JPH07179425A

JPH07179425A - 新規ピリジン誘導体及びトロンボキサンａ２合成酵素阻害剤

Info

Publication number: JPH07179425A
Application number: JP34542693A
Authority: JP
Inventors: Takehiro Yamamoto; 健博山本; Shinichi Sawamura; 信一沢村
Original assignee: NKK Corp; Nippon Kokan Ltd
Current assignee: JFE Engineering Corp
Priority date: 1993-12-21
Filing date: 1993-12-21
Publication date: 1995-07-18

Abstract

(57)【要約】【構成】下記一般式（Ｉ）の新規ピリジン誘導体又は
その塩、及びそれらを含有するトロンボキサンＡ₂ 合成
酵素阻害剤。【化１】（Ｒ¹ はＨ、炭素数１〜６の直鎖若しくは分枝アルキ
ル、又は置換基を有していてもよいフェニル；Ａ及びＢ
は共にＨ又は炭素−炭素結合；ｍは０又は２；Ｙは１，
４−若しくは１，３−フェニレン又はメチレン；但し、
ｍが０の場合、Ｙは１，４−又は１，３−フェニレン；
ｎは０〜５；Ｒ² はＨ又は炭素数１〜４の直鎖若しくは
分枝アルキル）【効果】新規ピリジン誘導体は、優れたトロンボキサ
ンＡ₂ 合成酵素阻害作用を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、トロンボキサンＡ₂ 合
成酵素阻害活性を有する新規なピリジン誘導体及びその
ピリジン誘導体を有効成分として含有するトロンボキサ
ンＡ₂ 合成酵素阻害剤に関する。本発明によるトロンボ
キサンＡ₂ 合成酵素阻害剤は、例えば、抗血栓剤又は抗
喘息剤として有用である。

【０００２】

【従来の技術】トロンボキサンＡ₂ （ＴＸＡ₂ ）はアラ
キドン酸の代謝物の一つであり、血小板凝集作用や血管
平滑筋収縮作用などの生理活性を有する。ＴＸＡ₂ が体
内で過剰に産生されると、血小板凝集、血管閉塞、血管
れん縮又は気管支収縮などを引き起こし、狭心症、心筋
梗塞、脳梗塞又は気管支喘息などの発症原因となること
が知られている。従って、ＴＸＡ₂ 合成酵素の阻害剤
は、ＴＸＡ₂ の産生を選択的に抑制することにより、前
記の狭心症、心筋梗塞、脳梗塞又は気管支喘息などに対
する予防剤又は治療剤として有用性を期待することがで
きる。

【０００３】従来、ＴＸＡ₂ 合成酵素阻害作用を有する
化合物としては、例えば、オザグレル〔The Merck Inde
x ，１１版，６９３５〕やダゾキシベン〔Drug of the
Future，６巻，６９３（１９８１）〕などの化合物が知
られていた。また、ＴＸＡ₂合成酵素阻害作用を有する
ピリジン誘導体としては、例えば、特開昭６０−２８９
６３号、特開昭６０−１００５５５号又は特開昭６２−
８７５７０号各公報などに記載の化合物が知られてい
た。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】それらの化合物のなか
で、臨床治験段階にあるものもあるが、市販にまで至っ
ている薬剤は少数であり、より有効なＴＸＡ₂ 合成酵素
阻害剤の登場が待たれていた。本発明者らは、ＴＸＡ₂
合成酵素阻害作用を有する物質の合成、探索研究を行っ
た結果、従来の化合物とは別異の構造を有するピリジン
誘導体が優れたＴＸＡ₂ 合成酵素阻害作用を示すことを
見出した。本発明はこうした知見に基づくものである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】従って、本発明は、一般
式（Ｉ）：

【化２】〔式中、Ｒ¹ は水素原子、炭素原子数１〜６（好ましく
は１〜４）の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基、又は置換
基を有していてもよいフェニル基であり、Ａ及びＢは共
に水素原子であるか又は炭素−炭素結合であり、ｍは０
又は２であり、Ｙは１，４−フェニレン基、１，３−フ
ェニレン基又はメチレン基であるが、但し、ｍが０の場
合にはＹは１，４−フェニレン基又は１，３−フェニレ
ン基であるものとし、ｎは０〜５の整数であり、そして
Ｒ² は水素原子又は炭素原子数１〜４の直鎖若しくは分
枝鎖アルキル基である〕で表わされるピリジン誘導体又
はその塩に関する。更に、本発明は、前記一般式（Ｉ）
で表されるピリジン誘導体又はその薬理学的に許容され
る塩を含有することを特徴とする、トロンボキサンＡ₂
合成酵素阻害剤にも関する。

