NO159447B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (kondenserte)benz(tio)-amider. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (kondenserte)benz(tio)-amider. Download PDF

Info

Publication number
NO159447B
NO159447B NO853261A NO853261A NO159447B NO 159447 B NO159447 B NO 159447B NO 853261 A NO853261 A NO 853261A NO 853261 A NO853261 A NO 853261A NO 159447 B NO159447 B NO 159447B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
general formula
straight
atom
carbon atoms
Prior art date
Application number
NO853261A
Other languages
English (en)
Other versions
NO159447C (no
NO853261L (no
Inventor
Masaaki Toda
Tumoru Miyamoto
Yoshinobu Arai
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP59172570A external-priority patent/JPS6150977A/ja
Priority claimed from JP59243412A external-priority patent/JPS61143371A/ja
Priority claimed from JP59246363A external-priority patent/JPS61126061A/ja
Application filed by Ono Pharmaceutical Co filed Critical Ono Pharmaceutical Co
Publication of NO853261L publication Critical patent/NO853261L/no
Publication of NO159447B publication Critical patent/NO159447B/no
Publication of NO159447C publication Critical patent/NO159447C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/29—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/75—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/56—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/64—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Nye (kondenserte) benz(tio)amider med den generelle formel:
hvori
symbolet A representerer en enkelt binding eller et radikal valgt fra gruppen bestående av metylen, etylen, trimetylen, tetrametylen, vinylen, propenylen, butenylen, butadienylen eller etynylen som eventuelt er substituert med en, to eller tre rettkjedede eller for-
grenede alkylgrupper med fra 1 til 10 karbonatomer og/eller en eller flere fenylgrupper.
Symbolet B representerer enten en karbosyklisk ring med fra 4 til 8 ledd hvor eventuelt ett, to eller tre karbonatomer
er erstattet med oksygen, nitrogen og/eller svovelatomer idet ringen eventuelt kan vare substituert med en eller flere
okso-, tiokso-og/eller hydroksydgrupper, eller en toverdig gruppe med formel
Symbolet T står for et oksygenatom eller et svovelatom,
R<1> står for en eventuelt substituert fenylgruppe eller en rettkjedet eller forgrenet alkyl, alkenyl eller alkynylgruppe
med fra 1 til 20 karbonatomer.
R o står for et hydrogenatom eller en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer.
R^ står for et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksygruppe, en nitrogruppe, eller en nærmere angitt estergruppe, og
R<4> står i avhengighet av om B representerer en lukket ring, for en gruppe av nærmere angitte substituenter til gruppen
B, som enten inneholder en estergruppering eller en tetrazolylgruppering som når B er en lukket ring eventuelt kan være tilknyttet B over et oksygen- eller svovel-atom.
Forbindelsene er nyttige for prevensjon og/eller behandling av sykdommer indusert av leukotriene 5 o(-reduktase, fos-
folipase og aldosereduktase i pattedyr og mennesker.
Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogi-fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive (kondenserte)benz-(tio)-amider med generell formel
hvori
A står for en enkelt binding eller metylen, etylen, trimetylen, tetrametylen, vinylen, propenylen, butenylen, butadienylen eller etynylen som eventuelt er substituert med en eller to rettkjedete alkyl-grupper med fra 1 til 6 karbonatomer og/ eller en fenyl-gruppe;
B står for
(i) en karbocyklisk ring med fra 4 til 8 ledd hvor eventuelt et eller to av de mulige karbon-atomer er erstattet med et eller flere oksygen, nitrogen og/eller svovel-atomer, idet ringen eventuelt er substituert med okso- eller hydroksy-gruppe,
(ii) en toverdig gruppe med formel:
T står for et oksygen-atom eller et svovel-atom;
R"<*>" står for en gruppe med generell formel:
eller eller (iv) rettkjedet alkyl eller alkenyl med fra 1 til 20 karbon-atomer ,
hvori R 5 og R 6 uavhengig av hverandre står for et hydrogen-atom eller et halogen-atom eller rettkjedet eller forgrenet alkyl, alkenyl eller alkynyl med fra 1 til 20 karbon-atomer hvori eventuelt et, to, tre eller fire av de mulige karbon-atomer er erstattet med et eller flere oksygen-atomer, svovel-atomer, halogen-atomer, nitrogen-atomer, benzen-ringer, tiofen-ringer, naftalen-ringer, karbocykliske ringer med fra 4 til 7 karbon-atomer, karbonyl-grupper, karbonyloksy-grupper, hydroksy-grupper, azido-grupper og/eller nitro-grupper,
R står for et hydrogen-atom eller en rettkjedet eller forgrenet alkyl-gruppe med fra 1 til 6 karbon-atomer,
R<3> står for et hydrogen-atom, et halogen-atom, en gruppe med generell formel -COOR<7> (hvori R står for et hydrogen-atom eller rettkjedet alkyl med fra 1 til 6 karbon-atomer) eller rettkjedet alkyl med fra 1 til 6 karbon-atomer,
R<4> står for
(i) når symbolet B er en lukket ring, en gruppe med generell formel: eller hvori R g står for et hydrogen-atom eller rettkjedet alkyl med fra 1 til 6 karbon-atomer, p og g står for null eller et helt tall fra 1 til 3, eller (ii) når symbolet B ikke er en ring, en gruppe med generell formel: eller
g
hvori r står for et helt tall fra 1 til 3, R og q har den ovennevnte betydning, med den betingelse at når B er en
og r er tallet 1, er R"<*>" ikke en med den betingelse at fremstilling av følgende forbindelser er utelukket, nemlig forbindelser med generell formel:
hvori A"*" er en enkelt binding, eller en vinylen- eller etylen-gruppe som eventuelt er substituert med en eller flere rettkjedete alkyl-grupper med fra 1 til 4 karbonatomer,
R 4'står for den generelle formel:
hvori r og R g har den tidligere angitte betydning, og o<l>'
R er
(i) en gruppe med generell formel:
5' 6 1
hvori R og R er et eller to hydrogen-atomer, hydroksy-grupper, CF^-grupper, halogen-atomer, rettkjedet eller forgrenet alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoksy, alkenyl-oksy, alkynyloksy eller acyloksy med fra 1 til 4 karbon-atomer eller cyklo-alkyl med fra 3 til 6 karbon-atomer,
(ii) en gruppe med generell formel:
5' 6' hvori R og R har den ovennevnte betydning, eller (iii) en naftyl-gruppe: og farmasøytisk tålbare salt derav, og det karakteristiske ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelse er enten a) at en syre med generell formel hvori R^ og A har den ovennevnte betydning, eller en tilsvarende ditio-syre omsettes med en forbindelser med generell formel: hvori alle symboler har den ovennevnte betydning, for dannelse av en amid-binding og at den oppnådde forbindelse om ønsket underkastes forsepning og/eller forestring, eller b) for fremstilling av (kondenserte)benz(tio)amider med generell formel: hvori R 20 står for en metylen-gruppe eller en enkelt binding og de andre symboler har den tidligere angitte betydning, omsettes en forbindelse med generell formel: 20 hvori R og de øvrige symboler har samme betydning som tidligere angitt, med et azid, eller c) for fremstilling av (kondenserte)benz(tio)amider med generell formel: hvori R 2 0 står for en metylen-gruppe eller en enkelt binding, R 55 står for et hydrogen-atom eller rettkjedet eller forgrenet alkyl med fra 1 til 6 karbon-atomer og de andre symboler har den tidligere angitte betydning, omsettes en forbindelse med generell formel: hvori alle symboler har den tidligere angitte betydning, med en forbindelse med generell formel: eller hvori og X^ står for halogen-atomer, R"^ står for rettkjedet eller forgrenet alkyl med fra 1 til 6 karbon-atomer og R 20 står for metylen eller en enkelt binding, og om ønsket underkastes den oppnådde forbindelser en forsepning og/eller forestring, eller d) for fremstilling av kondenserte benz(tio)amider med generell formel: hvori U står for et oksygen-atom eller et svovel-atom, R<121 >står for en gruppe med generell formel -(CP^) - COOR eller hvori R g, r, q og de andre symboler har den tidli.gere angitte betydning, omsettes en forbindelse med generell formel ■ ' hvori alle symboler har den tidligere angitte betydning, med en forbindelse med generell formel:
hvori X"*""^ står for et halogen-atom og de andre symboler har den tidligere angitte betydning, og om ønsket underkastes den oppnådde forbindelse en forsepning og/eller forestring.
Disse trekk fremgår av patentkravet.
De nye (kondenserte) benz(tio)amider har antagonistisk virkning på leukotriener (SRS) og en inhiberende virkning på 5a-reduktase.
Ved forskning på prostaglandin-området (forkortet PG i det følgende), er det kontinuerlig gjort mange viktige oppdagelser i de senere år og det fant sted en stor endring i retningen for forskningen og utviklingen av PG. Av de forbindelser som nylig er funnet eller hvis struktur nylig er blitt bekreftet innenfor PG-familien kan det sies at PG-endoperoksyder (dvs. PGG2 og PGH2), tromboksan A2
(i det følgende forkortet som TXA2), prostacyklin (dvs. PGI2) og leukotrien C^, D^ og E^ (forkortet i det følgende henhv. som LTC^, LTD^ og LTE^) har spesielt sterke og enestående biologiske virkninger.
Alle forbindelsene i PG-familien som inneholder forskjellige PG kjent fra tidligere i tillegg til de ovennevnte forbindelser, biosyntetiseres fra den samme moderforbindelse, dvs. arachidonsyre i kroppen og de metaboliske synteseveier som går ut fra arachidonsyre benevnes som et hele "Arachidonat-kaskaden". Den detaljerte forklaring på hver synteserute og den farmakologiske karakter av hver metabolitt er beskrevet i Igaku No Ayumi, 114, 378 (1980), ibid, 114, 462, (1980), ibid. 114, 866 (1980), ibid, 114, 929 (1980), Gendai Iryo, 12, 909, (1980), ibid, 12, 1029 (1980), bidid, 12, 1065 (1980) og ibid. 12, 1105 (1980) etc.
Arachidonatkaskaden kan stort sett oppdeles i to ruter, hvorav den ene rute består i at cyklooksygenase virker på arachidonsyre for å omdanne denne til forskjellige PG-derivater, f.eks. prostaglandin F2 (forkortet PGF2 i det følgende), prostaglandin E2 (forkortet PGE2 i det følgende), PGI2, TXA2, via PGG2 og videre PGH2 og den andre rute er
at lipoksygenase virker på arachidonsyre for å omdanne denne til hydroksyikosatetraen-syre (i det følgende forkortet HETE) eller leukotriener, via hydroperoksyd-ikosatetraen-syre (i det følgende forkortet HPETE).
Da den førstnevnte rute er vel kjent er den ikke beskrevet detaljert i den foreliggende beskrivelse, men det vises til "prostaglandin" (1978) utgitt av Makoto Katori et al, publisert av Kohdan-sha.
Vedrørende den sistnevnte rute er det kjent at forskjellige forbindelser fremstilles i henhold til følgende reaksjons-skjerna I.
Ved siden av at den metaboliseres etter en velkjent rute,
dvs. ruten via PG-endoperoksyder, metaboliseres arachidon-syre også ved hjelp av en annen rute ved innvirkning av lipoksygenase. Dvs. at arachidon-syre metaboliseres ved innvirkning av lipoksygenase, f.eks. 5-lipoksygehase, 12-lipoksygenase og 15-lipoksygenase, til henhv.
5-HPETE, 12-HPETE og 15-HPETE.
Disse HPETE-forbindeIser omdannes til henhv. 5-HETE,
12-HETE og 15-HETE ved innvirkning av peroksydase som omdanner en hydroperoksy-gruppe til en hydroksy-gruppe.
Videre fremstilles også LTA4 fra 5-HPETE ved dehydratisering. LTA^ omdannes til leukotrien (forkortet i det følgende
som LTB^) eller LTC^ på enzymatisk måte. Videre omdannes LTC^ til LTD^ ved innvirkning av y-glutamyl-transpeptidase.
Det ble videre nylig fastslått at LTD^ metaboliseres til
LTE4 (se Biochem. Biophys. Res. Commun., 91, 1266 (1979)
og "Prostaglandins", 19(5), 645 (1980)).
Utover dette er SRS en forkortelse for "Slow Reacting Substance" og substansen ble gitt navn av Feldberg et al.
for den substans som frigis når kobra-gift perfuseres gjennom isolert lunge eller kobra-gift inkuberes med vitellus.
Det ble rapportert at substansen trakk sammen ilem isolert fra marsvin sakte og kontinuerlig (se J. Physiol., 94, 187
(1938)) .
Videre viste Kellaway et al. forholdet mellom SRS-A og allergisk reaksjon ut fra det forhold at SRS-A frigis når et antigen sensitiveres til perfuserende lunge isolert fra marsvin (se Quant. J. Exp. Physiol., 30, 121 (1940)).
