JP2000063340A - 抗腫瘍活性を有するフェノキシ酢酸及びフェノキシメチルテトラゾ―ルの誘導体 - Google Patents

抗腫瘍活性を有するフェノキシ酢酸及びフェノキシメチルテトラゾ―ルの誘導体

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Ernesto Menta
エルネスト・メンタ
Schumacher Ralf
ラルフ・シューマッハー
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 抗腫瘍活性を有し、ＭＤＭ２活性のアンタゴ
ニストとして作用するフェノキシ酢酸及びフェノキシメ
チルテトラゾールの誘導体を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化２１】 〔式中、Ａは、−ＣＯＯＨなど；ｐは、０、１、又は
２；Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素など;Ｒ4は、塩素な
ど；ｎは、１〜４の整数;ｍは、０又は１；Ｂは、（Ｃ1
−Ｃ1 0）アルキルなどである〕で示される化合物、その
立体異性体、又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基と
のその塩を含有する、ＭＤＭ２アンタゴニスト作用薬。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗腫瘍活性を有
し、ＭＤＭ２活性のアンタゴニストとして作用するフェ
ノキシ酢酸及びフェノキシメチルテトラゾールの誘導体
に関する。詳細には、これらの化合物は、ＭＤＭ２とｐ
５３との相互作用のアンタゴニストとして作用するた
め、活性ｐ５３の細胞内での増加を招き、これによって
ｐ５３タンパク質が、がん細胞におけるアポトーシスを
促進するのを可能とする。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】プロト
オンコプロテインであるＭＤＭ２（mouse double minut
e 2、ヒトにおける同等なタンパク質は、ＨＤＭ２と記
載されることがある）は、多数のヒト腫瘍において異常
に発現される（Oliner et al. 1992, Nature 358, 80-8
3; Leachet al. 1993, Cancer Res. 54, 794-799; Eber
t et al. 1994, Int. J. Oncol.5, 1279-1284; Bueso-R
amos et al. 1993, Blood 82, 2617-2623; Chilosi eta
l. 1994, Blood 84, 4295-4300; Marchetti et al. 199
5, Diagn. Mol. Pathol. 4, 93-97; McCann et al. 199
5, Brit. J. Cancer 71, 981-985; Cordon-Cardo et a
l. 1994, Cancer Res. 54, 794-799）。ＭＤＭ２は、ｐ
５３のＮ末端活性化ドメインに結合することによって、
ｐ５３と負の自己調節ループを形成し（Kussie et al.
1996, Science 274, 948-953）、それによってｐ５３の
機能を阻害し（Momand et al. 1992, Cell 69, 1237-12
45; Oliner et al. 1993, Nature 362, 857-860; Barak
et al. 1992, EMBO J. 11, 2115-2121; Finlay 1993,
Mol.Cell. Biol. 13, 301-306; Chen et al. 1996, Mo
l. Cell. Biol. 16, 2445-2452; Haupt et al. 1996, E
MBO J. 15, 1596-1606）、ｐ５３のタンパク分解を促進
する（Kubbutat et al. 1997, Nature 387, 299-302; H
aupt et al. 1997, Nature 387, 296-299; Midgley et
al. 1997, Oncogene 15, 1179-1189）。したがって、Ｍ
ＤＭ２とｐ５３の間の自己調節ループによる干渉を、哺
乳動物細胞内の活性ｐ５３の濃度を上昇させるために使
用することができる。多くの場合、腫瘍細胞では、活性
ｐ５３が枯渇しており、細胞周期の欠陥とアポトーシス
調節の欠陥が生じる。しかし、ｐ５３に突然変異による
欠陥を有する腫瘍細胞は、ごくわずかである。したがっ
て、野性型ｐ５３を有する残りの腫瘍細胞では、ＭＤＭ
２とｐ５３の相互作用に干渉することによって、活性ｐ
５３の平衡濃度を上昇させることができる。ペプチドモ
デルによるＭＤＭ２−ｐ５３相互作用のアンタゴニスト
は、in vitro（Boettger et al. 1997, J. Mol. Biol.
269, 744-756）及び哺乳動物細胞（Boettger et al. 19
97, Current Biology 7, 860-869）の両方において、ｐ
５３活性の回復を示すために使用されている。更に、合
成核酸によるＭＤＭ２発現の阻害により、活性ｐ５３の
濃度が上昇し、それによって細胞分裂抑制薬に対する細
胞系の感受性が増大することが示されている（Chen et
al. 1998, Natl. Acad. Sci USA 195-200）。機能性ｐ
５３の欠損が、化学療法又は放射線療法に対する腫瘍の
耐性と相互関連した分子的欠陥のなかでも最も多いもの
である。ＭＤＭ２調節不全は、この現象における原因で
あるとされている（Kondo et al. 1995, Oncogene 10,
2001-2005; Blaydes et al. 1997, Oncogene 14,1859-1
868）。したがって、ＭＤＭ２のｐ５３との相互作用に
干渉することによって腫瘍細胞における活性ｐ５３の細
胞内濃度を上昇させる薬物は、腫瘍細胞を、化学療法又
は放射線療法に対して感受性にすることに治療有用性を
有する。機能性ｐ５３の増大に特に感受性である型の腫
瘍（Hansen et al. 1995, Oncogene11, 2535-2545）で
は、この型の薬物は、それのみで、アポトーシスを誘導
するのに十分であろう。
【０００３】活性ｐ５３の細胞内濃度の上昇により仲介
される作用に加えて、ｍｄｍ２アンタゴニストは、ｐ５
３とは独立した、哺乳動物細胞の細胞周期調節に作用を
及ぼすことができる。Ｅ２Ｆ−依存性プロモーターから
の転写は、ｍｄｍ２によって活性化され、これは、同一
の結合部位においてＥ２Ｆと、そしてｐ５３と同様、相
同エピトープと相互作用する（Piette et al. 1997, On
cogene 15, 1001-1010; Brown et al. 1993, Mol. Cel
l. Biol. 13, 6849-6857）。したがって、ｍｄｍ２は、
Ｓ相の継代を増強することによって通常の増殖を促進し
（Leveillard and Wasylyk 1997, J. Biol. Chem. 272,
30651-30661）、血管新生性ミトゲンの発現を亢進し
（Kondo et al. 1996, Oncogene 13, 1773-1779）、分
化を阻害する（Fiddler et al. 1996, Mol. Cell. Bio
l. 16, 5048-5057）。したがってｍｄｍ２の阻害物質
は、そのｐ５３の状態とは独立して、ｍｄｍ２調節異常
腫瘍において、治療上有用であるといえる。
【０００４】フェノールの酸素原子とアルキレン鎖を介
して結合した酸性基を有するＯ−置換フェノール誘導体
が、ＭＤＭ２活性の有効なアンタゴニスト、特に、ＭＤ
Ｍ２とｐ５３の相互作用のアンタゴニストであることが
今や見い出された。
【０００５】２つのフェニル環の１つにカルボキシメト
キシ置換基を有するカルコン誘導体が、抗潰瘍活性（Po
l. J. Chem., Vol. 65(2-3）, 369-75, 1991; DE 35372
07,Biorex; Chem. Pharm. Bull., Vol. 27(12), 2943-5
3, 1979; FR 2383157, Biorex; JP 54019948, Taish
o）、殺菌活性（Pharmazie, Vol. 44(3), 190-1, 1989;
Hacettepe Univ. Eczacilik Fak. Derg., Vol. 11(1),
1-11, 1991）、抗高脂血症活性（FR 2639043; US 3,99
4,955, Searle; T`ai-wan Yao Hsueh Tsa Chih,Vol. 27
(1-2), 12-16, 1975）、利尿活性（Eur. J. Med. Chem.
