JPS61143371A - 新規な縮合ベンズ（チオ）アミド - Google Patents
新規な縮合ベンズ（チオ）アミドInfo
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- JPS61143371A JPS61143371A JP59243412A JP24341284A JPS61143371A JP S61143371 A JPS61143371 A JP S61143371A JP 59243412 A JP59243412 A JP 59243412A JP 24341284 A JP24341284 A JP 24341284A JP S61143371 A JPS61143371 A JP S61143371A
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- carbon atoms
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- general formula
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- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は新規な縮合ベンズ（チオ）アミドに関する。
さらに詳しく言えば、ロイコトリエンに対する拮抗作用
を有する新規な縮合はンズ（チオ）アミド、その製造方
法およびそれらを有効成分として含有する医薬品に関す
る。
を有する新規な縮合はンズ（チオ）アミド、その製造方
法およびそれらを有効成分として含有する医薬品に関す
る。
プ０７．タグランジｙ （Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ
、以下ＰＧと略記する。）研究の領域において、ここ数
年の間に相ついでいくつかの重大な発見が行なわれた。
、以下ＰＧと略記する。）研究の領域において、ここ数
年の間に相ついでいくつかの重大な発見が行なわれた。
そのためＰＧ研究開発の流れにも近年大きな変化が見ら
れる。新しく発見され、または新たに構造決定されたＰ
Ｇファミリーの中で、特に強力かつユニークな生物活性
をもったものとしてＰＧエンド９パーオキサイド（ＰＧ
ｅｎｄｏｐｅｒｏｘｌｄｅｓ、すなわちＰＯＣ３及び
ＰＧＥ１）、トロンボキサンＡ２（Ｔｈｒｏｍｂｏｘａ
ｎｅ Ａ２、以下ＴＸＡ２と略記する。）、プロスタサ
イクリン（Ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ 、すなわちＰＧ
工２）およびロイコトリエンＣ％ＤおよびＥ（以下、そ
れぞれをＬＴＣ，ＬＴＤおよびＬＴＥ と略記する。
れる。新しく発見され、または新たに構造決定されたＰ
Ｇファミリーの中で、特に強力かつユニークな生物活性
をもったものとしてＰＧエンド９パーオキサイド（ＰＧ
ｅｎｄｏｐｅｒｏｘｌｄｅｓ、すなわちＰＯＣ３及び
ＰＧＥ１）、トロンボキサンＡ２（Ｔｈｒｏｍｂｏｘａ
ｎｅ Ａ２、以下ＴＸＡ２と略記する。）、プロスタサ
イクリン（Ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ 、すなわちＰＧ
工２）およびロイコトリエンＣ％ＤおよびＥ（以下、そ
れぞれをＬＴＣ，ＬＴＤおよびＬＴＥ と略記する。
）などがあげられる。これらの化合物に加え、これまで
にすでによく知られていた各種ＰＧを含むＰＧファミリ
ーのすべては、アラキドン酸を共通の母体として生体内
で生合成されるため、アラキト９ン酸に始まる代謝経路
の全体はアラキドン酸カスケード（Ａｒａｃｈｉｄｏｎ
ａｔθｃａｓｃａｄｅ ）と呼ばれている。各経路の詳
しい説明や各生成物の薬理的性質については医学のあゆ
み、」１鮫３７８（１９８０） 、同、里４６２（１９
８０）、同、」玉８６６（１９８０）、同９月玉９２９
（１９８０）、現代医療、旦、９０９（１９８０）、同
。
にすでによく知られていた各種ＰＧを含むＰＧファミリ
ーのすべては、アラキドン酸を共通の母体として生体内
で生合成されるため、アラキト９ン酸に始まる代謝経路
の全体はアラキドン酸カスケード（Ａｒａｃｈｉｄｏｎ
ａｔθｃａｓｃａｄｅ ）と呼ばれている。各経路の詳
しい説明や各生成物の薬理的性質については医学のあゆ
み、」１鮫３７８（１９８０） 、同、里４６２（１９
８０）、同、」玉８６６（１９８０）、同９月玉９２９
（１９８０）、現代医療、旦、９０９（１９８０）、同
。
１２．１０２９（１９８０）、同、１２．１０６５（１
９８０）及び同、１２．１１０５（１９８０）などに記
載されている。
９８０）及び同、１２．１１０５（１９８０）などに記
載されている。
アラキドン酸カスケードは、アラキドン酸にシクロオキ
シゲナーゼが作用してＰｃｏ２、さらにＰＧＨ２を経て
各種ＰＧ、例えばプロスタグランジ／Ｆ２ａ（以下ＰＧ
Ｆ２ａと略記する。）、プロスタグランジンＥ Ｃ以下
ＰＧＥ ２と略記する。）、ＰＧ工２、ＴＸＡ２等に至
る経路とアラキト９ン酸にリポキシゲナーザが作用して
ノ１イドロパーオキシエイコサテトラエノイツクアシツ
ド（ｈｙｄｒｏｐｅｒｏＸｙｅｉｃｏ−ｓａｔｅｔｒａ
ｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ 、以下ＨＰＥＴＥと略記する。
シゲナーゼが作用してＰｃｏ２、さらにＰＧＨ２を経て
各種ＰＧ、例えばプロスタグランジ／Ｆ２ａ（以下ＰＧ
Ｆ２ａと略記する。）、プロスタグランジンＥ Ｃ以下
ＰＧＥ ２と略記する。）、ＰＧ工２、ＴＸＡ２等に至
る経路とアラキト９ン酸にリポキシゲナーザが作用して
ノ１イドロパーオキシエイコサテトラエノイツクアシツ
ド（ｈｙｄｒｏｐｅｒｏＸｙｅｉｃｏ−ｓａｔｅｔｒａ
ｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ 、以下ＨＰＥＴＥと略記する。
）を経てハイド９０キシエイコサテトラエノイツクアシ
ツド（ｈｙｄｒｏｘｙｅｉｃｏａａｔｅｔｒａｅｎｏｉ
ｃ ａｃｌｄ、以下ＨＥＴＥと略記する。）あるいはロ
イコトリエンに至る経路とに大別される。
ツド（ｈｙｄｒｏｘｙｅｉｃｏａａｔｅｔｒａｅｎｏｉ
ｃ ａｃｌｄ、以下ＨＥＴＥと略記する。）あるいはロ
イコトリエンに至る経路とに大別される。
前者の経路については、すでによく知られているのでこ
こで詳細に述べることは避ける。詳細については鹿取信
ら編、プロスタグランジン（１９７８）、講談社発行を
参照されたい。
こで詳細に述べることは避ける。詳細については鹿取信
ら編、プロスタグランジン（１９７８）、講談社発行を
参照されたい。
後者の経路については反応工程式】に示される経路によ
り各種化合物が生成されることが知られている。
り各種化合物が生成されることが知られている。
アラキト９ノ酸は良く知られている経路、すなわちＰＧ
エンドパーオキサイド９を経る経路で代謝されるほか、
リポキシゲナーゼによって全く別の経路に入って代謝さ
れる。すなわちアラキト９ン酸にす、ｄキシゲナーゼ、
例えば５−リポキシゲナーゼ、１２−リポキシゲナーゼ
あるいは１５−リポキシゲナーゼが作用して、それぞれ
５−ＨＰＥＴＢ、 １２−ＨＰＥＴＨあるいは１５−Ｈ
ＰＥＴＥが生成される。
エンドパーオキサイド９を経る経路で代謝されるほか、
リポキシゲナーゼによって全く別の経路に入って代謝さ
れる。すなわちアラキト９ン酸にす、ｄキシゲナーゼ、
例えば５−リポキシゲナーゼ、１２−リポキシゲナーゼ
あるいは１５−リポキシゲナーゼが作用して、それぞれ
５−ＨＰＥＴＢ、 １２−ＨＰＥＴＨあるいは１５−Ｈ
ＰＥＴＥが生成される。
これらのＨＰＥＴＥはパーオキシダーゼにより。
過酸化水素基が水酸基に変換されて５−、ＨＥＴＥ。
１２−ＨＥＴＥあるいは１５−ＨＥＴＥＫ変換される。
また、これらのＨＰＥＴＥのうち５−ＨＰＥＴＥは脱水
されることによってＬＴＡに変換される。
されることによってＬＴＡに変換される。
さらにＬＴＡ 、はｅＲ素的にロイコトリエンＢ４（以
下、ＬＴＥ４と略記する。）ま之はＬＴＣ４に変換され
る。
下、ＬＴＥ４と略記する。）ま之はＬＴＣ４に変換され
る。
そして、 ＬＴＣ４はｒ−グルタミルトランスペプチダ
ーゼによシＬＴＤ４に変換される。ＬＴＤ４はさらにＬ
ＴＥ４に代謝されることが最近明らかとなっている（Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ 、Ｒｅｓ 、Ｃｏｍｍ
ｕｎ 、 、 ９１゜１２６６（１９７９）及びＰｒｏ
ｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ 、上９（５）。
ーゼによシＬＴＤ４に変換される。ＬＴＤ４はさらにＬ
ＴＥ４に代謝されることが最近明らかとなっている（Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ 、Ｒｅｓ 、Ｃｏｍｍ
ｕｎ 、 、 ９１゜１２６６（１９７９）及びＰｒｏ
ｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ 、上９（５）。
６４５（１９８０）参照〕。
一方、ＳＲ８について述べると、ＳＲ３とはＳｌｏｗ
Ｒｅａｃｔｉｎｇ ５ｕｂｓｔａｎｃｅの省略であり、
この名称はＦｅ１ｄ’ｂｅｒｇ らがコプラ毒の肺潅
流またはコプラ毒を卵黄とインキュイージョンした時に
遊離する物質に対して用いたもので、この物質は摘出モ
ルモット回腸を緩徐に収縮し、その作用は長時間持続す
ることが報告されている［ Ｊ、Ｐｈｙｓｉｏｌ 、
。
Ｒｅａｃｔｉｎｇ ５ｕｂｓｔａｎｃｅの省略であり、
この名称はＦｅ１ｄ’ｂｅｒｇ らがコプラ毒の肺潅
流またはコプラ毒を卵黄とインキュイージョンした時に
遊離する物質に対して用いたもので、この物質は摘出モ
ルモット回腸を緩徐に収縮し、その作用は長時間持続す
ることが報告されている［ Ｊ、Ｐｈｙｓｉｏｌ 、
。
９４．１８７（１９３８）参照］。
さらＶｃＫｅｌｌａｗａ７らは感作モルモット肺の潅流
時に抗原を感作させるとＳＲ８−Ａ （Ｓｌｏｗ Ｒｅ
ａｃｔｉｎｇＳｕｂｓｔａｎｃｅ ｏｆ Ａｎａｐｈｙ
ｌａｘｉｓ）が遊離することを示し、５Ｒ８−Ａとアレ
ルギー反応との関係金はじめて示した［ Ｑｕａｎｔ、
Ｊ、Ｅｘｐ−Ｐｈｙｓｉｏｌ 、 、−凹、 １２１（
１９４０）参照〕ｔ、ｉたＢｒｏｃｋｌｅｈｕｒｓｔは
特異抗原のわかっている気管支喘息患者の手術によって
摘出した肺切片に抗原を作用させるとヒスタミンと５Ｒ
８−Ａが遊離し、気管支筋を強く収縮し、この収縮は抗
ヒスタミン剤によって緩解されないので５Ｒ８−Ａは喘
息発作時における重要な気管支収縮物質（ｂｒｏｎｃｈ
ｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｏｒ ）であることを示唆した［
Ｐｒｏｇｒ、Ａｌｌｅｒｇｙ、 ６．５３９ （１９６
２）参照］。
時に抗原を感作させるとＳＲ８−Ａ （Ｓｌｏｗ Ｒｅ
ａｃｔｉｎｇＳｕｂｓｔａｎｃｅ ｏｆ Ａｎａｐｈｙ
ｌａｘｉｓ）が遊離することを示し、５Ｒ８−Ａとアレ
ルギー反応との関係金はじめて示した［ Ｑｕａｎｔ、
Ｊ、Ｅｘｐ−Ｐｈｙｓｉｏｌ 、 、−凹、 １２１（
１９４０）参照〕ｔ、ｉたＢｒｏｃｋｌｅｈｕｒｓｔは
特異抗原のわかっている気管支喘息患者の手術によって
摘出した肺切片に抗原を作用させるとヒスタミンと５Ｒ
８−Ａが遊離し、気管支筋を強く収縮し、この収縮は抗
ヒスタミン剤によって緩解されないので５Ｒ８−Ａは喘
息発作時における重要な気管支収縮物質（ｂｒｏｎｃｈ
ｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｏｒ ）であることを示唆した［
Ｐｒｏｇｒ、Ａｌｌｅｒｇｙ、 ６．５３９ （１９６
２）参照］。
その後、人の肺組織片から得られた５Ｒ８−Ａは正常な
人の気管支節輪を収縮させる〔工ｎｔ、Ａｒｃｈ。
人の気管支節輪を収縮させる〔工ｎｔ、Ａｒｃｈ。
Ａ］、ｌｅｒｇｙ、Ａｐｐｌ、工ｍｍｕｎｏｌ 、、旦
２１７． （１９７０）参照〕、ラットのＳＲ８
，：Ａをモルモットに静注すると肺気道抵抗の増強が認
められる（Ｊ、Ｃ１１ｎ。
２１７． （１９７０）参照〕、ラットのＳＲ８
，：Ａをモルモットに静注すると肺気道抵抗の増強が認
められる（Ｊ、Ｃ１１ｎ。
工ｎｖｅｓｔ、、５３ １６７９（１９７４）参照）％
５Ｒ８−Ａをモルモット、ラット、サルの皮内に注射す
ると血管の透過性を完遂させる（Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉ
ｎ工ｍｍｕｎ−０１０ｇ７．ｉｏ、１０５（１９６９）
、Ｊ、Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃ１１ｎ。
５Ｒ８−Ａをモルモット、ラット、サルの皮内に注射す
ると血管の透過性を完遂させる（Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉ
ｎ工ｍｍｕｎ−０１０ｇ７．ｉｏ、１０５（１９６９）
、Ｊ、Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃ１１ｎ。
ＩｍｍｕｎＯｌ、、６２１ ３７１（１９７８）、Ｐｒ
ｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ。
ｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ。
去ジ（５）、７７９（１９８０）等参照〕など多くの報
告がある。
告がある。
上記のように、ＳＲ８は、免疫反応が関与して遊離して
くるもの＠５Ｒ８−Ａ、カルシウムイオノファ（ｃａｌ
ｃｉｕｍ １ｏｎｏｐｈｏｒｅ）処理など免疫反応によ
らないで遊離してくるものをＳＲ３と２Ｆｌ類に区別さ
れているが、両者の間には多くの類似点からシ同一の物
質である可能性が強いと考えられている。
くるもの＠５Ｒ８−Ａ、カルシウムイオノファ（ｃａｌ