Brocklehurst rapporterte at når antigenet sensitiveres til et lunge-fragment isolert fra en bronkial-astma-pasient hvis spesifikke antigen er definert, ved en operasjon, frigis histamin og SRS-A og sammentrekker sterkt bronkial-muskelen. Da slik sammentrekning ikke kan forhindres ved hjelp av et anti-histaminmiddel, foreslo han at SRS-A er en viktig bronkokonstriktor ved en astmatisk paroksysme (se Progr. Allergy, 6, 539 (1962)).
Det er etterpå publisert mange rapporter, således f.eks.
om at SRS-A fremstilt fra human lunge-fraksjon sammentrekker en trachial spiral fra normale personer (se Int. Arch. Allergy Appl. Immunol., 38, 217 (1970)); videre når SRS-A fremstilt fra rotter injiseres intravenøst i marsvin iakttas vesentlig økning av pulmonær-resistens (se J. Clin. Invest., 53, 1679 (1974)); i tillegg medfører subkutan injeksjon av SRS-A i marsvin, rotter og aper at den vaskulære permeabilitet øker (se Advances in Immunology, 10, 105 (1969), J. Allergy Clin. Immunol., 621, 371 (1978), Prostaglandin, 19(5), 779 (1980) etc).
Den substans som frigis ved immunologisk reaksjon benevnes generelt SRS-A. På den annen side benevnes den substans som frigis ved ikke-immunologisk reaksjon som f.eks. kalsium-ionofor SRS. De nevnte to substanser har imidlertid mange likheter med hverandre og det er derfor tenkt at de antagelig vil være den samme substans.
Det ble videre bekreftet at SRS eller SRS-A er en
blanding av LTC4 og LTD^. Det kan således forståes at de farmakologiske egenskaper av disse leukotriener er de samme som egenskapene for SRS eller SRS-A (se Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 76, 4275 (1979). Biochem. Biophys. Res. Commun., 91, 1266 (1979), Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 77, 2014
(1980) og Nature, 285, 104 (1980)).
Basert på resultatene av disse undersøkelser ansees det at forskjellige leukotriener (LTC^, LTD^ og LTE^ og videre ytterligere leukotriener som kan få deres strukturer bekreftet i fremtiden) og som biosyntetiseres fra arachidonsyre via LTA^, ansees som viktige faktorer i forbindelse med opptreden av allergiske tracheale og bronkiale sykdommer, allergiske lungesykdommer, allergisk sjokk og forskjellige allergiske betennelser.
Undertrykkelse av leukotriener er nyttig for prevensjon og/eller behandling av tracheale, bronkiale eller lungesykdommer som astma, allergiske lungesykdommer, allergisk sjokk eller forskjellige allergiske sykdommer.
På den annen side frigis arachidonsyre fra fosfolipider ved innvirkning av fosfolipase og to ruter ble generelt akseptert hvorav den ene (1) går ut på at fosfolipase A2 omsettes med fosfatidylcholin og den annen rute (2) går ut på at fosfolipase C omsettes med fosfatidyl-inositol for å frembringe 1,2-diglyserid, og diglyseridlipase etterfulgt
av monoglyseridlipase ble omsatt dermed for å frigi arachidonsyre (se Kagaku to Seibutsu (Chemistry and Biology), 21, 154 (1983)).
Det ble kjent at frigitt arachidonsyre metaboliseres ved
to forskjellige ruter, nemlig (1) den metaboliserende rute til bioaktive stubstanser som f.eks. prostaglandiner
(PG), tromboksan A2 (TXA2) ved hjelp av cyklooksygenase og (2) den metaboliserende rute til bioaktive substanser som f.eks. SRS-A (Slow Reacting Substances of Anaphylaxis),
hydroksyikosatetraensyre (HETE) og leukotrien B. (LTB^)
ved hjelp av lipoksygenase (se Kagaku to Seibutsu (Chemistry and Biology), 21, 154 (1983)).
Disse metabolitter er kjent som kjemiske mediatorer. F.eks. er TXA2 en forbindelse som har en kraftig virkning på blodplate-aggregasjon og aortå-kontraksjon, SRS^A er en kjemisk mediator ved astma, LTB^ er en kjemisk mediator ved forskjellige inflammasjoner (f.eks. struma) og PG er også kjemiske mediatorer ved forskjellige inflammasjoner som øker vaskulær permeabilitet og smerte og har en vasodilate-rende pyrogenetisk og chemotaktisk virkning (se "Prostaglandin" (1978), utgitt av Makoto Katori et al., publisert av Kohdan-sha).
Arachidonsyre omdannes og metaboliseres til forskjellige kjemiske mediatorer som spiller en viktig fysiologisk rolle i kroppen og det ble kjent at manglende likevekter mellom disse kjemiske mediatorer medfører forskjellige forstyrrelser.
Som en antagonist av SRS ble en gruppe av forbindelser med generell formel:
1 5 7
hvori R til R oq R hver representerer et hydrogenatom,
en hydroksy-gruppe, en alkyl-gruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, en alkoksy-gruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, en amino-gruppe, en acyl-gruppe, en acylamino-gruppe med fra 2 til 6 karbonatomer, en alkenyl-gruppe med fra 2 til 6 karbonatomer, et halogenatom eller en fenylalkoksy-gruppe hvori alkoksydelen har fra 1 til 6 karbonatomer, X
representerer en hydrokarbyl-gruppe med fra 1 til 10 karbonatomer som eventuelt er substituert med en eller flere hydroksy-grupper, A representerer et eventuelt oksygenatom, Q representerer alkylen, alkenylen eller alkynylen med fra 2 til 6 karbonatomer som eventuelt er forgrenet, D representerer en karboksy-gruppe, en 5-tetrazolyl-gruppe eller enkarbamido-5-tetrazolyl-gruppe, ble patentsøkt av Fisons Co. Ltd. , (se japansk patent-ansøkning nr. 55-1273841, tilsvarende europeisk patent-bulikasjon nr. 17332 eller US patentskrift nr. 4.281.008).
Følgende forbindelser var gjenstand for en patentansøkning inngitt av Kissei Pharmaceutical Co., Ltd., som et anti-allergisk middel, med generell formel:
12
hvori R og R hver står for et hydrogenatom eller en alkyl-gruppe med 1 til 4 karbonatomer, R 3 og R 4står hver for et hydrogenatom eller kan sammen danne en ytterligere kjemisk binding, X står for en hydroksyl-gruppe, et halogenatom, en rettkjedet eller forgrenet mettet eller umettet alkyl-gruppe med 1 til 4 karbonatomer, en rettkjedet eller forgrenet mettet eller umettet alkoksy-gruppe med 1 til 4 karbonatomer, en acyloksy-gruppe med 1 til 4 karbonatomer, eller en cykloalkyl-gruppe med opp til 6 karbonatomer, n er 0 eller et helt tall fra 1 til 3, med den betingelse at når n er 2 eller 3 er de forskjellige X like eller forskjellige, og at når de to X begge er alkyl- eller alkoksy-grupper kan de sammen danne en ring, og Y står for en rettkjedet eller forgrenet alkylen-gruppe eller en rettkjedet eller forgrenet
oksyalkylen-gruppe knyttet til benzenkjernen over et oksygenatom, såvel som fysiologisk tålbare salter derav.
(Det vises i denne forbindelse til US patentskrift
nr. 4.026.896).
Også benzamider, dvs. forbindelser med den generelle formel (I) angitt i det følgende, hvori symbolet B ikke er ringsluttet og R 4er en gruppe med formel: -OCH2COOR, var gjenstand for en tidligere patentansøkning, (se japanske patentansøkninger nr. 58-203632, 58-224067, 58-245531 og 59-1855 ).
Ved den foreliggende oppfinnelse er det således tilveie-bragt en fremgangsmåte for syntese av nye forbindelser med den ovennevnte generelle formel (I) og som har en struktur karakterisert som en (tio)amid-gruppe som er substituert på en kondensert benzenring eller en benzenring og disse forbindelser er funnet å ha kraftig antagonistisk virkning på leukotriener (SRS).
Disse forbindelser inhiberer også fosfolipase og inhiberer frigivelse av arachidonsyre fra fosfolipider og er derfor nyttige for prevensjon og/eller behandling av sykdommer som induseres av arachidonat-metabolitter som f.eks. TXA2, PG og leukotriener i pattedyr, særlig i mennesker.
Eksempler på sykdommer som de nye forbindelser kan anvendes mot er forskjellige allergiske sykdommer som induseres av de ovenfor beskrevne leukotriener, trombose, f.eks.
indusert ved cerebral eller koronar skade, endotelium eller intima og inflammasjoner, f.eks. arthritis, reumatisme (se Junkan Kagaku (Cardiovascular Science) 3, 484 (1983) Yakkyoku (Pharmacy) 34, 167 (1983)).
Det ble funnet at de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser også har en inhiberende virkning på 5a-reduktase beskrevet i det følgende, ved siden av virkningen ved at de er leukotrien-antagonister og inhiberer fosforlipase som nevnt i det foregående.
5a-reduktase er tilstede i endoplasmisk retikulum og nukleinsyre og omdanner testosteron som inntas i et target-vev til aktivt 5a-dihydrotestosteron. Det aktiverte 5a-dihydrotestosteron induserer celle-formering ved binding til en intra-cellulær reseptor. Aktivering av dette enzym ansees å bevirke noen sykdommer som prostatisk hypertrofi, og medfører "male pattern badness" og akne i pattedyr, særlig i mennesker.
Det ble videre funnet at forbindelsene også har en inhiberende virkning på aldose-reduktase.
Aldose-reduktase er et enzym som reduserer en aldose (f.eks. glukose, galaktose) til den tilsvarende polyol (f.eks. sorbitol, galaktitol) i mennesker og dyr.
Den sorbitol og den galaktitol som frembringes ved innvirkningen av dette enzym akkumuleres i de krystallinske linser, de perifere nerver, nyrene, etc. i diabetikere inklusive dem som lider av galaktosemi og bevirker således de ovenfor beskrevne komplikasjoner som f.eks. retinopati, diabetisk katarakt, nerve-forstyrrelser eller renale forstyrrelser (se Jap. J. Opthamol. 20. 399 (1976),
Int. Congr. Ser. Excepta Med., 403, 594 (1977) og '"Metabolism", 28, 456 (1979)).
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser har inhiberende virkning på en aldose-reduktase og er derfor effektive for prevensjon og/eller behandling av diabetiske forstyrrelser beskrevet ovenfor i pattedyr, spesielt i mennesker.
De ved oppfinnelsen fremstillbare nye forbindelser kan stort sett oppdeles i to grupper i samsvar med om symbolet B er en lukket ring eller ikke.
Forbindelsene hvor B er en lukket ring er nye på grunn
av at de i sin kjemiske struktur har (tio)amido-gruppe såvel som benzen-ring(er) og/eller kromon-skjelett som den essensielle gruppe, sammenlignet med de tidligere omtalte forbindelser fremstilt av Fisons med generell formel (A), som tidligere nevnt.
Forbindelsene hvor B ikke er en ring er også nye forbindelser som først ble funnet å ha inhiberende virkning på 5a-reduktase, lipoksygenase og på aldose-reduktase ved siden av at de har antagonistisk virkning mot leukotriener.
I henhold til den foreliggende oppfinnelse betyr en alkyl-gruppe med fra 1 til 20 karbonatomer metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, heksadecyl, heptadecyl, oktadecyl, nonadecyl, eicocyl og en isomer gruppe derav.
Med alkenyl og alkynyl med fra 1 til 20 karbonatomer menes grupper homologe med dem som er beskrevet i det foregående.
En alkyl-gruppe med fra 1 til 6 karbonatomer betyr metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl og en isomer gruppe derav.
En cykloalkyl-gruppe med fra 4 til 7 karbonatomer betyr cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl og cykloheptyl.
Et halogenatom betyr klor, brom, jod og fluor.
Ved den foreliggende oppfinnelse, når et bestemt karbonatom
er erstattet med et annet atom, en ring eller en gruppe, kan hvilke som helst karbonatomer erstattes så lenge erstatningen i og for seg kan godtas kjemisk eller fysikalsk. F.eks. betyr "en isobutyl-gruppe erstattet med en benzen-ring i midten eller ved enden" en isopropylfenyl-, dimetylfenyl-metyl- eller 2-fenylpropyl-gruppe. Ved erstatningen kan et eller flere hydrogenatomer tilføyes eller fjernes på
passende måte. F.eks. betyr "en pentyl-gruppe erstattet med et nitrogenatom i 2-stillingen" en N-propylaminometyl-gruppe.
F.eks. induseres 2-(fenoksy)etoksy-gruppen og 5-(2-klor-4-nitrofenyltio)-5-metylpent-2-enyloksy-gruppen ved fem gangers erstatning og ikke mer fra pentyl-gruppen henhv. 6,8-dimetylnon-3-enyl-gruppen og deres fremstilling er derfor inkludert.
De følgende eksempler er gitt i illustrerende hensikt.
Fremstillingsmåte ( 1)
Forbindelsene med den generelle formel (I) kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med generell formel: hvori symbolene har den tidligere angitte betydning, eller en tilsvarende ditio-syre omsettes med en forbindelse med den generelle formel: hvori alle symboler har den tidligere angitte betydning, til å danne en amid-binding og den oppnådde forbindelse underkastes eventuelt forsepning og/eller forestring.
