KR100191137B1 - 옥심 유도체 - Google Patents

옥심 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR100191137B1
KR100191137B1 KR1019930013623A KR930013623A KR100191137B1 KR 100191137 B1 KR100191137 B1 KR 100191137B1 KR 1019930013623 A KR1019930013623 A KR 1019930013623A KR 930013623 A KR930013623 A KR 930013623A KR 100191137 B1 KR100191137 B1 KR 100191137B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
alkyl
ring
cycloalkyl
iii
Prior art date
Application number
KR1019930013623A
Other languages
English (en)
Other versions
KR940005558A (ko
Inventor
노부유키 하마나카
칸지 타카하시
히데카도 토쿠모토
Original Assignee
사노 가즈오
오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 사노 가즈오, 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 filed Critical 사노 가즈오
Publication of KR940005558A publication Critical patent/KR940005558A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100191137B1 publication Critical patent/KR100191137B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/20—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having oxygen atoms of hydroxylamino groups etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/54—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 일반식 (I)의 옥심 유도체 및 이의 염에 관한 것이며, 이들은 PGI2수용체에서 작용 작용을 지녀서 혈전증, 동맥경화증, 허혈성 심장발작, 위궤양 및 고혈압의 예방 및/또는 치료에 유용한 것으로 기대된다;
상기 식에서, D 고리 및 D 고리에서의 B 결합은 (i)-(iv)이며, 이때, R1은 수소, 저급 알킬이고; R2는 수소, 알킬, 페닐, 시클로알킬, 질소를 함유한 모노시클릭 고리, 벤젠 고리 또는 시클로알킬로 치환된 저급 알킬, 질소를 함유한 모노시클릭 고리로 치환된 저급 알킬이고; R3는 알킬, 페닐, 시클로알킬, 질소를 함유한 모노시클릭 고리, 벤젠 고리 또는 시클로알킬로 치환된 저급 알킬, 질소를 함유한 모노시클릭 고리로 치환된 저급 알킬이고; e는 3-5이고, f는 1-3이고, p는 1-4이고, q는 1-2이고, r은 1-3이고; (ii)-(iv)의 D고리의 결합 위치는 a 또는 b이고, R2및 R3의 고리는 저급 알킬, 알콕시, 할로겐, 니트로, 트리할로메틸로 치환될 수 있다.

Description

[발명의 명칭]
옥심 유도체
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 옥심 유도체에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 1) 하기 일반식(I)의 옥심 유도체 및 이의 비독성염, 2) 이의 제조방법, 3) 활성 성분으로서 이를 함유하는 약제, 4) 치료하고자 하는 환자에게 이를 투여하는 예방 및 치료하는 방법에 관한 것이다.
상기 식에서, 모든 기호들은 하기 제4~6면에서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다.
프로스타글란딘 I2(PGI2)은 하기의 일반식을 갖는 천연의 생리적 활성 물질이며, 아라키도네이트 다단계라 불리우는 생체내 대사 과정에서 프로스타글라딘 H2(PGH2)로부터 생합성된다.
문헌(Nature, 263, 663(1976), Prostaglandins, 12, 685 (1976), 동일 문헌, 12, 915(1976), 동일 문헌, 13, 3(1977) 및 Chemical and Engineering News, 12월 20일, 17(1976)].
PGI2는 혈소판 응집 뿐만 아니라, 혈소판 유착, 혈관 확장 활성, 위산 분비 억제 활성에 대해 강한 억제 작용을 갖는 것으로 알려졌다. 그러므로, PGI2는 혈전증, 동맥경화증, 허혈성 심장 질환, 위궤양, 고혈압 등의 예방 및/또는 치료에 유용한 것으로 알려져 있다. 그러나, 이는 화학적 불안정 및 목적하는 바에 따라 상기 작용들을 분리하기가 어렵기 때문에 약제로 사용되는 것이 제한된다. 따라서, 다양한 PGI2유도체가 생합성되어 왔고, 많은 연구자들은 이러한 작용의 지속과 분리를 유지시키기 위한 방법을 연구해 왔었다. 그러나, 아직까지 만족스러운 결과를 얻지 못했다.
그래서, 최근의 연구는 상기의 2가지 문제점을 해결하기 위해서, PG 골격을 갖지 않는 PGI2수용체 작용물질에 대한 연구를 실시해 왔다.
PGI2골격을 갖지 않는 하기의 화합물들은 PGI2수용체와 결합한 PGI2수용체 작용물질이며, 이는 혈소판 응집 억제 활성을 갖는 것으로 문헌에 보고되어 있다.
문헌[Brit. J. Pharmaclo., 76, 423 (1982), 동일 문헌 84, 595 (1985), 동일문헌 86, 643 (1985) 및 일본 특허 공보 제55-501098호].
문헌[Brit. J. Pharmaclo., 76, 423 (1982), 동일 문헌 84, 595 (1985), 동일문헌 86, 643 (1985) 및 일본 특허 공보 제55-501127호].
문헌[Brit. J. Pharmaclo., 102, 251-266 (1991), 서독 특허 공보 제3,504,677호].
본 발명은 1) 하기 일반식 (I)의 옥심 유도체 및 이의 비독성염, 2) 이의 제조 방법, 3) 활성 성분으로서 유효량의 일반식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 사람을 포함한 포유동물을 치료하기 위한 약학적 조성물, 및 4) 활성 성분으로 유효량의 일반식 (I)의 화합물 또는 이이 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 사람을 비롯한 포유 동물의 치료 방법에 관한 것이다.
상기 식에서,은 (i)(ii)
(iii)또는(iv)이고; R1은 수소 또는 C1-4알킬이며; R2는 (i) 수소, (ii) C1-8알킬, (iii) 페닐 또는 C4-7시클로알킬, (iv) 1개의 질소를 함유한 4-7원 모노시클릭 고리, (v) 벤젠 고리 또는 C4-7시클로알킬로 치환된 C1-4알킬 또는 (vi) 1개의 질소를 함유한 4-7원 모노시클릭 고리로 치환된 C1-4알킬이고; R3는 (i) C1-8알킬, (ii) 페닐 또는 C4-7시클로알킬, (iii) 1개의 질소를 함유한 4-7원 모노시클릭 고리, (iv) 벤젠 고리 또는 C4-7시클로알킬로 치환된 C1-4알킬 또는 (v) 1개의 질소를 함유한 4-7원 모노시클릭 고리로 치환된 C1-4알킬이며; e는 3~5이고; f는 1~3이며; p는 1~4이고; q는 1 또는 2이며; r은 1~3이고;
단,가 일반식 (iii) 또는 (iv)일 때,, -(CH2)P- 및 =CH-(CH2)S는 고리의 a 또는 b의 위치에서 결합되며, R2및 R3내의 고리는 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐, 니트로 또는 트리할로메틸 중 1~3개로 치환될 수 있다.
특별한 언급이 없는 한, 상술된 모든 이성질체는 본 발명에 포함된다. 예를 들어, 알킬, 알콕시, 알킬렌 및 알케닐렌은 직쇄형 및 분지쇄형을 포함한다. 알케닐 렌내에서의 이중 결합은 E, Z 및 EZ 혼합의 것을 포함한다. 비대칭 탄소(들)에 의해 형성되는 이성질체들, 예를 들어 분지된 알킬도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 상기 일반식 (I)의 화합물은 신규한 화합물질이며, 상기 유형의 화합물이 PGI2수용체 작용물질이 활성을 갖는다는 것을 예측하기는 쉽지 않다.
[염]
R1이 수소인 본 발명의 일반식 (I)의 화합물은 그 자체로서 공지된 방법에 의해 이의 상응하는 염으로 전환될 수 있다. 비독성염 및 수용성염이 바람직하다. 적절한 염의 예로는 알킬리 금속(나트륨, 칼륨 등) 염, 알킬리 토금속(칼슘, 마그네슘등) 염, 암모늄 염, 약학적으로 허용가능한 유기 아민(테트라메틸암모늄, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 펜에틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 리신, 아르기닌, N-메틸-D-글루카민 등) 염 등이 있다.
본 발명의 일반식 (I)의 화합물을 통상적인 방법에 의해 수화물로 전환시킬 수 있다.
일반식 (I)에서, R1, R2, R3및 R2와 R3에서 고리의 치환체(들)로 표현되는 C1-4알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 이들의 이성질체 군을 의미한다.
일반식 (I)에서, R2및 R3로 표현되는 C1-8알킬은 메틸, 에틸, 프로필 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 및 이들의 이성질체 군을 의미한다.
일반식 (I)에서, R2및 R3에서의 치환체(들)인 C1-4알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 이들의 이성질체 군을 의미한다.
일반식 (I)에서, 할로겐 및, R2및 R3에서의 치환체인 트리할로메틸에서의 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자를 의미한다.
일반식 (I)에서, R2및 R3로 표현되는 C4-7시콜로알킬은 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 의미한다.
일반식 (I)에서, R2및 R3로 표현되는 1개의 질소를 함유한 4-7 원 모노시클릭 고리는 아제트, 아졸, 피리딘, 아제핀 고리 및 이의 부분 포화 고리 또는 이의 완전 포화 고리를 의미한다.
[바람직한 화합물]
본 발명의 일반식 (I)의 화합물에서, 하기의 화합물 및 하기에 설명된 실시예 화합물이 바람직하다.
[제조 방법]
본 발명의 일반식 (I)의 화합물에서, R1이 수소인 하기 일반식 (Ia)의 화합물은 하기 일반식 (Ib)의 화합물을 알칼리 조건하에서 가수분해하여 제조될 수 있다.
상기 식에서, R1a는 C1-4알킬이고, 모든 기호들은 상기에서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다.
알칼리 조건하에서의 에스테르의 가수분해는 공지되어 있으며, 예를 들면 -10~70℃에서 알칼리(수산화나트륨, 수산화칼륨 등)의 수용액을 사용하여 물-혼화성 유기 용매(테트라히드로푸란, 디옥산, 에탄올, 메탄올, 디메톡시에탄 또는 이의 2가지 이상의 혼합물)내에서 실시할 수 있다.
일반식 (Ib)의 화합물에서, 하기 일반식 (Ib-1)의 화합물은 하기 일반식 (Ib-2)의 화합물을 환원시켜 제조될 수 있다.
상기 식에서, 모든 기호들은 상기에서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다.
이미노기를 아미노기로 환원시키는 반응은 공지되어 있으며, 예를 들면 0~70℃에서 환원제(시나오수소화붕소나트륨 등)를 사용하여 산(염산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등)의 존재하에 수혼화성 유기 용매(테트라히드록푸란, 디옥산, 에탄올, 메탄올, 디메톡시에탄 또는 이의 2가지 이상의 혼합물 들)내에서 실시할 수 있다.
하기 일반식 (II)의 화합물과 하기 일반식(III)의 화합물을 반응시켜 일반식 (Ib-2)의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 식에서, X는 할로겐 또는 메실옥시이고, 모든 기호들은 상기에서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다.
할로겐화 알킬과 히드록실아민의 반응은 공지되어 있으며, 예를 들면 0~90에서 염기(수소화나트륨, 칼륨 t-부톡시드 등)의 존재하에, 불화성 유기 용매(디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포르아미드, 디메톡시에탄 또는 이의 2가지 이상의 혼합물 등)내에서 실시할 수 있다.
일반식(II)의 화합물은 공지된 화합물이며, 예를 들면 일본 특허 출원 제4-209587호의 명세서에 개시되어 있다. 또한, 이는 하기 반응 도식 A에 기재된 일련의 반응으로 제조될 수 있다.
반응 도식 A에서, Ms는 메실이고, X1및 X2는 각각 할로겐이며, 다른 기호들은 상기에서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다.
[출발 물질]
본 발명의 제조 방법에서의 출발 물질 및 각각의 제제는 그 자체로서 공지되어 있거나 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
본 명세의 각 반응에서, 통상적인 방법으로 생성물을 정제할 수 있다. 예를 들면 대기압 또는 감압하에서의 증류, 고 성능 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토 그래피 또는 실리카 겔 또는 규산마그네슘을 사용한 컬럼 크로마토그래피, 세척, 재 결정하여 실시할 수 있다. 각 반응후 또는 일련의 반응후 정제를 실시할 수 있다.
[약리학적 활성]
본 발명의 일반식 (I)의 화합물들은 하기의 실험 결과에 의해 PGI2수용체에 대해서 작용활성을 갖는 것으로 확인되었다.
i) 사람의 혈소판 막 단편상에서 [3H]-일로프로스트(iloprost)의 PGI2수용체 결합에 대한 억제 활성
[실험 방법]
15 mM MgCl2,5mM DETA, 10 nM[3H]-알로프로스트를 함유하는 50 mM 트리스-HCl 완충 용액(pH 7.4)을 반응 매질로 사용했다. 테스트 화합물의 존재 또는 부재하에 0.2㎖의 반응 매질에 사람의 혈소판 막 단판(0.3mg 단백질)을 첨가했다. 24℃에서 30분 동안 상기 혼합물을 항온 처리하였다. 항온 처리 후, 반응 혼합물을 유리 섬유 여과기로 여과하여, 결합된 [3H]-일로프로스트와 유리[3H]-일로프로스트를 분리했다. 방사능을 측정하고, 결합된 [3H]-일로프로스트를 계산햇다.
전체 결합에서 비-특이성 결합을 빼어 특이성 [3H]-일로프로스트 결합을 계산하였다. 10 μM의 표지되지 않은 일로프로스트의 존재하에서 평행 결합 실험을 실시하여 비특이성 결합을 얻었다.
하기의 방정식으로 테스트 화합물의 억제 효과를 계산했다.
B1: 테스트 화합물 존재하에서의 특이성 [3H]-일로프로스트 결합
B0 : 테스트 화합물 부재하에서의 특이성 [3H]-일로프로스트 결합 하기 표 1에 결과를 나타낸다.
ii) 사람의 혈소판 응집에 대한 억제 효과
[실험 방법]
사람의 혈액으로부터 혈소판이 풍부한 혈장(PRP)을 제조하고(5×10 혈소판/mm ), ADP(4 μM)를 첨가하기 1분 전에 PRP에 테스트 화합물을 첨가했다. 혈소판 응집 검출계 (NBS HEMA TRACER 601, 니코 바이오사이언스, 일본)를 사용하여 투과성 변화로 응집을 모니터하였다.
하기 표 2에 결과를 나타낸다.
[독성]
본 발명 화합물의 독성은 매우 낮으며, 본 발명의 화합물은 약학적 용도로 사용하기에 안전하다는 것을 확인하였다.
[약제로서의 사용]
본 발명의 일반식 (I)의 화합물은 PGI수용체상에서 작용 활성을 가지며, 혈전증, 동맥경화증, 허혈성 심작 발작 질환, 위궤양, 고혈압 등의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
전술한 사항에 대해서, 본 발명의 일반식 (I)의 화합물, 이의 비독성 염 및 이의 수화물은 대개 경구 또는 비경구 투여로 전신 또는 부분적으로 투여될 수 있다.
투여량은 연령, 체중, 증상, 목적하는 치료 효과, 투여 경로 및 치료의 기간 등에 따라 결정된다. 성인인 경우, 1인당 1회 복용량은 대개 경구 투여의 경우 1일 수회로 1㎍~100mg, 비경구 투여(바람직하게는 정맥내 투여)의 경우 1일 수회로 0.1㎍~10mg, 또는 연속 투여의 경우, 정맥으로 1일 1~24시간 내에 연속 투여하는 것이다.
전술한 바와 같이, 사용되는 투여량은 다양한 조건에 따라 달라진다. 그러므로, 전술한 범위보다 더 적거나 많은 투여량을 사용할 수 있는 경우가 있다.
본 발명의 화합물 투여시, 경구 투여의 경우에는 고형 조성물, 액체 조성물 또는 기타 조성물로, 비경구 투여의 겨우에는 주사액, 도포제 또는 좌약으로 사용될 수 있다.
경구 투여용 고형 조성물의 예로는 압축된 정제, 환제, 캡슐, 분산성 분말 및 과립 등이 있다.
캡슐은 경질 캡슐과 연질 캡슐이 있다.
상기 조성물에서, 하나 이상의 활성 화합물(들)은 1종 이상의 불활성 희석제(락토오즈, 만니톨, 글로코즈, 히드록시프롤필 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 녹말, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산 알루미늄산 마그네슘 등)와 혼합된다. 또한, 상기 조성물은 일반적인 관행에 따라, 불활성 희석제 이외의 첨가물, 즉 윤활제(스테아르산 마그네슘 등), 붕괴제(예, 셀룰로즈 글리콜산칼슘 등), 안정화제 및 용해 보조제(글루탐산 등)를 포함할 수 있다.
필요할 경우, 정제 또는 환제는 위 또는 소장용 물질의 필름(설탕, 젤라틴 히드록시프로필 셀롤로즈 또는 히드록시프로필메틸 셀롤로즈 프탈레이트 등)으로 피복되거나, 또는 2가지 이상의 필름으로 피복될 수 있다. 그리고, 젤라틴과 같은 흡수성 물질의 캡슐내의 코팅물이 포함될 수 있다.
경구 투여용 액체 조성물의 예로는 약학적으로 허용가능한 유탁액, 용제, 시럽 및 엘릭시르제 등이 있다. 이러한 조성물에서, 1종 이상의 활성 화합물(들)은 당 분야에서 대개 사용되는 불활성 희석제(들)(정제수, 에탄올 등)내에 포함된다. 불활성 희석제 이외에, 상기 조성물은 보조제(예, 수화제, 현탁제 등), 감미제, 조미료, 방향제 및 방부제를 포함할 수 있다.
경구 투여용 기타 조성물로는 공지된 방법으로 제조될 수 있으며, 1종 이상의 활성 화합물(들)을 포함하는 분사 조성물 등이 있다. 분사 조성물은 불활성 희석제 이외의 첨가물, 예를 들어 안정화제(황산나트륨 등), 등장성 완충액(염화나트륨, 시트르산나트륨, 시트르산 등)을 포함할 수 있다. 예를 들면 분사 조성물을 제조하기 위해서, 본 명세서에서 참고로 인용한 미국 특허 제2,868,691호 또는 제3,095,355호에 설명된 방법을 사용할 수 있다.
비경구 투여용 주사액으로는 살균 수용액 또는 비수용액, 현탁액 및 유탁액 등이 있다. 수성 용액인 현탁액은 주사용 증류수 및 생리 식염수를 포함한다. 비수성 용액인 현탁액은 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물성 오일, 에탄올과 같은 알콜, 폴리소르베이트 80(등록상표 POLYSORBATE 80) 등을 포함한다.
주사액은 불활성 희석제 이외의 첨가물, 예컨대 방부제, 수화제, 유화제, 분산제, 안정화제, 용해 보조제(글루탐산, 아스파라긴산 등)와 같은 보조제르르 포함한다.
박테리아 고정 여과기로 여과하거나 조성물내에 멸균제를 혼입하거나 조사시킴으로써 주사액을 멸균시킬 수 있다. 또한, 주사액은 멸균 고형 조성물의 형태로 제조되며, 사용하기 직전에 멸균수 또는 기타 주사용 멸균 희석제(들)에 용해될 수 있다.
비경구 투여용 기타 조성물로는 하나이상이 활성 화합물(들)을 포함하며 공지된 방법으로 제조될 수 있는 외용 액체 및 피부용 도포제, 연고, 직장 투여용 좌약 및 질 투여용 페사리 등이 있다.
[참고예 및 실시예]
하기의 참고예와 실시예는본 발명을 예시하지만, 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
괄호안의 용매는 전개 용매 또는 용리 용매를 나타내며, 사용된 용매의 비율은 크로마토그래피 분리에서의 부피비이다.
특별한 언급이 없는 한, NMR은 CDCl용액내에서 측정했다.
[실시예 1]
[5-[2-[1-페닐-1-(3-피리딜)메틸리덴아미노옥시]에틸]-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일옥시]아세트산 메틸 에스테르의 합성
아르곤 대기하의 실온에서, 디메틸포름아미드(3㎖)내의 수소화나트륨(34.1mg) 현탁액에 페닐-(2-피리딜)메틸리덴히드록실아민(269mg)을 첨가했다. 혼합물을 30분 동안 교반했다. 디메틸포름아미드(5㎖)내의 [5-(2-브로모에틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일옥시]아세트산 메틸 에스테르(385mg)용액에 반응 혼합물을 적가시켰다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 포화 수용액을 첨가했다. 상기 혼합물을 추출시켰다. 추출물을 물 및 염화나트륨 수용액으로 세척, 건조, 증발시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제시켜 하기 물리적 데이터를 갖는 표제 화합물(463mg)을 얻었다.
[실시예 1a]
[5-[2-(디페닐메틸리덴아미노옥시)에틸]-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일옥시]아세트산 메틸 에스테르의 합성
실시예 1에서 설명된 방법과 동일한 절차로 하기 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC : Rf 0.28(에틸 아세테이트 : 헥산=1:5)
[실시예 2]
[5-[2-페닐-1-(3-피리딜)메틸리덴아미노옥시]에틸]-5,6,7,8-테트라 히드로나프탈렌-1-일옥시]아세트산의 합성
테트라히드로푸란-메탄올(6㎖+3㎖)내의 실시예 1에서 제조된 화합물의 혼합물(460mg)에 1N 수산화나트륨 수용액(2㎖)을 첨가했다. 상기 혼합물을 40분 동안 교반했다. 1N 염산으로 반응 혼합물을 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 정제시켜 하기 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(199mg)을 수득했다.
상응하는 화합물을 사용하여 실시예 1 및 2에서 설명된 것과 동일한 절차로 하기의 물리적 데이타를 갖는 하기 화합물을 수득했다.
[실시예 2a]
[5-[2-디페닐메틸리덴아미노옥시)에틸]-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일옥시]아세트산
TLC : Rf 0.17(메탄올 : 메틸렌 클로라이드=1:10)
[실시예 2b]
[1-[2-[1-페닐-1-(3-피리딜)메틸리덴아미노옥시]에틸]-2,3-디히드로인덴-4-일옥시]아세트산
[실시예 2c]
[6-[1-[1-페닐-1-(3-피리딜)메틸리덴아미노옥시]메틸]-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일옥시]아세트산
[실시예 2d]
[6-[1-[1-페닐-(3-피리딜)메틸리덴아미노옥시]메틸]-7,8-디히드로나프탈렌-1-일옥시]아세트산
TLC : Rf 0.29(MeOH/CH2Cl2=1/5)
[실시예 2e]
[5-[2-[1,1-(3-디피리딜)메틸리덴아미노옥시]에틸]-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일옥시]아세트산
TLC : Rf 0.25(20% MeOH/CHCl3)
[실시예 2f]
[5-[2-[1-페닐-(3-피리딜)메틸리덴아미노옥시)에틸]-7,8-디히드로나프탈렌-1-일옥시]아세트산
TLC : Rf 0.31(10% MeOH/CH2Cl2)
[실시예 2g]
[5-[2-[1-페닐-1-(3-피리딜)메틸리덴아미노옥시]에틸]-7,8-디히드로나프탈렌-1-일옥시]아세트산
TLC : Rf 0.25(10% MeOH/CH2Cl2)
실시예 2f 및 2g는 서로 입체이성질체이다.
[실시예 2h]
[5-[2-[1-페닐-1-(3-피리딜)메틸리덴아미노옥시]에틸리덴]-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일옥시]아세트산
TLC : Rf 0.39(20% MeOH/CH2cL2)
[실시예 2i]
[5-[3-(디페닐메틸리덴아미노옥시)-1-프로페닐]-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일옥시]아세트산
TLC : Rf 0.38(20% MeOH/CH2Cl2)
[제제예 1]
통상적인 방법으로 하기 성분들을 혼합하고, 5mg의 활성 성분을 각각 함유하는 100개의 정제로 타정하였다.
[제제예 2]
통상적인 방법으로 하기 성분들을 혼합했다. 통상적인 방법으로 용액을 멸균시키고, 10㎖ 씩 앰플에 넣고, 동결 건조시켜 2mg의 활성 성분을 각각 함유하는 100개의 앰풀을 얻었다.

Claims (14)

  1. 하기 일반식 (I)의 옥심 유도체 및 이의 비독성염,
    상기 식에서,은 (i)(ii)(iii)또는 (iv)이고; R1은 수소 또는 C1-4알킬이며; R2는 (i) 수소, (ii) C1-8알킬, (iii) 페닐 또는 C4-7시클로알킬, (iv) 1개의 질소를 함유한 5-7원 모노시클릭 고리, (v) 벤젠 고리 또는 C4-7시클로알킬로 치환된 C1-4알킬, 또는 (vi) 1개의 질소를 함유한 5-7원 모노시클릭 고리로 치환된 C1-4알킬이고; R3는 (i) C1-8알킬, (ii) 페닐 또는 C4-7시클로알킬, (iii) 1개의 질소를 함유한 5-7원 모노시클릭 고리, (iv) 벤젠 고리 또는 C4-7시클로알킬로 치환된 C1-4알킬 또는 (v) 1개의 질소를 함유한 5-7원 모노시클릭 고리로 치환된 C1-4알킬이며; e는 3~5이고; f는 1~3이며; p는 1~4이고; q는 1 또는 2이며; r은 1~3이고; 단,가 일반식 (iii) 또는 (iv)일때, -(CH2)P- 및 =CH-(CH2)r는 고리의 a 또는 b의 위치에서 결합되며, R2및 R3내의 고리는 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐, 니트로 또는 트리할로메틸 중 1개로 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,가 (i)인 일반식 (I)의 옥심 유도체 및 이의 비독성염.
  3. 제1항에 있어서,가 (ii)인 일반식(I)의 옥심 유도체 및 이의 비독성염.
  4. 제1항에 있어서,가 (iii)인 일반식 (I)의 옥심 유도체 및 이의 비독성염.
  5. 제1항에 있어서,가 (iv)인 일반식 (I)의 옥심 유도체 및 이의 비독성염.
  6. 제1항에 있어서, R2가 C1-8알킬인 일반식 (I)의 옥심 유도체 및 이의 비독성염.
  7. 제1항에 있어서, R2가 페닐 또는 C4-7시클로알킬인 일반식 (I)의 옥심 유도체 및 이의 비독성염.
  8. 제1항에 있어서, R2가 1개의 질소를 함유한 5-7원 헤테로시클릭 단일 고리인 일반식 (I)의 옥심 유도체 및 이이 비독성염.
  9. 제1항에 있어서, R2가 피리딘 고리인 일반식 (I)의 옥심 유도체 및 이의 비독성염.
  10. 제1항에 있어서, R2가 페닐 또는 C4-7시클로알킬로 치환된 C1-4알킬인 일반식 (I)의 옥심 유도체 및 이의 비독성염.
  11. 제1항에 있어서, R2가 1개의 질소를 함유한 5-7원 헤테르시클릭 단일 고리로 치환된 C1-4알킬인 일반식 (I)의 옥심 유도체 및 이의 비독성염.
  12. 제1항에 있어서,
  13. 하기 일반식 (II)의 화합물 및 하기 일반식 (III)의 화합물을 반응시키고, 필요할 경우, 알칼리 조건하에서 가수분해 및/또는 환원시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기 식에서, R1a는 C1-4알킬이고, X는 할로겐 또는 메실옥시이고, 다른 기호들은 제1항에서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다.
  14. 활성 성분으로 유효량의 제1항이 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 담체 또는 약학적 코팅물을 포함하는, 혈전증, 동맥 경화증, 허혈성 심장 질환, 위궤양 또는 고혈압의 예방 및/또는 치료용 약학적 조성물.
KR1019930013623A 1992-07-21 1993-07-20 옥심 유도체 KR100191137B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP21545792 1992-07-21
JP92-215457 1992-07-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR940005558A KR940005558A (ko) 1994-03-21
KR100191137B1 true KR100191137B1 (ko) 1999-06-15

Family

ID=16672692

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019930013623A KR100191137B1 (ko) 1992-07-21 1993-07-20 옥심 유도체

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5480998A (ko)
EP (1) EP0581187B1 (ko)
JP (2) JP2691679B2 (ko)
KR (1) KR100191137B1 (ko)
AT (1) ATE145892T1 (ko)
CA (1) CA2100918C (ko)
DE (1) DE69306324T2 (ko)
DK (1) DK0581187T3 (ko)
ES (1) ES2097402T3 (ko)
GR (1) GR3022576T3 (ko)
TW (1) TW281668B (ko)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6043264A (en) * 1995-01-06 2000-03-28 Toray Industries, Inc. Benzene-condensed heterocyclic derivatives and their uses
US5723666A (en) * 1996-06-21 1998-03-03 Allergan Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
DE19722848A1 (de) * 1997-05-23 1998-11-26 Schering Ag Leukotrien-B¶4¶-Derivate, insbesondere Oximo-LTB¶4¶-Antagonisten
WO1999043736A1 (fr) * 1998-02-27 1999-09-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Polymeres transporteurs migrant dans des organes cibles et polymeres contenant des medicaments
KR100388120B1 (ko) 1998-05-11 2003-06-18 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 저혈당 및 저지질혈 활성을 갖는 옥시이미노알칸산 유도체
CA2377593A1 (en) * 1999-06-21 2000-12-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for skin ulcer
JP4497320B2 (ja) 2002-10-10 2010-07-07 小野薬品工業株式会社 内因性修復因子産生促進剤
US20060217421A1 (en) 2003-05-09 2006-09-28 Hajimu Kurumatani Fortifier
US8617614B2 (en) 2006-10-19 2013-12-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Sustained release preparation for tissue regeneration therapy
JP6314349B2 (ja) 2012-09-21 2018-04-25 国立大学法人大阪大学 心筋・血管再生デバイスとしての重症心不全治療材
ES2733998T3 (es) 2012-10-29 2019-12-03 Cardio Incorporated Agente terapéutico específico de enfermedad pulmonar
WO2015056504A1 (ja) 2013-10-15 2015-04-23 小野薬品工業株式会社 薬剤溶出性ステントグラフト
EP3569249A4 (en) 2016-12-27 2020-11-11 Osaka University MEDICAL COMPOSITION FOR TREATMENT OF CONTINUOUS HEART DISEASE
EP3718537A4 (en) 2017-11-27 2021-11-10 Osaka University SITE-SPECIFIC LIPOSOMAL FORMULATION

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0004329A1 (de) * 1978-03-17 1979-10-03 Hagus C. Luchtenberg GmbH & Co. KG Zusatzrückspiegel für Kraftfahrzeuge
US4352804A (en) * 1978-07-25 1982-10-05 Acf Chemiefarma Nv Oxime ethers, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1980001381A1 (en) * 1979-01-05 1980-07-10 R Jones Substituted bicyclo (2,2,1) heptanes and hept-2-enes
ZA814307B (en) * 1980-07-01 1983-02-23 Nat Res Dev Prostaglandins
DE3504677A1 (de) * 1985-02-12 1986-08-14 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Neue imidazol-2-yloxyalkansaeuren und ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
FI92189C (fi) * 1986-03-17 1994-10-10 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisen difenyylimetaanijohdannaisen valmistamiseksi
JP2765876B2 (ja) * 1988-10-24 1998-06-18 科研製薬株式会社 ピリジルケトオキシムエーテル誘導体
US5344836A (en) * 1991-11-11 1994-09-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused benzeneoxyacetic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
KR940005558A (ko) 1994-03-21
CA2100918A1 (en) 1994-01-22
EP0581187B1 (en) 1996-12-04
JPH0687811A (ja) 1994-03-29
JP2691679B2 (ja) 1997-12-17
JP2649507B2 (ja) 1997-09-03
CA2100918C (en) 1997-01-21
TW281668B (ko) 1996-07-21
DE69306324D1 (de) 1997-01-16
DE69306324T2 (de) 1997-05-22
JPH08109162A (ja) 1996-04-30
ATE145892T1 (de) 1996-12-15
ES2097402T3 (es) 1997-04-01
GR3022576T3 (en) 1997-05-31
DK0581187T3 (da) 1996-12-23
EP0581187A1 (en) 1994-02-02
US5480998A (en) 1996-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100191137B1 (ko) 옥심 유도체
KR100187325B1 (ko) 페녹시아세트산 유도체
US4579854A (en) Bronchodilating 8-hydroxy-5-{(1R)-1-hydroxy-2-[N-((1R)-2-(p-methoxyphenyl)-1-methylethyl)-amino]ethyl} carbostyril
US5420131A (en) Cyanomethylpyridine derivatives
ZA200509460B (en) Nitrooxyderatives of fluvastatin, pravastatin, cerivastatin, atorvastatin and rosuvastatin as cholesterol-reducing agents with improved anti-inflammatory, antithrombotic and antiplatelet activity
US5004752A (en) Novel 9-haloprostaglandins, processes for their preparation, and their use as medicinal agents
KR0174283B1 (ko) 고리가 접합된 벤젠옥시아세트산 유도체
EP0236734A2 (de) Durch schwefelhaltigen Gruppen substituierte 5-Amino-4-hydroxyvalerylderivate
KR0148389B1 (ko) 융합된 벤젠옥시아세트산 유도체
KR100259309B1 (ko) 항-hiv 활성을 갖는 이미다졸 유도체
KR0185678B1 (ko) 아미디노페놀 유도체
FI78904B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull nitroalifatisk foerening.
US5886046A (en) Dicarbonyl-containing compounds
CA2214744C (en) 3-(bis-substituted phenylmethylene)oxindole derivatives
KR100384261B1 (ko) 나프틸옥시아세트산유도체
US4552875A (en) Novel carbacyclinamides, their preparation and use as medicinal agents
FR2758329A1 (fr) Derives d'imidazole-4-butane boronique, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
US4737516A (en) Benzothienylallylamines processes for their production and their use as pharmaceuticals
CA2073462A1 (en) 9-halogen-11beta-hydroxy-prostaglandin derivatives, process for their production and their use as pharmaceutical agents
CA2166032A1 (fr) Derives de 1-oxo-2-(phenylsulfonylamino) pentylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH04334358A (ja) 縮合ベンゼンオキシ酢酸誘導体
JPH02196767A (ja) ヒドロキサム酸誘導体
JPS58116477A (ja) 抗高血圧剤としてのパ−ヒドロ−１，４−チアゼピン−５−オンおよびパ−ヒドロ−１，４−チアゾシン−５−オン誘導体
US4548936A (en) Δ1 -Pyrroline thiolactim ethers and a process for their preparation
EP1065209A1 (fr) Nouveaux inhibiteurs de métalloprotéases, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20070110

Year of fee payment: 9

LAPS Lapse due to unpaid annual fee