-Chim. Ther.,Vol. 16(6), 551-5及び556-62, 1981, 並
びにBE 639727）、殺虫活性（CA 904291, Dow Chem.）
を有し、あるいは血中フィブリノーゲン濃度を低下させ
る（DE 4327365, Boehringer Mannheim）ことが文献に
は報告されている。しかし、抗腫瘍活性については、こ
れまで報告されていない。
【０００６】当業界の技術水準において報告されている
抗腫瘍活性を有するカルコン誘導体は、フェニル環にカ
ルボキシメトキシ又はテトラゾリルメトキシ基を有して
おらず、抗細管剤として作用することが知られている
（US 4,904,697, Merrell Dow）。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明の目的は、式
（Ｉ）：
【０００８】
【化９】
【０００９】〔式中、−Ｏ−Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2）−（ＣＨ
2)p−Ａ基は、オルト、メタ、又はパラ位のいずれにも
位置することができ；Ａは、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−
（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＣＮ、又は式：
【００１０】
【化１０】
【００１１】（式中、Ｒ′は、水素又は（Ｃ1−Ｃ4）ア
ルキルである）で示される基から選択されるか、あるい
はＡ−（ＣＨ2)p−Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2）−基は、フェニ
ル、ベンジル、又は（インドリル）メチルから選択さ
れ、これらの基は、Ｒ4基で置換されていることがで
き；ｐは、０、１、又は２であり；Ｒ1及びＲ2は、独立
して、水素、又は（Ｃ1−Ｃ8）アルキルから選択される
か、あるいはそれらが結合している炭素原子と一緒にな
って、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基を形成し;Ｒ4は、
塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、直鎖若しくは分岐鎖状の
（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アル
コキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アシル基から独立して選択される
０〜２個の置換基であるか、あるいは式（Ｉ）において
式：
【００１２】
【化１１】
【００１３】で示される基は、Ｒ4基で置換されている
ことができるナフチル基であり；ｎは、１〜４の整数で
あり;ｍは、０又は１であり；Ｂは、直鎖若しくは分岐
鎖状の（Ｃ1−Ｃ1 0）アルキル、−ＣＯ−Ｃ（Ｒ3）＝Ｃ
Ｈ−Ｒ、−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ3）−ＣＯ−Ａｒ、−ＣＯ−Ｃ
Ｈ（Ｒ3）−ＣＨ2−Ｒ、（ｍが０である場合は）−ＣＯ
−ＣＨ（Ｒ3）−ＣＨ2−ＮＲ5Ｒ6、又は（ｍが１である
場合は）−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ3）−ＣＯ−Ａｒから選択さ
れ；Ｒは、水素、−Ａｒ、又は−ＣＯ−Ａｒから選択さ
れ;Ｒ3は、水素、又は（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基であり；
Ｒ5及びＲ6は、独立して、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基であ
るか、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒に
なって、ピペリジノ、ピペラジノ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキ
ルピペラジノ、モルホリノ、又はチオモルホリノ基を形
成し；Ａｒは、フェニル基（これは、非置換であるか、
あるいは塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、直鎖若しくは分
岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−
Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アシル基から独立して
選択される１〜３個の基で置換されていることができ
る）である〕で示される化合物、その立体異性体、又は
薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのその塩を含有す
る、ＭＤＭ２アンタゴニスト作用薬であり、好ましくは
腫瘍、特にｍｄｍ２調節不全腫瘍、例えば肉腫の治療用
ＭＤＭ２アンタゴニスト作用薬である。
【００１４】本発明の別の目的は、上述した式（Ｉ）の
化合物であって、ただし、ｍが０である場合、Ａは、−
ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＣＮ、又は式：
【００１５】
【化１２】
【００１６】〔式中、Ｒ′は、水素、又は（Ｃ1−Ｃ4）
アルキルである〕で示される基から選択され；ｍが０で
あり、かつＡが、−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基で
ある場合、Ｂは、−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ3）−ＣＨ2−ＮＲ5
Ｒ6基のみである新規化合物である。
【００１７】
【発明の実施の形態】好ましい式（Ｉ）の化合物は、−
Ｏ−Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2）−（ＣＨ2)p−Ａ基が、パラ位に
位置する化合物である。
【００１８】特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ
4が、１又は２個の塩素原子である化合物、又はＡｒ
が、１又は２個の塩素原子で置換されたフェニルである
化合物である。
【００１９】更に特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、ｍ
が０であり、Ｒが水素であり、そしてＡがテトラゾール
基である化合物である。
【００２０】非常に好ましい式（Ｉ）の化合物は、以下
に示す化合物である。
【００２１】
【化１３】
【００２２】本発明化合物の調製 ｍが０であり、Ｂが、直鎖若しくは分岐鎖状のＣ1−Ｃ1
0アルキル、−ＣＯＣＨ3、−ＣＯ−Ｃ（Ｒ3）＝ＣＨ−
Ｒ、又は−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ3）−ＣＯ−Ａｒ基である式
（Ｉ）の化合物は、式（II）：
【００２３】
【化１４】
【００２４】〔式中、Ｒ4は、上述の意味を有し、そし
てＢ′は、直鎖若しくは分岐鎖状のＣ1−Ｃ1 0アルキ
ル、−ＣＯＣＨ3、−ＣＯ−Ｃ（Ｒ3）＝ＣＨ−Ｒ、又は
−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ3）−ＣＯ−Ａｒ基である〕で示される
中間体から出発して、式（III）： Ｈａｌ−Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2）−（ＣＨ2)p−ＣＯＯ−（Ｃ1
−Ｃ4）アルキル で示される酸エステル、又は式（III′）： Ｈａｌ−Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2）−（ＣＨ2)p−ＣＮ で示されるニトリル（ここで、Ｒ1、Ｒ2、及びｐは、上
述の意味を有し、そしてＨａｌは、塩素、臭素又はヨウ
素原子を表す）、又は式（III″）： Ａｒｙｌ−Ｈａｌ （ここで、Ｈａｌは、塩素、臭素、又はヨウ素原子であ
り、そしてＡｒｙｌは、ベンジル、（インドリル）メチ
ル、及びフェニルから選択され、これは、反応後、容易
に除去することができる基、クロミウム（Ｏ）−トリカ
ルボニル基などで活性化されている）で示される基との
反応によって調製することができる。
【００２５】式（II）の中間体の、式（III）又は（II
I′）の中間体との反応は、溶媒、好ましくは非プロト
ン性双極性溶媒（ジメチルホルムアミド又はジメチルス
ルホキシドなど）中、アルカリ若しくはアルカリ土類金
属の炭酸塩などの塩基の存在下で行うことができる。反
応温度は、好ましくは室温から１００℃の範囲である。
【００２６】式（II）の中間体（ここで、Ｂ′は、−Ｃ
ＯＣＨ3ではない）の式（III）の中間体との反応の生成
物は、式（Ｉ）の化合物であり、エステル基の加水分解
により、Ａ＝−ＣＯＯＨである式（Ｉ）の別の化合物に
変換することができる。このような加水分解反応は、好
ましくは塩基（アルカリ又はアルカリ土類金属の炭酸塩
又は水酸化物など）の存在下、アルコールなどの溶媒中
で行うことができる。
【００２７】式（II）の中間体（ここで、Ｂ′は、−Ｃ
ＯＣＨ3ではない）の、式（III′）の中間体との反応生
