JP2649507B2 - オキシム誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬品 - Google Patents
オキシム誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬品Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、オキシム誘導体に関す
る。さらに詳しくは、 １）一般式(I)
る。さらに詳しくは、 １）一般式(I)
【０００２】
【化１４】
【０００３】（式中、すべての記号は後記と同じ意味を
表わす。）で示されるオキシム誘導体およびそれらの非
毒性塩、 ２）それらの製造方法、および ３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
表わす。）で示されるオキシム誘導体およびそれらの非
毒性塩、 ２）それらの製造方法、および ３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
【０００４】
【発明の背景】ＰＧＩ2 は、アラキドン酸カスケードと
呼ばれる生体内代謝経路においてＰＧＨ2 より産生され
る、下記構造を有する天然生理活性物質である。
呼ばれる生体内代謝経路においてＰＧＨ2 より産生され
る、下記構造を有する天然生理活性物質である。
【０００５】
【化１５】 ［Nature, 263, 663(1976)、Prostaglandins, 12, 685
(1976)、同誌，12, 915(1976)、同誌，13, 3(1977)およ
びChemical and Engineering News,１２月２０日号，17
(1976)参照］
(1976)、同誌，12, 915(1976)、同誌，13, 3(1977)およ
びChemical and Engineering News,１２月２０日号，17
(1976)参照］
【０００６】ＰＧＩ2 は極めて強力な血小板凝集抑制作
用をはじめ、血小板粘着抑制、血管拡張、胃酸分泌抑制
等の作用を有していることが確認されている。それ故
に、ＰＧＩ2 は血栓症、動脈硬化、虚血性心疾患、胃潰
瘍、高血圧等の治療に有用であると考えられているが、
化学的に不安定であることと、目的に応じた作用分離が
困難であるため、医薬品としての応用は限定されてい
る。そのため、種々のＰＧＩ2 誘導体が合成され、作用
の持続性の保持および作用分離を目的として多くの研究
がなされてきた。しかし、必ずしも満足のいく結果は得
られていないのが現状である。そこで、最近では上記の
二つの問題点を解決するため、ＰＧ骨格を有さないＰＧ
Ｉ2 受容体アゴニストを見出すべく研究が行なわれてい
る。
用をはじめ、血小板粘着抑制、血管拡張、胃酸分泌抑制
等の作用を有していることが確認されている。それ故
に、ＰＧＩ2 は血栓症、動脈硬化、虚血性心疾患、胃潰
瘍、高血圧等の治療に有用であると考えられているが、
化学的に不安定であることと、目的に応じた作用分離が
困難であるため、医薬品としての応用は限定されてい
る。そのため、種々のＰＧＩ2 誘導体が合成され、作用
の持続性の保持および作用分離を目的として多くの研究
がなされてきた。しかし、必ずしも満足のいく結果は得
られていないのが現状である。そこで、最近では上記の
二つの問題点を解決するため、ＰＧ骨格を有さないＰＧ
Ｉ2 受容体アゴニストを見出すべく研究が行なわれてい
る。
【０００７】
【従来の技術】ＰＧＩ2 骨格をもっていない化合物で
は、以下に述べる化合物が、ＰＧＩ2 受容体に結合し、
血小板凝集を抑制する化合物、すなわちＰＧＩ2 受容体
アゴニストであることが文献で報告されている。
は、以下に述べる化合物が、ＰＧＩ2 受容体に結合し、
血小板凝集を抑制する化合物、すなわちＰＧＩ2 受容体
アゴニストであることが文献で報告されている。
【０００８】
【化１６】 ［Brit.J.Pharmacol.,76, 423(1982)、同誌84, 595(198
5)、同誌86, 643(1985)および公表特許公報55-501098
号参照］
5)、同誌86, 643(1985)および公表特許公報55-501098
号参照］
【０００９】
【化１７】 ［Brit.J.Pharmacol.,76, 423(1982)、同誌84, 595(198
5)、同誌86, 643(1985)および公表特許公報57-501127
号参照］
5)、同誌86, 643(1985)および公表特許公報57-501127
号参照］
【００１０】
【化１８】 ［Brit.J.Pharmacol.,102, 251-266(1991)および西独特
許公開公報 3,504,677号参照］
許公開公報 3,504,677号参照］
【００１１】
【発明の開示】本発明は、 一般式(I)
【００１２】
【化１９】
【００１３】
【化２０】
【００１４】Ｒ1 は水素原子またはＣ１〜４のアルキル
基を表わし、Ｒ2 は(i) 水素原子、(ii)Ｃ１〜８のアル
キル基、(iii) フェニル基またはＣ４〜７のシクロアル
キル基、(iv)窒素原子１個を含む４〜７員単環、(v) ベ
ンゼン環またはＣ４〜７のシクロアルキル基で置換され
ているＣ１〜４のアルキル基、または(vi)窒素原子１個
を含む４〜７員単環で置換されているＣ１〜４のアルキ
ル基を表わし、
基を表わし、Ｒ2 は(i) 水素原子、(ii)Ｃ１〜８のアル
キル基、(iii) フェニル基またはＣ４〜７のシクロアル
キル基、(iv)窒素原子１個を含む４〜７員単環、(v) ベ
ンゼン環またはＣ４〜７のシクロアルキル基で置換され
ているＣ１〜４のアルキル基、または(vi)窒素原子１個
を含む４〜７員単環で置換されているＣ１〜４のアルキ
ル基を表わし、
【００１５】Ｒ3 は(i) Ｃ１〜８のアルキル基、(ii)フ
ェニル基またはＣ４〜７のシクロアルキル基、(iii) 窒
素原子１個を含む４〜７員単環、(iv)ベンゼン環または
Ｃ４〜７のシクロアルキル基で置換されているＣ１〜４
のアルキル基、または(v) 窒素原子１個を含む４〜７員
単環で置換されているＣ１〜４のアルキル基を表わし、
ｅは３〜５の整数を表わし、ｆは１〜３の整数を表わ
し、ｐは１〜４の整数を表わし、ｑは１または２を表わ
し、ｒは１〜３の整数を表わす。ただし、
ェニル基またはＣ４〜７のシクロアルキル基、(iii) 窒
素原子１個を含む４〜７員単環、(iv)ベンゼン環または
Ｃ４〜７のシクロアルキル基で置換されているＣ１〜４
のアルキル基、または(v) 窒素原子１個を含む４〜７員
単環で置換されているＣ１〜４のアルキル基を表わし、
ｅは３〜５の整数を表わし、ｆは１〜３の整数を表わ
し、ｐは１〜４の整数を表わし、ｑは１または２を表わ
し、ｒは１〜３の整数を表わす。ただし、
【００１６】
【化２１】
【００１７】が(iii）または(iv)で表わされる基である
場合には−（ＣＨ2 ）p −および＝ＣＨ−（ＣＨ2 ）r
−は、環上のａまたはｂの位置に結合するものとし、Ｒ
2 およびＲ3 中の環は、１個から３個のＣ１〜４のアル
キル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニト
ロ基またはトリハロメチル基で置換されていてもよいと
する。ただし、［５−［２−［１−フェニル−１−（３
−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］エチル］−７，
８−ジヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸は除
く。］で示されるオキシム誘導体およびその非毒性塩、 ２）それらの製造方法、および ３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
場合には−（ＣＨ2 ）p −および＝ＣＨ−（ＣＨ2 ）r
−は、環上のａまたはｂの位置に結合するものとし、Ｒ
2 およびＲ3 中の環は、１個から３個のＣ１〜４のアル
キル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニト
ロ基またはトリハロメチル基で置換されていてもよいと
する。ただし、［５−［２−［１−フェニル−１−（３
−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］エチル］−７，
８−ジヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸は除
く。］で示されるオキシム誘導体およびその非毒性塩、 ２）それらの製造方法、および ３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
【００１８】本発明においては、特に指示しない限り異
性体はこれらをすべて包含する。例えば、アルキル基、
アルコキシ基、アルキレン基およびアルケニレン基には
直鎖のもの、分枝鎖のものが含まれ、アルケニレン基お
よびオキシム中の二重結合は、Ｅ、ＺおよびＥＺ混合物
であるものを含む。また、分枝鎖のアルキル基が存在す
る場合等の不斉炭素原子の存在により生ずる異性体も含
まれる。
性体はこれらをすべて包含する。例えば、アルキル基、
アルコキシ基、アルキレン基およびアルケニレン基には
直鎖のもの、分枝鎖のものが含まれ、アルケニレン基お
よびオキシム中の二重結合は、Ｅ、ＺおよびＥＺ混合物
であるものを含む。また、分枝鎖のアルキル基が存在す
る場合等の不斉炭素原子の存在により生ずる異性体も含
まれる。
【００１９】
【先行技術との比較】一般式(I) で示される本発明化合
物は全く新規な化合物である。このような構造をもつ化
合物がＰＧＩ2 受容体アゴニスト作用を有することは、
容易に予測できないことである。
物は全く新規な化合物である。このような構造をもつ化
合物がＰＧＩ2 受容体アゴニスト作用を有することは、
容易に予測できないことである。
【００２０】
【塩】一般式(I) で示される本発明化合物のうちＲ1 が
水素原子である化合物は、公知の方法で相当する塩に変
換される。塩は、毒性のない水溶性のものが好ましい。
適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウ
ム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシ
ウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有
機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミ
ン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペチルアミ
ン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、
モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス
（ヒドロキシメチル）アミン、リジン、アルギニン、Ｎ
−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられる。ま
た、一般式(I) で示される本発明化合物は、公知の方法
により水和物に変換することもできる。
水素原子である化合物は、公知の方法で相当する塩に変
換される。塩は、毒性のない水溶性のものが好ましい。
適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウ
ム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシ
ウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有
機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミ
ン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペチルアミ
ン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、
モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス
（ヒドロキシメチル）アミン、リジン、アルギニン、Ｎ
−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられる。ま
た、一般式(I) で示される本発明化合物は、公知の方法
により水和物に変換することもできる。
【００２１】一般式(I) 中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 中、
およびＲ2 、Ｒ3 中の環の置換基が表わすＣ１〜４のア
ルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル基お
よびこれらの異性体基である。一般式(I) 中、Ｒ2 およ
びＲ3 が表わすＣ１〜８のアルキル基とは、メチル、エ
チル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル基およびこれらの異性体基である。一般式
(I) 中、Ｒ2 およびＲ3 中の置換基であるＣ１〜４のア
ルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブ
トキシ基およびこれらの異性体基である。
およびＲ2 、Ｒ3 中の環の置換基が表わすＣ１〜４のア
ルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル基お
よびこれらの異性体基である。一般式(I) 中、Ｒ2 およ
びＲ3 が表わすＣ１〜８のアルキル基とは、メチル、エ
チル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル基およびこれらの異性体基である。一般式
(I) 中、Ｒ2 およびＲ3 中の置換基であるＣ１〜４のア
ルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブ
トキシ基およびこれらの異性体基である。
【００２２】一般式(I) 中、Ｒ2 およびＲ3 中の置換基
が表わす、ハロゲン原子およびトリハロメチル基中のハ
ロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子
である。一般式(I) 中、Ｒ2 およびＲ3 中のＣ４〜７の
シクロアルキル基とは、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基である。一
般式(I) 中、Ｒ2 およびＲ3 中の窒素原子１個を含む４
〜７員単環とは、アゼート、アゾール、ピリジン、アゼ
ピン環およびこれらの環の一部または全部が飽和した環
である。
が表わす、ハロゲン原子およびトリハロメチル基中のハ
ロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子
である。一般式(I) 中、Ｒ2 およびＲ3 中のＣ４〜７の
シクロアルキル基とは、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基である。一
般式(I) 中、Ｒ2 およびＲ3 中の窒素原子１個を含む４
〜７員単環とは、アゼート、アゾール、ピリジン、アゼ
ピン環およびこれらの環の一部または全部が飽和した環
である。
【００２３】本発明における好ましい化合物としては、
実施例で示された化合物に加えて、以下のものが挙げら
れる。 ( 1)［５−［２−［１−フェニル−１−（３−ピリジ
ル）メチリデンアミノオキシ］エチル］−５，６，７，
８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、
( 2)［５−［２−［１−フェニル−１−（３−ピリジ
ル）メチルアミノオキシ］エチル］−５，６，７，８−
テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、( 3)
［５−［１−［１−フェニル−１−（３−ピリジル）メ
チリデンアミノオキシ］メチル］−５，６，７，８−テ
トラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、( 4)
［６−［１−［１−フェニル−１−（３−ピリジル）メ