ｃｉｕｍ １ｏｎｏｐｈｏｒｅ）処理など免疫反応によ
らないで遊離してくるものをＳＲ３と２Ｆｌ類に区別さ
れているが、両者の間には多くの類似点からシ同一の物
質である可能性が強いと考えられている。
また、さらにＬＴＣ４およびＬＴＤ４はＳＲ３あるいは
５Ｒ８−Ａと同一の物質であることが明らかとなシ、そ
のためこれらロイコトリエンの薬理性質はＳＲ８または
５Ｒ８−Ａの薬理的性質と置き換えて考えることができ
る（Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ−８ｃｉ、ＵＳＡ
。
５Ｒ８−Ａと同一の物質であることが明らかとなシ、そ
のためこれらロイコトリエンの薬理性質はＳＲ８または
５Ｒ８−Ａの薬理的性質と置き換えて考えることができ
る（Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ−８ｃｉ、ＵＳＡ
。
７６、４２７５ （１９７９）、 Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂ
ｉｏｐｈｙｅ 、Ｒｅｓ。
ｉｏｐｈｙｅ 、Ｒｅｓ。
Ｃｏｍｍｕｎ、、９１．１２６６（１９７９）、Ｐｒｏ
ｃ 、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ。
ｃ 、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ。
Ｓｃｉ、ＵＳＡ、 ７７、２０１４ （１９８０）、Ｎ
ａｔｕｒｅ 、 ２８５゜１０４（１９８０）参照〕。
ａｔｕｒｅ 、 ２８５゜１０４（１９８０）参照〕。
このような多くの研究結果に基づいて、現在ではアラキ
ドン酸からＬＴＡ４を経て生合成される各種ロイコトリ
エン（ＬＴＣ４、ＬＴＤ、やＬＴＥ ４および今後さら
に新しく構造決定されるかも知れないロイコトリエン）
は、アレルギー性の気管および気管支または肺の疾患、
アレルギー性ショックあるいはアレルギー性の各種炎症
の発現に関与する重要な因子と考えられている。
ドン酸からＬＴＡ４を経て生合成される各種ロイコトリ
エン（ＬＴＣ４、ＬＴＤ、やＬＴＥ ４および今後さら
に新しく構造決定されるかも知れないロイコトリエン）
は、アレルギー性の気管および気管支または肺の疾患、
アレルギー性ショックあるいはアレルギー性の各種炎症
の発現に関与する重要な因子と考えられている。
従って、これらのロイコトリエンを抑制するととによシ
ム間を含めた哺乳動物、特に人間におけるアレルギー性
の気管、気管支の疾患、例えば喘息、アレルギー性のシ
ョック、アレルギー性の各種疾患の予防および／または
治療に有効である。
ム間を含めた哺乳動物、特に人間におけるアレルギー性
の気管、気管支の疾患、例えば喘息、アレルギー性のシ
ョック、アレルギー性の各種疾患の予防および／または
治療に有効である。
また、アラキドン酸はホスホリパーゼ（ｐｈｏｓｐｈ
−ｏｌｌｐａｓｅ）の作用によって、リン脂質より遊離
されるが、詳しく見ると２つの経路、すなわち（１）ホ
スファチジル コリン（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌ
ｃｈｏｒｉｎｅ）にホスホリパーゼＡ２ が作用する経
路と（２）ホスファチジル イノシト−Ａ、 （ｐｈｏ
ｓｐｈａｔｌｄｙｌ ｔｎｏｓｌｔｏｘ）にホスホリパ
ーゼＣが作用して１．２−ジグリセライド” （１，２
−ｄｉｇｌｙｃｅｒｌｅ ）が生成され、これにさらに
ジグリセライｒリパーゼ（ｄｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｌｉ
−ｐａｓｅ）、次いでモノグリセライド９リパーゼ（
ｍｏｎｏ−ｇｌｙｃｅｒｉｄｅｌｉｐａａｑ ）が作用
し遊離される経路が一般的に考えられている〔化学と生
物、ｌ １５４（１９８３）参照〕。
−ｏｌｌｐａｓｅ）の作用によって、リン脂質より遊離
されるが、詳しく見ると２つの経路、すなわち（１）ホ
スファチジル コリン（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌ
ｃｈｏｒｉｎｅ）にホスホリパーゼＡ２ が作用する経
路と（２）ホスファチジル イノシト−Ａ、 （ｐｈｏ
ｓｐｈａｔｌｄｙｌ ｔｎｏｓｌｔｏｘ）にホスホリパ
ーゼＣが作用して１．２−ジグリセライド” （１，２
−ｄｉｇｌｙｃｅｒｌｅ ）が生成され、これにさらに
ジグリセライｒリパーゼ（ｄｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｌｉ
−ｐａｓｅ）、次いでモノグリセライド９リパーゼ（
ｍｏｎｏ−ｇｌｙｃｅｒｉｄｅｌｉｐａａｑ ）が作用
し遊離される経路が一般的に考えられている〔化学と生
物、ｌ １５４（１９８３）参照〕。
遊離されたアラキドン酸は、さらに２つの経路すなわち
（１）シクロオキシゲナーゼ（ｃｙａｘｏｏｘｙｇｅｎ
ａｓｅ ）代謝経路によシ、プロスタグランジン（ＰＧ
）やトロンボキサンＡ、（ＴＸＡ２）などの生理活性物
質に代謝されるか、または（２）リポキシゲナーゼ（１
１ｐＯｘ−ｙｇｅｎａｓｅ）代謝経路により、５Ｒ８−
Ａ （ＳＩＯＷ Ｒｅａｃｔ−１ｎｇ ５ｕｂｓｔａｎ
ｃｅｓ ｏｆ Ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ ）、ヒドロキ
シエイコサテトラエン酸（ＨＥＴＥ ）やロイコトリエ
ンＢ４（Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ Ｂ４）などの生理活
性物質に代謝されることが知られている〔化学と生物２
１゜１５４（１９８３）参照〕。
（１）シクロオキシゲナーゼ（ｃｙａｘｏｏｘｙｇｅｎ
ａｓｅ ）代謝経路によシ、プロスタグランジン（ＰＧ
）やトロンボキサンＡ、（ＴＸＡ２）などの生理活性物
質に代謝されるか、または（２）リポキシゲナーゼ（１
１ｐＯｘ−ｙｇｅｎａｓｅ）代謝経路により、５Ｒ８−
Ａ （ＳＩＯＷ Ｒｅａｃｔ−１ｎｇ ５ｕｂｓｔａｎ
ｃｅｓ ｏｆ Ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ ）、ヒドロキ
シエイコサテトラエン酸（ＨＥＴＥ ）やロイコトリエ
ンＢ４（Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ Ｂ４）などの生理活
性物質に代謝されることが知られている〔化学と生物２
１゜１５４（１９８３）参照〕。
これらの代謝物は、例えばＴＸＡ ２は強力な血小板凝
集および血管収縮作用を持つ物質であること、５Ｒ８−
Ａは喘息のケミカルメディエータ（ｃｈｅｍｉｃａｌｍ
ｅｄｉａｔｏｒ ）であること、ＬＴＢ４は痛風などの
炎症のケミカルメディエータであること、また、ＰＧは
炎症における血管拡張作用、発痛作用、発熱作用、白血
球遊走作用を持つケミカルメディエータであることが知
られている〔代謝２０．３１７（１９８３）、Ｔｈｅ
Ｌａｎｃｅｔ １１２２（１９８２）、鹿取信ら編プロ
スタグランジン（１９７８）ｉ＠談社参照〕。
集および血管収縮作用を持つ物質であること、５Ｒ８−
Ａは喘息のケミカルメディエータ（ｃｈｅｍｉｃａｌｍ
ｅｄｉａｔｏｒ ）であること、ＬＴＢ４は痛風などの
炎症のケミカルメディエータであること、また、ＰＧは
炎症における血管拡張作用、発痛作用、発熱作用、白血
球遊走作用を持つケミカルメディエータであることが知
られている〔代謝２０．３１７（１９８３）、Ｔｈｅ
Ｌａｎｃｅｔ １１２２（１９８２）、鹿取信ら編プロ
スタグランジン（１９７８）ｉ＠談社参照〕。
このようＫしてアラキドン酸は主体内で生理的に重要な
役割を果たすケミカルメディエータに変換代謝されるが
、これらメディエータのノζランスが崩れることにより
数々の症病が引き起こされることが知られている。
役割を果たすケミカルメディエータに変換代謝されるが
、これらメディエータのノζランスが崩れることにより
数々の症病が引き起こされることが知られている。
また、これらＳＲ３の拮抗剤としてはＦ’ｌ５ＯＮＳ社
によって、一般式 〔式中、Ｒ１ａ〜Ｒ５ｃＬおよびＲ７ａは水素原子、水
酸基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアル
コキシ基、アミン基、アシル基、炭素数２〜６のアシル
アミノ基、炭素数２〜６のフルケニル基、ハロゲン原子
またはフェニル（炭素数１〜６の）−アルコキシ基を表
わし ｘ（Ｌは水酸基で置換されていてもよい炭素数１
〜１０のハイド９０カルビル基を表わし、Ａ はｒＩＩ
ｔ素原子を表わすか存在せず、Ｑ は炭素数２〜６の分
枝していてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアル
キニレン基金表わし、Ｄ はカルボキシ基、５−テトラ
ゾリル、カルバミド９−５−テトラゾリル基を表わす。
によって、一般式 〔式中、Ｒ１ａ〜Ｒ５ｃＬおよびＲ７ａは水素原子、水
酸基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアル
コキシ基、アミン基、アシル基、炭素数２〜６のアシル
アミノ基、炭素数２〜６のフルケニル基、ハロゲン原子
またはフェニル（炭素数１〜６の）−アルコキシ基を表
わし ｘ（Ｌは水酸基で置換されていてもよい炭素数１
〜１０のハイド９０カルビル基を表わし、Ａ はｒＩＩ
ｔ素原子を表わすか存在せず、Ｑ は炭素数２〜６の分
枝していてもよいアルキレン、アルケニレンまたはアル
キニレン基金表わし、Ｄ はカルボキシ基、５−テトラ
ゾリル、カルバミド９−５−テトラゾリル基を表わす。
〕で示される一群の化合物の特許出願がなされている〔
特開昭５５−１２７３８４号明細書参照〕。
特開昭５５−１２７３８４号明細書参照〕。
また、本発明者らは今までに一般式
〔式中、Ｒｓ ｂは一般式
（Ｉ）
で表わされる基、または
（１ｖ） 炭素数１〜２０の直鎖または分枝鎖のアル
キル、アルケニルまたはアルキニル基を表わす（式中の
ＲｓｂおよびＲ６ｂはおのおの独立して、水素原子また
はハロゲン原子、または任意の１つ、２つまたは３つの
炭素原子が酸素原子、硫黄原子、ハロゲン原子、窒素原
子、４ンゼン環、チオフェン環、炭素数４〜７の炭素環
、カルボニル基、カルボニルオキ７基、水酸基、カルボ
キシ基、アジド基、ニトロ基で置き換えられていてもよ
い炭素数１〜２０の直鎖または分枝鎖のアルキル、アル
ケニルまたはアルキニル基を表わす。）。
キル、アルケニルまたはアルキニル基を表わす（式中の
ＲｓｂおよびＲ６ｂはおのおの独立して、水素原子また
はハロゲン原子、または任意の１つ、２つまたは３つの
炭素原子が酸素原子、硫黄原子、ハロゲン原子、窒素原
子、４ンゼン環、チオフェン環、炭素数４〜７の炭素環
、カルボニル基、カルボニルオキ７基、水酸基、カルボ
キシ基、アジド基、ニトロ基で置き換えられていてもよ
い炭素数１〜２０の直鎖または分枝鎖のアルキル、アル
ケニルまたはアルキニル基を表わす。）。
Ｒ２Ａは水素原子、または炭素数１・〜６の直＠または
分枝鎖のアルキル基金表わす。
分枝鎖のアルキル基金表わす。
Ｒ３′′は水素原子、・・ロゲ／原子、水酸基、ニトロ
基、一般式−〇〇０Ｒ７ｈ（式中、Ｒは水素原子または
炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖のアルキル基を表わす
。）で示される基、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖の
アルキル、アルコキシまたはアルキルチオ基を表わす。
基、一般式−〇〇０Ｒ７ｈ（式中、Ｒは水素原子または
炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖のアルキル基を表わす
。）で示される基、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖の
アルキル、アルコキシまたはアルキルチオ基を表わす。
Ｒ４ｂは一般式一〇〇ＯＲ１’または−ＣＨ２Ｃ００Ｒ
８ｂ（式中、Ｒ８ｂは水素原子または炭素数１〜６の直
鎖または分枝鎖のアルキル基を衣わす、）で示される基
、２−テトラゾリル基または２−テトラゾリルメチル基
を表わす。
８ｂ（式中、Ｒ８ｂは水素原子または炭素数１〜６の直
鎖または分枝鎖のアルキル基を衣わす、）で示される基
、２−テトラゾリル基または２−テトラゾリルメチル基
を表わす。
記号Ａｂは単結合、または炭素数１〜１０の直鎖または
分枝鎖のアルキル基もしくはフェニル基で置換されてい
てもよいメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメ
チレン、ビニレン、フロイニレン、フテニレン、ブタジ
ェニレンまたはエチニ記号Ｔｂは酸素原子または硫黄原
子を宍わす。〕で示される縮合ベンズ（チオ）アミドお
よびその非毒性塩がＬＴＤ４に対する拮抗作用を有して
いることを見い出したし特願昭５９−１７２５７０号萌
細書参昭のこと）。
分枝鎖のアルキル基もしくはフェニル基で置換されてい
てもよいメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメ
チレン、ビニレン、フロイニレン、フテニレン、ブタジ
ェニレンまたはエチニ記号Ｔｂは酸素原子または硫黄原
子を宍わす。〕で示される縮合ベンズ（チオ）アミドお
よびその非毒性塩がＬＴＤ４に対する拮抗作用を有して
いることを見い出したし特願昭５９−１７２５７０号萌
細書参昭のこと）。
今回、本発明者らは、先に提案した一般式（Ｉ３）で示
される縮合ばンズ（チオ）アミド誘導体中の１ ｂ
ｓｈ
ＷｂＲの置換基であるＲ 及び／またはＲがす７タレン
環によって置換されているアルキル、アルケニル、アル
キニル基を表わす場合、あるいは４つ以上の炭素原子が
置換基によって置換されているアルキル、アルケニル、
アルキニル基を表わす場合においても、一般式（Ｂ）で
示される化合物同様ＬＴＤ ４に対する拮抗作用を有し
