FI87782B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kondenserade bens(tio)amider - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kondenserade bens(tio)amider Download PDF

Info

Publication number
FI87782B
FI87782B FI853178A FI853178A FI87782B FI 87782 B FI87782 B FI 87782B FI 853178 A FI853178 A FI 853178A FI 853178 A FI853178 A FI 853178A FI 87782 B FI87782 B FI 87782B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
atom
carbon atoms
straight
general formula
Prior art date
Application number
FI853178A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI87782C (fi
FI853178A0 (fi
FI853178L (fi
Inventor
Masaaki Toda
Tumoru Miyamoto
Yoshinobu Arai
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP59172570A external-priority patent/JPS6150977A/ja
Priority claimed from JP59243412A external-priority patent/JPS61143371A/ja
Priority claimed from JP59246363A external-priority patent/JPS61126061A/ja
Application filed by Ono Pharmaceutical Co filed Critical Ono Pharmaceutical Co
Publication of FI853178A0 publication Critical patent/FI853178A0/fi
Publication of FI853178L publication Critical patent/FI853178L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI87782B publication Critical patent/FI87782B/fi
Publication of FI87782C publication Critical patent/FI87782C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/29—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/75—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/56—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/64—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

1 87782
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kondensoltujen bents(tlo)amidien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee uusien, terapeuttisesti käyt-5 tökelpolsten kondensoltujen bents(tlo)amidien valmistusta.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on leukotrieenlen (SRS) vastainen vaikutus ja 5a-reduktaasia inhiboiva vaikutus.
10 Prostaglandiinien (seuraavassa käytetty lyhennettä PG) tutkimuksen yhteydessä viime vuosina on jatkuvasti tehty monia tärkeitä löytöjä. Ja siten PG:n tutkimuksen ja kehittämisen suuntauksessa on havaittu suuri muutos. Yhdisteiden osalta, jotka on keksitty äskettäin tai joi-15 den rakenteet on äskettäin vahvistettu PG-ryhmään kuuluviksi, voidaan sanoa, että PG-endoperoksideilla, (so.
PGG2 ja PGH2), tromboksaani A2:lla (lyhenteenä seuraavassa TXA2), prostasykliinillä (so. PGI2) ja leukotrieeneillä C4, D4 ja E4 (seuraavassa lyhenteinä vastaavasti LTC4, LTD4 20 ja LTE4) jne. on erityisen voimakkaita ja ainutlaatuisia biologisia vaikutuksia.
Kaikkia PG-ryhraän yhdisteitä, joihin sisältyvät erilaiset aikaisemmin hyvin tunnetut PG-yhdisteet edellä mainittujen yhdisteiden lisäksi, biosyntesoidaan samasta - . 25 kantayhdisteestä, so. elävässä kehossa olevasta arakido- nihaposta ja, sen vuoksi, arakidonihaposta lähtevistä aineenvaihduntateistä käytetään kokonaisuudessaan nimitystä "arakidonaatti-kaskadi". Yksityiskohtainen selostus kustakin tiestä ja kunkin metaboliitin farmakologisesta 30 luonteesta on esitetty julkaisuissa Igaku No Ayumi, 114, 378 (1980), sama, 114, 462 (1980), sama, 114, (866) (1980), sama, 114 (929 (1980), Gendai Iryo, 12, 909 (1980), sama, 12, 1029 (1980), sama, 12, 1065 (1980) ja sama, 12, 1105 (1980) jne.
35 Arakidonaatti-kaskadi voidaan suurin piirtein ja kaa kahdeksi tieksi; toinen on tie, jonka yhteydessä syk- 2 87782 lo-okslgenaasi vaikuttaa arakldonlhappoon muyttaen sen erilaisiksi PG-yhdisteiksi, esim. prostaglandiini-F2:ksi (lyhenne seuraavassa PGF2), prostaglandiini-E2:ksi, (lyhenne seuraavassa PGE2), PGI2:ksi, TXA2:ksi, PGG2:n kautta 5 ja edelleen PGH2:ksi, ja toinen tie on se, että lipoksi-genaasi vaikuttaa arakidonihappoon muuttaen sen hydroksi-eikosatetraeeni-hapoksi (lyhenne seuraavassa HETE) tai leukotrieeneiksi, hydroperoksieikosatetraeenihapon (lyhenne seuraavassa HPETE) kautta.
10 Koska edellinen tie on hyvin tunnettu, sitä ei se losteta tässä patenttiselityksessä yksityiskohtaisesti. Katso Prostaglandin (1978), toimittahut Makoto Katorl ym., julkaisija Kohdan-sha.
Mitä tulee jälkimmäiseen tiehen, tunnettua on ol-15 lut, että erilaisia yhdisteitä valmistetaan seuraavan reaktiokaavion 1 mukaisesti.
3 87782
Kaavio I
U.L-5iA,! COOH
5 ιο( n 13 IS 13 Arak idon ihappo lipoksigenaasi 0 „ .OOH 8-HPETE, /-vZ-lCx/-0009 9-HPETE, 10 11-hpste. v .
V 12-tiPETE tai
15-HPSTE
5— HPETE J, peroksidaasi |-1 8- HETE, Ί peroksidaasi ^ 9-HETE, 5-hets 11-hets. .
Γ T5 12-ΗΕΤΞ tai 15 15-ΗΞΤΞ lta4 -j glutationi-S-transforaasi
OH , H
COOH
[ )3r '' S-CH,
-------- I
_ CHCONHCH-COOH
20 LTC.I 1 -il nhcoch2ch2chcooh
'V 'v I
LTB4 r-glutamyyli n, transpeptidaasi
OH H
’Λ’ 25 0=Λ,“
CHCONHCHjCOOH
..." LTD<1 nh2
J OH H
COOH
3 0 C,05HuH ''S-CH2
CHCCOH
NH, 4 87732
Sen lisäksi, että arakidonihappo metaboloituu hyvin tunnettua tietä, so. PG-endoperaksidi-tietä, arakidonihappo metaboloituu myös toista tietä lipoksi-genaasin vaikutuksesta. Toisin sanoen arakidonihappo 5 metaboloituu lipoksigenaasin, esim. 5-lipoksigenaasin, 12-lipoksigenaasin ja 15-lipoksigenaasin vaikutuksesta, vastaavasti yhdisteiksi 5-HPETE, 12-HPETE ja 15-HPETE.
Nämä HPETE-yhdisteet muutetaan vastaavasti yhdisteiksi 5-HETE, 12-HETE ja 15-HETE peroksidaasin vaiku-10 tuksen alaisena, joka muuttaa hydroperoksidiryhmän hydroksiryhmäksi. Lisäksi yhdistettä LTA^ valmistetaan myös dehydratoimalla yhdisteestä 5-HPETE. LTA^ muutetaan entsymaattisesti leukotrieeniksi (lyhenne seuraavassa LTB^) tai yhdisteeksi LTC^. Edelleen LTC^ muutetaan 15 yhdisteeksi LTD^ y-glutamyyli-transpeptidaasin vaikutuksen alaisena.
Edelleen äskettäin on voitu todeta, että LTD^ metaboloituu yhdisteeksi LTE^ (katso Biochem. Biophys. Res. Commun., 91, 1266 (1979) ja Prostaglandins, 19(5), 20 645 (1980)).
Sen lisäksi SRS on lyhenne käsitteestä Slow Reacting Substance, ja tämän nimen antoivat Feldberg ym., aineelle, jota vapautui valutettaessa kobran myrkkyä eristetyn keuhkon läpi tai inkuboitaessa kobran myrkkyä 25 munakeltuaisen kanssa. Ja tällöin ilmoitettiin, että aine kuristi marsusta eristettyä sykkyräsuolta hitaasti ja jatkuvasti (katso J. Physiol., 94, 187 (1938)).
Ja edelleen Kellaway ym. osoittivat SRS-A:n ja allergisen reaktion välisen yhteyden sen tosiasian perus-30 teella, että SRS-A:ta vapautuu kun antigeeni herkistetään marsusta eristetylle keuhkonesteelle (katso Quant J. Exp. Physiol., 30, 121 (1940)).
Brocklehurst on ilmoittanut, että herkistettäessä antigeeni keuhkokappaleelle, joka on eristetty keuhko-35 astmaatikoilta, joiden spesifinen antigeeni on määritetty, leikkauksen yhteydessä vapautuu histamiinia ja 5 87782 SRS-A:ta ja ne kuristavat voimakkaasti keuhkoputkilihasta. Koska antihistamiininen aine ei voi estää sellaista kuristumista, hän viittasi mahdollisuuteen, että SRS-A on tärkeä keuhkoputkea kuristava aine astmakohtauksessa 5 (katso Progr. Allergy, 6, 539 (1962)).
Sen jälkeen on julkaistu monia selostuksia, esimerkiksi ihmisen keuhkokappaleesta preparoitu SRS-A kuristaa normaalin ihmisen henkitorvispiraalia (katso Int. Arch. Allergy Appi. Immunol., 38, 217 (1970)); 10 kun rotista preparoitua SRS-A:ta injektoidaan laskimonsisäisesti marsuun, havaitaan merkittävää värähtelyn vastustuskyvyn lisääntymistä (katso J. Clin. Invest., 53, 1679 (1974)); lisäksi SRS-A:n nahanalainen ruiskutus marsuun, rottaan ja apinaan lisää verisuonen läpäise-15 vyyttä (katso Advances in Immunology, 10, 105 (1969), J. Allergy Clin. Immunol., 621,371 (1978), Prostaglandins, 19 (5), 779 ( 1980) jne.) .
Tavallisesti aineesta, jota vapautuu immunologisen reaktion vaikutuksesta, käytetään nimitystä SRS-A.
20 Toisaalta aineesta, jota vapautuu ci-immunoloyison reaktion vaikutuksesta, kuten kalsium-ionoforista, käytetään nimitystä SRS. Kuitenkin edellä mainituilla kahdella aineella on monia yhtäläisyyksiä toisiinsa nähden ja sen vuoksi niiden arvellaan olevan mahdolli-25 sesti samaa ainetta.
Edelleen on saatu varmuus siitä, että SRS tai SRS-A on LTC4:n ja LTD^:n seos. Siten voi olla ymmärrettävää, että näiden leukotrieenien farmakologiset ominaisuudet ovat samat kuin SRS:n tai SRS-A:n (katso 30 Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 76, 4275 (1979), Biochem. Biophys. Res. Commun., 91, 1266 (1979), Proc. Natl.
Acad. Sei. USA, 77, 2014 (1980) ja Nature, 285, 104 (1980)).
Näiden tutkimusten perusteella erilaisten leuko-35 trieenien (LTC^, LTD^ ja LTE^ ja edelleen muiden leukotrieenien, joiden rakenteet voitaneen vahvistaa tule- 6 87782 vaisuudessa), jotka on biosyntetisoitu arakidonihaposta LTA^:n kautta, katsotaan olevan merkittäviä tekijöitä, jotka ovat yhteydessä allergisten henkitorvi- ja keuhkoputki sairauksien, allergisten keuhkosairauksien, aller-5 gisen shokin ja erilaisten allergisten tulehdusten ilmaantumiseen.
Leukotrieenien hävittäminen on kätevä tapa estää ja/tai hoitaa henkitorvi-, keuhkoputki- tai keuhkosairauksia kuten astmaa, allergisia keuhkosairauksia, 10 allergista shokkia tai erilaisia allergisia sairauksia.
Toisaalta arakidonihappoa vapautuu fosfolipideistä fosfolipaasin vaikutuksesta, ja yleisesti hyväksyttävinä on pidetty kahta tietä, siten, että (1) toisena tienä on se, että fosfolipaasi A2 reagoi fosfatidyyli-koliinin 15 kanssa, ja (2) toisena tienä on se, että fosfolipaasi C reagoi fosfatidyyli-inositolin kanssa, jolloin muodostuu 1,2-diglyseridejä, ja diglyseridilipaasin ja sen jälkeen monoglyseridilipaasin annettiin reagoida sen kanssa, jolloin vapautuu arakidonihappoa (katso Kagaku to 20 Seibutsu, (Chemistry and Biology), 21, 154 (1983)).
Tunnettua on myös ollut, että vapautunut arakido-nihappo metabolisoituu kahta eri tietä, so. (1) aineenvaihdunta tietä bioaktiivisiksi aineiksi, esim. prostaglan-diineiksi (PGs) , tromboksaani A2:ksi (TXA2) syklo-25 oksigenaasin vaikutuksesta, ja (2) aineenvaihdunta-tietä bioaktiivisiksi aineiksi, esim. SRS-A:ksi (Slow Reacting Substances of Anaphylaxis), hydroksieikosa-tetraeenihapoksi (HETE) ja leukotrieeni B^rksi (LTB^) .: : lipoksigenaasin vaikutuksesta (katso Kagaku to Seibutsu 30 (Chemistry and Biology), 21 , 154 (1983)).
Nämä aineenvaihduntatuotteet ovat tunnettuja kemiallisina välittäjinä; esimerkiksi TXA2 on yhdiste, - : - jolla on voimakas vaikutus verihiutalekasautumiseen ja aortan kuristumiseen, SRS-A on astman kemiallinen välit-35 täjä, LTB^ on erilaisten tulehdusten (esim. kihdin) kemiallinen välittäjä, ja PGsrät ovat myös erilaisten 7 87782 tulehdusten kemiallisia välittäjiä, jotka lisäävät verisuonen läpäisevyyttä ja kipua, ja niillä on verisuonia laajentava vaikutus, kuumetta aiheuttava vaikutus ja kemotaktinen vaikutus (katso Prostaglandin (1978), toi-5 mättäneet Makoto Katori ym., julkaisija Kohdan-sha) .
Arakidonihappo muuttuu ja metaboloituu erilaisiksi kemiallisiksi välittäjiksi, jotka esittävät tärkeätä fysiologista osaa elävässä kehossa. Ja tunnettua on, että noiden kemiallisten välittäjien epätasa-10 painoisuudet aiheuttavat erilaisia sairauksia.
SRS:n vasta-aineena Fisons Co., Ltd. ovat hakeneet patenttia yhdisteiden ryhmille, joiden yleiskaava on R< R3 15 7 20 (jossa R - R ja R merkitsevät kukin vetyatomia, hydroksiryhmää, alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia, alkoksiryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia, aminoryhmää, asyyliryhmää, asyyliaminoryhmää, jossa on 2-6 hiili-atomia, alkenyyliryhmää, jossa on 2-6 hiiliatomia, .! ‘ 25 halogeeniatomia tai fenyylialkoksiryhmää, jonka alkok- sissa on 1-6 hiiliatomia; X merkitsee hydrokarbyyli-ryhmää, jossa on 1-10 hiiliatomia, jossa on valinnaisesti substituenttina hydroksiryhmä (hydroksiryhmiä); A merkitsee happiatomia tai tyhjää; Q merkitsee alky-30 leeni-, alkenyleeni- tai alkinyleeniryhmää, jossa on 2-6 hiiliatomia, joka voi olla sivuketjuinen; D merkitsee karboksiryhmää, 5-tetratsolyyliryhmää tai karbamido- 5-tetratsolyyliryhmää) (katso japanilaista patenttihakemusta JP No. 55-1273841, so. EP-patenttijulkaisu 35 No. 17332, tai US-patenttia No. 4281008).
Kissei Pharmaceutical Co., Ltd, on hakenut 8 87782 patenttia, antiallergisena aineena, seuraaville yhdisteille, joiden yleiskaava on R3 R4
n Y - COOH
1 2 10 (jossa R ja R merkitsevät kumpikin vetyatomia tai Λ i alkyyliryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia; ja R4 merkitsevät kumpikin vetyatomia tai voivat olla toistensa yhteydessä muodostaen kemiallisen lisäsidoksen; X merkitsee hydroksyyliryhmää, halogeeniatornia, suora- tai 15 sivuketjuista tyydytettyä tai tyydyttymätöntä alkyyliryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia, suora- tai sivuketjuista tyydytettyä tai tyydyttymätöntä alkoksiryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia, asyylioksiryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia, tai sykloalkyyliryhmää, jossa on enin-20 tään 6 hiiliatomia; n on nolla tai kokonaisluku 1-3, edellyttäen, että kun n on 2 tai 3, X:t voivat olla samoja tai erilaisia ja että kun kaksi X:ää on yhteisesti alkyyli- tai alkoksiryhmä, molemmat X:t voivat . . olla liittyneet yhteen muodostaen renkaan; ja Y merkit- * ·» 1 ,1 ' 25 see suora- tai sivuketjuista alkyleeniryhmää tai suora- tai sivuketjuista oksialkyleeniryhmää, joka on sitou-' ' tunut bentseeni-ytimeen happiatomin välityksellä), V samoin kuin niiden fysiologisesti hyväksyttäville suo- .1 | loille. (Katso US-patenttia No. 4 026 896) .
30 Tämän keksinnön keksijät ovat hakeneet patenttia bentsamideille, so. yhdisteille, joita esittää tässä . : myöhemmin kuvattu yleiskaava I, jossa symboli B on - 4 avoin ja R on ryhmä, jonka kaava on -OCl^COOR.
(Katso japanilaisia patenttihakemuksia JP No. 58-203632, 1 · ♦ 35 No. 58-224067, No. 58-245531 ja No. 59-1855).
Tämän keksinnön keksijät ovat syntetisoineet uusia 9 87782 souraavassa kuvatun yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä, joiden rakenteelle on luonteenomaista tio(amido)-ryhmä, joka on substituenttina kondensoidussa bentseenirenkaassa ja ovat todenneet yhdisteiden omaavan voimakkaan antago-5 nisti-aktiivisuuden leukotrieenien (SRS) suhteen, ja toteuttaneet sitten tämän keksinnön.
Tämän keksinnön yhdisteillä on myös fosfolipaasia inhiboiva vaikutus, ehkäisten siten arakidonihapon vapautumista fosfolipideistä, ja sen vuoksi ne ovat 10 käyttökelpoisia sairauksien ehkäisemiseksi ja/tai hoitamiseksi, joita aiheuttavat arakidonaatti-metabolii-tit, esim. TXA2» PGs:ät, leukotrieenit nisäkkäissä, ihmiset mukaan lukien, erityisesti ihmisillä.
Esimerkkejä potilaan sairauksista ovat erilaiset 15 allergiset sairaudet, joita aiheuttavat edellä selostetut leukotrieenit, verisuonitukos, esim. tukos, jonka on aiheuttanut aivojen tai sepelvaltimon, endoteelin tai sisäkalvon vammautuminen (vaurioituminen) ja tulehdukset, esim. niveltulehdus, reumatismi (katso Junkan 20 Kagaku (Cardiovascular Science) 3, 484 (1983) Yakkyoku (Pharmacy) 34, 167 (1983)).
On todettu, että tämän keksinnön yhdisteillä on myös inhiboiva vaikutus alla esitettyyn 5 oi-reduktaa-·' siin, edellä selostetun leukotrieeniantagonisti-vaiku- 25 tuksen ja fosfolipaasia inhiboivan vaikutuksen lisäksi.
50C-reduktaasia on sisälima-retikulumissa ja nukleiinihapossa, ja se muuttaa testosteronin, jota tulee kohdekudokseen, aktiiviseksi 5(k-dihydrotestosteroniksi. Aktivoitunut 5 ot-dihydrotestosteroni aiheuttaa solun 30 lisääntymistä sitoutumalla solunsisäiseen reseptoriin. Tämän entsyymin aktivoitumisen katsotaan aiheuttavan eräitä sairauksia kuten eturauhasliikakasvua, ihosairautta ja näppyläisyyttä.
Itsestään selvää on, että tämän keksinnön yhdis-35 teillä ei ole mitään omalaatuista hormonien kaltaista 10 87782 vaikutusta, ja ne inhiboivat 5a-reduktaasia, estäen siten 5a-dihydrotestosteronin lisääntymistä, ehkäisten sen vuoksi soluiisäkasvua, ja ollen sen vuoksi käyttökelpoisia ehkäistäessä ja/tai hoidettaessa eturauhasllikakas-5 vua, ihosairautta ja näppyläisyyttä nisäkkäissä, ihmiset mukaan lukien, erityisesti ihmisillä.
Lisäksi on todettu, että tämän keksinnön yhdisteillä on myös inhiboiva vaikutus aldoosi-reduktaaseihin.
Aldoosi-reduktaasi on entsyymi, joka pelkistää al-10 doosin (esim. glukoosin, galaktoosin) vastaavaksi poly-oliksi (esim. sorbitoliksi, galaktitoliksi) ihmisissä ja muissa eläimissä.
Tämän entsyymin vaikutuksesta muodostuvat sorbitoli ja galaktitoli kasautuvat diabeetikkojen, maitosoke-15 riverlset mukaan lukien, kristallimykiöihin, ääreishermostoon, munuaisiin jne., aiheuttaen täten edellä esitet-tyjä komplikaatioita, esim. verkkokalvosalrautta, sokeri-tautikaihin, hermostohäiriöitä tai munuaissairauksia (katso Jap. J. Opthamol, 20 399 (1976), Int. Congr. Ser. 20 Excepta Med., 403, 594 (1977) ja Metabolism, 28, 456 (1979)).
Tämän keksinnön yhdisteillä on inhiboiva vaikutus aldoosi-reduktaaslln ja sen vuoksi ne ovat tehokkaita pyrittäessä ehkäisemään ja/tai hoitamaan edellä esitettyjä * ·1 « ' 25 sokeritaudista aiheutuvia komplikaatioita nisäkkäillä, ihmiset mukaan lukien, erityisesti ihmisillä.
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kondensoitujen bents(tio)amidien valmis-. ' tasaiseksi, joiden yleiskaava on r : . 30 : T (I) :V: ' R2 TL) : 35 4 » 1 · 11 8 7 7 8 2 jossa symboli A merkitsee yksinkertaista sidosta tai ryhmää metyleeni, etyleeni, trimetyleeni, tetrametyleeni, vinyleeni, propenyleenl, butenyleeni, butadienyleeni tai etinyleenl, joissa on valinnaisesti substituenttina yksi, 5 kaksi tai kolme suoraketjuista tai haaroittunutta alkyy-liryhmää, joissa on 1-10 hiiliatomia, ja/tai fenyyliryh-mää, symboli B merkitsee karbosyklistä rengasta, jossa on 4-8 jäsentä, joita ei ole korvattu, tai yksi, kaksi tai kolme valinnais-10 ta hiiliatomia on korvattu happi-, typpi- ja/tai rikki- atomilla (atomeilla), jolloin renkaassa voi valinnaisesti olla substituenttina okso-, tiokso- ja/tai hydroksiryhmä (ryhmiä), symboli T merkitsee happiatomia tai rikkiatomia, 15 R1 merkitsee ryhmää, jonka yleiskaava on
20 R
(li) 25 ta i (iii) :::» tai (iv) suoraketjuista tai haaroittunutta alkyyli-, alkenyy- li-tai alkinyyliryhmää, joissa on 1-20 hiiliatomia, jolloin R5 ja R6 toisistaan riippumatta merkitsevät vetyäto-35 mia tai halogeeniatomia tai suoraketjuista tai haaroittunutta alkyyli-, alkenyyli- tai alkinyyliryhmää, joissa on i2 87782 1-20 hiiliatomia, joita ei ole korvattu, tai yksi, kaksi, kolme, neljä tai viisi valinnaista hiiliatomia on korvattu happiatomilla (atomeilla), rikkiatomilla (atomeilla), halogeeniatomilla (atomeilla), typpiatomilla (atomeilla), 5 bentseenirenkaalla (renkailla), tiofeenirenkaalla (ren kailla), naftaleenirenkaalla (renkailla), karboksykli-sellä renkaalla (renkailla), jossa on 4-7 hiiliatomia, karbonyyliryhmällä (ryhmillä), karbonyylioksiryhmällä (ryhmillä), hydroksiryhmällä (ryhmillä), karboksiryhmällä 10 (ryhmillä), atsidoryhmällä (ryhmillä) ja/tai nitroryhmäl- lä (ryhmillä), R2 merkitsee vetyatomia tai suoraketjuista tai haaroittunutta alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia, R3 merkitsee vetyatomia, halogeeniatomia, hydroksiryhmää, 15 nitroryhmää, ryhmää, jonka yleiskaava on -C00R7, jossa R7 merkitsee vetyatomia tai suoraketjuista tai haaroittunutta alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia, tai suoraketjuista tai haaroittunutta alkyyli-, alkoksi- tai alkyyli-tioryhmää, joissa on 1-6 hiiliatomia, 20 R4 merkitsee ryhmää, jonka kaava on -U-(CH-) -C00R8 ώ n
.N— N
'u'(ch2> A II
. . m XN—N
25 H
’ «tai ·:*·: -(CH.) -C00Rö
2 P
N—N
= :·: -<CH2>c-< Il
;· 30 ‘ N—N
; : ; H
joissa symboli U merkitsee happiatomia tai rikkiatomia, R8 merkitsee vetyatomia tai suoraketjuista tai haaroittunutta alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia, n ja m . 35 merkitsevät kokonaislukua 1-10, ja p ja q merkitsevät nollaa tai kokonaislukua 1-10.
13 8 7 7 82
Yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat aivan uusia yhdisteitä, kemialliselta rakenteeltaan, koska niissä on (tio)amidoryhmä samoin kuin bentseenirengas (renkaita) ja/tai kromonirunko oleellisena ryhmänä, ver-5 rattuna yleiskaavan (A) mukaisiin Fisons'in yhdisteisiin, joita on selostettu edellä taustaosassa.
Yleiskaavassa I esimerkkejä Rs:n ja R6:n esittämistä ryhmistä ovat seuraavat: - vetyatomi, halogeeniatomi 10 - alkyyliryhmä, jossa on 1-20 hiiliatomia - alkenyyli- tai alkinyyliryhmä, jossa on 2-20 hiiliatomia - alkoksi- tai alkyylitioryhmä, jossa on 1-19 hiiliatomia 15 - alkenyylioksi-, alkenyylitio-, alkinyylioksi- tai alkinyylitioryhmä, jossa on 3-19 hiiliatomia - alkyyliryhmä, jossa on 1-19 hiiliatomia, jossa on substituenttina halogeeniatomi (atomeja) ja/tai hyd-roksiryhmä (ryhmiä) 20 - alkenyyli- tai alkinyyliryhmä, jossa on 2-19 hiiliatomia, jossa on substituenttina halogeeniatomi (atomeja) ja/tai hydroksiryhmä (ryhmiä) - alkoksi- tai alkyylitioryhmä, jossa on 1-18 hiiliatomia, jossa on substituenttina halogeeniatomi (atome- :Y: 25 ja) ja/tai hydroksiryhmä (ryhmiä) - alkenyylioksi-, alkenyylitio-, alkinyylitio- tai alkinyylioksiryhmä, jossa on 3-18 hiiliatomia, jossa on substituenttina halogeeniatomi (atomeja) ja/tai hydroksiryhmä (ryhmiä) 30 - alkyylioksialkyyli-, alkenyylioksialkyyli- tai alkyylioksialkenyylirynmä, jossa on 2-19 hiiliatomia - sykloalkyyli-, sykloalkyylioksi- tai sykloalkyy-litioryhmä, jossa on 4-7 hiiliatomia - fenyyli-, fenoksi- tai fenyylitioryhmä 35 - alkyyliryhmä, jossa on 1-19 hiiliatomia, jossa i4 87782 on karbosyklinen rengas (renkaita), joissa on 4-7 hiiliatomia, bentseenirengas (renkaita), naftaleenirengas (renkaita), tai tiofeenirengas (renkaita) sen keskiosassa tai pääteosassa 5 - alkoksi-, alkyylitio-, alkenyylioksi-, alkenyy- litio-, alkinyylioksi- tai alkinyylitio-ryhmä, jossa on 1-18 hiiliatomia, jossa on karbosyklinen rengas (renkaita), joissa on 4-7 hiiliatomia, bentseenirengas (renkaita), naftaleenirengas (renkaita) tai tiofeenirengas (ren-10 kaita) sen keskiosassa tai pääteosassa fenyylitioalkoksi-tai fenyylioksialkyylioksiryhmä, jossa alkyyliosa on ryhmä, jossa on 1-17 hiiliatomia - karboksialkyylioksi-, alkoksikarbonyylialkoksi-oksiryhmä, jossa on 2-19 hiiliatomia 15 - alkoksikarbohyylioksialkyylioksiryhraä, jossa on 3-19 hiiliatomia - alkenyylikarbonyylioksiryhmä, jossa on 3-20 hiiliatomia - alkyylikarbonyyliryhmä, jossa on 2-20 hiiliato- 20 mia - atsidoalkyyli-, nitroalkyyli-, aminoalkyyli-, alkyyliaminoalkyyli-, dialkyyliaminoalkyyliryhmä, jossa on 1-19 hiiliatomia - atsidoalkyylloksi-, nitroalkyylioksi-, aminoal- 25 kyylioksi-, alkyyliaminoalkyylioksi-, dialkyyliaminoal- kyylioksiryhmä, jossa on 1-18 hiiliatomia - alkenyylikarbonyyliaminoryhmä, jossa on 3-19 hiiliatomia - alkyyliaminoryhmä, jossa on 1-19 hiiliatomia Y 30 - edellä esitetyt ryhmät, joissa on edelleen subetituenttina halogeeniatomi (atomeja), hydroksiryhmä (ryhmiä), atsidoryhmä (ryhmiä), nltrorynmä (ryhmiä) ja karboksiryhmä (ryhmiä).
Edellä esitetyistä ryhmistä ensisijaisia R5 - ja 35 R6-ryhmiä ovat seuraavat ryhmät: is 877S2 - vetyatomi - halogeeniatomi - suora- tai sivuketjuinen alkyyliryhmä, jossa on 1-20 hiiliatomia 5 - suora- tai sivuketjuinen alkoksiryhmä, jossa on 1-19 hiiliatomia - suora- tai sivuketjuinen alkenyylioksiryhmä, jossa on 3-19 hiiliatomia - suora- tai sivuketjuinen alkinyylioksiryhmä, 10 jossa on 3-19 hiiliatomia - suora- tai sivuketjuinen alkyylitioryhmä, jossa on 1-19 hiiliatomia - suora- tai sivuketjuinen alkyyliryhmä, jossa on 1-18 hiiliatomia, jossa on substituenttina halogeeniatomi 15 (atomeja) - suora- tai sivuketjuinen alkyylioksialkyyliryh-mä, jossa on 2-19 hiiliatomia - sykloalkyyli-, sykloalkyylialkyyli- (jonka al-kyyliosa on ryhmä, jossa on 1-8 hiiliatomia) tai syklo- 20 alkyyllalkyylioksi (jossa alkyyliosa on ryhmä, jossa on 1-8 hiiliatomia)-ryhmä, jossa on valinnaisesti substi tuenttina suora- tai sivuketjuinen alkyyliryhmä (ryhmiä), joissa on 1-8 hiiliatomia, hydroksiryhmä (ryhmiä), halogeeniatomi (atomeja) ja/tai nitroryhmä (ryhmiä) : : 25 - fenyyli-, fenyylialkyyli- (jonka alkyyliosa on ryhmä, jossa on 1-8 hiiliatomia), fenyylialkyyIloksi (jonka alkyyliosa on ryhmä, jossa on 1-8 hiiliatomia) tai fenyylialkenyylioksi- (jonka alkenyyliosa on ryhmä, jossa on 2-8 hiiliatomia) ryhmä, jossa on valinnaisesti substi- 30 tuenttina suora- tai sivuketjuinen alkyyliryhmä (ryhmiä), joissa on 1-8 hiiliatomia, hydroksiryhmä (ryhmiä), halogeeniatomi (atomeja) ja/tai nitroryhmä (ryhmiä) - naftyyli-, naftyylialkyyli- (jonka alkyyliosa on ryhmä, jossa on 1-8 hiiliatomia), naftyylialkoksi (Jonka 35 alkyyliosa on ryhmä, jossa on 1-8 hiiliatomia) tai naf- ie 87762 tyylialkenyylioksi- (jonka alkenyyliosa on ryhmä, jossa on 2-8 hiiliatomia) ryhmä, joissa on valinnaisesti subs-tituenttina suora- tai sivuketjuinen alkyyliryhmä (ryhmiä), hydroksiryhmä, halogeeniatomi (atomeja) ja/tai nit-5 roryhmä (ryhmiä) - suora- tai sivuketjuinen alkoksi-, alkenyyliok-si- tai alkyylioksialkyylioksiryhmä, jossa on 1-18 hiili-atomia, jossa on substituenttina karbonyyli-, karbonyyli-oksi- ja/tai hydroksiryhmä (ryhmiä) 10 - suora- tai sivuketjuinen alkoksiryhmä, jossa on 1-17 hiiliatomia, jossa on substituenttina fenoksi- tai fenyylitioryhmä (ryhmiä) - suora- tai sivuketjuinen alkoksiryhmä, jossa on 1-18 hiiliatomia, jossa on substituenttina tiofeenirengas 15 (renkaita) - suora- tai sivuketjuinen alkyyli-, alkenyyli-, alkoksi- tai alkenyylioksiryhmä, jossa on 1-18 hiiliatomia, jossa on substituenttina at sido*- tai nitroryhmä (ryhmiä) tai amlnoryhmä (ryhmiä), jossa on valinnaisesti 20 substituenttina alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia (dialkyyllaminoryhmä (ryhmät) mukaan lukien) - suora- tai sivuketjuinen alkyyli-, alkenyyli-, alkoksi- tai alkenyylioksiryhmä, jossa on 1-18 hiiliatomia, jotka on korvattu kahden tyyppisillä ryhmillä, joita V: 25 ovat karbonyyliryhmä (ryhmät) ja amlnoryhmä (ryhmät).
1-20 -hiiliatominen alkyyliryhmä tarkoittaa tässä keksinnössä ryhmää metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, pentyyli, heksyyli, heptyyli, oktyyli, nonyyli, dekyyli, undekyyli, dodekyyli, tridekyyli, tetradekyyli, pentade- 30 kyyli, heksadekyyli, heptadekyyli, oktadekyyli, nonade-kyyli, elkosyyliryhmää ja niiden kanssa isomeeristä ryhmää.
Alkenyyli- ja alkinyyliryhmä, jossa on 1-20 hiili-atomia, tarkoittaa vastaavia edellä esitettyjä ryhmiä.
.**.·. 35 1-6 -hiiliatominen alkyyliryhmä tarkoittaa tässä .··*. keksinnössä ryhmää metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, » · 17 8 7 7 ?, 2 pentyyli, heksyyliryhmää ja niiden kanssa isomeeristä ryhmää.
4-7 -hiiliatominen sykloalkyyliryhmä tarkoittaa tässä keksinnössä ryhmää syklobutyyli, syklopentyyli, 5 sykloheksyyli ja sykloheptyyliryhmää.
Halogeeniatomi tarkoittaa tässä keksinnössä atomia kloori, bromi, jodi ja fluorlatomia.
Tässä keksinnössä, kun tietty hiiliatomi on korvattu toisella atomilla, renkaalla tai ryhmällä, mikä ta-10 hansa hiiliatomi (atomeista) voidaan korvata, sikäli kun korvaaminen sinänsä on kemiallisesti tai fysikaalisesti hyväksyttävissä. Esimerkiksi "isobutyyliryhmä, joka on korvattu bentseenirenkaalla sen keskiosaan tai pääte-osaan" tarkoittaa ryhmää isopropyylifenyyli, dimetyylife-15 nyylimetyyli tai 2-fenyylipropyyliryhmää. Korvattaessa voidaan sopivalla tavalla lisätä tai poistaa vetyatomi (atomeja). Esimerkiksi "pentyyliryhmä, joka on korvattu typpiatomilla 2-asemassa" tarkoittaa N-propyyliaminome-tyyliryhmää.
20 Esimerkiksi 2-(fenoksi)etoksiryhmä ja 5-(2-kloori- 4-nitrofenyylitio)-5-metyylipent-2-enyylioksiryhmät saadaan aikaan suorittamalla korvaus viisi kertaa tai harvemmin pentyyliryhmästä ja vastaavasti 6,8-dimetyyli-non-3-enyyliryhmästä, ja sen vuoksi ne sisällytetään : : 25 tämän keksinnön piiriin. Nämä esimerkit eivät ilmeisestikään rajoita tämän keksinnön piiriä.
1. 87782 -C-C-C-C-C pentyyliryhmä (1) korvaus happiatomilla 5 -O-C-C-C-C butoksiryhmä (2) korvaus happiatomilla -O-C-C-O-C 2-(matoksiJetoksiryhmä 1° | (3) korvaus bentseenirenkalla 2-(fenoksi)etoksiryhmä 19 87782 c -c-c-c=c-c-c-c-c-c c 5 (1) korvaus happiatomilla
' C
-o-c-c=c-c-c-c-c-c c 10 (2) korvaus bentseenirenkaalla
C
-o-c-c=c-c-c-c-^))^c
15 C
(3) korvaus rikkiatomilla
C
-o-c-c=c-c-c-s-a5Vc I '— 20 c (4) korvaus halogeeniatomilla
Cl \ -o-c-c=c-c-c-s^qVc 25 | ^
C
• (5) korvaus nitroryhmällä
Cl 30 -o-c-c=c-c-c-sh^)-no2
C
Esimerkkejä 4-8 -jäsenisistä karbosyklisistä renkaista, joissa ei ole suoritettu korvauksia tai yksi, 35 kaksi tai kolme valinnaisista hiiliatomeista on korvattu happi-, typpi- ja/tai rikkiatomilla (atomeilla) (renkaas- 2o 87782 sa voi olla valinnaisesti substituenttina oksoryhmä (ryhmiä) , tiokso- ja/tai hydroksiryhmä (ryhmiä), joita esittää symboli B yleiskaavassa (I), ovat seuraavat renkaat: = Ο,ίΧ0,0·0·@·θ·@·α o-· o· o · o'· o· (yo. o, io r» r-NB r'm ry° r-i p» r'V’ (Edellä esitetyissä renkaissa voi valinnaisesti olla substituenttina hydroksiryhmä (ryhmiä).
15 Edellä kuvatut karbosykliset renkaat voivat olla tyy dytettyjä renkaita tai tyydyttämättömiä renkaita, tai aromaattisia renkaita tai ei-aromaattisia renkaita.
Kaikki edellä kuvatut renkaat ovat ensisijaisia. Ja renkaitten ollessa kondensoituja bentseenirenkaiden kanssa, 20 seuraavat kondensoidut bentseenirenkaat ovat erityisen ensisijaisia, s.o. yleiskaavan: mukaiset renkaat ovat seuraavia renkaita: 25 ®0 , ' 30 (§o · · * · · • * K ♦ * • · · I # • * · • · * 21 87782 °h o ©Φ · ©D (g® · ©0 .
5 ©o©6. ©ο 10
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan patenttivaatimuksessa 1 kuvatulla tavalla.
^ Valmistusmenetelmä (1)
Yleiskaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa antamalla yhdisteen, jonka yleiskaava on: 20 1 R -A-COOH (II)
(jossa kaikilla symboleilla on sama merkitys kuin edellä on ' 25 esitetty) tai vastaavan ditiohapon ja yhdisteen, jonka yleiskaava on: R
R2 (m) 30 R4 (jossa kaikilla symboleilla on sama merkitys kuin edellä on esitetty) reagoida keskenään, jolloin muodostuu amidi-sidos, ja haluttaessa suoritetaan saippuointi tai ja/tai 35 esteröinti.
22 87782
Amidi sidoksen muodostamisreaktiot ovat hyvin tunnettuja, ja voidaan suorittaa, esimerkiksi: (A) menetelmällä, jossa käytetään sekahappoanhyd- ridiä, 5 (B) menetelmällä, jossa käytetään happohalogenidia, (C) menetelmällä, jossa käytetään DCC:tä.
Konkreettinen selostus edellä esitetyistä menetelmistä on seuraava: (A) menetelmä, jossa käytetään sekahappoanhydridiä, 10 voidaan suorittaa, esimerkiksi, seuraavasti: yleiskaavan (II) mukaisen hapon annetaan reagoida happohalo genidin (piva-loyylikloridin, tionyylikloridin, tosyylikloridin, mesyy-likloridin, oksalyylikloridin jne.) tai happojohdannaisen (etyyliklooriformiaatin, isobutyyliklooriformiaatin jne.) 15 kanssa neutraalissa orgaanisessa liuottimessa (klorofor missa, metyleenikloridissa, dietyylieetterissä, THF:ssa jne.) tai liuottimitta, tertiäärisen amiinin (pyridiinin, trietyyliamiinin, pikoliinin jne.) läsnäollessa, lämpöti-lavälillä 0°C - 40°C, jolloin saadaan sekahappoanhydridiä.
20 Saadun happo-seka-anhydridin ja yleiskaavan (III) mukai sen amiinin annetaan reagoida keskenään neutraalissa or-·.·. gaanisessa liuottimessa (edellä mainitussa) lämpötilavä- lissä 0°C - 40°C; (B) menetelmä, jossa käytetään happohalogenidia, voi- . , 25 daan suorittaa, esimerkiksi, seuraavasti: yleiskaavan (II) mukaisen hapon annetaan reagoida happohalo genidin (edellä -· : mainitun) kanssa neutraalissa orgaanisessa liuottimessa . V (edellä mainitussa) tai liuottimitta -20°C:n ja käytetyn liuottimen kiehumislämpötilan välillä olevassa lämpötilas-'.· 30 sa, jolloin saadaan happohaloidia. Saadun happohalogenidin ja yleiskaavan (III) mukaisen amiinin annetaan reagoida neutraalissa orgaanisessa liuottimessa (edellä mainitussa) tertiäärisen amiinin (edellä mainitun) läsnäollessa tai ·; ilman sitä lämpötilavälillä 0°C -40°C; 23 87782 (C) menetelmä, jossa käytetään DCC:tä, voidaan suorittaa, esimerkiksi, seuraavasti: yleiskaavan (II) mukaisen hapon ja yleiskaavan (III) mukaisen amiinin annetaan reagoida neutraalissa orgaanisessa liuottimessa (edellä 5 mainitussa) tai liuottimitta tertiäärisen amiinin (edellä mainitun) läsnäollessa tai ilman sitä käyttämällä DCC:tä lämpötilavälillä 0°C - 40°C.
Edellä esitetyt reaktiot (A), (B) ja (C) suoritetaan ensisijaisesti neutraalin kaasun (argonin, typen, 10 jne.) suojaamassa atmosfäärissä vedettömissä olosuhteissa.
Valmistusmenetelmä (2) Tämän keksinnön yhdisteistä yhdisteitä, joiden yleiskaava on: , 15 , X jcTl r -a^n (β"; .o J·-" (Ia)
H
20 (jossa R merkitsee metyleeniryhmää tai yksinkertaista sidosta, ja muilla symboleilla on sama merkitys kuin edel-20 lä on esitetty) voidaan valmistaa antamalla yhdisteen, jonka yleiskaava on: r3
Λ' R1—A
12 (IV) 25 R r20-cn (jossa kaikilla symboleilla on sama merkitys kuin edellä ; on esitetty) reagoida atsidin kanssa.
Reaktiot, joissa saadaan 2-tetratsolyyli ryhmä syaa-niryhmästä atsidin kanssa, ovat tunnettuja, ja voidaan suo-30 rittaa, esimerkiksi, vedettömissä olosuhteissa, käyttämäl lä atsidia (natriumatsidia, litiumatsidia, kaliumatsidia jne.), heikon hapon (pyridiniumkloridin, ammoniumklori-din, dimetyylianiliini-hydrokloridin jne.) läsnäollessa neutraalissa orgaanisessa liuottimessa (dimetyyliformami-35 dissa, N-metyylipyrrolidonissa jne.) lämmittämällä.
24 87782
Valmistusmenetelmä (3)
Tämän keksinnön yhdisteistä yhdisteitä, joiden yleiskaava on: R
1 0 H '^R20—COOR55 55 (jossa R merkitsee vetyatomia tai suora- tai sivuketjuista alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia, ja muilla sym-10 boleilla on sama merkitys kuin edellä on esitetty) voidaan valmistaa antamalla yhdisteen, jonka yleiskaava on: 15 | OH (v>
H
(jossa kaikilla symboleilla'on sama merkitys kuin edellä on esitetty) reagoida yhdisteen kanssa, jonka yleiskaava on: 20 X10 R20-COOR50 (VI) I20 tai 25 COOR50 (VII) * 10 20 * * (jossa X ja X* merkitsevät vastaavasti halogeeniatome- * .50 ' : ja, 3a R merkitsee suora- tai sivuketjuista alkyyliryh mää, jossa on 1-6 hiiliatomia, ja muilla symboleilla on • | 30 sama merkitys kuin edellä on kuvattu) ja edelleen, suo- v. rittaraalla esteröinti ja/tai saippuointi, haluttaessa.
Reaktiot bcntsodioksaani-renkaan muodostamiseksi kateko- * ' lista ovat tunnettuja, ja voidaan suorittaa, esimerkiksi, ··» ..." vedettömissä olosuhteissa, kondensointiaineen (kaliumkar- 35 bonaatin, natriumkarbonaatin jne.) läsnäollessa neutraa- 25 87782 lissa orgaanisessa liuottimessa (asetonissa, metyylietyy-liketonissa, dioksaanissa jne.) lämmittämällä.
Tämän keksinnön yleiskaavan (I) mukaisista yhdisteistä eräitä yhdisteitä voidaan valmistaa vastaavista 5 tämän keksinnön yhdisteistä.
Esimerkiksi, seuraavassa reaktiokaavassa ja reak-tiokaaviossa [A] voidaan suorittaa pelkistys 10 R'^lN4S-, I Γ B pelkistys H· -7
oo X
15 R3 ,·~ίΜ R4 20 (Id) (edellä mainitussa tapauksessa butadienyleeni- ja buteny-leeniryhmien tai ryhmien, joissa on substituentteina al-kyylitai fenyyliryhmiä, voidaan suorittaa myös samalla tavalla, vinyleeniryhmän sijasta) ; . 25 26 87782 _r1—, R3 T fOs \ U«) 1 k3 A\ 5 I-1 » saippuointi Φ 10 _- R-- R3 L LA.^. «« I_1 R* 15 (jossa symboli 1 ~| merkitsee substituentin koko ryhmää ja siinä olevat symbolit sisällytetään, vastaavasti, R^een. 1 1 R :llä ja R :ssä olevilla ryhmillä on sama merkitys kuin edellä on esitetty, seuraavissa kaavoissa. R merkitsee al-kyyli-, alkenyyli- tai alkinyyliryhmää, jossa on 1-18 hii-20 liatomia).
• · • · • · • · • » • » * i • · • · • * * » • * » » · » * * · 27 87782 rt -- .,Ρί z —Pi -Γ^Ί 5 « w I-2;—· o»
O
A
M
g o -e ~ 'm'
N
§ 'ä - ,·.> f E<£>^ ^ ^ fe H"""“ Z— PS J X; s *-( * o \ --> . o' % Λ I--L-η « h “ = a "« , = Φ 5; «* % 2 'i .—x—1 —«— K S'X K « X:! # >“
' N t JM
: z—ä tr Ä« 2= 3
'3 Vi "'^T
1 w z-« Ä —05 /
: £-"< K
rV_ -r~^i L>J ^ _i_ « «
5 S
28 8 7 78 2
Kullakin symbolilla reaktiokaaviossa /h] on seu- raavat merkitykset tai vastaavasti edellä määritellyt merkitykset.
40 41 R ,R - alkyyli-, alkenyyli- tai alkinyyliryhmä, 5 jossa on 1-18 hiiliatomia 45 R - vetyatomi tai alkyyli-, alkenyyli- tai alkinyyliryhmä, jossa on 1-18 hiiliatomia 10 T - happiatomi tai rikkiatomi, tai imidoryhmä M^° - litium-, kalium- tai natriumatomi 10 X ^ - halogeeniatomi.
Väliyhdisteiden valmistusmenetelmät Edellä esitettyjä yleiskaavojen (III), (IV) ja (V) mukaisia väliyhdisteitä voidaan valmistaa menetelmin, jotka on esitetty, vastaavasti, seuraavien reaktiokaavioi-15 den yhteydessä.
Kaikilla reaktiokaavioiden symboleilla on seuraavat merkitykset tai, vastaavasti, edellä esitetyt merkitykset.
21 R -suora- tai sivuketjuinen alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, 20 R^ , R^, R^. R^ -suora tai sivuketjuinen alkyyli ryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, 54 R -vetyatomi tai suora- tai sivuketjuinen alkyyli- «- · ryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia R^, R^ -trifluoriasetyyliryhmä ··: or v30 „40 50 , , . .
25 X , X , X -halogeeniatomi 29 87782
Yleiskaavan (Illj) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa samalla tavalla kuin menetelmässä, jolla saadaan yleiskaavan (Illh) mukaisia yhdisteitä yleiskaavan (Illg) mukaisista yhdisteistä.
30 87782 k !h 05 32 '-v t §\ 7= ? &
'2 Ϊ 2 ~\ 2 , ^~S
C« C Hn \ ^ =7 \ •H >1 Ή 0) ö \ ' ' 2Ϊ O -P :0 _ S,® \ ZK - / CM M JT_ ' Y H=(
Cj ‘H <L) t-4 .J c* \ Sä ia -^7bs f
SS. " - 5 -K
— -H — O O X
•7 -H -H > v , i=, = = ,-.^a .
s i Λ -Γ .
o o1 -N 9 / as < t K s s -' g 1 ~
« o o A-K 5 P
>—( «, o O X
^·, v< '« ;:V .tl \ κ ν@^=- ...:; i I \ \ t Γ·;: 2 % X \ £
• · t* °l 'X Φ K
δ ^ *05 x g\ α ~
. . ö /"K <= \ -H -H
^S" 1 SwS 5 S M* ' tr, v- y 3i 87782
/""N
O
s C
S = 2 ^ g
Ä. J, __ UJ W
2 2 2 m
ν' E
I O
S O
2 K 9
o i I
•oi E rh s
’« £ =K> - “L
_/4=\ £Q/~^ *2 C=<^3 ^
0=< O *2 -Λ__/ ~ V-< « Q
M-* ji -^ä- a tn
^ \ "rl I—| A
\ Ai O
\ Ή s O \ 0) — N \ Dj I \ ·Η Ή \ ' ή tn ö i \ *=* I _
S S1 p \ y S s S
S -k S \ ^ * Q</^ \ °g Jh -h_ A \ .: * \ λ
\ *H
...»I \ Ή -P
- \ « +J g 2 <J \ 2 ö ; · ; z \ o -H :0
\ -2 OM
\ -s P Φ
\ Dj -M
• · · - \ Dj tn : : : g \ « - § \ " - y \ -h -h .·. : o'. > ~ ~
CM ?S
K w - - en *.*, cc > ' 32 87782 in ^ " <u
β X IH
> S H
^ 2 O H _ • 'f 3 “ Ξ o’ S >
« CC M
J5 ’ jL 2: “ ^DS (cqJ ( CDJ o’ (V^V^ /ΊΓ\ 33 « ' "c
viz « dO>-z-ffi -K
\ ®'v_/ Kr -η ν/—\ en)
m 22 \ -{J (if'') )—A
33 / I .5 VI/
O ^ e-e=\ S :C ' M
8 2 ^ ° & z-« I x < <D (^.=/ O ^ l ^ -U 04 ^ \ M — -H (/) «o ·<
03 X —' (U X s~s I
t-H Q j> m A -H Q £i 03
^ ^ I x A
04 <» c* w
33 O 5 *V
2 ·Χ k> -, 33 ^ p f “> r / ,'T\ C4
W A-"· § . cn) °M S
>i O O S < J o 3 1 ’—( 04 O s' J \ 0“ -4- i< ω U \ 9 m ϋΓ)\X—X 1 9 •H 33 \ — I r-s 03 / I o ^ \ n= - 'A.
3 \ 03 X "« ,_ « C i \ 2 ; cq ) I ffyyJ > z \ c' "VO/- ξ"”05 I 32-03 ^ o 8 9 \ 7 8, t ^ > s a \ ,-k S 1 S l ~\ /0$ I « * .-K \ «-XT/ π 5 1 o 4 i«) . \ 05 ^ S i x ;·: \ Ί. L ^ :··: \ < n ό + i /1\ \ I 2 ÄH 33 *03 ··· \ -1 ^ tC 1 ^ : * : \ « h *0 rz; 1 * * w \ *H >1 1 • · * * 32 \ *H *£S l • · # 2 VJ \ 1j C l n ··· . ^ ^ \ C V 2 N 1 -r . \ in <P (0 ia l tb : :*: \ ^ g o ^ \ h”^ 8 I I !> « _ \ I ω «le1 1 «v x cc O 2ώ I 03v^ * · Jir > \χ3>ι^04χ 1
2 x \ w -m o: C L
• · 2 \ w ^-i I 1 ,'^Λ -V. 9 \ -H n ',r\ I v v CQ ) -.· · o' w L· -¾ 33 ; CQ ) ^ > >-( .:. x x c $ /2a\ 5 -2 « AO/·?-® ; j ; j O ft /~2 03 \_/ -33 ;·**. ;'χ) i i f ***** / 33 87782 2
O
o> *« 'g A~\ *
- O O
S
I I
O a 2 22 :* y «S \ es K \ «
\ I
2: \ /"TA
i i\ IM-** s ° ° \ t@K*-A |
|W \ -H -H
'N 2 ^ \ 4J -P
o \ r. n n I \ -.1 h • I o \ o :o >· A; \ 3 u (0 / \ ft 0)
ra -J \ Oi 4J
ί*3 “\ \ -HU) O \ (0 0) Ά \ to x — \ _ e: x \ ii x \ ►h ^ V»/ n \ _ o ° 2 \ ^-2 . . « \_/ - \ Il : · : K / \ n. " rs \ 222 §^ö>g-°= \ y s
1 t \ t S
X -H \ J-,
2 Ό \ /IA
"•: lp'd \ n O O
O) Tl 2 )-( : sl l^/"5!"05 · 3 03 '-' - Ή O £J- ,rl ft - Ρ id £ - 4.) 2 g V_/ .--. 2 2 i^ii 34 87782 § ~ In * O' 2 - 5 S § m .-/ £ 7? h 7? J / *<©// - aY a = ~7 ~f \ 3 -J_____^ 3 '*K '*K 2-¾ T ^ ~x
< «) ' «) *-*4 / Jv , -K
\ -/ -n v—- J λΙ i I £3 j j — Λ £i Ar> \ Λ X T^T\ \ J *“ W «4 /-/ Of -J \_/ .
-Jö>z-ä ψ-ä- /“ &“#-Ι·Ι ,3V. /· -./ 31/ -^- •h o I* ό = /· ~ T / = 0,-/ • Hj=J |·Η ·Η O / ·Η / 2 Ή / WCU +J S-ι / I 4-1 / O — ~ ·Η/
' 1 Q> *t3 ^ Q) G / JH -ι-l W
·—«1 I’H ί>ι -H -H -P Ή / I 7 w / •H mi β — -H w :0 3. ^ / ~ 1§^ ip"· ."VT ~ » g a. 3' χ-^ί) v= - j? s&r \£V s/ 3
2 - Γ /'£\ d ^ /'K
1 u -- w λ ? ‘vi; « := ;^>-V -I -=/ö>-§ = ~ § i 4 . t
Ϊ? = a-/ \i s—<? 3 Y
* “ W i'fj fa o · / * fc1 d 2 _ τί ss -- r. ° > :.v δ :?* ~ r‘- / ~ ·)ί) - ;:: .ώ i,;: “%= ?· • · Ck£ 11
· * M
I H
3 H
O M
: ·.: §' - • s* V = //
:!. '§ 3 =/0>S
:-: \ Is Χχ\ I ^ .-. : \ "ss
I a J
'__/ N
/T\ o •O C-*^) / " 2 ·> / 35 87782
Myöskin 1,4-ditianaftaleeni-rungon omaavia väliyh-disteitä voidaan valmistaa käyttämällä yhdistettä, jonka yleiskaava on: R3 (& (XXXII) no2 (jossa kaikilla symboleilla on sama merkitys kuin edellä on esitetty), jota voidaan saada hydrolysoimalla yhdistettä, 10 jonka yleiskaava on N02 (XXXI) 15 (jossa kaikilla symboleilla on sama merkitys kuin edellä on esitetty) yhdisteen asemesta, jonka yleiskaava on (XIII).
Tämän keksinnön yhdisteiden valmistusmenetelmissä esteröinti ja saippuointi voidaan suorittaa seuraavasti.
20 Tietyn hapon konversio vastaavaksi esteriksi (s.o.
esteröinti) on sinänsä tunnettu reaktio, ja se voidaan suo- · rittaa, esimerkiksi: (1) menetelmällä, jossa käytetään diatsoalkaania (2) menetelmällä, jossa käytetään alkyylihaloidia ' : 25 (3) menetelmällä, jossa käytetään DMF-alkyyliase- • taattia ja (4) menetelmällä, jossa reaktion annetaan tapahtua vastaavan alkanolin kanssa.
: Konkreettiset selostukset edellä mainituista rcak- 30 tioista ovat seuraavat: (1) menetelmä, jossa käytetään diatsoalkaania, \ : voidaan suorittaa, esimerkiksi, neutraalissa orgaanisessa _ ' liuottimessa (dietyylieetterissä, etyyliasetaatissa, mety- .·. leenikloridissa, asetonissa, metanolissa, etanolissa jne.) - 35 käyttämällä vastaavaa diatsoalkaania.
36 87782 (2) menetelmä, jossa käytetään alkyylihaloidia, voidaan suorittaa, esimerkiksi, orgaanisessa liuottimessa (asetonissa, N,N-dimetyyliformamidissa, DMSO:ssa jne.)» emäksen (kaliumkarbonaatin, natriumkarbonaatin, natriumve- 5 tykarbonaatin, kaliumvetykarbonaatin, kalsiumoksidin jne.) läsnäollessa käyttämällä vastaavaa alkyylihaloidia; (3) menetelmä, jossa käytetään DMF-dialkyyliasetaa-lia, voidaan suorittaa, esimerkiksi, neutraalissa orgaanisessa liuottimessa (bentseenissä, tolueenissa, jne.) käyttä- 10 mällä vastaavaa DMF-diaikyyliasetaania; (4) menetelmä, jossa reaktion annetaan tapahtua vastaavan alkanolin kanssa, voidaan suorittaa, esimerkiksi, vastaavassa alkanolissa, käyttämällä happoa (kloorivetyhappoa, rikkihappoa, p-tolueenisulfonihappoa, kloorivetykaasua jne.) 15 tai kondensointiainetta (DCC:tä, pivaloyylikloridia, aryyli-sulfonyylihaloidia, alkyylisulfonyylihaloidia jne.).
Edellä mainitut reaktiot suoritetaan yleensä lämpöti-lavälillä -10°C - 100°C; ja ne voidaan suorittaa lisäämällä edelleen neutraalia orgaanista liuotinta (liuottimia) (THF:a, 20 metyleenikloridia jne.), jotka eivät vaikuta reaktioihin.
Tietyn esterin konversio vastaavaksi hapoksi (se on V* saippuointi) on sinänsä tunnettu reaktio, ja se voidaan suo rittaa, esimerkiksi: ·.·· (1) käyttämällä alkalin (kaliumhydroksidin, natrium- 25 hydroksidin, litiumhydroksidin, kaliumkarbonaatin, natrium- karbonaatin jne.) vesiliuosta veden kanssa sekoittuvassa orgaanisessa liuottimessa (THF:ssa, dioksaanissa, etanolissa, metanolissa jne.); (2) käyttämällä edellä mainittua alkalia alkanolis-‘ 30 sa (metanolissa, etanolissa jne.) vedettömissä olosuhteissa.
. : Edellä mainitut reaktiot suoritetaan tavallisesti lämpötilavälillä -10°C -100°C.
,*·. Kussakin tämän keksinnön reaktiossa tuotteet voivat olla puhdistettuja tavalliseen tapaan. Esimerkiksi, puhdis-35 tus voidaan suorittaa tislaamalla ilmakehän paineessa tai 37 87782 vakuumissa, suurteho-nestekromatografiän, ohkokerros-kromatografiän tai kolonnikromatografiän avulla käyttämällä silikageeliä tai magnesiumsilikaattia, pesemällä ja kiteyttämällä uudelleen. Puhdistaminen voidaan suorittaa kun-5 kin reaktion jälkeen, tai reaktiosarjän jälkeen.
Tässä keksinnössä käytettävät lähtöaineet ja rea-genssit ovat sinänsä tunnettuja yhdisteitä tai niitä voidaan valmistaa sinänsä tunnetuin menetelmin.
Esimerkiksi, yleiskaavan (II) mukaisia happoja voi-10 daan valmistaa menetelmin, jotka on esitetty JP-patentti- hakemusten JP No. 58-203632, 58-224067, 58-245531, 58-245532 tai 59-1855 patenttiselityksessä.
Määrättyä yleiskaavan (VIII) mukaista yhdistettä, 3 jossa R on vetyatomi, on selostettu julkaisussa J. Med.
15 Chem., 8, 446 (1965).
Määrättyä yleiskaavan (XIII) mukaista yhdistettä, jossa on vetyatomi, on selostettu julkaisussa J. Am. Chem. Soc., 75, 3277 (1953).
Yleiskaavan (XV) mukaisia yhdisteitä voidaan valmis-20 taa menetelmällä, joka on esitetty artikkelissa J. Med.
Chem., 20, 371 (1977).
. . Määrättyä yleiskaavan (XXXI) mukaista yhdistettä, ' 3 ; jossa R on vetyatomi, on selostettu artikkelissa J. Org.
; Chem. 42, 1925 (1977) .
25 Yleiskaavan (XXXXVIII) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa yleiskaavan (II) mukaisista yhdisteistä.
Yleiskaavan (XXXXVI) ja (XXXXVIII) mukaiset yhdisteet ovat sinänsä tunnettuja, tai niitä voidaan valmistaa sinänsä tunnetuin menetelmin. Esimerkiksi yhdisteitä, 30 joissa symboli B on mofoliinirengas, yhdisteitä, joissa symboli B on 2,3,4,5-tetrahydrofuraani, yhdisteitä, joissa symboli B on hydroksipyridiinirengas, yhdisteitä, joissa symboli B on 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyraanirengas, voidaan valmistaa menetelmin, joita on selostettu vastaavasti 38 87782 artikkeleissa J. O. Chem., 32, 4155 (1967), Chem. Abst.
98, 179352q (1983), J. O. Chem., 32, 4155 (1967), ja
Chem. Abst., 84, 58747z, tai näiden kaltaisin menetelmin.
Tämän keksinnön yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet 5 voivat muodostaa suoloja karboksi- tai tetratsolyyliryh- mien kohdalla.
Muuttamalla suoloiksi tämän keksinnön yhdisteiden liukoisuutta veteen voidaan lisätä, ja sen vuoksi ne ovat hyödyllisiä lääkevalmisteina annettaessa.
10 Tämän keksinnön yhdisteet voidaan muuttaa helposti vastaaviksi suoloiksi sinänsä tunnetuin menetelmin, esim. seuraavassa esitettävin menetelmin.
Tämän keksinnön suolat ovat ensisijaisesti toksit-tomia suoloja. Tässä mainitut toksittomat suolat tarkoit-15 tavat sellaisten kationien suoloja, jotka ovat suhteelli sen vaarattomia elävän kehon (eläinten, ihmiset mukaan lukien) kudoksille ja että yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden tehokkaita farmakologisia ominaisuuksia eivät heikennä sivuvaikutukset, jotka johtuvat kationeista, käytet-20 täessä niitä suojaamiseen ja/tai hoitamiseen välttämättö min määrin. Ensisijaisia ovat vesiliukoiset suolat. Sopivia suoloja ovat, esimerkiksi, alkalimetallisuola kuten '*· natriumsuola, kaliumsuola, maa-alkalimetallisuola kuten "‘V kalsiumsuola, magnesiumsuola, ammoniumsuola ja farmaseut- 25 tisesti hyväksyttävä (toksiton) amiinisuola.
Amiinit, jotka soveltuvat muodostamaan sellaisia . suoloja karboksyylihapon tai tetratsolyyliryhmän kanssa, ovat hyvin tunnettuja ja niitä ovat, esimerkiksi amiinit, . . joita saadaan teoreettisesti korvaamalla yksi tai useampi 30 ammoniakin vetyatomeista muulla ryhmällä (muilla ryhmillä) .
- ' Nämä ryhmät, jotka voivat olla samoja tai erilaisia yhden : ' : tai useamman vetyatomin ollessa korvattuna, ovat, esi- merkiksi, alkyyliryhmiä, joissa on 1-6 hiiliatomia ja hyd-roksialkyyliryhmiä, joissa on 1-3 hiiliatomia. Sopivia 39 8 7 782 toksittomia amiinisuoloja ovat tetra-alkyyliamraonium-ryhmän suolat, kuten tetrametyyliammoniumsuola ja orgaanisen amiinin, kuten metyyliamiinin, dimetyyliamiinin, syklopen-tyyliamiinin, bentsyyliamiinin, fenetyyliamiinin, piperi-5 diinin, monoetanoliamiinin, dietanoliamiinin, lysiinin ja alginiinin suolat.
Tämän keksinnön yleiskaavan (I) mukaisista yhdisteistä voidaan saada suoloja sinänsä tunnetuin menetelmin, esimerkiksi antamalla yleiskaavan (I) mukaisen yhdisteen ja 10 sopivan emäksen kuten alkalimetalli- tai maa-alkalimetalli- hydroksidin tai -karbonaatin, ammoniumhydroksidin, ammoniakin tai orgaanisen amiinin reagoida keskenään teoreettisin määrin sopivassa liuottimessa.
Suolat voidaan eristää kylmäkuivaamalla liuos, tai 15 suodattamalla jos suolat ovat riittävän liukenemattomia reaktioliuokseen, tai tarvittaessa, poistamalla osa liuot-timesta ja suodattamalla sen jälkeen.
Tämän keksinnön yhdisteillä on antagonistinen vaikutus leukotrieenien suhteen, inhibioiva vaikutus fosfolipaa-20 sin, 5<*-reduktaasin ja aldoosireduktaasin suhteen.
Standardin mukaisessa laboratoriokokeessa, esimerkiksi, tämän keksinnön yhdisteillä osoittautui olevan seu-raavissa taulukoissa esitetty farmaseuttinen vaikutus.
Tämän keksinnön yhdisteillä osoittautui olevan an-25 tagonistinen vaikutus LTD^:n suhteen in vitro (menetelmää on selostettu seuraavassa tekstissä), joka on esitetty seuraavissa taulukoissa.
4o 87782
Taulukko I: Seuraavan yleiskaavan mukaisten yhdisteiden antagonistinen vaikutus LTD^:n suhteen 5 IQ)^N^0 h °x^ (ia,)
HN N
I I N= N
10 _ R IC5Q (/aM) alkyyli 0^07 - 40 ^ alkoksi 0f009 - 0^9 alkenyylioksi 0,0005 - 1,4 alkinyylioksi 0.0002 - 0.013 20 _ alkyylitio 0,17 - 17^5 ; ’·- alkoksi, jossa oubstituenttina halo- 0,0004 - 0,007 geeniatomi__ :***: ^ sykloalkyylialkoksi 0,08 -0,2 (alkyyli) fenyylialkoksi 0^0004 - 0,7 . . naftyylialkyyli 0^008 30 _;__ 41 87782
Taulukko II; Seuraavan yleiskaavan mukaisten yhdisteiden antagonistinen vaikutus LTD^:n suhteen ' H 0 Y (IA") HN \
I I
N= N
10 _ R IC5Q (/aM) alkyyli O/1 - 16 alkoksi 0;004 - 2^3 alkenyylioksi °/02 - 1^8 alkinyylioksi O/4 20 - alkyylitio ^3 ~ 1;1 . . alkoksi, jossa substituenttina : halogeeniatomi 0^.003 - 0^08 25 sykloalkyyli 0^5 sykloalkyylialkoksi 0^09 - 1χ5 fenyylialkoksi Qf0Q9 - 0;7 30 ---
Taulukko III: Aktiivisuuden vertailu alkyleeni-ketjun muuttuessa 42 87782
Kaava ic5Q (^m)
HN ''n I I N= N
15 ___ v
HN N
I I
N = N
25 __ 30 Ι^Γ^Λ'Ν'^'0 H v v6
KN N
I I
: . : N = N
·!. 35 ___ 43 87782
5 igT^^N^O
C3H7^ h 0^1 V74
HN N I I N = N
10 15 cs„niSJ H oy 15/5
HN N
I I
N = N
20 ' · * · * ) :··* (oi I 2v ΗΪΪti
II
N = N
30
Kuten taulukosta I ja II ilmenee, tämän keksinnön yhdisteistä 1,4-bentsodioksaani-rungon omaavat yhdisteet, joissa on mikä tahansa yleiskaavan (IA') tai (IA") esittä- 4
35 mä substituentti R (s.o. tapauksessa, että symboli B ja R
44 87782 ovat kiinteitä ja R ja A on muutettu yleiskaavassa (I)), ovat riittävän aktiivisia farmaseuttiseen käyttöön.
Ja taulukosta III todetaan, että jos muutetaan al-kyleeniosa (vastaten symbolia A yleiskaavassa (I)), saa-5 daan yhdisteitä, joiden farmaseuttinen aktiivisuus on riit tävä.
Seuraavissa taulukoissa on esitetty aktiivisuuden vertailu rungon muuttuessa.
Taulukko IV: Aktiivisuuden vertailu rungon muuttuessa (1) 45 87782
Kaava IC5Q (μΜ) 5 1 for^4^0 10. CaA^ H “V 0;37
HN N I I N —N
15 " 20 c5sll'^^ H 0;0 3
HN N
I I
N = N
25 — — HN N II n = n
Taulukko V: Aktiivisuuden vertailu rungon muuttuessa (2) 46 87782
Kaava ΙΓ- (μΜ) 5 ___;___ 10 Η y 2;6
I I
Ν = Ν 15 ______ 20 CH h °;1» L5“n 'y
ΗΝ N
II
:: : N = N
25 __ · 30 V2
iv; · V
.:. C00H
Taulukko VI: Aktiivisuuden vertailu rungon muuttuessa (3) 47 8 7 7 8 2 ICgoOaM)
5 No. B
1(501) O 0 j 076 10 1(505) O 0r205 15 1(514) (Q) 0 j 0046 1(516) ^Q) 0;0026 20 1(518) 0^033 -...... t--- - -- 1(521) O 0,0013
25 I
-* Ja edelleen taulukoista IV, V, ja VI voidaan selvästi : havaita, että myöskin yhdisteillä, joiden runko, on vaihdet- V.: tu erilaisiksi renkaiksi, aktiivisuus on riittävä verrattu- 30 na yhdisteisiin, joissa on 1,4-bentsodioksaani-runko (s.o. siinä tapauksessa, että R1 ja symboli A ovat kiinteitä ja 4 symboli B ja R on vaihdettu).
Edellä esitettyjen kohtien mukaisesti kohtuullisesti on arvioitavissa, että korvaamalla tietyn yhdisteen rungon 35 1,4-bentsodioksaani erilaisiksi renkaiksi ja/tai vaihtamalla 87782 yleiskaavan R -A-:n mukaiset ryhmät yleiskaavassa (I), saadaan myöskin yhdistettä, joka on riittävän aktiivinen farmaseuttiseen käyttöön.
Edellä esitettyjen todisteiden perusteella on täy-5 sin odotettavissa, että tämän keksinnön yhdisteet kokonai suudessaan omaavat tehokkaan vaikutuksen ja ovat sen vuoksi käyttökelpoisia farmaseuttisena aineena.
Tämän keksinnön yhdisteiden antagonistinen aktiivisuus LTD.:n suhteen määritettiin seuraavalla menetelmällä.
4 10 300-400 gramman painoisesta marsusta poistettiin sykkyräsuolijaoke (2,5 cm) ja suspendoitiin Magnus-putkeen, jossa oli Tyrodes-liuosta. Putkea pidettiin 37°C:ssa ja ilmastettiin seoksella 95 % O» - 5 % CO». 30 minuutin sta- ^ ^ _9 biloinnin jälkeen Magnus-putkeen lisättiin 5 x 10 g/ml 15 LTD4:ää. Mitattiin kontraktiopituus tuona ajankohtana ja kontraktiopituudet altistamisen jälkeen tämän keksinnön yhdisteille muutamien konsentraatioiden yhteydessä, ja laskettiin IC^Q-arvo.
(2) Inhiboiva vaikutus 5*-reduktaasiin in vitro 20 Tämän keksinnön yhdisteillä osoittautui olevan in hiboiva vaikutus 5*-reduktaasiin in vitro (menetelmä selostettu seuraavassa tekstissä), joka on esitetty seuraa-' vassa taulukossa.
49 87782
Taulukko VII; Inhiboiva vaikutus 5a-reduktaasiin Esimerkki 5 No. IC50 (μΜ) 4(204) 2 10 Tämän keksinnön yhdisteiden inhiboiva vaikutus 5a- reduktaasiin määritettiin seuraavalla menetelmällä.
Tämän keksinnön yhdisteiden inhiboiva vaikutus 5a-reduktaasiln (IC50) in vitro määritettiin seuraavalla menetelmällä.
15 Tutkittavia yhdisteitä inkuboitiin radioaktiivisen [4-14C]testosteronin (5 μΜ) ja NADPH:n (5 x 10‘3M) kanssa väliaineessa, jossa oli 5a-reduktaasia 0,09 M Hepes:tä (pH 7,4) ja 0,22 M sakkaroosia 37°C:ssa 60 minuuttia. Reaktio keskeytettiin lisäämällä kloroformi/metanoli-20 liuosta (1:2). Reaktioseos sentrifugoitiin ja pintakerros erotettiin ohkokromatografian avulla silikageelillä käyttämällä kehitysliuottimena kloroformi/metanoli/etikkahap-po-seosta (99,2:0,6:0,2). Muodostuneen 5a-dihydrotestos-. . teronin radioaktiivisuus mitattiin TLC-skannerilla. IC50- 25 arvot määritettiin 5a-reduktaasin aktiivisuuden inhiboi-tumisprosentteina edellä esitetyllä menetelmällä mitattuina (katso Endocrinal, Japon., 18, 179 (1971)).
Toisaalta varmistauduttiin siitä, että akuuttinen toksisuus (LD50) kaikkien tämän keksinnön yhdisteiden 30 osalta oli yli 500 mg eläimen kehon painon kiloa kohden laskimonsisäisesti annettaessa. Sen vuoksi tämän keksinnön yhdisteitä voidaan pitää riittävän turvallisina ja sopivina farmaseuttiseen käyttöön.
Esimerkiksi esimerkeissä 1(76), 1(212), 1(230) ja 35 1(247) valmistettujen yhdisteiden LD50-arvot olivat vas- so 87782 taavasti yli 1000 mg eläimen kehon painon kiloa kohden laskimonsisäisesti 170-180 gramman painoisille uroshii-rille annettuna.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä sisältävät lääkeai-5 neet on tarkoitettu leukotrieeni-antagonistiksi, fosfoli-paasi-inhibiittoriksi, 5a-reduktaasi-inhibiittoriksi ja/tai aldoosireduktaasi-inhibiittoriksi.
Leukotrieenien hävittäminen on hyödyllistä pyrittäessä estämään ja/tai hoitamaan henkitorvi-keuhkoputki- 10 tai keuhkosairauksia kuten astmaa, allergisia keuhkosai- v rauksia, allergista sokkia tai erilaisia allergisia sairauksia nisäkkäillä, ihmiset mukaanlukien, erityisesti ihmisillä.
Fosfolipaasien (fosfolipaasi A2:n ja/tai fosfoli-15 paasi C:n) inhibointi on hyödyllistä pyrittäessä ehkäisemään ja/tai hoitamaan sairauksia, joita ovat aiheuttaneet arakidonihapon aineenvaihduntatuotteet, edellä esitetyt leukotrieenit mukaan luettuina, esim. verisuonitukosta, kuten verisuonitukosta, jonka on aiheuttanut aivo-20 Jen tai sepelvaltimon, endoteelin tai sisäkalvon vaurioituminen, ja tulehduksia kuten niveltulehdusta, reumatismia nisäkkäillä ihmiset mukaan lukien, erityisesti ihmisillä.
5a-reduktaasin inhibointi on hyödyllistä pyrittä-'·*·' 25 essä estämään ja/tal hoitamaan eturauhas-llikakasvua, pahanlaatuista ihosairautta tai näppyläisyyttä nisäkkäissä, ihmiset mukaan lukien, erityisesti ihmisillä.
Aldoosireduktaasin inhibointi on hyödyllistä pyrittäessä estämään ja/tai hoitamaan sokeritaudista johtu-30 via komplikaatioita, esim. verkkokalvosairautta, sokeri-tautikaihia, hermostohäiriöitä tai munuaissairauksia.
: Edellä esitettyihin tarkoituksiin tämän keksinnön yleiskaavan mukaisia yhdisteitä tai niiden toksittomia suoloja voidaan antaa tavallisesti systeemisesti tai osa-35 annoksina; annon tapahtuessa tavallisesti suun kautta tai parenteraallsesti.
51 87782
Annettavat annokset määräytyvät riippuen iästä, kehon painosta, oireista, toivotusta terapeuttisesta vaikutuksesta, antotiestä, ja hoidon kestosta, jne. Täysikasvuiselle ihmiselle annokset henkeä ja päivää kohden 5 ovat tavallisesti välillä 0,1 mg - 100 mg, ensisijaisesti 2 mg - 20 mg, suun kautta annettaessa, useana kertana päivässä, ja välillä 10 pg - 10 mg, ensisijaisesti välillä 0,1 mg 1 mg annettaessa parenteraalisesti, useana kertana päivässä.
10 Kuten edellä on mainittu, käytettävät annokset riippuvat erilaisista olosuhteista. Sen vuoksi on tapauksia, jolloin voidaan käyttää edellä spesifioituja annos-alueita alhaisempia tai suurempia annoksia.
Tämän keksinnön mukaisia kiinteitä suun kautta an-15 nettavia yhdistelmiä ovat puristetut tabletit, dispergoi-tuvat jauheet ja rakeet. Sellaisissa kiinteissä yhdistelmissä yhtä tai useampaa aktiivista yhdistettä on seoksena ainakin yhden neutraalin laimentimen kuten laktoosin, mannitolin, glukoosin, hydroksipropyyliselluloosan, mik-20 rokiteisen selluloosan, tärkkelyksen, polyvinyylipyrro- lidonin tai magnesiummetasilikaattialuininaatin kanssa. Yhdistelmät voivat sisältää myös, normaalina käytäntönä, muita lisäaineita kuin neutraaleja laimentimia, esim. luistoaineita kuten magnesiumstearaattia, hajoittavia ai-25 neita kuten selluloosa-kalsiumglukonaattia, ja apuaineita liukenemisen edistämiseksi, esim. arginiinia, glutamlini-happoa tai aminohappoa kuten asparagiinihappoa. Tabletit tai pillerit voivat, haluttaessa, olla valmistettuja mahalaukussa hajoaviksi, kalvolla päällystetyiksi tai suo-30 listossa hajoaviksi, kalvolla päällystetyiksi tableteiksi tai pillereiksi, kuten sokeri-päällysteisiksi, gelatiini-päällysteisiksi, hydroksipropyyli-selluloosa-päällystei-siksl tai hydroksipropyylimetyyli-selluloosaftalaatti-päällystelsiksi tableteiksi tai pillereiksi; voidaan 35 käyttää kahta tai useampaa kerrosta. Suun kautta annetta- 52 8 7 7 8 2 vlln yhdistelmiin sisältyvät myös absorboivasta aineesta kuten gelatiinista valmistetut kapselit.
Suun kautta annettavia nestemäisiä yhdistelmiä ovat farmaseuttisesti hyväksyttävät emulsiot, liuokset, 5 suspensiot, siirapit ja eliksiirit, jotka sisältävät neutraaleja, alalla yleisesti käytettyjä laimentimia kuten tislattua vettä tai etanolia. Neutraalien laimentimien ohella sellaiset yhdistelmät voivat sisältää myös apuaineita, kuten kostutus- ja suspendointlaineita, ja makeu-10 tus-, aromi-, tuoksu- ja säilöntäaineita.
Muita suun kautta annettavia yhdistelmiä ovat suihkeyhdistelmät, joita voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin ja jotka sisältävät yhtä tai useampaa aktiivista yhdistettä.
15 Tämän keksinnön mukaisia injektiovalmisteita, jot ka on tarkoitettu annettaviksi parenteraalisestl, ovat steriilit vesiliuokset, vedettömät liuokset, suspensiot tai emulsiot. Esimerkkejä vesipitoisista liuottimista tai suspendointlaineista ovat tislattu vesi injektiotarkoi-20 tuksiin ja fysiologinen suolaliuos. Esimerkkejä vedettömistä liuottimista tai suspendointlaineista ovat propy-leeniglykoli, polyetyleeniglykoli, kasvisöljyt kuten oliiviöljy, alkoholit kuten etanoli, POLYSORBATE 80 (rekisteröity kauppanimi). Nämä yhdistelmät voivat sisältää 25 myös apuaineita kuten säilytysaineita, kostutus-, emul-gointi-, dispergointialneita ja liukenemista edistävää apuainetta (esim. arginiini, glutamiinihappo tai aminohappo, kuten asparagiinihappo). Ne voivat olla steriloituja, esimerkiksi, suodattamalla bakteerit-pidättävän 30 suodattimen läpi, sekoittamalla sterilointiaineita yhdistelmiin tai säteillyttämällä. Niitä voidaan valmistaa myös steriilien kiinteiden yhdistelmien muotoon, jotka voidaan liuottaa steriiliin veteen tai muuhun steriiliin injektoitavaan väliaineeseen välittömästi ennen käyttöä. 35 Muita parenteraaliseen antoon tarkoitettuja yhdistelmiä 53 87782 ovat ulkonaisesti käytettäviksi tarkoitetut nesteet, ja iholinimentit kuten voiteet, peräpuikot Ja pessarit, jotka sisältävät yhtä tai useampaa aktiivista yhdistettä, ja niitä voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin.
5 Kauttaaltaan tässä patenttiselityksessä, patentti vaatimukset mukaan lukien, tämän keksinnön yhdisteitä on nimitetty johdannaisiksi, joissa on seuraavat kondensoidut bentseenirenkaat tai bentseenirengas.
10 o 1,4-bentsodioksaani 3 ^ o 4H-l-bentsopyraani o 1, 4-ditianaftaleeni 20 ° bentsof uraani . . ° 2,3-clihydro-1 -bentsofuraani ok n kinoliini ΓοΊρ) 54 67782' o 1,3-bentsodioksoli e o haftaleeni 5 ic^oj o 3,4-dihydro-2H-1,5-bentsodioksepiini tr 10 ° 2 f 3- dihydro-1,4-bentsoksatsiini o 3,4 - dihydro-2H-1-bentsopyraani ^ ° 4H-l-bentsotiopyraani
Ja kauttaaltaan selityksessä, patenttivaatimukset mukaan lukien,isomeerit, jotka ovat seurauksena rajoittamattoman stereokonfiguraation olemassaolosta, (esim. asymraet-20 rinen hiiliatomi, kaksoissidos), sisällytetään vastaavasti vastaavan kaavan puitteisiin.
’ ·,· Edellyttäen, että yhdisteet, jotka sinänsä eivät ole kemiallisesti tai fysikaalisesti hyväksyttäviä (esim. yhdis-♦;··· teitä, joissa on moninkertainen sidos happi-, typpi- tai 25 rikkiatomin vieressä) , suljetaan tämän keksinnön ulkopuo- : Λ lelle.
"•V Seuraavat viite-esimerkit ja esimerkit kuvaavat tätä keksintöä, rajoittamatta kuitenkaan tätä keksintöä.
Viite-esimerkeissä ja esimerkeissä "TLC", "NMR", "IR" • 30 ja "Mass" merkitsevät vastaavasti "ohkokromatografiaa", ' "ydinmagneettista resonanssispektriä", "infrapuna-absorptio- spektriä" ja "massaspektriä" .
,···. Sulkeissa olevat liuottimet merkitsevät kehitys- tai eluointiliuottimia ja käytettyjen liuottimien suhteet kro-··' 35 matograafisissä erotuksissa ovat tilavuussuhteita.
55 8 7 782
Ellei toisin ole erikseen mainittu , "IR" mitattiin KBr-tabletti-menetelmällä ja "NMR" mitattiin vastaavasti kloroformi-d:n ja etanoli-d^:n seoksessa.
Viite-esimerkki 1 5 3-(m-metoksi-p-pentyylioksikinnamoyyli)-aminopyroka- tekolin synteesi CH3°-^N^X fol oh 10
Oksalyylikloridia (4,5 ml) lisättiin m-metoksi-p-pentyylioksibentsoehappoon (528 mg). Liuosta sekoitettiin argon-atmosfäärissä 30 minuuttia huoneen lämpötilassa ja sitten haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotet-15 tiin metyleenikloridiin (10 ml). Liuos tiputettiin argon- atmosfäärin suojaamana liuokseen, jossa oli 3-aminopyroka-tekolia (275 mg) metyleenikloridin (10 ml) ja pyridiinin (3 ml) seoksessa jäillä jäähdytettynä, ja liuosta sekoitettiin tunnin ajan samassa lämpötilassa. 2 tunnin sekoit-20 tamisen jälkeen huoneen lämpötilassa liuos kaadettiin 1-norm. kloorivetyhappoon. Seos uutettiin etyyliasetaatil-• ' la. Uute pestiin peräkkäin vedellä ja kyllästetyllä nat- riumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin •—•f kuiviin vakuumissa. Saadut kiinteät aineet pestiin heksaa- 25 nilla, ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (700 mg), jonka fysikaaliset arvot olivat seuraavat: TLC: Rf 0,20 (etyyliasetaatti:heksaani = 1:2); NMR (CDC13) : ί 10.00(1H, s), 7.75(1H, d) , 7.60(lH, s), 30 ’ 6;30-7;25(7H, m), 6;10(1H, s), 4;10(2H, t), 1;90(3H, s);
Massa: m/e 371(M+), 247, 177, 145, 125, 117, 89.
56 87782
Viite-esimerkki 2 8-(m-metoksi-p-pentyylioksikinnamoyyli)-amino-1,4-dioksaani-2-karbonitriilin synteesi
H 0 I CN
Kuivaa kaliumkarbonaattia (770 mg) ja 2-klooriak-10 rylonitriiliä (0,30 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli 3-(m-metoks i-p-pentyy1ioks i kinnamoyy1i)aminopyrokatekolia (690 ml; syntesoitu viite-esimerkissä 1) asetonissa (10 ml). Seosta kiehutettiin 3 tuntia argon-atmosfäärin suojaamana. Huoneen lämpötilaan jäähdytetty reaktioseos kaadettiin jää-15 veteen (50 ml). Seos uutettiin etyyliasetaatilla. Uute kuivattiin, ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla kolonnissa silikageelil-lä (metyleenikloridi:etyyliasetaatti = 10:1), jolloin saatiin otsikon yhdistettä (565 mg), jonka fysikaaliset arvot 20 olivat seuraavat: TLC: Rf 0,15 (etyyliasetaatti:heksaani = 1,2); NMR (CDC13) : £ 8 j 25 (1H, dd) , 7/70(lH, d) , 7;55(1H, s), 25 7 j 00-7 j 25 (2H, m), 6,90(1H, d) , 6,.85(lH, d) , : ;1 6,70 (1H, dd) , 6,45 (1H, d) , 5,20 (1H, dd) , 4,30-4,55 (2H, m), 4/05(2H, t) , 3;93(3H, s);
Massa: m/e 422(M+), 247, 177, 145, 117.
\1 30 Viite-esimerkki 3 (Esimerkki A) 8-(p-pentyylikinnamoyyli) amino-1,4-bentsodioksaani-2-etikkahappometyyliesterin synteesi
35 H V
35 5 11 VcOOCH3 57 87 782
Kaliumkarbonaattia (509 mg) lisättiin liuokseen, jossa oli 3-(p-pentyylikinnamoyyli)aminopyrokatekolia (300 mg, syntesoitu samalla menetelmällä kuin viite-esimerkissä 1) ja 4-bromi-2-buteenihappometyyliesteriä ase-5 tonissa (10 ml), ja seosta kiehutettiin 10 minuuttia.
Reaktioseos kaadettiin veteen. Seos uutettiin etyyliasetaatilla. Uute puhdistettiin kromatografroimalla kolonnissa silikageelillä (heksaani:etyyliasetaatti = 5:1), jolloin saatiin otsikon yhdistettä (341 mg).
10 Viite-esimerkki 4 8-(p-pentyylikinnamoyyli)amino-1,4-bentsodioksaani-2-asetamidin synteesi
15 C5HUI9J H ‘V
k conh2 8-(p-pentyylikinnamoyyli)amino-1,4-bentsodioksaani-2-etikkahappometyyliesteri (341 mg; syntesoitu viite-esimerkissä 3) liuotettiin etanoliin, joka oli kyllästetty 20 ammoniakilla (20 ml). Liuoksen annettiin olla paikoillaan 3 päivää 100°C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin va-kuumissa. Jäännös puhdistettiin kromatografroimalla kolon-' nissa silikageelillä (heksaani:etyyliasetaatti = 2:1), jolloin saatiin otsikon yhdistettä (191 mg).
25 Viite-esimerkki 5 8-(p-pentyylikinnamoyyli)amino-1,4-bentsodiok-saani-2-asetonitriilin synteesi βΓΑ!'y 58 87 782 i
Trifluorietikkahappoanhydridiä (0,1 m) lisättiin liuokseen, jossa oli 8-(p-pentyylikinnamoyyli)amino-1, 4-bentsodioksaani-2-asetamidia (191 mg; syntesoitu viite-esimerkissä 4) THF:ssa (10 ml), jäillä jäähdyttäen.
_ Ja seokseen lisättiin pyridiiniä (0,02 ml). 10 minuutin sekoittamisen jälkeen seos kaadettiin veteen. Seos uutettiin etyyliasetaatilla. Uute kuivattiin, haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä.
Esimerkki 1 10 8-/p-(3Z-heksenyylioksi)bentsoyyli/amino-2-(5-tet- ratsolyyli)-1,4-bentsodioksaanin synteesi
H V
1 R /H
15 HM N
I I N=N
Seosta, jossa oli p-(3Z-heksenyylioksi)bentsoehappoa (110 mg) ja oksalyylikloridia (1 ml), sekoitettiin tunnin 20 ajan huoneen lämpötilassa. Seoksesta poistettiin ylimääräi nen oksalyylikloridi vakuumissa. Jäännös kuivattiin vakuu-missä, ja liuotettiin sitten metyleenikloridiin (2 ml). Argon-atmosfäärin suojaamana liuos tiputettiin liuokseen, jossa oli 8-amino-2-(5-tetratsolyyli) -1 ,4-bentsodioksaani-;*.·, 25 hydrokloridia (128 mg) metyleenikloridin (2 ml) ja pyri- J ' diinin (0,7 ml) seoksessa. Liuosta sekoitettiin 5 tuntia ';y huoneen lämpötilassa. Liuos laimennettiin etyyliasetaa- tiliä. Laimennettu liuos kaadettiin 1-norm. kloorivety-happoon (1 ml). Seos uutettiin etyyliasetaatilla. Uute 2Q pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin va- ' : kuumissa. Jäännös kiteytettiin uudelleen bentseenistä, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (112 mg), jonka fysi-kaaliset arvot olivat seuraavat ♦ · 59 8 7 7ί'2 TLC: Rf 0,57 (kloroformi :metanoli = 3:1); NMR : S 7;90(2H, d) , 7j88(lH, m) , 7?46(1H, dd) , 6;96(2H, d) , 6;92(1H, t) , 6;78(lH, dd) , 5 5;77(1H, dd) , 5;70(2H, m) , 4;61(2H, m) , 4;04(2H, t) , 2^ 57 (2H, dt) , 2;12(2H, m) , 1,01(3H, t); IR : iX 3600-2300, 1650, 1610, 1540, 1505, 1460, 10 1250, 1175, 1090, 840, 770 cm'1;
Massa: m/e 421 (M+) , 203;
Ulkonäkö: valkeata jauhetta.
Esimerkki 1(1) - 1(121)
Samalla menetelmällä kuin esimerkissä 1, käyttä- 15 mällä vastaavaa karboksyylihappoa ja 8-amino-2-(5-tetrat-solyyli)-1,4-bentsodioksaani-hydrokloridia, saatiin seuraa-via yhdisteitä, joilla oli seuraavat taulukossa /VIIl7 esitetyt fysikaaliset arvot 20 ^ _, R-COOH 4- 2. 6 J ^
1: “ »X
I I
; 25 N=N
H O J
X
HN N II N = N
60 87 782 I > s § I II li la ο, i. is C S C r' 2 p 2 ffld· w δ δΜ =« 01 Π (*ϊ Λ Iff H m _ K ^ 0) £? ^ f~ M 2 PJ CO-* 2 2
jjj COPC-H *r -PM p« -i S
§" S <o” ΐ" §" 0 2" “jj g" ° 2 2' 2 o’ ° «s ”5Bs 5sSio ° S IS 5 g g g 2' d h a 2' o g i 5 g - 'ε s“ 5223 S£~S KsSlä nJ o o' e o e w o o’ o* o* o ui o ui Λ _· 0* _* ** \ O *-· O M Ό O O CM to CT C C IO Cl ct ct M· -ji ^ tO «3 <M «) (O ^ O tn <0 -r CT S S f „
w <n ~ co co ~ SS-^^S
M . ^ # X
·*# , ^ * *0 , --- ^ """ -y* ^ ^ <d , -U χ _- _· __: a * _· =: H d _· _· T7. = 9 ^ I N N Ή ~ K H SJ y* y* —* “ -Cy CM ^y CT M· CM ^ ^ «WCT^
N Ό -v CO O w ^ N η- ^ woo® ^ N
σ% *r tq n n o os^ci co ct -t ota*-;TX
o S td t*. cm td # «o oia^ ct <0 £ , ^ f * , , —< t*· , y> ~ CO . , in ' 1j fl ^ · yv y\ ^ „ y\ Tj ^ ' fl *9 ^ «d -d y\/-v y^^^y-κ -d S ys y< -rt -ö ^ O _ — ^ ««'«·«· ««_· υ ta _· u 00-^ = m o 9 s s = s — — rr ssco— —"—*— —1 — ** *j o o o m n cm — w pj pj —c --- en 2 ~ ._ —
w o . wwww sy w CO ^ e w ^,3 S N
c 02 ^ Cl 10 O O to CO to 03 CT CO F- "V CT cm <ö X
«tn cm e d» t* ct ct » S -d to ION-^h tos v n.
_ t'* . w * to c\i o cd „ —« t-^ <d , y* w-j 'j - , y*N eo M #*#· ** ^ , t φ y\ # ^ ^ fl O yn n n /> ^ y“\ d /—. /*> <-s y\ «o n ' * _ · r; -o « cm ^ « *> a B «*»«*·»* a u -o a a o ο ΐ « Ά PJ— g-; pj — PJ o· — — — pj cö pj — — pj cj 5 Ξ 5 m
w w . 1 w^ws-yw ^ m/ W w vl\]/CrisJ
JV N N 2 o nnoci ® Cl h « O CT O .-h ·*Γ en m pm o
ΞΓ « S N IO Q0 CT tO CT O CD S Cl Q tO CT P- CM Ifl m K S S
25 c^<o ^ «-< <d "<r y« t*· <0 in cvj c N to tri 04 S to to S o
:SS
• · tn -u
*' ϋ B
P h .Li L I. 11. 11, Λ A
·;*·· tn h [3 g CM '2 Φ (^ -H Φ -pH Φ o G S
P >1 iPigjS ipi sj »3 t S 6 inE» κ — *p φ ·· —
SS
s läl' lal" gsj" läi" HS"
J
H rö ·. ; 4-i tn .. 4j tn S 5 > > •: 5 li § § k h b > W -H - e \ '-( Λ P =r r « °~t- e> 3 r—f *1 2; ϋ "V « 9 ^ ^ 0 J* · Ti %
.,•75 0 CJ
3 -H
·*: ^ ^ *. & .¾ *: ϋ · - - - - - tn o -. CM n *r m jy 2 ~ — — — — «“H y* »-H *—1 1—1 ei 87782 f π3 ta m (ti Sai (Dm d> a) (öo) <ö φ i q ja M M'S 3 ϋ M'S 3 Ή φ m tj M [ti (ti (tilti [ti (ti (tiiti 4J -Γ-1 D > ti > -m > -n > -r-i + σί οη m +«φ-«<ο r'S 2 ^cnco S iS- += & S +_ ® rt ;SSS S2
Si I '«r c? « . · · lO . . · .
n O ΐΛ , (Jl ^3 O Λ O ^ IΛ* A* w -» ÄK ΙΛ t ^ n o w ^ ω m ®S“J o o en oöoS^h
NWCMO , e w n o S^S S-S >o2oaN
cm <-« «* o m pi «o«cm ia m n o r-t *“* *^ *“· *-< l-t m ^ ?3 ,3*
12¥3 ? *“. 2’S‘S'Sg g'2 g K g2g£ ='öö 2 S
'e g 2223 s2Ss sssj: sssgg -j? g £ 3’ S’ o- 3' 3" 2 2 2 g 2' g S g 2 2 2' o 7· m· ~ ®.
- S2S2S £3 222° SSS2 SSg§ gg'SES
es ^ * w 7 O 7 o w §=*" s*s έ°^ μΞ5 ''.see 2μ- *.ο2 η-·=·-·
* 10 5 S ^SS ~ S ~ — CC
««»( CN rt 10 s rt 8 « u-, *» rt a n Ui s · » «O Vrt-β <o® S e _* «a. S £ £ -2 2=ΜΟ S = M o o«?J t- _· = s . . .
, N fl fl „ VO 7 CC m t3 T3 r3 Ίβ~« Ί «* ss ^ - Γ. = ^ S ΐ -· s s 2
SiC2 Sg = c gsii £^- Sees S_· SS S-* $ S 2C-·-· 2 7-5 ^ — en „ ^ SS0400 £ B. ” ~ d^ S'- ι C i tntrt^rtrtrt n- _· · ^ MDin , g , -r M Jj ,ιηΧιΑ f-10»® .— = w . . . ^
Crt ^ ω Tl h rt~? CD rt* rt. Tl®® n-vCOrtHirt rt. rt. -* e0* ~®TO«.-; Λ «n - ^ «, a ^ ° *. o S ” B *· a Tl Λ »T~ M s: M »Γ“ ·—* —* —' "~ “ C? o ini “o:~S3 o e - e a. o e - e e s e ^ ^ cm ^ ^ irt £ u ”Ξ ί s § ”Ξ«5 S S § ~ ° . Ort.mo
•e, w CO n—” v·* ^ · · ^-1 ·—· S 21 C S
2 ^>Ms w '—· C-- CO ^ S t-^iOtO^r :rd : .. «m
en 4J
äl i a a ϋ ϊ pg ~fc sjq. sj- Sjs_ Sjs_ δ M ° 'ö q 2 0¾ &r. °o 82 °0c: 0 o qg T-S oS^ o b 3^ 83- 83- gg. g g" g g» g g- gg" φ rt-.
+J PJ — •m ΰ a - \ a !| (¾ ® ^ %
g «3 i =? I I
O ^ 3 u" cT u” u 1 g
rt S
m |! 2 - “ Ξ1 C
^ »*H rM ,—4 *—ί i-H
:o S 62 8 7 782 fj S <u So) Sd) . § 9 § 5-ä ^ 5 s i s * ^ & _ ^ rt» rt» rt» rtV f»i * en ♦ ♦ ♦ ·-» a S a 5 5« 5« S s is S& S$ SS S 2’ $ “ cm ?J «0-1 ·» p· 'pp* '»p» s " .
ö *-< o* O* O* O* o d Λ 3 ° O O o o ö o* o o' ui S o n o s s o o « f- ’viooco m cd w i~ et io to h ^ (o »n ^ f- <o 't o f- ίο ί· n σι
— en ώ* θ' θ' O O* Ö O* θ' θ’ o' ci O* O O O* O* O O O
i—i e^*ci e 'r u) r o ^ O «o o^oojci
I 04<*iO CO Ό N m CO «Λ CSJ CO CO «1 « O CO IO N Cl O
g ^ ^ N i«rt m N rt ^ N H ^ CS i-H ^
O A · rt‘ O* ri A O O' xri A iri o* O* A O* Λ O* O A O* «ί θ’ O
'\ C 5 S 8 O C O S ΟΟ«0«Λ O O Λ N CT CClftCTN
ci Lrt *rt « to <0 **ί· Q ΙΟ O Ί1 o <fl (fl cv σι o <o o v o ω (O rt rt M «rjrt-lf-··^ n H H (O rt H «
K
M * ' ' C
^ ^ ^ 4 , , T) * , # ^
rt rt *ί *β *—» O · ^ <**> · B
-e. · . S · · e ^ « S ^ o s · , "s- s 5- " K S · · .s » . . rt 3 J - n n «s e* -« ss kk—i'— ss^tfl
— M w ^ srt CV CV CV rt n-* Oi N rt CD
03 N ^ <0«0w O CT >-»w<o<0 »rt Cl CO CO N O CT N - 00 O N CO Cl UO 03
At-ι—i toudoo (£> ΙΛ ® ^ Cl ΙΛ # "* *"*: „ —« <d ^ ~ ^ ° ^C· ^ ^ c~ - ^ /—k /rt rt ^ , ^ # ^ ^ ' rti 1 rts ·0 ^3 rt? rt» «C * ·-* ** ^ C ^ ^ ,-H^^g ^ t3 _· a -a n · *· Ί Ί **. - a. . x - B. **. _' _· tl « ™ « «5 wb rt ft p* ' m to —. ^r —' —' w «w w %-r t— >— oo — — « oi ^ ^ cj n in M O N Ό ΙΛ T O O o n « » M I* T «300-« ^_C -e f- o Cl TPOO » « β Ό »CTinpl
— fj td _ O S td V ö t~ P~ P- p- O
o Χ^-ίΐ^-ί r-ί *·ί λ <-ί o τι -Ί r-ί ·α -o r-~ ä a a ·α a ^ +r h β a ** E __· ·ο · το «a o ti o o a ' ' » m M Q OI Ct N et ^ w rr Ξ w w wwwww OS- » (t N « c> pt oi »t oi ot οι io cm to n o- cm ci tr o o •r o-P-P-m soooiom oq en « cm P" o-o rt cm o- f» S S IO r rt KiOVh ΜΟΌ " rt rt U3 TT O-MOtf rt r :s3 UI -P ^
I*·.. 8 ^ ϊΐ·Η «5*3 >°H 2°H
. 3 § ft joo - vgs- ^gg~ ^9- T8§- ·· - li -dl"1 as" Si"’ 3<r sir * : 2 — — g il ^ . n w B. n ε il rt n
H H
' : 1-1 -=
;.· > S
.V o 01 w ,¾ -rf (fl t -P ui > :·? 1 n k § ^ k L 1 :: " p ί ί i 0v# % *’; n >i ’". Ή
:·- I
’ β · .3* m V ιΛ yj 0 r-l *-< *“C r-C ,_, M2w ~ w ^ ' ► . ^ *-* r-i Prt 1-4 63 87 782
§ I S
G Sqj <3φ § m α> I S 0) S 0)
S. %% %-B %S
H £P Π3 (önj tOCUtO fd fO [Ö <C
D > τι > -r-i > X -n > n > -ri
y-v /-» σι x-scocrT
rö +a % +=S a S · “ “ $ E - 5 2 2 2' 5 « iS^s «Jj T CM Τ’ CM CM ^C4 cn«N^,
50 —* Q* —j 1/¾ ^5 O UD ιίί O O O O ιΛ O
Ό 3 S” So£n wo<flN Σ2 ^ $2 ^ 03 en m to m w e JS 12 03 cm 12 2 2 ^ ’ w,xi i d o’ o ui ui o ö o* o o o' o o* ui
• O·-· o 'i W ¢) N C"»TOO p<» O «3 Λ T
£ *""ιλ n o en m cm o co N w n ci ®<o^"cviqd (J .-» CO — CM r·* — CM — «m ^ S* o o* o* o o o o o o' h °’ £ 2* 2' S* 2* 2* -- e e w s to o e m o ^ 2 23 ° <fl ΙΛ fr] 13 <o «O T — O «O O τ O Cl <0 w {'i f-i ^ — — en —· ^ «n ^ cm — — — — l-t , h-C , h-C ^ n -v' ** <n e ^ n h-« -e «o s <-~> ^'ΤΓ n * ** ^ ^ a · ^ό··ο ^ _·> * e CM ^ CM CM W CM — CM p—« ' ' · ^O ^ 13 "-''d·'-* W ww<7> B O ^ —·α αο-ρ—» oo cm ""» - cm τ* ^ <η «ο ω n 10 *° 2 ®c^o Η(£ί β »n t- ττ ιλ_ r- -η· « o lrt ^ .
<c Κ ,_· S tn . t- (£3 o o^"1 /'flN A A'Z'Z C ^ ^ "Γ N Ξ 's •d ό -a n a s T3 « a ό ·α - a Λ'’" ... . . o .... _·_·-_· ? _· _· ΞΞΞίϊΞ K S3 S — S3 S3 S3 CM 23 f** — —
fV — <M ,_ _ _ og ή N H CM iCf-^CM
o v N «st-cm n e e o o cm o <o "p* ® Jf3 — ί* t·» «o CO t-» f- IO CT 1C lO e C0 P; n CO s®!*3.
Ξ NO ^ N- O *<Γ N 1Λ v cj o oi , —» ^ ^
p. i^s y—C X <-> /—s .—? ^ ^ Ό ^ ''P PP
\ ^ « opp n ^ a ♦-» /-» in* . ·
^ — e* — ci z, h m ci n ci e e e e e q °Γ e S
n- -*P 00 CM o ci f O O O T· Ov o en O CM 2 12 1? 2
— n CO N vas COO — O «OOOlOO
~ noo m n o w -*r e- <o <o '«r -« ^ o tn ro :sl
2§ 6-H
y .3 “ -j ^ " ·· :: *ϋί ° h Oh 5 ay F r—i P KO n
^ 0¾ η0·Η 4J ^ O -h ^ 8 -H Μ 0*H
. § sf <=3 8 5 =¾¾ o? °!e = ί Jjl of”1 &;d " o S" NS" 5|" 3|" g-h " g|" 3|« g|»
H I
H «_ - I il ^ ^ ^ g 4I « o © P 5- H 5 «{ j j: > 01 ^ < 5* y .^ * vo Γ- 03 cr> o
(/) O h-» —' r-i r-i CM
WG w - — — w •-H i-H »—♦ ·—4 64 87782
:Q
1 Is Is Is 8» 8«
I 9 A gft 11 is IS
S' J2’ £ s' oi «n ^ -I _· ^ —· --' g 5" - =5" I *=22 +s5 += 5 frt 5 fj g JJ 5 g « « o <n S N (O S c^o 1¾ π iN ·- ^ N M ^ n N 7<s t ^ 2' 2 2 ?" 122 2 *"' °’ 2 2 2 ° °‘ ^ °" 2 °’ - => S in S <ή 10 i£ ^ n n o in f, m 'r o -r t~ ^ ko ~r 2 I, ^ ® ro m CM eo O « w (N . 00 ΙΛ CM 03 ® UO CM 00 I . . .. **<-*-* S ~ C'·» ~ — _J"* 2 ~ 2* 2f I o' m* c? ci o'o’tri o4 ® o’ o o* o’ o’ m’ o' o I 2 5 2 2 n n V CJ - «5 o « © <o o • SiXZS « f' w <n ft ο o 'w ^-. © <o ^ S <n' e ¥? IS iS ®* o’ o* tn o o' in* o* Z o' ® o' o w o' m* in o w
-* ^ S S « £ ~ Z 03 n wotcQ cm 'v — ® ^ wnoejN
'—· Z Z .2 Π! ^ 2? 40 ·-♦ c*·* t ο ίο η· ® ·* to m M f» v o m ^ n ^ C* «<*·* »-» <η iM *-( pH ^ crj ·-» i-H ·—* PI «—< ·-* cs M · .<= T .
55v 5 -1 3 5 5° 2 ?i° H° 2~2 Λ * * «Β I ~ 03 1 ÄO! ».o *** *-« M »r G m U3 O 05=<0 ^ 93 ^ *> 0 «4 *0 IQ ^ » J r, * X» . S-Z 0 ,-C . s C ~ fj 7.-^ Λ *- -Ö C- iS ,-T ^>en "5- Ö-' * iV.« iV„ «.- = S3 2“ 53S 555-. 552:- «222 5^ΊΓΞ C= ° ^ 0 © cn -4 'f o n <o 22 © 22
Kje ^3 S O CO V a o 03 W oo^rrco C ^ . -.* Z. · w —, ** · *«» «4 © · '«r « 0 S ^ , - C *J — O . · S3 33 22 00 , n* ->·· 00 2- 7 “* Γί ^ ^ 0 ^-1 s n/H^Q <n «*-* ,-i 0 n a 0 . ϋ, ^.C — ° co ^ a ** '—a*» « m ·σ 0 l~ ^.= λ 2-4 ^2 , · ^ ^c * -»-»o * .^c r-w,7'Ta ί* 8 « « ooinN . >1 co — eg . v " a " a ^ _ ^ _- _· ο i . - ö u 1 — —' ™ u i - — = 0-.-.
— ^ n Ä' C n: α e s © cm-^oo q ό w n ·<? 0*^22*22 — 0 ® *h 0 ·—* o c- Is» ο ^h o e .—8 O 01 «n -j* co -, C^B^w ^ ih rr ^ wc^m^rw :S5 .· ·. S g .. I I I 1 "M„ -Jgl· ^1-01¾ °,ώ|» ο5|^. °li·· °1|·= *-·. jj ^ Tj-ju 3¾^ ^ a·^ s lu'"0
.: U « — ^ SII ^KII w B II ^ δ II w ε II
. . o -r -: * ε /> -
'W* S
;.:; Mj § § ^ ^ H
.v tn -h ^ : z = ( ί ,Q 8 s s = Ξ ) 3 3 7 υ cT u o -/ : : 3 S >1 x
? 1 I
•H J ^ fN en ^ un
W o <N CN (N (N (N
W Z — — — — 1-1 ^ -H rt _< 65 87732 I |i L* Lj ii Li 3 1 .& a a« $ ® « «3 «S 3 ‘-J ** ^ * C ·π M C Γ1 *> -n Λ! β -n ,»> Ji _4 ^ I ^ tn r-N Ci ♦ oM *t- ♦— +_ *- r: s cm ~ s ^ ^ -« — ^ S »*· -h* m «n tn ^ Ci en en —* e- ci [x -ien»* n* cm ^nn en»* *r es Λ --- 53 . . ...
^ o in o tn o o o o ooo m lq o o c> w w a <a tn -v o en o m ? a o 33 (A r, m «O C* O f- CC "Μ* Ci tO m ΰ >? O ^
γμ — ·* — ~ ·"·*·* ~ « CO
Γ** 00*0*0' o o* ©‘‘o* o* o* tn o* o o o* o o o ^ o m ΰ o e ^ cm en o en Ci e m o o to to I e tD » H en ·«?»-· 03 NWO en ΙΛ CM »* m ** o e S2IS ««» <5*-- «— -P Äidin ei o' ö o d d «i e tri m o o o' o" A a M 3 p. ccieog o o o n o o m com-· •w ·« o m h e- o ts m ο to to cm ao tn to n* to o cm o π » M H en h ·* en ^ en --1 ·-« en n » >-> « , . ,« .3 - . .
SO 4 tJ ^ f ^ p ui m ^ rt > ·'—‘ ·0 . - fl S ·/- fl . S *a ^ · S Θ · O 00 *d ·α . S *-» O © y*i · S «—1 · -S·-·· S<00 · · S cm · »Nina 53 »* >— s s^'-'S cm m m s s cm ~ S ^ ^ CM en CM w »* CM —.»1 CM «-* w © en j * — s-· -f -j» »— cd m ·*— to cm to w w o e «p— cm »* ** e* f*, cm -m» to Ci e cm h <n ui «e o e*..gw ®! ^ ^ n d , en to to 10 tn f- u·} # o ΰ ^ ui to , ^ ö e*- o „ --^ »* * Ci , ^ «3 φ fl < /* /-. , # rt y-T ~ -0--53. ^ --- y—* ^ ^ y-> 0»*! ^ 53 · β ^ ^ ^ 6 ^ ♦ a ^ s jf _· _· ~ _* ^ ~ ~ J __* ^ s _*
o —4 04 Π — 04 CM»*'— CM ,-*»* — >— « « m CM
x_. _. w — Ci — w w 00 w — w*rO wwwOw π ^ ?i ui in tp en "»r <0 e n n f- ui * ci n in o cp^jj en te ο* en t·» »** <c CMc*in*ji te cd n m ^ Se* S<o,>-* S © , ·-* Sd m S *0 to , cm n . —· CM y—- /-- /*> 53 y—» ^ y""1» ^ /-> /-- /-- /—“> CO CO /“- y-v y—* n /—
^ flUrtJ** g e « ** *» fl ^ιητ -n *-» n n B
>Tcm iS ^ O W « M w CM en r- CM en cN**nn ^ cm (.Τ'— un — WWN-y^W — www-^y CZ. Coo y-Ten aa m en »o co cm cm cm τ c%c^x o o n* ao m t o cd / « o v n to co m en r*· «o en aa e*, »-cm n o o o w S '—Sa-rtO S<oiricn S «o d n o S td - ^ S <o «o -** esi :’;'· :s5 w +j - · ·· ^ ·· ·* ·· ·· CO vo O -H n O ·Η σ\ ,0 -H o δ ·· -H m 0---1 g§ “VOQ- \0^ ^4¾¾^ PQ- rt a Sr. 0 o 0 8 Sr. ®5'ä §n 0 öit , I Ψ H -Pn r-j 4-Vi 1—I Ρρη CU 0 -An -H An «ä 3 8, Ä8, Sä8, 38β
S I
£ ci ϋ Ä -J S \ . \
s H H fe t ^ H
· s n t :· ΐ < y* U /
5 -H
v i s : ^ ' E _ _
*H ♦ to r*- oo O
CO o <N CM CM f-J <Ή
Cm 2 — — — — —
•-M i—I *—· rH
66 87 782 is! ! * s! ja! % $ |si 5| sl l5.s§ 1 3 3 « s mä (S'0 £β α> to [doj-H-a D $ .J0 ί> ^ >λ;-π > Ai Ai <Ö oi ^ r? ^ c» —·* fÖ+ ♦ + ®> ♦ — n c/)s 3 ^ ΞΣ CM ^ cm <fl S .. -f <n K in a7> JC ci oi o frt SlI g to to f* e *-· n* cm ^ cm f^ g 5 Ό w m· <m n* cm ^ en cm —j .x ui ui to ö o’ o’ e ui o* o' e? o* e* e 211 v e o to o co e*» n e oi ^ en to to
O « o U] |S ie W oi O Ifl ^ O
»—i o’ o* e 2’ S ^ ® o’ e? o* o o* c‘ o o· o e* o ui o i sr S <3 o ^ co cm o^w-y o o ® «o θΟο« ’ t- X to (M CM TO CM ® en ΙΛ cm TO N W N O ^ Π Ό " s e 53”” « « — «< — — ^ — e* — — öirfd o o' o‘ o* A o' ui s* A o o* o* ui e o o* o Ä r^coTO o o io o o o tn e oomt-cn oo-^m w 1 1& <a o <c sr 1—. to to to cm co i; ^ TO r* *·* r-« TO ^ ^ 1—i F-t TO ff
M
s · · 0 » · 0 ^ 0 ^ ^ , Λ # ✓“·* /s ^ ^ # ' λ ^ ^ B /s ^ ^ ^ t) fl «—s _. 2 ^3^BP · · * +* · . S ♦* · · S ** . . · » · CBS · SS·· SS··
— — SSSS CM r* CM S <M S S CM ri S S
CM ff sy TO ww-wTO wwCMTO CM TO
ww wws^w TO TO CM w IA ifl 's' TO TO s-.
TO sy ^-C ^ C "I* OlflN^ C N 04 CO Cl N y 0 ^ s g « m. ts* to o ci tsiuiCMCo o m to cw (£f · · fr* <^ mt *-i , , o' , , ole , , esi ö ^ /-s -<S ^ ^ 5* B ^ c 1 fl rJ <^/-> 8 *» Β B *9 « · ^ « *3 fi B Tj-osa
* · ® o . —* Jl *Z ^ _· ^ S _· »T ^ —* _* Ji _T
F· CM m f3 fh To C^ f^ rH w to ri n N T f h ^
1^1' CM FH TO TO TOIA'Vfn in f- sr CM TO O T CM
f· to to fl to to to f· to r- sy to r· s to n 't n e n *= totoin" SeduieJ S mi , ~ S10 s- ^-; c- ο ·<τ f^ M * ' · ^ 4»f» ^ »<—» ^ /—\ X—\ ^ /-> /S F> /-> N F> F> ,·—·» c μ fl W ^ « Ό H 9 P 4 8 »O n u B Ti H E 0 """ ΊΙ,ΤΧ^Π F 04 F r N W <N « CM Cl 04 1 (N oj ^ ^ ^ ^ W Srf s_* s^ «f» S_» w <w s» w V» v s» s»
^ ^ ' CM CM CM CO f«. O TO TO CM TO TO O O CM O O
n TO TO TO rs I-f TO «O ff TO CO TO sy ffl Cl Mfl Cl O C ^ ZZ Cs (β ta r C"- O Ό CM S «O r< SlO y f t^OTOr-i :-: «3
. w -P
äl a -s-^a
* “ * En«HOC rH e CM p ·Τ’Ρ O *H
W *Μ·δ| ·· -rH VO p -ri 'M* £j -M* H ΤΓ fc ·*» p -ö1 QH-3 cmSo^ °*(S o’SJh ονΟ·Ηη λ ?s m* il- Il- li- li- :. a «s Ssr ||· I|" ||· s|>
* «I
:: I 31 t t K K K
, 5 II ^ ^ ^ IS, ^ : s 41 1 j 1 1
o X o CJ
M -H
a: 5 d 2 * ^ flj - 3 E · --> (N n -«t m i°-H0m m n n m
Et 03 — — ~ ~
W r-1 *~4 F-t »—t rH
67 87782 18 c =2 S OJ SSd) Sq) SqJ <8<d I il 3-s ^3 l r5 ro ό {p p ftj rom m «o (O ro g > -Π > H -Γ-l > ·η > ·η > ti — in" p- ci ·-! r·* tri — Γ' *2 'r r' + oc^n +. »T CM JZ ♦_ — . 3 n w n n n »h ^ tt
w 5 o S* S‘ Ϊ S ä 2* S 2* K S £ S S
j|Q f P1 n N n 'f (n N. ^ rt N ^ N
s
Siis gSS lal S is 00 IO M 03 n »rt PO 2112^2 *° 22 ^ CM ^ Γ*4 >—· >—I. Y ~ ~ ^ «- o ui ui o iirio* g g* 2' 2* S* 3' I en g tn Ci o Ci m 2 £ g jo g 5 e ss:2 S "3 «22 S S 2
- 111 g ε m III II II
es h-» * » X « · Ί « ^ » =
. .e -e - ^ 'C
ci — - <o „· = e· Έ _ “ ei ui — -1 B t-e L·" Γ* , <N w · (O w «5,./ ^_ o-, Λ w ® — i / o 1--=: -2 S § 9 £ 3 S0- se3 e Ui <oiD to' . = =4· , ~ 00 _ ' ' Λ ^ XWX r->CMr-i ^ C C C w β ^ -ö ^ B — , a ^ # wE2 2 2. «ö *d » . irt «m =3 7 7- _-_· = = -r s =73 ίϋ”ΐ ==3 cl — -r ”4-=' — co =* „7^ 3 Ξ S ® «t-- , - t- . -
e "Ϊ “ ^1= i^T
λ "ϋ w * # * /> et “* s z?
Lm C3 f>» ^-n-^-»00 — l, w ' 7*. ' _ , 0« s ® - 7 3 * 7 3 O ς 3 ^ ς 3 u .
Ifo 3,o =‘ = - _· = = <p · o -' _· « _. _· r3 °Ρ ^ 3 3 3 B ww| ?J ui B. öj iri 1 issi ssi SU si»T sisä :'': :S5
U) +J
:\ n § -H I
ri ij § -H -h ·· ·· oS7 ··, 0S4
:*': P fr H_ "Jj H H_ °J h °v δ S §2 7, j e joS
Is °§l" §7 ^ nr. ° 1 llö °l 1|ö o ££ £ g» -i ä S" IS S11 S S311 i 5#
' 7] ^ QJ '- Ό CD
•': ιβ 1 Ό « " I If & • I I ai H V V < s E 3 i-H =, o ” /—\ r S C0>, O = §, © 3 <0
^ -H
|j .^ · VO Γ' 00 ON o m 0 ro rl ro m m2: ^ ^ w ^ ^ ·—( r*H r-M ·—( 1—i 68 87782 ^ 3j<u S φ <3<d , § <8 φ §Sq) ä ^13 H id <d id id rd cd ro p id p p m D > -n > -r-ι > -n > fi n > m ·γί
(3 -x V
UJ ♦ \ *s C% O O ^ tf) 3 X + P4 ~ ♦ iriw \ 2 PJNh 55 rg en ΙΟ X . w S t· cm X n nm in m —< n *Τ CM X. 03 N (S in irt <o **-
\ T en N M N V M
o* o ...
m in o O tn o o iSö o o to N ci ·ν n eo q co m m ~* «-· n· «o un cm en 5^1 «o ^ *—· Ä*W ·“* ·-* -^ —· <~i —> —.
1 - 55 o o* o* d 3' e’ o’ o* o o’ = αο n· n· «co^ia ^ o cm « O CM « to «ΰΊΌ (Q U) Cn «n
o* ö ^ w. ^ ^ ^ w. M
w un e o o o m* o o o -jd a o ö o a o r» ci n .h o e o r ^ m e e un ϋ cm >-* to cm q «o n ^ ci m *r en o cm
M _ *-i n«hh CM *“» I-» 01 —» "* I
y> φ ^ e y-ί X ^ ^ # ^ g B^fl
^ 55* ^ 55 B < K *» S fl S
w M e ^j· · * , en # « w ^ d m ^ cm « s B aa cm oo cm en I O C4 Ό v w^· CO·’»'· <n w o c^w 1 *h co ^ S , | s in i T i
St-» o V cm co τ y> o m m e v m #^-N* e*·· S C"· 8 powers /»» B 0 e td 10 » f» , 33 9 /> ^ B >""* # ® 23 /-i i/j y—n »*»
• 55 B · * T *0 g μ SS
55 CM . -S/-* ΐ P I v . X · * ^ ^ w — 55 CM « . .wc 52*55 55 b 55 >- io »- .^4w. 55 Tin <η·«Ν cn.«e cn^w ^ m s v_ s «-» C^im en -V "-o *— # t « o T ·—> «o -** I 00 CD C*» 1 w CM O O p» w ^j* p»w^-« “ un , \ 00 to 00 O 0 CM I to I f- | ^, pd" un psj S td · -h to o X « m o . e- . ~ *«*0 0 , . ~ . s , e s , rg 0—K g fcl φ y*“s y***k y-> en /—s y—s <-s · ^ /“N # *.. ^ B **wfl*· y^ fl 5 y~s*.y->
. - 2 * » . _; O . ^ .CM * · U
C5 N " » 55 ^ CM HiNldfin 55^^- 55^53 Ξ ^ m m cm ^ ^ wwjww w '»r ·—· w cm 7* o s ό woo»rt cd o o o αο wuni w tn *- P» tn en o»p»*o en o »o h co p» t»cq o
Strion SSido4ö Std^* S cd ^ :’: :s3 en +j ·· Q 0 0 0 0 CJ P ·· ·· 0. «· ·· Λ ·Η ·· · Qj ·· ·· dl r H "'Ί -i-K-rH d -rl -H d— S Ή-H du~ -Γ^ Ή Ql.
'*: ^Tn C C «rt C C «)rt d -h cc «n e et o >, _.C) rt Λ ·* <ΰ rd Xl ·· o o Ή Φ (d x! ·· (1) «Λ·· > l> ^.cj m φΞ 'Ία) id id 2 0~ » Φ (d Φ° » Φ m ¢) H Η 0τλ my,.. 0Vn tn λ; .. O' o Ch 0νω tn λίΉ Qvtn tny* Ψ -S U-sCr-yo +J XX o M id.. °+j,y^;0 °4J^yc i/, 5 CO -H<N C O -H (N 0 -P ·» C O -Hcn e O -Hn
go φ -H +J „ Φ -H Jj „ H φ φ·Η -p Φ -H 4J
. -^ .O Ό Φ 11 .Q ,Ό O 11 ,>· g il ,QT3 Φ n £) Ό φΐι <d . O 's
M S
4J « C.
id •m -H ^ \ \ ; g !j § k k h h > 'Jl Z- - 3 o ~ ( n w -H a- { γ /-Λ, 2 βΰ S ? i 3 0 ,; -¾ ® ^ i 3 B= r-l _, o’
: I I
H P
m n 5 Μ t"1 ^ 1/1 W2 3 3 3 3 ^ ^ rt H rt rt 69 87782 :Q I S -H rrt 3 3 O) A? g , <0 ai 0) <D a) i—i Ai ,£ : 1 iss a« 3¾ 1 jsl I 111 gI ISSA § A ge" r-i ra p fO (Ö Hj 0-\ Ci D > S-ι ·η > -n ci ^ t-' t-r« + »-« + — —4 = n S w 5 —· - ct is « « «a's ' tO c- S cm c o noo T " (0 cn cm h· cn cm -r v r-< 3 - ...So «4 O O — _· _· <-S -S a O' O’ O to c « <-< oo gs |S Ils SSS S"-2o· —. ~ ~ — — cm — — " ~ . o' d ci -. s — o' o O' ο ο Ξ g o o ? S c> <o * § tri l_ K o «= Ss“ cn cm m cm s » « S - « - - « 7 ~ ~ ö =· ο ·λ· ®.
. <J ~ . . _ X — —i C Ο Ο Ο ΙΟ o Iflo A o' O o O O = 222 cmoooS n<oncMc
Cl C! N g _ co — — cn cn — —
(X
>—» , 0 /Λ (ΛΑ * y—\ ^ /-> 1 « « * -j «Ti
cn.® ^ . c * ® * e = SO
— = · W =to = <= = tO — — tO
05 — = « C _" cm ui cMin~ ,---
to — CM “f- — , — I— yM ο — I
I l-j — j _ ^ ϊ^.ο c>jo«o c ό m o G p*. f·» A “ p c»o ci aj c 05 r cn C-lOCO {s^s-zS tO Ό ΟΙΛτγ , y —’ fl ’e "» "Ϊ “’.'J S' S' IT S"S S — Sea = = =' *’_ V.=· nsaao rj CN .*X B — — S3 Cl « rM (N μ www Cj · CJ — —’ > , . . W w V- ^ to ^ w*—o — —' ro cj o «o — c~ ·ο o K — — <o r- m ο M in Π 1- to 00 cn ' , '·“ I ps. I Π S *f W t* m ^ 'SJ «* »“« — — t=> — . to to i f~OI C~lOI — . . , *£> 1 . · a ^ i ^ en· S - - to -a - a a M o 1 — ^ “ -‘ X to X y-s « m ^ ^ m -3 oo = “ rr: v TV .wC^ J J “ « r*.cv|-y-ic^a « 40 ΞΒ~£ L!C. -- .- lOCO-r- X — '43 « C C v_! 030— « S3 — i £ς“ = “S5 SS = ;
:sS
tn 4J
ϋ 8 ·:·-: η' H -i .. .. 8r> ·· · 8m- i I -d
λ LT ,r^ 0-Γ"1 *H *H 5^* *rH c-m’^ λ C
' M § I? ^ mJj § ° S 4H cj n " On ΰ IS ois|~ 4sl~ o'^Sgs o'*Sg: =^8= c II &ö»s 83» S— ^rQtill J§itJ(l)ll
H
M 3 t? ä 0 -H (Ö a; -μ Λ > t 3 -Η ω > }
1 ! § b k k ^ L
(Ö -d n o )l o uYi
Eh -P W c' yT ° / VrV
•S 0} S 2 (/ ^ S °-
8 B ^ IS
H
Γ" 00 <Ti o
Wo tt iΠ
I—H r—t ^ r—4 rH
70 87782 π § Ρ $ Ρ | <υ § «j qj § $$ Vi il.™ Γ S « S “ +Γ « e TT o +Λ S' ί « ζ~·η p-‘ tn {rt 3 w *-· <- g a <n w ^ « 3 n w « 3co 05 §2221- «;o2n 3η”-τ £2* sei-'
T r) N « cm 'V ΊΓ (O «Ί <-» <τ V m cm m 55 52^J
8 S
—* O* o’ O* — 5 Ö Ö Ö O* Q O* o* o O a*Ho C> O O O* ίο νβΜ o v co aD 3 w 7 aa n o^»« ^^oocm , oo « <rj - . ooion^r· w ^ a ^ ^ cm <o ό a I μ-.«β<λ « ~ -j ~~ S"- ~~~ n ö o' o' — ® ö irf iri ö S ci o' ö ö o Λ Ώ· ö ö o’ ö o o .«y ^ %o n o m <a O ^ «o n « oaio o w co in m
a O « ^ U3 2 Q O T N C N Ό CS C C^ e^CS'V CM««CN
— M"-,ag ”"""» *? ~ - - S-;-
„ ogd " ö iri ci cl =· odf ö o' ö es ö o e => ö o cJ
β c » e n iri »- «n e en a o Q vn o en emo o — «o o <r M ^<e lONa f <c IO n « P~ n- .-> co pc vng
Cl ^ « <n 2 n ^ ri « CO *·« *—i »-1 CO *"< ·—* »—· ? ^ K — *» 'g * ^ -ö to ^ ZZ f* m* *~S TJ >Λ ^ ^ . · X <o , w w * ^ ^ i λ .o— τ^®·« 7=^1 -Sgs* =a*ss 525 253« a2SS f.S2 ^-=· * ~ 5 7 ~ 7 o. “3^”a - 22 7 “Si- _ « >ri <N _· ° _· 3 O t- «5 _· £ , , o ri I 'r? 51 ^=57 ^ s ~ Ξ, e CCi^10 C^C 5
^Soi ιο«Γ»οχ οί £ t* J
K (p»_· « h 7 m « <« ® 7 ns" £ £ £ ~ 5 k* 75 s = 7~ _.^±e 2 2--Ϊ ςς^» cf-'o· ,-,2172 ~ W O C “. 2 . . T · "· ^ 7 -. * * >» 00 W Ξ H N® P ® N —·—«Ξ'β tsTn'a'fl O I ^ oi I ^ ^ *- w . v- ^ Ω C ΙΛ n J QIOO O o C» n OOs oo-^-** 25^55 2S27” S2S" ”22 ® Se 2 :a5
Cl 4->
” · O KL m jj-H m Οβ ·· -H O β ·ιτ{ •«r ä ·· -H
:*: « iä o^p 3 cdsäli o^Ja :'-* 8 <hI ^1 - Sy Iröäm l?Ö& ^8& .:/ I a~ äs . SI. S3 S. isl. S3 g.
<T3 •ΓΊ ^ ·- : H *w * H H {jj ::; I II \ \ k ^ § ::' f il ά i* j s E-· / f
H
J H (N PS n· in Q O m m m in in ^ i—» »H f~i p-« 71 87782 f:° C3 (Ö ffl <Ö (ti (Ö © © © id ϋ οι <0© © © © ©
3 H 3 "«5 "S %'S
i-1 fdti rödrö rt ti fd fd rd rd D > -ΓΊ > w ·η > *ΓΊ > ·ΓΊ > *ΓΊ cn‘ n ,'-' o o y-sm p. ✓-*. —· ♦ n· n* ♦ r; <o ♦« + m f® frt 3 <N ~ 2 **. S04 S N 3 w X tri d t* S <-« tft‘ m d en ri 10 te ^ ® cm rs.cn aa -s* d <c . ^ r en w T w *" ίγ ·ν τ —* d w e 8 tn 2 S d d d d d e' e o ö ö o o c^o N « h e m n f omot" e m s ^ • as- έ 3 3 s 2 = = “ —n- « = = « o § §3 s» - - CT g g S 3 g g g = o g g o-
Ό OOwQQ IOUJNO (O Τ’ 00 a Λ N O
«— CO ~ ~ S ΓΓ *5 93 Γ* mm ^ mm mt m* —, ^ mm mm mi CT to en o r-· ^ O' o o' cm ~ ~ ©* o' O' o o O* O O O* o* O d ö o K ιη<5«-> d o o o d o CT CT P- o n m o e ^ N o n M en to m ?3 35 £5 ^r· -*r m <0 σ p« v w n o m en e f» en ^ ^ ^«O’v^ea en ·-* i-i ^ ^ mm mm ^m # ® * ^ ^ ^ <^· ' _J /-n /-> n n 1 2 o x e*j C *, e *> _· _· cm CM <9 ra _· . . J.
~ *n* O I ^CM ^CM
^ s- O CO S ww ^ w ww
o m ✓-s (Q o ^ r>» -h «- ^ tncM
β ^ in <— en o ^ 0 r-o _ fs. O · /-* ►»· ui*n· irj _, - . , = -ö ^ ΙΛ # , ' , „ 5 <<-N^-»cn rt <rj m ^-v /—«. ^ Q-i n 's- ·< es e e 6 fi k a . . o s . ^ . . B 8
Vr> ~ 3 ® ^ ^ S3 ^ 3S *— ~ — 30 — cm —. m ^ <m m ^ to <“« ^ ~ m — co«s enoosi. e» — Ta ® cm 03 tn ct ct cm ¢-^ p>* i com oam corn
2 fs «3 ΙΛ - , tb w <0 ^ »n«i «O
S , „ #a ^ , , ^ <-**»* m ^ t». ^ »-v ^ ^ _ x-s /*< ^ ^ ^ ^ ♦» «M· B B *» B8M B S *» J J J JJ / j ^ J J J ,-.... ^ J J j — " H cl^B.ci » JO -. Ti HM » cö — cj ” « S O rM K <!· Q t~ n· tn o 3 CT tn a ® co <o ^ ^ Ό M CT σι «n 10 UOJCTCT O m CT Ui O ®> O m .. Mi tti “ Sid-'r ^-Chhtco '-c^^rn
:sS
. .* (Λ -M
Ö d I I, I I I
*» K CO S ·· Ή jö ·· S *·*Η S ·*-ηί S **·γΗ ;V -s § & ^ sL^9 o 7-g «Ι'οΙ'ϋ 0S2 c'| ο$Ξ i ^ «§3 ^ £3¾1° £3g^ £38" *5L il I· il il 11
: J
" Ml ^ § s_. . , s 31 ; ,· ^ & . § s n . 5 s k h «35 >1 (, £ 5 g" g
s g S
*H
» to p* ao cJ' o LO O un tn m tn to W 2 ~ — -— ~ ~
rH »—I
” 87782 1 li lii li li fi ä IS lal H IS _ s € \ +; +i§s ,2
to S 2 \ »o Ιλ ιλ* <r> - 2 2 2 S
g 38 X 5 SSS
... , SSs'i _ do'i c: ö o' 2 S S o m‘ <=> “ OU1C- O »O O SiSS o o o . .
- Ifl 7 o 122° c* O z Cggd sP o C d o 3' o’ ώ o ö o o o 3 «ri u-i S ^ ^ ° CMCiOO m O N N ]i 2 m o<no Z. C’TNO iSÄie *° ** ° ^ OOIO g ~ r* g «X ^ ^ ^ d ^* ·“· N Λ CM 5 . fsj n m ^ CC o o' ci Ö w a* *· v O 5 O o 3 ö ιλ* e* i .
m o n m o o f) tn o o w ® ^ oo^o Q 3 C· O o M ^«no S«So ° S gSggg <n <n *-« «-. m*-··-' « m n h •a /-ί , "d -o „ /*> ^ ^ ^ ia '-'B -a ^ ^ s c · t** ' oo-f * · · «^ °. n o - to* m *» * -· " w ^ I * S CM CVS I I i*~ I w
4«— J U3>w — d *V a lO M
O N i f>J Wtö ® ® M, tO t—
Si: "rj <o xn Oirttn , m ^ . Ξ = ~ 2 *Γ <0 . . - . .
^ to o ?* - ^ *2 **-**-» -T s m B v-^; « ^ ^v-afl -a -3 a P . " o * ^ · »a *o · .-a.
e. = - = S_* ~-T = = _' = yC* « 8H OB ^ ~ ~ ~ C C«w 1^ Q ·.* ^ j. M y-iw ·*— *— CM N — «fl ^ ^«io ocm S n o oi r m s κ| w · w **1 N VO t** *** 6 S %a Λ o c*-oi ,ΰ i · ^ s /-C <o <-· ° # * * '*° ^* * o — = ^s.b. .*- . ;^s2 52 "e 3^2 o^S 5Ξ?ς 5Ξ~3
Q 03 - O io - «j «l'— ^ ^ · w w · I
O 03 Λ O tn _ W) Q N ° ° N ” ~ O ~ — «O
-S-S sCS UN» VIJ xMn to ·--- :(0 'e
M -H
... ω +J
y .§ ”
. ‘ o) m H, , H , ^ Π _i oH oo -M
r- - g$ :·«= 2$ k :|1= 3¾¾ :» · ί ^ as· äl" äg" Ml" tai1 Π! h ± k & *
^ S-Ö k % ( J
: s ^ ® i ® 1 .: e3 ϋ ^ <
•H
S - M J ” θ'* ή *> in
W S * ^ o I vo o I
^ F-i f—1 r-< 73 87782 g S oj Sqj 3j <u (öcu $ ij 5 S Ή He'S Λ 1 O* —· e» . s-* u*i . ♦ 3 N ΰ V /ΌΠ j. ♦ -r· S 3"" \ *3:“ = 5 ~
2 s 2 3 S \ fc 2' S 2 S s* Ξ ί S
3} ^ N Λ \ *T N « ^ -^C4<M ’’T en -t -i oooi § S 5 S \ · 25 = « 2 23 S §- e ~ 5 λ 5* \ S — 3 $ ~~~ 1 rr ;^ ;= ® £ \ ο ό fi Ώ ^2dSe o -n 1 i i;s§ \ S2«SS S 2 2 S»“ S -
„ S 2 2 2 ^ \ K £ 2 ^ A d d 3 i 22S
M 2 3 3 3'<3 \ 8 S 35 S a S^?§S « £ 2
$n £ £ S; 45 ei S S
- . i ^ Φ *“* ^ ^ ** ^ = 0 *-* * _* * _* *3 ^ «S 5*1· 5 = 5 * Z·«= fl. "· S4« 55 155 5 = .— --> v-w Of».C —. «— iO w w s_.
'“ST ® * lOt-T'T B nrjio „ „ a* i, Ti .« . «. >- . ® S ^ = ·α H <s t^<o " -* f- irj o
“ Tl'' AA -a -a -a / X« / AA
V^· = . A * * _* T _· -a T> _· E .g *> n — 5 2^5 S = s ΐ; o w m ^wus^, 2 " - Se r « *- £ » T f- -r « u? <n *“ A , n '-•e A^3 A f~ «3 ^_. — td uo t". AA** τι A n · * C _i · » _ Ί “,'* « « T T. w. T ·α w ό a ^ i , 5555 -55 §"c 55 = 5 =55
Hill Sss 555 5555 555
^ b-<d<C pxo^r td o v h S S S
M
(Λ -M
ϋ 8 v J ·Η | I | ._j i P H ° -H <^ -Ai ^ -H ^ B *~*·γΑ P >1 ^ H- 0"^·Η H~ Π“·θΗ- “S.e ej — >-p οφ^ο1-1 σ φ ort ° φγ3 o-1 ° i«ort °ΦΓο o ^ i-s ^ SS"* ^ds- * a= sag· fag· gag" äl" läl" λ; -p -=· nJ ,§ 5? «^ -H S X V-^ \ \ h 4-i (n V_ /o'i m x g s I § ^ ^ te) % > 3 S Λ ? < te- - 5 a a ( s ) H i 4 ·* > l
r—I CO
3 .
H 2 15 g •3 -* ό r» eo σί o o) o Ό «3 U3 VO r- tq2 — — — — t—t ,-^ rH f—^ 74 8 7 7 S 2
|θ L ( L , L
| 13 a 13 | S a 13 a
3 g .{ö g jjj E <e 5¾ i m pro SojSfO
Ö | > n > M Ö O > X C -n > -n > M c n {g 5« 5 *Jes sS: en SgSii S? Sf m " 2 e s rf S g 5'«'»
^ ^ ~ ~ ^ ^ ™ K 2 S S
3 i - S ö d « ö o O § sf E ! d es =5 ö s >. ssäg s a 2 2 a 2 2 s 2 2 = 5 5 2 2 Ξ ^ ido iirid gSSS d iri d *d 3 _ *9953 cm to -¾ w u) ^j. e: e o e m e e ^ m “ K S ® a ® ££3 SK " ” ”" s „ 1 . ci d ö d d in »>«"" o ö d ~ ~ ^ C C p Q o 10 10 e n«c o ö ö -ji' ri o 10 — o »3 h< sjngi en <o m ne« SPaS? f « “i « o f; Λ w 2 ® <0 *-* *-* m^-»·-. η· ® λ o oi en n ^ « n m p«
T3 # · g s-C
*> , /-> e: · u x-s j ^ -3*0 w ^ 22
^ ° «3 ·» . . CM w CM C“ C
& S 2222 O (Ί w V „ « ^ CM ~ w P·» *-*« t-^ w -ς. *, 2 ? NMW ^ , ΙΛ CM I 03 I .
O C 33 T tt IQ ίο m ~ / ^ ^ s S 8 i *·* td C4 CT-iS ^*<0 t^vb rd ^ t"-’ , τ — = -a^m # , , . =: . τ* ,-ί» ,*2 tJ«^· ^ ^-, /-· to ~ Τί S —' * ^ “β * ·α ** e ~ S ^ j Q co VCj 2222 22 22 ·-* 22^722 /-i ^ ^ tj ·-» ^* e—i 1—· C-· f*- ·— CM ^ C w « WW W V/ 1l£>0 — O - β+ °7^*22 o vs 00 Ο ιο o o « s n e- f*· Ifl 00 10 CO r-, - »f Ό o Cl 25 ,'J*^ f*- O C*^cO f-: Td # S I 1/5« ~ •"-‘.n # , , „ , . , ό , m *3 f* ^ <**> y* .—, ✓—> ' ” n /·« , n —« tj *··**· Td rd Td Td « tJ fl Td — Td *» t -j a Tf
~ 22 *-i 22 22 22 22 232223 23 ^ 22 22 23 ^ 22 /-C
^ ^ B CM >-· CM *-· mNh CM CO —. CM *-. a —, 0 ^ ^ ^ www www WVQWW W.W,
Ci ~ CM Cl 03 lO <rj Q3 00 to tO n* C 23 C 23
® O en Λ 18 β Ifl « tn 00^-ib*^ S <o ^ N
e-· o w -r r«2 to cd Ktoto K tj *f c7 Swtow
V
ω +j ; ^ i a a .p 5 '· r^ S -·Η ιΠφ··-Η oi M .j o H , o p .:; il :¾ :|% :lil= :-1¾ :-1¾ y 13¾ t^ä 1¾ 1¾ : r Ä “ w k « “2 S» ^ gii ää" Π3 _ ’ ^
S
4-> (¾ —' ': .JS, -h S v \
:. 5 || Φ k ^ ^pH
> χί ^ /° ; ? $ < M 4¾ } \ \ <Q> @ AC G ’ / £ Ή -d 3 | h <ä _ j^j · — cn m -T in /5 0 r* r*- r* r- W 2 — W W w w r-< «-H r-* 75 87 782 1 k · S II |J6f li ILi li $ i". S«s £s~ · £ss € | Sss 2 25' st; * ^ w « >T CM >—' ΙΛΠ «>—«. ö o ö ^ o © ci in q ix w C 2 25 ? f-< .—< /—i
~ W r wC«sS g§^§ 2 Ξ S ^ g?S
O Λ N CO ID IA N O . . . . £o CM
= ~ T . . . . TS ~ ~ ~ 33esi 7 ~ ~ -Ö g S 3 S S aS2§s gggg'i 2Z = “ sg2 - o to τ o t-. S 2 !2 ^ 2 c; «OJOC- q ~ ~ -S nS^ —’ <r. ~ ~ ~ « ~ ~ ^ oh *-» r* *-* 55 ?h « ?j m ,—. «—* C *Λ ifi Λ O C o O O iX o iT> o ifi d CM r-* r-i ,—: f—«
Oi CPiCNN « £ £ o OOOh·^ e M Ξ !S w ~ ^ S3 S 12 04 ^ ^ Ό ^ « 05 S S o S S n o ^ w ^ H w n « en rt « m t— io cm o r- m .—· «—> en *-> „ r·? . —‘ C *n» a «3 -r e ,-c ,==^^ .-r . ^ ^ B · ^ ^^,w= /-.tJ«c· *-> « -r •s . ^ O-3l O'3’
0 — m m ξ: o · o cm w · · ^ * G
T ^ w « « a ^ s α Λ4 s C'^W'^H CM X ^-,^^3· ^-,1—|T?· 1 ~ f ^ ^ e Is·. ^ CMOS en ^ t3 ^<o/-n -ί·η^ i -n un , ” tjj 'f n o a « n fl τ ^ u - j Ρ-χς et ^ ^ =· ^°=· 7 1 * = =. *.!·>£ «;;~5 * -s * “o 11¾ i 2 w «S ^ ~ = r~ — c ΪΕΟ ESSO--' ~~ cm»-»,-, Pw„ o CMin^i^r «—m c-i~in-o O C *** ^ 1/¾ w *«* ^ I ^ I » XO e Ui tn meno— e» r-C ,-T ~ o ««03
3 O0f~ t <D -r to t- ?j ea B a r-C inop tfOCM
30 0~ t . -“* C-·* t tri — K · . a C-Π ΙΟ Ό3 CO o ^ *- . <= ^ - ,at- ,= =. . . . ...“ /-.f--a^ ^ ta r— e» ^-. <~n «o ^ ^ * to a E fl to a ;n S · — — —. -a ti a «aa-n· t' j , _' ^ * · A > Q te t. j j j _‘ J J v q C ® C w t ·*ΤΞ S5S Ξ 5 C CwCa C C O O O 0“S“’S α ΐ~ C3 "* Λ N C“ N o «s
O e Ifl e N S «o IA CM ® O Cl is /< fs o O M· N ® Ά CM
s- co s- sf csj s w «o w ^ w co n μ w r- © ό *-
;· oi 4J
••o g 3 Ϊ | jj ^ ... Q |>i O Ή O -H 0‘H Φ ••rH S *··Η 5 JJ ow H Oy., ,_, o M_|.—| tn g} .,_, m $ -rHi—|
H ‘H o> O O "O Q °1 O O ^ nH Ό O "H 'U O
— | § cToS^1 o ^Srt oV^‘J!jS^ o S ^ ^ S Ji^jg rt 3 o ^
Cd «w H -H S > · δ sH \ ^ ^ fe) L·
s .51 f f < 1 H
- I 1¾ <2> ® 4 ( ϊ id o E-»
H
n .J · \o r- oo <j\ o (A 0 i^» rs rs rs ® y2 ^ ^ ^
j fM ^ rH rH rH
76 87732 ϊ il li |i li igi O >·η» £ ·& 0.¾ P ^ Φ Φ m ·1 π > ·η x G -Γ-Ι ' % 1ä 1 % C c ΰ ~ o? ίη Ξ £ £ | ««NN 5¾ 5S3 g» ^ ö c> O o' o’ O o’ o' o' . · — c^va «n •v <o m n» o ooo ooo I n λ m n a cm w m n »n m <o m^o — (M ^ cm 1-1 -· 1-1 1~1 co λ ^ c «i n r; J.—J—? ! . . I N m ^ CM —< ~ J O O O O © O ΟΞϊΟ . . .
" c c o coua co« ooo ooo o c1 1· 'T ·—» o --r <n «—· «a n o « 1 n ^ v n rj w er; ,-, «—1 n «o 1» c: o τ « ^ CM ·—' 1“· CM —i —t K OOO OOO O O ΙΛ O . · _: . . .
Z c en o ΙΛ o ^ Ocnoia O O © OOO
^ " ό ui en ό ίο r e « esi -n1 -n» 1n en to 1-» en ^ en ^ n H ^ n ^ o w ·τ -o w en — ^ en 1-> ^ 1«x ς'5" 2= «A ς13 s ^ . O VO ^ m _ _ 1 ^ cm m -g O ® ^ ~~ ^T_1 '-»l. r" CO iri ·ΰ Ifi r-. ww 1“12·
«ΛΟΟ 1 - 13 ΙΛΟ Z W T
««s ^ 5^^ "Ia1 55^ SSS
ϊ 5Ϊ; -l-S =5| si’s ΐς·7· if = = -o S <n o ® rl ·= ττ — =" e __'_·
\2 --¾ «OlDffl 'f^'· — — rr NN-C
-»-»w1 lOr-N WW CMCM—I53 CM VO ~ e r-> O,,'» CMlÄ^-i Z Z Z —Γ e ^a2C SfT·3 ™ ^ a "Snn S o ^ = fl. ^ . _" S E _· s-m- “ X X e» 3-3 — «ES '-'E—— X — Tl —^-Tei -3 W — 2 33 — — « "3 — — u
... . IO w w . — CM . ” o 33 W 33 CO
E E X S e —. «O PJ ESP» — — — u, __“_1- ”rfl.2 e v S S --St- 5 Ξ t ---ς £ SoS E “xx »x 1 § s g S = X to - -r l>033W 13-33¾¾. “S5 s S S-
7/ '3 S
. .. W +J
____: ϋ 8 i i i i i £h H "El C C 1-1 ^
·· · _ W '»S ·· -H οφ ·· -H in § ·· -H in S -H cnS ·· -H
?'-: g-g1 "13 3- ”4%o~ 3¾ °>'äa~ h- °g1M§'r. Sr. §« ..: : J, y Φ Q 4Jm CU O 4J in <U O -Pm 0) O 4Jin Q O +Jtn 9 sä Isäi, lai, lag, lag, las, .·.· o
+j I
.,: A «f S H 11 ^ ^ M b k .:. > B| ° (° o.
O 11¾ 1 L Id Ö :¾ 11 H 1 r-i cn m Tr m
U) O CO CD 00 CO CO
2 M — ~ -- - - ~
»—I H H H
” 87782
jO
ίο O -H O (rt (rt (rt c eö o <l) <B <U di d> (Bo oo 9 %’S 3 Ή d (rtooo (äo oo ji m oo D > Λ< c ·ΓΊ > -ΓΊ >·η > ·η > τ~> *
IU
m /-» /—rv ^ in M*3 W i Sei 5Γ t^c* o m h h-e-o —Γ n 71 t^ui o co « ® « o o mc «r· "t n n τ cv cv (η ·*γ co — =:=·«= riirio g £ o 2 §S§ r-ι 9 TO c S CO m n O —, , r» w cv n « N £J 2 ev ~ <v ·— —- * CV ~ - C4 *+**·· V ~*" » I .
rj ö C d i ΛΟ g g* g o§° § ^ S
•v com corn ® o £ non cv ^ t — NOT CV O T ^ X <rj ~ 00---.
^ m <1 rrt w *1 *"*
'-· _j ori— in O s B^C
cuio O O O « m «J O -n e-.
G- ιπ ιλ — o -w o !2f2lS n h -r o «
Hl [-:<=« »»n en —· ·— m — —.
en — — m ~ ~ m ~ ~ « . ·α -3 » ^ ^ -σ —
.— · O Ό * s -H
— *“* Si 01 · 21 m * 52 ·
CN LO Sev 2 « CVS
^ o ^ 1 ·-* ^ CV Cl — <v e S «e WU1 — — CV - c»t^ aoui co n n ._3 <0 ui ei. rr oo e— o
I ^ Φ (O Cl „ TJ
— -:-3 ^ ^ ^ , , ^ , = rs rta « « — — *s^·
^ j , , 1 1 ·0·0 o o O O
cv — ~ ^ ς;” »ei ^ ^ Ξ ΙΓ — — w r^CH “ f·*. too i-*0
~ So ‘rt *Ί T •rt n ^ T
— C^tD C--CO C^-CO e- e TJ*a «*> ?*J r> »-> CT ^! S cv ·—« s ev« cv ~ cv—< sSo «ok Cl- o« ^ - - eaocv <o o co o co en ^ ^ C ^ <X3 — f- CC Sto S o
:0 "H
· en -3 en -μ · p - -a -¾ k e o S 3 o'£US2 o^'dSd o^S: otrtiS- o^-gSd ^ | | m O-P" O o -P" jUO-P·· flj O -P ·· Q 0-P" - ^ sä lagr m - : h g
Λ | il k h * 1 H
I 13 l I - S
CO \ ^
•H
Ϊ g ,a · U3 S 03 σι o 2 0 03 03 CO oo en PJ 2 ~ “ “ »—rt —H *-d r-rt t—i 78 87732
1 If li li II II
3 g-Ä gÄ g-ft g-£ />> N* __ rrt + en ♦ »rt ,r? ^ e»? ^ /— — ci — m 3 S 3 N +— S ♦_ CT Ο + en n· „ ,n — — . 3 ” 3«« 3 tn — _ ui o ui o »rt to O) '—’ - w . . n™.
(rt τ τ -* t-~ o — <n>Q aio« ο n a _'
Σ -ΓΜΜ ’»«N “S ; = S
_ O to* O _. w Ja - S S Ξ §5« g g §5” 2g=*2 ·_ 2~Z «ss ss sss «ssi
^ SSn C 5 eI CO oo« g 2 S S
S “ Z 00 SS s “S S s S§
Ci s 3 «3 o* o e* o o to* o ei c> o Λ -s -s —$ ,-s _ <n «o 2 S λ ® ocrt«o irtenO q„“q® SS2n SS- SSS νΞ5Ξ= - 0 —» ' - " „ ·2 . -a — ·β C ·ο — 18 — _ u -σ «_· » of' C Ί .
-· = - _· « - -τ = = 3 «
ci'-S "“*; = f- — ^ cm CIS
- t- e i- -o s* r ' _ SS 2 --· s®.s ρ-.ξ «1« «5
"i d dP d— ij ^ ^ CT Ό « ” - — I
“ ... .-s·” O**ri ό tj .CC
^ «SS te n a J J / CC ^ m oo i V M « <v, CMCO*, 2 - C H ” « <0 ,
TS www w „ . Cs w-o-r I
M M O et 2 Ξ * C in S3:10 ’«« ® S = SS tn--' j n r'3n »_- K to C r~ to “ H ) i ; CT CT — n iö M — — S — — — — 3 3 5 w. *. Ί S V n S n r» » 5-2 = = = s S -- _ _· 2 S m „ ' Γ CT <* - «S n S7iS« M- = « t~ -o | w — — i. ww n to n a “SS £ £ = e n s «m e- o ~ ' ' · sS2S "S “5Sc : !:v !S5 CQ -p --: If 4 4 ^ : ' : £ -fr °*H ä ^ ' >H ä^ £-H ;3'o f> Ji äo >» ii äo ;·: li °pfc :ph :-fgs= :-fgs= :-ps= :;. SÄ lsg« Isgi· lain läg- läp
. . Il .11 II n II
«» K^,
:*- · § -H S
: -P +j w
:: : Il ^ ^ g H H
7 Ϊ |ä i· ^ i d ti
^ -H
·: s Ή iö 53 ^ .§ _ _ _ _ _ (/} · *-^ <n m Tr to W 2 ^ ^ ^ Ch σ> *"· *“*—»*-» r-l 79 87732
li!» |'a i i li s h II
1 I U las! j mi U n S €*5. *; s; S | .'SS ς ς|
| giS 5 3 s ;s 0H S
d θ' d C> cj c> O’ C5 H d o , . . . . ^ t ΙΓ. (O r· ~ o **· £ £5 <5 O O c 0 0 3^0 '£ 522S ^ ώ ^ s 3:22 s«g skss;: cc^og gggg° έ g g iöö öciooo »3 cm ts *rr ·—· e- w in t ^ αα λ. vc io ^ *-c o m tn o co
CM ^ « ·-» CM X- « «—· O ^e* MW n " S
|.... I {*: n ri N n n " s o o o o o o d d o’ o rs tri ö . . . I . . _· .
M O ^ ~ «to c <Ö ^ ~ OOO © O O ^ O
Ö Ö Ifl ^ a) (O «O ΙΟ ΟΊ w io io C C (*» 40 ί*ϊ ^ crj „ r-ι "i O ifl 1C C r· ^ 00 e; *-* r-* co *-< Ft ^ /··* °. ^ ·-. U, — cmä "-· ·β /-* -o ta** ”
* * « _* ^ - s S X
-‘f* ΞΞ = e a. e e J. *: °3= to n «s ^
—- to « « ««n ^ w w co o t^· <—* B
Ξ en n co co ^ cbrp ,w J
~ ^ f* tO <rt © ^CM — T* *0 ^ ^ to ^iO*-t v- ~ a «« * <o χ: ^ # ·α « «tai -a 53 - J? ~ ^ ·· ..e .. = ^ ^ ^ -ES SS® S S ^ rj »Λ , 2 ^cc ^ ·°. Λ ' S F- «3 t= e* X -Γ r- F! - 00 C'·* t* aa ^ |s* e n s f-CMto
/“S ^ <o ι><ό=· to χ C
^ ^ 10 .<—?,-,' ^ »—I /~> #-> o> ^ ^ ^ +J +J ^ »— -Ö *J ^ '«O ^
„* J * .·· « . (O « _* , J
™ ^ fl « Γ" CC CM ^ UO CM ~ C!eC
®? = HNU (N S C CO i—« Λ“« ^ n e o t*. co co CO CT» ^ ^ ^ ^40 w r^O'V S id tn t^io p-’—oo a .5
• . . to 4J
....: g S -U Jj ^ -h O sL m ^ h| .j Η οφ ·ΗιΗ h | ·γ|Η ni ·γ|Η
S SS Fi,_, ry o ^r,—I titi O FiH ti O vHOQ nH Tti Q
M -H ^-rlC- t^i-H G— ·Η C~ "^T1 S~ ’^•rtC^ Λ 8 fj o 4? <n H-· o£T u (3-> 04J u ro -7 o 4j| Vi (3-h o-P 4^ fQ -*
§ ώ * Id i1" J
. . X K ~ ^x II ^ e II ^ K 11 II II
4J
(O -p r Äg.
M! h k k § & o +j ^ S / v, / 0 ,* -h w 7 S f> < /
3 |3 °j oi ^ > L
3 i>> uk θ < © (d s1
^ -H
rft · r- CD CT» o y O σο σο σο o\ ^-4 ^ fH r-t *-H *—t 80 8 7 782 0 jjj Jj |3 » J| $ § 'Sj <d ^ pfO p P "p 'oj 8 P 'Sp $1 'iu 8 1ΐ D > -Π J> -η > λ; fi -r-1 > -n > X G -n ao co σ» • . n η (Ή « P r"S « w ^ d ai ^ ~ ^ - w “m·” O 2 . = ^ 2-2 <° JJJ ^ n <ä m g 5 S — w o! c> c*5 ΐοίη s ;s:° S ς: £ ?: 2 ”n — 2 15 ° d a e d e* o d _· · .
— c oi in ia C4 o ιο — co « com - - _ 1 <·· 10 eilen» c n « ci y <3 ^ S ° °
— CM^ N ^ m _ __ _ S3 IA m CT*(A
~ I . ... N » π Π ΙΟ N
O S 2 2 g c o d c odd do ·, · · c* ~ „ <\ wGG C Ο ΰ 9) lo O n1 S <*9 C OWO ' · .
^ N o CJ η (β T *· Q Μ ΙΟ N O N Ό Ο ΙΓί G C O
•Ti ^ —I oj — I—* ¢-4.-1-.- o c N GGV5 . I·.. t ρί cn <a t· CX G ~ c ocodo odddd * - C N n C T *-t ο lO G G ΙΟ O CO O G trt G - · *”* C (C to N O t-*· tc τ —< ac o N tc o Ocm cn . ο —< * tn p_, __ «n to -r —< Genet cn . —i 'n· to -<r eo «—» —*
/OS
«3 .
•O *0. = . c* . .
• a · «a o . # * ss χ
S « ^ S ^ -, . N H
CJf-w N f' -d T* Ό ^ fl w w w«bc i/Z ^ -- n· S o-o.d »."·** d -r , t- S 1 · KP-. ‘Z'Z'ZZ c. *- *i ^ in 2^- t vo s Ciwwaa fr- *© — - ·= . «ό nXw £ ® 3 t x x
= -- = cn ^ -« r- -a « — 2 S ^ S -J
“ ¢1-1^ fl ^ W · to ^ C^· to to 22 ^ Ό T> 4* tri « * * » ^ s .
l“* · N /> · 43 , ^ m I · ^ to S3 v-^ 33 at ^ ^ .w®s '— r*i O . s '«Sri S o s h J J J J Ow ζχ M^^ss =o ^ . w.^'en N N ^ ^ C^r«- b «is.N ««3 oXto ^ ™ < to s e- · <*: *- n ^ *4 « /-. ^ it ^ r; to — — ,= Ο Ο ,ον^ N K . , SS.n τ X »> -— — .G « — , ci . — —v r- to τ t— ^ Ö -*r fl — o S — T3 ---- -- "»Λ I Ό « rr dl — T3 — — — —. X a = = -00 ··- -v^CT- «-a»· ,1^0 N f- -3 Φ = — — = CU13 —‘ X __' X -s^x-^ I * T Cl— e —ICO— "1 ’ —v — — — — ΓΜ ««s . r'-’x —us -^ciinr; -cm
OlHn- O— a N -<C0 ώ ^ v- - ·η t^t^wc aci- f-X-o aoooo „
So— S a o o cv. oo - otXX
— -«mn^us So^ :3-5
.'.‘ « -P
·· Q
U ^ I t I ^ ^ ....; W W ••H S •••H S ·· -H 8 ••d 8 ·*·Η ? & “x/dQ Pl-H'd'd ^ndo do
* - Η -H siyr'S- >·ΗδΛ K>fd C n>iTlC
ι-S °8 dSz °f8Sz °q o-S- ;.; läl- läg-
··· Ίο 11 11 II II II
·'·. o 'S
$
P P
•n -H m . . «- -mu :; a li ^ ^ ^ ^ ^ :-:! > Sl 5 j < . f :·· 5 H 1 .1 k ^ k .··'. % w ^ \ <ö> £m <Q)
t-{ O
S M
. : .^ . S ^ ^ t .n ^0-2 2 2 2 2 r 1 ’~~t r—1 ·—< «-H | 81 87782 •Ό I Cl
Sg <8 0) (ÖQ) Soj SiöQJ S Φ i g sl 3«-s 3-g a-g x, ra (Π qi q m m <a m <u aJ «j ro m g > ·η X G -n > n > M G ti > -n ^ —· .«-» c? w‘ /-> ci -ί T’*' ^ pr $ 3 ^ 2,N” g, 2N- 3"r
Ui 22 m t-C ui Cl —> t-. t~-‘ <rl r~ £2 S 57 σ< 22 CMOOICM ® i» f~ e en ci — S ^ n in n ^ m ^ en ^ 0 o e e «i « e e e’ o e ui e ,_ =« S®? M· — O Ό Cl Cl N C C Cl Cl 7_ s “ S « £ £ Z Ξ - «s;2a Π <5 β «Λ o o e e d e e e tn e* o* d e in o‘ ^ e m p- S H S —> «r <s en e p* r» r to ei n « Λ cm to «m ^?iAS M m <N m p, Ci e: 'H* — p- — P0~~ S122 ~ ~ ^ « <N ~ — v e o ö · · · o e e e o tn o o e o e ö — casts <c ~ o m vin «f e en ί> m m hi en te «v 5 ° ^ <o 'i· cr. m m aj n· p» m cm o en .-> ·* J3 5 ^ « ·-* ·* cm«-*i-i n cm > ^ ^ χ e . · · ♦* ö r* 03 ~ ^ « _ * vio ^ r-j tj *·-. en Λ — -· m *, _ ·Ί en ^ '•r ^-- — n r-. —? ^ · . . m ,-·» tn , *.· tsj a . , S a) ,j tn ^ .
H* LO ^.w, 1 ** F-, ,r pj U χ
01 ,£I X = £ Z — ^ . x I - CJ
Of B lii ^ tl ~ O— ·^
' ' . > . '—' ct ". ’ '.E ' 1 ' 1 O
— — o — x „ „ c^--rc t'-'—*im ^ e8. £5- χ-ii x"·3·^ [T* _·=: e i X ·°. ·β w n fjinXal
XJ ~C «0-9 - X M XZ“ _· - ^ X
^<0 I ~7 ^ 77 CM in E CM S .CM
s: m r~ « — it _ ^ . ^ . =c — — p· un *j — *" «o /—>.. — ir, z PN co P. S9C s”'r «. h ^ β3ΐ-.^<Ν
“ . ~ .i., ^ 77 - t-- ~ f- CM
/""s n> ^ —i^ ·_ _ ^ S o e τρ ΐ *» e^S**· CSS ^ t—> o ^c^x- ... ^.w^ . «to-a „ ^ x_, ep- p
O"^·^. 'x-' XM^Sw 't - N fi y» -1 ts· n M
= « C “SxzS SSIS ’ S « « x =‘ a»”,!!?
oan dco.^« ”SS^:: äS?3Z
:; ’ -¾.¾ : ·.. ??£ ^ "tn S ·*·Η 0 -H l} -·τΗ 0Ή ^ -rt
... O >1 ™ Φ Cd 0¾ H m Φ HrH o lMrH οΉ iH
; 5 Jj1 S ^ ^ '''SS 04 S S
7¾ “'föSi °2$Ξ °’s§7
•H Il II II II R II
tl. lu X g 05 w ': » li 1 wgi ^ ^ ^ ? I i l o St, = ( r< Γ» . 3 ' S ^ h Ί _ _ _ _ P \^q r- oo o •H · o o o o ·-*
W O H AH rH ^ AH
W 2 - - - ~ -
^H f—I r-t aH »-M
82 87782 1 11 II II II 3 i ä @1 |1 fl fl ·3βΙ ? > n > -Π > ·η Λί C -rn % Cg CS SS C ΓΞ m e. . 5 Zw e. in JJJ f- *- e» o d X. m r- ~x · fQ ί· Ί — in en eo ~r r~ n £ — ?; 'Γ n oi -r ch ti. iti " ^ _ e e e e" ui 5 o‘ o e n a —‘o ....
_ m m s N Π C op N *f »r O cO C O C Λ ^ O S en es o »o « n a m N ir, ^ n s e -r I _ S -C C* ~ ~ CM — ~ £J ^ SW rf! H e d o e o e ö m‘ e in o idä ~ ~. " " U csr^ift en *<r »a τ «cc pe^rjr e in in ui
§ g £ OCWN® ~ 2wS CCC0O
— S ~ ~ ^ ~ ~ T*~~. m ” ” _ e o O O O e O d to e e «n ö o o JL Γ· ^ 3 » e C C rt >" fll O IO O rt fi e co<o Occ^.c μ_4 - s to es ^ r- ® ^ C o o «n ^O'r' C re m so e:
es S ~ n n « « ^ co ~ ~ „ eetnnN
• »o * S S N X «-» o * (
ΊΓ d · W~<M -3 « H
\ ^_* " "3 e on e. sz X ci “ - ^ -n “ o. T-' (M Cl S d 7j — “1 _· P_" t~ ΗΓ d |»JW ^-- _ <5 — I n -r. n . o w ^ 5®" o*-»^n cio ns n Sflw ,® . ^ t- -j ** istt S^n οπό <C —. m <be. C f- - n — . 2 “ ^ . · = dd d o d ,= -r 2 C t ^ t dXN „ T3 mow CC'
Cl t — d ^ ^ r* OI HJ O (O ^ ^ v — ” B ~ = O n X X x d ci — ' " C C n X C N c> n - - - C -,· « ίΓ t d o O ci -· C ·" ": ~ K S 10 IX 1/1 « ιή ** <n -r c i — n fl ^ ~ d o ^ S B _· S io r- C _ t~ „· o ~ d^ind dx‘w dd d S C dio Uic * :· ± :· ^ -c^ «.*·. t»t :·-<<;· 5 5 ^ S ^ 5 7 SS 5J7t: Z z ·Ζ o w m . . mm *-..._, - I ~ Ξ ° a ^ S o -1 r-χο MOXt^-
S5?3t “S
Ϊ'*
• · 01 4J
‘:“: Sh ^ Ϊ h -i -¾ · · n s 031did °iSid ^51 e'd n I•••h o φ *··η
; K n"1 ^diirt Ή fN 'w ^ n4 (DnHH m Φ -HiH
: .· C .¾ <3 2~ -S Q- < ^ o„ Jndo- « - 0^ί] 0¾ SH °!Vd 0 WCh o^-hch «! , ll -ΊΙ: Λ III; 111: 111: ·.·.· 0
M 'S
+> ä if φ ^ ^ ^ > .¾¾ f < t \ > 0 1¾ · k > -. °\ ::: 1 1¾ ) i- i ^ ®
rH
;V- 2 -H
. . <0 E·* 2 ä <n m Tr ui
[j * f"H ,-H rH
1C O rH _, ^ C ^
Pr1 2 — C. C C C.
^ rH »-1 r-4 83 87 782
•Q
1 Sm Sm L· % 3 ”§ 3 "S m f
D g-n I
rd -H O ° -C
S « £" S
tn U cc Τι ΰ so π* ·η c n <m —
T CO ’TN
cT <Λ* 5? . i ^-T SS 7* s I ^ s s s s Π o - § K «' = = =' c in c N S ιή Ϊ3 .n — -TOO K ~ <c i s - ~ ssiS"^ £ s ^ ~ ncg i S =' g ° i <=' «' 1 « SS: s = s?5 S Ξ s m ~ ^ "
^ "3 ►* ^3 M
Ό M TJ T3 ^j· ^ ^ · Γ4 Cl Cj™·—'
wv- , w w «O
mc c c n mr-o ci m c r- τ op·'? ib c ir. , H /-V ^ ^ ^ y-Cy-Ceg jH, t ΐ *3 -¾ o ^3·βΌ j Z* « "3 ^ ^ J -tf « « ' «O w> ·*^ <o 2£ ·—' m mmm ·*τ t-* m Π 'i N "-r e- -r . ~ r-; -r S «i t*»' <b , c- b ,
•'-^"-Ν-'-Ν ^ ^ Π y-CX-Jy-S
Ό ** ^ ^3 ^3**Ό*> oi 04 n m n jnj ,—, ψ—, ci
N—x <w> Vy W V/ ·_/ ^_/ VV VV
c. *·^ c- w pj -r· c 04 o eri CC Cl C Cl Cl C Q O (s (η
f- <C ^ f·*· i£> p·» νΰ TT* CO
en +J
ä | -H '0 e
_ 01 ^ S *··Η °J ·Η H ° I -rlH
m iä 1” s ii iäl” 13s· l3S» m H «1 H ,S h > Si ^ 'fö ^ 3 ί -3 i \ rH en cd = s" ) 3 -8 7, <o ai
EH
-H
e vo r**· co
.pj * *"“* ^ r—I
S§ - - - ^ *-» r-» p n n n λ 84 o/:o2
:Q
I sjs
O
M 0 (d
Sr? ·. r** ΙΠ —^ ro r- • S V." m ro o «y <7\ uo σ\ ry rf ro - o o «-« m ui
.—. vO
«“H pH
e - o o 0 o N «3 ^ o ir> cn *— n h h
CM
ci i * - m o σ m
O *-» liO
r-- vo *r
PO «—1 r-H
* «· ΕΌΤ3ΌΌ V V ^ t, h n h <n <h m £ O 03 uo ro in 1 auicu^m a .....
1—5 r- p- ^ ^ ξ ό λ ε 4j -m
(N H n H H
^ CM rr o 00 ( co r- 't <y\ vo *.'. r* f- r- vo m *3
w +J
q s .
R ’H 'H
Λ M 0§'"H
g* ::·; ΐ il "filf tö ~ 1 v-: S “s <^> ·'> S | 9 o I s (
•2 -\i J
3 Ö'3 O
3 1¾ ©
H
•H
2 § σ\ SS = f—4 85 S 7 7 S 2 3 c <8 <D S d) Ι/'» r—1 m —. «-· h in + rl TT 04 2
H n H ΙΛ h H
frt σ> r- *-h o co 04 CO fN h m cm ·—< en s
—» O I CT H
:5T5 ^ (0-1-* o §J "·Ηη o®Tj ‘“Ί ph ·· Q © HH - HO 0 ..
CJ 3 rH Ό Om f^rrl h in 3 -H >rH d Jj Jh m P'S :^Ö3" S5ti‘
?& las B
ri . · S£ » t § H ? ? "ίο -h tn / / s II L 3 S § s O <R> •m +j i2 \ y=v H g <D ° ^ H 3¾
H CO
>
O
λ: ^ Ή
- I
3 gj „ „ fÖ e O ·—*
E-l -H <N tN
tn o rt W rt w — rH i~* 86 87782
Esimerkki 1(201) - 1(260)
Samalla menetelmällä kuin esimerkissä 1, käyttämällä vastaavaa karboksyylihappoa ja vastaavaa 8-amino-2-(5-tetratsolyyli)-4-okso-4H-1-bentsopyraani-hydrokloridia, 3 5 jossa on vastaava substituentti R , saatiin seuraavia yh disteitä, joilla oli seuraavat taulukossa /1X7 esitetyt fysikaaliset arvot.
(?)\ 10 R-COOH + H2lrNTrSvf’0 -> • 0
X
HN N
I I
N-N
6 p3 is ° ’rps
H ioJ
HN"Ί fl .
I I (In)
N-N
20 87 8 7 782 h I S s mm § 3 oi 'äo 'Sm I Sqg 3gg Sqg äg s ssa g» g a .se* s Ia sa «o ot ιβ · · ··· S*' 8 St Ξ Λ S 33 - c- — ra ra tn — ra -ί·ο S - se- M- ° ° ° - ra ~ + _ ra o o w - s a s =. T " t ~ “ s ** *i “ *t i-.
° - ra - — “ 2 — » <® — ~ « — e o - «? «* S " ; C 9 3 : ; " -ο»ββ ra tn cm to θ'» ** 7 ®“ Λ y ^ N ^ T N N « n n M N -· ’•'«o -3 e- «e o to r- *- S S «a o <e »e *o r n eo «*-*-- * c«
N « Λ — Ä M Ψ-* **4 »O
—‘ o ιβ O ιβ O *β O Ό O O « o o 4 *-* «««»o «> - « · n N n ” S S o « ί « «* ** o ® *o « o ·«· «S- «- -+ g N ^ M M O N M »4 M «4 M M „ ^ „ o *0 n * * * * « * * * * - * - . ra . to ~ - rv O O O yj N O O O O O O Ιβ n IQ O « * *β A <o 03 to 03 - aa o r- «o 030«. N a, ej - o « o u» «» O o o» «o « « o o» o «a Q Λ N o o «o K - I · - 03 * * “ * ·> ... ...*. 04- H O Ο O O o m3 O to o O O o o O - ' o - N N o o O N « « « O N N o — Ό O X O» f) « ^ m « « β « N OI V «O « y u « cg O 0 O ~ ~ -ra » «---«» 03-^ „ “ ” S « - ^ r> Λ ^ *“*.♦ ... ra-Γ Ό " “H” Ξ J ? r S ~ r< v β V W W ( 2 * ^ w w
O 40 « /-v C4 Ό 04 —v | ^ *· w ^ ^ »«O
, «i w E ^ E 1 3 N - « ra. * e. « . f e« 4« j ^ j w · o-.. r» c- ° » . - · * * “ ^ n IO s f* “ “ * .
^ Λ « rv ^v ^v M ,ρ ao ,ra-^« M—» I =_:^0 " s> ί . ° ?=,,- - - -
7 ANOO «O ^ tO Ö q · -> rv '-'Αλ O d M
E r» to ~ e* f: « e N ej raT « E o e e <n n m O4 , C- t* M *· ** N H J£ ~ w . <n.ra c-c-o , Di ^ · < . , , φ · , w 10 S ** - “ ♦ . , O *4» Ό -O S <_> *σ T3 -e £ - 2 w -oww-e j j j j j Z Z Z Z Z - «000^ 3 - -Γ CC ra N N N e ra. N ra« N « ^ ^ ·0 ri " ^ ^ ~ ^ n — ra ra ra — cm ra o ra o o — — i ^ rä ra cm — m « «1 tfl C4 «I o N o ** e » 40 o w C4 °, u} » M 4- Λ ΓΟΟ f* f rv O aje»t-*-io o sr vy h ojc-ev» :3 3 W ^
^ »rj ^ , Ϊ -H ,0 H OH § ·· -H
_ W o -h OH *W H HH QJ H H
Pfr *« 2 p o PQ H Ό O
as aas sai asl as! sjjfai LQX Ι'Π cQ ^ -ra 0¾ |ra o o£ ^ |h en ra· ra· cr *r
Il II II II II
ro C
«H,
-H S
J il I i L· 7 ^ T
G raQ »H Ξ Q* -Γ ^ CC -Γ PJ
3 ά> N ^ J K u 0’ £
•H
t—< γί n ra· tn -H · o o o o o
CO O IN OJ CN <N (SI
M Z w w ^ ^ — I—♦ *—* ·—t r—♦ ,—t 88 8 77S2 g ,, -, I , . ( 1 J 3 Jj 13 a S a |S s I« <u g IiIr Isi- gl lilt lilt b· ^ ~ **-“ on ^ b- ♦ b. ♦ o t».S + ·-» ♦ -*
* « 5« r*,^ 3 CM
,A *W , W , W · w , 'w ^ in ia ο o <2 £! t- ^ tn «—
(Π O CM «CO 52« ^ CT b» CM
jrJ *«* cm 'C cm ^ n ^ co v -r o in o o o in c o S w o c ö in c c cm* o o O N a Cl C CM CO o C ® CT o CM 00 CT O CM 30 Cl to « oo to^«a3 „ ^ ” ® te n* « « te τ « ao Ä ui m’ ui d in ui ui ui ei m ui ui ui o m ui ui ui c m ui in ui o ia — o m t— «o ^ c m b. m ΓΪ S ^ o m b» o v c m s <o I <s ui m o n <o m n ci n 2 !il 2 a ^ to m cm ct r· <c m cm ct r- n e d e d e e e o* e e 2* S* S S °* e ö ö o o o ö e e o xf e ® ct en « e en ct en « SSSS2« e en e*, en « e en o en « o n w n o e <n m cm e co en m cm o co n uj n o co en m cm o ® >—· CM««« CM « « « CM««« C4««« CM « « f-i _ e ui « 6 e o ui ui ö e 2 ΰ !2 ? 2 i ui ui e e i ui ui o ö .Cm e ® co b. ^j· o ao ao t» ^ £ X 22 « « e oo co b- m· o co cd b» -m· m temmo® to m m o ® <— m en o ® oionoco te m en o co
Cn««« <n « « « ςτ} « „ „ <*>»-*«« co«««
X · ^ n. X
β B 8 B 0 . · · . . · ·· . . ^ χ ie s s ms 53 ® X-'"' s m3 ^ s n^*1 ·—« C CM «OM « C CM ** « C CM ** *-> O CM " v-/ fs, W V ^ t- ^ · Wfs^W· W {si *-/3 co to oo aj co # u> x ao ^ m — s # to n a /-I ct X y«-s CT ^p^ cn ct X h- en ct X t— ^ S · X ** X « X *» C"· ·“1 ^ e —* ^ « X ^ -»· . , . , . I ® . I Ό . I 00 X — o =: Xs 4» x ^ x e ct X χ · o *" X x o o ό —* o en ^ « ct en m « ct o -¾ « o O -n *-> ct i . w X w . ^ X w -WeM* ‘^h I . ^ X U3 r s cm s b» «o scm^c r ^ o χ <o ct
CM CM X O CM X O CM CM e M <M X O CM CM X O
b» ** X '-'b μ n w b- «* ^ b> μι »-» ^ b- μ» CM . CM. N , · . CM . . r-, , . ^ Ä e X χ ^ o X χ X o ^ x .--- o *-> χ «— o .--- x b = 0Q M CM β 00 «M CM 8 CO ^ CM 6 00 ^ CM B CO P CM * r . s-# - 4 .w . . -w · # · ^ · , *w3
r- X X ® 53 Χχ « X — b- — ^2 N= --- X ie CM
\~* 13 „ e W <d « O U* -O « O to ««C® Tl N o «
Mk ^ ^ —fI w <0 w «t w ^ ,ς. «w *3 ^ ^ *Ö —' *n* w — .<*- ni •‘«m .co # o .n* m .cm o S m X m* S m X cm s;m^N<n xm^CM 2 mX^ e: ~ b- «a X ~ S * X ~ * 7 «X-er-.
X teXr i ® X x e m ^ — o ® ·— x o · e ^X o te «3 cm «e to ^ cm <e ^ tJ N t ij n « s -j m w 00 13 *m> X 00 q w X 00 ^ ·“* 00 13 "w *—i CO m iS5 a) 1) ^ g ·· ·· ·· ·· ,, - e| li IS & 1¾ lä 0 il » §| - il .88 -8 8 «8 8 x μ·§ ’.di SL %s3 ^ ^3- %s3~ +> S ^ ° gg, Brt O ^ gr-1 θ2 ^ rH O m ^ θ3 ^ -1 *m en en m m m
^ Il II II II II
s "«3 o “ « Λί ·Η Λ ^ +J tn 5 il ^ = ^ = ^ ^ <§> P -H ° 7 °_ Ί o3? ^ = M a- UI a) X - C» ‘ o '7 °i Λ iH 7r 05 S 05 _- K “ - r -
3 >1 U J* *. =a= S K
» « cT J
•H
S to co σι o •H · o o O O ^ ^ o OM CM CM Oi t%4 r-ί μ 1 rt ti , t 89 p 7 78 2 I S'mrn 8 S ω S8dJ 8 nj ω 8'iöaj
% mine's mSq-S
3 £.$§£ £ S ·& g g * iM M | § .¾ . rs rs rs r S 3 ~ a« 3” 3 3 rn _ ^ r·» _ ιο«ϊ^ σ»^ cn m rrt ΰ o in λ cm ®S2 Ϊ2 ^ c- ^ ^· -μ* τρ <n w n '»e* "t cm c in o c c c o O O* e tft in d w o o c n eo ci o fs io o -. c m cm o w s ^ t- t p, co en m cm cn in ® en oo «o n ^ o in to «n o in i cJ o' i o o o o o o o o c m —*. »t c~: m r" «n o o cm G vo>—» v en ct v in , , in y) m ct f> m <c 'T m m cm «on·-* ό o « e n 7 ~ ~ ~ «n ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ £ o*ciooo ίο o* n* o o in o e o cJocotn n o n en n — κ en o «p>« emt- g m m r-* cn -V nincMcaj G«c^ m τ ~ m ~r cm o co 7^ N — ^ ” CJ « en·-*·-· C^r-VF-' CM ·— —« -^ A in tn e e in o o tn e o db in o in o in in o* in _ G co ao f- ·*?* t*.in~ e n en m e n n h n CC «o m n o oo cm te m cm ie ^ mm*—**·— <o in m « ci M π ~ ~ ~ <n *-· —* cn^^ Cn F-* r-ι <n ·-. m r-i ' . · <n . . ^
C . S3 S3 fl . S 2 B
. y-ί ^ .G . o 53 *-« CM * 5 nN «
— *J 5; ® e* 3 Ό 3 ·-* »—' s—* — i-^wwS
^ <3 r-1 e ΙΛ Ή β V, CO m· CD
s^, Z2 23 W(s I 16 N O w CM O ^’ a: cm n «o g <oea e- c*^ 'T S e·: e*** ·η· ·?
θ'—ΟΙΛΜ CT. ^ CM e- , , C- * , CM
n; β n C^aid e*» · »ri ^ ^ n
C · {*· . , · , »>f< *J ^ I /—s U ^ I
X p· 2 e; 53 \ n» 23 n* ·ΰ··0 ^5««G
« (N I 4jf»*e "d s ** 33 23 *p 23 <p . ^ w O . w .^s · ·—· CM I—« · —« CM i—» 53 . in e s t 3 «3 S « S 3 ^ ^ 3 ^ ^ , cm S3 e- —i cm cm en u <n cm ^ -* o ^ ^ « cm to ^ wp^w W m en S vin CT fl «MW|X ,-, M· . CM # **» P·^ UD · ^ K lO · e t- o a o/<<ca e *—. n· c>-jf2: o» # , 23
— jq OI Cl . CO ** tri CM 00 M Ifi f»nn.Cl Nn./-nN
£ S^S2 . # I ^ , · I ^ Ό -O w , *d «.w
Qj #-** Λ O ns O a '-'K© ^ ^ ^ · · Jp
Vn * X X « * ti »o ia ·-* « -e s s: ^ « 23 23 ^ ^ r* .Q «j ** w * ^ ia **? « ^ tn rj n ^ - p ^ n J ...C · CM · CO , *ww|. . w w | .
^ 23 32 CM Sm^F-χ S A nn 53 ® ® O 23 S « ^ O 3 ^ ^ n ~ ^ tv *e a ·-> pv *a B n m ct ct n f^ to o o en K *w w w I *—· *. ^ · · ^ ^ w
— cc en ie o X S3 S3 *e <*. 33 33 ^ ^ ^ 4 M cm , # , M
3ί 7 a o ie t1· ti CS n *o ti M f· Ci /—n ση ® f—s s en
^ 03 N τ f4 oQ ^a w OOt vv 03 ti ** O CO ti · ^ O
:S-S
" % -d I I " |j ot -¾¾ o|ä3 °§·ϊ^ vis ,¾¾ R 5 ''JB- "Ss^. "bS- °dl” cf^" °abl^ 0η|-: °3 |r.
q '^äS'T —,ä§'r ^ E^r λ: °* ^ 11 n n n n
-P
aj —
r "«S
H -H 1/5 4-1 tn . > \
Ml ^ . h'., h,. % „ H
r\ -il 'ai .,' ( „' /’ ' y „' " · p 1^8 * “· \ i,; 7 \ "' \ "- h -b en Ή S« *h cn rn t m g · rH f-M r—4 ·Η ,-1
'JO 04 CN CM CM CN
W ^ ·-* «-H ·“< 90 87782 1 h . ., , k s I I I 3 I III li
s lait ui sit ill U
. /*"* « 1 ^ σι ^ IQ ♦ <n W +<n -f go ♦ ,(/5 3 cm ** 3 ”9 3 52 cn wm n « n s m in w n « fQ w « 9* «M ci u) -e t-^cn "9 —.
g ^ N ^ T -VTM -9 04 "T N
d o' w c* o d o’ o' id d d d d c o in o G © CM O IO ^ « o IO N <S 00 tf) N Cl O W C Cl © cm co w n ο λ onoco tncnoco mcnoao w ^ ^ n w h* n m h p* m m www o o o id o © wi ui o d d © © © ©’ o in o in ·ν v0 w ▼ Φ hi »Ci ^ t1· M N 'T 0O ^ N V β w f»i ^ © cn o to Λ c 03 c n w o « n w ci o n w q 1 WWW WWW WWW m m ^ ^ ^ E oco © o © in © © © © c> o o o © © in © in in r\ ο n ^ O W W h o n N W · o n 00 w tf) o m oo C I/) J·' n o <« *9 *w σι «n ^ w o n v wo h· n ^ © o n A N w w N w w M w w *>« C4 w w w N <-i w f» c v; o' ίο d o d i o o o in i o* d d d i o © © © O n h U) O W N W © Cl © 9 © 00400*90-1 ©04 00*901
K o Ifi m h ΙΟ β W o © © cm o ¢-. © © CM O 00 CIANOQ
H f/) w w 00 w w w <n w w w (r) ^ m (*) w « w 04 · · * . . .
• c a a * · a a . s s a -saa S 9 IO 5 wN S H M 33w^04· S ^ N · in w s w *—/ # %—/ a ^-* *—» w, S3 w © X X s*· β 9 ^ "w © 9 . w<o oo M <weom<n in cm ^ I . © cm e a 9 CM © H CO CM © w 00 CM O w N Cv « CM S3 **. O- 9· * h- 0^ *9 · fX ςν$ © C- 0- c-j 9 (X#530-O 0- , , - 0-##S o*· # , 04 tX ^ ^ 04
X CM w v- 9 XXX
/—. ** w ^ /—%**« *—. /--% *j ^ w ^ μ ^ I ^ μ rl I
^ . © /-% ^ « · · Oft « « . © Tj , . © « . · 9 « s η a ^ « = a « « s s ® -a ~ a ” d S3 S3 9
w (3 · v · w W w · n N h . ^ m X , ^ X
aswjsp Kww| Xww| s-o , a ^ w , N X M w ο η β w P-. tf» 9 1-. rj «Τ ^ " M - w © ^ w ~ '«woioi w ui ο oi w © ^ u ^ m «—. a © cX .<0 9 9 t»· e ^ _ *f n ίο X io s n mrXfX· β» — r** w ci ^ 4 # ^ σι /-% © © ~
—. X X « X (s w. fl h· X <w <w β h· X X n X X X
E I 2 , « « ^ #U u μ · „ d « w , « d w rv ^ · *9 O , ^ * * * “ ^ · · · S /-%.»© /—%*·© Π «SCO© « S a S v4 « a K 53 ^ « s s m rw «SS«//->
\ *“* fl N fi. M T N wN ^ « N HM ^ «04CMw-ii» fl « N w P
· w w .www© .www© ,ww). . w w I
w S C XX . s Ol ¢4 Ο ’-, S σι (η e >A s © © CM S a O* *9 "9 a «—· © *j 'χ ^ —i © o © »X w iq n h n w ui n n OS ^ S ♦ · " ^ 0* col '-S S CO I S/ X X X W wfXtX^w y ^ # S S w β # , , *o © © © © %o σι 2 ® /—% ^ CM «/Wi^/WsOO flO/-N^>^X© CO X XX Cl 00 /-% /X /-\ 00 A od -¾ w w w βο σ · μ w ej ri μ x <d d « p o cd d « p d «3 ω -p ;; 2 2 Jj1 id <2.2 id <n ^ ή »*Jj ή <n ^ -h δ -d jo- -o o~ 'do o- ^0- 'do o~ ? ·§ °5 I d °Ö Sd c ä S-r. °8 a r. °^S3 - a~ al: s|t ali ai; If: i ·\3 u « -r-Ι gj “ i! b . b b : 1 l! [ i i 5 Ί 1 : ,- ·: I '9 ^ ^ S δ 3 w s h
^ H
Ή E VD Ρ» 00 ON o -H * f-t f-t H ,-. ΓΝ WO ΓΜ tN ΓΜ ΓΜ ,Μ W2
I *-* r~* H
9i 8 7782 •·1.
5 a ' 1 j 8 a) 8 oj 83a) 8o 8 tl g 31 II all 3¾ § g£ Eft gEf, g-g, g£ p— Ifl /s O *— «0
’ w 4- f'T ♦ CM CM 4 CM
3 cS a «μ a «m ~ 5,°* m t- ^ n n - i- ci in .- n s
Zi «Ϊ «S N Ifl (4 Ift N h· f-ι U3 ·—
v N T D r* 'MF* CM
•it « d m* co co ο ο c c‘ o c c c λ o cd a s τ ci c «— c en co ci m o n co a c m r-, ci io *> cn m « n « s n is ^ co n «— i-ι pi . CM *- r- »-» p-.
ö o in ο in ido cudininvi o in in" in in
_» **> m o o *-i or»·'* momcn«o in c m en <e I
iccnc <n in id m n <e m «m c c*·» c in n c 1 , p* ·- ~ cm cn ~ — ρ,ρ-,ρ-,ρ^ j £ c o’ c i o o d c in cToino'in cc’inoui Π o « «s* o t*- ^ i c n o n « o en c* c- — —y <*: *? o m in cm c m n w n c a en m cm o oo j n n « «n ·-» *-> cn p^ »— cm p-« pp .-> m » » » ioom © in in in o o i in ο in in i d c d d o cm <—* co © © ·— n v ci c a o f ’f c a b « *r Q- m in p* a n io ^ r. b v « « pi « b <c b co ^ b m cn ~ η π n r. « pi cn *— »— *— « pp p-.
si o
PP.WU) CM S3 ·5|» S3 53 O 53 «O
WCQ lOPt m o M p* pi « C Cl © CM CM I ^ Γ-' ^ I H ' r- S o m _ m «e . «c o ® φ . 32 σι p— in ci/—. d -p> n ✓— 52 cm . <σ pn ¢- · m· t— a t— · cn c,-*C'iw
μ . # » * » #· ··/ f · v/ C
<ti «52 p— /—» 3? <— /—I 32 p— 32 p— p— p"'' 2 g <£) <®*-B 5J p^ B ·α^ BS ^p-iöp“» * — v* . · ^—> · · ^ 'w · · •'-'co > S3 S3 S co SI ®cn s u: s S ~ m o
n M p N /s CM CM CM CM CM p— CM CM CM η* <M ^ CO
Srf ΙΟ (si W μ ^(Sl-W '-P *» M-rf^WW ^ C-. *J P-i U) (s B . O © CM * Pi «3 to «Μ φ #
Cl/— ΙΛ“ O /—> <C C /^S Op— CO C. — 23 ^ ^ Λ pi fl 00 ^ m CO *> CM 30 *» -r ‘ cd P w fl 6 , ·β υ i w , · i , · ι i ,.w.
CL. p— » · m* 03 p— 33 o p— 52 t"» p— 33 m o ^ S C ~ 53 33 33 C— CO «ti·— O «ti *— t— Ό ·— ·— ~7 ^ - pi 'i
Uv WNrid 4S w eg) Τί *ti ' ·5Τ CM
. v- w · a . ο · cm φ , · <n o S3 oo Ο p— p— 52 in p— s in p< S3 m p— p— 53mp— 03 »— m cm *j a *— c-- 53 c— 53 ” s a a " ·—·
C- ' t— e>l « · w N- · 'p- . . w φ . I
Σ, "V 23 33 CM y— 33 ^ >r P> 2 m—32 33 <Mp—
2 oo p*» p— CM co t- 53 CM U K«tiCM m 53 CM CM «Ö^JCMO
03 fl · «pi- 00 Ό ' 00rjw«w Od'ti'-pCM
! « ui -μ ** Q ··
U 3 -d I, I I I
p -Η ε ·η -H -H ·Η *M Ή 2 S ·· -H ” Ή ^-ψ, ” ’H 3^ ** ·ρ< ! ^Ji -1SI -SJ5 4S1? 4S1s _ i § rH J3 ^ | 0^ μϊ " ti o-μ^ ωο-μ'5· g 3g« 3Si" “äg" Säg“ Λ! rn -μ « pj Ä «fi
S
o Si k . ^ ^ ^ Λί-Hii \ — ?? o = o - o = 3 13 & “ V. · ‘ ^ i “ S w ^ =: »= «i <
HJ O O ’M
Eh o «
*H
£ Φ P-. ~ ^ _ M *—* (N P1 ^
"2 · «N <N oi OI
(M (N oi «N oi ·-· P* ι-l Pl rt 92 7 7 782 f Ja || a Ja § $« § S <υ
3 il 111 5 3 -S
3 5Ä SS* g-ft ^ g g.jä, ^ '"“O» --s i-* O» ra + en ♦ rt ♦en o* to 3 cm a N 3 N +n r* tf» 1 rrt ^ w « w · 2 N — 1/* 2 f* ·"· o a k n w· λ 'ί rq <o en m en ^ ^ m m o' 2 ^ ^ n· tn to n- oi ^ n* en t? o e o e o o o e ifi e ΙΛ ···· , .
onecitn no o 04 « tn e m « o o w o tn m ^ m aj n toto io ^ o e n « en ~ ~ ^ te ^ ~ oo to^^oo _ O W tft n to O · to to to to g , , , , . .
_ SSlfiCir T o< ^oiniQr· m o e o in n mir o *-i lw m N e f' toto te tf) C4 go n ^ e in t v o m a I *"^ *““*** ^ te m esi oö u m n «o n E o d ui e ui d ei in ötodeo ™ . ” .
. JJ C fn Cl N « O Q ^ o et e. n e O O O UI to GtOoOO
\ n m n o cd en to Ci en tn cm e o» o n o» oo ^ cc4a><n«o w N ^ ^ w « « ο* v~t «·>* ·—< n n n o s n m n e n . . . . . 1·· I.. N n « Cs| e to o m m o o o o o cö ö I.... I·...
C£ C B CO <1 τ' COM e CD CO to X OOtOOlO 0^000 to to tn ^ co tn to -V o m n o co o s s s to o ro b m ” en « ^ « o n m en m ^ ^ te m n o s b m n o 33 en »-» »-I tn ~ ^ 53 s «a ss*^· · „ n · , o — O /·** B rt O N „ 0 « ^ ^ · 21^·η*0Ο
s—'Csi*#· W(s^w . CN H ^ S — « fl o H
* , · 52 to CO 05 a W . · -*r \ ct<*-»32^p o /n 10 ci u3 «o a ® 2 s-- cq ra 10 C-eCi'-' C^eV V o N e*, too Cl to Sf Cl , · w O « 40<^W S—' ® s—' »—· »—» '•“s a o /^k ^ to ,«to , to *rr «•^to*-· « r-t B n K X O ^-s —; . r-> • we^t · w · «i^csi ^ t*· ^ ^ a s /"s a Äts ci 53·η·Β3 Sm*i * I n n . i ^ · M C4 to CM CM 04 cm en 22 ^ Se·. 2 O >2 ^ ο— +* s—· w^nIw- wrvic^r-i cm >* a: ra n en a «
04 , β . O _, w -ti ^ f*. CM CM
_ C 5 r>» C tO Q X (η ^ CM v ® — 00 «« 04 B cö t* irf 00 ** G X 0«—v C4 en O r-v -s» <0
= ,-w· · | .0^*» co *1 n « oo**ocJ
o- aeS . ^SSO X 53 · , · f'· <tr , · N 1 i Cu "0 — O ’’O ^ ·-> C ^ ^ X *« ^ 53 , , '"s· 23 , <0
W» raw^iw ^ ·»-* *n ^ W e esi ^ ** *~> *~* fl « ^ N
w . « # « *04 · en · ^ ^ « *o ·—- · esi = 2: tn X a «a sf · ^ · * .-v*.
/V> " O- ^ ^ rs f*; 1-1 nJ n CC 5 W-. 2 , S Ό 5 ^ ^
tr ^ · * 1 W , · W S-r *-. C*. ^ ^C^^BB
·* ^ S *C tn 2 QQ X to w 0 Srf ·«« vr Λ w . .
Z «anoi o* n m tn n cm’X ^ ^ n ^ s /-mö a a ® a s*H cO s-’ 00 n s *1 ** ·η cm "* « n ¢4 e4 sf 00 T3 S 00 {< <w w
M
tn +j " § ( ( l| ?|i| 4¾ "M -si "11 _ Il “lit °Uh °!f Ξ eä{:- °l|!
Q H M C II II B II
•7“] n .—.
is 5^ •n PJ v
0 l! ^ ^ ^ Φ H
1 23 ί i { i f iti i i 5 ^ I 5 ® @ H u 0
H
« .S ^ r- oo σ> o r/i * ^ ΓΝ (N (N Π [q 2 Ci <N (N (N ΓΜ ^ ·—4 I *—e 1-t O *7 *7 n rs 93 ' · / / O 2
, I I
O ^ Jj £ i‘iö(U
£ || *ί| 'gSc'S m5c-§ 3 I 3 -Ä , $ -ft g S Ä I jg g -ft g jj g.« frt + ^ + cc 4. S ^ ^ ^ — m 3 —* 3»-· S -* ~ ♦ en ω - _· S «n· ~ . = 7 5«
Cd tn en ^«a w —* c*. tn
-s ^ ^ ^ 5« 5S
" O «if — S S !2 O m ui 6 «i «i o SS SSS^ SSo 2So sB°" — s" — -ί s" s" !J S £ S in in e o in in o in 7 s s sss“ ΒΗξ” sBss o c n 2 §" §" !2 — g 7? c o in in in o in in o -χ S £ ~ S22a g S ΪΞ £ S S g S S £ S Ξ
~- I.. 1... i”". M"" N - -I
eno o m oo X ._.·_- X '·· χ . . .
„ o ci cm o c ci q 9SS2 σιησο όιηοσ K ~ W T lOIND £ J ? £ c cc ci ci cncicn M n ·»* ·»» m „ _ J“ “♦ N ® ir in 04 a «; m « ω
Cn CO ·—. ·—* en ·-> ·-* .e s'· · 'a _· 7 _· 7 ~ O ? 2ί 03 5 wcS CM = CM = , WN; | κ,ΓΐΓ: w c N w t-» cm wfs.c^ (
c: o OfsJö o es ^ ifl es o I
S Sy-N 2 ^ S ^ OC^Oy- Ot^O— l ^ * «s ,-ίΐ ^ x 2 **. i o - a o = Ss 2 = S « 2- S " 2-S" • w . «esi _: w Τ’. . *ö — r·· w ^3 —. r- ^ s -»a — 2 — cm -h ^ . cm ~ ao . cm oo CM CM — y-» ~ ® ^ ^ . =3 = ^ .» w e*; w *» wc?^T0 C £ ΊΓ S ~ '-O «oo^o > — CM. ots . ΧΓί ** ° ^ ^ P '—- Cn μ , l
Cy-ii^S o — y-ί 5 ^ JX OS .y' <=> C- · ^ — copirtca cd X n s * r e ^ , n: 9 ° a E ,.|w **CJ . nXcm » CO ^ CM · rv wta y> . en “ ' w ~ , ** *- sr „ p — Z. *3 «dc -jssx « ·«* 2 te ^ JT ° C ~ 04 S ^ « «4 p« A) N»» _, ^ J - , fl « (s ^ ^ N "
W> . CM , ^, w m 2 ^ CO ^ ^ C^ w Ό cvj w I
: Ξ5ς? = S~2 5S~2 =
5 * *-< 55 55 o ^ * Λ — i -S - I w s . I
r- r·"· ra cm cm to r 5 · --i J ®#=<^ ^ ~ ^ ajflMw αο-ow-; £CwZ o y-N « r
CO ra ^ —· ao tj w —« M fl VH
:S5 “ o " · H "
^ "rn ·— O -H cn^ -H en ,£) |Hj ^iS^lj c^O -H
§§ "pq- ^0- "S g~ 5¾ °||- °r2|'T. °o|7.
ύ sf; sf; 3s; 3^: sf: I "H 3 -P « *— r g a ^ , i v v * s! ^ = fe_ o s 1 f "e I « < « I « I k W Ή / ' ( ( \ M X) 0) ) ) )
iJ d n-t <(. V
H Ό >1 v' d d -h
En 5 Ή ^ ^ ^ <—* cm m Tr .^5 . m en m r> ro CQO cm <n rsl <N cm HZ ^ Ξ - f—1 f-’ r-S »n ^_4 94 77782 § JL § ! ^
1 III Is Hi s,| 3 I
I ssf fi m n si a si g ί>0·ο i> -o > Ä .* c -r-ι -M c -n I z'' 'Jl — ci <->n _ _ *— !? + m co ♦ c , 2 -, — « =C<„ 3m + £ + i »3 3 g E: 5 S = 5 g si Id u{ -Τ'» 'τ n ri ^ >f n „ £-12 o n
flj ^ n Ό M
5 " « S" S" c CT 2 c: Ο Ιίί SZ s: SZ SSi s s 5 _ 5 Ξ °" o «o oioo 7 7”.
ft 2* ? S coin o in o ,-. X <-? . .
-0 SfXiG ct^'r £ 2 S cinoc ^ £? 10 ^ «n m o* n m n 2 ® ® c n cd s _ CJ4 ^ N n m CM i~. *_> £J Z Z CX "T· —. 00 ic5o C 1Λ Ο Λ c o X··· 0£ £ £ Ξ ocici con £ Ξ S cccm M ««Ί· low 'f §SS O^ca h-t <** ~* «-* n « « n n » Jr icmcico ~~ CO *—* «—« — w »j s; ^ 2 S'vx Z · w ~ ” Ό — M mom "So = t~ ro — t» · r «lxv — o—
·£ . S to,03 « t, ^-- 1Λ -f I — -r I
°- ^ — 03 -, U3 a X « Jr.-“ 00,0 ^-5 <>7* ^ -.- £ς- 2cS 212 2~2 ^55? ς=ς 2 n ^ £3 00 S3 23^23 ,‘ *T .— -,ί · w .
^ “3 «ΟΝ NNN Tj £ Ο "Ξ.
^ C- · '—O'- ,-t^w 57 ί" X. 7 ΓΟ C M -, — .= μ , ο a a >- K ~ u C-'CO Ol -, «3 0--..0 = ' ,!- 2 Ο.Ό.
— « *· — t-;«irt od ** m Ξ'Γϊί o -. oo ~ a. '-'so. -<= o X- Λ -_« I . . I r VQ. « "S 3- -e -. O .a «. o ^- ·° = o o
3 7 S® 7 5® 5 w β S SCSS
= “-«= = - -d =Sx _· 7 _· · _ · o- . , k "V·" z ^ 7 -, C ^ 7 ~ ^ * β Ξ S Z ΐ Ξ "'s " f/ 3 - o -< = _, * 5i · _1 , · ·
H ^ *3 —« ® <0<^a>MU S « N °2 ^ Z — — O /—« ZZ ZZ
«o-a cdS-a cd 3 ~ · ”^“7" «. ό rt 00 :s5
Sjj , , ..
o% oJ-hh oSh^I «1^ J
G .¾ 'Ttiä 9 'Ti 2 O "HO O ''o 7-s °|^3 7 “lal- o'l3? °’3 g s* -äg; las; las; £g; a
M
+J ro —.
- 5; : li n ^ ^ ^, u, S i i ( - < i ? i ( - I w >, 61 > ^ \ 5
H
!_-___
Cj ό ^ 00 σι o •H · ri 01 n n rg0 21 — 04 r\i oj H H H 1-1 r-l 95 87782
Ώ C I I I I
. 1 S 8 <d flaj §8a} iaSoj S S o> § : a-^-S Sc-S 3« d«f ,! j3 IgA ϋ§Α ® g a js g a ΐ g a S Γη Ξ r»S +_ ” *_ ™ m m 3«- s « ~ S i.
,£3 —I · _· Z e-? ci r·- m «-^ —« ^ S . ^ is η n ο ct«° >;«« Ϊ; g 2 c c e* us x x m* o in m* o “? c in c ® t ¢22 c*. tc o <c 'f “ ^- £ o ^« S^S§ SZ00 sz « = = o' o' cx g'g g g a o c « cni S«S' « £ 2 2 2 2 's ggQ· 55°· ss's s s' s' s's's ·$ g 2S SS2 S-S 32 = S2 =
έ S S' S S' S' g‘ 2 S S' S' S' S' S' S S S' S' S
« SSSS SSSP - 522"- 522^ )-1 n -S c*„„ «»->rs tS^i—i t ' /-s , , ,, xXf-; ,j, *-» b f-' - — — O m . 3 H T3 _· a -a * ·β " a" S3 = SS O H S3 S3 N = == = = 2«ο · C2S3 32 C- o^« w c a 3 <r. = ® ;* 2 2 2 t- ei ίγ r-S« b-ci^.00 o t^c
Socvi Kin” t- = -- ^ ^ ^ --- ---- ~~ 33 -3 « w « -d c4 - n ._· ” - Γ - 1 "ii Ξ 3, 5 S 3 2 C 3 2 2 2 2 2 S2S §S= S2«,« op oo ε CCM MS- t" ^ ^ M 00 ^ 3 .
\^ 33 33 3333 - · « E -a · · " ”
«η «ΐϊ 2 s ci 2332 332 332 I
= ν·2 2 2 2 2—C 2 to f- —-. cn f· n v cno—« 1 s SSSS 3s23 5kS3 SkS .
r-:: *3 cn ^ " .jj ä il ^ , Ο Ή Ο ·Η ο ·Η Ο ·Η -Ο-Η c^iWiH nun Η <Ί4-ι rH m m ,-ι 0iL “^Μ-ι rH nOO Q no Q np 0 5η1 *00— -¾ C — -¾ C — ^ d -
G.j ομη h oOBh 00 Hh o o in — o o m -I
ifj (-· Or3 ·· rH -M *· r—I -P ·* pH 4-5 " pH 4-5 ·· |(3 rH-U ^ ^ J ^ M V ^ M to ^ M to ^
g ^ II ^ 6 II 5 II W E II 6 II
„ n — g %& l P ^ s ^ e hi fe> 5 : l| r > f .* · f.+ Λ i n j ” s .3 Λ -- J » f ° ^ a (g) =. L" ^ w >1
O
rH
S 3 ^ ^ - m n t 3 H · *r ^J· *r *t ^
‘3 0 r* ™ 21 d tN
I W r ·* r-< f—1 r ^ 96 97782 ί It 1st lilt Hi Hi Λ a M M 1Ä g = =-.-. «5 ” S2 w 5 « £32 S 5 2 w p « cn 6- 11 ^ - »«« 52 S S o S § §' s' g g g c c
2- 222 « " §2 S? 2 S
• · ·.. ~ ~ ~ ^ CM« — —' S Ξ SioS So 5 C p £;* c’
7 8~ 2 2 S S cSS
ε ο ο o in ο o* o x —ί · · · Ί 2 2 S22 22 SS 2S2 k 2 2 isiä cS’s i§ §io-
5 S2 222 522 22 i«S
* * ^ ^ ^ < . _ fl. - * <= a S’ = “ K 2 - - SB ~ 2 ~ -" C ~ c 2 7 2-2 -r p - ^ " S SSv - ί S 57 21 p e« eC iri - _; r! P P 10 o “ * ^sn . · f- C-) «o' ««" -e 7 Ί c 77 —" —‘ o — =· " wo. s -r ..
22« 22~ «^-2 ~27 55 — S Ξ ί SS" ® ” 2 §-= S 7 I, -- = —I 7=- “".S ££ : v£ «777 77S £S? Zz° 77 « CC?2 -¾ S57 55 ε Η Λ fl T N«- 0 7 — " - _ ί' = S5SS 38.= sss s?5 H2 'S s
: w -P
ä! -¾ 1 ^ ί %
Jp ιΛ 9j *··η oo Ο ·Η Οφ ·· ·Η o 3 ·*Ή οο m .Η * ϊτ ^ Φ *H r—ί r—H H H Π rt) .,-} —_j «s* m .—I _j —* G "tj Ό O- *^P Q —* H 0Λ •sH Ό Ολ t^_ί fl <0 H T; 0 Ö‘d S’-* 0 R S ^ °>i-r< C-< 0 >i-H Cp 0 >1-3 Crt 5 ä|,n fslp nb §.§!«
-P « ~ — -V S H —g II "S gl -=. 2 S11 w 2 g II
-o ro _.
— « C
> H (¾ : Il § g § ί § ί § H ? VJ >-( frt ' ί '1 oi o / 1 v HS oi o <o 7<o / = (f 3 .tiS / * /> <· < )· d -Pui /k (κ (£c )in g ;M S S > < s S ® ^ ' s b ^ Ή S VO ra ra q TJ J « «· ^ ui #z - d 2 2 ^
^ “· ^ -I rH
97 p 7 7 S 2
|Q I
im 3 rt <0 § ·Η
C Φ Φ CL) <D cu af rt <D
,§ 'rt'ft’S "vi "S iH q 3 3-ft MSä $ HE +7 2 Ci « O Oh- «Ό ^ fa mmm to c o c· h
Jg] ^ N n ^ CM
C m C C COCO
cm m cn o c*2 ® m cm ϋ r o^or·»· r* i-^ r-< ^ o m c o’ o came* me me® mmh-p; *—* mm com-* m ~ ® I — _ r-,^r^ S cc o’ o’ o o o iΛ o <j cen n n ia o e m ci enm ci λ n n λ m a: ^ CM CM ~ ~ CJ4~ — o e e e* c com o' rv» co m ® ci emme mm -*3* m cm mmeno ♦Η {η ^ fr) i-^ ^ f /-ί X XX tl ry *» ^ “cr - _ • . . . . Ί> S ^
— ~ ~ ^ M S
n M »— CM ·-· UO ^ ^ 03 co ci m to h. e e o « c% ^ ~ K -r C+ ,? Γ- un ,--i X Π — 0-3 'S’3 CM CM CM CM CMCM^··—'
CQ — CM m c ’f CT
ci c OO cc^rS
E 03 S CC I
C- ,, ,, . ^ /-s /-N /'"s r^ r*' <- ~ >s . M. * p. P. t ^ o cc CCw CCi! e c 3 ^ IE t-. ci ·*? *-· v m «’»rsc ZZ in m mmm to cm en ^ C0t*»crj CO S CO CO h- ·*— C4
:sS
cn +> ^ h q 'd ^ " ω 3 -·Η 3 *· ·η Ο ή O >1 "-1 0) τ-tiH οΜΗ in mn
> +J Ό O nrH Ti O ί· OQ
H -H *-t>i Ή C —» Μ>1 Ή q— ► M C — rt rl o jj s_| rt — o+> 5-((3--1 o O rt -—* | <3 O 0+5- rt O +> ·· r-j4J" O ££ 33Γ
g II II II
f*-) — s %ä *r-> ^ «li ^> =- <§> ® „
„ 3 fc o ° a \ O
0 -p (3 ? 1 ? oi V-HjJ / U= ,<e [v -Π ω > 1 ) I ( ·
»-< W -H )C ><E K CC
•H '3 «J
3 co >i < s ?
s .. * S
s <u _ _ _ -5--- (N m
Ui ‘ un ι/n in
W ° (N
—< --I r-t 98 37782 nj § Λ H -il i II «12 c m Sei Sei X p <d radJolnJ (D i m Q) & fij g H -n > X C -n λ; C -n M C -n tn ·—* m cm frt ^ w4 vi f* ui *-« t-Γ m W o t- cm o r- nj e** cj ·-« <n <n o o o o o o ooo o o - * · in o y3 * cm co t- ''T co ,η co ooo vo m m o o — o m ^ «n irt*iö -*· o en h n m in r-i <m·- — — — —· *" Ä .men — o en | (N-,--.-. o - - ^ O o „ - - CT O ...» ε O O O O O cm o o‘ to ° - - - 1:0 Γ~ ooo o * 'J f~ o o co tn cm — to o’ r ° ° Ξ „· ^ m co γ~· <o o ^ o to m en cm to cm σι o’ cm-*c-coo o m n r< ® o en — —. —« | m oo to | h h h ci ^ πηηηεοιn °S o o" o o o o o o o o' ^ „ · _· _ _· ^ ' ' - - ~ m tn 't cm cm o en Λ m s n o S S Ξ S S o ooooo- m* to tn m* cm o to to M· o M £ £ en S S S o o ro en oi o
en -<—·—-< n -M — — CC3 »o ID tn CM u w tno tr Pl O H
tn ro —e — cd
»00 X 00 0 T3 £ I
, , ro U14J , o ) ό *j n D * * _ rjL“. en r} S “ » ' 2:=:=:-.-=3= £ . 33 * « . <ντγ=:=:
n«-hMM s'^HtM » p3 . 33 — —ICN
e — M-.^^,W«CM — —' 33 , o CM —to r 'ϊ’Μο,,αιΠ ^ IV03 cm ro *3 — ocotnco n "TCMoJ'0 0^~,r1 ·“ a — ..CMtn t7 f'liiiKnti o"nm o ='o cot-·· T2 ^0 0 cd =- ^ . O =f — e- ^ -7 — '^'rtXxXXX^X*1 jweM^i ~rr - - s ^ N n K n
s . c-_ -o e- f= -a * -O -o fc T- MJ
— "d ~ CM CM — *!“ M ei =3 *" X =f .33* _Γ _Γ _Γ -Γ ~ «ηοοορ,ιο'Τ— otntn Z1 Z!. 3 d Cl ιηοΐΜ„αΝ inapio m o = « m to to r- to —t ® e- f- e- o N co fi t>' ti tnc- _.o o t-'crtn-o-t 00 w C«-.‘ .....
-*»* co r** r- r-* en i
% -S
Ui -p y | i i i i H H e -d -H -d
gP Φ ”·Η S ·· -H S ·Η S ·· -H
S1 O-S.^9 3 3 3 f 5 -ML· si-Tii s*3S siP-ö s · ·. s 5 °1Si" °l,§irr. °Sä ai· io Ä Gm ^ Gvn
_ H II il II
ro ^ 1 II ^ ^ ^ Γ 3 | °v O =T O / 1 •H s > , / ? \ « )1 3 il, O « O i H « <p> “ e H o o ^ 3 3 9 ^
Id Ή H gj _ _
•S ^ tn 3 P
to · tn tn m m [i^ 0 CM CM CM ΓΜ »-< <~< rH rt 99 9 7 782 s 11 :§ 3 S <u S ω 3 !d cj 8 ^ "S f ^ e n
§ g2A 2 A M IA
r—i
<N
t—i S p- r- m S CO 00 . Γ- <N CS 04 :rd Έ
UI *H
?! n ^ 00 i
o 3 11 _ °L-rj „ ~ ;H
od H o g ..^,- O g- -H-1 o >ι φ-ηγη^ h so'" r^T2iri δϋ g > IräSl· ^dil· 0 lii Jäi -31 -: rfl ^ 5’ ^ 5‘ ” o 1 O > X .
^ -H rö ( I / VO
« ΰ in ) ) \
S | g Jr Jr J A
a ä-a 4 d> φ * 12 3 3 2 H ^ >,
O
a: a; 3 ·* 3 ä ra η EH 2 - - - *j · 00 & o ‘Jj O tn in v£>
S 04 <N (N
rH *”"· «—I
loo R7782
Esimerkki 1(301) - 1(302)
Samalla menetelmällä kuin esimerkissä 1, käyttämällä p-pentyylikanelihappoa ja 8-amino-2-(5-tetratsolyy-li)-2,3-dihydro-1,4-ditianaftaleeni-hydrokloridia tai 5-5 amino-2-(5-tetratsolyyli)-2,3-dihydro-1,4-ditianaftaleeni- hydrokloridia, saatiin seuraavia yhdisteitä, joilla oli seuraavat taulukossa föj esitetyt fysikaaliset arvot.
.- iof\%
Λ °Ά, X
o,H, ,-^pX-COOH M ΛΑ N.li
15 “ hX
— c,». .Jsr^s M-tf hm-m 1(302) 101 87782 inij S q) <B a)
0 % S %’S
g g ·£ g A
M U) m ♦ ΝΛΟ 3 « n cv CO m a n η ® CO m ο ιλ n S-; g 'ί ^ n n cn I-» O Ift o o o to <o oo «> <o — SSo> «5 ΙΛ .
I—* ^ ^ 'e o o o g 2 1 ss= ?s
2 its IP
y-C X /-> JJ „ k* G 4 ^ .
^ 4 S 5 = 5 4 —* ί c
4 ~ CO <N -d ^ G
5 - oJ
^'2*?x d ID a « i ".
S 'Z n 2 * ” 5
= SSS
I ^ - =* *" = = " , c* d d dC”CC· 71 Ί s ® **. ΊΞΞ .
„ ^SmKi « C a “ „ ~ t I »- 5 to ~ mo 2 g S j? sCtfid Kc-tnoa SB C* {5 ·'H m n
-U n (N
.·: Q ' ·· ~ * i, ~ H -3 ° "d fl ° *H r-t
Eh *"H h 'dn h γί „ w o r-Γ o -h ’gg» Sä 85 8s I {D r-H QJ r-j 4-3 ££ £ e g g x o λ: Λί
P
Ή
P
m
Eh
H
f.
M i“* CN
Tj · O O
.¾ O m m W z — — ι-H «-Η 102 8 7 782
Esimerkki 1(401)
Samalla menetelmällä kuin esimerkissä 1, käyttämällä p-heptyylioksibentsoditiohappoa ja 8-amino-2-(5-tetratsolyyli)-1,4-bentsodioksaani-hydrokloridia, saa-5 tiin seuraavaa yhdistettä, jolla oli seuraavat fysikaa liset arvot.
+ JOI
10 hc^
HN N
4-4 15 ->
C,H!SoJ5J H
HNN
4-i 20 TLC: Rf 0,14 (kloroformirmetanoli = 17:3); NMR : f 7?87(2Η, d) , 7,77 (1H, m), 6,90 (4H, m), 5;74(1H, m), 4,58(2H, m), 3;98(2H, t) , 1,78 (2H, m), 1;30(8H, m), 0?88(3H, t) ; 25 ir : 3600-2400, 1600, 1495, 1450, 1255, 1170, 1090, 1005, 960, 830 cm-1;
Massa: m/e 453(M ), 420, 354, 326, 235, 219, 137, 121;
Ulkonäkö: oranssinvärinen jauhe.
30 Esimerkki 1(501) - 1(526)
Samalla menetelmällä kuin esimerkissä 1, käyttämällä vastaavaa karboksyylihappoa ja vastaavaa amiinia, saatiin seuraavia yhdisteitä, joilla oli seuraavat taulukossa fiilj esitetyt fysikaaliset arvot.
103 87782
S
:o3 (0 (0 -H 03 (0
C (UOI CUD aS G) D <D DD
o ms: ma +> x: * ä ma X H 3 rl 3 .H C 3 D 3 H 3 ,_l (¾¾ aj rd 0) IN) 3 rö 3 3 -> > -n > -n M C ·η M -n > -n *U o _·*·
M/—N i' /«-S *“rt «-“N
K S 3 g g g rrt w " w ^ /0 m LO coco σ»ο> h- r— t·» m S OO **? **r © © •h- CM ^ CM -rr CM -q· CM '»revi cj o ö 5 o, ci d o d d o ddda.
^ ^ rt in ^ fr) m *r*r)m N 5 in t 50 lii CV| CO in N CO O N 9 m rt Oi O in rt J CM -H *H €S|-<^ rt H H CM -rt -rt CM -rt -h -rt n es es eS eS <s zS es eS es <eS eS zS <S es es cd v CS ^ rt N f-r rt M CS N -* rt rt M M *-i *3. oi <o ^ © to ^ o to "d· o Mn n
^ H rt H ^ M H H rt «M <H en rt « M
5 cr cr cr efejei cr ta cj =r=;ci ersda co^ro cn-<ro μ-wo n-?o cm in —. τ ^ ^ to 'f rt in ^ o tn o* to m e- co to *r oo —» -* co «-» —» co —« -h co —«f-· n n h n C ^ en =: S3 - c>~ „
Cl '"s ΙΛ ·*“· »-rt »S Ο*-"*''
U0 +J t**» **—1* /—rt tn rt—r -—S m —H .»-rt f'- O
# cm «e t-c ro *-> frti'—'s-» , ei ^-n —y CO ΓΟ* —« ^ O Ό ^ ^ *d κ s ^ s s ^.05 *0,^-3 riw*j -d , CM , cm Ό S rt - »CO * " /*"*'' “ /-rt *w» * 0 —' M fl rt^, —* .*n 2 S d ^ ra *d *? r: /—> ** -rt«oo-rt S —i cm —< *d o -rt -a o —* *d p w.--^rt.
^Lj V—> w » S W . ^ **—' · O* O , 3 ^ co «—C ·*- ’ r*» 33 ^ o ^ r- “ (N ^ m o^o o)-h/*n o — oi -rt S ^ d en -— r- «a -r S ^ 00----0 t^w--o , e- *d , , ‘ , O , o - , o * . ^ en -/->
Cd s ss *-> «—»ms m ” /-s -r- — ^ to ca *d
Iz ^3 -rt ij ^ N -cJ t— CM ti S rt Ti . ^ *d 3— .. - m « ^ e ,^/ · .»«.«I » /—rt rt—/ —
!rf O 2 Π3 rtf· rt-s -rt C3 O —2 ^ -rt ZZ
CM LO CM CM e p CM a O CM a O CM Ό —rt W frt· *—<- <w' * ~T W* » frti rt—* · frtl '—·* * to ^ o , -rt or:, a»s, rt-r:,o o *-rt O O —rt y-> O -rt /-rt. O -rt /—rt Cl -rt /«-rt » oo o trt ob *·—' i* oow><j f* ^ tn . · * :a3 — DC D -H ·· 4-> U 0 , , 1
a e r i i i .L
fn Ή -H «H >r^ *Ή —« _j cOfrt 'Trrt co m C ωπ o D Λ ''Id ·· ·Η_ ^D ·Ήλ ^D »-rl ϊ > >1 oD-H rH Ο®^ ·Ηη Ο iddrl 0^¾ rjdrH Ο^Η Γ0 (>-, C +j Hr3 O ·· rH -o 0 ·· rH TJ0 .. UrH Tl 0 .. i· 3 -rl >trl C'’· >rrl Cm >i-HC·^ >1-rtCin Jjlli?3' IX*· -PM ro „ +J M (Ö .. UMid, -P M D m n MH D Q) O -P 11 a) O -p " D 0-P 11 ® OP» e ^ m Λ M ErHQ) grl J) E ΜΦ EHO) Bxi >- -m e — Ai E —· a; e mb ·* ** ^ | (5p^s-l <öp^s-= <öp^2-= <op^M- = ° « °"\ o-^ e./·" e.-/’"’ o-< 3 ^ i 4?> | >1 3 -H L· J c-° *=-o Vu c"u
03 M
* -s 4) _ .ri γμ n Tr in .. · o o o o o ru‘ 0 “ϊ ιλ u-, m in W 2 — ~ — — — rd 104 87732 Ό 1 δω Sm δω δω δω 3 31 3 Ή 3-5 κ Λ Λ «ρω 0π3 α m fd m —> > n > ·η > ·ι—I > n > ·π _ r'" I ^v- - CO 3 e 1 a +a s ÖC w w 3* w <3 cm oi !22 OI ^ co <-* — cnoi—'-.
S -TW 7 2 «« ? ««Μ M CM O CM
^ -T- CSJ ^ CNi ^ ^»CVJCM^ g f J S g s g-s gggs Sgggf |ggg3 7 S 2 - ^ S “ Ξ ϋ s « S S 2^27^ -77Sc5 _u 7 = 7“ ÖCJOCJ ödöd öo-c-cs33 ö Ö =; =j35 -i ” ” ^ ” CM CO CM _ CM to CM _ => 3 « CM Ö ° 3 UO Cl *3
'— Ξ = Λ m o r- tn co o s n n " n ocin " in n « N
n Cl - -I IO N H rt “ rt " ” CM _ „ _ O CM „ „ „ 0 K / — / M cfgcicf 3 O O d cl 3 3 d 3 3 33rt 33333
C- IO — *- CM Cl rt » CMlO-rt-T 3 - Οΰ^ O O 31 -O O
CMSOIO-O· N » O -e rt m IO rt f- O CO Cm O 13. O CO CM O
.o ci rt rt n ci rt rt n " rt rt ro ~ _ u - — "'o — O 33 l “ — ^ O» — _ — 3 3 772 Ortrt—. fC-^c-i CO t-Ort,
^ ° frttrtfc» 03« -f TTCrtlO
~ ~ c<Sa; 7 d . CM rt, 3 7^3 7 Ξ 7Ba7 ~ ^ ~ " ~ 7 7 7 -y-iw- -3_- -3 _- "e —n cm o "i-rt Ό o *rt ~ 2 3 “ — r- ~ ci n —
Q, 7^7- rtrt.V^rt rtrt - ,Γ rtrt — rtrtrtrtrtrtCM
JT* ” - CO “ « B , - _ — — w-f rtrtCOfrtrt 1 **1 ro_o— » N o «) - rt J rt 3 — 30 CM o uo o ^7^0 c^ - -d CO 27 577^ rtC —Srt.rtNU0 »—OI C~N X . O CO , -. -00*30 3 O I 3 rt rt rt rt rt^Ort-N rt^roo — 33 -ΟΌ-α, d . - d ? ® ^ S' d ^ d dc-ina 7-:7 7 -7777 - - - _- - 7 7^^7
Md — -3 M d CN — MdM- CM -o CM M -o d cm 7—"77 ^ ^ — o —* --- ^.j·’ — £ - 2 “ -»3.» «ai. oi t-rat-rt c-sscm se 33 ;:ς; seis s es sees =33 tn j-i
cj q t r I, i .L
"IS ..-H- '^rtrt 7§^:- 9 β3^7. °5'3o7 °|#o7 0r|ä§7 2 *1 I# läl· Sär Φ Ääf· •n
* M
.s g ^:l <öpi-I <opi-l <ζΡ ^pc-ϊ S ^ 7" °i Crt^ ="7 °7rt 5 >=: c-o o-u o-o •^1° r- o oi o 0) · O O O o - W 5 I1 n"1 tn iti « 'i ·-> — — — 105 87782
S h t | I I
^ $ <U 3 <3 <1) (8(8(1) : rtl OJ fij <D
s ä-g -a-a-g a-s-s ! 3q-s 2 =§
§ gA IgÄ ISÄ ! 5SA |5SA
rNr »-* ✓—V /^-S Jsj m + M 1 1 + + co {/) Ξ —· B S co
Joet L/T O» Uit-» CO O CO oi O N O
CO CO 04 M o 04 o 04 m ·*τ -»-.-H cm
^ 04 CO fsj C4 't »i N U^^^-CO
Hes 5 Ö IÄ d 3 d Λ id o d 5 O o o o or* —* 04 -Γ Ό *o CO O UP·-* ^ -^30 ** —I ,-,-4.-1 Γ1 r Ö S d Ö d «! d d ui a 1 _ o ^ m i q co — co o- co m e. ,-,040 ^in o oi up rs —« ooj >D ·— »-* csj ·-* —, -* *-«. -* O —* —4 i o P ® P ^ P -5 d d P o d d -oi·-* 2irf P -¾. —i so m o —
CM o* —· -¾. un ^i O’VCMd CO ΙΟ O
5 ) ^ ^ ^ ^ «-i 04 —* ' lC5 04 ~» o M / . / Z i t- i ίο d o od o ui ddd o P _ o o o o tno o ct o ό co d es ro d m m oj 's* <D»n to '»e «i n n o n ^ co ^ ·* o* co»-4 co —t n -i h a n 33 /—s 0^
_T f 2 ^ r) <L -v C·'-' ·ΰ ϋ H S
-e. 8 —* = ^ ^ e ^ s
χ5 = m S ?j m =* =£ =* - ,2 2 T
C'fJ* cm co '-s ^ m 3 -n ·μ "C -. ^ ra— ca io W ~Z, ^ * β Λ· a n i~ ^ N en a ra en ra „ in --s <Nc^” . r; =! ra ra m ra ra ;; e-, E ra ^ , ,_< ^ <o,ö , o "r~. .— ras ^ » - /—\ . , ^ . ' , m ^ Cl · d ν' ^ d C' ^ uo ^ d — Id I = ä- 3 Z- s 3 I- " H = =' s I- 5 S' — Γ* N ^ 03 OJ'-'UP - ^ S 3J ^ V S 2
1 ,r5X woiw w' ^ 1 ^ o f —" T
^ P χ* co to o ® o o-oJo-ί ^ «»r τ; oj *“" t— *j ro up r$ ro to ro ^ co ^ e: » o j « * tx to *-» , X a S r " „ o- oi cr: ^ Λ /-N X ~ „ ~r 4-* ^ ^ ri X X *·“ 4-> X -X ^ ' d X 12 ^ d+^^ d^S od*3^ d d , 04 ·-» 04 "oi *04 ·—» "?U ~~1, ~ Ζ1> 04 "^» C\1 CO "oi o »-· in o» oo co m o o- ο,οοόϊο d^P aocQt*- co co e— uoouoo cq cx> ^ ^ aa S ·? K d *-· a r K a soo^d·^· :3 3 m -p .. g ·· ·· ·· ^ o >. ° ^ iSAh ^18½ ^2 h -*l -h 1 ii
e S »-dir “ SS? =8 S= ^S3F
?·§ fS> 5 §<" 2 3- tiÖäS- a£ Sää· -g· *g" =8" sa§g.
"1' 1 » M I <^Cl #^P! 5 “ °-< 8 °4 Ο-i X c-{_ 1 <°^ =; ^ I Q =; © ^ Cr-O O — o 0-0 O \y**y\& 2 -H σ 1 _
H *-4 (N CO ^ UO
Γα · ·—* ·—1 *”· *—· rui O m m m m m M 2 — — — — — •"T ·—* ,->» *“H r-i 106 «7 '82 f J 5 S | jjs Is ) s jj <a | ä lilt 11 f1 3 si ^ s Ί D ? ,¾ C n >-r-i >·η Λί G -n G -ro
(rt +~^ m c~ g - ^ -J
g “ ^ " ° S +sSS
iS § 3 3 2 jj J*
Λ TT-*«52!2 O O CM
*»T -T —· S2 H § 5S — pi irfC3
-.-. -- 5 z * H § H
7 SS £ g g £ gg ö λ = £ «ON in -5 ° Ϊ 2 S mom /-y — — *i« cm — — — ?3!22 C, α in c! c! ' _, _ ^ oo 050 5 g o2 0=!g ro m ο η·« S5 “ “ ro n in K cm — m cm —i 211° g «n in σι in cm m I - r- V rt — CM - -
omifT S 2 2 =5c3irf oO ¢5 ifi SJ
82 S 151 gS| SSS
<r> # 3^2 S x -i "s 7 ~ = a -< »«cm Ό· ΙΟ u n j _ .—. T_ ___ c~“ oBs .—',—, — CO 3 - ^ —* 'M3 CM CM am Τ’ ~T s a = ^:- S--5 S-;1 5^i5l 00 s- 2 s 5 g SSi ’ »ΐχ 2 5-33 X ^ Cl **< O /-S - C ' — ^ , , CSi « *-S~ 3.5=? = = S . ^ = . tj --^= = m 2 -T _" - ^ a
a wTT- 3 £ » n=n-V
I— ooi.o co . ~ co—’—. in ^-1.-)- — — — cl cm
Vt\ — m a s> ci a « g cm — _ gi,mo co — o ——
* O f M - « — — 2 33 — — ? . «Ί o M O O O
— tJ'-'Oo tj o m C1 x li: y C j 2 *2 · 2 g -3 S - -Ο Η χ « 3 * w * 2* 23 .-—·«. ^3 i^—s ^ 33 *»* »·* _—* -«^ ·»* —_ # _* __ * · * 3 3·.**. 3 a * 3 c 5 a. 3 -N^= = 3 ° «Ö cm 003 — 3 T η ^ 3 moX— g £ m co p.
0=0-^ §22- 22^3 2SS3S
CQ 4-> ä H "d -rj -H ^ 'ä
ni -i -HI S 5 840 ϊδ-ϊ-Η 2jj» 4J g O-H
§§ c^^hJE o'!®- 0¾¾¾ 0¾ ?ΐ t# fg|« fg# Sf Β3§8« 1338" lag" -¾¾¾11 ^f· (0 0 C*
P (0 ·(—I
a g ^^5-= €p<:.I ^Ξ~ΐ ^5-1 €p(|-^
1 1 °©^ °-ς^ =¾ ij 1 °S
3 Ο Mama 'o-o* 3 ° (0
H -H
I - 9J ό r~ oo σι o
R · — — ro — CM
JHO «« m ui m m W — — ,_, „ 107 8 7 7 8 2
•O I I L
c S <u S a) SSqj §j φ <d !§S<d | 31 33 ^33 «3 i «3 5 5Ä M gSÄ £g.£ _, .-— ·£? — -· ui ~ cm-·» en- in"_' m (d + „ — 2 +CO CM + » -TCMo —
Cj S ^ ^ Θ cm cm 0 n n pj n ^ H
ΓΛ ' · *—' S^s /rt fS H b-c’i rf -* ^ pi ai •5· 2 Ξ Ξ B «λομ or^in Ort^or) τ-^r^CM >r N cm ·-* t* « λ τ rt ^ 2 2 ^ ö ö ö 72 *"· «o tao o <o »- r-
10 « CM. o « CM «O^rS
— ^ ^ *-· *-« -H ψ-t n 7 d2 öd P ei d d iri d Ξ e c-»cm ΓΓ *5 on m mcMcoc- f, ° _ ^ «n in « osin-.
^ ” -- CM ~ ^ CM -. ~. l/t - 22 2^ °02 λ d d λ? g !£ 2 ° oco£ CT) en o ui
Ctf ίί2 2 10 " N CO Oi CO CM Ui
M Y 7 - — ~ ~ CM — — CM
2=5 OCJ öö2 =J öede!35 2 „ on o o m n v d n« ^ in M-eo-o" nn· cm to « =o c*' cOi-^ CO ^ ^ ro r^ ro ·—*—< o rS + . φ .
rs *-> ^ ^ — oo σι in χ o “ ** μ. 7 " — “ » σι^ cm χ =3 = =n
r~ co l 0¾ r- *j _ ~ cm P
10 10 , ,. Cl C— O p /*·“> " t-; O O ^ c^ w o in S »-* o Tsi ci « o
φ Φ J“ 'z' IS —' S ID N V
_ Ύ Ξ x a 2 ^ x o x x X H.
c= 2 a«,—* 0*° rt3 CM u ^ tl Ϊ ά d* CM ,-n — =*X —“ = S3* ^ ~ ^ w t- v» —7", m - irt 1 “ — o ta . 1- 2 ’ 7 7 2 -r ~ «n S ö S ci i2 X ί2 "Ξ — 2 o ”
a 7 i 7-7 77 - X K ^ o S
5 C" C X ^ =? P /-vCl^c x 5 ^ X X X “
π: τ3(^« -d in m- ·σο·« -dou rl •d ·ΰ X
^ ^^ · » B
7 7 7 N?N x, 7f ^ © 3 22 «-^SSn «2ZCM 30 « co cm
DO^rcM σϊ^ρ —. ^ οι ocmc-S
^ w ^ ^ ^ ® w o C- o - :s3
(f) 4J
n S , . -U \ i I
S:a s s .n s§i-a sf-M s|ddj Kfi- g& “ilS3= =dg:· =^,3 8= =88- g £2 g^Sii läl» g" ls|ii
Λί X ^ XS
•P fO -ro o s <^7i ^12 <3ζ°2-ϊ 3 * c=7 =7. c=x °i~ c^
3 © <C) <Q) © Q ©- U
m '0^ μ0αλ/\ (q)- H O ^5*
-H
!_____
Ji h (N n ^r m
5 « CM CM CN (N CM
JJj 0 m « m m m w f-i ·—I r—i rH ,—t 108 «7782
S I
1 3 j 3 aJSl D X 2 -Γ-.
8 w ^
Ä CN
m o ^ o o vo m m
r-t -—·>—· CO
I _ £ o o o ' ^ (NOh
I 1— (J\ T? |H
(N f—i ·—i M 1 1 o m o o o m o wo n m I rn.-i.-tr-1
*Ό Ό Ό Ό 4J
CJ ri H (N (N
—« ^(ΝΓΌΐη Ξ q r1 m c\ in CL .....
C- p'^Mon 22 W T3 Ό 4J 4->
rH H n CN Η IQ 03 Η lO
n co io ^ on 03 r- r2 r2 m :v :3.s ω +j ai a
« ^ S -H
9 B1 ° r-rd ο·-1 .: §ä Sti 8« • · - (ö I φ SUO 4j „ :V o s1 adg· ! #<p :: I 1 % , ·;1. 3 x o J rH 1,»
P
' '. <0 a
Eh 7
· 1 .§ \Q
2
’ · 1 · m · <N
- 109 87782'
Esimerkki 2 8-(3-metoksi-4-pentyylioksikinnamoyyli)amino-2-(5-tetratsolyyli)-1,4-bentsodioksaanin synteesi 5 K.; 0
‘ V
HN N I I N = N
10 Natriumatsidia (490 mg) ja pyridiniumkloridia (870 mg) lisättiin liuokseen, jossa oli 8-(3-metoksi-4-pentyylioksikinnamoyyli)amino-1,4-bentsodioksaania (560 mg, syntesoitu viite-esimerkissä 2) kuivassa dimetyyliformami-dissa (3 ml). Liuosta sekoitettiin argon-atmosfäärin suo-15 jaamana 1,5 tuntia 100°C:ssa. Huoneen lämpötilaan jäähdy tetty reaktioliuos kaadettiin 1-norm. kloorivetyhappoon, ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin, ja sitten haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös 20 kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin otsikon yhdistettä, (390 mg), jolla oli seuraavat fysikaaliset arvot: TLC: Rf 0,10 (kloroformi:metanoli = 5:1); NMR : 7,69(1H, d) , 7Λ68(1Η, s), 7/ 05-7^ 25 (2H, m), 25 6,80-7,00(2H, m), 6,74{1H, m), 6,65(1H, d), 5,73(1H, m), 4,69(1^ dd), 4;51(1H, dd), 4,05(2H, t) , 3,92(3H, s), 1/87(2H, m), 3Q l/30-l/55(4H, m), 0/94(3H, t) ; IR : l? 2940, 2850, 1655, 1600, 1540, 1505, 1450, 1260 cm"1;
Massa: m/c 465(M+), 247, 177, 145.
no 87782
Esimerkki 2(1) - 2(46)
Samoin menetelmin kuin viite-esimerkeissä 1 ja 2 ja esimerkissä 1, käyttämällä vastaavaa karboksyylihappoa ja 3-aminopyrokatekoliaf saatiin seuraavia yhdisteitä, joilla 5 oli seuraavat taulukossa esitetyt fysikaaliset arvot.
B-COOn + „^^0«
CH
10 0 f-CN
A loi
H
CN
15 X JöX
* R ilo) Λ
HN N
i i
nn N=N
20 111 87782 1 k' k .1 1 S Q) I Φ ‘id Φ S ® S ® $ m ®
8 ^ ·§ 'jrt ί] C Ή ^3 "S rt rH q "B
P rtS rt ® S rt rt rt 13 rt 5 0) I « D f> -rt> !> J2 C -A >·η > -Π > X C ·π H I />N <η «o n *4 I r» 'f n 5i «5 W /—> CT> ♦ o + w ft n Ci I + o Ό n t ci un -fin . s cm 3 n n « H I 2 rt· en n 3 n h 3 ^ tn o a <h o to Ή αο σί r- o —< m· e* m -< en s d o ri w ·»· on o o « Ό h ττ — σ* en .—t s fo m n- .-« cm ui -v «m ·-« 'innNN »g· on en csj enenee en cm *-« i
<D <d <έ W3 "e Sf OO O
— (a o «H cio = 00 ^ « « ·—« as <h s -vio i—m-r »o
I CM *«N rH 4Λ *H *”* *—·*"“< ►H
n ^ o o ui *-·*^ ^ o to cS mo -s~ «n h o s o#ci jt 0<ö 010 A. αοΝΝ O® *O m «o ^ ^ ^ ‘3 . f! ” ^ CC. o O O* ΙΟ ^»-· ry· O O O OO O ui M io to to CO OO -,-H CO ^-1 un N o w s mono S Ξ ^ CO CO -r O en ίο-» Π H H <0 m ^_, ·“·*-· rl !>-··>-> — ·“1 »-4 *-* sf
Ή χ r< 12«ir nS” = C
Ί rt 3« ^ Π S rt = = —'' . w r-ί ,-i 5 ^ CT b: = : ra — ·α-3χ= t- a -a . i ^ «o s — π i w“w| _; _' Ό 01 I · . S in.^ ~ - CC ! o-ruic - - « - « = = ~ t-=E . <n ® 5 ' rt; s o N en cm w ~ . ^wO^i
C'* «O rt* -· · o t^w w<o ^w2: B Cl rt· ^ I
- . - . «oC , tn cm un e ® cm _· '& . · j ^ ^ Λ ts o e ^ en to tt .p^w — ( ^ _ •rt S««B ^ , o « -a -O . " . ~ -r ^4 <- E σ - ·· .· s*'-'to — . I , r< — o · „' vrt bs^s -ö-β -u, 1 \s «ιϊΪΜί CC’" 5 == T-S ^ “· ®« i o CO o <o n ac:", = ^ ~ cort^r rt Öi ^ | £ * . . . ® SS^-2 , CM CM ~ ^ , O . * 1 - * * 3 * © */ίΐ.ΐ3« «-tOrtT e to -O -as·13?
" 5 ~ ^ I ~ ~ O'1 X^-C22 »i ~ un 2C
^ CM — CM B O^.C4w^ ^CM*»e a —· WWWW. C0ww.^ W.W O — C*: ~ ^
CM ® CM CM ~ S’VO-'-i CM 2: “ to— ® Q W tO O
t*-*-^.tc^r a CM en Ti -3 o ^ *-· ·—» o cq x m w
f^C^-COOsl'w ν(Λ{^ « rt OO g w w obwtri w r- eXi 'rt· I
:S5
« +J
öB . . . .
J Ή ·Η *H -iH ^ *H ^ *H ^ - - C3 aS ..-H S ·*·Η S <·ί S -C S rt f! 0 >1 IN® ·Η rH m Φ HH n φ -H® »n φ -H φ ro® vH Φ i>4^ Hrt o- vHrto- «Hrttu - vrrtrqäU «γΙΡ® — m*H ο>μ·Η C ·“> o >i Ή C«—i o ·ΗΗ »—* o >i ·ΗγΗ«-μ o!>i*H rH <-h ?« f 8 3» f 83;·· tib&i f8to §8fe ss Sd g. sag, laa. sag, Saa, o a ΰ •H frt s ä e§ n > \ >
x 5 ( L ( - -<L
o 5 rt (o) <p) (o) Va <o> m ”-ix Vrt7 W vry (O) ^-( x +J ω \ / \ \ Vrt7 ' 7¾ W -H - O, O, n AT\ P Λ Φ _- = = _r (O) =
Cd 3 m ~- o o - W 0~ 3 m o cj Φ «* t/JO r-ι <N ro rr en r® — “ — —
04 <N <Ν ΓΜ (M
112 87 782
:Q I I
c § ίο ¢) I ίο ω § <8 <u Jaci) 3<u ο -π 4j & +J A h m £ +3 E v r ^ 3 "a! 8 nj $ "a! 8 id 3 p a "ωδή) ¢(0 D > c -r-ι > λ; fi ·η > w -n M G -n > -n 5 A'" 2 C ® ^2 5 2 Γ 2 ^o ~
u) 3·—« + Γ* ^ ♦ eo +intM
0) C- . . 3 <M — — 3— So» — jjj S2S 22^2 ^ βί - o «i -· s 5S2 SSSS 222 S ϊί °" o c a odd
ΙΛ *2 ^ »WC pi «O O
M ® Λ <0 to N «Q M
___ *-* H r4 >H
7 o 3 S S is e- d rf <= d <= c o 1 _ S Z ° ” O « o o Ma f «oo ϋ _ — ~ — — N — — „ ~ S S S n c" °” O d «' d d o a ui 1 S ” “® «l- ONOOl 10 — 40 -Γ
iX« e 'T to-? »bio ci in a M
K — -- — — CO —- — — ΡΊ —4 —
M
-4 4 W ' , -.7 £2 7 ---7 dxd 7 <d - _· 7 . w S *· » a - .
£C~ = = = =‘ a* a* a* 5Ξ 5s ^ «-·*-< ,~. P-t CM -3* w w
*”θΟ . * ^ s-*ww v ^ O
B ,® n C=i® c n n men no ,® UI »* **? f·» f» co | ^ , .J ΙΛ O Irt li") CO »—* f- £2 2 7 Λ ^ — dddS d--'-; 10 7 w 2 _ 2 S ® 2 t -o -a e _; β 5 a --Co «15-2 . «das — __·_ ·β _ ^ c ^ c ^ ~ r c Ξ c ^ a= _ 2 !S W i} 03 « *» M c trt V) f* U h w io ^ f= T M W W lO CM O V t^-ro C OO μ (s. w «O f- O , d^ci CO-ar·
tci» ^ ~ 'Z ^ ^ ^ S
V% *β^τ> «S 5 ^ -o -e ^ « a 5 *» **
—· n.* ·.* «,* J J # · J ···· /—-·.·· ^ a . O
*~*. 2Γ*. ***. **~ “ ^ S3 ·** S S g S nS ; ΐ S m · 13 O
·-* vm »-****"< <-*·-***»* v w « m n a ^ *r U. W w v- >», W«ww ww^-w owwww r-j _____
tt msm»^ a n n f 2 n n « «o QwioX
<- p? ^ ^ ® cm f*; cg s n p* «3 q n o a ® Oc^-^ p-c^co·^ C^wO'M* SSyjTf - ^ m o w«u) g ;'; Sl
ω 4J
: äl -i i Λ i Ϊ ' - it "läl «täi 4ä1 °s| : ^ lsai« la a* -sag- Ääg^ Sg- n) n n il il n e .
^ O
m « - : S i 8 -P (<) \ \ ^ 8 2 > > ) ) f U h ^ ^ Φ ϊ £ -8 Λ 5" O a= -= : H ω >, ° " --
U O
•rA
^ O \o Γ- CO <J\ 2
ΓΜ ™ «M CM CM
113 87782
a i I
•s) ro -H <rt m (rt (rt •g dj rrt <U φ Q) (ÖQ) (ö Φ 8 'äjiHc-B 3-B 3$ £)-8 ä ija g-R sa Ia §s ss (O ^ Oi s ''rt* r- <n ^ m ci cn ^ ^ — s «s rs es rs « = ™ 55 W m* N σ> σ» ci Ξ en en en « £· ^ mo·——. i» —< to Tr en ^ ill2 'Τ n n « ^*Cv| es ^ n ^ ^ o" o* e o o w e o ^ o o in o o d e ie C N «O ΙΛ e 0ΰ to O O f'· t*·. e-» ^ ^
Ό Ί1 « N (β U) es) |s tO ^ ,—* t— «O tOUO
*-4 —* ·— —, ,—· —«· φ* ψ* Ψ* t-t ~
rH irflrfui^ <d irf C? O* O tO O O OIO
1 WOOOI O O f>* f* o m q <o o to oc^t- e «D to CO m «ο n et ninnci en m cn*o<^ 5 ~ ^ €S ^ ~ CS — es-, CS-,^ w *· » , I I··· | . I , , OIOOO O O C lii O O O o O OIO ototo to en to to o es Ό o to o to to co o es o en to o to es et te to ^ *h (h to to es et eno cno-tf 6 es —, —< ennn en «n—1-<
M
^ —V
_£ ' A XXX X X H _ * w. 3 n S * * S S J!- ^ « S * * 5
K S s* S 33* —SS S Bsro SS SS s: SS
« n — n n '»«S— « — I « « i ^ W ^ ^ w W W W ^ w O „ et to o es en en co tt eo en et «o non toto» Λ S <β O C4(*»b«39 N N M N ^ ^ tuomen S to o4 o S cd —ί Std # ^ ® ^ ^ ^ χχΧχ A ^ * * * S a b 2 a S -e S a * * *0 * * ^ *"* e* »"* ·* oi es S es —t —, —
ό e a h Ξ en to to e- es es o es esooO
— S S ΊΓ m |s (s v n s n o to m o n toeor- £ te to r1 S td V ^ S td *c *-< Scotd t^eoto 2, X X X X X X ^ \o .**35 « ** 5 s * **. 3 *1 * * * * * * ·-*·-* w ΊΞ, ^ H ci —m n o ri ei m a —« es —, a CS v— WWW WWWW WWWWW WWW. www.
Z2 to N « O o CS O 00 es O es —( r- lOOS- tor-toss 2 oo —· te to o et to to s ot e> <o o o» —· to es ^ ^ SSid v aj id tr <—i t^diricio n^io ^ r- e- to ^ | i $5 tn -μ ·· Ω
u rt -h i ·· i I
0 rH M C C ^ tn O-H S ••H δ ..-H φ ·*·γΗ S ·· -μ 0 >i o 14-1,-h in φ -Η<—| πφ rj h o φ -n h o| .jh
>4-) «MO O 1/1-H 'ΦΟ i-v-ITJO ^-H Τ3 0 I^H *3 O
H -H - μ C — _*->rt-H G-* *->i-H g— * ·>1·Η e— '>ι·Η C — rörtrt oofrt-i ojjgfl-i o+j M (3« o .μ g S- ojj1^ Sh ,1 φ γη-ρ·. tu o-P ·· oj o -p ·· su op·· ϊδ+ί·· J'dlr Jl^lr «3 sr 53 sr e il ^ e il c il il ^ ^ il irt ’o M « - !
« ί S X
+J tn λ \ >.
h y ^ u~ © l§> ©
X ^ \ (Λ W M M
tn -h °_ \y/ ^ ^ 0 Λ Φ -- sf s 2^31 3- 3
r—I
3 Ή
irt -S
Eh -¾ •^ · <-t rs rn ·η· in CO 0 rH I—I rH f» <—· pq 2 w w — w ^ oj rs rs cm es 114 87782
•O I
I 1« !Li aqi li li S S3 ΙϋΐΑ ail 11 g! ^ C» (<, /-* W Μ ^ ^ _ S %s. s SS +=2~ W »5 «* "2 oi ~ en S o oi en g S SS 5S2 =S2° “f o o' ui o' o ei o o d ui ia ui d d *2 eaoof- ««« c o to e= tn en
^ J2 CJ to M 00 to to IM te tn CM tOn-M
ciuic d d d d o ci o tn d d d ui d d o i c«-^o O n in o o h m n en en τ «o co e cnvcci ^ <o ^ o n <fl ί? n e ia o o ^ s M ^ ^ ~ C« « ^ Μ«»Μ 1-5 1-4- — *-l
i—S' I , , I I
~ coo o c o' ¢5 e d d d d d d d d ui u{ — eno tn f cm ο o -r co c tntoto m oo cn oo into·» te to tn o to to tr —e ci tn -T ciintno ^ en — — n m ^ h n h m « m M M ^ ^ ^ ^
M
Λ /> X , cn S3 · /<X a .'-i -3 t'-' f-' W 3 = ^ η +» 0 . H 53 w B m ^ 3 ^ α 3 s _*_· · · = _·_·_·· nwj — — 5 s c — —· — — s a ~ CJ— — CM — ~ ~ i—*x5 1^2
«J ^ 03-00 Ο α n 1C
n» ao in cm cn t«- ao co C**· ~ ö S ^
Ktb <d — SdNO ^ ,
^ z*» ^ X Λ z> /"ί <— —. *-n 3 ·"* CO
•a ^ -a H 2 0 H m b H =^<2= « t·* _* w _* · _· · 2 · _· * · · rN^-r = = S S3 2 53 =S = S X'^O ^Ui « «
« ~ — CM — CM — — cm n* o = fl « ^».-MO
w w w 4^ w www ^ , T q tO ^ mom <n o cm c n* cm oo ^7" ^ — it ® n no o tn o to cm A a = cn i ' fl E c^-cc^ Suirt T N w ~ S *<**+* K X X /-i /-s' ^oS'a ^O^-n· 'Jr 53 -d 5g h J ** *» aaaa ^ e- ^. . ^-< c ~ w · j · · · · · · j * · ^ * tri ^ w o
— — — — S — — — ~ * K»J SJ ' O O
«cm— en — cm en — cn - cm \ ^ « vi — ^ u-.
Ci WWW wwww wwww « β ^ ® — to os ee Mentnr- eotrin ocm — —'-· Qm’^'-tn
*-» f"- ·— Ό h* h· «C CO O (A S «O O O ^ ^ J n q r «M
~ SSuj S td n o SMiit r~ h n -« W +1 ....
3 § I I ·· 3 3 fcn tH -Η H -H p p n W jjj *··Η § ”·Η S ·· -H «83 «83 g& slfsi sl||_ ;|3<L s 81 Ξ88 rö xj j-ij1 u Sn ^ d S*’1 *.9 n — g as Jag- sagi lag- -g- -g- M K il il n n +J ~
(T3 O
Γ «ti 1 || H fei <aSS R fei 3 w 3, j* u “.
<0 o B-i
H
| m · 2 ^ Ξ o w 2 C f ·-* (n (N CN <N (tl 115 87782 •Ό
l|s Is So I a 1 11 I
3 ä B 31 x-s 3$ , m 5 ;
0 ]?.* g* 51 22 ' >π I
S W ,*—s Φ O f«» I Oi /*"* I
_ + * Ci N * *? ~* ** l+w-T? -r frt 1 3 CN *-· 5 HF» s M W Γ4 l-.CN ~
m ^ T ^ o e>i e? IrteC^t*.· 5S
uj m ►-· CT» -T* σο"* n o ^ <-· ö n ij T
jjj vnh« -*r co ·-* 'τ ίτ n w -^cn ^<n 'Ά d o <= o d«f«io “ίο ° “f 5* !n « «mc» c -? eo to mco ^ ,1 1. r: VO <—i t— S3 Ifl N> to *tJ* «ο»λ ^ c d ui ci c c e ui c' o °" c ° ^ ^ ? ? 1 <a o n ιλ —.or-» «o -? ocno 2 ,« £ΐ S ® W η ο Ο Ο fO 0310 tOiOCN ., ’J CN «—· *—« CN ~ ~ CM -. 1. ., 'c. coco c c c in o o ? Sο Ξ* °* o
OtOCNO m to ^ S c C ^ S22S
CS p, ^ ^ co^^t <o P-. ^
M
O , . ·/-< . - - , ^ C o C s B /»> h ^ — ^ .? S- = j! ^=-Q * 5 5 a 2 a.
“ = s i53s sg?i --= 3=2 22¾ 2-ί-3 5f53 252 £52
°“2 c“ = i- gS2S *;“T
i2'* IT} ~ ~ I Ο Λ -i X
las -«r^^a w.
C . . ** « — Γ0 -3 /-> CN _· _* , _* _* — — m ZZ ~ s-» ^-< fsi LH C ^ . ; B —i ***— ΓΖί T CJ 70 t£3 — CM *# C ^ ~-r " ~
-55s _-?;ra 22^ 2 5SS
= “ = 552¾ t-co^o Τ' -- , , C3 O'—'""' *-· , Ό· '— * * · „ ^ v , '-'SPc-i 2 pvj C“. .-, r· 03 Bo«3^ 0-3-3¾ e^ea -3 ^c.4° ~ S ·ό - r -: *· - *· -:-:-:-: ~ ~ ~ ~ ~ — -'log '-“_·.—· --- = = -- « Λί'ΤΖ^8 C2CC ---- 5 ο <= Ί· η = 2222 SS22 SVSiJS f'f·*'' ^ ^ M ^ O'r-Ϊ ^ ··-, _ ΙΛ Ο Ή ,P -H 0-H H-,γΗ iH Ό 0
I! -It "It sJt siL
arH S'-1 °°Brt °3«rt «ίΐ^^·· ft*
II II II II II
Ί3 _ O o ί «ΰ - ΰ s -U M -, C nj _ £· \ M = ^ \ - = > H t-x . == O ti-3 fcV« H © ^ <sr £ %Ά ^ <Q) q w >1 Ξ
H
3 (ΤΪ *h
* I
.1----- rj · rl <N Cl Ί* 1/1
| ^ O (N <N <N CN (N
c IN (N CM
116 8 7 Τ’ 8 2 S·. k, 5 «j dj $ <i> Sd) Sd) Stod) % S β | 51 %-$ 'g 5 c -s 3 1¾ S m , kj ns (d <3 tort d o> 53 fis ϋ C-n > -n > ·η > ·γί > λ! C-n irl Γ5 ^ ei r -n en <a [ ^ h- co *y % ^ >«ev * « Cl ♦ O .-* f 4 i_ ^ CO 5. =* -* 3 ^ 3 <N ~ S £ Ξ S3 S 2 we?«i s n d Ξ ~ r-i ^ irift-i-- 1 SS- SS2 ii52a iJSS" m « S 2 m S ö «i o ci o e ci e o 252 2 2 2 ^ « «3 ^ *o i- ttos iö<np to 'Φ cm «e^rcM to *tr cm ^ ^ ****·"« .-»**« r-. ,-« ^ r< ri T* ö'c <^o d d d d d d o c>öc ci e ci ' — 2 u? 2 IT Wtoto w τ <o n in m cc m m co £ i? ^ N «'»es e w n e* co m cm ao m <m
L> y ^ ^ CM ^ ^ CM ·—i i—i N n H
^ e 2 S* 2" 2 m 2 c o ®* «=* o' o ei o e e o o !r :: ® «enoa n^nm en cm ^ o «n «m o te to en e*. omcM Aiono moton a o n m ® CM r-l ro M >-· <-* M O H H H N M M rt . , , 1 S 1 N I ao 1 ao X X X 2»« ®T. O -r O tr ♦»«g ^ - *" Tr 1 r~ — I r* ~~ l _· jl _· 'Z^ «^2 “Cs ^^2 «’^AJ ^ ^ mj ** Π wmi ^ Π —i ^ rl ^ Z2*~ O O m S w S 3 a ST “ a 22 3 e
Cl te «O N H o N f-»" M * CM^·.
® if* X ^ ^ cm ®m*^i ρ*»ιη^ rt m 1 ** £H<oC ® 2 o» co 2 ^^2-* t-^reM t** n tr X m ^ Λ J to tM _ J to ^ LO ^ * . * * ^ ^ tO S<*< ^ s-\ ^ _ »r-» X ; μ ^ n N n J J ^ ^ · *X · . . X .«/-<3 w**-.ww r. », μ O JS 33 *» S3 =3**= 32 S3 u en to m cm to w ^ . o cm*-».en cm ,— . <n n h , w
E £! S 5 3 15?«^ £! £! cö 5 m ? ^ 5 ίί ϊί 2 S
O. r~mojo o t- ~ ( ^i»v/*| ® ^ Tj *> m s T. o \Q, ,,'ΧΧχ C' m e _· r»irtoo e-' m t- ö Km v3 * 75.H- B.
= = = s Ί— —· ^ S «_·_*«-<_ „ _ _· -< _. ^c ~ £ Ccc3 35c«7 o02^5 555’® 355’~ 2 5 S “" ”· S S o 2 ci u 222 ” § o 2 2 ^ 0 5 2 2^ :s5
W 4J
·« O ·* ·* ·· ··
M S ·· -H ^-H O -rt ^ -H i -H
0 >i r*. Φ *H r-H __ M Ir l __ '«H r-H Ή H in H
r. -M Sr ό o_ Zi PQ !po ’o o ^ o o ?ΐ =|η!·· =11= Ab 413~ 5§!= _ 3g- dgi 3gS' 5 il 11 il n n 0 Λ JC o
-P H
nj '—'
Zj 'h «s +j en -P en h a tö ,
h j!] ►> ~, S
1 li 4 §. ^ ^ ^ Ξ V* >i S - ^ = » » jg ·** «q 3 u ^ fr a m °
Ph ·Η :- ¾ 01 * ό r* oo <n o W 2 Ci Ci Ci 04 o
Ci <N <N CM CM
n, ΟΠΟΟ 117 O / / ö l I li ii JM ii ii ri g <« JÖ Φ S Φ m rtJ Φ Φ >-J > r-> > ·η P Ai C ·π > -n > ·γί p-Oi σι /—» o *—. n p> . ^ +_ f* ♦ ♦ t- ♦ co (Tl SCM -· 3 M 2 2« 5¾ wirf S ψ-+ co »—· oo *»* σι me? u? t-to ^ ui en vo -*r o -* o*h rt} ^ >j*<n co co e* TTCs» cTuic*o d o o' o e o ui o coo uiuiirio co o r- co to vo o t— totocco totoco^
CO to r-* Oi «o 'ί O f· (O η· M f» <0*^*0 ie ^ σ> N
** ** *^ «h m r-t *-4 f-* r-t tm »m r—« o* o o o tn d o d o o d ö d dd o o o e d d I co τ o O r- o *f ot ao o tn o co © τ o oi g *·* o t-* e aa to «n o h- n u) m h· ei in « n n m et ® m io «- f· OCM F“l *-“< CM *"* *"4 N iH |H fl H H CM »-« F-* a e* S d uf σ »o ejo o ©* ui ci o d d o o o o cd ^ CO O trt O C*l O O to CO o N to N © ·—« U3 VO o H ifl rt
Ci to ^ --I 03 «O O CM OI O (O (V O ifl «J M Ci to tfl ft ® 0Ί ^ t rt H r4 CO «-* ·—· CO *—* «—' <rj *-« *-»
M
S . . . ; 'S . . . .
^ ^ «m r> p—\ ^ p-> B ^ s~> x> /—\ V·. n d m p b ^ p p -Γ ·σ «o < 4 cj tox< ^ ^ ^_· Λ _* _; j j j j —· J ® m rt rt « N n ^ ·—· o n η et
* 12 oo F-* ao CO et 9 03 f-* iö rt to CO
® © © ^ f to Ci cO q o ¢0 CQ 1 co <n n o ^ e ▼ {s to *! ^ ^ Ci) O f> to N e X cö *-) S(ÖC^ e <ώ V - o ® x X 0 -< x x x x = S B B « 5 « s =5 e S ^ S n.
x _ -o * - C = s = = - = s " -· =* s X = S
•d 5* ~ Y H N rt ^ rt T· ^ . CM CH^CMCO
” e C φ w T «* o «o ^n^o«o rt Ci co o ci o *2 w ·", O N ^ f-f^coen to N (O η S MO r MO Cl C f-* 00 jvj F-i * CO V *-i C-^'-O^d·—· ,tb *ir t*-cOiT3Ö CU 00 I V I , jA . . t , I Q, e—i O , Ά rt ^ ,X"\ y—\ /> /0-V yFN ^ Χ> X yC /—S X» X\ Xn
Vxv tr ^ ·* * p p a -ö p 2 a . *» a ^ p a a sjJ OtD " H tm * * * ·*·· *-,·· · · . · y*y ^ *2 “Ξι Γ* r* ^ CO 2 F* 2 CM ^ « Ξΐ -* *-4
Oi 0*CCfl wwww WWWW wv^·*^ w -- w w 2 G —‘ rt co —^ 04 to et "t σ> «o *-< cm rr ts. o f m « to 2 ϋ rt f". “3 rt te 03 to to rt CO N »O N 03 s b. 00 «O 00
wwtrt^··»- tstdtAH CQ CO lO *~i CO CO Stfitri A
:S S
ω 4-i
^Jj |j 'j^ ί -H -H
rS1 -¾¾ släS-
Id o"öcT#ή o^'dfn 0¾¾ S?. O^-ÖS»
φ έΙ φ ÄäSe 13 F 13 S- 13F
O ‘ ^ Il II II II K II
Λί P -^· m ,2 Γ «-
*H
M -Pc/) H -JJ J2 > \ \ - \ u" }/ ) o 3 % L· X*: (/” v. >7Λ ^ ·ρ·^ ® = toVa fe) <P> \9)
3 |a o^-u* ^ y. J
3 0) \ oi
H
1-i g •^ . x (N m ·<τ (Π yi o ro <ί n n n M z — — — — — (N CN <N tN tsl 118 87 782 I I JS Ja 1¾ 8’ ω i 1-g| SS SS ä-s 3 2 2Ä 8* 5ä gl tl 3/"* ΓΪ ^ i'"' £ Ci ΛΟ>« w e 3, ~ ~ 5. . s cm 3 — — ΓΠ σί en ci Ή Ό o o o tn S is ci ^ «e? n -V N 00 f- CM ~ — OTfn o ^ o ·** u; 'f n IC^CO 'V CM ^ CM irCM~ ui ^ ui ^oo'rfe o' <d o o cio d SSSev do'dd2 π ’τ « ci «a co *-· co en <o e o ^ ^ m e ^ t*· m io e- u: <n o n* e « « « <o ·*· -* . _ . . «ousmcq , ΟΙ iH « ^4 W H ««^ H »H H ^3 C O C O ^ M ^ q
r-Γ* ci ci o ci uf ci <d ui ci <£ cS <S c'ddc'S
i wciflso «o ** to f- 0*^0 ™ « r <a n g e « -V « « co tn cm cv n«N ci ei ci <5 Ci «o un cm en o f I N n h « CM ·-« »-» N«H tO ** ’T f- N ri ^ »-» «v . . . 4 . , , , , I « * NC VON , „ f-
Λ O O Ui O O O O O O O O O 1Λ Λ CM *-·*—« ·-« O C ui O
(n en ον «n a n o o e so o ^ o « 1 , > ^ v v t- o m o o
CV to VT CM CV 0X0 V»-»N «C «O CM CV £ w S ^ 2 OI U3 V H N
CC <M ~ .M «Mhh «HH S VO £ Ξ « NMriMN
M en ~ ^ • .
* SS-2 'i ^ ^ — . ?“β . -° Ό 3 S PE® »2** o Λ ‘ ^<w3 _· · - - . . — .-O.
<<««« “ — s S3 : : w ~ " SS
f·· o ^ ^ ^ ~ — »m 04 m m C4 I· · 3 W t- W tx' V www Www
O SS ^ λ 5 ^ 1 ®, N Oi β O <q· o «O m o O
to ** 2e$° "T ^ T e n en cv f*, en «θ'—** cm n· X t- tö "* cvl td ui »-4 tO ui eri .033 v ia i <· «v e , . , , , „
rtq cm « si^X . XXX X X X
« V ^ ^ , X Ό 3! *» 5 a « fi « fi fl q ^ . o en X a ^ o · ·. · · , , , ..o
sXh« · · jr SSS33 ssss: r s X
N ANO R v- X § CCww2 ^ — CM Cm ^ X
_ v:s;XX CoJflT S? S Γ* ί!2 tn en m a ~ o o _. oo en a E <o ** e- o w oi n β a o o cm | cmc v
g S'-·· O^^iH Γ· (O Λ M O S CO CM o CO CO TT
Q* 0 3 3 C·· | P“* · Φ 0 ^ , m λ m "/) , .CU X o en to . u; X ^ *·* *-**-·. *~* *-* χχχ^ ^ X X X /-- '""a · to w w x to a X *d *d 5 a a«B«> Q n -n 2 a •*S C S *° " X i S « S S H — 3 S S S 3 «3 3^3
w ^5 f-1 U3 ’«r « USCvN ^ ^ 04 «nf n \ .N h m N
5 θ'-toll O w ^ e w . X X X X X wwww 0 w w w w -i- Q O O O O O 23 C CO 7j CV 00 CM CM OCMCOO C N O 00 Cl 25 o ·"· X <n ^ O ®. —· td ® S ® ^ n mc co o ui n n e ·— CO B vh '—'C'·'—’ICM S t*· CD V —1 S Cd -n· O wS<0^r« :K5
« P
: ,·; 2 ·· -d Ή i -h y*H S g g -h . ύ ·. ^ σ> §.H £3 $3 o -h Q fr Ο>ο n o 0 O r~- O O csir-l 'o oo o : §ä 1 ~ Hii "of- Si? ~& £ ~ i itä 3#~ 3 g; gl- Isas Ägi « < fÖ 2 o
^ H
4-> (¾ ^ fTj Γ 15 3 x x = 1¼ h k . k : =! k k \ \ k 3 -85 V V >- i =: p 01 >, V« \Z *2 o _j 2: S o κι irt P cj w
rd -H
*^ · vo r·' oo en o ruj0 ^ en m m rr
Wg W«WW»W»W
<N ΓΜ CM CN| CN
119 87782 ί || JiLi !·§ |ΐ·§ li 3 g* isIä sa i§3 @1 n o ci ^ © N s-> ** rt (0 3«·-. SM») L 3 ai 3 CH s n 7λ σί t·^ r^ r- ei ci σι eo <2 m n oi <»; .-«
M - T O SIA O) Fi CO « »-« © «-h N 03 N
fy -v cm ^ n w h τ ^ cm >- co ^ ci o ci o o d o 'rf o o o ci in ci e? e ic^cir*-*^ © « ^ cm own m ·? ffl m-· «e © *-i o J2 «o in »h ® ^ n w o »o m “* ~ - - dui Γ“* © ^ ci ^ e d e a w o <5 o © e' d o o d irf e , N V «e O ts ift «e ^ G O O © C CM O CO G <0 © I 05 in N h . co in cm O © cm © “«r e- n © .-. r- m un cm E W h « h a cm <-*<-* £c Γ* CO »-« *-« cm *-· *«* N h h y f«» Oi (% _f · · * | ( f 'N e* <d ci ui *“"* d e e rf y e o o o o d o d o o o" C, t'» σ © f- ef cm o © a © ^ <o i-« o «-. © © © ^ © © © ·μ· *-« © o> σ f-, n cm © © r-« © © cm ao © © m· ^ N rt n 09 CM ^-« f-i *“« CO r-t ^ ^ CO H H CO rH r~t
H
. X _ * ^ « <ri
p* r: * ga < ^ ^ X
S e 2 " 2 =· X S S « * e - o S
X Ρ-»Ξ^ *X N- r-· s s s ξξξξγξξξ Ξ2 « <o *0 to ~ ~ Il ^ 2 ^ ^ ~
Ä^S SXN e © CM 7^ -*r © © e ~ CM
*"· 53 ^ MO © o CM CC <0^1© n = ,-c Γ-β'Τ c^iccJo — ~ -r
Γ". ai ^ ί2Γ?Ξ X X H X H .H X S X
^ e Ί ~ , o- — n ** S oSse « o 3 X a 3 m ^«Sp · J . · .·· _* . .
^ tO to rn * 52 «~ Ξ2 Ξ2 ξξ 22 52 —» <**n ~
^•ÄwS CM^^. CM ^ CM 'T N tl H
SXON _52 ^ CO CM - w W ww^.w — , - j? — « «** a: JTn ** *3 ©o© o © — ~r cm ^ —. ? e J Λ S V .-. —* ^ O CO CC © r- f- © CO OQcm© E O m ~ x .? 6 oo “ x <rj c-o-a- - o m· - ^ <n
β* '/] N ^ fl W t"- w ^ 'XX * < * · ^ /X CT
•a4 *ξ —. . ,X 3.0·^ *7 -, \"“ c^'est = a *5« -oa*»B -0-^5-3 '—n ^ β IO ra «+ * Ό · . . .·.· ^ i3 S, czc ^5Ξ5 c>5” £ e S - 10 = ON-^S M m 00 Si«S S ϊ ~ O © CM XT ^ ϋ ID^X'T 33 a N -f co © © ^ *- ^ aa — -«r w«o w ^ ^ c*-c^uo S m in n ν-ιο*τ $3
. . . Il H
— n i? o 0 -ri O .OH o S ·· -H in [1 -H con -H
(rt Q Γι’ 1-1¾ ^ Ή 431—1 rrt φνΗ i—| PrtlH ,_) , O C Ή sPS~ -PS'' *0 0' — P 3 ’d ch -rt 0 &SH O >rtH C *—* O S-| e ι-l Ofl S " ί ?§ 3$“ ^S;: -MöSj; 5 5-ϊ 5 as Äg, ög, Jäs. S|, gg, » „s x 05 ^ 0 4J S . )— )— 1 11 L t X- ^ ^ 3 p Φ ^ fe> =3“ ( (0 -u £β X \ \il/ )
Ph U) -H « o \ (/ (
ΗΛΦ = - - \ J
3H J e »r - r~\ w * «· 3· *: ® o
*H
g H . rt cm en *r in ^jO f m· M· ^ 1»
CM CM ni f4 CM
i2° 87782 :q ·§ S Q) 8 3*8 g 1ä rt4 «rt ♦ en M rö a es m m e* e? c$
pA 'f O IH
ja n n ©' ci ei c< ei T 'ϊ ^ e IO Cl 14 <r) ·-* CO (4 h h Γ* o' o o ci o , o e β e e 1 - <n <e -r «-» a% C N rt rt rt ~U I , · . , X o o o o e o
^ O Ύ H «o o CO
SCIONOS -a M rt rt rt rt
CC
fr-t S3
M
w ^ · «O -O *-* o 9 e (O · < ^ s w ^ • o w = f. « · M<jj «a <«- ^ irt «n X , w
CO *j ^ (O
— K . i T
E . S _· «r
Cu C ^ ' α τί w en ^ · a S «d «n s •rt io en CC w w
s σι „ «s M
~ 00 U Cl « *· S λ in-v :8 5
U) 4J
U i ω Λ 53 «-h g £ S jj #3 h S* S dg;
S «I
* K
nJ +j S V-\ ~ Il Φ - ” H i * «3 < o -3 JS < 3 01 * < 3 H .j et} 3 H ΐ r^i 5
(N
121 87782
Esimerkki 2(101) - 2(107)
Samoin menetelmin kuin viite-esimerkissä 1, 2 ja esimerkissä 2, käyttämällä vastaavaa karboksyylihappoa ja 2
3-aminopyrokatekolia, jossa on vastaavat substituentit R
3 5 ]a R , saatiin seuraavia yhdisteitä, joilla oli seuraavat taulukossa /XIIl7 esitetyt fysikaaliset arvot.
,r3
R-COOH + R2HN"^Y^0H 10 0H
R2 OJ
15 ClNJ
— ....
°X
20 HN N
i I
n=m 122 877S2
Si I
I lii Si* ii. i. ii ä 1st lls fi-§ ii is _ ^ — cn«o o> *-.m 1 £2
« ♦ ° £ S2 « *_ f' s S
U) 3 N ^ r-ι 3 — C ™ J3 ϊί M «ί «Ϊ — -* « S s JS « <-. ««o et- £· £ -0 „ g «f M f N <H C<l^ "f W ' * i i ii ii m Ilfs «-H <-t O* rH <o «« fn m « .
I -H »“· »“« W m h ViOOUl ε « tf<rf «« <=rrfo ero idda 2SSS .
Oae _ O ^ N c O cA <n *Ψ χ Ό m n n w«o n «o n ei cf ci iri
·Η Y ^ X W M M N « (O M pH C C4 03 H
ξ, o ei ο Ξ, odd ode oddd S Z ^ Ξ « σ 00.0 0- S „ „ C 04 to S°°o 1 ^ ^ „
Μ Ή tn ΙΟ f-ι *H to «a <* «O « ’i cfl to <* as CÖOCO
i -1 «S-S® SiSSS
n *-< ι-h ^ * * * * — * .- ^ /*> <">· X ^ V o fl··
.NX . . * . . m . , J
x c- x x xx x-v xsen CM «Ω ^ CM «-· ΙΛ CM ·-· 03 P-t I r-HClw
>- , . w <*J CM T wwO
CM 3 00 «·* β ^ ^ ® t**· cm te o n fl h T^. T^3, CO ΉΤ cm en o t·^ · — r- <o --- C- o n- # in en
«_ ,s o # ,¾ , , fl , ^ X
e Γ>ί1«Λ r· <** fl fl ^ fl oX a g^ fli - V ** ^ ·β ^ fl β .
I Λ X t-» X 3. X X m XX" XX." XXO
'"Q N <0 fl n « ^ " " w ^ ·-< >1 N n cm «ö 3 oo ee to p* ifl n · ^«cmZh -v- ie o m « t* ao <*r « ®. ^ <oN»cn son
x f- tÖ — Ö f- lö , t- CO , ΝΙΛ v CScoX
JS X o X X X τϊ fl o /-> ao XXX
< flfl M · <d ^ ^ flJ XI fl fl O BBS
^ * 3 * —* «* —* —* ^ J J M* ς J .
Μ " m 6 « _ CM >-· ^ CM CM 1-. ^ N h g O <*? ** CM
ϋ w . '*— w w w ^ w · π *— »—» w O CM o 3 CT n M OS n N n 2 «—« Ν» 3 QCOCfl - O Cl O m u] Οο-·Ν··>η 00 -« ΙΛ 03 N· CM Q N f ts . *— c^ s-» en ab e-· --c — nmo^ n <c ^ wp^^x « tn +j : ^ Jj I .jj .jj " ,
n P Ι.Ϊ j O -H .0 -H o -h S ·· -H
R § <*0 9 °P Q «n o O iv-l'i3o ?§ 2-Ssi- ~ο|_ "8S_ -8S~ nb'-as- έΐ “ir£ °gf2 °th °3g^ -läfe
0 II . II II II II
DS
N
01 — 5& H ^ “ H -P S M V « 5 *·£ί5 > > O 2» ^ , *1 x I s? k « k -Ϊ k “ ^ "« ^ "« rii -H ^-( · ^ * \ _ / · ,Η Μ -H - " _- S x XX 7 2 3-9,¾ *- S j = o- j «? J =- « ¢5¾ ° * * β ϋ κ
*H
e ^ cm ro m .¾ · o o o o o
m 0 H ·“! »H I—I
^ <N CM <M CM CM
123 87782 i I I S S Φ 3 ί g Ä
D
en ✓-* en « m 3« 3« W f? ij “ en o tn zi «o ^ e3 o ^ en
U3 ^ S
ui ci C ui ui ei ci ’
Oi C ffi Ci tr) co v
•A O O 40 40 0Ί CD
^ ^ ^ r·* ^ ci ci «f ci ci <3 &
«a N «o o r» X
M vo en «—< σ» « «e ot 1 P ci ei ci o ei ei o m o n ^ ct « e e a: i£i . - en ^ w o f» n m o (h X. CT4 —' 04 n m ^ i ei ei ci i ci ci ei O s m r· η· o^tooo
Cu a 'i n o 03 a a 04 o* hi n — ~ co„„ ^ ^ rs r>» r*\ β · ** 4 B β — = = 2C s S3 N n PJ 04 04 04 o a a o e co o- en co e a o ui oi ö r- -«r -h ^ ^ X /— /—» 4* a a a ^ a · · s s s s s s a 7 n a en ^
- V- O
<n « o n n a o 'ΓΓ ts en a ci « o e cb^r^ San . Q* r*> /“* X X X g V-Q B 0 fl *S -4 *· j· a s s: s s = s: o -V. o W " N C4_CSJ^
t*- «|WWW WWWW
^ Q O O 10 o 03 W 04 ZZ G N « « CT cc e 07 w S 1Λ oJ tx to 't ·—« :s3 ω o (Λ §j ·*Η O Ή
Q >1 Φ Hh iy H
..... > -P H TJO p Q
H Ή rH >;·Η ύ fV«S-| e
-- ra xj « +1 M ra— m O S
I a3 * Φ o-prn *-j 43 — S * 0 =S g r.
' r-H
(0
0 Γ0 _ Il II
v Cm -P " J5L °ps a.
- «S
H V_ v S
3 || ^ = ^ I
1 3* - = n 3 fq S ^ - r—I I—I »r I · 3 ω * J "« *
« -H
M 'sO Γ" •H . o o - -
<N <N
124 87782
Esimerkki 2(201) - 2(204)
Samalla menetelmällä kuin viite-esimerkissä 1,2 ja esimerkissä 2, käyttämällä vastaavaa karboksyylihappoa ja 3-aminopyrokatekolia, jossa on vastaava substituentti R , 5 saatiin seuraavia yhdisteitä, joilla oli seuraavat fysi kaaliset arvot.
2(201) C£
CgHj i TLC : Rf 0j21(kloroformi:metanoli = 3:1); 15 NMR : S 8;03(1H, d), 7,70(1H, d), 7;48(2H, d), 7/.20(2H, d) , 6;71(1H, d) , 6;65(1Η, d) , 5;57(1H, s), 4 ^ 70-4; 40 (2H, m), 2;62(2H, t) ; IR : l^7 3700-3000, 1680, 1625, 1610, 1535 , 20 -1 1470, 1440 cm ;
Massa: m/e 201, 179, 162;
Ulkonäkö: valkeata jauhetta.
2(202) 25 0 ^Ov-CCOCH-, HN~ ' (tetratsolyylin substituoitu asema ei ollut tiedossa) 125 8 7 782 TLC: Rf 0,22 (metyleenikloridi:metanoli = 5:1); NMR : 8;21(1H, d), 7;74(1H, d), 7;57(1H, d), 7 749 (2H, d) , 7,20(2H, d) , 6;62(1H, d) , 5 5;74(1H, dd), 4;89(1H, dd), 4?54(1H, dd) ; IR : 3370, 3200-2300, 1695, 1630, 1610, 1520, 1430, 1270, 1140 cm-1;
Massa: m/e 477(M+), 291, 201; 10 Ulkonäkö: valkea kide.
2(203) - 2(204) - C00CH3
HN Xi I I N - N
ja COCCH, 20 JPX ' c5hu^ Η ο^Λ^νΝ[) HN. /
; N
0 polaarittomampi yhdiste: : 25 TLC: Rf 0,18 (metyleenikloridi:metanoli = 5:1); NMR (CDC13); 0 9;88(1H, s) , 7;81(1H, d) , 7,45(3Η, s) , 7 ?18(2H, s) , 6;69{1H, s) , 6?64(1H, d) , 30 6;04(1H, s), 5;60(1H, s), 4;50(1H, s), 3,84 (3H, s) , 0;88(3H, t) ; IR : 3600-2300 , 1695, 1630 , 1610 , 1515 , 1470, 1280 cm-1; - 35 Massa: m/e 477(M+), 446, 291, 201; 126 87782
Ulkonäkö: valkea kide.
o polaariserapi yhdiste: TLC: Rf 0,12 (metylecnikloridi:metanoli = 5:1J; NMR (CDC13) : 5 9,44(lH,'s), 7,46 (1H, s), 7f25(lH, s), 7,13(2H, s), 6,88(2H, s), 6.60-6r30(2H, s), 5^20(1H, s), 4f20-3f60(2H, s), 3,72(3H, s), 0,83(3H, t); 10 IR : V 3600-3000, 1695, 1630-1610, 1520, 1480, 1280 cm'1;
Massa: ro/e 477 (M ), 446, 291, 201;
Ulkonäkö, valkea kide.
15 Esimerkki 2(301)
Samalla menetelmällä kuin esimerkissä 2, käyttämällä 8-(p-pentyylikinnamoyyli)amino-1,4-bentsodioksaani-2-ase-tonitriiliä (syntesoitu viite-esimerkissä 5), saatiin seuraa-vaa yhdistettä, jolla oli seuraavat fysikaaliset arvot.
? Jo) 25 TLC : Rf 0^36 (methylene chloride: methanol - 5:1); NMR : Γ 7 ,88(HI, d) , 7,70(111, d) , 7,47(211, d) , 7,20(211, d), 6,84(111, t) , 6,63(111, dd) , γ.·] 30 6r57(lH, d) , 3,36(211, d) ; IR : V 3300, 3200-2300, 1660, 1605,1530, 1460 cm"1; /·. Massa: m/e 433{M+), 233, 201 ; .···. Ulkonäkö: tummanruskea jauhe.
127 8 7 7 8 2
Esimerkki 3 8-(p-pentyylikinnamoyyli)amino-4-okso-4H-l-bentso-pyraani-2-karboksyylihappo-etyyliesterin synteesi COOEt 10 Oksalyyllklorldla (3,4 ml) lisättiin p-pentyyli- kanellhapon (327 mg) joukkoon, ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Ylimääräinen oksalyyli-kloridi poistettiin seoksesta vakuumissa. Jäännös liuotettiin metyleenikloridiin (5 ml). Argon-atmosfäärin suo- 15 jaamana lisättiin hitaasti liuos, jossa oli 8-amino-4-ok-so-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappo-etyyliesteriä (420 mg) metyleeniklorldin (5 ml) ja trietyyliamiinin (0,6 ml) seoksessa. Reaktlolluosta sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa, ja kaadettiin sitten 0,1-norm.
20 kloorivetyhappoon. Seos uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin peräkkäin vedellä, kyllästetyllä natriumvetykar-bonaatin vesiliuoksella ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin, ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla ko- 25 lonnissa silikageelillä (etyyliasetaatti:heksaani « 1:3), jolloin saatiin otsikon yhdistettä (140 mg), jolla oli seuraavat fysikaaliset arvot: TLC: Rf 0,60 (etyyliasetaatti:heksaani = 1:1); NMR (CDC13): 30 S 8,76(1H, dd), 8,23(1H, s), 7,72(1H, dd), 7,65(1H, d), 7,38(2H, d), 7,27(1H, t), 7,07(2H, d), 7,00(1H, s), 6,52(1H, d); IR: l? 3270, 2930, 1730, 1660, 1630, 1530, 1430, 1290, 1260, 1180, 770 αη'1; 35 Massa: m/e 433(M*), 404, 388, 376, 360, 318, 233, 201, 131;
Ulkonäkö: valkea jauhe.
128 87 782
Esimerkki 4 8-(p-pentyylikinnamoyyli)amlno-4-okso-4H-l-bentso-pyraani-2-karboksyylihapon synteesi
COOH
10 8-(p-pentyylikinnamoyyli)amino-4-okso-4H-l-bentso- pyraani-2-karboksyylihappo-etyyliesteri (132 mg, synte-soitu esimerkissä 3) liuotettiin etanoliin (10 ml). Liuokseen lisättiin liuos, jossa oli natriumvetykarbo-naattia (126 mg) vedessä (1 ml). Seosta kiehutettiin 15 15 minuuttia. Huoneen lämpötilaan jäähdytettyyn reaktio- liuokseen lisättiin vettä (20 ml) ja 1-norm. kloorivety-happoa (2 ml). Seos uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridin vesi-liuoksella, kuivattiin, ja haihdutettiin kuiviin vakuu-20 missä. Jäännös pestiin etyyliasetaatin ja heksaanln seoksella (1:1), ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (62 mg), jolla oli seuraavat fysikaaliset arvot: TLC: Rf 0,25 (etyyliasetaatti:metanoli - 5:1): NMR : S 8,66(1H, dd), 7,86(1H, dd), 7,73(1H, d), 25 7,53(2H, d), 7,43(1H, t), 7,22(2H, d), 7,15(1H, s), 7,08(1H, d); IR : \P 3400, 2930, 1635, 1520, 1430, 1360 cm1;
Massa: m/e 405(M4), 361, 201, 181, 169, 131, 69;
Ulkonäkö: keltainen jauhe.
30 Esimerkit 4(1) - 4(3) . . Samalla menetelmällä kuin esimerkissä 3 ja 4, käyttämällä vastaavaa karboksyylihappoa ja 8-amino-4-ok-so-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappo-etyyliesteriä, jossa on vastaava substituentti R3, saatiin seuraavia yh-35 disteitä, joilla oli seuraavat taulukossa [XIV] esitetyt fysikaaliset arvot.
129 8 7 7 8 2 rgf R-COOH +
5 OyJ
COOEt 0 r^R3 10 — COOEt 6 R3 15 0 w* -^hAjMo
COOH
20 f I a ) 130 87782 ^ J -3 Jj .1 $ Jj $ ^ malSnj SaSSfO aJS(0 3 > Λ! C ·η > ^ C ·π >;Ct-i «3 Γ~ Ξ ” m 5".-: =° 5 $ S"S 5 »2- 52 -r »» m — ►* s
Is »I'll sis ^ ¢0 — CM c» (O U) <η „ ~ ~ m — — „ „ — 7 s's O«i«io a e d e 2 w act -r U ~ <ί — — ~ 3-.-, ""h. o ^ o' n rf o' o a o ui
£ S 5 2 2 £ 2 t-n«M
„ ® 2 -we-inc»» n «3 m * __ X X Λ = ® · H · . _ - x - _· - -,· ° « 3 X S --*«”<=> NO * «^ *·e iSSx 2 ,-:-10 ». ~!«" 3--: e-f-c^_· X « ~
°. o 8 -ex—'»» 3s S
^ ** λ · CM O
3 ^ 2 K = = « Sm X
« x £ " C1 r' 7 - «. ** - Se. S- d c „ i S'" -· C s:V3 -OM X X Cl S. x c. Ji . .-- ·°.3333 S -5 cs c έ ·. 5 7 2 3 2 3 S ? Ξ S-"2* *n >r c» τγ s: to —
3* ^ ^ nit, o « n ««.XU
® » - « 'Xio~2 «3 " $5 g "· ä| i- 1 ϊ o Φ ·_Η>Η ^ fd ·Η r*- Ο ,ΓΊ SJj1 <νηΤ30 ™ ·Η Η πίμΗ li =771- «rifc =-fig= :. I| S5fii &SS S3; B- -«S, «|, *g, ^ ”5 : i =i , O S 5 L > λ; a S <0) <? ' -* .tj S M /n\ = )—\ -- H ^ ® i (o) x 3J 5Q ή < · ' i Mi ^ ’." 3 ,Q <1) g " -11 _ « <55 >, { 0- * ... ) •H y $i E Ξ 5 v ^ 131 87782
Esimerkki 4(101) - 4(104)
Samalla menetelmällä kuin esimerkissä 3 ja 4, käyttämällä vastaavaa karboksyylihappoa ja 8-amino-1,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappoetyyliesteriä, saatiin seuraavia yhdisteitä, joilla oli seuraavat taulukossa Zxv7 esitetyt fysikaaliset arvot.
joi R-C00H + HjN-^r 0 10 0γ7 COOEt 15 H cyj COOEt —- 20 H Hr)
C00H
87782 132 f !i lie* 11 n SÄ P 2i 8 -rj 503 Cl) P fo ·-> > r-ι > Ai C Ai > n AiC-n · U“i ✓"* rW ♦ O *0 CO + 3 = *·. ~ = CO m « m pC oi m · _ fr* o w o n o n ~ w oi JS n n ^ « ’V CM 'Ξ £? o ~
;>4 ^ ^ *·Τ CM
o c d o trf o o -/ - » # . / »n tp o t- 2 ° ° woo oo ^ ·»« t-> «ο·^οο ® α o ^ ^ Ä ~~ £ ~ 00 « - « r—4 o ^ ci »n o cT ui - - * _* . . .
I Pinoon o in o c”o SSS2 e o tn n » «m oo SiC° o w> o «o g γ~ _ £- = s ~ ° ^ 6 c d id cdoo * * * ,_ i · · ·
^ O >-« «O f- ΙΟ V 03 t' S S S i2 O O C O
niCNQ <o 'r o r» !3 2 2 ET 10 ^ 2? £? CS tn ~ ~ SZ2 «^o® j ^ . , ,
C ^ ^ TT X X X /-ί XXX
ιλ ~ == = -e . ** ^ a a a « μ n {n. a m 04 j jjj .... ...
S 2 53^2 5SS5 555 • X ^ _J UI ia p4 «O ^ w w w ^ w ^ s ti , 04000 CO ^ C4 N C4 Cl
= Β·ίίς «3Sd SSCS
sc3=·:. ^ ^ S? — " ö 5 PJ a. ?’« I 5 5 e a p<er«X s a esa _·_·_· _· · . _* _· •. C 40 2 —.Tl m OQ e. SC —»S “ " — • wwww — »—> pi ρί — ,_, cj en = « ·» - ° Cl O N ^ = 3 = ---— _ ·“· · , ^ _e ie u n Pl — m eno en m -. r~ - '-ϊρΊκ'ί !5 2 .» 2 r~ m in o N is n m 5 § JJ S fl. “ '£> -r <M Sudcvjc ^ S ~ ~ X . .«. ^ ^ a s m «d ^ a a 9 x n «**! cl ~ n e* sxxss s s s s
7, « β ^ 7 ^ « CsJ ^ «N
TT Q ^ ^° -< O N »f lO H ^ ~ Ξ Ξ w *— w *— f- n flxC N en <n ^ en "« ® " « c^-voac^ *-. ~ 2 *» 2 X rC to σι en ie n 03 ci <a π m w " ^ " C>-<0^-. [-«w-rd S0<r- ··
:s3 S
;-.. p | ~
o ^ 1 ^ § -Π O -H O -H
§ϋ %o P$| Sgo Sgo 7-S ofl^ «3$- o^l" cT§J~ :.:: 53|c g|c g|c .'. ·. N .n n il
«S
• ·.* X g S
v: | IS t K § § .-. -3 Tj-as @ © ? χ .
g *§Ä »= e= > ...' H W >, “- g, \ ? M»
- , CJ
•H
S ^ (N m -*r •H · o O o o
(I) O H H H H
rq 2 w w — ~ ^ ^ ^ 133 87782
Esimerkki 4 (201) - 4 (205)
Samalla menetelmällä kuin esimerkissä 4, käyttämällä vastaavaa karboksyylihappoa ja vastaavaa amiinia, saatiin seuraavia yhdisteitä, joilla oli seuraavat taulukos-5 sa /XVl/ esitetyt fysikaaliset arvot.
134 87782 1 8» S ίο Φ 8j a> J +1 Jj § %'S 5^3 ^*8 $Φ§β g gA ϋδΑ ?ϋ8Α 1a
A** — S — O C> M
frt +a2Sft +o«n + ro r~
$ 3 ^ ^ CH _ £ -J· M
W [2 B £> pi CM Of «J Γί f- «1 Cj J o
jti S « S N <fl « f- Cl 3) SO ** — lA
s ^1 T N w V rf Tf n 5 5 ötii d d λ d d ooo S3 Ot- d tn O -* Ο ΤΓ o o ^ 2” «> — o n o to cm ^ ^γμ
rH ^ --1 HHH
* Si? ö ö λ d d irf a irf cd E J2 2! noo n n cn « ^ o * - ·*
Λ) S to M « cn \n o> to OOO
«4 ** r* — M — *-* tnooo “ SSS dad d i rfd ÖÖ 2 ~ 5 S 2 ci λ to «o o t- d oao 04 5 2 ίί *° oi N N O in h aa tn ^ M ** ~ CO *« — M — ' ' —^ _ I o in o S 2 S d d d ötfftfiifi o c5 o cccoo t g 2 2 »n o d inowo o — o (Nooio M tn CQ fO to C*4 C» d m O __ „ r— co— co — — n — — * O „ * ^ *d ,
ο ιλ *d *d — 53 ^ O * C“ CT
s « , 2 -- = a- K *- - B- Z 5 . c Ό
? οό' -h —· s p* =: s s κ „· — — » . I
ai" w <M °M 1^0 Ό ' = = I
2-:- a"«o SoSio “ - s ^ ™ c t 2 ^ 2 o 2 s B ~ = ö® E ( /-s X X „ X # r # χ-fo-d « Oin ^ - ~ B- 5 ΐ -dS-ö^ 10 C *? C -do-d — 2 · · — E 2 -o T H **»dB · *ö ι S * o —' <n vo d· cn i Q- 3 ^ - —Γ ^3=* - ~ =Λο: o^-i 1
Cu -Cw«S moo-ol ^ ^ o S · ^ **ooww oow w ro . o <— ·· 'intokin '— ' 2 ® 5 JS * o o — m d> o 4— c oi « r i> — a · · β * O^t-M» O oj S e> ai f>; m B « - s ^ m «i o r- tn —i £ 2^0-"“ CO # I o esi # N ^ M # w , Jj. O'* J* 2 ö * s K M ^ ς i2 f dö-d— e In — — rg —
+ -f d β -oe^d dSd^ 55 EXJ^E
f' m — X 23 Λ *3h λ — « 2 S S S3 λ *—12 2 ·* O
^ g 75 ^ — — e N —« e 3 C 2; >. «. i—< ·» X 2 * * ^ Om"ww wwi^ w ^ + — :c :r · e: ri — ^ ^ ^ Cr^soc^ ο»θΐΛ ci = tn ^ r>- m tN m d· w2r^^!Tt ϋ o co — o oq o to o o m o a» hc^w i -
w ^ ^ — —' H d COt^lOd* OQwOd u r^ C (N in O
C »ooca — O o · · · *
w — CO r- d* <N
*. -S
" “ -g Ί .1^ b5 ,r^ in O *H i-O Ή ιΛ0 H Ώ ·· -H tn ^ nt °^0- °|.H~ §ξ °ο Sr. °o ir. °o Sr.