チリデンアミノオキシ］メチル］−５，６，７，８−テ
トラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、( 5)
［５−［２−［１−ペンチル−１−（３−ピリジル）メ
チリデンアミノオキシ］エチル］−５，６，７，８−テ
トラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、( 6)
［５−［２−［１−ペンチル−１−（３−ピリジル）メ
チルアミノオキシ］エチル］−５，６，７，８−テトラ
ヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、( 7)［５−
［１−［１−ペンチル−１−（３−ピリジル）メチリデ
ンアミノオキシ］メチル］−５，６，７，８−テトラヒ
ドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、( 8)［６−
［１−［１−ペンチル−１−（３−ピリジル）メチリデ
ンアミノオキシ］メチル］−５，６，７，８−テトラヒ
ドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、( 9)［５−
［２−［１−シクロヘキシル−１−（３−ピリジル）メ
チリデンアミノオキシ］エチル］−５，６，７，８−テ
トラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、(10)
［５−［２−［１−シクロヘキシル−１−（３−ピリジ
ル）メチルアミノオキシ］エチル］−５，６，７，８−
テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、
実施例で示された化合物に加えて、以下のものが挙げら
れる。 ( 1)［５−［２−［１−フェニル−１−（３−ピリジ
ル）メチリデンアミノオキシ］エチル］−５，６，７，
８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、
( 2)［５−［２−［１−フェニル−１−（３−ピリジ
ル）メチルアミノオキシ］エチル］−５，６，７，８−
テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、( 3)
［５−［１−［１−フェニル−１−（３−ピリジル）メ
チリデンアミノオキシ］メチル］−５，６，７，８−テ
トラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、( 4)
［６−［１−［１−フェニル−１−（３−ピリジル）メ
チリデンアミノオキシ］メチル］−５，６，７，８−テ
トラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、( 5)
［５−［２−［１−ペンチル−１−（３−ピリジル）メ
チリデンアミノオキシ］エチル］−５，６，７，８−テ
トラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、( 6)
［５−［２−［１−ペンチル−１−（３−ピリジル）メ
チルアミノオキシ］エチル］−５，６，７，８−テトラ
ヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、( 7)［５−
［１−［１−ペンチル−１−（３−ピリジル）メチリデ
ンアミノオキシ］メチル］−５，６，７，８−テトラヒ
ドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、( 8)［６−
［１−［１−ペンチル−１−（３−ピリジル）メチリデ
ンアミノオキシ］メチル］−５，６，７，８−テトラヒ
ドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、( 9)［５−
［２−［１−シクロヘキシル−１−（３−ピリジル）メ
チリデンアミノオキシ］エチル］−５，６，７，８−テ
トラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、(10)
［５−［２−［１−シクロヘキシル−１−（３−ピリジ
ル）メチルアミノオキシ］エチル］−５，６，７，８−
テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、
【００２４】(11)［５−［１−［１−シクロヘキシル−
１−（３−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］メチ
ル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−
イルオキシ］酢酸、(12)［６−［１−［１−シクロヘキ
シル−１−（３−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］
メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−
１−イルオキシ］酢酸、(13)［５−［２−［１−シクロ
ペンチルメチル−１−（３−ピリジル）メチリデンアミ
ノオキシ］エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロナ
フタレン−１−イルオキシ］酢酸、(14)［５−［２−
［１−シクロペンチルメチル−１−（３−ピリジル）メ
チルアミノオキシ］エチル］−５，６，７，８−テトラ
ヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、(15)［５−
［１−［１−シクロペンチルメチル−１−（３−ピリジ
ル）メチリデンアミノオキシ］メチル］−５，６，７，
８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、
(16)［６−［１−［１−シクロペンチルメチル−１−
（３−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］メチル］−
５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオ
キシ］酢酸、(17)［５−［２−［１−ベンジル−１−
（３−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］エチル］−
５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオ
キシ］酢酸、(18)［５−［２−［１−ベンジル−１−
（３−ピリジル）メチルアミノオキシ］エチル］−５，
６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキ
シ］酢酸、(19)［５−［１−［１−ベンジル−１−（３
−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］メチル］−５，
６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキ
シ］酢酸、(20)［６−［１−［１−ベンジル−１−（３
−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］メチル］−５，
６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキ
シ］酢酸、
１−（３−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］メチ
ル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−
イルオキシ］酢酸、(12)［６−［１−［１−シクロヘキ
シル−１−（３−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］
メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−
１−イルオキシ］酢酸、(13)［５−［２−［１−シクロ
ペンチルメチル−１−（３−ピリジル）メチリデンアミ
ノオキシ］エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロナ
フタレン−１−イルオキシ］酢酸、(14)［５−［２−
［１−シクロペンチルメチル−１−（３−ピリジル）メ
チルアミノオキシ］エチル］−５，６，７，８−テトラ
ヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、(15)［５−
［１−［１−シクロペンチルメチル−１−（３−ピリジ
ル）メチリデンアミノオキシ］メチル］−５，６，７，
８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、
(16)［６−［１−［１−シクロペンチルメチル−１−
（３−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］メチル］−
５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオ
キシ］酢酸、(17)［５−［２−［１−ベンジル−１−
（３−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］エチル］−
５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオ
キシ］酢酸、(18)［５−［２−［１−ベンジル−１−
（３−ピリジル）メチルアミノオキシ］エチル］−５，
６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキ
シ］酢酸、(19)［５−［１−［１−ベンジル−１−（３
−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］メチル］−５，
６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキ
シ］酢酸、(20)［６−［１−［１−ベンジル−１−（３
−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］メチル］−５，
６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキ
シ］酢酸、
【００２５】(21)［５−［２−［１−フェニル−１−
（４−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］エチル］−
５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオ
キシ］酢酸、(22)［５−［２−［１−フェニル−１−
（４−ピリジル）メチルアミノオキシ］エチル］−５，
６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキ
シ］酢酸、(23)［５−［１−［１−フェニル−１−（４
−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］メチル］−５，
６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキ
シ］酢酸、(24)［６−［１−［１−フェニル−１−（４
−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］メチル］−５，
６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキ
シ］酢酸、(25)［５−［２−［１−フェニル−１−（３
−ピリジルメチル）メチリデンアミノオキシ］エチル］
−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル
オキシ］酢酸、(26)［５−［２−［１−フェニル−１−
（３−ピリジルメチル）メチルアミノオキシ］エチル］
−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル
オキシ］酢酸、(27)［５−［１−［１−フェニル−１−
（３−ピリジルメチル）メチリデンアミノオキシ］メチ
ル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−
イルオキシ］酢酸、(28)［６−［１−［１−フェニル−
１−（３−ピリジルメチル）メチリデンアミノオキシ］
メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−
１−イルオキシ］酢酸、(29)［５−［２−［１−フェニ
ル−１−（３−ピロリルメチル）メチリデンアミノオキ
シ］エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレ
ン−１−イルオキシ］酢酸、(30)［５−［２−［１−フ
ェニル−１−（３−ピロリルメチル）メチルアミノオキ
シ］エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレ
ン−１−イルオキシ］酢酸、
（４−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］エチル］−
５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオ
キシ］酢酸、(22)［５−［２−［１−フェニル−１−
（４−ピリジル）メチルアミノオキシ］エチル］−５，
６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキ
シ］酢酸、(23)［５−［１−［１−フェニル−１−（４
−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］メチル］−５，
６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキ
シ］酢酸、(24)［６−［１−［１−フェニル−１−（４
−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］メチル］−５，
６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキ
シ］酢酸、(25)［５−［２−［１−フェニル−１−（３
−ピリジルメチル）メチリデンアミノオキシ］エチル］
−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル
オキシ］酢酸、(26)［５−［２−［１−フェニル−１−
（３−ピリジルメチル）メチルアミノオキシ］エチル］
−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル
オキシ］酢酸、(27)［５−［１−［１−フェニル−１−
（３−ピリジルメチル）メチリデンアミノオキシ］メチ
ル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−
イルオキシ］酢酸、(28)［６−［１−［１−フェニル−
１−（３−ピリジルメチル）メチリデンアミノオキシ］
メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−
１−イルオキシ］酢酸、(29)［５−［２−［１−フェニ
ル−１−（３−ピロリルメチル）メチリデンアミノオキ
シ］エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレ
ン−１−イルオキシ］酢酸、(30)［５−［２−［１−フ
ェニル−１−（３−ピロリルメチル）メチルアミノオキ
シ］エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレ
ン−１−イルオキシ］酢酸、
【００２６】(31)［５−［１−［１−フェニル−１−
（３−ピロリルメチル）メチリデンアミノオキシ］メチ
ル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−
イルオキシ］酢酸、(32)［６−［１−［１−フェニル−
１−（３−ピロリルメチル）メチリデンアミノオキシ］
メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−
