KR100210355B1 - 아미디노페놀 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 제약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

하기 일반식(I)의 아미디노페놀 유도체:
식에서 R1및 R2는 (i) H, (ii) C1-4 알킬, (iii) C1-4 알콕시, (iv) C2-5 아실, (v) 할로겐, (vi) NO2, (vii) 벤조일, (viii) COOR4(이때 R4는 C1-3 알킬이다)이고; A는 결합, C1-4 알킬렌, -C(R5)=C(R6)-(이때 R5및 R6는 H 또는 C1-4 알킬이다)이고; R3는 (i) CON(R7) (R8), (ii) CON(R9)-CH(R7) (R8) 또는 (iii) CONR10(이때 R7및 R8은 (1) H, (2) 페닐, (3) C7-10 페닐알킬, (4) 1 또는 2개의 C1-4 알킬, 할로겐 또는 R11-COOR12(이때 R11은 결합, C1-8 알킬렌, C2-8 알케닐렌, C2-8 알키닐렌이고, R12는 H, C1-4 알킬, C7-10 페닐알킬, 페닐, 알릴, 프로파르길이다)에 의해 치환된 페닐 또는 C7-10 페닐알킬, (5) C1-10 알킬, (6) 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 C2-10 알케닐, (7) 1 내지 2개의 삼중 결합을 갖는 C2-10 알키닐, (8) R11a-COXR12(이때 R11a는 (a) 결합, (b) C1-8 알킬렌, (c) 주쇄내 1 또는 2개 탄소 원자가 황, 또는 황 및 페닐렌에 의해 치환되는 C2-8 알킬렌, (d) C2-8 알케닐렌, (e) 주쇄 내 1 또는 2개의 탄소 원자가 황, 또는 황 및 페닐렌으로 치환되는 C4-8 알케닐렌, (f) C2-8 알키닐렌, (g) 주쇄 내 1 또는 2개 탄소 원자가 황, 또는 황 및 페닐렌으로 치환되는 C4-8 알키닐렌이고, X는 -0- 또는 -NH-이다), (9) 1개의 N 원자를 함유하는 7-14원, 비-또는 트리-시클릭 헤테로 고리로 치환된 C1-4 알킬, (10) C3-7 시클로알킬이다)이고; R9은 (1) H, (2) C1-8 알킬, (3) C7-10 페닐알킬, (4) 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 C2-10 알케닐, (5) 1 또는 2개의 삼중 결합을 갖는 C2-10 알키닐, (6) R11-COOR12, (7) C3-7 시클로알킬이고;은 1또는 2개의 N 원자를 함유하는 4-7원, 모노-시클릭 헤테로 고리이고; R10은 H, C7-10 페닐알킬 또는 COOR13(이때 R13은 H, C1-4 알킬 또는 C7-10 페닐알킬이다)이다)이나; 단, (i) R7및 R8둘 다 동시에 수소를 나타내지는 않고, (ii) R7, R8및 R9내 적어도 1개의 기가 t-부틸 에스테르를 함유하는 기를 나타내면, 다른 기들은 카르복시를 함유하는 기를 나타내지 않는다; 또는 이의 산 부가염은 PLA2, 및 트립신, 플라즈민, 트롬빈, 칼리크레인, 특히 트립신과 같은 다양한 프로테아제에 저해 활성을 가지며, 다양한 염증성 질병, 알레르기성 질병, 전염된 맥관 내 응혈, 췌장염, 심한 췌장염 및 다중 손상의 예방 및/또는 치료에 유용하다.

Description

[발명의 명칭]
아미디노페놀 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 제약학적 조성물
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 아미디노페놀 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 제약학적 조성물에 관한 것이다.
포스포리파제 A2(PLA2)는 세포막에 존재하는 인지질에 작용하고 인지질의 제2위치의 에스테르 결합을 가수 분해하는 효소이다. 두 종류의 PLA2, 즉 막-결합된 PLA2및 췌장 PLA2가 공지되어 있다.
막-결합된 PLA2는 인지질에 작용하여 인지질로부터 아르키돈산(AA)을 방출한다. AA는 프로스타글란딘, 트롬복산 및 류코트리엔으로 전환되며, 이는 다양한 염증성 질병 및 알레르기성 질병을 유도하는 생리적 활성 물질이다.
한편, 췌장 PLA2는 인지질을 분해하고 세포막을 파괴하여 강한 세포독성을 갖는 리소레시틴을 생성한다. 최근에, 세포막 상의 상기 파괴 활동에 의해 유발된 췌장염, 심한 췌장염 및 다중 장기 파손에 대해 상당한 중요성이 밀착되어 왔으며 이는 더욱 중요해졌다. 더욱이, 막-결합된 PLA2가 또한 이들 질병과 관계가 있음이 알려져 있다.
따라서, PLA2에 대한 저해는 AA, 다양한 생리학적 활성 물질의 선구 물질의 방출의 억제를 결과시키므로, 다양한 염증성 및 알레르기성 질병의 저해 및/또는 치료에 유용한 것으로 여겨진다. 더욱이, 세포막 상의 파괴 활성의 저해에 기인한, 췌장염, 심한 췌장염 및 다중 장기 손상의 예방 및/또는 치료에 유용한 것으로 여겨진다.
PLA2에 대한 저해 활성을 갖는 다수의 화합물이 공지되어 있다. 예를 들어, 하기 일반식(X)의 캐모스탓 메실레이트(코드 번호 F0Y-305):
및 하기 일반식(Y)의 나파모스탓 메실레이트 (코드 번호, FUT-175):
와 같은 구아니디노벤조산 유도체가 공지되어 있다.
(Japan. J. Pharmacol., 52, 23-34, 1990 참조)
또한, 하기 일반식 (Z)의 화합물이 공지되어 있다:
식에서 R12는:
(i) C1-4 알킬,
(ii) C1-4 알콕시,
(iii) 카르복시,
(iv) COOR4Z(이때 R4Z은 C1-4 알킬이다),
(v) 할로겐,
(vi) 니트로,
(vii) 설포,
(viii) 벤조일 또는
(ix)
(이때 R5Z는 수소 또는 구아니디노이다)이고;
R2Z및 R3Z은 각각 독립적으로:
(i) NHCO-R6Z(이때 R6Z은 C1-4 알킬이다) 또는
(ii)
(이때 AZ는 결합, 메틸렌 또는 에틸렌이고, R7Z및 R8Z은 각각 독립적으로
(1) 수소
(2) C1-4 알킬 또는
(3) 아미노-보호기
(이는 (a) COOR9Z, R9Z은 t-부틸 또는 벤질.
(b) 아세틸
(c) 벤조일
(d) 토실 또는
(e) 니트로를 말한다) 이다)
(관련되지 않은 정의는 생략한다) (미합중국 특허 제4,514,416호 및 4,570,006호 명세서 참조). 이 화합물들은 트립신, 플라즈민과 같은 프로테아제에 대한 저해 활성 및 항-보체 효과를 갖는 것으로 밝혀져 있으나, 화합물들은 PLA2에 저해 활성을 갖는다고 전적으로 알려져 있지는 않다.
상기된 일반식 (Z)내 R2Z및 R3Z은 NHCO-R6Z을 나타내나, 상기 기내 질소 원자는 직접 벤젠 고리에 부착되어 있으며, 또한 R6Z는 알킬기만을 나타낸다. 하기될 본 발명의 화합물에서, 벤젠 고리는 CON(R7) (R8), CON(R9)-CH(R7)(R8)기 또는 하기 일반식의 기에 의해 치환된다:
상기 기내 탄소 원자는 그중 직접 결합을 나타낼 수 있는 A기를 통해 벤젠 고리에 부착된다.
상기 관점으로부터, 본 발명의 화합물은 일반식(Z) 화합물과 상당히 다른 화학 구조를 갖는다.
더욱이, 몇몇 구아니디노벤조산 유도체 (상기된 일반식 (X) 및 (Y)의 화합물)가 PLA2에 대한 저해 활성을 갖는 것으로 이미 알려져 있으나 아미디노페놀 유도체 (상기된 일반식 (Z) 화합물)은 그 활성을 갖는다고 알려져 있지 않았다.
따라서, 관련 분야로부터 본 발명의 아미디노페놀 유도체가 PLA2에 대한 저해 활성을 갖는다는 것은 전혀 예기치 않은 것이다.
본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물 또는 이의 산-부가염에 관한 것이다:
식에서 R1및 R2는 각각 독립적으로:
(i) 수소,
(ii) C1-4 알킬,
(iii) C1-4 알콕시,
(iv) C2-5 아실,
(v) 할로겐,
(vi) 니트로,
(vii) 벤조일 또는
(viii) COOR4(이때 R4는 C1-3 알킬이다)이고;
A는 결합, C1-4 알킬렌 또는
(이때 R5및 R6는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이다)이고:
R3는
(i)
(ii)
또는
(iii)
(이때 R7및 R8은 각각 독립적으로
(1) 수소,
(2) 페닐,
(3) C7-10 페닐알킬,
(4) C1-4 알킬, 할로겐 및 R11-COOR12
(이때 R11은 (a) 결합, (b) C1-8 알킬렌, (c) C2-8 알케닐렌 또는 (d) C2-8 알키닐렌이고, R12은 (a) 수소, (b) C1-4 알킬, (c) C7-10 페닐알킬, (d) 페닐, (e) 알릴 (즉, -CH2CH=CH2) 또는 (f) 프로파르길 (즉, -CH2C≡CH)이다)로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 각각 치환되는 페닐 또는 C7-10 페닐알킬,
(5) C1-10 알킬,
(6) 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 C2-10 알케닐,
(7) 1 내지 2개의 삼중 결합을 갖는 C2-10 알키닐,
(8) R11a-COXR12
(이때 R11a는 (a) 결합, (b) C1-8 알킬렌, (c) 주쇄내 1 또는 2개 탄소 원자가 황, 또는 황 및 페닐렌에 의해 치환되는 C2-8 알킬렌,
(d) C2-8 알케닐렌,
(e) 주쇄 내 1 또는 2개의 탄소 원자가 황, 또는 황 및 페닐렌에 의해 치환되는 C4-8 알케닐렌,
(f) C2-8 알키닐렌, 또는
(g) 주쇄 내 1 또는 2개 탄소 원자가 황, 또는 황 및 페닐렌에 의해 치환되는 C4-8 알키닐렌이고, X는 산소 또는 -NH-이며, R12는 상기 정의된 바와 같은 의미이다)
(9) 질소 원자 1개를 함유하는 7-14원, 비-또는 트리-시클릭 헤테로 고리에 의해 치환되는 C1-4 알킬, 또는
(10) C3-7 시클로알킬이다)이고;
R9은
(1) 수소,
(2) C1-8 알킬,
(3) C7-10 페닐알킬,
(4) 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 C2-10 알케닐,
(5) 1 또는 2개의 삼중 결합을 갖는 C2-10 알키닐,
(6) R11-COOR12(이때 R11및 R12는 상기 정의된 바와 같은 의미이다), 또는
(7) C3-7 시클로알킬이고;
은 1또는 2개의 질소를 함유하는 4-7원, 모노-시클릭 헤테로 고리이고;
R10은
(1) 수소,
(2) C7-10 페닐알킬 또는
(3) COOR13(이때 R13은 수소, C1-4 알킬 또는 C7-10 페닐알킬이다)이다;
단, (i) R7및 R8은 동시에 수소를 나타내지는 않고, (ii) R7, R8및 R9내 적어도 하나의 기가 t-부틸 에스테르는 함유하는 기를 나타내면, 다른 기들은 카르복시를 함유하는 기를 나타내지 않는다. 산 부가염이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 수화물을 형성할 수 있고; 상기 수화물은 본 발명의 일부를 형성할 수 있고 첨부된 특허 청구 범위를 포함하는 본 명세서내 화합물에 대한 참고는 수화물을 포함하는 것으로 이해해야 함을 알아야 한다.
일반식 (i) 및 (ii)는 중복될 수 있음을 이해해야 할 것이며: 일반식 (ii)는 이미 일반식 (i)에 의해 포함된 상기 군들을 제외하는 것으로 간주되어야 한다.
본 발명의 화합물은 PLA2에 대해 저해 활성 및 트립신, 플라즈민, 트롬빈, 칼리크레인, 특히 트립신과 같은 다양한 프로테아제에 저해 활성을 갖는다.
특허 청구 범위를 포함하는 명세서 전반에 걸쳐, 모든 이성질체가 본 발명에 포함됨을 당 분야의 당업자가 쉽게 이해할 수 있다. 예를 들어, 알킬, 알콕시, 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌기는 직쇄 및 또한 분지쇄 기를 포함하며, 알케닐렌기 내 이중 결합은 E, Z 및 EZ 화합물을 포함한다. 따라서, 분지쇄 알킬, 알콕시, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 등이 존재할 때 비대칭 탄소 원자의 존재에 의해 생성된 모든 이성질체가 본 발명에 포함된다.
일반식 (I)에서, R1, R2, R6, R6, R12및 R13에 의해, 및 R7및 R8에서 표현된 C1-4 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 이의 이성질체를 뜻한다.
일반식 (I)에서, R1및 R2로 표현된 C1-4 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 그의 이성질체를 의미한다.
일반식 (I)에서, R4로 표현된 C1-3 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필 및 그의 이성질체를 의미한다.
일반식 (I)에서, R1및 R2로 표현된 C2-5 아실 기는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴 및 그의 이성질체를 의미한다.
일반식 (I)에서, R7및 R8은 표현된 C1-10 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 및 그의 이성질체를 의미한다.
일반식 (I)에서, R9로 표현된 C1-8 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 및 그의 이성질체를 의미한다.
일반식 (I)에서 R7, R8, R9, R10, R12및 R13으로 표현된 C7-10 페닐 알킬 기는 페닐 기로 치환된, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 그의 이성질체를 의미한다.
일반식 (I)에서, R1및 R2로 표현된 할로겐 원자, 및 R7및 R8내의 것은 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자를 의미한다.
일반식 (I)에서, A로 표현된 C1-4 알킬렌 기는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 및 그의 이성질체를 의미한다.
일반식 (I)에서, R11및 R11a로 표현된 C1-8 알킬렌 기는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 옥타메틸렌 및 그의 이성질체를 의미한다. C2-8 알케닐렌 기는 비닐렌 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌, 헥세닐렌, 헵테닐렌, 옥테닐렌 및 그의 이성질체를 의미한다. C2-8 알키닐렌 기는 에티닐렌, 프로피닐렌, 부티닐렌, 펜티닐렌, 헥시닐렌, 헵티닐렌, 옥티닐렌 및 그의 이성질체를 의미한다.
일반식 (I)에서, R11a로 표현된, 주쇄내 1 또는 2개 탄소 원자가 황, 또는 황 및 페닐렌으로 치환된 C2-8 알킬렌은 티아에틸렌 (즉, -CH2-S- 및 -S-CH2-), 티아트리메틸렌 (즉, -CH2-CH2-S-, CH2-S-CH2- 및 -S-CH2-CH2-), 티아테트라메틸렌, 티아펜타메틸렌, 타아헥사메틸렌, 티아헵타메틸렌, 티아옥타메틸렌 및 그의 이성질체, 또는 상기 티아알킬렌 기내 임의 메틸렌 기중 하나가 페닐렌 기 (예컨대, -CH2-S-CH2-C6H4-)로 치환된 기를 의미한다.
주쇄내 1 또는 2개 탄소 원자가 황, 또는 황 및 페닐렌으로 치환된 C4-8 알케닐렌은 티아부테닐렌 (즉, -S-CH2-CH=CH- 및 -CH=CH-CH2-S-), 티아펜테닐렌 (즉, -S-CH2-CH2-CH=CH-, -S-CH2-CH=CH-CH2- 및 -CH2-S-CH2CH=CH-), 티아헥세닐렌, 티아헵테닐렌, 티아옥테닐렌 및 그의 이성질체, 또는 상기 티아알케닐렌 기내 임의 메틸렌 기중 하나가 페닐렌 기 (예컨대, -S-CH2-CH=CH-C6H4-)로 치환된 기를 의미한다.
주쇄내 1 또는 2개 탄소 원자가 황, 또는 황 및 페닐렌으로 치환된 C4-8 알키닐렌은 티아부티닐렌 (즉, -S-CH2-C≡C- 및 -C≡C-CH2-S-), 티아펜티닐렌 (즉, -S-CH2-CH2-C≡C, -C≡C-CH2-S-, -S-CH2-C≡CH2-, -CH2-C≡C-CH2-S-, CH2-S-CH2-C≡C- 및 -C≡C-CH2-S-CH2-), 티아헥시닐렌, 티아헵티닐렌, 티아옥티닐렌 및 그의 이성질체, 또는 상기 티아알키닐렌 기내 임의 메틸렌 기중 하나가 페닐렌 기 (예컨대, -S-CH2-C≡C-C6H4-)로 치환된 기를 의미한다.
일반식 (I)에서, R7및 R8으로 표현된, 7-14원의, 1개 질소를 함유하는 비-또는 트리-시클릭 헤테로 고리는 인돌, 인돌린, 퀴놀린, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린, 카르바졸 등이다.
일반식 (I)에서, 하기 일반식으로 표현된,
4-7원의, 1 또는 2 질소 원자를 함유하는 모노-시클릭 헤테로 고리는 피롤, 피롤리딘, 이미다졸, 이미다졸리딘, 피리딘, 피페리딘, 피라진, 피페라진, 피리미딘 등이다.
일반식 (I)에서, R7및 R8로 표현된, 1 내지 3개 이중 결합을 갖는 C2-10 알케닐을 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐, 헵타디에닐, 옥타디에닐, 노나디에닐, 데카디에닐, 헥사트리에닐, 헵타트리에틸, 옥타트리에닐, 노나트리에틸, 데카트리에닐 및 그의 이성질체를 의미한다.
1 또는 2개 삼중 결합을 갖는 C2-10 알키닐은 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐, 부타디이닐, 펜타디이닐, 헥사디이닐, 헵타디이닐, 옥타디이닐, 노나디이닐, 데카디이닐 및 그의 이성질체를 의미한다.
일반식 (I)에서, R7, R8및 R9로 표현된 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 의미한다.
본 발명의 대표적인 화합물의 실례는 하기와 같이 기재된다:
및 부가로 하기 서술된 실시예에서 제조된 화합물.
[산 부가염]
본 발명의, 일반식 (I) 화합물은 공지된 방법에 의해 상응하는 산부가염으로 전환될 수 있다. 비독성 및 수용성 염이 바람직하다. 적당한 산 부가염은 염산, 히드로브롬산, 황산, 포스폰산 및 질산과 같은 무기산을 가진 염, 및 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 타르타르산, 옥살산, 푸마르산, 말레인산, 시트르산, 벤조산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 이세티온산, 글루쿠론산 및 글루콘산과 같은 유기산을 가진 염을 포함한다.
본 발명의 특징에 따라서, 본 발명의 일반식 (I) 화합물에서 R3내, R7, R8, R9및 R10모두 COOH 및 COOt-Bu을 함유하지 않는 기를 나타내는 것, 즉, 하기 일반식 (Ia) 화합물:
(상기식에서 R1, R2및 A는 상기 정의된 바와 동일한 의미이고, R3a는 R3에 대해 상기 정의된 바와 동일한 의미이되, 단 R3내, R7, R8, R9및 R10모두 COOH 및 COOt-Bu을 함유하지 않는 기임)은 하기 일반식 (IIa) 화합물:
(상기 식에서 R2, R3a및 A는 상기 정의된 바와 동일한 의미임)의 하기 일반식 (III) 화합물:
(상기 식에서 R1은 상기 정의된 바와 동일한 의미임)과의 에스테르화에 의해 제조될 수 있다. 상기 에스테르화는 공지되고 예를 들면 하기 방법에 의해 실행될 수 있다:
(1) 산 헬라이드 사용,
(2) 혼합 산 무수물 사용,
(3) 축합제 사용 등
상기 각각의 방법은 예를 들면 하기와 같이 실행될 수 있다:
(1) 산 핼라이드를 사용하는 방법은, 예를 들면, 카르복실산을 -20℃ 내지 용매의 환류온도에서 용매 없이 또는 비활성 유기 용매(예컨대, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등)내에서 산 핼라이드(예컨대, 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드 등)와 반응시킨 다음, 얻어진 산 핼라이드를 0℃ 내지 40℃ 온도에서, 비활성 유기 용매(예컨대, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란등)내 삼차 아민(예컨대, 피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)의 존재하에서 상응하는 알코올과 반응시킴으로써 실행될 수 있고, (2) 혼합 산 무수물을 사용하는 방법은, 예를 들면, 카르복실산 및 산 핼라이드 (예컨대, 피발로일 클로라이드, 토실 클로라이드, 메실 클로라이드 등) 또는 산 유도체 (예컨대, 에틸 클로포르메이트, 이소부틸 클로로포르메이트 등)을 0℃ 내지 40℃의 온도에서 용매 없이 또는 비활성 유기 용매 (예컨대, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등)내 삼차 아민(예컨대, 피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)의 존재하에서 반응시킨 다음, 얻어진 혼합 산 무수물을 0℃ 내지 40℃ 온도의 비활성 유기 용매(예컨대, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등)내에서 상응하는 알코올과 반응시킴으로써 실행될 수 있으며, (3) 축합제(예컨대, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드 (EDC), 2-클로로-1-메틸피리디늄요오다이드 등)을 사용하는 방법은, 예를 들면, 카르복실산을 0℃ 내지 40℃ 온도에서 용매 없이 또는 비활성 유기 용매 (예컨대, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 디메틸 포름아미드, 디에틸 에테르 등)내 삼차 아민(예컨대, 피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)의 존재 또는 부재하에서 축합제를 사용하여 상응하는 알코올과 반응시킴으로써 실행될 수 있다.
상기 서술된 반응 (1), (2) 및 (3)은 바람직하게 무수 조건하에 비활성 기체(예컨대, 아르곤, 질소등)의 분위기에서 실행될 수 있다.
일반식(I) 화합물에서, R3내 R7, R8및 R9중 적어도 하나의 기가 Coot-Bu를 함유한 기를 나타내고 다른 기들은 COOH를 함유하지 않은 것을 나타내거나, R10이 COOt-Bu를 나타내는 것, 즉 하기 일반식(Ib) 화합물:
(상기 식에서 R1, R2및 A는 상기 정의된 바와 동일한 의미이고 R3b는 R3에 대해 상기 정의된 바와 동일한 의미이되, 단 R3내, R7, R8및 R9중 적어도 하나의 기는 Coot-Bu를 함유한기이고 다른 기들은 COOH를 함유하지 않는 기이거나, R10은 COOt-Bu임)은 하기 일반식 (IIb) 화합물:
(상기 식에서 각종 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미임)의, 하기 일반식(IIIb) 화합물:
(상기 식에서 R7b, R8b, R9b및 R10b는 각각, R7, R8, R9및 R10에 관해 상기 정의된 바와 동일한 의미이되, 단 R7b, R8b및 R9b중 적어도 하나의 기는 COOt-Bu를 함유하는 기이고 다른 기들은 COOH를 함유하지 않는 기이거나, R10b는 COOt-Bu 임)과의 아미노화에 의해 제조될 수 있다. 상기 아미노화는 일반식(III)의 알코올 대신 일반식 (IIIb)의 아민을 사용하여 에스테르화에 대해 상기 서술된 바와 동일한 조건에 의해 실행될 수 있다.
일반식(I) 화합물에서, R3내, R7, R8및 R9중 적어도 하나의 기는 COOH를 함유한 기를 나타내고 다른 기들은 COOt-Bu를 함유하지 않은 기를 나타내거나, R10은 COOH를 나타내는 것, 즉, 하기 일반식(IC) 화합물:
(상기 식에서 R1, R2및 A는 상기 정의된 바와 동일한 의미이고 R3c는 R3에 대해 상기 정의된 바와 동일한 의미이되, 단 R3내, R7, R8, 및 R9중 적어도 하나의 기는 COOH를 함유한 기이고 다른 기들은 COOt-Bu를 함유하지 않는 기이거나, R10이 COOH 임)은, 일반식(Ib)에서 각종 기호들이 상기 정의된 바와 동일한 의미인 화합물의 t-부틸 에스테르기의 가수분해에 의해 제조될 수 있다. t-부틸 에스테르 기의 가수분해는, 예를 들면, 0℃ 내지 90℃의 온도에서 비활성 유기 용매 (예컨대, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 메탄올, 디옥산, 에틸아세테이트, 아니솔 등)내, 유기산 (예컨대, 트르플루오로아세트산 등) 또는 무기 산 (예컨대 염산 등), 또는 이들의 혼합물을 사용함으로써 실행될 수 있다.
