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A 6 It 6 五、發明説明（/ ) 本發明為有n新潁之吡矬駢吡啶化合物及其製藥容許鼸。 經濟部屮央標準局员工消费合作社印製 詳言之，為有两新潁之吡唑駢毗啶化合物及其製蕖容 許》•傈朦甘拮抗》而具有種種醫藥作用，如雄嫌增強 作用•止痛作用，運動作用，抗抑曹作用，_血管舒張作 用，利尿作用，強心作用，血管舒張作用，增加腎血流 作用，腎預防效果，腎功能改善效果，增強脂解作用， 抑制過敏性支氣管收缩作用，加速釋放胰島素之作用等 ，故可當作心理剌激劑，止痛薄，抗抑鬱薄，臑循琛改 善劑，心臟衰竭用蕖，強心劑，抗高血壓_，醫衮竭用 _，帑毒用藥，腎預防劑，腎功能改善劑，利尿劑，浮 腫藥，抗肥胖劑，抗氣嚙劑，枝氣管舒張劑，窒息用蕖 •痛風用蕖，高尿酸血症用麵，嬰兒猝死症候群（SIDS) 用藥，腺甘之免疫抑制作用改善劑，抗耱尿病Μ等，又 可當作血小板凝集抑制«，故可供治療血栓•心肌梗塞 ，阻塞，動脈硬化閉塞，血栓性靜脈炎·腦梗塞，暫時 性绝血中風，狹心症等，又有闢其製法，其製藥組成物 ，及用以防治人及動物之黑心臓衮竭，离血壓（如 本態性离血壓，轚原性高血壓等 >,轚衮竭（如急性瞀衮 竭等 >,胃毒症〔如由西絲鉑，僅下徽素，PR-900 5 06 (掲示於ΕΡ-0184162),環孢素（如環孢素Α>等藥物及甘 油等引起之腎毒症〕，》病變，腎炎，浮鼸（如心臓性 浮腫，腎性浮鼸，肝性浮鼸，持發性浮臛，蕖物浮麗， 急性血管種經性浮腰，遣傳血管神經性浮臞，肉癱性腹 81. 2. 20r000 (請先閲讀背而之注-·'事項再项筠本< 本紙ft尺度遑用中Β國家橒準(CNS)甲4規格(210><297公釐> Λ 6 _Π6_ 五、發明説明（>) 水•妊媚浮腫等）.肥胖，枝氣管氣噸，痛風，高尿酸 血症，嬖兒猝死症候群.免疫抑制症，耱尿病，心肌梗 塞，血栓症（如動脈血栓，臁血栓等 >,阻塞•動脈硬化 閉塞•血栓性靜脈炎，臞梗塞，暫時性绝血中風_狹心 症等。 啶或 化當化 吡物啶 《啶 ^ 駢合吡 毗吡 ^ _ 化駢駢»Π 毗啶唑 睡睡 式 之吡 吡。毗吡 T 潁駢穎物之該 砠 新唑 新成穎予 可 之吡種组新投 物 途穎 這藥種物^ 用新以製逋動 殳 上此 供之以或 陡 如供 提分供人 批 供。提 為成提對 双 提鹽為 的效為乃 唑 為許的 目有的， 批 的容目 一為目法 之 目藥一 另鹽一方 潁 之製另。之許¾之 新 明其之法明容之途 之 發及明製—藥明用 明 發 本物發之製發述。發 故合本鹽本物本上物本 化其合 作合 裝- (請先閲讀背而之注*-事項再填寫本！={

R (I) 線- 經濟部中央標準局员工消费合作杜印製 式中R 1為芳基， R 2為醯低烷基， Α 為低伸烯基。 目的（I)或其》可依如下反應_製造 本紙»尺度遑用中8國家楳毕(CNS) TM規格(210X297公*) 81. 2. 20,000 Λ 6 η 6

五、發明説明（> )製法1 A-COOH

R 或其在羧基之反 應性衍生物或其鹽 製法 2 +

性衍生物或其鹽 ¥ 先 閲 讀 背― ιΓι; 之 注 意 項 再 塡 % 本

(lb)

R b N (la)或其鹽 製法3 或其鹽 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製

R' 氣化

(Ic)或其鹽 本紙張尺度逍用中SB家楳毕(CNS)T4規格(210X297公放） 81. 2. 20,000 五、發明説明（斗） 裂法4

(請先閱讀背而之注意事項洱堝寫本j 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 或其在羧基之反 或其鹽 匾性衍生物或其邇 式中R1 ,R2及A各間上，

