KR0185678B1

KR0185678B1 - 아미디노페놀 유도체

Info

Publication number: KR0185678B1
Application number: KR1019940032540A
Authority: KR
Inventors: 히사오 나카이; 고우메이 가미야수; 마사노리 가와무라
Original assignee: 우에노 도시오; 오노 야쿠힝 고교 가부시키가이샤
Priority date: 1993-12-03
Filing date: 1994-12-02
Publication date: 1999-05-15
Also published as: EP0656349B1; CN1110679A; DE69409471D1; EP0656349A1; TW419454B; CA2137106A1; ATE164834T1; KR950017929A; US5514713A; CN1035998C; ES2115887T3; DE69409471T2; DK0656349T3; CA2137106C

Abstract

본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물 및 이의 산 부가염에 관한 것이다.

[일반식 1]

[일반식 2]

[일반식 3]

[일반식 4]

(상기 식에서, R¹및 R²는 알킬, 알콕시, 아실, 할로겐, 니트로, 벤조일, COOR⁴이며 ; A는 결합이거나, 알킬렌, 상기 일반식(II)으로 나타낸 기 이며; R³은 상기 일반식(III),(IV)로 나타낸 기이다.)

일반식(I)의 화합물은 포스포리파제 A₂및 프로테아제(특히, 트립신)에 대한 저해 활성을 가지며, 염증성 질병, 알레르기성 질병, 분산성 맥관내응고, 췌장염, 악성 췌장염 및 다수 장기 부전의 예방 및/또는 치료용으로 유용하다.

Description

[발명의 명칭]

아미디노페놀 유도체

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 아미디노페놀 유도체에 관한 것이다.

구체적으로, 본 발명은 포스포리파제 A₂(PLA₂) 및 다양한 프로테아제, 특히 트립신에 대한 저해 활성을 갖는 (i) 하기 일반식(I)의 아미디노페놀 유도체 및 이의 산부가염; (ii) 이의 제조 방법 및 (iii) 그들을 포함하는 약제에 관한 것이다.

[일반식 1]

포스포리파제 A₂(PLA₂)는 세포막에 존재하는 인지질에 작용하여 인지질의 제2위치에서 에스테르 결합을 가수분해하는 효소이다. 두 종류의 PLA₂, 즉 막-관련 PLA₂및 췌장 PLA₂가 공지되어 있다.

막-관련 PLA₂는 인지질에 작용하여 인지질로부터 아라키돈산(AA)을 방출시킨다. AA는 다양한 염증성 질병 및 알레르기성 질병을 유도하는 생리적 활성 물질인 프로스타클란딘, 트롬복산 및 루코트리엔으로 전환된다.

한편, 췌장 PLA₂는 인산을 분해하고 세포막을 파괴시킴으로써 강한 세포독성을 갖는 리소레시틴을 생성한다. 최근에 세포막에 대한 파괴 활성에 의해 유도된 췌장염, 악성 췌장염 및 다수 장기 부전에 더 큰 중요성이 부여되었으며, 더 확연해져 왔다. 추가로, 막-관련 PLA₂또한 이들 질병과 관계있는 것으로 보고되었다.

따라서, PLA₂에 대한 저해는 AA, 다양한 생리적 활성 물질의 전구체의 방출을 억제하므로 다양한 염증성 및 알레르기성 질환의 예방 및/또는 치료용으로 유용한 것으로 고려된다. 게다가, 세포막에 대한 파괴 활성의 저해에 기인하여 췌장염, 악성 췌장염 및 다수의 장기 부전의 예방 및/또는 치료에 유용한 것으로 고려된다.

PLA₂에 대한 저해 활성을 갖는 많은 화합물이 공지되어 있다. 예를들어, 구아니디노를 포함하는 화합물로서 하기 일반식(X)의 카모스타트 메실레이트(코드번호 : FOY-305) 및 하기 일반식(Y)의 나파모스타트 메실레이트(코드번호 : FUT-175)같은 구아니디노벤조산 유도체가 공지되어 있다 :

[일반식 6]

[일반식 7]

(참조 : Japanese Journal of Clinical Medicine, 48(1), 165-172, 1990)

추가로, 본 발명의 화합물과 부분적으로 유사한 화학 구조를 가진 화합물로서 하기 일반식(Z)의 화합물이 공지되어 있다.

[일반식 8]

상기 식에서 R^1Z는 (i) C1-4 알킬, (ii) C1-4 알콕시, (iii) 카르복시, (iv) COOR^4Z(여기서, R^4Z는 C1-4 알킬이다), (v) 할로겐, (vi) 니트로, (vii) 술포, (viii) 벤조일 또는 (ix)

(여기서, R^5Z는 수소 또는 구아니디노이다)이며; R^2Z및 R^3Z는 각각 독립적으로 (i) NHCO-R^6Z(여기서, R^6Z는 C1-4 알킬이다) 또는

(ii)

(여기서, A^Z는 결합이거나, 메틸렌 또는 에틸렌이다) 이며; R^7Z및 R^8Z는 각각 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-4 알킬 또는 (3) 아미노 보호기이다(이것은 [1] COOR^9Z(여기서, R^9Z는 t-부틸 또는 벤질이다), [2] 아세틸, [3] 벤조일, [4] 토실, 또는 [5] 니트로이다); (관계없는 정의는 생략하였음)

(참조 : 일본국 특허 공개 번호 58-41855 호의 명세서). 본 명세서에서, 트립신, 플라스민 같은 포로테아제에 대한 저해 활성 및 항-보체 효과를 갖는 화합물을 개시하지만, PLA₂에 대한 저해 활성을 갖는 화합물을 전적으로 기술하지는 않는다.

PLA₂에 대한 저해 활성을 갖는 신규의 아미디노페놀 유도체를 발견하기 위한 왕성한 연구의 결과로서, 본 발명자들은 본 발명의 목적이 일반식(I)의 아미디노페놀 유도체에 의해 성취됨을 발견하였다.

게다가, 본 발명자들은 본 발명의 화합물이 트립신, 플라스민, 트룸빈, 칼리크레인같은 다양한 프로테아제, 특히 트립신에 대한 강한 저해 활성을 추가로 포함함을 발견하였다.

본 발명의 아미디노페놀 유도체는 결코 공지된바 없고 따라서 매우 신규의 것이다.

요약하면, 전술한 일반식(Z)의 R^2Z및 R^3Z는 NHCO-R^6Z로 표현할 수 있으나, 상기한 기내의 질소 원자는 벤젠환에 직접 부착하고, 추가로 R^6Z는 단지 알킬기를 나타낸다. 한편, 본 발명은 화합물내의 R³는 CON(R⁷)(R⁸) 또는 CON(R⁹)-CH(R⁷)(R⁸)을 나타내나 임의의 경우에서, 상기한 기내의 탄소원자는 A기에 의해 벤젠환에 부착된다.

상기 관점으로부터, 본 발명의 화합물은 그의 화학 구조가 일반식(Z)의 화합물과는 꽤 상이하다고 말할 수 있다.