ていることを見い出し、本発明を完成した。
される縮合ばンズ（チオ）アミド誘導体中の１ ｂ
ｓｈ
ＷｂＲの置換基であるＲ 及び／またはＲがす７タレン
環によって置換されているアルキル、アルケニル、アル
キニル基を表わす場合、あるいは４つ以上の炭素原子が
置換基によって置換されているアルキル、アルケニル、
アルキニル基を表わす場合においても、一般式（Ｂ）で
示される化合物同様ＬＴＤ ４に対する拮抗作用を有し
ていることを見い出し、本発明を完成した。
また、本発明化合物はホスホリパーゼを阻害し、リン脂
質からアラキドン酸の遊離を抑制するため人間を含めた
吐乳動物、特に人間におけるアラキドン酸代謝物、例え
ばＴＸＡ２、ＰＧ、ロイコトリエンに起因する症病の予
防および／または治療に有効である。
質からアラキドン酸の遊離を抑制するため人間を含めた
吐乳動物、特に人間におけるアラキドン酸代謝物、例え
ばＴＸＡ２、ＰＧ、ロイコトリエンに起因する症病の予
防および／または治療に有効である。
対象となる症病の例としては、前記したロイコトリエン
に起因するアレルギー性の各種疾患および血栓症、例え
ば脳や冠動脈の内皮や内膜の損傷に起因する血栓症、炎
症、例えば関節炎、リウマチなどが挙げられる〔循環科
学３，４８４（１９８３）および薬局１玉１６７（１９
８３）参照〕。
に起因するアレルギー性の各種疾患および血栓症、例え
ば脳や冠動脈の内皮や内膜の損傷に起因する血栓症、炎
症、例えば関節炎、リウマチなどが挙げられる〔循環科
学３，４８４（１９８３）および薬局１玉１６７（１９
８３）参照〕。
さらに本発明化合物には前述したロイコトリエン拮抗剤
、ホスホリノｇ−ゼ阻害剤としての用途の他に、下記の
ような５α−リダクターゼ阻害作用も見出されている。
、ホスホリノｇ−ゼ阻害剤としての用途の他に、下記の
ような５α−リダクターゼ阻害作用も見出されている。
５α−リダクターゼは小胞体および核酸中に存在し、標
的組織に摂取され九テストステロンを活性型の５α−ジ
ヒドロテストステロンに変換する作用を有するが、この
活性型の５α−ジヒドロテストステロンは細胞内の受容
体を結合することにより細胞増殖を引き起こし、この作
用が元通すると、前立腺肥大症、脱毛症あるいは座逅の
発病をもたらすとされている。
的組織に摂取され九テストステロンを活性型の５α−ジ
ヒドロテストステロンに変換する作用を有するが、この
活性型の５α−ジヒドロテストステロンは細胞内の受容
体を結合することにより細胞増殖を引き起こし、この作
用が元通すると、前立腺肥大症、脱毛症あるいは座逅の
発病をもたらすとされている。
本発明化合物はもちろんホルモン特有の作用を有さす、
しかも５α−リダクターゼ’ｔ−ｔｕ害し、５α−ジヒ
ドロテストステロンの増加を抑えて、細胞増殖を抑制す
るため、人間を含めた吐乳動物特に人間の前立腺肥大症
、脱毛症およびｆｌｆｆｉ４ｊ￥を有効に予防および／
または治療しうるものである。
しかも５α−リダクターゼ’ｔ−ｔｕ害し、５α−ジヒ
ドロテストステロンの増加を抑えて、細胞増殖を抑制す
るため、人間を含めた吐乳動物特に人間の前立腺肥大症
、脱毛症およびｆｌｆｆｉ４ｊ￥を有効に予防および／
または治療しうるものである。
さらに、本発明化合物には下記のようなアルド０−ス還
元酵素阻害作用も見出されている。
元酵素阻害作用も見出されている。
アルド９−ス還元酵素は、人間その他の動物におけるア
ルド９−ス（グルコース、ガラクトース等）を対応する
ポリオール（ソルビトール、ガラクチトール等）に還元
する酵素であり、この酵素の働きにより生じたソルビト
ールやガラクチトールが、糖尿病患者（ガラクトース血
症患者を含む）の水晶体、末梢神経、腎臓等に蓄積され
、その結果、合併症として、例えば網膜症、糖尿病性白
内障、神経障害、腎障害を引起すことが知られている（
Ｊａｐ、Ｊ、Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ、、 ２０ ３９９
（１９７６）、■ｎｔ 。
ルド９−ス（グルコース、ガラクトース等）を対応する
ポリオール（ソルビトール、ガラクチトール等）に還元
する酵素であり、この酵素の働きにより生じたソルビト
ールやガラクチトールが、糖尿病患者（ガラクトース血
症患者を含む）の水晶体、末梢神経、腎臓等に蓄積され
、その結果、合併症として、例えば網膜症、糖尿病性白
内障、神経障害、腎障害を引起すことが知られている（
Ｊａｐ、Ｊ、Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ、、 ２０ ３９９
（１９７６）、■ｎｔ 。
Ｃｏｎｇｒ、Ｓｅｒ ＥｘＣｅＨｔａ Ｍｅｄ、、 ４
０３．５９４ （１９７７）およびＭｅｔａｂｏｌｉｓ
ｍ、２８．４５６（１９７９）参照〕。
０３．５９４ （１９７７）およびＭｅｔａｂｏｌｉｓ
ｍ、２８．４５６（１９７９）参照〕。
本発明化合物は、アルドース還元酵素を阻害するため、
人間を含めた哺乳動物、特に人間における前述のような
糖尿病合併症の予防および／または治療に有効である。
人間を含めた哺乳動物、特に人間における前述のような
糖尿病合併症の予防および／または治療に有効である。
すなわち本発明は一般式
〔式中−Ｒは一般式
で表わされる基を表わす。
（式中のＲおよびＲはおのおの独立して、水素原子また
はハロゲン原子、または任意の１つ、２つ、３つ、４つ
または５つの炭素原子が置換可能基（すなわち、酸素原
子、硫黄原子、ハロゲン原子、窒素原子、ベンゼン環、
ナフタレン環、チオフェン環、炭素数４〜７の炭素環、
カルボニル基、カルボニルオキシ基、水酸基、カルボキ
シ基、アジド基またはニトロ基から任意に選ばれる基）
で置き換えられていてもよい炭素数１〜２０の直鎖また
は分枝鎖のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を
表わす。ただし、ＲまたはＲのうち少なくとも一方は次
の条件を満たすものとする。
はハロゲン原子、または任意の１つ、２つ、３つ、４つ
または５つの炭素原子が置換可能基（すなわち、酸素原
子、硫黄原子、ハロゲン原子、窒素原子、ベンゼン環、
ナフタレン環、チオフェン環、炭素数４〜７の炭素環、
カルボニル基、カルボニルオキシ基、水酸基、カルボキ
シ基、アジド基またはニトロ基から任意に選ばれる基）
で置き換えられていてもよい炭素数１〜２０の直鎖また
は分枝鎖のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を
表わす。ただし、ＲまたはＲのうち少なくとも一方は次
の条件を満たすものとする。
（１）少なくとも１つの炭素原子が置換可能基であるナ
フタレン環で必ず置き換えられている炭素数１〜２０の
直鎖または分枝鎖のアルキル、アルケニルまたはアルキ
ニル基ｋｆｉわすこと、あるいは （１１）任意の４つまたは５つの炭素原子が置換可能基
で置き換・見られている炭素数１〜２０の直鎖または分
枝鎖のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を衣わ
すこと。） Ｒは水素原子、または炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖
のアルキル基を表わす。
フタレン環で必ず置き換えられている炭素数１〜２０の
直鎖または分枝鎖のアルキル、アルケニルまたはアルキ
ニル基ｋｆｉわすこと、あるいは （１１）任意の４つまたは５つの炭素原子が置換可能基
で置き換・見られている炭素数１〜２０の直鎖または分
枝鎖のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を衣わ
すこと。） Ｒは水素原子、または炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖
のアルキル基を表わす。
Ｒ３は水素原子、・・ロゲン原子、水酸基、ニトロ基、
一般式−〇〇ＯＲ（式中、Ｒは水素原子または炭素数１
〜６の直鎖または分枝鎖のアルキル基を表わす。）で示
される基、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖のアルキル
、アルコキシまたはアルキルチオ基を表わす。
一般式−〇〇ＯＲ（式中、Ｒは水素原子または炭素数１
〜６の直鎖または分枝鎖のアルキル基を表わす。）で示
される基、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖のアルキル
、アルコキシまたはアルキルチオ基を表わす。
Ｒ’ ｕ−ｆｆ式−ｃｏｏＲマタハ−ＣＨｚＣＯＯＲＣ
式中、Ｒ８は水素原子または炭素数１〜６の直鎖または
分枝鎖のアルキル基を表わす。）で示される基、２−テ
トラゾリル基または２−テトラゾリルメチル基を宍わす
。
式中、Ｒ８は水素原子または炭素数１〜６の直鎖または
分枝鎖のアルキル基を表わす。）で示される基、２−テ
トラゾリル基または２−テトラゾリルメチル基を宍わす
。
記号Ａは単結合または炭素数１〜１０の直鎖または分枝
鎖のアルキル基もしくはフェニル基で置換されていても
よいメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレ
ン、ビニレン、フロはニレン、ブテニレン、ブタジェニ
レンまたはエチニレン基記号Ｔは酸素原子または硫黄原
子を表わす。〕で示される新規な縮合ベンズ（チオ）ア
ミド、その非毒性塩、さらにそれらの製造方法およびそ
れらを有効成分として含有する薬剤に関する。
鎖のアルキル基もしくはフェニル基で置換されていても
よいメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレ
ン、ビニレン、フロはニレン、ブテニレン、ブタジェニ
レンまたはエチニレン基記号Ｔは酸素原子または硫黄原
子を表わす。〕で示される新規な縮合ベンズ（チオ）ア
ミド、その非毒性塩、さらにそれらの製造方法およびそ
れらを有効成分として含有する薬剤に関する。
本発明化合物（］）はば／ゼン環および／またはクロモ
ン骨格を含みうるが、中間部分に（チオ）アミ）−Ｉを
有することが必須要件の１つであり、この点から一般式
（Ａｌで示されるＳＲ８拮抗剤とは化学ｂ 分が異なる。すなわち、一般式（至）ではＲ及びｈ Ｒとしてナフタレン環で置換されたアルキル基等を表わ
す場゛合及び４つ以上の炭素原子が置換可能基で置換さ
れたアルキル基等ｆｆ１ｆｆわす場合は含み得ないが、
本発明化合物（］）ではそれが必須要件となっている点
で異なシ、従って、この点からも本発明化合物は全く新
規な化合物群であると言える。
ン骨格を含みうるが、中間部分に（チオ）アミ）−Ｉを
有することが必須要件の１つであり、この点から一般式
（Ａｌで示されるＳＲ８拮抗剤とは化学ｂ 分が異なる。すなわち、一般式（至）ではＲ及びｈ Ｒとしてナフタレン環で置換されたアルキル基等を表わ
す場゛合及び４つ以上の炭素原子が置換可能基で置換さ
れたアルキル基等ｆｆ１ｆｆわす場合は含み得ないが、
本発明化合物（］）ではそれが必須要件となっている点
で異なシ、従って、この点からも本発明化合物は全く新
規な化合物群であると言える。
本発明化合物は、記号Ｂで表わされる環の種類により以
下の３つの化合物群に大別することができる。
下の３つの化合物群に大別することができる。
すなわち、本発明は一般式
〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす、〕で
示される化合物を包含するゆ 一般式（］）中、ＲおよびＲが表わす基としては、例え
ば以下に示されるものが挙げられる。
示される化合物を包含するゆ 一般式（］）中、ＲおよびＲが表わす基としては、例え
ば以下に示されるものが挙げられる。
Ｏ水素原子、ハロゲン原子、
０炭素数１〜２０のアルキル基、
Ｏ炭素数２〜２０のアルケニル、アルキニル基、Ｏ炭素
数１〜１９のアルコキシ、アルキルチオ基、Ｏ炭素数３
〜１９のアルケニルオキシ、アルケニルチオ、アルキニ
ルオキシ、アル キニルチオ基、 Ｏ炭素数１〜１９のハロゲン原子または水酸基で置換さ
れたアルキル基、 Ｏ炭素数２〜１９のハロゲン原子または水酸基で置換さ
れたアルケニル、アルキニ ル基、 ０炭素数１〜１８のハロゲン原子または水酸基で置換さ
れたアルコキシ、アルキル チオ基、 Ｏ炭素数３〜１８のハロゲン原子または水酸基で置換さ
れたアルケニルオキシ、ア ルケニルチオ、アルキニルオキ シ、アルキニルチオ基、 Ｏ炭素数２〜１９のアルキルオキシアルキル、アルケニ
ルオキシアルキル、アルキ クロアルキルオキシ、シフロア ルキルチオ基、 ン環、またはチオフェン環を中 間または末端に有する炭素数１ 〜１９０フルキル、アルケニル、 ン環、またはチオフェン埋金中 間または末端に有する炭素数１ 〜１８のアルコキシ、アルキルチ オ、アルケニルオキシ、アルケ ニルチオ、アルキニルオキシ、 アルキニルチオ基、 Ｏ炭素数２〜１９のカルボキシアルキルオキシ、アルコ
キシカルボニルアルキル オキシ基、 Ｏ炭素数３〜１９のアルキルカルボニルオキシアルキル
オキシ基、 Ｏ炭素数３〜２ｏのアルケニルカルボニルオキシ基、Ｏ
炭素数２〜２０のアルキルカルボニル基、Ｏ炭素数１〜
１９のアジド９アルキル、ニトロアルキル、アミノアル
キル、アルキル アミノアルキル、ジアルキルア ミノアルキル基、 Ｏ炭素数１〜１８のアジドアルキルオキシ、ニトロアル
キルオキシ、アミノアルキ ルオキシ、アルキルアミノアル キルオキシ、ジアルキルアミノ アルキルオキシ基、 Ｏ炭素数３〜１９のアルケニルカルボニルアミノ基、Ｏ
炭素数１〜１９のアルキルアミノ基。
数１〜１９のアルコキシ、アルキルチオ基、Ｏ炭素数３
〜１９のアルケニルオキシ、アルケニルチオ、アルキニ
ルオキシ、アル キニルチオ基、 Ｏ炭素数１〜１９のハロゲン原子または水酸基で置換さ
れたアルキル基、 Ｏ炭素数２〜１９のハロゲン原子または水酸基で置換さ
れたアルケニル、アルキニ ル基、 ０炭素数１〜１８のハロゲン原子または水酸基で置換さ
れたアルコキシ、アルキル チオ基、 Ｏ炭素数３〜１８のハロゲン原子または水酸基で置換さ
れたアルケニルオキシ、ア ルケニルチオ、アルキニルオキ シ、アルキニルチオ基、 Ｏ炭素数２〜１９のアルキルオキシアルキル、アルケニ
ルオキシアルキル、アルキ クロアルキルオキシ、シフロア ルキルチオ基、 ン環、またはチオフェン環を中 間または末端に有する炭素数１ 〜１９０フルキル、アルケニル、 ン環、またはチオフェン埋金中 間または末端に有する炭素数１ 〜１８のアルコキシ、アルキルチ オ、アルケニルオキシ、アルケ ニルチオ、アルキニルオキシ、 アルキニルチオ基、 Ｏ炭素数２〜１９のカルボキシアルキルオキシ、アルコ
キシカルボニルアルキル オキシ基、 Ｏ炭素数３〜１９のアルキルカルボニルオキシアルキル
オキシ基、 Ｏ炭素数３〜２ｏのアルケニルカルボニルオキシ基、Ｏ
炭素数２〜２０のアルキルカルボニル基、Ｏ炭素数１〜
１９のアジド９アルキル、ニトロアルキル、アミノアル
キル、アルキル アミノアルキル、ジアルキルア ミノアルキル基、 Ｏ炭素数１〜１８のアジドアルキルオキシ、ニトロアル
キルオキシ、アミノアルキ ルオキシ、アルキルアミノアル キルオキシ、ジアルキルアミノ アルキルオキシ基、 Ｏ炭素数３〜１９のアルケニルカルボニルアミノ基、Ｏ
炭素数１〜１９のアルキルアミノ基。
これらのうち、ＲおよびＲとして好ましい基としては、
以下に示される基が挙げられる。
以下に示される基が挙げられる。
０水素原子、
Ｏハロゲン原子、
０炭素数１〜２０の直鎖または分枝鎖のアルキル基、Ｏ
炭素数１〜１９の直＠または分枝鎖のアルコキシ基、 Ｏ炭素数３〜１９の直鎖または分枝鎖のアルケニルオキ
シ基、 Ｏ炭素数３〜１９の直鎖または分枝鎖のアルキニルオキ
シ基、 Ｏ炭素数１〜１９の直鎖または分枝鎖のアルキルチ、オ
基、 Ｏハロゲン原子で置換されている炭素数１〜１８の直鎖
または分枝鎖のアルキルオ キシ基、 Ｏ炭素数２〜１９の直鎖または分枝鎖のアルキルオキシ
アルキル基、 ０炭素数１〜８の直鎖または分枝鎖のアルキル基で置換
されていてもよい炭素数４〜７のシ クロアルキル、シクロアルキルアルキ ル（アルキル部分は炭素数１〜８）、 シクロアルキルアルキルオキシ（アル キル部分り炭素数１〜８）基、 ０炭素数１〜８の直鎖または分枝鎖のアルキル基、ハロ
ゲン原子、水＃、基、ニトロ基またはカルボキシ基でｔ
ｉＪｔ候されていてもよいフェニル ｔたｈナフチル、
フェニル アルキルまたはナフチルアルキル（ア ルキル部分は炭素数１〜８）、フェニ ルアルキルオキシまたはナフチルアル キルオキシ（アルキル部分は炭素数１ 〜８）、フェニルアルケニルオキシま たはナフチルアルケニルオキシ（アル ケニル部分は炭素数２〜８）基、 ０カルゼニル基、カルボニルオキシ基または水酸基で置
き換えられている炭素数１〜１８の 直鎖または分枝鎖のアルコキシ、アル ケニルオキシ、アルコキシアルコキシ ロフェノキシまたはフェニルチオ基で置換されている炭
素数１−１７の直鎖または 分枝鎖のアルコキシ基、 Ｏチオフェン環で置換されている炭素数１〜１８の直鎖
または分枝鎖のアルコキシ 基、 Ｏアジド基、ニトロ基または炭素数１〜６のアルキルで
置換されていてもよいア ミノ（ジアルキルアミノも含む） 基で置換されている炭素数ｌ〜 １８の直＠または分枝鎖のアルキ ル、アルケニル、アルコキシま たはアルケニルオキシ基、 ０カルボニル基およびアミノ基の２つの基で置き換えら
れている炭素数１〜１８の 直鎖または分枝鎖のアルキル、 アルケニル、アルコキシまたは アルケニルオキシ基。
炭素数１〜１９の直＠または分枝鎖のアルコキシ基、 Ｏ炭素数３〜１９の直鎖または分枝鎖のアルケニルオキ
シ基、 Ｏ炭素数３〜１９の直鎖または分枝鎖のアルキニルオキ
シ基、 Ｏ炭素数１〜１９の直鎖または分枝鎖のアルキルチ、オ
基、 Ｏハロゲン原子で置換されている炭素数１〜１８の直鎖
または分枝鎖のアルキルオ キシ基、 Ｏ炭素数２〜１９の直鎖または分枝鎖のアルキルオキシ
アルキル基、 ０炭素数１〜８の直鎖または分枝鎖のアルキル基で置換
されていてもよい炭素数４〜７のシ クロアルキル、シクロアルキルアルキ ル（アルキル部分は炭素数１〜８）、 シクロアルキルアルキルオキシ（アル キル部分り炭素数１〜８）基、 ０炭素数１〜８の直鎖または分枝鎖のアルキル基、ハロ
ゲン原子、水＃、基、ニトロ基またはカルボキシ基でｔ
ｉＪｔ候されていてもよいフェニル ｔたｈナフチル、
フェニル アルキルまたはナフチルアルキル（ア ルキル部分は炭素数１〜８）、フェニ ルアルキルオキシまたはナフチルアル キルオキシ（アルキル部分は炭素数１ 〜８）、フェニルアルケニルオキシま たはナフチルアルケニルオキシ（アル ケニル部分は炭素数２〜８）基、 ０カルゼニル基、カルボニルオキシ基または水酸基で置
き換えられている炭素数１〜１８の 直鎖または分枝鎖のアルコキシ、アル ケニルオキシ、アルコキシアルコキシ ロフェノキシまたはフェニルチオ基で置換されている炭
素数１−１７の直鎖または 分枝鎖のアルコキシ基、 Ｏチオフェン環で置換されている炭素数１〜１８の直鎖
または分枝鎖のアルコキシ 基、 Ｏアジド基、ニトロ基または炭素数１〜６のアルキルで
置換されていてもよいア ミノ（ジアルキルアミノも含む） 基で置換されている炭素数ｌ〜 １８の直＠または分枝鎖のアルキ ル、アルケニル、アルコキシま たはアルケニルオキシ基、 ０カルボニル基およびアミノ基の２つの基で置き換えら
れている炭素数１〜１８の 直鎖または分枝鎖のアルキル、 アルケニル、アルコキシまたは アルケニルオキシ基。
さらに、より好ましいＲおよびＲとしては、いずれか一
方が水素原子を表わし、他方が０炭素数１〜８の直鎖ま
たは分枝鎖のアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、ニト
ロ 基またはカルボキシ 基で置換 されていてもよいナフチル、ナ フェルアルキル、ナフチルアル キルオキシ（アルキル部分は炭 素数１〜８）、ナフチルアルケ ニルまたはす７チルアルケニル オキシ（アルケニル部分は炭素 数２〜８）基、あるいは Ｏ炭素数１〜８の直鎖または分枝鎖のアルキル基、ハロ
ゲン原子、水酸基、ニトロ 基またはカルボキシ 基から選 ばれる基２つまたは３つにより 置換されているフェニルアルキ ルオキシ（アルキル部分は炭素 数１〜８）またはフェニルアル ケニルオキシ（アルケニル部分 は炭素数２〜８）基 を表わす場合である。
方が水素原子を表わし、他方が０炭素数１〜８の直鎖ま
たは分枝鎖のアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、ニト
ロ 基またはカルボキシ 基で置換 されていてもよいナフチル、ナ フェルアルキル、ナフチルアル キルオキシ（アルキル部分は炭 素数１〜８）、ナフチルアルケ ニルまたはす７チルアルケニル オキシ（アルケニル部分は炭素 数２〜８）基、あるいは Ｏ炭素数１〜８の直鎖または分枝鎖のアルキル基、ハロ
ゲン原子、水酸基、ニトロ 基またはカルボキシ 基から選 ばれる基２つまたは３つにより 置換されているフェニルアルキ ルオキシ（アルキル部分は炭素 数１〜８）またはフェニルアル ケニルオキシ（アルケニル部分 は炭素数２〜８）基 を表わす場合である。
本発明でいう炭素数１〜２０のアルキル基とは、メチル
基、エチル基、プロピル基、メチル基、はメチル基、ヘ
キシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル
基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラ
デシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデ
シル基、オクタデシル基、ノナデシル基、エイコシル基
およびこれらの異性体をさし、また炭素数１〜２０のア
ルケニル、アルキニル基とは上記の基に相当する基をさ
す。
基、エチル基、プロピル基、メチル基、はメチル基、ヘ
キシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル
基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラ
デシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデ
シル基、オクタデシル基、ノナデシル基、エイコシル基
およびこれらの異性体をさし、また炭素数１〜２０のア
ルケニル、アルキニル基とは上記の基に相当する基をさ
す。
本発明でいう炭素数１〜６のアルキル基としては、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、はメチル、ヘキシル基
およびその異性体が挙げられる。
ル、エチル、プロピル、ブチル、はメチル、ヘキシル基
およびその異性体が挙げられる。
本発明でいうハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ
素またはフッ素原子が挙げられる。
素またはフッ素原子が挙げられる。
各記号が表わすすべての基は本発明の好ましい態様であ
るが、よシ好ましくは、Ｒが式Ｒは前記と同じ意味を表
わす。）を表わし、Ｒ２が水素原子を表わし、Ｒが水素
原子または炭素数１〜６ の直鎖または分枝鎖のアルキ
ル基を表わし、Ｒが２−テトラゾリル基またはカルで表
わされる基金表わし、Ｔが酸素原子を表わす場合である
。
るが、よシ好ましくは、Ｒが式Ｒは前記と同じ意味を表
わす。）を表わし、Ｒ２が水素原子を表わし、Ｒが水素
原子または炭素数１〜６ の直鎖または分枝鎖のアルキ
ル基を表わし、Ｒが２−テトラゾリル基またはカルで表
わされる基金表わし、Ｔが酸素原子を表わす場合である
。
また本発明中、「炭素原子が他の原子、環または基にお
きかわる」とは、化学的、物理的に許容されるならばい
ずれの炭素原子で６つでもよい。
きかわる」とは、化学的、物理的に許容されるならばい
ずれの炭素原子で６つでもよい。
例えばインブチル基が中間または末端にはンゼン環を有
するとは、イソプロピルフェニル、ジメチルフェニルメ
チル、２−フェニルプロピル基金表わすものである。た
だし、おきかえにあたっては、水素原子は適当に／ＪＯ
除されるものとする。たとえばペンチル基の２位を窒素
原子でおきかえるとは、Ｎ−プロピルアミノメチル基を
表わすものとする。
するとは、イソプロピルフェニル、ジメチルフェニルメ
チル、２−フェニルプロピル基金表わすものである。た
だし、おきかえにあたっては、水素原子は適当に／ＪＯ
除されるものとする。たとえばペンチル基の２位を窒素
原子でおきかえるとは、Ｎ−プロピルアミノメチル基を
表わすものとする。
一般式（１）で示される本発明化合物のうち、好ましい
ものとしては、例えば、 オキソ−４１１−１−ベンゾピラン、 及びそれらに相当するシンナモイル体（記号Ａがビニレ
ン基を表わす場合）、及びそれらに相当する６−メチル
体（記号Ｒがメチル基を表わす場合）、及びそれらに相
当する２−カルボキシ 体（記号Ｒがカルボキシ 基を
表わす場合）、及びそれらの非毒性塩が挙げられる。
ものとしては、例えば、 オキソ−４１１−１−ベンゾピラン、 及びそれらに相当するシンナモイル体（記号Ａがビニレ
ン基を表わす場合）、及びそれらに相当する６−メチル
体（記号Ｒがメチル基を表わす場合）、及びそれらに相
当する２−カルボキシ 体（記号Ｒがカルボキシ 基を
表わす場合）、及びそれらの非毒性塩が挙げられる。
〔本発明化合物の製造方法（１）〕
本発明は、化合物自体、その非毒性塩、その用途、用法
のみにかかるものではなく、化合物の製造方法をも包含
する。
のみにかかるものではなく、化合物の製造方法をも包含
する。
本発明に従えば、一般式（］）で示される本発明化合物
は、一般式 ％式％（ 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で
示される化合物または相当するジチオン酸と一般式 〔式中、すべての記号は、前記と同じ意味を表わす。〕 で示される化合物を反応させてアミＦ９結合を形成させ
、必要によりケン化反応、エステル化反応に付すことに
よシ得ることができる。
は、一般式 ％式％（ 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で
示される化合物または相当するジチオン酸と一般式 〔式中、すべての記号は、前記と同じ意味を表わす。〕 で示される化合物を反応させてアミＦ９結合を形成させ
、必要によりケン化反応、エステル化反応に付すことに
よシ得ることができる。
酸とアミンからアミＦ結合を形成させる反応は公知であ
り、例えば、 （Ａｌ 混合酸無水物金用いる方法、（均 酸ハライ
ドを用いる方法、 （ＣｌＤＣＣを用いる方法 等が挙げられる。
り、例えば、 （Ａｌ 混合酸無水物金用いる方法、（均 酸ハライ
ドを用いる方法、 （ＣｌＤＣＣを用いる方法 等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、（Ａ） 混合酸
無水物を用いる方法は、例えば一般式（Ｉｌｌで示され
る酸を不活性有機溶媒（クロロホルム、塩化メチン／、
ジエチルエーテル、ＴＨＥ’等）中または無溶媒で、三
級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ピコリン等）
の存在下、酸ハライド＃（ピバロイルクロライド９、チ
オニルクロライド、トシルクロライド９、メシルクロラ
イド、オキサリルクロライド等）、または酸誘導体（ク
ロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０℃〜
４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物と一般式（旧
で示されるアミンを不活性有機溶媒（上記と同じ）中、
０℃〜４０℃で反応させることによシ行なわれる。
無水物を用いる方法は、例えば一般式（Ｉｌｌで示され
る酸を不活性有機溶媒（クロロホルム、塩化メチン／、
ジエチルエーテル、ＴＨＥ’等）中または無溶媒で、三
級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ピコリン等）
の存在下、酸ハライド＃（ピバロイルクロライド９、チ
オニルクロライド、トシルクロライド９、メシルクロラ
イド、オキサリルクロライド等）、または酸誘導体（ク
ロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０℃〜
４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物と一般式（旧
で示されるアミンを不活性有機溶媒（上記と同じ）中、
０℃〜４０℃で反応させることによシ行なわれる。
（乃 酸ハライドを用いる方法は、例えば一般式（ＩＩ
）で示される酸を不活性有機溶媒（上記と同じ）中、ま
たは無溶媒で、酸ハライド責上記と同じ）と−２０℃〜
還流温度で反応させ、得られた酸ノ１ライドを三級アミ
ン（上記と同じ）の存在下、もしくは非存在下、一般式
（至）で示されるアミンと不活性有機溶媒（上記と同じ
）中、０℃〜４０℃で反応させることによシ行なわれる
。
）で示される酸を不活性有機溶媒（上記と同じ）中、ま
たは無溶媒で、酸ハライド責上記と同じ）と−２０℃〜
還流温度で反応させ、得られた酸ノ１ライドを三級アミ
ン（上記と同じ）の存在下、もしくは非存在下、一般式
（至）で示されるアミンと不活性有機溶媒（上記と同じ
）中、０℃〜４０℃で反応させることによシ行なわれる
。
（Ｃ）ＤＣＣを用いる方法は、例えば、一般式（ＩＩ）
で示される酸と一般式（至）で示されるアミンを、不活
性有機溶媒（上記と同じ）中、または無溶媒で三級アミ
ン（上記と同じ）の存在下もしくは非存在下、ＤＣＣ（
ジシクロへキシルカルボジイミド）を用いて、０℃〜４
０°Ｃで反応させることによシ行なわれる。
で示される酸と一般式（至）で示されるアミンを、不活
性有機溶媒（上記と同じ）中、または無溶媒で三級アミ
ン（上記と同じ）の存在下もしくは非存在下、ＤＣＣ（
ジシクロへキシルカルボジイミド）を用いて、０℃〜４
０°Ｃで反応させることによシ行なわれる。
これら（Ａｌ、 （Ｂ）および（ｑの反応は、いずれも
不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で
行なうことが好ましい。
不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で
行なうことが好ましい。
〔本発明化合物の製造方法（２１〕
本発明化合物のうち、一般式
〔式中、Ｒ２０はメチレン基または単結合を表わし、そ
の他の記号は前記と同じ意味を表わす。〕で示される化
合物は、一般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で
示される化合物をアジド９と反応させることにより得る
ことができる。
の他の記号は前記と同じ意味を表わす。〕で示される化
合物は、一般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で
示される化合物をアジド９と反応させることにより得る
ことができる。
シアノ基をアジド９と反応させ、２−テトラシリ゛ル基
に誘導する反応は公知であり、例えば無水条件下、不活
性有機溶媒（ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリ
ドン等）中、弱酸（ピリジウムクロライド、塩化アンモ
ニウム、ジメチルアニリンの塩酸塩等）の存在下、アジ
ド０（アジ化ナトリウム、アジ化リチウム、アジ化カリ
ウム等）を用いて加熱することにより行なわれる。
に誘導する反応は公知であり、例えば無水条件下、不活
性有機溶媒（ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリ
ドン等）中、弱酸（ピリジウムクロライド、塩化アンモ
ニウム、ジメチルアニリンの塩酸塩等）の存在下、アジ
ド０（アジ化ナトリウム、アジ化リチウム、アジ化カリ
ウム等）を用いて加熱することにより行なわれる。
〔本発明化合物の製造方法（３）〕
本発明化合物のうち、一般式
〔式中、Ｒは水素原子または炭素数１〜６の直鎖または
分枝鎖アルキル基を表わし、その他の記号は前記と同じ
意味を表わす。〕 で示される化合物は、一般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で
示される化合物とＪ一般式 ％式％（） 〔各式中、Ｘ およびＸ はハロゲン原子ｔｉわし、Ｒ
は炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキル基金表わし
、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。〕 で示される化合物を反応させ、必要によりエステル化反
応またはケン化反応に付すことにより得ることができる
。
分枝鎖アルキル基を表わし、その他の記号は前記と同じ
意味を表わす。〕 で示される化合物は、一般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で
示される化合物とＪ一般式 ％式％（） 〔各式中、Ｘ およびＸ はハロゲン原子ｔｉわし、Ｒ
は炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキル基金表わし
、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。〕 で示される化合物を反応させ、必要によりエステル化反
応またはケン化反応に付すことにより得ることができる
。
カテコールを閉環し、（ンゾジオキサン環を形成させる
反応は公知であり、例えば無水条件下、不活性有機溶媒
（アセトン、メチルエチルケトン、ジオキサン等）中、
縮合剤（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等）の存在下加
熱することにより行なわれる。
反応は公知であり、例えば無水条件下、不活性有機溶媒
（アセトン、メチルエチルケトン、ジオキサン等）中、
縮合剤（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等）の存在下加
熱することにより行なわれる。
〔本発明化合物の製造方法（４）〕
さらに、一般式（］）で示される本発明化合物のうち、
特定の化合物は相当する本発明化合物から導ひき出すこ
とができる。
特定の化合物は相当する本発明化合物から導ひき出すこ
とができる。
例えば、下記の反応式および反応工程式（Ａ）を挙げる
ことができる。
ことができる。
（］Ｃ）
（ｌｃｔ）
〔おのおののロコは置換基Ｒ全体を表わし、その中の記
号はおのおのＲに含まれ、反応によシ変換されたことＸ
ｔｌ−Ｎわす。次の工程式においても同様である６Ｒは
炭素数１〜１８のアルキル、アルケニルまたはアルキニ
ル基を表わす。〕前は−ジの反応工程式１”Ａ）中の各
記号は以下のとおりの意味を表わし、その他の記号は前
記と同じ意味を表わす。
号はおのおのＲに含まれ、反応によシ変換されたことＸ
ｔｌ−Ｎわす。次の工程式においても同様である６Ｒは
炭素数１〜１８のアルキル、アルケニルまたはアルキニ
ル基を表わす。〕前は−ジの反応工程式１”Ａ）中の各
記号は以下のとおりの意味を表わし、その他の記号は前
記と同じ意味を表わす。
Ｒ、Ｒ−炭素数１〜１８のアルキル、アルケニルまたは
アルキニル基。
アルキニル基。
Ｒ−水素原子または炭素数１〜１８のアルキル、アルケ
ニルまたはアルキニル 基。
ニルまたはアルキニル 基。
Ｔ −酸素または硫黄原子またはイミド基。
Ｍ −リチウム、カリウムまたはナトリウム原子。
Ｘｌ −ハロゲン原子。
先に述べた一般式（ＩＩＩ）、 （ｒＶ）および（Ｖ）
で示される中間体は、おのおの次の反応工程式で示され
る操作により得ることができる。
で示される中間体は、おのおの次の反応工程式で示され
る操作により得ることができる。
反応工程式中の各記号は次の意味ｔｉわし、その他の記
号は前記と同じ意味を表わす。
号は前記と同じ意味を表わす。
Ｒ−炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキル基。
Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ−炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖のア
ルキル基。
ルキル基。
Ｒ５４−水素原子または炭素数１〜６の直鎖または分枝
鎖のアルキル基。
鎖のアルキル基。
Ｒ，Ｒ−）リフルオロアセチル基。
Ｘ１０． Ｘ２０． Ｘ３０． Ｘ４０ 、・・ゲン
原子。
原子。
さらに、■、４−ジチアナフタレン骨格の中間体も式（
曙）の化合物に加えて、一般式 Ｏ２ 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で
示される化合物を加水分解して得られる一般式で示され
る化合物を用いることによシ得ることができる。
曙）の化合物に加えて、一般式 Ｏ２ 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で
示される化合物を加水分解して得られる一般式で示され
る化合物を用いることによシ得ることができる。
本発明化合物の製造方法において、エステル化、ケン化
の反応は次のようにして行なわれる。
の反応は次のようにして行なわれる。
酸ヲエステルに変換する反応（エステル化）は公知であ
シ、例えば。
シ、例えば。
（１）：）アゾアルカンを用いる方法、（２）アルキル
ハライ）＃ヲ用いる方法、ｆ３１ ＤＭＦ−ジアルキ
ルアセタールを用いる方法、（４）相当するアルカノー
ルと反応させる方法等が挙げられる。
ハライ）＃ヲ用いる方法、ｆ３１ ＤＭＦ−ジアルキ
ルアセタールを用いる方法、（４）相当するアルカノー
ルと反応させる方法等が挙げられる。
こｔＬらの反応全具体的に説明すると、（１）ジアゾア
ルカンを用いる方法は、例えば不活性有機溶媒（ジエチ
ルエーテル、酢酸エチル、塩化メチレン、アセトン、メ
タノール、エタノール等）中、相当するジアゾアルカン
を用いて行なわれる。
ルカンを用いる方法は、例えば不活性有機溶媒（ジエチ
ルエーテル、酢酸エチル、塩化メチレン、アセトン、メ
タノール、エタノール等）中、相当するジアゾアルカン
を用いて行なわれる。
（２）アルキルハライドを用いる方法は、例えば有機溶
媒（アセトン、 ＤＭＦ’％Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ＤＭＳＯ等）中、塩基（炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸水素す） ｌ）ラム、炭酸水素カリウム、
酸化カルシウム等）の存在下、相当するアルキルハライ
ドを用いて行なわれる（３１ ＤＭＦ’−ジアルキル
アセタールを用いる方法は、例えば不活性有機溶媒（イ
ンイン、トルエン等）中、相当するＤＭＦ−ジアルキル
アセタールを用いて行なわれる。
媒（アセトン、 ＤＭＦ’％Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ＤＭＳＯ等）中、塩基（炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸水素す） ｌ）ラム、炭酸水素カリウム、
酸化カルシウム等）の存在下、相当するアルキルハライ
ドを用いて行なわれる（３１ ＤＭＦ’−ジアルキル
アセタールを用いる方法は、例えば不活性有機溶媒（イ
ンイン、トルエン等）中、相当するＤＭＦ−ジアルキル
アセタールを用いて行なわれる。
（４）相当するアルカノールと反応させる方法は、例え
ば相当するアルカノール中、酸（塩酸、硫酸、］）−ト
ルエンスルホン酸、塩化水素ガス等）または縮合剤（Ｄ
ＣＣ，ピバロイルノ・ライド、アリールスルホニルハラ
イド、アルキルスルホニルハライド等）を用いて行なわ
れる。
ば相当するアルカノール中、酸（塩酸、硫酸、］）−ト
ルエンスルホン酸、塩化水素ガス等）または縮合剤（Ｄ
ＣＣ，ピバロイルノ・ライド、アリールスルホニルハラ
イド、アルキルスルホニルハライド等）を用いて行なわ
れる。
これらの反応は通常−１０℃〜１００℃の温度で行なわ
れ、また、さらに、反応に関与しない不活性有＋９．溶
媒（ＴＨＦ’、塩化メチレン等）を加えて行なってもよ
い。
れ、また、さらに、反応に関与しない不活性有＋９．溶
媒（ＴＨＦ’、塩化メチレン等）を加えて行なってもよ
い。
エステルｔｍに変換する反応（ケン化）は公知であり、
例えば （１）水と混和しうる有機溶媒（ＴＨＦ、ジオ
キサン、エタノール、メタノール等）中、アルカリ（水
酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム等）の水溶液を用いるか、
（２）アルカノール（メタノール、エタノール等）中、
上記のブルカ’Ｊ ｔ−用いて無水条件で行なわれる。
例えば （１）水と混和しうる有機溶媒（ＴＨＦ、ジオ
キサン、エタノール、メタノール等）中、アルカリ（水
酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム等）の水溶液を用いるか、
（２）アルカノール（メタノール、エタノール等）中、
上記のブルカ’Ｊ ｔ−用いて無水条件で行なわれる。
これらの反応は通常−１０℃〜１００℃の温度で行なわ
れる。
れる。
反応生成物は、通常のｎＩｍ手段、例えば常圧下または
減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシ
ウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマ
トグラフィー、あるいは、カラムクロマトグラフィまた
は洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。