5¾ 3r a|- bs^ “* ** w ® “ g|“ a ^ _ °. n · > ° = δ. g S 3 ^-^Q)-.§ ·=; o <#" # <ιρμ #<a-i > ^ I o-Tr °=( ^ =<: °=< ^ .;· | I \g> ^£·” ^jö> > •H } % 1 - : aj — — — — —
C r-t fN PO PP IA
H · O O O o o tn O (N <N (N 04 dj m 2 w - - r w ^ d» d* d· d* 135 87782
Esimerkki 5 8-/p-(4-fenyylibutoksi)bentsoyyliamino7-2-(5-tet-ratsolyyli)-2,3-dihydrobentsoksatsiinin synteesi
HN N
1 I
N = N
10 Seosta, jossa oli 8-/p-{4-fenyylibutoksi)bentsoyyli- aminq7-N-trifluoriasetyyli-2,37dihydrobentsoksatsiini-2-nitriiliä (316 mg), natriumatsidia (196 mg), ammoniumklori-dia (161 mg) ja dimetyyliformamidia (2,5 ml), sekoitettiin argon-atmosfäärin suojaamana tunnin ajan 100°C:ssa. Reaktion 15 jälkeen reaktioliuos kaadettiin seokseen, jossa oli jäitä ja laimeata suolahappoa, ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotettiin etanoliin, joka oli kyllästetty ammoniakilla (50 ml). Liuosta sekoi-20 tettiin 20 tuntia huoneen lämpötilassa ja sitten se haihdu tettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin kromato-grafioimalla kolonnissa silikageelillä (kloroformi:metanoli = 3:1), jolloin saatiin otsikon yhdistettä (207 mg), jolla . . oli seuraavat fysikaaliset arvot.
.. -25 TLC: Rf 0,36 (kloroformi :metanol i = 3:1); IR : y 3600-2300, 1630, 1600, 1500, 1465, 1250, 1170 cm-1;
Massa: m/e 470(M+), 376, 358, 253; 30 Ulkonäkö: ruskea jauhe.
Esimerkki 5(1) - 5(8)
Samalla menetelmällä kuin esimerkissä 5, käyttämällä vastaavaa nitriiliä, saatiin seuraavia yhdisteitä, joilla oli seuraavat taulukossa /XVIIl7 esitetyt fysikaaliset 35 arvot.
136 87782 s k 1 i js h jb * S ί £ "S S3 1T3W3 ° SÄ SÄ £Ä S" >2-Ä «. -k ^ .. ro 1-T“ oo "1“
_ i—\ CO .—» —1 Λ fi ^ ΙΛ + Λ + CM
<0 ♦ «n ♦ ro ♦ co n o a cm i n m ien a n a m c-4 >1 w 1— 5§ © ui ~ oT S ί Sio 31 1-1·!£; s ® m o n o n — ·» t n n *" 1f rt N n m ^ m m ^ ö o β 00 O ia n Ö o m 2> o Is- N N N O 1 © CM 10 •— IO-1 10 N CO ^·’ M M "1
1 ö ö Ö O
e ö d d O d ΰ ia «Mr» 1— σ> rt n 10 n m t· © 10 © ^ to 11 J-' « N CO 04 00 O CO —» -1 —· A « ·". «S « r-1 _ _ — . _ d d Ci Ö ö wf Oirftrf © vrj o cm in « CS o <0 n o in cm r. n m ei ^ M frt «1 OI 'M1 O tO «M— βΜ« « 2 CM ~ ^ -h « I _ _ 1 _ o Ö ö Ö oö © e <3 ei © o r·» o ^ 00 n s s r·» to in in co © © «o N 10 «4 cm cm <1>·-1 en rt m n m m ro ^ * <1"ί
< ^ d . o '•ί X
O «—»«-s β CO ti ♦1 _ · ^ ^ ·μ s ^ ro - - co 3 ^ —· ·— · »S3 » » » o aa© 51 ^ «Jo 1-i f>i 1» w , # £r ^ e rt w w o w w , s h X /s ® ^ *2 © 1-: TacooiA o>-f~ f- r· -o K n u ™ rt rt ^Nrtin - t1 eo g jm K H 1 .
ό 1 . ,1«« κ · «— 2= ® 2< 3 Ä - O O J1 , ,x . _ , a — xxcm ti n c 2 3 'ΊΓ j1 11<2 ^/1>«^< ^ ® ^ 1 -o ^ X‘°w a -1- 5. - ή 1- B-= B-"- r S 3 = = S ^ s s § s = 3 5 33=255 3Sd« 3 = -.-. “3° 3 w ^ ^1wwmww w , 1 . v σι X 2 © o ,~ί £1 f1 ci 1β» ,τιοοοοη in © s «1 01 v g n «c«41> W T 5p « Q 90 T |s 3 CD Cl N n N 1«i t1 · w f- © c ^ ό n « O f- . © »» Kt«iww Λ . a σι , , a
S _ψ 1 1 1 « X - so © · X X © o ^ ^ CM
2 1. 3 7. “ V1 ^/V1 ,^5 3 3 =-=-2 3 3 5 5 „"5= = 55 ό 5 31 7' 7 S 2 5 ί Λ 35s it if u<n1wwww coww·· s <« o © a t·· 1· «·> ® o N f» 2 © ^ f- <0 BO 3 10 ·< - 2 fl O 19 rt N f1 ^ 13 ® ^ P o OOrtNins Ao©€mm -» oo e-»' K w f»: © -3 **· © -r e4 - ® S S iri cJ w oo H w v
«0 C -H
M 1X »H ....
. ‘ . " . UI ^ 2 -H -H
. . . · 0 C g g * - 0 3^ 2 ·· u μ
E ^ φ -H ai a β o o -H ·· o-H
H z, z »; O b O C rM Uj _ m _. n. _j * ‘ « « C S n ^ <n V4 1 S n ^ Λ n n : 1 1 o >1 9 ·· — - o-h ~ o h ^ o S c h « 2 2 ~ > £j O 0> Z3 ^ ° ^1-l1H rn OU-I f—I »-h ° g 5 °oS” U -H HJ; 00.. 0 0 .. J3 5 53 ·
(9 Λ ??7\ t C ^ 1 ΐ 3 S
I Q) JJw Onj 0.^ 5-c» VM^ g 0 H4J tl ·-♦ 4J II E Eb «w £3 w£ Λ il j <öyH'i <äg^ä:l <^ä;ä . : S “ %
. -> O o σ NtJ
- . . x o ... ^
. - . M
1-4 S «-· <n ·ν in 2 ... 3 -H 0 ^ ^ — .1 <0 0) ·· m m 1n m in
-...· μ M C I
137 87782 α> <D χ φ £ 3 χ: 3 r
sO (0 ·η (O
,* Ό •f—'
!fl (TJ
C O
O +J ^ 4J
rH rH ,-»
rH 01 (fl <U
D X > * «»o ·· m *—· o o «— m + *? <n + nj (Oy <r W i ±
2 03 0« 00 <-h VO
«2 (N i—* iTi t-i o 0%
* ^ V (N TT CN <N
·’“>· Ή
((0 c . rH
W *H O
« £ c 0 3 o -d ^T'd I -p
H p fN S C^-HO
tn «—i ,*m Λ _m Ä ^ c ε Ä - O P "'""frH 'WH O ^ “ r-l
P >N »W H„ H „ 01 -H
£* ·Μ 0 0** 0 0 fr> «-H T3 <*-) M -H MC Mc >i -H " «j: o^b o ioii +* m I· t CU H 4j" H · QJ0 •m * λ -¾ mv e h a — —E —S —Λί ^ cp?
: s f f R
] s h \ ': S 5 5 <0> 3 (0 •o
- * . I M
M
H
>
X
M ^ p « , ' - ^ m ^ un γη ε
3 -HO
0 ui ·.
H ω q 138 87782
Esimerkki 6 8-/3-(p-pentyylifenyyli)propionyyli7amino-2-(5-tetratsolyyli)-1,4-bentsodioksaanin synteesi 5 ©τ'Λ'Φ'ο
05Η., h 0 J
Hiftf N= N
10 8-(p-pentyy1is innamoyy1i)amino-2-(5-tetratsolyy1i)- 1,4-bentsodioksaani (216 mg; syntetisoitu esimerkissä 2(1)) ja palladium-hiiltä (50 mg: pitoisuus 5 %) suspen-doitiin liuotinseokseen (6 ml), jossa oli metanolia, 15 etanolia ja etyyliasetaattia (1:1:1). Suspensiota sekoitettiin 90 minuuttia huoneen lämpötilassa vetyatmos-fäärissä. Sekoittamisen jälkeen suspensio suodatettiin Celite'n läpi. Suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla kolonnissa 20 silikageelillä (metyleenikloridi:metanoli = 19:1), jolloin saatiin otsikon yhdistettä (202 mg), jolla oli seuraavat fysikaaliset arvot: : TLC: Rf 0,54 (metyleenikloridi:metanoli = 4:1); NMR (CDC13) : 25 <T 7,28 (1H, s), 7fll(4H, 2d), 6,76(211, m), 6,60(1K, dd) , 5,68 (1H, t) , 4,93(1H, dd) , • : 3r04(2H, t), 2,77(2H, m), 2,56(2K, t), 1,58(2H, m), 1730(4H, m), 0,88(3H, t) ; 30 : IR : // 3600-2300, 1650, 1615, 1530, 1460, 1260, 1100 , 780 cm"1;
Massa: m/e 421(M+), 219; • · Ulkonäkö: valkea kide.
139 8 7782
Esimerkki 7 8-/p-(6-hydroksiheksyylioksi)bentsoyyli7amino-2-(5-tetratsolyyli)-1,4-bentsodioksaanin synteesi
HN N I I
10 N=N
1-norm. natriumhydroksidin vesiliuosta (0,5 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli 8-/p-(6-asetyylioksi-heksyylioksi)bentsoyyli7~amino-2-(5-tetratsolyyli)-1,4-15 bentsodioksaania (100 mg; syntetisoitu esimerkissä 1 (96)) metanolissa (0,5 ml) huoneen lämpötilassa. Reaktio-liuosta sekoitettiin 10 minuuttia samassa lämpötilassa, ja sitten se haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännökseen lisättiin laimeata klöorivetyhappoa ja seos uutet-20 tiin etyyliasetaatilla. Uute kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin kromatografoi-malla kolonnissa silikageelillä (metyleenikloridi:meta-.. noli = 100:1), jolloin saatiin otsikon yhdistettä (95 mg) , jolla oli seuraavat fysikaaliset arvot: 25 TLC: Rf 0,23 (metyleenikloridi:metanoli = 5:1); NMR : 7,89(2H, d) , 7,46(lH, dd) , 6,95(2H, d) , 6,92(1H, t), 6,76(1H, dd), 4;02(2H, t), 3,60(2H, t); 30 ir : 3400 , 3200-2300 , 1630 , 1600, 1520 , 1500 , 1440, 1250 cm"1;
Massa: m/e 439(M+), 221, 149, 121;
Ulkonäkö: valkeata amorfista ainetta.
140 87782
Esimerkki 8 8-/p-^5-(Ν,Ν-dimetyyliamino)pentyylioksi/sinna-moyyli7-amino-1,4-bentsodioksaani-natriumsuolan synteesi 5 foTJ^N'^'0 0H>-
CH3 NaNN
I I N = N
10 Dimetyyliamiinin 40-prosenttistä vesiliuosta {1 ml) tiputettiin liuokseen, jossa oli 8-/p-(5-bromi-pentyylioksi)kinnamoyyli7-amino-1,4-bentsodioksaania (176 mg; syntetisoitu esimerkissä 1(113)). Liuosta sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Haihtuva aine 15 poistettiin imemällä vakuumipumpulla tunnin ajan huoneen lämpötilassa, ja 3 tuntia 90°C:ssa. Jäännös liuotettiin metanoliin (1 ml), liuokseen lisättiin 2-norm. natriumhydroksidin vesiliuosta (360^ul). Seos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännökseen lisättiin pieni 20 määrä metanolia ja heksaania (4 ml). Seos suodatettiin, ja haihtuva aine poistettiin suodoksesta imemällä vakuumipumpulla yön ajan huoneen lämpötilassa ja yön ajan 80°C:ssa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (179 mg), I'· , jolla oli seuraavat fysikaaliset arvot: ____: 25 TLC: Rf 0,33 (etyyliasetaatti:etikkahappo:vesi = 3:1:1); : .·. NMR : f 7,87(2H, d) , 7,62(1H, dd) , 6,98(211, d) , 6,86 (1H, t) , 6,71(1H, dd) , 4,06(2H, t) , : 2,85(2H, t) , 2,64 (2H, s) ; 3° ir ; 3430, 2930, 1655, 1605, 1505, 1445, 1255 cm'1; :,· : Massa: m/e 452(M+), 233;
Ulkonäkö: valkea jauhe.
P · 141 87782.
Esimerkki 9 8-(ρ-oktyylioksibentsoyyli)amino-2-(5-tetratso-lyyli)-1,4-bentsodioksaani-7-karboksyylihapon synteesi cshi70 Y'
Htt ? N = [i 10 8-(p-oktyylioksibentsoyyli)amino-2-(5-tetratso-lyyli)-1,4-bentsodioksaani-7-karboksyylihappo-metyyli-esteri (332 mg; syntetisoitu esimerkissä 2(107)), liuotet-15 tiin metanoliin (1,5 ml). Liuokseen lisättiin 1-norm. natriumhydroksidin vesiliuosta (1,36 ml), ja seosta sekoitettiin 50 minuuttia huoneen lämpötilassa ja 2 tuntia 40°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen liuokseen lisättiin 1-norm. kloorivetyhappoa. Seos uutettiin etyyli-20 asetaatilla. Uute kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla kolonnissa silikageelillä (kloroformirmetanoli = 9:1), jolloin saatiin otsikon yhdistettä (263 mg) , jolla oli seuraavat fysikaaliset arvot: 25 TLC: Rf 0,15 (kloroformi:metanoli = 4:1); NMR : f 8;00(2H, d) , 7;68(1H, d) , 6;98(2H, d) , 6;82(1H, d), 6,04(1H, m), 4;56(2H, m), - · 4;03(2H, t) , 1;82(2H, m), 1,31(10H, m), 30 0 ? 88(3H, t); IR : 3600-2300 , 1680 , 1640 , 1600 , 1490 , 1460 , 1250, 1170, 1080, 900, 840, 760 cm-1;
Massa: m/e 495(M+), 477, 383, 233; 35 Ulkonäkö: vaaleanruskea jauhe.
142 87782
Esimerkki 10 8-(p-pentyylikinnamoyyli)amino-2-(5-tetratsolyy-li)6-metyyli-1,4-bentsodioksaani-natriumsuolan synteesi 5 Γ3
NaN XN
ίο I l
10 N=N
8-(p-pentyylikinnamoyyli)-2-(5-tetratsolyyli)6-me-tyyli-l,4-bentsodioksaani (50 mg, syntetisoitu esimerkissä 2 (103)) liuotettiin metanoliin (0,5 ml). Liuokseen 15 lisättiin ekvimoolimäärä 1-norm. natriumhydroksidin vesi-liuosta. Liuosta sekoitettiin ja sitten se haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (51 mg).
Farmaseuttisten koostumusten valmistus 8-[p-(3E-heksenyylioksi)bentsoyyli]amino-2-(5-tet-20 ratsolyyli)-l,4-bentsodioksaania (0,5 g), selluloosaksi-siumglukonaattia (200 mg; hajottavaa ainetta), magnesium-stearaattia (100 mg; luistoainetta) ja mikrokiteistä selluloosaa (9,2 g) sekoitettiin keskenään ja formuloitiin tavalliseen tapaan, jolloin saatiin 100 tablettia, joissa 25 kussakin oli 5 mg aktiivista ainetta.

Claims (7)

143 87782
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kon-densoitujen bents(tio)amidien valmistamiseksi, joiden 5 yleiskaava on
10 R2 XL (I> jossa symboli A merkitsee yksinkertaista sidosta tai ryh-15 mää metyleeni, etyleeni, trimetyleeni, tetrametyleeni, vinyleeni, propenyleeni, butenyleeni, butadienyleeni tai etinyleeni, joissa on valinnaisesti substituenttina yksi, kaksi tai kolme suoraketjuista tai haaroittunutta alkyyli-ryhmää, joissa on 1-10 hiiliatomia, ja/tai fenyyliryhmää, 20 symboli B merkitsee karbosyklistä rengasta, jossa on 4-8 jäsentä, joita ei ole korvattu, tai yksi, kaksi tai kolme valinnaista hiiliatomia on korvattu happi-, typpi- ja/tai rikkiatomil-la (atomeilla), jolloin renkaassa voi valinnaisesti olla 25 substituenttina okso-, tiokso- ja/tai hydrokslryhmä (ryhmiä), symboli T merkitsee happiatomia tai rikkiatomia, R1 merkitsee ryhmää, jonka yleiskaava on 30 *-p 35 144 8 7 7 8 2 Ui) 5 tai (iii) :» 10 tai (iv) suoraketjuista tai haaroittunutta alkyyli-, alkenyy-li-tai alkinyyliryhmää, joissa on 1-20 hiiliatomia, jolloin R5 ja Re toisistaan riippumatta merkitsevät vetyatomia tai halogeeniatomia tai suoraketjuista tai haaroittu-15 nutta alkyyli-, alkenyyli- tai alkinyyliryhmää, joissa on 1-20 hiiliatomia, jolta ei ole korvattu, tai yksi, kaksi, kolme, neljä tai viisi valinnaista hiiliatomia on korvattu happiatomilla (atomeilla), rikkiatomilla (atomeilla), ha-logeeniatomilla (atomeilla), typplatomilla (atomeilla), 20 bentseenirenkaalla (renkailla), tiofeenirenkaalla (renkailla), naftaleenirenkaalla (renkailla), karboksyklisellä renkaalla (renkailla), jossa on 4-7 hiiliatomia, karbonyy-liryhmällä (ryhmillä), karbonyylioksiryhmällä (ryhmillä), hydrokslryhmällä (ryhmillä), karboksiryhmällä (ryhmillä), 25 atsidoryhmällä (ryhmillä) ja/tai nitroryhmällä (ryhmillä), R2 merkitsee vetyatomia tai suoraketjuista tai haaroittunutta alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia, R3 merkitsee vetyatomia, halogeeniatomia, hydroksiryhmää, nitroryhmää, ryhmää, jonka yleiskaava on -C00R7, jossa R7 30 merkitsee vetyatomia tai suoraketjuista tai haaroittunutta alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia, tai suoraketjuista tai haaroittunutta alkyyli-, alkoksi- tai alkyylitio-ryhmää, joissa on 1-6 hiiliatomia, R4 merkitsee ryhmää, jonka kaava on 35 145 8 7 7 8 2 -U-(CH_) -COOR8 2. n .N— N -U-(CH ) -4 || m \N_N
2. Patenttivaatimuksen 1 menetelmävaihtoehdon (1) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että amidisi-doksen muodostusreaktio suoritetaan käyttäen (a) seka- 30 happoanhydridiä, (b) happohalogenidia tai (c) disyklohek-syylikarbodi-imidiä (DCC).
3. Patenttivaatimuksen 2 vaihtoehdon (a) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan 0-40°C:n lämpötilassa. 35 148 8 7 7 8 2
4. Patenttivaatimuksen 2 vaihtoehdon (b) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan 0-40°C:n lämpötilassa.
4 N—N
10 H joissa symboli U merkitsee happiatomia tai rlkklatomla, R8 merkitsee vetyatomia tai suoraketjuista tai haaroittunutta alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia, n ja m merkitsevät kokonaislukua 1-10, ja p ja q merkitsevät nollaa 15 tai kokonaislukua 1-10, tunnettu siitä, että (1) hapon, jonka yleiskaava on R1-A-COOH (II) 20 jossa kaikilla symboleilla on sama merkitys kuin edellä on esitetty, tai vastaavan ditiohapon ja yhdisteen, jonka yleiskaava on R3 • 25 (fu HN (III) R2 \J>! R r4 30 jossa kaikilla symboleilla on sama merkitys kuin edellä on esitetty, annetaan reagoida keskenään, jolloin muodostuu amidi-sidos; ja edelleen, haluttaessa, suoritetaan saip-puolnti ja/tai esteröinti, tai (2) sellaisten kaavan (I) mukaisten kondensoitujen 35 bents(tio)amidien valmistamiseksi, joiden yleiskaava on 146 87782 ' R3 r1-A^P2 (e , <Ia»
5. Patenttivaatimuksen 2 vaihtoehdon (c) mukainen 5 menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan 0-40*C:n lämpötilassa.
5. VX _ _ s N —N Xr22_£ II _ N H jossa R20 merkitsee metyleeniryhmää tai yksinkertaista sidosta, Ja muilla symboleilla on sama merkitys kuin kaavan 10 (I) yhteydessä on määritelty, yhdisteen, jonka yleiskaava on R3 R1_A N —(IV) 15 ', 7Bv/ R ^Xr^-CN jossa R20:llä on sama merkitys kuin edellä ja muilla symboleilla on sama merkitys kuin kaavan (I) yhteydessä on mää-20 ritelty, ja atsidln annetaan reagoida keskenään, tai (3) sellaisten kaavan (I) mukaisten kondensoitujen bents-(tio)amidien valmistamiseksi, joiden yleiskaava on R3
25 T Hl.0 (Ib) °°V0-coor55 30 jossa R20 merkitsee metyleeniryhmää tai yksinkertaista sidosta, R55 merkitsee vetyatomia tai suoraketjuista tai haaroittunutta alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia, ja muilla symboleilla on sama merkitys kuin kaavan (I) yhtey-35 dessä on määritelty, yhdisteen, jonka kaava on 147 87782 T r3 5 Ι.'-Λ'Αΐ-^ϋ,, IV) H I OH jossa kalkilla symboleilla on sama merkitys kuin on määri-10 telty kaavan (I) yhteydessä, ja yhdisteen, jonka yleiskaava on *10Ί^20—50 X 15 tai coor50 (vii) 20 joissa X10 ja X20 merkitsevät halogeeniatomeja, R50 merkitsee suoraketjuista tai haaroittunutta aikyyliryhmää, joissa on 1-6 hiiliatomia, ja R20 merkitsee metyleeniryhmää tai yksinkertaista sidosta, annetaan reagoida keskenään, ja 25 edelleen haluttaessa, suoritetaan saippuointi ja/tai este-röinti.
5 H -(CH_) -COOR8 2 p . . tai N—N -(CH ) -f ||
6. Patenttivaatimuksen 1 menetelmävaihtoehdon (2) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan vedettömissä olosuhteissa käyttäen esim. nat- 10 rium-, litium- tai kaliumatsidia heikon hapon, kuten pyri-diniumkloridin, ammoniumkloridin tai dimetyylianiliinihyd-rokloridin läsnäollessa inertissä orgaanisessa liuottimes-sa, kuten dimetyyliformamidissa tai N-metyylipyrrolldonis-sa, kuumentaen.
7. Patenttivaatimuksen 1 menetelmävaihtoehdon (3) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan vedettömissä olosuhteissa kondensoivan aineen, kuten kaliumkarbonaatin tai natriumkarbonaatin läsnäollessa inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten asetonissa, 20 metyylietyyliketonissa tai dioksaanissa, kuumentaen. 149 8 7 7 8 2
FI853178A 1984-08-20 1985-08-19 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kondenserade bens(tio)amider FI87782C (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP17257084 1984-08-20
JP59172570A JPS6150977A (ja) 1984-08-20 1984-08-20 新規な縮合ベンズ（チオ）アミド、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有する薬剤
JP59243412A JPS61143371A (ja) 1984-11-20 1984-11-20 新規な縮合ベンズ（チオ）アミド
JP24341284 1984-11-20
JP24636384 1984-11-22
JP59246363A JPS61126061A (ja) 1984-11-22 1984-11-22 アリールカルバモイル化合物

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI853178A0 FI853178A0 (fi) 1985-08-19
FI853178L FI853178L (fi) 1986-02-21
FI87782B true FI87782B (fi) 1992-11-13
FI87782C FI87782C (fi) 1993-02-25

Family

ID=27323644

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI853178A FI87782C (fi) 1984-08-20 1985-08-19 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kondenserade bens(tio)amider

Country Status (16)

Country Link
US (5) US4780469A (fi)
EP (2) EP0173516B1 (fi)
KR (1) KR920006237B1 (fi)
AT (2) ATE123019T1 (fi)
AU (1) AU579398B2 (fi)
CA (1) CA1261835A (fi)
DE (2) DE3587671T2 (fi)
DK (1) DK174022B1 (fi)
ES (4) ES8609217A1 (fi)
FI (1) FI87782C (fi)
GR (1) GR852014B (fi)
HU (1) HU208133B (fi)
IE (1) IE64552B1 (fi)
NO (1) NO159447C (fi)
PT (1) PT80986B (fi)
YU (4) YU45002B (fi)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5571817A (en) * 1984-02-27 1996-11-05 Merck & Co., Inc. Methods of treating androgenic alopecia with finasteride [17β-N-mono-substituted-carbamoyl-4-aza-5-α-androst-1-en-ones]
US5191113A (en) * 1987-05-07 1993-03-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Cinnamoylamide derivatives
KR970006472B1 (ko) * 1987-05-07 1997-04-28 오노 화아마슈티칼 캄파니 리미팃드 신규한 신나모일아미드 유도체, 그들의 제조방법, 그들을 함유하는 제약학적 조성물 및 그들의 사용
ES2051843T3 (es) * 1987-05-11 1994-07-01 Ono Pharmaceutical Co Un proceso para la preparacion de un derivado del acido benzoilaminofenoxibutanico.
EP0294035B1 (en) * 1987-06-04 1994-08-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoylaminophenoxybutanoic acid derivatives
KR970006473B1 (ko) * 1987-06-08 1997-04-28 오노 화아마슈티칼 캄파니 리미팃드 신나모일아미드 유도체, 그들의 제조방법, 그들을 함유하는 제약학적 조성물 및 그들의 사용
US4950684A (en) * 1988-05-20 1990-08-21 G. D. Searle & Co. 2,2-di-substituted benzopyran leukotriene-D4 antagonists
US5093353A (en) * 1988-05-20 1992-03-03 G. D. Searle & Co. 2,2-di-substituted benzopyran leukotriene-D4 antagonists
WO1990002741A1 (en) * 1988-09-14 1990-03-22 Biota Scientific Management Pty Ltd. Chromone derivatives
US4970205A (en) * 1988-12-23 1990-11-13 Smithkline Beecham Corporation Sulfonic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-α-reductase
US4937237A (en) * 1988-12-23 1990-06-26 Smithkline Beckman Corporation Phosphinic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-60 -reductase
JPH03204875A (ja) * 1989-10-03 1991-09-06 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd テトラゾール酢酸誘導体、及び該誘導体を有効成分とするアルドースレダクターゼ阻害剤
CA2098912A1 (en) * 1990-12-28 1992-06-29 Tatsuki Shiota Benzoxa condensed ring compound, process for producing the same and pharmaceutical composition comprising the same
DE69212058T2 (de) * 1991-03-11 1997-01-09 Kyowa Hakko Kogyo Kk Indol-Derivate
NZ241979A (en) * 1991-03-20 1996-01-26 Merck & Co Inc Treatment of benign prostatic hyperplasia using 5alpha-reductase inhibitor and an alpha1-adrenergic recepter blocker
CA2128510A1 (en) * 1992-01-24 1993-08-05 Tatsuki Shiota Benzopyran derivatives, processes for production of the same, and pharmaceutical preparation containing the same as effective ingredient
GB9224922D0 (en) * 1992-11-27 1993-01-13 Smithkline Beecham Plc Process
WO1995025508A1 (en) * 1994-03-18 1995-09-28 Smithkline Beecham Corporation Treating cyclosporine-induced nephrotoxicity
GB9407335D0 (en) * 1994-04-12 1994-06-08 Smithkline Beecham Corp Method of treatment
US5753700A (en) * 1994-12-28 1998-05-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Naphthyloxyacetic acid derivatives
AR004029A1 (es) * 1995-10-20 1998-09-30 Smithkline Beecham Plc Nuevas formulaciones farmaceuticas
JP2001504210A (ja) * 1995-12-08 2001-03-27 ライテル，マルチン アレルギー性障害のインビトロ診断のための方法および装置
NZ331160A (en) * 1996-02-08 2000-07-28 Merck & Co Inc use of loratadine and a leukotriene antagonist to treat asthma
GB9616629D0 (en) * 1996-08-08 1996-09-25 Smithkline Beecham Plc Carbonylation reaction
DE19723722A1 (de) * 1997-05-30 1998-12-10 Schering Ag Nichtsteroidale Gestagene
US6245804B1 (en) 1997-05-30 2001-06-12 Schering Aktiengesellschaft Nonsteroidal gestagens
US6300514B1 (en) 1997-06-25 2001-10-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Aryl (sulfide, sulfoxide and sulfone) derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
TWI245035B (en) 1998-06-26 2005-12-11 Ono Pharmaceutical Co Amino acid derivatives and a pharmaceutical composition comprising the derivatives
US6262066B1 (en) 1998-07-27 2001-07-17 Schering Corporation High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1
DE19856475A1 (de) 1998-11-27 2000-05-31 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
EP1147214B1 (en) 1999-01-13 2011-01-05 The Research Foundation Of State University Of New York A novel method for designing protein kinase inhibitors
IT1320162B1 (it) 2000-02-09 2003-11-18 Rotta Research Lab Derivati della tirosina ad attivita' anti leucotrienica, procedimentoper la loro preparazione e loro uso farmaceutico.
EP1356816B1 (en) 2001-01-29 2009-12-23 Shionogi & Co., Ltd. Medicinal preparation containing 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone as active ingredient
FR2827599A1 (fr) * 2001-07-20 2003-01-24 Neuro3D Composes derives de quinoleine et quinoxaline,preparation et utilisations
US7005445B2 (en) 2001-10-22 2006-02-28 The Research Foundation Of State University Of New York Protein kinase and phosphatase inhibitors and methods for designing them
CA2468544A1 (en) * 2001-12-10 2003-06-19 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands
EP1867626A3 (en) * 2002-02-28 2008-07-23 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for producing chromone compound
US7148248B2 (en) * 2002-11-29 2006-12-12 Masako Nozaki Method of treating or inhibiting the development of brain inflammation and sepsis
AR045536A1 (es) * 2003-08-29 2005-11-02 Ranbaxy Lab Ltd Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo -iv
KR101135911B1 (ko) * 2003-09-01 2012-04-16 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 축합 고리 화합물 및 그 용도
ITTO20030140U1 (it) * 2003-09-16 2005-03-17 Interfila Srl Matita cosmetica
CA2583087C (en) 2003-09-19 2012-07-10 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Chroman derivatives
US7196119B2 (en) * 2003-10-21 2007-03-27 The Regents Of The University Of California Development of new selective estrogen receptor modulators
US20070259874A1 (en) * 2003-11-26 2007-11-08 Palle Venkata P Phosphodiesterase Inhibitors
KR100683274B1 (ko) * 2004-02-12 2007-02-15 에스케이케미칼주식회사 치환된 벤조피란 화합물의 제조방법
CN102847155B (zh) * 2004-07-14 2014-04-16 炎症研究中心有限公司 抑制肿瘤转移的方法
WO2006047427A1 (en) 2004-10-25 2006-05-04 Schering Corporation M1 and/or m3 receptor antagonists in combination with other actives for treating respiratory disorders
US20110092566A1 (en) * 2004-11-19 2011-04-21 Srivastava Satish K Treatment of cancer with aldose reductase inhibitors
BRPI0519013A2 (pt) * 2004-12-13 2009-11-03 Lilly Co Eli composto ou esteroisÈmeros únicos, misturas de esteroisÈmeros, sais, tautÈmeros ou pró-drogas destes farmaceuticamente aceitáveis, composição farmacêutica, e, uso de um composto
US7968574B2 (en) 2004-12-28 2011-06-28 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
KR101328273B1 (ko) 2004-12-28 2013-11-14 키넥스 파마슈티컬즈, 엘엘씨 세포 증식 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법
BRPI0520097A2 (pt) 2005-02-25 2009-08-25 Lilly Co Eli composto ou estereoisÈmeros únicos, misturas de estereoisÈmeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
US7915286B2 (en) 2005-09-16 2011-03-29 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors
AU2006305620A1 (en) * 2005-10-19 2007-04-26 Ranbaxy Laboratories Limited Compositions of phosphodiesterase type IV inhibitors
CN101595084B (zh) 2006-06-29 2013-01-02 金克斯医药品有限公司 用于调整激酶级联的二芳基组合物和方法
US7838542B2 (en) 2006-06-29 2010-11-23 Kinex Pharmaceuticals, Llc Bicyclic compositions and methods for modulating a kinase cascade
EP2066661A2 (en) * 2006-09-22 2009-06-10 Ranbaxy Laboratories Limited Phosphodiesterase inhibitors
WO2008035315A2 (en) * 2006-09-22 2008-03-27 Ranbaxy Laboratories Limited Inhibitors of phosphodiesterase type-iv
US7939529B2 (en) 2007-05-17 2011-05-10 Kinex Pharmaceuticals, Llc Process for the preparation of compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof
TWI457336B (zh) 2006-12-28 2014-10-21 Kinex Pharmaceuticals Llc 調節激酶級聯之組成物及方法
US7935697B2 (en) 2006-12-28 2011-05-03 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof
EP1958947A1 (en) 2007-02-15 2008-08-20 Ranbaxy Laboratories Limited Inhibitors of phosphodiesterase type 4
US20110130403A1 (en) * 2007-03-14 2011-06-02 Ranbaxy Laboratories Limited Pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors
KR101568884B1 (ko) * 2007-03-14 2015-11-12 랜박시 래보러터리스 리미티드 포스포디에스테라제 저해제로서 피라졸로 (３,４-ｂ) 피리딘 유도체
US8273746B2 (en) * 2007-03-23 2012-09-25 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods involving aldose reductase inhibitors
US8124605B2 (en) 2007-07-06 2012-02-28 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for modulating a kinase cascade
EP2111861A1 (en) 2008-04-21 2009-10-28 Ranbaxy Laboratories Limited Compositions of phosphodiesterase type IV inhibitors
JP2011519916A (ja) * 2008-07-02 2011-07-14 ファーマコステック カンパニー リミテッド アミド誘導体の製造方法
CA2738794C (en) 2008-09-29 2016-01-05 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Chromenone analogs as sirtuin modulators
TW201111392A (en) 2009-06-16 2011-04-01 Schering Corp Novel [3,2-c] heteroaryl steroids as glucocorticoid receptor agonists, compositions and uses thereof
WO2011129936A2 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for the prevention and treatment of cancer
WO2012158844A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic compounds
EP2890680B1 (en) 2012-08-30 2018-02-28 Athenex, Inc. N-(3-fluorobenzyl)-2-(5-(4-morpholinophenyl)pyridin-2-yl) acetamide as protein tyrosine kinase modulators
US20200347038A1 (en) 2014-08-29 2020-11-05 Russell Dahl Quinolines that modulate serca and their use for treating disease
WO2016032569A1 (en) * 2014-08-29 2016-03-03 Celladon Corporation Quinolines and their use for treating endoplasmic reticulum stress-caused diseases
CA2937365C (en) 2016-03-29 2018-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Granulate formulation of 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone and method of making the same
US11730729B2 (en) 2020-07-20 2023-08-22 Neurodon Corporation Quinolines that modulate SERCA and their use for treating disease
CN113549044B (zh) * 2021-07-23 2024-01-23 中国药科大学 8-氮杂环取代色酮类衍生物及其制备方法与制药用途

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1077936A (en) * 1964-09-08 1967-08-02 Smith & Nephew Substituted benzanilides
GB1080503A (en) * 1965-07-02 1967-08-23 Smith & Nephew Substituted acetic acids and a process for their preparation
GB1088295A (en) * 1965-07-10 1967-10-25 Smith & Nephew Derivatives of alkanoic acids and methods for their preparation
US3549689A (en) * 1967-05-23 1970-12-22 Sandoz Ag Phenoxy-alkanoic acids
GB1185539A (en) * 1967-11-03 1970-03-25 Smith & Nephew Substituted Tetrazoles
FR2164481A1 (en) * 1971-12-21 1973-08-03 Aries Robert Phenylacylamino phenylalkanoic acids - antiinflammatories antipyretics analgesics and antirheumatics
GB1484413A (en) * 1974-04-18 1977-09-01 Kissei Pharmaceutical Aromatic amidocarboxylic acid derivatives
US4205079A (en) * 1978-10-16 1980-05-27 Shell Oil Company Benzodioxincarboxamides
NZ213986A (en) * 1984-10-30 1989-07-27 Usv Pharma Corp Heterocyclic or aromatic compounds, and pharmaceutical compositions containing such
US4994479A (en) * 1985-04-03 1991-02-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylene derivatives and anti-allergic use thereof
EP0294035B1 (en) * 1987-06-04 1994-08-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoylaminophenoxybutanoic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO159447C (no) 1988-12-28
EP0173516A2 (en) 1986-03-05
YU144787A (en) 1988-02-29
DE3588025D1 (de) 1995-06-29
DK174022B1 (da) 2002-04-22
FI87782C (fi) 1993-02-25
ES552746A0 (es) 1987-04-01
AU4646285A (en) 1986-03-27
US5459134A (en) 1995-10-17
DK375385A (da) 1986-02-21
US5446058A (en) 1995-08-29
IE64552B1 (en) 1995-08-23
DE3587671D1 (de) 1994-01-13
PT80986A (en) 1985-09-01
YU45002B (en) 1991-06-30
HU208133B (en) 1993-08-30
PT80986B (pt) 1988-01-22
YU132185A (en) 1988-02-29
US4939141A (en) 1990-07-03
AU579398B2 (en) 1988-11-24
ES552745A0 (es) 1987-10-16
DE3587671T2 (de) 1994-04-21
YU44955B (en) 1991-04-30
CA1261835A (en) 1989-09-26
GR852014B (fi) 1985-12-23
ES552747A0 (es) 1987-04-01
ES8704455A1 (es) 1987-04-01
KR870002129A (ko) 1987-03-30
ES8800211A1 (es) 1987-10-16
EP0463638A1 (en) 1992-01-02
ATE123019T1 (de) 1995-06-15
YU144687A (en) 1988-02-29
ATE97897T1 (de) 1993-12-15
ES8704476A1 (es) 1987-04-01
FI853178A0 (fi) 1985-08-19
ES546269A0 (es) 1986-09-01
ES8609217A1 (es) 1986-09-01
IE852035L (en) 1986-02-20
YU144887A (en) 1988-02-29
EP0463638B1 (en) 1995-05-24
EP0173516A3 (en) 1986-12-30
EP0173516B1 (en) 1993-12-01
FI853178L (fi) 1986-02-21
HUT38630A (en) 1986-06-30
US4780469A (en) 1988-10-25
KR920006237B1 (ko) 1992-08-01
DK375385D0 (da) 1985-08-19
US4847275A (en) 1989-07-11
DE3588025T2 (de) 1995-10-19
NO159447B (no) 1988-09-19
NO853261L (no) 1986-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI87782B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kondenserade bens(tio)amider
US4024272A (en) Tetracyclic compounds
CZ413491A3 (en) N-imidazolyl derivatives of bicyclic compounds and process for preparing thereof
EP1406609B1 (en) Substituted aryl compounds as novel cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
US4954642A (en) Forskolin compounds
US4560693A (en) [1,3]-Dioxolo[4,5-f]benzimidazoles and [1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazoles
WO2008040236A1 (fr) Dérivés de flavones, procédés de préparation et utilisation de ces derniers
WO1996020176A1 (fr) Derives d&#39;huperzine a, leur preparation et leur emploi
JP3783810B2 (ja) 新規ベンゾフラノン誘導体及びその製造方法
HU202853B (en) Process for producing 3-aminodihydrobenzo(b)pyran and benzothiopyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
US4193998A (en) 1,2,3,4,6,7-Hexahydro-11BαH-benzo[a]quinolizine-derivatives
US5132322A (en) Etoposide analogues
EP0218373B1 (en) Chroman derivatives and analogues having antihypertensive activity
US5340807A (en) Tricyclic compounds and intermediates thereof
US6071953A (en) Sulfonamide-substituted chromans, processes for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament comprising them
US5929107A (en) Condensed heterocyclic compounds, their production and use
US4849434A (en) Novel thiazolidin-4-one derivatives and acid addition salts therof
FI83780B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva (tio) flavener.
EP0472116A1 (en) Thienopyridine Derivatives, their production and use
CA2075632C (en) Chromene derivatives, their production and use
US5264454A (en) Certain 2-oxo-tetrahydro-cycloalkyl-benzopyran-3yl ureas having acyl-CoA-cholesterol acyl transferase inhibitory activity
Roma et al. Pyran derivatives XX. 2-aminochromone benzo-fused derivatives with antiproliferative properties
US4654349A (en) Anti-allergic methods using pyrazolo(1,5-A)pyridines
SU1729293A3 (ru) Способ получени производных 5-галоидтиеноизотиазол-3(2Н)-он-1,1-диоксидов
EP0139615B1 (en) Flavene and thioflavene derivatives, processes for their manufacture, pharmaceutical preparations that contain such compounds, and the use of the latter

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: ONO PHARMACEUTICAL CO., LTD.

MA Patent expired