【０００６】前記一般式（Ｉ）において、炭素原子数１
〜３の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基は、例えばメチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基又はイソプロピル基であ
る。また、炭素原子数１〜５の直鎖若しくは分枝鎖アル
キル基は、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基又はイソプロピル基の他、ｎ−ブチル基、イソブチル
基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル
基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔ−ペンチル
基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基又は１，
２−ジメチルプロピル基を挙げることができる。

【０００７】置換基を有していてもよいフェニル基は、
非置換のフェニル基又は置換基１個若しくはそれ以上
（好ましくは１〜２個）を有するフェニル基である。フ
ェニル基上の置換基としては、炭素原子数１〜３の直鎖
若しくは分枝鎖アルキル基（例えば、前記に例示した
基）を挙げることができる。置換されたフェニル基とし
ては、例えば、３−メチルフェニル基、４−メチルフェ
ニル基、３，４−ジメチルフェニル基、３−エチルフェ
ニル基、４−エチルフェニル基、３−プロピルフェニル
基、４−プロピルフェニル基を挙げることができる。

【０００８】一般式（Ｉ）で表わされる化合物の塩、特
に薬理学的に許容される塩としては、例えば塩酸、臭化
水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、シュウ酸などの有機
酸又は無機酸の付加塩、あるいはナトリウム塩、カリウ
ム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩などのアルカ
リ土類金属塩を挙げることができる。

【０００９】本発明による一般式（Ｉ）で表される化合
物は、例えば、以下の方法によって製造することができ
る。すなわち、一般式（II）：

【化３】 (式中、Ｒ¹ 及びｍは前記と同じ意味である）で表わさ
れる化合物と一般式（III)：

【化４】（Ｃ₆ Ｈ₅ ）₃ Ｐ⁺−ＣＨ₂ −Ｙ−（ＣＨ₂ ）
_n−ＣＯＯＲ² Ｘ^- （III)（式中、Ｙ、Ｒ² 及びｎは
前記と同じ意味であり、Ｘ^-はハロゲンイオン、例え
ば、塩素イオン、臭素イオン又は沃素イオンである）で
表される化合物とを反応させることにより、一般式（Ｉ
ａ）：

【化５】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｙ、ｍ及びｎは前記と同じ意味で
ある）で表される化合物を得ることができる。

【００１０】この反応は、通常、有機溶媒中で塩基の存
在下で行うことができる。塩基としては、例えば、アル
カリ金属化合物、例えば、ｎ−ブチルリチウム、水素化
ナトリウム、水素化カリウム、ｔ−ブトキシカリウムな
どを用いることができる。溶媒としては、例えば、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキ
サイド又はジメチルホルムアミドなどを用いることがで
きる。この反応は窒素ガス、アルゴンガス又はヘリウム
ガスのような乾燥不活性ガス雰囲気下で行うのが好まし
い。反応温度は、溶媒及び塩基の種類によって異なる
が、通常は−７８℃から室温の範囲で実施するのが好ま
しい。この反応は、イリド化合物の生成による着色と反
応の進行に伴うその色の消失から進行の度合を知ること
ができ、通常２時間ないし一晩で反応が終了する。

【００１１】前記の一般式（Ｉａ）で表される不飽和置
換基を有する本発明の新規ピリジン化合物を、続いて還
元することにより、一般式（Ｉｂ）：

【化６】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｙ、ｍ及びｎは前記と同じ意味で
ある）で表される飽和置換基を有する本発明の新規ピリ
ジン化合物を得ることができる。

【００１２】この還元反応は、通常、メタノール、エタ
ノール、イソプロパノール、酢酸又はピリジンなどの有
機溶媒中でパラジウム触媒を用いる接触水素化によって
実施することができる。このようにして製造される本発
明の新規ピリジン誘導体は、例えば、抽出、濃縮、結晶
化法又はクロマトグラフィーなどの手段によって分離
し、精製することができる。

【００１３】前記一般式（Ｉａ）で表される不飽和置換
基担持ピリジン化合物には、２種の幾何異性体が存在す
る場合があり、それら異性体の分離はクロマトグラフィ
ーなどによって行うことができる。また基Ｒ² が水素原
子の場合には、分離を容易にするために遊離カルボキシ
ル基をエステル化し、クロマトグラフィーで分離した後
に、エステル化されたカルボキシル基を加水分解して、
遊離カルボキシル基を有する化合物に変換することがで
きる。更に、前記一般式（Ｉ）で表される新規ピリジン
誘導体には、前記の幾何異性体に加え、光学異性体や互
変異性体が存在する場合があり、それらいずれか単独の
異性体、又はそれらの任意の混合物も本発明に含まれ
る。