１−イルオキシ］酢酸、(33)［５−［３−［１−フェニ
ル−１−（３−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］−
１−プロペニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフ
タレン−１−イルオキシ］酢酸、(34)［５−［３−［１
−フェニル−１−（３−ピリジル）メチルアミノオキ
シ］−１−プロペニル］−５，６，７，８−テトラヒド
ロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、(35)［６−［３
−［１−フェニル−１−（３−ピリジル）メチリデンア
ミノオキシ］−１−プロペニル］−５，６，７，８−テ
トラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、(36)
［５−［３−［１−ペンチル−１−（３−ピリジル）メ
チリデンアミノオキシ］−１−プロペニル］−５，６，
７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢
酸、(37)［５−［３−［１−ペンチル−１−（３−ピリ
ジル）メチルアミノオキシ］−１−プロペニル］−５，
６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキ
シ］酢酸、(38)［６−［３−［１−ペンチル−１−（３
−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］−１−プロペニ
ル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−
イルオキシ］酢酸、(39)［５−［３−［１−シクロヘキ
シル−１−（３−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］
−１−プロペニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナ
フタレン−１−イルオキシ］酢酸、(40)［５−［３−
［１−シクロヘキシル−１−（３−ピリジル）メチルア
ミノオキシ］−１−プロペニル］−５，６，７，８−テ
トラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、
（３−ピロリルメチル）メチリデンアミノオキシ］メチ
ル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−
イルオキシ］酢酸、(32)［６−［１−［１−フェニル−
１−（３−ピロリルメチル）メチリデンアミノオキシ］
メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−
１−イルオキシ］酢酸、(33)［５−［３−［１−フェニ
ル−１−（３−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］−
１−プロペニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフ
タレン−１−イルオキシ］酢酸、(34)［５−［３−［１
−フェニル−１−（３−ピリジル）メチルアミノオキ
シ］−１−プロペニル］−５，６，７，８−テトラヒド
ロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、(35)［６−［３
−［１−フェニル−１−（３−ピリジル）メチリデンア
ミノオキシ］−１−プロペニル］−５，６，７，８−テ
トラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、(36)
［５−［３−［１−ペンチル−１−（３−ピリジル）メ
チリデンアミノオキシ］−１−プロペニル］−５，６，
７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢
酸、(37)［５−［３−［１−ペンチル−１−（３−ピリ
ジル）メチルアミノオキシ］−１−プロペニル］−５，
６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキ
シ］酢酸、(38)［６−［３−［１−ペンチル−１−（３
−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］−１−プロペニ
ル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−
イルオキシ］酢酸、(39)［５−［３−［１−シクロヘキ
シル−１−（３−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］
−１−プロペニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナ
フタレン−１−イルオキシ］酢酸、(40)［５−［３−
［１−シクロヘキシル−１−（３−ピリジル）メチルア
ミノオキシ］−１−プロペニル］−５，６，７，８−テ
トラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、
【００２７】(41)［６−［３−［１−シクロヘキシル−
１−（３−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］−１−
プロペニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレ
ン−１−イルオキシ］酢酸、(42)［５−［３−［１−シ
クロペンチルメチル−１−（３−ピリジル）メチリデン
アミノオキシ］−１−プロペニル］−５，６，７，８−
テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、(43)
［５−［３−［１−シクロペンチルメチル−１−（３−
ピリジル）メチルアミノオキシ］−１−プロペニル］−
５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオ
キシ］酢酸、(44)［６−［３−［１−シクロペンチルメ
チル−１−（３−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］
−１−プロペニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナ
フタレン−１−イルオキシ］酢酸、(45)［５−［３−
［１−ベンジル−１−（３−ピリジル）メチリデンアミ
ノオキシ］−１−プロペニル］−５，６，７，８−テト
ラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、(46)［５
−［３−［１−ベンジル−１−（３−ピリジル）メチル
アミノオキシ］−１−プロペニル］−５，６，７，８−
テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、(47)
［６−［３−［１−ベンジル−１−（３−ピリジル）メ
チリデンアミノオキシ］−１−プロペニル］−５，６，
７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢
酸、(48)［５−［３−［１−フェニル−１−（４−ピリ
ジル）メチリデンアミノオキシ］−１−プロペニル］−
５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオ
キシ］酢酸、(49)［５−［３−［１−フェニル−１−
（４−ピリジル）メチルアミノオキシ］−１−プロペニ
ル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−
イルオキシ］酢酸、(50)［６−［３−［１−フェニル−
１−（４−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］−１−
プロペニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレ
ン−１−イルオキシ］酢酸、
１−（３−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］−１−
プロペニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレ
ン−１−イルオキシ］酢酸、(42)［５−［３−［１−シ
クロペンチルメチル−１−（３−ピリジル）メチリデン
アミノオキシ］−１−プロペニル］−５，６，７，８−
テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、(43)
［５−［３−［１−シクロペンチルメチル−１−（３−
ピリジル）メチルアミノオキシ］−１−プロペニル］−
５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオ
キシ］酢酸、(44)［６−［３−［１−シクロペンチルメ
チル−１−（３−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］
−１−プロペニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナ
フタレン−１−イルオキシ］酢酸、(45)［５−［３−
［１−ベンジル−１−（３−ピリジル）メチリデンアミ
ノオキシ］−１−プロペニル］−５，６，７，８−テト
ラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、(46)［５
−［３−［１−ベンジル−１−（３−ピリジル）メチル
アミノオキシ］−１−プロペニル］−５，６，７，８−
テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、(47)
［６−［３−［１−ベンジル−１−（３−ピリジル）メ
チリデンアミノオキシ］−１−プロペニル］−５，６，
７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢
酸、(48)［５−［３−［１−フェニル−１−（４−ピリ
ジル）メチリデンアミノオキシ］−１−プロペニル］−
５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオ
キシ］酢酸、(49)［５−［３−［１−フェニル−１−
（４−ピリジル）メチルアミノオキシ］−１−プロペニ
ル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−
イルオキシ］酢酸、(50)［６−［３−［１−フェニル−
１−（４−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］−１−
プロペニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレ
ン−１−イルオキシ］酢酸、
【００２８】(51)［５−［３−［１−フェニル−１−
（３−ピリジルメチル）メチリデンアミノオキシ］−１
−プロペニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ
レン−１−イルオキシ］酢酸、(52)［５−［３−［１−
フェニル−１−（３−ピリジルメチル）メチルアミノオ
キシ］−１−プロペニル］−５，６，７，８−テトラヒ
ドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、(53)［６−
［３−［１−フェニル−１−（３−ピリジルメチル）メ
チリデンアミノオキシ］−１−プロペニル］−５，６，
７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢
酸、(54)［５−［３−［１−フェニル−１−（３−ピロ
リルメチル）メチリデンアミノオキシ］−１−プロペニ
ル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−
イルオキシ］酢酸、(55)［５−［３−［１−フェニル−
１−（３−ピロリルメチル）メチルアミノオキシ］−１
−プロペニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ
レン−１−イルオキシ］酢酸、(56)［６−［３−［１−
フェニル−１−（３−ピロリルメチル）メチリデンアミ
ノオキシ］−１−プロペニル］−５，６，７，８−テト
ラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、(58)［５
−［２−［１−フェニル−１−（３−ピリジル）メチル
アミノオキシ］エチル］−７，８−ジヒドロナフタレン
−１−イルオキシ］酢酸、(59)［５−［１−［１−フェ
ニル−１−（３−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］
メチル］−７，８−ジヒドロナフタレン−１−イルオキ
シ］酢酸、(60)［６−［１−［１−フェニル−１−（３
−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］メチル］−７，
８−ジヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、
（３−ピリジルメチル）メチリデンアミノオキシ］−１
−プロペニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ
レン−１−イルオキシ］酢酸、(52)［５−［３−［１−
フェニル−１−（３−ピリジルメチル）メチルアミノオ
キシ］−１−プロペニル］−５，６，７，８−テトラヒ
ドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、(53)［６−
［３−［１−フェニル−１−（３−ピリジルメチル）メ
チリデンアミノオキシ］−１−プロペニル］−５，６，
７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢
酸、(54)［５−［３−［１−フェニル−１−（３−ピロ
リルメチル）メチリデンアミノオキシ］−１−プロペニ
ル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−
イルオキシ］酢酸、(55)［５−［３−［１−フェニル−
１−（３−ピロリルメチル）メチルアミノオキシ］−１
−プロペニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ
レン−１−イルオキシ］酢酸、(56)［６−［３−［１−
フェニル−１−（３−ピロリルメチル）メチリデンアミ
ノオキシ］−１−プロペニル］−５，６，７，８−テト
ラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、(58)［５
−［２−［１−フェニル−１−（３−ピリジル）メチル
アミノオキシ］エチル］−７，８−ジヒドロナフタレン
−１−イルオキシ］酢酸、(59)［５−［１−［１−フェ
ニル−１−（３−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］
メチル］−７，８−ジヒドロナフタレン−１−イルオキ
シ］酢酸、(60)［６−［１−［１−フェニル−１−（３
−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］メチル］−７，
８−ジヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、
【００２９】(61)［５−［２−［１−ペンチル−１−
（３−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］エチル］−
７，８−ジヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、
(62)［５−［２−［１−ペンチル−１−（３−ピリジ
ル）メチルアミノオキシ］エチル］−７，８−ジヒドロ
ナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、(63)［５−［１−
［１−ペンチル−１−（３−ピリジル）メチリデンアミ
ノオキシ］メチル］−７，８−ジヒドロナフタレン−１
−イルオキシ］酢酸、(64)［６−［１−［１−ペンチル
−１−（３−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］メチ
ル］−７，８−ジヒドロナフタレン−１−イルオキシ］
酢酸、(65)［５−［２−［１−シクロヘキシル−１−
（３−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］エチル］−
７，８−ジヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、
(66)［５−［２−［１−シクロヘキシル−１−（３−ピ
リジル）メチルアミノオキシ］エチル］−７，８−ジヒ
ドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、(67)［５−
［１−［１−シクロヘキシル−１−（３−ピリジル）メ
チリデンアミノオキシ］メチル］−７，８−ジヒドロナ
フタレン−１−イルオキシ］酢酸、(68)［６−［１−
［１−シクロヘキシル−１−（３−ピリジル）メチリデ
ンアミノオキシ］メチル］−７，８−ジヒドロナフタレ
ン−１−イルオキシ］酢酸、(69)［５−［２−［１−シ
クロペンチルメチル−１−（３−ピリジル）メチリデン
アミノオキシ］エチル］−７，８−ジヒドロナフタレン
−１−イルオキシ］酢酸、(70)［５−［２−［１−シク
ロペンチルメチル−１−（３−ピリジル）メチルアミノ
オキシ］エチル］−７，８−ジヒドロナフタレン−１−
イルオキシ］酢酸、
（３−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］エチル］−
７，８−ジヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、
(62)［５−［２−［１−ペンチル−１−（３−ピリジ
ル）メチルアミノオキシ］エチル］−７，８−ジヒドロ
ナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、(63)［５−［１−
［１−ペンチル−１−（３−ピリジル）メチリデンアミ
ノオキシ］メチル］−７，８−ジヒドロナフタレン−１
−イルオキシ］酢酸、(64)［６−［１−［１−ペンチル
−１−（３−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］メチ
ル］−７，８−ジヒドロナフタレン−１−イルオキシ］
酢酸、(65)［５−［２−［１−シクロヘキシル−１−
（３−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］エチル］−
７，８−ジヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、
(66)［５−［２−［１−シクロヘキシル−１−（３−ピ
リジル）メチルアミノオキシ］エチル］−７，８−ジヒ
ドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、(67)［５−
［１−［１−シクロヘキシル−１−（３−ピリジル）メ
チリデンアミノオキシ］メチル］−７，８−ジヒドロナ
フタレン−１−イルオキシ］酢酸、(68)［６−［１−
［１−シクロヘキシル−１−（３−ピリジル）メチリデ
ンアミノオキシ］メチル］−７，８−ジヒドロナフタレ
ン−１−イルオキシ］酢酸、(69)［５−［２−［１−シ
クロペンチルメチル−１−（３−ピリジル）メチリデン
アミノオキシ］エチル］−７，８−ジヒドロナフタレン
−１−イルオキシ］酢酸、(70)［５−［２−［１−シク
ロペンチルメチル−１−（３−ピリジル）メチルアミノ
オキシ］エチル］−７，８−ジヒドロナフタレン−１−
イルオキシ］酢酸、
【００３０】(71)［５−［１−［１−シクロペンチルメ
チル−１−（３−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］
メチル］−７，８−ジヒドロナフタレン−１−イルオキ
シ］酢酸、(72)［６−［１−［１−シクロペンチルメチ
ル−１−（３−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］メ
チル］−７，８−ジヒドロナフタレン−１−イルオキ
シ］酢酸、(73)［５−［２−［１−ベンジル−１−（３
−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］エチル］−７，
８−ジヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、(74)
［５−［２−［１−ベンジル−１−（３−ピリジル）メ
チルアミノオキシ］エチル］−７，８−ジヒドロナフタ
レン−１−イルオキシ］酢酸、(75)［５−［１−［１−
ベンジル−１−（３−ピリジル）メチリデンアミノオキ
シ］メチル］−７，８−ジヒドロナフタレン−１−イル
オキシ］酢酸、(76)［６−［１−［１−ベンジル−１−
（３−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］メチル］−
７，８−ジヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、
(77)［５−［２−［１−フェニル−１−（４−ピリジ
ル）メチリデンアミノオキシ］エチル］−７，８−ジヒ
ドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、(78)［５−
［２−［１−フェニル−１−（４−ピリジル）メチルア
ミノオキシ］エチル］−７，８−ジヒドロナフタレン−
１−イルオキシ］酢酸、(79)［５−［１−［１−フェニ
ル−１−（４−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］メ
チル］−７，８−ジヒドロナフタレン−１−イルオキ
シ］酢酸、(80)［６−［１−［１−フェニル−１−（４
−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］メチル］−７，
８−ジヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、
チル−１−（３−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］
メチル］−７，８−ジヒドロナフタレン−１−イルオキ
シ］酢酸、(72)［６−［１−［１−シクロペンチルメチ
ル−１−（３−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］メ
チル］−７，８−ジヒドロナフタレン−１−イルオキ
シ］酢酸、(73)［５−［２−［１−ベンジル−１−（３
−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］エチル］−７，
８−ジヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、(74)
［５−［２−［１−ベンジル−１−（３−ピリジル）メ
チルアミノオキシ］エチル］−７，８−ジヒドロナフタ
レン−１−イルオキシ］酢酸、(75)［５−［１−［１−
ベンジル−１−（３−ピリジル）メチリデンアミノオキ
シ］メチル］−７，８−ジヒドロナフタレン−１−イル
オキシ］酢酸、(76)［６−［１−［１−ベンジル−１−
（３−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］メチル］−
７，８−ジヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、
(77)［５−［２−［１−フェニル−１−（４−ピリジ
ル）メチリデンアミノオキシ］エチル］−７，８−ジヒ
ドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、(78)［５−
［２−［１−フェニル−１−（４−ピリジル）メチルア
ミノオキシ］エチル］−７，８−ジヒドロナフタレン−
１−イルオキシ］酢酸、(79)［５−［１−［１−フェニ
ル−１−（４−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］メ
チル］−７，８−ジヒドロナフタレン−１−イルオキ
シ］酢酸、(80)［６−［１−［１−フェニル−１−（４
−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］メチル］−７，
８−ジヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、
【００３１】(81)［５−［２−［１−フェニル−１−
（３−ピリジルメチル）メチリデンアミノオキシ］エチ
ル］−７，８−ジヒドロナフタレン−１−イルオキシ］
酢酸、(82)［５−［２−［１−フェニル−１−（３−ピ
リジルメチル）メチルアミノオキシ］エチル］−７，８
−ジヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、(83)
［５−［１−［１−フェニル−１−（３−ピリジルメチ
ル）メチリデンアミノオキシ］メチル］−７，８−ジヒ
ドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、(84)［６−
［１−［１−フェニル−１−（３−ピリジルメチル）メ
チリデンアミノオキシ］メチル］−７，８−ジヒドロナ
フタレン−１−イルオキシ］酢酸、(85)［５−［２−
［１−フェニル−１−（３−ピロリルメチル）メチリデ
ンアミノオキシ］エチル］−７，８−ジヒドロナフタレ
ン−１−イルオキシ］酢酸、(86)［５−［２−［１−フ
ェニル−１−（３−ピロリルメチル）メチルアミノオキ
シ］エチル］−７，８−ジヒドロナフタレン−１−イル
オキシ］酢酸、(87)［５−［１−［１−フェニル−１−
（３−ピロリルメチル）メチリデンアミノオキシ］メチ
ル］−７，８−ジヒドロナフタレン−１−イルオキシ］
酢酸、(88)［６−［１−［１−フェニル−１−（３−ピ
ロリルメチル）メチリデンアミノオキシ］メチル］−
７，８−ジヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、
(89)［５−［２−［１−フェニル−１−（３−ピリジ
ル）メチリデンアミノオキシ］エチリデン］−５，６，
７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢
酸、(90)［５−［２−［１−フェニル−１−（３−ピリ
ジル）メチルアミノオキシ］エチリデン］−５，６，
７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢
酸、
（３−ピリジルメチル）メチリデンアミノオキシ］エチ
ル］−７，８−ジヒドロナフタレン−１−イルオキシ］
酢酸、(82)［５−［２−［１−フェニル−１−（３−ピ
リジルメチル）メチルアミノオキシ］エチル］−７，８
−ジヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、(83)
［５−［１−［１−フェニル−１−（３−ピリジルメチ
ル）メチリデンアミノオキシ］メチル］−７，８−ジヒ
ドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、(84)［６−
［１−［１−フェニル−１−（３−ピリジルメチル）メ
チリデンアミノオキシ］メチル］−７，８−ジヒドロナ
フタレン−１−イルオキシ］酢酸、(85)［５−［２−
［１−フェニル−１−（３−ピロリルメチル）メチリデ
ンアミノオキシ］エチル］−７，８−ジヒドロナフタレ
ン−１−イルオキシ］酢酸、(86)［５−［２−［１−フ
ェニル−１−（３−ピロリルメチル）メチルアミノオキ
シ］エチル］−７，８−ジヒドロナフタレン−１−イル
オキシ］酢酸、(87)［５−［１−［１−フェニル−１−
（３−ピロリルメチル）メチリデンアミノオキシ］メチ
ル］−７，８−ジヒドロナフタレン−１−イルオキシ］
酢酸、(88)［６−［１−［１−フェニル−１−（３−ピ
ロリルメチル）メチリデンアミノオキシ］メチル］−
７，８−ジヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、
(89)［５−［２−［１−フェニル−１−（３−ピリジ
ル）メチリデンアミノオキシ］エチリデン］−５，６，
７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢
酸、(90)［５−［２−［１−フェニル−１−（３−ピリ
ジル）メチルアミノオキシ］エチリデン］−５，６，
７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢
酸、
【００３２】(91)［６−［２−［１−フェニル−１−
（３−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］エチリデ
ン］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−
イルオキシ］酢酸、(92)［５−［２−［１−ペンチル−
１−（３−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］エチリ
デン］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１
−イルオキシ］酢酸、(93)［５−［２−［１−ペンチル
−１−（３−ピリジル）メチルアミノオキシ］エチリデ
ン］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−
イルオキシ］酢酸、(94)［６−［２−［１−ペンチル−
１−（３−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］エチリ
デン］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１
−イルオキシ］酢酸、(95)［５−［２−［１−シクロヘ
キシル−１−（３−ピリジル）メチリデンアミノオキ
シ］エチリデン］−５，６，７，８−テトラヒドロナフ
タレン−１−イルオキシ］酢酸、(96)［５−［２−［１
−シクロヘキシル−１−（３−ピリジル）メチルアミノ
オキシ］エチリデン］−５，６，７，８−テトラヒドロ
ナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、(97)［６−［２−
［１−シクロヘキシル−１−（３−ピリジル）メチリデ
ンアミノオキシ］エチリデン］−５，６，７，８−テト
ラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、(98)［５
−［２−［１−シクロペンチルメチル−１−（３−ピリ
ジル）メチリデンアミノオキシ］エチリデン］−５，
６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキ
シ］酢酸、(99)［５−［２−［１−シクロペンチルメチ
ル−１−（３−ピリジル）メチルアミノオキシ］エチリ
デン］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１
−イルオキシ］酢酸、(100) ［６−［２−［１−シクロ
ペンチルメチル−１−（３−ピリジル）メチリデンアミ
ノオキシ］エチリデン］−５，６，７，８−テトラヒド
ロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、
（３−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］エチリデ
ン］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−
イルオキシ］酢酸、(92)［５−［２−［１−ペンチル−
１−（３−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］エチリ
デン］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１
−イルオキシ］酢酸、(93)［５−［２−［１−ペンチル
−１−（３−ピリジル）メチルアミノオキシ］エチリデ
ン］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−