成物は、Ａが、上記で定義したようなテトラゾール基で
ある式（Ｉ）の化合物に、ジメチルホルムアミドなどの
溶媒中、アジ化ナトリウムとの反応により、そして場合
により、テトラゾール環の１又は２位の窒素原子を、適
当なアルキル化剤（ジメチルスルファートなど）を用い
て塩基の存在下でアルキル化することによって変換する
ことができる。
【００２８】替わりにＡが、上記で定義したようなテト
ラゾール基であり、ｍが、０であり、そしてＢが、−Ｃ
ＯＣ（Ｒ3）＝ＣＨ−Ｒ（ここで、Ｒ3はＨである）であ
る式（Ｉ）の化合物は、 ａ）上記の式（II）の中間体（ここで、Ｂ′は、−ＣＯ
ＣＨ3である）を式（III′）の中間体と反応させる工
程； ｂ）工程ａ）で得られた化合物を、アジ化ナトリウム
と、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で反応させて、
場合によりテトラゾール環の１又は２位の窒素原子を、
適当なアルキル化剤（ジメチルスルファートなど）を用
いて塩基の存在下でアルキル化する工程；そして ｃ）工程ｂ）で得られた化合物を、芳香族性アルデヒド
であるＲ−ＣＨＯと、不活性溶媒中、塩基（アルカリ金
属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物など）の存在
下、室温から還流温度の範囲の温度で反応させる工程を
含む３工程で得ることができる。
【００２９】替わりに、Ａが、テトラゾール基であり、
ｍが、０であり、そしてＢが、−ＣＯ−Ｃ（Ｒ3）＝Ｃ
Ｈ2である式（Ｉ）の化合物、つまりＲが、水素である
化合物は、式（II′）：
【００３０】
【化１５】
【００３１】〔式中、Ａは、上述のテトラゾール基であ
り、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びｐは、上述の意味
を有する〕で示される化合物から、パラホルムアルデヒ
ドと反応させることによって得られる。式（II′）の化
合物の、パラホルムアルデヒド及び式：ＨＮＲ5Ｒ6（こ
こで、Ｒ5及びＲ6は、上述の意味を有する）で示される
アミンの塩酸塩とのマンニッヒ反応条件下での反応によ
り、そしてアルカリ又はアルカリ土類金属の炭酸水素塩
などの弱塩基での連続処理により、Ｂ′が、−ＣＯ−Ｃ
Ｈ（Ｒ3）−ＣＨ2−ＮＲ5Ｒ6である式（Ｉ）の化合物
が、塩酸塩として得られる。
【００３２】Ｂ′が、式：−ＣＯＣ（Ｒ3）＝ＣＨ−Ｒ
（ここで、Ｒ＝Ａｒであるか、又はＲ＝−ＣＯ−Ａｒで
ある）の基である式（II）の化合物は、式（IV）：
【００３３】
【化１６】
【００３４】で示される化合物から、式：Ａｒ−ＣＨＯ
又はＡｒ−ＣＯ−ＣＨＯであるアルデヒドとの、不活性
溶媒中での、アルカリ若しくはアルカリ土類金属の水酸
化物などの塩基の存在下、室温から還流温度までの範囲
の温度での反応により得ることができる。
【００３５】同様に、Ｂ′が、式：−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ3）
−ＣＯ−Ａｒである式（II）の化合物は、式：Ａｒ−Ｃ
Ｏ−ＣＨ2−Ｒ3の化合物から、式（IV′）：
【００３６】
【化１７】
【００３７】で示されるアルデヒドとの反応により得る
ことができる。
【００３８】式（IV）、（IV′）、（II）（ここで、
Ｂ′は、（Ｃ1−Ｃ1 0）アルキル、Ａｒ−ＣＨＯ、Ａｒ
−ＣＯ−ＣＨＯ、又はＡｒ−ＣＯ−ＣＨ2−Ｒ3である）
の化合物は、公知の化合物であり、当業者である化学者
にはよく知られた方法で調製することができ、あるいは
市販されている化合物もある。
【００３９】Ａが、テトラゾール基である式（II′）の
化合物は、式（IV）の化合物から、式（III′）の化合
物との反応により、次いで上述したようにアジ化ナトリ
ウムとの反応により調製することができる。
【００４０】ｍが、０であり、Ｂが、−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ
3）−ＣＨ2−Ｒ基である式（Ｉ）の化合物は、Ｂ′が、
−ＣＯ−Ｃ（Ｒ3）＝ＣＨＲである式（II）の化合物か
ら、二重結合の接触水素化、次いで上述した式（III）
又は（III′）の中間体との反応により調製することが
できる。中間体（III′）との反応により得られた式
（Ｉ）の化合物は、場合によりＡがテトラゾリル基であ
る別の式（Ｉ）の化合物に、上述したようにアジ化ナト
リウムとの反応により変換することができる。
【００４１】ｍが、１であり、そしてＢが、−ＣＨ＝Ｃ
（Ｒ3）ＣＯ−Ａｒである式（Ｉ）の化合物は、式
（Ｖ）：
【００４２】
【化１８】
【００４３】〔式中、ｐ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ4は、
上述の意味を有し、そしてＡ′は、−ＣＯＯＨを除いて
Ａの意味を有する〕で示される化合物から、式（VI）： Ａｒ−ＣＯ−Ｃ（Ｒ3）＝ＣＨ−ＣＯＯＨ の中間体との反応により得ることができる。
【００４４】Ｂが、−ＣＯ−Ｃ（Ｒ3）＝ＣＨ−Ｒ又は
−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ3）−ＣＨ2−Ｒである化合物は、同様
な方法で調製することができる。このような反応は、式
（VI）の化合物のカルボキシル基を、例えば酸無水物混
合物又はアシルクロリドにより、あるいはジシクロヘキ
シルカルボジイミドなどの適当な縮合剤の存在下で活性
化することにより行うことができる。このようにして得
られた化合物は、上述した方法により、Ａ′＝−ＣＯＯ
−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルの場合にはエステル基の塩基性
条件下での加水分解により、あるいはＡ′＝−ＣＮであ
る場合にはアジドとの反応により、その他の式（Ｉ）の
化合物に変換することができる。
【００４５】式（Ｖ）の化合物は、対応する酸（ここ
で、Ａ′は−ＣＯＯＨである）を酸性条件下でエステル
化することによって調製することができ、この対応する
酸は、Synthesis, (1997), 778-782（参考のためにここ
に援用する）に記載の方法により調製される。適当なエ
ステル化の条件は、アミノ基を塩形成させ、エステル化
反応を触媒するのに十分な量の硫酸の存在下、メタノー
ル中で行うというものである。続いて弱塩基で処理する
ことによって、遊離アミノ基を回復することができる。
【００４６】式（VI）の化合物は、Am. Soc., 70, 3359
(1948)（参考のためにここに援用する）に記載の方法
により調製することができる。
【００４７】本発明化合物の生物学的活性 本発明化合物は、ＭＤＭ２タンパク質、詳細にはヒトＭ
ＤＭ２タンパク質と相互作用し、ＭＤＭ２と他のタンパ
ク質との相互作用、詳細にはＭＤＭ２とｐ５３との相互
作用を阻害する。ＭＤＭ２は、多様な機能を有し、その
主な機能の１つは、細胞周期の間にｐ５３活性を制御す
ることである（Piette et al. 1997, Oncogene 15, 100
1-1010に総説が記載されている）。ＭＤＭ２タンパク質
は、そのアミノ末端ドメインに、疎水性のポケットを形
成し、これがｐ５３のアミノ末端に存在するペプチドエ
ピトープを受け入れる（Kussie et al. 1996, Science
274, 948-953）。ｐ５３のＮ末端とＭＤＭ２のＮ末端ド
メインとの相互作用が、ＭＤＭ２が、ｐ５３活性をコン
トロールするための決定的な要件である。したがってＭ
ＤＭ２のＮ末端ドメインの疎水性ポケットに結合する化
合物は、ＭＤＭ２が介在するｐ５３の阻害及び分解のア
ンタゴニストとして作用する。このメカニズムにより、
活性ｐ５３の濃度が上昇し、これにより特に腫瘍細胞
が、ｐ５３が介在するアポトーシスの誘導及び細胞周期
の停止に対して感受性となる。現在までに、この型の干
渉の可能性を証明することができたのは、ペプチドとタ
ンパク質だけである（Boettger et al. 1997, J. Mol.
Biol. 269, 744-756; Boettger et al. 1997, Current
Biology 7, 860-869）。本発明化合物により現在初め
て、ＭＤＭ２−ｐ５３の相互作用に干渉することができ
る低分子量性化学物質が提供される。
【００４８】更に本発明化合物は、ｍｄｍ２が、相同な
相互作用部位を有するその他のタンパク質（Ｅ２Ｆ−１
など）と、そのＮ末端ドメインで相互作用するのを阻害
することができる。したがって、本発明化合物は、腫瘍
細胞のｐ５３の状態とは別に、腫瘍細胞に対して抗増殖
又は感作効果を及ぼすことができる（実施例１５）。
【００４９】更に、本発明化合物は、ＭＤＭ２と相互作
用することに特に特異的である。哺乳動物細胞内には、
化合物又は疎水性基を受け入れることができる疎水性ポ
ケットを有する数種のタンパク質が存在する。このよう
なタンパク質の一例は、グルタチオンＳ−トランスフェ
ラーゼ（ＧＳＴ）である（Reinemer et al. 1992, J.Mo
l. Biol. 227, 214-226; Cameron et al. 1995, Struct
ure 3, 717-727; McTigue et al. 1995, J. Mol. Biol.
246, 21-27）。本発明の範囲内では、ある種の化合物
が、ＭＤＭ２及びＧＳＴの両方に相互作用することがで
きることが観察されている。このような化合物の一例
は、エタクリン酸であり、これはこのタンパク質の疎水
性ポケットに結合する、ＧＳＴの阻害物質であると既に
記載されている（Oakley et al. 1997, Biochemistry 3
6, 576-585; Ploemen et al. 1993,Xenobiotica 23, 91
3-923）。本発明では、エタクリン酸とＭＤＭ２との相
互作用が驚くべきほどに観察されている。したがって本
発明により、化合物のＭＤＭ２及びＧＳＴに対する結合
活性の相違を分析するための方法が提供される。本発明
により更に、ｍｄｍ２に対して高い結合親和性を有する
が、ＧＳＴに対しては低いか、又は好ましくはまったく
結合親和性を有さない化合物を確認するための技術が提
供される。ＭＤＭ２−ｐ５３相互作用に対して高い阻害
活性を有し、ＧＳＴに対しては比較的低いか、又はＧＳ
Ｔ阻害活性を有さない化合物が、ｍｄｍ２の阻害に基づ
く治療上の抗腫瘍効果の誘導のためには特に好ましい化
合物である。多くの腫瘍が、化学療法の周期の間に、耐
性である腫瘍細胞集団を生じさせ、これが多くの場合に
酵素であるＧＳＴを上向き調節するからである（Chen a
ndWaxman 1994, Biochem. Pharmacol. 47, 1079-1087;
Pickett and Lu 1989, Annu. Rev. Biochem. 58, 743-7
64）。化合物が、ｍｄｍ２及びＧＳＴの両方と相互作用
することにより、競合のためにｍｄｍ２阻害に利用され
うる化合物の枯渇が生じる。この種類の化合物は、例え
ばＬＳＭ８３１７７（実施例１２の化合物、化合物Ｅと
称する）であり、これは、腫瘍細胞に対して、そのＧＳ
Ｔの状態とは別に、腫瘍細胞を強力に感作する物質であ
ることが、本発明において認められた（実施例１５）。
【００５０】ＬＳＭ８３１７７の化学構造は、以下のと
おりである。
【００５１】
【化１９】
【００５２】加えて、ＧＳＴ阻害活性が低いか、又はな
いことが、治療上有用なｍｄｍ２アンタゴニストとして
求められている特性である。利尿作用、高血糖、高カル
シウム血症などの有毒な副作用が、ＧＳＴの阻害と関連
しえるからである（O`Dwyeret al. 1991, Cancer Res.
51, 6059-6065; Oakley et al. 1997, Biochemistry36,
576-585）。
【００５３】以下の実施例１２〜１５に、本発明化合物
の生物学的活性をどのように調べたかを説明する。
【００５４】本発明化合物は、１日当り体重１kg当り約
０．０１mg〜約０．４ｇの範囲の用量で投与することが
できる。最良の結果を得るための好ましい用量は、単位
投与量を用いて、１日当り体重１kg当り約１mg〜約５０
mg、つまり体重約７０kgの患者に、２４時間当り、約７
０mg〜約３．５ｇの活性化合物を投与するものである。
このような投与法は、最良の治療効果を得るために調整
することもできる。例えば、患者の治療状態を考慮し
て、投与量を決定することができる。活性化合物は、経
口、静脈内、筋肉内、又は皮下経路で投与することがで
きる。
【００５５】本発明の医薬組成物は、本発明の少なくと
も１の化合物の治療有効量を、薬学的に適合しうる賦形
剤と混合して含有する。
【００５６】経口投与用組成物は、一般的には、不活性
の希釈剤又は食用の担体を含有することができる。これ
らは、ゼラチンカプセルに充填してもよいし、圧縮打錠
して錠剤としてもよい。その他の経口投与用の剤型とし
ては、カプセル剤、丸剤、エリキシル剤、懸濁剤、又は
シロップ剤を挙げることができる。
【００５７】錠剤、丸剤、カプセル剤、及び同様の組成
物は、活性化合物に加えて、以下の成分を含有すること
ができる：微結晶セルロース、トラガカント、又はゼラ
チンなどの結合剤；デンプン又は乳糖などの賦形剤；ア
ルギン酸、プリモゲル、トウモロコシデンプンなどの崩
壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；コロイ
ド二酸化シリコンなどの流動化剤；ショ糖又はサッカリ
ンなどの甘味料；又はミント香料、サリチル酸メチル、
若しくはオレンジ香料などの香料。組成物の剤型として
カプセル剤を選択する場合には、カプセル剤には、更に
脂肪油などの液状の担体を含有することができる。その
他の組成物は、その物理的な形を変えるための各種物
質、例えばショ糖又はシェラックなどのコーティング剤
（錠剤及び丸剤用）を含有することができる。本組成物
の調製に使用する物質は、薬学的に純品であり、使用す
る投与量で非毒性でなければならない。
【００５８】非経口投与用医薬組成物の調製には、活性
成分を、溶液又は懸濁液に含有させるが、溶液又は懸濁
液は、更に以下の成分を含有することができる：注射用
水、食塩水、油、ポリエチレングリコール、グリセリ
ン、プロピレングリコール、又はその他の合成溶媒など
の滅菌希釈剤；ベンジルアルコールなどの抗菌剤；アス
コルビン酸又は重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤；エ
チレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエ
ン酸塩、又はリン酸塩などの緩衝剤；及び塩化ナトリウ
ム又はデキストロースなどの溶液の張度を調整するため
の物質。非経口製剤は、アンプル、単回投与用シリン
ジ、又はガラス若しくはプラスチックバイアルに充填す
ることができる。
【００５９】本発明の更なる目的は、本発明の少なくと
も１の化合物を、薬学的に適切である賦形剤との混合物
として含有する医薬組成物を提供することである。
【００６０】
【実施例】化学的実験 本発明を、以下の調製例及び実施例により更に説明す
る。カルコン環上の位置を示す数字は、以下のとおりで
ある。
【００６１】
【化２０】
【００６２】調製例１：４′−ヒドロキシ−３−クロロ
カルコン エタノール１４mlに４−ヒドロキシアセトフェノン１．
３６ｇを含む溶液に、水酸化リチウム一水和物０．６４
ｇを、室温で加え、撹拌を容易にするために、更にエタ
ノール６mlを加えた。３−クロロベンズアルデヒド１．
１７mlを加え、次に反応混合物を７時間還流した。溶媒
を真空下で留去し、残渣を水１５mlに溶解した。溶液を
０℃に冷却し、１N塩酸１５mlを加えた。黄色の固形物
が分離し、これを１時間撹拌し続け、濾過し、真空下で
一晩乾燥した。固形物を、９６％エタノール２．５mlか
ら結晶化して、生成物０．４１ｇを得た。融点：１６３
〜１６５℃。
【００６３】
【表１】
【００６４】調製例２：３′，４′−ジクロロ−４−ヒ
ドロキシカルコン エタノール２０mlに４−ヒドロキシベンズアルデヒド
（１．２２ｇ）を含む溶液に、水酸化リチウム一水和物
０．６３ｇ及び３，４−ジクロロアセトフェノン１．８
９ｇを室温で加え、次に６時間還流し（４時間後、深赤
色の固形物が分離した）、次に室温で一晩放置した。固
形物を濾過し、母液を濃縮乾固し、次に残渣を酢酸エチ
ルと１N塩酸の混合物に溶解した。有機相を分離し、ブ
ラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固し
た。残渣（１．４ｇ）を水３０ml及び酢酸エチルに再溶
解し、酸性ｐHになるまで１N塩酸を加えた。３０分間撹
拌後、有機相を分離し、これをブラインで２回洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。残渣を還流下
で酢酸エチル（３０ml）から結晶化して、生成物０．９
４６ｇを黄色の固形物として得た。融点：１９８〜１９
９℃。
【００６５】
【表２】
【００６６】調製例３：３，４−ジクロロ−４′−ヒド
ロキシカルコン エタノール６０mlに４−ヒドロキシアセトフェノン
（５．４５ｇ）を含む溶液に、水酸化リチウム一水和物
３．３６ｇ及び３，４−ジクロロベンズアルデヒド７ｇ
を加え、２時間還流した。更に３，４−ジクロロベンズ
アルデヒド３ｇを加え、反応混合物を更に２時間還流
し、室温で一晩放置した。分離した固形物を濾過により
回収し、水５０ml及び１N塩酸５０mlに再溶解した。黄
色の固形物が分離し、これを１時間撹拌しつづけ、次に
濾過により回収し、４０℃で数時間、真空下で乾燥し
て、生成物７．３ｇを得、これを酢酸エチル（９０ml）
及びイソプロパノール（５ml）の混合物から結晶化し
た。生成物１．３ｇが得られた。母液を濃縮乾固し、シ
リカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、
更に２．４ｇが得られた。融点：１９０〜１９２℃。
【００６７】
【表３】
【００６８】調製例４：３，４−ジクロロ−４′−ヒド
ロキシ−ジヒドロカルコン エタノール１０ml及びジオキサン３mlに３，４−ジクロ
ロ−４′−ヒドロキシカルコン０．６ｇを含む溶液に、
１０％パラジウム担持炭素０．１４ｇを加え、次に１時
間１５分間水素化した。セライトプラグで触媒を濾去
し、反応混合物を濃縮乾固した。残渣をジエチルエーテ
ルから結晶化して、生成物０．１２４ｇを得た。融点：
１２８〜１３０℃。母液を濃縮乾固し、シリカゲルクロ
マトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル
８：２）で精製することによって、更に生成物０．２２
１ｇが得られた。
【００６９】
【表４】
【００７０】調製例５：２，３−ジクロロ−４−ブチロ
イルフェノール ２，３−ジクロロアニソール１４４ｇを、二硫化炭素２
８８mlに溶解し、ブチロイルクロリド９２．３ｇを加え
た。氷冷下での撹拌下、温度を２５℃以下に保ちなが
ら、三塩化アルミニウム１１５ｇを少量ずつ加えた。反
応混合物を室温で１時間放置し、次に４５℃で４５分間
加熱した。ｎ−ヘプタン２８０mlと三塩化アルミニウム
１１５ｇを更に加えた後、反応混合物を一晩反応させ、
次に二硫化炭素を留去し、更にｎ−ヘプタン２００mlを
滴下した。固形物が分離し、これを撹拌下、８０〜９０
℃で３時間加熱し、そして室温で一晩放置した。固形物
を濾過により回収し、次に濃塩酸８６ml及び水１リット
ルで処理した。混合物をジエチルエーテルで３回抽出
し、有機抽出物を貯め、水及び５％水酸化ナトリウム７
５０mlで洗浄した。次に抽出物を濃塩酸で処理し、分離
した油状物を冷却下で結晶化させた。生成物１１４．７
ｇが得られた。
【００７１】調製例６：（２，３−ジクロロ−４−ブチ
ロイルフェノキシ）アセトニトリル ジメチルスルホキシド１９０ml中、２，３−ジクロロ−
４−ブチロイルフェノール４５ｇを、炭酸カリウム２
６．７ｇ及びクロロアセトニトリル１６ｇと混合し、混
合物を撹拌下、８５℃で、２時間３０分間加熱した。次
に反応混合物に氷４９０ｇを加えて反応を停止させた。
油状物が分離し、これをジエチルエーテルで４回抽出
し、次に有機相を５％水酸化ナトリウム４００mlで処理
し、水で洗浄した。次に有機相を硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮乾固して、油状物４５．２ｇを得、これを１
８８℃、０．８mmHgで蒸留して、生成物４０ｇを得た。
【００７２】調製例７：５−〔（（２，３−ジクロロ−
４−ブチロイル）フェノキシ）メチル〕テトラゾール ジメチルホルムアミド２９４ml中、（２，３−ジクロロ
−４−ブチロイルフェノキシ）アセトニトリル４０ｇ
を、アジ化ナトリウム１１．５ｇ及び塩化アンモニウム
９．５ｇと混合した。反応混合物を、撹拌下、１２０〜
１３０℃で３０分間加熱し、次に減圧下で溶媒を留去し
た（８０℃）。残渣を撹拌下、水１．３リットルで処理
した。油状物が分離し、これを結晶化し、濾過により回
収した。粗生成物４４ｇが得られ、これをメタノール４
００ml及び水２００mlの混合物から結晶化した。生成物
３４．８ｇが得られた。融点：１３５〜１３７℃。 元素分析（％、計算値／実測値）：Ｃ 45.73/45.43；
Ｈ 3.84/3.73；Ｎ 17.78/17.32；Ｃｌ 22.50/22.56
【００７３】調製例８：５−〔（（２，３−ジクロロ−
４−ブチロイル）フェノキシ）メチル〕−１−メチルテ
トラゾール及び５−〔（（２，３−ジクロロ−４−ブチ
ロイル）フェノキシ）メチル〕−２−メチルテトラゾー
ル ５−〔（（２，３−ジクロロ−４−ブチロイル）フェノ
キシ）メチル〕テトラゾール８．５３ｇを水１２０ml及
びアセトン４８０mlに溶解した。炭酸ナトリウム３１．
８ｇを加え、次に硫酸ジメチル５２．８ｇを滴下により
加え、反応混合物を２０時間反応させた。次に混合物を
水に注ぎ、有機溶媒を９０℃、減圧下で留去した。水相
から油状物が分離し、これを冷却により結晶化させた。
固形物を濾過し、乾燥して、標記のテトラゾールの１：
１混合物７．９３ｇを得た。固形物をベンゼン／シクロ
ヘキサンの１：１混合物から再結晶して、５−
〔（（２，３−ジクロロ−４−ブチロイル）フェノキ
シ）メチル〕−１−メチルテトラゾール２．５５ｇを得
た。濾液を濃縮乾固し、残渣をシクロヘキサンから結晶
化して、５−〔（（２，３−ジクロロ−４−ブチロイ
ル）フェノキシ）メチル〕−２−メチルテトラゾール
３．５ｇを得た。
【００７４】調製例９：４−（シアノメトキシ）アセト
フェノン ４−ヒドロキシアセトフェノン（０．２７２ｇ）をＤＭ
Ｆ（８ml、分子ふるいで乾燥）に含む溶液に、２−クロ
ロアセトニトリル（０．１６４ml）、続いて炭酸カリウ
ム（０．６３６ｇ）を加え、得られた混合物を６０℃で
１時間加熱した。室温に冷却し、水（４０ml）で希釈し
た後、ＨＣｌにより溶液をpH４にし、次に酢酸エチルで
抽出した。有機相をブラインで１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4
で乾燥し、蒸発乾固させて、４−（シアノメトキシ）ア
セトフェノンを暗色の固形物（０．３５４ｇ）として得
た。この物質をそのまま次の工程に使用した。
【００７５】
【表５】
【００７６】調製例１０：４−（５−テトラゾリルメト
キシ）アセトフェノン ４−（シアノメトキシ）アセトフェノン（０．３４９
ｇ）をＤＭＦ（５ml；分子ふるいで乾燥）に含む溶液
に、アジ化ナトリウム（０．１６５ｇ）及び塩化アンモ
ニウム（０．１０７ｇ）を加え、得られた混合物を７０
℃で２．５時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、１N
ＨＣｌ（５０ml）で処理した。０℃で０．５時間撹拌
後、帯黄色の沈澱を濾過により回収し、真空下、４０℃
で一晩乾燥して、４−（５−テトラゾリルメトキシ）ア
セトフェノン（０．３２ｇ）を帯褐色の固形物として得
た。この物質をそのまま次の工程で使用した。
【００７７】
【表６】
【００７８】実施例１：４′−（エトキシカルボニルメ
トキシ）−３−クロロカルコン 無水ジメチルホルムアミド２４mlに４′−ヒドロキシ−
３−クロロカルコン（１．３ｇ）を含む溶液に、室温
で、窒素雰囲気下、炭酸カリウム１．７３ｇ及びブロモ
酢酸エチル０．８４mlを加えた。反応混合物を６０℃で
１時間３０分間加熱し、次にこれを水１００mlで希釈
し、酢酸エチル（３×２０ml）で抽出した。有機相を貯
め、ブラインで洗浄し、次に有機相を硫酸ナトリウムで
乾燥し、濃縮乾固して、残渣（１．８３ｇ）を得、これ
をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテ
ル／酢酸エチル ７．５：２．５）で精製して、生成物
０．６６ｇを得た。融点：６８〜７０℃。
【００７９】
【表７】
【００８０】実施例２：４′−（カルボキシメトキシ）
−３−クロロカルコン ４′−（エトキシカルボニルメトキシ）−３−クロロカ
ルコン０．３４５ｇを、エタノール４ml及び水４mlに含
む懸濁液に、室温で、炭酸ナトリウム０．２１２ｇを加
え、室温で一晩保持した。更にエタノール１．５ml及び
水１．５mlを加え、反応混合物を１時間還流し、これを
室温に冷却すると、帯黄色の固形物が分離した。固形物
を濾過により回収し、水／酢酸エチルに再溶解し、酸性
になるまで１N塩酸を加えた。有機相を分離し、ブライ
ンで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固して、
帯黄色の固形物０．２９ｇを得、これを酢酸エチル（２
０ml）から結晶化して、生成物０．１２ｇを得た。融
点：１８０〜１８１℃。
【００８１】
【表８】
【００８２】実施例３：３′，４′−ジクロロ−４−
（エトキシカルボニルメトキシ）カルコン ３′，４′−ジクロロ−４−ヒドロキシカルコン（０．
５８６ｇ）を無水ジメチルホルムアミド９mlに含む溶液
に、室温で、窒素雰囲気下、炭酸カリウム０．６９ｇ、
そしてブロモ酢酸エチル０．３３４ｇを加えた。反応混
合物を６０℃で３時間加熱し、次に室温に冷却し、水４
０ml及び酢酸エチル２０mlの混合物に注いだ。混合物
を、全部の固形物が溶解するまで撹拌し続け、次に有機
相を分離し、酢酸エチルで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、濃縮乾固して、生成物０．７３７ｇを黄色の固形
物として得た。
【００８３】
【表９】
【００８４】実施例４：３′，４′−ジクロロ−４−
（カルボキシメトキシ）カルコン ３′，４′−ジクロロ−４−（エトキシカルボニルメト
キシ）カルコン０．３８ｇをエタノール４ml及び水４ml
に含む懸濁液に、炭酸ナトリウム０．２１２ｇを加え、
３時間３０分間還流した。反応混合物を室温に冷却し、
分離した固形物を濾過により回収し、次にこれを水（酸
性のpHになるまで１N塩酸を加えた）と酢酸エチルに分
配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル（１
０ml）から結晶化して、生成物０．１５８ｇを得た。融
点：２０３〜２０６℃。
【００８５】
【表１０】
【００８６】実施例５：３，４−ジクロロ−４′−（エ
トキシカルボニルメトキシ）ジヒドロカルコン 無水ジメチルホルムアミド３．５mlに３，４−ジクロロ
−４′−ヒドロキシカルコン（０．２２１ｇ）を含む溶
液に、ブロモ酢酸エチル０．１２５ml、そして炭酸カリ
ウム０．２６ｇを加え、次にこれを６０℃で１時間４５
分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水２０ml及
び酢酸エチル２０mlで希釈した。混合物をpH３〜４にな
るまで１N塩酸で酸性化し、次に有機相を分離し、ブラ
インで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固し
た。生成物０．２６８ｇが、帯黄色の油状物として得ら
れた。
【００８７】
【表１１】
【００８８】実施例６：３，４−ジクロロ−４′−（カ
ルボキシメトキシ）−ジヒドロカルコン ３，４−ジクロロ−４′−（エトキシカルボニルメトキ
シ）ジヒドロカルコン０．２６８ｇをエタノール３mlに
含む溶液に、水３ml、次に炭酸ナトリウム０．１５ｇを
加え、７０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固
し、次に水４ｍｌ、そしてｐＨ２〜３になるまで１N塩
酸２mlを加えた。３０分間撹拌後、固形物を濾過により
回収し、フィルター上で水で洗浄し、真空下、５０℃で
一晩乾燥した。生成物０．１９６ｇが、白色粉末として
得られた。融点：１４８〜１５０℃。
【００８９】
【表１２】
【００９０】実施例７：５−〔（（２，３−ジクロロ−
４−（２′−メチレンブチロイル））フェノキシ）メチ
ル〕テトラゾール 酢酸１ml中の５−〔（（２，３−ジクロロ−４−ブチロ
イル）フェノキシ）メチル〕テトラゾール３９．２ｇ、
パラホルムアルデヒド４．３３ｇ、及びジメチルアミン
塩酸塩１１．２ｇを８０〜９０℃で２時間加熱した。室
温に冷却後、反応混合物を水及びジエチルエーテルに分
配した。水溶液を炭酸水素ナトリウムで処理し、分離し
た固形物を濾過により回収した。固形物（２２ｇ）を水
２２０ml及び２N水酸化ナトリウム２２０mlで処理し、
混合物を完全に溶解するまで加熱し、更に１時間加熱し
た。水相を酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。有
機抽出物を貯め、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固
した。残渣（７．６６ｇ）をベンゼン７０mlから結晶化
し、生成物５．３ｇが得られた。 元素分析（％、計算値／実測値）：Ｃ 47.72/47.01；
Ｈ 3.70/3.52；Ｎ 17.13/16.78；Ｃｌ 21.67/21.43
【００９１】実施例８：５−〔（（２，３−ジクロロ−
４−（２′−メチレンブチロイル））フェノキシ）メチ
ル〕−１−メチルテトラゾール 酢酸５滴中の５−〔（（２，３−ジクロロ−４−ブチロ
イル）フェノキシ）メチル〕−１−メチルテトラゾール
９．５ｇ、パラホルムアルデヒド１．０１ｇ、及びジメ
チルアミン塩酸塩２．５３ｇを８０〜９０℃で２時間加
熱した。混合物を濃縮乾固し、これを水１００mlに注い
だ。炭酸水素ナトリウム２００mlを加え、混合物を、固
形物が分離するまで４時間撹拌し続けた。固形物を濾過
して、粗生成物６．３ｇを得、これをベンゼン／シクロ
ヘキサンの１：１混合物１３０mlから再結晶した。生成
物５．５８ｇが得られた。融点：１２４〜１２５℃。 元素分析（％、計算値／実測値）：Ｃ 49.28/49.69；
Ｈ 4.14/4.33；Ｎ 16.42/16.41；Ｃｌ 20.79/20.53
【００９２】実施例９：５−〔（（２，３−ジクロロ−
４−（２′−メチレンブチロイル））フェノキシ）メチ
ル〕−２−メチルテトラゾール 酢酸４滴中の５−〔（（２，３−ジクロロ−４−ブチロ
イル）フェノキシ）メチル〕−２−メチルテトラゾール
８ｇ、パラホルムアルデヒド０．８９ｇ、及びジメチル
アミン塩酸塩２．２９ｇを８０〜９０℃で２時間加熱し
た。次に混合物を濃縮乾固し、これを水で希釈した。固
形物が分離し、これを濾過により回収した。濾液を炭酸
水素ナトリウム溶液で処理し、水浴中で加熱した。生じ
た固形物を濾過により回収して、残渣７．７６ｇを得、
これをシクロヘキサン４００mlから結晶化した。生成物
４．１６ｇが得られた。 元素分析（％、計算値／実測値）：Ｃ 49.28/49.11；
Ｈ 4.14/4.55；Ｎ 16.42/16.13；Ｃｌ 20.79/20.54
【００９３】実施例１０：エチル ２−（４−（２−
（３−（４−クロロベンゾイル）アクリロイルアミノ）
エチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオナート（化
合物Ｄ） テトラヒドロフラン１００mlに溶解したβ−（４−クロ
ロベンゾイル）アクリル酸１０．３ｇの溶液に、トリエ
チルアミン７．０２mlを加え、−１５℃に冷却した。ク
ロロギ酸エチル５．２５mlを滴下により加え、反応混合
物を１５分間撹拌し続けた。エチル ２−（４−（２−
アミノエチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオナー
ト１２．６ｇをテトラヒドロフラン２０mlに含む溶液
を、反応混合物に滴下により加え、−１５℃で３０分
間、０℃で２時間３０分間、そして室温で一晩放置し
た。混合物を濃縮乾固し、ジエチルエーテルに再溶解し
た。有機相を２N塩酸、次に２N水酸化ナトリウム、最後
に水で洗浄し、これを硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾
固した。少量のジエチルエーテルから結晶化した後、残
渣から生成物１０ｇが得られた。融点：７６〜７７℃。 元素分析（％、計算値／実測値）：Ｃ 64.94/64.77；
Ｈ 5.90/5.59；Ｎ 3.15/3.14；Ｃｌ 7.98/8.12
【００９４】実施例１１：２−（４−（２−（３−（４
−クロロベンゾイル）アクリロイルアミノ）エチル）フ
ェノキシ）−２−メチルプロピオン酸 エチル ２−（４−（２−（３−（４−クロロベンゾイ
ル）アクリロイルアミノ）エチル）フェノキシ）−２−
メチルプロピオナート２０ｇを、メタノール７０mlに溶
解し、１N水酸化カリウム溶液１００mlを加えた。４５
℃で加熱しながら３時間撹拌を続けた。室温に冷却後、
混合物を濃縮乾固し、ジエチルエーテルに再溶解し、１
N塩酸で処理した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、濃縮乾固して、生成物８ｇを褐色の無定形の固
形物として得た。
【００９５】実施例１２：３，４−ジクロロ−４′−
（カルボキシメトキシ）カルコン（化合物Ｅ、ＬＳＭ８
３１７７） ３，４−ジクロロ−４′−ヒドロキシカルコン（０．５
８６ｇ）（調製例３）を無水ジメチルホルムアミド９ml
に含む溶液に、室温、窒素雰囲気下、炭酸カリウム０．
６９ｇ、そしてブロモ酢酸エチル０．３３４ｇを加え
た。反応混合物を６０℃で３時間加熱し、次に室温に冷
却し、水４０ml及び酢酸エチル２０mlの混合物に注い
だ。混合物を、全部の固形物が溶解するまで撹拌し続
け、次に有機相を分離し、酢酸エチルで洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濃縮乾固して、３，４−ジクロロ−
４′−（エトキシカルボニルメトキシ）カルコンを得
た。３，４−ジクロロ−４′−（エトキシカルボニルメ
トキシ）カルコンを実施例４と同様にけん化して、３，
４−ジクロロ−４′−（カルボキシメトキシ）カルコン
を得た。
【００９６】実施例１２Ａ：３，４−ジクロロ−４′−
（５−テトラゾリルメトキシ）カルコン（化合物Ｆ） ４−（５−テトラゾリルメトキシ）アセトフェノン
（０．１５ｇ）をエタノール（２ml）に含む懸濁液に、
撹拌しながら、窒素雰囲気下、水酸化リチウム水和物
（０．０５９ｇ）を加え、次に３，４−ジクロロベンズ
アルデヒド（０．１２３ｇ）を加えた。得られた混合物
を加熱して、２時間還流した。室温に冷却後、沈澱を濾
過し、水（２ml）に再懸濁した。懸濁液を１NＨＣｌで
処理することによって酸性のｐＨとし、２時間撹拌し
た。固形物を濾過により分離し、ＭｅＯＨから再結晶し
て、３，４−ジクロロ−４′−（５−テトラゾリルメト
キシ）カルコン（１１７mg）を黄色粉末として得た。融
点：＞２３０℃
【００９７】
【表１３】
【００９８】生物学的実験 実施例１３ ＭＤＭ２の調製 ヒトＭＤＭ２アミノ酸１〜１１８をコードするＤＮＡフ
ラグメントをＰＣＲにより得、改変したプラスミドベク
ター（ｐＱＥ４０；QIAGEN Inc., ChatsworthCA, USA）
に、ｐＵＢＳ５２０リプレッサーと組み合わせて、E. c
oliにおける発現に適当であるＴ５プロモーターのコン
トロール下に挿入した（Brinkmann et al., 1989, Gen
e, 85, 109-114）。ＢＬ２１細胞（E. coli）をＬＢ培
地中、３７℃で生育させ、１mMＩＰＴＧの添加により発
現を誘導し、ＭＤＭ２タンパク質を＞１５時間蓄積させ
た。細胞を回収し、French Pressにより粉砕し、不溶性
のＭＤＭ２タンパク質を標準的なプロトコールで調製し
た。ＭＤＭ２封入体を次に可溶化し、１００mMトリス、
ｐH７；１mMＥＤＴＡ；１０mMＤＴＴ（Rudolph et al.
1997, Protein Function: A practical Approach, 2nd
ed., IRL Press, 57-99）中でリフォールディングし
て、代表的には化合物の相互作用の分析に適した純度＞
８０％のＭＤＭ２調製物を得た。標準的なクロマトグラ
フィー法（疎水性相互作用クロマトグラフィー）により
更に精製を行った。より長いＭＤＭ２フラグメント１−
２１３ａａが得られ、上記のプロトコールと同様にして
精製した。
【００９９】実施例１４ ＭＤＭ２とｐ５３の相互作用のＢＩＡＣＯＲＥ解析 ＭＤＭ２タンパク質のｐ５３結合特性に対する選択した
化合物の効果を測定するために、ＢＩＡＣＯＲＥ２００
０を用い、バイオセンサー測定を行った。ＢＩＡＣＯＲ
Ｅ２０００は、ＢＩＡＣＯＲＥ ＡＢ社によるバイオセ
ンサーシステムである。このバイオセンサーの技術は、
表面プラスモン共鳴（ＳＲＰ）の光学的現象に基づくも
のであり、これにより、センサーチップの表面に近い溶
液の屈折率の変化を検出する。屈折率は、層中の物質濃
度と直接関連し、分析物が、表面固定化リガンドと結合
すると、増大する。持続的流動条件下で実験を行った。
共鳴ユニット（ＲＵ）に現れたＳＰＲ応答は、時間に対
して連続的に記録され、センサーグラムとなる。相互作
用が完了すると、結合したリガンドの活性に影響を及ぼ
すことなく結合した分析物を除去する溶液を用いて、表
面は再生することができる。野性型ヒトｐ５３のアミノ
酸１９〜３２に対応するＮ末端がビオチニル化されたペ
プチド（ＰＢＳＴ緩衝液中５μM）（Genosys Biotechno
logies, Cambridgeから得た）は、ＳＡセンサーチップ
（ストレプトアビジンであらかじめ固定化されたセンサ
ーチップ、ＢＩＡＣＯＲＥ ＡＢ）により、５μl/分の
流速、６分間で捕捉した。ｍｄｍ２ １〜２１３（ＰＢ
ＳＴ中１００nM）４０μlを試料（２％ＤＭＳＯを含有
するＰＢＳＴ中４０μM）４０μlと混合した。１０℃で
１５分間インキュベーション後、混合物３０μlを、１
０μl/分の流速でセンサーチップに注入した。表面をＰ
ＢＳＴ緩衝液で更に４分間すすいだ後、シグナルを記録
した。試料のシグナルを、緩衝液のシグナルと比較する
ことによって、試料の阻害効果を評価することができ
た。センサー表面は、１００mMＨＣｌそして１００mMＨ
3ＰＯ4ですすぐことによって再生した。図１には、ｍｄ
ｍ２のｐ５３誘導ペプチドとの相互作用に対する選択し
た化合物の阻害効果を相対的単位で示す。
【０１００】実施例１５ ＧＳＴ活性の分光測光による分析 ヒト結腸がん細胞系ＨＴ２９などのヒト細胞系を３７℃
で、５％ＣＯ2中、抗生剤及び１０％ウシ胎児血清を補
給したＤＭＥＭ中、単層に生育させ、１週間に２回継代
した。サイトゾル中のＧＳＴ活性は、Habig et al.（Ha
big, W.H., Pabst, M.J. & Jakoby, W.B., J. Biol. Ch
em. 249, 7130-7139, 1974）により、１−クロロ−２，
４−ジニトロベンゼン（ＣＤＮＢ）及びグルタチオンを
用いて測定した。ＧＳＴは、ＣＤＮＢのグルタチオンと
の抱合を触媒し、３４０nmで強力なモル吸光度を有する
ＣＤＮＢ−グルタチオン生成物を生じる。吸光度の変化
を５分間モニターした。１×１０6個の細胞を回収し、
氷冷リン酸緩衝食塩水により、１，０００rpm、４℃で
１０分間、１回洗浄した。細胞ペレットを氷冷リン酸緩
衝食塩水２００μlに再懸濁し、氷上で２分間超音波処
理した。次に、超音波処理物を、エッペンドルフ遠心分
離器で、１１，７５０ｇ、４℃で１５分間遠心分離し、
上清をＧＳＴ活性について分析した。エタクリン酸（Ｅ
Ａ）及び選択したＭＤＭ２アンタゴニストの、ＨＴ２９
サイトゾルＧＳＴ活性の触媒活性に対する本来の阻害効
果を、グルタチオンの添加直前に細胞抽出物に直接薬物
を添加することによって測定した。第１表には、ＥＡ及
びＬＳＭ８３１７７の、ＨＴ２９細胞の抽出物中のＧＳ
Ｔ活性に対する阻害効果を示す。
【０１０１】
【表１４】
【０１０２】実施例１６ ＭＤＭ２アンタゴニスト化合物の放射線増感活性の生物
学的測定 野性型ｐ５３を含有し、ＧＳＴを低レベルで含有するヒ
ト腫瘍細胞系（ＭＣＦ７（乳がん）など）、又は突然変
異ｐ５３を含有し、ＧＳＴ含有率の高いヒト腫瘍細胞系
（ＭＣＦ７ ＡＤＲ（アドリアマイシン耐性乳がん）な
ど）を、１０％ウシ胎児血清を補給したＲＰＭＩ培地中
で、半コンフレント状態になるまで培養した。これらの
細胞に対する選択した化合物の放射線増感活性を測定す
るために、室温で1 3 7セシウム源による２Ｇｙ（gray：J
/kg）として、最少毒性用量を測定した。２Ｇｙによる
対数増殖期における単層細胞の照射後、細胞を各種濃度
の選択した化合物と共に２〜６時間インキュベーション
した。細胞をトリプシン処理し、適当な希釈度により６
ウエルのプレートに蒔いた。１２〜１３日後に生存細胞
をトリプシン処理し、トリパンブルーで染色することに
よって、死滅細胞に対する生存細胞の数を測定した。プ
ロトコールは、Khil et al., 1996, Int. J. Rad. Onco
l. Biol. Phys. 34, 375-380により確立した。第２表に
は、ＧＳＴ含有量の低い、及び高いＭＣＦ−７細胞系に
対する選択した化合物で得られた放射線増感活性の相違
を示す。
【０１０３】
【表１５】
【０１０４】ＭＣＦ−７細胞では、エタクリン酸及びＬ
ＳＭ８３１７７の両方の化合物の放射線増感が観察され
た。薬物による放射線照射の増強は、細胞を薬物と共に
２時間インキュベーションした場合で、係数１．５であ
り、６時間インキュベーションした場合で係数２であっ
た。標的細胞のＧＳＴ含有量とは独立した放射線増感活
性は、ＬＳＭ８３１７７などのＭＤＭ２特異的化合物に
おいてのみ観察することができた。ＭＤＭ２を特異的に
標的とすることによって、Ｅ２Ｆ及びＲｂのＭＤＭ２特
異的相互作用のため、ＭＣＦ−７ＡＤＲ細胞における放
射線増感を招いた。しかし、突然変異ｐ５３は、この細
胞系では活性化することはできなかった。エタクリン酸
は、ＭＣＦ−７ＡＤＲ細胞においては、放射線増感をま
ったく仲介しなかった。
【図面の簡単な説明】
【図１】ＢＩＡｃｏｒｅ：阻害作用のある化合物とのイ
ンキュベーション後のｍｄｍ２の残存反応性を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/41 Ａ６１Ｋ 31/41 Ｃ０７Ｄ 257/04 Ｃ０７Ｄ 257/04 Ｂ (72)発明者 ジルケ・ハンセン ドイツ連邦共和国、デー−82377 ペンツ ベルク、フィリップシュトラーセ 12ベー (72)発明者 ブリギッテ・カルツァ ドイツ連邦共和国、デー−83670 バー ト・ハイルブルン、ホーホフェルトアンガ ー ３ (72)発明者 エルネスト・メンタ イタリア国、イ−20063 チェルヌスコ・ スール・ナヴィグリオ、ヴィア・フランチ ェスコ・バラッカ ７ (72)発明者 ラルフ・シューマッハー ドイツ連邦共和国、デー−82377 ペンツ ベルク、アイヒェタールシュトラーセ 21

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 −Ｏ−Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2）−（ＣＨ2)p−Ａ基は、オル
    ト、メタ、又はパラ位のいずれにも位置することがで
    き；Ａは、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
    ル、−ＣＮ、又は式： 【化２】 （式中、Ｒ′は、水素又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであ
    る）で示される基から選択されるか、あるいはＡ−（Ｃ
    Ｈ2)p−Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2）−基は、フェニル、ベンジ
    ル、又は（インドリル）メチルから選択され、これらの
    基は、Ｒ4基で置換されていることができ；ｐは、０、
    １、又は２であり；Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素、又
    は（Ｃ1−Ｃ8）アルキルから選択されるか、あるいはそ
    れらが結合している炭素原子と一緒になって、（Ｃ3−
    Ｃ7）シクロアルキル基を形成し;Ｒ4は、塩素、臭素、
    ヨウ素、フッ素、直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ8）
    アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ
    1−Ｃ4）アシル基から独立して選択される０〜２個の置
    換基であるか、 あるいは式（Ｉ）において式： 【化３】 で示される基は、Ｒ4基で置換されていることができる
    ナフチル基であり；ｎは、１〜４の整数であり;ｍは、
    ０又は１であり；Ｂは、直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1
    −Ｃ1 0）アルキル、−ＣＯ−Ｃ（Ｒ3）＝ＣＨ−Ｒ、−
    ＣＨ＝Ｃ（Ｒ3）−ＣＯ−Ａｒ、−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ3）−
    ＣＨ2−Ｒ、（ｍが０である場合は）−ＣＯ−ＣＨ
    （Ｒ3）−ＣＨ2−ＮＲ5Ｒ6、又は（ｍが１である場合
    は）−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ3）−ＣＯ−Ａｒから選択され；Ｒ
    は、水素、−Ａｒ、又は−ＣＯ−Ａｒから選択され;Ｒ3
    は、水素、又は（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基であり；Ｒ5及
    びＲ6は、独立して、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基である
    か、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒にな
    って、ピペリジノ、ピペラジノ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル
    ピペラジノ、モルホリノ、又はチオモルホリノ基を形成
    し；Ａｒは、フェニル基（これは、非置換であるか、あ
    るいは塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、直鎖若しくは分岐
    鎖状の（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−
    Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アシル基から独立して
    選択される１〜３個の基で置換されていることができ
    る）である〕で示される化合物、その立体異性体、又は
    薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのその塩を含有す
    る、ＭＤＭ２アンタゴニスト作用薬。
  2. 【請求項２】 腫瘍の治療用である請求項１記載のＭＤ
    Ｍ２アンタゴニスト作用薬。
  3. 【請求項３】 治療する腫瘍が、肉腫である、請求項２
    記載のＭＤＭ２アンタゴニスト作用薬。
  4. 【請求項４】 式（Ｉ）： 【化４】 〔式中、 −Ｏ−Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2）−（ＣＨ2)p−Ａ基は、オル
    ト、メタ、又はパラ位のいずれにも位置することがで
    き；Ａは、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
    ル、−ＣＮ、又は式： 【化５】 （式中、Ｒ′は、水素又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであ
    る）で示される基から選択されるか、あるいはＡ−（Ｃ
    Ｈ2)p−Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2）−基は、フェニル、ベンジ
    ル、又は（インドリル）メチルから選択され、これらの
    基は、Ｒ4基で置換されていることができ；ｐは、０、
    １、又は２であり；Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素、又
    は（Ｃ1−Ｃ8）アルキルから選択されるか、あるいはそ
    れらが結合している炭素原子と一緒になって、（Ｃ3−
    Ｃ7）シクロアルキル基を形成し;Ｒ4は、塩素、臭素、
    ヨウ素、フッ素、直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ8）
    アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ
    1−Ｃ4）アシル基から独立して選択される０〜２個の置
    換基であるか、 あるいは式（Ｉ）において式： 【化６】 で示される基は、Ｒ4基で置換されていることができる
    ナフチル基であり；ｎは、１〜４の整数であり;ｍは、
    ０又は１であり；Ｂは、直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1
    −Ｃ1 0）アルキル、−ＣＯ−Ｃ（Ｒ3）＝ＣＨ−Ｒ、−
    ＣＨ＝Ｃ（Ｒ3）−ＣＯ−Ａｒ、−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ3）−
    ＣＨ2−Ｒ、（ｍが０である場合は）−ＣＯ−ＣＨ
    （Ｒ3）−ＣＨ2−ＮＲ5Ｒ6、又は（ｍが１である場合
    は）−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ3）−ＣＯ−Ａｒから選択され；Ｒ
    は、水素、−Ａｒ、又は−ＣＯ−Ａｒから選択され;Ｒ3
    は、水素、又は（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基であり；Ｒ5及
    びＲ6は、独立して、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基である
    か、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒にな
    って、ピペリジノ、ピペラジノ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル
    ピペラジノ、モルホリノ、又はチオモルホリノ基を形成
    し；Ａｒは、フェニル基（これは、非置換であるか、あ
    るいは塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、直鎖若しくは分岐
    鎖状の（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−
    Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アシル基から独立して
    選択される１〜３個の基で置換されていることができ
    る）である〕で示される化合物、その立体異性体、又は
    薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのその塩〔ただ
    し、ｍが０である場合、Ａは、−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ4）
    アルキル、−ＣＮ、又は式： 【化７】 〔式中、Ｒ′は、水素、又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであ
    る〕で示される基から選択され；ｍが０であり、かつＡ
    が、−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基である場合、Ｂ
    は、−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ3）−ＣＨ2−ＮＲ5Ｒ6基のみであ
    る〕。
  5. 【請求項５】 ｍが０であり、Ｒが水素であり、そして
    Ａがテトラゾール基である、請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ａｒが、１又は２個の塩素原子で置換さ
    れたフェニルである、請求項４記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ4が、１又は２個の塩素原子である、
    請求項４〜６のいずれか１項記載の化合物。
  8. 【請求項８】 −Ｏ−Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2）−（ＣＨ2)p−
    Ａ基が、パラ位に位置する、請求項４〜７のいずれか１
    項記載の化合物。
  9. 【請求項９】 以下の式： 【化８】 のいずれかで示される化合物。
  10. 【請求項１０】 請求項４〜９のいずれか１項記載の少
    なくとも１の化合物を、薬学的に適切である賦形剤との
    混合物として含有する医薬組成物。
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