【００１４】本発明による前記一般式（Ｉ）で表される
新規ピリジン誘導体は、優れたトロンボキサンＡ₂ 合成
酵素阻害活性を有するので、トロンボキサンＡ₂ 合成酵
素阻害剤の有効成分として用いることができる。ここで
トロンボキサンＡ₂ 合成酵素阻害剤とは、トロンボキサ
ンＡ₂ 合成酵素の活性を阻害する作用を利用する任意の
医薬を意味し、例えば、抗血栓剤や、狭心症、心筋梗
塞、脳梗塞、喘息又はガン転移の予防剤や治療剤として
使用することができる。

【００１５】本発明による前記一般式（Ｉ）で表される
新規ピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を
有効成分とする、本発明によるトロンボキサンＡ₂ 合成
酵素阻害剤は、経口的又は非経口的（例えば、筋注、静
注、皮下注、直腸投与、経皮など）に投与することがで
き、製薬上許容される補助剤を配合して、錠剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、注射剤、直腸投与
剤、坐薬などとすることができる。製薬上許容される補
助剤としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、緩衝
剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化
剤、安定剤又は着色剤などを挙げることができ、これら
を常法により適宜組み合わせて使用することができる。

【００１６】賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、ソ
ルビット、コーンスターチ、結晶セルロースなどが、結
合剤としてはセルロース誘導体、アラビアゴム、ゼラチ
ン、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテルなど
が、崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロースカルシ
ウムなどが、滑沢剤としてはタルク、ステアリン酸マグ
ネシウム、ポリエチレングリコールなどが、保存剤とし
てはパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エ
チル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロク
レゾールなどが、溶解補助剤としてはポリオキシエチレ
ン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミ
ド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マ
グロゴールなどが、矯味矯臭剤としてはココア末、ハッ
カ油、桂皮末などが、安定化剤としては亜硫酸ナトリウ
ム、メタ亜硫酸ナトリウム、エーテルなどを挙げること
ができる。

【００１７】本発明によるトロンボキサンＡ₂ 合成酵素
阻害剤は、剤型によっても異なるが、一般に、前記一般
式（Ｉ）で表される新規ピリジン誘導体又はその薬理学
的に許容される塩を５〜１００重量％、好ましくは２５
〜１００重量％の量で含有する。投与量は年令、体重、
性別、症状、投与方法、投与期間、治療効果などにより
異なるが、経口投与の場合、通常成人１日あたり１〜１
０００ｍｇ、好ましくは５〜２００ｍｇであり、これを
通常１〜３回に分けて投与する。

【００１８】

【実施例】以下、実施例によって本発明を具体的に説明
するが、これらは本発明の範囲を限定するものではな
い。実施例１：（Ｅ）−４−〔２−（３−ピリジル）エテニ
ル〕安息香酸の調製６０％水素化ナトリウム（４８０ｍｇ，１２ミリモル）
を乾燥ｎ−ヘキサンで３回洗浄した後、減圧してｎ−ヘ
キサンを完全に除き、アルゴン雰囲気下でジメチルスル
ホキサイド（２０ｍｌ）を加え、８５℃で４０分間攪拌
した。室温まで放冷してから４−トリフェニルホスホニ
ウムメチル安息香酸ブロマイド（２. ６２５g ，５. ５
ミリモル）を含むジメチルスルホキサイド（１０ｍｌ）
溶液を加え、室温で１０分間反応させた。溶液が赤褐色
を呈し、イリドの生成が認められたので、ピリジン−３
−アルデヒド（５３５．５ｍｇ，５ミリモル）を含むジ
メチルスルホキサイド（１０ｍｌ）溶液を１０分間かけ
て滴下した。滴下終了後、更に２．５時間反応させた。
反応溶液に水（６０ｍｌ）を加え、トルエンで洗浄した
後、水相を２Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで３回抽出
した後、水洗し、乾燥し、そして濃縮して、以下の構造
式を有する標記化合物〔以下、化合物（Ｉ−１）〕（９
２．２ｍｇ，８．２％）を無色結晶として得た。融点は
１８６〜１９２℃であった。

【００１９】

【化７】

【００２０】 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：６．
７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），６．８５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），７．２４〜８．０４（５
Ｈ，ｍ），８．３６〜８．７８（３Ｈ，ｍ）ＭＳｍ／ｚ：２２６（Ｍ＋１）