減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシ
ウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマ
トグラフィー、あるいは、カラムクロマトグラフィまた
は洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。
精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応
終了後行なってもよい。
終了後行なってもよい。
本発明における各出発物質および各試薬はすべてそれ自
身公知であるかまたは公知の方法により合成することが
できる。
身公知であるかまたは公知の方法により合成することが
できる。
例えば、一般式（ＩＩ）で示されるカルボン酸は、特願
昭５８−２０３６３２号、同５８−２２４０６７号、同
５８−２４５５３１号、同５８−２４５５３２号または
同５９−１８５５号等明細書記載の方法によシ、合成す
ることができる。
昭５８−２０３６３２号、同５８−２２４０６７号、同
５８−２４５５３１号、同５８−２４５５３２号または
同５９−１８５５号等明細書記載の方法によシ、合成す
ることができる。
一般式（［）で示される化合物でＲが水素原子であるも
のは、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、 ｓ、 ４４６（１９
６５）に記載されている。
のは、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、 ｓ、 ４４６（１９
６５）に記載されている。
一般式（ＸＩＩＩ ）で示される化合物で、Ｒが水素原
子であるものは、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、 ７
５．３２７７（１９５３）に記載されている。
子であるものは、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、 ７
５．３２７７（１９５３）に記載されている。
一般式（ＸＶ）で示される化合物はＪｌＭｅｄ、Ｃｈｅ
ｍ、 。
ｍ、 。
２０ ３７１（１９７７）に記載されている方法により
合成することができる。
合成することができる。
一般式（ＸＸＸ［）で示される化合物のうち、Ｒが水素
原子であるものは、Ｊ、Ｏｒｇ 、Ｃｈｅｍ、 、 ４
２゜１９２５（１９７７）に記載されている。
原子であるものは、Ｊ、Ｏｒｇ 、Ｃｈｅｍ、 、 ４
２゜１９２５（１９７７）に記載されている。
一般式（１）で示される本発明化合物は、テトラゾリル
またはカルボン酸部分において塩を形成することができ
る。
またはカルボン酸部分において塩を形成することができ
る。
塩に変換することにより本発明化合物の水に対する溶解
性が上がるため、医薬品として投与する際に有用である
。
性が上がるため、医薬品として投与する際に有用である
。
本発明化合物は後述する公知の方法等により容易に塩に
変換することができる。
変換することができる。
本発明における塩は非毒性であることが好ましい。ここ
でいう非毒性の塩とは、動物の組織に対して比較的無害
であり、しかも治療に必要な量を用いたとき、一般式（
１１で示される化合物の有効な薬理的性質がそのカチオ
ンによシ生じた副作用によって損なわれないようなカチ
オンからなる塩を意味する。また、塩は水溶性であるこ
とが好ましい。
でいう非毒性の塩とは、動物の組織に対して比較的無害
であり、しかも治療に必要な量を用いたとき、一般式（
１１で示される化合物の有効な薬理的性質がそのカチオ
ンによシ生じた副作用によって損なわれないようなカチ
オンからなる塩を意味する。また、塩は水溶性であるこ
とが好ましい。
適当な塩としては、例えばナトリウム又はカリウムの如
きアルカリ金属の塩、カルシウム又はマグネシウムの如
きアルカリ土類金属の塩、アンモニウム塩及び薬学的に
許容される（非毒性の）アミン塩が含まれる。カルボン
酸とそのような塩を形成する適当なアミンはよく知られ
ておシ、例えば理論上アンモニアの１個あるいはそれ以
上の水素原子を他の基に置き換えて得られるアミンが含
まれる。その基は１個以上の水素原子が置換されている
ときは同じでも異なってもよいが、例えば炭素数１〜６
のアルキル基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基か
ら選ばれる。適当な非毒性アミン塩としては、テトラメ
チルアンモニウムの如きテトラアルキルアンモニウムの
塩、及びメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロは
メチルアミン塩、ベンジルアミン塩、フェネチルアミン
塩、ビイリジン塩、モノエタノールアミン塩、ジェタノ
ールアミン塩、リジン塩、アルギニン塩の如き有機アミ
ン塩が挙げられる。
きアルカリ金属の塩、カルシウム又はマグネシウムの如
きアルカリ土類金属の塩、アンモニウム塩及び薬学的に
許容される（非毒性の）アミン塩が含まれる。カルボン
酸とそのような塩を形成する適当なアミンはよく知られ
ておシ、例えば理論上アンモニアの１個あるいはそれ以
上の水素原子を他の基に置き換えて得られるアミンが含
まれる。その基は１個以上の水素原子が置換されている
ときは同じでも異なってもよいが、例えば炭素数１〜６
のアルキル基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基か
ら選ばれる。適当な非毒性アミン塩としては、テトラメ
チルアンモニウムの如きテトラアルキルアンモニウムの
塩、及びメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロは
メチルアミン塩、ベンジルアミン塩、フェネチルアミン
塩、ビイリジン塩、モノエタノールアミン塩、ジェタノ
ールアミン塩、リジン塩、アルギニン塩の如き有機アミ
ン塩が挙げられる。
本発明化合物の塩は、一般式（］）で示される本発明化
合物を公知の方法、例えば適当な溶媒中で適当な塩基、
例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物
あるいは炭酸塩または有機アミンと反応させることによ
り得られる。
合物を公知の方法、例えば適当な溶媒中で適当な塩基、
例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物
あるいは炭酸塩または有機アミンと反応させることによ
り得られる。
塩は溶液を凍結乾燥するか、減圧濃縮するかあるいは反
応溶液に充分不溶ならばろ過するか、あるいは必要なら
ば溶媒を一部除去したのちろ過することにより単離され
る。
応溶液に充分不溶ならばろ過するか、あるいは必要なら
ば溶媒を一部除去したのちろ過することにより単離され
る。
本発明化合物は、前述したようにロイコ） ＩＪエン拮
抗作用、ホスホリパーゼ阻害活性、５α−リダクターゼ
阻害活性およびアルドースリダクターゼ阻害活性を有し
、例えば実験室の実験では、次表に示されるような作用
を示した。
抗作用、ホスホリパーゼ阻害活性、５α−リダクターゼ
阻害活性およびアルドースリダクターゼ阻害活性を有し
、例えば実験室の実験では、次表に示されるような作用
を示した。
本発明化合物は、ＬＴＤ４に対しｉｎ ｖｉｔｒｏの系
（後述）で次表に示されるような拮抗作用を示した。
（後述）で次表に示されるような拮抗作用を示した。
表に下記一般式で示される化合物におけるＬＴＤ４拮抗
作用 表】よりＲがナフチルアルキルオキシ基及びジー置換フ
ェニルアルキルオキシ基ｔ−表わす一般式（ＩＢ’）で
示される化合物は十分なＬＴＤ４拮抗作用を有している
ことがわかる、このことより、一般式（ＩＢ）中ＯＲの
置換基としてのＲ及び／またはＲがナフタレン環を含む
基あるいはジーまたはトリー置換フェニル−アルキルオ
キシまたは一アルケニルオキシ基である化合物も医薬と
して十分有用なＬＴＤ４拮抗作用を有していることが予
測される。
作用 表】よりＲがナフチルアルキルオキシ基及びジー置換フ
ェニルアルキルオキシ基ｔ−表わす一般式（ＩＢ’）で
示される化合物は十分なＬＴＤ４拮抗作用を有している
ことがわかる、このことより、一般式（ＩＢ）中ＯＲの
置換基としてのＲ及び／またはＲがナフタレン環を含む
基あるいはジーまたはトリー置換フェニル−アルキルオ
キシまたは一アルケニルオキシ基である化合物も医薬と
して十分有用なＬＴＤ４拮抗作用を有していることが予
測される。
さらに本発明者等はその他の部分の変換（例えば、記号
Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ａ、Ｔ及びＢ部分の変換）によって得られ
た化合物でも、ＬＴＤ４拮抗作用が十分維持されること
を確認している（特願昭５９−１７２５７０号明細書参
照のこと）。
Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ａ、Ｔ及びＢ部分の変換）によって得られ
た化合物でも、ＬＴＤ４拮抗作用が十分維持されること
を確認している（特願昭５９−１７２５７０号明細書参
照のこと）。
従って、表１に示される化合物群がＬＴＤ４拮抗作用を
有することが確認されれば、上記のことよりすべての本
発明化合物は医薬として十分有用なＬＴＤ４拮抗作用を
有していることが容易に推測される。
有することが確認されれば、上記のことよりすべての本
発明化合物は医薬として十分有用なＬＴＤ４拮抗作用を
有していることが容易に推測される。
本発明化合物のＬＴＤ４に対する拮抗作用は以下の実験
方法によシ測定した。
方法によシ測定した。
体重３００〜４００ＩＩの雄性モルモットより摘出した
回腸（２，５ｃｒＩＬ）ｔ、３７℃でＴｙｒｏｄｅ液中
、酸素（９５％）−二酸化炭素（５チ）の混合ガス通気
のマグヌス管に懸垂し、約３０分間安定させたのち、Ｉ
、ＴＤ４を１０ １／ｌｄ 濃度で加え、この時の収
縮に対して、本発明化合物の濃度を変えて加え、収縮高
を測定し、これより工Ｃ５ｏ値を算出した。
回腸（２，５ｃｒＩＬ）ｔ、３７℃でＴｙｒｏｄｅ液中
、酸素（９５％）−二酸化炭素（５チ）の混合ガス通気
のマグヌス管に懸垂し、約３０分間安定させたのち、Ｉ
、ＴＤ４を１０ １／ｌｄ 濃度で加え、この時の収
縮に対して、本発明化合物の濃度を変えて加え、収縮高
を測定し、これより工Ｃ５ｏ値を算出した。
人間を含めた哺乳動物、特に人間において、ロイコトリ
エンを抑制することによシ、アレルギー性の気管・気管
支の疾患、例えば喘息、アレルギー性の肺の疾患、アレ
ルギー性のショック、アレルギー性の各種疾患の予防お
よび／または治療に有効であり、またホスホリパーゼ（
ホスホリパーゼＡ２ および／またはホスホリパーゼＣ
）ｔ−阻害することにより、上記ロイコトリエンも含め
たアラキｌ−”ン酸代謝物に起因する疾患、例えば血栓
症、例えば脳や冠動脈の内皮や内膜の損傷による血栓症
、各種の炎症、例えば関節炎、リウマチの予防および／
または治療に有効である。さらに５α−リダクターゼを
阻害することは、前立腺肥大症、脱毛症、外債の予防お
よび／または治療に有効である。
エンを抑制することによシ、アレルギー性の気管・気管
支の疾患、例えば喘息、アレルギー性の肺の疾患、アレ
ルギー性のショック、アレルギー性の各種疾患の予防お
よび／または治療に有効であり、またホスホリパーゼ（
ホスホリパーゼＡ２ および／またはホスホリパーゼＣ
）ｔ−阻害することにより、上記ロイコトリエンも含め
たアラキｌ−”ン酸代謝物に起因する疾患、例えば血栓
症、例えば脳や冠動脈の内皮や内膜の損傷による血栓症
、各種の炎症、例えば関節炎、リウマチの予防および／
または治療に有効である。さらに５α−リダクターゼを
阻害することは、前立腺肥大症、脱毛症、外債の予防お
よび／または治療に有効である。
また、アルドース変換酵素を阻害することにより、糖尿
病合併症、例えば網膜症、白内障、神経障害、腎障害の
予防または治療に有効である。
病合併症、例えば網膜症、白内障、神経障害、腎障害の
予防または治療に有効である。
一般式（１）で示される本発明化合物、またはその非毒
性塩を上記の目的で用いるには、おのおのにつき、通常
全身的あるいは局所的に、経口塘たは非経口で投与され
る。投与量は年令、体重、症状、治療効果、投与方法、
処理時間等により異なるが、通常成人ひとり当り、各々
につき１回に０．１７９〜１００■、好ましくは２グ〜
２０■の範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、
または成人ひとり当り、各々につき１回に１０μｍ〜１
０■、好ましくはｏ、ｉ７ｎｇ〜１〜の範囲で％１日１
回から数回非経口投与される。もちろん前記したように
投与量は檀々の条件で変動するので、上記投与範囲より
少ない量で十分な場合もあるし、神だ範囲を越えて投与
する必要のある場合もある。
性塩を上記の目的で用いるには、おのおのにつき、通常
全身的あるいは局所的に、経口塘たは非経口で投与され
る。投与量は年令、体重、症状、治療効果、投与方法、
処理時間等により異なるが、通常成人ひとり当り、各々
につき１回に０．１７９〜１００■、好ましくは２グ〜
２０■の範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、
または成人ひとり当り、各々につき１回に１０μｍ〜１
０■、好ましくはｏ、ｉ７ｎｇ〜１〜の範囲で％１日１
回から数回非経口投与される。もちろん前記したように
投与量は檀々の条件で変動するので、上記投与範囲より
少ない量で十分な場合もあるし、神だ範囲を越えて投与
する必要のある場合もある。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠
剤、散剤、顆粒剤等が含１れる。このような固体組成物
においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少な
くともひとつの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニト
ール、ズドつ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結
晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタ
ケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は
、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えば
ステアリンぼマグネシウムのような濶清剤や繊維素グル
コン酸カルシウムのような崩壊剤を含有していてもよい
。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒト９
０キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質
のフィルムで被膜してもよいし、また２以上の層で被膜
してもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質
のカプセルも包含される。
剤、散剤、顆粒剤等が含１れる。このような固体組成物
においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少な
くともひとつの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニト
ール、ズドつ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結
晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタ
ケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は
、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えば
ステアリンぼマグネシウムのような濶清剤や繊維素グル
コン酸カルシウムのような崩壊剤を含有していてもよい
。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒト９
０キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質
のフィルムで被膜してもよいし、また２以上の層で被膜
してもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質
のカプセルも包含される。
経口投与のための液体１組成物は、薬剤的に許容される
乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等
を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精
製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤
以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤
、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等
を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精
製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤
以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤
、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまた
はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法によ
り処方されるスプレー剤が含まれる。
はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法によ
り処方されるスプレー剤が含まれる。
本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌
の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含す
る 水性の溶液剤、懸濁剤としでは例えば注射用蒸留水
及び生理食塩水が含まれる。
の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含す
る 水性の溶液剤、懸濁剤としでは例えば注射用蒸留水
及び生理食塩水が含まれる。
、Ｊ詠溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油の
ような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリ
シルベート８０等がある。このような組成物は、さらに
防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のような補助剤を含ん
でもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを
通す濾過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化され
る。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に
無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用すること
もできる。
ングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油の
ような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリ
シルベート８０等がある。このような組成物は、さらに
防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のような補助剤を含ん
でもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを
通す濾過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化され
る。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に
無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用すること
もできる。
非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法に
より処方される、外用液剤、軟コウのような塗布剤、坐
剤及びペッサリー等が含まれる。
たはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法に
より処方される、外用液剤、軟コウのような塗布剤、坐
剤及びペッサリー等が含まれる。
特許請求の範囲を含む本明細書において、本発明化合物
は１．４−ベンゾジオキサン、４Ｈ−１−ベンゾピラノ
または１，４−ジチアナフタレンを母核として命名され
ている。
は１．４−ベンゾジオキサン、４Ｈ−１−ベンゾピラノ
または１，４−ジチアナフタレンを母核として命名され
ている。
また、特許請求の範囲を含む本明細書中において、特に
限定されない立体配置（不斉炭素、二重結合等）によシ
生じる異性体はすべて含まれる。
限定されない立体配置（不斉炭素、二重結合等）によシ
生じる異性体はすべて含まれる。
ただし、本発明において、化学的または物理的に存在し
えない化合物（例えば、酸素、窒素、硫黄原子に隣接し
ての炭素−炭素の多重結合を有すること等）Ｆｉ廃除外
れる。
えない化合物（例えば、酸素、窒素、硫黄原子に隣接し
ての炭素−炭素の多重結合を有すること等）Ｆｉ廃除外
れる。
本発明化合物の製造の一例を参考例ならびに実施例によ
り詳述するが、もちろんこれにより発明を限定するもの
ではない。
り詳述するが、もちろんこれにより発明を限定するもの
ではない。
なお、参考例および実施例中の「ＴＬＣ」、「工Ｒ」、
「ＮＭＲＪおよび「Ｍａｓｇｊは、おのおの「薄層クロ
マトグラフィ」、「赤外吸収スペクトル」、「核磁気共
鳴スはクトル」および「質量分析」を表わす。
「ＮＭＲＪおよび「Ｍａｓｇｊは、おのおの「薄層クロ
マトグラフィ」、「赤外吸収スペクトル」、「核磁気共
鳴スはクトル」および「質量分析」を表わす。
クロマトグラフィによる分離の箇所に記載されている溶
媒の割合は体積比を表わし、カッコ内の溶媒は使用され
た展開溶媒または溶出溶媒を示している。
媒の割合は体積比を表わし、カッコ内の溶媒は使用され
た展開溶媒または溶出溶媒を示している。
また、特別の記載がない場合には、赤外吸収スはクトル
はＫＢｒ錠剤法で、核磁気共鳴スはクトルは重クロロホ
ルムと重メタノールの混合溶液中でおのおの測定してい
る。
はＫＢｒ錠剤法で、核磁気共鳴スはクトルは重クロロホ
ルムと重メタノールの混合溶液中でおのおの測定してい
る。
実施例１
８−（ｐ−（２−（２−す７チル）エトキシ〕ベンゾイ
ル）アミノ−２−（，５−テトラゾリル）−４−オキソ
−４Ｈ−１−インゾピランの合成 ｐ−（２−（２−す７チル）エトキシ〕安息香酸（５５
■）とオキサリルクロライド”（０，５ｍ１）ｉ室温で
１時間かくはん後、減圧下、過剰のオキサリルクロライ
ドを除去した。残留物を真空ポンプで乾燥後塩化メチレ
ン（ｌｄ）に溶解した。
ル）アミノ−２−（，５−テトラゾリル）−４−オキソ
−４Ｈ−１−インゾピランの合成 ｐ−（２−（２−す７チル）エトキシ〕安息香酸（５５
■）とオキサリルクロライド”（０，５ｍ１）ｉ室温で
１時間かくはん後、減圧下、過剰のオキサリルクロライ
ドを除去した。残留物を真空ポンプで乾燥後塩化メチレ
ン（ｌｄ）に溶解した。
アルビ７雰囲気下、氷冷した８−アミノ−２−（５−テ
トラゾリル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビラン塩
酸塩（５０７１１！７）の塩化メチレン（３ＭＪりとピ
リジン（０，３ｄ）の混合溶液に上記の溶液を滴下した
。滴下後、反応液を室温で１時間かくくはんし減圧濃縮
した。残留物にＩＮ塩酸（１０ｙｄ）ｋ加え、生成した
固体ｔ−ｐ取し、水及びメタノールで洗浄し、乾燥して
、下記の物性値を有する標題化合物（４１■）を得た。
トラゾリル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビラン塩
酸塩（５０７１１！７）の塩化メチレン（３ＭＪりとピ
リジン（０，３ｄ）の混合溶液に上記の溶液を滴下した
。滴下後、反応液を室温で１時間かくくはんし減圧濃縮
した。残留物にＩＮ塩酸（１０ｙｄ）ｋ加え、生成した
固体ｔ−ｐ取し、水及びメタノールで洗浄し、乾燥して
、下記の物性値を有する標題化合物（４１■）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２３（塩化メチレン：メタノール−
５：１）；ＮＭＲ：δ ８．７６（ＩＨ，ｄｄ）、８
．０１（２Ｈ，（１）、７．９６（ｔＨ，ａａ）、７．
８０（４Ｈ，ｍ）、７．４７（４Ｈ。
５：１）；ＮＭＲ：δ ８．７６（ＩＨ，ｄｄ）、８
．０１（２Ｈ，（１）、７．９６（ｔＨ，ａａ）、７．
８０（４Ｈ，ｍ）、７．４７（４Ｈ。
ｍ）、７．２３（ＩＨ，８）、７．０６（２Ｈ，ｄ）、
４．３８（２Ｈ，ｔ）、３．１１ （２Ｈ，ｔ ） ｙ
■Ｒニジ ３４００，３０５０，１６５０，１６００
，１５８０，１５００゜１４３０．１３７０，１３４０
．１２５０，１１６０，１０６０゜−１。
４．３８（２Ｈ，ｔ）、３．１１ （２Ｈ，ｔ ） ｙ
■Ｒニジ ３４００，３０５０，１６５０，１６００
，１５８０，１５００゜１４３０．１３７０，１３４０
．１２５０，１１６０，１０６０゜−１。
１０２０．８８０，８５０，８１０，７５０ｃｍ 。
Ｍａｓｓ ：ｍ／ｅ ２７５ ；
形状： 黄色粉末。
実施例Ｌ ｍ −１（５）
実施例１と同様の操作により、相当するカルボン酸と相
当する置換基Ｒを有する８−アミノ−２−（５−テトラ
ゾリル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビラン塩酸塩
を用いて、次表〔１〕に示される化合物を合成した。
当する置換基Ｒを有する８−アミノ−２−（５−テトラ
ゾリル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビラン塩酸塩
を用いて、次表〔１〕に示される化合物を合成した。
（Ｉｎ）
３１！且
８−ｒｐ−Ｃ２−（２−ナフチル）エトキシ〕ベンゾイ
ル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベン
ゾジオキサンの合成 実施例１と同様の操作により、Ｔ）−（２−（２−ナフ
チル）エトキシ〕安息香−と８−アミノ−２−（５−テ
トラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン塩酸塩を用い
て、下記の物性値金有する標題化合物を得た。
ル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベン
ゾジオキサンの合成 実施例１と同様の操作により、Ｔ）−（２−（２−ナフ
チル）エトキシ〕安息香−と８−アミノ−２−（５−テ
トラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン塩酸塩を用い
て、下記の物性値金有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ Ｏ，３０（塩化メチレン：メタノール＝
＝５＝１）；ＮＭＲ：δ ７．８６（２Ｂ、ｄ）、７
．８０（３Ｈ，ｍ）、７．７２（ＩＨ。
＝５＝１）；ＮＭＲ：δ ７．８６（２Ｂ、ｄ）、７
．８０（３Ｈ，ｍ）、７．７２（ＩＨ。
８）、７．５８（ＩＨ，ａｄ）、７．４４（３Ｈ，ｍ）
、６．９５（２Ｈ，ａ）、６．９０（ｌＨ，ｔ）、６．
７３ （Ｉ Ｈ。
、６．９５（２Ｈ，ａ）、６．９０（ｌＨ，ｔ）、６．
７３ （Ｉ Ｈ。
ａａ）、５．６８（ＩＨ，ｔ）、４．５５（２Ｈ，ｃｌ
）；工Ｒニジ ３７００〜２３００．１６５０．１６
１０．１５２０．１５１０゜１４５５．１２６０ｃｒｒ
Ｌ ＃ Ｍａｓｓ ： ｍ、／ｅ ４９３（Ｍ ）、４５０．４
３７．３９９．２７５ ；形状： 白色粉末。
）；工Ｒニジ ３７００〜２３００．１６５０．１６
１０．１５２０．１５１０゜１４５５．１２６０ｃｒｒ
Ｌ ＃ Ｍａｓｓ ： ｍ、／ｅ ４９３（Ｍ ）、４５０．４
３７．３９９．２７５ ；形状： 白色粉末。
実施例３
８−（１）−（２−（２−す７テル）エトキシ〕ベンゾ
イル）ナミノー２−（５−テトラゾリル）−４−オキツ
ー−４Ｂ−１−ベンゾピランナトリウム塩の合成８−（
ｐ−１”２−（ｚ−ナフチル）エトキシ〕ベンゾイル）
アミノ−２−（５−テトラゾリル）−４−オキソ−４Ｈ
−１−ベンゾピラン（１００■；実施例１で合成。）に
エタノール（５ｄ）と、ＩＮ水酸化ナトリウム当量を加
えて、かくはんし溶かしたのち、減圧乾固し、標題化合
物（１０４〜）を得た。
イル）ナミノー２−（５−テトラゾリル）−４−オキツ
ー−４Ｂ−１−ベンゾピランナトリウム塩の合成８−（
ｐ−１”２−（ｚ−ナフチル）エトキシ〕ベンゾイル）
アミノ−２−（５−テトラゾリル）−４−オキソ−４Ｈ
−１−ベンゾピラン（１００■；実施例１で合成。）に
エタノール（５ｄ）と、ＩＮ水酸化ナトリウム当量を加
えて、かくはんし溶かしたのち、減圧乾固し、標題化合
物（１０４〜）を得た。
実施例３〔ｌ）
実施例３と同様の操作により、実施例１（１）〜１（３
）および２の化合物についても、相当するナトリウム塩
を合成した。
）および２の化合物についても、相当するナトリウム塩
を合成した。
実施例４
８−（ｐ−（２−、（２−ナフチル）エトキシ〕はンゾ
イル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−４−オキソ
−４Ｈ−１−インゾピラン０．５Ｆ。
イル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−４−オキソ
−４Ｈ−１−インゾピラン０．５Ｆ。
繊維素グルコン酸カルシウム（崩壊剤）２００■、ステ
アリン酸マグネシウム（潤滑剤）１００ｍｇおよび微結
晶セルロース９．２ｇを常法により混合し、打錠して、
−錠中に５１Ｎｉの活性成分を含有する錠剤１００錠を
得た。
アリン酸マグネシウム（潤滑剤）１００ｍｇおよび微結
晶セルロース９．２ｇを常法により混合し、打錠して、
−錠中に５１Ｎｉの活性成分を含有する錠剤１００錠を
得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） 〔式中、Ｒ＾１は一般式 （ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼または （ｉｉｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる基を表わす。 （式中のＲ＾５およびＲ＾６はおのおの独立して、水素
原子またはハロゲン原子、または任意の１つ、２つ、３
つ、４つまたは５つの炭素原子が置換可能基（すなわち
、酸素原子、硫黄原子、ハロゲン原子、窒素原子、ベン
ゼン環、ナフタレン環、チオフェン環、炭素数４〜７の
炭素環、カルボニル基、カルボニルオキシ基、水酸基、
カルボキシ基、アジド基またはニトロ基から任意に選ば
れる基）で置き換えられていてもよい炭素数１〜２０の
直鎖または分枝鎖のアルキル、アルケニルまたはアルキ
ニル基を表わす。ただし、Ｒ＾５またはＲ＾６のうち少
なくとも一方は次の条件を満たすものとする。 （ｉ）少なくとも１つの炭素原子が置換可能基であるナ
フタレン環で必ず置き換えられている炭素数１〜２０の
直鎖または分枝鎖のアルキル、アルケニルまたはアルキ
ニル基を表わすこと、あるいは （ｉｉ）任意の４つまたは５つの炭素原子が置換可能基
で置き換えられている炭素数１〜２０の直鎖または分枝
鎖のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を表わす
こと。） Ｒ＾２は水素原子、または炭素数１〜６の直鎖または分
枝鎖のアルキル基を表わす。 Ｒ＾３は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、
一般式−ＣＯＯＲ＾７（式中、Ｒ＾７は水素原子または
炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖のアルキル基を表わす
。）で示される基、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖の
アルキル、アルコキシまたはアルキルチオ基を表わす。 Ｒ＾４は一般式−ＣＯＯＲ＾８または−ＣＨ＿２ＣＯＯ
Ｒ＾８（式中、Ｒ＾８は水素原子または炭素数１〜６の
直鎖または分枝鎖のアルキル基を表わす。）で示される
基、２−テトラゾリル基または２−テトラゾリルメチル
基を表わす。 記号Ａは単結合、または炭素数１〜１０の直鎖または分
枝鎖のアルキル基もしくはフエニル基で置換されていて
もよいメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチ
レン、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエ
ニレンまたはエチニレン基を表わす。 記号▲数式、化学式、表等があります▼は式▲数式、化
学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があり
ます▼ または▲数式、化学式、表等があります▼で示される環
を表わす。 記号Ｔは酸素原子または硫黄原子を表わす。〕で示され
る縮合ベンズ（チオ）アミド、またはその非毒性塩。 ２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１Ａ） 〔式中、すべての記号は特許請求の範囲第１項記載と同
じ意味を表わす。〕 で示される特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１Ｂ） 〔式中、すべての記号は特許請求の範囲第１項記載と同
じ意味を表わす。〕 で示される特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４）記号Ａが単結合またはビニレン基であり、記号Ｔが
酸素原子である特許請求の範囲第１項乃至第３項のいず
れかの項に記載の化合物。 ５）Ｒ＾４が２−テトラゾリル基またはカルボキシル基
である特許請求の範囲第１項乃至第４項に記載の化合物
。 ６）Ｒが一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾５およびＲ＾６は特許請求の範囲第１項記
載と同じ意味を表わす。〕 で示される基である特許請求の範囲第１項乃至第５項の
いずれかの項に記載の化合物。 ７）Ｒ＾５およびＲ＾６のいずれか一方が水素原子を表
わし、他方が炭素数１〜８の直鎖または分枝鎖のアルキ
ル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基またはカルボキ
シ基で置換されていてよいナフチル、ナフチルアルキル
、ナフチルアルキルオキシ（アルキル部分は炭素数１〜
８）、ナフチルアルケニルまたはナフチルアルケニルオ
キシ（アルケニル部分は炭素数２〜８）基である特許請
求の範囲第１項乃至第６項のいずれかの項に記載の化合
物。 ８）化合物が ８−｛ｐ−〔２−（２−ナフチル）エトキシ〕ベンゾイ
ル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベン
ゾジオキサンまたはそのナトリウム塩、 ８−｛ｐ−〔２−（２−ナフチル）エトキシ〕ベンゾイ
ル｝アミノ−２−（５−テトラゾリル）−４−オキソ−
４Ｈ−１−ベンゾピランまたはそのナトリウム塩、また
は６−メチル−８−｛ｐ−〔２−（２−ナフチル）エト
キシ〕ベンゾイル｝アミノ−２−（５−テトラゾリル）
−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランまたはそのナト
リウム塩 である特許請求の範囲第７項記載の化合物。 ９）Ｒ＾５およびＲ＾６のいずれか一方が水素原子を表
わし、他方が炭素数１〜８の直鎖または分枝鎖のアルキ
ル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基またはカルボキ
シ基から選ばれる基２つまたは３つにより置換されてい
るフエニルアルキルオキシ（アルキル部分は炭素数１〜
８）またはフエニルアルケニルオキシ（アルケニル部分
は炭素数２〜８）基である特許請求の範囲第１項乃至第
６項のいずれかの項に記載の化合物。 １０）化合物が ８−｛ｐ−〔３−（３，４−ジクロロフエニル）プロポ
キシ〕ベンゾイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）
−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランまたはそのナト
リウム塩、または ６−メチル−８−｛ｐ−〔３−（３，４−ジクロロフエ
ニル）プロポキシ〕ベンゾイル）アミノ−２−（５−テ
トラゾリル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピランま
たはそのナトリウム塩 である特許請求の範囲第９項記載の化合物。 １１）一般式 Ｒ＾１−Ａ−ＣＯＯＨ（II） 〔式中、すべての記号は特許請求の範囲第１項記載と同
じ意味を表わす。〕 で示される化合物または相当するジチオン酸と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、すべての記号は特許請求の範囲第１項記載と同
じ意味を表わす。〕 で示される化合物を反応させてアミド結合を形成させ、
必要によりケン化反応またはエステル化反応に付すこと
を特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、すべての記号は特許請求の範囲第１項記載と同
じ意味を表わす。〕 で示される化合物の製造方法。 １２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、すべての記号は特許請求の範囲第１項記載と同
じ意味を表わす。〕 で示される縮合ベンズ（チオ）アミドまたはその非毒性
塩を有効成分として含有するロイコトリエン（ＳＲＳ）
拮抗剤。
Priority Applications (33)
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| JP59243412A JPS61143371A (ja) | 1984-11-20 | 1984-11-20 | 新規な縮合ベンズ（チオ）アミド |
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| AT91114142T ATE123019T1 (de) | 1984-08-20 | 1985-08-15 | Aminophenylderivate. |
| AT85305802T ATE97897T1 (de) | 1984-08-20 | 1985-08-15 | (kondensierte) benz(thio)amide. |
| DE85305802T DE3587671T2 (de) | 1984-08-20 | 1985-08-15 | (Kondensierte) Benz(thio)amide. |
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| JP59243412A JPS61143371A (ja) | 1984-11-20 | 1984-11-20 | 新規な縮合ベンズ（チオ）アミド |
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| Publication Number | Publication Date |
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| JPS61143371A true JPS61143371A (ja) | 1986-07-01 |
| JPH0425955B2 JPH0425955B2 (ja) | 1992-05-06 |
Family
ID=17103477
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59243412A Granted JPS61143371A (ja) | 1984-08-20 | 1984-11-20 | 新規な縮合ベンズ（チオ）アミド |
Country Status (1)
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|---|---|
| JP (1) | JPS61143371A (ja) |
-
1984
- 1984-11-20 JP JP59243412A patent/JPS61143371A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0425955B2 (ja) | 1992-05-06 |
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