DK174022B1 - Kondenserede benz(thio)amider, fremgangsmåde til deres fremstilling samt deres anvendelse til fremstilling af lægemidler - Google Patents

Kondenserede benz(thio)amider, fremgangsmåde til deres fremstilling samt deres anvendelse til fremstilling af lægemidler Download PDF

Info

Publication number
DK174022B1
DK174022B1 DK198503753A DK375385A DK174022B1 DK 174022 B1 DK174022 B1 DK 174022B1 DK 198503753 A DK198503753 A DK 198503753A DK 375385 A DK375385 A DK 375385A DK 174022 B1 DK174022 B1 DK 174022B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
carbon atoms
general formula
atom
straight
Prior art date
Application number
DK198503753A
Other languages
English (en)
Other versions
DK375385A (da
DK375385D0 (da
Inventor
Masaaki Toda
Tumoru Miyamoto
Yoshinobu Arai
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP59172570A external-priority patent/JPS6150977A/ja
Priority claimed from JP59243412A external-priority patent/JPS61143371A/ja
Priority claimed from JP59246363A external-priority patent/JPS61126061A/ja
Application filed by Ono Pharmaceutical Co filed Critical Ono Pharmaceutical Co
Publication of DK375385D0 publication Critical patent/DK375385D0/da
Publication of DK375385A publication Critical patent/DK375385A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK174022B1 publication Critical patent/DK174022B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/29—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/75—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/56—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/64—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

i DK 174022 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte kondenserede benz(thio)amider.
Opfindelsen angår nærmere angivet hidtil ukendte kondenserede benz(thio)amider med antagonistisk virk-5 ning på leukotriener (SRS) , fremgangsmåder til fremstilling af dem, farmaceutisk præparat indeholdende dem som aktiv bestanddel og deres anvendelse til fremstilling af et lægemiddel til forebyggelse og/eller behandling af sygdomme, der fremkaldes af leukotriener.
10 Ved undersøgelse af prostaglandiner (i det følgende forkortet til PG) er der uophørligt i de senere år blevet gjort mange vigtige opdagelser.
Der skete således store ændringer i den retning, som forskningen og udviklingen vedrørende PG tog. Hos 15 de forbindelser, som netop er blevet tilvejebragt, eller som netop er blevet bekræftet strukturmæssigt som hørende til PG-familien, kan det siges, at PG-endo-peroxider (dvs. PGG2 og PGH2), thromboxan A2 (i det følgende forkortet til TXA^), prostacyclin (dvs. PGI2) 20 og leukotrien C^, D^ og (i det følgende forkortet til henholdsvis LTC^, LTD^ og LDE^) osv. har særlig kraftige og unikke biologiske virkninger.
Alle forbindelserne i PG-famlien, omfattende forskellige i forvejen velkendte PG'er foruden de 25 ovennævnte forbindelser, kan biosyntetiseres ud fra den samme moderforbindelse, dvs. arachidonsyre, i et levende legeme, og derfor kaldes de metaboliske veje, der starter ud fra arachidonsyre, som helhed "arachidonat-kaskaden". Den nærmere forklaring af 30 hver vej og den farmakologiske karakter af hver meta-bolit er beskrevet i Igaku No Ayumi, 114, 378 (1980), ibid, 114, 462 (1980), ibid, 114, 866 (1980), ibid 114, 929 (1980), Gendai Iryo, 12, 909 (1980), ibid,12, 1029 (1980), ibid, 12, 1065 (1980) og ibid, 12, 1105 (1980) 3 5 OSV.
2 DK 174022 B1
Arachidonatkaskaden kan stort set opdeles i to veje, den ene er den vej, ved hvilken cyclooxygenase indvirker på arachidonsyre til omdannelse af den til forskellige PG'er, f.eks. prostaglandin F2 (i det 5 følgende forkortet til PGF2> , prostaglandin E2 ( i det følgende forkortet til PGE2>, PGI2/ TXA2, via PGG2 og endvidere PGH2, og den anden er den vej, ved hvilken lipoxygenase indvirker på arachidonsyre til omdannelse af den til hydroxyeicosatetraensyre (i det følgende 10 forkortet til HETE) eller leukotriener, via hydro-peroxyeicosatetraensyre (i det følgende forkortet til HPETE).
Da den førstnævnte vej er velkendt, er den ikke beskrevet nærmere i den foreliggende beskrivelse.
15 Se Prostaglandin (1978), redigeret af Makoto Katori et al., udgivet af Kohdan-sha.
Vedrørende den sidstnævnte vej er det kendt, at forskellige forbindelser kan fremstilles efter følgende skema I
3 DK 174022 B1
Skema I
jJj.Lii Ål I COCK 1°^'νωΛΝ3^/2) Π 13 16 18
Arachidonsyre i lipoxygenase g 8 >00H . 8-HPST2, G"^r“sV'\/C00H 9-HPSTE, !
1 5-KPSTS
5-HPET2 ' I peroxydase i-;-· 8-HST3, v peroxydase * 9-HSTS, ~ 12-'^.ZZS eller ^ 15 C-K. . ; 5_ΗΪ”2 LTA.
I 4 i-i clutatnron-S-oransrerase SK m
OH „H
^yxys^Xy^COOH
C -o tt ^ υ3Η! ! [
CKC0NKCci2C00H LTC.i I
-i! NHC0CH2CH2Cr:C00H
4 N. [ LTB^ t-glutamyl.- transpeptidase
OH H
C00H
C-«W,B '"s-oh2 CHCONKCHjCOOH LTO, I liH2 i OH q
CCOH
C c H H ' *'S-CH2
N=^ 5M11 I
CHCCOH
i nh2 · LTE^ 4 DK 174022 B1
Foruden at metaboliseres ad en velkendt vej, dvs. vejen over PG-endoperoxider, metaboliseres ara-chidonsyre også ad en anden vej ved indvirkning af lipoxygenase. Det vil sige, arachidonsyre metaboli- i 5 seres ved indvirkning af lipoxygenase, f.eks. 5-lipoxy-genase, 12-lipoxygenase og 15-lipoxygenase, til henholdsvis 5-HPETE, 12-HPETE og 15-HPETE.
Disse HPETE’er omdannes til henholdsvis 5-HETE, 12-HETE og 15-HETE ved indvirkning af peroxidase, 10 der omdanner en hydroperoxygruppe til en hydroxygruppe.
Endvidere dannes der også LTA^ ud fra 5-HPETE ved dehydratation. LTA^ omdannes enzymatisk til leukotrien (i det følgende forkortet LTB^) eller LTC^. Endvidere omdannes LTC4 til LTD^ ved indvirkning af γ-glu-15 tamyl-transpeptidase.
Desuden bestemtes det fornylig, at LTD4 metaboliseres til LTE4 (se Biochem. Biophys. Res. Commun., 91, 1266 (1979) og Prostaglandins, 19(5), 645 (1980)).
I øvrigt er SRS en forkortelse for "Slow Reac-20 ting Substance", og Feldberg et al. gav dette navn til det stof, der frigives, når man perfuserer cobragift gennem isoleret lunge eller inkuberer cobragift med vitellus. Det rapporteredes, at stoffet langsomt og vedvarende sammensnørede ileum isoleret fra marsvin 25 (se J. Physiol., 94, 187 (1938) ).
Desuden viste Kellaway'et al. forholdet mellem SRS-A og allergisk reaktion ud fra den omstændighed, at SRS-A frigøres, når et antigen sensibiliseres overfor perfuseret lunge isoleret fra marsvin (se 30 Quant. J. Exp. Physiol., .30, 121 (1940)).
Brocklehurst rapporterede, at når antigenet sensibiliseres overfor et lungefragment isoleret fra en bronchial-astmatiker, hvis specifikke antigen er defineret, ved en operation, frigøres der histamin 35 og SRS-A, som giver kraftig konstriktion af brochial-muskulatur. Da en sådan konstriktion ikke kan forhindres ved hjælp af et antihistaminisk middel, foreslår han, at SRS-A er en vigtig bronchokonstriktor ved en 5 DK 174022 B1 astmatisk paroxysme (se Progr. Allergy, 6, 539 (1962)).
Siden da er der blevet offentliggjort mange rapporter, f.eks. er det rapporteret, at SRS-A frem-* stillet ud fra human lungeskive giver konstriktion 5 af en tracheal spiral fra et normalt menneske (se Int.
Arch. Allergy Appl. Immunol., 3_8, 217 (1970))$ når SRS-A fremstillet ud fra rotter injiceres intravenøst på marsvin, iagttages der en signifikant forøgelse af den pulmonare modstand (se J. Clin. Invest., 53, 10 1679 (1974))$ og desuden får en subkutan injektion af SRS-A på marsvin, rotter og aber den vaskulære permeabilitet til at forøges (se Advances in Immunology, 10, 105 (1969), J. Allergy Clin. Immunol., 621, 371 (1978), Prostaglandins, 19(5), 779 (1980) osv.).
15 Almindeligvis kaldes det ved immunologisk reaktion frigjorte stof SRS-A. På den anden side kaldes det ved ikke-immunologisk reaktion frigjorte stof, såsom calciumionophor, SRS. Imidlertid har de ovennævnte to stoffer mange ligheder med hinanden, 20 og man mener derfor, at der er tale om det samme stof.
Endvidere bekræftedes det, at SRS eller SRS-A er en blanding af LTC4 og LTD^. Det er derfor forståeligt, at de farmakologiske egenskaber af disse leuko-triener er de samme som for SRS eller SRS-A (se Proc.
25 Natl. Acad. Sci. USA, 76, 4275 (1979), Biochem. Bio-phys. Res. Commun., 93L, 1266 (1979), Proc. Natl. Acad.
Sci. USA, 77, 2014 (1980) og Nature, 285, 104 (1980)).
Baseret på resultaterne af disse undersøgelser anses forskellige, ud fra arachidonsyre via LTA^ bio-30 syntetiserede leukotriener (LTC4, LTD4 og LTE4, og endvidere andre leukotriener, hvis struktur kan bekræftes i fremtiden) for at være vigtige faktorer i forbindelse med fremkomsten af allergiske tracheale og bronchiale sygdomme, allergiske lungesygdomme, 35 allergisk shock og forskellige allergiske inflammationer .
Undertrykkelse af leukotriener er nyttig til forhindring og/eller behandling af tracheale eller 6 DK 174022 B1 bronchiale sygdomme eller lungesygdomme, såsom atsma, allergiske lungesygdomme, allergisk shock eller forskellige allergiske sygdomme.
På den anden side frigøres arachidonsyre fra 5 phospholipider ved indvirkning af phospholipase, og to veje var almindeligt anerkendte: (1) den ene er den vej, hvor man lader phospholipase A2 indvirke på phosphatidyl-cholin, og (2) den anden er den vej, hvor man lader phospholipase C indvirke på phosphati-10 dyl-inositol til dannelse af 1,2-diglycerid, og man lod diglyceridlipase efterfulgt af monoglyceridlipase indvirke på det til frigørelse af arachidonsyre (se Kagaku to Seibutsu (Chemistry and Biology), 21, 154 (1983)).
15 Det var desuden kendt, at den frigjorte arachi donsyre metaboliseres ad to forskellige veje, nemlig (1) metabolisering til bioaktive stoffer som f.eks. prostaglandiner (PG'er) og thromboxan A2 (TXA2) ved hjælp af cyclooxygenase, og (2) metabolisering til 20 bioaktive stoffer som f.eks. SRS-A ("Slow Reacting
Substances of Anaphylaxis"), hydroxyeicosatetraensyre (HETE) og leukotrien (LTB^) ved hjælp af lipoxygenase (se Kagaku to Seibutsu (Chemistry and Biology), 21, 154 (1983)) .
25 Disse metabolitter kendes som kemiske mediatorer; f.eks. er TXA2 en forbindelse, der har en kraftig virkning med hensyn til blodpladeaggregation og aortakontraktion, SRS-A er en kemisk mediator ved astma, LTB^ er en kemisk mediator ved forskellige inflamma-30 tioner (f.eks. gigt), og PG’er er også kemiske mediatorer ved forskellige inflammationer, som forøger vasku-lær permeabilitet og smerte, og har en vasodilatato-risk virkning, pyrogenetisk virkning og kemotaktisk virkning (se Prostaglandin (1978), redigeret af Makoto 35 Katori et al., udgivet af Kohdan-sha).
Arachidonsyre omdannes og metaboliseres til forskellige kemiske mediatorer, der spiller en vigtig fysiologisk rolle i det levende legeme, og det var 7 DK 174022 B1 kendt, at forkert balance mellem disse kemiske mediatorer fremkalder forskellige lidelser.
Som antagonist for SRS er gruppen af forbindelserne med den almene formel
/\rRl A
i X*T°'x"A v< D-Q^O^X T^R2 R. l3 4 R3 10 1 5 7 (hvori R til R og R hver betegner et hydrogenatom, «·.·* en hydroxygruppe, en alkylgruppe med fra 1 til 6 car-bonatomer, en alkoxygruppe med fra 1 til 6 carbonato-mer, en aminogruppe, en acylgruppe, en acylaminogruppe 15 med fra 2 til 6 carboantomer, en alkenylgruppe med fra 2 til 6 carbonatomer, et halogenatom eller en phenylalkoxygruppe, hvori alkoxy har fra 1 til 6 car-bonatomer; X betegner en hydrocarbylgruppe med fra 1 til 10 carbonatomer og eventuelt substitueret med en 20 eller flere hydroxygrupper; A betegner et oxygenatom eller er ikke til stede; Q betegner en alkylen-, alke-nylen- eller alkynylengruppe med fra 2 til 6 carbon-atomer, der kan være forgrenet; G betegner en carboxy-gruppe, en 5-tetrazolylgruppe eller en carbamido-5-25 tetrazolylgruppe) blev patentansøgt af Pisons Co., Ltd. (se japansk patentansøgning nr. 55-1273841, dvs. europæisk patentpublikation nr. 17332 eller USA-patent nr. 4281008) .
Følgende forbindelser blev patentansøgt af 30 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd., som antiallergiske midler, nemlig forbindelserne med den almene formel
^ I
R~
.. i i _B
35 i- ί ^
(XX ' Y — CCOK
8 DK 174022 B1 1 2 {hvori R og R hver betegner et hydrogenatom eller 3 4 en alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer; R og R hver betegner et hydrogenatom eller tilsammen danner en yderligere kemisk binding; X betegner en hydroxy1-5 gruppe, et halogenatom, en ligekædet eller forgrenet, mættet eller umættet alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer, en ligekædet eller forgrenet, mættet eller umættet alkoxygruppe med 1 til 4 carbonatomer, en acyloxygruppe med 1 til 4 carbonatomer eller en cyclo-10 alkylgruppe med op til 6 carbonatomer; n er 0 eller et helt tal fra 1 til 3, med det forbehold, at når n er 2 eller 3, kan X'erne være ens eller forskellige, og at når to X'er fælles er en alkyl- eller alkoxygruppe, kan begge X’er være kombineret til dannelse af en 15 ring; og Y betegner en ligekædet eller forgrenet alky-lengruppe eller en ligekædet eller forgrenet oxyalkylen-gruppe, der er knyttet til benzenkernen gennem et oxygenatom) samt fysiologisk acceptable salte heraf (se USA-patent-20 skrift nr. 4.026.896).
Man har nu syntetiseret hidtil ukendte forbindelser med den nedenfor anførte almene formel I, hvilke forbindelser har en struktur, der er karakteristisk ved, at en (thio)amidogruppe er substitueret 25 i en kondenseret benzenring eller en benzenring, og forbindelserne har vist sig at have kraftig antagonistisk virkning på leukotriener (SRS), og hermed nåede man til den foreliggende opfindelse.
Desuden hammer forbindelserne ifølge den fore-30 liggende opfindelse phospholipase, og hæmmer derfor frigørelsen af arachidonsyre fra phospholipider, og de er derfor nyttige til forebyggelse og/eller 9 DK 174022 B1 behandling af sygdomme fremkaldt af arachidonat-meta-bolitter, f.eks.TXA2, PG'er, leukotriener, hos manrna-lia-individer, herunder mennesker, navnlig mennesker.
Eksempler på sygdomme hos individer er forskel-5 lige af leukotriener fremkaldte allergiske sygdomme som beskrevet ovenfor, thrombosis, f.eks. fremkaldt ved læsion (beskadigelse) af hjernen eller coronar-karrene, endothelium eller intima, og inflammationer, f.eks. arthritis og rheumatisme (se Junkan Kagaku 10 (Cardiovascular Science) 3^, 484 (1983) Yakkyoku (Pharmacy) 3£, 167 (1983)).
Den foreliggende opfindelse angår således hidtil ukendte kondenserede benz(thio) amider med den almene formel R* 20 hvori symbolet A betegner en enkeltbinding eller en methylen-, ethylen-, trimethylen-, tetramethylen-, vinylen-, propenylen-, butenylen-, butadienylen- eller ethynylengruppe, der eventuelt er substitueret med 25 en, to eller tre lige eller forgrenede alkylgrupper med fra 1 til 10 carbonatomer og/eller phenylgrupper, symbolet B betegner en carbocyklisk ring med fra 4 til 8 carbonatomer, der ikke er erstattede, eller hvori en, to eller tre valgfri carbonatomer er erstat-30 tede af oxygen-, nitrogen- og/eler svovlatom(er) (hvorhos ringen eventuelt kan være substitueret med en eller flere grupper valgt blandt oxo-, thioxo- og/eller hydroxygrupper), 10 DK 174022 B1 symbolet T betegner et oxygenatom eller et svovlatom, R·*· betegner en gruppe med den almene formel i i) 5
Rs—
Rs/" 10 (ii) eller
15 , · · · X
(ui) 5 6 2 0 hvori R og R uafhængigt betegner et hydrogen- eller halogenatom eller en lige eller forgrenet alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe med fra 1 til 20 carbon-atomer, der ikke er erstattede, eller hvori en', to, tre, fire eller fem valgfri carbonatomer er erstattede 25 med et eller flere atomer/grupper valgt blandt oxygenatomer, svovlatomer, halogenatomer, nitrogenatomer, benzenringe, thiophenringe, naphthalenringe, carbocycliske ringe med fra 4 til 7 carbonatomer, carbonylgrupper, carbonyl-oxygrupper, hydroxygrupper, carboxygrypper, azido- 30 grupper og/eller nitrogrupper, 2 R betegner et hydrogenatom eller en lige eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 carbonatomer, 3 11 DK 174022 B1 R betegner et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroxy- gruppe, en nitrogruppe, en gruppe med den almene formel 7 7 -COOR (hvori R betegner et hydrogenatom eller en lige eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 carbon-5 atomer) eller en lige eller forgrenet alkyl-, alkoxy-eller alkylthiogruppe med fra 1 til 6 carbonatomer, R4 betegner en gruppe med den almene formel -u-(CH2)n-C°OR3
10 H-N
ii * *“ N— ><
K
-(CVH?) p-COOR8 eller
15 N— N
-(c h«) !l
- VN—N H
hvori symbolet D betegner et oxygenatom eller et
Q
20 svovlatom, R° betegner et hydrogenatom eller en lige eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 carbonatomer, n og m hver betegner et helt tal fra 1 til 10, og p og q hver betegner 0 eller et helt tal fra 1 til 10, 25 og ikke-toxiske salte heraf, og fremgangsmåder til deres fremstilling, et farmaceutisk præparat indeholdende dem eller det som aktiv bestanddel samt deres anvendelse til fremstilling af et lægemiddel til forebyggelse og/eller behandling af sygdomme, der 30 fremkaldes af leukotriener.
/
Forbindelserne med den almene formel I er helt nye med hensyn til kemisk struktur, da de har en (thio)-amidogruppe samt benzenring(e) og/eller et chromon-skelet som den væsentlige gruppe, sammenlignet med de ovenfor under den kendte teknik beskrevne, af Fisons patentansøgte forbindelser med den almene formel A.
12 DK 174022 B1 5 I den almene formel I er eksempler på af R og R6 repræsenterede grupper følgende: o et hydrogenatom eller et halogenatom o en alkylgruppe med fra 1 til 20 carbonatomer, 5 o en alkenyl- eller alkynylgruppe med fra 2 til 20 carbonatomer o en alkoxy- eller alkylthiogruppe med fra 1 til 19 carbonatomer o en alkenyloxy-, alkenylthio-, alkynyloxy-10 eller alkynylthiogruppe med fra 3 til 19 carbonatomer o en alkylgruppe med fra 1 til 19 carbonatomer og substitueret med et eller flere halogenatomer og/eller hydroxygrupper 15 o en alkenyl- eller alkynylgruppe med fra 2 til 19 carbonatomer og substitueret med et eller flere halogenatomer og/eller hydroxygrupper, o en alkoxy- eller alkylthiogruppe med fra 1 til 18 carbonatomer og substitueret med 20 et eller flere halogenatomer og/eller hydroxygrupper o en alkenyloxy-, alkenylthio-, alkynylthio-eller alkynyloxygruppe med fra 3 til 18 carbonatomer og substitueret med et eller 25 flere halogenatomer og/eller hydroxygrupper o en alkyloxyalkyl-, alkenyloxyalkyl- eller alkyloxyalkenylgruppe med fra 2 til 19 carbonatomer o en cycloalkyl-, cycloalkyloxy- eller cyclo-30 alkylthiogruppe med fra 4 til 7 carbonatomer o en phenyl-, phenoxy- eller phenylthiogruppe o en alkylgruppe med fra 1 til 19 carbonatomer og med en eller flere carbocycliske ringe med fra 4 til 7 carbonatomer, benzenringe, 35 naphthalenringe eller thiophenringe i mid ten eller i enden deraf 13 DK 174022 B1 o en alkoxy-, alkylthio-, alkenyloxy-, alke-nylthio-, alkynyloxy- eller alkynylthio-gruppe med fra 1 til 18 carbonatomer og med en eller flere carbocycliske ringe med fra 5 4 til 7 carbonatomer, benzenringe, naphtha- lenringe eller thiophenringe i midten eller i enden deraf o en phenylthioalkoxy- eller phenyloxyalkyloxy-gruppe, hvori alkyldelen er en gruppe med 10 fra 1 til 17 carbonatomer o en carboxyalkyloxy- eller alkoxycarbonyl- alkyloxygruppe med fra 2 til 19 carbonatomer o en alkoxycarbonyloxyalkyloxygruppe med fra 3 til 19 carbonatomer 15 o en alkenylcarbonyloxygruppe med fra 3 til 20 carbonatomer o en alkylcarbonylgruppe med fra 2 til 20 carbonatomer o en azidoalkyl-, nitroalkyl-, aminoalkyl-, 20 alkylaminoalkyl- eller dialkylaminoalkyl- gruppe med fra 1 til 19 carbonatomer o en azidoalkyloxy-, nitroalkyloxy-, amino- alkyloxy-, alkylaminoalkyloxy- eller dialkyl-aminoalkyloxygruppe med fra 1 til 18 car-25 bonatomer o en alkenylcarbonylaminogruppe med fra 3 til 19 carbonatomer o en alkylaminogruppe med fra 1 til 19 carbonatomer 30 o grupper som beskrevet ovenfor og yderligere substitueret med et eller flere halogenatomer, hydroxygrupper, azidogrupper, nitrogrupper og/eller carboxygrupper.
Blandt de ovenfor beskrevne grupper er fore-5 6 35 trukne grupper for R og R følgende grupper: 14 DK 174022 B1 o et hydrogenatom o et halogenatom o en lige eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 20 carbonatomer 5 o en lige eller forgrenet alkoxygruppe med fra 1 til 19 carbonatomer o en lige eller forgrenet alkenyloxygruppe med fra 3 til 19 carbonatomer o en lige eller forgrenet alkynyloxygruppe 10 med fra 3 til 19 carbonatomer o en lige eller forgrenet alkylthiogruppe med fra 1 til 19 carbonatomer o en lige eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 18 carbonatomer og substitueret 15 med et eller flere halogenatomer o en lige eller forgrenet alkyloxyalkylgruppe med fra 2 til 19 carbonatomer o en cycloalkyl-, cycloalkylalkyl- (hvori alkyldelen er en gruppe med fra 1 til 8 20 carbonatomer) eller cycloalkylalkyloxygruppe (hvori alkyldelen er en gruppe med fra 1 til 8 carbonatomer), hvilken gruppe eventuelt er substitueret med en eller flere lige eller forgrenede alkylgrupper med fra 1 til 8 25 carbonatomer, hydroxygrupper, halogenatomer og/eller nitrogrupper o en phenyl-, phenylalkyl- (hvori alkyldelen er en gruppe med fra 1 til 8 carbonatomer), phenylalkyloxy- (hvori alkyldelen er en 30 gruppe med fra 1 til 8 carbonatomer) eller phenylalkenyloxygruppe (hvori alkenyldelen er en gruppe med fra 2 til 8 carbonatomer), hvilken gruppe eventuelt er substitueret med en eller flere lige eller forgrenede alkyl-35 grupper med fra 1 til 8 carbonatomer, hydroxy grupper, halogenatomer og/eller nitrogrupper 15 DK 174022 B1 o en naphthyl-, naphthylalkyl- (hvori alkyl-delen er en gruppe med fra 1 til 8 carbon-atomer), naphthylalkoxy- (hvori alkyIdelen er en gruppe med fra 1 til 8 carbonatomer) 5 eller naphthylalkenyloxygruppe (hvori alke- nyldelen er en gruppe med fra 2 til 8 carbonatomer) , hvilken gruppe eventuelt er substitueret med en eller flere lige eller forgrenede alkylgrupper, hydroxygrupper, halogenatomer og/eller nitrogrupper o en lige eller forgrenet alkoxy-, alkenyloxy-eller alkyloxyalkyloxygruppe med fra 1 til 18 carbonatomer og eventuelt substitueret med en eller flere carbonyl-, carbonyloxy-15 og/eller hydroxygrupper o en lige eller forgrenet alkoxygruppe med fra 1 til 17 carbonatomer og eventuelt substitueret med en eller flere phenoxy- eller phenylthiogrupper 20 o en lige eller forgrenet alkoxygruppe med fra 1 til 18 carbonatomer og eventuelt substitueret med en eller flere thiophenringe o en lige eller forgrenet alkyl-, alkenyl-, alkoxy- eller alkenyloxygruppe med fra 1 til 25 18 carbonatomer og eventuelt substitueret med en eller flere azido- eller nitrogrupper eller aminogrupper, der eventuelt er substitueret med en alkylgruppe med fra 1 til 6 carbonatomer (herunder dialkylaminogrupper) 3q o en lige eller forgrenet alkyl-, alkenyl-, alkoxy- eller alkenyloxygruppe med fra 1 til 18 carbonatomer, der er erstattet af to slags grupper, som er carbonylgrupper og aminogrupper.
16 DK 174022 B1
En alkylgruppe med fra 1 til 20 carbonatomer betyder ved den foreliggende opfindelse, en gruppe valgt blandt methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, 5 tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, hepta-decyl, octadecyl, nonadecyl, eicocyl og isomere grupper heraf.
En alkenyl- og alkynylgruppe med fra 1 til 20 carbonatomer betyder sådanne grupper svarende til de 10 ovenfor beskrevne.
En alkylgruppe med fra 1 til 6 carbonatomer betyder ved den foreliggende opfindelse en gruppe valgt blandt methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl og isomere grupper heraf.
I5 En cycloalkylgruppe med fra 4 til 7 carbonatomer betyder ved den foreliggende opfindelse en gruppe valgt blandt cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl og cycloheptyl.
Et halogenatom betyder ved den foreliggende 2° opfindelse et atom valgt blandt chlor, brom, iod og fluor.
Ved den foreliggende opfindelse, når et vist carbonatom erstattes med et andet atom, en ring eller en gruppe, kan et eller fler vilkårlige carbonatomer 25 erstattes, for såvidt erstatningen i sig selv er acceptabel i kemisk og fysisk henseende. F.eks. betyder "en isobutylgruppe erstattet med en benzenring i midten eller i enden" en gruppe som isopropylphenyl, dimethyl-phenylmethyl eller 2-phenylpropyl. Når erstatning 20 finder sted, kan et eller flere hydrogenatomer tilføjes eller fjernes på passende måde. F.eks. betyder "en pentylgruppe erstattet med et nitrogenatom i den 2. stilling" en N-propylaminomethylgruppe.
17 DK 174022 B1
Endvidere dannes f.eks. en 2-(phenoxy)ethoxy-gruppe og en 5- (2>-chlor-4-nitrophenylthio)-5-methyl-pent-2-enyloxygruppe ud fra henholdsvis en pentyl-gruppe og en 6,8-dimethylnon-3-enylgruppe ved erstat-5 ning fem gange eller ikke mere, og de falder derfor indenfor den foreliggende opfindelse.
Disse eksempler skal ikke begrænse den foreliggende opfindelse.
10 -C-C-C-C-C pentylgruppe (1) erstatning med et oxygenatom 15 -0-C-C-C-C butoxygruppe (2) erstatning med et oxygenatom
20 I
-O-C-C-O-C 2-{methoxy)ethoxvgruppe (3) erstatning med en benzenring 25 J, -O-C—C-O-^Q^ 2- (phenoxy) ethoxygruppe 18 DK 174022 B1
C
!
-C-C-C-C-C-C-C-C-C
' c 5 (1) erstatning med et oxygenatom
' C
-o-c-oc-c-c-oc-c c 10
(2) erstatning meden benzenring C
\ , )-\ -V- —- “ - V - 15 :3 erstatning med et svovlatom
-G~C-C=C-C-C-S-^)-C 20 C
(4) erstatning med et halogenatom
Cl \
-0-C-C=C-C-C-S-(O)-C
25 i
C
(5) erstatning med en nitrogruppe
Cl ~r =r-o _ c 30 0 c “ C - y - 2 c
Eksempler på af symbolet B i den almene formel I repræsenterede carbocycliske ringe med fra 4 til 8 35 ringatomer, der ikke er erstattede, eller hvori et, to eller tre valgfri carbonatomer er erstattet af et eller flere oxygen-, nitrogen- og/eller svovlatomer (idet ringen eventuelt kan være substitueret med en 19 DK 174022 B1 eller flere grupper valgt blandt oxo-, thioxo- og/eller hydroxygrupper) er følgende: o, 0°, o, 0·0·@·ο·®·ο.
5 r'HH o p9 pys rv° pys p? p«' Γ» Pro PtE rf Pi A Ργ°
10 , t E»P ’ ’ O^o ’ o^l ’ O^J
(De"'ovenfor anførte ringe kan eventuelt være substitue~ ret med en eller flere hydroxygrupper).
De ovenfor afbildede carbocycliske ringe kan 15 være mættede eller umættede ringe, eller aromatiske eller ikke-aromatiske ringe.
Alle de ovenfor afbildede ringe er foretrukne.
Når ringene er kondenseret med benzenringe, er følgende kondenserede benzenringe særlig foretrukne, dvs. ringe- ne med den almene formel J er følgende ringe: » @o . @ό.®ο » tgO ©Q · · @0 · ®§) · @6-
©O · ©0 · ©Q
35 20 DK 174022 B1
Fremstil!inqsmåde (1)
Den foreliggende opfindelse indbefatter ikke blot forbindelserne som sådanne, ikke-toxiske salte deraf, en anvendelse og et præparat, men også fremgangs-5 måder til fremstilling deraf.
Ifølge den foreliggende opfindelse kan de omhandlede forbindelser med den almene formel I fremstilles ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel
10 R1-A-C00H II
hvori alle symbolerne har de ovennævnte betydninger, eller en tilsvarende dithionsyre og en forbindelse med den almene formel j@L · <=.
1-¾ R4 20 hvori alle symbolerne har de ovennævnte betydninger, til dannelse af en amidbinding, hvorefter man om ønsket underkaster produktet forsæbning og/eller esterifice-ring.
2 5 Reaktioner til dannelse af en amidbinding er velkendte, og reaktionen kan f.eks. udføres: (A) ved den metode, ved hvilken man anvender et blandet syreanhydrid, (B) ved den metode, ved hvilken man anvender et syre- 30 halogenid, (C) ved den metode, ved hvilken man anvender DCC.
I det følgende er der givet en konkret beskrivelse af de ovenfor anførte metoder: (A) Den metode, ved hvilken man anvender et blandet 35 syreanhydrid, kan f.eks. udføres som følger: en syre 21 DK 174022 B1 med den almene formel IX omsættes med et syrehalogenid (pivaloylchlorid, thionylchlorid, tosylchlorid, mesyl-chlorid, oxalylchlorid osv.) eller et syrederivat (ethyl-chlorformiat, isobutyl-chlorformiat osv.) i 5 et indifferent organisk opløsningsmiddel (chloroform, methylenchlorid, diethylether, THF osv.) eller uden opløsningsmidler, i nærværelse af tertiær amin (pyri-din, triethylamin, picolin osv.), ved fra 0°C til 40°C til opnåelse af et blandet syreanhydrid. Det opnåede 10 blandede syreanhydrid og en amin med den almene formel III omsættes i et indifferent organisk opløsningsmiddel (som anført ovenfor), ved 0°C til 40°C.
(B) Den metode, ved hvilken man anvender et syrehalogenid, kan f.eks. udføres som følgers en syre med 15 den almene formel II omsættes med et syrehalogenid (som anført ovenfor) i et indifferent organisk opløsningsmiddel (anført ovenfor) eller uden opløsningsmidler ved fra -20°C til det anvendte opløsningsmiddels tilbagesvalingstemperatur til opnåelse af et syrehalo-20 genid. Det opnåede syrehalogenid og en amin med den almene formel III omsættes i et indifferent organisk opløsningsmiddel (som anført ovenfor) i nærværelse eller fraværelse af tertiær amin (som anført ovenfor) ved fra 0°C til 40°C.
25 (C) Den metode, ved hvilken man anvender DCC, kan f.eks. udføres som følger: en syre med den almene formel II og en amin med den almene formel III omsættes i et indifferent organisk opløsningsmiddel (som anført ovenfor) eller uden opløsningsmidler i nærværelse 30 eller fraværelse af tertiær amin (som anført ovenfor) under anvendelse af DCC ved fra 0°C til 40°C.
De ovenfor beskrevne reaktioner (A), (B) og (C) udføres fortrinsvis i en atmosfære af inert gas (argon, nitrogen osv.) under vandfri betingelser.
35
Fremstillingsmåde (2)
Ifølge den foreliggende opfindelse kan forbindelser med den almene formel 22 DK 174022 B1 ,. „Ι.Λ Η 20 hvori R betegner en methylengruppe eller en enkeltbinding, og de øvrige symboler har de ovennævnte betydninger , 10 fremstilles ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel - -¾¾ r20-cn hvori alle symbolerne har de ovennævnte betydninger, med et azid.
20 Reaktioner til frembringelse af en 2-tetrazolyl- gruppe ud fra en cyanogruppe med et azid er kendte, og reaktionen kan f.eks. udføres som følger: under vandfri betingelser anvender man et azid (natriumazid, lithiumazid, kaliumazid osv.) i nærværelse af svag 25 syre (pyridiumchlorid, ammoniumchlorid, dimethylanilin-hydrochlorid osv.) i et indifferent organisk opløsningsmiddel (dimethylformamid, N-methylpyrrolidon osv.) under opvarmning.
30 Fremstillingsmåde (3)
Ifølge den foreliggende opfindelse kan forbindelser med den almene formel
ί 0 J
H "^a20—coor55 23 55 DK 174022 B1
hvori R betegner et hydrogenatom eller en lige eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 carbonatomer, og de øvrige symboler har de ovennævnte betydninger, fremstilles ved, at man omsætter en forbindelse med 5 den almene formel V
• Ri-A^N'>T'0H
I OH
10 H
hvori alle symbolerne har de ovennævnte betydninger, og en forbindelse med den almene formel
15 X10 r20-COOR50 - VI
:i20 eller 20 50 VI1
X C00R3U
hvori X20 og X2^ hver betegner et halogenatom, og R^ betegner en lige eller forgrenet alkylgruppe med fra 25 1 til 6 carbonatomer, og de øvrige symboler har de ovennævnte betydninger, hvorefter man om ønsket underkaster produktet esteri-ficering og/eller forsæbning.
Reaktioner til dannelse af en benzodioxanring 30 ud fra catechol er velkendte, og reaktionen kan f.eks. udføres under vandfri betingelser, i nærværelse af et kondensationsmiddel (kaliumcarbonat, natriumcarbonat osv.) i et indifferent organisk opløsningsmiddel (acetone, methylethylketon, dioxan osv.), under op-35 varmning.
24 DK 174022 B1
Fremstillinqsmåde (4)
Blandt de omhandlede forbindelser med den almene formel I kan visse forbindelser fremstilles ud fra tilsvarende forbindelser ifølge opfindelsen.
5 F.eks. kan fremstillingen udføres med neden stående reaktionsformel og efter nedenstående reaktionsskema [A] .
ic 15
20 R
Id (i det ovenstående tilfælde kan reaktionen også udføres på analog måde med butadienylen- og butenylen-25 grupper, eller grupper substitueret med alkyl- eller phenylgrupper, i stedet for en vinylengruppe).
25 DK 174022 B1 r-Ao- Ie R* forsæbning
'V
10 - Ri_ R3 II4 15 hvori symbolet i ] betegner hele gruppen af substi- tuenten R^, hvorhos symbolerne deri er indbefattet 11 1 i R . R og grupper i R har de ovennævnte betydninger i nedenstående skemaer. R^ betegner en alkyl-, alkenyl-20 eller alkynylgruppe med fra 1 til 18 carbonatomer.
26 DK 174022 B1 » — « ' ^ ^*4 p-* η , ’-2;—1
N
O
QJ N
i—l O '"Ί Ή » -Μ ® 41 3 c« O « ft—- f ^ V 31 2; —05 J -¾ / ' « —-L- E-* r— \ _ \ 1
- ___Ί-. V
i ? « “ A
i = . - y U3 » _ ^ ^ w ''S- -X °* n /—ν' W "θ5 *05 55—05 Lr 55 *--< s= = ft v v » — 05 / K "Λ Γ^Ί - -r ^ L'”J * Lj s a 27 DK 174022 B1
Hvert symbol i skemaet [A] har nedenstående betydning eller ovennævnte betydning.
40 41 R , R - en alkyl-, alkenyl- eller alkynyl- gruppe med fra 1 til 18 carbonatomer _ 45 5 R - et hydrogenatom eller en alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe med fra 1 til 18 carbonatomer - et oxygenatom eller et svovlatom, eller en imidogruppe 10 - et lithium-, kalium- eller natrium atom X^· - et halogenatom
Fremgangsmåder til fremstilling af mellemprodukter 15 De ovenfor beskrevne mellemprodukter med den almene formel III, IV, V og XXXXV kan fremstilles ved de i nedenstående reaktionsskemaer beskrevne fremgangsmåder.
Hver symbol i skemaerne har nedenstående betyd- 20 ning eller ovennævnte betydning.
21 R - en lige eller forgrenet alkyl- gruppe med fra 1 til 6 carbonatomer r51, r52^ r53^ r56_ en ener forgrenet alkyl- 25 gruppe med fra 1 til 6 carbon atomer 54 R - en hydrogenatom eller en lige eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 carbonatomer 30 r70, R^3- - en trifluoracetylgruppe X30, X^°, X5^ - et halogenatom R122, R1®0 - en lige eller forgrenet alkyl gruppe med fra 1 til 6 carbonatomer 12 5 35 R - en gruppe med formlen: -U-(CH2)n- eller -(¾) p-(hvori alle symbolerne har de ovennævnte betydninger) 150 28 DK 174022 B1 R - en trifluoracetylgruppe X120, X130, X140, X150 - et halogenatom.
Når der indgår en eller flere iminogrupper i symbolet B, foretrækkes det at beskytte ved hjælp af 5 trifluorgruppe osv. og at fjerne beskyttelsesgruppen eller -grupperne i et passende trin.
Forbindelser med den almene formel Illj kan fremstilles ved at gå frem på samme måde som ved fremgangsmåden til opnåelse af forbindelser med 10 den almene formel Illh ud fra forbindelser med den almene formel Illg.
29 DK 174022 B1 “» 2 =2 "hz i 1 2 22 C?
Y S
e' S S ^ «V o « A - v> - »i k'—^ $ C1 '! I c c Λτ « y & ig i |λ,_, -Ri! ^ ® = \2 2 2
Is ' y Ή S O 4J rH .A -H S -k o § s a i • 2 3 5 ,-k & ^ *H O O /fi 2'3 S -S Y^Lo* ” s ~ ~ ^vQr* s g C yt ><
„ J ~ sK H
m n- H o1 „I
.-J K w M " i c; « g o O /^A * 2 S \ / „ o o x Y Ύ Urf
•Η Ή O \ l\ β X—V
4J S-4 *H \ O \ ^ (β O 4J \ n \ Ό -M <0 \ ^ 2 \ h w . \<J i \ a £ ® ·* Λ \ o
O 2 \ \ -H
”ri S \ "* \ +J Λ
•Η ·Η \ §· \ 3 iH
v w \ O \ Ό O
\ I \ Q) S
_ \i e _ \ u • S · ^ Ts * §\ q· s g' \ ί s
I o O « \ w Q
λ s -M-* t UA
o o ^ /r-sX o 30 DK 174022 B1 S ^ -L -L — »o Z- jl. m V" cc 1 o 5 o
9 5. I
S' .g <^/o "« //-n\ e · o Ατλ.
/i\ (£))-¾ a: o=( o . jS>-S § ' "Κ^λ2 s cc-^—t χ; _ \ 3 H ^ \ Ό o \ <u = °« \ * ~ = \ I \ *H *r4 « \ ' 3
>T· \ O
2 \ z =z 7} 8 \ 2 sis Λ -* . ~ \ y s i g r—iw e\ ° ^ <U 33 .· U CG £ \ *1- ^ H «-* ^ \ /H=\ -η > i ° Vh: - \ °K ? - i i s \ * \ 0 \ 1 ·· ΐ \ «1 \ — λ; - \ ty -h J? \ n « ««
5 <J \ 2 -rf M
z \ o GO)
\ t- Λ 4J
\ 2 «in \ w <u = \ g ~
\ .V
0 \ Ϊ 7 O \ — -ri
7 \ -i-l -H
01 . > . — w
« X
Cfi ^ m ^ Z N-' 31 DK 174022 B1 tn C- “Lo S? M v— > C Jl
w 2 g M
° ,1 " . 3
= - ® S
^N-Æ) (¾ J
i„ > ^ <? s < «·ί\ _J-* « ,..> w I -~. 3 \ c-t·*/ O"·* _ \ Vft ^ * w C *5 ^ i /-\ ,Α X £ -„ G' N^ i ~ j * , ^ · *2 1 c e w · "*"* "*—*' Γ4 ~"? Γ"Ί 5
Ξ ^·— = "- / / ' - ; _N
3 .· _ ci o y \Jj^' _ ”,! g 3 g\ = eX -.2^)-=-¾ 7 ? c w \ 1 c1 c ! β· rr u ~ \ - x ^ « V \ i i - J B \ 7 t e ~ \ r-C£) i 7 X \ „ AA ^ s ® 103) \ CC^-( p. G Ό o '' H o \ £ Si * * \ ^ 5έ * <1 \ -.’ £ ra = „"1 Ib „ \ « 2 i < \ \ \ s ” .
\ * oc |s \ E—/ Q g ~ s Λ \ ^ c η ~ 3 z , § ^5 e r -æ »< 1 w j? 5¾ V__J 3 0 A _ (t) ae ?5 G _-g ^ )¾ s : A ~® I - -J&** ν42>ι-*;
( CO) Ή ·Η A
V / P4 — T
" jLQV S ---- CS-y·--'/ 32 DK 174022 B1
O
o' « g Λλ s s o o '-' - s =2
o ^ CS ^ ^ X
I* , ^
C* \ M
cc \ cc g \ /+n I \ „ O o
i !\ J^M
« O O \ e , \ c 1 λ^ν.5 ~\ °t
g-4o>-s-æ\ S
\ -¾ ' \ g· 2 -O« \ -g *2 S y \ I 5 i % ^ \ ^
w P \ -χ -H
δ \ ii x \ X g w n \ O o "Z \ _ gJ^-ϊΛ "3 \ Vs -
* \ * B
i \ aK
u \ « o o (ri T3 -> « \ /
H
>w js *·
H C K
Vi (0 ^ P « '—/
g S
i<g-ii 33 DK 174022 B1 z υ, i — , ν' ~ K ^ Z«Z ·<-ι _ _ ·η *L. ^ ^ h / ϋ , , m Z“Z h 5 "*“* c 1-1 f*\ ·* z zs ** 1 1 Hi
S Η δ Η * ,-\ « ) H iv 7 Η Z ZZ W
,s “ „v - ’ “-røp -.. »Y - y ~
Tn Cl v—(N CJ _^ 3 -i ^ \ <n a; ^ —w λΚ (^N e—/^κ - Λ=Λ " ^ 3 { § *æ\_= S b\_ 5 : s feVi-s -\2/·|-« / * ^ ^ y5/z*o i,®?·* % 7‘1*7 3 u f % i I ^ <K O / Ό I / I I +> <U/C « / <1> — / il \ Q) I4J/0 s/" ·!**-./ [i _> 0 = μ ;H 1 / i ·* / tOC'l'C o HU) / o — -r.·^/
M C l U Ό '-'ΙΟ / O M -MW
0 -Η 1 0 -H / - I H --/ VM C 3 l-l -rt-H .ri / 5 Z / “ ry -w/ £ §
I M ^ N M
. 1 ;i.£>2, -r ©, 1 !|!^>-*-s =4 *«-€> = i _ '.2 * * « - i' 7 = H ^ JS ’i „/zs'= % s > 8 /-K - I “-feLs to V=7 7- = ^ 1 ~7v «
X H
3 M
0 3 1 ^ a' - &.
=. 5 «2θ)-§ v 11 = N\ "o; C Λ j
\ / H
/~A o » J*rOrz Λ ~Ά -/ 34 DK 174022 B1 ^ fl> ft
>§ ί J
' V5r ^ s z-= *-* c"==K % " ^ . -<
l J
s:
Z Λ 2 A
o t o S* „ *' v/ S s* I z> rc ti.
Z2 Z-o; t “ - —. <*» TU — _ ff * -§ * f i *
“ M
Z -3 ri /®\ h l i « fo/ Z-^ a K \ / 2
- « tT
* ΪΤ ^“S I x 7 5 « 2 -. s~> (I3 s* -¾ V< *C ~x\ "ai
O ή SI
C <-* Ό I C
I- uj >, — I-1 ^ >, c. S ς e Ar—© = •s -¾¾ ·«©“ ϋ K . "5 3 >— ^-. ΰ£ Ό CJ Η* Φ — t-i * η δ s 5 = £ -,åf 35 DK 174022 B1
Mellemprodukter med 1,4-dithianaphthalen-skelet kan også fremstillet ved anvendelse af en forbindelse med den almene formel ,R3
C SH XXXII
ør no2 hvori alle symbolerne har de ovennævnte betydninger,
10 hvilke forbindelser kan opnås ved hydrolyse af en forbindelse med den almene formel XXXI
R3
ΓØl XXXI
15 1 no2 hvori alle symbolerne har de ovennævnte betydninger, i stedet for forbindelsen med den almene formel XIII.
20 Ved fremgangsmåderne til fremstilling af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan esterifikation og forsæbning udføres som følger:
Omdannelse af en bestemt syre til en tilsvarende ester (dvs. esterifikation) er en i og for sig kendt 25 reaktion, og den kan f.eks. udføres: (1) ved den metode, ved hvilken man anvender en di-azoalkan (2) ved den metode, ved hvilken man anvender et alkylhalogenid 30 (3) ved den metode, ved hvilken man anvender DMF- alkylacetal, og (4) ved den metode, ved hvilken man omsætter med en tilsvarende alkanol.
Konkrete beskrivelser af de ovennævnte reaktioner 35 er som følger: (1) ben metode, ved hvilken man anvender en diazo-alkan, kan f.eks. udføres i et indifferent organisk opløsningsmiddel (diethylether, ethylacetat, methylen- 36 DK 174022 B1 chlorid, acetone, methanol, ethanol osv.), idet man anvender den tilsvarende diazoalkan.
(2) Den metode, ved hvilken man anvender et alkyl-halogenid, kan f.eks. udføres i et organisk opløsnings-5 middel (acetone, N,N-dimethylformamid, DMSO osv.), i nærværelse af en base (kaliumcarbonat, natriumcarbo-nat, natriumhydrogencarbonat, kaliumhydrogencarbonat, calciumoxid osv.), idet man anvender et tilsvarende alkylhalogenid.
10 (3) Den metode, ved hvilken man anvender DMF-dialkyl- acetal, kan f.eks. udføres i et indifferent organisk opløsningsmiddel (benzen, toluen osv.), idet man anvender en tilsvarende DMF-dialkylacetal.
(4) Den metode, ved hvilken man omsætter med en 15 tilsvarende alkanol, kan f.eks. udføres i en tilsvarende alkanol, idet man anvender en syre (saltsyre, svovlsyre, p-toluensulfonsyre, hydrochloridgas osv.) eller et kondensationsmiddel (DCC, pivaloylchlorid, arylsulfonylhalogenid, alkylsulfonylhalogenid osv.).
20 De ovennævnte reaktioner udføres almindeligvis ved fra -10°C til 100°C, og de kan udføres under yderligere tilsætning af et eller flere organiske opløsningsmidler (THF, methylenchlorid osv.), som ikke vedrører reaktionerne.
25 Omdannelse af en bestemt ester til den tilsva rende syre (dvs. forsæbning) er en i og for sig kendt reaktion, og den kan f.eks. udføres: (1) under anvendelse af en vandig opløsning af et alkali (kaliumhydroxid, natriumhydroxid, lithium-30 hydroxid, kaliumcarbonat, natriumcarbonat osv.) i et med vand blandbart organisk opløsningsmiddel (THF, dioxan, ethanol, methanol, osv.), (2) under anvendelse af et alkali som nævnt ovenfor, i en alkanol (methanol, ethanol osv.) under vandfri 35 betingelser.
De ovennævnte reaktioner udføres almindeligvis ved fra -10°C til 100°C.
37 DK 174022 B1
Ved hver reaktion ifølge den foreliggende opfindelse kan produkterne renses på konventionel måde. F.eks. kan rensningen udføres ved destillation ved atmosfæretryk eller formindsket tryk, ved højtryksvæskechroma-5 tografi, tyndtlagschromatografi eller kolonnechroma-tografi under anvendelse af silicagel eller magnesium-sllicat, eller ved vaskning eller omkrystallisation.
Rensning kan foretages efter hver reaktion eller efter en række reaktioner.
10 Udgangsmaterialer
Udgangsmaterialerne og reagenserne ved den foreliggende opfindelse er i sig selv kendte forbindelser eller kan fremstilles ved i sig selv kendte fremgangsmåder.
15 F.eks. kan syrer med den almene formel II frem stilles ved de fremgangsmåder, der er beskrevet i beskrivelserne til de japanske patentansøgninger nr.
58- 203632, 58-224067, 58-245531, 58-245532 eller 59- 1855.
20 En bestemt forbindelse med den almene formel VIII, 3 hvori R er et hydrogenatom, er beskrevet i J. Med.