【００２１】実施例２：（Ｅ）−及び（Ｚ）−４−〔２
−（３−ピリジル）エテニル〕フェニル酢酸の調製４−トリフェニルホスホニウムメチルフェニル酢酸ブロ
マイド（２．７０２g，５．５ミリモル）とを用いるこ
と以外は実施例１に記載の方法を繰り返して、（Ｅ，
Ｚ）−４−〔２−（３−ピリジル）エテニル〕フェニル
酢酸（３６３．６ｍｇ，３０．４％）を得た。得られた
異性体混合物を脱水メタノール（３０ｍｌ）に溶解し、
０℃で攪拌しながら塩化アセチル（３．２３g ，４１．
１５ミリモル）を滴下し、その後系を室温に戻し一晩反
応させた。反応溶液を水酸化ナトリウム水溶液で中和し
てから濃縮し、更に酢酸エチルで抽出し、続いて水洗
し、乾燥した後で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（展開液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／
１）で処理し、（Ｅ）−４−〔２−（３−ピリジル）エ
テニル〕フェニル酢酸メチルと（Ｚ）−４−〔２−（３
−ピリジル）エテニル〕フェニル酢酸メチルとを得た。
得られたメチルエステルをそれぞれ水酸化ナトリウムで
アルカリ加水分解することにより、無色結晶の（Ｅ）−
４−〔２−（３−ピリジル）エテニル〕フェニル酢酸
〔以下、化合物（Ｉ−２）〕（１６．９ｍｇ，１．４
％）（融点＝１９６〜１９８℃）と淡褐色結晶の（Ｚ）
−４−〔２−（３−ピリジル）エテニル〕フェニル酢酸
〔以下、化合物（Ｉ−３）〕（４０．２ｍｇ，３．４
％）（融点＝１２３〜１３０℃）を得た。

【００２２】化合物（Ｉ−２）及び化合物（Ｉ−３）の
理化学的データは以下のとおりであった。化合物（Ｉ−２）： ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ＋ＣＤ₃ ＯＤ）δ：３．６３
（２Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈ
ｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），７．
３０〜８．６４（８Ｈ，ｍ）ＭＳｍ／ｚ：２４０（Ｍ＋１）化合物（Ｉ−３）： ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：３．５９（２Ｈ，
ｓ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），６．
７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），７．１５〜８．
４７（８Ｈ，ｍ）ＭＳｍ／ｚ：２４０（Ｍ＋１）

【００２３】実施例３前記実施例１と同様にして、以下の化合物（Ｉ−４）〜
化合物（Ｉ−１４）及び化合物（II−１）〜化合物（II
−７）を調製した。化合物（Ｉ−４）：（Ｅ）−３−〔２−（３−ピリジル）エテニル〕安息香
酸融点：２４８〜２５０℃；無色結晶 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：７．１６（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．
４Ｈｚ），７．３６〜８．７０（８Ｈ，ｍ）ＭＳｍ／ｚ：２２６（Ｍ＋１）

【００２４】化合物（Ｉ−５）：（Ｚ）−３−〔２−（３−ピリジル）エテニル〕安息香
酸融点：１４８〜１５０℃；無色結晶 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：６．６２（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１２．２Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．
２Ｈｚ），７．１７〜８．４３（８Ｈ，ｍ）ＭＳｍ／ｚ：２２６（Ｍ＋１）

【００２５】化合物（Ｉ−６）：（Ｅ）−３−〔２−メチル−２−（３−ピリジル）エテ
ニル〕安息香酸融点：１５２〜１５５℃；無色結晶 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２．３１（３Ｈ，
ｓ），６．８９（１Ｈ，ｓ），７．３７〜８．７３（８
Ｈ，ｍ）ＭＳｍ／ｚ：２４０（Ｍ＋１）

【００２６】化合物（Ｉ−７）：（Ｚ）−３−〔２−メチル−２−（３−ピリジル）エテ
ニル〕安息香酸褐色油状 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２．２４（３Ｈ，
ｓ），６．６４（１Ｈ，ｓ），７．１５〜８．４８（８
Ｈ，ｍ）ＭＳｍ／ｚ：２４０（Ｍ＋１）

【００２７】化合物（Ｉ−８）：（Ｅ）−４−〔２−メチル−２−（３−ピリジル）エテ
ニル〕安息香酸融点：１９３〜１９６℃；無色結晶 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２．３２（３Ｈ，
ｓ），６．８９（１Ｈ，ｓ），７．３３〜８．７５（８
Ｈ，ｍ）ＭＳｍ／ｚ：２４０（Ｍ＋１）

【００２８】化合物（Ｉ−９）：（Ｚ）−４−〔２−メチル−２−（３−ピリジル）エテ
ニル〕安息香酸融点：２２５〜２３０℃；無色結晶 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２．２６（３Ｈ，
ｓ），６．６６（１Ｈ，ｓ），６．９６〜８．４４（８
Ｈ，ｍ）ＭＳｍ／ｚ：２４０（Ｍ＋１）

【００２９】化合物（Ｉ−１０）：（Ｅ）−４−〔２−メチル−２−（３−ピリジル）エテ
ニル〕フェニル酢酸融点：１７９〜１８２℃；無色結晶 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２．２９（３Ｈ，
ｓ），３．６５（２Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｓ），
７．３２〜８．７２（８Ｈ，ｍ）ＭＳｍ／ｚ：２５４（Ｍ＋１）

【００３０】化合物（Ｉ−１１）：（Ｚ）−４−〔２−メチル−２−（３−ピリジル）エテ
ニル〕フェニル酢酸融点：１４０〜１４２℃；無色結晶 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２．１９（３Ｈ，
ｓ），３．５１（２Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｓ），
６．８３〜８．５３（８Ｈ，ｍ）ＭＳｍ／ｚ：２５４（Ｍ＋１）

【００３１】化合物（Ｉ−１２）：（Ｅ，Ｚ）−４−〔２−フェニル−２−（３−ピリジ
ル）エテニル〕安息香酸融点：２２８〜２３２℃；淡褐色結晶 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：６．６８（１Ｈ，
ｓ），７．０６〜８．６４（１３Ｈ，ｍ）ＭＳｍ／ｚ：３０２（Ｍ＋１）

【００３２】化合物（Ｉ−１３）：（Ｅ，Ｚ）−３−〔２−フェニル−２−（３−ピリジ
ル）エテニル〕安息香酸融点：１４８〜１５４℃；無色結晶 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：６．３５（１Ｈ，
ｓ），７．１２〜８．６２（１３Ｈ，ｍ）ＭＳｍ／ｚ：３０２（Ｍ＋１）

【００３３】化合物（Ｉ−１４）：（Ｅ，Ｚ）−４−〔２−フェニル−２−（３−ピリジ
ル）エテニル〕フェニル酢酸融点：１５２〜１５６℃；無色結晶 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：３．５６（２Ｈ，
ｓ），６．６８（１Ｈ，ｓ），６．９４〜７．３６（１
０Ｈ，ｍ），７．５６〜８．６３（３Ｈ，ｍ）ＭＳｍ／ｚ：３１６（Ｍ＋１）

【００３４】化合物（II−１）：（４Ｅ，４Ｚ）−７−（３−ピリジル）−４−ヘプテン
酸褐色油状 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２．２９〜２．４５
（６Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｍ），５．４２（２
Ｈ，ｍ），７．２７〜８．４５（４Ｈ，ｍ）ＭＳｍ／ｚ：２０６（Ｍ＋１）

【００３５】化合物（II−２）：（６Ｅ，６Ｚ）−９−（３−ピリジル）−６−ノネン酸褐色油状 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．２８（２Ｈ，
ｍ），１．５９（２Ｈ，ｍ），１．９５（２Ｈ，ｍ），
２．３４（４Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｍ），５．３
７（２Ｈ，ｍ），７．１２〜８．２２（４Ｈ，ｍ）ＭＳｍ／ｚ：２３４（Ｍ＋１）

【００３６】化合物（II−３）：（４Ｅ，４Ｚ）−５−メチル７−（３−ピリジル）−４
−ヘプテン酸褐色油状 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．６８（Ｚ）１．７
２（Ｅ）（３Ｈ，ｓ），２．３２（４Ｈ，ｍ），２．７
３（２Ｈ，ｍ），５．１２（１Ｈ，ｔ），７．２７〜
８．４３（４Ｈ，ｍ）ＭＳｍ／ｚ：２２０（Ｍ＋１）

【００３７】化合物（II−４）：（６Ｅ，６Ｚ）−７−メチル−９−（３−ピリジル）−
６−ノネン酸褐色油状 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．５７（２Ｈ，
ｍ），１．６５（Ｚ）１．７０（Ｅ）（３Ｈ，ｓ），
２．３０（４Ｈ，ｍ），２．８１（２Ｈ，ｍ），５．０
９（１Ｈ，ｔ），７．２５〜８．４４（４Ｈ，ｍ）ＭＳｍ／ｚ：２４８（Ｍ＋１）

【００３８】化合物（II−５）：４−〔２−メチル−４−（３−ピリジル）−１−ブテニ
ル〕安息香酸〔幾何異性体混合物（Ｅ＋Ｚ）〕融点：１３５〜１４３℃；無色結晶¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．９４（Ｚ）１．９
６（Ｅ）（３Ｈ，ｓ），２．５１（２Ｈ，ｍ），２．８
９（２Ｈ，ｍ），６．２１（Ｚ）６．３６（Ｅ）（１
Ｈ，ｓ），７．０９〜８．５４（８Ｈ，ｍ）ＭＳｍ／ｚ：２６８（Ｍ＋１）