イルオキシ］酢酸、(94)［６−［２−［１−ペンチル−
１−（３−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］エチリ
デン］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１
−イルオキシ］酢酸、(95)［５−［２−［１−シクロヘ
キシル−１−（３−ピリジル）メチリデンアミノオキ
シ］エチリデン］−５，６，７，８−テトラヒドロナフ
タレン−１−イルオキシ］酢酸、(96)［５−［２−［１
−シクロヘキシル−１−（３−ピリジル）メチルアミノ
オキシ］エチリデン］−５，６，７，８−テトラヒドロ
ナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、(97)［６−［２−
［１−シクロヘキシル−１−（３−ピリジル）メチリデ
ンアミノオキシ］エチリデン］−５，６，７，８−テト
ラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、(98)［５
−［２−［１−シクロペンチルメチル−１−（３−ピリ
ジル）メチリデンアミノオキシ］エチリデン］−５，
６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキ
シ］酢酸、(99)［５−［２−［１−シクロペンチルメチ
ル−１−（３−ピリジル）メチルアミノオキシ］エチリ
デン］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１
−イルオキシ］酢酸、(100) ［６−［２−［１−シクロ
ペンチルメチル−１−（３−ピリジル）メチリデンアミ
ノオキシ］エチリデン］−５，６，７，８−テトラヒド
ロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、
【００３３】(101) ［５−［２−［１−ベンジル−１−
（３−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］エチリデ
ン］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−
イルオキシ］酢酸、(102) ［５−［２−［１−ベンジル
−１−（３−ピリジル）メチルアミノオキシ］エチリデ
ン］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−
イルオキシ］酢酸、(103) ［６−［２−［１−ベンジル
−１−（３−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］エチ
リデン］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−
１−イルオキシ］酢酸、(104) ［５−［２−［１−フェ
ニル−１−（４−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］
エチリデン］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレ
ン−１−イルオキシ］酢酸、(105) ［５−［２−［１−
フェニル−１−（４−ピリジル）メチルアミノオキシ］
エチリデン］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレ
ン−１−イルオキシ］酢酸、(106) ［６−［２−［１−
フェニル−１−（４−ピリジル）メチリデンアミノオキ
シ］エチリデン］−５，６，７，８−テトラヒドロナフ
タレン−１−イルオキシ］酢酸、(107) ［５−［２−
［１−フェニル−１−（３−ピリジルメチル）メチリデ
ンアミノオキシ］エチリデン］−５，６，７，８−テト
ラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、(108)
［５−［２−［１−フェニル−１−（３−ピリジルメチ
ル）メチルアミノオキシ］エチリデン］−５，６，７，
８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、
(109) ［６−［２−［１−フェニル−１−（３−ピリジ
ルメチル）メチリデンアミノオキシ］エチリデン］−
５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオ
キシ］酢酸、(110) ［５−［２−［１−フェニル−１−
（３−ピロリルメチル）メチリデンアミノオキシ］エチ
リデン］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−
１−イルオキシ］酢酸、(111) ［５−［２−［１−フェ
ニル−１−（３−ピロリルメチル）メチルアミノオキ
シ］エチリデン］−５，６，７，８−テトラヒドロナフ
タレン−１−イルオキシ］酢酸、および(112) ［６−
［２−［１−フェニル−１−（３−ピロリルメチル）メ
チリデンアミノオキシ］エチリデン］−５，６，７，８
−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸およ
びこれらのアルキルエステル。
（３−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］エチリデ
ン］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−
イルオキシ］酢酸、(102) ［５−［２−［１−ベンジル
−１−（３−ピリジル）メチルアミノオキシ］エチリデ
ン］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−
イルオキシ］酢酸、(103) ［６−［２−［１−ベンジル
−１−（３−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］エチ
リデン］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−
１−イルオキシ］酢酸、(104) ［５−［２−［１−フェ
ニル−１−（４−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］
エチリデン］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレ
ン−１−イルオキシ］酢酸、(105) ［５−［２−［１−
フェニル−１−（４−ピリジル）メチルアミノオキシ］
エチリデン］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレ
ン−１−イルオキシ］酢酸、(106) ［６−［２−［１−
フェニル−１−（４−ピリジル）メチリデンアミノオキ
シ］エチリデン］−５，６，７，８−テトラヒドロナフ
タレン−１−イルオキシ］酢酸、(107) ［５−［２−
［１−フェニル−１−（３−ピリジルメチル）メチリデ
ンアミノオキシ］エチリデン］−５，６，７，８−テト
ラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、(108)
［５−［２−［１−フェニル−１−（３−ピリジルメチ
ル）メチルアミノオキシ］エチリデン］−５，６，７，
８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、
(109) ［６−［２−［１−フェニル−１−（３−ピリジ
ルメチル）メチリデンアミノオキシ］エチリデン］−
５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオ
キシ］酢酸、(110) ［５−［２−［１−フェニル−１−
（３−ピロリルメチル）メチリデンアミノオキシ］エチ
リデン］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−
１−イルオキシ］酢酸、(111) ［５−［２−［１−フェ
ニル−１−（３−ピロリルメチル）メチルアミノオキ
シ］エチリデン］−５，６，７，８−テトラヒドロナフ
タレン−１−イルオキシ］酢酸、および(112) ［６−
［２−［１−フェニル−１−（３−ピロリルメチル）メ
チリデンアミノオキシ］エチリデン］−５，６，７，８
−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸およ
びこれらのアルキルエステル。
【００３４】
【本発明化合物の製造方法】一般式(I) で示される本発
明化合物のうち、Ｒ1 が水素原子である一般式(Ia)
明化合物のうち、Ｒ1 が水素原子である一般式(Ia)
【００３５】
【化２２】
【００３６】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物は、一般式(Ib)
表わす。）で示される化合物は、一般式(Ib)
【００３７】
【化２３】
【００３８】（式中、Ｒ1aはＣ１〜４のアルキル基を表
わす。）で示される化合物をアルカリ条件下で加水分解
することにより製造することができる。アルカリ条件下
でのエステルの加水分解反応は公知であり、例えば、水
と混和しうる有機溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、エタノール、メタノール、ジメトキシエタンまたは
これらの混合溶媒等）中、アルカリ（水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等）の水溶液を用いて，−１０〜７
０℃の温度で行なわれる。一般式(Ib)で示される化合物
中、一般式(Ib-1)
わす。）で示される化合物をアルカリ条件下で加水分解
することにより製造することができる。アルカリ条件下
でのエステルの加水分解反応は公知であり、例えば、水
と混和しうる有機溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、エタノール、メタノール、ジメトキシエタンまたは
これらの混合溶媒等）中、アルカリ（水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等）の水溶液を用いて，−１０〜７
０℃の温度で行なわれる。一般式(Ib)で示される化合物
中、一般式(Ib-1)
【００３９】
【化２４】
【００４０】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物は、一般式(Ib-2)
表わす。）で示される化合物は、一般式(Ib-2)
【００４１】
【化２５】
【００４２】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物を還元反応に付すことによ
り製造することができる。イミノ基をアミノ基に還元す
る反応は公知であり、例えば、水と混和しうる有機溶媒
（テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノール、メタ
ノール、ジメトキシエタンまたはこれらの混合溶媒等）
中、酸（塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等）の存在下、
還元剤（ナトリウム シアノボロハイドライド等）を用
いて、０〜７０℃の温度で行なわれる。一般式(Ib-2)で
示される化合物は、一般式(II)
表わす。）で示される化合物を還元反応に付すことによ
り製造することができる。イミノ基をアミノ基に還元す
る反応は公知であり、例えば、水と混和しうる有機溶媒
（テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノール、メタ
ノール、ジメトキシエタンまたはこれらの混合溶媒等）
中、酸（塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等）の存在下、
還元剤（ナトリウム シアノボロハイドライド等）を用
いて、０〜７０℃の温度で行なわれる。一般式(Ib-2)で
示される化合物は、一般式(II)
【００４３】
【化２６】
【００４４】（式中、Ｘはハロゲン原子またはメシルオ
キシ基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わ
す。）で示される化合物と一般式(III)
キシ基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わ
す。）で示される化合物と一般式(III)
【００４５】
【化２７】
【００４６】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物を反応させることにより製
造することができる。ハロゲン化アルキルとヒドロキシ
アミンとの反応は公知であり、例えば、不活性有機溶媒
（ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミ
ド、ジメトキシエタンまたはこれらの混合溶媒等）中、
塩基（水素化ナトリウム、カリウム ｔ−ブトキサイド
等）の存在下、０〜９０℃の温度で反応させることによ
り行なわれる。
表わす。）で示される化合物を反応させることにより製
造することができる。ハロゲン化アルキルとヒドロキシ
アミンとの反応は公知であり、例えば、不活性有機溶媒
（ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミ
ド、ジメトキシエタンまたはこれらの混合溶媒等）中、
塩基（水素化ナトリウム、カリウム ｔ−ブトキサイド
等）の存在下、０〜９０℃の温度で反応させることによ
り行なわれる。
【００４７】一般式(II)で示される化合物は、特開平7-
145057号中、一般式(III) として記載されているが、例
えば、以下の反応工程式（Ａ）により製造することがで
きる。なお、反応工程式（Ａ）中、Ｍｓはメシル基を表
わし、Ｘ1 およびＸ2 はおのおのハロゲンを表わし、そ
の他の記号は前記と同じ意味を表わす。
145057号中、一般式(III) として記載されているが、例
えば、以下の反応工程式（Ａ）により製造することがで
きる。なお、反応工程式（Ａ）中、Ｍｓはメシル基を表
わし、Ｘ1 およびＸ2 はおのおのハロゲンを表わし、そ
の他の記号は前記と同じ意味を表わす。
【００４８】
【化２８】
【００４９】
【出発物質】本発明における出発物質および各試薬は、
それ自体公知であるかまたは公知の方法により製造する
ことができる。本明細書の各反応において、反応生成物
は通常の精製手段、例えば常圧下または減圧下における
蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高
速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、
あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶
等の方法により精製することができる。精製は各反応ご
とに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なっ
てもよい。
それ自体公知であるかまたは公知の方法により製造する
ことができる。本明細書の各反応において、反応生成物
は通常の精製手段、例えば常圧下または減圧下における
蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高
速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、
あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶
等の方法により精製することができる。精製は各反応ご
とに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なっ
てもよい。
【００５０】
【本発明の薬理活性】一般式(I) で示される本発明化合
物が、ＰＧＩ2 受容体アゴニスト作用を有することは、
以下の実験結果によって証明された。 i) 3Ｈ−iloprostのヒト血小板膜分画ＰＧＩ2 受容体に
対する結合の阻害 ［実験方法］１５ｍＭ塩化マグネシウム、５ｍＭ ＥＤ
ＴＡ、１０ｎＭ［ 3Ｈ］-iloprostを含むｐＨ7.4 の５
０ｍＭトリス・塩酸緩衝液を反応液とした。反応液0.2
mlに被検化合物を添加するかまたは添加しないでヒト血
小板粗膜分画（0.3 mg蛋白）を添加し、２４℃で３０分
間インキュベートした。次に反応液をグラスファイバー
フィルターを用いて吸引ろ過して受容体結合した
［ 3Ｈ］-iloprost と結合していない［ 3Ｈ］-ilopros
t を分離し、フィルターの放射活性を測定し、結合した
［ 3Ｈ］-iloprost 量を求めた。
物が、ＰＧＩ2 受容体アゴニスト作用を有することは、
以下の実験結果によって証明された。 i) 3Ｈ−iloprostのヒト血小板膜分画ＰＧＩ2 受容体に
対する結合の阻害 ［実験方法］１５ｍＭ塩化マグネシウム、５ｍＭ ＥＤ
ＴＡ、１０ｎＭ［ 3Ｈ］-iloprostを含むｐＨ7.4 の５
０ｍＭトリス・塩酸緩衝液を反応液とした。反応液0.2
mlに被検化合物を添加するかまたは添加しないでヒト血
小板粗膜分画（0.3 mg蛋白）を添加し、２４℃で３０分
間インキュベートした。次に反応液をグラスファイバー
フィルターを用いて吸引ろ過して受容体結合した
［ 3Ｈ］-iloprost と結合していない［ 3Ｈ］-ilopros
t を分離し、フィルターの放射活性を測定し、結合した
［ 3Ｈ］-iloprost 量を求めた。
【００５１】特異的に受容体に結合した［ 3Ｈ］-ilopr
ost 量は、総結合量から非特異的結合量を差し引いた量
として求めた。非特異的結合量は、被検化合物のかわり
に非放射性iloprost（１０μＭ）を添加した時の
［ 3Ｈ］-iloprost の結合量として求めた。
ost 量は、総結合量から非特異的結合量を差し引いた量
として求めた。非特異的結合量は、被検化合物のかわり
に非放射性iloprost（１０μＭ）を添加した時の
［ 3Ｈ］-iloprost の結合量として求めた。
【００５２】被検化合物の阻害効果は次の式より求め
た。 阻害率（％）＝１００−（Ｂ1 ／Ｂ0 ×１００） Ｂ1 ：被検化合物が存在する時の［ 3Ｈ］-iloprost の
特異的結合量 Ｂ0 ：被検化合物が存在しない時の［ 3Ｈ］-iloprost
の特異的結合量 結果を表１に示す。
た。 阻害率（％）＝１００−（Ｂ1 ／Ｂ0 ×１００） Ｂ1 ：被検化合物が存在する時の［ 3Ｈ］-iloprost の
特異的結合量 Ｂ0 ：被検化合物が存在しない時の［ 3Ｈ］-iloprost
の特異的結合量 結果を表１に示す。
【００５３】
【表１】
【００５４】ii）ヒト血小板凝集抑制作用 ［実験方法］ヒト血液から、５×１０5 ／mm3 の血小板
に富んだプラズマ（Platelet RichPlasma）を調整し、
被検化合物を添加１分後、ＡＤＰ（４μＭ）を添加して
凝集抑制作用を測定した。この測定はマルチチャンネル
血小板凝集計を用いて行ない、凝集反応は凝集計の光透
過性の変化により測定した。結果を表２に示す。
に富んだプラズマ（Platelet RichPlasma）を調整し、
被検化合物を添加１分後、ＡＤＰ（４μＭ）を添加して
凝集抑制作用を測定した。この測定はマルチチャンネル
血小板凝集計を用いて行ない、凝集反応は凝集計の光透
過性の変化により測定した。結果を表２に示す。
【００５５】
【表２】
【００５６】
【毒性】本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、
医薬品として使用するために十分安全であることが確認
された。
医薬品として使用するために十分安全であることが確認
された。
【００５７】
【医薬品への適用】一般式(I) で示される本発明化合物
は、ＰＧＩ2 受容体アゴニスト作用を有しているので、
血栓症、動脈硬化、虚血性心疾患、胃潰瘍、高血圧等の
予防および／または治療に有用である。一般式(I) で示
される本発明化合物、その非毒性の塩またはその水和物
を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的
に、経口または非経口の形で投与される。
は、ＰＧＩ2 受容体アゴニスト作用を有しているので、
血栓症、動脈硬化、虚血性心疾患、胃潰瘍、高血圧等の
予防および／または治療に有用である。一般式(I) で示
される本発明化合物、その非毒性の塩またはその水和物
を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的
に、経口または非経口の形で投与される。
【００５８】投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、
投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人
当たり、一回につき、１μｇから１００ｍｇの範囲で、
一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当
たり、一回につき、0.1 μｇから１０ｍｇの範囲で、一
日一回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）
されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈
内に持続投与される。もちろん前記したように、投与量
は種々の条件により変動するので、上記投与量より少な
い量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必
要な場合もある。本発明化合物を投与する際には、経口
投与のための固体組成物、液体組成物およびその他の組
成物、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等とし
て用いられる。
投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人
当たり、一回につき、１μｇから１００ｍｇの範囲で、
一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当
たり、一回につき、0.1 μｇから１０ｍｇの範囲で、一
日一回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）
されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈
内に持続投与される。もちろん前記したように、投与量
は種々の条件により変動するので、上記投与量より少な
い量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必
要な場合もある。本発明化合物を投与する際には、経口
投与のための固体組成物、液体組成物およびその他の組
成物、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等とし
て用いられる。
【００５９】経口投与のための固体組成物には、錠剤、
丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセ
ル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含ま
れる。このような固体組成物においては、ひとつまたは
それ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希
釈剤、例えばラクトース、マンニトール、グルコース、
ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デ
ンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸
マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、
不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグ
ネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウ
ムのような崩壊剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸
のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または
丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被
覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していても
よい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプ
セルも包含される。
丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセ
ル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含ま
れる。このような固体組成物においては、ひとつまたは
それ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希
釈剤、例えばラクトース、マンニトール、グルコース、
ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デ
ンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸
マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、
不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグ
ネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウ
ムのような崩壊剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸
のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または
丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被
覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していても
よい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプ
セルも包含される。
【００６０】経口投与のための液体組成物は、薬剤的に
許容される乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤
等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤（例えば
精製水、エタノール）を含んでいてもよい。この組成物
は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助
剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していても
よい。経口投与のためのその他の組成物としては、ひと
つまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方
法により処方されるスプレー剤が含まれる。この組成物
は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような
安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナト
リウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸を含有し
ていてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特
許第2868691 号および同第3095355 号明細書に詳しく記
載されている。
許容される乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤
等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤（例えば
精製水、エタノール）を含んでいてもよい。この組成物
は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助
剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していても
よい。経口投与のためのその他の組成物としては、ひと
つまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方
法により処方されるスプレー剤が含まれる。この組成物
は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような
安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナト
リウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸を含有し
ていてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特
許第2868691 号および同第3095355 号明細書に詳しく記
載されている。
【００６１】本発明による非経口投与のための注射剤と
しては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳
濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例え
ば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水溶性
の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物
油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート
８０等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿
潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤（例え
ば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を
含んでいてもよい。これらはバクテリア保留フィルター
を通すろ過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化さ
れる。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前
に無菌化または無菌の注射用溶媒に溶解して使用するこ
ともできる。非経口投与のためのその他の組成物として
は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法によ
り処方される外用液剤、軟膏、塗布剤、直腸内投与のた
めの坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれ
る。
しては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳
濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例え
ば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水溶性
の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物
油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート
８０等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿
潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤（例え
ば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を
