TW419454B - Amidinophenol derivatives - Google Patents

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R1 A7 B7 五、發明説明（3) 發明槪沭 本發明係有關一種脒基酚衍生物。更持別地，係有關 (i ) 式（[.)之脒基酚衍生物： }ψΑ',) ;Τ (式中各種符號與後述之意義柑同）及其酸加成塩類，其對 磷酸0旨®A2<PLA2)及各種蛋白酶，特別是胰蛋白酶具有抑 制活性。 (ii)其製備方法，和 (iii>含該化合物之S橥劑。 發明背署 磷脂酶A2(PLA2)是一種對存於細胞膜的磷脂_有作用 旦可水解磷脂第二位置之酯鍵之酵素。已知者有二種 PLA2卽膜相關之PLA2及膜PLA2。 膜相關之PLA2係作用在磷脂上，而自磷脂中釋出花生 四烯酸（AA),此AA會轉化成前列腺素，前列腺凝素及白三 烯素，其為包含各種發炎疾病及過敏疾病之生理活性物質 另一方面胰PLA2會降磷酸並破壊細胞膜，進而產生具 有強烈細胞毒性之溶血卵磷脂。近來其經由破壊細胞膜的 活性而和胰輟炎、駸重性胰瞞炎及多數器官衰竭發生的關 ---------裝------ΐτ-------線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印聚 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 3 41945^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7五、發明説明（4) 聯是十分重要的，也是十分值得注意的。進而，報導指出 膜柑關之PLA2和上逑疾病也是相關性。 因此，抑制PLA2會引起的AA,各種生理活性物質前頃 物AA之釋出受壓制，因此認爲可用以預防及/或治療各種 發炎及過敏疾病。進而，認為其可經由抑制對細胞膜之破 壊活性而用Μ預防及/或治療胰臓炎、嚴重性胰臓炎及多 數器官衰竭。 相瞄技廷 對PLA2具抑制活性之許多化合物為已知。例如：眾所 悉知的含胍基化合物，胍基苯甲醴衍生物，如下式（)〇的 堪摩斯特（camostat)甲磺酸塩（编號F0Y-305): NH /CH3 -人Nh普 C00~^^^~~CH2C0〇CH2C0N、 ( X } • ch3so3h 和式（Y)的那發摩斯恃（nafamostat)甲磺酸塩（编號卩UT-175) ΝΗh2nA!^-<〇>-C00 • 2CH3S03H (參見日本臨床醫藥期刊，H(l), 165 -丨72,1990>。 再者，具有與本發明化學結構有部分相似之化合物為 已知，如式（Z )化合物： ----------4------1T-------d. (請先閲讀背面之注意ί項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS ) Α4規格（2丨ΟΧ2ί>7公釐） 4 4五、發明説明（ A7 B7 h2n 、」

r2Z r3Z Z)

R iz 其中R1Z^ (i) C〗-4烷基 (i i ) Cl-4烷氧基 (i i丨 > 羧基 (i v ) COOR4Z (其中 R4Z^ Cl-4 烷基 v) 鹵素 (vi ) 硝基 (v i i )磁基 (viii) 苯甲磺基，或 (ix)

R5Z βI------IT-------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印策

(其中rsz爲氫或胍基} R2ZiU R3Z各分另ij為： (i ) NHC〇-R6Z (其中 R6Zi^ Cl-4烷基）.或 B 7 Z

(i i) Az-N

8 Z (其中AZ^化學鍵，亞甲基或伸乙基 (?72和88Z各分別為： (1)氫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐） 5 4 19454 B7 經濟部中央搮準局員工消費合作社印装 五、 發明説明（6 ) I ί (2 )C 1 -4烷基， 或 »1 1 (3>胺基保護基 1 (其表示 請 1 先 1 [1]C00R9Z (其中R 9 Z 為 第 丁 基 或 苄 基 ), 聞 1 背 1 [2]乙醢基 面 之 注 ! 1 [3]苯甲醢 基 意 事 1 [4]甲苯磺 釀 基 項 再 1 填 [5]硝基）； ) ； 寫 本 裝 頁 ! (和此無關的定義省略）（參見美國專利號4514416和 i I 4 5 7 60 006 之說 明 書 ) >此說明書中揭示此化合物對蛋白_ 1 1 I 例 如胰蛋白K 、 血 m 雄 “IL· 蛋 白 溶 m 具 有 抑 制 话 性及具 抗補 體 1 1 訂 1 之 效用，但其 無 *±s* 兀 整 地 描 述 這 化 合 物 具 有 抑制PLA2的 活 性 0 1 1 發明目的 1 1 充分硏究 結 果 發 現 新 頴 脒 基 酚 衍 生 物 r 具有抑 制 1 線 PLA2的话性， 本 發 明 者 發 現 此 目 的 可 籍 式 (I )之脒基酚衍 1 生 物而完成。 [ 再者，發 現 本 發 明 化 合 又 對 各 棰 蛋 白 m ,例如 胰蛋 白 1 1 m 、血纖维蛋 白 溶 m 、 凝 血 酶 激 肽 釋 放 m ,特別 是胰 蛋 I | 白 酶具有強烈 抑 制 活 性 0 1 I a. 相顆拎轻 hh 較 1 | 本發明之 脒 基 酚 衍 生 物 以 .k ^ 刖 均 為 未 知 1 因此為 相當 新 1 1 穎 者0 1 1 槪述而言 > 在 前 式 (1 >中R 2 Z 和 R3 z可代表NHC0- R6Z , ! 1 本紙呆尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ΙΟΧ297公釐） A7 B7 五、發明説明（7 ) 但該基中之気原子是直接結合於苯環，而R6Z僅代表烷基 。另一方面，本發明化合物中的R3代表CONR7R8或CONR9-CHR7R8;但在任一情形下，該基的联原子是經由A基结合 到苯環者。 由以上的觀點，可說本發明化合物之化學結構和式（ Z )之化合物相當不同。 而且，脒基酚衍生物（前述式（Z)化合物）具有抑制 PLA2的话性全然未知，然而某些胍基苯甲酸的衍生物（前 述式（X)和（Y)之化合物）已知具有此活性。據此，從柑閧 技g無法預期本發明之脒基酚衍生物具有抑制PLA2的活性 Ο 發朗捃示 本發明係關於： (U式（I Mb合物

r2 R1 I - - -- ί - 1 ·11 1. * I- t - I I I i— 丁 - I--I I I I ——=~ U9 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局—工消費合作社印製 式中R1和R2各分別為： (i ) 氫 (i i ) Cl-4 烷基 (iii) Cl-4烷氧基 (i v ) C2-5醢基 (v) 鹵素 本紙張尺度遥用中國國家標準（CNS) Α<ί規格（2lOX297公釐） 7 9 454 A7 B7 五、發明説明（ 8 (v i ) 硝基 (vi i )苯甲醢基，或 (vi i i ) COOM (其中Μ為门_3烷基） A為化學鍵，C 1 - 4伸烷基或 -C = C -I I R5 R6 (其中R5和R6各分別爲氫或C1-4烷基）； R3爲 i ) CON； 或

(i i ) CON

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (其中R7和ϋ8各分別為 (1) 氫 (2) 苯基 (3) C7-10苯烷基 (4) 苯基或C7-10苯烷基，其各可被選自CI-4烷基，齒素 和RU-COOR^之一或二傾取代基所取代 (其中R1 1為 [1 ]化學鍵， [2 ] C 1 - 8伸烷基， [3 ] C 2 - 8伸烯基，或 ----------^------1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印繁 /Π945Α_^__ 五、發明説明（9 ) [4 ] C 2 - 8伸炔基 η [1 ]氪， [2] C卜4烷基， [3] C7~10苯烷基， [4] 苯基， [5] 烯丙基（即，-CH2-CH = CH2> ,或 [6] 炔丙基（如，-CHs-CsCH))， (5> U-10 烷基 (6) 具有一至三個雙鍵之C2-10烯基 (7) 具有一或二偁參鍵之C2-10炔基 (8) 8 1 1 a-COXR 1 2 (其中Ri 1«爲 [1 ]化學鍵， [2 ] C 1 - 8伸烷基， [3] C2-8伸烷基，其中主鍵中的一或二値磺原子被碕， 或碕和伸苯基所取代t [4] C2-8伸烯基， [5〕C4-8伸烯基，其中主鐽中的一或二個磺原子被碕， 或碕和伸苯基所取代， [6] C2-8炔基，或 [7] C4-8伸炔基，其中主鍵中的一或二艏磺原子被硫. 或硫和伸苯基所取代， X為氧或- NH-,且Ri2與前述定義相同）， I---------^------1T------^ (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4洗格（210X297公釐} 經濟部中央標準局負工消費合作社印装 Ί二 D. A7 B7五、發明説明（j 〇 ) (9) 經含有一傾氮原子之7-14員二-或三-環雜其所取代之 C 1 -4烷基 (10) C3-7環烷基，或 (11) 經C 1-4烷氧基所取代之C1-6烷基， R9為 (1) 氫 (2) C1-8烷基 <3〉C7-10苯烷基 (4) 含有一到三艏雙鐽之C2-10烯基 (5) 含有一或二痼參鍵之C2-10炔基 (6) Rli_C00Ri2(其中1^1和R12與前述定義相同）， (7> C3-7環烷基，或 <8)經C1-4烷氣基所取代之C卜6烷基； 但 (i ) R7. R8和R9中至少一値基代表經C1-4烷氧基所取代 之U -6烷基， (i i ) R 7和R 8不同時代表氫，和 (iii>當R7, R8和R9至少一基代表含有第三丁酯之基時， 其他基不代表含羧基之基； 或其酸加成塩類； (2) 其製造方法，和 (3) 含有此化合物做爲活性成份之醫藥劑。 需了解式U)和（ii>可能重覆，但式（ii)需解惲成排 除包括在式U)中之基。本紙張尺度逍用中國國家梯準（CNS ) A4规格（210X297公釐1 Γ〇 ---------^------1Τ------Φ (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 4 \ 94 5A A7 B7五、發明説明（n) 包含申請專利範圍之整痼專利說明書中，熟悉本技鏟 者將易於了解所有異構物均包含於本發明。例如，烷基， 烷氧基，伸烷基，伸烯基和伸炔基包含直鍵及支鏈者，且 伸烯基中之雙鍵包括E、 Z和EZ的混合物。據此，當存在有 支鏈烷基，烷氧基.伸烷基，伸烷基，伸炔基時.由不對 稱碳原子所產生之所有異構物均包含於本發明。 式（I)中，R1， R2, R5, R6和 R12及 R7和 R8所示之 C1-4 烷基意指甲基，乙基，丙基，丁基和其異楕基。 式（I)中，R1及R2所示之U -4烷氧基意指甲氧基，乙 氧基，丙氧基，丁氧基和其異構基。 式（I)中，R4所示之C1-3烷基意指甲基，乙基，丙基 和其異檐基。 式（I)中，R1和R2所示之C2-5醯基意指乙醯基，丙瞌 基，丁醯基，戊酿基和其異構基。 式（U中，R7和R8所示之U -10烷基意指甲基，乙基， 丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基和其 異構基。 式（丨> 中，R9所示之C卜8烷基意指甲基，乙基，丙基， 丁基，戊基，己基，庚基，辛基和其異構基。 式（I)中，R7, R8, R3和R12所示之C7-10苯烷基意指 經苯基取代之甲基，乙基，丙基，丁基和其異携基。 式（I)中，R1和R2所示及在R7和R8所示之齒原子意指 氟，氯，溴和碘原子。 式（I)中，A所示之U -4伸烷基意指亞甲基，伸乙基， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐) Π ----------^---------ir------.線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本瓦) UM54 分 A7 B7 經濟部中央樣準局負工消费合作社印策 五、 發明説明（i 2) 1 I 伸 丙 基 1 伸 丁 基 和 其 異 構 基 〇 J 1 式 ⑴中， R 11 和 R 1 1 a 所 示 之 C 1 - 8 伸 院 基 I 意 指亞 甲 基 1 1 1 伸 乙 基 伸 丙 基 1 伸 丁 基 J 伸 戊基 1 伸 己 基 伸庚 基 1 請 1 先 1 伸 辛 基 和 其 異 構 基 α C2 -8伸 烯 基 意指 伸 乙 烯 基 Τ 伸丙 烯 基 閲 讀 1 背 1 ， 伸 丁 烯 基 » 伸 戊 烯 基 1 伸 己 烯 基， 伸 庚 烯 基 伸辛 烯 基 之 1 注 1 和 其 異 構 基 〇 C2 -8伸 炔 基 意 指 伸 乙炔 基 r 伸 丙 炔 基， 伸 丁 意 事 1 項 1 炔 基 I 伸 戊 炔 基 伸 己 炔 基 t 伸 庚炔 基 t 伸 辛 炔 基和 其 異 再 構 基 Ο 寫 本 頁 裝 1 式 (I )中， R 1 1 β所示之其中主鐽之碩原子可被碕， 或 1 I 碕 和 伸 苯 基 所 取 代 之 C2 -8伸 院 基 意指 伸 碕 乙 基 (即-CH 2 - S- 1 I 和 -S -C Η 2 -） r 伸 硫 丙 基 (即- CH 2 - CHa- S- CH 2 - S - CH2- t - 1 1 訂 S - CH 2 ' CH2 -), 伸硫丁基， 伸碕戊基， 伸硫己基， 伸碕庚 1 基 t 伸 碕 辛 基 和 其 異 檇 基 t 或 該 伸硫 院 基 中 任 一 亞甲 基 被 1 1 伸 苯 基 取 代 之 基 (如： - CH 2 - S - CH 2 - C 6 H4 -) 0 1 ! 其 中 主 鏈 的 磺 原 子 可 被 碕 r 或碕 及 伸 苯 基 所 取代 之 i 線 C4 -8伸 烯 基 t 意 指 伸 碕 丁 烯 基 (例如： — S- CH 2 - CH =CH - 和 一 1 C Η = CH- CH 2 - S) t 伸 硫 戊 烯 基 (例如，- S- CH 2 - CH 2 - CH = CH- r 1 1 -S -ch2 -CH = CH -CH2 -和- CH 2 一 s - CH 2 -CH =C Η - ), 伸硫己烯基， 1 1 伸 硫 庚 烯 基 1 伸 硫 辛 烯 基 和 其 異 構基 r 或 該 伸 碕 院基 中 任 1 1 亞 甲 基 被 伸 苯 基 所 取 代 之 基 (例如， - S- CH 2 - CH -CH- ί I C 6 H4 )c 1 I 其 中 主 鐽 的 碳 原 子 可 被 碕 1 或硫 及 伸 苯 基 所 取代 之 1 1 1 C4 -8伸 炔 基 f 意 指 伸 硫 丁 炔 基 (例如， - S- CH 2 - c ™ C ~ ) * 伸 1 1 硫 戊 炔 基 (例如， - S - CH 2 - CH 2 - C = C-, - S - CH 2 - C = C-C h2 一 1 1 本紙浪尺度適用中國國家樣隼（CNS ) Α4ϋίΜ 210X297公釐） 1 2 A7 4^9454 B7 五、發明説明（i 3) 和- CH2-S-CH2-CSC-),伸碕己炔基，伸碕庚炔基，伸硫 辛炔基和其異構基，或該伸碕炔基中任一亞甲基被伸苯基 所取代之基（例如.-S-CH2-CS C-C6H4-)。 式（丨）中，R7及R8中之含一値氖原子之7-14員二-或三 -環雜環之實例為吲睬，吲睐啉，哼啉，1,2,3, 4 -四氫〇| 啉，咔唑等。 式（丨）中，R7, R8及R9所示之具有一到三傾雙鍵之 C2-10烯基意指乙烯基，丙烯基，丁炔基，戊烯基，己烯 ---------^------IX------.^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基 1 庚 烯 基 > 辛 烯 基 壬 烯 基 1 癸 烯 基 ,丁 二 烯 基 ， 戊 二 烯 基 * 己 二 烯 基 t 庚 二 烯 基 * 辛 二 烯 基 ,壬 二 烯 基 ) 癸 二 烯 基 1 己 三 烯 基 1 庚 烯 基 辛 三 烯 r 壬三 稀 基 t 癸 三 烯 基 和 其 異 構 基 0 具 有 一 或 二 個 參 鍵 之 C2 -10炔基意指乙烯 基 f 丙 炔 基 1 丁 炔 基 T 戊 炔 基 9 己 炔 基 ,庚 炔 基 t 辛 炔 基 » 壬 炔 基 ， 癸 炔 基 丁 二 炔 基 f 戊 二 炔 基， 己 二 炔 基 r 庚 二 炔 基 r 辛 二 炔 基 t 壬 二 炔 基 » 癸 二 炔 基和 其 異 構 基 〇 式 ⑴中， 用R 7 1 R 8和R 9所示之環烷基意指環丙基， 環 丁 基 « 環 戊 基 t 環 己 基 和 環 庚 基 〇 經濟部中央揉準局負工消費合作杜印褽 式（丨）中，R7, R8及R9所示之經C1-4烷氧基所取代之 C1-6烷基意指被甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基和其異 構基所取代之甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基和其 異構基。 本發明化合物中，Μ式（Ι-A)化合物較佳。 本紙張又度適用中國國家標準（CNS )六4说格（2丨0><297公釐） 13 B7 五、發明説明（14 B7

(I-A) 式中R 1 A和R 2 A分別舆前述R 1和R 2之定義相同。 R3A為

7 A

i ) CON 或

8 A

----------^ —— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本莧) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (其中B7AW R8AS分別為 (1)苯基或C7-10苯烷.其各可被1或2個R^-COORiy式 中R μ和u i 2和前述有相同的意義）取代基所取代。 (2>Rlla-C0XR12(式中Rlla, R12和X如前述所定義 >,或 (3>可被U-4烷氧基所取代之C1-6烷基； η ⑴氫 nH^-COOR12(式中R11和R12如前述定義），或 (3)可被U-4烷氧基所取代之Π-6院基； 其他符號如申請專利範圍第1項之定義。 但： (i ) R7A, R8MtlR9A中至少一基代表經C1-4烷氧基所取代 本紙張尺度逋用中國国家搮準（CNS > A4规格（210><297公釐) Γ1 A'9A54 A7 B7 五、發明説明（15) 的當

， 和 基8A 烷R 和

時 基 之 酯 丁 三 第 含 表 代 基 一 少 至 中 A 基 之 基 接 表 代 不 基 他 其 Μ 物 合 化 之 式 下 為 好 較 物 合 化 體 。 具 類之 塩中 成明 加發 酸本 其於 或至 ^— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央梯準局員工消費合作杜印製 本紙張尺度適用中國國家標準< CNS ) A4規格（210X297公釐} 5 u

419454五、發明説明（16 轰_L A7 B7

〇

Rs ^^COOEt (ι-χ) RT ^^COOEt

\ Rs H3C n-< Ru rT

/^COOH /^COOEt /^COOH ^^COOH -^^COOEt /^^^COOEt 0 -^COOEt ^^^"COOH

XT COOEt „COOEt <r 袭------’IT------•線 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作社印裝 ^'COOEt 、^^C00Et ^^COOEt /^COOEt ^"COOEt /^COOH /^COOH /"""coon ^^^^COOEt -^COOEt ^^^COOH ^'COOEt 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇X297公釐） 16 4\θ A7 B7 五、發明説明（17m_2.

HN H2N

FT (l-Y)

Rs

RT 2 經濟部t央樣準局員工消费合作社印装

3 4 5 6 7 8 /^COOEt /^COOH /^^^COOEt ；σΟΟΟΕί j〇r- 、i;i?^COOEt ^i^^COOH ί 1 ' 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 17

五、發明説明（18) Μ_3

rt R' 1 ^"COOEt

^^COOH I---------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 5

^^COOBXX 6

XX

COOH 經濟部中央標準局員工消費合作杜印装 7 8 y^-y^〇¥ 'v^VvCOOEt

、^^COOH 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 18 五、發明説明（i 9 A7 B7 齡加成塩類 本發明式（丨>化合物，可用已知方法轉換成對應之酸 加成塩類。Μ無毒性及水溶性塩較佳。適當的酸加成塩包 含與無機酸例如，氫氣酸，氫溴酸，硫酸，磷酸和硝酸之 塩類，及與有機酸例如乙酸，三氟乙酸，乳酸，酒石酸， 草酸，反丁烯二酸，順丁烯二酸，掙懞酸.苯甲酸，甲烷 磺酸，乙烷磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸，2 -羥基乙磺酸，葡 萄糖醛酸和蕕萄糖睃之塩類。 本發明式（U化合物中，其中R3中之R7, R8和R9均代 表不含COOH和COOt-Bu之基之化合物，即式（la)化合物··

H2N R1

A-R 3a (la) (式中R1, R2和A如前述定義，且R3e如前述R3之定義，但 R3中之R7, R8*R9爲不含C〇〇1^nC〇〇t-Bu之基 >,可令式 I---------^------ΪΤ------'0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部t央標準局員工消费合作社印製 (I I a )化合物：

HOOC

A-R35 (Ila) (式中112,113&和八如前述所定義>，以式（11丨>化合物酯化 而製備： 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4规格（21〇X 297公釐> 19 瘃、9 4 b、.： A7 B7五、發明説明（2〇) 0H (III)

R1 經濟部中央棹牟局員工消费合作杜印製 (式中R1如前述定義）。該酯化反應為已知且可以下列方法 進行： (1 )使用酸鹵化物 (2 )使用混合酸肝 Ο)使縮合劑等。 這些方法各可以如下方式進行： (1) 使用酸齒化物的方法可藉例如在惰性有機溶劑（如：氯 仿，二氯甲烷，乙醚，四氫呋喃等 >中或在無溶劑中， 在-2 0 t到溶劑回滾溫度下，使羧酸和酸囱化物（如乙 二醢氯，亞硫醯氯等）反應，接著所得酸鹵化物在惰性 有機溶劑（例如：氣仿.二氯甲烷，乙醚，四氫呋喃等 )中在0Ό至40它之溫度下，於三级胺（例如吡啶，三乙 胺，二甲基苯胺，二甲胺吡啶等）存在下與對應之醇反 應而進行， (2) 使用混合酸肝的方法可藉例如在惰性有機溶劑（如：氯 仿' 二氨甲烷，乙醚，四氫呋喃等）中或無溶劑中，於 0¾到40t之溫度下，在三级胺（如吡啶，三乙胺，二 甲基苯胺，二甲胺吡啶等）存在下，使羧酸與酸鹵化物 (如：特戊醯氯，甲苯磺醯氣，甲磺醯氣等）或與酸衍 生物（如氨甲酸乙酯，氯甲酸異丁酯等）反應，接著所 得酸酐混合物惰性有機溶劑（如：氯仿.二氣甲烷，乙 n·—— H - H - n - 1 I I I I I I 丁！ I_ ϋ I 、良 、v* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 20 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（21) 醚，四氫呋喃等）中，於0C至40亡之溫度下，與對應 之醇反應而進行， (3)使用縮合劑（如，1,3 -二環己基碳化二醢亞胺（DCC), 1-乙基-3-[3-(二甲胺）丙基]碳化二醯亞胺（EDC), 2-氯-1-甲基吡錠碘等）之方法可藉例如在惰性有機溶劑（ 如，氯仿，二氯甲烷，二甲基甲醯胺.乙醚等）中或在 無溶劑下，到40t之溫度下，在三级胺（如，吡 啶，三乙胺，二甲基苯胺，二甲胺吡啶等）存在或不存 在中，使縮合試劑使羧肢和對應醇反應而得。 前述反應（1), (2)和（3)較好在無水條件下於惰性氣 體（如：氬，気等）中進行。 式（I)化合物中，R3中之R7, R8和R9至少一基代表含 COOt-Bu之基且其基代表不含C00H之基者，即式UbMb合 物： A-R.

Ub) 式中R1， R2和A如前逑定義及R3b如前述R3之定義，但R3 中之R7, R8和R9之至少一基為含有C00t-Bu之基而其他基 為不含C00H之基），可藉使式（lib)化合物：

A-COOH (lib) ---------^------1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,3b

-R2

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 2 1 4五、發明説明（ 22 Α7 Β7 (式中各符號如前述定義），Μ式（Illb)化合物進行醯胺化 反應而製備： 7 b (i ) Η N.、 或

(i i ) 8 b

8 b (Illb (式中R7b, 11811和！1913各如前述R7, R8和R9之定義，但R7b, Rab和pb之至少一基爲含有C00t„Bu之基且其他基為不含 COOH之基）。該醯胺化反應可Μ前述酯化之相同條件，使 用式（Illb)之胺代替式UII)之醇而進行。 式（I)化合物中，R3中之R7, R8和R9之至少一基代表 含COOH之基，而其他基代表不含COOt-Bu之基者，卽式（ [c )化合物： ---------^------.π-----!-線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作杜印製

Α-# (Ic) (式中R1, R2和A如前述定義且R3KI前述R3之定義，但 R3中之R7， R8和R9之至少一基為含C00H之基旦其他基為不 含COOt-Bu之基），可藉使式（lb)化合物之第三丁酯基水解 而製備： 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS Μ4規格（2丨〇 X 2W公釐） 22 4 \殳45么 A7 B7 五、發明説明（23:

〇 Λ D3b R2 (lb) (式中各符號如前述定義）。第三丁酯基之水解可藉，例如 在惰性有機溶劑（例如二氯甲烷，氯仿，甲醇，二垮烷， 乙酸乙酯，苯甲醚竽）中於〇υ至90t之溫度下，使用有機 酸（例，三氟乙酸等）或無機酸（氫氯酸等）或其混合物而進 行。 式Uia)化合物中，其中R3 &中之R7, R8和R9均代表不 含苄氧羰基，烯丙氧羰基和炔丙氧羰基者，即式（IU-1) 化合物： R2 -A-R3l£ (Iia - 1 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 (式中R2和A如前述定義且R3^如前述R3«之定義，但Rh 中之R7, R8和R9均為不含苄氧羰基，烯丙氧羰基和炔丙氧 羰基之基 >,可由本身已知之方法製備，例如Μ下列圖式 Α之糸列反應製備。 圖式A中，R2, A和R31&如前述定義，且R71a, R81* ,R 9 1 a分別如前逑R 7 , U 8和U 9之定義，但R 7 , R 8和R 3均為 不含苄氧羰基，烯丙氧羰基和炔丙氧羰基之基。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規為（2i〇x 297公釐） 23 五、發明説明（24)

〇 < 〇二〇 jlim Φ

A-c〇OH A7 B7

〇 0=0

Rw m n> m X z: / \ Β M-tGim0濰 A-oOOHtNu 藏数 T. 2 i§ > ：D 00

JO

Ak —4 I 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製

CF3C00H鲋¥隳 ΐύ >i31a

CH3S03H鲋，M

Rlo 〇 >i31a 本紙浪尺度適用中國國家搮準（CNS ) ( 210X297公釐） 2 4 五、發明説明（2 5: A7 B7 式（Ila)化合物中，R3a中之R7, R8和R9至少一基代表 含有苄氧羰基，烯丙氧羰基或炔丙氧羰基者，即式（丨la-2 )化合物： HOOC R2 A-R32a (Ha - 2) (式中R2和A如前述定義，且R32*如前述R3a之定義，但 R3e中之R7, R8和R9之至少一基為含有苄氧羰基，烯丙氧 羰基和炔丙氧羰基之基），可由已知方法製備，例如Μ下 列圖式Β之条列反製備。 圖式Β中，R2, Α和R32a如前述定義且R72a, !182&和 R 9 2 a分別如前逑R 7 , R 8和R 9之定義，但R 7， B 8和R 9之至少 一基為含有苄氧羰基，烯丙氧羰基或炔丙氧羰基之基。 --------^------ΐτ------.^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 鯉濟部中央樣隼局員工消費合作社印装 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 2 5 在\9在54五、發明説明(. A7 B7

圖式 B II /—y^A-COOH (CH3)3C- 〇-c-(〇/ R2 (VI) 縮合劑 N Η 或 1 a R72aR82 1923 NIR Η 3 3 2 2 r7r8 ο II (ch3)3c-o-c 母 R2

A-R 32a cf3cooh苯甲醚

A-R ,32a ^niT---------^ (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

HOOC 經濟部中央橾隼局員工消費合作社印裝 R2 (IIa-2) 式U[b)化合物可用己知方法製備，例如以下列圖式 C之条列反應製備。圖式C中，A， R1和R2如前述定義。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS 規格（210X297公釐） 26 五、發明説明（ 27- A7 B7

圖式 C h〇〇c-^A_C〇〇C(CH3)3 (Vlf)

FT

〇一c

0-C 縮合劑

A-COOC{CH3)3 第三丁酯基之 水解

A-COOH (lib') ---------d------iT-------線 (锖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 _式A， B和C中， CH3S〇3H為甲烷磺酸， CF3C00H為三氟乙酸。 前逑圖式之反應可用已知方法進行。前述圃式中使用 作為起始物之式（IV), (V); (VI)和（VI丨）之化合物為本身 己知者或可由己知方法容易地製備。 本紙張尺度適用中囷國家標率（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 27 經濟部中央樣準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（28) 本專利說明書中之各反應中，產物可藉習知方法纯化 。例如，可在大氣壓力或減壓之蒸餾，高效能液柑層析， 薄層層析或使用矽膠或矽酸鎂之管柱層折，及洗滌或再結 晶之方法進行。純化可在各反應或一糸列反應後進行。 其他起始物及各試劑為已知.或可藉已知方法製備。 藥理ϋ 本發明式（I)化合物已確定對PLA2和各棰蛋白01如胰 蛋白酶，血潘維蛋白溶指，凝血酶，激肽釋放酶具有抑制 活性。例如，在實驗室測試中，得下列結果。 方法 (1 )對P L A 2之抑制活性 製備包含50mM Tris-HCl緩衝液（PH7.5, 874微升；含 100*M氯化鈉，lniM EDTA), 1M氣化鈣（6撤升），1¾牛血 清白蛋白（10撒升）和2.5nM 10PY-PCU0撤升）之反應溶液 。於溶液中，添加各種濃度之測試物或水（5 〇撤井）及 lOmU/iDl PLA2(由豬胰臟所得）之溶液（50撒升）。测量螢光 之出現（Ex = 345na, Em = 396nni)。W無測試化合物存在時之 ο ο 算 iar 其 由 為並 作丨 ¾ 度丨 強比 光分 螢百 度 強 光 螢 之 時 在 存 物 合 化 試 -HJ 算 計 表 下 於 示 結 值 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS )八4規_格（210X297公釐} 28 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} Α\9λ5Α Α7 Β7五、發明説明（29) 表4:對PLA2之抑制活性 化合物（實例编號） I C5〇 (mM) 1 107 1(a) 106 1(b) 124 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (2)對胰蛋白酶之抑制活性 在0.2Μ HEPES ♦氫氧化納緩衝溶液（ΡΗ8.0, 100撤升） 和蒸餾水（640撤升）的混合物中，加人各濃度的測試化合 物或水（10微升），及含有80niU/nil胰蛋白酶（由牛胰臟衍生 )之溶液（50撤升），接著混合物在30 t預培育一分鐘。於 所得溶液中，添加2.5mM BAPNA(200撤升）且混合物在30它 培育，測量405nm之吸光值。Μ無测試化合物存在時的吸 光值作爲1 0 0 % ,計算測試化合物存在時之吸光值之百分 比（¾ )，並由其計箕IC50值，結果示於下表5。 ---------裝------1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準< CNS ) A4規格（2丨0乂297公釐） 29 Α7 Β7 五、發明説明（3ϋ) 表5 :對胰蛋白酶之抑制活性 化合物（宵例编號） IC50(μ Η) 1 0.136 1(a) 0.253 1(b) 0.17 3 0.14 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 前述方法中， 10PY-PC代表3’-棕櫊醯基- 2- (1 癸醢基）-L - α -磷脂醯 膽齡 HEPES代表4-(2 -羥乙基）-卜六氫吡畊乙烷磺酸，及 ΒΑΡΝΑ代表ex -N -苯甲醸基- DL-精胺酸-P-硝苯胺塩酸塩。 羞忡 本發明化合物的毒性相當弱。因此，本發明化合物在 用藥上被認為是十分安全和適合的。 篇笔應用 對包含人類之動物，恃別是對人類之PLA2和各種蛋白 SI例如胰蛋白酶，血纖雒蛋白猜，凝血酯，激肽釋放酶， 特別是胰蛋白_之抑制作用可用Μ預防及/或治療各種發 .裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙法尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨〇Χ297公釐） 30

B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明（3 〗) 1 I 炎 疾 病 過 敏 疾 病 t 多 發 性 血 管 内 凝 血 ， 胰 m 炎 P 重 性 ] 1 胰 m 炎 及 多 數 器 官 衰 竭 〇 ! f 1 對 於 * 刖 述 巨 的 1 本 發 明 式 (I)化合物， 其無毒性酸加 請 先 1 成 塩 類 或 其 水 合 物 P 可 正 常 地 全 身 性 或 局 部 性 投 藥 1 通 常 閱 1 I 為 □ 服 或 非 經 腸 道 投 藥 0 fir 之 t I 投 m 劑 量 是 依 據 年 齡 1 症 狀 1 所 需 治 療 效 用 1 投 m 途 t 本 1 項 1 徑 和 治 療 時 間 等 而 定 〇 對 成 人 P 服 投 m 之 每 人 每 劑 劑 量 通 再 填 1 常 為 1 IB g及lOOmg之 間 1 可 天 投 藥 數 次 1 對 非 經 腸 道 投 藥 寫 本 裝 頁 ! (較好為靜脈内投藥） 可 一 天 投 藥 數 次 1 或 每 B 由 靜 脈 連 绩 ί I 投 藥 1 至 2 4小 時 之 間 * 其 劑 量 為 lmg和 100mg之 間 0 1 1 I 如 上 所 述 所 用 劑 量 係 依 據 各 種 病 況 而 定 〇 因 此 » 亦 1 1 訂 可 使 用 tb 上 述 所 列 範 圍 更 低 或 更 高 之 劑 量 0 1 當 投 與 本 發 明 物 化 合 物 時 P 服 投 藥 可 使 用 固 體 紐 成 1 1 物 1 液 體 組 成 物 或 其 他 組 成 物 之 劑 型 t 及 非 經 腸 道 可 使 用 1 ! 注 射 劑 > 軟 膏 或 拴 劑 等 劑 型 0 1. 線 口 服 投 藥 之 固 體 組 成 物 包 含 壓 縮 錠 劑 九 m 膠 囊 t 1 I 可 分 散 粉 末 和 顆 粒 〇 1 1 膠 m 包 含 硬 膠 囊 和 軟 膠 囊 〇 1 1 此 % 組 成 物 中 1 可 使 一 或 多 種 活 性 化 合 物 與 至 少 一 種 1 1 惰 性 稀 釋 劑 (例如， 乳糖， 甘露醇， 葡萄糖， 羥丙基嚴維 1 I 素 t 微 晶 m 雄 素 T 澱 粉 * 聚 乙 烯 吡 咯 院 铜 t 偏 矽 酸 鎂 鋁 等 \ 1 I )混合C 一 *般實用中， 此組成物可包括惰性稀釋劑以夕 卜之 1 1 I 其 他 物 質 0 例 如 ： m 滑 劑 (如： 硬脂酸鎂等）， 崩 散 劑 (如， 1 1 m 維 素 鈣 乙 醇 酸 塩 等 ), 安定劑（如 乳 糖 等 ), 和溶解肋劑（ 1 1 本紙張尺度適用中國國家榡孪（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 31 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製

五、 發明説明] '32) 1 \ 如 麩 氨 酸 > 天 冬 氨 酸等 ) 3錠劑或丸藥若需要可塗覆- -層 j ! 胃 或 腸 物 質 (如糖， 明膠， 羥丙基绻維素或羥丙甲基纖維 1 * I 素 苯 二 甲 酸 塩 等 ), 或可塗覆二層Μ上 ，且， 塗覆劑可包 請 1 括 物 質 可 吸 牧 之 膠 囊內 之 包 含 物 如 明 m Ο 先 閱 t# 1 1 □ 服 投 m 之 液 體組 成 物 包 含 醫 藥 可 接 受 之乳 液， 溶 液 背 之 注 意 事 1 1 ) 糖 漿 和 酏 劑 > 此 組成 物 亦 包 含 本 領 域 常 用 之惰 性稀 釋 劑 1 1 (純水， 乙醇等） 0 除了 惰 性 稀 釋 劑 外 1 此 組 成物 亦包 括 佐 項 再 填 1 1 藥 (如濕潤劑， 懸浮劑等> i 甜 味 劑 1 香 味 劑 ,香 料劑 和 保 本 百 裝 I 存 劑 0 I I I □ 服 投 m 之 其 他組 成 物 包 含 可 藉 已 知 方 法製 備且 包 括 I I I 一 或 多 種 活 性 化 合 物之 噴 羅 組 成 物 Ο 噴 霧 組 成物 可包 括 惰 I I 訂 I 性 稀 釋 劑 >λ 外 之 其 他物 質 » 1 例 如 安 定 劑 (硫酸納等）， 等 張 緩 衝 液 (氣化納， 檸檬酸納， 檸檬酸等） 0 就 製備 此種 噴 m I I 組 成 物 而 1 可 使 用美 國 專 利 號 2 , 8 6 8 , 69ί或 3 r 0 9 5,3 5 5 ( I I 其 併 於 本 文 供 參 考 )中所述之方法 ) I. 線 非 經 腸 道 投 藥 之注 射 劑 包 含 無 菌 水 溶 液 或非 水溶 液 ’ I 懸 浮 液 和 乳 液 Ο 此 種組 成 物 中 t 係 使 —· 或 多 種活 性化 合 物 I 與 至 少 —- 種 惰 性 水 性稀 釋 劑 (注射用蒸餾水， 生理食塩水 ! I 等 )或惰性非水性稀釋劑（丙 二 醇 1 聚 乙 二 醇 ,植 物油 如 橄 I | 欖 油 醇 類 如 乙 醇 ,聚 山 梨 糖 醇 m [P0LYS0flBATE80(註冊 I I 商 標 )等])混合C 注射劑可包括惰性稀釋劑Μ外之其他物 I I I 質 如 保 存 劑 1 濕 潤劑 * 乳 化 劑 1 分 散 劑 1 安定 劑（乳糖 I I 等 ), 助劑如溶解助劑（麩 氨 酸 t 天 冬 氨 酸 等 )。其可用例 I I 如 m >κί- 保 留 細 菌 的 過濾 器 過 據 t 於 組 成 物 中 加入 滅菌 劑 或 I I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Λ4規格（2丨0X2W公釐） 32 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在\9厶5 A7 __B7 _五、發明説明（33) 經照射而滅菌。亦可使用例如冷凍乾燥法製成滅菌之固體 組成物形式，其可在使用前溶於無菌水或其他注射用無菌 稀釋劑中。 非绖腸道投藥之其他組成物包含經皮組成物，例如外 用液，軟音，經皮塗佈劑和坐藥和於直腸内投藥之子宮托 ,其包括一或多數话性化合物且可依本身已知的方法製備 ΟE_@L 在下面參考例和實例說明（但不限制）本發明。 在括號内之溶劑顯示展開溶劑和溶洗溶劑且於層析分 離中所用之溶劑比例爲體積比。 除非另有說明，否則“ I R ”係以〇 r方法測量，且“ NMR”係在氘甲醇溶液中測量。 參者例1 對-苄氧羰基-α -甲基肉桂酸第三丁酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

於含氫化納（0.8克，含60%油）之四氫呋喃（25毫升） 懸浮液中.於冰冷却下緩慢滴加含2-(二乙基亞磷羧基）丙 酸第三丁酯（4.8克）之四氫呋喃（6毫升）溶液，混合物在 室溫攪拌30分鐘。芡應混合物Μ冰冷却後，於其中緩慢滴 加含對-苄氧羰基苯甲醛（4.0克）之四氫呋喃（15毫升）溶液 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 3 3 4r A7 B7 五、發明説明（ 34- 。混合物在室溫《拌30分鐘，於其中加人水，接著反應混 合物以乙酸乙酯萃取。萃取液依序以水，飽合碳酸氫鈉水 溶液和飽和氣化納水溶液洗滌，K無水硫酸鎂乾燥並蒸發 。殘餘物Μ矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酷= 20:1415:1) 純化，得具下列物理數據之橒題化合物（5 . 2克）·· T L C ·· R f 0 . 3 4 < 己烷：乙酸乙酯=1 0 : 1 ) 參者例2 對-苄氧羰基-ct -甲基肉桂酸 h3c

COOH 經濟部t央棬準局員工消費合作社印製 在冰冷却下，於含參考例1製得之化合物（56.0克）之 苯甲K (40毫升）溶液中，添加三氟乙酸（75毫升.）。在室溫 Μ拌2小時後，減壓濃縮反應混合物。所得白色固體Μ異 丙醚洗滌、過濾、及於減壓下乾燥而得到具下列物理數據 之白色晶體標題化合物（ 39. 57克）： T L C : R f 0 . 2 6 (己烷：乙酸乙酯：乙酸=1 2 ·. 4 : 1 ) 參者例3 對-(苄氧羰基）_〇t -甲基肉桂酸N-2 -乙氧羰乙基- N- 3-甲氧 丙酷瞭

本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4C^ ( 2丨0'〆297公釐） 34 --------裝------ΐτ------it (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 毳 A7 B7 五、發明説明（3 5) 在室溫下，於參考例2製得之化合物（5 . 58克）溶液中 ,添加亞硫醯氯（40毫克）。反應混合物在1201攪拌1小 時，冷却至室溫後，反應混合物於减壓下濃縮。於含N-2-乙氧羰乙基-N-3 -甲氧丙胺（3. 56克）之二氯甲烷（20毫升） 和吡啶（20毫升〉溶液中，慢慢滴加含所得醯氯之二氣甲烷 (20毫升）溶液。反應混合物在室溫fg拌1小時且在减壓下 濃縮。殘餘物Μ乙酸乙酯稀釋並倒入以冰冷却之1N氫氣肢 溶液中，且混合物分成二層。有機層依序Μ水，飽合碳酸 氫納水溶液和飽合氯化納水溶液洗滌，Μ無水硫酸鎂乾燥 蒸發得具下列物理數據之橒題化合物（5.24克）： TLC: lif〇.47(己烷：乙酸乙酯=1:2) 參者例4 對-羧基-〇t -甲基肉桂酸N-2 -乙氧羰乙基- N- 3-甲氧丙醯胺

HOOC

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝.

ltT 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 於含參考例3製備之化合物（5.24克）之苯甲醚U4毫 升）溶液中.於室溫下添加甲烷磺酸（22毫升）。反應混合 物在室溫攪拌2小時，並於減壓濃縮。殘留物中添加冰水 和乙醚，且混合物分成二層。有機層以水洗滌並以飽合碳 酸氫納水溶液萃取。收集所有水層後，於冰冷却上加入1N 氫氯酸而酸化，接著Μ乙酸乙酯萃取◊萃取液依序K水和 飽合氯化鈉水溶液洗Μ無水碕5S鎂乾燥並蒸發。殘餘 本紙張尺度速用中國國家標準< CNS ) Α4说格（21〇X297公釐） 35 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（36) 物以矽穋管柱層析（氯仿：甲醇=1 0 0 : 1 — 5 0 : 1)純化，得具 下逑物理數據之標題化合物（4.2克）-· TLC·. Rf0.30(氯仿：甲醇=9:1) 審例1 對-（對-脒苯氧羰基）-α -甲基肉桂酸N-2 -乙氧羰乙基-N -3-甲氧丙醯胺塩酸塩

於含參考例4製備之化合物（4.2克）之吡啶〈30毫升） 溶液中，依序添加對-脒基酚塩酸塩U . 92克）和1 , 3-二環 己基磺化二醯亞胺（3.45克）。在室溫下躐拌隔夜後，過 濾反應混合物。濾液經濃縮殘餘物Μ 膠管柱^析（氯仿_· 甲醇：乙酸=50 :5:14 30: 3:1)纯化而得具下述物數據之白 色粉末之標題化合物（1.81克）·· T L C : R f 0 . 6 0 (氮彷：甲醇：乙酸=1 〇 : 2 : 1); IR：i/3 4 24, 1 7 36, 1 67 7, 1 606, 1 4 78, 1 267, 1 2 1 7, 1177,1115,1067.1015cm-1; NMR: δ 8.20(2 Η ,d,J = 8 Ηz) , 7.95 { 2 Η , d , J = 9 Ηζ ) , 7.60- 7.50(4Η,πι), 6 . 60 ( 1 Η , b r . ) , 4 . 1 5 ( 2 Η , ς , J = 7 Η ζ ) , 3.75 (2H(ni), 3.55(2H,m), 3 , 4 5 ( 2 Η , η ) , 3.30(3Η,〇), 2.7〇{ 2H,t.J = 6.5Hz), 2.15(3H,s)r 1.95(2H,ia), 1.25(3H,t,J -7Hz) 〇 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 36 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

五、發明説明（37) 奮驗例1 ( a ) - ( η Ί 以參考例34參考例4 —實例1之一条列反應之相同步 驟，使用參考例2所製備的化合物作為起始物質，並使用 適宜之胺類代替Ν-2 -乙氧羰乙基-Ν-3 -甲氧丙胺，得到下 列之本發明化合物。 H1 丄aJ_ 對-（對-脒基苯氧羰基）-α -甲基肉桂酸N -乙氧羰甲基- N-3-甲氧丙酿胺乙酸塩 r\

T L C : R f 0 . 2 4 (氣仿：甲醇：乙酸=1 0 : 2 : U ; 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 IR： 1/ 3257, 2982, 1741, 1673, 1608, 1479, '. 1 4 0 9, 1 26 4 , 1 2 1 1, 1 1 76, 1 1 1 8, 1 0 6 0 , 1 0 1 1, 88 3 , 7 4 0 c ia ~ 1 ; NMR: 5 8.21 (2H, d,J = 8Hz) , 7 . 92 ( 2 Η , d,J = 8 Ηz) , 7.57( {4H, t, J = 8Hz) , 6.61 6.70(lH,s), 4.卜4.3(4H，m), 3 . 5-3 . 7 (2H , m) , 3 . 4 - 3 . 5 ( 2 H , ni) , 3 . 2 - 3 . 4 ( 3 H , m ), 2.09 和 2.12(3H.s), 1.91(3H,s)， 1.8-2. 0(2H，ib), 1.29( 3H,t,J=7Hz) ^ 暂例1 ( b ) 對-(對-眯基苯氧羰基）-ct_甲基肉桂酸N-1,1-雙（乙氧羰 基）甲基-N-分甲氧丙醯胺乙酸塩 ---------^------ΪΤ------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A衫見格（210X297公釐） 37 A〆五、發明説明（38)

T L C : Rf0 . 34 (氣 仿 :甲醇： 乙 酸=1 0 : 2 : 1); I R : y 3 2 0 4 , 2 9 8 4 , 1 7 3 7, 1607, 1 4 8 4 , 14 12, 1 267 , 1212, 1177, 11 17 ,1 069 , 10 15 , 888 , 7 4 0 c n -1 . t N MR : 1 δ 8.23( 2H , d， J-8Hz), 7 . 92 (2H, d , J = 8 H z ) .7.58 ( (2H,t,J=8Hz ). 7 . 53 (2H , d ,J = 8Hz) 货 6 . 5 9 和 6 . 70 ( 1H, S ) * 4 . 8H S . 9 ( 1 Η , u ), 4 .27(4 H， ¢1 i J = 7Hz ), 3 .55 -3 . 70 (2H, br), 3.431 ：2Η , t , J =7H Z ) ,3.26( 3H , s ) , 2 .1 6( 3H , S ). 1.92( 3H, s ) , 1 ί. 30 (6Η ,t , J = 7Hz卜 < 窨柄1 丨f c ) 對-(對-眯基 苯氧羰基）-a -甲 基肉 桂 酸 N-乙氧 羰甲基 -N-2 -甲氧乙醯胺乙酸塩 ---------.¾------tr------、線 (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

T L C : R f 0 . 4 1 (氯仿 ：甲醇. :乙酸=1 0 : 2 : 1)； I R： v 3 187 ，2980, 174 1 , 1 67 3 , 1610, 1 467, 1 408 , 1265,1211 ,1174, 1118, 1 0 59 , 1012, 880 , 74 Icb- ί 本紙張尺度適用中國國家棣準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 38 H3C 〇-C(CH3)3 Μ參考例1之柑同步驟，使用對-甲氧羰基苯甲醛代 替苄氧羰基苯甲醛，得具下列物理數據之檁題化合物： TLC: Rf0.67(己烷：乙酸乙酯= 4:1〉 袞者例6 對-羧基-α-甲基肉桂酸第三丁酯 〆_^_ 五、發明説明（39) NMR:5 S.21(2H,d(J = 8Hz). , 7.92(2H,d,J = 8Hz), 7.65- 7 . 50 (4H，πι)， 6 . 72和 6 · 65 ( 1 Η , S ,幾何異構物），4 . 2-4 · 1 ( 4Η,πι), 3 . 8 - 3 . 6 ( 2 H , b r ) , 3 . 6 - 3 . 5 ( 2 Η . b r ) , 3.34(3H,s), 2.17(3H,s), 1.91(AcOH), 1.35-1. 15(3H,br)。 參老例5 對-甲氧羰基-α -甲基肉桂酸第三丁酯 n n n n - - n I - I 丁 __ I fi n ί ‘ i 髮 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印繁 於冰冷却下，於含參考例5製備之化合物（S.1克）之 乙醇（60毫升）溶液中，添加5Ν氫氧化鈉水溶液（6毫升）， 在室溫攪拌隔夜後，反應混合物藉添加2Ν氫氯酸（15毫升） 而驟冷，接箸蒸發直到溶液鱧積變爲1/2。所得水溶液Μ 乙酸乙酯萃取。萃取液以飽合氨化鈉水溶液洗滌，以無水 硫骹鎂乾燥並蒸發，得具下列物理數據之橒題化合物（7.3 克）：

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格UIOXW?公釐） 3 9 毳'9厶6 A7 ._B7_五、發明説明（4〇) T L C : R f 0 . 4 2 (乙酸乙酯} 參者例7 對-(對-脒基苯氧羰基）-a -甲基肉桂酸第三丁酯 I - 1 1— ·

Μ實例1之相同步驟，使用參考例6製備之化合物， 得具列物理數據之標題化合物： T L C : ΙΪ f 0 . 4 1 (氯仿：甲醇：乙酸=1 0 · 2 ·· 1 )。 參者例8 對-(對-脒基苯氧羰基）-〇t -甲基肉桂酸塩酸塩

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 ,ιτ 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印犁 於含參考例7製備之化合物<4 . 79克〉之氣仿（100毫升 )溶液中.依序添加於乙酸乙酯（50毫升）和二垮烷（ί 0毫升 )中的4Ν氫氣酸。混合物在室溫搜拌2小時並蒸發。所得 殘餘物Μ乙醚洗滌，過濾，接著乾燥而得具下列物理數據 之檫題化合物（4 . 1 5克）： TLC: Rf0.38(氣仿：甲醇：乙酸=10:2:1)。 NMR: δ 8. 21 (2Η, d, J = 8 . 0Hz) , 7 . 95 ( 2 Η , d, J = 8. 0 Ηz), 7.75(lH,s), 7. 60(2H,d, J = 8.0Hz) t 7 . 54 { 2H , d , J - 8 . 0Hz) ,2· 12 (3H，s)。 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > Α4規格（2iOX297公釐） 40 Α7 Ά λ Β7五、發明説明（41) 曹例2 對-(對-脒基苯氧羰基>-ct -甲基肉桂酸Ν -第三丁氧羰甲基 -Ν-3 -甲氧丙醢胺塩酸塩

經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 含參考例8製備之化合物（3.2克）之吡啶（50毫升）和 二甲基甲酿胺（5毫升）混合物之愍浮液中，依序添加含Ν-第三丁氧羰甲基- Ν- 3-甲氧丙胺（1.52克）之吡啶（5毫升） 溶液及含1,3 -二環己基碳化二醸亞胺（2. 2克）之吡啶（5毫 升）溶液。混合物在室溫既拌隔夜並蒸發。所得殘餘物Κ 矽膠管柱層析（氯仿：甲醇：乙酸=80:2:1-)40 :2:1420: 2-. 1>純化.而得具下列物理數據之標題化合物^ 6 8 3毫克）： T L C : R f 0 . 2 5 (氯仿：甲醇：乙酸=2 0 .· 2 : 1 )。 NMR: δ 8.21(2H,d,J=8.0Hz), 7.91(2H,d,J-8.0Hz), 7. 6 5 - 7. 5 0 (4H, id) , 6 . 7 0 - 6 . 6 0 ( 1 H , m ) , 4 . 2 0 - 4 . 0 0 ( 2 H , a ), ,3.70-3.30(4H,n>), 2.2〇-2.〇5{3H,ni), 1.95(3H,s), 2.00-1.80(2H,m), 1.5〇-1.40(9H,id) 〇 奮例3 對-(對-脒基苯氧羰基）-〇(-甲基肉桂酸N -羧甲基- N- 3-甲 1 氧丙醱胺甲烷磺酸塩 --------- 袭------1T------,4. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 1 五、發明説明（42) Α7 Β7

於室溫下，在實例2製備之化合物（683毫克）之溶液 中，加入三氟乙酸（6.5毫升）。反應混合物攪拌1小時並 蒸發。殘餘物中加入乙醚接著使混合物結晶，而得橒題化 合物三氟乙酸塩。在室溫下，於含所得三氟乙酸1之醋酸 (8毫升）中加人甲烷磺酸（0.1毫升）。反應混合物在室溫 攪拌30分鐘並蒸發。殘餘物於水中之溶液（5毫升）絰冷凍 乾燥，得具下列物理數據之檁題化合物（286毫克）： T L C : R f 0 . 1 3 (氯仿：甲醇：乙酸=2 0 : 2 : 1 ); IR: v 3 5 0 0 - 2 7 0 0, 1 7 4 2, 1 6 9 3, 1 6 0 6, 1 48 2 , 1 2 0 6, 1 0 6 2, 1 0 1 6, 8 9 1, 7 8 9, 537 cm~ 1 ; NMR：5 8.25-8.12(2H,m), 7.90(2H,d,J=8Hz)>， 7.60- 7.45{4H,in), 6.71(lH,bs), 4.03(.2H,s), B.7〇-3.25(7H, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 Μ 方 衝 並 合 混 式 方 知 習。 Μ 份 份成 成性 列活對丙 下克-(属 晕對乙 含 各 劑 錠 顆 ο ο 4—Η 成 素3 雒{ifm 绻鎂維 基酸缕 甲脂晶 狻硬撤 α ) }塩劑 基$散 炭 I ί磺 氧 烷 苯 甲 胺 _ 醸 鈣 崩 基 甲 羧 _ Ν 酸 桂 肉 基 甲 劑 滑 克.克克克 本紙張尺度速用中國圉家橾準（CNS) A4规格（210X297公釐） 42 ~\分厶6 A7 ___ B7_ 五、發明説明（43) 方例2 下列成份以習知方式混合.溶液以習知方式滅菌，將 5毫升部分置於小玻璃瓶中並冷凍乾燥，得100瓶各含20 毫克活性成份之小玻璃瓶。 •對-(對-脒基苯氧羰基）-cc -甲基肉桂酸N -羧甲基- N- 3-乙氧丙醯胺甲烷磺酸塩 ……2 . 0克 *甘露醇 ……20克 •蒸餾水 …1 000毫升 -------- ‘裝------訂------線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 43 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ：297公釐）

Claims (1)

1. ο

   第83111456號專利申請案 申請專利範團修正本 U9年3月4曰 ··:.··--·. : ;.’i 經濟部中央標準局員工福利委員會&製 附件二 —棰式（I)之化合物：

   A-R3 ⑴ 式中R1和R2各分別為k或C1-4烷基； A 為 一c = C _ [ R5 R6 (其中R5和各分別為導或烷基）； R3 .R7 CON： 'R< 其中R7和為- (CH2)n-O-0-4烷基，其中〇為^1至4;及 R 8 為-(C Η 2 ) p\^/〇 OH、- (CH2)p-C0G - ΐή - 6 烷基（其中 p 為 ΓΠΠΠ ' 1 至 4 )， /COOH 、COO C1 -6 烷基COOH 、人 COO C14 烷基 -CH2-C00H或-CH2-C(J0C (C1-6烧基）3 ; 或其酸加成塩類。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，係酸加成塩類 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3為 CON： .FV r£ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（2〗0〆297公麥) A Η 義 定 之係 項 ， 1 物 第合 園化 範之 利項 專 1 請第 申圍 如範 8 R 利 和專 7 R 請 中申 其如 對基對 酸 桂 肉 基 甲 α I \ly 基 羰 氧 苯 基 脒 I 對 乙 羰 氧 乙 基 甲 羰 氧 乙 N 酸 桂 肉 基 甲 I α I Λ—/ , 基 胺羰 醢氧 丙苯 氧基 甲脒 I - 3 ί _ 對 胺 醣 丙 氧 甲 酸 桂 肉 基 甲 ， -胺 ^ 0 S ^ 羰氧 甲 氧 - 苯-3 基 Τ 脒基 一 甲 對 } Τ基 對羰 氧 /V 雙 對 對 基 甲 基胺 羰醢 氧丙 苯氣 基甲 胖 3 羰 氧 丁. 三 第 ϊ Ν 酸 桂 肉 基 甲 基 甲 羧- Η 酸 桂 肉 基 甲 I α- 基 羰 氧 苯 基 脒- 對 /1%. I 對 或 胺 醢 丙 氧 甲 對 基 甲 羰 氧 乙 I Η 酸 桂 肉 基 甲 f α- *1/ 基 羰 氧 苯 基 眯 I 對 胺 醢 乙 氧 甲 其 I 或 物 3 物 成Τ 1 合 組b 。 藥 Η 物 81(1覆 之式塗 用之或 作項體 _ 1 載 白第及 0 3 S 湩 ， 胰範份 和利成 酶專性 脂請活 磷申為 制之作 抑量類 有效塩 具有成 種括加 1 包酸 5 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4规格（210X297公货) 2 ο

   第83111456號專利申請案 申請專利範團修正本 U9年3月4曰 ··:.··--·. : ;.’i 經濟部中央標準局員工福利委員會&製 附件二 —棰式（I)之化合物：

   A-R3 ⑴ 式中R1和R2各分別為k或C1-4烷基； A 為 一c = C _ [ R5 R6 (其中R5和各分別為導或烷基）； R3 .R7 CON： 'R< 其中R7和為- (CH2)n-O-0-4烷基，其中〇為^1至4;及 R 8 為-(C Η 2 ) p\^/〇 OH、- (CH2)p-C0G - ΐή - 6 烷基（其中 p 為 ΓΠΠΠ ' 1 至 4 )， /COOH 、COO C1 -6 烷基COOH 、人 COO C14 烷基 -CH2-C00H或-CH2-C(J0C (C1-6烧基）3 ; 或其酸加成塩類。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，係酸加成塩類 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3為 CON： .FV r£ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（2〗0〆297公麥)