123
TLC : 0.3(메틸렌 클로라이드 : 메탄올=5 : 1) ; IR : υ1655, 1615, 1600, 1540, 1490cm-1; Mass : m/e 391(M+), 349, 309, 217, 201, 191 : 외관 : 담황색 분말
2(303)
Figure kpo00124
TLC : 0.22(클로로포름 : 메탄올=9 : 1) ; IR : ν3300-2300, 2920, 1655, 1620, 1540, 1470, 1350, 1045, 980cm-1; Mass : m/e 407(M+), 324, 292, 201 : 외관 : 담황색결정
[실시예 3]
8-(p-펜틸신나모일) 아미노-4-옥소-4H -1-벤조피란-2-카복실산 에틸 에스테르의 합성
Figure kpo00125
옥살릴 클로라이드 3.4ml를 p-펜틸신남산 327mg에 가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반시킨다. 과량의 옥살릴 클로라이드를 감압하에 혼합물로부터 제거한다. 아르곤의 대기중에서, 메틸렌 클로라이드 5ml 및 트리에틸아민 0.6ml의 혼합물중의 8-아미노-4-옥소-4H -1-벤조피란-2-카복실산 에틸 에스테르 420mg의 용액을 서서히 가한다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다음 0.1N 염산에 붓는다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속해서 세척하고 건조시킨후 감압하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그라피(에틸아세테이트 : 헥산=1 : 3)하여 정제하면 표제화합물 140mg이 수득되는데, 이의 물리적 데이타는 다음과 같다 : TLC : Rf 0,6(에틸아세테이트 : 헥산=1 : 1), NMR(CDCl3) : δ8.76(1H, dd), 8.23(1H, s), 7.72(1H, dd), 7.65(1H, d), 7.38(2H, d), 7.27(1H, t), 7.07(2H, d), 7.00(1H, s), 6.52(1H, d) ; IR : ν 3270, 2930, 1730, 1660, 1630, 1530, 1430, 1290, 1260, 1180, 770cm-1, Mass : m/e 433(M+), 404, 388, 376, 360, 318, 233, 201, 131 ; 외관 : 백색분말
[실시예 4]
8-(p-펜틸신나모일) 아미노-4-옥소-4H -1-벤조피란-2-카복실산의 합성
Figure kpo00126
8-(p-펜틸신나모일) 아미노-4-옥소-4H -1-벤조피란-2-카복실산 에틸 에스테르(실시예 3에서 합성) 132mg을 에탄올 10ml에 용해시킨다. 이 용액에 중탄산 나트륨 126mg의 수용액 1ml를 가한다. 혼합물을 15분간 환류시킨다. 반응 용액 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 20ml 및 1N 염산 2ml를 가한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하여 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물(1 : 1)로 세척하고, 건조시킨후 다음과 같은 물리적 데이타를 갖는 표제화합물 62mg을 수득한다 : TLC : Rf 0.25(에틸 아세테이트 : 메탄올=5 : 1) : NMR : δ8.66(1H, dd), 7.86(1H, dd), 7.73(1H, d), 7.53(2H, d), 7.43(1H, t), 7.22(2H, d), 7.15(1H, s), 7.08(1H, d) ; IR : ν3400, 2930, 1635, 1520, 1430, 1360cm-1; Mass : m/e 405(M+), 361, 201, 181, 169, 131, 69 ; 외관 : 황색분말
[실시예 4(1) 내지 4(3)]
실시예 3 및 4와 동일한 방법에 따라, 상응하는 치환체 R3를 함유하는 8-아미노-4-옥소-4H -1-벤조피란-2-카복실산 에틸 에스테르 및 상용하는 카복실산을 사용하여 다음 화합물을 수득하며, 이들의 물리적 데이타는 표[XIV]에 기재하였다 :
Figure kpo00127
[표
Figure kpo00128
]
Figure kpo00129
[실시예 4(101) 내지 4(104)]
실시예 3 및 4와 동일한 방법에 따라, 상응하는 카복실산 및 8-아미노-1,4-벤조디옥산-2-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 다음 화합물을 수득하며, 이들의 물리적 데이타는 표[XV]에 나타내었다 :
Figure kpo00130
[표
Figure kpo00131
]
Figure kpo00132
[실시예 4(201) 내지 4(208)]
실시예 4와 동일한 방법으로, 상응하는 카복실산 및 상응하는 아민을 사용하여 다음 화합물을 수득하며, 이들의 물리적 데이타는 표[XVI]에 기재하였다.