게다가, 몇몇 구아미디노벤조산 유도체(전술한 일반식(X) 및 (Y)의 화합물이 활성을 가진 것으로 이미 공지됐음에도 불구하고 PLA₂에 대한 저해 활성을 갖는 아미디노페놀 유도체(전술한 일반식(Z)의 화합물)는 결코 공지된바 없다.

따라서, 본 발명은 PLA₂에 대한 저해 활성을 가진 본 발명의 아미디노페놀 유도체는 관련 기술로부터 전혀 예상할 수 없다.

본 발명은 1) 하기 일반식(I)의 화합물 및 이의 산부가염, 2) 이의 제조 방법 및 3) 활성 성분으로 그들을 포함하는 약제에 관한 것이다 :

[일반식 1]

상기 식에서, R¹및 R²는 각각 독립적으로 (i) 수소, (ii) C1-4 알킬 (iii) C1-4 알콕시, (iv) C2-5 아실, (v) 할로겐, (vi) 니트로, (vii) 벤조일 또는 (viii) COOR⁴(여기서, R⁴는 C1-3 알킬이다)이며; A는 결합이거나, C1-4 알킬렌 또는

(여기서, R⁵및 R⁶는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알칼이다)이며;

R³는

(여기서, R⁷및 R⁸은 각각 독립적으로 (1) 수소, (2) 페닐, (3) C7-10 페닐알킬, (4) 각각이 C1-4 알킬, 할로겐 및 R¹¹-COOR¹²로부터 임의로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환되는 페닐 또는 C7-10 페닐알킬(여기서, R¹¹은 [1] 결합이거나, [2] C1-8 알킬렌, [3] C2-8 알케닐렌 또는 [4] C2-8 알키닐렌이며;

R¹²는 [1] 수소, [2] C1-4 알킬, [3] C7-10 페닐알킬, [4] 페닐, [5] 알릴(즉, -CH₂-CH=CH₂)또는 [6] 프로파길(즉, -CH₂-C=CH)이다), (5) C1-10 알킬, (6) 1개 내지 3개의 이중 결합을 갖는 C2-10 알케닐, (7)1개 또는 2개의 삼중 결합을 갖는 C2-10 알키닐, (8) R^11a-COXR¹²(여기서, R^11a는 [1] 결합이거나, [2] C1-8 알킬렌, [3] 주 쇄내의 1개 또는 2개의 탄소 원자가 황으로 대체되거나, 황 및 페닐렌으로 대체된 C2-8 알킬렌, [4] C2-8 알케닐렌, [5] 주 쇄내의 1개 또는 2개의 탄소 원자가 황으로 대체되거나, 황 및 페닐렌으로 대체된 C2-8 알케닐렌, [6] C2-8 알키닐렌, 또는 [7] 주 쇄내의 1개 또는 2개의 탄소 원자가 황으로 대체되거나, 황 및 페닐렌으로 대체된 C4-8 알킬킬렌이며 ;

X는 산소 또는 -NH-이며; R¹²는 전술한 것과 동일한 의미이다), (9) 1개의 질소를 포함하는 비- 또는 트리-시클릭 7원 내지 14원 헤테로 고리에 의해 치환된 C1-4 알킬, (10) C3-7 시클로알킬, 또는 (11) C1-4 알콕시에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;

R⁹는 (1) 수소, (2) C1-8 알킬, (3) C7-10 페닐알킬, (4) 1개 내지 3개의 이중 결합을 가진 C2-10 알케닐, (5) 1개 또는 2개의 삼중 결합을 가진 C2-10 알키닐, (6) R¹¹-COOR¹²(여기서, R¹¹및 R¹²는 상기 정의한 바와 동일하다), (7) C3-7 시클로알킬 또는 (8) C1-4 알콕시에 의해 치환된 C1-6 알킬이다)이며; 단, (i) R⁷, R⁸및 R⁹에서 1개 이상의 기는 C1-4 알콕시에 의해 치환된 C1-6 알킬을 나타내며, (ii) R⁷과 R⁸은 둘다 동시에 수소를 나타내지 않으며, (iii) R⁷, R⁸및 R⁹내의 1개 이상의 기가 t-부틸 에스테르를 포함하는 기를 나타내는 경우, 기타의 기는 카르복시기를 포함하는 기를 나타내지 않는다.

특허 청구의 범위를 포함하는 본 명세서를 통해서, 본 발명내에 포함된 모든 이성질체는 ekd해 기술 분야의 숙련자들에게 쉽게 이해될 것이다. 예를들어, 알킬, 알콕시, 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 기는 직쇄 및 분지쇄를 포함하며, 알zp닐렌기내의 이중 결합은 E, Z 및 EZ 혼합물을 포함한다. 따라서, 분지쇄 알킬, 알콕시, 알킬렌, 알케닐렌 등이 존재할 경우 비대칭 탄소 원자의 존재에 의한 모든 이성질체는 본 발명내에 포함된다.

일반식(I)에서, R¹, R², R⁵, R⁶및 R¹²에 의해 나타낸 C1-4 알킬기 및 R⁷및 R⁸내의 C1-4 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 이의 이성질체를 의미한다.

일반식(I)에서, R¹및 R²에 의해 나타낸 C1-4 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 이의 이성질체를 의미한다.

일반식(I)에서, R⁴에 의해 나타낸 C1-3 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필 및 이의 이성질체를 의미한다.

일반식(I)에서, R⁷및 R⁸에 의해 나타낸 C2-5 아실기는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴 및 이의 이성질체를 의미한다.

일반식(I)에서, R⁷및 R⁸에 의해 나타낸 C1-10 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 및 이이 이성질체를 의미한다.

일반식(I)에서 R⁹에 의해 나타낸 C1-8 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥틸, 헵실, 옥틸 및 이의 이성질체를 의미한다.

일반식(I)에서, R⁷, R⁸, R⁹및 R¹²에 의해 나타낸 C7-10 페닐알킬 기는 페닐기로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 이의 이성질체를 의미한다.

일반식(1)에서, R¹및 R²에 의해 나타낸 할로겐 원자 및 R⁷과 R⁸내의 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자를 의미한다.

일반식(I)에서, A에 의해 나타낸 C1-4 알킬렌 기는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 및 이의 이성질체를 의미한다.

일반식(I)에서 R¹¹및 R^11a에 의해 나타낸 C1-8 알킬렌 기는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 옥타메틸렌 및 이의 이성질체를 의미한다. C2-8 알케닐렌 기는 비닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌, 핵세닐렌, 헵테닐렌, 옥테닐렌 및 이의 이성질체를 의미한다. C2-8 알키닐렌 기는 에티닐렌, 프로피닐렌, 부티닐렌, 헵티닐렌, 헥시닐렌, 헵티닐렌, 옥티닐렌 및 이의 이성질체를 의미한다.

일반식(I)에 있어서, 주쇄 내의 탄소 원자가 황으로 대체되거나, 황 및 페닐렌으로 대체되며, R^11a로 나타낸 C2-8 알킬렌은 티아에틸렌(즉, -CH₂-S- 및 -S-CH₂-), 트아트리메틸렌(즉, -CH₂-CH₂-S-, -CH₂-S-CH₂, -S-CH₂-CH₂-), 티아테트라메틸렌, 티아펜타메틸렌, 티아헥사메틸렌, 티아헵타 메틸렌, 티아옥타메틸렌 및 이의 이성질체, 또는 상기한 티아알킬렌기내의 임의의 1개의 메틸렌기가 페닐렌기(예를들어, -CH₂-S-CH₂-C₆H₄-)로 대체된 기를 의미한다.