含んでいてもよい。これらはバクテリア保留フィルター
を通すろ過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化さ
れる。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前
に無菌化または無菌の注射用溶媒に溶解して使用するこ
ともできる。非経口投与のためのその他の組成物として
は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法によ
り処方される外用液剤、軟膏、塗布剤、直腸内投与のた
めの坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれ
る。
【００６２】
【実施例】以下、実施例によって本発明を詳述するが、
本発明はこれらに限定されるものではない。クロマトグ
ラフィーによる分離の箇所に示されているカッコ内の溶
媒は使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体
積比を示す。特別の記載がない場合には、ＮＭＲは重ク
ロロホルム溶液中で測定している。
本発明はこれらに限定されるものではない。クロマトグ
ラフィーによる分離の箇所に示されているカッコ内の溶
媒は使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体
積比を示す。特別の記載がない場合には、ＮＭＲは重ク
ロロホルム溶液中で測定している。
【００６３】実施例１ ［５−［２−［１−フェニル−１−（３−ピリジル）メ
チリデンアミノオキシ］エチル］−５，６，７，８−テ
トラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸メチルエ
ステルの合成
チリデンアミノオキシ］エチル］−５，６，７，８−テ
トラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸メチルエ
ステルの合成
【００６４】
【化２９】
【００６５】アルゴン雰囲気下、室温で水素化ナトリウ
ム（34.1mg）のジメチルホルムアミド（３ml）懸濁液に
フェニル−（３−ピリジル）メチリデンヒドロキシアミ
ン（２６９mg）を加え、３０分間撹拌した。［５−（２
−ブロモエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフ
タレン−１−イルオキシ］酢酸 メチルエステル（３８
５mg）のジメチルホルムアミド（５ml）溶液に、上記の
溶液を滴下し、一夜撹拌した。反応溶液に飽和塩化アン
モニウム水溶液を加えたのち、エーテルで抽出した。有
機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮し
た、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、下記物性値を有する標題化合物（４６３mg）を得
た。 ＮＭＲ：δ 8.87-8.48(3H,m), 7.88-7.56(1H,m), 7.56
-7.15(5H,m), 7.00(1H,t), 6.72(1H,d), 6.47(1H,d),
4.59(2H,s), 4.30(2H,t), 3.78(3H,s), 3.06-2.58(3H,
m), 1.96-1.46(6H,m) ； ＭＳ：ｍ／ｅ 444(Ｍ+ ）, 385, 371。
ム（34.1mg）のジメチルホルムアミド（３ml）懸濁液に
フェニル−（３−ピリジル）メチリデンヒドロキシアミ
ン（２６９mg）を加え、３０分間撹拌した。［５−（２
−ブロモエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフ
タレン−１−イルオキシ］酢酸 メチルエステル（３８
５mg）のジメチルホルムアミド（５ml）溶液に、上記の
溶液を滴下し、一夜撹拌した。反応溶液に飽和塩化アン
モニウム水溶液を加えたのち、エーテルで抽出した。有
機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮し
た、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、下記物性値を有する標題化合物（４６３mg）を得
た。 ＮＭＲ：δ 8.87-8.48(3H,m), 7.88-7.56(1H,m), 7.56
-7.15(5H,m), 7.00(1H,t), 6.72(1H,d), 6.47(1H,d),
4.59(2H,s), 4.30(2H,t), 3.78(3H,s), 3.06-2.58(3H,
m), 1.96-1.46(6H,m) ； ＭＳ：ｍ／ｅ 444(Ｍ+ ）, 385, 371。
【００６６】実施例１(a) ［５−［２−（ジフェニルメチリデンアミノオキシ）エ
チル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１
−イルオキシ］酢酸 メチルエステルの合成
チル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１
−イルオキシ］酢酸 メチルエステルの合成
【００６７】
【化３０】
【００６８】実施例１と同様の操作により、下記物性値
を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28（酢酸エチル：ヘキサン＝１：
５）； ＮＭＲ：δ 7.6-7.2(10H,m), 7.03(1H,t), 6.78(1H,
d), 6.50(1H,d), 4.62(2H,s), 4.30(2H,t), 3.80(3H,
s), 3.0-2.5(3H,m), 2.2-1.6(6H,m)。
を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28（酢酸エチル：ヘキサン＝１：
５）； ＮＭＲ：δ 7.6-7.2(10H,m), 7.03(1H,t), 6.78(1H,
d), 6.50(1H,d), 4.62(2H,s), 4.30(2H,t), 3.80(3H,
s), 3.0-2.5(3H,m), 2.2-1.6(6H,m)。
【００６９】実施例２ ［５−［２−［１−フェニル−１−（３−ピリジル）メ
チリデンアミノオキシ］エチル］−５，６，７，８−テ
トラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸の合成
チリデンアミノオキシ］エチル］−５，６，７，８−テ
トラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸の合成
【００７０】
【化３１】
【００７１】実施例１で合成した化合物（４６０mg）の
テトラヒドロフラン−メタノール（６ml＋３ml）混合溶
液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ml）を加え、４０
分間撹拌した。反応溶液を１Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥
し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、下記物性値を有する標題化合物
（１９９mg）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48（メタノール：塩化メチレン＝１：
９）； ＮＭＲ：δ 8.8-8.5(2H,m), 7.87 および7.77(1H,dd),
7.5-7.3(6H,m), 7.1-6.9(1H,m), 6.8-6.7(1H,m), 6.7-
6.2(2H,m), 4.50(2H,s), 4.30(2H,t), 3.0-2.5(3H,m),
2.2-1.6(2H,m) 。
テトラヒドロフラン−メタノール（６ml＋３ml）混合溶
液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ml）を加え、４０
分間撹拌した。反応溶液を１Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥
し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、下記物性値を有する標題化合物
（１９９mg）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48（メタノール：塩化メチレン＝１：
９）； ＮＭＲ：δ 8.8-8.5(2H,m), 7.87 および7.77(1H,dd),
7.5-7.3(6H,m), 7.1-6.9(1H,m), 6.8-6.7(1H,m), 6.7-
6.2(2H,m), 4.50(2H,s), 4.30(2H,t), 3.0-2.5(3H,m),
2.2-1.6(2H,m) 。
【００７２】実施例１および２と同様の操作により、下
記の構造および物性値を有する各化合物を得た。 実施例２(a) ［５−［２−（ジフェニルメチリデンアミノオキシ）エ
チル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１
−イルオキシ］酢酸
記の構造および物性値を有する各化合物を得た。 実施例２(a) ［５−［２−（ジフェニルメチリデンアミノオキシ）エ
チル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１
−イルオキシ］酢酸
【００７３】
【化３２】
【００７４】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.17（メタノール：塩化メ
チレン＝１：９）； ＮＭＲ：δ 7.6-7.2(10H,m), 7.05(1H,t), 6.80(1H,
d), 6.53(1H,d), 4.65(2H,s), 4.30(2H,t), 3.0-2.5(3
H,m), 2.2-1.6(6H,m)。
チレン＝１：９）； ＮＭＲ：δ 7.6-7.2(10H,m), 7.05(1H,t), 6.80(1H,
d), 6.53(1H,d), 4.65(2H,s), 4.30(2H,t), 3.0-2.5(3
H,m), 2.2-1.6(6H,m)。
【００７５】実施例２(b) ［１−［２−［１−フェニル−１−（３−ピリジル）メ
チリデンアミノオキシ］エチル］−２，３−ジヒドロイ
ンデン−４−イルオキシ］酢酸
チリデンアミノオキシ］エチル］−２，３−ジヒドロイ
ンデン−４−イルオキシ］酢酸
【００７６】
【化３３】
【００７７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44（メタノール：塩化メ
チレン＝１：４）； ＮＭＲ：δ 8.68 and 8.58(1H,s), 8.60 and 8.55(1H,
d,J=7Hz), 7.85-7.81 and 7.76-7.72(1H,m), 7.50-7.28
(6H,m), 7.13-7.04(1H,m), 6.88-6.80(1H,m), 6.62-6.5
7(1H,m), 4.55(2H,s),4.36-4.27(2H,m), 3.23-3.13(1H,
m), 3.00-2.90(1H,m), 2.86-2.75(1H,m), 2.32-2.17(2
H,m), 1.85-1.63(2H,m)。
チレン＝１：４）； ＮＭＲ：δ 8.68 and 8.58(1H,s), 8.60 and 8.55(1H,
d,J=7Hz), 7.85-7.81 and 7.76-7.72(1H,m), 7.50-7.28
(6H,m), 7.13-7.04(1H,m), 6.88-6.80(1H,m), 6.62-6.5
7(1H,m), 4.55(2H,s),4.36-4.27(2H,m), 3.23-3.13(1H,
m), 3.00-2.90(1H,m), 2.86-2.75(1H,m), 2.32-2.17(2
H,m), 1.85-1.63(2H,m)。
【００７８】実施例２(c) ［６−［１−［１−フェニル−１−（３−ピリジル）メ
チリデンアミノオキシ］メチル］−５，６，７，８−テ
トラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸
チリデンアミノオキシ］メチル］−５，６，７，８−テ
トラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸
【００７９】
【化３４】
【００８０】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51（メタノール：塩化メ
チレン＝１：４）； ＮＭＲ：δ 8.67 and 8.61(1H,s), 8.58 and 8.54(1H,
d,J=7Hz), 7.85-7.79 and 7.76-7.68(1H,m), 7.50-7.25
(6H,m), 7.00-6.92(1H,m), 6.74-6.63(1H,m), 6.59-6.5
0(1H,m), 4.46(2H,s), 4.25-4.10(2H,m), 3.00-2.86(1
H,m), 2.86-2.73(1H,m), 2.67-2.51(1H,m), 2.51-2.40
(1H,m), 2.23-2.12(1H,m), 2.00-1.87(1H,m), 1.43-1.3
0(1H,m) 。
チレン＝１：４）； ＮＭＲ：δ 8.67 and 8.61(1H,s), 8.58 and 8.54(1H,
d,J=7Hz), 7.85-7.79 and 7.76-7.68(1H,m), 7.50-7.25
(6H,m), 7.00-6.92(1H,m), 6.74-6.63(1H,m), 6.59-6.5
0(1H,m), 4.46(2H,s), 4.25-4.10(2H,m), 3.00-2.86(1
H,m), 2.86-2.73(1H,m), 2.67-2.51(1H,m), 2.51-2.40
(1H,m), 2.23-2.12(1H,m), 2.00-1.87(1H,m), 1.43-1.3
0(1H,m) 。
【００８１】実施例２(d) ［６−［１−［１−フェニル−１−（３−ピリジル）メ
チリデンアミノオキシ］メチル］−７，８−ジヒドロナ
フタレン−１−イルオキシ］酢酸
チリデンアミノオキシ］メチル］−７，８−ジヒドロナ
フタレン−１−イルオキシ］酢酸
【００８２】
【化３５】
【００８３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29（メタノール：塩化メ
チレン＝１：４）； ＮＭＲ：δ 8.70-8.50(2H,m), 7.88-7.70(1H,m), 7.55
-7.22(6H,m), 7.07(1H,t,J=8Hz), 6.70(1H,d,J=8Hz),
6.65(1H,d,J=8Hz), 6.39(1H,s), 4.80(2H,s), 4.62(2H,
s), 2.91(2H,t,J=8Hz), 2.37-2.20(2H,s)。
チレン＝１：４）； ＮＭＲ：δ 8.70-8.50(2H,m), 7.88-7.70(1H,m), 7.55
-7.22(6H,m), 7.07(1H,t,J=8Hz), 6.70(1H,d,J=8Hz),
6.65(1H,d,J=8Hz), 6.39(1H,s), 4.80(2H,s), 4.62(2H,
s), 2.91(2H,t,J=8Hz), 2.37-2.20(2H,s)。
【００８４】実施例２(e) ［５−［２−［１，１−ジ（３−ピリジル）メチリデン
アミノオキシ］エチル］−５，６，７，８−テトラヒド
ロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸
アミノオキシ］エチル］−５，６，７，８−テトラヒド
ロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸
【００８５】
【化３６】
【００８６】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25（メタノール：塩化メ
チレン＝１：４）； ＮＭＲ：δ 8.78-8.60(4H,m), 7.90-7.68(2H,m), 7.60
-6.50(1H,brs), 7.49-7.28(2H,m), 7.03(1H,t,J=8Hz),
6.73(1H,d,J=8Hz), 6.56(1H,d,J=8Hz), 4.62(2H,s), 4.