[표XVI]
Figure kpo00133
Figure kpo00134
[실시예 4(301) 내지 4(320)]
실시예 4와 동일한 방법으로, 상응하는 카복실산 및 상응하는 아민을 사용하여 다음의 화합물들을 수득하며, 이들의 물리적 데이타는 표[XVII]에 나타내었다 :
[표XVII]
Figure kpo00135
Figure kpo00136
Figure kpo00137
[실시예 5]
8-[p-(4-페닐부톡시) 벤조일아미노]-2-(5-테트라졸릴)-2,3-디하이드로벤즈옥사진의 합성
Figure kpo00138
8-[p-(4-페닐부톡시)벤조일아미노]-N-트리플루오로아세틸-2,3-디하이드로벤즈옥사진-2-니트릴 316mg, 나트륨 아지드 196mg, 염화암모늄 161mg 및 디메틸포름아미드 2.5ml의 혼합물을 아르곤의 대기하, 100℃에서 1시간동안 교반시킨다. 반응후, 반응 용액을 얼음 및 희 염산의 혼합물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시킨후 감압하에 농축시킨다. 잔사를 에탄올에 용해시키고 암모니아 50ml로 포화시킨다. 용액을 실온에서 20시간 동안 교반시킨 다음, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피(클로로포름 : 메탄올=3 : 1)하여 정제하면 표제 화합물 207mg이 수득되는데, 이의 물리적 데이타는 다음과 같다 :
TLC : Rf 0.36(클로로포름 : 메탄올=3 : 1) ;
IR : ν3600-2300, 1630, 1600, 1500, 1465, 1250, 1170cm-1;
Mass : m/e 470(M+), 376, 358, 253 ;
외관 : 갈색분말
[실시예 5(1) 내지 5(10)]
실시예 5와 동일한 방법에 의해, 상응하는 니트릴을 사용하여 다음 화합물들을 수득하며, 이들의 물리적 데이타는 표[XVIII]에 나타내었다.
[표XVIII]
Figure kpo00139
Figure kpo00140
Figure kpo00141
[실시예 6]
4-[2-(p-펜틸-2-메틸신나모일) 아미노페녹시]부타노산 및 이의 에틸 에스테르의 합성
Figure kpo00142
2-(p-펜틸-2-메틸신나모일)-아미노페놀 267mg, 4-브로모부타노산 에틸 에스테르 322mg, 탄산칼륨 135mg 및 아세톤 2ml의 혼합물을 밤새 환류시킨다. 냉각시킨후, 반응 용액을 에틸아세테이트로 희석하고, 여과하여 용액으로부터 침전물을 제거한다. 용액을 감압하에 농축시켜 표제화합물(에스테르)을 수득하는데, 이의 물리적 데이타는 다음과 같다 :
TLC : Rf 0.66(톨루엔 : 에틸아세테이트=10 : 1)
Mass: m/e 437(M+)
수득한 오일을 메탄올 3.2ml에 용해시킨다. 이 용액에 수산화나트륨의 2N 수용액 1.64ml를 가하고, 용액을 40℃에서 1.5시간동안 교반시킨다. 반응시킨후, 용액을 희 염산으로 산성화한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨후 감압하에 농축시켜 표제화합물(산) 285mg을 수득하며, 이의 물리적 데이타는 다음과 같다 :
TLC : Rf 0.60(메틸렌 클로라이드 : 메탄올=5 : 1) ;
IR : ν3470, 3200-2300, 1710, 1670, 1620, 1600, 1530, 1450, 750cm-1;
NMR(CDCl3) : δ8.44(1H, dd), 8.28(1H, s), 7.45(1H, s), 7.30(2H, d), 7.18(1H, dd), 4.11(2H, t) ;
Mass : m/e 409(M+), 215, 187 ;
외관 : 백색분말
[실시예 6(1) 내지 6(2)]
실시예 6과 동일한 방법으로, 상응하는 페놀을 사용하여 다음 화합물을 수득한다.
6(1)
Figure kpo00143
TLC : Rf 0.48(에틸 아세테이트) ;
IR : ν3320, 3200-2300, 1700, 1660, 1630, 1610, 1540cm-1;
NMR(CDCl3) : δ8.40(1H, d), 8.22(1H, d), 7.60(1H, d), 7.34(2H, s), 7.04(2H, d), 6.85(1H, dd), 6.76(1H, d), 6.69(1H, dd) ;
Mass : m/e 395(M+), 201, 195
외관 : 백색분말
6(2)
Figure kpo00144
TLC : Rf 0.4(메틸렌 클로라이드 : 메탄올=5 : 1) ;
IR : ν1655, 1600, 1520, 1445cm-1;
Mass : m/e 445(M+), 363, 345, 255, 191, 147 ;
외관 : 담황색분말
[실시예 7]
8-[3-(p-펜틸페닐)프로피오닐]아미노-2-(5-테트라졸릴)-1,4-벤조디옥산의 합성
Figure kpo00145
8-(p-펜틸신나모일)아미노-2-(5-테트라졸릴)-1,4-벤조디옥산(실시예 2(1)에서 합성) 216mg 및 탄소상 팔라듐 50mg(함량 5%)을 메탄올, 에탄올 및 에틸 아세테이트의 혼합용매(1 : 1 : 1)에 현탁시킨다음, 현탁액을 수소대기중, 실온에서 90분동안 교반시킨다. 교반시킨후 현탁액을 셀라이트를 통해 여과한다. 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그라피(메틸렌 클로라이드 : 메탄올=19 : 1)하여 정제하면 표제 화합물 202mg이 수득되는데, 이의 물리적 데이타는 다음과 같다 :
TLC : Rf 0.54(메틸렌 클로라이드 : 메탄올=4 : 1)
NMR(CDCl3) : δ7.28(1H, s), 7.11(4H, 2d), 6.76(2H, m), 6.60(1H, dd), 5.68(1H, t), 4.93(1H, dd), 3.04(2H, t), 2.77(2H, m), 2.56(2H, t), 1.58(2H, m), 1.30(4H, m), 0.88(3H, t) ;
IR : ν3600-2300, 1650, 1615, 1530, 1460, 1260, 1100, 780cm-1;
Mass : m/e 421(M+), 219 ;
외관 : 백색결정
[실시예 8]
8-[p-(6-하이드록시헥실옥시)벤조일]아미노-2-(5-테트라졸릴)-1,4-벤조디옥산의 합성
Figure kpo00146
수산화 나트륨의 1N 수용액 0.5ml를 실온에서 메탄올 0.5ml중의 8-[p-(6-아세틸옥시헥실옥시)벤조일]-아미노-2-(5-테트라졸릴)-1,4-벤조디옥산(실시예 1(96)에서 합성) 100mg의 용액에 가한다. 반응용액을 동일한 온도에서 10분간 교반시킨 다음 감압하에 농축시킨다. 잔사에 희 염산을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피(메틸렌 클로라이드 : 메탄올=100 : 1)하여 정제하면 표제 화합물 95mg이 수득되는데, 이의 물리적 데이타는 다음과 같다 :
TLC : Rf 0.23(메틸렌 클로라이드 : 메탄올=5 : 1) ;
NMR : δ 7.89(2H, d), 7.46(1H, dd), 6.95(2H, d), 6.92(1H, t), 6.76(1H, dd), 4.02(2H, t), 3.60(2H, t) ;
IR : ν3400, 3200-2300, 1630, 1600, 1520, 1500, 1440, 1250cm-1;
Mass : m/e 439(M+), 221, 149, 121 ;
외관 : 백색무정형
[실시예 9]
8-[p-5-(N,N-디메틸아미노)펜틸옥시]신나모일-아미노-1,4-벤조디옥산 나트륨염의 합성
Figure kpo00147