【００３９】化合物（II−６）：４−〔２−メチル−４−（３−ピリジル）−１−ブテニ
ル〕フェニル酢酸〔幾何異性体混合物（Ｅ＋Ｚ）〕融点：１６３〜１７０℃；無色結晶 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．９０（３Ｈ，
ｓ），２．４８（２Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｍ），
３．５５（２Ｈ，ｓ），６．１８（１Ｈ，ｓ），７．１
２〜８．３９（８Ｈ，ｍ）ＭＳｍ／ｚ：２８２（Ｍ＋１）

【００４０】化合物（II−７）：〔幾何異性体混合物（Ｅ＋Ｚ）〕３−〔２−メチル−４−（３−ピリジル）−１−ブテニ
ル〕安息香酸融点：１１７〜１２５℃；無色結晶 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．９８（３Ｈ，
ｓ），２．４９（２Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｍ），
６．３２（１Ｈ，ｓ），７．２２〜８．５８（８Ｈ，
ｍ）ＭＳｍ／ｚ：２６８（Ｍ＋１）

【００４１】実施例４：４−〔２−（３−ピリジル）エ
チル〕安息香酸の調製実施例１で得られた（Ｅ）−４−〔２−（３−ピリジ
ル）エテニル〕安息香酸（１８．５ｍｇ，０．０８２１
ミリモル）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、その中
に１０％パラジウム／炭素触媒（１８．３ｍｇ）を加え
た。系を水素置換した後、水素雰囲気下で１気圧にて室
温で１時間反応させた。反応終了後、パラジウム／炭素
触媒をろ別し、溶液を濃縮することにより標記の化合物
〔以下、化合物（Ｉ−１５）〕（１８．６ｍｇ，９９．
７％）を得た。

【００４２】融点：１６２〜１６４℃；無色結晶 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ＋ＣＤ₃ ＯＤ）δ：３．０４
（４Ｈ，ｍ），７．２３〜８．５４（８Ｈ，ｍ）ＭＳｍ／ｚ：２２８（Ｍ＋１）

【００４３】実施例５前記実施例４と同様にして、以下の化合物（Ｉ−１６）
〜化合物（Ｉ−２３）及び化合物（II−８）〜化合物
（II−９）を調製した。化合物（Ｉ−１６）：３−〔２−（３−ピリジル）エチル〕安息香酸融点：１７８〜１８２℃；無色結晶 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：３．４０（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝１．７Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈ
ｚ），７．２２〜８．４２（８Ｈ，ｍ）ＭＳｍ／ｚ：２２８（Ｍ＋１）

【００４４】化合物（Ｉ−１７）：４−〔２−（３−ピリジル）エチル〕フェニル酢酸融点：１６３〜１６７℃；無色結晶 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．２６（４Ｈ，
ｍ），３．５７（２Ｈ，ｓ），７．０７〜８．３７（８
Ｈ，ｍ）ＭＳｍ／ｚ：２４２（Ｍ＋１）

【００４５】化合物（Ｉ−１８）：４−〔２−メチル−２−（３−ピリジル）エチル〕安息
香酸融点：１１６〜１２０℃；無色結晶 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．３５（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９１（２Ｈ，ｍ），３．０９
（１Ｈ，ｍ），７．０５〜８．４８（８Ｈ，ｍ）ＭＳｍ／ｚ：２４２（Ｍ＋１）

【００４６】化合物（Ｉ−１９）：３−〔２−メチル−２−（３−ピリジル）エチル〕安息
香酸融点：１３０〜１３３℃；無色結晶 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．３３（３Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），２．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｍ），７．２５〜８．
４８（８Ｈ，ｍ）ＭＳｍ／ｚ：２４２（Ｍ＋１）

【００４７】化合物（Ｉ−２０）：４−〔２−メチル−２−（３−ピリジル）エチル〕フェ
ニル酢酸融点：１２３〜１３３℃；無色結晶 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．２７（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．８４（２Ｈ，ｍ），３．０３
（１Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｓ），６．９６〜８．
４３（８Ｈ，ｍ）ＭＳｍ／ｚ：２５６（Ｍ＋１）

【００４８】化合物（Ｉ−２１）：４−〔２−フェニル−２−（３−ピリジル）エチル〕安
息香酸淡褐色油状 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ＋ＣＤ₃ ＯＤ）δ：３．４０
（２Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ），７．０７〜８．３８（１３Ｈ，ｍ）ＭＳｍ／ｚ：３０４（Ｍ＋１）