Rf為被保護羧低烷基， R g為羧低烷基，

Rf為甲醯低烷基或羧低烷基，

Rf為醯胺化羧低烷基， R 3為羥低烷基。 目的物（Π可包括由於雙鍵之幾何異構物及/或由於 不對稱磺原子之立《異構物。此時可依次項技術之常法 將一異構物轉變成S—異構物。 目的物（I)之適笛裂蕖容許鹽為習用者，包括金屬· 例如鹺金靨鹽（銷»,押鹽等），鐮土金SS邇（鈣鹽，金ϋ Η等），铵鹽，有櫬_鹽（如三甲胺》,三乙胺蘧.吡礎 鹽，甲基吡啶鹽，二琢己胺ίΙ,ίΓ -二苄基乙二胺鹽 本紙5IL尺度逡用中國國家標準(CNS) T4規格(2丨0X297公釐) 81. 2. 20,000 經濟部中央橾準局员工消费合作社印製 20破ϋ Λ 6 __ Π 6_ 五、發明説明（r ) 等 >,有機酸》(乙酸鹽，三氟乙酸鹽，顒丁烯二酸Η, 酒石酸》,反丁烯二酸鹽，甲磺酸鹽，苯磺酸鹽，甲酸 鹽，甲苯磺酸鹽等），無機酸鹽（如衋酸鹽，氫溴酸鹽， 氫碘酸邇，硫酸鹽，磷酸鹽等），與胺基酸之η (如精胺 酸鹽，天冬胺酸鹽，麩胺酸鹽等 >等。 本文中，包括在本發明之種種定義之適例及銳明如下.。 除另行規定者外，”低”乃指^- 8。 適當之芳基包括苯基，桊基，15基，蔥基等，宜苯基。 適當之低烷基可包括直或分岐鐽者，如甲基，乙基， 丙基，異丙基，丁基，第三丁基，戊基，己基等，宜 C 1 - 4烷基，最好為甲基及乙基。 在醯低烷基中適當醯基可包括低烷醻基（如甲醯基， 乙醯基，丙睡基，丁睡基，異丁睡基，特戊醯基，己醯 基等）；羧基；被保護羧基等。 ν 適當之被保護羧基可為酯化羧基，醯胺化羧基等，其 中醋化羧基之具龌例可為低烷氧羰基（如甲氧羰基，乙 氣羰基，丙氣羰基，異丙氣羰基，丁氣羰基，異丁氧坡 基，第三丁氣羰基，戊氣羰基，己氧羰基，1-琛丙基乙 氣羰基等）而可有適當取代基者，例如低烷醯氣低烷氣 羰基[如乙醯氣甲氧羰基，丙醯氧甲氣羰基，丁睡氤甲 氣漾基，戊醯氧甲氣嫌基，待戊醯氣甲氧羰基，1-乙醯 氧乙氧羰基，卜丙酵氧乙氧羰基，特戊醯氣甲《羰基， 2-丙醯氧乙氣羰基，己醯氣甲氣羰基等〕；低烷磺醻低 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本石 本紙張尺度逍用中Β Β家樣準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 2. 20,000 Λ 6 It 6 五、發明説明（y) 烷氧羰基〔如2-甲磺醯乙«羰基等〕；一（或二或三）曲 低烷氣羰基〔如2 -磧乙氧羰基，2,2,2 -三氨乙氣羰基等〕 ;低烯籮羰基C如乙烯氣羧基，烯丙氣羰基等〕；低炔氣 羰基〔如乙炔氧羰基，丙炔氣玻基等〕；可有適當取代 基之芳低烷S羰基〔如苄氣羰基，4-甲氣苄氣羰基，4-硝苄氣羰基，苯乙氣羰基，三苯甲氣嫌基，二苯甲《羰 基，雙（甲氣苯基）甲氣羰基，3,4-二甲氧苄氣羰基，4-. 羥基-3,5-二第三丁苄氣羰基等];可有適當取代基之 芳氣羰基〔如苯氣羰基，4-氮苯氧羰基，甲苯氣羰基， 4-第三丁苯氧羰基，二甲苯氣羰基，三甲苯氧羰基，異 丙苯氣羰基等〕等，尤宜低烷氣羰基（如甲氣羰基，乙 氣羰基，丙氣羰基，丁氧羰基，第三丁氣羰基，戊氧羰 基，己氣谀基等 >,更宜Ci - 4烷氣羰基，最好為甲氧 羰基； 基 屋 甲 胺 為 可 例0 具 之 基 袋 化 按 酵 基 m 甲 按 院 低

(請先閲讀背而之注意事項孙填寫本A 基0 甲 胺 基 甲- N 如 甲 胺 基 丙 異 - K 基 醯 甲 胺 基 乙 ，等 基基 基0 甲 胺 基 戊 基

基 醯 甲 胺 烷 高- N 甲H-胺， 基基 己睡 M-甲 ，胺 基基 醒庚 甲N-胺如 基 經濟部中央櫺準局月工消t合作杜印製 基 基 甲 基0 基1. 醯3. 甲 3 按 t 丨琛 三 環 雙 甲一 胺十 - ί Η 癸， Ν-基 ，醣 基甲 醯胺 甲基 胺癸 基 J i7 基 醯 甲 胺 甲七 胺十 基N-四 ， 十基 N-酵 基，甲 一 基胺 十醯基 \甲六 .2胺十 a 基N-4三， C - 丨基 ”酵 , 甲 N-基胺 ，醯基 基甲五 醯胺十 甲基H-胺二 丨 基十基