34(2H,t,J=7Hz), 2.95-2.54(3H,m), 2.20-1.57(6H,m)。
チレン＝１：４）； ＮＭＲ：δ 8.78-8.60(4H,m), 7.90-7.68(2H,m), 7.60
-6.50(1H,brs), 7.49-7.28(2H,m), 7.03(1H,t,J=8Hz),
6.73(1H,d,J=8Hz), 6.56(1H,d,J=8Hz), 4.62(2H,s), 4.
34(2H,t,J=7Hz), 2.95-2.54(3H,m), 2.20-1.57(6H,m)。
【００８７】実施例２(f) ［５−［２−［１−フェニル−１−（３−ピリジル）メ
チリデンアミノオキシ］エチリデン］−５，６，７，８
−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸
チリデンアミノオキシ］エチリデン］−５，６，７，８
−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸
【００８８】
【化３７】
【００８９】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39（メタノール：塩化メ
チレン＝１：４）； ＮＭＲ：δ 8.68-8.50(2H,m), 7.90-7.75(1H,m), 7.50
-7.20(7H,m), 7.09(1H,t,J=8Hz), 6.66(1H,d,J=8Hz),
6.27-6.16(1H,m), 4.93(2H,d,J=7Hz), 4.62(2H,s), 2.8
3(2H,t,J=7Hz), 2.63-2.47(2H,m), 1.93-1.73(2H,m)。
チレン＝１：４）； ＮＭＲ：δ 8.68-8.50(2H,m), 7.90-7.75(1H,m), 7.50
-7.20(7H,m), 7.09(1H,t,J=8Hz), 6.66(1H,d,J=8Hz),
6.27-6.16(1H,m), 4.93(2H,d,J=7Hz), 4.62(2H,s), 2.8
3(2H,t,J=7Hz), 2.63-2.47(2H,m), 1.93-1.73(2H,m)。
【００９０】実施例２(g) ［５−［３−（ジフェニルメチリデンアミノオキシ）−
１−プロペニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフ
タレン−１−イルオキシ］酢酸
１−プロペニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフ
タレン−１−イルオキシ］酢酸
【００９１】
【化３８】
【００９２】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（メタノール：塩化メ
チレン＝１：５）； ＮＭＲ：δ 7.60-7.20(10H,m), 7.12(1H,t), 6.82(1H,
d), 6.59(1H,d), 5.80(1H,dd), 5.53(1H,dt), 4.61(2H,
s), 4.31(2H,d), 3.48(1H,m), 2.75(2H,m), 2.00-1.70
(4H,m) 。
チレン＝１：５）； ＮＭＲ：δ 7.60-7.20(10H,m), 7.12(1H,t), 6.82(1H,
d), 6.59(1H,d), 5.80(1H,dd), 5.53(1H,dt), 4.61(2H,
s), 4.31(2H,d), 3.48(1H,m), 2.75(2H,m), 2.00-1.70
(4H,m) 。
【００９３】製剤例１ 以下の各成分を常法により混合したのち、打錠して、一
錠中に５mgの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。 ・［５−［２−［１−フェニル−１−（３−ピリジル）メチリデンアミノオキシ ］エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸 ……５００mg ・カルボキシメチルセルロース カルシウム ……２００mg ・ステアリン酸マグネシウム ……１００mg ・微結晶セルロース …… 9.2g
錠中に５mgの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。 ・［５−［２−［１−フェニル−１−（３−ピリジル）メチリデンアミノオキシ ］エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸 ……５００mg ・カルボキシメチルセルロース カルシウム ……２００mg ・ステアリン酸マグネシウム ……１００mg ・微結晶セルロース …… 9.2g
【００９４】製剤例２ 以下の各成分を常法により混合したのち、溶液を常法に
より滅菌し、１０mlずつアンプルに充填し、常法により
凍結乾燥し、１アンプル中２mgの活性成分を含有するア
ンプル１００本を得た。 ・［５−［２−［１−フェニル−１−（３−ピリジル）メチリデンアミノオキシ ］エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸 …… ２００mg ・マンニット …… ５０ｇ ・蒸留水 ……１０００ml
より滅菌し、１０mlずつアンプルに充填し、常法により
凍結乾燥し、１アンプル中２mgの活性成分を含有するア
ンプル１００本を得た。 ・［５−［２−［１−フェニル−１−（３−ピリジル）メチリデンアミノオキシ ］エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸 …… ２００mg ・マンニット …… ５０ｇ ・蒸留水 ……１０００ml
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/19 ＡＢＸ Ａ６１Ｋ 31/19 ＡＢＸ ＡＣＢ ＡＣＢ 31/215 ＡＣＬ 31/215 ＡＣＬ 31/40 31/40 31/44 ＡＢＵ 31/44 ＡＢＵ
Claims (14)
- 【請求項１】 一般式(I) 【化１】 【化２】 Ｒ1 は水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表わし、
Ｒ2 は(i) 水素原子、 (ii)Ｃ１〜８のアルキル基、 (iii) フェニル基またはＣ４〜７のシクロアルキル基、 (iv)窒素原子１個を含む４〜７員単環、 (v) ベンゼン環またはＣ４〜７のシクロアルキル基で置
換されているＣ１〜４のアルキル基、または (vi)窒素原子１個を含む４〜７員単環で置換されている
Ｃ１〜４のアルキル基を表わし、Ｒ3 は(i) Ｃ１〜８の
アルキル基、 (ii)フェニル基またはＣ４〜７のシクロアルキル基、 (iii) 窒素原子１個を含む４〜７員単環、 (iv)ベンゼン環またはＣ４〜７のシクロアルキル基で置
換されているＣ１〜４のアルキル基、または (v) 窒素原子１個を含む４〜７員単環で置換されている
Ｃ１〜４のアルキル基を表わし、ｅは３〜５の整数を表
わし、ｆは１〜３の整数を表わし、ｐは１〜４の整数を
表わし、ｑは１または２を表わし、ｒは１〜３の整数を
表わす。ただし、 【化３】 が(iii）または(iv)で表わされる基である場合には−
（ＣＨ2 ）p −および＝ＣＨ−（ＣＨ2 ）r −は、環上
のａまたはｂの位置に結合するものとし、Ｒ2 およびＲ
3 中の環は、１個から３個のＣ１〜４のアルキル基、Ｃ
１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基または
トリハロメチル基で置換されていてもよいとする。ただ
し、［５−［２−［１−フェニル−１−（３−ピリジ
ル）メチリデンアミノオキシ］エチル］−７，８−ジヒ
ドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸は除く。］で示
されるオキシム誘導体またはその非毒性塩。 - 【請求項２】 式 【化４】 が、式 【化５】 である請求項１記載の化合物。
- 【請求項３】 式 【化６】 が、式 【化７】 である請求項１記載の化合物。
- 【請求項４】 式 【化８】 が、式 【化９】 である請求項１記載の化合物。
- 【請求項５】 式 【化１０】 が、式 【化１１】 である請求項１記載の化合物。
- 【請求項６】 Ｒ2 が、Ｃ１〜８のアルキルである請求
項１記載の化合物。 - 【請求項７】 Ｒ2 が、フェニルまたはＣ４〜７のシク
ロアルキルである請求項１記載の化合物。 - 【請求項８】 Ｒ2 が、窒素原子１個を含有する４〜７
員の単環のヘテロ環である請求項１記載の化合物。 - 【請求項９】 Ｒ2 が、ピリジン環である請求項１記載
の化合物。 - 【請求項１０】 Ｒ2 が、フェニルまたはＣ４〜７のシ
クロアルキルで置換されているＣ１〜４のアルキルであ
る請求項１記載の化合物。 - 【請求項１１】 Ｒ2 が、窒素原子１個を含有する４〜
７員の単環のヘテロ環で置換されているＣ１〜４のアル
キルである請求項１記載の化合物。 - 【請求項１２】 化合物が、(1) ［５−［２−［１−フ
ェニル−１−（３−ピリジル）メチリデンアミノオキ
シ］エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレ
ン−１−イルオキシ］酢酸、(2) ［５−［２−（ジフェ
ニルメチリデンアミノオキシ）エチル］−５，６，７，
８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、
(3) ［１−［２−［１−フェニル−１−（３−ピリジ
ル）メチリデンアミノオキシ］エチル］−２，３−ジヒ
ドロインデン−４−イルオキシ］酢酸、(4) ［６−［１
−［１−フェニル−１−（３−ピリジル）メチリデンア
ミノオキシ］メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ
ナフタレン−１−イルオキシ］酢酸、(5) ［６−［１−
［１−フェニル−１−（３−ピリジル）メチリデンアミ
ノオキシ］メチル］−７，８−ジヒドロナフタレン−１
−イルオキシ］酢酸、(6) ［５−［２−［１，１−（３
−ジピリジル）メチリデンアミノオキシ］エチル］−
５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオ
キシ］酢酸、(7) ［５−［２−［１−フェニル−１−
（３−ピリジル）メチリデンアミノオキシ］エチリデ
ン］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−
イルオキシ］酢酸、または(8) ［５−［３−（ジフェニ
ルメチリデンアミノオキシ）−１−プロペニル］−５，
６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキ
シ］酢酸またはそれらのメチルエステルである請求項１
記載の化合物。 - 【請求項１３】 式(II) 【化１２】 （式中、Ｒ1aはＣ１〜４のアルキル基を表わし、Ｘはハ
ロゲン原子またはメシルオキシ基を表わし、その他の記
号は請求項１と同じ意味を表わす。）で示される化合物
と式(III) 【化１３】 （式中、すべての記号は請求項１と同じ意味を表わ
す。）で示される化合物を反応させ、必要により、アル
カリ条件下での加水分解反応および／または還元反応に
付すことを特徴とする請求項１記載の一般式(I) で示さ
れるオキシム誘導体の製造方法。 - 【請求項１４】 請求項１に記載の一般式(I) で示され
るオキシム誘導体またはその非毒性塩を有効成分として
含有する血栓、動脈硬化、虚血性心疾患、胃潰瘍または
高血圧の予防および／または治療剤。
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