C-hem., 8, 446 (1965) .
En bestemt forbindelse med den almene formel 3 XIII, hvori R er et hydrogenatom, er beskrevet i 25 J. Am. Chera. Soc., 75_, 3277 (1953).
Forbindelserne med den almene formel XV kan fremstilles ved den fremgangsmåde, der er beskrevet i J. Med. Chem., 20, 371 (1977).
En bestemt forbindelse med den almene formel 3 30 XXXI, hvori R er et hydrogenatom, er beskrevet i J. Org. Chem., 42, 1925 (1977).
Forbindelserne med den almene formel XXXXVIII kan fremstilles ud fra forbindelserne med den almene formel II.
35 Forbindelser med de almene formler XXXXVI, XXXXVII og XXXXVIII er i sig selv kendte forbindelser eller kan fremstilles ved i sig selv kendte fremgangs- 38 DK 174022 B1 måder.
F.eks. kan forbindelser, hvori symbolet B er en morpholinring, forbindelser, hvori symbolet B er 2,3,4,5-tetrahydrofuran, forbindelser, hvori symbolet 5 B er en hydroxypyridinring, forbindelser, hvori symbolet B er en 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyranring, fremstilles ved de fremgangsmåder, der er beskrevet i henholdsvis J. O. Chem., 32, 4155 (1967), Chem. Abst.
98, 179352 q (1983), J. 0. Chem., 32,4155 (1967) og 10 Chem. Abst., 8_4, 58747z, eller hermed analoge fremgangsmåder.
De omhandlede forbindelser med den almene formel I kan danne salte ved carboxy- eller tetrazolyIdelen.
15 Ved omdannelse til salte kan opløseligheden af de omhandlede forbindelser i vand forøges, og saltene er derfor nyttige ved administrering som farmaceutika.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindel-20 se kan let omdannes til de tilsvarende salte ved i og for sig kendte fremgangsmåder, f.eks. de nedenfor beskrevne fremgangsmåder.
Saltene ifølge den foreliggende opfindelse er fortrinsvis ikke-toxiske salte. Med ikke-toxiske 25 salte menes heri salte af sådanne kationer, at de er forholdsvis uskadelige for vævet i det levende legeme (dyr og mennesker), og at de effektive farmakologiske egenskaber af forbindelserne med den almene formel I ikke forrringes af bivirkninger hidrørende 30 fra kationerne, når forbindelserne anvendes i den nødvendige mængde til forebyggelse og/eller behandling. Vandopløselige salte foretrækkes.
Af egnede salte kan der f.eks. nævnes salte af et alkalimetal, såsom natrium eller kalium, salte af 35 et jordalkalimetal, såsom calcium eller magnesium, ammoniumsalte og farmaceutisk acceptable (ikke-toxiske) aminsalte.
Aminer, der er egnede til dannelse af sådanne salte med carboxylsyre- eller tetrazolylgruppen, 39 DK 174022 B1 er velkendte og indbefatter f.eks. de aminer, som teoretisk opnås ved at substituere et eller flere hydrogenatomer i ammoniak med andre grupper. Disse grupper, der kan være ens eller forskellige, når et eller flere 5 hydrogenatomer er substitueret, vælges f.eks. blandt alkylgrupper med fra 1 til 6 carbonatomer og hydroxy-alkylgrupper med fra 1 til 3 carbonatomer. Egnede ikke-toxiske aminsalte indbefatter salte af en tetra-alkylammoniumgruppe, såsom tetramethylammoniumsaltet, 10 og salte af en organisk amin, såsom methylamin, dime-thylamin, cyclopentylamin,benzylamin, phenethylamin, piperidin, monoethanolamin, diethanolamin, lysin og alginin.
Salte af de omhandlede forbindelser med den 15 almene formel I kan opnås ved i og for sig kendte fremgangsmåder, f.eks. ved at omsætte forbindelsen med den almene formel I og en passende base, såsom et hydroxid eller carbonat af et alkalimetal eller jordalkalimetal, ammoniumhydroxid, ammoniak eller en 20 organisk amin i teoretiske mængder i et passende opløsningsmiddel.
Saltene kan isoleres ved frysetørring af opløsningen eller ved filtrering, hvis saltene er tiltrækkeligt uopløselige i reaktionsopløsningen, eller, 25 om nødvendigt, ved at fjerne en del af opløsningsmidlet og derefter filtrere.
Farmaceutiske virkninger
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindel-30 se har antagonistisk virkning på leukotriener og hæmmende virkning på phospholipase.
Ved en standard laboratorietest viste forbindel-35 serne ifølge den foreliggende opfindelse f.eks. de i nedenstående tabeller anførte farmaceutiske virkninger.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse viste den i nedenstående tabeller anførte antagonistiske virkning mod LTD^ in vitro (metoden er beskrevet 40 DK 174022 B1 nedenfor.
Tabel I
Antagonistisk virkning af forbindelser med nedenstående 5 almene formel på LTD^ IA' sy
EN N
i I
N= N
R . IC5Q (juM) alkyl 0,07 - 40 alkcxy 0,009 - 0,9 alkenyloxy 0,0005 - 1,4 alkvnyloxy 0,0002 - 0,013 alkylthio 0,17 - 17,5 alkoxy substitueret med halogenatom 0,0004 - 0,007 cycloalkvlalkoxy 0,08 - 0,2 (alkyl)phenylalkoxy 0,0004 - 0,7 naphthylalkyl 0,008 DK 174022 B1 41
Tabel II
Antagonistisk virkning af forbindelser med nedenstående almene formel på LTD^
EN N I I N=N
R IC_0 (^M) alkyl 0,1 - 16 alkoxy 0,004-2,2 alkenvloxy 0,02 .-1,6 alkynyloxy 0,4-0,5 alkylthio 0,3 - 1,1 alkoxy substitueret med halogenatom 0,003 - 0,08 cycloalkyl 0,5 cycloalkylalkoxy 0,09 - 1,5 phenylalkoxy 0,009-0,7 42 DK 174022 B1
Tabel III
Sammenligning af virkning ved alkylenkædeændring Formel IC50 V 2,6
Eli \
’ ! I
N= N
"""'©Li ©X
8j3 ©
EN N
I i
N= N
ΓδΤ^^ο csh„AX h V °·66
HN1I
I I
N= N
43 DK 174022 B1 g
EN N
I I
N = N
c-.- 2 <kJ 15,5 '-s-ll
ΞΝ N
i !
IT = N
y
en^tf I I N-N
44 DK 174022 B1
Som det tydeligt fremgår af tabel I og II har forbindelser med 1,4-benzodioxanskelet og med enhver substituent Rr repræsenteret ved den almene form IA’ eller IA" blandt de omhandlede forbindelser (dvs.
4 5 det tilfælde, hvor symbolerne B og R er fastlagte, og R1· og A ændres i den almene formel I) , tilstrækkelig virkning til farmaceutisk anvendelse.
I tabel III bekræftes det, at hvis alkylendelen (svarende til symbolet A i den almene formel I) omdan- 10 nes, fås der forbindelser med tilstrækkelig farmaceutisk virkning.
i I de nedenstående tabeller er der foretaget sammenligning af virkning ved skeletændringer.
15 Tabel IV
Sammenligning af virkning ved skeletændring (1)
Formel IC50 20 _ p fol =,s,isr—φ
/X
HN N
' I i N — v 2 5 __ -_ o ©p'^'ty '•jT °i°3
30 EN N
I I
n = n 35
<v„ X
EN N
I I
N= N
DK 174022 B1 45
Tabel V
Sammenligning af virkning ved skeletændring (2)
Fermel IC5Q [pli) jorS^; ^n·^ 2-6 KN }i i i n = :r ϊ fol °’ia
CSHU V
E>T~i
I I
N = N
c,
CCCH
DK 174022 B1 46
Tabel VI
Sammenligning af virkning ved skeletændring (3)
Eksempel Symbol IC,-n (,ΡΜ) nr. B 30 1 (501) · 0,076 1 (505) 0,205 :: = i4i (8) :-,004 = 1 < 516 > rg) 0,0026 1(518) O^y 0,033 1(521) Q 0,0013 47 DK 174022 B1
Videre fremgår det tydeligt af tabel IV, V og VI, at forbindelser, hvori der er sket udskiftning i skelettet med forskellige ringe, også har tilstrækkelig virkning sammenlignet med forbindelserne med 1,4-benzodioxanskelet (dvs.
5 det tilfælde at og symbolet A er fastlagte, og sym- 4 bolet B og R ændres).
I overensstemmelse med de ovenfor beskrevne forhold er det rimeligt at antage, at erstatning af en væsentlig skeletdel i en bestemt forbindelse fra 1,4-10 benzodioxan til forskellige ringe og/eller ændring af grupperne med den almene formel R^-A- i den almene formel I også fører til forbindelser med tilstrækkelig virkning til farmaceutisk anvendelse.
På basis af de ovenfor anførte argumenter må 15 det fuldt ud forventes, at alle forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse har effektiv virkning og derfor er nyttige til farmaceutiske midler.
Antagonistisk virkning af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse på LTD^ måltes ved følgende 20 metode.
Et segment af ileum (2,5 cm) fjernedes fra et marsvin på 300-400 g og suspenderedes i et Magnus-rør-glas indeholdende Tyrode’s opløsning. Rørglasset holdtes ved 37°C og luftedes med 95% 02 - 5% C02- Efter 25 stabilisering i 30 minutter sattes der 5 x 10 9 g/ml LTD^ til Magnus-rørglasset. Kontraktionslængden på dette tidspunkt og kontraktionslængderne, når forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse tilsattes i visse koncentrationer, måltes, og IC50-værdierne beregnedes.
48 DK 174022 B1
Toxicitet På den anden side bekræftedes det, at den akutte toxicitet (LD^q) for alle forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse var mere end 500 mg/kg af 5 individets legemsvægt ved intravenøs administrering. Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan derfor betragtes som tilstrækkeligt sikre og egnede til farmaceutisk anvendelse.
F.eks. var LD^Q-værdierne for de i eksempel 1(76), 10 1(212), 1(230) og 1(247) fremstillede forbindelser mere end 1000 mg/kg af dyrets legemsvægt ved intravenøs administrering på hanmus af en vægt på 170-180 g.
Anvendelse til farmaceutika 15 Den foreliggende opfindelse angår også et farma ceutisk præparat med anvendelighed som leukotrien-antagonist og/eller phospholipase-inhibitor.
Undertrykkelse af leukotriener er nyttig til 20 forebyggelse og/eller behandling af tracheale eller bronchiale sygdomme eller lungesygdomme, såsom astma, allergiske lungesygdomme, allergisk shock eller forskellige allergiske sygdomme hos mammalia-individer, herunder mennesker, navnlig mennesker.
25 Hæmning af phospholipaser (phospholipase og/eller phospholipase C) er nyttig til forebyggelse og/eller behandling af sygdomme fremkaldt af metabo-litterne af arachidonsyre, herunder de ovenfor beskrevne leukotriener, f.eks. thrombosis, såsom thrombosis 30 fremkaldt ved beskadigelse af hjernen eller coronar-karrene, endothelium eller intima, og inflammationer, såsom arthritis og rheumatisme hos pattedyr, herunder mennesker, navnlig mennesker.
49 DK 174022 B1
Til det heri beskrevne formål kan de omhandlede forbindelser med den almene formel I eller ikke-toxiske salte heraf normalt administreres systemisk eller partielt, sædvanligvis ved oral eller parenteral admini-5 strering.
De doser, der skal administreres, bestemmes alt efter alder, legemsvægt, symptom, den ønskede terapeutiske virkning, administreringsvejen og varigheden af behandlingen osv. Til et voksent mennesker ligger 10 doserne pr. person pr. dosis almindeligvis mellem 0,1 mg og 100 mg, fortrinsvis mellem 2 mg og 20 mg, ved oral administrering, op til flere gange pr. dag, og mellem 10 yg og 10 mg, fortrinsvis mellem 0,1 mg og 1 mg, ved parenteral administrering op til flere gange pr.
15 dag.
Som nævnt ovenfor afhænger de doser, der skal anvendes, af forskellige betingelser. Der forekommer derfor tilfælde, hvor der kan anvendes lavere eller højere doser end de ovenfor nærmere angivne.
20 Faste præparater ifølge den foreliggende opfin delse til oral administrering indbefatter komprimerede tabletter, dispergerbare pulvere og granulater. X sådanne faste præparater er en eller flere af de aktive forbindelser blandet med mindst et indifferent for-25 tyndingsmiddel, såsom lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose, stivelse, polyvinylpyrrolidon eller magnesiummetasili-kataluminat. Præparaterne kan også, som det er normal praksis, omfatte yderligere stoffer udover indifferente 30 fortyndingsmidler, f.eks. smøremidler, såsom magnesium-stearat, desintereringsmidler, såsom cellulose-calciumgluconat, og opløsningsformidlere, f.eks. argi-nin, glutaminsyre eller en aminosyre som asparaginsyre.
35 50 DK 174022 B1
Tabletterne eller pillerne kan om ønsket fremstilles som tabletter eller piller med gastrisk filmovertræk eller enterisk filmovertræk, såsom sukkerovertrukne, gelatineovertrukne, hydroxypropylcelluloseovertrukne 5 eller hydroxypropylmethylcellulosephthalatovertrukne tabletter eller piller. Der kan anvendes to eller flere lag. Præparaterne til oral administrering omfatter også kapsler af absorberbart materiale, såsom gelatine.
Flydende præparater til oral administrering 10 omfatter farmaceutisk acceptable emulsioner, opløsninger, suspensioner, syrupi og elixirer indeholdende indifferente fortyndingsmidler, der sædvanligvis anvendes på området, såsom destilleret vand eller ethanol. Foruden indifferente fortyndingsmidler kan sådan-15 ne præparater også indeholde adjuvanser, såsom befugt-nings- og suspensionsmidler, og sødestoffer, smagsstoffer, duftstoffer og konserveringsmidler.
Andre præparater til oral administrering indbefatter spraypræparater, der kan fremstilles ved kendte 20 metoder, og som indeholder en eller flere af de aktive forbindelser.
Injektionspræparater ifølge den foreliggende opfindelse til parenteral administrering indbefatter sterile vandige eller ikke-vandige opløsninger, sus-25 pensioner eller emulsioner. Eksempler på vandige opløsningsmidler eller suspensionsmedier er destilleret vand til injektion og fysiologisk saltopløsning.
Eksempler på ikke-vandige opløsningsmidler eller suspensionsmedier er propylenglycol, polyethylenglycol, 30 vegetabilske olier, såsom olivenolie, alkoholer, såsom ethanol, og POLYSORBATE 80. Disse præparater kan også indeholde adjuvanser, såsom konserveringsmidler, befugtningsmidler, emulgeringsmidler, dispergerings-midler og opløsningsformidlere (f.eks. arginin, glut-35 aminsyre eller aminosyre som asparaginsyre). De kan steriliseres, f.eks. ved filtrering gennem et bakterie-tilbageholdende filter, ved inkorporering af steriliseringsmidler i præparaterne eller ved bestråling.
51 DK 174022 B1
De kan også fremstilles i form af sterile faste præparater, der kan opløses i sterilt vand eller et andet sterilt injicerbart medium umiddelbart før anvendelse.
Andre præparater til parenteral administrering 5 indbefatter væsker til udvortes brug og endemiske linimenter, såsom salver, stikpiller og pessarier, der indeholder en eller flere af de aktive forbindelser og kan fremstilles ved kendte metoder.
10 Nomenklatur og udelukkelse af forbindelser
Gennem hele den foreliggende beskrivelse med krav benævnes forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse som derivater med følgende kondenserede benzenringe eller benzenring,
15 ✓'VS
o 1,4-benzodioxan J
o 4H-l-benzopyran 20 0 o 1,4-dithianaphthale.n o benzofuran fOT^ 25 ^-^0 o 2,3-dihydro-l-benzofuran COjC"^ 30 ° qUinOUn o 1,3-benzodioxol o naphthalen imw] o 3,4-dihydro-2H-l, 5-benzodioxepin 35 52 DK 174022 B1 o 2,3-dihydrc-l, 4-benzoxazin 5 o 3,4~dihycro-2K-l-benzopyr£n o 4H-1-benz othicovran ' i) • “ ·, ί 11 SNv>/\ Λ ^ 10 Gennem hele den foreliggende beskrivelse med krav skal formlerne opfattes som omfattende isomere dannet i kraft af forekomsten af enhver stereokonfigu-ration (f.eks. et asymmetrisk carbonatom eller en dobbeltbinding).
15 Udelukket fra den foreliggende opfindelse er forbindelser, der ikke kan eksistere af kemiske eller fysiske årsager (f.eks. forbindelser med multiple bindinger i nabostilling til et oxygen-, nitrogen-eller svovlatom).
20
Referenceeksempler og eksempler
Den foreliggende opfindelse belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende referenceeksempler og eksempler.
25 I referenceeksemplerne og eksemplerne betegner "TLC", "NMR", "IR" og "Mass" henholdsvis "tyndtlags-chromatografi", "kernemagnetisk resonansspektrum", "infrarødt absorptionsspektrum" og "massespektrum".
Opløsningsmidlerne i parenteserne er udviklings- 30 eller elueringsmidlerne, og forholdsangivelserne for de anvendte opløsningsmidler er på volumenbasis ved chromatografiske adskillelser.
Med mindre andet er angivet, måltes "IR" ved KBr-tabletmetoden, og "NMR" måltes i en blanding af 35 chloroform-d og ethanol-d^.
53
Referenceeksempel 1 DK 174022 B1
Syntese af 3-(m-methoxy~p-pentyloxycinnamoyl)amino-pyrocatechol 5 lol
C5Hu0H °H
Oxalylchlorid (4,5 ml) sattes til m-methoxy-p-10 pentyloxybenzoesyre (528 mg). I en atmosfære af argon omrørtes opløsningen i 30 minutter ved stuetemperatur og koncentreredes derefter under formindsket tryk.
Remanensen opløstes i methylenchlorid (10 ml). I en atmosfære af argon dryppedes opløsningen til en opløs-15 ning af 3-aminopyrocatechol (275 mg) i en blanding af methylenchlorid (10 ml) og pyridin (3 ml) under afkøling med is, og opløsningen omrørtes i 1 time ved samme temperatur. Efter omrøring i 2 timer ved stuetemperatur hældtes opløsningen ud i IN saltsyre.
20 Blandingen ekstraheredes med ethylacetat. Ekstrakten vaskedes med vand og derefter med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid, tørredes og koncentreredes under formindsket tryk. Det opnåede faste stof vaskedes med hexan og tørredes til opnåelse af den i 25 overskriften anførte forbindelse (700 mg) med følgende fysiske data: TLC : Rf 0,20 (ethylacetat:hexan = 1:2) > NMR (CDC13): 30 f 10,00 (IH, s), 7,75(IH, d), 7,60(1H, s), 6,30-7,25(7H, m), 6,10(1H, s), 4,10(2H, t), 1,90(3H, s);
Mass: m/e 371 (M+), 247, 177, 145, 125, 117, 89.
35 54
Referenceeksempel 2 DK 174022 B1
Syntese af 8-(m-methoxy-p-pentyloxycinnamoyl)amino-1, 4-dioxan-2-carbonitril 5 a‘-0Wa»J?1'»
H
CN
10 Tørt kaliumcarbonat (770 mg) og 2-chloracrylo- nitril (0,30 ml) sattes til en opløsning af 3-(m-me-thoxy-p-pentyloxycinnamoyl)aminopyrocatechol (690 ml, syntetiseret i referenceeksempel 1) i acetone (10 ml).
I en atmosfære af argon tilbagesvaledes blandingen 15 13 timer. Den til stuetemperatur afkølede reaktions blanding hældtes ud i isvand (50 ml). Blandingen eks-traheredes med ethylacetat. Ekstrakten tørredes og koncentreredes under formindsket tryk. Remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel (methylen-20 chlorid:ethylacetat = 10:1) til opnåelse af den i overskriften anførte forbindelse (565 mg) med følgende fysiske data: TLC : Rf 0,15 (ethylacetat:hexan = 1:2); 25 NMR (CDC13) : 5" 8,25 (IH, dd) , 7,70 (Iff, d) , 7,55 (IH, s), ' 7,00-7,25 (2K, m) , 6,90(1H, d) , 6,85(1H, d), 6,70(IH, dd), 6,45 (lK, d) , 5,20(lH, cd), 30 4,30-4,55 (2H, m) , 4,G5(2H, t) , 3,93(33, s);
Mass: m/e 422(M+), 247, 177, 145, 117.
35
Referenceeksempel 3 (Eksempel A) 55 DK 174022 B1
Syntese af 8-(p~pentylcinnamoyl)amino-l,4-benzodioxan- 2-eddikesyremethylester.
γοΓ^»·^»
Ο,Η,,^ « 0 J
^ccoch3 10 Kaliumcarbonat (509 mg) sattes til en opløsning af 3-(p-pentylcinnamoyl)aminopyrocatechol (300 mg, syntetiseret på samme måde som i referenceeksempel 1) og 4-brom-2-butensyre-methylester i acetone (10 ml), og blandingen tilbagesvaledes i 10 minutter. Reak- 15 tionsblandingen hældtes ud i vand. Blandingen ekstra-heredes med ethylacetat. Ekstrakten rensedes ved kolon-nechromatografi på silicagel (hexan:ethylacetat = 5:1) til opnåelse af den i overskriften anførte forbindelse (341 mg).
20
Referenceeksempel 4
Syntese af 8-(p-pentylcinnamoyl)amino-1,4-benzodioxan- 2-acetamid c.Hj.XSJ h °γΐ k conh2 30 8-(p-pentylcinnamoyl)amino-1,4-benzodioxan-2- eddikesyremethylester (341 mg, syntetiseret i referenceeksempel 3) opløstes i ethanol, som mættedes med ammoniak (20 ml). Man lod opløsningen henstå i 3 dage ved 100°C. Reaktionsblandingen koncentreredes under 35 formindsket tryk. Remanensen rensedes ved kolonne-chromatografi på silicagel (hexan:ethylacetat = 2:1) til opnåelse af den i overskriften anførte forbindelse (191 mg).
Referenceeksempel 5 56 DK 174022 B1
Syntese af 8-(p-pentylcinnamoyl)amino-l,4-benzodioxan- 2-acetonitril
Jsr-S-fS
X^ ^CN* 10 Trifluoracetanhydrid (0,1 m) sattes til en opløsning af 8-(p-pentylcinnamoyl)amino-l,4-benzodioxan-1 2-acetamid (191 mg, syntetiseret i referenceeksempel 4) i THF (10 ml) under afkøling med is. Der sattes pyri-din (0,02 ml) til blandingen. Efter omrøring i 10 mi-15 nutter hældtes blandingen ud i vand. Blandingen ekstra-heredes med ethylacetat. Ekstrakten tørredes og koncentreredes under formindsket tryk til opnåelse af den i overskriften anførte forbindelse.
20 Eksempel 1
Syntese af 8-[p-(3Z-hexenyloxy)benzoyl]amino-2-(5-te-trazolyl)-1,4-benzodioxan 25
HN N I 1 N = N
30 En blanding af p-(3Z-hexenyloxy)benzoesyre (110 mg) og oxalylchlorid (1 ml) omrørtes i 1 time ved stuetemperatur. Fra blandingen fjernedes overskud af oxalylchlorid under formindsket tryk. Remanensen tørredes i vakuum og opløstes derefter i methylen-35 chlorid (2 ml). I en atmosfære af argon dryppedes opløsningen til en opløsning af 8-amino-2-(5-tetra-zolyl)-1,4-benzodioxan-hydrochlorid (128 mg) i en blanding af methylenchlorid (2 ml) og pyridin (0,7 ml).
57 DK 174022 B1
Opløsningen omrørtes i 5 timer ved stuetemperatur.
Opløsningen fortyndedes med ethylacetat. Den fortyndede opløsning hældtes ud i IN saltsyre (1 ml). Blandingen ekstraheredes med ethylacetat. Ekstrakten vaskedes 5 med vand, tørredes og koncentreredes under formindsket tryk. Remanensen omkrystalliseredes af benzen til opnåelse af den i overskriften anførte forbindelse (112 mg) med følgende fysiske data: 10 TLC : Rf 0,57 (chloroform: methanol = 3:1); NMR : i 7,90(2H, d) , 7,88(IH, m) , 7,46(IH, dd) , 6,96(2H, d), 6,92 (1K, t) , 6,78(1H, dd), 5,77 (IH, dd) , 5,70(2K, m) , 4,61(2H, m) , 15 4,04 (2H, t), 2,57 (2K, dt) , 2,12(2H, m), 1,01 (3H, t) ; IR : 3600-2300, 1650, 1610, 1540, 1505, 1460, 1250, 1175, 1090, 840, 770 cm”1; 2o
Mass: m/e 421(M'), 203;
Udseende: hvidt pulver.
Eksempel 1(1) - 1(121) 25 Ved at gå frem på samme måde som i eksempel 1 og anvende en tilsvarende carboxylsyre og 8-amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxan-hydrochlorid opnåedes der følgende forbindelser med de i tabel VIII anførte fysiske data: 30 35 58 DK 17402; R-cooh + u^^Ql.
5 Bi, <V —~—» r> n x o 0yJ fim) 'ψ\
Lt DK 174022 B1 . 59 h tJ - <u C μ μ r-1 μ , μ II u ti μα) lr-4 O 4J S) α» -o > ό > <u <u ce μ> ό,> (Ο ·Η r-i ·Η Η » Η 4J »—» 1—I “Γ1^ Ό >3 >3 ϊ*ι 3 « 33 >3 35 43 Ρ-, ί ρ, *-4 fco ί>ι Μ Ρ. 43Α μ C s C ”2 Γ Ξ «c- Μ c = « Μ η η in tri* — η — ci" S — rtj η f cm 2 o c: — 3- — 2 n « - *? ·σ « — « -5 _ H te β·Ό w in o CT.-S—?* o' —>-Λ —9* «*—λ <a r? i· 5 „ <c £: S 2dO' .
22 sasl sssg 225 sssic -r °i lsi= fs'sV l'i's'o sVs'g1^
I » 2 B®«" kJ m CM t- « to « « " S « o S
• cm ~ «„„te , - σι «tete« «222« 4J i o*" é o'c* ι/i* o o'c^o' o uio'ui· d, \ o— o n σ σ ocmcoci c σια ø) (- ϊη ττ ίΞι .„}* B. M- TO 5 «5 CM oef O to CO Μ· Cl §§i « HH η <o «* *· *-» η η μ £»3^»-<ι-^αο c; ”"* , ----, W # ^ * *~c . . , ^ » *o . «i <^V ^ «i « ^ *«s s 0 ^- ·& ·& ** "? « tj -d c< Cl« -o te -d ti tei -d ^ ’ •—'ir·-!* B ^•ei'te S- Ί—~ ·* „'= * —· i CM 04 te te" S iJwS “tete is'te -te -?
'-'•te« CM -te o T ««telte te _/ Ol S
CM ’OM· tn CO -te ite CM -q· —' -te to CO -te CM te! C, σι nr io te nso » s-c® ® “V"» .o taw'to co „ te *· S-* LO te <M,co' .PV. cvto'te·* eico" m' ^ I . „te C' „tete CO . , c£T „te-J· te Τί te· — te te „-te Ti , „tete „te te •0 Ti S n *d Ti te te te te T3 te te "i B te te Ti Ti te e · —««·»«) d < *1 « ·σ » u \ g —Γ— „S τ * ' —Γ—?= -? -Γ-?— *· - -* - 3» *** CV 553232555 5355*-*5· S S π τ 22 55 rs ^
« v ♦» O Η Η N Π N « HV/W (4 H WM
«, # w W-S4 W v»x eo >w wwow N ” C CO 53 ^ Q) \A O Q <Ω C*3 lO 00 M rt S ^ O *4 <& et *o W' N β N Ci Cl ^ *-v*C «3 U> t-* , . m >-* n t«·» <o t** CO , C*- O „ ►vTirt*' ^ C * C* i5 5 r . # f * »O * *
a -d <0 ^ μ a s «*·**»* a »> « a s^S I
L3 afaTteC^, sTaTsis" xxstxx xxxsc =* s“ sT—*'«' S - SC'T scscs ccciCJS sees «sees!
Il -v K S|S 6 (O h O Ot ® Oi H «J O (AOpH«V øl A{4-o i Π 5 os) t«· in oA«3<n <o aa tv ci o «> σ» m <o oo b. a o i > a * Ν’(o'-c*»-4 ’ t^<o o' o irt esT t^S'io'Sro'! Z »
•H
<t> Λ cd
Em a μ i i ·· i ·· t .. i .. i ·· teCl-C N C H r~ C ·-! rM C r-1 oc-c inOJOO tntUOO tr <U Ό O ιηΟΌΟ-— ττ3·αθ — μ -I <-. TrH ·Η C — -—I -H C te -f-t ·μ c — ---1 ·Η C οι —cH 'Hen ΌΗΗ o >1 μ ia -i o >ih dn g >ι μ a η o >τ μ <d · o >, μ σ - 4=04=·· x: 0 43 ·· £ O 43 ·· 43043c- 4=043C- ς·”2 μ rH μ m iihcj·» |J44J<r μ-τμ^ι μ,μμ-τ ί 2 «43(1) 4)43 0) 4)431) 4) 43 4) 4)434)
μ = = BOB I £05« £0611 £05 11 £ Ο E II
11« § Q ht k - b Μ ·Μ - ® _ Vte -\ 4J c g S Z ” o n fl) É -ϊ* sT J! ^ " j nj C ° ϊΓ -r 3 0 « γϊ* " (Ο μ μ u Ο
r—I
Ξ ♦ *~· cn m ’•τ ιη ο u w. ^ w w
C ·Η r-i r-ι r-ι rH
W
DK 174022 B1 , 60 "o
3 Μ M MM
0)«<U *-> <D n S jj 41 41
<n Ή r-ι Ή i—1 jj 2 H HH
'S £3 S 3 >3 >3 33 ·“> *3 ft -3 ft £ ¢, ft 60 ft c««- Γκϊ" « e « -® 5 N ~ 3 £S *a5S +_ 2 2 aehsV <n m'—* —> -»_> * > C. .
(0 ~|* “ >r — o-na h ·> ** ·« io cft £ t D-n . τ t-i — Ϊ:«"01 aima o-1« ·*· ** « >7· V m ft ei’o'tn* »S o'd'uio'1 —v-b.rf« _.__·.·« - _ -aTm -? 'f s o w v ·ν <n in ~2 O <B \Λ o 0 0s —t n«m6 , rc in« c SSS -?£ V° m 2 o OT.t- (M —I —i CjV IT) *£ "Ξ £4 5 N ® W « Q .
_ ·» « - —< ··.« ^ ^ h«»hS C?* !Γο ιη ο> tfw in o o _νη -s,,* - . _ ,£ 0 7 Is« S O- S S S Ξ S fsfs 8" « £ §o'S> s S*--SJ “"Vt S 2«^ K"2§?f C* ^ <o ^ c? lc φ o cs ci 52 £ 52 § 52 £ 52 λ c o ^ S o w CA ^ ^ 2 !S 52 52 c eno Ss S £ <n tf , .
H ίβ ^o OT
g*'-' S*"' AS~- .*S ,«v5 .«4*4· .«4»** le S ^ - '..Γ
«^5-a'a> -£ 5 - =3- e'SSS
5C ^ ^ ^ 3Γ r-T >* W m* *mm **** ^ s_. ED «β Η
C* «0 ^ t'· (Ν .- «3 b- R * β «β /—s»* «I (0 m IA
«snc «s'af o'" ο«5 Ρ'Λκ CTuain-r ti ,m -a a ns *"" 5 "C" 5 ti »ft 'ί tc **ϊ ^ tfV »5 _, a ^ - N T 'S Λ & % »33 i A* N <* 55 * *® ® »_ s *25·^ s sTx X oi f» Sccc 5-'CC ssCC *5S2 L; <u< w u) ^ w* W ^ l ^ ~4 s»· v w Cl __ b· S æ “L ->-> ^ i? c*j 00 03 5*3^ w s U-4 S M-'CT t-'C^V “-.'fti''-; t-Sua'inJ1 ;
— I .-tf -< in .«-ίιΑ (ΊΟ®" -S*" . . .'Z
ft ^ trf ft n4 CD tj Η - * ^ ‘t’V t^i Λ ft Λ t£) t> t-T ^ IQtl ri' 'οϊ^ B 4» S tt H V-i νϊςϊ^ ^sVs'·» ^sbV’S*'?* =Tx"~ rr' H Pi i- |5s-'= *> s .0 t~,S o »-S «0 * g Soc2 =S£c - o^s? i ‘ '-«-'r'- -«- v- S^tocc; SS'S'S?· γ3·3“3>!>
rH
Φ Λ
(C
3 e- i g e e e ε
» Μ Μ Μ Μ M
Μ?· i OH Ό OH « OH id OH IO OH
- bl Μ O Μ Ή O Π M O N44 o <T H O
-3,-^ -OC". ' o c — - o c —- > o c — ~o c u^io Oku« O 11 |J« ΟΜΛ·-< OMflrH OMrtlt-l fe -h ·β Οχι·« or or - or ·· or ·
> > ~ «-H4J<*1 tH 41 Π rl 41 V 1-144^ *—4 +J
'=~ *z <a 4=0 j:<u £<u æo ; ; 1 ϋ S J ϋε" ^.β" 0 6« oen jji ^ ^ . φ •Η Ή ·> " 5 J* °~v 4Jco_r ·ί B *3 't»
ΙΛ « E T, O - C
Λ "0 U 0 o' t> w 3 0 w w ^
rH
0) °* 2?
e, —. «—* -t. r-N O
U ^0 p- 03 cn r-f ms v ^ w «w»
4< M nH rl rM
t <1) 61 DK 174022 B1 C jj M ^ S 4) U <D 4JQ) 4J<U 0Ϊ S U> Ό > T5> Ό > 4J>
JPt i—i rH »ri i-*I »p4 ♦ ·-< t—l r-4 t-J
2 33 >3 >3 >3 33 - bC Λ 3 Q< X3 P: >30. bO O.
r c r« " 2 (fl s S 3 3 =« rntiV Cr w ^ ^ v ^ irf* — μ s, w ο i—· τ» <TJ Ώ ’i; 2 C. s tf?** «η >Λ CO ~ Η>α*0' o'o'o'o cim'o'o ο'ο'^ο* o'o'cJ'o' S 2§ mof-S rt α ® ^ ^ U) 2 Π «8« 2«-<- 2 2-. SIS1' S 2-2
-Γ o'^o' g'5'sV g S g S' §'?'?§' g'S'S'g'S
I § 3 2 Swciflb n««® n® N“ n»««a „O JL .xs—*., i éw'-d d> oVn'o'o o ciVQ XaxJ·
SS Sg oonS oc«2 cSnso c c « ; fJ
d SS5JS S222 s 2 - S ^-5115 £.2 1 2 ro 2 ~ n >>; . V > /-i '-i-d, , , , « « , »<ς „VS Fidx S - x XX-'- χ x — « · _ *52 i-'-.« — —« «- - dl N -< ® -
, , 2wM CO r- — «5»— — — O CT> — — <D tO
£ X Cl S S. S o or-- « 5 5 2^3· iO a r>,—J- to in x icTin co > ''M's^T· · t* χ-ίϊ- -d '»Si*! c-sil 7?’ ‘ o «I*"! 1111 l'i. -i** *-*V* ,0 —'=5 -> XX xx xxxm x X - — XX— — — 2 — rt 2 C”"C —· —— o — — CM σι — — cm <n — CM S CM 9 VI ro <£> CD CM C3 rf CM t'-M' IO O «5.“i TNOO — ¢- = 3- u.N.eV enrfpf h - 2*5· .S* P'S'S'S- ^ 3 ^**-\. * c-®', , H η -s-ί^ί —ίΧ-ίβ Λ«ΐ C« η £ så«· « <» * »11*" 1.V11 11111
-* V-« jJ'-." χ χ-χ**1 *'* * Ο ΧΧΧΧ X X X X X
γη 22w2 2222 2www — — — — ----- m χ 3 s. cm in o — CM— ei « cm ω « ο πν Ν «Ί Cl ο Φ S C222 ag 3« πΛ Cl CO CM r-.co r-.ccs^ r- CM r- -* -7· -Q I ^£'^3· 2'S'3'2' P-co'-?-' c-V-'cn'V' c-'cOen'-r'-·' (C * r
EH
y S * £ e ε ε e
to M V< M J-ι U
—ttji in o H C\ o ·“I Ό0—I CM o —I -Τ' 0 Ή c τ 14 ο η it Ο s"K ο μ· n Ο mu ο S-- * O C —. - Ο C — % 0 fi — ~0 C — -Ο C —
C-m Ο U «Η Ο 14 (fl — Okcfl—t Ο U UH Ο 14 Id —I
Β — η οχ:·· Ojc·· οχ:·· οχ ·· οχ:·· >>3 —ί χ* ηη —i +1 η η ικη η νη —( χι η it- χ:φ χ: <u χ ν χ: <a χ cu ; £ c ο ε i (j ε ιι _£ ε ιι οε« ο ε ιι ilt © Φ ^ k k S S Μ Ο ο <θ) <θ) *> q ®, -ί* » Vry —1/ s = ο s- ο- -: Wo) /rs
5 « 6 «Γ ° ^-7 W
3 0 03 *H «w «-Η S >—* g1 , r-< 04 m in ¢) k r-* w* r-f r-< r-t
—4 H rH rt c^ H
Cl) 62 DK 174022 B1 Q> Ό
0 t-i ίπ M i, M
0) -ΡΦ « 0) I <U Jin, m <D
01 TJ > Ό > 0)4J> ij i Ό >
ϋ) Ή r-C ·Η r-ί D] ri H . 2 Ή rH
2 >3 >3 O 3 C 3 >3 p p a p a r-< oo a ,5a p a »1+ » + o v. S3 ti® £ =c 3» 3 N SM c i« ^—' w -w. 1-· . w_· . ,, 2 mt- min ci o cn —' "5 " ~ £ — m — cn— « irm π) η N <o
•7 W 7 W 7 Μ "C· CM n w M
d . . ....
S si o o citrfricJ cwin'o 009^0 i11 Oa X t· C$ o c cm « o ic cm m μ· m æ _ — 1m1 cr3 in c u) rj n io <n 03 K ift Λ h t. .
— N—<· rH-CnrM <”·—·< .
1 — in o o’ o e5 m' tri o o θ' o o <d ώ O" iri o ; c g" C 7 5)0« o m· 3 o soiov E — in S co m in cm o co cm in cm o ««;««:
Ρ . -7 to — CM r- 55 ^ CM 1-· »—< N"HH
C, S o o'o' o odddd o o’ o' m' ρ ρ uj c' o'
>3“ o (O ti ΟΟίΛΛ,ίο 0.0 ΙΟ O <n O ¢0 O
^ Ifl <rj «O •'tf (ØO^^C) ti <3 ^ O Ci to ίο P4 H
p£ m c1j 1-i »-< C1·} ^ pH <-h Λ H H H W pn H H H
w ---- - » 1 1 , PN X /1» # /~ί ^ ^ X ^ ( ^ AS AS ^ ^ AS ^ -tf fl ^ ^ «tf ^ · «tf ^ ^ ^ ^ 1-?-·“· £ i-h 22 S a h 55 55 2 C4 S a ^ 22
Mwcsl N H o1 « V-» "W· <0 w^\_# w t·» v» vj Q wwoOO'w ~ O ~ « -r «-Η !DN^ Η N ^ »4 m to 3D N lOtq«.
o o h to' fi tn n -? o ^ ^ o ^ ^ <& ,-rr C1»’ . · q-’ cd „ , „ ci g 1 »-< ^ f #<^ϊ3 # ^ # i) A\ «tf aa /-s -J <U )«/s τί |ί A1 1<i +1 ««. \®1βΟ ΐ< Π Π H ·3 M 1“/ (ICC s C C . I lu1
fft £ 53 £ 2 s « £ S £ £ £ £ £ 04 SS t^SSS
I i «Μ —4 CM r-1 i-4 r4 Η Η Μ Η N Η V W 1C 11 d H v ^ w w1^ i www oo w #ww
Jj 03 »r cm <a »r n c^ c ti o T ot w q ti as « « rs C n s > tO C) ti ti (£» ti S CO O) 8 A 03 ,Χ g t~IS7 P-' <D -Γ SlriMCt t— Ud irt , —< 1 Ί! —1 ή a , , , ,., . . . . ..,--, ·— . » Q, A A A-. ^ AS A AN as A A A A A < /A W A as v.^ < “n « « 1» -a 1» ·« rj a ^iri"2.
H " S=S -S3 SSXS3S3 SXXXS »5a S
H r-H CMrKr. - « Μ N — n r. ri 5?,—
Cu W w W W W W w V—r w W W W W W W CJ 1 v V
H 2 T 03 CM Q Cl 7 Cl O O 7 «.0(40« Q “ « Φ S 2 r. <D r- 7« t. «α~ο β. “ “ “1 4 O J-, h » ^ f- cd in cousin c> cd id tt c-<o<o 7 - ^ c— in cn
i-H
a Λ (0
£H
u
S 1 ε . E E E
0) W ' 1m in u
Ί O' OOl-t OCl-l «0Ή 1-cOrM 10 OH
c η U 0 <1t u Ό 0 "tumo inn 0 cm η O
· O c— MHe- 1 o c — · o c — · o c —.
2 Jt J) OlMCO-H 0>|(Μ(β<-< OtjCO-4 O V< « H OVCflJrM
«^13 OÆ·· POP- OP·· OP·· OP·· > > V Η n in JJrHJJin H 4J PI <H D P! H U n I-C-H P 0 (UP® POJ P 1) P 9) ^ 3 É ϋει· £,υε11 2. - π ϋΕ!Ι ϋΕ)ι ih h % ^ 3 β I ( ^ °^Λ ( » (_ W ·>+ <Μ ' ο Η φ —S —S ^ Λ ^ g , ιο ρ- os σι ο q> μ Ή 1—'· «—· f—t <Ν me ^ ^ w 1—1 w -X r-1 »-H I—I 1-4 2 Σ4 63 DK 174022 B1 <u Ό C 1-1 M U Vi .,¾
Φ U 01 . u Q> 4J q) (J Cl -UD
<D Ό > T5> Τ)> T5 > Ό > C/) ·Η r-1 »H r*“< *H r-< *H rH ^ Ό >3 !> 3 >3 >3 £2 n æp- ^ α λο. x! o. -cp, ^ £?£ϋ* «^-cicn ^ —Γ ^ ^ ^ — <fl S 5l S ~ ° c W ca +_
« ^ £,<**** ci·^ S
tg SJgi ^ ~ *d r? « <^ —i cn c* ~ <o 5T ^ 2 ζ 2J « « n « t. ω α κ«ο» c Ck c.
* T “* w ^ 'T CM ι-r ”» <*3 ps» T N "V ** $5 Ϊ? 3* ©’ si °* m* o* ui ui ·λ* S cf id o’ vi o' <3· o’ o' SS2S $0 in «ο η <n o 'Λ K S t ΰ *? £· -j· να '«r 5 2 — 03 10 <M gg QeWW^. CO W N CO ® « CS «0 CM a» ** ^ ,μ at *-· Jg CM-··-« C* —% ^rn αΓ* m ef S‘ S% O iri θ’ O* O* ©’ <Λ* ©' ® C O O O S ©' © , 2 S 2 S cnc«a© n cn r* w X «πβο « o o o • o © -v © evgs^·^, η Μη« 5 o o >1* —. o\ <0 <* *-*
£ 04 ^ M N *«l rt w CnCSlM^O Mhmh CM *-t a< *M
>P S? 2 !£?!? !? ©' ©* o* o* m o* ©’ id c?w c? o' dam ©' id id o w A S 5 S N t p) IA O (9$ CM M* ·— g3 ^ N PI O JJ t>
^ iS ir 10 ^ ^ ** m m i-, R ^ a to 2 v. <9 η ΐ p. ^ tfl m Η N
Π »-«*-, —η Π H r( M ςτ} CM *-h ·—1 f-o Μ Η Η Η Λ « r« H
K - — — w as S S -· ς 7
£ « -> in « S S
2SS e ~ s o ~ - © ex» r; « « a , s β-,ιο a«t- -! -d ^
*r ^ „· ~ r-i · ~ -4 t'al I
*»# ©SI >— CO i S © i 1.0
P ^ c «Πιο tfl^A w in o Os W
,¾ i H ^ .rfl pH ^ X· η Ϊ"· Η H
^-v "S * Ό CJH W^J «3^p4 cd ^ _ 4J 7. ©. v - /-C . C« *-? Λ , f· -^> m C ~ i? ~ τί <-C ^ ♦> t B I *σ β I g I ^ η· «
W ^ ° aC . o , . ^ © . .an · #S
i 1 S 2 ®. ^ S g 5 S ^ 5 μ N,2 5 μ S5 ^ W
1! SiS^*1 « t N <tir-C4. <£> ri M · f! B w «
O ~ ^ “ <^SO ^.oom ''»om ® S ® S
,Π S “ϊ Γ* S„e^ B ci co w 6 q o·- æ ^1 t ό Ή ^ *ίί „·;Η » <? »-· o · tt „ α ^ “ «- v-' S S©.· S 09 tt 00 .Ό/*μ8
Cu 7r 22 n«aH n ff) aa o ^ ^ cri L_1 t CL ’*22® 2^*·^ 'r fl M ^ B p , "id^o Η 1 Λ ·ϊ! ΙΑ Λ J ^ 2 #w? W A% C « * A A O · « |A ^ »i » M* # ' M P °. c «2^5; Ci „© s S g «Ο s s I "= ^5 ^ .
LJ .VS'7 5 Mi IN« Ntd>"N . XJ « ^ CJ . ^1*1 H 2 tt , » Q I )W>(S U I V/W« o i VWS O ^ · W .
b> ci ί?«Ό·Ξ o c s o cinx>co c «« n t nisses ^ S 2. ?C ’ S O «. - β -i o t-, t- c -, O ssq- 0»w*n .2 b a ·>-^ ^ c- T-- tt B N-tririTT«— w^.iriTT'— *- (x « ▼ x*
H
<u »'.
Λ f0
Eh
^ ε s E E E
Ετ I w K U Vi Vi
">. li OH νβΟΉ ιο O Η Φ o H 10 OH
^21 ΝΉ O IN Ή O (N Ή O CNOHO CN<VlO
-oc^ -oc-~ -oc~ · o c ^-» · o c —.
OrdrH O V in O V OH OVIIIJtH Ο V O Η o V O ri V Λ! O O Æ ·· O Λ ·· Οΐ Οί O Λ · W r< s η υ <η <HUn huh Hun ι-lun JZ ti JZ ti £ II Æ<U Æi)
3e" J2E|1 οεΐ ϋ E II
II· ^ ^ ^ ^ . § 3 *->j M Q o !? / •H rt ^ w- -¾ \ 4JG0)S *3. «: ,r / ttOEpf o ϋ ° -\ 4 *ν Ih ' 3 0 W Ή «Η A- r-f CM cn 1Λ
E OJ CN CN (N <N
Q> W w w w — ^
C r-i <—t rH rS r-H
W
64 DK 174022 B1 0) T3 CM Μ Μ Μ Vj
<U 4J 0) φ (U UQJ V
4> t) > VJ > 4-1 > T3 >· 4-1 > « -·-< i—( .-I i-l r-l r-4 ·ρ( ι—I t-(t-( •g > s as ss > s ss !s> r Ω- tD &, 60 Ο- ΛΟ. O0 p.
r*' s~" /”* m *-* σ* m +_ o om +_ +- ΐ_ «- +_ s
y' ΐ μ η «i _· ·( m 3 N
m ti . — *-* . — . ti .
m m «-J ♦-* #* <nvfj ^ c. m *— ts. c\ wi njoiOn cn <r.-j «* *4 ^ cn «-i ^c·* ^ n N <n ~ ¢4 o* L/ί C> «Λ O’ O' o' O o' C> c U"i t£f d o’ O* C«· *3· O TJ* u> u) O (O w *f O PJ O ifl Ίί Q o eg in Cl OS Ifl W o S *<3 ^1* O «ΟΌ «3 O ^ C4 r» ^ *"« r-» *"» Ρ-» ^ r-Γ" O* w O* O Cf O* 0**0* o* o* Irf O* o* O o‘ o* o* ©' V o — «o cs >? eo ο «η c» o 7** m © o o <5 * cwo ίι h «Tf i-t c? «ηο cn n « *-* w ««· © £ CS ·"» ι-i t-i —I -i CJ4 *-i r-t C-I —> r-i N ri n -V io’o'citn i o" o-o' Aoo'o i ‘-n m’ i o'o" O’ A cm — S i- oo««: oo«n o <= « c 3 Λ - w η Π s O <fl n Cl W Ifl NO W <Ω ** ΐβΙβΝΟ <*3 ^ ri O Λ »*i M PI ^ M (!) « »—i •“i PC — -
Μ ^ X
J . # ^ ^ , r
S 55 0 <*<« «tf , Ό ^ >~s ^ /—V r-i P
U] »4 ^ «"S r-> ^ H » ^
w ^ H · 55 P « · » B .O CO «tf 55 P
O · S3 m · ’ «33^* 02 <33 O · s; c* · jJ ^ ia fl 33 ri *« o S η ^ 33 c>i lO LO S S W**· 55 fri f— *-* N O «Ν W r-« v^|j N ri ^ Q <n 1U IS) -w *? -ij* W *-» cq tf) ·**. ΙΟ N O «w> —r © C5 «w CO us^n n <-»·ν s n « i1« cnc« h tn n ^ o I) etd ft «Ο.Π to tfii in iq *T. id e r, td <q n <d , c> c**· Λ ^-v r-i , φ , t*» o „ ^ —i W -*c» ^ Ό > c^ri , , «^ O Xs5-4 «c^-ν ^ n η η e fl
nj · m | «rS*B *5 · B U · · I i) 4 < B
<w o · »S > i * S3 · · «SS «»»s*· K to « E2 55 ··< 5 55 «5 SS 25 ·-* C4 52 5? C5 «ή 52 ri η H Cv| —1 ·»— CS F-i ^ C'j r-t »-» «—· >r< r« N H s< ^ , , w -4 wwCOS-» v-wiiO s* w ««» © w rH fri f-i N n w ▼ citec t- f- ift r< o n n o M os^d mic-^ί^ n s ip«c <m c>. in -«r <o o s ^ -< ti t^B· S id . r-ί lo' , i—· Sd i i t* td u? . esj tj E # *52 , r # « # r ^ .
Q, rn w ^ B U P BB^PP η « Ifl ip «ι* P ^ *Q H
_ w\ ϋΐ tø ¢3 SS 5 35 rr Mt »i r« pr r« ·μ 32 S /*« p· r·« an 55 r* Q1 V) N S J tf Ν w η Ν NPJhNO CVJ g Q h »-· w ri « r\ n ^ iH T W «« ir W w w iw W W W V* , , .wwwww pJ tf s« o n cn to o» cs s o o ^ cO n fg y u o λ r o s n os wcihtoo co οι μ n n o « η n .
^ a «tf o 5*»’<oidcd t^idiocsio ts-ed-w— S cd to' ^ c4 υ ^ i s £ e . ε w M U Vi I ** Vi -hu> « 0 η mO<H er> o Ά oc>-i mo>-i C N u O inu 0 ’«•'MO n lltl O «vi o · 0 C~ · 0 C- O C — .^1.^1 c— O c — Ϊ 1 , O W «Η O H «Η O 1| «Η o >1 li 10 H OVl«r-l » 3 ΐ Ojc*. or- or- ror·· or- >>»$ H 4J η H 4J n ri JJ n 4-1 r-H 4J m H iin i v ? jz o æo) x:o <υ j: o) x o) 2=ε u e b ϋ.ε» ϋε" eueii ϋΕη :«f § L \ b h> 1 i i t ^ h H . > s: -s 5 s ^ < 2 % B h- u ϊ \ i 3 0 ^ \ U3 -H U-t U >
M
S* , vo r- cd σ\ o g Μ (N <N CM ro u c — — — —
^ r-f i—I r~i fi |H
Cd DK 174022 B1 a) 65 M-i
*X3 O
C IH H U M
4) I 4J 4) 4-1 4) I 4) i W
4) 4) 4-1 > 4J> Ό > 4)4J> 4)4.1 4J
W rø r-H rH rH r-H ·Η ι-Ι 'Λ r-l rH wi—I tfl Ό >.3 3 3 3 >3 >.33 >,3, rt {5 H 5) (1, W> O. -30. Η M d 00 ^ _ /»S C*’ Affl «'“s ··* W ^ + -. +o + — +_«
Vj 2 3·“* 3 N M
<2 S - - η K« oif tv ci o si c.
S }Ξί_ c noj - c: -- ^ N r· 5 « ΐ n « t N >r CNl » « n o \τΐ «ί C' in* o' o o' c iri o" o‘ o o' o d
^ ~Λ T C o {»· C 03 S (η C N C3 M Ifi tO
Sin «a »o «-* «β w ·-· f· ic “3 « ^ to**® ^ ^ Fl *·»· *« mm m* »-* .. F·« ^ ^
<“· —i -s* <- θ' θ' O' O O* C? ZD O O* C? O* ®’ O o* O irf O
I 9 5 § o ^ e cm o ^ in *·? o 't «3 æ c Q c ia io P Μ ΙΑ Μ C* «Μ «Ο Π « W «0 N « W o s Π Λ ^ 5 S3 2 2 « es» ^ ~ ~ N i iri rf C O* o‘ O* cO’w‘d O o Ό* O* ifj i C5 C> O* ^ o α <a O C m c OOnc c C in N η oO^pj Γλ te Dl td 9 ** ·-« «3 <0 xy —, ta «3 -r *-> 03 «3 C <M aj {ΓΪ Π ι-t pi n «Μ Cl p* **< tx ’ ... ....
H
• . ^ ^ 9J ·*·» ^ ^ ^ *d , —? _, i** * ~ 9 T) E·^ ri ri ^ ^ i3 -e a p ρ-Γ^^4* ^r^a+J —?*-«“ s p J J sssa oj ^ cs r: S* "ίΐ s s; n "sa
Sl “ N Pi T n ^ W n 'w w CM 03 v* w CM frj
sj w V w«- v/ cn 03 <N s vj <o w w OD 9 *— W
BJ « ' - W CD **· Cl «3 N M« C N 04 03 O s I1 gi
-V „C1 lAhCO to’ *ςϊ P-i O tn Ifl N æ «| ΙΛ ^ CO
5 - . μΊτ« ...o' . , id <3 , , cJ o 53 — * * * w OOC # ^ « # C’C ' * 4*%^/*sfn 9 9 8^ -tf ^ i-t
,J ^ ^ W W R *» β fl *σ -t5 · -d 4 <d a I Ό ΐ 8 B
jjg0 - S gJ -ί gj ^ ^ J J J =' jJ w-‘ W ’ll cm 5 2 — ^ <o vn 'ί» « ci 'r « pH xr -5 JJ I ^ W W W W· *W S· tg Si ^ t*> Si W s< «pi
Jj _ ' i (4 H Q3 OD 03 Ifl V h m s <t Μ IA «3 *<f 04 U t? ® « β ««>«·*♦ tn r·· ca ^ t- «© w ^ ^ ur r} ij ‘g [s'ibuj · K ed iri ¢4 t*^ urj # i-J n td 9’ h c-» tt *-< tu Η* * * —ί λ *2 *2 *2 ^ i-C i-ί i-ί X i*-C λ /-i 3 1 Cu C'ICC •rf'd^a B <v n » B 9 *> β fl VQ . . © -· B *· *"· -2 m2+Ϊ J J J J «-Γ «-Γ -2% i* ιι Ξ Ξ 2 m n h t n ««ej Sziw« J; ^^ΓΓΤ W ww V, WWWW S4 S/ s» w
M g mm m u* J* 04 OJ N 03 (s Q ΙΑ (O N CM W O O CM O O
W S «SS? NO«« 83 ΛΙΑ9 C3 Cl o- Ifl O Cl tf 9 s,, Z Stdtd·^ N <d fd ¢4 S cd r· m t- cd y ri f- UD u> «
Γ—I
<u
pQ
rΠ y . ε ε ε ε
Hl I .· U H U U
O C <-l |-I0^H W OH «γΟι-Ι io oh
Hg< ^(UOO vo U-ι O *r<WO »14 O 'ΡΉΟ ·ΗΗ C- .Od— · 0 C — · O C ·— · O C —
rnHM O Λ H fl H O 14 Ιϋ H O^fQr-l O ^4 <tj r-C O kl IQ H
u i ti x: o jz ·· od·· o £ ·· od·· od·· W *n Ό 4J.H4J^r n 4IM HUD i-44Jn H 41 14 d 0 d 01 d <0 d® i ? ΐ ευειι o ε ii υε» οειι υειι as~“w *** ' w w
Ji § k h § ^
Q> g V ” \- fm. O O
9' k-.) O O ? / / ^ ^ J!
S 5 8 ( ) < = J
Μ -H S \ O 51 ο, ή (N m ΤΓ in g . π r> n m m Q) u ^ ~ ^ UJ C rH r—I r-i ^ tø t 0> 66 DK 174022 B1 Ό t,
C Li La Ui Li M
0) U O) | 4J 0) U 0) 4J Q) ϋκί Q> T? > 0)p3> *3 > ^ ^ _ζ tO ·Η H W j Η Ή H -HH T ^ T3 >3 ih C 3 >3 >3 5 5 :=) 43 o- rH*oa æ α ^ α æp.
m' t". οϊ ««i *--> t/5' — /" *2 r*'* /- W ^ tf ^ irj *? C* ^-in 0) 5 P)M N « S Nn C . ^ i
<0 « srf o> ri K 1 5» cr? ci SS* s 12 ^ vS S
ε SS3S2 3 S S. ”«S 5S ™
g ^ 5' g S 2 S S’ S g g S
m m (N => in ιή n Ώ £ £j 10 2™ Μ η n CH.~ —, J . "" <-t o* in* in c i irf o’ g ΰ’ ®" O’ og I mown oo>ir> 2 g 2 2 £2 E 5^22 S2: s S 2. S. 552 λ 8« g 8' S g£g III s'§ Il
SSSi'" S 2 S S22 SS SS
a. . .. _____ - ·· w * · m « 0 Ίβ g 3 - . , ΞΞ 33 k'5« -35 £ τ fwC ”| <M ^ _- (O . — «5 „ ‘*
nqi flO O ^ ® 1 <n o 1 ·—' S
^So S 2 3 5 u ~ S e n, elri <ri«j § .= .s 4. ,:=« ^'n!«n 'CS 'ΐ”" C”'4 we« tt ri a C3T ΒϊΙ' 0 ^ '
Jj « s . 3 . - 2 έ s: -r a K * *» _j W K) 2J *JjJ s T5« ““ *"" ^ I a i · <U ^ J" ~ « C « Π V w SS ^ es a
Wdw x_ ^ Q ^ ^ / m<^«o «TI^CM
I i z·"* r* Cl "V ® «5 23 B / T .*i»* flexes <rj ^ *2 fi I ^ «3> I ^ £ g I ~i- s-I ^ Sa.v S-.S ; S .o· „s*·. «η'*· -o ς3^·ς · 'Δ «α λ'5 SS s: -C s Ξ S _- ® ->' „· ^ _· _· h 3? 3 2 22". 2s0 Μ«·*· «uiwV: H § g g= g SS« ”o| ολ'3λ q-Q« ;
Hg 2S25 r-· S 2 t-uscS t^ e — a Ka-mJ· !> j i—I i d> Λ <ΰ 3 -
En I ε I I 0) — <D— m 1 ·· · V-t I—i Uh •Hm OOrH in S rH OCnH o >-, ·· ^ .· c hk o n ii fl o <*iajT30 ^ ’ ·* οι e rr ·· .· ino :
i 1 2 · O C ~ . rH .m C -n .,_|^,c^. «CCfllrH . C C OH
UV« O U ΛΗ O >iU UH O>,lHl0rH o (ΗΙ,Ϊ « o 1) 0 M » : 18^« OÆ·· ΐ 0 £ “ £ O £ " N Χ·Η O N X ·Η O : >>^' rHsJHi· 4JrH+Jin 4-JrH£)in COOCN G0OCM: ITJ-H Æ«) (UÆiJ D £ O β) ·η4Τ3 IU ·Η -rt S3E EU £ II £OEU Λ Ό « II £ Ό dl Γ :1¾. Φ h te te ;
Hi > ί Λ L
15 v £ -, " 2 /T\ T
ΛόΠ o - S ( = > nL
3 0 ,« .1* ' ' o
U) -H IW o O
H
g -a -S ^ ^ ^
g* . r- 03 ON O
5 ^ ro 03 on m
Bl C ^ ^ ^ ^
Ai rH rH r—1 rH rH
M
67 DK 174022 B1 u > r-i 4) 3 ^ Jj ij tt S u υω w <u 1 U 0) i u 3 ω £ ^ Ϊ « > <uc> <ue> S ,3 J2 i —tr-l W 3 rH W 3 fl 3 5 ί ΐ >3 >ί Μ 3 >-, Π 3 S ί £5. -C <* t-i^DPc ΗΛΟ.
rn λ . · m m 4 v «» O O O + W 3 X + ** — ·* tg IS w X. ^ PI N “ s ”5 X m «· iri «Λ* m 5 5
\ SSS2 S “S
nS O' S' “* 5' g O O g' g' _ lo C4 O. ΙΞ .3 £ 2 c 00 Jo 2 ·»« ·** «Ο ΙΟ N β «3^ ^ ^ ^ f I 9 S'g'sS Ϊ g tg "" So o O o' cri o o C 2' o* o c o § «oo t— cr> J2 -* 9 c 03 o o mSa|
Wi^ tON C] (O « f-> s qw 2 *£ li g __ IX« ^ « « w«« ” ^ ” ? , · » X r»
X 'O ^ B H
«X· B B " · w 63. » λ λ\#** . /s μ o = « β 2 Ξ *. * e.m ^ η < ^ · * ·σ , <η , · i, — — ί . ·- -- _; *0 χί"- τ; to cv) σι td «η » « ·-* K B ep*« cdwe" ιοί* «31 ^--1-.- co ·w i — i 4J Ν'^ί: <=5 iSS kjm.
« S c* s 5S5- ^ ro 7 .x ,® = xSx 7^7 μ .ss7 a ο^γ»1 a , <* . * * »t a w . · S3 -a *» ·*->·
m w» « *4 « ^ * S S < S ci.tD
0 ^ tn ^ .riw. sa tw, cn - «Ν n. w«2 v- S3 ·*> Zi *o ^ n i ία "f ·“ w , I -8 β w· ·
W ^ i i S C*» I w MO«O S ~ iZIT
η ιΛ ^'77· ,χ · Λ.ς .
ΰ * n a a’ 7“.·. *·*·«"·«· 7*·^ «_-♦>.
> * =c3 ccfSB 5*c3 5ca . É' e»”æ ca in cooooe ^ini H z tiScn <71 t- CO » q « 1 e st»® 252 φ tiuscn ciiricn riticrieslo t>cj-v tnci-<r Λ Οβ
Eh ^ 4J <l)~ é QJ ·“· 01—·
HI t* H ή M H *H
M ·>>·* >% · O 0 >-< >>· " >»· Ή S' * "MO T ·· - ¢) O HU O-— t Ϊ · B O -cr .. .· mo
.^, S _ ' c C φ H · C C J) H -OC^H 1 ^ C OJ 1 · t; c m —I
Ο ® ί j ' 00)10,3·· OHIO Ofl) 10 >4 ·· O ¢1 «I iS ·· 4 x Ο N X -Η Ο N X.H O or·· N X.H Ο N X ίθ %·Η3 C 0 -g <n c 0-½ in na*· c O-a <n c 0 on >>3 0I-HT3 Οϊ-H^a r 0) Ο) -η^ -h *ti ign « II -QO<])II O e II jQOaill ΛΌφΙΙ » — w -- — w : *t § ^ ^ X k I il i. S O 8" c 3 C 7 a Y s 0 « Φ 5 ti Ή
A D U S w JT
3 0 %! tlj Ή Ή Ο ·“* t^>* *4.
X, -« cj r> v m g . Tp '«T <7 3 u w w w —· -—
UiC ^ rH « M f-t Λί C4 68 DK 174022 B1
QJ
1 I « & p « I s i, £ £ s s § s s £ s s 3 ^ I £2^
5 * & => > g >p => g £ S. ^ £ ?L
U> 1-f ^ pu ÆG. H 60 ft ' λ fff rf · ^ . Λ t*. + p- U> ^ C% + U 3 ** — (0 + <-* s CM ^ - . _
rn S N C . O — — CT
” ~ . mO « « Λβ}«5 5 s. n " " 55 ne ei f« - , Γ £ IO WCO T «
gj <N 'VHM
... 3 o . . o o in o . - . o O* O Ιώ C 1Λ ·", 03 *-?«s o’o 553° «not? co « ^ o OO g« Sffiw <o m to N-H°o £.* ta ^ π n n p-^ *- ,4 . to _ « ^ ... do w 2 ω ” · I.. COOO -τ *-· C* >2 -< Λ·Λ· o O O o o o o -a* tn oto-fSirt I ®S ^ o O —· £ rt fi U3 N CM H ^ « i= 52 SS πιο. rtMii— o p i ® 10 S« tn — — 1.. o c! <3 «Λ .
„ U t-.'-' .... o o O — α η ίο n eo
V _- =·,-, o O o S30 « C c ώ s neo«N
C, S2S in n· in S,1!.« ·. cn <o - m — — — ci SS5 ««s; S22 «η«-- „ M — — tM — f-i •P H ' .
S * ^ ^ Χκ I rf n
Jj « . a <— ^ _ * <D · <Q £5 S Q
i, — — . #** * — S U3 — — lO
ίί ® «Ε _<->- ~,5 «in m — — — O <Ci C « 5^= — I — — o ~ i
Uj lin’— *o · «. γ ' cn c to ti «in o C2 c c. t- ' — — £: ° «o<o n <d .r
Suirt 5 = 3 33 *“».*. βχχ- HX Λ /-f , *·? , * / ^ ti ti Z' o _i B ^ <Ό ^ tdtffi **· *f *d 8 Η . Λ . B ; * ts fl 5 * - «β . · · i_i g i« jj •t*' · tj tj · · S3 (Π S S S rs ·— <n — « .SB!= _* _' — bk« f. - _ n μ *> ____u cn · pt K -i ’t -1-- .---.
-.„.ιη ^S— " — Y — — tn 0"°” = — t y r* S »nq a n id w m
-J I 40 —^ ^ f ® ^ W S ίο * Ιίί v 'Z
*<D ~ to I^1 2S7 (Δ i se,,,« f\ cr f si «η ,rn tO Cd CO, N © | . . \rt .**> <*9 X s-k *** φ *3 S ^ Sitr ,*S XXtU^j v fl Η id S4 X=s · , æ , CC00· c . . », ,
c-t \ ^ <b ^ ^-n ts *» rr *. · o) s s K X
^ v-5 * C C4 tJ^Bfa · · , S S XS q w g- Λ w · -— · · s; — ^ « Π B " j w w v_. .
“ 5” i« Γ0 a — — M«B v^w,w IflCOtf- Q/ CSJ ^· · ^· w «Λ S w C {H O r ^ io“i SS ^ ^ 22S— ooca^ift ¢^. to -<γ *— ώ e^^?« it. οι t* <q 3 !2 ^ NiO-f 2 S1l3 6---«3CO ¢-¾)^ j <y qj-' , i »* § e* » ϋ T. £= oc"r-( <ac^ mon •Η I -..»& O « .. ” «O mS-OO g„ ^ 2J - o § 7. o S o o^UfO-t ° Ϊ 113 3 ssås 23¾ 5^5^ ^54: \ > > -0 (U -rifl (U-H^ J£ J Ϊ— 2.. M = i| isg Λ Ό φ ti J3 *Q Q) II SUE II ^OEII ϋ®1* as - w w w
ϊ s., h> ^ ^ L
Sin > > ? ( ^ S ’ Π c C* 0 l 3¾ •ocu y y \ 7 u j: i« i i 3 < > 3·
W M IW
φ vo r- OD ^ O
& . ^ 5 “ 3 w t/J C rH rH <-t ^ ^ » DK 174022 B1 <U 69 Ό C ^ VJ L L· ' ϋ m iJSJ *ί J » 4J 01 -Ud) I <u S Γ2 x 'O > <U P > t)> 11)« >
t“j C* 'd C« -6- X ·Η X WORj X
2 £2 >2 ^ p >a ^ p » X o. .CO« X bO D. X & X t>0 O« *-> .J w —‘ S IT? C^* 5*·’ Λ Λίτίο*·- Λ ΙΛ _ + β 050 ^ +- ig g ^ C + —*-»« »12 ^ Λ 2 3 ^ r»yi »«-, c: es »— 3 Γ +_ -r σ* g 1 S’ 2' 3' x S g <= g S 5 b 5' £: 5 * g $ 5 -
S Ί η M " « T T ¢-. CM — — — TM CM — 5 " O CO CM
M ^ ^ ^ M ^ P‘c — eirfo'» ® d0'dd 0 0 0 o'0 <S c! 0 cS O'o 0
_«< to ^ 03 ^ C *f CQ 03 CO W ·; CO S g o· U) ^ « 3 N
, « 10 erj _ co η π μ n <© in ^ ο n u) η <ο«^-.θ 1 P* ^ P-M g SQ » »* *~ »* cs* -4 ^ μ o' ο* ο* o in tri o § o c ο o ig'd o' o’ ο* ^ ο ’T r* to . PJ Q Λ (fl , <3 ^ 'fi © CD Q q Ifl Q V> © (Π © -i r» *© ** in ο u no n w n c n £ -r? n λ n c n
w N ” ^ N fi N Μ « H S c* r* y-\ ·-% x* *-* N « r<P M
„ o 2 5 " o' iri O d x ^ S’ 9’ 2 ί o o' o' i-d o' O
K c 2 O r; m· ^ <n S Cl 3 Ο Ο «1 C rt O cn O C-OO-J
Η ·*««ι(5Η «nc ifl rt " t-o«!· — <u t in ifl t- to -r -« m e»3^«-tcr;0 n ^ » r·* ««* C*? p·*' r-» «* <r> ^ r-» Λ η η m Λ S ^ . X ee _ ^ 5 2 **. = **. ,x <= x b 2
,·^<η ,w N ^ ^ « 1 * C- -Γ D
. w ACJs. . - . a> S<Om 552^· — |»»·β Η O CM - =S«3 NUj" 2532 -P · CM 05 g — IS ” CM^tO. — I O U3 T .
t. == ~ C ° ~ . ^ ~ .=: NOB, no T- *Q *v 0) K ^-s ^ ^ Oi Or? S 2 Z “ V? -hS? w H C «?> » t* fl w triidi 50 s ,v r li »tricJ_. ΞΞ-' S P ^<d_- r" ..a
p E Sxxg t^-six xx-S ΐΐ® S'io'S
£ a A*3y <LS=· ttSx tlx jS’·''..
— W ’^zz'Z t^-Λ ««3 c= c S
X α ο ΐ *0002; o S2: m m t! .J
M « «s“>_· e * ^ n. lOrte« γ.Νμ ?3 5 5 d H g Bst” Ν.δ?: Η Z «ηΧ·3^ ci w == X X X X to X X 0x52
λ in . . X ^ η O - . . . _ . . « ** W V
_, «055 Γ1 (’•S 8? 52 S3 #»» S & /"i 55 _ί J
•Η s*oQ us μ^»ooe^ew *-·*-«»-· h es — k r: ” C*C* <D O!'-*'-· o i 1 -s- -r www. w . S C . .
n cc«n. e«o e cjocis oc= osJJ
M O anas O i--. »-:«-- m. ci tn cm o o o SS53 nj ^NC-TM -MO »M EM. (O cd — t-O— 5 cd — 2
EH
a. s s in 1M I .. I .. I ..
? Λ OH irtox OCX OC X MT C X
i _ CM Ή O N u O in (U Ό O in Cl Ό O mt (U Ό 0 ο X X · o C -» »OC-M -HH c« .X-HC-M . ^ -.M C —·
M y 9. o tllllH O li 9 ri 0>|H«JX 0>ilM«JrH O >ll4 It) H
«ΧΌ OJT·· 0£·· £0£.. £ 0£ £ 0£ - > > "5 x 4J 1J. mX(n 4JHiln 4JX4JID XXXcn w = e ·ε» j:« o> x <u a x o o> æ <u S ; 6 os i ^ε» εοειι eoéi eog« ; i E k k k k § ϋ ^ Ή ί ( * { ( ; 4J C Φ trt />Λ V-Λ in i i \ 5 { I u^2> ®-cT ? J * 3 O '—f ) ) CO -rt <W / ' f-4 0» ^ _ g1 i «—· oJ ro ^ in q> u ιλ in tn m in w C w w w -- w
g r-s -H w rH
70 DK 174022 B1 0)
’XJ
G* Μ M J-i M Lj
·υα> I tJ J) ft <U - ft ID
Μ Φ G > ΌΡ> τ)> Ό > J2 Γ* ri W 3 Η ·ιΊ Μ ·Η Τ-Η -η ri § X >-ι 3 >3 >3 >3 Π ÆO- Η Æ ft £ ft X &ι ΛΡ.
« +-ζ~ s s10 +- a C 5 r s η g ^ a o a μ J5 « Iff ϊ) £· <5 -* — irf «η' a -ri S «5S ' tss. ¢5 15 §3 T~ lal I § I ? 10 g| 0 S' g g g g £ g £ eSSR £ Z Ξ ^ -+ ao έοδ *’ g S g 2 s O’ O’ o' = o' o' A _ U3 « w ^ w _ 52 S Si rt D t« r (O C to — cn~~ 8s«S§ Sw5® g 22 — « ΌΌ wo = Ml ||li MIK ills iiijt •S’ * ,-- “ϊ ·β , .
-ί f . xx < < '»e· = ο X BP C2 bp _·„·" N <2 -a - · B. *t . .
mm pt C*J W ΙΠ ^ J5 " ^ — Μ IM
*77 a I . H N ΞΙ 53 ~ C* +> 'r rr - «cos ^ ^ c w wv fd §2? “* 3 ~ JrS <ο·-< » m s B -¾ "'“-S · s.?: 53 5.s g .& »“S p.z ·.·. ϊϊ ·ί «Μ VO ==¾^ -¾¾ SS XX sssq V-. ”cf ’J £i U3 n «« o o u) s cn as ss a ·4 ^
U-l£ WCVtft^ J:s^ £ ΙΛ g S SS
Hs bcoin w Λ in '-χ in 53 “? S-S
> 1 «, * ^ y.’rl BSP ΐ'ϊ'ί ss s s x a"~Xs· s:’= x · · · Λ.'jj H CiiC* 2 C ®·2 o”CiJ Cmiiri '«J"« I Rs2S ssSs S53S Ills tssi
En bi fi i _ 1 ” 1 ·· l « i ·· i ..
_ “ 2 C -C H --13--1 C r-I -Η C --I
-4 2* Π «13 O «HU O in « u 0 in ®u O ιηΟΌΟ
»rH-HC— »-H-HC— ΉΉ C« « i—I *H C —* . H-rl C
Or-| -I ° > ^ Ί·-1 O >i ft 10 r-l O >r S-l ro r-l O >( Il Id H O X ft KJ —I
ft*:« -c 0 x: ·« zox- x o x: ·· XOX·· xox- «τ*υ) 4Ji-i+J>n +j h ft m ft h ft m <B -c „ ω -c <u v .c <u ®X4) «x « ils Buen e o h ii ευεπ e o e ιι ευεη OS ~ w w * fe) te> v ih ΐ < Η ^ •u « // g Jr a o s «1 i S t 5 % * S ; «r 3 I i
W -Η. *M O U
S, 00 CTl o
g . Ό ΙΛ U1 tn VO
jd C >-l rH »—I r-1 a DK 174022 B1 οι 71 T3 C. M j-i j-ι u
4) WQ> I 4-1 4) 4J O) Ud) 4_>S
^ ^ > OJ C > Ό > T3 > w ·£ W 3 r-4 *r4 r-l i-( -H 1-4 £ £ g H 3 >3 >3 >a ^ -3 0* H ^ O, -£3 Cm .3 p* ÆO* {/} +· x S °* ♦CNjCiCl
w 5 \. 3 3«S s«H
S S! \ s sSS ;|'SIS
å^6 ? 2 2 £! ® V c u) s S io S S w S o © <o ” , ^ .
I <a 5 -4 § 22° c* <o ** o^cd g ~ ~ ~ ~ S ~ w *7 ^ S®2o .>P d c o’ o d o* d <d ^ S* S* Ή cr νί d ^ ^ ^ ^ ci 5 n c KcK N ^ ; 2 w c «^ © r^d'rid
— β ^ Μ β S S 2 £ «22^ o« w SS3S
^ n ,_ C4 *-i »-H g>j <?J G
d d d o* o* rfc’c’d g d d d ©’ d o 1η”χλ H cn«o o π ?, is c O 'fa S g r, S 9 'f w5no °ujSo £ ZJ Ξ 00 <H « w § Sen §g ri ^ , ·β «d , ^ ^ <* m ^ fl ri ^ ^ KO.
I-_ - β» B - **5°. «“ = SC Se · a SKilfl w iri — I " S3 N «II t- I —
-i. —. ‘ _ to — WC*!** q « N
„ O» e S — Ό 2 oa, - to o S;
X) S *1 . W W« s « “» . «» 'T
ti .o a *-, S-«· *o . . ^,,- 4oo *? » e e see ,; ε .” . o^ 3« -a* . . <, .
+J Q, a »s f. ' O · · · S5 23*3
Λ. Ifl g h d t»»53 ”2 N
E\, v .C I. ,W ^ m w iww © w *2 2S5 n £ <R ~ d u* a κ d N^di · , d i · 2 ^ N-ri ηβ/^ ° * * * *TZ ' ° m.
i—I S s |X B B «I P "4^ ΛΛΒ Ά ^ Μ Γ» H · JI , * · , . .· 2 β * * «* ·α μ d 2 H* v n *a « ’’h c^ O J.2 $ *** ^ O £ * ^
►x, O w " w w *« O ^ ^ S Θ C4 ^ H 'T
** Q oo 22 O ca >x trt ·* 1 w w ^ · * w .i O 00 Tn O Q NO o ίβ O na m h Sg«s Se S o^» SS"" SS·^*0· ^ '^C'.UO Cv<o^>^ N *· Λ 4ΰ
Eh j ε ε ε E- I ^ U Μ I .. ( ..
» m Oh 0 *—4 to o r-i oc<-i æc^-4 -H? v«-(o mw o cm o n 01¾ 0 inaono · O C —. · O C — . o C — · 1-4 ·Η c —. .rim s«
-5r-lrH o ti u H OlmHJrH O h lO H O >1 h t) ri 0>l>-l«JrH
WJCC 0£ · OÆ·· Oi " £ 0£ · £ Oi fish's H 4Jn H 4J Π H -wn il l-ι 4J Π O rUJ in f 3 ] æ« .c ni jc«j <u£iu a> jc tu i 5 ε ϋει1 3ε11 ο.εη ε,0ΕΙ1 £υΕ|1 i,. Η k k ® k Πί b ϊ: k i m v e - \~/ \ \ ·§ g S < W W Im QJ e—» ·"* cn n rr in
g £ \0 VO V0 VO VD
jj C ^ HH i-{ r-t r-f w <u 72 DK 174022 B1 s £ £ si si s £ s. £ s. Ί g, as. ^ a
^ O — O . — ^ |A
tn * \ λ ~·ί 4, + -*r S S .π χ \ ^ 01 % 3 ci W w , , X. 3 r“» ^ w .
ό « 2 2 tf \ S si —' ev — r» m *; r; 2 5 2 ^ ^ \ <n o* <£> c-, x, — ^ o Λ 0 2 >< i \ ^ 2 S r v^o’d Cj£> X «SSS \ SS=“ S S3 ? 1 2 g CS Of =( C? \ M«— I ” u S^Ss \. g ««S C O o Cj o C-Λ Γ X x x \ N .. can jn cg i _. _ \ tfOSOG t η n o s «« - iSS5s \ sssi^ idddd og g M Ig g gi Élsl® s s s 2 » a52 « - 'i ^
Λ ^ *3 X » ,x*» 'X
+J SS *3 S3*.a ς 3-·^
m, s 4.5 « χ » ~ 5 SS«« 5S
o 6 ~A 55 SSxS S3 v Q* ’ S ^ 'Q'Z Xx v? s - X * * X ^-· « * · a * »» ^ -s *e -S'- „* JJ ·· h k Is5 si « = « Scs^ S~ H S tv.- i·- s 22» 2C-2 O'.'.B 09 e> t> z 2 C τ <3 *- >5 -* τ *3 * N. « « > -'% x*x 5«s X *d I1 ’ ^ ‘—1 ·—‘ r3 r> -d s~< tj X X X Λ *5 Ί * « Ί "..* « » « a ΐ d ~ -¾ Be "T cBc .2 = 3 555 3 5 3 5 * si!! S3S sis 5ps all tv <0 te c-\<© -** c^iOid u ,, |2 1 . ε in I ·· i *· 1 ·· Vi 1..
x 17·· OCX n fc x r~ C X r~ Ο x x c H
c m<UOO n 1) Ό O «rOJOO nw ο η (ΙΌ 0 SSS . X -rl C ~ · X -H C — · X X C — · 0 C — .XX C^.
O >, H ITS x O >1 V. it} x Ο >ιΡ «Η O Vt (0 x O >|V ιβ H
JZ 0 x ·· a Ο Λ ·· Æ Ο Λ ·· Οί · χοχ:·.
>>·ϋ +JX4Jm jjx+Jin +JX4Jin Ηϋ>» vi ri u in ιοχ α)Λα) 0)Λ0) ΟΛΟ) Λ 0) 0)ÆO> ^ 3 s 3ϋΕι1 £,ο£|1 3ϋ£ι1 £εΗ 3.υΕΙ1
« · c_ L·, fe>’ \> L
Ϊ ! ( <2> ^ Μ fe> ^ S I Μ ' ? ( Μ · Ο ϋ β X < > J > < 4JCCIY ( -( S ^ WCE^ > ' / ) ·§10 i > ^ < W ·Η Ή
I—I
ρ4 , Ό Γ*“ 00 0\ Ο § ti Ό VO VO Ό Ρ*.
WC'"' — ^ ^ ^ Μ r-i ι-Η r-H rH 1—t « DK 174022 B1 οι 73 c Li μ μ u n m 4J<U I O) !OI 4J(U |0; m »T3> OJ -M > Q}4J> T3 > <D-U>
·Η t-H" W ri H CA rH *—* Ή r-ί W Η H
Π3 >33 >»33 > d > g. g ^ rC Λ t~l 60 Cw H W) .C 0* r-1 fcO D* 0) ^ g +Γ S % Sf ?' Ώ tn s « =w C 5 - JS δ S* χί 55 «2 P·1 5 2 cn 35* —’ -J Λ Λ* ·Λ ΙΛ S ·<η» 5 £*J - S c m « cc cr ·-* e ' IIP gg« o«S IIP ggsS’S'· ' ggggs S £ 2 S£2 gs'gg · S52 = S; o ~ ^ ~ o 5 S’ o S'g- Ξ g g ^ P§g§ SS- 85 = i|||g 82 = Sg· 1 "7 *7 *"! d c$ o* c*un' «ον«« d d c 2 d O· C d O d d tfl Λ c 1Λ Ά c tdcicdTiri o to «^-* c M fe SS 2 a 3 n<3§ 2 « « K S S n § J««2° N « C O <ΙΓ}«^η «Π »* r** 'T a 35 c βό (fj ^ W Η T, “ ^ ^ ^ Π N « n ø a * /< , 2 * , _· a ~ ^ *X S3 · ** r-\ S O ^ ^ <h w*-h55 · ^ «4«^ - * » . N w M CS3.0 p 5SS5 ?3S3 OtM v «v ^ co ^ rrt £ 1 · W ·** c-J <-i tO S n C^’w^i**
In 5222 w *- ·— >·* φ lå *\ I 03 I .
w Ό O w O O co /“·* ^q· Ifl Ifl in ^
•p #QDv· T> 'f N fl r»* . Mid*» N
μ ^ # Jg . ί- <0 t0 J «tf ^ 4-1 S' _· * . ^ * ·<* * “ ~ * · o-j
Wu P* · «^ »· · i C Q ·
^-C<e Ti 53 S3 SC CTJ« S «1C X
w ^- *“· * *m rm ·—i *-« P*· *·» w C4 w n *» HO^p. w sp ww I tø’ O wOw.« ffJNg O 12 oo OM ocncoc- H S t*· ^ « w eo mos ^*«d««vi pj S v C^«d K to t— τί , i id w > 2 «,-.'5?„ λ'λ·^ x S x 2 at»·*'» «<«« ·« -d u <i — -d *» -d ;d d ir I—^ n * * i · · m « · · · w « · * # * * ·
d) N " I N «5" «Μ«. NSnN
O V^W*W W <s« W UV V Ν-» (_Q s»« ^ *U , V » ' τ; σι ^ — μ σ» oo to mco« ό , ό — oa eq w ” O (η O CpOSUO t.C0IO CO X N ^ h (Q io m EH o-tovj·» e~«3(d (^<c><£i -o τ rt cC·»^'-' u " *
J ES
r « i · i · i >· u 5
.2, IS C ·. H inCrH O C ι-i O 0 rM 00*H
'«g1 ro di Ό O ri « ό o m<UO0 muo nu o •rt-H— * r-4 *H c ^ * ιΗ Ή C · rH Ή C — O C · O C —.
Ό ·—C ·—i O >1 1-4 <0 O >1 U Π3 ri O >tll d H O II «Η O IHIH
Mjioi £ os » sos" sos “ os " or·· ii h il m 4Jr*i4Jin 4i o il tn h 4J v h 41 d* r Z ~ <u ΐ di oirdi airei r<u rai
i^g EOEII E O g n E O g II OS II O E II
K ·-· w " — ~ ; s ^ ^ hi \ h( c « f \ \ / ® «Η P o o \. / iii ^ ^ © 4 Λ *0 B ' / // N—^ 3 0 ' t/) -H tw
t—H
^ i-η <n m ^ m g « p. r^ p. r* r- o u ^ —» *w v
^ ^ M f-H i—« r-t pH
w DK 174022 B1 « 74
"rt u Jn h M U
5 jjS i o> h <d i o> ±15* S fl > <D -U > T3 > <U4J> TJ > rn *_J _j W Η Η ·Η r-4 W r—l τ—I ‘H i—< s & g, £ a a £ a s a a £ a s *»s +=s’5 sti +zi° c 2 " léa 52¾ 5 2 — S 1ΓΝ
^53° SS
— dcdd dodirio dodd S § § S dda
ri iSSSS SsS'-M mc«3 £SSs s«S
I S^" S S 3 ~S 2 12 £ Ξ ^ 2' S 32" n d nd c vri di O' O O —' g c: C> dj iri Ϊ3 <? — 3 J. d o •V BCOOlS d t= — c “ S^IqCn — =°2 H o ® τ o f* o<a«:c*d cuiNQ K ri^dd g S 5
Bi S « S' 2 S S S’ S g £' 2 o S 2 g Ϊ 2 5 _· _ 9gg
w ? 2 2 2 ^ g g 2 2 S |SS5S ?sssa SSS
cr; PH *-♦ rj W w ^ ^ cn rd F-» 1-1 S lf> N O « H « <*5 -i « ^ ,*; *» * ud — * Κμ-3. .-ν'» „ — “ί a g X - 2 - — * *· _ _" ?. . Tj - « m ISUl Ί) * ' O 5S M m — Λ . c W s. » . ^ . · c , . IQ ^co ' 52 €N -d iv. 5 s: N 5 2 f·, tf t* ** £* CM *T „ « -NV ^ ^ ^ ffj I C i ^ i w ^ _· s# s# w w f rn ° *3 H- o so- m — — ° — <e> — * « ·— jj 5 “* ^ ".dli;« <= fl. -5 df *.|5« ,J5*
4-*^ F* # ^ (s # i- ^«*8 N <d N O J
λ ^ d ® i'j — ""a ✓< g — — — 55 ''λ rt — — <**
£ 1¾ Isa”. Ί-· a.* -5 5^ '•.“.S V.S
— 'S S2c= S 2Ξς 5 £3 = SSS ·5Ξ3ς
μ_> ftj « es <c in m ch o Ss at -* —· o eWOS
LJs ®. V« -Γ «5 *N CM «8 IX «Λ «» P t«CN
w S: ^ i »n t*» i ui w (X · · g t*· to *o to td ^ I j fm # e «ρ·* # Οϊ-· SS**"· * β » øø # o}
«i·«* «S?dB · - ^ <* « * « « «NT
^ J F * * · · » X » e rt ^ · · * · * · , .
i—i »ΓΞ ^ ti m s^sXa ns c s w — *5 κ ag-^ i<n ^ Γ! ® Γ! w — h— h^* c*· η· «η w «μ m a hW« i G) D ^ ^ V W.w w <S +~ \ wm 'm ^ · <w *-F « n i? S= 2 ? o-ioj-c q t- © X “iwca M«»a frt U O B « S N o B cs φ SCj O η< tv. « in O« fO s- od w >r csj tX “ «rf 2 2 W^ui3i Syjidw Saidw
H
h i e i 6 » n U H I ·. I ..
H f O O pH O Orl O O ·“! in R H Id C Ή . jj _ Ν«ίΟ «Ή O Miw O <ρ «Ό O m 0) Ό 0 --(-1 O C — » Q C -- * O C —. Ή ·ιΗ C ·— * pH Ή c —
U X Si o U (t) —I O^ta-H OUdJi-f O >llj β H O >1 U (0 pH
w -η ό or “ o x. ·· o λ ·· r o λ ·· æ o j: ·· >>Ί!, ι-Ι-Ρ-'ί ΗϋΤ H 4J ir 4J>-iiJin 4->»H+Jun
Λ 5 ί ÆIU Λ. 4) £(1> d)Æ<U 01 £ II
SS 3 E ££“ o ε ii _o ε ii £υειι _εοε» :Sf H k § k k
<ygfS ) ) / ?. O
5 3 i j lu ( ( 4 5 g ^ ^ x == 3 0 ,*v
(/) ·Η· «Μ O
H
φ Λ ^ ^ Λ
g* . Ό r*· 00 ON O
01 U C*'* ΓΝ- ΓΝ <D
tf) G W ^ W W
^ «Ή r-t ι-i pH fH
ω <u 75 DK 174022 B1
Lj Lj U P W
S 4-j S 4J 3 ±ί s* s .. g> S .-SS '.-SS II II || S ^ E. & O, έ α is S. S) S.
«C - — «5 s 3 +_ + 5 Sa- -«-« ώ 5 S w c. cm — om — 5*,. t*. « — co in "M· CM — B MN M S — P- J« JO o =0
04 T CM CM U5 CM
S' Q Cj C C o O C' o' _. _. _ . J _ C ^ ifl S V (e in « o C C C O o C} i en««· cm m cm cm m <o “’“’S «i;g
fZ CM — — CM — — CM — — OB« O B M
TT 1 i » N " CM x* «" O OCO O O O O £2 "ti , , . . .
•v. O C o c a lo 3 0 0 O $ O
C cm <o -r ø ta ^ στ -» η O Λ (η r· w, r* ^ O «O ft β 1 . - . , . . Nx« C»wx OZ ogd o od d d<n o -t -* uj c « c mOm CcnOo © O —> c? © © ^ Ό »o n ώ io ^ c ία n ‘^γ’^ΓΓ n ifl m n m < $η ** —, ^r; ,_*·>* ,^ to *λ <o lfl C»T -n ^ ffj *-» *·* m Λ * « Λ »τ1, “» ίΤ *** *-* a
*. «μ-· ς·-3 -- *n OS
2 b» «a ίο ^ ua κ. μ,
«3 5 3 R » «3 S >3 . S - -VE
EJL-· -<ovrf «*«-2 -- --3 cq -η \ri *2 ^ ^ cn s »nå —· <d id — T " -d ^ * 2 -i id tri ^ Μ· t~ 2 jj ..u f' _· · ** —" « Ξ , . · tCldxji S I SS- ===5 =Ξ§ S3= ίίί -t-1 s®o« J«r SS«! — — — }-i 3 -c- 2d,e3 7£ · ---r 5«s; O cmcss c — — , ό . n cmE·^ arC — —
*W ΰί «1 I; « O! 3 Ti r-C «7 ΊΓ * n s fl τ 33 K CM
— ·— — i«x-> λ«κϊ ·— s — .— ——w ---5^ H II ~ « ·β — — CM <e— — I» „ vj Ci 2 M ss — s s — «o « S c c·; s ssta —_ * · H cm — g «Μ — C- c- *o cm tn^r cm cm—«· ® >—— "— — led·«· — to,— — — — a es s s — B to i*- , — o q q in cmm — — o et - c « m — — 03 — ri p £ S ^ £ί S — = t—I t^<d — Mr t-1~ « " f-ti-d-M· S td $ £'5 5 — Q) c — to Λ
(tJ
En
W
Sil- 1 · 1 1 1 to o c r-< me—i in c h ni c —i •HOt nUOO maJOO n Dfl O μ (ΐη o n οΐϋ o 5 · rH -H c — · —I Ή C —. · —I -H C — —I -H C — ·—l-HC—s S J J O >, Lj (Π — O >t Li π] —I O >i LJ (T3 —t O >ih 4H o >i Li <0 —i u 2 J Λ O Λ ·· £ OL · J=0J2·· J=0Æ” Λ0Λ·· ϊ-πρ' 4J—i-uin Ur-Mum u —i u m u —i u m uh u m > > -π sd ti <u£v <u js αι od ti at ua <ji i = E £ϋ£ι1 £ o e ii e_agn £οειι £“ειι SS w « ^ ^ ^ :
u c O O 5 <> P
Ηί Ί f J‘ f.
111 b ® ® © ; « u tu S —< pm m jt m g , «0 CO 03 03 m 4) u w “ —' —· —
n C r~< r-i T-H rH rH
X
u DK 174022 B1 ^ 76
C Η Μ W
<U CdJ UOJ U Q) -P 4) O
φ 0) -U > *U > rO> 'O r* [/) ίΟ r—I « r*4 r-4 ·ί*ί t-“4 »H r~4 *H t“j Ό >> 3 3 > S >3 > S > g ;o r-< 00 O* jCO. Æ p. ί S, Έ O- ^ *— <"* x-> -·1 0— «Ο tn +__ t_ + ot * s tn ^ -* £ ~ m ^3 t^, λ ολ*μ b*f^crv ίΐ— cnc^i
S <n *? «c OT «*? aj — e η in C
**cm •'t ot ot ot ot ^ <n ^ ot
— S - <= c> m o g £ § S O o S
—i o^tc Q ^ <o Sf5 cn*o cn <o — i OT m OT OT tft ot ίΠ1" cm . CM— ^-.
E *]* i . *"! 1 · rt i. o* o ide O o o o o tn o cwo 0^¾ o«« o O tn C O m S2n ot to ot p* <© τ ; .d CM o ^ ot ta ** !f S ^ mh rs — ^ en — — en — — , ci O to g$ ci o o ® jji ot ot to $ ^ tn
5 <3^0 ^ 25 £> N- -T ^ «3 tO
w <n <c m ▼ *o «η en — — ot — — ,X I < £ /“"S «3 — — *— ^ P i Ό Τί» X/-.
·» 5S *2 ti * *4 B «44 ._. — _ S.M * = _ . 35·.
, . n Ci ΙΛ X N iSSS W 33
·*-> w (o ‘«'I »-»w Win w W
tO co tn *o«= '-'o n — m “ <o' 2S « ^ « m <" ,: to - Om tn-n· o <o c-i <n , Λ ' * t’* ' ttjoi ,«4 n ε -β-β 23 C'* ti« « ,y α ·· * * *« « w* «ts \. Ci« ·-· 35 —S K 33 S3! — — " — m — „„ „„ 03 OT *** ·— ww s„ w w LJ ^ (>· t"·^· ^ ^ / tatS r^«0
Jj « K<d se 3¾ ot ^ M 2; # Γ* O t— t£J td td M 2 *·» ,, —“ * 3 . P ri ♦» ^ 4« r-H — OT te S^C S55 W S Wai n. www M— r OT — ψ NNS t* ^ J ww Ww ww rQ OT 00 £*2s 2— Οϊ m <M ·-<
« SSii SS SS SS
a ^ M I ». I .. I .. I ,. ...
S' oct-i c'jch <^Cr-i me.ή m c . η m ®ό ο ηΦΌΟ majT30 *t<uoo τ ®13 ο »H Μ · ^ Ή C —» · Μ ·*Η C — · »—{ ·Χ ff ^ · r*i »«-I C ·— « «—< «X C —*· Μ X 0 O N 1-4 flj rH O >lk «JH o >lU lirl O >1 j-t <tj 1-1 5s2 f:0·^’' æOjc·· e:o£·· jz o jz ·· xz o js ·.
f ' 5 4JH4JU1 4J H i) Kl UH JJKI 4JrH4Jm -Ur-film «oh ! <u -c a> oj=4i <!).cn> <uæoj S-2B SOEI 6 O S II £CJgll eogll £U£/| i i, k ί: i { ί I U f
s i i y s s S
3 0' ( ' υη f »HK. ' of
H
8.
E . vo r« oo σι o ® ^ oo co co go σι ί5 —< -H r-l ι-Η ·-( DK 174022 B1 -¾ 77 C l-ι M u 1. , y
<U 4JQ) Ud) urn J_ini W
<D Τ3> Ό > ί J g g V > w ·η ^ -i-« ·—« 3$ ,5 12 i ‘r1 ^ v >s >3 g g > g tD J= o. Æ O* £ g, % g, & Λ tn jT' « i·'”' w — — cd — — cd — « 3N 3 N +_ s *- S ” +_ " Z - s; 3 ^ 2 S S Ξ ni c! to in' o irf ci — ^ 7 « -»«o« « :\ 'C c 2 -r 13 — rj ~f~** 3 *$ c d c ® c iri o o ci q ¢5
·"* S3— OI® So C cj· -* ?c 2 T
1 C) Μ η π ^ Cl n Ifl Π Ό Cl □ 1^ (¾
g Γ. 7 — — C* — CJ — — — ϊί C
U o — S odde io' ' <t —‘ o o’ ed od di *\ S «s S SSS2 c 5 oS« °?3o C. en - - 3 2 - e « <e ««2 SuiNCi
Cd sSS dddo o m' <= di o 2 i di o' o' o M ·>«" s s s e ss- π s s ftsSa*' ς- d s». c' • H · ♦ « SS -in ** *** —3 62 SO <-s «· N ^ c< M r*lft ^ o - ^ x . c τ ^ n , ,
3^2 ^ ti 5 k t1 m ft C
3*2 Γ- ^ ^ en en ^ id ^22 _ 6*· , O t*^ · «^ Psirdw ,*·* ^ # X „ ,s w ' ' χ·.
-P •d .«X r-» <rj ** * ® *j*h ^ 53 53 to g vi ·*. s:** * »> 3 · S 2 ve f ^ Ses s^n 53 253 Η ^ N en O ftXg _ — «1 . „ o ~ i?· 5 3 2*w ®ea~ - C- S'S’b mg t^us« td _· “ C-· id - C^eo ^ B. *
' S <X X x (O (4 ” »i® * » · rX SS S
* tj ♦» CCS« C C ^*n^H
··« ·ο * ^ w *e ta** H 63 3= S3 a «X « — »X ' aa h ces ef t 3 SH2 se sSS2 > *2S3 gj- ’ SSSS £S «SS® ^«3^. f-ed- SlD'-d C^ld “S Se
iH
ai Λ ed
Ei y I ' ·· I .. 1 .. I .. I ..
w o c H -n· C —I - n C H n C H -n· C —( -ed» endJOO n DU O eOeDOO mcjiao m ® Ό 0 M 5 · — -H C — ·—(·>-< c— —< —I C — · —· ·Η c .— > — ·— C —' — r— _i C >ill flM O >iM IUH O >i U B3 ·— O>iUll0—· 0>l^HJ-e u Λ0 a) d O -C d Οί " £ Od " £ Od · £ a £ (« —I Ό *J-H4Jin 4J —I 4-1 ΙΛ 4J —I 4J Irt *JH4Jin 4J<-'4Jin BJiiu a>x:a> D£« ojjriu a)£eu
i ^ ί EUEU EOElf EOgll EUEII EOEII
x — "'w ~ ^
il; S S X K
i i i * ® i d ά 3 0 '
03 ·Η· 1M
rH _ ^ S — ev en n> in
g * G\ 0\ G\ a\ CN
WC H rH rH rH rH
ω •S 78 DK 174022 B1 g w g i S 1¾ ^ ug <u T3> S» >: <uu> £ > ^ >
« ' Η X « 'U ^ “> X X χΧ -Hr-J
0 >3 ^3,5 >> s 3 >3 > S
3 i ft ^ μ P. r-ι t>0 O. j= p.
s *:S5 *;Ss *;B£ *ί ς§
z "s- Es ^IS
7e 1111 1111 III· ||i„ Hill ecea'q i 2 o c ° έ Si A <=> <=) 0'd o‘ g d
- SJSZC^ SIS--03 £52 53“ SS«2S
5 έ I ξ s g έ 3 s s' Ξ g's° 3ΞΞ liSig <o<diar<*cO «5 a (fl " 0 -^«om r; 2 SI S 2 » - - £55 g 5 A 2 0 •3 “t * ^ 0^ in J (M _ -"* ^ ^ * *» _ Γ*, w ^ 4 «d » »» vj r ^ e .. . κ -- :== — 'f => = = a - n « ^ > * “I· CS% >-> · . w w «3· —N 2Sa v*w *— V5 = «Ο ¢^ Π 55 ‘’e
Jj^. *®3^ C (1 VttiW Cfio "Lj £ n s as «© ^ to ^ # ]“ w Π3 n. w tsi<d (H o ^ *— y* . Qi *rt -h —i 0 * * ^ —; _, ^ frf ·—» *T Jfl » <d * « ta I fl ti — # i? U |M · /""k % m **o » , *—· «·-*
— >~t 53 .¾ " 2=2(1} 532 «53tO
<S « «« cc^ r: · £ A · - i 5S 5^ς S 3s3 • ®“ x«3 K<d· t'us -~r « LJ . O 522 U) *~k m * — ® ^ν·Λ x x χχ ί 5«
J " "0**·«Τ « μ μ «UV* flp τι \0 V
Η „" · . .... . . <ο .. _ί»Χ *> — ·~ χ — — — aa® a= — — ^ ~ c a. ΞΕ5- Sc” 5c c a. c
1—I 3 S5 n«~® m h- 0 = .-. 2aS
η» ®·9 " 1-, a 0 t- CD » ®, a Γ· 2 ,h ^ t-<o— xa-r xaa t~ a *- -« (0
&H
a h i, I ·· I ·· I ·· I ·· I .·
X W U1 C X X C Ή O £ X X C X f-1 G X
a Π ΟΌ Ο ·<τβ)ΌΟ ηβΙΌΟ d (ΙΌ O riOOO
H-H-. · —i x c · x x c »< · x -ri e —. «x-hc^· · χ x c — y *3 ο >iP «!h 0 qr. o>iU<ox odiUnJx o>.Ijiox S3« Λ 0 A ·· £ 0£ · Λ O Æ ·· Æ Ο Λ Æ0£·· AJx+Jm jjxxm +JXXin 4JxXin ii h y in 1 IQ H 0JÆ4) OJ^OJ α)££ί) ® £ HI 03.= 0) ^£S E O g II £U E II J^ueil E U g ll E0£1 \ k k § §
JJ C / ® '—( O Q
S 1 ! > < /> < . ( is i v v A I h> J> Ό U O u' Ml/ ^ ^^ S O « — M *H. «-( a 3!
♦H
« ^ ^ — O
ο» vo r* oo on 0 § μ cs a\ a\ o\ 1-1 w S ^ w ^ w ^ rH «Η r-< r*< « DK 174022 B1 -S 79
Cm μ m L-i M
<1> 4JO) 4J <y i <u U<U JO) ¢) "d> *0 > CJ 4J > Tj j> ¢) 4J > W Ή r-1 *H r-t W Η H ζβ ,—I t—i
T3 > C i>C tx 3 C >P
& Æ ft ,C G, H 60 0, jS ρ, Γ-? ώ a CD μ Λ 0Λ , N VS oi T -( Λ W Ifl _ _· · "f fJ W r-< Ci ^ *-> W + 2 S Γ' - 2 ^ « 01 3 « h 3 c* 2M— S ifi C W -» ^ _ w , .o r*,' s W N N ^ V/ .
JO cn « c*, -ί »-ί ^ ‘ O.... Irt Λ S « Π ^ S«SS rw2}wa «* 2 5S2 58- %?5s2 'f" tf » tf tf «ί tf O tf tf tf _· * „f *-< C 2 ir, λ n o to — oa a P9« ecia I « « n w en r-. is in - o, 5 !n - o 5 §
E 7 — cm e, — — — — — S”" en in CM
0 SS2 g C tf O C tf tf tf tf O diir? ? ”·" ' C en o O O IS oo in omn«c “ ™ ° etftf
Ci CM in CM — in CM o c- S.9 2 2 2 S
PI η Η N fl el n CM el ee ei 3·^*^ CMIS^ os tf— tf A o tf tf tf ootfod j * „· c~ ^ ” ΓΊ c«cn CMeia a ccmocn SSJS tf tf tf
M S S 2. GieiaeMO J-«·»-« 5SS
mme, m e-, ee — es « — — es tf ^ es Μ α M
Λ W f' t
X
X -i _ u n. s. C? ·
• m · u) “ * # < {S SS
ΚβΞ w" , Oh
M S v M <5 ti ^ W -n * * 8 .X WW
v (^j q ’-'rt 1 wm β — »a Cl ti ^ ^ w , S 21· t-r-i * 3 ~ C °. ®2 4J tX*»v d Q m o « , nt__ · X , iri >—» λ Xw 2 ® J 'Ί x fn g X S3 η Λ (· t W '“m si trf tH ^ B ^ W« ^ P4uj flXui # · «O -3 t-tOUl, · τί 4J g· ^ V* ^ 'T ^" tf -* V V _, -3 · Μ ια .«^r «* , «en . C ««2 «» O w h (9 * s ’«SS 53 23 cO t*»—· < μ X»« O s—' *u _ S^'53« aC 2 23Λϊ c5o3~~ S s 1 s “-3 2 2S2 3523 · s*.« h z - ^*33 ς*2ΐ "5s- S?5 rr , <0 r\ to S5 « , · · H ,2 -M· 1 ^ μ μ n — — u . ^^T 0= — CM f. , ®' SSe-i = C in 25 — — = *'—*-' — I e V CM-eg eiCllO-, "~ g “ eM S — Λ rH coin- , * '-'tf ,'*' S^viCvi m Cl 7 7? Cll es) „ 5ST— CM e-s oo S oo«o «οιί y 55— ΐ',-ηκ ® g 5 S S “ — , .
JQ C-tfs- Mmit S-SSStf SC'C
Eh a
H » 1 1 I I I
«.- ri C r-λ 00 C eH r-CrH UlCr-l l/lCrM
— g1— mciOO « »q 0 N «Ό O cm 5M3 o m <u Ό O
-( „ · η -H C Λ I rH -eM C — · --4 -el C —e · Η ·Η C -» · -Μ ·Η C e^
Ό eM eM O >1 H «1 H O >| i-l iTl eM ΟΝΙ-ΙΌι-Μ 0>lMlTJe-l O >1 K «! H
% * 41 £ 0£ ·· i 0£ £ 0£ <· Xi 0 jz - JZ O SZ ·· S t 2 mj eM s· m xJe-tjjin UeM un· uie-ijJin i-aS «£ 5 <ux:<U iBÆiu )i £ il o) æ a)
w S’s H U £ II E U £ II £ O £ II £ U g II £ U £ II
w ^ W ^ ^ - . ^ ^ ^ ^ !tj °i 4 k fe' i
»SI > _/ (o) i /qS
% ·° S < ^ 3· ^
W -H MM
Φ r-l fV| n tp \f% A O O O O o § μ r“"t r~t r~i r-f r-i
J2 Ή Ή « f—I
U
•3 80 DK 174022 B1
S £ s « « qS ιω £ S
TW K1"^} Η Η »H Ή W H I-I *H i—I
S F* n S' 3 >3 ^33 >3
*"* rCCX 60 04 ÆO* H 60 Cu ^ H
mi Γ1^ ci vi -—v /-κσί^Ι Z"" JS t « 5, ^ 3 M u X^r-t 5 £55 vi ^ ui — cT^-i n s' oi s Siam * Ξ £ W o σι N CO t- tt o <*J tf» 5e2l.
*"*· <5 ^ ΙΛ i-? ,Λ c£ c in νί C: o d c d i/i O
^ Sf5 £ 2 t£ "f *-* O Ό 2 ° N C C Ol S
I «« 2vft£ ‘β ΙΛ C^Cc β3 c ’T O Ό 0 O c* Ift -· rt‘ «-? C c O " C C «5 O* d d d «i d •N O PI N ·; “ 1~4 *«· l—- (Γ, O N f4 'f Π C\ ifl
c s*«« SS« ««« «««S oSSES
... SS” Ϊ ^. . ~ ” "I .
Ke o o *x ,*t *s q 0' ^ o o vi o o ^ c c d
w n S V 2* ^ «wwO ? S Ift N O
^ ^ ^ PliSi-. O* F-' Ft Ol <\J e-^ r-4 f-l /·. > “ e * * *» 9 ^ «5 ~ <0 j · v«j^ 0 *o ·** n® .
= ~ 2^S r- - *«2 «Τ* ^ »I* Ti 2®^ 5?-· S'0· ^ss m J? —" i to-«r βίαν/ f··" <Ί -~· B o S ί —. “Γ » « · w o ^. , Ft * . n ” 0 71 ε ^ c = o ^ κ · s t^w*i +J Ω- 2B ** t- V C S C „53d , «* -*r
Φ Ql W ’ ν,Η» t£$ ” 2 2, -ti-1-s^ /-N N
rr Utv .J “< C i X 2*°— *d w Λ « Ui ^ 9 ij ^ -G «o9 ®x« _·*«*; U qj iig 'T 3 Ί C*8, n n irj ^ "Ϊ «*“.« S 5 ^ 9¾ , s5; S·« g|=l x - * /v · Z C? .Sao , o i* .
«*» « «^ μ - C S 2 ''•'"Cl n S -r n
1—1 · · - ^ . W . w ua n « v-/ v^ «1 is. W
LJ ~ = = Bs«/(a s\^= ''.-«o . ^ i,x _*:
ri “ ^ \1 r*· ei ti N Ϊ1 „ mS C V rs *lS O 4 S
Hk ^ ^'X O ^ ^ ^ viflw I V « s ^ N ; >!£CS Q« — C» m M ut O ^ > * * O *—Μχί · ^ S«c § coZ; S STa*2 2 wwXs a<e,»^: “p'o« iSTOff! 3i35 oe.eflW o o x - r, ,—I ^ ^ w 0OED 4 v/ <u Λ <α
EH
u ·· ·· ·· d . 1 s . ε ε g-t 1 I »· ^ * .. V4 ." tNCr-l O O H Kl C H Οθι-t O O Ή '’ff π ati o nu o n au o niu o nu o 5 _ »rH»HC--v · O C —· Ή *H c « · Q C —. > o C —> <0«Μ O >» U 10 r4 O M an O>t^i0»-( OUnJ/i 0(410/1
Uiill) J=0£·· 0 Λ ·· JZ o JZ ·' O £ 0£ H
g/4>o jJ/-l4Jtn H +1·» 4Jr44Jin r14Jlrt 1 KJ T
>^2 <u.Cd) ÆD «λφ kcoi c<u ipg _eoea 2.eii ε u e 11 ^ε“ _o e n • N_ ^ ^ fo 11 m r° ^ ^ \ ' i 5 e Ί3 *! ζ J-Γ Qd _f- !« I 0 i <Q> ^ © n 1 u ' 'ni ua r- an o o Q, O O O o ri g · l-M rH r— <·Η p~4 2 ^ ^ r-H »H i—<
S
DK 174022 B1 •S 81 C u μ (DUO) U <U u
Q) 'O > ·> 4J<i> AJCJ QJ
« *ri H T> > T? >
^ S3 Ή »*4 *H *”* Η H
P> ίο- ί O. Ϊ 3 feg g. 3 JO P- Λ p. 60 P- /** β' *** —* O Z"' « l/ι +-τ Si * m as «; ♦ —
W C· 7 S" ^ M C. 3N
f0 Q ίΝ -Γ + p ^ 'Ci**c 3! r< *- tO€ncJ s t*» irt 3a^ * >« n n -t ri O * w 15^5 J~ n«e 5' n o 5 S ί ύ å co ci c5 c ιλ 7 s«2 SSS:·* 52 2 gi. S2S2 n c «i ca c* o‘ £* o |fl’ e' 5 9 ' i o o 7· 7 7 ,7
S 522 S S 2 2 * S 2 S -22 S S 2 S
OS § S S S 2 CT g » « S s" <= g O g" iccrfo - -«22 £S2z£ £22 |«2 § £ 3 S § _· . o * M S N /-. ^ Λ » , .—. » « — ¢-4 -3*. μ ς. ^ , 1 " — — — w I . . ο. ** f- « x —‘"2 e etc SS3 «SS - .¾ -a (d — ^ ~. x — νρ» Ν'λΝ “ W Ce- x — — — IP'-- Γ* — «
4J «§- ixx S3 £-·£ o2C
iJ Sx* 5 3* 5 Ίξ •η ε ςν'β ^a« «·* «Si· -7c - xj. =5 »= -32 --· ~x£ =5?
h - ~£=~ -37 cc c*sr ~*=T
H<s *10 5» **· ® ^ 4* S £ r?iw > * 7x37 . "«* *-£7 f-B*« -3 -iss S XX Xe»rj CS — 'i «X ^ ^ — τι p -a ώ -d — · m aj _ _· 2 _ ^ . — cm . . . . _· S: ~ _ ·§ ^^7- cfSsP V Be 5^5 37 2 3 H “555 'es?|3 ss ies 5PC3 ^ g i« £ i- i.. i..
-H O' OCX O 0 x X C X M C X OCX
G Π (ΙΌ O <N >W 0 « 1) Ό O ο» 0> Ό O η <|) Ό O
XX— .xx c —. < o c — .xx c — .xx c — .xxe-%
αχχ O >,11 «X O U <B X ONOnjX O >iU«H O >t S-l <0 X
a 5 ^ r o r - or- -cor- r o r ·· r o j= ·· 3 > ~ jJxiitn x4j«j> +jxiim jJHjJm ο x ο i/i i ο — ® r 4) a v υ a qi a> a a o a t> «£= £OEI1 ϋει> BO eu ε u e ii £οειι ^ H k % i s j /° . < $ S > |li I i i b b ϋ) Ή Ή Φ ·-< cn m m g* 1-f »**< 1-( r-» r-i ^ ^ ^ »H »—( to C w w w ^
Ji rH «—I rH *—« cq DK 174022 B1 •3 B2
GU Μ U
o) u m 4-j <u u φ tu Ό > Ό !> Ό >
tO *Ή r-H Ή r—I »nt r*H
Ό > g >2 >3 to 3 O. sg ft ,α cx *-> i a> EU g to Οφ V 01 *— co M (S i” C-
<T3 Hl O (C ft is X
2 Q. an nr-* . « 9 S £ CJ Λ C C O » <—* ς; «-< SS ¥<=2S~ SSs i ·«. — i i 2! ~ £2 c·.« n e . . ¢9^ N ^ “ O |?§ S 2 45 S' g C U] <=
\ ssS sssiB
« S g S λ c ?' § 2' å S c M | s S Ξ 5 s s s i?. ' nw — » Λ ^ Λ ^ /-s ^ <a « X u •9 p ri * __· 9 9 j
_ wc* ^ Z, S
r ’ V «ν' W W ♦—* > < s^f -P USC C IC N io S c (rt c* «ϊ C5t*^«^r ci s ^ y) ^ *o-rr β-w . ts tå , 4J S XX X X «d XX<d tj Cu ^rfri-d O \ α ^ ^ ** *« pj T3 ri j-
!^i «-tv«* R ^ ^ C2 *-* W
>«/ w -w w <o w -w *a GC *M«rt -<r N w I I S ^ Is- ^ Is*. * M N nr I; z jh tå h· o # td # m · , 0 . M .^ J_J <^N ^ d <<% ,Λ ^
^ * p p -d μ *e «PdP
. C4 ·“» CM *Μ~ί*-« CM r^ OJ
1 1 V yy Sw· S>^ 'w' > _-. ^ _/ ^ ,_,> φ C. ^ Ni n N rp O CM O Cl _Q «»c «* « ci ς* r- en ^ C*· tå <r p-co-rr c*-’ *o V en
EH
υ HI I ·· I ** 1 " ^2L χ e x o c x ocx
C nOJ'tJO mo)OO m α> Ό O
•H · I—I -H C — ·—)·— c— · *<·-· C ·*—
Ό r-t <-H ONUfli-t O 3ih IH □ >iU I i-H
fc * « £ 0£ .G O .£ ·· .c o £ ·· g ·£ J3 J-» <—t 4-> Lrt 4-1-4+Ι1Λ +J<-IJJin f 2 S Φ .3 Φ Φ jC φ ΰ£ 1)
i a 1 £05 11 £05 II £05 II
si- i r i H S I O a- 3 * g w x. m ® co o- eo
Qi rr *—C i-H
ε · τη f-4 f-ϊ δ> M w ^ w J2 G *~| »-< r-i w % 83 DK 174022 B1
S 4J OJ
<U XJ >
W «Η r-H
Ό >3 É3 rC α - r** in ^ <*n r-»
tfl + (N
« S
«j w * s Z rn o σ> σ> in cv tf ττ η Ο r-4 tn tn —. —* Η Η i ν ε *ο ο
U ο <Ν VO
ϋ ο tn <ν "^· m η η (Ν as ι ·. «* Μ ΟΟΙΛ Ο Η ΙΛ Γ*· tO <Ρ fO |Η Η
fc ^ «I
—13 —. 73 —« •ρ ε Ό Ό Ό Ό (0 m ^ ~ ~ ~ +J m S (5 ί» ?3 Ο Ε Ο Ο ιΛ Λ 1Λ 4-1 Cu οο in ο\ r* ιΛ «- -> Ql » · · * * U*, r« r* νο νο <r Η W . » * * ν Μ CS _ ^ „
Η S Ό Μ Ε JJ +J
> Ζ .....
as s s s s Η ΙΊΗΠΗΗ
J3 OMfOtO
β 00 f- O* 0\ ve ^ p~ i— r* vo m a E-< I I ·· _, 2. O C r-l
** Cp m o)D O
,A 5 —. · »H ·* c Ό Η H o >iW flirt U M Q> JZ o JZ " ftl ·η 73 —< jJ tn > > 2 0) £. 0)
i ? ΐ ε υ E II
Μ — S « \ ο5 ( οι \ c / § i s /^\ S“3 ^ <Q> *“* /VVt +J C O (» )) w φ ε \ν»// Λ T3 C Ν ' 9 Ο tft Ή «Μ β 2 η. —t
g . rH
©Μ w to C »-ι
X
μ 84 DK 174022 B1
Qj
TJ
C μ μ <y iJ αι 4J αi <u tj > τί > V} Ή rH »(-< Γ—l T> >3 >3 rC p, 42 a ιΛ <*Ό —^r-t Η in
W -f* <“"* ^3* CN
« s (¾ ' K W * 2 ηπη m r- .-i
ffl Γ·* >-l OCOM
tr (N ,—( in CN H
4J
ni m
+J
o a M-t i | .. | ..
^ S’ OC 'r-t OCM
[Γ οαίΌΟ ΠΦΌΟ H -w m ~ «<-i*nC—« > η ·Η Ευ *0 r-f i—1 O M H3 IM O M Hl r—1 UJ a * “ js o λ ·· jz o z: - M « h d +j^-4-Um iiH *Jtn
> ? { 2 2 Λ O <U£4J
i3g SUE II SUS II
r-H te. ~ - 0) Λ 03 & <§> ^ x y ? c \ > Q> S c / ( 3 M W* \ \ 4J ίβ V—i / +j c o (O) /PS\
I g g ^=\ O
to T* S g «
O
i-H
fl> O« © ·“<
g CM CN
QJ μ r-4 r-< CQ C —.
ω *“* ^ 85 DK 174022 B1
Eksempel 1(201) - 1(260)
Ved at gå frem på samme måde som i eksempel 1 og anvende en tilsvarende carboxylsyre og et tilsvarende 8-amino-2-(5-tetrazolyl)-4-oxo-4H-l-benzopyran~ 5 hydrochlorid, der har en tilsvarende substituent , opnåedes der følgende forbindelser med de i tabel IX anførte fysiske data.
10 J^L c E-GGOti Τ - : o^· TJ:n · art π i i N-i-i 15 I.R3 0 7 Π i Λ H '.O^t
Ar rlN N , I I lit)
20 N-N
86 DK 174022 B1
i) U U >h μ U
TJ ] 4-> O) (1) 4-1 (U (U 4JQ) c ω e > u > icJ> u> i3>
0) W 3 ι-l r-< i-l i-H 3 rH l-M rH ·Η t-H
1) >·. M 3 3 3 PUS 33 >3 TO H A P< tO D. bO £> CX Εΰ CX ,C ft
S
o α id · . B . .
i"*1 S C-j — _ O »« N« ςκ _ U3 * * '“ » C/l 3 ,* P o o ^ w < -· n £ (Π ~ V W *«· cm »· — + — uj o o t- 2 li i · · » . . · S Π} w N -* P-5 “· J2 β « ·* - o * - - w. · · - * "X “ «♦* ^ o fc S ' ·* ~ -* 9 — ci & ca aa — u> en ~ 5?Ξ T -I· a ?5 <V *f N >· o M M ^ Id β φ N S) ° ^ — « n n pi m *** “* OOie'« O Q tø · o O U3 *·· ko PJ O O O f (O O K»f*r* ιβοβ “ “J O "** - ►· W y N M y»·^«·· O ©* O ® *1 Ί Ί “ — ~ — a .. .. — « ~ 2 Γ"* O ua O »O O «3 <3 O OOtO ·-· ·“» V « « « O » « «) *1 «ΝΜ >βΟ« *2 I _ ΟΐβΜΟ <a wa «9 O wuse» o <M « ® ~ g cm _ - o c« ~ ~ S"S »w>- ^ ^ υ ··»-» - * * · . . ~ ~ ~ o «- f\ o O o u3 C- a o O d q o d ·· - - »o ·-·· A (Βιβιοαα· coot^a> αία». o»oi® ·"
0(0900 <?» Ο «9 - ο Ο«®« ««*«*- ® S
«) p- — — — CM — — »M <o O ® «Μ O oo
Cm · ) · · 0» - · · · O* mm- « Ή « « W * Η O O O O · O ΙΟ o d · o O O · * P" V* — CM CM <0 Q O N W t- UJ o « N OOu»* q ° « CB D «* 9 -p Μ o* to ·* 0—00 o®* η Μ η m O «3 — — — aj «* <e o « 09 «o — »* aa w ^ ^ -: ^ .a a a ,
κ ~ e « * # , A'J
»-e5 — — S “ ^ C ^ S »S
t· w sk v v w «» c* t; — CM»« A 03 O A C( Μ N »! 'T ' ^ Λ — # „ ,*<♦*£ *-. «* ® g f-øS** ~ ^ ~ 52 <»s B- ©3 * c· *» . β * *,, « *P*J«r ^ -o p , - f . , s ^ ^ ^ c- **>*\«·*ΝΌ> »V -r *“ N ” S *“ K 5 « · ~ . ,-o-w ^ ~ 2 ~ ^ ~ - icc = jj j: 2 9 „ ® " ^ — » N « > S *" O 2 · « ci IS » » »Owwl S S *· -OM·» ^ Λ ©«O O « Μ ΙΟ O X m ^ *" , , •«'w'»»
S P“ iq — CM p· CM o CM 2*#mS X ^ ^ »09«M
o, # S %· »i a 2 CM - g = iJ ^ Ξ a a .O, ~ . . . .... . C λ s £ S - *· c~ o
Lr\ 9 *% ,-, ~ o O 9 . — — A * ' <w 9 9 9 β 9 9 9 g 1 Ό cs| -i w Λ -fl ^ 53S — SS — — — — — jf # · 2 9oo· -·*
0< — w « « o — <y — «ve* “ Ά * ,; i« β ϊ 2*SK
S w W V W w v< v w vy v/ E _ i " (· Γ* » — — C<
Z CM U3 O M3 O O - - O ~ll~ - W’T
·. «» «i « « e- o. *· «* «· qo5-M eo«cM T ^ ® ® p- c· »i o βα »- w o d d *ι » kj4 <X3 Ρ- Γ» p- O f ©»
X
H
iH
<u Λ (a E-i u .. ·· ·.
S I g g ε ε w y ^ h vj i «» σ· IJ> o r-i (O OH O0i-1 inO^H lOCt-i °!^L los- ^.ο°~ ~oc~ ^ g _ ix« ° o rH 0q2'T, °oS^ o UH O >,U «I rt * -H S nin ' ° -g · or- i os · ?>13 .-H+W 4JrHil-<j· I W «c 3/ £ 4) «C V ^ (11 rtt ^ Λ» 15 ε » 3ε» £ ε « ^ I il H O e » n tf il; ^ T ^ i k ΐ § : x c 11 st ”_ -T * ·· S" tl> Φ β — Ρΐ. ·3β « s — J2 Ό C S, «et?
3 O y « O
BHIh
rM
4) α «cg 5 ? ^ In S S 0 0 o o
H 2. ^ ^ CM CN
^ « Ή ri -< 87 DK 174022 B1 υ Ό μ 5j U Vi C i 01 I Q) u (D I <U Vi
qj 0)4J> 0)4-J> a>4->> I O
<D 10 t-Ί r-H Ή r—I »HH 0>JJp « !s 3 3 ^3 3 >3 ^ 3 3 iL’Zl'l , o h 5 ft h 6 ft i ft t-iooa« p' 3 3 ' |3 H » ft
£ si +3 Ξ S ® S N =1 S
tfj Cp* i. w , SP SA .
’c- c N ·— e»: 2 £: ^ C- co
— N *>· “ ^ c-, ir T
c iH c* c d λ c c ^ c: 9 d irf c c c ιλ c“ o oMmo ccmooci ® 2 ® 2 ί?£2β2 <52^2 ig m gg tc «V *« <S «β VC *φ n- 00 <s «* *« eo m «« «η «
—. »i « ri d Ιβ tri to «i o in £ £ K’ £ £ 2 S £ 2 S
1 ^ C Λ S (3 T C Λ S O .Ϊ S Ϊ! t i? β Uj N <fl V C U? S ifl
, teSSoS 55S5S «3 U5 CO Cl ti «Ο IOCJClf· (filQNØi N
I *-» m *« rn« f*· *m *m im ******** m c c c* c d c <£ d o c d 3 o c o* a c o o’ o o o‘ d c o _y ooonS cnon« c: «^22 !T c. <n c*, λ ^ c m c> co — ^ r. ΙΛ N β <a cn Ui N c O PJ W M O β Π «} N O β π W N o ffl C* m »s N w « CSJ —, m fv* ^ η» *n „ c ni wJ c ef c « «i c c ° « S S S S S “j e‘ S S S “? P 2" 05 C {Q rtj k. «·» c λ s ^ C S 33 ^ Ί1 C 03 S V C £0 ¢0 *t*
H tc »ft ca © oo c in (*} o co te in λ o ni o in <n c ej <c u? cn O CO
(I) M , Μ η η M « ¢1^ m m m W w « η <Π n w n X · X ^ c ^ . * . . *. . B. .1- j- U3 3 - ώ - 5 «χ,Λ rx *»Γ S3 ^ 2 « 2. Ρ «CM moM " c. N μ #η<3Μ*> « O, CS * w si s/ w vy w s-» ^ {s s/_‘ w ts w3 <5 jq co^eo ce#\o53 o ^ m — t-» # a X s ^ a aS^ ®\ ^ fc*· ^ o -F-N sn c> /s s ^
^ -.7 **. ^ · 7 “ V.Ti *7 “ 7 « ’.7 S
os qs as —" 4· s: c 2 /-sk-o*·· Xs od η η η n « _ ® a ι-i ci o n »-i o o ·β ο ) i w «X srf * i^/ m w · ^ I · v η I » v n (9 2 t·. CO -- w. ta 2 co c ss . e 2 <® . ci
"*7 n n X ΰ wwaCi c*5H cj ca ai ο nnaO
•p I-' (s u n Wf«. *1 O ^ t*·" ^ N w t"· P #
irt « „ . # « . . 2 . j . 2 ._ 1 * 2 »jC
S ns cXa^ οΧ-Λ O ^ 2 ^ O ns — >-s e.Afi fl (/] c «i p c* a cd p co a cd p co a cd μ w a βο p m · I, 64 Xsas X-«3 «-'Sct-s --^21- = as«w
HvOi ^ „ c ^ «η ,- a ««* «β ι-i ο <o < h c ® ti h q « •« ’V - ^ us . «fl - — .-η·«* * co σ ^ 2 u3 X *f — v) ^{4 s Wis<^ 3 ^ ns co s η X co ^ « -m<7 — a « C ^ Ί 7 C 7
Sw · I W B i v # i I , i 1 » w . · I
eXs-l· c^i=o “»'-sse Οβ^-ο- C^ao IS < Μ M ta to ^ ^ ta ^ N ^ ^ -d cN to N I Ct V| H orf^'w—i oj -d η βί I vrt w fl Wf-t
H
φ · Λ (Ο
EH
H ή ε g ε g ε
Ί J1 ϊ , U 1-1 W U
s Ό 0 Ή Ό ΟΉ ο) ο Η æ Ο ή ta ο Η •"-t— tt m Ο tr lu ο tu-,ο «τί-ιΟ τ m Ο Έ!27 · ρ c — · ο c~ . ο c - ο c — . ο c — oviidfH ο ΐι <η ο vi ·α ft ο ν «η ο ν <ιη 5>ΐ ολ·* or·· ο£·· οχ:- οχ » I -3 — Hilci Η Ufl η AJ Π γ-ιΧΙΓΟ Η Ιΐΐη ί- = ξ χ <u χ μ χ:ω χ <u χ ts> s~ ο Ε ιι 3·ε" ο ε ιι ε η οειι Γ', Κ Κ III ^ ^ ^ fe fe 3:¾ i \ i % ί Η ·ΐ Η * m«i ,·'05 =« "" «·
Λ Ό R ϋ « ^ Κ « - £C
3 0 W U - ϋ) -4 U-Ι Ο ^ η 0 0« e · βί U —. ns ns ns Α-.
wc vo r*. σο σ\ Ο π ο ο ο ο ρη w <Ν C4 CM <Ν| ί\| Η Η r—I Η Η 0) 88 DK 174022 B1 1 bl bl kg! bl bl s £§>§, ££ g. s a 3.
<-> <o p-s σι ^2 ^ * cn + cm * £ + ♦ cnrci ^ cm rs« s 3 2 ~ ^ m £ *r s _ m i« C (-23 ifl « n ® w « *» -r 2^ '▼t t π n ό © cm cm τ cm
C Λ* O* C c* c’ C CO C (A V) © <Λ © O
C N 09 Q c S IA ©^ CAM C W S « C T I-« CQ <rj LTJ J1 w te co oo *e <n *«* © p* ·>« ri η N « r-* pp *«*·« p* r9
vi ud u$ e ιλ (!* c c i c o © o o d d c c A
··-* *T G ΧΛ t*·. (O © © M S&rc ^ © ·-* *Τ (Λ Cfl *f JO
ph tc m ^ Ck (si m©·^· tnifics ΰ η h to <n « c b I p* rs ps cn wm rs r«s pi p pi p « 5 o o o o o irfciui o © <d' cd cS © © <d © o u? ϋ © m ci m -s ts. cn © 2SI2 c « t«. cmcsn p\r n to C4 ΰ co ois*·? c w ’v <n *·** r— cn ·* cm © ® <* C>J pp p^ pp η η n ©*""»*"* C4 η n CM *-· -p ρ·ρ i u\ ά" c c tdd d d d o iiocw A ui vi c> vi
/V» C CO OJ N 17 p^. lO —s ** © C CO Q C P5 Π p· N
6 O ΙΟ M C 03 M te u} CM U- ^ <0 KJ η N «3 tfl fl 7^ Λ H ¢1¾ pp cnr*!P^ cn P PI crj»-»»**-* -J , * X , * p—s . . —. — n . p- >s-« a • P-Cp-s . © O 2 #1 n ' S PI N · »2 fl μ 22 ΙΟ © Ϊ3Ό© p* >—·%*» 5 h -w s—» J5 n * » C IT p C id T· p> Ό s_, OO s-* 03 s^5 as ►< \ ^ ς^. I te cm © w tncv ca cm cn ©© «o^o c^. ^ c t«« tJ ·^ *o o ^ X w cv X ps ® «μ ^ # n fvl 1?* s Crt £·*’«1/3 C>- B urt Ληη © · c·» .„ # * p X ** »d 1 X +» ^ 1 X X 22 C$ X 33 X p-vSJp-n ·σ · · o ^ - · · o
Tf , N I *0 —> H ^ « B sø 22 SS V» tj S S ’-O
.«tspQ . VP *pn · *—· · · pp CM pS « Η N n s . IA G 53*5*53^ >3 tf} S a '-•'-» , S''-'-' , dS N pi CM CM CO l. N N ι-t pi C ^ ^ « N tø ^
wtxX v-p *—· e wc^w s_ te o g s-> us © B
„__. NW I p. pp sr . CM#*V t- · MP ^ «d “
\T O © H O ps IC 53 «3 “»S 0> * * S
+>* <*·» 00 04 © · tid ** ΙΛ 04 03 U IC fs Pi ^ CM C*» ps CM
ttJ ε ,Sii5 , . i — . I ,« Ί" .1 •a-'X
rn Qj /-s e © p\ 5"©® 25 © p-.··^ ps · © U*vQj ΐ ΡΛ p ^ P c ΙΟ 4 PS «O « S Ϊ Is, ^ fl 5 S ^ Λ 4-) \_.. ^ μ μ v ^'pptO'v tfJ^LO ^ W pp P fl N wh μ
Li A . · « O * øl ·ΓΠ. *-» w i · i N-p Vp i >? a s s μ a >c xx s ss«©os , ^ap vos O _ P P N pi p-s (*- S3 a *~i sø H »P W Λ Λ « p to O Λ m IJ-I cd w» S-» ] w .. ^ * wt*pLCSp-*w w C*- C"- *-S ''p'
•w S © CO IC o ^Xsa · ®ps3 3 pp # , CM CM ^ CM
»y V U] C <β S d C] N β ^ N p © p-s x*s /—s OV © <p\ ps Λ» © ^ co S *t p od d s»1 od sø s-» s-« d a b μ d cd sø · μ> Ci
X
M
i—I
<u Λ ιο
Eh υ " ....
o E E E
η i u .. .. i4 u
O OH O C Ή OC^I «OH ·« 0 -H
^ r «*< O (O «Ό O nd)T30 'T'WO «τΉΟ o «s — · ή ή c —. · -η ή c — · o c — -oc —
^3»4-ι O I5H O >ilnjrt O >i h β H O 14 C |H o II ig H
MJiO 0 5 » £05» £ 0 5 ·· o ££ ·· 0 5 ·· 6-"2 rH*Jin 4IH J« 4JH4J« H4JIT H £>« ?^£l ^<u Οΐ (I dlÆOJ £ t) £<u ii=i UED EUEU EOEII O Ε II UEll OC ^ — n a ih § w w k h> α> E »-* 's os o = n « ^-( as
3^ ® 1 /1 7 I O · o I
p ίΟ Ε-λ \ Μ / n , *% J
ΰ ci s" c \ - K J « < « < « ο» β> 6 o / > ( < ÆOlj \ ( ) > 3 0 / \ * ( ( 07 sH «Μ ^ > Λ p-t O) § u ** ^ rn in
U) C Ή rM pH r*H rH
JC CN Γ4 (VI CM CN
»H pH M rH
89 0> DK 174022 B1
’S , SJ & £ U U
g u ? u> > « > i, w g £ g £ & p p s * as ® p ^ ·£ ri *o h Eo (λ OOP« OOP- *^53 52 ►2) 1—I rQ P« P- Α» **- CV A* (s. ^ * en u* + cn 4- cq + 0] 3 cm ** S*^· S -» 3 m Λ·ί « W Γ·31^1Λ \Λ ~ « Ifl JO «<3 *» N c'. tn C ^ ^ 2 'T CM ^ Ν' -T T CM -V CM '♦C** d d w* e?c’c5 o c* o uj iri o o © c o tri © Q tf N O to ·Τ in O to N CS (dir. NO Olrtoso «3 fM 00 « W C W SC <rj o 03 1/3 Π o ao IQ M O 9 i— p— p- i— ·»* N- r- «—I P-Ι r-ι >-i p-1 «-* m ·*« d d o tri <5 d tri w c d «ί c o e tri d <ri d »ri «— *Φ yft m ’J’ ί N ·£$ *φ p^ f·. tflJpN ·? W f· C- f-- ifl (η O «3 il C 53 <3 C? r- C\ to P) p· A »O CO »“· Ol j n pi ^ ^ *"* a- w « *" p p« w *p p· p^ E d c d d d d »ri o o c o c d d d tn d tri d tri m / v c pi o CO ·“· Q n N pi · C. f*. B p* m O W « C Ό
Jr cn "* o rt t « c·. co^p^o rt^p^ot** n^ooN
— Nnm N p» ri C4 Η P P Mpmp N r. pi p g1 tri o ιλ i o o o i c ri d m i cJ c c d i d d d d p) s tn c n n p c rt to in c; cm eo η» cm c n o *i· « ,
H« to to η N tfl W p C tfl ώ N Q N <i m, N C B tc m N O cO
M (O pp fl n pi pi cnp^mv-i (p. ppp PIpipip M · . , λ * \ ri S p* Ρ» B p N a* ** c5 · K^cl· P-« t/3 _ Pt W , w W , mwwS rM v-/ w 3
^ B P<P- C w <3 «Φ p·'· wiOfA vCOtt^ w« « B