주쇄 내의 탄소 원자가 황으로 대체되거나, 황 및 페닐렌으로 대체된 C4-8 알케닐렌은 티아부테닐렌(예를들어, -S-CH₂-CH=CH- 및 -CH=CH=CH₂-S-), 티아펜테닐렌(예를들어, -S-CH₂-CH₂-CH=CH-, -S-CH₂-CH=CH-CH₂및 -CH₂-S-CH₂-CH=CH-), 티아헥세닐렌, 티아헵테닐렌, 티아옥테닐렌 및 이의 이성질체 또는 상기한 티아알케닐렌내의 임의의 1개의 메틸렌기가 페닐기 (예를들어, -S-CH₂-CH=CH- C₆H₄-)로 대체된 기를 의미한다.

주쇄내의 탄소원자가 황으로 대체되거나, 황 및 페닐렌으로 치환된 C4-8 알키닐렌은 티아부티닐렌(예를들어, -S-CH₂-C≡C-), 티아펜티닐렌(예를들어, -S-CH₂-CH₂-C≡C-, -S-CH₂-C≡C-CH₂- 및 -CH₂-S-CH₂-C≡C-), 티아헥시닐렌, 티아헵티닐렌, 티아옥티닐렌 및 이의 이성질체, 또는 상기한 티아알키닐렌기내의 임의의 1개의 메틸렌기가 페닐렌기(예를들어, -S-CH₂-C≡C-C₆H₄-)로 대체된 기를 의미한다.

일반식(I)에 있어서, R⁷및 R⁸내에 1개의 질소를 포함하는 비- 또는 트리-시클릭 7원 내지 14원 헤테로 고리의 예는 인돌, 인돌린, 퀴놀린, 1, 2, 3, 4-테트라히드로퀴놀린, 카르바졸 등이다.

일반식(I)에서, R⁷, R⁸및 R⁹로 나타낸 1개 내지 3개의 이중 결합을 갖는 C2-10 알케닐은 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐, 헵타디에닐, 옥타디에닐, 노다디에닐, 데카디에닐, 헥사트리에닐, 헵타트리에닐, 옥타트리에닐, 노나트리에닐, 데카트리에닐 및 이의 이성질체를 의미한다. 1개 또는 2개의 삼중 결합을 갖는 C2-10 알키닐은 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐, 부타디이닐, 펜타디이닐, 헥사디이닐, 헵타디이닐, 옥타디이닐, 노나디이닐, 데카디이닐 및 이의 이성질체를 의미한다.

일반식(I)에서, R⁷, R⁸및 R⁹로 나타낸 시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 의미한다.

일반식(I)에서, R⁷, R⁸및 R⁹로 나타낸, C1-4 알콕시로 치환된 C1-6 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 및 이의 이성질체를 의미하며, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 이의 이성질체에 의해 치환된다.

본 발명의 화합물에서, 하기 일반식(I-A)의 화합물 및 이의 산 부가염이 바람직하다.

[일반식 10]

상기 식에서, R^1A와 R^2A는 각각 R¹과 R²에 대해 정의한 것과 동일한 의미이며,

R^3A는

(여기서, R^7A와 R^8A는 각각 독립적으로 (1) 각각이 R¹¹-COOR¹²에 의한 1개 또는 2개의 치환제로 치환된 페닐 (여기서, R¹¹및 R¹²는 상기 정의한 바와 동일한 의미이다) 또는 C7-10, (2) R^11a-COXR¹²(여기서, R^11a, R¹²및 X는 상기 정의한 바와 동일한 의미이다) 또는 (3) C1-4 알콕시로 치환된 C1-6 알킬이며;

R^9A는 (1) 수소, (2) R¹¹-COOR¹²(여기서, R¹¹및 R¹²는 상기 정의한 바와 동일한 의미이다)또는 (3) C1-4 알콕시로 치환된 C1-6 알킬이다)이고; 기타 기호는 특허 청구 범위 제1항에 정의한 바와 동일하며, 단, (i) R^7A, R^7B및 R^9A내의 1개 이상의 기는 C1-4 알콕시로 치환된 C1-6 알킬을 나타내며, (ii) R^7A, R^8A및 R^9A내의 1개 이상의 기가 t-부틸 에스테르를 포함하는 기를 나타내는 경우, 기타의 기는 카르복시를 포함하는 기를 나타내지 않는다.

본 발명의 구체적인 화합물로서, 하기 일반식으로 나타낸 화합물이 바람직하다.

[산-부가염]

본 발명의 일반식(I)의 화합물은 공지된 방법에 의해 상응하는 산-부가염으로 전환할 수 있다. 무독성 및 수용성염이 바람직하다. 적당한 산-부가염은 염산, 브롬산, 황산, 인산 및 질산 같은 무기 산을 가진 염 및, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 유산, 타르타르산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 벤조산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 베젠술폰산, 톨루엔술폰산, 이세티온산, 글루쿠론산 및 글루콘산 같은 유기산을 가진 염을 포함한다.

[본 발명의 화합물의 제조 방법]

본 발명의 일반식(I)의 화합물에서, R내 R, R및 R모두는 COOH와 COOt-Bu를 포함하지 않는 기, 즉 하기 일반식(Ia)의 화합물을 나타낸다 :

[일반식 11]

상기 식에서, R¹, R²및 A 는 상기 정의한 바와 동일하며, R³내 R⁷, R⁸및 R⁹가 COOH와 COOt-Bu을 포함하지 않는 기일 경우 R^3a는 R³에 대해 정의한 바와 동일하며, 하기 일반식(IIa)의 화합물의 에스테르화에 의해 제조할 수 있다 :

[일반식 12]

상기 식에서, R², R^3a및 A는 하기 일반식(III)의 화합물과 함께 상기 정의한 바와 동일하다.

[일반식 13]

상기 식에서 R¹은 상기 정의한 바와 동일하다.

상기한 에스테르화는 공지되어 있고, 예를들어 (1) 산할라이드를 사용하는 방법, (2) 혼합된 산 무수물을 사용하는 방법, (3) 응축제를 사용하는 방법 등에 의해 수행할 수 있다.

이들 각각의 방법은, 예를들어 하기와 같이 수행할 수 있다.

(1) 산할라이드를 사용하는 방법은, 예를들어 불활성 유기 용매(예를들어, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란등)내에서, 또는 용매없이 -20℃ 내지 용매의 환류 온도에서 카르복실산과 산할라이드(예를들어, 옥살릴클로라이드, 티오닐클로라이드 등)를 반응시키고, 불활성 유기용매(예를들어, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등)내의 0℃ 내지 40℃의 온도에서 3차 아민(예를들어, 피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)의 존재하에서 상응하는 알콜을 사용하여 수득한 산할라이드와 반응시킴으로써 수행할 수 있다.