Reaksjoner for dannelse av amid-bindinger er vel kjent, og kan f.eks. gjennomføres ved
(A) ved metoden som anvender blandet syre-anhydrid,
(B) ved metoden som anvender syre-halogenid,
(C) ved metoden som anvender DCC.
Konkret beskrivelse av metodene nevnt i det foregående er
som følger:
(A) Metoden under anvendelse av blandet syre-anhydrid kan gjennomføres f.eks. ved at en syre med generell formel (II) omsettes med et syre-halogenid (pivaloyl-klorid, tionyl-klorid, tosyl-klorid, mesyl-klorid, oksalyl-klorid, etc.) eller et syre-derivat (etyl-klorformiat, isobutyl-klorformiat, etc.) i et inert organisk løsningsmiddel (kloroform, etylenklorid, dietyleter, THF, etc.) eller
uten løsningsmidler i nærvær av tertiært amin (pyridin, trietylamin, picolin, etc.) ved fra 0 til 40°C til å gi et blandet syre-anhydrid. Det oppnådde blandede syre-anhydrid og et amin med generell formel (III) omsettes i et inert organisk løsningsmiddel (beskrevet i det foregående) ved fra 0 til 40°C.
(B) Metoden under anvendelse av syre-halogenid kan f.eks. gjennomføres ved at en syre med generell formel (II) omsettes
med syre-halogenid (beskrevet ovenfor) i et inert organisk løsningsmiddel (beskrevet ovenfor) eller uten løsningsmidler ved fra -20 °C til tilbakeløpstemperaturen for det anvendte løsningsmiddel til å gi et syre-halogenid. Det oppnådde syre-halogenid og et amin med generell formel (III) omsettes i et inert organisk løsningsmiddel (beskrevet ovenfor) i nærvær eller fravær av tertiært amin (beskrevet ovenfor)
ved fra 0 til 40°C.
(C) Metoden under anvendelse av DCC kan f.eks. gjennomføres ved at en syre med generell formel (II) og et amin med
generell formel (III) omsettes i et inert organisk løsningsmiddel (beskrevet ovenfor) eller uten løsningsmidler i nærvær eller fravær av tertiært amin (beskrevet ovenfor) under anvendelse av DCC ved fra 0 til 40°C.
Foretrukket gjennomføres reaksjonene (A), (B) og (C) beskrevet i det foregående under en atmosfære av inert gass som argon, nitrogen, etc. under vannfri betingelser.
Fremstillingsmåte ( 2)
Forbindelser med den generelle formel (Ia)
20 hvori R representerer en metylen-gruppe eller en enkelt binding, og de andre symboler har den tidligere angitte betydning, kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med generell formel (IV)
hvori alle symboler har den tidligere angitte betydning,
med et azid.
Reaksjoner for å innføre en 2-tetrazolyl-gruppe fra en cyano-gruppe med et azid er kjent og kan f.eks. gjennomføres under vannfri betingelser under anvendelse av azid (natrium-azid, litium-azid, kalium-azid, etc.) i nærvær av en svak syre . (pyridinium-klorid, ammonium-klorid, dimetylanilin-hydroklorid, etc.) i et inert organisk løsningsmiddel (dimetylformamid, N-metylpyrrolidon, etc.) under oppvarming.
Fremstillingsmåte ( 3)
Forbindelser med den generelle formel (Ib)
hvori R<55> står for et hydrogenatom eller en rettkjedet eller forgrenet alkyl-gruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, og de andre symboler har samme betydning som tidligere beskrevet, kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med den generelle formel (V) hvori alle symboler har den tidligere angitte betydning, med en forbindelse med den generelle formel (VI) eller
, . v10 „20 _ , , . o50 hvori X og X star for halogenatomer og R star for en rettkjedet eller forgrenet alkyl-gruppe med fra 1 til 6 karbonatomer og de andre symboler har den tidligere angitte betydning, og om ønsket underkastes den oppnådde forbindelse en forestring og/eller forsepning.
Reaksjoner for å danne en benzodioksan-ring fra katekol er vel kjent og kan f.eks. gjennomføres under vanhfri betingelser i nærvær av et kondensasjonsmiddel (kalium-karbonat, natrium-karbonat) i et inert organisk løsnings-middel (aceton, metyletylketon, dioksan, etc.) under oppvarming.
Fremstillingsmåte ( 4)
Forbindelser med den generelle formel (IB')
hvori U står for et oksygenatom eller et svovelatom;
R 121 står for en gruppe med generell formel -(CH8 _) r-COOR 8, hvori r står for et helt tall fra 1 til 3 og R står for et hydrogenatom eller rettkjedet alkyl med fra 1 til 6 karbon-atomer, eller en gruppe med formel:
hvori q står for null eller et helt tall fra 1 til 3, kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med generell formel
(XXXXV)
hvori alle symboler har den tidligere angitte betydning, med en forbindelse med generell formel (XXXXVI)
hvori X^"^ står for et halogenatom og de andre symboler har den tidligere angitte betydning, og om ønskes underkastes den oppnådde forbindelse for forsepning og/eller forestring.
Reaksjoner med O-alkylering er kjent og kan f.eks. gjennomføres under vannfri betingelser i nærvær av en base
(natrium-hydrid, kalium-karbonat, natrium-karbonat, etc.)
i et polart aprotisk løsningsmiddel (dietyl-eter, tetrahydropyran, aceton, etc.) ved fra 0 til 100°C.
Forbindelser med generell formel (I) kan fremstilles fra de tilsvarende forbindelser med formel (I) ved at disse underkastes ytterligere omsetninger, f.eks. i samsvar med den følgende reaksjonsformel og skjema [A].
hvori symbolet i står for hele gruppen av substituent R og respektive symboler deri er inkludert i R . R og gruppene i R^" har samme betydning som tidligere angitt i de 30 etterfølgende reaksjonsskjemaer. R representerer en alkyl-, alkenyl- eller alkynyl-gruppe med fra 1 til 18 karbonatomer.
Hvert symbol i reaksjonsskjema [A] representerer følgende betydninger eller har den tidligere angitte betydning.
40 41
R , R - en alkyl-, alkenyl- eller alkynyl-gruppe med fra 1 til 18 karbonatomer
45
R - et hydrogenatom eller en alkyl-, alkenyl-eller alkynyl-gruppe med fra 1 til 18 karbonatomer
T"^ - et oksygenatom eller svovelatom, eller en
imido-gruppe
M1(^ - et litium-, kalium- eller natrium-atom X - et halogenatom
Fremgangsmåter for fremstilling av utqanqsmaterial
Utgangsmaterialer beskrevet i det foregående med generelle formler (III), (IV), (V) og (XXXXV) kan fremstilles ved hjelp av prosesser beskrevet i de etterfølgende respektive reaksj onsskjemaer.
Hvert av symbolene i reaksjonsskjemaene representerer de etterfølgende betydninger eller som beskrevet i det foregående.
21
R - en rettkjedet eller forgrenet alkyl-gruppe med fra 1 til 6 karbonatomer
R^"*", R , R R~^ - en rettkjedet eller forgrenet alkyl-gruppe med fra 1 til 6 karbonatomer
54
R - et hydrogenatom eller en rettkjedet alkyl-gruppe med fra 1 til 6 karbonatomer
R7^, R7^ - en trifluoracetyl-gruppe v30 ^40 v<50> . , ,
X , X , X - et halogenatom
R.^^, R"*"^ - en rettkjedet eller forgrenet alkyl-gruppe med fra 1 til 6 karbonatomer
R - en metylen-gruppe, en enkelt-binding eller metyloksy
R<125> - en gruppe med formel
-(CH_) eller -(CH_) - 2 r 2 p hvori alle symboler har den tidligere angitte betydning R - en trifluoracetyl-gruppe
v120 v130 v140 v150 ^ , .
X , X , X , X - et halogenatom
Når en eller flere imino-grupper er inkludert i symbolet
B er det foretrukket å beskytte trifluor-gruppen eller gruppene etc. og å fjerne den eller de beskyttende grupper i et passende trinn.
Forbindelser med den generelle formel (Illj) kan fremstilles ved samme metoder som metoden for oppnåelse av forbindelser med generell formel (Illh) fra forbindelser med generell formel (Hig).
Utgangsmaterialer med 1,4-ditianaftalen-skjelett kan også fremstilles ved å anvende en forbindelse med generell formel
(XXXII)
hvori alle symboler har den tidligere angitte betydning, som kan oppnås ved å hydrolysere en forbindelse med generell formel (XXXI)
hvori alle symboler har den tidligere angitte betydning,
i stedet for forbindelsen med generell formel (XIII).
Ved fremgangsmåtene i henhold til oppfinnelsen for frem-stilling av forbindelsene kan forestring og forsepning gjennomføres som følger.
Omdannelse av en viss syre til en tilsvarende ester (dvs. forestring) er en kjent reaksjon og kan f.eks. gjennomføres:
(1) ved metoden under anvendelse av et diazoalkan,
(2) ved metoden under anvendelse av et alkyl-halogenid,. (3) ved metoden under anvendelse av DMF-alkylacetal( og (4) ved metoden med reaksjon med en tilsvarende alkanol.
Spesifikke beskrivelsen av de ovennevnte reaksjoner er som følger: (1) Metoden under anvendelse av diazoalkan kan f.eks. gjennomføres i et inert organisk løsningsmiddel (dietyleter, etylacetat, metylen-klorid, aceton, metanol, etanol, etc.) under anvendelse av et tilsvarende diazoalkan. (2) Metoden under anvendelse av et alkyl-halogenid kan f.eks. gjennomføres i et organisk løsningsmiddel (aceton, N,N-dimetylformamid, DMSO, etc.) i nærvær av en base (kalium-karbonat, natrium-karbonat, natrium-bikarbonat, kalium-bikarbonat, kalsium-oksyd, etc.) under anvendelse av et tilsvarende alkyl-halogenid. (3) Metoden under anvendelse av DMF-dialkylacetal kan f.eks. gjennomføres i et inert organisk løsningsmiddel (benzen, toluen, etc.) under anvendelse av et tilsvarende DMF-dialkylacetal. (4) Metoden hvor det anvendes en tilsvarende alkanol kan f.eks. gjennomføres i en tilsvarende alkanol under anvendelse av en syre (saltsyre, svovelsyre, p-toluensulfonsyre, hydrokloridgass etc.) eller et kondensasjonsmiddel (DCC, pivaloyl-klorid, aryl-sulfonyl-halogenid, alkylsulfonyl-halogenid, etc.)
De ovennevnte reaksjoner gjennomføres generelt ved en temperatur fra -10 til 100°C og de kan gjennomføres under ytterligere tilsetning av et eller flere inerte organiske løsningsmidler (THF, metylen-klorid, etc.) som er inerte under reaksjonsbetingelsene.
Omdannelse av en viss ester til en tilsvarende syre
(dvs. forsepning) er en kjent reaksjon og gjennom-
føres f . eks. ved:
(1) Anvendelse av en vandig løsning av et alkali, (kalium-hydroksyd, natrium-hydroksyd, litium-hydroksyd, kalium-karbonat, natrium-karbonat, etc.) i et vann-blandbart organisk løsningsmiddel (THF, dioksan, etanol, metanol, etc.^ eller (2) under anvendelse av et alkali som nevnt ovenfor i en alkanol (metanol, etanol, etc.) under vannfri betingelser.
De ovennevnte reaksjoner gjennomføres generelt ved fra -10 til 100°C.
Ved hver reaksjon som inngår i den foreliggende oppfinnelse kan produktene renses på konvensjonell måte. Rensing kan f.eks. gjennomføres ved destillasjon ved atmosfærisk eller nedsatt trykk, væskekromatografering med høy oppløsningsevne, tynnskiktskromatografering eller kolonnekromatografering under anvendelse av silikagel eller magnesium-silikat, vasking eller omkrystallisasjon. Rensing kan gjennomføres etter hver av reaksjonene eller etter en rekke reaksjonstrinn.
Utqanqsmaterialer
Utgangsmaterialer og reagenser som anvendes ved den foreliggende oppfinnelse er kjente forbindelser eller kan fremstilles ved kjente metoder.
F.eks. kan syrer med den generelle formel (II) fremstilles ved hjelp av metodene beskrevet i beskrivelsen til japanske patentansokninger nr. 58-203632, 58.224067, 58-245531, 58-245532 eller 59-1855.
3
En viss forbindelse med formel (VIII) hvori R er et hydrogenatom er beskrevet i J. Med. Chem. 8, 446 (1965).
En viss forbindelse med generell formel (XIII) hvori R 3 er et hydrogenatom er beskrevet i J. Am. Chem. Soc. 75, 3277
(1953).
Forbindelsene med generell formel (XV) kan fremstilles ved hjelp av metoden beskrevet i J. Med. Chem. 20, 371, (1977).
En viss forbindelse med generell formel (XXXI) hvori R 3 er et hydrogenatom er beskrevet i J. Org. Chem. 42, 1925 (1977).
Forbindelsene med generell formel (XXXXVIII) kan fremstilles fra forbindelsene med generell formel (II).