IQ C>1 ^ I . tfl N C B CM O a CO tSi «3 'p* » N O w n· e-' · « s *» t»· ^ i- <>i ° h S ol ^ ¢^, 52 fp te C*· , C- , . 35 C^. dl
*ACIPlii ^ .AA^ ,AAP *. A Λ N
an 4» £ A p ή '-I ax ^ AP 9 I p-H *a *d 1 B · tflA%2 ^ · · ei 4 · * <0 ^ · · <0 ΑΪ α fl - ^ = cq « S S « mJ 3 a n;
* P^ rH · « « Pt A · «"« P4 A4 m A« P·« Τ·Ν » ^ tR A
sw--B s '-'p i a ^ —· i a ^ ^ „ swsp··, ^ CM AS CM« *AOO«e m U3 «β* P- (Μ V A A N αΛ w tn ^ w a w tn ct cn w μ <n et v β a β »- r< fl «λ e-J « tc ***· 2 ^· *° ^_ ^i^to’p-ί «β · ¢^ ¢-: · tn ¢- ¢-: * et .s n ^ ~*. p # ο» , β 4λ βι · „a ev ^a
#- t*- A A M 0" Α» A a s f-. A A A H A A CM N· A A*» CM
ε . ·» ή i 2 * ·» ·» u _ .«i» , h «- -—. J* «SOO|t -SB a « DSIBSS'» « B B D « B SB «5 h··
Jj \ “* < N t»'„· T· « « ·-· N ^ ϊ N r. ·« CO N .-i P « CM Π ,-. *»
Jrf --¾ * W -H · W W Ο I w V« W O ( w V I '> I w ·—· 1 i
>u "p X c *-i . B Cl N σι y- Β σι PI CQ IC s IS d CD- SB b- ▼ ·*> BS
0) •-I«:·*.'? ’"'Its-W-’T1 "Keen nUNSR iiICNS-m
jJ « — ^ . ^ t-t-M I cn I
i. S f ,ΒΒ B 2»»»S «= , - -.° CO ... , «β S5,. .0> H «7 CO A m (It m ®. A> A^· As 03 oo a A ν-ί <0 aj a? a A Ct QQ A AS As 00 0 ^ od -g s-^> -> w CO *j a P p-- Cd-«af*«>^ 00¾ « ** cd Of « « μ d m ;
X
H
rH
a>
JQ
fl
Eh PJ M ·· »« «· ·«
J ε E E E E
H i n u u u G
w N OH H 0 H mOi-l n oh γη ο Ή » H O ’«••wo το· iui o » « O viu o -η ^ _ -pc— * 0 C — · 0 C — · 0 C · 0 C — Ό -- O WUH O U fl Η β II OH O If OH OHSJr-i «ίϋ 0Æ- Οι·· or·· or·· or·· fti'HB I-H -U Ό HU·» H 4J ·» HU·» HU·» ?ίΞ r u r <u r o r<u uaw
Ju 5 =: Ο Ε II o £ I! ΟΕΠ ϋ Ε II 0EU
CS-p"'« — — — w i'h ^ . b _ ^ . h . b S5S ? t 7 V 7 7 ^ 7 iJ"1^ )« ri « < « = -e ucii ( -r j· / 'L· wop/" 0 0 to
Λ Ό W Y Y
wh ° s a
»M
0 &. - - - - ~ g ^ to oo cn o w c *-* A-j «-< Pi cm
X CM <N CJ CN CN
A-l i—t rH *—t i-H
DK 174022 B1 « 90 T> c j_i i* m Q) 4-> <D 4J Q> I li'tl p Ud).
ω T) > C > <u 3 > P. o> Ό > W -Hr-I Sr-ι »Bt-I Ί3 > v-lr-l Ό >3 Up >,$-1» ·γΙ H >3 S · Λ Λ 3 P< τ-ι,ηο, >3 3 fi< i J3 3.
rs Ifl y-v o «—» * *Λ
+ + τ?> + N N + CM
WJS SM :5 C* *-» 3 CM
t- S3 co <n ·-* t·* ci «o « <nt-^ ' W N >· 1Λ Μ IT, N N — U) pm S T π P' -τ τ *-» c* ^ w C « CSC? C o c o c c o e: c w o .
co c n tf ci c« cmoou) c ο e a e , «i i—i o ιο ^ r: io c >r -< 5 N ts ·-· oo t*- - ψ·* ^ c* ^ ^ C O «ί O* ΙΛ ieo <ί ΙΟ «Λ IC lO O Λ Ift 1/3 Ifl : *—* t n c o —* c n *3· u) o ir, n to w c ιλ « te ' F-f te ro © η ια vto w c* <e v* ** © f'- c w w c n j ” Μ N Pi p] n **** *^ m ^ w-* *-» S o c: c ido d c' « cJ <i id c ιλ e’ c' w c w‘ :
Q O CC -?· op«·^· m Cl «—i o « Cl N ^ C cn A N
*“ ' « O W Ifl CH C >0 *T Π «3 N C B Π U N C B
^ Μ ^ ^ <Π « « O *-i p( « w CN *-* w i-* O o c in c ift « id c o’ i vi d κι »ft i ui c ui w5 : o n >1 to oa- c oa ω « ^ c aa οα ^ τ ^ ic te — co cn to ·*τ cn *o ie u; en ·«« e te \o co ·-» co s ~ e * * · o * *-* >— to C'J S;^*C3 ZZ © S5^-<a ·— ·*Λ
v-* o c »-I r* o n μ n i—i o cd ’'Orf B
e « ¢4 I W^»w w s v^C^i ^ t4 *» J
10*0 CC te o 03 - 55
p. Cl ^ to c. ^ C> »-S Ν» C* X*5 N
^ M f-i * t^ * cd C— · C* w <^ *» » , , . , , « . f » w o · S «“s ^53*^ ^>SS <^s o <0 ^ 32 »* B ^ «-« B «a ·* -d -* 2 S ^ μ io • ^«w. · ^ ·*—··« jvpi 1
S ^ T 2 SS sc S3 S3 <o K «5 2 2 23 <c O
#—*. μ N « N ^ 1 N N Μ W N /-. N W N *» ^ w ^ o 4-> '-’Bcsv p vjCw O* « wp^ww w ^ ifl O^Q «*,* — , tO »O g , . , '0 ® ^ <C C^S ©«-?©© . S3 ^ U) od «» tå obi*c4 tå ^ tt **« ’ ffl t* « 0 -p <~ . ^ o i -—. > · I ,.'- .-II ··»*·
t, Ui ·“ » . t ca y-\ tå O ^ X h- ·*** tå «a © ^ x χ X
H.Qj «SB Sfl O 1-1 O O " C- o — ι-ι — O —· η T
O Vx 3 ^ M —*o θ'— tå o ^ nr O'—'rd o —- V^ LLJ -ώί ' . . - X , · O , *cn..a ^ Xcao"'-' B »X ϊϊΐη—ί s «ιΧλ “w—Ceq '— „ " “ n * s ’-'^-'o "f-’o *-f-'oa ' ** S ^ o K- S Ί· . ,χ K N^= ή 0·^= U3>;— ~ «-ig-o
*· 2 «»'X« (B t'toctu t-0<M O 3 1Ί CØ « 1 MO
)—i co o s -w e] c w c a3 fj —- cd v — cdo'—oi I—( Φ
XI
iB
Eh u
kJ
E* I E
-in· P I · I ·· \ · I · S mO>-( OCi-l O C r-4 —I C -Η ι-t C «Η
-iX— «r'WO rne><T30 π ¢13 O c «Ό O o· <U Ό O
13 --- · O C •i-t-.-tC'- - —I -r-ι C — · i“! -r4 C —' · ·—t -1-1 c i1·« s opnjr-i o >iIhh o ign o >. i-ι (C —i o>iMm--( §"52 θ£ ·· æoæ·. æox:·· r o æ ·· -cox:··
H U v 4J H il ^ -U H -il τί il H 4J 'T
<m : s · Q) jz v <u -C 0 q} r (U 0 x: 0 CK—" υ e H £0EII £0 e II E O £ II E^OHn m « ils k . ^ ^ ^ ^ y «J \ 7 ? 7 0= o2 0 =
Sei „S -' < -' C - (-1 <
|<S| 3· t “ »“= )K
u ϋ >> ϋ w
H
& E · Q> Ut Λ wc ^ <n r*> o· in
M m <N 04 CN OJ
w <N 04 OJ <N 04
»—I r* rH r~H
91 DK 174022 B1
<D
OHM
C H <D 1 -U <U H H H
tu Όί> i)C> ua) i*jo) i u o) ¢) ·Η r-H w s H TJ> ojc> <D S >
0| >, H 3 ·Η H W 3 t-H to 3 H
Ό j3 O« r-l^acu >3 f*. M 3 3-vP3 t3 ,3 0..,· rH ,3 p, H 3 p.
O' »—s «*% <—«. CV
ru +_ 5^ +rt + C*1 ^ N* _ m 3 « 3 ts 3 «Ί + tn Z'«' n O. C. 3 n - > 10 t- " . e> o p. PJ w . vj" ΰ <etn m m is- ΙΠ IC o '
λ τ'» »n ·»·» «; Λ S
C Q C C O c o" C ui C ΙΛ . · . * . . , , Q n 00 Cl U) CM O c M tt Cl C u) U1 C C w O li} <C ’Γ n O t* «O Ifl (S <H ^ a C N S ·* c N 05 n ** "· »-« *- *» r-t ^ <i^«W iO'V^e _·..,, . * . . , , r-ι ^ r* m _ e λ ι/j ή ΐή o o · in «i ir, ui o . , , « , . . ,
ifl C « « tf 'rest *sr ® i« æ ^r ifl O C C U) <fl ifl tf O
»H C Ifl Cl C (s tf tn tf Ifl N e |S TO Ifl *Γ T Q Ifl tf T
J ^^4^ (CtACMOO « «Ο μ 0Q S
o c >fl c <fl c o irt o ri c g c · · « fc ····· ,»y O W B S »> o O T o M C. Cfl C C O C U) Ifl C Ifl o o c A Cl Ifl N c tf rt W P4 (Π |A A] C N O Μ O tf T C N D « tf
W 5M *-s ^ i-s <st —. *-s cM »a fa »H Π Ifl N tf S n W N c N
• 4... I „ . I.·»· C*«··* <s «* *·« ·>« C Ifl c Ifl Ifl c o O O O C O O 1 > . . , I . , » _.
o' C tf Q η t CON C tf tf tf ro c C lfl C Ifl C C c c c ,_, <9 tf η m tf in ta «i in tf o tf c tf s s to o co oo (o —· H <n r, £ ,4 „ „ W «Ο «3 CD O t«* (O tf tf Q tf CO r—s tf ft « h.
f*«.
'·'. . Ί x S ^ ^ ^ U} 2 ΕΞ*·"?· * , * · « © »— O u-C fl « O N B 2 ·—*
V—* {s> it * V-* W S^r » (S) B ^ B « T· β O
© , . = 10.03 tfSw . ^J7l
Cl r» 2 ^ Q <-s 1/5 <n Ifl O S ® - w ® S« I O
c* cm ^ ^ · *r ®S “* 2 c* w -j* c\ , * W C _ * , 4fl ^ W t^'—e C- '-f ~ ^ ~ s » w . « co tf « W « -d —. B ^ ^ * w flrj 1 w i . i ^ aJ tf Λ tf tf C1· Λ β a ts C4 52 a g n · i · i ^ ^ * i · CM CM CM N tfS tf 5 * m* J 5 2 J 5
'-f t»- +J i—i S SU S N ·- NX-·»- CMOtf^CM
<N , . # r- , O «>3 '-N«« W^CMS-r ,1 _ C --N a '“S cX« c X <n Ϊ « -'r' «3 «"e od*»NS otj *> iri 3 *qn S u" 2 5^22 flj 5 .ν^. .1 , ,£ v «5 ** 3 ® w «· β rj
m 0* "'Boa — — o /-£ “ . . T , f- I
,1 I c. «-O. T «-C ί-n- ^ .
4-> U. tf vsf w tf V Vj 4 Vu B P] tf 1-,/Si^s *9 *>* ^> s
LlO * Ctf , «O .C4^ .tf . w tf ^ « tf tf ^ Π « ^ ~ f. s w x s S a «0· Μ· ST »-*-· · _· s ^ * IH« — ,. i — ^ 5 ~ S - - "eJ-ai.
— 5E τ^ί-3 <c tn x-t — βηβ , “ , >- S; >- ,'- · · z « ·ί n m in -d cm ^ ti®S5 obfl'-H cd a — od«S w *5 * ΓΙ X 2 3ΓΙ ^ 7 ^ oo *·τ t— co cb^(c«»v^w
H
H
0) ^3 Π3
Eh y ....
Hl ε ε e
« ·· ·· Η H U
-icj> T c .-I O C .-I to O H t—ΟΉ o OH
C » 1) Ό O (Ί « 3 O ΑΉ0 Γ-ΙΉ0 HU O
'HHC« · rH -H c .—, . O C —. O C — >03 — l3o C >λ U (0 rH O >1 Η ίϋ ι-H O kun O k Kl H OHfli-l fc ΐ ·= £ 03 · £ 03 " 0£·· 03 031·· >>*^ 4J H 4J V iH-U«o· r-· 4-> xt* r-λ ^ i 2 t a>-c<u OÆ4> jc to jz <o ra) b3c ε.ϋ6ΰ EOBII 3 E 11 ϋ£|1
zh ^ ^ ^ H
li; (Ϊ (J f i LI ji 31° 0 ) s <g> <@ <§)
10 *H M-l %4 fj \-/ '—S
»-»1 0) o.
E · ^ ^ ^
S S vo r* cd as O
3 c cm <N cm cm <n
H CM CM CM CM CJ
»—♦ rH rH rH
'o w 92 DK 174022 B1 S ® C > H S IwS I0) 1¾
s tzi 3-| sil s s s S S S
S -Λ°· i 2. IH Sil ΆΙΙ + cm + æ 4p 2 ."“· c- ^-n <n S— S 4. « ♦« 03 ΐί . V , -* ' * 3" N ses 5 « er: i, ιβ · *τ £ m — ei tf) S "S· s« T m «55 n· « in = “ T η ^ T? — es n ^ ϋί S S £ !2 o « ta c' in »i o — -t r. v! ~ i222 to n o <o m c t" ^ — ?' S" S* s ί 5 m 2 »' in' o o iri in* c in i-H *© X> ΙΟ η> C N ^ W M W ^ N t*i «5
1 ~ -1 ^ 3 Ξ O 'f C S «^CS
E· · ^ w m n m w O OS»ts O C4 IS ° g S Ώ g o s η Λ d««o <n w « n in o o 2 K o fe .0 « <0 o c Μ ίο» ^ « »4 ~ «”2^ n«os π ui o s pj o 0' s osnå' g g S 2 i in o o iiiidc h s22 sss« |sa§ gsss ssss ” tn M " η η n
" X ^ X
• C H. ~ B. -s * 0 j ϊ; n e NS2 " s: ^ · S3* «- S i 1^ « w 5*St! —s.« *->·-«
to . e ei si o 55 r? X βην- to « W
««<.* f3 te — ?SS^ ci t- OCl fn O /* t* · tri . X r· 2 ~ S~ . <e *· s- .«=*>_ /-< = X ^ t o Se" --ί ηί T SS ^tlTs esse« S S3* S« S -SS 2~*S" - ^ 3 S3 s- =1 χϊί"θ _· « -i ® _- « -i « « « ni nn noXs _ 5Γ Cl S'-,» S'—,«
'-S—«» (C - o r£Cd r- I* /< O "«nO
_ - . « . et·: . 53 “° ~ « w , - tq *.
' c—<o~ss c ~ci g t" · ^ o K •c' ot-:.«* -P rr· ad » irf « ej-T« s S/st 01. ,s 2*=a rrt S , · i — , »» C “ "C” c-X«· cd/*.«.
52 A ·— S «1 to /* . <n s: / 5Γ —. ,n — SS , » — S3 05 S * * « o nsSo C_‘"5 ^ - « 0 «*.«n« +) l_. «'-uW u — rj >— ί S s f ί s " U ^ · « . _, - — « t —04 o <» " cii 5; n *< c4 5; H s ΙΛ X 55 ^ _ » Λ- *w PI »w ^* O _ i «u! bh s <i i C5 « *—r^w'*T ψ* *Λ m 3 Z ^X=5K Ο-Λ «^-‘4 ^ · lm · ! Z ^ , S3 odtsw— d«Cn SCC Ζ· »-> - *
sots'-—> od ts — ·— od o ^ J
H
H
Q}
.Q
Π3 u · ·· ·· ·· ··
3 S E E S B
&t I Vi U M Vi Vi
“> <-1 O <-l M0<-l in OH (*, O—i M O H
*5? οί *v o tf m o rj. in o n· m-ι o tru o · O C ·— · 0 C — · 0 C — · 0 C —. · O C — n-t-t O U tu H OVlHJ-H O V ICh OUdJi-H O V Uh ujcu 0£ · 0J3” Od » 033·· OÆ” ft Hl Ό r-t U tr H U tf H U η. I—I 4J C ri |ltf
>>”3 ÆM Λ<ϋ J=dl XZ <0 JZ 4J
i?E OS# 0 E II UEJ OS# OS# es — ^ ^ ^ w w r*>
K
* s te> te> te> te) c S e ? — ' ) — ' > = ' ) ^ ^ ) * SH- \ h )" / " )Té > " 4J<D (W S® Sæ i°* >Ε ic«) ' \ ( { w aj E ) ) / Λ Ό C i \
DO W
w -i m
H
0) a ^ ^ ^ ^ ^ ly rn cm m m S £ en <n m rn en
j< PM <S CN PM CM
M -w w W W *— •-i rH rM M »-1 DK 174022 B1 o> 93 ^ u C H M , $ S g I 4» el SI 85 3.5 ^ * § 1 lp g. £ §. * “ ^ Μ p.
g % a +5 5 2 % S £3 Γ 2 « ζ' ί " - π m — M « « wj <7i *&· «** M CS *-« 7P1h 5z!5 « C>4 ^ m -n- « = 5- erf c in J .·„ .:.
~ 2 *-> o no 2 2 S com Ότ <e rr «Tf s 2 S OB« — ~ — « — — <on® ana — 3 5 £ί Ξ — S rf«’ o’ ui rf wi 7 2 2 £2 ££ 2 3 § S3S - -° I?" S e ί 3 c β o cvJda ^ 322 K££ S22 532 = >; £ 5 A rf tti Asorf A « ο* I _ 7*3*"^· 0J = £ - Ο Ο N G Ο N S 5 2 Arfow Μ !5Λ to w -r VO VC -T SSS o — oo M w 1“> -» cn — — Or-.·— <S£_ B ia n a — ™ "T vn >-« >-. , ·» • X «* CC -r = S3 -V =5 -s’ A c 5 _· . J5
”7 ·α — N -ion r aJj B S N
'-a-. — rd — —td ·— "SS1? — a —i 2.3; to in m , t- >> m -v I v- -* i = to -: in ο X m £ -_5= e ,o 7 "· N ^ 7. ^ 7 : ^ ^ * - £73 *.3« *2S. e.Ci «22« 7S1 pm P5 X 2 ¢0 S3 5S v 2 M .. m ·_ · «
£· °i * NON NNN ^ ΐ W T M
we>-· ·- (d ~ 2SS3 N C CM -> r; , s e* , o o .o t- —> *« _ o ~ « o—'to o-itc S j|12 o « . : '"'"ε ^ « t~ vri ai *ι ΙΛ S , cS 3 =3 xj g . · N , . i , . i ° .Sv «—.en \ A « — fd * 7 — c ίΞο ^~xg -is © o :¾ 3-Ό :.si :.s-i sc?s scs§ u -, "S 5« - — J22 S S ·3 T·'- BN-i-< o g 5_*β·ί Sx*' . 5^“ c 7 -.»
— z 5333 S33S 533. 33S33 Is5S
x ’ H i—i <u Λ ια
&H
(J · — d . e e HI·· ·· · lj Vj . j* cnc i-l o C ' r* oerH in OH in 0 ’S’ n «fl ο n DO Ο n HO Ο ό>ήο «•«η
— — — · —( -H C — · rH -H G ~ ΉΗ C- · O C —- · O
G5 -H — O >llt dH O >lH IJH O >i kl O H O It «Η ou
jt^c POP·· i Oi » £ 0£ · OP- O
**5 JJrHXJn»· XJ —I 4J «Φ XJ-HXJrr i-HXIrr i-l
-·,§£ <UPM (UP« OP<U PO P
A 3 i £ u 6 ii E o e ii E ue ii c> ε ιι _o rj
si« % . § . . § T
33: ( - i -I < -I ? -: :
WliPrfS?i( / / > \ ««i G > ( < < to -H \u ^ /
H
0) Q. ^ Λ ^ ^ r- oo σ\ ο yj c (Ό ΓΠ <Ό ίΠ X <Ν CN <Ν ίΝ 04 fH Γ* rH rH ρ-4 94 DK 174022 B1 ·§ M P ija! u φ +JO) C I 4-> O ,,¾ iriS IC> I C > s; £ §3 4-5 4 §4 ^ ?23 -S S, 3)0. 3)5 p. S)^> & ^ !=> π m. _ c /'Hr /"“iJ 2 »I S 3Ν» 3 ti" » N s ” 01 „ ir · - _ pi C? f- LT| ri —i r-· C- τ-
Α) T7· 2 w n o e s« O t-tl« ÆCM
2 -r ζ m — « ~r — τ M· - o· ”* « «='<= o ui cJ c5 «ί o" is in o ui e’ ui
gsl ill SS 253 s$S
_ 4 g s g-οβ »g g' 2 S 2' - S* -Γ s«a S S S - Is SS 2 222 'g iio i i i ss£a. s s § s s s i §?i is~ 222 ss: as = Λ ci c- = i in d d ri »i α c? ui & ui « ssss slig SS2 sags gsss W C-J — — c\| ·-. r-> Pi«— ” ·" " • ίί · ία ίί3ί · ii ίί ~ « SS'i ^5s5 c S c 5 s i; 3 bc" - g =.« ^ g ss S 2 p3 Sd^," K-a· xAS c'c^c cc aS « u ·β ·* _* " ^ ^ ..
—* -· _· „· _· , -* _" - ~ “ = SS
,-. Se*5 nn* «252 CC S 2 •P isoei cm—" <n n ta <= ον «Ν
etf — S 2 S ocn « Γ- 0:5 3 25 SS
U3 E Kdtl ode^w r- f' cri <nt"
-P i S* X X £ r-- ^χΊς 'i'i'Z
P « a w s ’ί"*. . " ·
>2 „ -"^n "C C S CCS CCS
'“' S N·— C ΐ mm — o io p i. cl -<c N M> enc — S Stvjo« SS«2 «r o o ^ n .o 253
Jx«z dSipn ed — cJ od c~ <a c4 οβε-οΊ «t^c4·
H
rX
0) Ά tf E-l u ύ . s ε ε g e ^ i, p n i. m u ^,ϊί, rHO—l N O ri N O H CM 0 Ή CM 0 rd c mw 0 nm o r-ι «-ι o ιηΐι o t-> >*. o · o C —. · 0 c — · o c — o c —. « O C ~
Ord·-. O Μ (0 I—I o Vi m r. O U m H O U Π3 r-t O V| Hi H
or·· o/:·· oi ·· o -c » or ·· g^2 —I -U >tr rdUeo -laci —l+Jcn h *ln 7,5“ jz 4) £a> jc« j:<u ÆH) - 2 ξ e il _o E ii e ii ε ιι e ii m L ^ i ^ ^ f b ! fe> r cSc o i oi p i V-\ i i .
•S« ( t / i (I it \ t ) s S s ) -« i -* % "s S § g r-l -- J. o* g- ; I·»! @ j C* : to *H »w
H
<D
ε · ^ ^ ^ α) μ »h cn n in W C ^ «Τ
r^ (N CM CM CN CM
W v __ -_
**-l r-< f-4 f-H M
DK 174022 B1 I ^ a 95,s . uS . , ϋ§ S T3> xl > <UJ-J> <U C > S.5 <U -rlr-l .-H ι-H « tH “ gd 7 2 ^ w >3 33 >> 3 3 >t h 3 3 M3 ^p* bQ p* H bO ft* *—i .O O- oO Jo ζΧ 3) r-. e> — « m _, .. *— ♦ » η T n uicj 31 ~ 3NCJ M« S” hi ir — .
fl Km ' 3? 2 S 5 £ » ν'λ rt t-
S ^ ^ ^CHC4 ^^*4 5 -T S irS
11 Iss 11 c s g'« s *°s^ ® η <o co*^ φ u} c« *"* ” ” " ” I—I CS»·-»·-* O o c? <£ ©· c vi c ri WiXe ~ 2.«t uimw \n o § g §Sr *h ej« « « SS eSS -· ε CO Olie' c' o o σ o o d nP cS £ 5 « om K in § — η 2 22” " *° mm — to τ C. ” " ** ·" « ^ ~ in ~ <b — <= o iiio icin ic· oeTci·
« 2 S S22 SS 2 SS owS
M m2 £ « o S”” to in IC oo in M n ~ en l-l l~> tn *-,n tb ~ (ONn , , Λ C ^ -d . ~ * x · _· a _- u ♦» .
ae SOWN 2 κ :S «· s* C -' cit <o,<n Sm M _, ^ ^ ^ P* r\ w Irt v# 22 c c ΐ K -b to ci X ir. in t S S?» , · » X ti« ^ S f-Λ . '-ί— c4 ,. S es
CCT <-,^a . — ^ r- „ XX
* « 4. H Ti _· Sos*1 w Ti H
SS^. 22s . gxS *: 22 £ ? sg- s = 3 -i·?; §75 §s tis *· *~ — O <n I Xssod ,.2 ds tø i °* 7727 -mm-c u«-.- * - o xx χί^ Ί ", S 1 · “i ·=»<* -o ~ „ .· U ~ 5555 5a’7 a ssiqX .- -bh O g -7? 2 22* 2χ2 2*"* 22
’n 5 2 ? 2 α · 2 X ” Oem <b X — IN CM
- z §2§S 2?« 2 u Ci b- n N ION
09^«/3τρ cd N ^ aj J3 ^ QQ I(| w a9 f“*
X
H
>H
Φ Λ Λ
Eh 3 g f- ' t ·* Μ I ·· I - I .. .
in c i—i o OH o c <h oc <h æCiH
g η o hj 0 η m o m«O0 παιιαο '»(DOG
m»l— -H -H c .— · o C — irlH C-> ·Η^ c« . fH -H C . ’ Ϊ-Η O >1^1 «Η O ί| C H O >|U IUH Q > U li H O >| Il 8 H ' £ifi2 XOOX-- 0£ “ e 0ί - Æ O Λ · « 0£ » 57Ξ xi x xi m ή xi in χι x χι χι m xi n· xi ^ 4J m ,23 gj -c a æ<u «ÆH) aixru <ux:aj w = s _eoen ^ειι _εοειι ε_ υ ε η ευειι i i ;·._ ^ ,- ^ ^ f ^ f! SIS o « ?? / f / 7 ΐ i iJfl3 (« > « S® >® ?®: 8C« ) \ / ( \ “®P \ { S ) / !
iuli ) ) t < S
3 0 Si ( ?} Vi J ' tn-Hxi ’ ° w ^
f-H
0) § μ m r- ao σι ο wc ir *τ ίγ -b· m
X <N Cv| CM <N (N
r-^ rS rH *-H «—H
(u 96 DK 174022 B1 c ^ ' u , £ ¢) I U <D W 4) I Φ 0) a) c > G > <uu> UJ O) P r—< P t—1 W r-4 r-t Ό C 3 Cg j1 g. 3 p -< .c o. ,G G. i-ibOG.
Ψ1 w1 z'-’1 η N + U1 Ξ A 3 tO . . . p· .
m Ct n Cl Ci s “ ^
^ VOtfStO lfj <c Cl Λ N
S y n « ^ cm ^ 'j' cn tf \n tf tf tf tf tf c ctra vj «η q « co o (O N tc1V O O C— ^ ^ ^ ^
tf tf tf tf C tf tf tf C
^ ua o ua — x w « n s ♦—< <&ui o tn to ^ ^ oa S tf tf tf tf o tf tf tf o O g cn cm cm ua csica 'N η ία σι vn cm cn ua cm « ^ CM ^ CM »-> 1-i N m ^ i o" <= <S <=' i o in c o1 o c\ ua « o c aa o c Γ1 toio ? ΙΛ <M <C «5 M e 'i er} m cS ««i Pi ^
* , X
/N /1> t) ^ 1J TJ 1 ^ 55S2 fc a s ’«w 9 «-.CM t-t CM (Λ > “ «w s~ V- <-> ·1—· I C3 — cm ^ qo« o <a to cm t1. o CIO OO-^ji — S 'T N -«r s- m - 2 • ^ .
X «—Η Λ Ζ-» S «1
-d 1d t3 1 I
, t · , . · «s O
»q g1 SS 2 S Ρ> ώ cm CM CM CM N N wn il ^ ^ W V >—1 v O # ’’T q _ cm in c 1«r ci z"1' lop nc σ ο α ο a IQ I SS o4 c- os J._‘ . p x x ^ /— x -S « ^
Mw fl · 1» « l> K « iri ~ O Oi ··· ··· JJ I?
585222 52 52 52 55 82 ^ O
Ή m m O 1-«·-1 CM « « S H
* S— v1 w w V w «—z ww.i S t** ci Ci^CO" . J2 U% ~m ta IO W 1Λ β η cn 1-1 >S cd lO co odt-co « w ¢^:
M
H
Φ Λ (0 en υ
d i E
^ ui I · 1 ·· M
—t σ> 1-H C 1“t O C i-H in O H
c n OJO 0 fo (DO o <? w o * fH c — · Ή 1H C · O C ~
7? H ^ O >ik fl H O >» W RJ »-< O ^ H
g 5 ϋ fiO£ » .C O J= ·· OÆ” > > A 4«J r”t 4J ιΓΐ ri JJ ^ I P ~ O-CO) <D .C <D .CO) £ £ Ξ Js U £ H £ 0 E !t U g It ro ;t- Φ Φ § 3 ; C δ C O I O Ai' 33" ( t < = / f i**„ ) "' ( -‘ > ^ c o 7 ® >k fæ
« φ § \ > I
Λ »o C / ( \ ; 3 o \ > / in ή iw ά ^ \ w 0 τΛ I.
0) M — cn m w c m m m
2 ΓΜ <N CM
H »-H f-4 DK 174022 B1 o> 97 T3 S-ι MM I·)
C 4-1 <U I <l) J .i S
O) c3> <l)4-i> Ί-Ι> φ sl t-t “ ^ ^ 'a'a W U p ^33 3 2 pi 5 Æ pi, rH 60 p< bOCu bOP*
3D
in -*# 01 “ 2 01 m t— m- — ϊ-Γ in E o t- c-ι o f* « csi — m «Ν
o o o O
oooo*o o o - - - inovw » NCOt-'T« £ 222 io m ΛΊ o o — a ia ·» n - .in« o* SS« o « « « « in 7 m«««« o--««o o* « « « o o ε o" O O O O Soo .«O °η Λθ"0°Ρ' 0*00 «
-Φ t- O O « B C4 « lo O ti 5 2 2 η ^ ΙΠ CO Γ-" lfl O
« o « m rt N loencio* N ® ® -j omn«coo “ « - - - - / « - ® « I ™ z Z Z ° ^ ® £ es o" o* o' o* o" o o o’ o* o* — - - —· ~ M w -* eu en o m w -« t- cn o* 2 2 ® 2 2 a- ooooo- ^•ictn^NO «,ιο-rON £ £ 7 S o 2 oomnnjo (O « « « « « η«««αα id to in n σ o ί io ^fiN o ri
P5««««w CO « « ,-l r-l (D
f f ^ -f ^ r-i , 'f , f 014J
·β4>0^*4Η U ,f.4J -f p - ' - . . ΐ L · . *·« “d a « * * a a a* - a a S-a *« . = = N H „ « N N —~ £ S3 N .1»· s '"'T ^ 04 ^ Ώ 4 /-«. ¢4 2 2-- g n n ^ o co m æ
^ t: ^ η N o a 'f O afo er" · J
"7 3 ., βό f’ ·. " « c-‘ , ^ ro d *. = « ~ ίϊτϊ ' ' ft S ^ Ί » Ί # Ί O S ^ 1}N £ TJ εν'ϊ ij ®ass«aB3{j“.a - t*~ ._- - ^ ^ s ^ v H f««-rClj04 —< . OIC4 « ^ .¾ — — — — — o —1 ^ — IN « « « Γ4 Γ4 IH οΐοΜί~ιο*«·«οιηιη — ' — — t— t— 3 -_. Ci — κι π N Η οι N mClMO in Id <o if in id f- in n ot-’t-ltSioM co c*S t-’ t-S n i- — o o r-. o\ o « i. e |s’ w t» ΤΓ ,,,,, j_J a r- η» t- n r-t 0) Λ Π5
IH
ίο 1.. 1.. ,.. I ..
E· I O C r-t ΙΛ C H ID e . H n C H
w (Νβ)Όθ JNUOO (S ΦΌ O <N «ΙΌ 0 S’ > —I ·Η C —. · « --4 C .— · rH -rl C — -rt G —.
««— o >i Ij u η o >i Si m « o >. u <a « o >. i4 <o « rn«« JZ O JZ ·· £ or - £ or:·· £ 0 £ ·· uxict 4J —i ri in xi>-(jJm u ru>m xi>-tx>in 5-15 <u £ <u a> £ m <u £ <u or ο >>2 eoeu e u g h g o g it gugii u a e —’ w “ ; a« 1 T Φ ^ ^ I H i fs- °> , } s °> e { i : 1%ί S ? _/ T S T Æ) / ίΞϊ 0 «Ο « <0 % H ^ 3^0 g O ^»V»
tn « in C? SJ '*—^ O O
H
* ^ ^ g* , ^ in ko Γ" § i, m in in in
yj c CN ίΝ CN <N
^ w w ^ ^
W rH rH r-4 |H
98 DK 174022 B1 <u ti
ti U U I M
o) i 4-i o) « <u a) <U <D 3 > C > ^ 31 > w « 3H 3 r-l μ H ri Ό >ί ί-i 3 1-)3 -Θ-33 ti) r-i^ao. x> Cu Eocp.
i—(
CN
« ,Η tn «3 «.
Σ r*- r* n CT 00 „ f**
CS CM <M
^ υ +> P i S ^ g. I · I *· « ·· U) c O' C H fICrH oaC 'r-< 4_) -h —· -laiOO (Ναιηο cnutso U Ή "3 Vi · “· *H C - · ι-l -r| C iH^Sr.
ri B^in O >Ίι «rt O N II « h o >ll| « H
O g y g £ 03 · £ 0£ - J= O Λ ·· Ή lin 4-J <H 4J LO 4J«-14Jxn 4J 4J un —' UJ 3 E Q) dj 0 ^ <U ¢1 £ ¢1
K— E O E II E U E II EUEH
X ~ ~ ~
H
iH
© Λ td
Eh ^ , Μ ^ w C r O I Q I ' , C 01 C / _ / νΛ o i 3^ \ x \ < 4J <0 / / . \ 3 C a \ " \ ( * J3-SS —( "L ) *k \0) <sl J* *s<
w O
H
Φ α Λ ^ ^
<DU 03 0\ O
W C ΙΛ m UD
X CM CN fN
rH >-H l~< 99 DK 174022 B1
Eksempel 1(301) - 1(302) yed at gå frem på samme måde som i eksempel 1 og anvende p-pentylkanelsyre og 8-amino-2-(5-tetrazolyl)-2,3-dihydro-l,4-dithianaphthalen-hydrochlorid eller 5 5-amino-2-(5-tetrazolyl)-2,3-dihydro-l,4-dithianaphtha-len-hydrochlorld opnåedes der følgende forbindelser med de 1 tabel X anførte fysiske data.
*“5 HC* 1(301)
HtOf ^ hn-/ hn-m 1(302) DK 174022 B1 <0 100 du u O) 4-1 01 ,4-10) <D T3 > T) > O) -.-4.-1 -H r-l T3 > ^ > 3 P X! p. -C P.
W UJ mi
f* + N tft C
J·* 3 λ n n tø c . . , . _ fl- « ® N « “ ® JS irt, c « en · S Λ V T « « ** ** C U) o o e (0(0« Ό <ΰ —. οιοα »13. , (“1 fm «μ ” * ε ο ο ο 2° f\ Om« Ο « ϋ η«- ” «= Λ, Μ η η ** ™ COC Ο Ο <3 e; c « — <= *ι 5 in ο λ mom Μ m — ri m i — <-? X ^1 e # * 2 ri *.
^.5 N - m I . w --,11
~ *M CM <N O
m to Cm ^ ^ <Λ ti — C-J !i _- 2 ^ ri ” ri ''N i dgj S X i a ris 38 ζ ">. = N«n Niti»)« -0 S lii·» p m w o m fl a m c. r- ~ ^ s a ” v£ isis *£-* x g c? 55 "V1? s •i* to Μ U) O N o c 50 _i ? t- m *»% cn ^ S "T *r ti -r irf d titiirie-j Λ Πi Eh
S
Ei
w E E
μ ω u u
0) G n OH nO«H
-rt-rl^v m<MO {St-lQ
d η h . < 0 e — · o c —
W Jli 0) O 14 HH OJ-lltJ-H
W -ri Ό 0£ O £ - > > Ό H4J1O ri -U ΙΊ I T3 <-* C. V P oj «ι?ε 2E 1 ϋΕΒ r-i 0) _1 Q* .-i ro B · O o 0) Vh . m m W Π — — i>6 rH ri w DK 174022 B1 101
Eksempel 1(401)
Ved at gå frem på samme måde som i eksempel 1 og anvende p-heptyloxybenzodithionsyre og 8-amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxan-hydrochlorid opnåedes 5 der følgende forbindelser med nedenstående fysiske data.
10 C7H1S0^^ +
HN N I I N=N
15 -^
o7h,5oJ^I H
ΗΝΪί
i=N
102 DK 174022 B1 TLC : Rf 0,14 (chloroform: methanol = 17:3); NMR : <T 7;87(2H, c), 7,77 (IH, m) , 6,90(4H, m) , 5,?4(IH, m) , 4,58(2H, m) , 3,98(2H, t) , 1,78 (2H, m) , 1,30 (8H, m) , 0,88(3H, t); 5 IR : P 3600-2400, 1600, 1495, 1450, 1255, 1170 , 1090 , 1005, 9-60 , 830 cm"1;
Mass: m/e 453(M+), 420, 354, 326, 235, 219, 137, 121;
Udseende: orange pulver.
10
Eksempel 1(501) - 1(526)
Ved at gå frem på samme måde som i eksempel 1 og anvende en tilsvarende carboxylsyre og en tilsvarende amin opnåedes der følgende forbindelser med 15 de i tabel XI anførte fysiske data.
103 DK 174022 B1 τι u P M ^ 3 vaJ w <u gJ ±! ? ώ ό> rd> ^*> ^
Q) .rJ rH *1-1 i—I r-t «-Η p *H " 'V
W >3 > d 33 Vj3 S2
Tj ^ (i, £ p, bO CU r£> A ,CD.
3> Λ r-, ^ ^ ^ /—s s /Λ ^ m +s S +a +s +e wr W W W w 2 mm ^ o o o t-~ t— t- m -<· oo nm _ « u· ^ oo
Hi N "S'W Hi CM "»? CM Hi CM
es ts o & es o. Odo e o o esestse*.
._ t pi <n >ccim -m· m m ^ d m cm nr o m r-ι aa m cm oo m 'N eo m cm a in n m u in n J CO Η N η η N ή ih N m ^i N ^ § <3 es e? es es eS eS eS <3 <3 es es <3 es e! el
N CM ,m CM « CM CM ph~CM CM —· CM N « N »H
'•Jp CT) tø πρ o» to T σι iO 'f Oi lo t O h Irt CO
Μ Η H W « Η ^ P4 pH N pH {*5 N ih pH
5 <303 es es cf es es es es eS et es es a & m -^. o diro n >? o d -? O Ninnif •v ® trj ^ o to -«r to m ίτ to ifl c- oo tfi
M pH pH cn PH V-H cn pH pH M pH pH CO CM pH pH
7* * . 52 a s sa · o pH ^ C4 P-N in PH 50 —* 33 22 o w ^ m p K*w>pn m in —η -—s K«4i fH- , N ΐ+ϊ CO li CΗ 4» #Crt «* „ 52 ^ <n .co „ -η ·· ^sds -d *<3 N S3 /-% S 3 ^ o 3 # w *d ^3 w p Ό # CM -tf CM "CiC^CM w * • <o - “ ^ Y «^w - . V 53* CM 33 .
53 co 2? 3 ^ « 3 ti ^ *—i ti O «
6 H f<: N *-H «>ί O pH ^ O H ^ O, W . «t* W
& ·»/ *»> p. C*p «^ρρ p *^ί v-/ · *q* 033 .O* 00 /-> ·<? tn.23, o 22 # ΪΡ· 22 . HT CM p-H m VO Cft^o 5» Η A o HH /PV O «η /-'s ^ *d ed
^*-’’ Γ-Σ Hf tH Ή W 03 'Ή' Ti f« w # f*· *β H
_ #**, » e ^ o * , a s-** σ» tf 22 <> j*> Λ Q IA 23 ήτ 22 ii VS d 3C ^ h tj *0 N CM ^ S n ΐ S N Ό #«*d % _ w * -#w . W " # ^ ^ “ 5ί O 2 53 22<-Cph 22 ^ o S3 *i «22 CM in CM CM O O CM « O Μ β O ΓΜ ti CM *-.
W {M W s—' “ w k fp s/ · S V* *10 ^ O ^ PH O 23 φ o 22 0 cn 23 # *o* 23 ,03
O <*N o o PH /*-N O«·«· C> «η /-s OV ««·*"* 2Q
£2 cd β κ »•pp'p co^p ^ w μ e*^ w p cn
r—t 0) rO
53 H cj
vJ
^ I
•h cn ^1¾5 i ·· i *· r > 1 · 1 ..
ω,*ί _ O C Tf C rH C9 c H m C H O C H
•rlj J d OJ 73 0 fODOO ηα)Ό0 maJOO n DO O
t3^J al · >-< Ή C — .r-|.VC--~ 'H-rlC^-. .c-l-HC— .H-HC —
^.3 ·« 0>.t4rdrH O >t )-l <0 >-< O>nlH<0tH O >1 II « H O >1 II « H
«>S £0£ I· Æ O £ ·· £0£.. £ 0£ ·· £0£- .v iJr^+j'tr UHjJm uh UTf uh um 3Ηυ)<τ 1¾ c 3£<1) (U£il) 01 £ 1) H)£(D 0)£3 ^_^.e £Uc!l £U £ il _£ U £ II g U £ II cOHll •J <0p^I-z ^^|-= <§^|·^ I »-(“ -r or o/= ®fc j ^ < (¾ =: ^ =: ® -: c ° c—o c—o 'o-cT c—o r-4 <y · ^ ^ .
S4 M « <n <n tp m S c o o o o o
Jjj in m m in m ^ »H r-H rH rH r-t DK 174022 B1 S μ μ 104 u ^
dij(D 4J4J U P H
<u Op T)> -u ty u <u iiS! QJ r3 'ft i—i 'ΌΡ Ί3> *2 > tn >3 > 3 ·Η i—t r-t ^ S Λ Ml Μ I Ml UI -C" .p" —r +~~ « «S- 3 3 3 3 — ’“'«η «Μ P σι i " h “ in2 «« 2 £ S m n nnon =t T· N r N " 'i N Π f
cd er tf o tf d ¢) O cjrfd-5 =5 CJ c(dS « tf tf tf S
— M'e-CJtn M-fl'O-tn S 2 S „ n n sa'' Jnoof.
^ WOWN 9 li « N S ® S S f ^ " 55 -J
, N - ~ ~ « f H f " - --g ~---'5 δ d C ti d d d d d ed tf tf ed =* tf tf tf ” g tf tf tf “ H n ft " m m m 2 „ 2 „ .o o Λ«β =0109(3 — o f- « rt o > ΙΟ Π o t- ira m " ΙΛ η«Ν —“ ΐη CT> — c-i « « — ;«η2 S « " " y —'«2 γ_-Η-ο M tf tf tf tf d d d d tf ed tf ed o tf tf ed o cd tf ed tf t- Ό " f ft in h , 01 ur « -5 o en o o o en to o M 00 to tf t. β ti r i! S ® Z f- 13 M tN © to to rt n o π04·~ι·Η ctJ N τη —t MCMfffe η η π η n te f f f f /-s.
* a 0 Ϊ
-<aot α H , 2 ~ OO
*1 O'-'^ jv; ^ co r~* ^ ^ t-we S N JJ ea ^ ^ 'vr-in » ø m OV » * CT » «»i, P· # P* # # 'n t© 53 -d ·* <ø 55 *3 / ^ ^ O C* ^ ° ^ Λ *e#c^-d ti-c>4xi C' s a ^ .
5·= M d n ^ «1 <d 9 *h “ S o ^ s: p· in n r: W 5 v Ίί ^ - S-/ . ·ν C· « 3 Ή ^ P-. V-^ w 4J 9* ^ · n 15 -« a? A -< 2Γ — « wT wto-rw u I α W a Q Η Ί W ^ ^ J w =3 ^ 30 ¢4 9 « O^S ^ ^ ~ KwrjM ^ w * c? » V 2 ^ V ^ y * , o -β·^ _ 2 s / / / -^r »W -'Mf-'to et Cl - X , « . ® « , — £ ti =. d to ti te> Cd td ti ta d3 Ti .h> « h·, /t cn O) —·
g U ®tl , 3.^5 SeS3 d te Ti .d S ή E
H S5^S3^i 33 *d *-» S3 γη Η n H S3 23
PS CS Ti —i Ti N T μ H S 2 M “ NON N d ti N
'^ -w- Vf - to ” 3 3 — --- >^ ' · TT
H vae^a MS ,a o=f en t>at- t-aMN
<1> 2Mii” O ITT» cif-Xæ o-ien =» — mc» ^ t->-to~ Kw+jrf ft „ V n Kwta if—wT.
tO
Eh
<J
^ I
•ft to ^ 5® 1 ·· 1 1 ·· t ·· i ··
tu B OCfi 00 C . ft C\Cr-( O C p-l <T C H
.pi’t^e-' n Jl Ό O n tltjo miUOO erj^jnjo entU'tJO
T) 7| ή ft c · -Η —I C ff .r-t-flCff .fl-HCf' .fH-HCff n^i; cs-iurofi o Pilt drt o pit uh o >t it ra γη o pu uh 8·^ 2 j= o a ·· æ o a ·· r ox ί οϋ · aox;·· S < ^ 4>i ·—i 4-J tn H 4J 4) H JJ 'T 4J JJ 4J H 4J ι,Π i Ή ΐ ίυ-Ξϋ o λ: v ύΐ£03 α)-ΠΦ α> .c φ> £ ϋ ε II £ ο e II £U£|| EUÉII ΕϋΕΠ
^4 ^pCI <2pi:=? ^i:=T
s ·ς( i, %; ^ v c—O 0-0 0-0
(-I
<“ HH — „ „ ^
B· .· Ό fn C3 01 O
B y o o o o <-t o i- lo in 10 in tn f^ >-1 Hi r-t i-t r-t ω 105 DK 174022 B1 •x} μ η w μ y U u ti { 4-) 0> iiJ<U 01 0> S Ό > ti ti > 4> g > W > V ,5 01 ·Η H W 3 ^ d d d 'i » >3 M 3 ^ w 3 33 32
tj ja p. —i .o p, —i .p 3. ωρ.· oOP
p W 3 s ^ S n 2 S« iri1 σι irf^ «om srf c c4 o
-U «Ν O CM © N W -i ·ί h W
^ ^ en w ·-« *rf *· N m^^cn C? s2rf o S U*C?CJ CJ irf
2 s I s S g S g g.S
7 ,"sS2’ 2 2=5 iffssci ura i E ® i s So *2 ·*· "ΟΙ« n tn
S ’-•No r in om ion— »M
X —i - m — _ — — — o — — ^ 2m— S ”' S O <3 <3 d S oa — — 1!^ S«1 2 * — om o —> j K N J Π S "o" S ^ £γ>·ί·μ=3 nioo j H I ) ^ — csl — — tn M — o 2 ? ° „ O 3 o ur a=ia*~ o 3 ^ S S S 2 in o om otoeosS o n a min io ~τ τιοΜη o ifi tf n — -i r~ n — n— n — — 3> n —< <o Λ "a ~ - X X 3 ^ - = 3 5‘
!=« w**C· tj -¾ —i C? Λ n C· H S
w a J· a* *· a" = d -* * af 2 £ 2 — " w n Ss 21-¾ 5- 3»ϊά % * § 5§s s s s gs_· s i 1 s S ->-; ana “n.s §s=. ",-ίΐ
Jj 2 ^ **33 TTt ~ί “ ^ ^ h ^ a b - fl * n — « ^ s O a, w “ s a* s' k"^S3 i-· —’ 2 r — Ό x *>* Ή p, aw Μ — 00 Μ — ΙΟ — — [CN ^ ^ Β 1Π · ν— (Τ* w_ ww>— ^ Ν. V — ι — c J χ Γ* ; tS. 2 Ν ηιοο ο a V t-.No·>* , A i μ. ^ κ 2 ? 11 a “ t? β =6 ΐ£> ” — ,.ι υ κ X. twto- ooKtw«* , Η β f4 i
* S = XX X X ♦*. X . X X X X d X £ X I
ζ * „- > -w *. d Η. ·4 η · ιΐ Μ S * ? * !
5 S C S S 3 n 33¾ .35¾¾ 5SSS
rQ X Zj 7X W —* W ^ ^ V WWW—* W W Ui W
fo 2Ϊ5 co co tflOt«. (—<*)««·£> ^itoo r, 2 2 3' aoacjs- cocqc^ © o ιη ® op η X n
t-f cot-'-v KtD— r- — oo S S to U S « ηί I
i i
u I
* , +> <o B E E jj i
Q)C β c N C X <λ OH o 0 >-h r- C O
H‘H _ ^ fl) Ό O n«w o o^ o -«t u-< o η ο)>ό <Q
u d d - dT* >pc» o c — · o c —. .-i-m-.
° >1 Vj « — OUO-I OMlO-t OtilUH O >1 k Η H
Si 2 SO£ ·· 0£·· 0J3 - 0£·· ÆO>i·· ^ ^ 4J H 4J ΙΛ <—< ΙΛ H 4J <Λ W4Jtn 4J ^-4
1 "3 ‘e JJjCiJ JZ ti Æ<!) ÆOI <UP4J
K-3 B E, o 6 π _u E ii £E“ u e » Εοαιιι I <2pV* <op^s-2 {o^SXg-I <5^2-1 i
' ϋ} ‘i i i -: ·ξ^ "S
0-0 0-0 0-0 ονλ' W<AAa
rH
41 — — — — i* w ^ 5 z 5
fl) C ΓΓ ΓΓ ^ »-H
^ M in in t n t n in ^ —I —I —I —I ,-, DK 174022 B1 o> 106 , -d μ μ μ c μ μ 4J ω <υ d li id wd -d > w > ί-ι> d Φ·υ> χι > ·μ <μ »—> ·—ι ^ co co r—ϊ ι—* * μ *μ ϊ> η rJ D 2
•d >3 r A °0 A Μ A
t a r-ι bo ρ. æ: A
Γ' m if ut - ^ -ί
£ 3 ^ " S « +BSS
2 iSSs Jg sss s® 2 g £ 3 gjrf trf <3 ® - 3 1? SS g5 „ ~ "1 -IrH, ,μ «, «μ, V SS li« ciutr ««# o i« o g U5IM o 1? SS SS o°!5 n ^ v>-i z ^ «. n α3 in o IIe || åg g g ggg « 7 -. g 5 = SS SSS S 2 7 2 2.^ ooo ^Ciui Οκί rj irl rf
SiSSi 2 λ S *©·-*« C η ^ © io \n 212S m«pw « e ^ SiA^ ^ ~ 03 en^-1 CO ^ ^ tn ® £ £ r* ΐ £5 -il 1» o B* 5 il § =3 £? , Γ1 , <* — «? w cn =3 » 7 — — _ « fl -> fj — lil _ w M S Λ — ~ — _ - _ « ^ i S i i ° S S 7 g -5l
U 3 S N SNO gST^ S?X g “· 3 £ N
ΧΪ3 -^si x~-- 5 - t s 3 * *- S X 3 5 5 i i 5 ? * 3
8 & csj: 3*3 «sis 532¾ 5=-l~V
^ ^ ? i =· S Sa3 ς S -* S ?i”= »2|?S
1527 "S3- 5 g*? 3|SP
h« 5xSS ? S S « * ^ s ? * *< - g X g 4 -0 c* ~ -a K ^ * S * iri * ? ΐ n5 S'? 377 1-1 2 e$ 7 ΊΓ ~ -j S = a a X = a a o -! b‘s = bb <ΰ C w a. ♦*. S a. 'ί d ^ 2, a « 3« π « — Λ π -w S a costjin d b- a N ui te T ·-'
(C g S S 2 S”Cd c a μ '-ί «o => -*< ^ oS”SS
υ
tJ
E·* . 4-> μ . L KJ (0
•μ c« jj μ E
μ S? i ·· d i ·· i ·· i <u μ m 5 . O C O f-C-μ <3\ C r4 03 c 0 Οθ·μ
μ·'] Q r-tUOm τταΌΟ Tj-Dnso -i au Λ NU O
Όί „ . -Η -μ I . rH ·Η c ^ · .μ ·μ C — « >μ ·μ — · O C —~ μ ·“; J" O >tliHH o >, h i Η ο>.μ«μ Ο^μΗί-1 O h «Η rc S -CON·* Æ Oi ·· -C O J= ·· r O >1 ·> O«..
> ? ^ JJ^jCCN JHUin ^rH+)u1 UH£N H U tr I Έ '5 Dr iJ d s D d r ii o r u c α «μρε sods gueu eueu sodii ue« X — i «^:i ^:i <^<*:i £ o=k ^ ί la
O ^ΛΛΑΑ Cr-O1 ^C/VWS
rH
<JJ · rv jj ^
& 3 VO I> 03 0N O
§ M r-ι «-Η f-H rH <N
S m u"i lti in in ^ ^ w w w ^
j*£j ^ r—t rH *-H rH
Φ 107 DK 174022 B1 J_4 ^ a) w<u u ϊ i -w <u -ΐ4-)φ iun> φ ts > X)> <uc> <UC> 0> C >
CO j -f( t—I -ri r-H <A 3 r-i Ui B r-H <0 3 <-H
Ό >3 >3 Sh >h 3 μ 3 6-.^3 P Æd* Χί P* rH ,£> p, r-H XI O, Η XI O· S s' Γ' ~ if --ν' CM~-T σΓ in*'—” 1Λ w g Si 2 +hS Si + f- ·* ’wo-· in 3’” ® N ^ a η η to m c-j —»
1 33S8. '18 as ISS
« «“ . §i I i?i "·« — — • 2 S £ g g g cs o«fd2 E ion ΓΞ 22 2S n »i n a t- U S” Si S3- m 03 in — .
^ ”* I ^ N — «iff
Il o © g g s g g g g “ g ? 3 3S S 5 2 2 3 2 2 £ ° 2 ocs d d 3 d a η - ° c oco o—in id ,-. S S 5 r- S« s 2 -2- n "* n « « ao ™ ^ n n n ^ h cn •d 'f. — X —' Λ* -Τ'* 2 " “ =5 « X Ο “ **. **. _Γ Γ! ** ® ^ cm -< 2 -· 2 d *Γϊί w · W ·β in ~ -~rJ3 4-2 jl s > „ i ·- —< ^ ci 3 5 °s ^ - S3 ggs§: +J „c ~ . X =f So ^0 m - 7? e- X a w <- X S χ -c X a +>5* ~ 5 as c* λ ~x s”^< a's'a*-^·: l_|l-®* vis dtn*1 *7** -d N ¢) « 12 i 0 “ in S § ?3 -¾ 253 = s t a » 7 : u-ι wt 3 v ” ” t- — » u a i ~ g . i ά £ ^ Ξ ^ ~ ***··*$.
S O0. ^ ^ A s x Ο ^ x 5 * J I » M 3 Ί*"*3* ^ ^ •do*3 *d 0 jj * -d *d *d > 1 j g* —ί — m ^ m * * » * · fl 1 rS ΪΛ H “ μ Λ> Λ S3 <·> μ 2 i—^ ^ μ · wa.2 20. * ϋ « ϋ ^ ~ ~ ^ χ £ = g g = a - = s S s‘ μ » « « 3 (1) « 22 2i32i ΛμΡ η η a a ν s a jq ^ ^ *- — — t-. — ^.. odwss s η d « <e '
EH
0
>J
Ei ΐο e
μ 60 ' ** I ·· i · I · U
<U(5 m c h in c —( io c h incrH r-O^H
• H-H/-N in 11¾ 0 Ν·α)Ό0 IN HI Ό 0 IN D Ό 0 Hw O
t)H H · >—I —I C —· · Η ·ιΗ C - Ή·Η C- .-H-HC— · O C —.
μΑίι· © >ι μ ια ri 0 >ik «η o>iU0r-t 0 «η ο μ ah Λ)·ΗΌ £0;» X0£=·· SZ. 0 JZ '· £ 0 j: · 0 A ·· > > T3 4J ri Jin jh Jin H*»n
|-α·--ι Ό -3 3 3J U Cl .d i> "J£:3 £ "J
«3 B £ u E II EOE II ό ϋ £ II E O £ il ,2.6« -3 <cp^-4 <2^i-s <§^|-^ <opV4 ; 1 ^ “S.^ %' %
rH
01 E* . ή <n m -a- in
Q] μ CN <N CN (N IN
to e m un m u-ι m ~ “ — —
rTl 1—1 *H -—< i-H rH
DK 174022 B1 α> 10 8
0 U
ti <D
q> 4J >
Q> Η H
W 3 3 T3 5o a w w π? σ\ s: m CM s o in o Γ-» O o «*-*· «? η n Η Η H 0} £ *· - -
0 O C O
> (N CO Is·
^ C\ V H
Λ) Η H
(X
H - - k
CtflO
o o in o WO M u"| ΠΉΗΝ Ό 'ϋ 'TJ -w *P J· J· j* ^ ^ Øj ^ *-i ii ^ r5 4·^ *—w v cn o in }H S <3\ f-* «Λ Cl «Λ 0 CL · · · · . a r*· n ^ n ^ s ^ w Η α π v v -o 4-i
X S
Z ^ ^ ^ *Ή Ή *Ή •'I CM Λ H VO CO η ΙΟ ftJ n CD lo «?· <71 pH * · * · · L co n* r*^ n- cn
S
* t
•H (O
μ 5P , ..
S Ξ Λ o c .h'JI CT ^ « n o •g·*® οίΐ5: g|5 SSSj; t 1? e -u a v \Λ ^ B soen ti '—* w #<:i 1 '% S. <? 3 i υ
t-H
<D
fj* · *λ § μ «ν wc Ά w -1 DK 174022 B1 109
Eksempel 2
Syntese af 8-(3-methoxy-4-pentyloxycinnamoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxan “ v
H>I 4 I I N*= N
10 Natriuiuazid (490 mg) og pyridiniumchlorid {870 mg) sattes til en opløsning af 8-(3-methoxy-4-pentyloxycinnamoyl)amino~l,4-benzodioxan (560 mg, syntetiseret i referenceeksempel 2) i tørt dimethyl-formamid (3 ml). I en atmosfære af argon omrørtes 15 opløsningen i 1,5 timer ved 100°C. Den til stuetemperatur afkølede reaktionsopløsning hældtes ud i IN saltsyre, og blandingen ekstraheredes med ethylacetat. Ekstrakten vaskedes med vand og en mættet vandig opløsning af natriumchlorid, tørredes og koncentreredes 20 derefter under formindsket tryk, Remanensen omkrystalliseredes af ethylacetat til opnåelse af den i overskriften anførte forbindelse (390 mg) med nedenstående fysiske data: 25 TLC : Rf 0,10 (chloroform: methanol = 5:1); NMR : ζ 7,69 (IH, d) , 7,68(1H, s), 7,05-7,25 (2K , m) , 6,80-7,00(2H, m), 6,74(1H, m), 6,65(1H, d), 5,73{IH, m), 4,69(1H, dd), 4,51{1H, dd), 30 4,05 (2H, t) , 3,92 (3H, s), 1,87(2H, m), 1,30-1,55(4H, m), 0,94(3H, t); IR : )S 2940, 2850, 1655, 1600, 1540, 1505, 1450, 1260 cm'1;
Mass: m/e 465(M+), 247, 177, 145.
35 DK 174022 B1 110
Eksempel 2(1) - 2(46)
Ved at gå frem på samme måde som i referenceeksempel 1 og 2 og eksempel 1 og anvende en tilsvarende carboxylsyre og 3-aminopyrocatechol opnåedes der føl-5 gende forbindelser med de i tabel XII anførte fysiske data:
R-CCOti + „ kr JOl 10 OH
-*
15 s V
CN
2 (p) * R R (lo) 20 HnAn
i i N = N
DK 174022 B1 « 111
£ U u u u W
0) i-5 0) \ Q) 4J tD U Q) 10) φ X) > O) 4-> > Tj > T3 > 0)AJ>
</3 *iH r-H CO t—* rH *H rH ·Η r-H tø rH
TJ > => 3 3 >3 >2 >> 3 3 ΰ h 5i) α 42α æ (i r-iboa •*-v —< λπάοιη a ^ n tn ^ ΰ ·Λ ' o
rn + o ♦ V) O « Ci + o Irt f1! * SI »3 * LS
JJj S C4 3 n N N 3 T cn W 3 N a »* i0 o e> —* cs 15 n ® ft r: .4 <r5 > o o 5· -* *χ <o ο«3*·η\π« -<? « ο η ^ ?^-<ηΜ <*» ~« c* t w h >»? t co tn N n n _ cf 0' cT m " <5 o o o . otoh X _ B«o t tn cn ” « 10 -. S 5.S X "«· HT «5
I N H W tf) Ή H Η Η H
O CfcrfcTtli ~ ^ O ' uf tff «fo -\ n-CN o'«i — 7 ®«
* O OM s 55 5« to T IS T
Μ μ H O'? X X « X — — K c d o tå >-«»-i øt o 00 <d td e> uf H « to <0 ta o o ·Η S ” !2 MO to N- NOMCI tSX _j O tO -? OlO tO·» tO — — ,- «, " - — ·- rH »-I — ·"* >·. * » * j i« n Γ! 2 *0 c*j * ·
C** 2«S N«a> SC'T
Ί 'i 3 ,e s ® S ~ S “" C w ~ S t = 5aT xx^ ·. SxxS 5ς Τ<ίΒ'Β.
w « χ *7 ti »/!s t> 1 « i J <n e ~ ot to ~r la c sa JS es; — Ξ S — 'o' ^ 5 5 “5 7 *5 “». *! C C ~ S η « - - . ^. · '''CaN, <0 T C2 «ΤΙ t*· w ^ 8 ft .
» é -· * *nos-r. # ui es *0 floDCSi · tcf , · ... ^ ^ s* d β ^ ρη o ^j· · w w S i λ'"' ¥ ". .3 * Zz<= "· . c; 5 * Mia<=·.
5 _ * . _ '«'«o- · I ,— *ri · · 9* 85βϊλ -ao « saX-o w x 5 1» . a —
\ Q. - CH * u πΐ I W X ft N
W jjj v "ri “ SS S· Ξ Sa ή c· m * od · n p· a *— "r"
O ID α N M — — — OS o = — 1 I 33 CO
o tn «3 <0 tn vo- , « X ft ft iSS i — ft to
MdBrtv ft ti — 3"’ ft 52 ΙΟ S «*^s* x=f!S χ;ς xgxx 3 1- Zs-1- °. j'i'tfsg ·. 7 * ^ -SS - Λ^ι? H ||!|1 icS^S =S?i Sti g^ci: H ” ® — t· o s x Mas oh o c « ^ 00 X 7- Γ! 2; ^ OM.« — o o x — — -?Sp- O => X to tn <o o4 — >h « p~ — 3 od a — — aj£iri -· « id » <u •s
H
J k. .. I .. i .. r .. 1 ..
** JL oc.x cx cx c x
^1— N Ufl O m α) Ό o «naiOO n «ΙΌ O n ϋ Ό O
c · x '*-t C ·— · ·—t ·Η C — IX-HC^ *XXC— · X -H C .—
-! — — O >t Ih Λ3 x o >1 >H fl x 0>tlHOx OSlHtex O >iM <1 H
-x— Æ0£»* £ 0£ » J= 0 £S · £ O £ 11 £S O -C <· tw— x x x tn x x x tr xxxm xxxm x x x tn
s .. — ΰ£:ϋ s — u <b s. ·ί> os >v y æ. <U
'4 -i ^0^11 £υεπ e o ε il £οεβ ε o i ιι
Kw" |P ^ ^ x e « ; °, °, " /rVS -? (nus as X· < U) a Λ -o x -V o D - \—/ 0" 3 , .0 u jj W X X w
rH
0) e* * ^ — — — <— di li *1 <n n <r \T\ W C V w w -
^ (N <N (N <N nJ
DK 174022 B1 U μ 112 M Vi u 1 ΟΙ I 0) I U ti 0) 4-> <u aj a)4->> a> -u > al r; > vi ;> x)>
Γτ—< 'J5 Η H Vi t—( rX ΙΛ Η H r—ir-ί ·γ4 rX
β >> 3 3 >Λ ϊ 2 >> U O 3 3 > 3 5 H W) Cu H 60 a r-4^0- W} fX ,C O*
<U
W
TJ
P
Z"* *2 *Λ ^ N p— <ft CO lO ^03 Cl *H
._ +*.£·* * 32 + ·* ^ -« + co +«n<N
tn -h ·“ ^ s — 3 n « rs ph 3e*a*-< m S * 2 Λ d η o* <® p^ cd n o? p~ ο«β·-ί 4- 2 Z7 ^ ω n ^ N 0*-»<o c o o
<M " ^ Π "Ό 0$ r-ι η N H IH *7 N ^ cn H
S; ui ei esc’ui <£<£<£ tn ro Tr lorne H uj o *" <rt, w irtirteo ® r«
” *H pH pH pH pH Η Η H
•X “f« w»o uf O c5 <5 o ocidc
1 O Ό* o ΙΑ O tO O O N ej ^ pH CO CQ
g <ø<* o <♦ n «o ce s « vj «π t*
g HH Η H pH pH N Η H pH pH pH
"—*· <5 O ^ o* c o* o cf to c o «i
"" <005 «3(0 ION c N α σι W V «O
«o'v «ο ό* <o *** to <o ^* © en m ?·; oø
Ci pHpH pH pH pH pH Μ Η Pi Η N Η H
H
X « ΙΛ X
, ** h ^ x /-ίχχ a i·. a «**2 . *· · a * * i 3 e H i . · * · * »ss
Γ· ·"* £ -J X K S= = = »»S « pH
ι"-* fr-*JW ιΗ N T ww
* 3 SJ j · ^ Ή Ή Ή V# V». *H P-< O
ts ^ C « COM (A <e O c**. Λ "tOjX 5 ph N ^ ίο s SN^n Ιό· J . · W «5 x tfl !ή ^ iri CO PH N , .
~ ^ X SSU5e . , . CJ , , # SO^-s *Ί < Η Λ M C /^ »*· /hX/H X rv ^ ^ '-td-ifj Ό Ό * · 8 2 H X ό «« = * · SUs*s· ,=-=:=:5 b*3»
¢- ^ H IH pH pH pH *^P nnM S IH
I 'p' »*. 'p* | · w w w w w HP W Vp ^ Μ V
««Η M O s c» Ή* (V C ΙΟ V) N O p^ Ηΐί)Λ _ ~p pc>riiq -r .1 in tn ionio^ sito C« ϊ O E b-io^-p t-’w<£i^ t~· {~: «S . Idv« «-T . · _i EU o « ø ø pH , , /* , . N _ £5
twO* ^ ^ ^P*pHXyH«. X^X . PN X ^ Λ Λ N
WW tl « » n 1^2 < il d t II a J« » •U »i * ·. ·* ·· · .n · \ * · /-.«.o
Vi kbss ss X c s s ss — s: «s —*a π -a q Q " Ί — * .1 f-l ,1 n _ « vUiNn >* SS rr rtr .y, £· WWS-»W Vh . %*. W WNHWVH O W ^ ^ ^ O X ^
j-* S *^»ο«οβ 35 ό ph o n n 32 tn μ h ® q w to X
'•X 3 <0 *J N Λ , 0 M s tt NWNtO ϋ NCltfl ¢6 O O t· * t-» <o o· r N- -* <o h*J sp S V «4 o' <ph co urj ^ '
M
x
r-X
<u s
H
E
q I ·· 1 ♦« t · I ·· M
J C iH C-r-d CX Ift C .'ri O O i—I
Erl (ΠΟΌΟ roaJOO ΜΟΌΟ ιταίΌΟ N H O
m · Ή -H c — T-4-HC—· · rH C —. Ή·Η C- · 0 C —
V O UH O >|V « H 0>1^«Ir-l O >|U Itrl O V φ H
-4^3-. Λ O Λ " ΛΟί " £ 0£ · £ 0£ · 0£ » e η h 4Jf-ix)in i)n J m jJriJJvn u riu in h u u· u ϋ i) y SZ 1' m r *j y r· «I '> .£*' 3 J ; s H o c ii sue ii eui« £ o g 11 ugu t? ^ w ^ ^ w ^ 3 5 s s ΐ ® @ © <2>. ^ 4Jø SS 5S ii _ « H pH λ ή X/ * 4J C QJ ° ° ^ —
w « 6 o cT
Λ »O M W
3 0 W ·Η Ή
pH
g, ~ o
g , vo r*·» GO ON pH
Q) w ή w w w
W fi CN PM <N <N <N
M
W
DK 174022 B1
ι-j ki 113 ki i I
Q) 10) 4J d) 4-1 dl r-4 t~t
-¾ d) 4-> > Ό> Ό> tfl CO
0 W H r-l ·Η i-t ‘Hr-I <0 4J dl J-l (U >n 3 3 >3 >3 ΌΜ Ti W .
qj h 60 α ,c α £ α ή μ ί-< >o w m > μ Φ > η 41 Τ) Æ! ^ r-t rid <~f ' 3
ι'' Ο* k« Τ' ’Z /-Π> ΛΙΟ O
01 S CM — 3 CM 3 CM 3« 3 CM
m i5£?r'e’ - O O ΐπ n Sci JO kJ
iu σι Cl to 1? cn —i k- uo S ^ Π W *tfC4 T N W ^ C* O^co o >Λ C β ^OC U) OO uf &
® * C h (ø u] * CD <Q IS C N S {*» t*»CO
· t*· tøiøMt« ΙΟ T ο-H f·» «O <© 40 1-4 r-* Ψ+* *n r* ·* *-* ·“* +“* *** H ui uf uf «i ej crf ^ o c ni o c o ui tf o I » ββΝ S a S f. omen« o u) o« I» — co ίο co cm 03 cm ci oo tn .M Cl oo in co --c w y H H H C4 μ <N H ^ CH‘*< W ^ ^ ^ oirfrfci io'^i/o i o oo ow> * inwioto c n λ c« otooo a csj οΛ«ο PWNDI ts IS ^ r< (OlONCt <n <© <*30^*· 05 Ρ4ι-»ι-* c*? ^4 i-« CTj f-ι ·-< ****** Η ** * t« V.3“, b % »» “13J5 V3. S W™ 5555 zccc 55 X 55 i OOON nno«i am O <0 MON <ew<e.
s «5 *3 2 <^h-^4 T ^ 3 S'* t** i/5 o*j «o c4 o c*· <d ^ **i c-'id, t^<o^ ^ ^ ^ * Ί Ί S e S s 3 » S “ ***.*.
så S3 s a ss ~ ’ a ~ s -ί si a a a a" a a ΝΝη» -Μ £; C« -< »1 -1 w V W W w W W W W *W W S* W v
Ti— If 2 2 .T »M — βι -V DIONOI CM Q CM £52 kl — <2 *! “i t. ·* » Cm (m tc to incite O. “
CD i MflOr f-; (O -T -c1 CM cd MT—i Cm td CO t»lflCO
ΰ Dl ^ OM oiX o< ^ λ'λ'^Χ/Ο οίη/ί C C c μ \o . 133 «vji * *» 3 »* ** * * ί « a o w s s a så —‘ —‘ _ K* a _· =‘ =* a’ a‘ s /-> a’ a' a ^ ** ^ ^* ** p* p* Ίϋ C*<1 N w N rt ^ W r« a »« O* β 'S^ Cm w ^ ^ «. . » . ^ «μ w W W W V# W W « ^ ^ v «
Σ ®kæe ci cm ci oo non h o. eosa 2 — 5 S
Z eo *- tn cq o ci tn uo noimoco im-mcocm o-oh cd cm H k kis T cd <d 'TrJ Cm cd cd ffvi O NC^cri- ' k CM CO Μ Η *i
i—I
<u
,Q
Π3
H
« ε £ . · £ I ·· I · I ·· I ··
B O OH crtCH rt C H OCiS O C , H
-<P> CNUMO in «O O IMIUH30 cnoiOO cndtJo C · O C —. .r-<-HC^> * <—I -—I C —. irt'H C- i H -4 C m tC»C— O Men O >t k S H o > kl itj OSikliCc-l O >c μ O h Έϊω O = " fiO£“ Λ0Λ- J= 0 - ·· ÆOJ=i.
aiSm Η μ·» MJiH-Wmc WH μ m· μ μ d <r > > S J=3) 3*30) tUjCcll lU^m Ql JZ 0) -6-¾ o S II EOEU εοεπ EOEII EOE« « i 6 ~ " — — DS *-* } - \ \ \ ^ β )—v \ T. \ \ \__ lli ^ u b <§> b 3 «i o (O) ' ' ^ ’ ' •H fH - \w/ K. f* m +> C Qi mT »J* af af w φ e -« λ *σ u o o o o
3 O
!/) ^ W
H
8, € - *-« <n <n κί\
β) U (-H r—* ri i—( pH
W C W w w wi
y tN CM (N| CM CM
DK 174022 B1 I vj 114 u i-< yt .
O) ^ I 0> <U -U 0> u H) TD m Λ 4J±J> 4J> Ό > TJ> rt V +i V) r—< i—I t-< r-ι ·Η ·Η r-i S ‘bu1« H Slft 3> P. έ ft Λ p.
ί3 r-» O l*» ^ Η ·4 » *·* «>4
+_ r? — « ♦ σ* (N
rn W x4 ·* 07 3 *-« rn ^ ^ " C · ^ — <H HJ 07 5 C»*-<W ffl ΟΌ3 Λ 03 tc "7* ~ o r? to n n o « eo σ* 2j C4 cs eo o* ·*» <n —« -^r cs uio o Λ ci O C* O O Ιίί β \A <£ <£