(2) 혼합된 산 무수물을 사용하는 방법은, 예를들어 3차 아민(예를들어, 피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘등) 존재하의 불활성 유기 용매(예를들어, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등)내에서, 또는 용매없이 0℃ 내지 40℃의 온도에서 카르복실산 및 산 할라이드(예를들어, 피발로일 클로라이드, 토실클로라이드, 메실클로라이드 등) 또는 산 유도체(예를들어, 에틸클로로포메이트, 이소부틸 클로로포메이트등)를 반응시키고, 불활성 유기 용매(예를들어, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란등)내의 0℃ 내지 40℃ 온도에서 상응하는 알콜을 사용하여 수득된 산 무수물의 혼합물을 반응시킴으로써 수행할 수 있다.

(3) 응축제(예를들어, 1, 3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드(EDC), 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오드 등)를 사용하는 방법은, 예를들어 불활성 유기 용매(예를들어, 클로로포롬, 메틸렌클로라이드, 디메틸 포름아미드, 디에틸에테르 등)내에서 또는 용매없이 0℃ 내지 40℃의 온도에서 3차아민(예를들어, 피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등) 존재 또는 부재하 응축제를 사용하여 카르복실산과 상응하는 알콜을 반응시킴으로써 수행한다.

전술한 반응 (1), (2) 및 (3)은 무수 조건하 불활성 가스(예를들어, 아르곤, 질소 등)내에서 바람직하게 수행할 수 있다.

일반식(I)의 화합물에서, R³내 R⁷, R⁸및 R⁹의 1개 이상의 기는 COOt-Bu를 포함하는 기를 나타내며, 나머지 기는 COOH를 포함하지 않는기, 즉 하기 일반식(Ib)의 화합물을 나타낸다;

[일반식 14]

상기 식에서, R¹, R²및 A는 상기 정의한 바와 동일하며, R^3b는 R³내의 R⁷, R⁸및 R⁹중 1개 이상의 기가 COOt-Bu를 포함하는 기이며 나머지 기는 COOH를 포함하지 않을 경우 R³에 대해 상기 정의한 바와 동일하며, 하기 일반식(IIb)의 화합물을 아미드화함으로써 제조할 수 있다.

[일반식 15]

상기 식에서, 다양한 기호는 하기 일반식(IIIb)의 화합물을 사용하여 상기 정의한 바와 동일하다 :

[일반식 16]

상기 식에서, R^7b, R^8b및 R^9b는 그 중 1개 이상의 기가 COOt-Bu를 포함하는 기이고 다른 기는 COOH를 포함하지 않는 기일 경우, 각각 R⁷, R⁸및 R⁹에 대해 정의한 바와 동일하다. 상기한 아미드화는 일반식(III)의 알콜 대신에 일반식(IIIb)의 아민을 사용하는 에스테르화기 대해 기술한 것과 같은 조건으로 수행할 수 있다.

일반식(I)의 화합물에서, R³내의 R⁷, R⁸및 R⁹중 1개 이상의 기는 COOH를 포함하는 기를 나타내며, 나머지 기는 COOt-Bu를 포함하지 않는 기, 즉 하기 일반식(Ic)의 화합물을 나타낸다 :

[일반식 17]

상기 식에서, R¹, R²및 A는 상기 정의한 바와 동일하며, R^3c는 R³내의 R⁷, R⁸및 R⁹중 1개 이상의 기가 COOH를 포함하는 기이며 나머지 기는 COOt-Bu를 포함하지 않는 기일 경우, R³에 대해 정의한 바와 동일하고 하기 일반식 (Ib)의 화합물의 t-부틸 에스테르기의 가수분해에 의해 제조할 수 있다 :

[일반식 18]

상기 식에서, 다양한 기호는 상기 정의한 바와 동일하다. t-부틸 에스테르기의 가수분해는, 예를들어 불활성 유기 용매(예를들어, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 메탄올, 디옥산, 에틸아세테이트, 아니솔 등)내의 0℃ 내지 90℃의 온도에서 유기산(예를들어, 트리플루오로아세트 산 등) 또는 무기산(예를들어, 염산 등), 또는 이의 혼합물을 사용함으로써 수행할 수 있다.

일반식(IIa)의 화합물에서, R^3a내의 R⁷, R⁸및 R⁹모두는 벤질옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐 및 프로파르길옥시카르보닐을 포함하지 않는 기, 즉 하기 일반식(IIa-1)의 화합물을 나타낸다.

[일반식 19]

상기 식에서, R²및 A는 상기 정의한 바와 동일하며, R^31a는 R^3a내의 R⁷, R⁸및 R⁹모두가 벤질옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐 및 프로파르길옥시카르보닐을 포함하지 않는 기일 경우 R^3a에 대해 정의한 바와 동일하며, 공지된 방법, 예를들어 하기하는 도식 1에 묘사된 일련의 반응에 의해 제조할 수 있다.

도식 1에서, R², A 및 R^31a는 상기 정의한 바와 동일하며 R^71a, R^81a및 R^91a는 R⁷, R⁸및 R⁹모두가 벤질옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐 및 프로파르길옥시카르보닐을 포함하지 않는 기일경우 각각 R⁷, R⁸및 R⁹에 대해 정의한 바와 동일하다.

[도식 1]

일반식(IIa)의 화합물에서, R^3a내의 R⁷, R⁸및 R⁹중 1개 이상의 기가 벤질옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐 또는 프로파르길옥시카르보닐을 포함하는 기, 즉 하기 일반식(IIa-2)의 화합물을 나타낸다 :

[일반식 20]

상기 식에서, R²및 A는 상기 정의한 바와 동일하며, R^32a는 R^3a내의 R⁷, R⁸및 R⁹중 1개 이상의 기가 벤질옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐 또는 프로파르길옥시카르보닐을 포함하는 기일 경우 R^3a에 대해 정의한 바와 동일하고, 공지된 방법, 예를들어 하기하는 도식 2에 묘사된 일련의 반응에 의해 제조할 수 있다.

도식 2에서, R², A 및 R^32a는 상기 정의한 바와 동일하며, R^72a, R^82a및 R^92a는 R⁷, R⁸및 R⁹중 1개 이상의 기가 벤질옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐 또는 프로파르길옥시카르보닐을 포함하는 기일 경우 각각 R⁷, R⁸및 R⁹에 대해 정의한 바와 동일하다.

[도식 2]

일반식(IIb)의 화합물은 공지된 방법, 예를들어 하기하는 도식 3에 묘사한 일련의 반응에 의해 제조할 수 있다.

도식 3에서, A, R¹및 R²는 상기 정의한 바와 동일하다.

[도식 3]

도식 1, 2 및 3에서, CH₃SO₃H는 메탄술폰산이고, CF₃COOH는 트리플루오로아세트산이다.

상기한 도식내에서의 반응은 공지된 방법에 의해 수행할 수 있다. 서술한 도식에서 출발 물질로 사용된 일반식 (IV), (V), (VI) 및 (VII)의 화합물은 2자체로 공지되어 있거나 공지된 방법에 의해 쉽게 제조할 수 있다.