디메틸아민의 40% 수용액 1ml를 8-[p-(5-브로모펜틸옥시)신나모일]아미노-1,4-벤조디옥산(실시예1(113)에서 합성) 176mg의 용액에 적가한다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 진공 펌프를 사용하여 휘발성 물질을 실온에서 1시간 동안 제거한 다음, 90℃에서 3시간 동안 제거한다. 잔사를 메탄올 1ml에 용해시키고, 이 용액에 수산화나트륨 2N 수용액 360μl를 가한다. 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 잔사에 소량의 메탄올 및 헥산 4ml를 가한다. 혼합물을 여과하고, 진공펌프로 휘발성 물질을 실온에서 밤새, 이어서 80℃에서 밤새 제거하여 표제화합물을 수득하는데, 이의 물리적 데이타는 다음과 같다 :
TLC : Rf 0.33(에틸아세테이트 : 아세트산 : 물=3 : 1 : 1) ;
NMR : δ7.87(2H, d), 7.62(1H, dd), 6.98(2H, d), 6.86(1H, t), 6.71(1H, dd), 4.06(2H, t), 2.85(2H, t), 2,64(2H, s) ;
IR : ν3430, 2930, 1655, 1605, 1505, 1445, 1255cm-1;
Mass : m/e 452(M+), 233 ;
외관 : 백색분말
[실시예 10]
8-(p-옥틸옥시벤조일)아미노-2-(5-테트라졸릴)-1,4-벤조디옥산-7-카복실산의 합성
Figure kpo00148
8-(p-옥틸옥시벤조일)아미노-2-(5-테트라졸릴)-1,4-벤조디옥산-7-카복실산 메틸 에스테르(실시예 2(107)에서 합성) 332mg을 메탄올 1.5ml에 용해시킨다. 이 용액에 수산화 나트륨의 1N 수용액 1.36ml를 가하고, 혼합물을 실온에서 50분간, 40℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 냉각시킨후, 용액에 1N 염산 2ml를 가한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그라피(클로로포름 : 메탄올=9 : 1)하여 정제하면 표제 화합물 263mg이 수득되는데, 이의 물리적 데이타는 다음과 같다 :
TLC : Rf 0.15(클로로포름 : 메탄올=4 : 1) ;
NMR : δ8.00(2H, d), 7.68(1H, d), 6.98(2H, d), 6.82(1H, d), 6.04(1H, m), 4.56(2H, m), 4.03(2H, t), 1.82(2H, m), 1.31(10H, m), 0.88(3H, t) ;
IR : ν3600-2300, 1680, 1640, 1600, 1490, 1460, 1250, 1170, 1080, 900, 840, 760cm-1;
Mass : m/e 495(M+), 477, 383, 233 ;
외관 : 담갈색분말
[실시예 11]
8-(p-펜틸신나모일)아미도-2-(5-테트라졸릴)-6-메틸-1,4-벤조디옥산 나트륨염의 합성
Figure kpo00149
8-(p-펜틸신나모일)-2-(5-테트라졸릴)-6-메틸-1,4-벤조디옥산(실시예 2(103)에서 합성 ; 50mg)을 메탄올 0.5ml에 용해시킨다. 이 용액에 수산화나트륨의 1N 수용액 동몰량을 가한다음, 용액을 교반시키고 증발 건고시켜 표제 화합물 51mg을 수득한다.
[실시예 11(1)]
실시예 11과 동일한 방법으로, 실시예(실시예 11 및 에스테르 제외)에서 제조된 화합물의 상응하는 나트륨염을 제조한다.
[실시예 12]
8-[p-(3E-헥세닐옥시)벤조일]아미노-2-(5-테트라졸릴)-1,4-벤조디옥산 0.5g, 셀룰로즈 칼슘 글루코네이트 200mg(붕해제), 마그네슘 스테아레이트 100mg(윤활제) 및 미세결정성 셀룰로즈 9.2g을 혼합하고, 통상의 방법으로 타정하여 각각 활성 성분 5mg씩을 함유하는 정제 100정을 수득한다.

Claims (6)

  1. 일반식(II)의 산 또는 상응하는 디티오산과 일반식(III)의 화합물을 반응시켜 아미드-결합을 형성시킨다음, 경우에 따라 비누화 및/또는 에스테르화 시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 (융합된) 벤즈(티오)아미드를 제조하는 방법.
    Figure kpo00150
    상기식에서, A는 단일결합을 나타내거나, 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹(들) 및/또는 페닐그룹(들) 1 내지 3개에 의해 임의로 치환된 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 비닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌, 부타디에닐렌 또는 에티닐렌 그룹을 나타내고 ; B는 (i) 비치환되거나, 임의의 탄소원자 1내지 3개가 산소, 질소 및/또는 황원자(들)로 치환된 4 내지 8원의 카보사이클릭환(이 환은 옥소, 티옥소 및/또는 하이드록시 그룹(들)에 의해 임의로 치환될 수 있다), 또는 (ii) 구조식
    Figure kpo00151
    또는
    Figure kpo00152
    의 2가 그룹을 나타내며 ; T는 산소원자 또는 황원자를 나타내고 ; R1은 (i) 일반식
    Figure kpo00153
    의 그룹, (ii) 일반식
    Figure kpo00154
    의 그룹, (iii) 일반식
    Figure kpo00155
    의 그룹, 또는 (iv) 탄소수 1 내지 20의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹(여기에서, R5및 R6는 독립적으로 수소원자, 할로겐원자 또는 비치환되거나 1 내지 5개의 임의의 탄소원자가 산소원자, 황원자, 할로겐원자, 질소원자, 밴젠환, 티오펜환, 나프탈렌환, 탄소수 4 내지 7의 카보사이클릭환, 카보닐 그룹, 카보닐옥시 그룹, 하이드록시그룹, 카복시 그룹, 아지도 그룹 및/또는 니트로 그룹으로 치환된 탄소수 1 내지 20의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹을 나타낸다)을 나타내며 ; R2는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 나타내고 ; R3는 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시 그룹, 니트로 그룹, 일반식 -COOR7(여기에서 R7은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄알킬 그룹이다)의 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알콕시 또는 알킬티오 그룹을 나타내며 ; R4는 (i) B가 폐환인 경우
    Figure kpo00156
    의 그룹을 나타내거나, (ⅱ) B가 환을 나타내지 않는 경우에는 일반식
    Figure kpo00157
    의 그룹(여기에서, U는 산소원자 또는 황원자를 나타내고, R8은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 나타내며, n 및 m은 각각 1 내지 10의 정수이고, p 및 q는 각각 0 또는 1 내지 10의 정수이며, s는 1 내지 10의 정수이다)을 나타내고 ; 단, 다음 일반식(I')의 화합물은 일반식(I)의 화합물에서 제외한다 :
    Figure kpo00158
    [상기식에서, A'는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 비닐렌 또는 에틸렌 그룹을 나타내고 ; R3는 수소원자, 할로겐원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 알콕시 그룹을 나타내며 ; R4는 일반식 -(CH2)n-COOR8의 그룹(여기에서 R8및 n은 상기에서 정의한 의미와 같다)을 나타내고 ; R1는 (ⅰ) 일반식
    Figure kpo00159
    의 그룹, (ⅱ) 일반식
    Figure kpo00160
    의 그룹, 또는 (ⅲ) 비치환된 나프틸 그룹(여기에서 R5'및 R6'는 각각 독립적으로 수소원자, 하이드록시 그룹, 할로겐원자, 트리플루오로메틸 그룹, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시 또는 아실옥시 그룹, 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 그룹을 나타낸다)을 나타낸다].
  2. 일반식(IV)의 화합물을 아지드와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ia)의 (융합된) 벤즈(티오)아미도를 제조하는 방법.
    Figure kpo00161
    Figure kpo00162
    X110-CH2-R121-R140(XXXXVI)
    상기식에서, A, B, T, R1, R2및 R3는제 1 항에서 정의된 바와같으며 ; R20은 메틸렌 그룹 또는 단일결합을 나타낸다.
  3. 일반식(V)의 화합물을 일반식(VI) 또는 (VII)의 화합물과 반응시킨 다음, 경우에 따라 비누화 및/또는 에스테르화 시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ib)의 (융합된) 벤즈(티오)아미드를 제조하는 방법.
    Figure kpo00163
    상기식에서, A, T, R1및 R3는 제 1 항에서 정의된 바와 같으며 ; R20은 메틸렌 그룹 또는 단일결합을 나타내고, R55는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 나타내며 ; X10및 X20은 각각 할로겐원자를 나타내고 ; R50은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 나타낸다.
  4. 일반식(XXXXV)의 화합물을 일반식(XXXXVI)의 화합물과 반응시킨 다음, 경우에 따라 비누화 및/또는 에스테르화시킴을 특징으로 하여, 일반식(IB')의 (융합된) 벤즈(티오)아미드를 제조하는 방법.
    Figure kpo00164
    상기식에서, A,T,U, R1, R2, 및 R3는 제 1 항에서 정의된 바와 같으며 ; R121은 일반식-(CH2)r-의그룹(여기에서, r은 1 내지 9의 정수이다)을 나타내고 ; R140은 일반식 -COOR8의 그룹 또는 구조식
    Figure kpo00165
    의 그룹(여기에서, R8은 제 1 항에서 정의된 바와 같다)을 나타내며 ; X110은 할로겐원자를 나타낸다.
  5. 제 1 항에 있어서, 8-[p-(4-페닐부톡시)벤조일]아미노-2-(5-테트라졸릴)-4-옥소-4H-1-벤조피란을 제조하는 방법.
  6. 제 2 항에 있어서, 8-[p-(4-페닐부톡시) 벤조일]아미노-2-(5-테트라졸릴)-4-옥소-4H-1-벤조피란을 제조하는 방법.
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