C U} NO <e S β N e 00(0 O A O
<C Uj Ct id N 03 W ΙΛ N <0 U} <g ^ Cl ►"< ** N w r* ·** w pH fH ^ ^ ci ui c & 4 ^ & & & cS *n <£ <S ς£ irf <ί ei © , O »~f <0 QtfllAO © ^* W t- 07 Ό -* 07 *4· (O 00 1 — en w n t*. <o ** ci « « ‘v s ΰΐηη « a o t-
B M «-i C4 Η H W h ^ w w I—< Η H H
^ co'<^ © ^ c£ ^ © ^ © ©' ©' ^ rf u$ '
w C CO (O U»*?C4CQ o rt· « O 07 03 O ΙΛ <J0 CO CO
id « tn o o o 'ί h <r. w ό a <d <n o p* Π Η H cn W »4 H CO ·-« *-4 C4 μ Η N r< Η n
H
**·» Λ X . # £T CO *“ ^ T3 /-Si^ s <-s .3 r-\ ,-s Sii w ti ^
-¾ Ό μ S - a *d u S '« S't? OwB
ks ss α © assa c«' a r
C4 .-i r. N Ή W ti M cn I · ^ 7¾ 1^*W
V Vp Vi w Sp »W w ^ W ® 5 μ Ift , P4 «ο "V 03 IP· d3 © © <Π <C . »-* * H> © ^ © ’.h »w. << ".»; ®. 2 i'KSo *- **. X * t-<o «d-r-; t-ec^ci X i; t! ,x~ . _: X X -3 X X X X X X X ®C**rt a * « a 2 « a»sa . bx;s ss £ ~ • . . 1 . .... N e ^2 nt-B"? sas - ssis s = ss ~ _- x S s iri Si °>
" ™ ™ Nrifl Hrl« T g — Tj «5 ^ #NO
'W'- w w w jwwww *Z:^*e»r i3*Q.
«QN fO O OfN® Vn JfS
r-N — «O «3 (O ΙβΛΟ<Ν» i§" S A 53 V 8 i-i £ c*- <c -r n w h ^ <o tj j· 2 lT * * « ijud s a s a X S S "· ^^aw M 53KS s = sa sasa J, © <o 0 w Wr © r* M O »*· <n ** C* V U . 5 5 ^ H ^
UhCC WWW wwww wwww n v “ " ® oC^T t \X 2 «O CC « Ci n « I- o o v Id ώΝ-"^ . O CO ^ x “Ϊ 2 **! Γ* *S -* h e 5 ®ϊ Π 1 i C*- t*» tri t»· cJ O ¢^- t*·· ΙΛ ·—* wt^ww« w Η ή »—«
H
X
H
<y •s
H
u 6 6 y J ·« t ·· 1 ·· M 14 E-! OCX {SICH OCX o O x o o x m n fl) tj O tnOJOO— irCOO_ xHJO x<X0 xc> .xx c — -xxcn ·χ·Η c x · o c . o c —.
_, 5 _ o>iUiOx oNkrtj·· o>.Un3·· owicx oMflx X^rH £ θ£ ·· X O X Γ' ΧΟΧΓ- οχ.· 0 X · M^iO) +» »^ 4J in 4JX+JX 4JX-UX X4JlO XJJIrt * X "3 <UJ31J UX5) Ό X I> X2) Xi) > > 3 boeii Eoeii eoeii oen oer
u-ι ? E
P5 I l 5 Λ. få K ' : XX -Γ '-' Jf ~ *i c s "i π - o» 4> e u “Λ X o w o d .0 01 x <« r~4 ® —* ·—^ « Λ p"·, & ko as σ» o § l_l ^ H r—4 H i\ 0 c w w - w ^ ^ fN <N tN (N 04
W
DK 174022 B1 +j Φ +j ej <j ω Λ 4-* ¢5 <u -c > -c > -c > «J *e ^ ~ ·Χ r-l Ή *—1 Ή i—i 0) -u *H f-t ro >3 >3 >3 Ό W > 5 m rCft £ D. Æ&. ·Η>,}-ι J3ft 5 > M 0) m T3 3 .ro. In ro. ro ro ro. æ « p- /"Cl
U) +, + C! W +_ >? — -W +— S =S
yj ^.N 3 — —i 3 Π « n — M 3 KJ “ei^ · ei k." et in iX ~* ro ci ro »J; YT “ r? ~ Ύ· c « ^ <n o γγ ro ® ro wo
*· -c N ro ro >, o η Y T M f) '»«S ^ N
d d d o d d d o wf o' «i “i ^ ^ ^ «i ocb ι= ·ν <n <a n co row »««;
W T ro (— m m Sj. (- W YT tcuj (OTM
C4 M ^ ^ **< !-·♦·**-< 7 <s c «' d eS d d d d d d d o Si — ίί 2 >_ <o ί· σ> f- m „ o ro <οτ c n b OYt-f· ε ro in ro οι e> tc «η ro ro io «<o« w in m ro
y N « P*4 M n Cvt W H N H H
c? d c o' d d d d d d <s ocfrf aciorf »een CMTices ro —. ro croie 2*122
o OMC ro <o Ί· <= Cl ro YT <2 « Ύ ?22S
ro ?4 ro ro ro ¢1} ro ro ro Cn ro ro Ρ» —« ro W H i-l ^
Hl d os'e'a S ® g Xΐς *7
. B „ s c π s· Hi'S Ί S
« = S ^ S g « Ί 2 ^ * s -* _* g s » CT s^g gS'.a 2CC ~S~ ss° S*?3 2 SS S 5.5.¾ S”~ Ca-Bi« SS§§ *:«-
Sdd . g-’C-·" A10 2 7 Λ*χ^ i"B 3 «sag *-<3 A S 5 “ **.
o « « C^O^C'i · · , · » J J
5 Ξ. 5 “7 7^^ S S ^<aa.h «3 roΞ μ ϊή . V» »m . *χχ if 2 « "SX — ro — roiioaei rooea ss * . a» -ίϊ5^* «ro T ®t22 — g pb · _.' O j «· Jc !; · (ø o S US t*· C* 00 ϊ o, a ^ ^ ii ίΐ Ξ ro 5 a Cs”5 r^ieiiri^ t> o di <d JJk 0* ro roroici 25«s's "x'1', S dddij -~sa.p.°; s 3 s = ~ *ji«η 3 ^* .*·.·
O a Y? S ro ro "a ''i .X A S “> 7, ro =: x a ro ro ro ro ro ro ro YT
l2 T o I — YM ΐ .> a£ YT 7 Ji S C S3 ^ ~ ~ ~ ro ro W ro
Ji ί δ C ΥΠΪ S ro''«-ti 2 5* <o ro ro f- dl Pi YP ®Sm2 ^ UH.i^A-r § 75 *< «d °1 § s n «5 5 **· c* b· m S S S 2 V Siripjv C· W ^ >-4 W I iri^ci C- CO >*· H-tO'T«-!
H
X
rH
<U
s
H
B g ε ε g £-· I Μ M U S4 i ..
» O 0 Ή O O r-X OO-I O0-4 f~n -<
Hg! rollMO ri 14 o rlU 0 Π H' O η Jl Ό O _ X -5 ro roSSro * p 5 — -oc— · o c — · ·Η -X C Π Ό »H r-4 OHflJ*-» O M BJH O U (iH O W Λ5 f~«
h X ei O JZ ·· 0Λ·· 0£ ·· OpC·· £ 0.CN
m ·Η 5 iHiJtn H 4J Lf> #H4Jtn Η ϋ(Λ 4J U 4J H
^ i J5 *Τΐ2·. Χ3Φ *C Φ <ϋ φ £ y
«3Ε ϋΕΙ1 ϋεπ ^iei1 £EU E U E II
II! M J k! k- M
tn qj ε \ϋ/ SS
Λ T5 VI e , 3 o ,r M *H <w ° (
H
0)
Qa ^ ^ ^ ^ i
f ti ri dj m yt in I
in c (N JN dl Cl dl ;
St ^ w ^ *w w : W <N CN <NJ 04 CM ! DK 174022 B1
φ 4J O 4-1¾ 4-)¾ ! JJ
<u 4-ι> χί> T3> Ό > a>4J>
T3 ,—l ,—( .4 H -Hr-< Ή H
C 33 >3 >3 >3 3 2 0) M Q, 3 o, -CO. 43 O. r-<50&.
3
W
Ό 3 Z”' *-«··-« ^ s'· <«. η βι ^ r*· ® w 5” S" g- = N ~ s«« m J5 2 O C aj Ξ »-i < « irf *m «4 Γ! ^ W n C W η W Ν « <?» Λ 03 Λ Ο ^ ^ «η W Η ''q* Τ'» ·“» ·*? CM «-« ** C4 ** 5: =2 ci ο ei ο etiio cidd d <3 <3 n « ¢1 h n 9 'T ifl tc -v <a n <0 r***
<o^rp c n ς ca τ cm <s "* cm <o CM
** ·"* H H ^ «-4 rH' v-4 v«t »“* F-4 ^ *"* o* cf 0' 0 d <5 ci id cf o cf <d cf cf o cf
I Ο «ώ -r Irt «Ο O 10 T 03 N U) Ifl Φ in U3 CO
£5 Π m N S3 'ί N S3 Ifl N s CD W3 N S3 Ιώ M , O C* —t »m N Η H Pi M « <vj η h CM ^ f-4 j r^_ O c o c cd id c co* © <d ο <i 0 © cf ef © ’ CH^e cncn® cn n n m m w *c ο cn cm -μ· σ <o «σ cn A us n cn «3 cn 0 σ> <ΰ eo *-» cn <o rt *-« ;
CC CM »-* f··* CM f-H ^ ti w H
H
. i © 1 t- i cd I «0 οι« © -«· © >r o’«? *a a t1* ^ t*- ^3! I f· —; 1 t*· -q* 1 . * ·α " <ώ ,X tfT© to ^ © cd , o X — T. ^ "0 · T3 ,Η ^ t-4 *0 «0 S2 "d Ό T3 « ^ 53
^ W —· —· M * -4^ * . ^ * · ,X
«ci o *·.»««« as 0 a a a ssg
Cl t* o NnC CM^“ CM »· « CM ·-» .
tri <*4 * VS4 CD w "-'i— V wa = ^ 0«^Λ V3 <n fT, « Λ N t*- «2 ςυ η«ι I μ CMoaC Nee” «Μ. « L- ^ ^ g;; g a ^ • . · dd ^ <n r*·**^^ X X ^ XX p r: — a a ^ p w -d *λ ρ ^p p ^p ·: ^«C4n · -xj * x » .x · » · x 2 <»-* ·*-» w w a m ^ cn a s μ »» « μ >« »·» ^ μ cn CO u· m (A w H · ci M »*· , in CM »—. ψ cn 03 w ^ *77 £ 35 3 2 W ^ WX CM CM'rq 03 C3 M· CM ® W M ^ 03 •W 5 NWNO COt^wfl 00 t-^33 03 ONvC) S\ S *““»£- . ^«ftd
•jV-f. o 5 J S X X*j Η . XX»d X «X>·Χ rtq S
{j-1 -« *!;s ^* if;p. -·Β.^Β - -. Ί^-· <S « c:cc3 o c5« 7 ocS^s o c2 ^S ScS’.:' '—'S S t S 2! 2 (te - i 2 cm c — in D '»oa« Qt-Op-m Z 55“·™ O ®, e. S Γ·) O « T O o -3 3i T '3 o -3 ·3 ’f.
® M* v c* « h wodN w·—« w od s h w od «
M
X
i—I
ty.
*5.
H
u . ε ε ε ε
j « ·· 54 IH
r^C»H v O H «<r O »-4 rj* O ^ ^*0^
m <T i) Ό 0 -. rt'UO r-imo —(Ί-40 r-l»wO
-(gi ρ^.ΗεΓΪ · O C — . O C — .03— o c — Ο>ι^(0<· O Li «ή o L UH OUe-H 014(0-1 ί orr- Oi " or · 0.3·* 0J3" ^4¾¾ 4-> I—I 44 Η H 44 tf H 44 if H 44 if H 44 <f g ·" S <U3:<U 44 « ÆH) Æi/ Λ0»
> > 3 E CJ e II O E II O H II O £ Il O g II
«Η 3 S “ W “ K w ··· K e T t'
Jlf ® fe fe fe •u c gi . „ " i <n οι i s _ jr s i O L - ae %. « 3 0 W ,<· O ° c/3 *x uh O w
rH
S' VO Γ^ 03 C\ O
g ^ <N <N ΓΜ CM m « c w w w w w
>ί CM CM CM CM CM
tø 117 DK 174022 B1 M 5-t i-t S-ι ^ d) 4_j φ 4-> 0J I -U QJ 4-J G) •Ό *0 > 0)4J> T3> * ”0 > C *H r—ί “H W r—I t—I «r-ΐ t—I fcH T“l U > O >3 >>p3 >3 >3 <o ex ^ α η ωο, ,c d« ^ o, w ό 3 « +=« Π ~ = +3 £ +3 2 5 Eg 5‘ ' s sf s? s - § s*
^CC ·— "C θ'* -C 01 „ 04 ^ N
ciuieo* d <d d o d o «{ o XXX ud’ui uf σ o c mo w mei s æ e c o ^in« lausus'" us tn - o o to ( tc -r — o- us Ό o «Tell· Λ τ Ό *" i-ir"p" -...-. .. .« ·-* e? cf es o' w dddd o d d d c d o" α ti ti ti ti I ie t a o h o t ci ca ousocs c τ o η o T o O' g O η N O t' οι 1Λ —. 0- 01 W M J· en U1 04 CO (1) ifl F- h ¢4-.-.-. ¢4-.-. N Η H NnH ¢1 —1 r-.
i, o' e ef c uS c: id cd o o odd α o uf o ό σ' o «ί <η C «5 O W O C tO O O N <0 S o ·_, to tO e h to O '
0 Ifl *f ^ 03 ίΰ O N ffl lo to CM Λ t3 «3 M CT <£3 UO CM tO
Οί NH η η h cn η h
H
s 3 ..
t·* r»j ·— ^ f~^ ·*"*· <n ·**^ S z-' X X x ^ ^ η 'ϊ W μ a μ P —m -d «d * -d -d
*1«^* «SB S SB’S» «SS BBS
_ K « -i S3 Cl ^ ^ C*5 « CM M I-, «3 CM «-Μ CM
N H rt kJ w w ^ w {SI^W V4> W W
·—^wCw o cm « co rj η* <β μ o α " β C o ^ »®C3 o OM <9 CO 03 tO OM ?* (ø <*p
w 3 <o ® *7 Ό o4 o ^ <d o4 c> X<br4 t^tdeJ
fl~'x χχχ..
=3v, "S·· s: S “ »J·« b-Xbb cn j j x 1 * s S^ ^ t; oS -* z, ci^ «5 n5 _ I» V ^ W " _ F—1 F-l w w w w B3W>—· w w V " χ _ rte— «“2 ^ "<5 Ό " « o « T M η osceio
Z C T",««’’, f- 0-, US η U1 0. <β « Cdt"U3 rMOCI
«0. Ξ V ® ^ 7 ^ w "Γ « C"!a-T"T . td "r t-' id id o S·* \ o* ¢- g J ^ IfS fl iddd "Λς/ί /-ί XXX ; ix "xsrax «~~5 S3 — = = ^, = = ss sa * a £? O , w ^ W *X V W'WWW ^ w w wwww* s C! ™ o cn “ α to λ >r σ> <ø *-t οι «v ►. o <· tn cd <a
H z C3 N *Λ M to 00 to to ' 04 <Q (S to f· CO 0» t·» 09 «O CO
H w w cri T w s'ttitoX od td tri <Χ C^cdtfi c-ί td td *-i ί*ί
(U
•s
H
a § i .. ' .. i .. i..
»OH vocx usqx ocx <nc x wm 1-1X0 «·α,ΌΟ— ΜΟΏΟ-" c «13 O- νοΟΌΟ^.
c · 0 c — .xx cn .xx Cn .xxcn x x c n
Η X — OUrtJX O >. 1-1 ru ·· O >1 h « ‘1 O >1 lj <Ί ·· o Si U Λ M
g "3 * 0 x · Λ 0 JC r· £0£t> Λ O £ £ o j: r-
VjX« XX«· X X X Ή XXX-H X_1X_. χχχ_ > > ~ i a „ a,£<u «£(U 0£<u S3£S) ?·αχ o e ii Eueii EUEit loen ευε» S 2 E ~ w c S o L ) «= }J tn, ί ί ΐ o^-J W ^-7 V_ >
w ft> 5 / -J
Δ *C U \
3 0 X
W Ή >P H
g rH <S fO rj< tn g u en rn π m n
^ Ρ4 Γ4 N <N CN
DK 174022 B1 w i-i 118 u m ru I U ti 4-><U U II -Ud) •o Φ C > Ό > T3> TJ > ' r; Cø ^ r—? *H rH ·Η r--t ·Η r—t 0) >·. H 3 >3 >3 >3 Q) «-< Æ Or ,Π Ο -C Or Æ Ο ι»
TI
3
r·» *4 *—> l*» ^ «—t y··» C% O
,_ ♦ C4 + ▼ + O * -O —« W J3 w 2 h 7 N 3 ^ fn „ w _ , w , *— . »ν , , _ 9> a o ·«» u> e> o t* øi t·* «** JS lo CJ 05 h· N r-» *-» O ^ '»r Cl 2S, tr, t n «^frt N v n m
ζί O O ^ « O O o' O tfioci d O o M
trj^ h^O 00 « 03 CO «3 <00 «O r« Ϊ*- C^J ^3 S IA o)C N ® W h as to -r r-« <o Λ >-» 00 #
5VJ w ·-* r·« H « IK> r-» ri r-* »i π w O
r-i c^'&'cS d uf <£ cS cS ci ^ ^ <d to' 1 to o m t«. <*i to *»· <o t— στο co τ to t- *
e βο σ τ -h ® ® iq n α rt wn ·. ώ in ^ o O
y £·>< »4 »4 *4 C>J r* W « {VJ ri Π ri <a cf uf cf ci d o' c o' o c o* id w cf d d o’ _#
**"* r*9 03 O IQ C\ Π O Ό C « o r-ί o <o n o <n o O
Cuo ·? N Cl Ο» «β T *1 *·. ® OM« C* «Ο T r·* N- fY[ CVJ *-**-< O* ^ *-i *“l Λ »-i 44 C'i π 1—t »—< t’·
M
W *8 , X , m g S-« ^ -d ,-ί^,-ί v- . g>"n . 1 ^ S ® ** ? *> o yN Xw ~ * · * _* ·*·
X «<3 to C*3 5 JS S g - S
K«d *ΰ « <0·~ m 44 π n ?* · a t 5 wwww www.
o g Χλ « w i 5 r-ι o to te «4 a u ^ 3 S ® t*-. ^°. τ .ci9**o <d *·* · · c* ? 3 x c*- <d ^cti idtdod , O η ΐ »X ” π *«X* . . i
Xqw« S X , *^^Cf ^•^ww X -j s *q ** 5 s «e ^ ^ * . o o x a -d · * , * » *·« gXn®. » ·· ^ sssssossss osssa e* a cd <3 = s i-» —, —, cs <o ^ ^ _ s_r # H* V W «_* W W w W w w WB y'X CoinV σι o f - « co o *r co Μ M ca 3. i> ό in. <n i~ U3 CT , cc ce -r
Ei S - <q (O ^ . Scoindo pcoco-q· *7ϊ , ft ^em» i ^ ""l ri »-C X a X /-c y 1-¾ »cd"·'— cg B -ς< d o c ^ J o cm S i til -S ,-, . | o a ^«ιί„· « ·*_·.* + · · ”, ·
to .S <s tq <q n»;.— _: " 5 5 s = ,- ciB 3 = S
W „ Vj in -r —I ~ r? 2 53 i-«^,^h p» *. K ϋ'-'ΙίίΙΙ CT <w ^ G2 w « w W w w w C3 w w w w 3 S So ,oi So3‘eo ;aaNN a « o » cn .
,R Z O ~ X <q ». U « S IO «5 s. -; ·° “l g 0«(N>,0(, ^ cd R X *- S - I C^ C*»· C1^ tO T *i vMO’i'H'
M
H
X
Γ·Η a> 'S ;
H
,. E E E E
• i-ι M M w
Cl OOH o O H p-Oc-t O0c-I
tn r-cu-tO ^im-iO m «< o r—· u-t o -c to >oc— · o c —. -oc— »OC^ ,c ouflr-i o M <q ih ounjrt ol-cnjc-t 2 w 0£ « o «c »· o æ »* or ·· uj3aj rH JJ rr r-t4J«T HX’t S 5 <S jra> æ<u js φ r:<y
> > 2 0£a ^ >; II
tM □ B 05 ^ ^ fe fe k ΰ βι o o ' '—( i V-v ϋ * ^ i ( >- '3· : •M C « ^ H. ' ; *
ID O S X ~ \ ^ O
λ ·σ u s k , 3 O * rf y] i-i u-i u u rH ' tu — — —. — a. co r~ oo 1 o g , fn cn <n i τ 0 ^ w -w «w I W )
5 C <N <N CN * CN
« j DK 174022 B1 r U119U 1 U i di 4-tQj Ια; 4-'ω *~1 ·Ρ4>
Tj ^ > OI4J> T3> 2 T3> c «Η n-l O) Η Η -Η Η I ϊ * P-4 Φ >2 1* 3 3 >3 “ g “ u >3: φ £= O· H 60 p. ,3 0, ® ? X O, 5 :
D
co o o © s ^ ^ τ #—* en * O — G + -* -T ¥ g * "V 4. Irt
[/3 ^ N ^ 3 N h 3S c* 33 CN 33CJ
W h a r«* ^ b ci O o dj di ΐί cn *- flj NM T p ·(- w 03 r* «3 π b CO ^ *b ^ N "J* N H ^*CSC^ Tf *7-^1— c o c d ^ C ^ o O* O C ^ lX cd ci^ «ho b w ώ ^ f* i3 .¾ 5 1/1 ^ w> 03 ua·^ ' C ΙΑ H p ^ æ«!Hert rtw-v <o ^ c> <010
h“< *-H *-* ” r-< ri ^ ^ iV3rO*"< *1 ri ^4rH
-J™** έ ^ ^ έ d d c p S °^5^2 ci ei ci o ^ trf o· V b V C C b Λ C3 * . G © G CO C N O β C CO lp
'-. eWWn . CO ΙΛ N c λ (I)U)1N pj Ifl N
fc NHHfig ϊΠ ^ , M-·«-* »hi ^ ef cd <d <rf *" o <i d <x d c c o’ o o d a d © <d o*
—* G O t- ^ N C C Q b to ^ CO r-4 o Η c Ifl GrHO
CT <0 r-» bO OG^r^b· N (fl Ifl 1 IO <S N CQ tfl <rt
£* N w Η H CO ^nr-1»*^ COnrl^H PJ H I*! CO Π »-H
H
Ns η ο^"ί λ>Χλ ί * * _ x
3=*. 3 C*. *.3 3 «*-. o S
t—, h5 ¢- ** ^55 Jh 55 55 tt tt X 55
tftøw Otdw w ^ « Hl P4 cn r p H
• fi « G ^ w w v w v« v 1 , w S5 b ; 33 /-c fb O « N H« T tf) Cl O w- cvj ·"* -d V ^ <o -c c|b»« w c N «3 <0 *£« «© . cS —’ t- *0 ^ Scd^o t-s--r SSg £53 — ^ χχχχ -2^ ^g _·^ ^ g=· ΐ Ί S·.·.
d ιΐ3 __*» *sf φ hi * tt tt tt 3 1 3 SS S Xg
^ ^ ^ £ R c* ***** NnN'T
.5 X O N —^egC4 v. s. N4 w> v w w , w
Jr HH ** tb X «Γ Ξ * 2 5? OGO c HH b- Nm N
-1 ? S - Λ S Th-j^S 3 s «i * *5 *q η s £i 5 ^ g O ΟΟ^Χ^ί C « i; cri l·» tå 'V'-t f’wirt
θ3ί , 'Λ t- d ^xx , . XN
*J , ft 2 . « · y-< 2 , c ‘X C1 1 ci-X ^ «tf V®4 cd^s g ^ "ί * Ξ, 2 *33 de*»ff SoJ ? CO v) .f. β (£ rx *d T · ^ C ^ · . . ·.«· · ^ »
^ *»mm -tt b ΐ! w«w v to h; ·· «I 33 S S tt S 33 55 S
u χ, ~ ·ί £ ;; i“CSS -·".« n w m n c «"rt ir p; Ow^.wC oC’SC wv^w _ ^ w . _ _ O*. c B - ® a C3 CM ~ 90 o N w ® βα <a et et 10 Ή ft O a «χ·» o ώ ίί c<7 ^ — t*-. a ei s « oo 10 to ”r · *·· ^ co ·—- *3 ^ os e ^ ¢- c— ιλ t— to ui —* w td m*
H
M
X
r-l
<U
'rt
H
2 i g es H 1 U M 1 - V; ^ « O 0 —< OOc-( O C —1 irtOr-l a oh
7 H Ή O ηή o n otl O nu O ^c>nO
-K-H— -OC— 0 C — rH Ή C — · 0 C —. . O C — «QHf-c o u m o u d h o s i; ni h c 11 4 η o m a ri
Sa-o 0£ ·· ΟΛ·· £ O £ " 0 X ·· 0££··
Wi -V Η ϋ ·<? .·*< «' *y ·Χγ-{^ιΛ — X *τ ri iJ η· >>5 £ II X i) 0 X it X <U X 01 ^ ^ g u E a o e 11 ε υ e 11 o s 11 υ ε 11 K v w *** w w
:%- L L- -y€ Q
i ! s fe) ® C\ *a ?
^ " H \ (o) °-< · S
u c 11 « o i. i / wue a ·* ' \ \ £5 3¾ ..» x Z \ __/ 3 o w "i x Z / \, oj h >« o a <Π> v « v-y o —
rS
0) α ^ ^ ^ Λ ^ § u ή <N n ^ tn
w c ^ ^ 'T
y W
W <N (N <N (N ni 120 DK 174022 B1 λ> 4~> α) -¾ xi > £ϊ «r-ί r—ί 0) > <U 5 α, Ο) ^ ^ τ3 3 .---- + « Ν η » * - σι c* tf tf (ϋ ^ *2 2 Τ tf Ο tf tf Ο VtT'C Ιβ σ> «β prj *-« β Ν Γ" ο* tf tf tf tf
V C C « ¢5 CQ
* W « 7 M Cl
C N «-i «-> »-I
~0 I # , . , X c c o o o o w O 'V w tc o « S tt IQ w c f«.
__, rt m m <x
M
a
N
^ ^ * «* « ^ CV « <S «3 * * 4*^ «_«a •d «w *d s g s “.
<n <d ® s · „ τ *-< rt /-ί # w
CO μ «***ν «O
. B ^ P ,2 J^f 4J 04 ^ »-»— # S ^ fl. s - .
£ w a2*s M r* iri C*>| o a '-x 1 —
<4-4 5: Cl fl tt M
A S i ΐΛ ηί
M
M
X
1—i 0) 'rt
H
y
H 3> O k M
C N 11Ό O
H -H — · ι-M -rt C — Ϊ 5 « ° >S2^ §t S 55sw ^5 *<h <U -C <J) 1; = c ε υ £ ,! C Φ 0 o 9) g H / 3 -t ~ / 4J IQ \ Ή Ή i A* C Q) \ w 0» S ) Λ Ό C { 3 0 ) W «W Uh /
r-K
0 α g · ^
0) U
J2 c 3 b} cv DK 174022 B1 121
Eksempel 2(101) - 2(107)
Ved at gå frem på samme måde som i referenceeksempel 1 og 2 og eksempel 2 og anvende en tilsvarende carboxylsyre og 3-aminopyrocatechol, der har tilsvaren- 2 3 5 de substituenter R og R , opnåedes der følgende forbindelser med de i tabel XIII anførte fysiske data.
.B3
10 R-COOH -r r2h>tvy'~'0H
OH
15 -*
CN
20 -> b^hr^
HfiN \ I
n-m DK 174022 B1
« ^ 122 S
•vj M, g S i—i *J n <U I -u I kj M 'd > <u ojC-u a)C4) O4JU-I <u -u 05 <0301 B 3·Η .H05O P05
T3 >>!-<.-< J=CU
0 rH ,£5 O d Ή » wp J3 ✓*·. ~ Pi o ei /"* ^ + oo «s * e .«g es I~ s cm wl ^ Γ^ί *<? C*4 *λ ^ w 31 w . , . . · — . w „* q cn cn «»; mui <o o — fO <n BBC G t- O'* ^ Mr m p- -*r Ον) rr <M cm (Pi π 'P w cScSdei - eiuiei S ° o a — £ 05 t- Soto ® 'P O T O me.«-.
m r-i 13 P* ri ΙΟ Μ· ·β<η CO W m , . , ,
1 --H " " -H ~ O ^ OT OT
ε Ή a C? ·** c! c? o di iddo S2S"‘ -kU _ 5 ® O ’’T 04 O <N «Π ’•P , , Ό en m* 'C—mc^ ««o n to -<f n c£ ^ o «3 ‘ W ^ .,^ΡΙ'Η'-' nnn
r-t l » <-« i , „ l , _ _ _ fn r *-« O
d oco d e^o o c c cdo ci o* —« »« #-·
5 COTO O’ C - PP C <N CO O ΡΓ S B irfrfrf O
H "I««- Ή OOP COCC-P· CO «J tf 00 S£S2g
r-4 fO m « Ή ^3 m-t p-t ΙΠ -< **-t «5 Ίί W O N
* W *—* iM
► >· / ' * o#’*— y*N p"·^» ^ μ ^s. *s £ ^ a *2 · • nx *· ·· · “ϊ »»a s^-d a a aa a aa« CS Ifli -j M »-* UJ N Μ β « 1 po π ^
»W f . w w <?) v-p w 04 — ^ w w O
€S|p^23 03 «-* CD »-< -pf Λ t-· N <ΰ {ft
«* S ~ ’V t-» „ ^*. «. * m. "* W « O
t*- · w f· to ^ N c , td en
___ „Ko , , «β , , 9 , ,X
E^» tn ιο -*» j^n -¾ y^· y*** tj ·'-' -3 Χλ. a <d -t· ** *d d - d d · d d a a · - U* · —P · · * · · 5 * · * g 23 ! H i cu s sXs. ss s **·· a a ^ sa^ a a o !
uj <N<d«dcn f-»»-»>-. ^ tfNfi I
* ' I . ^ O *-^ -- « > _i- - r» «,^ I
M n io« ω ro « s æ <o s « was -¾ —« > *v?^ W«h« t*· « tp «c w -r tqp-i<n som ί f*' <£> ·— <d C- «O t'- <0 . C-» U3 -# {£^<*9^ A , , -«f , , ^ * , ® mm»
Z ΑΛΟΛ · y*Sy^^ XXX
Φ* « iri . d d fl ^«dci α S S
Λ -.aaXs· a a a rj asa-o aa^ aaa a frt N H a (Π p- N ri ^ W B Ο ^ M Cv» r. O'-'·*- . w www. www, ww, rtwww.
tr' q n ca o ci a o s cr> p- -»a aoocn
OCftO«^ o -- s, CO -P U1 -, e s N O N f N
wC*-t*»wif3 cd N *f «W £*-{*- {Λ W (^(Ow w{sT^i-4 a .S - ΜΪ ,- B B B .- HI ϋ 00 C r< 0\ OH O 0 pH ΙΛΟΉ V C ' — ·ιΗ·γΙ PI on o INK O P1«J O CN K o PTOJOO — t5r-PrH .e4-WCm . o C — ·θε~ « o C — ΉτΙ cn M ^ 0) O >cMh OU<0»h Ol-iqm OUffl-K O >1 Μ e ·
Rj-H-a ί oj: · 0£ · o£ ·· 0£·ρ j=ox:t^
f>T3 JJelJJfPi rH+lfn H AJ PI lH4J<»5 U H *1 H
-3 ·Η ί) Λ U Si -’j S V S V 1' — ΰ
B £ 0 B II _0 E » £ £ II 3 E II E! U £ II
pP|
IS
cs ii? ^ J ^ -* ^ l § { h i U <fl '_ e - - / o •WrH -m“ _- =— ss; ~ 2 " g I s« O 5* Ϊ J j O «' 5-S S ° ,1 ° »' * ^ ok so as l 05 W -w 04 Γ*^ <V' ^ — — — —
rH <VJ <r> iTV
g . O O O O O
(i) ^ r-i *~1 r-f r-< CO C5 ^ ^ w W wp
<N <M CM <N CM
Ed DK 174022 B1 £ μ 123 C JJ <U Vj
0) T3 > U QJ
<U Ή i-l TS > W >3 ·Η l-l t3 3 α >3 S3 Λ D* Γ' S3 — ο» m aw a S? I s s s g ·£- it to cst « "» Ο» ri d ri 2 2 9 2 wa t jo to σ co <e cti oo ri d d d d d d
— -ta n a g ΐΐ X
-t ®"-β 3 5 <λ 'ε ddddo ri ri ri a μ C ^ W Ο Ο (· Q Q <β 'V Π 'f Ν Ci {Ν ρί Ο h Α Μ *-« riririri idrid c- tn -i· ir αϊοα B. in τ cm c tn jr ιο n r> Η tonrrrt to —ι
^ ^ X X
. Β · 4· Ο Η Η «·- * · * ·*» ν « η
W w W W V V
ο «α as ο c cη ι S Oj β r ΰ (Ο iripld g *3 φ , , *“* /-¾ /»"*.
BBS C g ι^.
+J an« 5 τι« 2 Π3 Ί—ι w VI ο rt) ^. w " e <*J t*« <φ Ο JJ ΐ S ^ Λ· <q « « Ο +1 5 ιΰ-Μ·— Nmci , L] S4 # # # . , ,Λ>· Ο W Baa < ^ μ . · m -S, C -β · · · s
α - s s s&sssQ
<</ O ^ o4 «-« cs ·-· S Hw ^ V w> v V/ LJ ab fl O O Id O 03 (O CV)
Π z O^N« O « C
H N<d*v»4
H
X
ri 0) Λ oj
Eh cj tj ti1 •HW g
SS5 1 B
QJE « C , rt PM 0 ·-· • rf H <—ι ir u t: O — ci tu 0 7*-j ^ . -i .h c .-o · o c —
Jji^i α) c >i ij rj .. ounj-H
ftH 2 i 0 .= n 0J= ·· >> Ό iiniln H 4J«p I ·» -η <u s o £. a S _£ -J = !! V S !l
(S
PM
L §, M
11- f : °= : 4J C« / · ~ -M —1 ' « O _ •U c fll - 3 s
M S3 E s · J
gOg a « "«s
«•HH
tH
a> — — n . tp> pi
g w O O
<u c -r r, 03
^ CN (M
w 124 DK 174022 B1
Eksempel 2(201) - 2(204)
Ved at gå frem på samme måde som i referenceeksempel 1 og 2 og eksempel 2 og anvende en tilsvarende carboxylsyre og 3-aminopyrocatechol, der har en 3 5 tilsvarende substituent R , opnåedes der følgende forbindelser med nedenstående fysiske data: 2 (201) 0 10 o 15 TLC : Rf 0,21 (chloroform: merhanoi - 3:1); NMR : ύ 8,03(IH, c), 7,70(IH, d), 7,48(2K, d), 7,20{2H, c), 6,71(1K, c), 6,65(1H, d), 5,57{IH, s), 4,70-4,40(2E, m), 2,62(2H, t); 20 IR : U 3700-3000, 1680, 1625, 1610, 1535, 1470, 1440 cm"1;
Mass: m/e 201, 179, 162;
Udseende: hvidt pulver 25 2(202) Λ ΠΤΥΧΗ
βτ-Α, MT
30 HN ’ Ή'* (Den stilling, hvori tetrazolyl er substitueret, var ikke kendt) 35 TCL: Rf 0,22 (methylenchloridsmethanol = 5:1)> 125 DK 174022 B1 NMR : f 8,21(IH, d) , 7,74 (IH, d) , 7,57(IH, d), 7,49(2H, d) , 7,20 (2H, d) , 6f62(lH, d) , 5,74(IH, dd), 4,89(IH, dd) , 4,54(1E, dd); IR : \) 3370, 3200-2300, 1695, 1630, 1610, 1520, : 5 1430, 1270, 1140 cm”1;
Mass: m/e 477(M+), 291, 201;
Udseende: hvide krystaller* in 2(203) - 2 (204) ’ CQCCH,
15 HNV
og λ COOGSj o mindre polær forbindelse: 25 TLC: Rf 0,18 (methylenchlcrid:methanol = 5:1); NMR (CDC13): o 9,88 (IH, s), 7,81 (IH, d) , 7,45(3H, s), 7,18(2H, s), 6,69(IH, s), 6,64(111, d) , 30 6,04(IH, s), 5,60(IH, s), 4,50{lH, s), 3,84 (3H, s) , 0,88 (3H, t) ; IR : p/ 3600-2300, 1695, 1630, 1610, 1515, 1470, 1280 cm”1; 35 +
Mass: m/e 477(M ), 446, 291, 201; 126 DK 174022 B1
Udseende: hvide krystaller, o mere polær forbindelse: TLC: Rf 0,12 (methylenchlorid:methanol = 5:1); NMR (CDC13) : 5 <- 9,44 (IH, s), 7,46 (IH, s), 7,25(1H, s), 7,13(2H, s), 6,88(2H, s), 6,60-6,30(2H, s), 5,20 (IH, S), 4,20-3,60 (2H, s), 3,72(3H, s), 10 ' 0,83(3H, t); IR : V' 3600-3000, 1695, 1630-1610, 1520, 1480, 1280.cm"1?
Mass: m/e 477(M+), 446, 291, 201; 15 Udseende: hvide krystaller.
Eksempel 2(301)
Ved at gå frem på samme måde som i eksempel 2 og anvende 8- (p-pentylcinnamoyl) amino-l,4-benzodioxan-20 2-acetonitril (syntetiseret i referenceeksempel 5) opnåedes der følgende forbindelse med nedenstående fysiske data: kA-/ 30 TLC: Rf 0,36 (methylenchlorid:methanol = 5:1); NMR : <T 7,88 (IH, d) , 7,70(lH, d) , 7,47(2H, d) , 7,20(2H, d) , 6,84 (IH, t) , 6,63(1H, dd) , 6,57 (IH, d) , 3,36(211, d) ; 35 ir : )S 3300, 3200-2300, 1660, 1605, 1530, 1460 cnT1?
Mass: m/e 433(M+), 233, 201; 127 DK 174022 B1
Udseende: mørkebrunt pulver.
Eksempel 3
Syntese af 8-(p-pentylcinnamoyl)amino-4-oxo-4H-l-benzo-pyran-2-carboxylsyre-ethylester r k CCCSt;
Oxalylchlorid (3,4 ml) sattes til p-pentylkanel-10 syre (327 mg), og blanding omrørtes i 30 minutter ved stuetemperatur. Overskud af oxalylchlorid fjernedes fra blandingen under formindsket tryk. Remanensen opløstes i methylenchlorid (5 ml). I en atmosfære af argon tilsattes der langsomt en opløsning af 8-amino-15 4-oxo~4H-l-benzopyran-2-carboxylsyre-ethylester (420 mg) i en blanding af methylenchlorid (5 ml) og triethyl-amin (0,6 ml). Reaktionsopløsningen omrørtes i 1 time ved stuetemperatur, og hældtes derefter ud i 0,1N saltsyre. Blandingen ekstraheredes med ethylacetat.
2 0
Ekstrakten vaskedes efter hinanden med vand, en mættet vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat og en mættet vandig opløsning af natriumchlorid, tørredes og koncentreredes under formindsket tryk. Remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel (ethylacetat:he-25 xan - 1:3) til opnåelse af den i overskriften anførte forbindelse (140 mg) med følgende fysiske data: TLC: Rf 0,60 (ethylacetatihexan = 1:1); HMR (CDC13): 30 ? 8,76(1H, dd), 8,23(IH, s), 7,72(1H, dd), 7,65(IH, d), 7,38(2H, d), 7,27(1H, t), 7,07 (2H, d) , 7,00 (IH, s), 6,52(1H, d) ; IR : 3270, 2930, 1730 , 1660', 1630, '1530 , 35 . 1430, 1290, 1260, 1180, 770 cm'1;
Mass: m/e 433(M+), 404, 388, 376, 360, 318, 233, 201, 131; DK 174022 B1 128
Udseende: hvidt pulver.
Eksempel 4
Syntese af 8-(p-pentylcinnamoyl)amino-4-oxo-4H-l-benzo-5 pyran-2-carboxylsyre =,,„;οτΛ^°
10 COOK
8-(p-Pentylcinnamoyl)amino-4-oxo-4H-l-benzopy-ran-2-carboxylsyre-ethylester (132 mg, syntetiseret i eksempel 3) opløstes i ethanol (10 ml). Til opløsningen 15 sattes der en vandig opløsning (1 ml) af natriumhydro-gencarbonat (126 mg). Blandingen tilbagesvaledes i 15 minutter. Til den til stuetemperatur afkølede reaktionsblanding sattes vand (20 ml) og lN saltsyre (2 ml).
Blandingen ekstraheredes med ethylacetat. Ekstrakten 20 vaskedes med vand og en mættet vandig opløsning af natriumchlorid, tørredes og koncentreredes under formindsket tryk. Remanensen vaskedes med en blanding af ethylacetat og hexan (1:1) og tørredes til opnåelse af den i overskriften anførte forbindelse (62 mg) med 25 følgende fysiske data: TLC: Rf 0,25 (ethylacetat:methanol = 5:1); NMR : f 8,66 (IH, de), 7,86 (l'H, dd) , '7,73 (IH, d) , 7,53(2H, d), 7,43(IH, t), 7,22(2H, d), 30 7,15(IH, s), 7,08(IH, d); IR : yJ 3400, 2930, 1635, 1520, 1430, 1360 cm"1;
Mass: m/e 405(M*), 361, 201, 181, 169, 131, 69;
Udseende: gult pulver.
129 DK 174022 B1
Eksempel 4(1)-4(3)
Ved at gå frem på samme måde som i eksempel 3 og 4 og anvende en tilsvarende carboxylsyre og 8-amino- 4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carboxylsyre-ethylester, der 5 har en tilsvarende substituent R , opnåedes der følgende forbindelser med de i tabel XIV anførte fysiske data.
/R3 10 R-CCOH + Η2Ν^τΎ' ° COOEt 15 R3 - COOEt 20 s ,R3 H i 25 1
CCOK
(Iq) 130 DK 174022 B1 0> >4 J-l m Ό I 01 I <U 01 C 01 U > O) u > 4-1 > 01 U) .-i r-l CO r-H i—1 i—I r-l 01' >,33 P 3
» I-I 60 P. I—I 60 ex b£ CU
TJ 3 ^ ·“< *5 - - - + « « f S « (fl 3 cn . +3 g £ m S £ g t S i - Z 5 J3 £ S; o2 d d d d d d o ein “oms ia o ic «««O owcr, N H w P-* « «·-* V m ^ d d d d d d d S S ί 22ΞΞ e « -»' s „ · o«e-r-< t- <c ~r 0 p* ^4 ·«* ^ »-i o irf irf c o d d d 22 »nn-N t- in cm ® « τι-»ηο no« η- co — — i co — rt 22 O . ·
B b e S
C“* «“* >n m W G kM __ T ^ 23 2 s-ae^ NXm ""«O N O n ^ « iSSx 3 f a* «β. f*4 in a ^ x ς« t"* fc- θί .J <^i^w Ίϊ 8, dd d~ flS§ S o; S3 a H H “ . CM o C^'S ' eas“ coXw C””V ~ „ ?“?„ «Μ?ί^ό S^*
•C· N W «Ο N fis-ZcA
1 XSi - *-'*«-
I Qi 2 5SS dddd dSN
^ S « 2 -c* « « a -d - cvi «s Ξέ'·! c55§ *: "· Z 5^5^ ?3SSin “ -ί Ξ 05 ^ w O oot-tio^'- od <3 — 4-1 U (0 ··
Si " H
^ii I ·' 0} M
•hSi c -i o U -< f- O <-i
q (N <u Ό 0 CSflO rtmO
-I -I ~ •rH-HC—. · I C —. · O C —
Ό ·—i —· O >1 Vi <0 >-ι Οι-Ιβι-Η O 11 β H
δ * ,2 s 0 λ *· >.j: - Οί ··
>Ί>? -P rH 4> ΙΠ J34->in rl4l V
Ή —H ’iC *- Φ *1 31 d 01 «4 3 E Ellill £^ll £2» >
M
X
r—I
5 m \ Λ DS Λ ιβ ' (' · , H 4 Ϊ- ® \ .
JI5 1 B ® i te> _ S " H ( J \ J M 7 i g I S- « -= "* 3 0/ v ϋ W -W Hh \
H
4) i* .
o H “< cs n wc'"' “ — X η* -j
H
DK 174022 B1 131
Eksempel 4(101) - 4(104)
Ved at gå frem på samme måde som i eksempel 3 og 4 og anvende en tilsvarende carboxylsyre og 8-amino- 1,4-benzodioxan-2-carboxylsyre-ethylester opnåedes 5 der følgende forbindelser med de i tabel XV anførte . fysiske data.
jol
R-COOH + Η,μΆ-^0 10 O^J
C00E-v - ' H Oj COOEt 20 * H CIr)
COOH
132 DK 174022 B1 <υ μ I m
Ό 4-J <U I »—I -Μ <U U«U
C T3> O) 0J (C T3> I 3 > <U .H I 0) r-4 4J i-l Ή i—I Π-+ 3 r-l ω >3 >, D ® li >3 3 l-< 3 W jS (3u H M >»H 3 0- »3 P< Ό l-i !=> ·* /·*% r-. U* <+ + O ^ CO + 01 S 5 m m 3 w t-Γ o cn _ 1¾ β««Ν on S 3 “Ο» s "«- - « $ 3 5« o d ώ o in ©' ci -o — -r r _ W N· O t- C t- T SSS S ? 2 · JN ·“* *"1 i-* „ ^ 7 2222 222 c'uiei dnirfe '= SS2S 2SS 2 2— o <n o «5 5 S _ Z Jj LI ms <no ·« « o t- _υ IN-,— tj»— « — — m —
~ 2°’22 s22£ ioo'ia OtSoeS
_ ««S5 2 S2Si S i 3 S
C£ cn^P-i cn ~ ^ nHH
w S i r< * ^ . · . · , , , c-'·. 5J 'T o u io v s ^ « a ** ** 4Baa ^ u s _· _· _ 2 S " ® ΜΛΝ
s g S g 5S-S ««S
5=·??- S53S SS3S 552 g = 3*-· 2 22-i c-'~~ -^3-
c S cl SSSS = = 2S
9 ==-¾ 1153 ^ S g I KS55 S c w a tj s <r? —i *l<d ** cs4 CL· cq 'j ^ ♦ m· **,*£* ,Q* ^ S ~ C y flC X X X ^ y-> ^ pScss -·"·-·"· * *·. “ a. " iu.a.a.
ps °-2«57 “C = - SS" = 5 5S53 I? x 3 us X o w^rio— — in d — os si y 5] d ζί Z O Ν'1« 5! “> "ί ® οι oi «5 m æ αοπη ^ rs ~ - t-tDN·- K <d 3 o 5 >d 5 2 I—i
<D
X) ιϋ E-i o
En I -W
tfl (U ..
•H 00 W E g g c3 a> w u u •η ·η —, c o -4 r~ o >-t σ' o ^ oo-4 Ό —i —ι η n o- rou-iO nu o mu o μ ^ o; · i c — o C — * 0 c -— · o c — J) ·γΙ Ό O H |J < O μ (OH O U 10 — 01-1(0-4 > > Ό >·— O 0 3- 0 3·· 0 3- {•^3.-4 34-1— H 4J n* ri 4J ,r —'4J-r 14-1 3 E -1 3 3 1) 3CI 30
(Uw μ ^O E II Og II OEM U g II
is, ) -te> fe S S3 @ <@ ? ? ϊΛ - M- M, i •u C <u -- - ff < m <u a % tT ' / rfifl C W J " ) 3 0 ° S '
Μ Ή H CJ
r-l g - - - - S4 — (N η N· E · o o o o X — — -4 — M C - —. — w 3 ΤΓ -T rr tj* ω DK 174022 B1 133
Eksempel 4(201) - 4(208)
Ved at gå frem på samme måde som i eksempel 4 og anvende en tilsvarende carboxylsyre og en tilsvarende amin opnåedes der følgende forbindelser med de i tabel 5 XVI anførte fysiske data.
ω 134 DK 174022 B1
"OM Μ Μ M
C W<U MO) 10) 4JQ) 0) i C > <D U > O>
0) *H r-H 0 r“l CO *—I rd *H rH
W > O 3md >%r)3 >3 O .c (¾ 0,,0(¾ H Ni p, ,ΛΟ, 3) Γ I ΐ Γ ,-Γ s“»"* -Τ' '-T aV‘ •J> o 2 £ *' + — Λ N + n i"
Oj g -<? om _ g >r tn 5 cd c\! cst _r n iitfss » fl -i o “J Ξ 2 M <£> -m t- tn => =0 Mf — « g g CJirf ci d Λ CJ C? S Ξ o t** ·ίτ <© » v-, <ΰ
<0 ® to _ <0001 <0<S
(^“"* ^ t-f «4 M *-« » μ I g Jff cJ cJ 1Λ cJ d iri O uf d E £2 *"· coioci co cn ei to «vtrt U <o-^ <om<o α ui o n <a ^-
^ MM N η Μ M
w 222 Odd ΰ o »i d cf <d „ 222 η II) O (O O C- d 003 CO » N to D N (, O «1 rt S O d
Η <N Μ (v( H CO MM N M
2 22 d d d d irf d ut osio ® a “ tn © τ in o id o o ** <o N d t- Ninos n b n o r> in o
CO M COM CO Μ μ CO Μ M
mC ^ ^ /-H ti „ r-, ^ μ, O ^ ^ % S S o - · a * d . b d ss
22, «=SS* 33 - O - ™ - —I
®? *7" Λ oa" »m >-ι E ·“· 53 3 S fM ,-ί —' I I M> i — ^ -»r —' cm - CM l^o 2 = * o«-··*, N ^ 3 i? © - eo 3 ·; 33 o —« ec o c* o dm © m a3 d f~ t* ^orf<s=> S q 1Γ »I s n , 0 - '**' mJ f-i Μ m _ W M\ — Ί fl =. O d H d <-< ’ d d c> d ε a a” ^ a- _- _- d a _T *2. J> Ί ~r 10 —* 9* "i C ^ c = - οϋ =f s NB «Β «X- I« v N X ^ * w «, Η N w -· d d ^ P “ >O ^ EJ w · ** ^ o m w μ ασ v^> ^ w to . ifl ^ ^ I S ^ 5 ^ * C O -< N O) 3 "> C 01 S5 ^ ** O °o c- w oo O ao σι σι c-i w a -* · tc m trj ^ g w » i ^ " oo , i o ^ * t- ^ w * *·* . · H ¥ s ^ © e S^<0. MS . 3 , rs 'f X ^ ja o " ; p " qo—^<^< d Λ d o ό
g z + s *“ **# ". + -,*«* I Ί 2. o * ΐ » ’ S
μ £ « iB. 3 S s «. 5 ^ ::Τϋ c B. c * φ B ^ 3 S O O t-- ~ o t- O so o la <n κ <n ,Χ 3; Oortinf^ O o cn = d> cj © o uq omen*« +4 w* M N W M w ^ Μ θ5^1β** CO w (Q < Π5 o ^ 1 · r ’
co ε E E
• H 60 Μ Μ Μ I ·· c in Oh m0<-( in oh r*· c ή
• H-m^-OUhO O'M O O mm O v ΟΌ O
Ό iM H " 0 C « O C — 0 C — .rH-rMC —
MJiia) O MUH O Μ «Η OMnjkH O >1 M O H
(ϋ .Μ ΤΪ O ~ ·· 03 ' O 33 · J3 03 ^ rr-J n +J »T r—i «J r—1 ^ Tf ->>? 1—λ ^ ιΤι j -C I« -BH Λ<1) 4)33« Λ 3 c U E II O E II U E 9 ε U E 1 S ^ ^ ^ “
^ <5^h8 <^<J-I
1 ’^β \ρ· “S'1^ \js, r-t tt fr - " - P · * rH <N cn ^
Ί) M O O O O
Λ tf cN CN CM CN
Λ5 w w — p&) *<r tr ^ 135 DK 174022 B1 <u
'S . H
s I o> $ a> w > S W Π γΊ rS >.3 3 »—^ r—< 00 P- (Π (ft 2 o o o o o Λ io «1Η —* «“< *-* S * * * 0 o o o m oæ ^ o\ m *4
rj f-4 H
« H * * v
O in O QQVOO cg 10 CM lO
*·,* n «-w *h p" ϊϊ ^ % v <«* 1¾ *. ™ m
4J
fO E-·- E
rft OM
“ C -o m s P . ri ~ * · “
(-1 C -ISISEN
O Di ο*~·Ι w
iTj rv 1/10 0 -O
ZJ, V-. .invo-iin ϋ r-βο » » ε · ίο r-m r-i Μ K Ό * ' h> S I r~ - 1 — 1 s? 2 OM --N«
>*· W ε Ό ~ E
2 * o 1*I fl O * fcrf 1
Q) + H S S "S
o «'T— DMUlfl -I O — — I —
S? CJ fO <M 111 O
EH Q . O O CO -1 υο···· ri 03 Γ· Γ.Ι υ ^ i> · i •i| : 35¾ •r-ί ·Η r—s * g g ~ 13· s si flå I 51« 2SS j ♦ <^§ 1 : i
Pi 9 ri ^ 0) O. -1 S · <o
MM O
01 C «S
X - W 'r
Syntese af 8-[p-(4-phenylbutoxy)benzoylamino]-2-(5- tetrazolyl)-2,3-dihydrobenzoxazin 136 DK 174022 B1
Eksempel 5
HN N
I I
N = N
10 f I en atmosfære af argon omrørtes en blanding af 8- [p-(4-phenylbutoxy)benzoylamino]-N-trifluoracetyl-2,3-dihydrobenzoxazin-2-nitril (316 mg), natriumazid (196 mg), ammoniumchlorid (161 mg) og dimethylformamid 15 (2,5 ml) il time ved 100°C. Efter reaktion hældtes reaktionsblandingen ud i en blanding af is og fortyndet saltsyre, og blandingen ekstraheredes med ethylacetat. Ekstrakten vaskedes, tørredes over magnesiumsulfat og kondenseredes under formindsket tryk. Remanensen op-20 løstes i ethanol, der var mættet med ammoniak (50 ml). Opløsningen omrørtes i 20 timer ved stuetemperatur og koncentreredes derefter under formindsket tryk. Remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel (chloroform:methanol = 3:1) til opnåelse af den i over-25 skriften anførte forbindelse (207 mg) med følgende fysiske data: TLC: Rf 0,36 (chloroformsmethanol = 3:1); IR : )) 3600-2300 , 1630, 1600, 1500 , 30 1465, 1250, 1170 cm'1;
Mass: m/e 470(M+), 376, 358, 253 ;
Udseende: brunt pulver.
35 Eksempel 5(3) - 5(10)
Ved at gå frem på samme måde som i eksempel 5 og anvende et tilsvarende nitril opnåedes der følgen- 137 DK 174022 B1 de forbindelser med de i tabel XVIII anførte fysiske data.
138 0) DK 174022 B1 Ή U Μ μ
Qj 4_> αι <ΰ αι οι C > u > <-> >
yj ^ ’—1 · 0^3 «—1 OCO i—I
η μ g μ ο μη [3 fi Ρ. txO Ρ- 60 Ο.
f·' β'* · f Γ rf ιη tn + 2 +fO + OO Μ Ο 5 £ C) Μ B « M -< · to of »-* S t t U r- to cm o N s n t <n N -« m _< *φ cm *—«
S 2 CS tn'irt cJ
g t CM Μ CM en :
Om 19 N 03 t" -— *** m f m —
I SS B 3 d B O
g m jn η η v om S tOM o M ID 090 · .y mm μ _< m — g “J B Oi irf d uf 2 w η οι η cm t— cd 22 "* CCl "C O o f μι Y m CM f f f y-1 2 g add a d = 2 om a c- t- <o
2 “» CM «3 f CM CM
Λ m tn - ,-t m -T
q +*„ S f< ° . -n »-> d n3 * m> 0 Ό _ m «mm =Γ~'«-~ S 2 ^
52 ^ HT1—>·5όο m tf 4J
"52 — ^ o w w .
" ί 5 -cao3aii) o y? — B9 to cn _i'nmsr den ® * » t~t , f fi μ; - —» . /Λ ’β —Γ ^
^ 2 2 C "’I «**N/'“v rå /-"s X CO
·£ a-d-ds i h -a a * ~ t- ., ^ __T . *» g ~S5 ·* - «η m 3 Η — S S . + inoson e o s: ~ £· 15 2 “* Qffl^tMOO) oi « s5 « s » n n Q ft S ,a n c- c- «— ^ £ ' < t > m . .m» , , --. . , co o X 2C<f ΐ O y-Ny-i -d fiy< »X X a „ Z ’ί . S. O d -d -d o 3 u - -d d iri cd
Sd d3 53 d3 V—<*—· yyr yf I fy tri * y m i _. a« ie i m *· Λ ι*Λ r n N ^ ^ CM W *H Oi N y W -< -ri o ^ ^ ^ w ^ 03 w w * * 5 P _ S o ί? t** M co S ίο Η I- 5 » s» σ to o q to c··? m q Ω o to cm ·-« c»· to *^· C*J co r*· l/j Γ"ί s*< aj r· w w
U
Hl W g c μ μ I .. g g . R _ OCcd O 0 ft O 0 ft -SJCi n®5 2 Nm o CM μ o · mi ·Η C —. . 0 c y— 'Od.— «."ϊ·« ° id 5 ^ OMdm c μ «m £ 0 Λ ·· 0 £ ·· o x: ··
li^'s =MC II ÆV
2 o B Su e .£ ε :i _o e η i φΗ*-ΐ <§p°^-i ^v*· (2 c=<= : ο«Γ S ° o ft ft (U <U Λ Cm BJ g .
Η o μ „ „ __ S & <n rr ΙΛ f* ^ W w W in tn tn i 139 DK 174022 B1 QJ μ
•a <u i u <D
c *-> > a> c > ω ocu t-ι w 3 h 0) μι 3 Sh 3 u) bo o. i—i ,ο p- •v ^ Λ,'η λ'«”’
+ in + bJ
<0 a w am 1 Si sss β o g o tn <2 * in n <o j ^ —< w -h i”1 C5 CJ d 3 i m s\ n η ε o * <o ** d o <3 <3 o n in in „ «η in ci u· CS M N - H ' . , O cd ei cd
o I> a T
in in ri in η η η ,-1 -X ,x *. * « a’ g m i/j ** « 3 B y* · W> . Γ" 50 »-« ^ ^ ^ t*» «ΰ 8 Μ μ f* ϊ*» * * · 3 53 <·-*ι 33 ^ C-J N t) Λ <4 ^ *d w c · · « S J e 5 3=θ^ 2 S3 0 U· «μ «ή £*· l) <o—<o 0* w w . · I ^ ^-¾ V O «Ο/-?
— σ> ** g c* « ci P
f· S · *w f· to » *
£ x » § X ή' S
2 ν·,.-'ί βί i S 3 Η x S3 23 in g N η H .a " Cl ri
CO W W I « H. V
3 <». 0 m a s i- x O 0 10 rt « ^ < d '—* B S Γ* Γ»|3*0 0
E-ι I
•X «> § B
., .2 00^ n-o-i •e.^in ".oc- "'ae- aj .¾ ,2 O llOH O U Oh 5 £ S 0£" 0 A ·· Λ s *S J3 a> x: a; j p £Ea iie"
CO
w
•P
μ 0 a -3 <§p^4 3 I =r J> I \%
V
1-^
HI
P< ® vo j*» W fi z, C- W m in 140 DK 174022 B1 <u
TI
CM M U
0) <U J-> <u <u Q> M > Ti > 4J > 0) t—< r—< ·Η r—t i—f r—< 3 3 ^ S> 2 3
tD 00 Λ ^ P< 00 CX
*o *h % n
— o o LO
in + ’«r cn + cm w s a <4 w *- * ^ «-
a 00 O Ό CO rH
CM r-t a\ H O CTV
rr tt cn tt CN cm u di ε ε HI H Sj I ·
_. * O O H *? 0 H CM
'”£? m<mo <n«-*o γ-οιόο ,¾ · 0 C ~ · 0 C — -M-HC — ΙΓί,Ο o li uh O Μ «ο M o >, n m h 7 d d 0 æ ·. o Λ ·· ' Λ O c: ·· ci -2J h u v h u η ^ h li m g'PJS Æ <U Æ O 4>Æ4> > > ,7 £ ε li u ε ii ε o ε ιι å>? i(x? ^ M IK Z> ** \__
I i 1 1 M
3 3 5 <d δ ^
rH
0) «1
H
4) & .
I μ « £ 2 CO μ ·«# w <w ri co in m
W
141
Eksempel 6 DK 174022 B1
Syntese af 8-[3-(p-pentylphenyl)propionyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-1, 4-benzodioxan 5 γοΤ^Λν^'° c5hu^ h 0 j ηΛ 10 8-(p-Pentylcinnamoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1, 4-benzodioxan (216 mg, syntetiseret i eksempel 2(1)) og palladium-carbon (50 mg, indhold 5%) suspenderedes i en opløsningsmiddelblanding (6 ml) af methanol, 15 ethanol og ethylacetat (1:1:1). I en atmosfære af hydrogen omrørtes suspensionen i 90 minutter ved stuetemperatur. Efter omrøring filtreredes suspensionen gennem Celite Filtratet kondenseredes under formindsket tryk. Remanensen rensedes ved kolonnechromatografi 20 på silicagel (methylenchlorid:methanol = 19:1) til opnåelse af den i overskriften anførte forbindelse (202 mg) med følgende fysiske data: TLC: Rf 0,54 (methylenchlorid:methanol = 4:1); NMR (CDC1-):
25 J
f 7,28(IH, s), 7,11(4H, 2d), 6,76(2K, m) , 6,60(1K, dd) , 5,68 (IH, t) , 4,93(lH, dd) , · 3,04(2H, t), 2,77(2K, m) , 2,56{2K, t), 30 1,58 (2H, m) , 1,30 (4H,* m) , 0,88(3H, t) ; IR : 3600-2300, 1650, 1615, 1530, 1460, 1260, 1100', 780 cm"1;
Mass: m/e 421(M+), 219; 35 Udseende: hvide krystaller.
142
Eksempel 7 DK 174022 B1
Syntese af 8-[p-(6-hydroxyhexyloxy)benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-ben2odioxan
5 jX
So_0ior^ HM N .
10
En IN vandig opløsning af natriumhydroxid {0,5 ml) sattes til en opløsning af 8-[p-(6-acetyloxyhexyl-oxy)benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxan (100 mg, syntetiseret i eksempel 1 (96)) i methanol 15 (0,5 ml) ved stuetemperatur. Reaktionsopløsningen om- rørtes i 10 minutter ved samme temperatur og koncentreredes derefter under formindsket tryk. Til remanensen sattes der fortyndet saltsyre, og blandingen ekstrahe-redes med ethylacetat. Ekstrakten tørredes og koncen- 20 treredes under formindsket tryk. Remanensen rensedes ved kolonnechromatografi på silicagel (methylenchlorid: methanol =100:1) til opnåelse af den i overskriften anførte forbindelse (95 mg) med følgende fysiske data: TLC: Rf 0,23 (methylenchlorid:methanol = 5:1); 25 NMR : a 7 j 89 (2K, ’ d) , 7,46(1H, dd) , 6,95(2H, d) , 6,92 {IH, t) , 6,76 (IH,' dd) , 4,'02(2H, t) , 3,60 (2H, t); IR : 3400, 3200-2300, 1630, 1600, 1520, 1500, 30 -1 1440, 1250 cm ;
Mass: m/e 439 (Li”), 221, 149, 121;
Udseende: hvidt amorft stof.
143
Eksempel 8 DK 174022 B1
Syntese af 8-[p-[5-(N,N-dimethylamino)pentyloxy]cinna-moyl]amino-1,4-benzodioxan-natriumsalt
5 ca3\ iOT^H
ch/ A
NaM N
I I N = N
10 En 40% vandig opløsning af dimethylamin (1 ml) dryppedes til en opløsning af 8-[p-(5-brompentyloxy)-cinnamoyl]amino-1,4-benzodioxan (176 mg, syntetiseret i eksempel 1 (113)). Opløsningen omrørtes i 1 time ved stuetemperatur. Flygtigt materiale fjernedes ved 15 anvendelse af en vakuumpumpe i 1 time ved stuetemperatur og i 3 timer ved 90°C. Remanensen opløstes i methanol (1 ml), og til opløsningen sattes en 2N vandig opløsning af natriumhydroxid (360 pi). Blandingen kondenseredes under formindsket tryk. Til remanensen sattes 20 en lille mængde methanol og hexan (4 ml). Blandingen filtreredes, og flygtigt materiale fjernedes fra filtratet ved anvendelse af en vakuumpumpe natten over ved stuetemperatur og natten over ved 80°C til opnåelse af den i overskriften anførte forbindelse (179 mg) 25 med følgende fysiske data: TLC: Rf 0,33 (ethylacetat:eddikesyre:vand = 3:1:1)? NMR : £ 7,87 (2H, d) , 7,62(IH, dd) , 6,98(2H, d) , 6*86(IH, t), 6,71(IH, dd), 4,06(2H, t), 30 2,85(2H, t), 2,64(2Ξ, S); IR : ^ 3430 , 2930 , 1655 , 1605, 1505, 1445, 1255 an"1?
Mass: m/e 452(Μ~), 233?
Udseende: hvidt pulver.
Eksempel 9 144 DK 174022 B1
Syntese af 8-(p-octyloxybenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)- 1.4- benzodioxan-7-carboxylsyre
C20H
5 i)§L
Ør- iVj ®t ?
N=S
10 8-(p-Octyloxybenzoyl)araino-2-(5-tetrazolyl)- 1.4- benzodioxan-7-carboxylsyre-methylester (332 mg, syntetiseret i eksempel 2 (107)) opløstes i methanol (1,5 ml). Til opløsningen sattes en IN vandig opløsning af natriumhydroxid (1,36 ml), og blandingen omrørtes 15 i 50 minutter ved stuetemperatur og i 2 timer ved 40°C. Efter afkøling sattes der IN saltsyre (2 ml) til opløsningen. Blandingen ekstraheredes med ethyl-acetat. Ekstrakten tørredes og koncentreredes under formindsket tryk. Remanensen rensedes ved kolonne-20 chromatografi på silicagel (chloroformrmethanol = 9:1) til opnåelse af den i overskriften anførte forbindelse (263 mg) med følgende fysiske data: TLC: Rf 0,15 (chloroform:methanol - 4:1); 25 NMR : f 8,00(2H, d) , 7,68(1K, c) , 6,98(2H, d) , 6,82 (IH, d) , 6,04 (IH, m) , 4,56(2H, m) , 4,03(2H, t), 1,82(2H, m), 1,31(10H, m), . 0,88(3E, t); 30 IR : \? 3600-2300, 1680, 1640, 1600, 1490, 1460, 1250, 1170, 1080, 900, 840, 760 cm"1;
Mass: m/e 495(M+), 477, 383, 233;
Udseende: lysebrunt pulver.
Eksempel 10 145 DK 174022 B1
Syntese af 8-(p-pentylcinnamoyl)amino-2-(5-tetrazoly1)- 6-methy1-1,4-benzodioxan-natriumsalt CH3 =,,,,^8^4) ΜδΛ
I I
10 N = N
8-(p-Pentylcinnamoyl)-2-(5-tetrazolyl)-6-methyl- 1,4-benzodioxan (50 mg, syntetiseret i eksempel 2 (103)) opløstes i methanol (0,5 ml). Til opløsningen sattes et molækvivalent af en IN vandig opløsning af natrium- 15 hydroxid. Opløsningen omrørtes og inddampedes derefter til tørhed til opnåelse af den i overskriften anførte forbindelse (51 mg).
Eksempel 11 20 Ved at gå frem på samme måde som i eksempel 10 opnåedes tilsvarende natriumsalte af de i eksemplerne (udover eksempel 10 ) syntetiserede forbindelser (udover esterne).
25 Eksempel 12 8-Γ p-3E-Hexeny1oxy) benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl) -1,4-benzodioxan (0,5 g), cellulosecalciumgluco-nat (200 mg, desintegreringsmiddel), magnesiumstearat (100 mg, smøremiddel) og mikrokrystallinsk cellulose 30 (9,2 g) sammenblandedes og komprimeredes på konventio nel måde til opnåelse af 100 tabletter, der hver indeholdt 5 mg af den aktive bestanddel.

Claims (12)

1. Kondenserede benz(thio)amider med den almene formel •a R“ 5. i i * 2 v y R2 ^ 10 hvori symbolet A betegner en enkeltbinding eller en methylen-, ethylen-, trimethylen-, tetramethylen-, vinylen-, propenylen-, butenylen-, butadienylen- eller ethynylengruppe, der eventuelt er substitueret med en, to eller tre lige eller forgrenede alkylgrupper 15 med fra 1 til 10 carbonatomer og/eller phenylgrupper, symbolet B betegner en carbocyklisk ring med fra 4 til 8 ringatomer, der ikke er erstattede, eller hvori en, to eller tre valgfri carbonatomer er erstattede af oxygen-, nitrogen- og/eller svovlatom(er) (hvorhos 2 0 ringen eventuelt kan være substitueret med en eller flere grupper valgt blandt oxo-, thioxo- og/eller hydroxygrupper), symbolet T betegner et oxygenatom eller et svovlatom, betegner en gruppe med den almene formel 25 (1) ^ B6 30 (ii) 5 35. eller (iii) DK 174022 B1 147 5 hvori R5 og R6 uafhængigt betegner et hydrogen- eller halogenatom eller en lige eller forgrenet alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe med fra 1 til 20 carbonatomer, der ikke er erstattede, eller hvori en, to, 10 tre^ fire eller fem valgfri carbonatomer er erstattede med en eller flere atomer/grupper valgt blandt oxygenatomer, svovlatomer, halogenatomer, nitrogenatomer, benzenringe, thiophenringe, naphthalenringe, carbo-cycliske ringe med fra 4 til 7 carbonatomer, carbonyl-15 grupper, carbonyloxygrupper, hydroxygrupper, carboxy- grupper, azidogrupper og/eller nitrogrupper, 2 R betegner et hydrogenatom eller en lige eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 carbonatomer, 3 R betegner et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroxy- 20 gruppe, et nitrogruppe, en gruppe med den almene formel 7 7 -COOR (hvori R betegner et hydrogenatom eller en lige eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 carbonatomer) eller en lige eller forgrenet alkyl-, alkoxy-eller alkylthiogruppe med fra 1 til 6 carbonatomer,
25 R4 betegner en gruppe med den almene formel -U~(CH0) -COOR8 i. n N-N -D-(CH 2> il 30 1—* -(CH2)p-COOR8 eller N--N -(CVa-< II 35 4 -N H 148 DK 174022 B1 hvori symbolet U betegner et oxygenatom eller et g svovlatom, R betegner et hydrogenatom eller en lige eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 carbon-atomer, n og m hver betegner et helt tal fra 1 til 10, 5 og p og q hver betegner 0 eller et helt tal fra 1 til 10., eller ikke-toxiske salte heraf.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at symbolet B er en ring med formlen G 0°, O, O o © · C" · ®. O- 10 O·. O .O. O”. O'”. O’, o Q. ‘»O Cr £r.£f. O, O·" 0° hvorhos ringene eventuelt kan være substitueret med en eller flere hydroxygrupper,
3. Forbindelser ifølge krav 2, kendeteg-20 n e t ved, at symbolet B er en 4-oxo-2,3-dihydro-4H-l- pyranring, dvs. har formlen
4. Forbindelser ifølge krav 3, kendeteg-25 n e t ved, at symbolet A er en enkeltbinding, og symbolet T er et oxygenatom.
5 R20—COOR55 20 hvori R betegner en methylengruppe eller en enkelt-55 binding, R betegner et hydrogenatom eller en ligekæ-det eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 carlo bonatomer, og de øvrige symboler har de i krav 1 anførte betydninger, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel » , i ref E OH hvori alle symbolerne har de i krav 1 anførte betyd-20 ninger, og en forbindelse med den almene formel X10 /"''y' R20—COOR50 VI X20 25 eller
30 X^^^^COOR50 VII hvori X1^ og X20 hver betegner et haiogenatom* R50 betegner en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 carbonatomer, og R20 betegner en methylengruppe 35 eller en enkeltbinding, hvorefter man om ønsket underkaster den opnåede forbindelse forsæbning og/eller esterificering. DK 174022 B1 152
5. Forbindelser ifølge krav 4, kendetegnet ved, at R1 er en gruppe med den almene formel 3 0 5 6 hvori R og R har de i krav 1 anførte betydninger. DK 174022 B1 149
6. Forbindelser ifølge krav 5, kende- 5 tegnet ved, at R er et hydrogenatom, og R er en phenyl-, phenylalkyl- (hvori alkyldelen er en gruppe med fra 1 til 8 carbonatomer), phenylalkyloxy- (hvori 5 alkyldelen er en gruppe med fra 1 til 8 carbonatomer), phenylalkenyloxy- (hvori alkenyldelen er en gruppe med fra 2 til 8 carbonatomer), naphthyl-, naphthylalkyl-(hvori alkyldelen er en gruppe med fra 1 til 8 carbonatomer) , naphthylalkyloxy- (hvori alkyldelen er en 10 gruppe med fra 1 til 8 carbonatomer) eller naphthyl-alkenyloxygruppe (hvori alkenyldelen er en gruppe med fra 2 til 8 carbonatomer), hvilken gruppe er usubstitue-ret eller substitueret med en eller flere ligekædede eller forgrenede alkylgrupper med fra 1 til 8 carbon-15 atomer, hydroxygrupper, halogenatomer og/eller nitrogrupper ,
7. Forbindelse ifølge krav 6, kendetegnet ved, at den er valgt fra gruppen bestående af 20 8-/p- (4-phenylbutoxy) benzoyUamino-2- (5-tetratolvl) - 4-oxo-4K-l-ben20pvran og natriumsalte heraf.
8. Fremgangsmåde til fremstilling af kondenserede 25 benz(thio)amider med den almene formel RS , i a 30 ! ,' R“ Λ , R+ hvori A, B, T, R1, R2, R3 og R4 har de i krav 1 definerede betydninger, kendetegnet ved, at man 35 omsætter en syre med den almene formel R-A-COOH hvori alle symbolerne har de i krav l definerede betydninger, X50 DK 174022 B1 eller en tilsvarende dithionsyre og en forbindelse med den almene formel R R‘ hvori alle symbolerne har de i krav 1 definerede 10 betydninger, til dannelse af en amidbinding, hvorefter man om ønsket underkaster den opnåede forbindelse forsæbning og/eller esterificering.
9. Fremgangsmåde til fremstilling af kondenserede benz(thio)amider med den almene formel " ..AjfC I, X) >N—S R2 -C || XN—M
20 K 20 hvori R betegner en methylengruppe eller en enkeltbinding, og de øvrige symboler har de i krav 1 anførte betydninger, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel 25 R-_AANjSk ^2 V^E20 -CN 30 20 hvori R har den ovenfor anførte betydning, og de øvrige symboler har de i krav 1 anførte betydninger, og et azid.
10. Fremgangsmåde til fremstilling af konden-3 5 serede benz(thio)amider med den almene formel 151 DK 174022 B1 •-Λ#'
11. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel indeholder i det mindste én forbindelse med den i krav 1 anførte almene formel I, hvori de forskellige symboler har de 5 i krav 1 anførte betydninger, eller et ikke-toxisk salt heraf, sammen med en farmaceutisk bærer og/eller et farmaceutisk overtræk.
12. Anvendelse af en forbindelse med den almene 10 formel I, som anført i krav 1, hvori de forskellige symboler har de i krav 1 anførte betydninger, eller et ikke-toxisk salt heraf til fremstilling af et lægemiddel til forebyggelse og/eller behandling af sygdomme, der fremkaldes af leukotriener.
DK198503753A 1984-08-20 1985-08-19 Kondenserede benz(thio)amider, fremgangsmåde til deres fremstilling samt deres anvendelse til fremstilling af lægemidler DK174022B1 (da)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP17257084 1984-08-20
JP59172570A JPS6150977A (ja) 1984-08-20 1984-08-20 新規な縮合ベンズ（チオ）アミド、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有する薬剤
JP24341284 1984-11-20
JP59243412A JPS61143371A (ja) 1984-11-20 1984-11-20 新規な縮合ベンズ（チオ）アミド
JP59246363A JPS61126061A (ja) 1984-11-22 1984-11-22 アリールカルバモイル化合物
JP24636384 1984-11-22

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK375385D0 DK375385D0 (da) 1985-08-19
DK375385A DK375385A (da) 1986-02-21
DK174022B1 true DK174022B1 (da) 2002-04-22

Family

ID=27323644

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198503753A DK174022B1 (da) 1984-08-20 1985-08-19 Kondenserede benz(thio)amider, fremgangsmåde til deres fremstilling samt deres anvendelse til fremstilling af lægemidler

Country Status (16)

Country Link
US (5) US4780469A (da)
EP (2) EP0463638B1 (da)
KR (1) KR920006237B1 (da)
AT (2) ATE97897T1 (da)
AU (1) AU579398B2 (da)
CA (1) CA1261835A (da)
DE (2) DE3588025T2 (da)
DK (1) DK174022B1 (da)
ES (4) ES8609217A1 (da)
FI (1) FI87782C (da)
GR (1) GR852014B (da)
HU (1) HU208133B (da)
IE (1) IE64552B1 (da)
NO (1) NO159447C (da)
PT (1) PT80986B (da)
YU (4) YU45002B (da)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5571817A (en) * 1984-02-27 1996-11-05 Merck & Co., Inc. Methods of treating androgenic alopecia with finasteride [17β-N-mono-substituted-carbamoyl-4-aza-5-α-androst-1-en-ones]
KR970006472B1 (ko) * 1987-05-07 1997-04-28 오노 화아마슈티칼 캄파니 리미팃드 신규한 신나모일아미드 유도체, 그들의 제조방법, 그들을 함유하는 제약학적 조성물 및 그들의 사용
US5191113A (en) * 1987-05-07 1993-03-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Cinnamoylamide derivatives
DE3872937T2 (de) * 1987-05-11 1993-01-21 Ono Pharmaceutical Co Benzoylaminophenoxybuttersaeure-derivate.
ATE110712T1 (de) * 1987-06-04 1994-09-15 Ono Pharmaceutical Co Benzoylaminophenoxybuttersäure-derivate.
KR970006473B1 (ko) * 1987-06-08 1997-04-28 오노 화아마슈티칼 캄파니 리미팃드 신나모일아미드 유도체, 그들의 제조방법, 그들을 함유하는 제약학적 조성물 및 그들의 사용
US4950684A (en) * 1988-05-20 1990-08-21 G. D. Searle & Co. 2,2-di-substituted benzopyran leukotriene-D4 antagonists
US5093353A (en) * 1988-05-20 1992-03-03 G. D. Searle & Co. 2,2-di-substituted benzopyran leukotriene-D4 antagonists
WO1990002741A1 (en) * 1988-09-14 1990-03-22 Biota Scientific Management Pty Ltd. Chromone derivatives
US4970205A (en) * 1988-12-23 1990-11-13 Smithkline Beecham Corporation Sulfonic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-α-reductase
US4937237A (en) * 1988-12-23 1990-06-26 Smithkline Beckman Corporation Phosphinic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-60 -reductase
JPH03204875A (ja) * 1989-10-03 1991-09-06 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd テトラゾール酢酸誘導体、及び該誘導体を有効成分とするアルドースレダクターゼ阻害剤
KR930703281A (ko) * 1990-12-28 1993-11-29 히로시 이따가끼 벤즈옥사 축합 고리 화합물, 그의 제조방법 및 이를 함유한 약제 조성물
US5239083A (en) * 1991-03-11 1993-08-24 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Indole derivatives which inhibit steroid 5α reductase
NZ241979A (en) * 1991-03-20 1996-01-26 Merck & Co Inc Treatment of benign prostatic hyperplasia using 5alpha-reductase inhibitor and an alpha1-adrenergic recepter blocker
EP0623608B1 (en) * 1992-01-24 2001-05-30 Teijin Limited Benzopyran derivative, production thereof, and pharmaceutical preparation containing the same as active ingredient
GB9224922D0 (en) * 1992-11-27 1993-01-13 Smithkline Beecham Plc Process
AU7198794A (en) * 1994-03-18 1995-10-09 Smithkline Beecham Corporation Treating cyclosporine-induced nephrotoxicity
GB9407335D0 (en) * 1994-04-12 1994-06-08 Smithkline Beecham Corp Method of treatment
US5753700A (en) * 1994-12-28 1998-05-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Naphthyloxyacetic acid derivatives
AR004029A1 (es) * 1995-10-20 1998-09-30 Smithkline Beecham Plc Nuevas formulaciones farmaceuticas
EP0929809B1 (de) * 1995-12-08 2000-03-22 Martin Raithel Verfahren und vorrichtung zur in-vitro diagnose allergischer erkrankungen
PL328074A1 (en) * 1996-02-08 1999-01-04 Merck & Co Inc Therapeutical method and pharmaceutic composition
GB9616629D0 (en) * 1996-08-08 1996-09-25 Smithkline Beecham Plc Carbonylation reaction
US6245804B1 (en) 1997-05-30 2001-06-12 Schering Aktiengesellschaft Nonsteroidal gestagens
DE19723722A1 (de) * 1997-05-30 1998-12-10 Schering Ag Nichtsteroidale Gestagene
US6300514B1 (en) 1997-06-25 2001-10-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Aryl (sulfide, sulfoxide and sulfone) derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
TWI245035B (en) 1998-06-26 2005-12-11 Ono Pharmaceutical Co Amino acid derivatives and a pharmaceutical composition comprising the derivatives
US6262066B1 (en) 1998-07-27 2001-07-17 Schering Corporation High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1
DE19856475A1 (de) * 1998-11-27 2000-05-31 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
JP4865129B2 (ja) 1999-01-13 2012-02-01 ザ・リサーチ・ファウンデーション・オブ・ステイト・ユニバーシティ・オブ・ニューヨーク タンパク質キナーゼ阻害剤を設計するための新規の方法
IT1320162B1 (it) 2000-02-09 2003-11-18 Rotta Research Lab Derivati della tirosina ad attivita' anti leucotrienica, procedimentoper la loro preparazione e loro uso farmaceutico.
KR100891887B1 (ko) 2001-01-29 2009-04-03 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 5-메틸-1-페닐-2-(1ｈ)-피리돈을 활성 성분으로서 함유하는의약 제제
FR2827599A1 (fr) * 2001-07-20 2003-01-24 Neuro3D Composes derives de quinoleine et quinoxaline,preparation et utilisations
US7005445B2 (en) 2001-10-22 2006-02-28 The Research Foundation Of State University Of New York Protein kinase and phosphatase inhibitors and methods for designing them
CA2468544A1 (en) * 2001-12-10 2003-06-19 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands
US7094914B2 (en) * 2002-02-28 2006-08-22 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for producing chromone compound
US7148248B2 (en) * 2002-11-29 2006-12-12 Masako Nozaki Method of treating or inhibiting the development of brain inflammation and sepsis
US7825147B2 (en) * 2003-08-29 2010-11-02 Ranbaxy Laboratories Limited Inhibitors of phosphodiesterase type-IV
JP4720502B2 (ja) * 2003-09-01 2011-07-13 小野薬品工業株式会社 縮環化合物およびその用途
ITTO20030140U1 (it) * 2003-09-16 2005-03-17 Interfila Srl Matita cosmetica
US7514461B2 (en) * 2003-09-19 2009-04-07 Edison Pharmaceuticals, Inc. Chroman derivatives
US7196119B2 (en) * 2003-10-21 2007-03-27 The Regents Of The University Of California Development of new selective estrogen receptor modulators
WO2005051931A2 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Ranbaxy Laboratories Limited Phosphodiesterase inhibitors
KR100683274B1 (ko) * 2004-02-12 2007-02-15 에스케이케미칼주식회사 치환된 벤조피란 화합물의 제조방법
DE602005023797D1 (de) * 2004-07-14 2010-11-04 Inflammation Res Ct Co Ltd Verfahren zur Hemmung von Tumormetastasierung
WO2006047427A1 (en) 2004-10-25 2006-05-04 Schering Corporation M1 and/or m3 receptor antagonists in combination with other actives for treating respiratory disorders
US20110092566A1 (en) * 2004-11-19 2011-04-21 Srivastava Satish K Treatment of cancer with aldose reductase inhibitors
US7576094B2 (en) * 2004-12-13 2009-08-18 Eli Lilly And Company Spiro derivatives as lipoxygenase inhibitors
KR101328273B1 (ko) 2004-12-28 2013-11-14 키넥스 파마슈티컬즈, 엘엘씨 세포 증식 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법
US7968574B2 (en) 2004-12-28 2011-06-28 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
CA2600004A1 (en) 2005-02-25 2006-09-08 Eli Lilly And Company Spiro-heterocyclic chromans, thiochromans and dihydroquinolines
EP1934219A1 (en) 2005-09-16 2008-06-25 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors
JP2009512677A (ja) * 2005-10-19 2009-03-26 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド ホスホジエステラーゼタイプｉｖ阻害剤の組成物
US7838542B2 (en) 2006-06-29 2010-11-23 Kinex Pharmaceuticals, Llc Bicyclic compositions and methods for modulating a kinase cascade
AU2007265373B2 (en) 2006-06-29 2013-02-21 Atnx Spv, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
EP2066661A2 (en) * 2006-09-22 2009-06-10 Ranbaxy Laboratories Limited Phosphodiesterase inhibitors
BRPI0717058A2 (pt) * 2006-09-22 2013-10-15 Ranbaxy Lab Ltd Composto, composição farmacêutica, método para tratar, prevenir, inibir ou suprimir uma condição inflamatória ou doença ou doenças do sistema nervoso central e método para a preparação de um composto
US7939529B2 (en) 2007-05-17 2011-05-10 Kinex Pharmaceuticals, Llc Process for the preparation of compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof
US7935697B2 (en) 2006-12-28 2011-05-03 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof
TWI457336B (zh) 2006-12-28 2014-10-21 Kinex Pharmaceuticals Llc 調節激酶級聯之組成物及方法
US20080207659A1 (en) * 2007-02-15 2008-08-28 Asit Kumar Chakraborti Inhibitors of phosphodiesterase type 4
US20110130403A1 (en) * 2007-03-14 2011-06-02 Ranbaxy Laboratories Limited Pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors
DK2124944T3 (da) * 2007-03-14 2012-04-23 Ranbaxy Lab Ltd Pyrazolo[3,4-b]pyridinderivater som phosphodiesteraseinhibitorer
US8273746B2 (en) * 2007-03-23 2012-09-25 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods involving aldose reductase inhibitors
WO2009009041A2 (en) 2007-07-06 2009-01-15 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for modulating a kinase cascade
EP2111861A1 (en) 2008-04-21 2009-10-28 Ranbaxy Laboratories Limited Compositions of phosphodiesterase type IV inhibitors
WO2010002075A1 (en) * 2008-07-02 2010-01-07 Pharmacostech Co., Ltd. Methods for preparing amide derivatives
ES2511942T3 (es) 2008-09-29 2014-10-23 Glaxosmithkline Llc Análogos de cromenona como moduladores de sirtuina
EP2443134A2 (en) 2009-06-16 2012-04-25 Schering Corporation NOVEL [3,2-c]HETEROARYL STEROIDS AS GLUCOCORTICOID RECEPTOR AGONISTS, COMPOSITIONS AND USES THEREOF
CA2796419C (en) 2010-04-16 2018-11-06 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for the prevention and treatment of cancer
JP6130827B2 (ja) 2011-05-17 2017-05-17 塩野義製薬株式会社 ヘテロ環化合物
TWI664167B (zh) 2012-08-30 2019-07-01 美商艾瑟奈克斯公司 用於調節激酶級聯之組成物及方法
US20200347038A1 (en) 2014-08-29 2020-11-05 Russell Dahl Quinolines that modulate serca and their use for treating disease
WO2016032569A1 (en) * 2014-08-29 2016-03-03 Celladon Corporation Quinolines and their use for treating endoplasmic reticulum stress-caused diseases
CA2937365C (en) 2016-03-29 2018-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Granulate formulation of 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone and method of making the same
US11730729B2 (en) 2020-07-20 2023-08-22 Neurodon Corporation Quinolines that modulate SERCA and their use for treating disease
CN113549044B (zh) * 2021-07-23 2024-01-23 中国药科大学 8-氮杂环取代色酮类衍生物及其制备方法与制药用途

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1077936A (en) * 1964-09-08 1967-08-02 Smith & Nephew Substituted benzanilides
GB1080503A (en) * 1965-07-02 1967-08-23 Smith & Nephew Substituted acetic acids and a process for their preparation
GB1088295A (en) * 1965-07-10 1967-10-25 Smith & Nephew Derivatives of alkanoic acids and methods for their preparation
US3549689A (en) * 1967-05-23 1970-12-22 Sandoz Ag Phenoxy-alkanoic acids
GB1185539A (en) * 1967-11-03 1970-03-25 Smith & Nephew Substituted Tetrazoles
FR2164481A1 (en) * 1971-12-21 1973-08-03 Aries Robert Phenylacylamino phenylalkanoic acids - antiinflammatories antipyretics analgesics and antirheumatics
GB1484413A (en) * 1974-04-18 1977-09-01 Kissei Pharmaceutical Aromatic amidocarboxylic acid derivatives
US4202818A (en) * 1978-10-16 1980-05-13 Shell Oil Company Lipogenesis inhibition by certain esters of substituted benzodioxincarboxylic acids
NZ213986A (en) * 1984-10-30 1989-07-27 Usv Pharma Corp Heterocyclic or aromatic compounds, and pharmaceutical compositions containing such
US4994479A (en) * 1985-04-03 1991-02-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylene derivatives and anti-allergic use thereof
ATE110712T1 (de) * 1987-06-04 1994-09-15 Ono Pharmaceutical Co Benzoylaminophenoxybuttersäure-derivate.

Also Published As

Publication number Publication date
EP0463638B1 (en) 1995-05-24
EP0173516A3 (en) 1986-12-30
YU45002B (en) 1991-06-30
AU579398B2 (en) 1988-11-24
NO159447C (no) 1988-12-28
HU208133B (en) 1993-08-30
EP0173516B1 (en) 1993-12-01
US5459134A (en) 1995-10-17
ES8704455A1 (es) 1987-04-01
DE3587671D1 (de) 1994-01-13
NO159447B (no) 1988-09-19
KR870002129A (ko) 1987-03-30
DK375385A (da) 1986-02-21
DE3588025D1 (de) 1995-06-29
US4939141A (en) 1990-07-03
YU144887A (en) 1988-02-29
ATE97897T1 (de) 1993-12-15
ES552747A0 (es) 1987-04-01
NO853261L (no) 1986-02-21
ES546269A0 (es) 1986-09-01
ATE123019T1 (de) 1995-06-15
FI87782B (fi) 1992-11-13
FI853178L (fi) 1986-02-21
ES8609217A1 (es) 1986-09-01
DE3588025T2 (de) 1995-10-19
PT80986B (pt) 1988-01-22
DK375385D0 (da) 1985-08-19
IE64552B1 (en) 1995-08-23
DE3587671T2 (de) 1994-04-21
CA1261835A (en) 1989-09-26
EP0463638A1 (en) 1992-01-02
KR920006237B1 (ko) 1992-08-01
AU4646285A (en) 1986-03-27
FI853178A0 (fi) 1985-08-19
US4847275A (en) 1989-07-11
FI87782C (fi) 1993-02-25
YU132185A (en) 1988-02-29
IE852035L (en) 1986-02-20
YU44955B (en) 1991-04-30
EP0173516A2 (en) 1986-03-05
ES552746A0 (es) 1987-04-01
ES8800211A1 (es) 1987-10-16
YU144787A (en) 1988-02-29
YU144687A (en) 1988-02-29
US5446058A (en) 1995-08-29
US4780469A (en) 1988-10-25
HUT38630A (en) 1986-06-30
ES552745A0 (es) 1987-10-16
GR852014B (da) 1985-12-23
PT80986A (en) 1985-09-01
ES8704476A1 (es) 1987-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK174022B1 (da) Kondenserede benz(thio)amider, fremgangsmåde til deres fremstilling samt deres anvendelse til fremstilling af lægemidler
CA2056191C (en) Herbicidal carboxamide derivatives
EP0297768A1 (en) Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, compositions containing same and method of use
CZ413491A3 (en) N-imidazolyl derivatives of bicyclic compounds and process for preparing thereof
IE68675B1 (en) Aminocoumaran derivatives their production and use
CZ27193A3 (en) Process for preparing 13,14,-dihydro-15(r)-17-phenyl-18,19,20 - trinor-pgf2 alpha esters
IE840563L (en) 1,4-disubstituted piperidines
FI60389B (fi) Nya 16-aryloxisubstituerade omega-tetranorprostaglandiner vilka aer anvaendbara saosomberfruktning foerhindrande medel
JP2008544952A (ja) ジベンゾシクロヘプタン化合物およびこれら化合物を含んでいる薬剤
CZ298578B6 (cs) Heterocyklickou skupinou substituovaná tricyklická sloucenina a farmaceutický prostredek ji obsahující
US20040058915A1 (en) Compounds containing a bicyclic ring system useful as alpha v beta 3 antagonists
EP0581187B1 (en) Oxime derivatives
EP1667988B1 (en) Coumarins as inos inhibitors
US6509362B2 (en) N-phenylamide and N-pyridylamide derivatives, method of preparing them and pharmaceutical compositions containing them
SE460193B (sv) 13-oxaprostaglandiner av pge-typ, saett att framstaella dessa och en farmaceutisk komposition
AU615033B2 (en) Heterocyclic compounds and antiulcer agents
CA2012081C (en) 2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-phenylene pgi 2 derivatives
US4959383A (en) Phenylsulfone alkenoic acids, derivatives thereof, compositions containing same and method of use
SU1194272A3 (ru) Способ получени производных индолизина или их солей с органической или неорганической кислотой
GB2125404A (en) Thiazole derivatives
DE3613406A1 (de) 7-oxabicycloheptan-substituierte thioprostaglandin-analoge
WO2005095344A1 (en) Thioalkeneamides as transketolase inhibitors
US3859295A (en) Certain 2,3,5-trihalo-6-methyl-pyrid-4-yl-alkanoates
EP0029311B1 (en) Aminoalkyl benzofuran derivatives, their production and compositions containing them
US4734411A (en) Pyrrolizidine compounds, salts thereof, process for the preparation of same and pharmaceutical agents comprising same

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed

Country of ref document: DK