본 명세서내의 각각의 반응에서, 생성물은 종래의 방법으로 정제할 수 있다. 예를들어, 대기압 또는 감압하에서의 증류, 고성능 액체 크로마토그래피, 실리카 젤 또는 규산 마그네슘을 사용하는 박층 크로마토그래피 또는 컬럼 크로마토그래피, 세척 또는 재결정화 방법을 사용할 수 있다. 정제는 각각의 반응후, 또는 일련의 반응후에 수행할 수 있다.

기타의 출발 물질 또는 각각의 시약은 공지되어 있거나 공지된 방법으로 제조할 수 있다.

[약물학적 활성]

본 발명의 일반식(I)의 화합물은 PLA₂및 트립신, 플라스민, 트롬빈, 칼리크레인 같은 다양한 프로테아제에 대한 저해 활성을 갖는 것이 확인되어 왔다. 예를들어, 실험실 시험에서 하기 결과를 수득하였다.

[방법]

(1) PLA₂에 대한 저해 활성

트리스-HC1 완cnd 용액(pH7.5, 874㎕; 100mM 염화나트륨 포함, 1mM EDTA) 50 mM을 포함하는 반응 용액, 1M의 염화칼슘(6㎕), 1% 소혈청 알부민(10㎕) 및 2.5mM 10PY-PC(10㎕) 제조하였다. 다양한 농도의 검사 화합물 또는 물(50㎕) 및 (돼지 췌장으로 부터 유도된) 10mU/mL PLA₂용액(50㎕)을 상기 용액에 첨가하였다. 형광의 출현을 측정하였다(Ex=345 nm, Em=396nm). 검사 화합물 존재하의 형광 강도의 퍼센트(%)는 부재시의 강도를 100%로 하여 계산하였으며, 그것으로부터 IC₅₀값을 계산하였다.

(2) 트립신에 대한 저해 활성

HEPES 0.2M, 수산화나트륨 완충 용액(pH8.0, 100㎕) 및 증류수(640㎕)의 혼합물에 다양한 농도의 검사 화합물 또는 물(10㎕) 및 (소의 췌장으로부터 유도한) 80 mU/㎖ 트립신 용액(50㎕)을 첨가한 후 혼합물을 30℃에서 1분동안 선배양하였다. 이렇게 수득한 용액에 2.5mM BAPNA(200㎕)를 첨가하고 혼합물은 30℃에서 배양하였다. 405nm에서 흡광도를 측정하였다. 검사 화합물 존재하에서 흡광도의 백분율(%)을 검사 화합물 부재시 흡광도를 100%로 고려하여 계산하였고, 그로부터 IC₅₀값을 계산하였다. 결과를 표5에 나타냈다.

전술한 방법에서, 10PY-PC는 3'-팔미토일-2-(1-피레네테카노일)-L-α-포스파티딜콜린이며, HEPES는 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산이고 BAPNA는 α-N-벤조일-PL-아르기닌-P-니트로아닐리드히드로클로라이드이다.

[독성]

본 발명의 화합물의 독성은 매우 약하다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 충분히 안전하고 적당한 약학적 용도로 고려할 수 있다.

[약학에 대한 적용]

PLA₂및 트립신, 플라스민, 트롬빈, 칼리크레인같은 다양한 프로테아제, 특히 인간을 포함하는 동물, 특히 인간 트립신에 대한 저해는 다양한 염증성 질병, 알레르기성 질병, 염증성 내맥관 응고, 췌장염, 악성 췌장염 및 다수 장기 질환의 예방 및/또는 치료용으로 유용하다.

상기한 목적을 위해, 본 발명의 일반식(I)의 화합물, 이의 무독성 산부가염 또는 이의 수화물은 보통 전신성으로 또는 부분적으로 투여할 수 있으며, 통상 경구 또는 비경구로 투여할 수 있다.

투여량은 연령, 징후, 목적하는 치료 효과, 투여 경로 및 치료의 존속등에 따라 결정된다. 성인에서, 1인당 1회 투여량은 경구 투여시 1일당 수회 미만으로 1mg 내지 1000mg이며, 비경구 투여시 1일 수회 미만으로 1mg 내지 100mg 또는 정맥으로 1일당 1내지 24시간 연속 투여한다.

상기한 바와 같이, 투여량은 다양한 조건에 의존한다. 그러므로, 경우에 따라서 상기 특정화한 양보다 더 적은 양 또는 더 많은 양을 사용할 수 있다.

본 발명의 화합물을 투여하는 경우, 경구 투여를 위해 고체 조성물, 액체 조성물 또는 기타의 조성물을 사용하고, 비경구 투여를 위해서는 주사, 도포제 또는 좌약등을 사용한다.

경구 투여용 고체 조성물은 압축 정제, 필, 캡슐, 소산분말 및 과립을 포함한다.

캡슐은 경질 캡슐과 연질 캡슐을 포함한다.

그런 조성물에서, 1개 이상의 활성 화합물(들)과 1개 이상의 불활성 희석제(예를들어, 락토오즈, 만니톨, 글루코즈, 히드록시프로필 셀룰로즈, 미세결정성 셀룰로즈, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트 등)를 혼합한다. 또한, 조성물은 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를들어(마그네슘 스테아레이트 같은) 활제, (셀룰로즈칼슘 글리콜레이트 같은) 붕해제, (락토오즈 같은) 안정제 및 (글루탐산, 아스파라긴산 같은) 용해 보조제를 포함할 수 있다. 원한다면, 위 또는 장물질(예를들어, 설탕, 젤라틴, 히드록시프로필 셀룰로즈 또는 히드록시 프로필메틸 셀룰로즈 프탈레이트 등)의 필름으로 피복할 수 있고, 2개 이상의 필름으로 피복할 수 있다. 추가로, 피막은 젤라틴같은 흡수성 재료의 캡슐내에 내용물을 포함할 수 있다.

경구 투여용 액체 조성물은 약학적으로 허용 가능한 유화제, 용액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 또한, 조성물은 당해 기술 분야에서 통상 사용되는 불활성 희석제(정제수, 에탄올 등)를 포함할 수 있다. 불활성 조성물외에, 조성물은 보조제(습윤제, 현탁제등), 감미료, 향신료, 향료 및 보존제를 포함할 수 있다.

경구 투여용 기타 조성물은 1개 이상의 활성화합물(들)을 포함하는 공지의 방법으로 제조될 수 있는 분부 조성물을 포함한다. 분무 조성물은 불활성 희석제 이외의 기타 추가 물질, 예를들어 안정제 황산(나트륨), 등장 완충용액(염화나트륨, 시트르산나트륨, 시트르산 등)을 포함할 수 있다. 예를들어, 그런 분무 조성물을 제조하기 위해 미합중국 특허 제2,868,691호 또는 3,095,355호에 기술된 방법(참고로 본 명세서에 인용함)을 사용할 수 있다.

비경구 투여용 주사는 멸균된 수성 또는 비-수성 용액, 현탁액 또는 유화제를 포함한다. 그런 조성물에서, 1개 이상의 활성 성분(들)을 1개 이상의 불활성 수성 희석제(들)(주사용 증류수, 생리적 염 용액 등) 또는 불활성 비-수성 희석제(들)(프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌글리콜; 올리브유같은 식물성 기름; 에탄올같은 알콜, 폴리소르베이트(POLYSORBATE)80와 혼합한다. 주사액은 불활성 희석제외에 예를들어 습윤제, 유화제, 분산제, 안정제(락토오즈 등), 용해 보조제(글루탐산, 아스파라긴산 등)같은 보조제를 포함할 수 있다. 그들은, 예를들어 박테리아-유지 여과기를 통한 여과, 조성물내의 안정제 혼입 또는 방사에 의해 멸균할 수 있다. 또한, 그들은 동결 건조에 의해 멸균 고체 조성물 형태로 제조할 수 있으며, 사용 직전에 주사용 멸균수 또는 몇몇 기타 멸균 희석제(들)을 용해시킬 수 있다.

비경구 투영용 기타 조성물은 외용 액체, 연고, 및 피내성 도포제 같은 피내성 조성물을 포함하며, 1개 이상의 활성 화합물(들)을 포함하는 직장내 투여용 좌약 및 페사리를 포함하고, 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.

[실시예]

하기 참조 실시예 및 실시예는 본 발명을 예시하나 제한하지는 않는다.

괄호내의 용매는 전개 또는 용출 용매를 나타내며, 크로마토그래피 분리에서 사용된 용매비는 부피에 의한 것이다.

다른 언급이 없으면 IR 은 KBr 방법에 의해 측정한 것이며, NMR은 데우테로메탄올 용액내에서 측정하였다.

[참조 실시예 1]

P-벤질옥시카르보닐-α-메틸시남산 t-부틸에스테르

테트라히드로푸란(25ml)내의 나트륨히드리드(60% 오일을 포함 8g)의 현탁액에 얼음으로 냉각하면서 테트라히드로푸란(6ml)내의 2-(디에틸포스포노) 프리피온산 t-부틸 에스테르(4.8g)를 천천히 적가하고, 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음으로 냉각한 후, 테트라히드로푸란(15ml)내의 p-벤질옥시카르보닐벤즈알데히드(4.0g)용액을 거기에 천천히 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하고, 물을 첨가한 후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물, 중탄산나트륨의 포화 수용액 및 염화나트륨의 포화수용액으로 연속하여 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 젤 컬럼 크로마토 그래피(헥산 : 에틸아세테이트 = 20 : 1 → 15 : 1)로 정제하여 하기하는 물리적 자료를 가진 표제의 화합물(5.2g)을 수득하였다 :

TLC : Rf0.34(헥산 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1).

[참조 실시예 2]

p-벤질옥시카르보닐-α-메틸시남산

아니솔(40ml)중의 참조 실시예 1에서 제조된 화합물의 용액에 얼음으로 냉각하면서 트리플루오로아세트산(75ml)을 첨가하였다. 실온에서 2시간동안 교반후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 이렇게 수득한 백색 고체를 이소프로필 에테르로 세척하고, 여과하고, 감압하에서 건조하여 하기 물리적 자료를 갖는 표제의 화합물(39.57g)을 백색 결정으로 수득하였다 : TLC : Rf0.26(헥산 : 에틸 아세테이트 : 아세트산=12 : 4 : 1).

[참조 실시예 3]

참조 실시예 2에서 제조한 화합물(5.28g)의 용액에 실온에서 티오닐클로라이드(40ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 1시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 감압하에서 반응 혼합물을 농축하였다. 염화 메틸렌(20ml)및 피리딘(20ml)중의 N-2-에폭시카르보닐에틸-N-3-메톡시프로필아민(3.56g)의 용액에 염화 메틸렌(20ml)중에서 수득한 산클로라이드 용액을 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 얼음과 함께 1N 염산 용액에 쏟아부은 후 혼합물을 2개의 층으로 분리하였다. 유기층은 물, 중탄산나트륨의 포화 수성 용액 및 염화나트륨 포화 수성 용액으로 연속 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 다음 증발시켜 하기 물리적 자료를 갖는 표제의 화합물(5.24g)을 수득하였다 : TLC : Rf0.47(헥산 : 에틸 아세테이트=1: 2).

[참조 실시예 4]

아니솔(44ml)중의 참조 실시예 3에서 제조한 화합물(5.24g) 용액에 실온에서 메탄술폰산(22ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물에 빙수 및 에테르를 첨가하고, 혼합물을 2개의 층으로 분리하였다. 유기층은 물로 수거하고 중탄산나트륨의 포화 수성 용액으로 추출하였다. 모든 수성층을 채취하고 얼음으로 냉각하면서 1N 염산을 첨가하여 산성화한 다음 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 염화나트륨의 포화 수성 용액으로 연속 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 증발시켰다. 잔류물을 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올=100:1→50:1)로 정제하여 하기 물리적 자료를 갖는 표제의 화합물(4.2g)을 수득하였다 : TLC : Rf0.30(클로로포름 : 메탄올=9 : 1)

[실시예 1]

피리딘(30ml)중의 참조 실시예 4에서 제조된 화합물(4.20g)용액에 p-아미디노페놀 히드로클로라이드(1.92g) 및 1, 3-디시클로헥실카르보디이미드(3.45g)를 연속적으로 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=50 : 5 : 1→30 : 3 : 1)로 정제하여 백색 분말로서 하기 물리적 자료를 갖는 표제의 화합물(1.81g)을 수득하였다 :

TLC : Rf0.60(클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=10 : 2 : 1); IR:ν3424, 1736, 1677, 1606, 1478, 1267, 1217, 1177, 1115, 1067, 1015cm^-1

NMR : δ 8.20(2H, d, J=8Hz), 7.95(2H, D, J=9Hz), 7.60-7.50(4H, m), 6.60(1H, br.), 4.15(2H, q, J=7Hz), 3.75(2H, m), 3.55(2H, m), 3.45(2H, m), 3.30(3H, m), 2.70(2H, t, J=6.5Hz), 2.15(3H, s), 1.95(2H, m), 1.25(3H, t, J=7Hz).

[실시예 1(a) 내지 (c)]

참조 실시예 3→ 참조 실시예 4→ 실시예 1의 일련의 반응과 동일한 반응에 의해 출발 물질로서 참조 실시예 2에서 제조된 화합물 및 N-2-에톡시카르보닐에틸-N-3-메톡시프로필아민 대신에 적당한 아민을 사용하여 하기와같은 본 발명의 화합물을 수득하였다 :

[실시예 1(a)]

TLC : Rf0.24(클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=10 : 2 : 1); IR:ν3257, 2982, 1741, 1673, 1608, 1479, 1409, 1264, 1211, 1176, 1118, 1060, 1011, 883, 740cm^-1; NMR : δ 8.21(2H, d, J=8Hz), 7.92(2H, d, J=8Hz), 7.57(4H, t, J=8Hz), 6.61 및 6.70(1H, s), 4.1-4.3(4H, m), 3.5-3.7(2H, m), 3.4-3.5(2H, m), 3.2-3.4(3H, m), 2.09 및 2.12(3H, s), 1.91(3H, s), 1.8-2.0(2H, m), 1.29(3H, t, J=7Hz).