Forbindelser med den generell formel (XXXXVI), (XXXXVII) og (XXXXVIII) er kjente forbindelser eller kan fremstilles ved hjelp av kjente metoder.
F.eks. kan forbindelser hvori symbolet B er en morfolin-ring, forbindelser hvori symbolet B er 2,3,4,5-tetrahydrofuran, forbindelser hvori symbolet B er en hydroksypyridin-ring, forbindelser hvori symbolet B er en 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-ring fremstilles ved hjelp av metodene henhv. beskrevet i J. 0. Chem. 32, 4155 (1967), Chem. Abst, 98, 179352 q
(1983), J. O. Chem. 32, 4155 (1967) og Chem. Abst. 84, 58747z, eller ved lignende metoder.
Salter
Forbindelsene med den generelle formel (I) som fremstilles ved den foreliggende oppfinnelse kan danne salter ved karboksydelen eller tetrazolyldelen.
Ved omdannelse til salter kan oppløseligheten av forbindelsene i vann økes og dette kan være nyttig ved tilførsel som legemidler.
Forbindelsene omdannes lett til de tilsvarende salter
ved hjelp av kjente metoder, dvs. metoder beskrevet i det følgende.
Saltene er foretrukket ikke-giftige og de ikke-giftige salter betyr salter med kationer slik at de er forholdsvis uskadelige for levende kroppsvev i dyr og mennesker og at de effektive farmakologiske egenskaper av forbindelsen (I) ikke nedsettes ved bivirkninger som skriver seg fra kationene når forbindelsene anvendes i nødvendig mengde for prevensjon og/ eller behandling. Vannoppløselige salter foretrekkes.
Oppløselige salter inkluderer f.eks. et salt av et alkalimetall som natrium, kalium, et salt av et jordalkali-metall som kalsium, magnesium, et ammonium-salt og et farmasøytisk tålbart ikke-giftig amin-salt.
Aminer egnet for dannelse av disse salter med karboksylsyre-gruppen eller tetrazolyl-gruppen er velkjente og inkluderer f.eks. diaminer som teoretisk oppnås ved å erstatte et eller flere hydrogenatomer i ammoniakk med andre grupper. Disse grupper, som kan være like eller forskjellige når et eller flere hydrogenatomer erstattes, velges f.eks. fra alkyl-grupper med fra 1 til 6 karbonatomer og hydroksyalkyl-grupper med fra 1 til 3 karbonatomer. Egnede ikke-giftige amin-salter inkluderer salter av en tetraalkylammonium-gruppe som tetrametylammonium-saltet og salter av et organisk amin som metylamin, dimetylamin, cyklopentylamin, benzylamin, fenetylamin, piperidin, monoetanolamin, dietanol-amin, lysin og alginin.
Salter kan oppnås fra forbindelsene med den generelle formel (I) ved hjelp av kjente metoder, f.eks. ved å omsette forbindelsen med formel (I) og en passende base som et hydroksyd eller karbonat av et alkalimetall eller jordalkali-metall, ammoniumhydroksyd, ammoniakk eller et organisk amin i teoretiske mengder i et passende løsningsmiddel.
Saltene kan isoleres ved frysetørking av oppløsningen eller ved filtrering hvis saltene er tilstrekkelig oppløselige i reaksjonsoppløsningen eller om nødvendig ved å fjerne en del av løsningsmidlet etterfulgt av filtrering.
Farmasøytiske egenskaper
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser har en antagonistisk virkning mot leukotriener, inhiberende virkning mot fosfolipase, 5a-reduktase og aldose-reduktase.
Ved en standard laboratorie-test viste forbindelser fremstilt . i samsvar med den foreliggende oppfinnelse f.eks. de farmasøytiske virkninger som fremgår av de etterfølgende tabeller.
(I) Antagonistisk virkning på LTD^.
Forbindelsene hadde en antagonistisk virkning på LTD4
in vitro (metoden er beskrevet i det følgende) vist i de etterfølgende tabeller.
Tabell I: Antagonistisk virkning av forbindelser med den følg-ende generelle formel på LTD^
Tabell II: Antagonistisk virkning av forbindelsene med følg-ende generelle formel på LTD^
Som det fremgår av tabellene I og II har forbindelser med 1,4-benzodioksan-skjelett, med en hvilken som helst substituent R, representert ved den generelle formel (IA') eller (IA") blant de ved oppfinnelsen fremstillbare
4 1 forbindelser (dvs. at B og R er konstant og R og A
endres i den generelle formel (I)), tilstrekkelig aktivitet for farmasøytisk brui, og likeledes forbindelsene gitt i tabellene III, IV og V.
Fra tabell VI bekreftes det at hvis alkylen-delen (tilsvarende A i den generelle formel (D) blir
omdannet oppnås forbindelser med tilstrekkelig farmasøytisk aktivitet.
I de etterfølgende tabeller vises sammenligning av aktivitet ved endringer i skjelett-strukturen.
Fra tabellene VII, VIII og IX er det klart at forbindelsene med forskjellige ring-skjeletter også har tilstrekkelig aktivitet sammenlignet med forbindelser med 1,4-benzodioksan-skjelett (dvs. det tilfellet at R"*" og A er kon-
4
stant og B og R endres).
I henhold til det ovennevnte er det ansett
påvist at erstatning av et endret skjelett i en viss forbindelse fra 1,4-benzodioksan til forskjellige ringer og/eller endring av gruppene med generell formel R^A- i den generelle formel (I) fører til forbindelser med tilstrekkelig aktivitet for farmasøytisk anvendelse.
Det samme gjelder også for forbindelser hvori B er en acyklisk rest.
Fra de ovenfor beskrevne argumenter er det forutsatt at oppfinnelsen fører til forbindelser med tilstrekkelig virkning for farmasøytisk anvendelse. Antagonistisk virkning av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser på LTD^ ble målt ved hjelp av følgende metode.
Et segment av ileum (2,5 cm) ble fjernet fra marsvin med
vekt 300 - 400 g og suspendert i et Magnus-rør inneholdende Tyrodes oppløsning. Røret ble holdt ved 37°C og luftet med 95% 0„ - 5% C09. Etter stabilisering i 30 min. ble
-9 5 x 10 g/ml LTD^ tilsatt Magnus-røret. Kontraksjonslengde til å begynne med og kontraksjonslengde når de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser ble tilført i valgte konsentrasjoner, ble målt og verdiene for IC^g ble så beregnet.
(2) Inhiberende virkning på 5a- reduktase in vitro
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser viste en inhiberende virkning på 5a-reduktase in vitro (metoden er beskrevet i det følgende) og virkningen fremgår av den etterfølgende tabell. Fra dataene for ovennevnte forbindelse med formel (III), bekreftes det at forbindelsene med formel (I) i henhold til oppfinnelsen, hvori A er en enkelt binding, også utviser inhiberende effekt på 5a - reduktase.
Den inhiberende virkning av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser på 5a-reduktase (IC,-q) in vitro ble målt ved hjelp av følgende metode.
De testede forbindelser ble inkubert med radioaktivt
14 -3
[4- C]testosteron (5 uM) og NADPH (5 x 10 M) i mediet inneholdende 5a-reduktase, 0,09 M Hepes (pH 7,4) og 0,22M sukrose ved 37°C i 60 min. Reaksjonen ble stanset ved å tilsette en oppløsning av kloroform-metanol (1:2). Reaksjonsblandingen ble sentrifugert og supernatanten separert ved hjelp av tynnskiktskromatografering på silikagel under anvendelse av kloroform-metanol-eddiksyre (99,2:0,6:0,2) som et fremkallingsløsningsmiddel. Radioaktiviteten av det dannede 5a-dihydrotestosteron ble målt ved hjelp av TLC-sveipeanalysator. Verdiene for IC^q ble bestemt ved hjelp av prosentvis inhibering av 5a-reduktase-aktiviteten målt ved hjelp av den ovennevnte prosedyre (se Endrocrinal, Japan, 18, 179 (1971)).
Giftighet
Det ble på den annen side bekreftet at den akutte giftighet (LD50) av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser var mer enn 500 mg/kg kroppsvekt ved intravenøs tilførsel. Forbindelsene kan derfor betraktes å være tilstrekkelig sikre og egnet for farmasøytisk anvendelse.
F.eks. var verdiene for LD^q av forbindelsene fremstilt i eksempel 1 (76), 1(212), 1(230) og 1(247) mer enn 100 mg/kg kroppsvekt ved intravenøs tilførsel i hanmus som veide 170 - 180 g.
Nomenklatur og forbindelser hvis fremstilling ikke er omfattet av den foreliggende oppfinnelse
I den foreliggende beskrivelse og patentkrav er de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser benevnt som derivater med blant annet følgende kondenserte benzen-ringereller benzenring.
o 1,4-benzodioksan
o 4H-l-benzopyran o 1,4-ditianaftalen o benzofuran o 2,3-dihydro-l-benzofuran o kinolin o 1,3-benzodioksol o naftalen o 3,4-dihydro-2H-l,5-benzodioksepin o 2,3-dihydro-l,4-benzoksazin o 3,4-dihydro-2H-l-benzopyran o 4H-l-benzotiopyran
Det nevnes spesielt at fremstillingen av isomerer på basis av nærvær av sterisk konfigurasjon (f.eks. asymmetrisk karbon, dobbeltbinding) og som er inkludert i de tilsvarende formler, i sin helhet er medomfattet av oppfinnelsen,
Undereksempler og hovedeksempler
De følgende undereksempler og hovedeksempler illustrerer
den foreliggende oppfinnelse.
I disse eksempler representerer "TLC", "NMR", "IR" og "Masse" henhv. "Tynnskiktskromatografering", "Kjernemagnetisk resonans-spektrum", "Infrarødt absorbsjons-spektrum" henhv. "Masse-spektrum".
Løsningsmidlene i parenteser viser løsningsmidlene for fremkalling og eluering og forholdet mellom de anvendte løsningsmidler er på volumbasis angitt for de kromatografiske separeringer.
Med mindre annet er angitt ble "IR" målt ved hjelp av KBr-tablett-metoden og "NMR" ble målt i en blanding av henhv. kloroform-d og etanol-d^.
Under eksempel 1
Syntese av 3-(m-metoksy-p-pentyloksycinnamoyl)-aminopyrokatekol
Oksalylklorid (4,5 ml) ble tilsatt til m-metoksy-p-pentyloksybenzo-syre (528 mg). Under en argon-atmosfære ble oppløsningen omrørt i 30 min. ved romtemperatur og deretter inndampet under redusert trykk. Resten ble oppløst i metylenklorid (10 ml). Under en atmosfære av argon ble oppløsningen tildryppet en oppløsning av 3-aminopyrokatekol (275 mg) i en blanding av metylenklorid (10 ml) og pyridin (3 ml) under isavkjøling og oppløsningen ble omrørt i 1 time ved den samme temperatur. Etter omrøring i 2 timer ved romtemperatur ble oppløsningen helt ut i IN saltsyre. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann og en mettet vandig oppløsning av natrium-klorid, tørket og inndampet under redusert trykk. De oppnådde faststoffer ble vasket med heksan og tørket til å gi den i overskriften nevnte forbindelse (700 mg) med følgende fysikalske data: TLC: Rf 0,20 (etyl-acetat: heksan = 1:2);
NMR (CDC13):
f 10.00(1H, s) , 7.75UH, d) , 7.60(1H, s) ,
6.30-7.25(7H, m), 6.10(1H, s),
4.10(2H, t), 1.90(3H, s);
Masse: m/e 371(M<+>), 247, 177, 145, 125, 117, 89.
Under eksempel 2
Syntese av 8-(m-metoksy-p-pentyloksycinnamoyl)-amino-1,4-dioksan-2-karbonitril
Tørt kalium-karbonat (770 mg) og 2-klorakrylnitril
(0,30 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 3-(m-metoksy-p-pentyloksycinnamoyl)aminopyrokatekol (690 ml), syntetisert under under eksempel 1) i aceton (10 ml). Under en argon-atmosfære ble blandingen kokt under tilbakeløp i 3 timer. Reaks jon.sblandingen avkjølt til romtemperatur ble helt ut i isblandet vann (50 ml). Blandingen ble ekstrahert med etyl-acetat. Ekstrakten ble tørket og inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av kolonne-kromatografering på silikagel (metylenklorid:etylacetat=10:1) til å gi den i overskriften nevnte forbindelse (565 mg)
med følgende fysikalske data:
TLC: Rf 0,15 (etyl-acetat:heksan = 1:2)
NMR (CDC13):
S 8.25(1H, dd), 7.70 (lff, d) , 7.55(1H, s) ,
7.00-7.25(2H, m), 6.90(1H, d), 6.85(1H, d),
6.70(1H, dd), 6.45(1H, d), 5.20(1H, dd),
4.30-4.55(2H, m), 4.05(2H, t), 3.93(3H, s);
Masse: m/e 422(M<+>), 247, 177, 145, 117.