일반식 (IIa) 화합물에서, R3a내, R7, R8및 R9모두 벤질옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 및 프로파르길옥시카르보닐을 함유하지 않는 기를 나타내거나, R3a내 R10은 벤질옥시카르보닐 이외의 기를 나타내는 것, 즉 하기 일반식 (IIa-1) 화합물:
(상기 식에서 R2및 A는 상기 정의된 바와 동일한 의미이고 R31a는 R3a에 대해 상기 정의된 바와 동일한 의미이되, 단 R3a내, R7, R8및 R9모두 벤질옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐 및 프로파르길옥시카르보닐을 함유하지 않는 기 이거나, R3a내 R10은 벤질옥시카르보닐이 아님)은 현장에서 공지된 방법에 의해, 예를 들면, 하기 도식 A에 묘사된 일련의 반응에 의해 제조될 수 있다.
도식 A에서, R2, A 및 R31a는 상기 정의된 바와 동일한 의미이고, R71a, R81a및 R91a는 각각, R7, R8및 R9에 대해 상기 정의된 바와 동일한 의미이되, 단 R7, R8및 R9모두 벤질옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐 및 프로파르길옥시카르보닐을 함유하지 않는 기이거나, R101a는 R10에 대해 상기 정의된 바와 동일한 의미이되, 단 R10은 벨질옥시카르보닐이 아니다.
일반식(IIa) 화합물에서, R3a내, R7, R8및 R9중 적어도 하나의 기가 벤질옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐 또는 프로파르길옥시카르보닐을 함유하는 기를 나타내는 것, 또는 R3a내 R10이 벨질옥시카르보닐을 나타내는 것, 즉 하기 일반식(IIa-2) 화합물:
(상기 식에서 R2및 A는 상기 정의된 바와 동일한 의미이고 R32a는 R3a에 대해 상기 정의된 바와 동일한 의미이되, 단 R3a내, R7, R8및 R9중 적어도 하나의 기가 벤질옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐 또는 프로파르길옥시카르보닐을 함유하는 기이거나, R3a내 R10이 벤질옥시카르보닐임)은 현장에서 공지된 방법에 의해, 예를 들면, 하기 도식 B에 묘사된 일련의 반응에 의해 제조될 수 있다.
도식 B에서, R2, A 및 R32a는 상기 정의된 바와 동일한 의미이고, R72a, R82a및 R92a는 각각, R7, R8및 R9에 대해 상기 정의된 바와 동일한 의미이되, 단 R7, R8및 R9중 적어도 하나의 기가 벤질옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐 또는 프로파르길옥시카르보닐을 함유한 기이고, R102a는 벤질옥시카르보닐이다.
일반식(IIb) 화합물은 현장에서 공지된 방법에 의해, 예를 들면, 하기 도식 C에 묘사된 일련의 반응에 의해 제조될 수 있다.
도식 C에서, A, R1및 R2는 상기 정의된 바와 동일한 의미이다.
도식 A, B 및 C에서, CH3SO3H는 메탄설폰산이고, CF3COOH는 트리플루오로아세트산이다,
상기 묘사된 도식에서의 반응은 공지된 방법 그 자체로 수행될 수 있다. 상기 묘사된 도식에서 출발물질로서 사용된 일반식(IV), (V), (VI) 및 (VII)의 화합물은 그 자체로 공지되거나, 공지된 방법 그 자체로 쉽게 제조될 수 있다.
본 명세서내 각 반응에서, 생성물은 통상의 방식에 의해 정제될 수 있다. 예컨대, 그것은 대기압 또는 감압에서의 증류, 고성능 액체 크로마토그래피, 실리카겔 또는 마그네슘 실리케이트를 사용한 얇은 층 크로마토그래피 또는 컬럼 프로마토그래피, 세척 또는 재결정화에 의해 수행될 수 있다. 정제는 각 반응후에, 또는 일련의 반응후에 수행될 수 있다.
다른 출발 물질 및 각 시약은 그 자체로 공지되거나 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
[약리학적 활성]
본 발명의 일반식(1)의 화합물은 PLA2에 대해, 및 트립신, 플라스민, 트롬빈 및 칼리크레인, 특별히 트립신 같은 여러 가지 프로테아제에 대해 억제 활성을 가진다는 것이 확증되어왔다. 예컨대, 실험실 테스트에서, 하기 결과를 얻었다.
[방법]
(1) PLA2에 대한 억제 활성
50mM 트리스-HC1 완충액(pH 7.5, 874㎕; 100mM 염화나트륨 함유, 1mM EDTA), 1M 염화칼슘(6㎕), 1% 소 혈청 알부민(10㎕) 및 2.5mM 10PY-PC(10㎕)를 포함하는 반응 용액을 제조했다. 용액에 여러 농도로의 테스트 화합물 또는 물(50㎕), 및 10mU/m1 PLA2의 용액(돼지 췌장으로부터 얻은)을 첨가했다. 형광의 출현을 측정했다. (Ex=345nm, Em=396nm) 테스트 화합물의 부재에서 그의 강도가 100%로서 간주될때 테스트 화합물의 존재하에 형광의 강도 백분율(%)을 계산하고, 그로부터 IC50값을 계산했다. 결과를 하기 표 1에서 보였다.
(2) 트립신에 대한 억제 활성
0.2M HEPES 수산화나트륨 완충 용액(pH 8.0, 100㎕) 및 증류수(640㎕)의 혼합물에, 여러농도로의 테스트 화합물 또는 물(10㎕) 및 80mU/m1 트립신의 용액(소 췌장으로부터 얻은) (50㎕)을 첨가하고 나서, 혼합물을 30℃에서 1분동안 예비항온 처리했다. 이렇게 얻은 용액에 2.5mM BAPNA(200㎕)을 첨가하고, 혼합물을 30분동안 항온처리했다. 405nm에서의 흡광도를 측정했다. 테스트 화합물의 부재에서의 흡광도를 100%로 간주할 때 테스트 화합물의 존재하에 흡광도의 백분율(%)를 계산하고, 그로부터 IC값을 계산했다. 결과를 하기 표 2에서 보였다.
상기 서술된 방법에서, 10PY-PC는 3'-팔미톨일-2-(1-피레네데칸오일)-L-α-포스파티딜콜린을 나타내고, HEPES는 4-(2-히드록실에틸)-1-피페라진에탄설폰산을 나타내고, 및 BAPNA는 α-N-벤조일-DL-아르기닌-p-니트로아닐리드 히드로클로라이드를 나티낸다.
본 발명의 화합물의 독성은 매우 약하다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 제약학적 사용에 대해 충분히 안전하고 적합하다고 고려될 수 있다.
[약제의 적용]
인간을 포함한 포유동물, 특별히 인간에 있어서 PLA에 대한, 및 트립신, 플라스민, 트롬빈 및 칼리크레인, 특별히 트립신에 대한 억제는 여러 가지 염증 질병, 알레르기 질병, 전염된 맥관응고, 췌장염, 심각한 췌장염 및 다중 기관 부전증의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
상기 서술된 목적을 위해, 본 발명의 일반식(I)의 화합물 및 그의 비독성 산 부가염은 정상적으로 전신계적으로 또는 부분적으로, 일반적으로 경구 또는 비경구 투여에 의해 투여될 수 있다.
투여된 투여량은 나이, 체중, 증상, 원하는 치료효과, 투여 경로, 및 치료의 기간등에 의존하여 결정된다. 어른에 있어서, 사람당 투여당 투여량은 일반적으로 경구 투여에 의해 매일 여러번까지 1mg-1000mg, 및 비경구 투여(바람직하게, 정맥내로)에 의해 매일 여러번까지 또는 정맥으로부터 매일 1-24시간 연속 투여에 의해 1mg-100mg이다.
상기 언급된 바와 같이, 사용될 투여량은 여러 조건에 의존한다. 그러므로, 상기 지정된 범위보다 더 적거나 더 많은 투여량이 사용될 수 있는 경우가 있다.
본 발명의 화합물을 투여할 때, 그것은 경구 투여용 고체 조성물, 액체 조성물 또는 다른 조성물로써, 또는 비경구 투여용 주사약, 연고 또는 좌약등으로써 사용된다.
경구 투여용 고체 조성물은 압축 정제, 환약, 캡슐, 분산성 분말, 및 과립을 포함한다. 캡슐은 견고한 캡슐 및 연한 캡슐을 포함한다.
상기 조성물에서, 하나 이상의 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성 희석제(예컨대, 락토스, 만니톨, 글루코스, 히드록시프로필 셀룰로스, 미소결정 셀룰로스, 녹말, 폴리비닐피롤리돈, 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트 등)와 혼합된다. 조성물은 또한, 보통 실행일때, 불활성 희석제외에 부가의 물질을 함유할 수 있다: 예컨대 윤활제(예컨대 마그네슘 스테아레이트 등), 붕해제(예컨대 셀룰로스 칼슘 글리콜레이트 등), 안정화제(예컨대 락토스등) 및 용해 보조제(예컨대 글루타민산, 아스파라긴산 등).
정제 또는 환약은, 원한다면, 위 또는 장물질(예컨대 당, 젤라틴, 히드록시프로필 셀룰로스 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트등)의 필름으로 코우팅되거나, 또는 둘 이상의 필름으로 코우팅될 수 있다. 그리고 또한, 코우팅은 젤라틴 같은 흡수성 물질의 캡슐내에 내용물을 포함할 수 있다.
경우 투여용 액체 조성물은 제약학적으로 허용가능한 유탁액, 용액, 현탁액, 시럽, 및 엘렉시르를 포함한다. 조성물은 또한 그 분야에서 일반적으로 사용된 불활성 희석제(정제수, 에탄올 등)를 함유할 수 있다. 불활성 희석제외에, 상기 조성물은 보조제(예컨대 습식제, 침전방지제등), 감미제, 향미제, 향로제 및 방부제를 함유할 수 있다.
경구 투여용 다른 조성물은 공지된 방법에 의해 제조될 수 있고 하나 이상의 활성 화합물을 함유하는 분무 조성물은 포함한다. 분무 조성물은 불활성 희석제외에 부가의 물질을 함유할 수 있다. : 예컨대, 안정화제(황산나트륨등), 등장성 완충액(염화나트륨, 나트륨, 시트레이트, 시트르산등). 상기 분무 조성물의 제조를 위하여, 예컨대 미합중국 특허 제2868691호 또는 제3095355호에서 서술된 방법이 사용될 수 있다.
비경구 투여용 주사액은 멸균수 또는 비수성 용액, 현탁액 및 유탁액을 포함한다. 상기 조성물에서, 하나 이상의 활성 화합물은, 적어도 하나의 불활성 수성 희석제(주사용 증류수, 생리학적 염 용액등) 또는 불활성 비수성 희석제(프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유, 에탄올, POLYSORBATE 80(등록상표)등)과 혼합된다.
주사액은 불활성 희석제외에 부가의 물질을 함유할 수 있다 : 예컨대, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제(락토스등), 용해 보조제 같은 보조제(글리탐산, 아스파라긴산등).
그들은 예컨대 세균-보유 여과기를 통한 여과에 의해, 조성물내 안정화제의 혼입에 의해, 또는 조사에 의해 멸균될 수 있다. 그들은 멸균의 고체 조성물의 형태로, 예컨대 동결-건조에 의해 제조될 수 있고, 이는 사용전에 즉시 주사하기 위해 멸균수 또는 몇몇 다른 멸균 희석제내에 용해될 수 있다.
비경구 투여용 다른 조성물은 하나 이상의 활성 화합물을 함유하고 공지된 방법 그 자체로 제조될 수 있는 피부 흡수 조성물, 예컨대 외용용액체, 연고 및 피부흡수 찰제, 및 좌약 및 페사리를 포함한다.
[실시예]
하기 비교 실시예 및 실시예는 본 발명을 설명하나, 제한하지 않는다.
괄호안의 용매는 전개 용매 또는 용리 용매를 나타내고, 사용된 용매의 비는 크로마토그래피 분리에 있어서의 부피에 의해서이다.
달리 명시되지 않으면, IR은 KBr 방법에 의해 측정하고, NMR은 듀테로메탄올의 용액내에서 측정했다.
[비교 실시예 1]
[p-벤질옥사카르보닐-α-메틸신남산 t-부틸 에스테르]
테트라히드로푸란(25ml)내 나트륨 수소화물(0.8g, 60% 오일함유)의 현탁액에, 얼음으로의 냉각하에 테트란히드로푸란(6ml)내 2-(디에틸포스포노)프로피온산 t-부틸 에스테르(4.8g)의 용액을 서서히 적가하고, 혼합물을 30분동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시킨후에, 테트라히드로부란(15ml)내 p-벤질옥시카르보닐벤즈알데히드(4.0g)의 용액을 거기에 서서히 적가했다. 혼합물을 30분동안 실온에서 교반시키고, 물을 거기에 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물, 중탄산나트륨의 포화 수용액 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 연속하여 세척하고, 무수 황산마그네슘상 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트=20:1-15:1)로 정제하여 하기 물리적 자료를 가지는 제목의 화합물(5.2g)을 얻었다. :
TLC : Rf 0.34 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 10:1)
[비교 실시예 2]
[p-벤질옥시카르보닐-α-메틸신남산]
안니솔(40ml)내 비교 실시예 1에서 제조한 화합물의 용액에 얼음으로의 냉각하에 트리플루오로아세트산(75ml)를 첨가했다. 2시간동안 실온에서 교반시킨후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 이렇게 얻은 흰색 고체를 이소프로필에테르로 세척하고, 여과시키고, 감압하에 건조시켜 하기 물리적 자료를 가지는 흰색 결정으로 제목의 화합물(39.57g)을 얻었다. :
TLC : Rf 0.26 (헥산 : 에틸 아세테이트 : 아세트산=12:4:1)
[비교 실시예 3]
[p-(벤질옥시카르보닐)아세토페놀]
디메틸포름아미드(100ml)내 p-아세틸벤조산(16.4g)의 용액에 탄산칼륨(27.6g) 및 벤질 브로마이드(13ml)를 연속하여 첨가했다. 혼합물을 실온에서 13시간동안 교반시켰다. 물의 첨가에 의해 퀘칭시킨 후, 반응 혼합물을 헥산 및 에틸 아세테이트(3:1)의 혼합물로 추출했다.
추출물을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트=9:1→6:1)로 정제시켜 하기 물리적 자료를 가지는 제목의 화합물(16g)을 얻었다. :
TLC : Rf 0.63 (헥산 : 에틸 아세테이트 : 아세트산=12:4:1)
[비교 실시예 4]
[p-(벤질옥시카르보닐)-β-메틸신남산]
p-벤질옥시카르보닐벤즈알데히드 대신에 비교 실시예 3에서 제조한 화합물을 사용하여, 비교 실시예 1→비교 실시예 2의 일련의 반응과 같은 절차에 의해, 하기 물리적 자료를 가지는 제목의 화합물을 얻었다. :
TLC : Rf 0.45 (헥산 : 에틸 아세테이트 : 아세트산=12:4:1)
[비교 실시예 5]
[p-(t-부톡시카르보닐)벤즈알데히드]
테트라히드로푸란(100ml) 및 트리에틸아민(10ml) 내 p-(t-부톡시카르보닐)벤조산(13.32g)의 용액에, 얼음으로 냉각하에, 아르곤의 분위기하에 에틸 클로로포르메티트(6.8ml)를 서서히 적가했다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시킨후에, 침전된 트리에틸아민 히드로클로라이드를 여과시켰다. 이렇게 얻은 여과물에 얼음으로의 냉각하에 나트륨 보로히드라이드(4.5g) 및 물(20ml)를 서서히 첨가했다. 1시간동안 실온에서 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 물로 첨가함으로써 퀸칭시켰다. 반응 혼합물을 헥산 및 에틸 아세테이트(1:1)의 혼합물로 추출했다. 추출물을 중탄산나트륨의 포화 수용액 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 연속하여 세척하고, 무수 황산마그네슘상 건조시키고, 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 = 10:1→4:1)에 의해 정제시켰다.
디메틸 설폭시드(90ml) 및 트리에틸아민(25ml)내 이렇게 얻은 p-(t-부톡시카르보닐)벤질 알콜 (7.28g)의 용액에 디메틸 설폭시드(70ml)내 황 트리옥사이드-피리딘 복합체(19.75g)의 용액을 첨가했다. 실온에서 30분동안 교반시킨후에, 반응 혼합물을 물의 첨가로써 퀸칭시켰다. 반응 혼합물을 1N 염산의 첨가에 의해 산성화시키고 나서, 헥산 및 에틸 아세테이트(3:1)의 혼합물로 추출했다. 추출물을 중탄산나트륨의 포화수용액 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상 건조시키고 증발시켜 하기 물리적 자료를 가지는 제목의 화합물(7.2g)을 얻었다. :
TLC : Rf 0.59 (헥산 : 에틸 아세테이트 : 아세트산=12:1)
[비교 실시예 6]
[p-(t-부톡시카르보닐)-α-메틸신남산 에틸 에스테르]
p-벤질옥시카르보닐벤즈알데히드 대신에 비교 실시예 5에서 제조한 화합물을 사용하여, 비교 실시예 1과 같은 절차에 의해, 하기 물리적 자료를 가지는 제목의 화합물을 얻었다. :
TLC : Rf 0.58 (헥산 : 에틸 아세테이트=4:1)
[비교 실시예 7]
[p-(t-부톡시카르보닐)-α-메틸신남산]
에탄올(60ml)내 비교 실시예 6에서 제조한 화합물(8.1g)의 용액에, 얼음으로의 냉각하에 수산화나트륨(6ml)의 5N 수용액을 첨가했다. 실온에서 밤새 교반시킨후에, 반응 혼합물을 2N 염산(15ml)의 첨가로써 퀸칭시키고 나서, 용액의 부피가 1/2이 될때까지 증발시켰다. 이렇게 얻은 수용액을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 염화나트륨의 포화수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상 건조시키고, 증발시켜, 하기 물리적 자료를 가지는 제목의 화합물(7.3g)을 얻었다. :
TLC : Rf 0.41 (헥산 : 에틸 아세테이트 =12:6:1)
[비교 실시예 8]
[p-(p-메톡시벤질옥시카르보닐)신남산]
디메틸포름아미드(200ml)내 (p-카르복시)벤즈알데히드(15g)의 용액에 탄산칼륨(27.6g) 및 p-메톡시 벤질 클로라이드(15ml)를 연속하여 첨가했다. 실온에서 17시간동안 교반시킨후에, 반응 혼합물을 물의 첨가에 의해 퀸칭시키고 나서, 헥산 및 에틸 아세테이트(2:1)의 혼합물로 두번 추출시켰다. 추출물을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상 건조시키고 증발시켰다. 피리딘(100ml)내 이렇게 얻은 알데히드 화합물의 용액에 말론산(20.8g) 및 피페리딘(5ml)를 연속하여 첨가했다. 80℃에서 1시간동안 교반시킨후에, 반응 혼합물을 얼음물의 첨가에 의해 쿠니칭시키고 나서, 1N 염산의 첨가에 의해 중화시켰다. 이렇게 얻은 결정을 여과시키고, 물 및 에테르로 연속하여 세척하고, 나서, 건조시켜 하기 물리적 자료를 가지는 흰색 고체로서 제목의 화합물(17.4g)을 얻었다. :
TLC : Rf 0.37 (클로로포름 : 메탄올=9:1)
[참고 실시예 9]
[p-벤질옥시카르보닐-α-메틸신남산 N-에톡시카르보닐메틸-N-페닐메틸아미드]
염화 메틸렌(15ml)내의 참고 실시예 2에서 제조된 화합물(4g)의 현탁액을 실온에서 염화 옥살릴(5.8ml)에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 한시간 동안 교반하고 그리고나서 증발시켰다. 염화 메틸렌(20ml)에서, 그럼으로 얻은 산 염화물의 용액을 얼음으로 냉각하에서 염화 메틸렌(28ml) 및 피리딘(2.2ml)의 혼합물내의 N-에톡시카르보닐메틸-N-페닐메틸아민(2.61ml)의 용액에 서서히 적가했다. 반응 혼합물을 30분동안 실온에서 교반하고, 물을 거기에 첨가하고 그리고나서 반응 혼합물을 에테르로 추출했다. 추출물을 1N 염산, 1N 수산화나트륨 수용액 및 염화 나트륨의 포화된 수용액으로 세척하고, 연속적으로, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트=9:1→3:1)에 의해 정제하여 하기 물리적인 자료를 가진 표제 화합물(5.78g)을 얻었다.
TLC : Rf 0.39 (헥산 : 에틸 아세테이트=2:1)
[참고 실시예 10]
[p-카르복실-α-메틸신남산 N-에톡시카르보닐메틸-N-페닐메틸아미드]
아니솔(60ml)내의 참고 실시예 9에서 제조된 화합물 (5.7g)의 용액에 얼음으로 냉각하에서 메탄술폰산(33ml)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 증발시켰다. 잔여물에 얼음물 및 에테르를 첨가하고, 혼합물은 두 층으로 분리되었다. 유기층을 물 및 나트륨 비카르보네이트의 포화된 수용액으로 더욱 추출했다. 모든 수성 층을 수집하고 얼음으로 냉각하에 1N 염산의 첨가에 의해 산성화하고 그리고 나서 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물 및 염화나트륨의 포화된 수용액으로 세척하고, 연속적으로, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 하기 물리적 자료를 갖는 표제 화합물(3.79g)을 얻었다.
TLC : Rf 0.18 (헥산 : 에틸 아세테이트 : 아세트산=12:4:1)
[참고 실시예 11]
[p-(p-메톡시벤질옥시카르보닐)신남산 N'-페닐메틸 피페라지닐아미드]
디메틸포름아미드(40ml)내의 비교 실시예 8에서 제조된 화합물(4.22g)의 용액에 연속적으로 N-벤질피페라진(2.35ml) 및 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드(3.1g)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 후, 얼음물을 거기에 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물 및 염화 나트륨의 포화된 수용액으로 세척하고, 연속적으로, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트=2:1-1:2)에 의해 정제하여 하기 물리적 자료를 가진 표제 화합물(3.4g)을 얻었다.
TLC : Rf 0.67 (에틸 아세테이트)
[참고 실시예 12]
[p-카르복실신남산 N'-페닐메틸피페라지닐아미드 히드로클로라이드]
참고 실시예 1에서 제조된 것 대신에 참고 실시예 11에서 제조된 화합물을 사용하여, 참고 실시예 2와 동일한 절차에 의해, 표제 화합물의 자유 화합물을 얻었다. 자유 화합물은 전통적인 방법에 의해 상응하는 히드로클로로라이드 염으로 전환되어 하기 물리적 자료를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC : Rf 0.21 (에틸 아세테이트)
[참고 실시예 13]
[p-(t-부톡시카르보닐)신남산]
피리딘(16ml)내 p-(t-부톡시카르보닐)벤즈알데히드(4.05g)의 용액에 연속적으로 말롬산(4.16g) 및 피페리딘(0.6ml)을 첨가했다. 반응 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 교반하고 그리고 나서 에틸 아세테이트로 희석했다. 혼합물을 물 및 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 연속적으로, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발 시켰다. 그럼으로 얻은 잔여물을 n-헥산으로 세척하고 건조시켜 하기 물리적 자료를 갖는 표제화합물(4.65g)을 얻었다.
TLC : Rf 0.28 (헥산 : 에틸 아세테이트 : 아세트산=2:1:1 방울)
[참고 실시예 14]
[3-(p-(t-부톡시카르보닐)페닐)프로피온산]
메탄올(50ml) 및 클로로포름(50ml)의 혼합물내의 참고 실시예 12에서 제조된 화합물(4.65g)의 용액에 10% 팔라듐-탄소(0.5g)을 첨가했다. 혼합물을 수소 대기하에서 밤새 실온에서 교반했다. 촉매를 여과하여 제거하고 용액을 증발시켰다. 디옥산(30ml)에서, 그럼으로 얻은 잔여물의 용액에 1N 수산화 나트륨의 수용액(20ml)을 첨가하고 혼합물을 50℃에서 1시간동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고 그럼으로 얻은 잔여물을 n-헥산으로 세척하고 그리고나서 건조시켜 하기 물리적 자료를 갖는 표제 화합물(3.67g)을 얻었다. :
TLC : Rf 0.14 (헥산 : 에틸 아세테이트=2:1)
[실시예 1]
[p-(p-아미디노페녹시카르보닐)-α-메틸신남산 N=에톡시카르보닐메틸-N-페닐메틸아미드 히드로클로라이드]
피리딘(35ml) 내의 참고 실시예 10에서 제조된 화합물(2.67g)의 용액에 연속적으로 p-아미디노페놀 히드로클로라이드(1.21g) 및 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(1.73g)을 첨가했다. 실온에서 밤새 교반후 반응 혼합물을 여과했다. 여과물을 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올·아세트산=30:2:1)에 의해 정제하여 하기 물리적 자료를 갖는 흰색 분말로서 표제 화합물(2.29g)을 얻었다. :
TLC : Rf 0.43 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=15:2:1);
[실시예 1(a)-(vvv)]
출발 물질로서, 참고 실시예 2에서 제조된 화합물, 참고 실시예 4에서 제조된 화합물, p-벤질옥시카르보닐 벤조산 또는 p-메톡시카르보닐 벤조산을 사용하여 N-에톡시카르보닐메틸-N-페닐메톡시아민 대신 적절한 아민을 사용하여, 그리고 p-아미디모페놀 또는 그의 유도체를 사용하여, 참고 실시예 9→참고 실시예 10→참고 실시예 1의 반응 순서로 동일한 절차에 의해, 표 3에 보이는 본 발명의 화합물을 얻었다.
[실시예 2]
[p-(p-아미디노페녹시카르보닐)신남산 N'-페닐메틸피페라지닐아미드 비스히드로클로라이드]
비교 실시예 10에서 제조된 화합물 대신에 비교 실시예 12에서 제조된 화합물을 사용하여, 실시예 1과 동일한 절차에 의해, 하기 물리적 자료를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC : Rf 0.24 (클로로포름 : 메탄올=8:2)
[실시예 2(a)~2(II)]
출발물질로서, 참고 실시예 7에서 제조된 화합물, 참고 실시예 8에서 제조된 화합물, 참고 실시예 14에서 제조된 화합물 또는 p-t-부톡시카르보닐 벤조산을 사용하여 및 N-벤질피페라진 대신에 적절한 아민을 사용하여, 참고 실시예 11→참고 실시예 12→참고 실시예 2의 반응순서로 동일한 전차에 의해, 표 4에서 보이는 본 발명의 화합물을 얻었다.
[참고 실시예 15]
[p-메톡시카르보닐-α-메틸신남산 t-부틸 에스테르]
p-벤질옥시카르보닐벤즈알데히드 대신에 p-메톡시카르보닐벤즈알데히드를 사용하여, 참고 실시예 1과 동일한 절차에 의해, 하기 물리적 자료를 갖는 표제 화합물을 얻었다 :
TLC : Rf 0.67 (헥산 : 에틸 아세테이트=4:1)
[참고 실시예 16]
[p-카르복시-α-메틸신남산 t-부틸 에스테르]
참고 실시예 15에서 제조된 화합물을 사용하여, 참고 실시예 7과 동일한 절차에 의해, 하기 물리적 자료를 갖는 표제 화합물을 얻었다 :
TLC : Rf 0.42 (에틸 아세테이트)
[참고 실시예 17]
[p-(p-아미디노페녹시카르보닐)-α-메틸신남산 t-부틸 에스테르]
참고 실시예 16에서 제조된 화합물을 사용하여, 참고 실시예 1과 동일한 절차에 의해, 하기 물리적 자료를 갖는 표제 화합물을 얻었다 :
TLC : Rf 0.41 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=10:2:1)
[참고 실시예 18]
[p-(p-아미디노페녹시카르복시)-α-메틸신남산 히드로클로라이드]
클로로포름(100㎖)내의 참고 실시예 17에서 제조된 화합물(4.79g)의 용액에 연속적으로 에틸 아세테이트(50㎖)내의 4N 염산 용액 및 디옥산(10㎖)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고 증발시켰다. 그럼으로 얻은 잔여물을 에테르로 세척하고, 여과하고, 그리고 건조시켜 하기 물리적 자료를 갖는 표제 화합물(4.15g)을 얻었다 :
TLC : Rf 0.38 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=10:2:1)
[실시예 3]
[p-(p-아미디노페녹시카르보닐)-α-메틸신남산 N-t-부톡시카르보닐메틸-N-알릴아미드 아세테이트]
피리딘(50㎖) 및 디메틸포름아미드(5㎖)의 혼합물내의 참고 실시예 18에서 제조된 화합물의 현탁액에 연속적으로 피리딘(5㎖)내의 N-t-부톡시카르보닐메틸-N-알릴아민(1.52g)의 용액 및 피리딘(5㎖)내의 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(2.20g)의 용액을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 증발시켰다. 그럼으로 얻은 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=50:2:1→40:2:1→10:2:1)에 의해 정제하여 하기 물리적 자료를 갖는 표제 화합물(683mg)을 얻었다 :
TLC : Rf 0.36 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=10:2:1)
[실시예 3(a)~3(g)]
출발물질로서, 참고 실시예 18에서 제조된 화합물을 사용하여, N-t-부톡시카르보닐메틸-N-알릴아민 대신에 상응하는 아민을 사용하여, 실시예 3과 동일한 절차에 의해 표 5에 보이는 본 발명의 화합물을 얻었다.
[실시예 4]
[p-(p-아미디노페녹시카르보닐)-α-메틸신남산 N-카르복시메틸-N-알릴아미드 메탄술포네이트]
클로로포름(10㎖)내의 실시예 3에서 제조된 화합물(683mg)의 용액에 에틸 아세테이트(6㎖)내의 4N 염산의 용액을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 그리고 나서 증발시켰다. 그럼으로 얻은 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=50:2:1→40:2:1→30:2:1→10:2:1)에 의해 정제하였다.
그럼으로 얻은 정제된 화합물에 메탄술폰산을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 10분동안 교반하고 증발시켰다. 잔여물을 에테르 및 아세톤의 혼합물로 부터 결정화했다. 그점으로 얻은 결정을 여과에 의해 모우고 건조시켜 하기 물리적 자료를 갖는 표제 화합물(286mg)을 얻었다.
TLC : Rf 0.32 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=10:2:1);
[실시예 4(a)]
[p-(p-아미디노페녹시카르보닐)-α-메틸신남산 N-3-카르복실프로필-N-알릴아미드 메탄술포네이트]
출발물질로서, 참고 실시예 18에서 제조된 화합물을 사용하여 상응하는 아민을 사용하여, 실시예 3→실시예 4의 반응순서로 동일한 절차에 의해, 하기 물리적 자료를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC : Rf 0.48 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=10:2:1);
[실시예 4(b)]
[p-(p-아미디노페녹시카르복시)-α-메틸신남산 N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-카르복시)프로필아미드 히드로클로라이드]
출발물질로서, 참고 실시예 18에서 제조된 화합물을 사용하여 및 상응하는 아민을 사용하여, 실시예 3→실시예 4의 반응순서로 동일한 절차에 의해, 하기 물리적 자료를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC : Rf 0.32 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=10:2:1)
[실시예 5(a)~5(gg)]
출발물질로서, 참고 실시예 17에서 제조된 화합물을 사용하여 및 상응하는 아민을 사용하여, 참고 실시예 2→실시예 3 또는 참고 실시예 9→참고 실시예 2의 반응순서로 동일한 절차에 의해(그리고나서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=50:2:1→40:2:1→30:2:1→10:2:1)에 의해 정제하고, 만일 필요하다면, 염-교환 반응을 받게 한다). 표 6에 보이는 본 발명의 화합물을 얻었다.
[배합물 실시예]
[배합물 실시예 1]
하기 성분을 전통적인 방식으로 혼합하고 각각 50mg의 활성 요소 함유하는 100 정제를 위해 빼내었다.
[배합물 실시예 2]
하기 성분을 전통적인 방식으로 혼합했다.
용액을 전통적인 방식으로 멸균하고 5㎖ 부분을 앰풀로 두고 냉동 건조시켜 각각 20mg의 활성 요소를 갖는 100 앰플을 얻었다.

Claims (18)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물 또는 이의 산 부가염 :
    (상기 식에서 R1및 R2는 각각 독립적으로: (i) 수소, (ii) C1-4알킬, (iii) C1-4알콕시, (iv) C2-5아실, (v) 할로겐, (vi) 니트로, (vii) 벤조일 또는 (viii) COOR4(여기서 R4는 C1-3알킬이다)이고; A는 결합, C1-4알킬렌 또는
    (여기서 R5및 R6는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이다)이고; R3는
    (여기서 R7및 R8은 각각 독립적으로 (1) 수소, (2) 페닐, (3) C7-10페닐알킬, (4) C1-4알킬, 할로겐 및 R11-COOR12(여기서 R11은 (a) 결합, (b) C1-8알킬렌, (c) C2-8알케닐렌 또는 (d) C2-8알키닐렌이고, R12은 (a) 수소, (b) C1-4알킬, (c) C7-10페닐알킬, (d) 페닐, (e) 알릴 또는 (f) 프로파르길이다)로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 각각 치환된 페닐 또는 C7-10페닐알킬, (5) C1-10알킬, (6) 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 C2-10알케닐, (7) 1 또는 2개의 삼중 결합을 갖는 C2-10알키닐, (8) R11a-COXR12(여기서 R11a는 (a) 결합, (b) C1-8알킬렌, (c) 주쇄내 1 또는 2개 탄소 원자가 황, 또는 황 및 페닐렌에 의해 치환된 C2-8알킬렌, (d) C2-8알케닐렌, (e) 주쇄 내 1 또는 2개의 탄소 원자가 황, 또는 황 및 페닐렌에 의해 치환된 C4-8알케닐렌, (f) C2-8알키닐렌, 또는 (g) 주쇄 내 1 또는 2개 탄소 원자가 황, 또는 황 및 페닐렌에 의해 치환된 C4-8알키닐렌이고, X는 산소 또는 -NH-이며, R12는 상기 정의된 바와 같은 의미이다). (9) 질소 원자 1개를 함유하는 7-14원, 비-또는 트리-시클릭 헤테로 고리에 의해 치환된 C1-4알킬, 또는 (10) C3-7시클로알킬)이고; R9은 (1) 수소, (2) C1-8알킬, (3) C7-10 페닐알킬, (4) 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 C2-10알케닐, (5) 1 또는 2개의 삼중 결합을 갖는 C2-10알키닐, (6) R11-COOR12(여기서 R11및 R12는 상기 정의된 바와 같은 의미이다), 또는 (7) C3-7 시클로알킬이고;은 1또는 2개의 질소를 함유하는 4-7원, 모노-시클릭 헤테로 고리이고; R10은 (1) 수소, (2) C7-10페닐알킬 또는 (3) COOR13(여기서 R13은 수소, C1-4알킬 또는 C7-10페닐알킬)이고; 단, (i) R7및 R8은 동시에 수소를 나타내지는 않고, (ii) R7, R8및 R9중 하나 이상의 기가 t-부틸 에스테르를 함유하는 기를 나타낼 경우, 이들 중 다른 기들은 카르복시를 함유하는 기를 나타내지 않는다.))
  2. 제1항에 있어서, R3는
    (상기 식에서 다양한 부호들은 제1항에서 정의된 바와 같다)인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R3는 (iii)(상기 식에서 다양한 부호는 제1항에서 정의된 바와 같다)인 화합물.
  4. 제3항에 있어서,은 1개의 질소를 함유하는 4-7원의 모노-시클릭 헤테로 고리인 화합물.
  5. 제3항에 있어서,은 2개의 질소를 함유하는 4-7원의 모노-시클릭 헤테로 고리인 화합물.
  6. 제2항에 있어서, R7및 R8중 하나는 (9) 1개의 질소를 함유하는 7-14원의 비-또는 트리-시클릭 헤테로 고리에 의해 치환된 C1-4알킬인 화합물.
  7. 제2항에 있어서, R7및 R8중 하나는 (2) 페닐, (3) C7-10페닐알킬, (4) C1-4알킬, 할로겐 및 R11-COOR12(여기서 R11및 R12는 제1항에서 정의된 바와 같다)로부터 선택된 1 또는 2개의 치환제에 의해 치환된 페닐 또는 C7-10페닐알킬, (8) R11a-COXR12(여기서 R11a는 (c) 주쇄내 2개의 탄소 원자가 황 및 페닐렌에 의해 치환된 C2-8알킬렌, (e) 주쇄내 2개의 탄소 원자가 황 및 페닐렌에 의해 치환된 C4-8알케닐렌, (g) 주쇄내 2개의 탄소 원자가 황 및 페닐렌에 의해 치환된 C4-8알키닐렌이고, X 및 R12는 제1항에서 정의된 바와 같다) 또는 (10) C3-7시클로알킬인화합물.
  8. 제2항에 있어서, R7및 R8중 하나는 (5) C1-10알킬, (6) 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 C2-10알케닐, (7) 1 또는 2개의 삼중 결합을 갖는 C2-10알키닐, 또는 (8) R11a-COXR12(여기서 R11a는 (a) 결합, (b) C1-8알킬렌, (c) 주쇄내 1개의 탄소 원자가 황에 의해 치환된 C2-8알킬렌, (d) C2-8알케닐렌, (e) 주쇄내 1개의 탄소 원자가 황에 의해 치환된 C4-8알케닐렌, (f) C2-8알키닐렌, 또는 (g) 주쇄내 1개의 탄소 원자가 황에 의해 치환된 C4-8알키닐렌이고, X 및 R12는 제1항에서 정의된 바와 같다)인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, p-(p-아미디노페녹시카르보닐)-α-메틸신남산 N-(2-에톡시카르보닐퍼히드로아제피닐)아미드인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, p-(p-아미디노페녹시카르보닐)-α-메틸신남산 N-(2-에톡시카르보닐피페리디노)아미드 또는 p-(p-아미디노페녹시카르보닐)신남산 N-(2-에톡시카르보닐피롤리디닐)아미드인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, p-(p-아미디노페녹시카르보닐)-α-메틸신남산 N'-페닐메틸피페라지닐아미드인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, p-(p-아미디노페녹시카르보닐)벤조산 N-[1-에톡시카르보닐-2-(3-인돌릴)]에틸아미드인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, p-(p-아미디노페녹시카르보닐)-α-메틸신남산 N-에톡시카르보닐메틸-N-페닐아미드, p-(p-아미디노페녹시카르보닐)-α-메틸신남산 N-(1-에톡시카르보닐-2-메틸)에틸아미드, p-(p-아미디노페녹시카르보닐)-α-메틸신남산 N-3,5-비스(에톡시카르보닐)페닐아미드, p-(p-아미디노페녹시카르보닐)-α-메틸신남산 N-(1-에톡시카르보닐-2-(4-에톡시카르보닐페닐메틸티오))에틸아미드, p-(p-아미디노페녹시카르보닐)-α-메틸신남산 N-시클로프로필-N-에톡시카르보닐메틸아미드 또는 p-(p-아미디노페녹시카르보닐)-α-메틸신남산 N-시클로헥실-N-카르복시메틸아미드인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, p-(p-아미디노페녹시카르보닐)-α-메틸신남산 N-(2-에톡시카르보닐에틸)-N-이소프로필아미드, p-(p-아미디노페녹시카르보닐)-α-메틸신남산 N-카르복시메틸-N-알릴아미드, p-(p-아미디노페녹시카르보닐)-α-메틸신남산 N-프로파르길-N-에톡시카르보닐메틸아미드, p-(p-아미디노페녹시카르보닐)-α-메틸신남산 N-알릴-N-((1-에톡시카르보닐-2-에톡시카르보닐메틸티오)에틸)아미드 또는 p-(p-아미디노페녹시카르보닐)-α-메틸신남산 N-(1,1-비스(에톡시카르보닐)메틸)-N-에톡시카르보닐메틸아미드인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 산 부가염 형태인 화합물.
  16. 하기 (i), (ii) 또는 (iii)을 특징으로 하는, 제1항의 일반식 (I) 화합물의 제조방법: (i) 하기 일반식(IIa)의 화합물을
    (상기 식에서 R3a는 R3에 대해 상기 정의된 바와 같은 의미이며, 단 R3에서의 모든 R7, R8, R9및 R10은 COOH-Bu를 함유하지 않는 기들이고, R2및 A는 제1항에서 정의된 바와 같다) 하기 일반식(III)의 화합물로 에스테르화;
    (상기 식에서 R1은 제1항에서 정의된 바와 같다) (ii) 하기 일반식(IIb)의 화합물을
    (상기 식에서 다양한 부호들은 제1항에서 정의된 바와 같다) 하기 일반식(IIIb)의 화합물로 아미드화;
    (상기 식에서 R7b, R8b, R9b및 R10b는 각각, R7, R8, R9및 R10에 대해 상기 정의된 바와 같은 의미이며, 단 R7b, R8b및 R9b중 하나 이상의 기는 COOt-Bu를 함유하는 기이며, 이들 중 다른 기들은 COOH를 함유하지 않는 기들이거나, R10b는 COOt-Bu 이다) 또는 (iii) 다양한 부호들이 제1항에서 정의된 바와 같은 일반식 (Ib) 화합물의 t-부틸 에스테르기를 가수분해.
  17. 활성 성분으로서 유효량의 제1항에 기술된 일반식(I)의 화합물 또는 이의 산 부가염, 및 담체 또는 코우팅으로 구성되는 다양한 염증성 질병, 알레르기성 질병, 전염된 맥관내 응혈, 췌장염, 심한 췌장염 및 다중 장기 손상의 예방 또는 치료용 제약학적 조성물.
  18. 제1항에 있어서, p-(p-아미디노페녹시카르보닐)-α-메틸신남산 N-알릴-N-에톡시카르보닐메틸아미드인 화합물 또는 이의 산 부가염.
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