[실시예 1(b)]

TLC : Rf0.34(클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=10 : 2 : 1) ;

IR : ν 3204, 2984, 1737, 1607, 1484, 1412, 1267, 1212, 1177, 1117, 1069, 1015, 888, 740cm^-1; NMR : δ 8.23(2H, d, J=8Hz), 7.92(2H, d, J=8Hz), 7.58(2H, d, J=8Hz), 7.53(2H, d, J=8Hz), 6.59 및 6.70(1H, s), 4.8-4.9(1H, m), 4.27(4H, q, J=7Hz), 3.55-3.70(2H, br), 3.43(2H, t, J=7Hz), 3.26(3H, s), 2.16(3H, s), 1.92(3H, s), 1.30(6H, t, J=7Hz).

[실시예 1(c)]

TLC : Rf0.41(클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=10 : 2 : 1); IR : ν 3187, 2980, 1741, 1673, 1610, 1467, 1408, 1265, 1211, 1174, 1118, 1059, 1012, 880, 741cm^-1; NMR : δ 8.21(2H, d, J=8Hz), 7.92(2H, d, J=9Hz), 7.65-7.50(4H, m), 6.72 및 6.65(1H, s, 로타머), 4.2-4.1(4H, m), 3.8-3.6(2H, br), 3.6-3.5(2H, br), 3.34(3H, s), 2.17(3H, s), 1.91(AcOH), 1.35-1.15(3H, br).

[참조 실시예 5]

p-메톡시카르보닐-α-메틸시남산 t-부틸 에스테르

참조 실시예 1과 도일한 방법에 의해, 벤질옥시카르보닐 벤즈알데히드 대신에 p-메톡시카르보닐 벤즈알데히드를 사용하여, 하기하는 물리적 자료를 갖는 표제의 화합물을 수득하였다 : TLC : Rf0.67(헥산 : 에틸 아세테이트=4 : 1)

[참조 실시예 6]

p-카르복실-α-메틸시남산 t-부틸 에스테르

에탄올(60ml)중의 참조 실시예 5에서 제조한 화합물(8.1g) 용액에 얼음으로 냉각하면서 5N의 수산화나트륨 수용액(6ml)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 2N 염산(15ml)을 첨가함으로써 반응 혼합물을 냉각한 후, 용액의 부피가 1/2 될 때까지 증발시켰다. 이렇게 수득한 수성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염화나트륨의 포화수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네숨으로 건조한 다음 증발시켜 하기 물리적 자료를 갖는 표제의 화합물(7.3g)을 수득하였다 : TLC : Rf0.42(에틸아세테이트).

[참조 실시예 7]

p-(p-아미디노페녹시카르보닐)-α-메틸시남산 t-부틸 에스테르

참조 실시예 6에서 제조된 화합물을 사용하고, 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 하기하는 물리적 자료를 가진 표제의 화합물을 수득하였다 : TLC : Rf0.41(클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=10 : 2 : 1).

[참조 실시예 8]

p-(p-아미디노페녹시카르보닐)-α-메틸시남산 히드로클로라이드

클로로포름(100ml)중의 참조 실시예 7에서 제조된 화합물(4.79g) 용액에 에틸아세테이트(50ml) 및 디옥산(10ml)내의 4N 염산 용액을 연속하여 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고 증발시켰다. 이렇게 수득한 잔류물을 에테르로 세척하고, 여과하여 하기하는 물리적 자료를 갖는 표제의 화합물(4.15g)을 수득하였다.

TLC : Rf0.38(클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=10 : 2 : 1); NMR : δ 8.21(2H, d, J=8.0Hz), 7.95(2H, d, J=8.0Hz), 7.75(1H, s), 7.60(2H, d, J=8.0Hz), 7.54(2H, d, J=8.0Hz), 2.12(3H, s).

[실시예 2]

피리핀(50ml)과 디메틸포름아미드(5ml)중의 참조 실시예 8에서 제조한 화합물(3.2g)의 현탁액에 피리딘(5ml)내 N-t-부톡시카르보닐메틸-N-3-메톡시프로필아민(1.52g)과 피리딘(5ml)내 1, 3-디시클로헥실카르보디이미드(2.20g)용액을 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 증발시켰다. 이렇게 수득한 잔류물을 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=80 : 2 : 1→40 : 2 : 1→20 : 2 : 1)로 정제하여 하기하는 물리적 자료를 갖는 표제의 화합물(683mg)을 수득하였다 : TLC : Rf0.25(클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=20 : 2 : 1); NMR : δ 8.21(2H, d, J=8Hz), 7.91(2H, d, J=8Hz), 7.65-7.50(4H, m), 6.70-6.60(1H, m), 4.20-4.00(2H, m), 3.70-3.30(4H, m), 2.20-2.05(3H, m), 1.95(3H, s), 2.00-1.80(2H, m), 1.50-1.40(9H, m).

[실시예 3]

실시예 2에서 제조한 화합물(683mg) 용액에 트리플루오로아세트산(6.5ml)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 교반하고 증발시켰다. 잔류물에 에테르를 첨가하고 혼합물을 결정화하여 표제의 화합물 트리플루오로아세테이트를 수득하였다. 아세트산(8ml)중의 수득한 트리플루오로아세테이트에 메탄술폰산(0.1ml)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하고 증발시켰다. 물(5ml)중의 잔류물 용액을 동결 건조하여 하기하는 물리적 자료를 갖는 표제의 화합물(286mg)을 수득하였다.

TLC : Rf0.13(클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=20 : 2 : 1); IR : ν 3500-2700, 1742, 1693, 1606, 1482, 1206, 1062, 1016, 891, 789, 537cm^-1; NMR : δ 8.25-8.12(2H, m), 7.90(2H, d, J=8Hz), 7.60-7.45(4H, m), 6.71(1H, bs), 4.03(2H, s), 3.70-3.25(7H, m), 2.70(3H, s), 2.17-2.05(3H, m), 2.00-1.80(2H, m).

[제제예]

[제제예 1]

하기하는 성분들을 통상의 방법으로 혼합하고 각각 활성 성분을 50mg 포함하는 정제 100개를 수득하였다.

·p-(p-아미디노페녹시카르보닐)-α-메틸시남산 N-카르복시메틸-N-3-에톡시프로필아미드 메탄술포네이트 ------5.0 g

·카르복시메틸셀룰로즈 칼슘 ------0.2 g

(붕해제)

·마그네슘 스테아레이트(활제) ------0.1 g

·미세결정성 셀룰로즈 ------4.7 g

[제제예 2]

하기하는 성분들을 통상의 방법으로 혼합하였다. 용액을 종래의 방법으로 멸균하고 5ml 앰풀내에 위치시키고 동결 건조하여 각각 활성 성분 20mg을 포함하는 앰풀 100개를 수득하였다.

·p-(p-아미디노페녹시카르보닐)-α-메틸시남산 N-카르복실메틸-N-3-에톡시프로필아미드 메탄술포네이트 ------2.00 g

·만니톨 ------20 g

·증류수 ------1000 ml

Claims

하기 일반식(I)의 화합물 또는 이의 산 부가염 :

[일반식 1]

상기 식에서, R¹및 R²는 각각 독립적으로 (i) 수소, (ii) C1-4 알킬, (iii) C1-4 알콕시, (iv) C2-5 아실, (v) 할로겐, (vi) 니트로, (vii) 벤조일 또는 (viii) COOR⁴(여기서, R⁴는 C1-3 알킬이다)이며;

A는 결합이거나, C1-4 알킬렌 또는(여기서, R⁵및 R⁶은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이다)이며 ;

R³은

(여기서, R⁷및 R⁸은 각각 독립적으로 (1) 수소, (2) 페닐, (3) C7-10 페닐알킬, (4) 각각이 C1-4 알킬, 할로겐 및 R¹¹-COOR¹²로부터 임의로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐 또는 C7-10 페닐알킬

(여기서, R¹¹은 [1] 결합이거나, [2] C1-8 알킬렌, [3] C2-8 알케닐렌 또는 [4] C2-8 알키닐렌이며;

R¹²는 [1] 수소, [2] C1-4 알킬, [3] C7-10 페닐알킬, [4] 페닐, [5] 알릴 또는 [6] 프로파르길이다, (5) C1-10 알킬, (6) 1개 내지 3개의 이중 결합을 갖는 C2-10 알케닐, (7) 1개 또는 2개의 삼중 결합을 갖는 C2-10 알키닐, (8) R^11a-COXR¹²(여기서,

R^11a는 [1] 결합이거나, [2] C1-8 알킬렌, [3] 주쇄내의 1개 또는 2개의 탄소 원자가 황으로 대체되거나, 황 및 페닐렌으로 대체된 C2-8 알킬렌, [4] C2-8 알케닐렌, [5] 주쇄내의 1개 또는 2개의 탄소 원자가 황으로 대체되거나, 황 및 페닐렌으로 대체된 C4-8 알케닐렌, [6] C2-8 알키닐렌, 또는 [7] 주쇄내의 1개 또는 2개의 탄소 원자가 황으로 대체되거나, 황 및 페닐렌으로 대체된 C4-8 알키닐렌이며 ; X는 산소 또는 -NH- 이며 ; R¹²는 상기 정의한 바와 동일하다).

(9) 1개의 질소를 포함하는 비- 또는 트리-시클릭 7원 내지 14원 헤테로 고리에 의해 치환된 C1-4 알킬, (10) C3-7 시클로알킬, 또는 (11) C1-4 알콕시에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;

R⁹는 (1) 수소, (2) C1-8 알킬, (3) C7-10 페닐알킬, (4) 1개 내지 3개의 이중 결합을 갖는 C2-10 알케닐, (5) 1개 또는 2개의 삼중 결합을 갖는 C210 알키닐, (6) R¹¹-COOR¹²(여기서, R¹¹및 R¹²는 상기 정의한 바와 동일하다), (7) C3-7 시클로알킬 또는 (8) C1-4 알콕시에 의해 치환된 C1-6 알킬이다)이며, 단, (i) R⁷, R⁸및 R⁹중 1개 이상의 기는 C1-4 알콕시에 의해 치환된 C1-6 알킬을 나타내며, (ii) R⁷과 R⁸둘다는 동시에 수소를 나타내지 않으며, (iii) R⁷, R⁸및 R⁹중 1개 이상의 기가 t-부틸에스테르를 포함하는 기를 나타내는 경우, 나머지 기는 카르복시를 포함하는 기를 나타내지 않는다.
하기 일반식(I-A)의 화합물 이의 산 부가염 :

[일반식 22]

상기 식에서, R^1A및 R^2A는 각각 제1항에서 R¹및 R²에 대해 정의한 바와 동일하며 ;

R^3A는

(여기서, R^7A및 R^8A는 각각 독립적으로 (1) 각각이 R¹¹-COOR¹²로 나타내는 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐 도는 C7-10 페닐알킬(여기서, R¹¹과 R¹²는 제1항에서 정의한 바와 동일하다), (2) R^11a-COXR¹²(여기서, R^11a, R¹²및 X 는 제1항에서 정의한 바와 동일하다) 또는 (3) C1-4 알콕시에 의해 치환된 C1-6 알킬이며 ;

R^9A는 (1) 수소, (2) R¹¹-COOR¹²(여기서, R¹¹과 R¹²는 제1항에서 정의한 바와 동일하다) 또는 (3) C1-4 알콕시에 의해 치환된 C1-6 알킬이며); A는 제 1항에서 정의한 바와 동일하며; 단, (i) R^7A, R^8A및 R^9A중 1개 이상의 기는 C1-4 알콕시에 의해 치환된 C1-6알킬을 나타내며, (ii) R^7A, R^8A및 R^9A중 1개 이상의 기가 t-부틸에스테르를 포함하는 기를 나타내는 경우, 나머지 기는 카르복시를 포함하는 기를 나타내지 않는다.
제1항에 있어서, 산부가염인 화합물.
제1항에 있어서, R³이 (i)이고, 이대 R⁷과 R⁸은 제1항에서 정의한 바와 동일한 일반식(I)의 화합물.
제1항에 있어서, R³이 (ii)이고, 이때, R⁷, R⁸및 R⁹는 제1항에서 정의한 바와 동일한 일반식(I)의 화합물.
제1항에 있어서, R⁷및 R⁸중의 하나가 (1) R^11a-COXR¹²(여기서, R^11a, R¹²및 X는 제1항에서 정의한 바와 동일하다) 또는 (2) C1-4 알콕시에 의해 치환된 C1-6 알킬이고;

R⁹는 (1) R¹¹-COOR¹²(여기서, R¹¹과 R¹²는 제1항에서 정의한 바와 동일하다) 또는 (2) C1-4 알콕시에 의해 치환된 C1-6 알킬인 일반식(I)의 화합물.
제1항에 있어서, p-(p-아미디노페녹시카르보닐)-α-메틸시남산 N-2-에톡시카르보닐에틸-N-3-메톡시프로필아미드, p-(p-아미디노페녹시카르보닐)-α-메틸시남산 N-에톡시카르보닐메틸-N-3-메톡시프로필아미드, p-(p-아미디노페녹시카르보닐)-α-메틸시남산 N-1, 1-비스(에톡시카르보닐)메틸-N-3-메톡시프로필아미드, p-(p-아미디노페녹시카르보닐)-α-메틸시남산 N-t-부톡시카르보닐메틸-N-3-메톡시프로필아미드, p-(p-아미디노페녹시카르보닐)-α-메틸시남산 N-카르복실메틸-N-3-메톡시프로필아미드, 또는 p-(p-아미디노페녹시카르보닐)-α-메틸시남산 N-에톡시카르보닐메틸-N-2-메톡시에틸아미드인 화합물.
활성 성분으로서 제1항에 따른 일반식(I)의 화합물 또는 이의 산 부가염의 유효량을 담체 또는 피막과 함께 포함하는, 여러가지 염증성 질병, 알레르기성 질병, 분산성 맥관내 응고, 췌장염, 악성 췌장염 및 다발성 장기 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약학 조성물.