Under eksempel 3 ( Eksempel A)
Syntese av 8-(p-pentylcinnamoyl)amino-1,4-benzodioksan-2-eddiksyre-metyl-ester
Kalium-karbonat (509 mg) ble tilsatt til en oppløsning av 3-(p-pentylcinnamoyl)aminopyrokatekol (300 mg, syntetisert ved samme prosedyre som undereksempel 1) og 4-brom-2-butensyre-metyl-ester i aceton (10 ml) og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 10 min. Reaksjonsblandingen ble helt ut i vann. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble renset ved hjelp av kolonne-kromatografering på silikagel (heksan:etyl-acetat = 5:1) til å gi den i overskriften nevnte forbindelse (341 mg).
Under eksempel 4
Syntese av 8-(p-pentylcinnamoyl)amino-1,4-benzodioksan-2-acetamid
8-(p-pentylcinnamoyl)amino-1,4-benzodioksan-2-eddiksyre-metyl-ester (341 mg, syntetisert under undereksempel 3)
ble oppløst i etanol som var mettet med ammoniakk (20 ml). Oppløsningen fikk stå i 3 døgn ved 100°C. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av kolonne-kromatografering på silikagel (heksanetyl-acetat = 2:1) til å gi den i overskriften nevnte forbindelse (191 mg).
Undereksempel 5
Syntese av 8-(p-pentylcinnamoyl)amino-1,4-benzodioksan-2-acetonitril
Trifluoreddiksyre-anhydrid (0,1 m) ble tilsatt til en oppløsning av 8-(p-pentylcinnamoyl)amino-1,4-benzodioksan-2-acetamid (191 mg, syntetisert under undereksempel 4) i THF (10 ml) under avkjøling med is. Pyridin (0,02 ml) ble tilsatt til blandingen. Etter omrøring i 10 min. ble blandingen helt ut i vann. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket, inndampet under redusert trykk til å gi den i overskriften nevnte forbindelse.
Hovedeksempel 1
Syntese av 8-[p-(3Z-heksenyloksy)benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioksan
En blanding av p-(3Z-heksenyloksy)benzosyre (110 mg) og oksalyl-klorid (1 ml) ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Fra blandingen ble overskudd av oksalyl-klorid fjernet under redusert trykk. Resten ble tørket under vakuum og deretter oppløst i metylen-klorid (2 ml). Under en argon-atmosfære ble oppløsningen helt ut i en oppløsning av 8-amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioksan-hydroklorid (128 mg) i en blanding av metylen-klorid (2 ml) og pyridin (0,7 ml). Oppløsningen ble omrørt i 5 timer ved romtemperatur. Oppløsningen ble fortynnet med etylacetat. Den fortynnede oppløsning ble helt ut i IN saltsyre (1 ml). Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket og inndampet under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert fra benzen til å gi den i overskriften nevnte forbindelse (112 mg) med følgende fysikalske data:
TLC : Rf 0,57 (kloroform:metanol = 3:1),
NMR : $ 7.90(2H, d), 7.88(1H, m), 7.46(1H, dd),
6.96(2H, d), 6.92(1H, t), 6.78(1H, dd),
5.77(1H, dd), 5.70(2H, m), 4,61(2H, m),
4.04(2H, t), 2.57(2H, dt) , 2.12(2H, m),
1.01(3H, t);
IR : lS 3600-2300, 1650, 1610, 1540, 1505, 1460,
1250, 1175, 1090, 840, 770 cm<-1>;
Masse: m/e 421(M<+>), 203;
Utseende: hvitt pulver.
Hovedeksempel 1( 1) - 1( 121)
Ved samme prosedyre som i eksempel 1 under anvendelse av en tilsvarende karboksylsyre og 8-amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioksan-hydroklorid ble følgende forbindelser med følgende fysikalske data som vist i tabell VIII fremstilt.
Hovedeksempel 1( 201) - 1( 260)
Ved samme prosedyre som i hovedeksempel . 1 ble det under anvendelse av en tilsvarende karboksylsyre og et tilsvarende 8-amino-2-(5-tetrazolyl)-4-okso-4H-1-benzopyran-hydroklorid med tilsvarende substituent R 3 fremstilt følgende forbindelser med følgende fysikalske data som vist i tabell (IX).
Nye (kondenserte) benz(tio)amider med den generelle formel:
hvori
symbolet A representerer en enkelt binding eller et radikal valgt fra gruppen bestående av metylen, etylen, trimetylen, tetrametylen, vinylen, propenylen, butenylen, butadicnylen eller etynylen som eventuelt er substituert med en, to eller tre rettkjedede eller for-grenede alkylgrupper med fra 1 til 10 karbonatomer og/eller en eller flere fenylgrupper.
Symbolet B representerer enten en karbosyklisk ring med fra 4 til 8 lodd hvor eventuelt ett, to eller tre karbonatomer er erstattet med oksygen, nitrogen og/eller svovelatomer idet ringen eventuelt kan være substituert med en eller flere
okso-, tiokso-og/eller hydroksydgrupper, eller en toverdig gruppe med formel
Symbolet T står for et oksygenatom eller et svovelatom,
R1 står for en eventuelt substituert fenylgruppe eller en rettkjedet eller forgrenet alkyl, alkenyl eller alkynylgruppc med fra 1 til 20 karbonatomer.
R 2står for et hydrogenatom eller en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer.
R står for et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksygruppe, en nitrogruppe, eller en nærmere angitt estergruppe, og R 4 står i avhengighet av ora B representerer en lukket ring, for en gruppe av nærmere angitte substituenter til gruppen B, som enten inneholder en estergruppering eller en tetrazolylgruppering som når B er en lukket ring eventuelt kan være tilknyttet B over et oksygen- eller svovel-atom,
Forbindelsene er nyttige for prevensjon og/eller behandling av sykdommer indusert av leukotriene 5 o<-reduktase, fos-folipase og aldosereduktase i pattedyr og mennesker.
Fremstillingen av forbindelsene er beskrevet.
Hovedeksempel 1 ( 301) - 1( 302)
Ved samme prosedyre som i eksempel 1 ble det under anvendelse av p-pentylkanelsyre og 8-amino-2-(5-tetrazolyl)-2,3-dihydro-1,4-ditianaftalen-hydroklorid eller 5-amino-2-(5-tetrazolyl)-2,3-dihydro-l,4-ditianaftalen-hydroklorid fremstilt følgende forbindelser med følgende fysikalske data som vist i tabell (X).
Hovedeksempel 1( 401)
Ved samme metode som i eksempel 1 ble det under anvendelse av p-heptyloksybenzoditiosyre og 8-amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioksan-hydroklorid fremstilt følgende forbindelser med følgende fysikalske data
TLC: Rf 0,14 (kloroform: metanol = 17:3)
NMR : <T 7.87 (2H, d) , 7.77 (lH, m) , 6.90 (4H-, m) ,
5.74(1H, m), 4.58(2H, m), 3.98(2K, t),
1.78(2H, rn) , 1.30(8H, m) , 0.88(3H, t) ;
IR : i? 360.0-2400 , 1600 , 1495 , 1450 , 1255 ,
1170 , 1090 , 1005, 9-60 , 830 cm"<1>;
Masse: m/e 453(M<+>), 420, 354, 326, 235, 219, 137, 121;
Utseende: orange-farget pulver.
Hovedeksempel 1( 501) - 1 ( 526)
Ved samme prosedyre som i eksempel 1 ble det under anvendelse av en tilsvarende karboksylsyre og et tilsvarende amin fremstilt følgende forbindelser med følgende fysikalske data, som vist i tabell (XI).
Hovedeksempel 2
Syntese av 8-(3-metoksy-4-pentyloksycinnamoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioksan
Natrium-azid (490 mg) og pyridinium-klorid (870 mg) ble tilsatt til en oppløsning av 8-(3-metoksy-4-pentyloksy-cinnamoyl) amino-1, 4- bensodioksan-2-karbonitril ( 560 mg, syntetisert i undereksempel 2) i tørt dimetylformamid (3 ml). I en atmosfære av argon ble oppløsningen omrørt i 1,5 time ved 100°C. Reaksjonsoppløsningen avkjølt til romtemperatur ble helt inn i IN saltsyre og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørket og deretter inndampet under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert fra etylacetat til å gi den i overskriften nevnte forbindelse (390 mg) med følgende fysikalske data:
TLC: Rf 0,10 (kloroform:metanol = 5:1)
NMR : <J~ 7.69(1H, d) , 7.68(1H, s) , 7 . 05-7 . 25 (2H, m) ,
6.80-7.00(2H, m), 6.74(1H, m), 6.65(1H, d),
5.73UH, m) , 4.69(1H, dd), 4.51(1H, dd),
4.05(2H, t), 3.92(3H, s), 1.87(2H, m),
1.30-1.55(4H, m), 0.94(3H, t);
IR : \ ? 2940, 2850, 1655, 1600, 1540, 1505,
1450, 1260 cm<-1>;
Masse: m/e 465(M<+>), 247, 177, 145.
Hovedeksempel 2( 1) - 2( 46)
Ved samme prosedyrer som i undereksempel 1, 2 og i hovedeksempel 1 ble det under anvendelse av en tilsvarende karboksylsyre og 3-aminopyrokatekol fremstilt følgende forbindelser med følgende fysikalske data som vist i tabell
(XII).
Hovedeksempel 2( 101) - 2( 107)
Ved samme prosedyrer som i undereksempel 1, 2 og eksempel 2, under anvendelse av en tilsvarende karboksylsyre og 3-aminopyrokatekol som har tilsvarende substituenter R 2 og R 3, ble det fremstilt følgende forbindelser med følgende fysikalske data som vist i tabell (XIII).
Hovedeksempel 2( 201) - 2( 204)
Ved samme prosedyre som i undereksempel 1, 2 og hovedeksempel 2 ble det under anvendelse av en tilsvarende karboksylsyre og 3-aminopyrokatekol med tilsvarende substituent R 3 fremstilt følgende forbindelser med følgende fysikalske data.
2( 201)
TLC : Rf 0,21 (kloroform:metanol = 3:1);
NMR : $ 8.03(1H, d), 7.70(1H, d), 7.48(2H, d) ,
7.20(2H, d) , 6.7K1H, d) , 6.65(1H, d) ,
5.57(1H, s), 4.70-4.40(2H, m), 2.62(2H, t);
IR : U 3700-3000, 1680, 1625, 1610, 1535,
1470, 1440 cm"<1>;
Masse: m/e 201, 179, 162;
Utseende: hvitt pulver.
2( 202)
(Substitusjons-stillingen for tetrazolyl-gruppen var ikke kjent).
TLC : Rf 0,22 (metylen-klorid : metanol =5:1) NMR : /" 8.2K1H, d) , 7.74(1H, d) , 7.57(lH, d) ,
7.49(2H, d), 7.20(2H, d), 6.62(lH, d),
5.74.(1H, dd), 4.89(1H, dd), 4.54(1H, dd);
IR. : 3370 , 3200-2300 , 1695 , 1630, 1610 , 1520,
1430, 1270, 1140 cm"<1>;
Masse: m/e 477 (M+) , 291 , 201;
Utseende: hvite krystaller.
o mindre polar forbindelse:
TLC : Rf 0,18 (metylen-klorid : metanol = 5:1).
NMR (CDC13):
o 9.88(1H, s) .. 7.8K1H, d) , 7.45(3K, s) ,
7.18(2H, s), 6.69(1H, s) , 6.64(1H, d),
6.04(1H, s) , 5.60(1H, s), 4.50(1H, s),
3.84(3H, s), 0.88(3H, t);
IR : i/ 3600-2300 , 1695 , 1630 , 1610 , 1515 ,
1470, 1280 cm"<1>;
Masse, m/e 477(M<+>), 446, 291, 201;
Utseende: hvite krystaller.
o mer polar forbindelse:
TLC : Rf 0,12 (metylen-klorid : metanol =5:1)
NMR (CDC13):
S 9.44(lH,'s), 7.46(1H, s) , 7.25(1H, s) ,
7.13(2H, s), 6.88(2H, s), 6.60-6.30(2H, s),
5.20(1H, s) , 4 . 20-3 .60 (2H, s) , 3.72(3H, s) ,
0.83(3H, t);
IR : 1/ 3600-3000 , 1695 , 1630-1610 , 1520 ,
1480, 1280 cm"<1>;
Masse: m/e 477(M<+>), 446, 291, 201;
Utseende: hvite krystaller.
Hovedeksempel 2( 301)
Ved samme prosedyre son i lxwedekssTpel 2 ble det under anvendelse av 8-(p-pentylcinnamoyl)amino-1,4-benzodioksan-2-acetonitril (syntetisert i undereksempel 5) fremstilt følgende forbindelse med følgende fysikalske data.
TLC : Rf 0,36 (metylen-klorid : metanol = 5:1). NMR : f 7.88(1H, d), 7.70(1H, d), 7.47(2H, d),
7.20(2H, d) , 6.84(1H, t) , 6.63(1H, dd),
6.57(1H, d), 3.36(2H, d);
IR : 1^" 3300 , 3200-2300 , 1660 , 1605 ,
1530, 1460 cm<-1>;
Masse: m/e 433(M<+>), 2 33, 201;
Utseende: mørke-brunt pulver.
Hovedeksempel 2( 302) - 2( 303)
Ved den samme prosedyre som i hovedeksempel 2 ble det under anvendelse av et tilsvarende nitril fremstilt følgende forbindelser med følgende fysikalske data.
2 ( 302)
TLC : 0,3 (metylen-klorid : metanol = ^•1^ • IR : ✓ 1655, 1615, 1600, 1540, 1490 cm"<1>;
Masse: m/e 391(M<+>), 349, 309, 217, 201, 191;
Utseende: blek-gult pulver.
2( 303)
TLC : 0,22 (kloroform:metanol = 9:1);
IR : P 3300-2300, 2920, 1655, 1620,
1540, 1470, 1350, 1045, 980 cm"<1>;
Masse: m/e 407(M<T>), 324, 292, 201;
Utseende: blek-gule krystaller.
Hovedeksempel 3
Syntese av 8-(p-pentylcinnamoyl)amino-4-okso-4H-1-benzopyran-2-karboksyl-syre-etyl-ester
Oksalyl-klorid (3,4 ml) ble tilsatt til p-pentylkanel-syre (327 mg), og blandingen ble omrørt i 30 min. ved romtemperatur. Overskudd av oksalyl-klorid ble fjernet fra blandingen under redusert trykk. Resten ble oppløst i metylen-klorid (5 ml). Under en argon-atmosfære ble en oppløsning av 8-amino-4-okso-4H-l-benzopyran-2-karboksylsyre-etyl-ester (420 mg) i en blanding av metylen-klorid (5 ml) og trietylamin (0,6 ml) sakte tilsatt. Reaksjonsoppløsningen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og deretter helt ut i 0,1N saltsyre. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, en mettet vandig oppløsning av natrium-bikarbonat og en mettet vandig oppløsning av natrium-klorid, tørket og inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av kolonne-kromatografering på silikagel (etylacetat:heksan = 1:3) til å gi den i overskriften nevnte forbindelse (140 mg) med følgende fysikalske data: TLC : Rf 0.60 (etyl-acetat:heksan = 1:1);
NMR (CDC13):
8.76(1H, dd), 8.23(IH, s), 7.72(IK, dd),
7.65(1H, d), 7.38(2H, d), 7.27(1H, t),
7.07(2H, d), 7.00(1H, s), 6.52(1H, d);
IR : 2^ 3270, 2930, 1730, 1660, 1630, 1530,
1430, 1290, 1260, 1180, 770 cm"<1>;
Masse: m/e 433(M<+>), 404, 388, 376, 360, 318,
233, 201, 131;
Utseende : hvitt pulver.
Hovedeksempel 4
Syntese av 8-(p-pentylcinnamoyl)amino-4-okso-4H-l-benzopyran-2-karboksylsyre
8-(p-pentylcinnamoyl)amino-4-okso-4H-l-benzopyran-2-karboksyl-syre-etyl-ester (132 mg, syntetisert i hovedeksempel 3) ble oppløst i etanol (10 ml). Til oppløsningen
ble det tilsatt en vandig oppløsning (1 ml) av natrium-bikarbonat (126 mg). Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 15 min. Til reaksjonsoppløsnings-blandingen avkjølt til romtemperatur ble det tilsatt vann (20 ml) og IN saltsyre (2 ml). Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørket og inndampet under redusert trykk. Resten ble vasket med en blanding av etylacetat og heksan (1:1) og tørket til å gi den i overskriften nevnte forbindelse (62 mg) med følgende fysikalske data: TLC : Rf 0,25 (etyl-acetat : metanol = 5:1);
NMR : <T 8.66(1H, dd), 7.86(1H, dd), 1.73(1H, d),
7.53(2H, d), 7.43(1H, t), 7.22(2H, d),
7.15(1H, s), 7.08(1H, d);
IR : v<7> 3400, 2930, 1635, 1520, 1430, 1360 era"<1>;
Masse: m/e 405(M<+>), 361, 201, 181, 169, 131, 69;
Utseende: gult pulver.
Hovedeksempel 4( 1) - 4( 3)
Ved samme prosedyre som i hovedeksempel 3 og 4 ble det under anvendelse av en tilsvarende karboksylsyre og 8-amino-4-okso-4H-l-benzopyran-2-karboksylsyre-etyl-ester med tilsvarende substituent R 3 fremstilt følgende forbindelser med følgende fysikalske data som vist i tabell(XIV).
Hovedeksempel 4( 101) - 4( 104)
Ved samme prosedyre semi hovedeksempel 3 og 4 ble det under anvendelse av tilsvarende karboksyl-syre og 8-amino-l,4-benzodioksan-2-karboksyl-syre-etyl-ester fremstilt følgende forbindelser med følgende fysikalske data som vist i tabell (XV).
Hovedeksempel 4 ( 201) - 4( 208)
Ved samme prosedyre som i hovedeksempel 4 ble det under anvendelse av tilsvarende karboksylsyre og et tilsvarende amin fremstilt følgende forbindelser med følgende fysikalske data som vist i tabell (XVI).
Hovedeksempel 4( 301) - 4( 320)
Ved samme prosedyre som i hovedeksempel . 4 ble det under anvendelse av en tilsvarende karboksylsyre og et tilsvarende amin fremstilt følgende forbindelser med følgende fysikalske data som vist i tabell (XVII).
Hovedeksempel 5
Syntese av 8-[p-(4-fenylbutoksy)benzoylamino]-2-(5-tetrazolyl)-2,3-dihydrobenzoksazin
Under en atmosfære av argon ble en blanding av 8-[p-(4-fenylbutoksy)benzoylamino]-N-trifluoracetyl-2,3-dihydrobenzoksazin-2-nitril (316 mg), natrium-azid (160 mg), ammoniumklorid (161 mg) og dimetylformamid (2,5 ml) omrørt i 1 time ved 100°C. Etter foretatt omsetning ble reaksjonsoppløsningen helt ut i en blanding av is og fortynnet saltsyre og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket, tørket over magnesium-sulfat og inndampet under redusert trykk. Resten ble oppløst i etanol som var mettet med ammoniakk (50 ml). Oppløsningen ble omrørt i 20 timer ved romtemperatur og deretter inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av kolonne-kromatografering på silikagel (kloroform : metanol = 3:1) til å gi den i overskriften nevnte forbindelse (207 mg) med følgende fysikalske data: TLC : Rf 0,36 (kloroform : metanol = 3:1);
IR : y 3600-2300, 1630, 1600, 1500,
1465, 1250, 1170 cm"<1>;
Masse: m/e 470(M<+>), 376, 358, 253;
Utseende: brunt pulver.
Hovedeksempel 5( 1) - 5( 10)
Ved samme prosedyre som i hovedeksempel 5 ble det under anvendelse av et tilsvarende nitril fremstilt følgende forbindelser med følgende fysikalske data som vist i tabell (XVIII).
Hovedeksempel 6
Syntese av 4-[2-(p-pentyl-2-metylcinnamoyl)aminofenoksy]-butansyre og dennes etyl-ester.
En blanding av 2-(p-pentyl-2-metylcinnamoyl)aminofenol
(267 mg), 4-brombutansyre-etyl-ester (322 mg), kalium-karbonat (135 mg) og aceton (2 ml) ble kokt under tilbakeløp over natten. Etter avkjøling ble reaksjonsoppløsningen fortynnet med etylacetat, bunnfallet ble fjernet ved filtrering fra oppløsningen og oppløsningen ble inndampet under redusert trykk til å gi den i overskriften nevnte forbindelse (ester) med følgende fysikalske data: TLC : Rf 0,66 (toluen : etyl-acetat = 10:1);
Masse : m/e 437 (M<+>).
Den oppnådde ester ble oppløst i metanol (3,2 ml). Til oppløsningen ble det tilsatt en 2N vandig oppløsning av natrium-hydroksyd (1,64 ml) og oppløsningen ble omrørt i 1,5 time ved 40°C. Etter reaksjon ble oppløsningen surgjort med fortynnet saltsyre. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket og inndampet under redusert trykk til å gi den i overskriften nevnte forbindelse (syre, 285 mg) med følgende fysikalske data: TLC : Rf 0,60 (metylen-klorid:metanol = 5:1);
IR : 3470, 3200-2300, 1710, 1670, 1620,
1600, 1530, 1450, 750 cm"<1>;
NMR (CDC13):
f 8.44(1H, dd), 8.28(1H, s), 7.45(1H, s),
7.30(2H, d), 7.18(1H, dd), 4.11(2H, t);
Masse: m/e 409(M+), 215, 187;
Utseende: hvitt pulver.
Hovedeksempel 6( 1) - 6( 2)
Ved samme prosedyre som hovedeksempel 6 under anvendelse av en tilsvarende fenol ble følgende forbindelser oppnådd.
6 ( 1)
TLC : Rf 0,48 (etyl-acetat);
IR : V<*> 3320, 3200-2300, 1700, 1660,
1630, 1610, 1540 cm"<1>;
NMR (CDC13):
cT 8.40(1H, d) , 8.22(1H, s) , 7.60(1H, d) ,
7.34(2H, s), 7.04(2H, d), 6.85(1K, dd),
6.76(1H, d), 6.69(1H, dd);
Masse: m/e 395 (M+) , 201 , 195;
Utseende: hvitt pulver.
6121
TLC : 0.4 (metylen-klorid :: metanol = 5:1);
IR : V<>> 1655 , 1600 , 1520 , 1445' cm"1;
Masse: m/e 445(M+), 363, 345, 255, 191, 147;
Utseende: blek-gult pulver.
Hovedeksempel." 1 7
Syntese av 8-[3-(p-pentylfenyl)propionyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioksan
8-(p-pentylcinnamoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioksan (216 mg, syntetisert i hovedeksempel 2(1)) og palladium-karbon (50 mg, palladium-innhold 5%) ble suspendert i et blandet løsningsmiddel (6 ml) av metanol, etanol og etyl-acetat (1:1:1). Under en hydrogen-atmosfære ble suspensjonen omrørt i 19 min. ved romtemperatur. Etter omrøringen ble suspensjonen filtrert gjennom "celite". Filtratet ble inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av kolonne-kromatografering på silikagel (metylen-klorid: etanol = 19:1) til å gi den i overskriften nevnte forbindelse
(202 mg) med følgende fysikalske data:
TLC : Rf 0,54 (metylen-klorid:metanol = 4:1);
NMR (CDC13):
f 7.28 (1H, s), 7.11(4H, 2d), 6.76(2H, m),
6.60(1H, dd), 5.68(1H, t), 4.93(1H, dd),
3.04(2H, t), 2.77(2H, m), 2.56(2H, t),
1.58(2H, m) , 1.30(4H,"m), 0.88(3H, t) ;
IR : )/ 3600-2300, 1650, 1615, 1530, 1460, 1260,
1100, 780 cm ;
Masse: m/e 421(M<+>), 219;
Utseende: hvite krystaller.
Hovedeksempel 8
Syntese av 8-[p-(6-hydroksyheksyloksy)benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioksan
En IN vandig løsning av natrium-hydroksyd (0,5 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 8-[p-(6-acetyloksyheksyloksy)-benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioksan (100 mg, syntetisert i hovedeksempel 1 (96)) i metanol (0,5 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsoppløsningen ble omrørt i 10 min. ved den samme temperatur og deretter inndampet under redusert trykk. Til resten ble det tilsatt fortynnet saltsyre og blandingen ble ekstrahert med etyl-acetat. Ekstrakten ble tørket og inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av kolonne-kromatografering på silikagel (metylen-klorid : metanol = 100:1) til å gi den i overskriften nevnte forbindelse (95 mg) med følgende fysikalske data: TLC: Rf 0,23 (metylen-klorid : metanol = 5:1); NMR : o 7.89(2H,'d), 7.46(1H, dd), 6.95(2H, d), 6.92(1H, t) , 6.76 (1H,~ dd) , 4.02(2H, t) , 3 . 60 (2H, t) ;
IR : \ S 3400 , 3200-2300 , 1630 , 1600 , 1520 , 1500 ,
1440, 1250 cm"<1>;
Masse: m/e 439(M<+>), 221, 149, 121;
Utseende: hvit amorf substans.
Hovedeksempel 9
Syntese av 8-[p-[5-(N,N-dimetylamino)pentyloksy]cinnamoyl]-amino-1,4-benzodioksan-natrium-salt
En 40% vandig oppløsning av dimetylamin (1 ml) ble tildryppet til en oppløsning av 8-[p-(5-brompentyloksy)-cinnamoyl]-amino-1,4-benzodioksan (176 mg), syntetisert i hovedeksempel 1 (113)). Oppløsningen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Flyktig stoff ble fjernet ved hjelp av en vakuum-pumpe i 1 time ved romtemperatur og i 3 timer ved 90°C. Resten ble oppløst i metanol (1 ml) og til oppløsningen ble tilsatt en 2N vandig oppløsning av natrium-hydroksyd (360 (ul) . Blandingen ble inndampet under redusert trykk. Til resten ble det tilsatt en liten mengde metanol og heksan (4 ml). Blandingen ble filtrert og flyktig stoff ble fjernet fra filtratet ved hjelp av vakuum-pumpe over natten ved romtemperatur og over natten ved 80°C til å gi den i overskriften nevnte forbindelse (179 mg) med følgende fysikalske data: TLC: Rf 0,33 (etyl-acetat:eddiksyre:vann = 3:1:1);
NMR : f 7.87(2H, d), 7.62(1H, dd), 6.98(2H, d),
6.86(1K, t), 6.71(1H, dd), 4.06(2H, t),
2.85(2H, t), 2.64(2H, s);
IR : i^ 3430, 2930, 1655, 1605, 1505, 1445, 1255 cm"<1>;
Masse: m/e 452(M<+>), 233;
Utseende: hvitt pulver.
Hovedeksempel 10
Syntese av 8-(p-oktyloksybenzoyl)amino-2-(5-tetraz-lyl)-1,4-benzodioksan-7-karboksylsyre
8-(p-oktyloksybenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioksan-7-karboksylsyre-metyl-ester (332 mg, syntetisert i hovedeksempel 2 (107) ble oppløst i metanol (1,5 ml). Til oppløsningen ble det tilsatt en IN vandig oppløsning av natrium-hydroksyd (1,36 ml) og blandingen ble omrørt i 50 min. ved romtemperatur og i 2 timer ved 40°C. Etter avkjøling ble det til oppløsningen tilsatt en IN saltsyre (2 ml). Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket og inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av kolonne-kromatografering på silikagel
(kloroform:metanol =9:1) til å gi den i overskriften nevnte forbindelse (263 mg) med følgende fysikalske data: TLC : Rf 0,15 (kloroform:metanol = 4:1);
NMR : f 8.00(2H, d), 7.68(1H, d), 6.98(2H, d),
6.82(1H, d), 6.04(1H, m) , 4.56(2H, m),
4.03(2H, t), 1.82(2H, m), 1.31(10H, m),
0.88(3H, t);
IR : 3600-2300, 1680, 1640, 1600, 1490, 1460,
1250, 1170, 1080, 900, 840, 760 cm"<1>;
Masse: m/e 495(M<+>), 477, 383, 233;
Utseende: blek-brunt pulver.
Hovedeksempel 11
Syntese av 8-(p-pentylcinnamoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-6-metyl-1,4-benzodioksan-natriumsalt
8-(p-pentylcinnamoyl)-2-(5-tetrazolyl)-6-metyl-l,4-benzodioksan (50 mg, syntetisert i hovedeksempel 2 (103)) ble oppløst i metanol (0,5 ml). Til oppløsningen ble det tilsatt en molar ekvivalent av en IN vandig oppløsning av natrium-hydroksyd. Oppløsningen ble omrørt og deretter inndampet til tørrhet til å gi den i overskriften nevnte forbindelse (51 mg) .
Hovedeksempel 11( 1)
Ved samme prosedyre som i hovedeksempel 11 ble tilsvarende natriumsalter av forbindelsene syntetisert i eksemplene (andre eksempler enn eksempel 11 og esterne) fremstilt.

Claims (1)

  1. Analogi-fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive (kondenserte)benz(tio)amider med generell formel hvori A står for en enkelt binding eller metylen, etylen, trimetylen, tetrametylen, vinylen, propenylen, butenylen, butadienylen eller etynylen som eventuelt er substituert med en eller to rettkjedete alkyl-grupper med fra 1 til 6 karbonatomer og/ eller en fenyl-gruppe; B står for (i) en karbocyklisk ring med fra 4 til 8 ledd hvor eventuelt et eller to av de mulige karbon-atomer er erstattet med et eller flere oksygen, nitrogen og/eller svovel-atomer, idet ringen eventuelt er substituert med okso- eller hydroksy-gruppe, (ii) en toverdig gruppe med formel:
    T står for et oksygen-atom eller et svovel-atom; R<1> står for en gruppe med generell formel:
    eller eller (iv) rettkjedet alkyl eller alkenyl med fra 1 til 20 karbon-atomer ,
    hvori R 5 og R 6 uavhengig av hverandre står for et hydrogen-atom eller et halogen-atom eller rettkjedet eller forgrenet alkyl, alkenyl eller alkynyl med fra 1 til 20 karbon-atomer hvori eventuelt et, to, tre eller fire av de mulige karbon-atomer er erstattet med et eller flere oksygen-atomer, svovel-atomer, halogen-atomer, nitrogen-atomer, benzen-ringer, tiofen-ringer, naftalen-ringer, karbocykliske ringer med fra 4 til 7 karbon-atomer, karbonyl-grupper, karbonyloksy-grupper, hydroksy-grupper, azido-grupper og/eller nitro-grupper,
    R 2 står for et hydrogen-atom eller en rettkjedet eller forgrenet alkyl-gruppe med fra 1 til 6 karbon-atomer. R<3> står for et hydrogen-atom, et halogen-atom, en gruppe 7 7 med generell formel -COOR (hvori R står for et hydrogen-atom eller rettkjedet alkyl med fra 1 til 6 karbon-atomer) eller rettkjedet alkyl med fra 1 til 6 karbon-atomer, R<4> står for (i) når symbolet B er en lukket ring, en gruppe med generell formel:
    eller hvori R g står for et hydrogen-atom eller rettkjedet alkyl med fra 1 til 6 karbon-atomer, p og q står for null eller et helt tall fra 1 til 3, eller (ii) når symbolet B ikke er en ring, en gruppe med generell formel:
    eller
    hvori r står for et helt tall fra 1 til 3, R og q har den ovennevnte betydning, med den betingelse at når B er en gruppe med grupp med
    r er tallet 1, er R1 ikke en
    med den betingelse at fremstilling av følgende forbindelser er utelukket, nemlig forbindelser med generell formel:
    hvori A<1> er en enkelt binding, eller en vinylen- eller etylen-gruppe som eventuelt er substituert med en eller flere rettkjedete alkyl-grupper med fra 1 til 4 karbonatomer, 4 1
    R står for den generelle formel:
    hvori r og R ghar den tidligere angitte betydning, og R<1>' er (i) en gruppe med generell formel: 5' 6' hvori R og R er et eller to hydrogen-atomer, hydroksy-grupper, CF^-grupper, halogen-atomer, rettkjedet eller forgrenet alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoksy, alkenyl-oksy, alkynyloksy eller acyloksy med fra 1 til 4 karbon-atomer eller cyklo-alkyl med fra 3 til 6 karbon-atomer, (ii) en gruppe med generell formel: 5' 6' hvori R og R har den ovennevnte betydning, eller (iii) en naftyl-gruppe: og farmasøytisk tålbare salt derav,karakterisert ved enten a) at en syre med generell formel hvori R<1> og A har den ovennevnte betydning, eller en tilsvarende ditio-syre omsettes med en forbindelser med generell formel:
    hvori alle symboler har den ovennevnte betydning, for dannelse av en amid-binding og at den oppnådde forbindelse om ønsket underkastes forsepning og/eller forestring, eller b) for fremstilling av (kondenserte)benz(tio)amider med generell formel:
    hvori R 20 står for en metylen-gruppe eller en enkelt binding og de andre symboler har den tidligere angitte betydning, omsettes en forbindelse med generell formel: 20 hvori R og de øvrige symboler har samme betydning som tidligere angitt, med et azid, eller c) for fremstilling av (kondenserte)benz(tio)amider med generell formel: hvori R 20 står for en metylen-gruppe eller en enkelt binding, R<55> står for et hydrogen-atom eller rettkjedet eller forgrenet alkyl med fra 1 til 6 karbon-atomer og de andre symboler har den tidligere angitte betydning, omsettes en forbindelse med generell formel:
    hvori alle symboler har den tidligere angitte betydning, med en forbindelse med generell formel: eller
    hvori X<1>^ og X21"* står for halogen-atomer, R"^ står for rettkjedet eller forgrenet alkyl med fra 1 til 6 karbon-atomer og R 20 står for metylen eller en enkelt binding,
    og om ønsket underkastes den oppnådde forbindelser en forsepning og/eller forestring, eller d)
    for fremstilling av kondenserte benz(tio)amider med generell formel: 121 hvori U står for et oksygen-atom•eller et svovel-atom, R står for en gruppe med generell formel -(Cr^)r - COOR<g>
    eller
    hvori R g, r, q og de andre symboler har den tidligere angitte betydning, omsettes en forbindelse med generell formel hvori alle symboler har den tidligere angitte betydning, med en forbindelse med generell formel:
    hvori X11(^ står for et halogen-atom og de andre symboler har den tidligere angitte betydning, og om ønsket underkastes den oppnådde forbindelse en forsepning og/eller forestring.
NO853261A 1984-08-20 1985-08-19 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (kondenserte)benz(tio)-amider. NO159447C (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP59172570A JPS6150977A (ja) 1984-08-20 1984-08-20 新規な縮合ベンズ（チオ）アミド、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有する薬剤
JP59243412A JPS61143371A (ja) 1984-11-20 1984-11-20 新規な縮合ベンズ（チオ）アミド
JP59246363A JPS61126061A (ja) 1984-11-22 1984-11-22 アリールカルバモイル化合物

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO853261L NO853261L (no) 1986-02-21
NO159447B true NO159447B (no) 1988-09-19
NO159447C NO159447C (no) 1988-12-28

Family

ID=27323644

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO853261A NO159447C (no) 1984-08-20 1985-08-19 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (kondenserte)benz(tio)-amider.

Country Status (16)

Country Link
US (5) US4780469A (no)
EP (2) EP0173516B1 (no)
KR (1) KR920006237B1 (no)
AT (2) ATE123019T1 (no)
AU (1) AU579398B2 (no)
CA (1) CA1261835A (no)
DE (2) DE3587671T2 (no)
DK (1) DK174022B1 (no)
ES (4) ES8609217A1 (no)
FI (1) FI87782C (no)
GR (1) GR852014B (no)
HU (1) HU208133B (no)
IE (1) IE64552B1 (no)
NO (1) NO159447C (no)
PT (1) PT80986B (no)
YU (4) YU45002B (no)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5571817A (en) * 1984-02-27 1996-11-05 Merck & Co., Inc. Methods of treating androgenic alopecia with finasteride [17β-N-mono-substituted-carbamoyl-4-aza-5-α-androst-1-en-ones]
US5191113A (en) * 1987-05-07 1993-03-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Cinnamoylamide derivatives
KR970006472B1 (ko) * 1987-05-07 1997-04-28 오노 화아마슈티칼 캄파니 리미팃드 신규한 신나모일아미드 유도체, 그들의 제조방법, 그들을 함유하는 제약학적 조성물 및 그들의 사용
ES2051843T3 (es) * 1987-05-11 1994-07-01 Ono Pharmaceutical Co Un proceso para la preparacion de un derivado del acido benzoilaminofenoxibutanico.
EP0294035B1 (en) * 1987-06-04 1994-08-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoylaminophenoxybutanoic acid derivatives
KR970006473B1 (ko) * 1987-06-08 1997-04-28 오노 화아마슈티칼 캄파니 리미팃드 신나모일아미드 유도체, 그들의 제조방법, 그들을 함유하는 제약학적 조성물 및 그들의 사용
US4950684A (en) * 1988-05-20 1990-08-21 G. D. Searle & Co. 2,2-di-substituted benzopyran leukotriene-D4 antagonists
US5093353A (en) * 1988-05-20 1992-03-03 G. D. Searle & Co. 2,2-di-substituted benzopyran leukotriene-D4 antagonists
WO1990002741A1 (en) * 1988-09-14 1990-03-22 Biota Scientific Management Pty Ltd. Chromone derivatives
US4970205A (en) * 1988-12-23 1990-11-13 Smithkline Beecham Corporation Sulfonic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-α-reductase
US4937237A (en) * 1988-12-23 1990-06-26 Smithkline Beckman Corporation Phosphinic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-60 -reductase
JPH03204875A (ja) * 1989-10-03 1991-09-06 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd テトラゾール酢酸誘導体、及び該誘導体を有効成分とするアルドースレダクターゼ阻害剤
CA2098912A1 (en) * 1990-12-28 1992-06-29 Tatsuki Shiota Benzoxa condensed ring compound, process for producing the same and pharmaceutical composition comprising the same
DE69212058T2 (de) * 1991-03-11 1997-01-09 Kyowa Hakko Kogyo Kk Indol-Derivate
NZ241979A (en) * 1991-03-20 1996-01-26 Merck & Co Inc Treatment of benign prostatic hyperplasia using 5alpha-reductase inhibitor and an alpha1-adrenergic recepter blocker
CA2128510A1 (en) * 1992-01-24 1993-08-05 Tatsuki Shiota Benzopyran derivatives, processes for production of the same, and pharmaceutical preparation containing the same as effective ingredient
GB9224922D0 (en) * 1992-11-27 1993-01-13 Smithkline Beecham Plc Process
WO1995025508A1 (en) * 1994-03-18 1995-09-28 Smithkline Beecham Corporation Treating cyclosporine-induced nephrotoxicity
GB9407335D0 (en) * 1994-04-12 1994-06-08 Smithkline Beecham Corp Method of treatment
US5753700A (en) * 1994-12-28 1998-05-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Naphthyloxyacetic acid derivatives
AR004029A1 (es) * 1995-10-20 1998-09-30 Smithkline Beecham Plc Nuevas formulaciones farmaceuticas
JP2001504210A (ja) * 1995-12-08 2001-03-27 ライテル，マルチン アレルギー性障害のインビトロ診断のための方法および装置
NZ331160A (en) * 1996-02-08 2000-07-28 Merck & Co Inc use of loratadine and a leukotriene antagonist to treat asthma
GB9616629D0 (en) * 1996-08-08 1996-09-25 Smithkline Beecham Plc Carbonylation reaction
DE19723722A1 (de) * 1997-05-30 1998-12-10 Schering Ag Nichtsteroidale Gestagene
US6245804B1 (en) 1997-05-30 2001-06-12 Schering Aktiengesellschaft Nonsteroidal gestagens
US6300514B1 (en) 1997-06-25 2001-10-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Aryl (sulfide, sulfoxide and sulfone) derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
TWI245035B (en) 1998-06-26 2005-12-11 Ono Pharmaceutical Co Amino acid derivatives and a pharmaceutical composition comprising the derivatives
US6262066B1 (en) 1998-07-27 2001-07-17 Schering Corporation High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1
DE19856475A1 (de) 1998-11-27 2000-05-31 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
EP1147214B1 (en) 1999-01-13 2011-01-05 The Research Foundation Of State University Of New York A novel method for designing protein kinase inhibitors
IT1320162B1 (it) 2000-02-09 2003-11-18 Rotta Research Lab Derivati della tirosina ad attivita' anti leucotrienica, procedimentoper la loro preparazione e loro uso farmaceutico.
EP1356816B1 (en) 2001-01-29 2009-12-23 Shionogi & Co., Ltd. Medicinal preparation containing 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone as active ingredient
FR2827599A1 (fr) * 2001-07-20 2003-01-24 Neuro3D Composes derives de quinoleine et quinoxaline,preparation et utilisations
US7005445B2 (en) 2001-10-22 2006-02-28 The Research Foundation Of State University Of New York Protein kinase and phosphatase inhibitors and methods for designing them
CA2468544A1 (en) * 2001-12-10 2003-06-19 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands
EP1867626A3 (en) * 2002-02-28 2008-07-23 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for producing chromone compound
US7148248B2 (en) * 2002-11-29 2006-12-12 Masako Nozaki Method of treating or inhibiting the development of brain inflammation and sepsis
AR045536A1 (es) * 2003-08-29 2005-11-02 Ranbaxy Lab Ltd Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo -iv
KR101135911B1 (ko) * 2003-09-01 2012-04-16 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 축합 고리 화합물 및 그 용도
ITTO20030140U1 (it) * 2003-09-16 2005-03-17 Interfila Srl Matita cosmetica
CA2583087C (en) 2003-09-19 2012-07-10 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Chroman derivatives
US7196119B2 (en) * 2003-10-21 2007-03-27 The Regents Of The University Of California Development of new selective estrogen receptor modulators
US20070259874A1 (en) * 2003-11-26 2007-11-08 Palle Venkata P Phosphodiesterase Inhibitors
KR100683274B1 (ko) * 2004-02-12 2007-02-15 에스케이케미칼주식회사 치환된 벤조피란 화합물의 제조방법
CN102847155B (zh) * 2004-07-14 2014-04-16 炎症研究中心有限公司 抑制肿瘤转移的方法
WO2006047427A1 (en) 2004-10-25 2006-05-04 Schering Corporation M1 and/or m3 receptor antagonists in combination with other actives for treating respiratory disorders
US20110092566A1 (en) * 2004-11-19 2011-04-21 Srivastava Satish K Treatment of cancer with aldose reductase inhibitors
BRPI0519013A2 (pt) * 2004-12-13 2009-11-03 Lilly Co Eli composto ou esteroisÈmeros únicos, misturas de esteroisÈmeros, sais, tautÈmeros ou pró-drogas destes farmaceuticamente aceitáveis, composição farmacêutica, e, uso de um composto
US7968574B2 (en) 2004-12-28 2011-06-28 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
KR101328273B1 (ko) 2004-12-28 2013-11-14 키넥스 파마슈티컬즈, 엘엘씨 세포 증식 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법
BRPI0520097A2 (pt) 2005-02-25 2009-08-25 Lilly Co Eli composto ou estereoisÈmeros únicos, misturas de estereoisÈmeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
US7915286B2 (en) 2005-09-16 2011-03-29 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors
AU2006305620A1 (en) * 2005-10-19 2007-04-26 Ranbaxy Laboratories Limited Compositions of phosphodiesterase type IV inhibitors
CN101595084B (zh) 2006-06-29 2013-01-02 金克斯医药品有限公司 用于调整激酶级联的二芳基组合物和方法
US7838542B2 (en) 2006-06-29 2010-11-23 Kinex Pharmaceuticals, Llc Bicyclic compositions and methods for modulating a kinase cascade
EP2066661A2 (en) * 2006-09-22 2009-06-10 Ranbaxy Laboratories Limited Phosphodiesterase inhibitors
WO2008035315A2 (en) * 2006-09-22 2008-03-27 Ranbaxy Laboratories Limited Inhibitors of phosphodiesterase type-iv
US7939529B2 (en) 2007-05-17 2011-05-10 Kinex Pharmaceuticals, Llc Process for the preparation of compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof
TWI457336B (zh) 2006-12-28 2014-10-21 Kinex Pharmaceuticals Llc 調節激酶級聯之組成物及方法
US7935697B2 (en) 2006-12-28 2011-05-03 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof
EP1958947A1 (en) 2007-02-15 2008-08-20 Ranbaxy Laboratories Limited Inhibitors of phosphodiesterase type 4
US20110130403A1 (en) * 2007-03-14 2011-06-02 Ranbaxy Laboratories Limited Pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors
KR101568884B1 (ko) * 2007-03-14 2015-11-12 랜박시 래보러터리스 리미티드 포스포디에스테라제 저해제로서 피라졸로 (３,４-ｂ) 피리딘 유도체
US8273746B2 (en) * 2007-03-23 2012-09-25 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods involving aldose reductase inhibitors
US8124605B2 (en) 2007-07-06 2012-02-28 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for modulating a kinase cascade
EP2111861A1 (en) 2008-04-21 2009-10-28 Ranbaxy Laboratories Limited Compositions of phosphodiesterase type IV inhibitors
JP2011519916A (ja) * 2008-07-02 2011-07-14 ファーマコステック カンパニー リミテッド アミド誘導体の製造方法
CA2738794C (en) 2008-09-29 2016-01-05 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Chromenone analogs as sirtuin modulators
TW201111392A (en) 2009-06-16 2011-04-01 Schering Corp Novel [3,2-c] heteroaryl steroids as glucocorticoid receptor agonists, compositions and uses thereof
WO2011129936A2 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for the prevention and treatment of cancer
WO2012158844A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic compounds
EP2890680B1 (en) 2012-08-30 2018-02-28 Athenex, Inc. N-(3-fluorobenzyl)-2-(5-(4-morpholinophenyl)pyridin-2-yl) acetamide as protein tyrosine kinase modulators
US20200347038A1 (en) 2014-08-29 2020-11-05 Russell Dahl Quinolines that modulate serca and their use for treating disease
WO2016032569A1 (en) * 2014-08-29 2016-03-03 Celladon Corporation Quinolines and their use for treating endoplasmic reticulum stress-caused diseases
CA2937365C (en) 2016-03-29 2018-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Granulate formulation of 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone and method of making the same
US11730729B2 (en) 2020-07-20 2023-08-22 Neurodon Corporation Quinolines that modulate SERCA and their use for treating disease
CN113549044B (zh) * 2021-07-23 2024-01-23 中国药科大学 8-氮杂环取代色酮类衍生物及其制备方法与制药用途

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1077936A (en) * 1964-09-08 1967-08-02 Smith & Nephew Substituted benzanilides
GB1080503A (en) * 1965-07-02 1967-08-23 Smith & Nephew Substituted acetic acids and a process for their preparation
GB1088295A (en) * 1965-07-10 1967-10-25 Smith & Nephew Derivatives of alkanoic acids and methods for their preparation
US3549689A (en) * 1967-05-23 1970-12-22 Sandoz Ag Phenoxy-alkanoic acids
GB1185539A (en) * 1967-11-03 1970-03-25 Smith & Nephew Substituted Tetrazoles
FR2164481A1 (en) * 1971-12-21 1973-08-03 Aries Robert Phenylacylamino phenylalkanoic acids - antiinflammatories antipyretics analgesics and antirheumatics
GB1484413A (en) * 1974-04-18 1977-09-01 Kissei Pharmaceutical Aromatic amidocarboxylic acid derivatives
US4205079A (en) * 1978-10-16 1980-05-27 Shell Oil Company Benzodioxincarboxamides
NZ213986A (en) * 1984-10-30 1989-07-27 Usv Pharma Corp Heterocyclic or aromatic compounds, and pharmaceutical compositions containing such
US4994479A (en) * 1985-04-03 1991-02-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylene derivatives and anti-allergic use thereof
EP0294035B1 (en) * 1987-06-04 1994-08-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoylaminophenoxybutanoic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO159447C (no) 1988-12-28
EP0173516A2 (en) 1986-03-05
YU144787A (en) 1988-02-29
DE3588025D1 (de) 1995-06-29
DK174022B1 (da) 2002-04-22
FI87782C (fi) 1993-02-25
ES552746A0 (es) 1987-04-01
AU4646285A (en) 1986-03-27
US5459134A (en) 1995-10-17
DK375385A (da) 1986-02-21
US5446058A (en) 1995-08-29
IE64552B1 (en) 1995-08-23
DE3587671D1 (de) 1994-01-13
PT80986A (en) 1985-09-01
YU45002B (en) 1991-06-30
HU208133B (en) 1993-08-30
PT80986B (pt) 1988-01-22
YU132185A (en) 1988-02-29
US4939141A (en) 1990-07-03
AU579398B2 (en) 1988-11-24
ES552745A0 (es) 1987-10-16
DE3587671T2 (de) 1994-04-21
YU44955B (en) 1991-04-30
CA1261835A (en) 1989-09-26
GR852014B (no) 1985-12-23
ES552747A0 (es) 1987-04-01
ES8704455A1 (es) 1987-04-01
KR870002129A (ko) 1987-03-30
ES8800211A1 (es) 1987-10-16
EP0463638A1 (en) 1992-01-02
ATE123019T1 (de) 1995-06-15
YU144687A (en) 1988-02-29
FI87782B (fi) 1992-11-13
ATE97897T1 (de) 1993-12-15
ES8704476A1 (es) 1987-04-01
FI853178A0 (fi) 1985-08-19
ES546269A0 (es) 1986-09-01
ES8609217A1 (es) 1986-09-01
IE852035L (en) 1986-02-20
YU144887A (en) 1988-02-29
EP0463638B1 (en) 1995-05-24
EP0173516A3 (en) 1986-12-30
EP0173516B1 (en) 1993-12-01
FI853178L (fi) 1986-02-21
HUT38630A (en) 1986-06-30
US4780469A (en) 1988-10-25
KR920006237B1 (ko) 1992-08-01
DK375385D0 (da) 1985-08-19
US4847275A (en) 1989-07-11
DE3588025T2 (de) 1995-10-19
NO853261L (no) 1986-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO159447B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (kondenserte)benz(tio)-amider.
US4572912A (en) Thiazolidine derivatives, their preparation and compositions containing them
US4424231A (en) Compounds
US4666931A (en) Benzofuran derivatives useful in treating diabetic complications
KR102305710B1 (ko) Gpr84 수용체 길항제 및 이의 용도
SK9022001A3 (en) Benzopyrans and benzoxepines, pharmaceutical compositions comprising them and preparation process
US4665203A (en) Substituted dihydrobenzopyrans useful as leukotriene D4 inhibitors
US5026698A (en) Thienopyridine type mevalonolactones
CA1210005A (en) Benzoylpiperazine esters and a process for their production
EP0309541B1 (en) Sulfonylcarboxamides
US4622339A (en) Novel norbornane- and norbornene-carboxylic acid amides thromboxan antagonists
JPH0430955B2 (no)
US4778903A (en) Substituted dihydrobenzopyrans
US5439909A (en) New substituted benzodioxins
US5149834A (en) 4-hydroxytetrahydropyran-2-one derivatives
US4952705A (en) Substituted dihydrobenzopyrans
US4977161A (en) Isoxazolopyridine type mevalonolactones
US4999372A (en) New aminochromanol compounds
US4812584A (en) Aralkoxy and aryloxyalkoxy kojic acid derivatives
US4530933A (en) 8-Aza-13-thiaprostanoids and a method of use thereof as anti-ulcer agents
JPH05310724A (ja) クロマン誘導体若しくはジヒドロベンゾフラン誘導体
US4954520A (en) 1,3-dioxolane derivatives useful in the treatment of inflammation
JPH0653738B2 (ja) チアゾリジン誘導体
JPH0425955B2 (no)
JPH0247989B2 (no)

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees