CN102491921A - 一种4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐的制备方法 - Google Patents
一种4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102491921A CN102491921A CN2011104149134A CN201110414913A CN102491921A CN 102491921 A CN102491921 A CN 102491921A CN 2011104149134 A CN2011104149134 A CN 2011104149134A CN 201110414913 A CN201110414913 A CN 201110414913A CN 102491921 A CN102491921 A CN 102491921A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- phenyl ester
- guanidinobenzoic acid
- preparation
- pyridine
- methane sulfonates
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
一种4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐的制备方法,涉及一种4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐的制备方法。要解决现有4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐的制备方法存在工艺复杂,产品纯度低、收率低的问题。方法:向反应釜中加入对胍基苯甲酸盐酸盐、吡啶、EDC盐酸盐、对羟基苯甲酸甲酯和二甲胺基吡啶;反应结束蒸馏回收吡啶,冷却后加水和氢氧化钠溶液,将分离得到的固体A洗涤回收干燥,得游离胍;加甲醇和甲磺酸,反应、冷却,将过滤得到的固体B洗涤干燥,得白色固体;加入吡啶、活性炭,搅拌回流,收集滤液,冷却析出白色晶体,过滤、洗涤、干燥,即得。本方法工艺简单,产品纯度高、收率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐的制备方法。
背景技术
4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐是一种抗生育药物,具有明显抑制精子顶体蛋白酶活性从而达到避孕的目的。最初报道4-胍基苯甲酸(4-甲氧基甲酰基)苯酯盐酸盐具有抑制精子顶体蛋白酶活性,但由于水溶性较差,吕加国等将该化合物制备成磺酸盐提高了水溶性和活性(CN03115892.7)。关于4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐的制备方法通常采用先形成4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯盐酸盐,然后再转化为磺酸盐的方法。在盐酸盐的制备方法中一般以对氨基苯甲酸为原料,先制备对胍基苯甲酸盐酸盐,然后再以为对胍基苯甲酸盐酸盐原料,一种方法是将对胍基苯甲酸盐酸盐与氯化亚砜反应形成酰氯,然后在三乙胺等碱性催化剂存在下与对羟基苯甲酸酯缩合,该方法在制备酰氯过程中易产生自身偶联副产物,且色泽深,产品不易纯化,纯度低。另外在酰氯制备过程中使用大量氯化亚砜,污染较重。另一种方法是在DCC缩合剂存在下对胍基苯甲酸盐酸盐与对羟基苯甲酸酯直接缩合((J.Med.Chem.1986,29,514-519;化学研究与应用,2004,16(6),850;化工进展,2010,29(4),1334),该方法反应不完全,且DCC缩和形成的副产物DCU溶解性差,分离困难,后处理常采用索氏提取的方法提纯,比较繁琐,不宜产业化。在制备磺酸盐过程中,一般需要将盐酸盐转化为磺酸盐。通常采用的方法是将盐酸盐转化碳酸盐或碳酸氢盐,然后再与甲磺酸反应形成磺酸盐(化学研究与应用,2004,16(6),850;化工进展,2110,29(4),1334;US4310533),步骤多,方法比较繁琐,产品不易纯化;另一种方法是将分离得到的盐酸盐溶解在二甲基亚砜中,用稀碱将其转化为游离胍,用乙酸乙酯萃取,再甲磺酸化,浓缩得到磺酸盐。方法步骤多,且游离胍溶解度低,萃取溶剂用量大,产品收率低。
基于上述的不足,虽然有一些4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐制备方法的报道,但不能满足进一步的临床研究和产业化研究的需要。
发明内容
本发明是要解决现有4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐的制备方法存在工艺复杂,产品纯度低、收率低的问题,提供一种4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐的制备方法。
本发明4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐的制备方法,按以下步骤进行:
一、向反应釜中加入对胍基苯甲酸盐酸盐和吡啶,搅拌溶解后,加入EDC盐酸盐,再加入对羟基苯甲酸甲酯和二甲胺基吡啶,在10~60℃条件下反应8~20h;二、反应结束后,在50~60℃下减压蒸馏回收吡啶至无馏出,冷却至室温后加入水,水的体积为步骤一中对胍基苯甲酸盐酸盐的9~11倍,然后在0~5℃条件下,向反应液中加入质量浓度为1%~10%的氢氧化钠溶液,氢氧化钠溶液与步骤一中对胍基苯甲酸盐酸盐的摩尔比为2~2.5∶1,搅拌10min,然后分离得到固体A,将固体A用水洗涤至pH值为8~9,然后回收固体A进行冻干干燥,得到游离胍;三、向步骤二得到的游离胍中加入甲醇,甲醇的体积与游离胍的质量比为10~20L∶1kg,然后在室温下再滴加甲磺酸,滴加时间为10~30min,至甲磺酸溶解后再析出,再搅拌30min,然后加热至40~60℃,在40~60℃反应30分钟,然后冷却至室温,过滤得到的固体B,将固体B用甲醇洗涤,然后真空干燥,得到白色固体;四、向步骤三得到的白色固体中加入吡啶,吡啶的体积与白色固体的质量比为10~20L∶1kg,加热回流至白色固体溶解,加入活性炭,搅拌回流10~15min,过滤收集滤液,将滤液冷却至-10~0℃,析出白色晶体,过滤,用吡啶洗涤固体,真空干燥,即得到4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐;其中步骤一中对胍基苯甲酸盐酸盐、EDC盐酸盐和对羟基苯甲酸甲酯的摩尔比为1∶1∶1;步骤一中二甲胺基吡啶的质量为对胍基苯甲酸盐酸盐质量的5%~10%;步骤一中对胍基苯甲酸盐酸盐的质量与吡啶的体积比为1∶5~10;步骤三中游离胍与甲磺酸的摩尔比为1∶1~1.5。
本发明方法的反应过程如下:
本发明是在现有的44-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐制备方法的基础上,针对制备方法存在的不足进行的改进。
1、采用EDC盐酸盐代替DCC(1,3-二环己基碳二亚胺)作为缩合剂,利用EDC盐酸盐和缩合副产物EDU易溶于水和有机溶剂,以及EDC盐酸盐具有较高的活性的特点,使对胍基苯甲酸盐酸盐直接和对羟基苯甲酸甲酯缩合,大大提高了产品的收率,且由于EDC盐酸盐缩合剂及其副产物经简单水解就很容易和产品分离,简化了工艺提高了产品的纯度。
2、采用缩合后不经分离直接碱化的一锅煮的方法直接获得了游离胍,避免了多次的 分离和采用大量溶剂萃取的方法,大大简化了工艺,提高了收率,产品收率达到48%~50%。
3、利用游离胍在甲醇溶解,而其磺酸盐微溶的特点,在甲醇中使游离胍甲磺酸化直接获得高纯度的4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐,工艺简单易于操作。
4、4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐很容易和醇、丙酮、DMF(二甲基甲酰胺)等溶剂形成稳定的配合物,且溶剂很难去除,因此利用上述溶剂纯化产品很难得到单一纯的产品,往往的到是混合物,溶剂残留量较高,影响了产品质量。本发明采用吡啶作溶剂纯化产品,产品的纯度达到99%以上,且无溶剂的残留。产品的晶型经XRD分析为无定型。
5、本发明方法的反应条件温和,成本低,对环境污染小,适合于批量和工业化生产。
附图说明
图1为具体实施方式十一制备的4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐的XRD图;图2为具体实施方式十一制备的4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐的红外光谱图;图3为具体实施方式十一制备的4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐的核磁共振图;图4为图3中A部分的放大图。
具体实施方式
本发明技术方案不局限于以下所列举具体实施方式,还包括各具体实施方式间的任意组合。
具体实施方式一:本实施方式4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐的制备方法,按以下步骤进行:
一、向反应釜中加入对胍基苯甲酸盐酸盐和吡啶,搅拌溶解后,加入EDC盐酸盐,再加入对羟基苯甲酸甲酯和二甲胺基吡啶,在10~60℃条件下反应8~20h;二、反应结束后,在50~60℃下减压蒸馏回收吡啶至无馏出,冷却至室温后加入水,水的体积为步骤一中对胍基苯甲酸盐酸盐的9~11倍,然后在0~5℃条件下,向反应液中加入质量浓度为1%~10%的氢氧化钠溶液,氢氧化钠溶液与步骤一中对胍基苯甲酸盐酸盐的摩尔比为2~2.5∶1,搅拌10min,然后分离得到固体A,将固体A用水洗涤至pH值为8~9,然后回收固体A进行冻干干燥,得到游离胍;三、向步骤二得到的游离胍中加入甲醇,甲醇的体积与游离胍的质量比为10~20L∶1kg,然后在室温下再滴加甲磺酸,滴加时间为10~30min,至甲磺酸溶解后再析出,再搅拌30min,然后加热至40~60℃,在40~60℃反应30分钟,然后冷却至室温,过滤得到的固体B,将固体B用甲醇洗涤,然后真空 干燥,得到白色固体;四、向步骤三得到的白色固体中加入吡啶,吡啶的体积与白色固体的质量比为10~20L∶1kg,加热回流至白色固体溶解,加入活性炭,搅拌回流10~15min,过滤收集滤液,将滤液冷却至-10~0℃,析出白色晶体,过滤,用吡啶洗涤固体,真空干燥,即得到4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐;其中步骤一中对胍基苯甲酸盐酸盐、EDC盐酸盐和对羟基苯甲酸甲酯的摩尔比为1∶1∶1;步骤一中二甲胺基吡啶的质量为对胍基苯甲酸盐酸盐质量的5%~10%;步骤一中对胍基苯甲酸盐酸盐的质量与吡啶的体积比为;步骤三中游离胍与甲磺酸的摩尔比为1∶1~1.5。
本实施方式采用EDC盐酸盐代替DCC(1,3-二环己基碳二亚胺)作为缩合剂,利用EDC盐酸盐和缩合副产物EDU易溶于水和有机溶剂,以及EDC盐酸盐具有较高的活性的特点,使对胍基苯甲酸盐酸盐直接和对羟基苯甲酸甲酯缩合,大大提高了产品的收率,且由于EDC盐酸盐缩合剂及其副产物经简单水解就很容易和产品分离,简化了工艺提高了产品的纯度。产品收率达到48%~50%。4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐很容易和醇、丙酮、DMF(二甲基甲酰胺)等溶剂形成稳定的配合物,且溶剂很难去除,因此利用上述溶剂纯化产品很难得到单一纯的产品,往往的到是混合物,溶剂残留量较高,影响了产品质量。本发明采用吡啶作溶剂纯化产品,产品的纯度达到99%以上,且无溶剂的残留。产品的晶型经XRD分析为无定型。本方法的反应条件温和,成本低,对环境污染小,适合于批量和工业化生产。
具体实施方式二:本实施方式与具体实施方式一不同的是:步骤一中二甲胺基吡啶的质量为对胍基苯甲酸盐酸盐质量的6%~9%。其它与具体实施方式一相同。
具体实施方式三:本实施方式与具体实施方式一或二不同的是:步骤一中对胍基苯甲酸盐酸盐的质量与吡啶的体积比为1∶7~8。其它与具体实施方式一或二相同。
具体实施方式四:本实施方式与具体实施方式一至三之一不同的是:步骤一中在25℃条件下反应15h。其它与具体实施方式一至三之一相同。
具体实施方式五:本实施方式与具体实施方式一至四之一不同的是:步骤二中向反应液中加入质量浓度为5%的氢氧化钠溶液。其它与具体实施方式一至四之一相同。
具体实施方式六:本实施方式与具体实施方式一至五之一不同的是:步骤三中甲醇的体积与游离胍的质量比为15L∶1kg。其它与具体实施方式一至五之一相同。
具体实施方式七:本实施方式与具体实施方式一至六之一不同的是:步骤三中游离胍与甲磺酸的摩尔比为1∶1.2。其它与具体实施方式一至六之一相同。
具体实施方式八:本实施方式与具体实施方式一至七之一不同的是:步骤三中加热 至50℃。其它与具体实施方式一至七之一相同。
具体实施方式九:本实施方式与具体实施方式一至八之一不同的是:步骤四中吡啶的体积与白色固体的质量比为15L∶1kg。其它与具体实施方式一至八之一相同。
具体实施方式十:本实施方式与具体实施方式一至九之一不同的是:步骤四中将滤液冷却至-5℃。其它与具体实施方式一至九之一相同。
具体实施方式十一:本实施方式4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐的制备方法,按以下步骤进行:
一、向50L反应釜中加入2.15kg对胍基苯甲酸盐酸盐和17kg吡啶,搅拌溶解后,加入2.1kg EDC盐酸盐,再加入1.52kg对羟基苯甲酸甲酯和0.22kg二甲胺基吡啶,在25℃条件下反应20h;二、反应结束后,在55℃下减压蒸馏回收吡啶至无馏出,冷却至室温后加入20L水,然后在0℃条件下,向反应液中加入24L质量浓度为5%的氢氧化钠溶液,搅拌10min,然后分离得到固体A,将固体A用水洗涤至pH值为8,然后回收固体A进行冻干干燥,得到2.7kg游离胍;三、向步骤二得到的2.7kg游离胍中加入27L甲醇,然后在室温下再滴加1.06kg甲磺酸,滴加时间为15min,至甲磺酸溶解后再析出,再搅拌30min,然后加热至45℃,在45℃反应30分钟,然后冷却至室温,过滤得到的固体B,将固体B用甲醇洗涤2次,然后真空干燥,得到3.3kg白色固体;四、向步骤三得到的3.3kg白色固体中加入33L吡啶,加热回流至白色固体溶解,加入活性炭,搅拌回流10min,过滤收集滤液,将滤液冷却至-10℃,析出白色晶体,过滤,用吡啶洗涤固体,真空干燥,即得到2.3kg的4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐。
本实施方式步骤二中得到2.7kg游离胍,收率为85%;步骤三中得到3.3kg白色固体,收率为80%,纯度为96%(HPLC);最终得到的4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐的收率为48%,熔点为217~219℃,产品纯度为99%(HPLC)。本实施方式4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐的晶型经XRD分析为无定型(如图1)。本实施方式制备的4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐的红外光谱图如图2所示,4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐的核磁共振图如图3所示,图4为图3中A部分的放大图,可知化合物的结构正确,且不含溶剂杂质。
Claims (10)
1.一种4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐的制备方法,其特征在于4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐的制备方法,按以下步骤进行:
一、向反应釜中加入对胍基苯甲酸盐酸盐和吡啶,搅拌溶解后,加入EDC盐酸盐,再加入对羟基苯甲酸甲酯和二甲胺基吡啶,在10~60℃条件下反应8~20h;二、反应结束后,在50~60℃下减压蒸馏回收吡啶至无馏出,冷却至室温后加入水,水的体积为步骤一中对胍基苯甲酸盐酸盐的9~11倍,然后在0~5℃条件下,向反应液中加入质量浓度为1%~10%的氢氧化钠溶液,氢氧化钠溶液与步骤一中对胍基苯甲酸盐酸盐的摩尔比为2~2.5∶1,搅拌10min,然后分离得到固体A,将固体A用水洗涤至pH值为8~9,然后回收固体A进行冻干干燥,得到游离胍;三、向步骤二得到的游离胍中加入甲醇,甲醇的体积与游离胍的质量比为10~20L∶1kg,然后在室温下再滴加甲磺酸,滴加时间为10~30min,至甲磺酸溶解后再析出,再搅拌30min,然后加热至40~60℃,在40~60℃反应30分钟,然后冷却至室温,过滤得到的固体B,将固体B用甲醇洗涤,然后真空干燥,得到白色固体;四、向步骤三得到的白色固体中加入吡啶,吡啶的体积与白色固体的质量比为10~20L∶1kg,加热回流至白色固体溶解,加入活性炭,搅拌回流10~15min,过滤收集滤液,将滤液冷却至-10~0℃,析出白色晶体,过滤,用吡啶洗涤固体,真空干燥,即得到4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐;其中步骤一中对胍基苯甲酸盐酸盐、EDC盐酸盐和对羟基苯甲酸甲酯的摩尔比为1∶1∶1;步骤一中二甲胺基吡啶的质量为对胍基苯甲酸盐酸盐质量的5%~10%;步骤一中对胍基苯甲酸盐酸盐的质量与吡啶的体积比为1∶5~10;步骤三中游离胍与甲磺酸的摩尔比为1∶1~1.5。
2.根据权利要求1所述的一种4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐的制备方法,其特征在于步骤一中二甲胺基吡啶的质量为对胍基苯甲酸盐酸盐质量的6%~9%。
3.根据权利要求1或2所述的一种4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐的制备方法,其特征在于步骤一中对胍基苯甲酸盐酸盐的质量与吡啶的体积比为1∶7~8。
4.根据权利要求3所述的一种4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐的制备方法,其特征在于步骤一中在25℃条件下反应15h。
5.根据权利要求4所述的一种4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐的制备方法,其特征在于步骤二中向反应液中加入质量浓度为5%的氢氧化钠溶液。
6.根据权利要求5所述的一种4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐的制备方法,其特征在于步骤三中甲醇的体积与游离胍的质量比为15L∶1kg。
7.根据权利要求6所述的一种4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐的制备方法,其特征在于步骤三中游离胍与甲磺酸的摩尔比为1∶1.2。
8.根据权利要求7所述的一种4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐的制备方法,其特征在于步骤三中加热至50℃。
9.根据权利要求8所述的一种4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐的制备方法,其特征在于步骤四中吡啶的体积与白色固体的质量比为15L∶1kg。
10.根据权利要求9所述的一种4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐的制备方法,其特征在于步骤四中将滤液冷却至-5℃。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2011104149134A CN102491921A (zh) | 2011-12-13 | 2011-12-13 | 一种4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2011104149134A CN102491921A (zh) | 2011-12-13 | 2011-12-13 | 一种4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐的制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102491921A true CN102491921A (zh) | 2012-06-13 |
Family
ID=46183791
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2011104149134A Pending CN102491921A (zh) | 2011-12-13 | 2011-12-13 | 一种4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN102491921A (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111574409A (zh) * | 2020-05-14 | 2020-08-25 | 河北省医疗器械与药品包装材料检验研究院(河北省医疗器械技术审评中心) | 一种甲磺酸萘莫司他的重结晶工艺方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1110679A (zh) * | 1993-12-03 | 1995-10-25 | 小野药品工业株式会社 | 脒基酚衍生物 |
CN1438217A (zh) * | 2003-03-20 | 2003-08-27 | 中国人民解放军第二军医大学 | 一种抗生育化合物及其制备方法 |
-
2011
- 2011-12-13 CN CN2011104149134A patent/CN102491921A/zh active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1110679A (zh) * | 1993-12-03 | 1995-10-25 | 小野药品工业株式会社 | 脒基酚衍生物 |
CN1438217A (zh) * | 2003-03-20 | 2003-08-27 | 中国人民解放军第二军医大学 | 一种抗生育化合物及其制备方法 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111574409A (zh) * | 2020-05-14 | 2020-08-25 | 河北省医疗器械与药品包装材料检验研究院(河北省医疗器械技术审评中心) | 一种甲磺酸萘莫司他的重结晶工艺方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102985416B (zh) | 制备凝血酶特异性抑制剂的方法 | |
CN102311392A (zh) | 嘧菌酯及其合成中专用中间体的合成方法 | |
CN101817795A (zh) | 一种合成缬沙坦的改进方法 | |
CN102329277A (zh) | 一种制备帕瑞昔布的方法 | |
CN106256824A (zh) | 一种高纯度德拉沙星葡甲胺盐的制备方法 | |
CN101735023B (zh) | 一种3-溴-5-氯苯酚的制备方法 | |
CN101659622A (zh) | 一种缬氨酸拆分方法 | |
CN102964280B (zh) | 一种对甲苯磺酰脲的制备方法 | |
CN102491921A (zh) | 一种4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸盐的制备方法 | |
CN103980249A (zh) | 一种苯甲酸阿格列汀的精制方法 | |
CN103709045A (zh) | 一种4-氯-3-三氟甲基苯胺盐酸盐的制备方法 | |
CN106554354A (zh) | 利格列汀或其类似物的中间体与利格列汀或其类似物的制备方法 | |
CN115557882A (zh) | 一种(R)-1-Boc-3-氨基哌啶的制备方法 | |
CN112110879B (zh) | 一种舒欣啶游离碱的制备方法 | |
CN115557904A (zh) | 一种适合规模生产5,7-双(三氟甲基)喹唑啉-2,4-二酮的合成方法 | |
CN112645813B (zh) | 一种(r)-3-环己烯甲酸的制备方法 | |
CN114181117B (zh) | 一种帕拉米韦中间体的制备方法 | |
CN103508928A (zh) | 一种盐酸坦洛新的制备方法 | |
CN107325078B (zh) | 一种西洛他唑的制备方法 | |
CN113234080A (zh) | 一种磷酸西格列汀中间体杂质及其制备方法 | |
CN113372278A (zh) | 一种Nα-叔丁氧羰基-Nim-对甲苯磺酰基-L-组氨酸的合成方法 | |
CN108329218B (zh) | 一种(r)-肾上腺素的制备方法 | |
CN102718810B (zh) | 一种苄基化反应产物的后处理方法 | |
CN101906052B (zh) | 一种制备d-间羟基苯甘氨酸的方法 | |
CN102875460A (zh) | 一种制备索拉非尼的方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120613 |
|
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |