CZ20003184A3 - Inhibitory matricových metaloproteinas - Google Patents

Abstract

Sloučeniny vzorce (I), kde X je -CO2H nebo -CONHOH skupina; Y a Z jsou nezávisle síra nebo kyslík, alespoň jeden je síra; R( je vodík, hydroxyskupina, (CrC6)alkyl, (C2- C6)alkenyl nebo (C3-C8)cykloalkyl; R2 je (CrC24)alkyl, fenyl (Ci-C6)alkyl, nebo fenyl(C0-C6alkyl)O(Ci-C6)alkyl a kterýkoliv z nich může být popřípadě substituován (Cr C6)alkylem, (CrC6)alkoxyskupinou, halogenem nebo kyanoskupinou (CN); R3 je charakterizující boční řetězec přírodní α-aminokyseliny, v němž mohou být funkční skupiny chráněny, (C|-C6)alkyl, který může být popřípadě substituován, nebo cykloalkyl (Ci-C6)alkyl; R4 je vodík, (Cr C6)alkyl, fenyl (C|-C6)alkyl, popřípadě substituovaný fenyl nebo heteroaryl, nebo skupina vzorce -(Q-O)n, kde Q je (CiC6)alkyl a kde n je celé ěíslo větší než 1, a žádná kontinuální lineární sekvence atomů ve skupině R4 není větší než 12; kterákoliv z výše uvedených alkylových nebo alkenylových skupin je přímá nebo větvená; nebo jejich soli, hydráty nebo solváty. Sloučeniny jsou inhibitory matricových metaloproteináz a jsou vhodné pro léčení stavů zahrnujících rozpad a zánět tkáně a neurozánětlivých onemocnění.

Description

Inhibitory matricových metaloproteinas

Oblast techniky:

Tento vynález zahrnuje nové matricové metaloproteinasové inhibitory, kterými jsou sukcinamid na bázi hydroxamové kyseliny nebo thioamidy karboxylových kyselin. Vynález dále zahrnuje způsoby jejich přípravy, farmaceutické prostředky, které je obsahují, a použití těchto sloučenin v medicíně. Konkrétně jsou sloučeniny inhibitory matricových metaloproteinas zapojených do degradace tkáně. Některé z těchto sloučenin podle vynálezu jsou dále inhibitory uvolňování a-faktoru nádorové nekrosy (TNF-α) z buněk.

Dosavadní stav.techniky:

Matricové metaloproteinasy (MMP) jsou rodinou zinečnatých endopeptidů, které vykazují proteolytickou aktivitu vůči většině, pokud ne všem, složkám extracelulární matrice, jako jsou kolageny intersticiální a bazální membrány, fibronectin, a laminin. rfrají klíčovou roli ve fyziologických a patologických degradacích tkáně.

Bylo charakterizováno alespoň 16 rozdílných a přesto vysoce homologických MMP-typů. Sdílejí katalytickou doménu s upořádáním HisGluXaaGlyHis zodpovědným za vázání zinku, což je pro katalytickou funkci podstatné. Členy rodiny MMP se navzájem liší strukturně přítomností nebo absencí adičních domén, které jsou příčinami aktivit, jako je specifika substrátu, vázání inhibitoru, vázání matrice a lokalizace buněčného povrchu. (H.Birdekal-Hansen; W.G.Moore, M.K. Bodden: C.J. Windsor; B. Birdekal-Hansen; A. DeCarlo: Crit. Rev. Oral • · β ·

Biol. Med. (1993) 4, 197-250 a A. F. Chambers; L. M .Matristan: J. Nati. Cancer Inst.(1997) 89 (17), 1260-1270) . Jsou tři svými preferencemi k fibrilární kolagen, a glykoproteiny jako větší skupiny MMP, identifikované substrátu: kolagenasy degradují stromelysiny preferují proteoglykany substráty, a gelatinasy jsou zejména účinné při degradaci nefibrilárních a denaturovaných kolagenů (želatina).

Sloučeniny, které mají vlastnosti inhibující činnost matricových metaloproteinas, jsou považovány za potenciálně vhodné pro léčení nebo prevenci stavů zahrnujících rozpad tkáně a zánět tkáně, například revmatoidní artritidy, osteoartrididy, osteopenie jako je osteoporosa, periodontitida, gingivitida, tvorbu korneálních epidermálních nebo gastrických vředů, a tumorových metastáz, invaze a růstu. MMP inhibitory jsou také potenciálně hodnotné při léčení neurozánětlivých onemocnění, včetně těch, které zahrnují degradaci myelinu, například sklerózy multiplex, stejně jako odvíjejících se od angiogenese, které stavy a růst pevných tumorů stejně jako proliferativní retinopatii, neovaskulární glaukom, oční tumory, arigiofibromy a hemangiomy. Nicméně vzájemné přínosy jednotlivých MMP ve výše uvedených doposud zcela vysvětleny.

TNF-α je cytokin, který je prekurzor a uvolňován v aktivní 17-kDa formě. Tato aktivní forma může in vivo zprostředkovat velký počet nežádoucích účinků, včetně zánětů, horečky, kardiovaskulárních vlivů, krvácení, koagulace a akutních fázových reakcí obdobných těm, které jsou patrné při akutních infekcích a šokových stavech. Chronické podávání TNF-α může zapříčinit kachexii a anorexii;

v léčbě onemocněni zahrnují artritické psoriasu, chorobných stavech nejsou produkován jako 28-kDa akumulování přebytku TNF-α může být osudové.

• · · · · <

• ·

Sloučeniny, které inhibují produkci nebo působení TNF-a jsou tedy považovány za potenciálně vhodné pro léčení nebo profylaxi mnoha zánětlivých, infekčních, imunologických a zhoubných chorob. Tyto zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, septický šok, hemodynamický šok a syndromy sepse, postischemické reperfusní zranění, malárii, Crohnovu nemoc, mykobakteriální infekci, meningitidu, psoriasu, kognestitivní srdeční selhání, fibrotické onemocnění, kachexii, odmítání štěpu, autoimunní onemocnění, revmatoidní artritidu, sklerosu multiplex, nemoci z ozáření, toxicitu doprovázející podávání imunosupresivních monoklonálních protilátek a hyperoxické alveolární zranění.

TNF-α konvertasa je metaloproteasa zahrnutá do biosyntézy TNF-α. Inhibice TNF-a konvertasy inhibuje produkci TNF-a. Protože byla zaznamenána u řady onemocnění, charakteristických degradací tkáně zprostředkovanou MMP, včetně multiplex sklerózy, artritidy a rakoviny, produkce TNF-α v nadbytku, mohou být sloučeniny vykazující obě, MMP a TNF-α produkci zejména výhodné při léčení nebo profylaxi chorob nebo stavů, v nichž jsou oba mechanismy obsaženy.

Mnoho známých MMP inhibitorů jsou deriváty peptidů, založených na přirozeně se vyskytujících aminokyselinách, a jsou analogy míst štěpení v přirozených substrátech MMP. Další známé MMP inhibitory jsou strukturně méně peptidické a může na ně být nahlíženo jako na pseudopeptidy nebo peptidomimetika. Tyto sloučeniny mají obvykle skupinu vázající zinek, kterou je nej častěji hydroxamová kyselina, karboxylová kyselina, skupiny obsahující fosfor (jako fosfonamidy včetně kyseliny a kyslíkaté fosforná a sulphydryl, kyselina aminofosfonové).

• · *

Jsou dvě známé třídy pseudopeptidových nebo peptidomimetických MMP inhibitorů, které mají skupinu hydroxamové kyseliny a resp. skupiny karboxylové kyseliny jako své skupiny vázající zinek. S několika výjimkami mohou být tyto známé inhibitory reprezentovány strukturním vzorcem (A)

X

R,

FL

O

,R,

N

I

R_c (A) v němž X je skupina hydroxamové kyseliny (-CONHOH) vázající zinek nebo karboxylové kyseliny (skupina -COOH), a skupiny R_x až R_s jsou proměnné s ohledem na konkrétně popsané sloučeniny ve známém stavu techniky.

Ze stavu techniky je obecně známo, že u těchto sloučenin mohou mít změny skupin vázajících zinek a substituentů R_1Z R₂ a R₃ pozoruhodný vliv na vzájemnou inhibici MMP. Předpokládá se, že skupina X je v interakci s MMP navázáním na zinečnatý (Zn II) iont na aktivním místě. Obecně se dává přednost na základě inhibiční aktivity vůči jednotlivým MMP hydroxamové kyselině před kyselinou karboxylovou. Nicméně karboxylová část kyseliny v kombinaci s jinými substituenty může poskytovat selektivní inhibici gelatinasy (EP-489 577-A). Předpokládá se, že skupiny R_x, R₂ a R₃ zabírají vazebná místa Pl, Pl¹ a P2¹ aminokyselinových vedlejších řetězců pro přirozené enzymové substráty. Je zřejmé, že větší R_x substituent může zvýšit aktivitu vůči stromelysinu, a že (0_χ-0₆) alkyl skupina, jako je isobutyl na R₂ může být preferována s ohledem na aktivitu vůči kolagenase zatímco fenylalkylskupina (jako je fenylpropyl) • · · · · · • · · ·· «· ·· t • » .· ♦ « * · • · · · · · ·· ·· na R₂ může poskytnout selektivitu pro gelatinasu oproti jiným MMP.

Ačkoliv je známa řada MMP inhibitorů s potentními in vitro aktivitami, řada z nich není vhodná pro další vývoj jako léčiva, neboť, postrádají jakoukoliv vhodnou účinnost při orálním podávání ve farmaceuticky přijatelných dávkách. Ačkoliv je známo, že řada faktorů ovlivňuje orální biodostupnost, provedení enzymových inhibitorů s vysokou orální biodostupností je daleko od uskutečnění. Nalezení kombinace R_1; R₂, R₃, R₄ nebo R_s substituentů, které připouštějí dobrou vyváženost skutečné hladiny účinnosti, rozpustnosti ve vodě, orální absorpce a farmakokinetických vlastností je přetrvávajícím problémem ve stavu techniky, jelikož se tyto vlastnosti mohou měnit neočekávaným směrem, jak se mění R_x-R_s substituenty. Identifikací MMP inhibitorů založených na hydroxamové kyselině a karboxylové kyselině a majících tyto vlastnosti zůstává v technice vyhledávaným cílem.

Nyní jsme nalezli nové vhodné thioamidové deriváty hydroxamových kyselin a karboxylových kyselin, které mají výhodně dobro orální biodostupnost a po orálním podání mají výhodně delší dobu působení a farmakokineticky lepší profil, než jejich strukturálně blízce podobné analogy.

Podstata vynálezu

Tento vynález se tedy týká doposud neznámé třídy sloučenin vzorce (I) dále, kde X je skupina hydroxamové kyseliny nebo karboxylové kyseliny charakterizovaná primárně tím, že jedna nebo obě Y a Z skupiny jsou atom S.

Předložený vynález popisuje sloučeniny obecného vzorce (I) • φφφ «φ « φφ φφ φφ , φφ φ φφφ φ φ · · · φ φφφ φφφ φφφφ φφφφ φφφφφφφφ φφφφ φφφφφφφ ·· φφ φφφφφ «φ φφ

kde

X je -CO₂H nebo -CONHOH skupina;

Y a Z jsou nezávisle síra nebo kyslík, alespoň jeden je síra;

R₃ je vodík, hydroxyskupina, (C_x-Cg) alkyl, (C₂-₆) alkenyl, nebo (C₃-C_e) cykloalkyl ;

R₂ je {C₁-C_2i) alkyl, f enyl (C₁-C₆) alkyl, nebo fenyl (C₀-C₆alkyl) O (Cj^-Cg) alkyl, a který kterýkoliv z nich může být popřípadě substituován (C^CJ alkylem, (C₁-C₆) alkoxyskupinou, halogenem nebo kyanoskupinou (CN) ;

R₃ je charakterizující boční řetězec přírodní aaminokyseliny, v němž mohou být funkční skupiny chráněny, (C^Cg) alkyl, který může být popřípadě substituován, nebo cykloalkyl (C^Cg) alkyl ;

R₄ je vodík, (C^Cg) alkyl, fenyl (C^Cg) alkyl, popřípadě substituovaný fenyl nebo heteroaryl, nebo skupina vzorce -(Q-Oj_n-Q, kde Q je přímý nebo větvený (C^Cg) alkyl, kde n je celé číslo větší než 1 a žádná kontinuální lineární sekvence atomů ve skupině R₄ není >12; kterýkoliv z výše uvedených alkylových nebo alkenylových skupin je přímý nebo větvený;

nebo jejich soli, hydráty nebo solváty.

Pokud nebude uvedeno jinak, mají následující termíny používané v popisu uvedené významy:

0000 «<

0 « „Alkyl označuje přímý nebo větvený alkylový řetězec, sestávající pouze z uhlíku a vodíku, neobsahující žádnog nenasycenost, a se specifikovaným počtem atomů uhlíku, včetně např. methylu, n-propylu, isobutylu, terc.butylu, hexylu a dodecylu.

„ (C₂-C₆) alkenyl označuje přímý nebo větvený alkenylový řetězec se 2 až 6 atomy uhlíku, který má alespoň jednu dvojnou vazbu, buď E nebo Z stereochemie, kde je použitelný. Tento termín může zahrnovat, například, vinyl, allyl, 1- a 2-butenyl a 2-methyl-2-propenyl.

„Alkoxy(skupina) označuje radikál vzorce -OR, kde R je alkyl, jak je definován výše, například methoxyskupina, npropoxyskupina, terč.butoxyskupina a podobné.

„Cykloalkyl označuje nasycenou alicyklickou část mající od 3-8 atomů uhlíku a zahrnuje, například, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cyklooktyl.

„Charakterizující vedlejší(boční) řetězec přírodní aaminokyseliny označuje charakteristický boční řetězec navázaný na -CH(NH₂) (COOH)část následujících aminokyselin: alanin, arginin, kyselina aspartová, cystein, cystin, kyselina glycin, histidin, isoleucin, leucin, lysin, fenylalanin, prolin, serin, threonin, tryptofan, tyrosin, valin. Boční řetězce aminokyselin mohou být chráněné.

Pokud nebude v kontextu, kde se vyskytne, uvedeno jinak, znamená termín „substituovaný, použitý u částí,jejich substituci do čtyř substituentů, kdy každý z nich nezávisle může být (C^CJ alkoxyskupina, hydroxyskupina, thioskupina, (C_xC_s) alkylthioskupina, aminoskupina, halogen chloru, bromu a jodu), kyanoskupina, nitroskupina, -COOH, -CONH₂, -CONHR^A nebo -CONR^AR^A, kde R^A je (Ci-Cg)alkylskupina nebo zbytek přírodní a-aminokyseliny.

glutamová, methionin, (včetně fluoru, trifluormethyl,

0000 00 0 00 • · · 0 · · 0 • · · 0 0 0

00 ι

9 0 *0 • 0 0 0 • 0 0 0

9 0 0

00

0 0 0 0 0 0 00 00 000 0·

Soli sloučenin podle vynálezu mohou vzniknout s bázemi. Tyto soli zahrnují soli odvozené od anorganických nebo organických bází, například kovové soli jako je sodná nebo draselná sůl, soli kovů alkalických zemin jako jsou hořečnaté nebo vápenaté soli, a organické aminové soli jako soli morfolinu, piperidinu, dimethylaminové nebo diethylaminové soli.

Pokud sloučeniny podle vynálezu obsahují bázické části, mohou být soli tvořeny také s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková a jodovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina ptoluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina jantarová, kyselina benzoová, kyselina maleinová, přičemž tyto příklady nejsou pro vynález omezující.

Sloučeniny podle vynálezu mají více chirálních center vzhledem k přítomnosti asymetrických uhlíkových atomů. Přítomnost více asymetrických atomů uhlíku zvyšuje počet diastereoisomerů s R nebo R stereochemií v každém chirálním centru. Obecným vzorcem (I) a (pokud nebude specifikováno jinak) všemi dalšími vzorci v tomto popisu se rozumí, že zahrnují všechny takové stereoisomery a směsi (například racemické směsi).

Sloučeniny podle vynálezu mají výhodně následující obecnou stereochemií:

C atom nesoucí R₃ a X skupiny - (S) ,

C atom nesoucí R₂ skupinu - (R ) ,

C atom nesoucí R₃ skupinu - (S) , ale rovněž je třeba brát v úvahu sloučeniny, které mají výše uvedené konfigurace z větší části.

♦4·· «4

4

4 • 444 4 4 4 4 * 4 • 444 4 4 4 4 • 444 444 4444 ♦· 44 444 ·4 44 44

Bez omezení všeobecně platí pro předcházející:

Výhodnými sloučeninami vzorce I jsou ty, v nichž X znamená CONHOH.

Příklady konkrétních R_x skupin zahrnují vodík, hydroxyskupinu, methyl, ethyl, n-propyl, allyl a methoxyskupinu. V současnosti jsou výhodné sloučeniny, v nichž R_x je vodík, hydroxyl, allyl nebo propyl.

Příklady konkrétních R₂ skupin zahrnují (C₄-C₂₄) alkyl, fenyl(Ci-Cg)alkyl. V současnosti jsou výhodné sloučeniny, v nichž R₂ je isobutyl, fenylpropyl, (4-chlorfenyl)propyl, (4methylfenoxy) ethyl nebo (C₆-C₁₆) alkyl.

Příklady konkrétních R₃ skupin zahrnují benzyl, 4methoxybenzyl, isobutyl, terč.butyl, cyklohexylmethyl, indolmethyl, 1-fluormethylethyl, isopropyl. V současné době jsou výhodné sloučeniny, v nichž R₃ je benzyl, terč.butyl, cyklohexylmethyl, 4-methoxybenzyl, indolmethyl, isobutyl nebo isopropyl.

Příklady konkrétních R₄ skupin zahrnují (0_χ-ϋ₆) alkyl, fenyl(C_x-C₆)alkyl a polyetherový řetězec vykazující alespoň dva nesousedící atomy kyslíku. V současné době jsou preferované sloučeniny, v nichž R₄ je methyl, fenylpropyl, 2-(2-methoxyethoxy) ethyl, 2-(2-methoxyethoxymethoxy)ethyl nebo 2-(ethoxyethoxymethoxy)ethyl.

Příklady vynálezu jsou:

N'-Hydroxy-2 (R) -fenylethyl-^-fl (S) - (3-fenylpropylthiokarbamoyl) -2-fenylethyl]-suke inamid lť-Hydroxy-2 (R) -isobutyl(S) - (3-fenylpropylthiokarbamoyl) - 2-fenylethyl]-sukeinamid ···· «· • · ·

9 9 • 9 · • · · · ·· frfr * ·· 99 99» • · · · · 9* 9 • 99 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 ··· ·· 99 99

N⁴-Hydroxy-2(R)- isobutyl-2V¹ - [l (S)-(methylthiokarbamoyl)-2fenylethyl]-sukcinamid

N⁴ - Hydroxy-2^-(1 (S) - (methylthiokarbamoyl) -2-fenylethyl]-2(R)-fenylpropyl-sukcinamid

N⁴-Hydroxy-2 (R) -feny lpr opy 1-2^-(1 (S) - (3-feny lpr opy 1thiokarbamoyl) - 2 - f enyle thyl] - sukcinamid

2V⁴-Hydroxy-2 (R) -fenylethyl-2^-(1 (S) - (3-fenylpropyl* thiokarbamoyl) - 2-cyklohexylethyl]-sukcinamid

N⁴ - Hydroxy-2^-(1 (S) - (methylthiokarbamoyl) -2-cyklohexyl]2(R)-fenylpropyl-sukcinamid

N⁴-Hydroxy-2 (R) -isobutyl-2V¹-thiono-2V¹-[l (S) - (methylkarbamoyl ) - 2 - f enylethyl] - sukcinamid (S) , 2T⁴-Dihydroxy-2 (R) -isobutyl-2\2¹-[l (S) - (methylthiokarbamoyl ) - 2 - cyklohexyle thyl] - sukcinamid (S) , N⁴-Dihydroxy-2 (R) - isobutyl-2^-(1 (S) - (methylthiokarbamoyl ) - 2 - f enylethyl] - sukcinamid

N⁴-Hydroxy-2 (R) - isobutyl-2^-(1 (S) - (3-fenylpropylthiokarbamoyl) - 2 - cyklohexylethyl] - sukcinamid

2ť-Hydroxy-2 (R) -isobutyl-2^-(1 (S) - (3-methylthiokarbamoyl) 2-cyklohexylethyl]-sukcinamid

N⁴ -Hydroxy-2 (R) - isobutyl-2^-(1 (S) - (3-methylthiokarbamoyl) -λ -2- (1H-indol-3-yl) ethyl]-sukcinamid

2V⁴-Hydroxy-N¹-{1 (S) -[2- (2-methoxy-ethoxymethoxy) -ethylthiokarbamoyl] - 2 - f enylethyl} - 2R- f enylpropyl - sukcinamid (S) ,2V⁴-Dihydroxy-2 (R) -isobutyl-2^-(1 (S) - (methylthiokarbamoyl) -2,2-dimethyl-propyl]-sukcinamid (S) -allyl-27⁴-hydroxy-2 (R) -isobutyl-2^-(1 (S) -[2- (2-methoxyethoxy)-ethylthiokarbamoyl)-2,2-dimethyl-propyl}-sukcinamid ···· 99

«9 (S) -allyl-N⁴-hydroxy-2 (R) -isobutyl-2^-(1 (S) -[2- (2-měthoxyethoxy)-ethylthiokarbamoyl)-2-(4-methoxyfenyl)ethyl}-sukcinamid

N⁴ -liyároxy-2 (R) -isobutyl(S) - (methylthiokarbamoyl) -2methyl-propyl]-3 (S) -propyl-sukcinamid

N⁴-Hydroxy-2 (R) -isobutyl-N¹- (1 (S) -{2-[2- (2-methoxy-ethoxy) ethoxy]-ethylthiokarbamoyl}-3-methyl-butyl]-3 (S) -propylsukcinamid (R) -Dodecy 1-2/-hydroxy-2^-(1 (S) - (methylthiokarbamoyl) -3me thyl-butyl]-sukcinamid (R) -Dodecyl-2/-hydroxy-.N¹-[l (S) - (fenylethylthiokarbamoyl) 2 -methyl -butyl] - sukcinamid (R) -Hexadecyl-2/-hydroxy-2/-[l (S) - (fenylthiokarbamoyl) ethyl]-sukcinamid (R) -Hexadecyl-2/-hydroxy-2/-[l (S) - (methylthiokarbamoyl) 2,2-dimethyl-propyl]-sukcinamid (S) ,N⁴-Dihydroxy-N¹-{l (S) -[2- (2-methoxy-ethoxy) ethylthiokarbamoyl]-2- (4-methoxyfenyl) -ethyl}-2 (R) -fenylpropylsukcinamid (S) , 2/-Di hydroxy-X-fl (S) -[2- (2-methoxy-ethoxy methoxy) ethylthiokarbamoyl]-2-methyl-propyl}-2 (R) -fenylpropylsukcinamid λ N⁴ -Hydroxy-2 (R) - (4-chlorfenyl) propyl-2/-{ΐ (S) -[2- (2methoxy-ethoxy)-ethylthiokarbamoyl)-2-(4-methoxyfenyl)ethyl}sukcinamid lť-Hydroxy-2 (R) - (4-chlorfenyl) propyl-N¹- (1 (S) -{2-[2- (2methoxy-ethoxy) -ethoxy]-ethylthiokarbamoyl}-3-methyl-butyl) sukcinamid •9 9 9 9 9 9 99 99 *9*

9 9 99 9 '9 9 * 9* 9

9 9 99 9 9 99 9

99 99 99# 99 9 •999 999 9999 ·· 99 999 «9 99 99

N⁴-Hydroxy-2 (R) - (4-chlorfenyl) propyl-(S) -[2- (2methoxy- ethoxyme t hoxy) -ethylt hi okarbamoy1 ] -2-methyl- própy1} sukcinamid

W^-Hydroxy^ (R) - (4-chlorfenyl) propyl-^-[l (S) - (methylthiokarbamoyl) - 2- (ÍH-indol-3-yl) ethyl]-sukcinamid

Ari-Hydroxy-N¹-]! (S) -[2- (2-methoxy-et hoxyme thoxy) ethylthiokarbamoyl)-2-methylpropyl}-2(R)-(4-methylfenoxy)ethyl sukcinamid

Af-Hydroxy-N¹-]! (S) -[2- (2-methoxy-ethoxy) -ethoxy]ethylthiokarbamoyl}-(4-methoxyfenyl)ethyl)-2(R)- (4methylfenoxy)ethyl-sukcinamid

N⁴ -Hydroxy-1/-(1 (S) - (methylthiokarbamoyl) -2- (lH-indol-3yl) ethyl]-2 (R) - (4-methylf enoxy) ethyl-sukcinamid.

Příklady patentových přihlášek známých ze stavu techniky jsou uvedeny dále:

EP-A-0214639 (Searle)

EP-A-0489577 (Celltech)

WO 96/16931 (British Biotech)

WO 96/33991 (Sankyo).

Obecný vzorec (A) z patentových přihlášek ze stavu techniky zobrazuje jednoduché peptidické sloučeniny v porovnání s thiopeptidy obecného vzorce (I) podle předloženého vynálezu. Nyní bylo překvapivě zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu mají nejenom zvýšenou stabilitu směrem k enzymatické degradaci v porovnání s jejich kyslíkatými protějšky, ale jsou zároveň mnohem silnějšími inhibitory, než sloučeniny známé ze zveřejněných přihlášek.

Sloučeniny byly testovány in vitro s použitím následujícího postupu: matrice metaloproteinas byly získány

494494 4 49 44 441

9 44 9 4 9 4 4*·

449 944 9444 •4 94 94 444 44 4

4499 449 4949 ·· 44 944 49 44 44 z kultivačního media upraveného MCF-7 buňkami lidského prsního karcinomu a odděleny elektroforesou na SDS-akrylamidových gelech (7,0%) kopolymerovaných s želatinou (1 mg/ml, Sigma, MO, USA) . Gely obsahující MMP byly inkubovány s testovanou sloučeninou přes noc v 10 ml pufru (50 mM tris-HCl, pH 7,5, 200 mM NaCl, 5 mM CaCl₂, 1 μΜ ZnCl₂, 0,002% NaN₃) při 37 °C., Gely byly barveny po 60 minut 0,5% Coomassie briliantovou modří R»

250 v 10% kyselině octové, odbarveny 10% kyselinou octovou, inkubovány 5% glycerolem a sušeny gelovým sušidlem. Byly stanoveny molární koncentrace, které inhibovaly průměrně polovinu maximální enzymatické aktivity. Výsledky některých sloučenin podle vynálezu a srovnávací sloučeniny vybrané z jedné ze zveřejněných přihlášek uvedených výše (EP-A0214639) jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1

Inhibice MMP 2/3 a 9 in vitro sloučeninami z následujících příkladů z předloženého vynálezu a srovnávacích vzorků

Sloučenina	In vitro inhibice matrice metaloproteinas
MMP-2/3	(nM)	MMP-9
Příklad 3	1 x 109		1 X 10 ’9
Příklad 4	1 χ 109		1 x 10 '9
Příklad 5	1 x 10'9		1 x 10 '9
Srov. 1	1 χ 10'8		1 x 10

Srov.l: N^Hydroxy-SR-isobutyl-N^lS- (methylkarbamoyl) -2fenylethylj-sukcinamid (EP-A 0214639) »· · * · · » · «

4 « ·· .··» • · * · • · 9 4 · · · ·· ·* organických mohou být

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny řadou postupů známých odborníkovi z oblasti syntéz. Sloučeniny podle předloženého vynálezu syntetizovány použitím metod popsaných dále, spolu s metodami známými z oblasti syntetické organické chemie, nebo jejich obměnami, jak odborník z dané oblasti techniky může odvodit. Preferované metody zahrnují, ale neomezují se na ně, postupy popsané dále.

Nové sloučeniny vzorce (I) lze připravit reakcemi a technikami popsanými v této části. Reakce probíhají v rozpouštědlech vhodných pro reagující složky a použité materiály, a vhodných pro účinné provedení transformace. Je zřejmé, že v syntézách popsaných dále všechny navržené reakční podmínky, včetně výběru rozpouštědla, reakční atmosféry, reakční teploty, průběhu experimentu a zpracovatelských postupů jsou vybrány podmínky standardní pro dané reakce, které odborník v dané oblasti techniky snadno určí. Odborník v oblasti organických syntéz ví, že funkčnost různých částí eduktu molekuly musí být kompatibilní s navrhovanými reakčními složkami a-· reakcemi. Ne všechny sloučeniny vzorce (I) spadající do dané třídy musí být kompatibilní s reakčními podmínkami požadovanými u některých z popsaných postupů. Tato omezení týkající se substituentů, které jsou kompatibilní s reakčními podmínkami, jsou pro odborníka zjevné, a tedy lze použít alternativních metod.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu, v nichž X je skupina -CONHOH hydroxamové kyseliny, mohou být připraveny ze sloučenin podle vynálezu, v nichž X je karboxylová skupina -COOH. Tento postup, který tvoří jiný aspekt tohoto vynálezu, zahrnuje reakci kyseliny obecného vzorce (II)

R.

··»♦ »0 * »* »· ♦» · *· · 9 0 0 ft · • · · 000 *000

• 0 0 09* 0000 • 9 9* 000 90 0* *0 (H) s hydroxylaminem, O-chráněným hydroxylaminem, N,O-dvakrát chráněným hydroxylaminem. Kyseliny (II) mohou být samy chráněny před takovými reakcemi, potom je zahrnuto i odstranění chránících skupin ze získaných částí hydroxamové kyseliny a jakýchkoliv chráněných substituentů v R_lř R₂, R₃ a R₄.

Kondenzace se provádí s použitím některého z mnoha postupů pro vznik amidových vazeb, které odborník z oblasti organických syntéz zná. Tyto metody zahrnují, ale neomezují se na ne, použití standardních kuplovacích postupů, jako je oxid uhličitý (isobutyl-chlorformiat) metoda, karbodiimid(N,Ndimethylamino-propyl-N^ethyl-karbodiimid (EDC), dicyklohexylkarbodiimid, diisopropylkarbodiimid)metoda, metoda aktivního esteru (pentafluorfenylester, p-nitrofenylester, N-hydroxysukcinimid-ester) metoda, karbonyldiimidazolová metoda, azidová metoda, metoda fosforečných reagens jako je BOP-Cl, azid, konverze kyseliny (II) na chlorid kyseliny. Některé z těchto metod (zejména karbodiimidová) mohou být vylepšeny přidáním 1hydroxybenzotriazolu (HOBt).

Chránící skupiny, jak byly označeny výše, jsou velmi dobře známé per se, například z chemie peptidů. Aminoskupiny jsou často chráněny terč.butoxykarbonylovou, benzyloxykarbonylovou nebo acetylovou skupinou, nebo ve formě ftalimidové skupiny. Hydroxyskupiny jsou často chráněny jako snadno odštěpítělně ethery, jako je terč.butyl nebo benzylether, nebo jako snadno štěpitelné estery, jako je • φ φ * ί

φφ φ

• φ · φ φφ φφ « ·· ·· ,φφ • Φ · Μ Φ Φ Φ φ • · · Φφφφ

ΦΦ ΦΦΦ Φφ Φ • Φ Φ ΦΦΦΦ

ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ acetát. Karboxylové skupiny jsou často chráněny jako,· snadno štěpitelné estery, jako je terc.butyl- nebo benzylester.

Ve zvláštním případě, kde R_x je ve sloučenině (I) hydroxyskupina, může být rovněž během slučování sloučeniny (II) chráněna. V tomto případě může být zejména výhodnou technikou současná ochrana hydroxyskupiny R_x a sousední karboxylové skupiny jako dioxalonu vzorce (Ha) :

kde skupiny R₅ a R_s jsou odvozeny z látky tvořící dioxalon, a mohou být například vodík, alkyl, fenyl nebo substituovaný fenyl. Dioxalonový kruh je v reakci s hydroxylaminem otevřen za vzniku požadovaného derivátu vzorce (I) kyseliny hydroxamové.

Sloučeniny podle vynálezu, kde X je karboxylová skupina -COOH, Y je kyslík a Z je síra, mohou být připraveny postupem zahrnujícím: kuplování kyseliny vzorce (III) nebo jejího aktivního derivátu s aminem vzorce (IV), jak je znázorněno ve schématu I, kde R je skupina chránící ester, a R_x, R₂ , R₃ a R₄ jsou stejné, jak je definováno v obecném vzorci (I), s tím rozdílem, že substituenty R_x, R₂,

R₃ a R₄, které jsou mohou být samy potenciálně reaktivní v kuplovací reakci, chráněny před těmito reakcemi, a chránící postupně odstraněny. Kondenzace se provádí použitím některé z metod tvorby amidových vazeb, jak bylo popsáno výše.

skupiny musí být • · · ·

(VI) • · · ·

Ve zvláštním případě, kde R_T ve sloučenině (III) je hydroxyskupina, může být také chráněna během slučování sloučenin (III) a (IV) . V tomto případě je zejména vhodnou metodou současná ochrana hydroxy- a karboxyskupin jako dioxalon vzorce (VII), jak bylo popsáno výše pro sloučeniny obecného vzorce (Ha) :

(VII)

Aminy vzorce (IV) jsou připraveny z odpovídajících aaminokyselin metodami popsanými v literatuře (M.A.Shalaby, C.W.Grote, H.Rapoport; J. Org. Chem. (1996) 61 9045-48) a dále ve schématu 2, v němž R je aminová chránící skupina ve formě karbamatu, například terč.butyl- nebo benzyl-.

Výchozí materiály (III) a výchozí materiály a-aminokyselin i 4 uváděné výše jsou buď známými sloučeninami, nebo jsou připraveny běžně známými syntézami, například jako jsou popsány v relevantních patentových dokumentech uvedených výše.

» · · · « • · • ·

Schéma 2

Sloučeniny podle vynálezu, v nichž X je karboxylová skupina -COOH, Y je kyslík a Z je kyslík nebo síra mohou být připraveny postupem zahrnujícím: konverzi výchozího materiálu (III) na aktivovaný typ (XIV), který je potom ponechán reagovat s aminem (XV), jak je znázorněno na schématu 3 dále.

Předložené sloučeniny jsou zvažovány pro použití ve farmaceutických prostředcích, které jsou vhodné pro léčení dříve zmíněných nemocí.

Schéma 3

(XVI) (XVII) ··· · · · ···« • · · · · · ··· ·· · • · · · · · · · · · · ·· ·· ·· · ·· ·· ··

Množství sloučeniny vzorce (I) (dále označované jako účinné množství) požadované pro terapeutický účinek se bude samozřejmě měnit podle konkrétní sloučeniny, cesty podávání a subjektu léčení. Vhodná dávka sloučeniny vzorce I pro systémové léčení je 0,1 až 200 mg /kg tělesné hmotnosti, nejvýhodnější dávka je 0,2 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti savce, podávané jednou nebo vícekrát denně.

Ačkoliv je možné, aby byla účinná látka, jako je sloučenina podle tohoto vynálezu, podávána samotná jako surová chemikálie, je výhodné, aby byla sloučenina podle vynálezu podávána jako farmaceutický prostředek. Běžně zahrnuje účinná složka od 0,1 % do 100 % hmotnostních prostředku. Běžně obsahují dávkové jednotky prostředků mezi 0,07 mg a 1 g účinné složky, přednostně od 0,5 mg do asi 500 mg účinné složky, nejvýhodněji kolem 50 mg, např. pro orální podávání. Pro topické podávání zahrnuje přednostně účinná složky od 1 % do 20 % hmotnostních v prostředku, ale účinná složka může zahrnovat až asi 50 % hmotn./hmotn. Prostředky určené pro nasální nebo bukální mohou obsahovat 0,1 % až 20 % hmotn./hmotn., například kolem 2 % hmotn./hmotn., účinné složky.

Termínem „dávková jednotka se míní jednotná, tedy jediná dávka, která je schopná být podávána pacientovi, se kterou lze snadno manipulovat a která může být snadno balena, která zůstává fyzikálně a chemicky stabilní jednotkovou dávkou obsahující buď účinný materiál jako takový nebo směs s pevnými nebo tekutými farmaceutickými ředidly nebo nosiči.

Prostředky, pro obě, veterinární i humánní medicinální užití, podle předloženého vynálezu, obsahují účinnou složku ve spojení s jeho farmaceuticky přijatelným nosičem a popřípadě jinými terapeutickými složkami (složkou). Nosič (nosiče) musí ·».

• · · · · ♦ • · fc 99 » · 9.9

9 9 být „přijatelný ve smyslu být kompatibilní s .ostatními složkami prostředků a nesmí být pro příjemce škodlivý.

Prostředky zahrnují formy vhodné pro orální, oftalmické rektální, parenterální (včetně subkutánního, intramuskulárního a intravenosního podání), transdermální, intra-artikulární, topické, nasální nebo bukální podávání.

Prostředky mohou být běžně přítomny v jednotkové dávkové formě a mohou být připraveny jakýmkoliv postupem, známým v oblasti farmacie. Všechny metody zahrnují krok uvedení účinné složky do spojení s nosičem, který je tvořen jednou nebo více průvodními složkami. Obecně jsou prostředky připravovány homogenním a dokonalým uvedením účinné složky do styku s tekutým nosičem nebo jemně děleným pevným nosičem nebo oběma, a potom, pokud je to nezbytné, tvarováním produktu do požadovaných formulací.

Prostředky podle předloženého vynálezu vhodné pro orální podávání mohou být ve formě diskrétních jednotek, jako jsou kapsle, sáčky, tablety nebo pastilky, každá obsahující předem určeně množství účinné složky; ve formě prášku nebo granulí; ve formě roztoku nebo suspenze ve vodném kapalném nebo nevodném kapalném prostředí; nebo ve formě emulze oleje-ve-vodě nebo emulze vody-v-oleji. Účinná složka může být rovněž podávána jako bolus, nebo ve formě lektvaru nebo pasty.

Prostředky pro rektální podávání mohou být ve formě čípků obsahujících účinnou složku a nosič, jako je kakaové máslo, nebo ve formě výplachu.

Prostředky vhodné pro parenterální podávání obsahují běžně sterilní olejový nebo vodný přípravek z účinné složky, který je přednostně isotonický s krví příjemce.

Prostředky vhodné pro intra-artikulární podávání mohou být ve formě sterilního vodného přípravku z účinné složky, která může být v mikrokrystalické formě, například ve formě vodné mikrokrystalické suspenze. S účinnou složkou mohou být použity liposomální prostředky nebo biodegradovatelné polymerní systémy, jak pro intra-artikulární tak pro oftalmické podávání.

Prostředky vhodné pro topické podávání, včetně očního léčení, zahrnují tekuté nebo polotekuté přípravky, jako jsou tekuté masti, omývací prostředky, gely, aplikanty, emulze olejve-vodě nebo voda-v-oleji, jako jsou krémy, mastě nebo pasty; nebo roztoky nebo suspenze jako kapky.

Prostředky vhodné pro podávání nosní nebo ústní dutinou zahrnují prášky, samohybné a sprejové prostředky, jako jsou aerosoly a atomizéry.

Spolu s výše uvedenými složkami mohou zahrnovat prostředky podle vynálezu jednu nebo více přídavných přísad.

Dále mohou prostředky obsahovat další terapeuticky účinné sloučeniny, obvykle používané pro léčení.

Vynález bude dále ilustrován následujícími obecnými postupy, přípravou a příklady.

Příklady provedení

Obecné postupy, přípravy a příklady

Příkladné sloučeniny jsou uvedeny v tabulce 6, sloučeniny obecného vzorce (II) v tabulce 5, meziprodukty obecného vzorce (X) v tabulce 2, meziprodukty obecného vzorce (IV) v tabulce 3, a meziprodukty obecného vzorce (Ila) jsou uvedeny v tabulce 4. Sloučeniny obecného vzorce (II) jsou k nalezení v přípravách, nikoliv v příkladech.

Všechny teploty tání jsou nekorigované. U spekter ’Η nukleární magnetické resonance (NMR) (300 MHz) a ¹³C NMR (75,6

MHz) jsou udávány hodnoty chemického posunu (δ) (v ppm), pokud

není specifikováno jinak, pro roztoky deuteriochloroformu vzhledem k internímu tetramethylsilanu (6=0,00) nebo chloroformu (6=7,25) nebo deuteriochloroformu (6=76,81 pro ¹³C NMR) . Pokud není udáno rozmezí, jsou uvedeny hodnoty multipletu, bud' definovaného (dublet (d), triplet (t), kvartéru (q), nebo bez (m), v přibližném středním bodu. Hmotová spektra byla zaznamenávána na QUATTRO II (mikrohmotový) . Použitá organická rozpouštědla byla bezvodá. Chromatografie se prováděla na silikagelu.

Jsou používány následující zkratky:

BOC

DMF

EDC

HOBt ⁱBu

Me

MS

NMM

NMR

RT

TFA

THF terč.Butyloxykarbonyl

N,N-Dimethylformamid

N-Ethyl-N¹-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid hydrochlorid

1-Hydroxybenzotriazol

Isobutyl

Methyl

Hmotová spektroskopie

N-methylmorfolin

Nukleární magnetická resonance

Teplota místnosti

Trifluoroctová kyselina

Tetrahydrofuran

Tabulka 2

Některé sloučeniny obecného vzorce (X)

(X) o₂n a

• · · · • 9

9

Μ • · • 9 9 9 • 9 99

Sloučenina č.	Příprava č.	R	r3 ,
201	1	terč.butyl	fenylmethyl
202	2	terč.butyl	cyklohexylmethyl
203	3	terč.butyl	terč.butyl

Tabulka 3	Některé sloučeniny obecného vzorce s	(IV)
		U R 4 (IV)	(IV) '
Sloučenina č.	Příprava č.	R
205	5	fenylmethyl	methyl
206	6	fenylmethyl	3-fenylpropyl
207	7	cyklohexylmethyl	methyl
208	8	cyklohexylmethyl	3 -fenylpropyl
Tabulka 4	Některé sloučeniny obecného vzorce	(Ha)

Υ

26	4444 44 4 4 4 • · · • 4 4 4 • 4 4·	• 44 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 444 44 r5=r6	44 4 4 4 * 4 4 4 4 4 4 4 4 4
Sl. v c.	Přípí Č.	r2		Y	z
217	17	isobutyl	cyklohexylmethyl	methyl	methyl	0	s
218	18	isobutyl	fenylmethyl	methyl	methyl	0	s
223	23	isobutyl	terč.butyl	methyl	methyl	0	s
232	32	fenylpropyl	(4-MeO) -		methyl	0	s
			fenylmethyl
233	33	fenylpropyl	isopropyl		methyl	0	s

Tabulka 5

Sloučeniny obecného vzorce (II)

• ·9 · ·

9 9

9 9

···· «9 e · ·

9*·

9 9 · · 9 • 9 ··

999 • 99 η

SI. v c.	Př. s* c.	Ri	Ra	r3	R4	Y Z
209	9	H	2-f enylethyl	/enylmethyl	3· fenylpropyl	O S
210	10	H	isobutyl	/enylmethyl	3-fenylpropyl	O S
211	11	H	isobutyl	/enylmethyl	methyl	O S
212	12	H	3- fenylpropyl	/enylmethyl	methyl	O S
213	13	H·	3- /enylpropyl	/.enylmethyl	3-fenylpropyl	O S
214	14	H	3- fenylpropyl cyclohexylmethyl 3-fenylpropyl	O S
215	15	H	3- fenylpropyl cyclohexylmethyl methyl	O S
216	16	H	isobutyl	/enylmethyl	methyl	S O

219 19

220 20 221 21

222 22

224 24

225 25

Η Isobutyl cyclohexylmethyl 3-fenylpropyl

H isobutyl cyclohexylmethyl methyl

H isobutyl indolmethyl

H 3-fenylpropyl /enylmethyl allyl allyl isobutyl isobutyl íerfrbutyl 4-methoxy• /enylmethyl

226	26	propyl isobutyl	isopropyl	methyl	O S
227	• 27	propyl isobutyl	isobutyl	i—	O s
228	28	H	dodecyl	isobutyl	methyl	0 s
229	29	H	dodecyl	2-butyl	/enylethyl	0 s
230	30	H	hexadecyl	methyl	fenyl	0 s
231	31	H	hexadecyl	zerkbutyl	methyl	0 s

234 34 H

235 35 H

236 36 H

237 37 H

238 38 H

239 39 H

240 40 H

3-(4-CI-fenyl)4-methoxy- y.—O S propyl /enylmethyl

3-(4-Cl-fenyl) isobutyl O S propyl

3-(4-Cl~ fenyl) isopropyl k''^--'⁰^-''⁰^'^ O S propyl

3-(4-Cl—fenyl) indolmethyl . methyl O S propyl

2-(4-Me- isopropyl k^^'°'^'°^v^^s'o-^z' O S /enoxy)ethyl

2-(4-Me- 4-methoxy- o S {enoxy )ethyl /enylmethyl

2-(4-Me- indolmethyl methyl O S fenoxy)ethyl

4444 44 • 4 4

4 4 ·· ·<1

4 · 4

4 4 4

4 4 4

4 4 4

44

44

4 4 4

4 4 .

4 · 4

44

4 4

444 44

J7, ů.	PP. 6.	Ri	r2
101	1	H	2- ^enylethyl
102	2	H	isobutyl
103	3	H	isobutyl
104	4	H	3-/enylpropyl
105	5	H	3-/-.enylpropyl
106	6	H	3~j4enylpropyl
107	7	H	3>-/.enylpropyl
108	8	H	isobutyl
109	9	OH	isobutyl
110	10	OH	isobutyl
111	11	H	Isobutyl
112	12	H	isobutyl
113	13	H	isobutyl
114	14	H	3-/.enylpropyl
115	15	OH	isobutyl
116	16	allyl	isobutyl
117	17	allyl	isobutyl
118	18	propyl isobutyl
119	19	..propyl isobutyl
120	20	H	dodecyl
121	21	H	dodecyl
122	22	H	hexadecyl
123	23	H	hexadecyl
124	24	OH	3-/.enylproyl
125	25	OH	3-/.enylpropyl
126	26	H	3-(4-Cl-fenyl)
127	27	H	3-(4-Cl-fenyl)
128	28	H	3-(4-Cl—/.enyl)
129	29	H	3-(4-CI—/.enyl) propyl
130	30	H	2-(4-Me- £enoxy)ethyl
131	31	H	2-(4-Me- /enoxy)ethy!
132	32	H	2-(4-Me- £enoxy)ethyl

R4 '^enylmethyl /.enylmethyl /.enylmethyl f.enylmethyl f lenylmethyl cyclohexylmethyl cyclohexylmethyl renylmethyl cyclohexylmethyl /enylmethyl cyclohexylmethyl cyclohexylmethyl indolmethyl /enylmethyl íerrrbutyl íer/rbutyl 4-methoxyisopropyl isobutyl isobutyl 2-butyl methyl íerfrbutyl 4-methoxyisopropyl

4-methoxyisobutyl isopropyl indolmethyl isopropyl 4-methoxy-/? enylmethyl indolmethyl methyl

3- Aenylpropyl O S

3- J-enylpropyl O S methyl O S methyl

3- /ienylpropyl 3- /enylpropyl methyl O S methyl S O methyl O S methyl O S

3~/-enylpropyl O S methyl O S methyl O S o S methyl

methyl

-/enylethyl j\enyl methyl

Obecný postup 1: Příprava thioacylačních činidel,, obecného .vzorce.....IX)_(viz schéma 2)

• · · ·		• ·		9	99	99	99
•	•		•	99 9	9	9 ·	r	9
•	•		•	9 9	9	• ·	•	9
								9
* ·	•		•	9 9	9	9 9	•	9
··		♦ ·		999	99	99	··

(M. A. Shalaby, C.

W.

Grote, H. Rapoport; J.Org. Chem. (1996) 61 9045-48) . NMM (2,2 ml; 20 mmol) byl přidán do roztoku N^a-BOC aminokyseliny v THF při -20 °C, následovalo přidávání po kapkách isobutylformiátu (1,3 ml, 10 mmol). Směs byla míchána po 30 minut, byl přidán 4-nitro-1,2-fenylendiamin (1,53 g, 10 mmol), a získaná suspenze byla míchána při -15 °C po 2 hodiny, a přes noc při teplotě místnosti. Směs byla filtrována přes Celit a filtrát byl koncentrován. Zbytek byl rozpuštěn v EtOAc, a roztok byl postupně promýván 1 M NaHPO₄, solankou, 5% NaHCO₃ a solankou, potom sušen (MgSO₄) a koncentrován. Zbytek byl purifikován bud' krystalizaci (EtOAc/petrolether) nebo chromatografii (EtOAc/petrolether) za získání anilidu (VIII)

Pod průtokem argonu byl P₄S₁₀ (1,1 g, 2,5 mmol) smísen s Na₂CO₃ (0,27 g, 2,5 mmol) v THF (100 ml) . Směs byla míchána po 1 h při RT a potom chlazena na 0 °C. Do tohoto roztoku byl přidán anilid (VIII)(5 mmol) a reakční směs byla míchána při 0 °C po 3 0 min a při RT po 2,5 h. Směs byla filtrována přes Celit a filtrát· byl odpařen. Zbytek byl rozpuštěn v EtOAc a promyt dvakrát s 5% NaHCO₃, a vodné vrstvy byly zpětně extrahovány EtOAc. Spojené organické vrstvy byly promyty solankou, sušeny (MgSO₄) purifikován chromatografii

Zbytek byl za získání ( 2 mmol) a koncentrovány.

(/EtOAc/petrolether) thioanilidu (IX). Do roztoku thioanilidu (IX) v ledové kyselině octové (zředěno vodou 5%, 15 ml) byl přidáván za míchání NaN0₃ (0,21 g , 3 mmol) po částech po 5 min. Po 30 min byla přidána ledová voda (asi 100 ml) a vysrážený produkt byl filtrován a promyt vodou. Pevná látky byla sušena ve vakuu

00 00 00»

0 -0 0 0 0* 0

0 0 0 0 0 0

000 00 *

0 0 0 0 0 0

000 00 00 00 • 0

0

0 0 0 00 00 přes noc a potom při 50 °C za získání thioacylačního činidla (X) .

Obecný postup 2: Příprava aminů obecného vzorce (IV) (viz schéma 2)

Do ochlazeného (0 °C) roztoku thioacylačního činidla (X) (2 mmol) ve 30 ml THF byl přidán po kapkách roztok aminu R₄NH₂ (2 mmol) v 10 ml THF po období 15 min. Po 1 h bylo rozpouštědlo odpařeno a zbytek byl purifikován chromatografii (EtOAc/petrolether) za získání chráněného aminu (XI).

Do roztoku chráněného aminu (XI) v CH₂C1₂ (4 ml) byly přidány po kapkách za míchání 4 ml Et₂O nasyceného HCI. Po 1 h 20 min byl vysrážený produkt odfiltrován a promyt Et₂O, za získání aminu obecného vzorce (IV) jako chlorovodíkové soli.

Alternativně, chráněný amin (XI) (2 mmol) byl rozpuštěn v THF (20 ml) . Po 50 min při RT byl roztok koncentrován, odpařen dvakrát s toluenem a jednou s methanolem, za získání aminu obecného vzorce (IV) jako soli kyseliny trifluoroctové.

Obecný postup 3: Spojení kyselin obecného vzorce (III) s aminy obecného vzorce (IV) a následná hydrolýza esteru (viz schéma 1),

Do roztoku kyseliny obecného vzorce (III) (3,4 mmol), aminu obecného vzorce (IV) (3,4 mmol, jako soli kyseliny chlorovodíkové nebo trifluoroctové), HOBt (3,4 mmol) a NMM (10,2 mmol) v DMF (20 ml) byl přidán za míchání EDO (4,4 mmol). Směs byla ponechána při RT přes noc a extrahována EtOAc/H₂O. Vodná vrstva byla zpětně extrahována s EtOAc. Spojené organické vrstvy byly promyty 2N NaOH, H₂O, IN HCI, H₂, •Φφφφφ * φφ ·»· ·· φφφ φφφ φ φ φ < φ φφφ · · » φφφφ • φ φφ φφ φφφ φφ · φφφφ φφφ φφφφ φφ φφ φφφφφ φφ φφ solankou, sušeny (MgSO₄) a koncentrovány. Zbytek byl purifikován chromatografií (EtOAc/petrolether) za získání esteru obecného vzorce (V) . Ester obecného vzorce (V) (2,9 mmol) byl postupně rozpouštěn v kyselině mravenčí (50 ml) a byl ponechán při RT po 1 h 20 min, koncentrován, koncentrován dvakrát toluenem a jednou methanolem za získání kyseliny obecného vzorce (VI).

Obecný postup 4: Spojení kyselin obecného vzorce (VII) s aminy obecného vzorce (IV)

Kyselina obecného vzorce (VII) (2,4 mmol) byla rozpuštěna v CH₂C1₂ (10 ml) a ochlazena na 0 °C před přidáním pentafluorfenolu (670 mg, 3,6 mmol) a EDC (560 mg, 2,9 mmol). Reakční směs byla míchána při 0 °C po 2 h, potom byl roztok promyt IN Na₂CO₃ a solankou. Organická vrstva byla sušena (MgSO₄) a koncentrována. Zbytek byl purifikován chromatografií (CH₂C1₂) za získání pentafluorfenyl-esteru.

Pentafluorfenyl-ester (2,0 mmol) byl rozpuštěn v DMF (2 ml) a ochlazen na 0 °C před přidáním aminu obecného vzorce (IV) (1,095 mmol). Roztok byl míchán při 0 °C po 10 min, potom Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl a promýván postupně H₂O, IN Na₂CO₃, H₂, solankou, sušen (MgSO₄) a koncentrován. Zbytek byl purifikován buď krystalizací nebo chromatografií za získání sloučeniny obecného vzorce (Ha) .

přes noc při RT. rozpuštěn v Et₂O

Obecný postup 5: Příprava thioacylačních_činidel-obecného vzorce (XIV) (viz.....schéma 3.) .

44·· • 4

4 • 4 4 • 4

4

44 ·· ·« · 4 4 · 4 4

4 4 4 4 4 4 «4 4 4 4 ·· 4

4 4 4 4 4 4

444 44 44 44

Thioacylační činidla obecného vzorce (XIV) byla připravena analogicky k thioacylačnímu činidlu (X), viz Obecný postup 1, s karboxylovými kyselinami obecného vzorce (III) jako výchozími látkami.

Obecný postup 6: Příprava karboxylových kyselin obecného vzorce (XVII)) (viz schéma 3)

Do ochlazeného (0 °C) roztoku thioacylačního činidla (XIV) (2 mmol) ve 3 0 ml THF byl přidán po kapkách roztok aminu (XV) (2 mmol) v 10 ml THF po dobu 15 min. Po 1 h bylo rozpouštědlo odpařeno a zbytek byl purifikován chromatografií (EtOAc/petrolether) za získání esteru obecného vzorce (XVI).

Ester obecného vzorce (XVI) (1,6 mmol) byl rozpuštěn s TFA a ponechán při RT po 15 min. Potom byl roztok koncentrován, koncentrován dvakrát s toluenem, jednou s methanolem, a purifikován chromatografií (1-5% methanol v CH₂C1₂) za získání karboxylové kyseliny obecného vzorce (XVII).

Obeáhý postup 7: Příprava hydroxamových kyselin obecného vzorce (I) z odpovídajících karboxylových kyselin obecného vzorce_(II) nebo (XVII),

Roztok karboxylové kyseliny obecného vzorce (II) (2,9 mmol) v THF (45 ml) byl ochlazen na -10 %C pod argonem. NMM (0,3 ml, 3,0 mmol) a isobutylchlorformiát (0,4 ml, 3,0 mmol) byly potom přidány za míchání. Po 30 min při -10 °C byl přidán O-trimethylsilyl-hydroxylamin (0,4 ml, 3,2 mmol), a směs byla ponechána při -10 °C po 2 hodiny. Potom byla směs okyselena IN

fcfcfcfc fc ·	fcfc • fc	• • fc · • «	• fc	• •	fcfc	** V fc	• fc •
«	« fc
•	•
fc ·	•	«	• fc		•	•	•	fc	•
• fc		• fc	·Λ·	fcfc			• fc	fcfc

kyselinou octovou, extrahována EtOAc/H₂O. Vodná vrstva byla extrahována zpět s EtOAc a spojené organické vrstvy byly promyty H₂0, solankou, sušeny (MgS0₄) a odpařeny. Zbytek byl purifikován chromatografií (chloroform : methanol : NH₃ (25%) 95:5:1) nebo krystalizací za získání hydroxamové kyseliny obecného vzorce (I).

Obecný postup 8:_Příprava hydroxamových kyselin obecného vzorce (I) z odpovídajících sloučenin obecného vzorce (Ha):

Do roztoku sloučeniny obecného vzorce (Ha) (0,1 mmol) v dichlormethanu (2 ml) byl přidán O-trimethylsilylhydroxylamin (0,037 ml, 0,3 mmol). Roztok byl ponechán přes noc a koncentrován. Zbytek byl purifikován chromatografií (chloroform : methanol: NH₃ (25%) 95:5:1) nebo krystalizací za získání hydroxamové kyseliny obecného vzorce (I).

Obecný postup 9: Příprava hydroxamových kyselin obecného vzorce (I) z odpovídajících karboxylových kyselin obecného vzorce (II) nebo (XVII)_l

Do roztoku karboxylové kyseliny obecného vzorce (II) (0,29 mmol) v suchém DMF (4,5 ml) byl přidán HOBt (0,38 mmol), NMM (0,38 mmol) a EDC (0,38 mmol). Reakční směs byla ochlazena na 0 °C a byly přidány hydroxylamín hydrochlorid (0,58 mmol) a NMM (0,58 mmol). Reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a míchána přes noc. Po přidání ethylacetátu a vody byla vodná fáze oddělena a promyta 3krát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly promyty vodou a solankou, sušeny a koncentrovány za sníženého tlaku. Mžikovou chromatografií (chloroform:methanol:NH3 (25%) 95:5:1) se získala hydroxamová kyselina obecného vzorce (I) .

Příprava 1: 1-(Na-BOC-L-thiofenylalanin)-6-nitrobenzotriazol (sloučenina 201).

Obecný postup 1.

Výchozí materiál: N“-BOC-L-fenylalanin.

¹³C NMR (CDC1₃) δ 209,0, 155,0, 149,5, 149, 0, 135,3, 131,7,

129.4, 128,5, 127,3, 122,2, 121,5, 112,7, 80,5, 62,0, 42,8,

28.3.

Příprava 2: 1-(N^a-BOC-L-thionocyklohexylalanin)-6-nitrobenzotriazol (sloučenina 202),

Obecný postup 1.

Výchozí materiál: N^a-BOC-L-cyklohexylalanin.

¹³C NMR (CDCI3) δ 211, 9, 155,5, 149, 6, 149, 0, 132,0, 122, 1,

121.4, 112,9, 80,5, 59,7, 44,6, 35,0, 34,1, 32,0, 28,4, 26,4, 26, 2, 25, 9.

Příprava 3: 1-(N^a-BOC-L-thiono-terc.leucin)-6-nitrobenzotriazol (sloučenina 203).

Obecný postup 1.

Výchozí materiál: N^a-BOC-L-terc.leucin.

¹³C NMR (CDCI3) δ 210,4, 155,5, 149, 6, 149,4, 131,4, 122,2, 121, 6, 112,9, 80,4, 66,3, 37,1, 28,4, 26, 6.

Příprava 4: l-[2(R)-isobutyl-l-thiojantarová kyselina 4terc.butylester]-6-nitrobenzotriazol (sloučenina 204)

Obecný postup 1.

Výchozí materiál: 4-terc.butylester 2(R)-isobutyljantarové kyseliny, ¹³C NMR (CDCI3) δ 215,6, 170,7, 149, 4, 149, 4, 131,9, 121, 9,

121.3, 113,3, 81,1, 47, 6, 46, 6, 41,3, 28,0, 26, 1, 23, 0, 22,4.

• · · · · · · · · · • · · · · · · · _t · · · * ···· ··· ··· · •· ·· ····· ·· · ·

Příprava 5: L-thionofenylalanin -N-methylamid sůl kyseliny chlorovodíkové (sloučenina 205).

Obecný postup 2

Výchozí materiály : sloučenina 201 a methylamin.

¹³C NMR (DMSO-dg) δ 10,68 (bs, ÍH) , 8,46 (bs, 3H) , 7,367,18 (m, 5H), 4,32 (m, ÍH), 3,10 (m, 2H), 2,48 (s, 3H).

Příprava 6: L-thionofenylalanin -N-(3-fenylpropyl)amid_sůl kyseliny trifluoroctové (sloučenina 206).

Obecný postup 2

Výchozí materiály : sloučenina 201 a 3-fenylpropylamin. ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 196,8, 141,2, 134,7, 129,4, 128,4,

128.3, 128,2, 127,2, 125,9, 58,7, 44,6, 32,2, 28,2.

Příprava 7: L-thionocyklohexylalanin -N-methylamid sůl kyseliny chlorovodíkové (sloučenina 207).

Obecný postup 2

Výchozí materiály : sloučenina 2 02 a 3-fenylpropylamin. ¹³C NMR (DMSO-dg) δ 198,9, 55,2, 41,3, 32,7, 32,6, 32,2,

31,9, 25,7, 25,4, 25,3.

Příprava 8: L-thionocyklohexylalanin--N-(3-fenylpropyl)amid hydrochloridová sůl (sloučenina 208).

Obecný postup 2

Výchozí materiál : sloučenina 202.

¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 198,3, 141,2, 128,2, 125,8, 55,3, 44,7,

41.3, 32,9, 32,8, 32,4, 32,0, 28,6, 25,7, 25,4, 25,4.

Příprava 9: 2 (R)-fenylethyl-N-[l (S) - (3-f.enylpropylthiokarbamoyl)-2-fenylethyl]-jantarová kyselina (sloučenina .209.L·.

Obecný postup 3

Výchozí materiály : 4-terč.butylester 2(R)-fenylethyljantarové kyseliny a sloučenina 206.

¹³C NMR (CDClj) δ 201,7, 175,9, 174,2, 140,8, 140,8, 136,4,

129,3, 128,6, 128,5, 128,5, 128,4, 128,3, 127,1, 126,2, 126,1,

60.7, 45,3, 41,9, 41,8, 36,4, 33,8, 33,0, 33,0, 28,9.

Příprava 10; 2 (R)-isobutyl-N-[l (S) - (3-fenylpropylthiokarbamoyl)..-2-.f.ghy.lgthylj.zj.an.tarova kyselina (sloučenina 2.1Q) ,

Obecný postup 3

Výchozí materiály : 4-terč.butylester 2(R)-isobutyljantarové kyseliny a sloučenina 206.

¹³C NMR (CDC1₃) δ 201,7, 175,6, 174,8, 140,9, 136,6, 129,3,

128,6, 128,5, 128,3, 127,1, 126,1, 60,7, 45,3, 41,8, 41,2,

40.7, 36,7, 33,0, 28,9, 25,6, 22,6, 22,3.

Příprava 11: 2 (R)-isobutyl-N-Γΐ (S) - (methylthiokarbamoyl)-2fenylethyll-jantarová kyselina (sloučenina 2-ll.L·.

Obecný postup 3

Výchozí materiály : 4-terč.butylester 2(R)-isobutyljantarové kyseliny a sloučenina 205.

¹³C NMR (CDC1₃) δ 202,7, 176,2, 174,8, 136,5, 129,2, 128,5, 127,0, 60,4, 41,9, 41,3, 40,7, 36,7, 32,4, 25,6, 22,6, 22,3.

Příprava 12 : N-íl (S) - (methylthiokarbamoyl) -2-fen.yleJLhy.11-2 (R.)_fenylpropyl-jantarová kyselina_(sloučenina 2.12)..,,.

Obecný postup 3

Výchozí materiály : 4-terc.butylester 2(R)-fenylpropyljantarové kyseliny a sloučenina 205.

• ·

¹³C NMR (CDC1₃) δ 7,75 (bq, IH) , 7,34-7,07 (m, 10H)-', 6,87 (d, IH), 4,83 (m, IH) , 3,13 (dd, IH) , 3,01 (dd, IH) , 2,89 (d, 3H) , 2,77-2,31 (m, 5H), 1,74-1,36 (m, 4H) .

Příprava 13 ; 2 (R) -fenylpropyl-N-[l (S) - (3-fenylpropylthiokarbamoyl)-2-fenylethyl]-jantarová kyselina (sloučenina 213) .

Obecný postup 3

Výchozí materiály : 4-terc.butylester 2(R)-fenylpropyljantarové kyseliny a sloučenina 206.

¹³C NMR (CDC1₃) δ 7,38 (bt, IH) , 7,32-7,01 (m, 15H) , 6,88 (d, IH), 4,73 (m, IH), 3,43 (m, 2H), 3,15 (dd, IH), 2,98 (dd, IH) , 2,72-2,50 (m, 5H) , 2,43 (t, 2H) , 1,75-1,40 (m, 6H) .

Příprava 14: 2 (R)-fenylpropyl-N-Γΐ (S) - (3-fenylpropvlthiokarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-jantarová kyselina (sloučenina

2LHL·.

Obecný postup 3

Výchozí materiály : 4-terc.butylester 2(R)-fenylpropyl.jantarové kyseliny a sloučenina 208.

¹³C NMR (CDC1₃) δ 8,42 (t, IH) , 7,36-7,06 (m, 10H) , 6,46 (d, IH) , 4,66 (m, IH) , 3,73- 3,44 (m, 2H), 2,79-2,49 (m, 6H) , 2,42(dd, IH), 1,91 (m, 2H), 1,77-0,73 (m, 17H).

Příprava 15: N-íl(S)-(methylthiokarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]2(R)-fenylpropyl-jantarová kyselina (sloučenina 215),

Obecný postup 3

Výchozí materiály : 4-terc.butylester 2(R)-fenylpropyljantarové kyseliny a sloučenina 207.

¹³C NMR (CDClj) δ 8,84 (q, IH) , 7,32-7,09 (m, 5H) , /6,48 (d, IH) , 4,77 (m, IH) , 2,99 (d, 3H) , 2,73 (dd, IH), 2,60 (m, 3H) , 2,43 (dd, IH), 1,77-0,75 (m, 17H).

Příprava 16;_(R)-isobutyl-N-thiono-N-fl (S) - (methylkarbamoyl) -2-fenylethyll-jantarová kyselina (sloučenina 216),

Obecný postup 6

Výchozí materiály : L-fenylalanin N-methylamid a sloučenina 204.

¹³C NMR (CDC1₃) δ 208,6, 177,1, 171,0, 136,5, 129,2, 128,7,

127.1, 60,5, 49,2, 44,1, 40,5, 37,2, 26,2, 25,3, 23,0, 22,1.

Příprava 17: fl (S) -(methylthiokarbamoyl)-2-cyklohexylethvllamid 2 (R) - (2,2-dimethyl-5-oxo-[l. 3]dioxolan-4 (S) -yl-4-methylpentanové kyseliny (sloučenina 217)

Obecný postup 4

Výchozí materiály: 2(R)-(2,2-dimethyl-5-oxo-[l, 3]dioxolan-4 (S) -yl)-4-methylpentanová kyselina a sloučenina 207 ¹³C NMR (CDC1₃) δ 205,1, 172,0, 171,1, 111,0, 75,4, 56,6, 47,2, 42,9', 36,8, 34,1, 33,7, 32,6, 32,5, 26,9, 26,4, 26,4,

26.1, 25,8, 25,7, 23,4, 21,7.

Příprava 18: [1 (S) -(methylthiokarbamoyl)-2-fenylethyl]-amid (R) - (2,2-dimethyl-5-oxo-fl. 3ldioxolan-4 (S) -yl-4-methylpentanové kyseliny (sloučenina 218)

Obecný postup 4

Výchozí materiály: 2(R)-(2,2-dimethyl-5-oxo-[l, 3]dioxolan-4(S)-yl)-4-methylpentanová kyselina a sloučenina 205 ¹³C NMR (CDC1₃) δ 202,6, 172,2, 170,5, 136,6, 129,1,-128,7,

127.1, 111,2, 74,8, 60,7, 46,8, 41,5, 36,2, 32,5,.26,8, 25,8,

25,6, 23,3, 21,7.

Příprava 19 : 2.(R) -Isobutyl-1Í-[1 (S) -..(3 - fenylpropy lthlokarbamoyl) -2-cyklohexylethyl] jantarová kyselina (sloučenina

2121

Obecný postup 3

Výchozí materiály: 4-terč.butylester 2 (R) isobutyljantarové kyseliny a sloučenina 208 ¹³C NMR (CDCI3) δ 204,1, 176,1, 175,1, 141,0, 128,5, 128,4,

126.2, 57,0, 45,4, 42,8, 41,4, 40,6, 36,6, 34,1, 33,4, 33,3,

32,9, 29,3, 26,4, 26,2, 26,0, 25,6, 22,7, 22,3, 15,2.

Příprava 20: 2 (R) - isobutyl-^-[1 (S) - (3-methylthiokarbamoyl) -2cyklohexylethyl] jantarová kyselina (sloučenina 220)

Obecný postup 3

Výchozí materiály: 4-terc.butylester 2(R)isobutyljantarové kyseliny a sloučenina 207 ¹³C NMR (CDClj) δ 8,70 (d, IH) , 6,60 (d, IH) , 4,78 (q, IH) , 3,08 (d, 3H) , 3,10 (m, IH) , 2,7 (m, 2H) , 2,5 (m, IH) , 1,7 (m, 6H), 1,2 (10 Η) , 0,93 (d, 3H) . 0,88 (d, 3H) .

Příprava 21: 2 (R)-isobutyl-N¹-!! (S) - (3-methylthiokarbamoyl )..^2^ (IH-indol-3-yl) ethylljantarová kyselina., (sloučenina ,2.211

Obecný postup 3

Výchozí materiály: 4-terc.butylester 2 (R) isobutyljantarové kyseliny a chlorovodíková sůl Lthionotryptofan N-methylamidu (připravená postupem popsaným u sloučeniny 205)

176,4, 136,0, 127/4, 123,5, 60,0, 41,7, 32,6, 31,5, ¹³C NMR (CDC1₃) δ 203,2, 177,9,

122,1, 119,5, 118,6, 111,5, 110,3,

25.5, 22,5.

£řlprava_.2-2.: N¹ - ί 1 (S) -[2- (2methoxy-ethoxymethoxy) -ethylthiokarbamoyl]-2-fenylethyl}-2 (R) -fenylpropyl-jantarová kyselina (sloučenina 222)

Obecný postup 3

Výchozí materiály: 4-terc.butylester 2 (R) fenylpropyljantarové kyseliny a L-thionofenylalanin N-[2-(2methoxy-ethoxymethoxy)-ethyl]amid (připravený postupem popsaným u sloučeniny 205) ¹³C NMR (CDC1₃) δ 202,0, 141,7, 136,6, 129,3, 128,5, 128,4,

128,3, 126,9, 125,9, 95,5, 71,8, 66,8, 65,5, 60,5, 58,9, 45,8,

42.5, 42,1, 35,6, 31,7, 29,7, 28,8.

Příprava 23: [1(S)-(methylthiokarbamoyl)-2,2-dimethyl-propyl] amid 2 (R) - (2.2-dimethyl-5-oxo-[l. 3]dioxolan-4 (S) -yl-4-methylpentanové'kyseliny (sloučenina 223)

Obecný postup 4

Výchozí materiály: 2(R)-(2,2-dimethyl-5-oxo-[l,3]dioxolan-4(S)-yl)-4-methylpentanová kyselina a chlorovodíková sůl L-thiono-terc.butylglycin N-methylamidu (připravené jak je popsáno u sloučeniny 205) ¹³C NMR (CDCI3) δ 202,2, 171,9, 170,5, 110,9, 74,8, 65,2,

47,7, 37,0, 35,7, 32,5, 26,9, 26,8, 25,8, 25,7, 23,2, 21,9.

Příprava 24: 3 (S)-Allyl-2 (R)-isobutyl-N¹-/.! (S)-[2-(2-methoxyethoxy) - ethyl thiokarbamoyl]-2,2-dimethylpropyl}-jantarová kyselina (sloučenina 224)

Obecný postup 3

Výchozí materiály: 4-terc.butylester 3 (R, S)-allyl-2 (R) -isobutyljantarové kyseliny a chlorovodíková sůl Lthionoterc.butylglycin N-methylamidu (připravená postupem popsaným u sloučeniny 205) ¹³C NMR (CDC1₃) δ 200,8, 175,6, 174,9, 135,1, 117,7, 71,9,

70.3, 68,1, 65,2, 59,0, 47,6, 46,0, 45,5, 39,2, 36,0, 34,6, 27,0, 25,9, 23,7, 21,7.

Příprava 25: 3 (S) -Allyl-2 (R) - isobutyl-N¹-!! (S)-[2-(2-methoxyethoxy) -ethylthiokarbamoyl]-2- (4-methoxyfenvl) ethyl}-jantarová kyselina (sloučenina 225)

Obecný postup 3

Výchozí materiály: 4-terč.butylester 3(R,S)-allyl-2(R)-isobutyljantarové kyseliny a L-thiono-4-methoxy,.f enylalanin N-[2- (2-methoxy-ethoxy) -ethyl]amid (připravený postupem popsaným u sloučeniny 205) ¹³C NMR (CDC1₃) δ 201,7, 175,5, 174,4, 158,8, 135,1, 130,3,

128.3, 117,7, 114,0, 71,8, 70,1, 68,1, 60,4, 58,9, 55,2, 47,2, 45,6, 41,4, 38,5, 34,4, 25,9, 23,7, 21,5.

Příprava 26 : 2 (R) - isobutyl-N¹-]! (S) - (methylthiokarbamovl) -2methyl-propyl]-3 (S) -propyl-i antarová.._kyselina (sloučenina 226.)..

Obecný postup 3

Výchozí materiály: 4-terc.butylester 2(R)-isobutyl-3 (S)42

•	• 9	• «·			99
•	• 9	• 9 9	•	9	•	9
	• ·	• 9	•	9	9	9
•	• · « ·	• · • 9 9 9 ·	•	9	9 9 9	9

-propyljantarové kyseliny a chlorovodíková sůl Lthionovalin N-methylamidu (připravená postupem popsaným u sloučeniny 205) ¹³C NMR (CDCl₃) δ 9,07 (q, IH) , 7,12 (d, IH) , 4,53 (t, IH) ,

3,14 (d, 3H), 2,60 (d, 2H), 2,19 (m, IH), 1,65 (m, 2H), 1,14 (m, 4H), 1,05-0,80 (m, 17H).

Příprava 27: 2(R)-isobutyl-N¹-(l(S)-{2-J,-(2-methoxy-ethoxy)ethoxy]-ethyl thiokarbamoyl}- 3-methyl-butyl) -3 (S) -propyljantarová kyselina (sloučenina 227)

Obecný postup 3

Výchozí materiály: 4-terc.butylester 2(R)-isobutyl-3(S)-propyljantarové kyseliny a L-thionoleucin N-{2-[2(2-methoxy-ethoxy) -ethoxy]-ethyl) amid (připravený postupem popsaným u sloučeniny 205) ¹³C NMR (CDClj) δ 204,3, 177,7, 174,2, 71,9, 70,6, 70,4,

70,3, 68,0, 59,0, 57,1, 48,3, 47,4, 45,6, 45,2, 40,0, 32,9,

25.9, 24,9, 23,7, 22,9, 22,2, 21,6, 20,7, 13,9.

Příprava 28: 2 (R) -Dodecyl-W¹-]! (S) - (methylthiokarbamoyl)-3methyl-butyl]-jantarová kyselina (sloučenina 228)

Obecný postup 3

Výchozí materiály: 4-terč.butylester 2(R)-dodecyljantarové kyseliny a chlorovodíková sůl L-thionoleucin N-methylamidu (připravená postupem popsaným u sloučeniny 205) ¹³C NMR (CDClj) δ 205,0, 177,2, 175,4, 57,5, 44,4, 42,9,

36.9, 32,7, 32,5, 31,9, 29.,7, 29,6, 29,5, 29,4, 27,2, 24,8,

22,8, 22,7, 22,1, 14,1.

•·99 99 • 9 · • 9 · • · · 99 9 ·

9 · 9 9 *9 ·

9 9 9 9 9 9 • · · 9

9· ··

9 9 · ' 9 9 β • 99 99 99 99

Příprava 29: 2(R)-Dodecyl-N¹-[l(S)-(fenylethylthiokarbamoyl)-2methyl-butyl]-jantarová kyselina (sloučenina 229)

Obecný postup 3

Výchozí materiály: 4-terč.butylester 2(R)-dodecyljantarové kyseliny a chlorovodíková sůl L-thionoisoleucin N-fenylethylamidu (připravená postupem popsaným u sloučeniny 205) ¹³C NMR (CDC1₃) δ 203,5, 176,8, 175,3, 138,2, 128,6, 126,6,

63,6, 46,7, 43,0, 39,2, 37,1, 33,6, 32,7, 31,9, 29,7, 29,6,

29,4, 27,3, 24,8, 22,7, 15,3, 14,1, 10,9.

Příprava 30: 2(R)-Hexadecyl-N¹-[l(S)-(fenylthiokarbamoyl)ethy.1]-jantarová kyselina (sloučenina 230)

Obecný postup 3

Výchozí materiály: 4-terc.butylester 2(R)-hexadecyljantarové kyseliny a chlorovodíková sůl L-thionoalanin Nfenylamidu (připravená postupem popsaným u sloučeniny 205)

H NMR (CDC1₃) δ 10,67 (s, IH) , 7,76 (d, 2H) , 7,36 (t, 2H) , 7,22 (t, IH), 6,96 (d, IH), 5,16 (m, IH), 2,68 (m, 2H), 2,46 (m, IH) , 1,62 (m, IH) , 1,49 (d, 3H) , 1,25 (m, 30H) , 0,87 (t,

3H) .

Příprava 31: 2 (R)-Hexadecyl-N¹-].! (S) - (methylthiokarbamoyl)-2,2dimethyl-propyl]-jantarová kyselina (sloučenina 231)

Obecný postup 3

Výchozí materiály: 4-terc.butylester 2(R)-hexadecyljantarové kyseliny a chlorovodíková sůl L-thiono44 • frfrfr ·· fr ·♦ frfr frfr • frfr ··»· «.frfrfr* • frfr frfrfr ·«·· • fr frfr frfr frfrfr frfr · frfr·· frfrfr ···· • fr frfr frfrfr frfr frfr frfr terč.butylglycin N-methylamidu (připravená postupem popsaným u sloučeniny 205)

Ή NMR (DMSO-dJ δ 12,7 (s, 1H) , 10,08 (q, 1H) , 7,37 (d,

1H), 4,62 (d, 1H), 2,94 (d, 3H), 2,74 (m, 1H), 2,4 (dd, 1H), 2,25 (dd, 1H), 1,40 (m, 1H), 1,35-1,05 (m, 29H), 0,92 (s, 9H), 0,85 (t, 3H).

Příprava 32: 2(R) -(2,2-dimethyl-5-oxo-[l,3ldioxolan-4(S)-yl-(3fenyl) propanové kyseliny {,1 (S) -[2- (2-methoxy-ethoxy) ethylthiokarbamoyl]-2-(4-methoxyfenyl)-ethyl] amid (sloučenina

232.).

Obecný postup 4

Výchozí materiály: 2(R)-(2,2-dimethyl-5-oxo-[l, 3]dioxolan4 (S)-yl)-5-fenylpentanová kyselina a L-thiono-4-methoxyfenylalanin N-[2-(2-methoxy-ethoxy)-ethyl]amid (připravená postupem popsaným u sloučeniny 205) ¹³C NMR (CDC1₃) δ 201,9, 172,0, 169,8, 158,7, 141,8, 130,3,

128,6, 128,4, 128,4, 125,9, 114,0, 111,0, 74,4, 71,8, 70,2, 68,0, 61,2/59,0, 55,2, 49,0, 45,4, 41,2, 35,6, 28,8, 27,4,

26,9, 25,9.

Příprava 33 : {1 (S)-Í2-(2-methoxy-ethoxymethoxy)ethylthiokarbamovll-2-methyl-propyllamid 2 (R) - (2,2-dimethv.X-.5-oxo-[l. 3ldioxolan-4(S)-yl)-(3-fenvl)-propanové kyseliny (sloučenina 233)

Obecný postup 4

Výchozí materiály: 2(R)-(2,2-dimethyl-5-oxo-[l,3]dioxolan4(S)-yl)-5-fenylpentanová kyselina a L-thiono-valin N-[2···· 99 9 99 99 9.9

9 9 99 9 · ·.. * «, · ·

9 9 9 9 9 9 · 9 ♦ (2-methoxy-ethoxy)-ethyl]amid (připravená postupem popsaným u sloučeniny 205) ³H NMR (CDC1₃) δ 203,6, 172,1, 170,2, 141,8, 128,4, 128,3,

125,8, 110,8, 95,9, 74,4, 71,9, 67,0, 66,2, 64,3, 59,1, 49,5, 46,0, 35,6, 33,9, 28,7, 27,5, 27,0, 26,0, 19,5, 18,3.

Příprava 34: 2 (R) - (4-chlorfenyl) propyl-N¹-/! (S)-[2-(2-methoxyethoxy) -ethylthiQkarbamoyll-2- (4-mcthoxyfenyl.lg.t.hy.lX jantarová kyselina (sloučenina 234)

Obecný postup 3

Výchozí materiály: 4-terč.butylester 2(R)-(4chlorfenyl)propyl-jantarové kyseliny a L-thiono-4-methoxyfenylalanin N-[2-(2-methoxy-ethoxy)-ethyljamid (připravená postupem popsaným u sloučeniny 205) ¹³C NMR (CDC1₃) δ 202,0, 174,7, 174,1, 158,7, 140,1, 131,6,

130,3, 129,8, 128,6, 128,5, 114,0, 71,8, 70,1, 68,1, 61,0,

58,9, 55,2, 45,6, 42,6, 41,1, 36,4, 34,9, 31,6, 28,6.

Příprava 35 : 2 (R) - (4-chlorfenyl)propyl-N¹- (1 (S) -(2-12^12^ methoxy-ethoxyl-ethylthiokarbamoyl·}-3-methyl-butyl) jantarová kyselina (sloučenina 235)

Obecný postup 3

Výchozí materiály: 4-terc.butylester 2(R)-(4-chlorfenyl) propyl- jantarové kyseliny a L-thionoleucin N-{2-[2(2-methoxy-ethoxy)-ethoxy]-ethyl}amid (připravená postupem popsaným u sloučeniny 205) ¹³C NMR (CDClj) δ 204,5, 175,1, 174,5, 140,2, 131,6, 129,8, « 99 99 9 99 99 99 • · 9 999 9 9 99 ·

999 999 999«

99 99 999 99 9

9999 999 9999

99 999 99 99 99

128,4, 71,9, 70,5, 70,3, 70,2, 68,1, 58,9, 57,5, 45,6, 44,9, 42,5, 36,5, 34,9, 31,8, 28,7, .4,8, 22,9, 22,1.

Příprava 36: 2 (R) - (4-chlorfenyl)propyl-N¹-}! (S)-[2-(2-methoxyet hoxyme thoxy) -ethylthiokarbamoyl]-2-methylpropyl} jantarová kyselina (sloučenina 236)

Obecný postup 3

Výchozí materiály: 4-terc.butylester 2(R)-(4-chlorfenyl)propyl-jantarové kyseliny a L-thionovalin N-[2-(2methoxy-ethoxy)-ethyl]amid (připravená postupem popsaným u sloučeniny 205) ¹³C NMR (CDClj) δ 203,7, 176,1, 174,7, 140,3, 131,5, 129,8,

128,4, 95,8, 71,9, 67,1, 65,7, 64,4, 59,0, 45,8, 42,9, 37,3,

34,9, 33,7, 32,0, 28,6, 19,4, 18,6.

Příprava 37: 2(R)-(4-chlorfenvl)propyl-N¹-}!(S)-(methylthiokarbamoyl) -2-(ÍH-indol-3-yl)ethyl]- jantarová kyselina (sloučenina 237)

Obecný postup 3

Výchozí materiály: 4-terc.butylester 2(R)-(4-chlorfenyl) propyl- jantarové kyseliny a chlorovodíková sůl Lthionotryptofan N-methylamidu(připravená postupem popsaným u sloučeniny 205) ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 203,6, 173,9, 173,8, 141,0, 135,9,

130,0, 127,9, 127,2, 123,5, 120,7, 118,3, 118,0, 111,2, 110,3,

59,8, 42,1, 37,8, 34,2, 32,1, 31,6, 30,4, 28,1.

* »· 44 44

4 4 4 4 · 4

4 4 4 4 4 • 4 · · ·

4 4 4

44

4 4 4 4 4

444 44 44 44

Příprava....3.8; N¹-!.! (S) -[2- (2-methoxy-ethoxymethoxy) -ethylthiokarbamoyl]-2-methyl-propyl}-2- (R) - (4-methylfenoxy)'ethyljantarová kyselina (sloučenina 238)

Obecný postup 3

Výchozí materiály: 4-terc.butylester 2(R)-(4-methylfenoxy)ethyl-jantarové kyseliny a L-thionovalin N-[2-(2methoxy-ethoxymethoxy)-ethyljamid (připravená postupem popsaným u sloučeniny 205) ¹³C NMR (CDClj) δ 203,5, 175,4, 174,2, 156,4, 130,2, 129,9,

114,6, 95,8, 71,9, 67,0, 65,9, 65,3, 64,6, 59,0, 45,9, 39,5

36,4, 33,8, 31,9, 20,5, 19,4, 18,5.

Příprava 39: N¹-!.! (S)-£2- (2-methoxy-ethoxy]-ethylthiokarbamoyl}-(4-methylfenoxy)ethyl-(2R)-(4-methylfenoxy)ethyljantarová kyselina (sloučenina 239)

Obecný postup 3

Výchozí materiály: 4-terč.butylester 2(R)-(4-methylfenoxy)ethyl-jantarové kyseliny a L-thiono-4-methoxyfenylalanin N-{2-[2- (2-methoxy-ethoxy) -ethoxy]-ethyl}amid (připravená postupem popsaným u sloučeniny 205) ¹³C NMR (CDC1₃) δ 8,39 (t, 1H) , 7,11 (d, 2H) , 7,04 (d, 2H) , 6,92 (d, 1H), 6,79 (d, 2H), 6,73 (d, 2H), 4,80 (q, 1H), 3,88 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,8-3,4 (m, 12H), 3,36 (s, 3H), 3,13 (d, 2H) , 2,92 (m, 1H), 2,71 (dd, 1H), 2,59 (dd, 1H) , 2,27 (s, 3H) , 2,00 (m, 2H).

Příprava 40: N¹-[l(5)-(methylthiokarbamoyl)-2-(lH-indol-3yl) ethy 11-2.( R).--Í4-methylf enoxy) ethyl- j ant arová. ..kyselina (sloučenina 240) • · · · ·· 444 4· 9 •44 494 4444 ·· ·4 44994 44 44

Obecný postup 3

Výchozí materiály: 4-terč.butylester 2(R)-(4-methylfenoxy)ethyl-jantarové kyseliny a chlorovodíková sůl Lthionotryptofan N-methylamidu (připravená postupem popsaným u sloučeniny 205) ¹³C NMR (CDClj) δ 203,2, 177,6, 175,7, 156,2, 136,1, 130,4, 130,0, 127,4, 123,6, 122,1, 119,5, 118,8, 114,5, 111,5, 110,2,

65.6, 60,3, 40,3, 38,6, 32,6, 31,9, 31,3, 20,4.

Příklad 1: N⁴-Hydroxy-2(R)-fenylethyl-N¹-[l(S)-(3-fenylpropylthiokarbamoyl)-2-fenylethyl]-sukcinamid (sloučenina 101)

Obecný postup 7

Výchozí materiál: sloučenina 209.

¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 202,7, 173,2, 167,4, 141,9, 141,4,

137.6, 129,1, 128,2, 128,1, 128,1, 127,9, 126,2, 125,6, 125,5, 60,0, 44,4, 41,4, 34,6, 33,5, 32,4, 32,3, 28,6.

Příklad 2: N⁴-Hydroxy-2(R)-isobutyl-N¹-]!(S)-(3-fenylpropylthiokarbamoyl)-2-fenylethyll-sukcinamid (sloučenina 102)

Obecný postup 7

Výchozí materiál: sloučenina 210.

¹³C NMR (DMSO-dg) δ 202,5, 173,5, 167,4, 141,4, 137,7, 129,0, 128,1, 127,9, 126,1, 125,7, 59,9, 44,4, 40,5, 40,2,

35.6, 32,8, 28,6, 25,0, 23,2, 21,8.)

Příklad 3 : N⁴-Hydroxy-2 (R) - isobutyl-N¹-]!. (S) - (3-methylthiokarbamoyl)-2-fenylethyl]-sukcinamid (sloučenina 103)

Obecný postup 7

Výchozí materiál: sloučenina 211.

->

9* · 9

99 99 • · 9 · · · • 9 · 9 9 9 • 9 9 9 · 9 · • · 9 · · *

99 99 ¹³C NMR (CDClj) δ 202,7, 174,9, 168,9, 136,5, 129,2, 128,6, 127,0, 60,3, 42,0, 41,4, 36,2, 32,7, 25,7, 22,9, 22,1.''

Příklad -4 ; Nk-Hydroxy-NM-l (S) - (methylthiokarbamoyl) -2fenvlethyll - 2. (R)-fenylpropyl-sukcinamid (sloučenina 104)

Obecný postup 7

Výchozí materiál: sloučenina 212.

¹³C NMR (DMSO-d_s) δ 203,1, 173,4, 167,6, 142,0, 137,9,

128,9, 128,0, 128,0, 127,9, 126,2, 125,5, 60,1, 41,8, 40,1, 35,0, 34,7, 32,0, 31,3, 28,3.

Příklad 5: N⁴-Hydroxy-2(R)-f enylpropyl-N¹-!!(S)-(3-fenylpropylthiokarbamoyl)-2-fenylethylj-sukcinamid (sloučenina 105)

Obecný postup 7

Výchozí materiál: sloučenina 213.

¹³C NMR (CDC1₃) δ 201,5, 174,6, 169,0, 141,7, 141,0, 136,3,

129.3, 128,6, 128,4, 128,3, 128,3, 127,1, 126,0, 125,9, 60,7,

45.3, 43,1, 41,5, 35,5, 35,3, 32,9, 32,1, 28,8, 28,6.

Příklad . 6 : NÍ-Hydroxy-2 (R) -f enylpropyl-N¹-)! (S) - (3-fenylpropylthiokarbamoyl)-2-cyklohexylethvlj-sukcinamid (sloučenina 106)

Obecný postup 7

Výchozí materiál: sloučenina 214.

¹³C NMR (CDC1₃) δ 203,8, 174,9, 169,0, 141,6, 141,2, 128,5,

128,4, 126,1, 125,9, 57,2, 45,5, 43,0, 42,6, 35,5, 34,0, 33,3,

33,2, 33,0, 32,4, 29,2, 28,7, 26,4, 26,1, 25,9.

Příklad 7 : N^Hydroxy-N^fl (S) - (methylthiokarbamoyl) -2-cyklohexylethylj-2 (R)-fenylpropyl-sukcinamid (sloučenina 107)

Obecný postup 7 ···· fcfc · fc* fcfc ·· • fcfc fcfcfcfc fcfcfcfc* ··· fcfc· fcfcfcfc • fc fcfc fcfc · · · fcfc · fcfcfcfc fc·· fcfc»· • fc fcfc fcfcfc fcfc fcfc fcfc

Výchozí materiál: sloučenina 215.

¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 204,8, 173,5, 167,6, 142,0, 128,1, 128,0, 125,5, 56,5, 42,0, 41,8, 35,1, 34,8, 33,5, 33,1, 32,0,

31,6, 31,6, 28,4, 26,0, 25,7, 25,4.

Příklad 8: N⁴-Hydroxy-2(R)-isobutyl-N¹-thiono-N¹-[l(S)(methylkarbamoyl)-2-fenylethyl]-sukcinamid (sloučenina 108)

Obecný postup 7

Výchozí materiál: sloučenina 216.

MS [M-H]- 364, [M-OH]' 348 [M-NH₂OH]‘ 331.

Příklad 9 : 3 (S) ,N⁴-Dihydroxy-2 (R) - isobutvl-NM.l (S) - (methylthiokarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-sukcinamid (sloučenina 109)

Obecný postup 8

Výchozí materiál: sloučenina 217.

¹³C NMR (CDClj) δ 204,2, 174,5, 169,8, 71,2 57,3, 47,2,

42,9, 38,9, 34,5, 33,7, 33,0, 32,3, 26,3, 26,2, 26,0, 25,8, 23,0, 22,1.

Příklad lt): 3(S).N⁴-Dihydroxy-2(R)-isobutyl-N¹-[l(S)-(methylthiokarbamovl)-2-fenylethyl]-sukcinamid (sloučenina 110)

Obecný postup 8

Výchozí materiál: sloučenina 218.

MS [MH]⁺ 382, [MNa]⁺ 404, [MH-NH₂OH]⁺ 349.

Příklad 11: N⁴-Hydroxy-2 (R) -isobutvl-N¹-!.! (S) - (3-feny lpr opy .1thiokarbamoyl) -2-cyklohexylethyll-sukcinamid (sloučenina 111)

Obecný postup 7

Výchozí materiál: sloučenina 219.

···· ri » <*· ·· » · ··««* • · · · · · · · « · • · · 4 · « » ··«· »9 ·· ··· <·· «« 8f ¹³C NMR (CD₃OD) δ 205,9, 176,7, 170,6, 142,9, 129,5, 129,4, 127,0, 58,3, 46,1, 43,9, 42,6, 42,4, 37,1, 35,5, 34,7', 34,3,

33,9, 30,6, 27,7, 27,4, 27,2, 26,9, 23,8, 22,4.

Příklad 12: N⁴-Hydroxy-2(R)- isobutyl-N¹-!! (S)- (3-methylthiokarbamoyl) -2-cyklohexylethyl]-sukcinamid (sloučenina 112)

Obecný postup 7

Výchozí materiál: sloučenina 220.

¹³C NMR (CD₃OD) δ 206,6, 176,8, 58,2, 43,9, 42,7, 37,1,

35.5, 34,9, 33,6, 32,7, 27,7, 27,4, 27,2, 26,9, 23,8, 22,4,

15.5.

Příklad 13: N⁴-Hydroxy-2(R)-isobutyl-N¹-!!(S)-(3-methylthiokarbamoyl) -2-(lH-indol-3-yl)ethylj-sukcinamid (sloučenina 113)

Obecný postup 7

Výchozí materiál: sloučenina 221.

¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 204,4, 174,4, 168,4, 136,8, 128,1,

124.4, 121,6, 119,2, 118,9, 112,0, 111,0, 60,5, 41,4, 36,3, 33,0, 31,4, 25,8, 23,9, 22,8.

Příklad 14 : N⁴ - Hydroxy-NMlS) -[2- (2-methoxy-ethoxymethoxy) -ethylthiokarbamoyll-2-fenylethyl}-2 (R) -fenylpropyl sukcinamid (sloučenina.

Obecný postup 7

Výchozí materiál: sloučenina 222, ¹³C NMR (CDClj) δ 202,2, 174,1, 141,7, 136,6, 129,3, 128,5,

128.4, 128,3, 126,9, 125,9, 95,6, 71,8, 66,9, 65,4, 60,7, 58,9, 45,8, 43,3, 41,8, 35,5, 32,0, 29,7, 28,7.

Příklad 15: 3 (S) . N⁴-Dihydroxy-2 (R) - isobutyl-N¹-!! (S) - (methylthlokarbamoyl)-2,2-dimethyl-g.r.opyl]-sukcinamid (slouč.enina^J,15L

···· · · · · · · · • · · · · · · * · · · ··

Obecný postup 8.

Výchozí materiál: sloučenina 223.

¹³C NMR (DMSO-dg) δ 201,7, 171,6, 168,8, 71,6, 64,3, 48,3,

35.2, 31,8, 26,9, 26,8, 25,2, 23,6, 21,7.

Příklad 16 : 3 (S) -Allyl-N⁴-hydroxy-2 (R) - isobutyl-N¹-}! (S) -[2- (2me thoxy ethoxy) -ethylthiokarbamoyl]-2.2-dimethyl-propyll sukcinamid (sloučenina 116)

Obecný postup 9

Výchozí materiál: sloučenina 224.

¹³C NMR (DMSO-dg) δ 201,6, 173,0, 169,2, 135,9, 116,2,

71.2, 69,4, 67,1, 64,6, 58,1, 46,3, 45,9, 44,7, 34,9, 34,5,

26.9, 25,1, 24,2, 21,7.

Příklad 17 : 3 (S) -Allyl-N⁴-hydroxy-2 (R) -isobutyl-N¹-/! (S) -[2- (2me thoxy ethoxy) -ethylthiokarbamoyl]-2- (4-methoxvfenyl) ethyllsukcinamid (sloučenina 117)

Obecný postup 9

Výchozí materiál: sloučenina 225.

¹³C NMR (DMSO-dg) δ 204,4, 172,8, 169,2, 157,7, 135,8,

130,3, 129,5,,115,5, 113,2, 71,1, 69,4, 67,1, 60,0, 58,0, 54,6,

45.9, 45,6, 44,9, 34,2, 24,9, 24,2, 21,5.

Příklad 18: N⁴-Hydroxy-2(R)-isobutyl-N¹-)!(S)-(methylthiokarbamovl) -2-methyl-propyl]-3 (S) -propyl-sukcinamid (sloučenina

1W.

Obecný postup 9

Výchozí materiál: sloučenina 226.

¹³C NMR (DMSO-dg) δ 204,1, 173,2, 170,0, 64,4, 46,1, 45,7,

32,7, 31,7, 31,5, 25,0, 24,1, 21,6, 19,9, 19,2, 18,9, 13,8.

Příklad .1R_;._N⁴-Hydroxy-2 (R) - isobutyl-N¹-! (S) -{2-Γ2- (2-methoxve.thoxy) -ethoxy]-ethylthiokarbamoyl}-3-methyl-butyl) -3 (S) propyl-sukcinamid (sloučenina 119)

Obecný postup 9

Výchozí materiál: sloučenina 227.

¹³C NMR (DMSO-dg) 5 206,0, 173,8, 170,4, 71,7, 70,1, 70,0,

67.5, 58,5, 57,3, 46,6, 46,3, 45,3, 44,0, 33,3, 25,5, 24,7,

23.6, 22,0, 20,5, 14,4.

Příklad 20: 2 (R)-Dodecyl-N‘¹-hydroxy-N¹-[l (S) - (methylthiokarbamoyl)-3-methyl-butyl}-sukcinamid (sloučenina 120)

Obecný postup 7

Výchozí materiál: sloučenina 228.

¹³C NMR (CDClj) 5 204,7, 175,0, 169,3, 57,6, 43,8, 43,5,

33.1, 32,7, 31,9, 29,7, 29,4, 27,2, 24,9, 22,9, 22,7, 22,2,

14.1.

Příklad 21: 2 (R) -Dodecyl-N^hydroxy-NMl (S) - (fenylethylthiokarbamoyl)-2-methyl-butyl]-sukcinamid (sloučenina 121)

Obecný postup 7

Výchozí materiál: sloučenina 229.

¹³C NMR (DMSO-dg) 5 203,5, 173,5, 167,5, 138,8, 128,4,

128,2, 126,1, 62,7, 46,0, 41,4, 37,8, 34,9, 32,8, 31,8, 31,2,

29,1, 29,0, 28,9, 28,9, 28,9, 28,6, 26,4, 24,2, 22,0, 15,1,

13,8, 10,7.

Příklad 22: 2 (R) -Hexadecyl-N^hydroxy-N¹-^ (S) - (fenylthiokarkamoyl) -ethyll-sukcinamid........(.sloučenina 122)

Obecný postup 7 • · 9 9 ·» · · · · 9 · · • · · «·· · · ··«· ··· #·· 9999

99 99 999 99 9

9999 999 9999

99 999 99 99 99

Výchozí materiál: sloučenina 230.

¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 204,9, 173,7, 167,7, 139,4, 128,4,

125,9, 122,8, 55,6, 41,5, 34,8, 32,0, 31,3, 29,1, 28,7, 26,5,

22.1, 21,0, 14,0.

Příklad 23: 2(R)-Hexadecyl-N⁴-hydroxy-N¹-[l(S)-(methylthiokarbamoyl)-2,2-dimethyl-propyl]-sukcinamid (sloučenina 123)

Obecný postup 7

Výchozí materiál: sloučenina 231.

¹³C NMR (DMSO-dg) δ 201,7, 173,3, 167,4, 64,3, 41,6, 35,0,

34.7, 31,7, 31,6, 31,2, 29,0, 28,8, 28,6, 26,7, 26,4, 22,0,

13.8.

Příklad 24: 3 (S) N⁴-Dihydroxv-N¹-{1 (S)-[2- (2-methoxy-ethoxy)ethylthiokarbamoyl) ]-2- (4-methoxyfenyl) -ethyl.}-2 (R) -fenylpropyl- sukcinamid (sloučenina 124)

Obecný postup 8

Výchozí materiál: sloučenina 232.

¹³C NMR (CDC1₃) δ 201,9, 173,4, 169,6, 158,6, 141,7, 130,3,

128,4, 128/4, 125,9, 113,9, 72,2, 71,7, 69,9, 68,2, 61,3, 58,9,

55.2, 48,4, 45,5, 40,3, 35,5, 29,4, 28,7.

Příklad 25: 3(S).N⁴-Dihydroxy-N¹-{l(S)-f2-(2-methoxy-ethoxy)ethyl]JiiokarbamQyHJ^.r methyl-propyl}-2 (R) -fenylpmpyLz.

sukcinamid (sloučenina 125)

Obecný postup 8

Výchozí materiál: sloučenina 233.

¹³C NMR (DMSO-dg) δ 203,1, 174,1, 169,6, 141,7, 128,4,

128,4, 125,9, 95,7, 72,3, 71,9, 67,0, 65,6, 64,8, 59,0, 47,8,

45,8, 35,5, 33,3, 29,5, 28,8, 19,4, 18,4.

Příklad 26 : N⁴-Hydroxy-2 (R) - (4-chlorfenyl)propyl-N¹-]! (S) -[2- (2methoxy-e thoxy) -ethylthiokarbamoyl) ]-2- (4-methoxyfenyl)ethyl}sukcinamid (sloučenina 126)

Obecný postup 7

Výchozí materiál: sloučenina 234.

¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 203,6, 173,3, 167,5, 157,7, 141,0,

130,1, 130,0, 129,5, 127,9, 113,3, 71,1, 69,3, 66,9, 60,1,

58,0, 54,8, 44,7, 41,5,34,7, 34,2, 31,0, 28,1.

Příklad 27 : N⁴-Hydroxy-2 (R) - (4-chlorfenyl) propyl-N¹-]! (S) -(2- (2methoxy-ethoxy) -ethoxyl-ethyl thiokarbamoyl·},-3-methyl-butyl) sukcinamid (sloučenina 127)

Obecný postup 7

Výchozí materiál: sloučenina 235.

¹³C NMR (DMSO-dg) δ 205,0, 173,4, 167,5, 141,0, 130,0,

127,9, 71,2, 69,6, 69,5, 66,9, 58,0, 57,1, 44,7, 43,6, 41,4,

34,8, 34,2, 31,3, 28,2, 24,1, 22,8, 21,6.

Příklad 28 : N⁴-Hydroxy-2 (R) - (4-chlorfenyl) propyl-N¹-},! (S) -[2- (2methoxy-ethóxymethoxy) -ethylthiokarbamoyl) 1-2-methyl-propyl·}sukcinamid (sloučenina 128)

Obecný postup 7

Výchozí materiál: sloučenina 236.

¹³C NMR (DMSO-dg) δ 203,9, 173,4, 167,5, 141,0, 130,0,

127,9, 94,6, 71,1, 66,2, 64,0, 57,9, 44,7, 41,1, 34,9, 34,2,

32,2, 31,3, 28,1, 19,1, 18,5.

Příklad 29: N⁴-Hydroxy-2(R)-(4-chlorfenyl)propyl-N¹-[U(S)methyl.t.hioRarbamoyl) -2- (.,ΙΗ,τ indol-2ryd.) otbyU.-..-s.u.koina.mid (sloučenina..123.1.

·· ·· 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · 9 9 9 · · « «

9· 99 ·9· «9 99 9·

Obecný postup 7

Výchozí materiál: sloučenina 237.

¹³C NMR (DMSO-d₆) 5 203,7, 173,4, 167,6, 141,0, 135,9, 130,0, 127,9, 127,2, 123,6, 120,7, 118,3, 118,1, 111,2, 110,1,

59,7, 41,8, 34,7, 34,2, 32,1, 31,2, 30,5, 28,1.

Příklad 30 : N⁴-Hydroxy-N¹-}! (S) -[2- (2-methoxy-ethoxymethoxy) ethyl thiokarbamoy!),]-2-methyl-propyl,}-2 (R) - (4methylfenoxy)ethyl-sukcinamid (sloučenina 130)

Obecný postup 7

Výchozí materiál: sloučenina 238.

¹³C NMR (CDC1₃) δ 203,5, 174,0, 168,4, 156,4, 130,2, 129,9, 114,6, 95,8, 71,9, 67,1, 65,8, 65,5, 65,5, 59,0, 45,8, 40,5,

35.4, 33,5, 32,2, 20,5, 19,4, 18,6.

Příklad 31: N⁴-Hydroxy-N¹- (1 (S) -(2-Í2- (2-methoxy-ethoxy) ethoxyl-ethylthiokarbamoyl}- (4-methoxyfenyl) ethyl) -2 (R) - (4methylfenoxy)ethyl-sukcinamid (sloučenina 131).

Obecný postup 7

Výchozí materiál: sloučenina 239.

¹³C NMR (CDClj) δ 202,5, 173,8, 168,7, 158,5, 156,4, 130,3,

130,1, 129,9, 128,8, 114,5, 113,9, 71,9, 70,4, 70,3, 70,1,

68,2, 65,4, 61,7, 58,9, 55,2, 45,4, 40,4, 40,3, 35,3, 31,8,

20.5.

Příklad 32: N⁴-Hydroxy-N¹-!!(S)-(methylthiokarbamoyl)-2-(1Hindol-3-yl)ethyl·]-2(R) -(4-methylfenoxy)ethyl}-sukcinamid (sloučenina 132)

Obecný postup 7

Výchozí materiál: sloučenina 240.

• · · • ·

· • 9 ¹³C NMR (DMSO-dg) δ 203,7, 172,9, 167,3, 156,2, 135,9,

129,6, 128,9, 127,2, 123,7, 120,7, 118,4, 118,1, 114,1/ 111,2, 110,0, 65,3, 59,8, 34,8, 32,1, 31,0, 30,5, 20,0.

Příkl.acL..3..3.: .Kapsle obsahující sloučeninu 103

Sloučenina 103 byla rozpuštěna ve frakcionovaném kokosovém oleji na výslednou koncentraci 10 mg/ml. Deset dílů hmotnostních želatiny, 5 dílů hmotnostních glycerinu, 0,08 dílů hmotnostního sorbátu draselného a 14 dílů hmotnostních destilované vody bylo za zahřívání smíseno dohromady a zformováno do měkkých želatinových kapslí. Každá z nich potom byla plněna 500 μΐ olejového roztoku sloučeniny 103.

Příklad 34: Tableta obsahující sloučeninu 103

Sloučenina 103 (účinná složka) 50 mg

Laktosa 125 mg

Škrob 12 mg

Methylceluloza 2 mg

Karboxymethylcelulóza sodná 10 mg

Stearát hořečnatý 1 mg

Účinná složka,laktosa a škrob se smísí ve vhodném mixeru do homogenizovaného stavu a zvlhčí se 5% vodným roztokem methylcelulozy 15 cps (1 ps = 0,1 Pa.s). Míšení pokračuje, až se vytvoří granule.Pokud je to nezbytné, protlačuje se vlhký granulát vhodným sítem a suší se na obsah vody menší než 1 % ve vhodné sušičce, jako např. s fluidním ložem nebo sušicí peci. Usušené granule jsou prošity přes lmm síto a mísí se do homogenního stavu s karboxymethylcelulozou sodnou. Přidá se stearát hořečnatý a míšení pokračuje po krátké časové období

Z granulátu se vyrobí na vhodném tabletovacím zařízení tablety o hmotnosti 200 mg.

Příklad 35: Příprava injekcí obsahujících sloučeninu 103

Sloučenina 103 (účinná složka) 1 %

Chlorid sodný q.s.

Ethanol 10 %

Injekční voda do 100 %

Účinná složka se rozpustí v ethanolu (10%), potom se do 100 % přidá voda pro injekce, která je pomocí chloridu sodného upravena jako isotonická. Směs se plní do ampulí a sterilizuje.

Claims (14)

1. PATENTOVÉ

   NÁROKY kde

   X je -CO₂H nebo -CONHOH skupina;

   Y a Z jsou nezávisle síra nebo kyslík, alespoň jeden je síra;

   R_x je vodík, hydroxyskupina, (Cj-Cg) alkyl, (C₂-₆) alkenyl, nebo (C₃-C₈) cykloalkyl ;

   R₂ je (C_x — C₂₄) al ky 1, f enyl (Cj-Cg) alkyl, nebo fenyl (C₀-C_ealkyl) 0 (Cj-Cg) alkyl, a kterýkoliv z nich může být popřípadě substituován (Cj.Cg) alkylem, (Cj-Cg) alkoxyskupinou, halogenem nebo kyanoskupinou (CN);

   R₃ je charakterizující boční řetězec přírodní aaminokyseliny, v němž mohou být funkční skupiny chráněny, (Ci-Cg)alkyl, který může být popřípadě substituován, nebo cykloalkyl (Cj-Cg) alkyl;

   R₄ je vodík, (Cj-Cg) alkyl, fenyl (C_x-Cg) alkyl, popřípadě substituovaný fenyl nebo heteroaryl, nebo skupina vzorce -(Q-O)_n-Q, kde Q je (Cj-Cg) alkyl a kde n je celé číslo větší než 1, a žádná kontinuální lineární sekvence atomů ve skupině R₄ není >12;

   kterákoliv z výše uvedených alkylových nebo alkenylových skupin je přímá nebo větvená;

   nebo jejich soli, hydráty nebo solváty.

   9999 99 * · 9 • 99 9 99 99 99 9 9. 9 9 9 • 9 9 9 9 9 60 • 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 999 99 ·9
2. 2. Diastereoisomer sloučeniny podle nároku 1 v čisté formě; nebo směs stereoisomerů sloučeniny podle nároku 1.
3. 3. Sloučenina podle některého z předchozích nároků, kde R_x je vodík, hydroxyl, allyl nebo propyl.
4. 4. Sloučenina podle některého z předchozích nároků, kde R₂ je isobutyl, fenylpropyl, (4-chlorfenyl)propyl, (4-methylfenoxy) ethyl nebo (C₆-C₁₆) alkyl.
5. 5. Sloučenina podle některého z předchozích nároků, kde R₃ je benzyl, terč.butyl, cyklohexylmethyl, 4-methoxybenzyl, indolmethyl, isobutyl a isopropyl.
6. 6. Sloučenina podle některého z předchozích nároků, kde R₄ je methyl, fenylpropyl, 2-(2-methoxyethoxy)ethyl, 2-(2-methoxy· ethoxymethoxy)ethyl nebo 2-(ethoxyethoxymethoxy)ethyl.
7. 7. Sloučenina podle nároku 1, kde R_x je vodík, hydroxyl, allyl nebo., propyl; R₂ je isobutyl, fenylpropyl, (4-chlorfenyl)propyl, (4-methylfenoxy) ethyl nebo (C_e-C₁₆) alkyl; R₃ je benzyl, terč.butyl, cyklohexylmethyl, 4-methoxybenzyl, indolmethyl, isobutyl nebo isopropyl; R₄ je methyl, fenylpropyl, 2-(2methoxyethoxy)ethyl, 2-(2-methoxyethoxymethoxy)ethyl, nebo 2(ethoxyethoxymethoxy)ethyl.
8. 8. Sloučenina podle předchozích nároků, která je vybrána ze skupiny sestávající z :

   MM ·· • · • · • · ··

   Φ · · - » • · · » • · · · • · · · *· ··

   a) N⁴-Hydroxy-2 (R) -fenylethyl-2\2¹-[l (S) - (3-fenylpropylthiokarbamoyl) -2-fenylethyl]-sukcinamid,

   b) N⁴ -Hydroxy-2 (R) -isobutyl-2(7-(1 (S) - (3-fenylpropylthiokarbamoyl) - 2 - fenylethyl] - sukcinamid,

   c) N⁴-Hydroxy-2 (R) -isobutyl-2^-(1 (S) - (methylthiokarbamoyl) 2-f enyl ethyl]-sukcinamid,

   d) N⁴-Hydroxy-N^x-[l (S) - (methylthiokarbamoyl) -2-fenylethyl]2-(R)-fenylpropyl-sukcinamid,

   e) N⁴ -Hydroxy-2 (R) -fenylpropyl-Ν^χ-[1 (S) - (3-fenylpropylthiokarbamoyl) -2-fenylethyl]-sukcinamid,

   f) N⁴-Hydroxy-2 (R) - fenylpropyl-^-[ΐ (S) - (3-f enylpropylthiokarbamoyl) - 2 - cyklohexylethyl] - sukcinamid,

   g) N⁴-Hydroxy-2\7-[l (S) - (methylthiokarbamoyl) -2-cyklohexylethyl]-2(R) -fenylpropyl-sukcinamid,

   h) 2\7⁴-Hydroxy-2 (R) -isobutyl-W¹-thiono-AZ¹-[l (S) - (methylkarbamoyl ) - 2 - fenylethyl]-sukcinamid,

   i) 3 (S) ,Ν⁴-Dihydroxy-2 (R) -isobutyl-2^-(1 (S) - (methylthiokarbamoyl) -2 -cyklohexylethyl]-sukcinamid, j ) 3 (S), N⁴-Dihydroxy-2 (R) -isobutyl-2(7-[l (S) - (methylthiokarbamoyl ) - 2 - fenylethyl] - suke inamid,

   40 40

   0. 0 9 '0
9. 9 0 9 0

   0 9 0 9

   9 9 0 9

   0· 09

   9··· 09

   4 0 0

   0 9 9

   0 40

   9 9 0 0 ,

   0 4 9 • 0 0 9 • 9 09

   0 0 009 99

   k) Ν⁴-Hydroxy-2 (R) -isobutyl-2^-(1 (S) - (3-fenylpropylthiokarbamoyl) - 2 - cyklohexylethyl] - sukcinamid,

   l) 2J⁴-Hydroxy-2 (R) -isobutyl(S) - (3-methylthiokarbamoyl) - 2-cyklohexylethyl]-sukcinamid,

   m) N⁴-Hydroxy-2 (R) -isobutyl-2^-(1 (S) - (3-methylthiokarbamoyl) - 2- (IH-indol-3-yl) ethyl]-sukcinamid,

   η) N⁴- Hydroxy-N¹-]! (S) -[2- (2-methoxy-ethoxymethoxy) -ethylthiokarbamoyl]-2 -fenylethyl}-2R-fenylpropyl-sukcinamid,

   o) 3 (S) , 2\7⁴-Dihydroxy-2 (R) -isobutyl-2V¹-[l (S) - (methylthiokarbamoyl) -2,2-dimethyl-propyl]-sukcinamid,

   p) 3 (S) -allyl-2\f -hydroxy-2 (R) -isobutyl-2^-(1 (S) -[2- (2methoxy-ethoxy)-ethylthiokarbamoyl)-2,2-dimethyl-propyl} sukcinamid,

   q) 3 (S) -allyl-JV⁴-hydroxy-2 (R) -isobutyl-2^-(1 (S) -[2- (2methoxy-ethoxy) -ethylthiokarbamoyl) -2- (4-methoxyfenyl) ethyl}sukcinamid,

   r) 2V⁴-Hydroxy-2 (R) -isobutyl-2^-(1 (S) - (methylthiokarbamoyl) 2-methyl-propyl]-3(S)-propyl-sukcinamid,

   s) 2V⁴-Hydroxy-2 (R) -isobutyl-2V¹- (1 (S) -{2-[2- (2-methoxyethoxy) -ethoxy]-ethylthiokarbamoyl}-3-methyl-butyl]-3 (S) -propylsukcinamid,

   4444 4 · 4 • 4 44 4 · • 4 4 4 4, • 4 4 • · 4 4 4 4 4 • • 4 4 4 4 4 4 4 • 4 4 44 44 4 4 4 • 4 4 4

   t) 2 (R) - Dode cyl-N⁴ - hydroxy-Ν^χ-[1 (S) - (methyl thiokarbamoyl) 3 -methyl -butyl] - sukcinamid,

   u) 2 (R) - Dode cyl-N⁴ -hydroxy(S) - (fenylethylthiokarbamoyl) -2-methyl-butyl]-sukcinamid,

   v) 2 (R) -Hexadecyl-N^-hydroxy-I^-fl (S) - (fenylthiokarbamoyl) ethyl]-sukcinamid,

   w) 2 (R) -Hexadecyl-.N⁴-hydroxy-.N'¹-[l (S) - (methylthiokarbamoyl) -2,2-dimethyl-propyl]-sukcinamid,

   x) 3 (S) , N⁴-Dihydroxy-N¹-{l (S) -[2- (2-methoxy-ethoxy) ethylthiokarbamoyl]-2- (4-methoxyfenyl) -ethyl}-2 (R) - fenylpropylsukcinamid,

   y) 3 (S) , N⁴-Dihydroxy-N¹ -{l (S) -[2- (2-methoxy-ethoxymethoxy) ethyl thiokarbamoyl]-2-methyl-propyl}-2 (R) -fenylpropylsukcinamid,

   z) N⁴-Hydroxy-2 (R) - (4-chlorfenyl)propyl-^-( 1 (S) -[2- (2methoxy-ethoxy) -ethylthiokarbamoyl]-2- (4-methoxyfenyl) ethyl}sukcinamid aa) N⁴-Hydroxy-2 (R) - (4-chlorfenyl) propyl-N¹- (1(S) - {2-[2- (2methoxy-ethoxy) -ethoxy]-ethylthiokarbamoyl}-3-methyl-butyl) sukcinamid,

   • 999 • • • v • · • 9 • ·· 99 9 9 9 9 99 9 · 9 9 9 • 9 9 '9 9 9 • · • 9 • 9 9 9 9 9 9 • · • · 99 9 99 9 9 99

   bb) N⁴-Hydroxy-2 (R) - (4-chlorfenyl) propy 1 -N¹ -{1 (S) -[2- (2me thoxy- e thoxy methoxy) - ethylthiokarbamoyl] - 2 -methyl -propyl} sukcinamid, cc) N⁴-Hydroxy-2 (R) - (4-chlorfenyl)propyl-j/-[l (S) - (methylthiokarbamoyl) -2- (lH-indol-3-yl) ethyl]-sukcinamid, dd) N⁴ -Hydroxy-Ν^χ-{1 (S) -[2- (2-me t hoxy-et hoxyme thoxy) ethylthiokarbamoyl]-2-methylpropyl}-2 (R) - (4-methylfenoxy) ethyl· sukcinamid, ee) N⁴-Hydroxy-W¹- (1 (S) -{2-[2- (2-methoxy-ethoxy) -ethoxy]ethylthiokarbamoyl]-(4-methoxyfenyl)ethyl)-2(R)- (4-methylfenoxy)ethyl-sukcinamid, ff) N⁴-Hydroxy-l/-[l (S) - (methylthiokarbamoyl) - 2- (ÍH-indol3-yl) ethyl]-2 (R) - (4-methylfenoxy) ethyl-sukcinamid, diastereoisomer kterékoliv z uvedených sloučenin v čisté formě; směs stereoisomerů kterékoliv z uvedených sloučenin; farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo solvát kterékoliv z uvedených sloučenin.

   9. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I podle nároku 1 vyznačující se tím, že kyselina obecného vzorce (II) ···· fc* fc ·· ·· fcfc i • fc fc ··· · · · ·· 'fc ♦ · · ··· · fc fc fc ··· ··· fcfcfcfc • fc fcfc ··· ·· ·« ·· reaguje s hydroxylaminem, O-chráněnýra hydroxylaminem, nebo N,0dvakrát chráněným hydroxylaminem, přičemž kyselina vzorce (II) může být chráněna proti této reakci, a tedy se odstraní chránící skupiny ze získané části kyseliny hydroxamové a chráněných substituentů v R_1Z R₂, R₃ a R₄.
10. 10. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství jedné nebo více sloučenin podle nároků 1 až 8 jako účinné složky, spolu s farmaceuticky přijatelnými nosiči a/nebo pomocnými činidly.
11. 11. Farmaceutický prostředek podle nároku 10 vyznačující se tím, že je v jednotkové dávkové formě pro systémové léčení a obsahuje od 0,07 mg do 1 g jedné nebo více sloučenin podle nároků 1 až 8 jako účinné složky.
12. 12. Farmaceutický prostředek podle nároku 10 vyznačující se tím, že v jednotkové dávkové formě obsahuje od 0,5 mg do asi 500 mg jedné nebo více sloučenin podle nároků 1 až 8 jako účinné složky.

    ^x <
13. 13. Způsob léčení nebo prevence stavů zahrnujících rozpad tkáně a\zánět tkáně, například revmatoidní artritidy, osteoartrididyTxjsteopenie jako je osteoporosa, periodontitida, gingivitida, tvorbu ksqmeálních epidermálních nebo gastrických vředů, a tumorových metastáz, invaze a růstu, a pro léčení neurozánětlivých onemocnění, včetně těch, které zahrnují degradaci myelinu, například sklerózy—q^ultiplex, stejně jako pro léčbu onemocnění odvíjejících se od acigiogenese, které zahrnují artritické stavy a růst pevných tumorů\^3tejně jako psoriasu, proliferativní retinopatii, neovaskulární gl<ukom, oční tumory, angiofibromy a hemangiomy, spočívající v podávárMU
14. 14. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 8 pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci stavů zahrnujících rozpad tkáně a zánět tkáně, například revmatoidní artritidy, osteoartrididy, osteopenie jako je osteoporosa, periodontitida, gingivitida, tvorbu korneálních epidermálních nebo gastrických vředů, a tumorových metastáz, invaze a růstu, a pro léčení ř neurozánětlivých onemocnění, včetně těch, které zahrnují degradaci myelinu, například sklerózy multiplex, stejně jako pro léčbu onemocnění odvíjejících se od angiogenese, které zahrnují artritické stavy a růst pevných tumorů stejně jako psoriasu, proliferativní retinopatii, neovaskulární glaukom, oční tumory, angiofibromy a hemangiomy.