【００４９】化合物（Ｉ−２２）：４−〔２−フェニル−２−（３−ピリジル）エチル〕安
息香酸淡褐色油状 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：３．４３（２Ｈ，
ｍ），４．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２
１〜８．４９（１３Ｈ，ｍ）ＭＳｍ／ｚ：３０４（Ｍ＋１）

【００５０】化合物（Ｉ−２３）：４−〔２−フェニル−２−（３−ピリジル）エチル〕フ
ェニル酢酸融点：１７６〜１７８℃；無色結晶 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：３．３２（２Ｈ，
ｍ），３．５５（２Ｈ，ｓ），４．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），６．９４〜８．３９（１３Ｈ，ｍ）ＭＳｍ／ｚ：３１８（Ｍ＋１）

【００５１】化合物（II−８）：３−〔２−メチル−４−（３−ピリジル）−１−ブチ
ル〕安息香酸融点：１２３〜１２６℃；無色結晶 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．２５（３Ｈ，
ｄ），１．８０（４Ｈ，ｍ），２．４５（２Ｈ，ｍ），
３．６５（１Ｈ，ｍ），７．２７〜８．５８（８Ｈ，
ｍ）ＭＳｍ／ｚ：２７０（Ｍ＋１）

【００５２】化合物（II−９）：４−〔２−メチル−４−（３−ピリジル）−１−ブチ
ル〕フェニル酢酸融点：１４５〜１４７℃；無色結晶 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．２５（３Ｈ，
ｄ），１．７０（４Ｈ，ｍ），２．５５（２Ｈ，ｍ），
３．５０（１Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｓ），７．０
４〜８．５５（８Ｈ，ｍ）ＭＳｍ／ｚ：２８４（Ｍ＋１）

【００５３】薬理試験例以下の薬理試験例１及び２では、常法によりナトリウム
塩とした化合物を使用した。薬理試験例１：トロンボキサンＡ₂ 合成酵素阻害作用ヒト血小板ミクロソームのトロンボキサン合成酵素阻害
活性を調べた。１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中
に、血小板ミクロソーム（０．５ｍｇタンパク質）、３
０μＭ〔¹⁴Ｃ〕アラキドン酸（５０Ｃｉ）、５ｍＭエピ
ネフリン、２μＭヘミン、及び前記実施例で調製した各
化合物を含む反応液（全量０．２ｍｌ）を用いた。前記
化合物とミクロソームを３７℃で３分間プレインキュベ
ーションした後、〔¹⁴Ｃ〕アラキドン酸を添加して３７
℃で５分間反応させた。塩化スズ溶液の添加により反応
を停止させ、反応生成物を酢酸エチル（１ｍｌ×２）に
て抽出した。クロロホルム−メタノール（２：１，ｖ／
ｖ）混液に溶解し、シリカゲルプレートにスポットし
た。プレートには、予めアラキドン酸及び種々のプロス
タグランジンの標準品をスポットしておいた。クロロホ
ルム−酢酸エチル−メタノール−酢酸−水（７０：３
０：８：１：０．５，ｖ／ｖ）の展開溶媒を用いてクロ
マトグラフィー処理を行った。ヨウ素蒸気暴露及びラジ
オクロマトグラフィーにより、アラキドン酸とトロンボ
キサンの位置を確認し、その部位のシリカゲルをかき取
り、放射能を測定した。前記化合物は最終濃度１０^-6Ｍ
における阻害率として算出した。代表的な化合物につい
ての結果を以下の表１に示す。

【００５４】

【表１】化合物阻害率Ｉ−２４１．７％Ｉ−４４９．７％Ｉ−５４０．６％Ｉ−６６１．５％Ｉ−７２６．２％Ｉ−１６３３．２％Ｉ−１９２８．９％Ｉ−２１５３．４％Ｉ−２２２７．９％Ｉ−２３３０．２％ II−１６５．０％ II−２２４．４％ II−３２３．０％ II−６２５．８％II−５２０．２％

【００５５】薬理試験例２：血小板凝集阻害作用エーテル麻酔したウサギの頚動脈より最終濃度が０．３
８％になるようにクエン酸ナトリウム溶液を入れ、採血
した。一方、ラットを開腹し、最終濃度が０．３８％に
なるようにクエン酸ナトリウム溶液を入れ、腹大動脈か
ら採血した。血液を１１００ｒｐｍで１０分間遠心分離
して得られた上清を、多血小板血漿とした。残りの血液
を更に２０００ｒｐｍで１５分間遠心分離して得られた
上清を貧血小板血漿とした。多血小板血漿２８０μｌを
測定用キュベットに入れ、３７℃で１分間プレインキュ
ベートした後、前記化合物の水溶液１０μl を加え、ウ
サギの場合は２分後に惹起剤としてコラーゲン（最終濃
度３μｇ／ｍｌ）１０μlを加えて血小板凝集能を測定
した。ラットの場合は２分後に惹起剤としてアラキドン
酸溶液（最終濃度０．５ｍＭ）１０μｌを加えて血小板
凝集能を測定した。測定は比濁法によって行い、多血小
板血漿及び貧血小板血漿の透過率をそれぞれ１００％及
び０％として、惹起剤を加えた多血小板血漿の透過率の
変化から、５分間面積値（アラキドン酸惹起の場合）、
又は８分間面積値（コラーゲン惹起の場合）を測定し
た。サンプル溶液の代わりに生理食塩水を加えた場合を
コントロールとし、これを１００％とした場合の凝集率
を求めた。得られた凝集率をコントロールと比較し、５
０％凝集抑制濃度（ＩＣ₅₀）を求めた。代表的な化合物
についての結果を以下の表２（ウサギ）及び表３（ラッ
ト）に示す。

【００５６】

【表２】ウサギ化合物ＩＣ₅₀ Ｉ−３１５６．２Ｉ−５１４．４Ｉ−６６６．３Ｉ−１２６４．６Ｉ−１３７３．１Ｉ−１４１１１．６Ｉ−１５５１．６Ｉ−１６７６．２Ｉ−１７１１５．３Ｉ−１８７１Ｉ−２２５２．１Ｉ−２３１３．８ II−１６．４ II−２１３７．９ II−３２１．０ II−４３２．４ II−６９６．２II−７９６．２単位：（μＭ）

【００５７】

【表３】ラット化合物ＩＣ₅₀ Ｉ−１５０．１Ｉ−３５４．６Ｉ−４５．３Ｉ−６５．３Ｉ−７５０．７Ｉ−８５３．４Ｉ−１２５４．１Ｉ−１４２８．７Ｉ−１６１６．５Ｉ−１７８６．６Ｉ−１８１７．３Ｉ−２０５３．９Ｉ−２１５Ｉ−２２５２．１Ｉ−２３５３．３ II−１１．６ II−２５．６ II−３５．４ II−４５４．４ II−６１６．６II−７１７．４単位：（μＭ）

【００５８】製剤例１化合物II−１２０ｇ乳糖１００ｇトウモロコシデンプン３６ｇ微結晶セルロース３０ｇカルボキシメチルセルロースカルシウム１０ｇステアリン酸マグネシウム４ｇ上記組成の成分を均一に混合し、１錠２００ｍｇの錠剤
とした。

【００５９】製剤例２化合物Ｉ−６のナトリウム塩５ｇブドウ糖５０ｇベンジルアルコール１０ｇ上記組成の成分を全量１０００ｍｌになるよう注射用蒸
留水に溶解し、アンプルに封入して１アンプル１ｍｌの
注射剤とした。

【００６０】製剤例３化合物Ｉ−６２０ｇ乳糖１００ｇ微結晶セルロース７０ｇステアリン酸マグネシウム１０ｇ上記組成の成分を均一に混合した後、顆粒化し、ゼラチ
ンカプセルに充填して１カプセル内容量２００ｍｇのカ
プセル剤とした。

【００６１】

【発明の効果】本発明による新規なピリジン誘導体は、
優れたトロンボキサンＡ₂ 合成酵素阻害活性を有するの
で、そのピリジン誘導体を有効成分として含有する本発
明の医薬組成物は、トロンボキサンＡ₂ 合成酵素阻害
剤、例えば、抗血栓剤又は抗喘息剤として有用である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）：【化１】（式中、Ｒ¹ は水素原子、炭素原子数１〜６の直鎖若し
くは分枝鎖アルキル基、又は置換基を有していてもよい
フェニル基であり、Ａ及びＢは共に水素原子であるか又
は炭素−炭素結合であり、ｍは０又は２であり、Ｙは
１，４−フェニレン基、１，３−フェニレン基又はメチ
レン基であるが、但し、ｍが０の場合にはＹは１，４−
フェニレン基又は１，３−フェニレン基であるものと
し、ｎは０〜５の整数であり、そしてＲ² は水素原子又
は炭素原子数１〜４の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基で
ある）で表わされるピリジン誘導体又はその塩。
【請求項２】請求項１記載の一般式（Ｉ）で表される
ピリジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を含有
することを特徴とする、トロンボキサンＡ₂合成酵素阻
害剤。