I N 醯基 8 本紙張尺度边用中國國家楳準(CN5)T4規格(210X297公龙) 81. 2. 20,000 Λ 6 B 6 經濟部中央標準局员工消奸合作社印製. 五、發明説明（7) 胺甲醣基，N-十八基胺甲醯基，N-十九基胺甲醒基，H-二十基胺甲S基等）； »1,»-二低烷胺甲醯基[如》,1二甲基胺甲醯基，》,1<-二乙基胺甲醣基，N-甲基-N-乙基胺甲醯基，Η,Ν-二丙 基胺甲醯基，Ν,Η-二（第三丁基）胺甲醣基，Ν-戊基-Ν-已基胺甲醯基等〕； Ν-低烷基-Η-芳低烷胺甲醒基（如Ν-甲基-Η-苄基胺甲 醯基等）； 其中宜胺甲醯基，低烷胺甲睡基及Η,Ν-二低烷胺甲 磨基，尤宜胺甲醯基，N-Ci- 4烷胺甲醯基及Ν,Ν-二 Ci- 4烷胺甲醯基，最好為胺甲醯基，乙基胺甲醯 基及二乙基胺甲醒基。 在醯低烷基中，宜低烷醯低烷基（如甲醯甲基，1-甲 醯乙基，2-乙匿乙基，2-甲醯丙基，3-丙结丙基，4-甲 酵丁基，2-丁醯丁基，1-(甲S甲基）乙基，3-甲醒戊基 ,1-異丁醯戊基，4-特戊醯戊基，2-甲酵己基，6-己醯 己基等），羧低烷基（如羧甲基，卜羧乙基，2-羧丙基， 卜（羧甲基）乙基，4-羧丁基，3-羧戊基，2-羧己基等） 或被保護羧低烷基， 其中更適宜之低烷醏低烷基可為Ci- 4烷醣Ci- 4 院基，最好為甲醯甲基； 適宜之羧低烷基可為羧（：1- 4烷基，最好羧甲基； 適宜之被保護羧低烷基可為酯化羧低烷基及醣胺化羧 -9 - (請先閲讀背而之注意事項再艰寫本双 本紙張尺度逍用中a國家樣準(CNS)T4規格(210X297公;Ϊ) 81. 2. 20,000 Λ β Π 6 經浒部中央標準局β工消伢合作社印Μ 五、發明説明（g ) 低烷基，尤宜低烷氣羰低烷基（如甲氣羰甲基，2-甲氣 嫌乙基，卜乙氣羰乙基，丙氣羰丙基，1-(甲氧玻甲基） 乙基，4-第三丁氧羰丁基，3-戊氧羰戊基，2-已氣羰己 基等），胺甲醯低烷基（如胺甲醯甲基，1-胺甲醯乙基， 2-胺甲醯乙基，2-胺甲醯丙基，1-(胺甲醯甲基）乙基， 4-胺甲醒丁基，3-胺甲醯戊基，2-胺甲醯己基等>,H-低烷胺甲酵低烷基〔如H-甲胺甲醯甲基，H-乙胺甲醯甲 基，1-(N-乙胺甲釀基）乙基，2-(N-乙胺甲醯基）乙基， 2-(N-異丙胺甲醯基）丙基，1-[(N-乙胺甲醯基）甲基〕 乙基，4-(N-丁胺甲醯基）丁基，3-(H-戊胺甲醯基〉戊基 ,2-(H-己胺甲醯基）己基等〕，Ν,Ν-二低烷胺甲醯低烷 基〔如Η,Ν-二甲胺甲蘑甲基，N,H-二乙胺甲8[甲基，1-(Η,Ν-二甲胺甲醒基）乙基，2-(H,N-二乙胺甲醣基）乙基 ,2-(N-甲基-N-乙胺甲醣基）丙基，2-(N,H-二丙胺甲醯 基）丙基二乙胺甲醯基 > 甲基]乙基，4-(N,N-二丁胺甲醯基> 丁基，3-(H,N-二戊胺甲醯基 > 戊基，2-( N-戊基-N-己胺甲釅基）己基等〕； 其中宜Cl - 4烷氧羰Ci - 4烷基，胺甲SCi - 4烷 基，N-Ci- 4烷胺甲SCi- 4烷基及Η,Η-二Ci- 4 筑胺甲醣^- 4烷基，最好甲氣羰甲基，胺甲醯甲基 ,N-乙胺甲釅甲基及Ν,Ν-二乙胺甲睡甲基。 適笛之羥低烷基可為C2- 7而在末端《有羥基者， 如2-羥乙基，1-(羥甲基）乙基，2-(羥甲基 > 丙基，1-(2- -10- (請先閱讀背而之注意卞項洱填寫木从 裝. -"6 _ 線< 本紙張尺度逍用中國國家楳準(CNS) Τ4規格(210X297公*) S1. 2. 20,000 經濟部中央標準局员工消伢合作社印製 五、發明説明（9 ) 羥乙基）乙基，5-羥戊基，3-(羥甲基）戊基，2-(翔甲基 >己基等，尤宜羥C2- s烷基，最好為2-羥乙基。 適笛之甲蘭低烷基可包括甲醣甲基，卜甲醣乙基，2-甲醒丙基，4-甲醯丁基，3-甲醣戊基，1-(甲醒甲基）乙 基· 2-甲S己基等，其中宜甲醯Ci- 4烷基，最好甲 睡甲基。 缠酋之低伸烯基可包括伸乙烯基，伸丙烯基，2-伸丁 烯基，3-甲基-卜伸丙烯基，3-伸戊烯基，1-伸己烯基 等，尤宜C2 - 4伸烯基，鼉好伸乙烯基。 下面詳述本發明目的物（U之製法。 製法1 目的物（1>或其鹽可令化合物（II)或其在羧基之反匾 性衍生物或其鹽與化合物（III)或其在胺基之反鼴性衍 生物或其鹽反醮來製造。 化合物（II)及（III)之適當SB可參照如在化合物（I) 例示者。 化合物（II)在羧基之適笛反鼴性衍生物可包括醣豳， 酐，活化醯胺，活化膽等。例如酵氯；醯基《氪；與下 列酸之混合酐；如取代磷酸〔如二烷基磷酸，苯基磷酸 ，二苯基磷酸，二苄基磷酸，fi化磷酸等〕，二烷基亞 磷酸，亞硫酸，硫代硫酸，磯酸，磺酸〔如甲磺酸等〕 ，脂族羧酸〔如乙酸，丙酸，丁酸，異丁酸，特戊酸， 戊酸，異戊酸，2-乙基丁酸，三《乙酸等〕或芳族羧酸 -11- (請先閱讀背而之注*-事項再填巧本4 本紙張尺度遑用中國a家標準(CNS)甲4規格(210父297公龙) 81. 2. 20,000 Λ 6 ΙΪ6 五、發明説明（π) (請先閲讀背而之注t事項#墦寫本天 〔如苯甲酸等〕；對稱酐；與眯唑，4-取代眯睡，二甲 基吡唑，三唑，四唑或卜羥基-1Η -苯駢三睡之活化酸胺 ;或活化酯[如穠甲酯•甲氣甲® •二甲亞胺甲_ 〔 (CH 3 ) 2 = CH-〕酯•乙烯釀，丙炔酸，對硝苯_ · 2,4-二硝苯三«苯酯，五氨苯酯，甲*醣笨酯*苯 馬氰苯酯，苯碱酯•對硝苯硫酯•對甲酚硫酯•羧甲碱 酸，吡喃吡啶酯•賴啶酿，8-睹«硫酯等〕，或與 Η-羥基化合物〔如Ν,Η-二甲基羥胺，卜羥基-2-UH)-批 淀鬭，Η -羥基丁二醯亞胺，Η -羥基肽S亞胺，1 -羥基-1Η -苯駢三唑等〕之酯等。逭些反醮衍生物可依所用化 合物（II)之種類任意S擇。 化合物（IIU在胺基之適當反蠹性衍生物包括會化合 物（11 Π輿如醛，酮等羧基化合物反應所生成之許夫氏 鹼型亞胺，或其互變烯胺型異構物ί由化合物Π〗1)與 如雙（三甲基矽烷基）乙醒胺，單（三甲基矽烷基）乙醣按 ，雙（三甲基矽烷基）Ρ等矽烷基化合物反鏖而成之妙院 基衍生物；由化合物（ΙΙΠ輿三氨化雄或光氣反鼴而成 之衍生物等。 經濟部屮央標準局员工消费合作杜印製 反《當在習用溶如水，酵〔如甲酵，乙醇等〕， 丙酮•二丨§烷，乙腈，«仿，二氰甲烷•二«乙烷，四 氦呋晡，乙酸乙酯，κ,κ -二甲基甲醯胺，吡啶，或對反 應無不良影礬之任何其他有櫬溶劑。逋些習用瘩癲也可 輿水混合。 -12- 81. 2. 20,000 本紙张尺/t遑用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公《：) 66 ΛΠ 五、發明説明（"） 在此反《中，若化合物（II)以自由酸或其使用，反 K宜在如下列習用编合_之存在下進行•如Ν·Ν·-二琢 SII碘化二亞胺等。 反醮也可在如鹹金靨磺酸豔，蠊金屬重碩酸麵，三低 炫按（如三乙胺等），吡啶，Ν-低烷基《啉· Ν·Η-二砝烷 $胺等無櫬或有機鐮之存在下進行。 反醮溫度無醑緊要，常在冷卻〜加通下進行。 製法2 目的物（Ib>或其鹽可令化合物（la)或其痛消去羧基保 護基來製造。 化合物（la)之適當鹽可參照化合物（U例示之酸加成 鼸〇 化合物（lb)之迪當鹽可參照化合物（I)例示者。 反鼴可依如水解等常法進行。 水解宜在齡或如»易士醆等酸之存在下進行。適當之 I»包括無櫬齡及有機齡，如鑛金羼〔如納，押等〕，敝 土金鼸〔如鎂，鈣等 >,其氫氧化物或磺酸鹽或重磺酸 »,三烷胺[如三甲胺，三乙胺等〕，甲基吡啶，1,5-二吖雙環[4.3.0〕壬-5-烯，1,4-二吖雙璨〔2.2.2〕 辛烷，1,8-二吖雙琛[5.4.0〕十一«-7-烯等。 埋當之酸包括有機酸[如甲酸，乙酸，丙酸，三氡乙 酸，三氟乙酸等〕及無機酸[如》酸，氫溴酸，磯酸， 氨化氫，溴化氲等〕。用如三S乙酸〔如三《乙酸，三 (請先閲讀背而之注意事項再塡筠本！< 裝· 線· 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 本紙張尺度遑用中国B家標準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 2. 20,000 A 6 Η 6 五、發明説明（Q) «乙酸等]等《易士酸之消去反應宜在翳_子吸收爾〔 如大苞香醚，酚等〕之存在下進行。 此反*常在溶两中進行，如水•醇〔如甲酵*乙酵等〕 •二氨甲烷•四氳呋喃•其混液或對反應無不良彩響之 任何其他溶劑。液驩齡或酸也可當作溶Λ。反應瀣度無 嚴格限定，常在冷卻〜加熱下進行。 裂法3 目的物（Ic>或其蟹可令化合物（IV)或其«化而得。 此氣化可將化合物（IV)或其以習用於此技術之氧化 羥之氧化爾反鼴來進行。 k 此氧化薄之適例可為絡酸；』〇^3試_，二霣化錳； 由二琛己基磺化二亞胺，酐（如乙酐等）或醯鹵（如乙醯 氯，草醏二氛等 > 來活化之二甲亞δ属等。 反應常在如丙酮，氰仿，二氨甲烷，吡啶或任何其他 對反軀無不良影鬱之逋當溶劑中進行。溶劑乃依所用反 慝條件遘擇。 反匾租度無嚴格限定，當在冷卻，室瀣或加瀣下進行。 製法4 經濟部屮央櫺準局貝工消费合作社印製 目的物（Id)或其鹽可令化合物（Ib>或其在羧基反«性 衍生物或其鹽醣胺化來製造。 此醒胺化可令化合物（lb)或其在羧基之反鼴性衍生物 或其鹽輿待引入之胺化合物或其在胺基之反匾性衍生物 或其蠻反應來進行。 -14- 81. 2. 20,000 (請先閲讀背而之注意事項#塥寫本^ 本姝»尺度逍用中Β困家搽毕(CNS)T4規格(210><297公龙) 205咖 Λ 6 _ η 6_ 五、發明説明（β) 此胺化合物之適例可為如下式化合物： R ν Ή (式中Rn為胺基，Η-低烷胺基，Η-高烷胺基，Ν,Ν-二低 烷胺基或Η-低烷基-Η-芳低烷胺基）等。 此製法之反慝條件（如饔，反蠹性衍生物，溶_，反 匾粗度等）可參照製法1。 本發明之目的物（I)為腺甘拮抗具有如前述種種 翳藥活性。 下面舉本發明代表化合物之蕖理試驗结果銳明化合物 (I)之有用性。 試驗1 利尿活性 〔I〕試驗方法 将《重1 70 -220克9遇龄JCL : SD雄鼠斷食18小時，口 服懸浮於0.5%甲基雄維素（0.5% MC)之供試_物即後， 口服2〇Bl/kg生理食鹽水，而分3隻一組鼸在代謝籣。 收集尿6小時，尿量以量简拥定。 [II〕供試化合物 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 (2R)-l-[3-(2-苯基毗唑駢[1.5-a〕毗啶-3-基）丙 烯醯基]-2-(羧甲基）瞰啶（反式異樨物） 〔III〕試驗结果 排尿比（對照=100> -15* 81. 2. 20,000 本紙張尺度逡用中a Η家樣準(CNS)T4規格(2丨0X297公釐) 五、發明説明（/f〕 ί· -4« Hfi 劑 置（m g / k g ) 排 尿 比（％ ) 1 153 (-t,y1-背而之注念事項再埙寫本頁) 經濟部中央桴準局员工消费合怍社印裝 腺苔拮抗試驗 1. 試驗方法 將體重500 -650克雄Hartley条天竺鼠流血致死而取 出心臓。 取出心房條而懸在維持27-30 t：含50ml泰洛氏液之器 官浴並通入95%〇2 -5%C02混合氣體。心房在起始張 力0.4〜0.6克下連結壓力計。活動性安定後，加供試化 合物及腺蒈（1x10’ 5 M),在無或有供試化合物之存在 下比較腺荅之減弱收縮力活性，而測定腺苷拮抗活性。 2. 供試化合物 (21Π-1-[3-(2-苯基毗唑駢U,5-a]毗啶-3-基）丙烯醅 基]-2-羧甲基）哌啶（反式異構物） 3. 試驗結果 劑董 抑制％ 3.2X10' 8 96.5 -1 6 - 本紙張又度逍用中國围家桴爭（CNS)甲4現格〇n〇 X烈7 乂、釐） 81.9.20,000

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五、發明説明 W 本發明之製_組成物可以κ藥劑型使用，例如固型， 半固型或液型，内含毗唑駢毗啶化合物（I)或其製築容 許鹽當作有效成分，摻和有機或無機載體或賦形劑以適 合經直腸，肺（鼻或口吸入），鼻，眼，局部，口或非經 腸（包括皮下，靜脈及肌肉内）投予或吹入。有效成分可 配合如習用無棄製藥容許載體適用於錠，粒劑，舌 謬囊，栓剤，霜劑，軟音，氣溶謬，吹入粉劑，溶液. 乳劑，懸浮液及任何適用剤型。此外，必要時可輔肋劑 ,安定劑，增稠劑，箸色劑及香料。毗唑駢毗啶化合物 (I)或其製蕖容許鹽在製藥組成物中配合量足以産生對 上述病症之藥效。 此組成物對人或動物投予時，宜内靜脈，肌肉，肺或 口投予，或吹入。化合物（I)之治療有效劑量乃視客病 人之年齡及體況而異，防治上述病症。對患者每公庁體 重每日劑量，在靜脈投予為0.01〜100 肌肉投予為 0 . 1 〜1 0 0 « g , 口服為 0 . 5 〜1 0 0 m g。 經濟部中央標準局3工消费合作社印製 下面塔例詳述本發明。 例 1 -1 6 a - 81.9.20,000 本紙張尺度適用中國國家抒準（CNS)甲0見格（210 X的7公货）

經濟部中央標準局员工消伢合作杜印M Λ 〇 ______ _Π 6 _ 五、發明説明（（_Γ) 攪拌涯合3-(2-笨基毗唑駢[1,5-a〕吡啶-3-基）丙烯 酸（反式異構物270·8, H，N-二甲基甲醒胺1滴及二氰甲 烷1.5·1,而在冰冷下滴加亞磺醯氛145»8。在室瀣攪拌 2小時50分後，典空蒸除溶将所得醸氰衍生物分添 在（R)-2-(甲氧嫌甲基）醱啶酸痛237»g,三乙胺340 α 1 及二氛甲烷1.5·丨之- lOt：攪拌涯合物中。 次在室湿攪拌遇夜後，倒入冰水10·丨中，以二氰甲甲 烷（20*1X2)荦取而合併以0.1N HC1 10·1· 10%硪酸鉀 水1 〇 1及食鹽水1 〇 丨洗灌，以硫酸納乾燥，典空濃雄， 精製於10克矽膠柱層析（乙酸乙酯：二氯甲垸= 1:10), (2R)-l-〔3-(2 -苯基吡唑駢[1,5-a]吡啶-3 -基）丙烯 醯基〕-2-(甲氣羰甲基）噘啶（反式異構物> 330«g·油狀。

1 Q

[a]〇 = +65.11° (C=1.8, MeOH) IR (Film) : 1730, 1635, 1590, 1515 cm'1 NMR (CDC13， 6) ： 1.33-1.77 (7Hr m), 2.61 (1H, dd,' J=14.7 and 7.1Hz), 2.76 (1H, brd s), 3.66 (3H/ s), 4.76 (1H, brd s), 6.90 (1H, td, J=6.9 and 1.2Hz), 7.35 (1H, t, J=7.4Hz), 7.43-7.55 (3H,. m), 7.72 (1H, dd, J=7.7 and 1.7Hz), 7.95 (1H, d, J=15.5Hz), 8.53 (1H, d, J=6.9Hz) MS : m/e 403 (M+卜 例 2 仿例1裂得（2RS>-l-[3-(2 -苯基毗唑駢〔l，5-a〕毗 ®-3-基）丙嫌酸醣基〕-2-(甲篱羰甲基）哌啶（反式異構 物）〇 -17- 本紙»尺度遑用中a Η家標準(CNS)甲4規格(210父297公货) 81. 2. 20,000 (諳先閲讀背而之注意事項#填¾本反 裝· tj Λ 6 Ii6 經濟部中央標準局员工消费合作杜印製 五、發明説明（4) IR (薄膜）：1730, 1635, 1590, 1510 cro_1 HMR輿例1之化合物相闻。 例3 滬合（2R)-l_〔3-(2-苯基毗睡駢[1,5-a〕丨11啶-3-基） 丙烯 醣基〕-2-(甲氧羰甲基啶（反式異構物>210·8ί · 1Η NaOH 0.573·1及甲酵2.0·丨，而加熱回流2小時後 ,稟空蒸除甲酵而加水20·1 ,以酸酸化。次以二 氱甲烷（10β1χ2>萃取而合併以食鹽水10·丨洗灌，以硫 酸銷乾嫌，輿空蒸發，從乙酸乙醋及乙醚之混掖再结晶 ,得無色結晶之（2R)-l-〔3-(2-苯基吡唑駢〔1,5-a〕 Ift啶-3-基）丙烯酸S基〕-2-(羰甲基）蘸啶（反式異構物） 15 2·7ig 〇 mp : 165-1660C [a]J8 = +72.75° (C=1.09, MeOH) IR (Nujol) : 1715, 1625, 1570, 1510 cm'1 NMR (CDC13， 5) : 1.36-1.82 (7H, m), 2.57 (1H, dd, J=15.1 and 6.4Hz), 2.67-3.25 (2H, m), 4.69 (1H, brd s), 6.40-7.34 (2H, m), 7.37-7.51 (4H, m), 7.65-7.77 (3H, m), 7.89 (1H, d, J=15.5Hz), 8.44 (1H, brd s), 10.40 (1H, brd s) 元素分析 C2；jH2；jn；30；} 計算值：C 70.93, Η 5.95, N 10.79 資测值：c ·81, Η 5·97，N 10 - 66 例 4 仿例3製得（2RS)-l-〔3-(2 -苯基丨ft唑駢〔1,5-a〕毗 -18- 本紙張足度逍用中a Β家猱準(CNS)甲4規格(210X297公址) 81. 2. 20,000 Λ 6 Ιϊ 6 ^056^0 五、發明説明（17)

陡-3-基）丙烯醯基〕-2-(歎甲基 >醱啶（反式異構物>。 mp : 132-134°C IR(薄膜）： 1705, 1625， 1560， 1505 cm 1 HMR輿例3之化合物相同。 例 5 將二甲亞Μ 202μ溶在二氯甲烷1.0·1,而在-78*0以5 分滴加以二氰甲烷1〇·丨中草醵二氛247ag溶液。10分後 於-781C以1〇分滴加（210-1-〔 3-(2-苯基毗畦駢〔l*5-a〕 批啶-3-基）丙烯醯基〕-2-(羥乙基>«啶（反式異_ «» )。364»g輿二《甲烷3.4謹丨之溶液。在-78*0：攪拌20分· 在- 45t：播拌1小時後，加三乙胺9 86/u 1,而在-20〜0¾ 播拌20分。次加飽和氦化.銨溶液20·1,以二«甲烷Π0·1 Χ2)举取而合併食《水1〇·1洗灌後，以硃酸錤乾燥而典 空蒸發，在10克矽謬柱靥析（二氩甲烷：乙酸乙醱=1():1 >,得（2R)-l-〔3-(2 -苯基吡唑駢〔1,5-a〕毗啶-3 -基） ) 丙烯醭基〕-2-(甲醯甲基>1«啶（反式異構物）l39*〇«s ,油狀。 17 [α]〇 = + 35.41° (C=1.44, MeOH) IR (Film) : 1720, 1640, 1590, 1520 cm-1 NMR (CDC13， δ) : 1.05-2.10 (8H, m), 2.22-3.12 (3H, m), 6.50-6.93 (2H, m) , 7.05-7.54 (4H, in), 7.67-7.81 (3H, m), 7.93 (1H, d, J=15.4Hz), 8.45-8.53 (1H, m), 9.68-9.75 (1H, m) -1 9 _ 本紙張尺度遑用肀a B家樣準(CNS)T4規格(210父297公龙) (請先間讀背而之注意事項#艰寫本从 裝· 線· 經濟部中央標準局員工消#合作杜印31 81. 2. 20,000 Λ 6 Β6 經濟部中央榀準局员工消费合作杜印製 五、發明説明（β) 例 6 将亞磺醯氯0.2·1滴至二氯甲烷（乾燥，40·丨）及Ν,Ν-二甲基甲醯胺0.2·1在0¾之溶液而攪拌30分後，加（2R) -1-〔 3-(2-苯基吡唑駢〔1,5-a〕毗啶-3-基 >丙烯 醯 基〕-3-(羰甲基）畎啶（反式異構物）1.〇克，而攛拌1.5 小時。次加28%氨水20·1,並再攪拌2小時。分取有機 層而蒸發。所得油狀物在矽謬（60篩孔）柱層析（乙酸乙 酯），而蒸除溶劑，得（2R)-l-〔3-(2 -苯基毗唑駢〔1,5 -a〕吡啶-3-基）丙烯 醯基〕-2-(胺甲B甲基）哌啶（反 式異構物> 405»g,白色粒狀固體。 mp ： 195-197°C IR (Nujol) : 3440, 3160, 1675, 1645 cm NMR (CDC13， δ) : 1.6-1.7 (7H, m), 2.47 (1H, dd, J=5.1 and J=15.9Hz), 2.7 (1H, brd d), 3.15 (0.25H, brd t), 3.75 (0.3H, brd s), 5.31 (1H, brd d), 6.69 (0.5H, d, J=15.43Hz), 6.92 (1H, t, J=5.63Hz) , 7.5 (5H, m) , 7.68 (2H, dd, J=1.87 and J=7.6Hz)/ 7.94 (1H, d, J=15.43Hz), 8.53 (lHf df J=6.9Hz) MS : m/e 388 (M+), 329, 247, 219, 218, 217, 141 元素分析 C23H24N4〇2 388.468 計算值：C 71.1, Η 6.2, N 14.4 ® SI {S : c 70.6, H 6.4, N 14.3 仿例6製得下列化合物（例7及。 例 7 -20- (請先間讀背而之注意卞項#艰寫本远 本紙張尺度逍用中a Η家楳準(CNS)甲4規格(210X297公》) -81. 2. 20,000 經濟部屮央標•準局貝工消伢合作杜印製 五、發明説明（θ) (2R)-l-〔3-(2 -苯基吡睡期〔i·5-8〕咐睹_3_基）丙 嫌醯基〕-2_(N-乙胺甲醯甲基）析® (反式異構物）。 rop : 142-143°C, IR (Nujol) : 3500, 3450, 3300, 1655, 1640 cm'1 NMR (CDC13, δ) : 1.09 (3Η, t, J=7.27Hz), 1.5 (1H, brd s), 1.64 (1H, s), 1.7 (6H, m), 2.45 (1H, dd, J=5.0 and J=15.17Hz), 2.75 (0.6H, brd s), 3.25 (2H, m), 4.76 (0.25H, brdd), 5.15 (0.25H, brd d), 6.66 (0.3H, d, J=15.3Hz), 6.91 (1H, t, J=6.25Hz)/ 7.28-7.68 (8H, m), 7.8 (1H, d, J=15.30Hz), 8.52 (1H, d, J=6.91Hz) MS : m/e 416 (M+), 329, 245, 219, 169 元素分析 計算值：C 70.56, Η 6·87, N 13.16 U 测值；C 70.23, Η 6·99, Ν 13.03 例 8 (2R)-l-〔3-(2-苯基吡唑餅〔1,5-a〕吡啶-3-基）丙 烯 酵基〕-2-(N · N-二乙胺甲醒甲基）眯啶（反式異構物）。 IR (CHC13) : 3700, 3500, 1643, 1600 cm_1 NMR (CDC13， 6) : 1.08 (3H, t, J=7.1HZ), 1.18 (3H, t, J=7.1Hz), 1.72 (7H, m), 2.6 (2H, m), 3.33 (4H, m), 5.10 (1H, brd s), 6.90 (1H, t, J=5.58Hz), 7-46 (4H, m), 7.69 (2H, dd, J=6.23 and 7.7Hz), 7.91 (1H, d, J=15.3Hz), 8.2 (0.25H, brd s), 8.52 (1H, d, J=6.92Hz) MS ·· m/e 444 (M+), 325, 247, 219, 197 例 9 -21- (請先閱讀背而之注意事項再艰¾本& 冬紙张尺度遑用中曲明家榣毕(CNS)甲4規格(2】0X29丨公it) 81. 2. 20,000 經濟部中央標準局貝工消赀合作社印製 Λ (5 ΙΪ6 五、發明説明（VO) 將（2R)-l-〔3-(2-苯基毗唑駢〔1,5-a〕吡啶-3-基） 丙烯醣基〕-2-(羧甲基 >賴啶（反式異構物）5.73克溶 在甲酵287·丨而以m光照射32小時後，濾集黄色结晶而 以甲酵洗淨，減》乾燥，得4.97克其順式異構物。將此4.88 克懸浮於甲酵35〇|>丨，而加熱回流後，冷卻至室狙。濾 集沈澱而以甲酵洗淨，真空乾燥，得黄色稜晶狀（2R)-1 -〔3-(2-苯基毗唑駢〔1,5-a〕吡啶-3-基）丙烯 _基〕

-2-(羧甲基）噘啶（順式異構物）4.20克。 rap : 195-196°C IR (Nujol) ： 1715, 1625, 1570, 1525 cnT1 NMR (DMSO-dg, 6) : 0.40-1.60 (6H, in), 2.07 (0.5H, dd, J=15.1 and J=5.lHz), 2.90 (0.5H, t, J=12.5Hz), 3.34 (1H, brd s), 3.74 (0.5H, brd d, J=13.3Hz), 4.23 (0.5H, brdd, J=13.3Hz), 4.42-4.59 (0.5H, m), 4.70-4.90 (0.5H, m), 6.20 (0.5H, d, J=12.0Hz), 6.22 (0.5H, d, J=12.0Hz), 6.75 (0.5Hz, d, J=12.0Hz), 6.81 (0.5H, d, J=12.0Hz), 6.97 (1H, t, J=6.6Hz), 7.31 (1H, t, J=7.9Hz), 7.41-7.55 (4H, m), 7.76-7.79 (2H, m), 8.74 (1H, d, J=6.9Hz), 12.29 (1H, brd s) 元素分析 C23H23N30；5 計算值：C 70.93, H 5.95, N 10.79 實拥值：C 70.74, H 6.05, N 10.76 仿例1製得下列化合物（例10及16)。 例10 (2R)-l-[3-(2 -苯基吡睡駢[l,5-a〕吡啶_3-基>丙 -22- 本紙ft尺度逍用中困國家標毕(CNS)T4規格(210X297公;《：) S1. 2. 20,000 (請先閲讀背而之注意事項洱蜞"本反 裝· Λ 6 It 6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印蚁 五、發明説明（>») 烯醯基〕-2-(羧甲基 >哌啶（反式異構物）。 熔黠：1 65- 1 66 1： [α]^8 = +72.75° (0=1.09, MeOH) IR (石油蠟 > :1715，1625, 1570, 1510 cm—1 例11 (2RS)-l-〔3-(2-苯基毗唑駢〔1,5-a〕吡啶-3-基）丙 烯醯基〕-2-(羧甲基）轘啶（反式異構物>。 熔黏：1 32 -1 34 1： IR(石油蠛）：1705, 1625, 1560, 1505 cm—1 例 12 (2R)-l-〔3-(2 -苯基吡唑駢[1,5-a〕吡啶-3-基>丙 烯醯基〕-2-(甲醯甲基）哌啶（反式異構物>。 17 [ctld = +35-41° (C=1.44r MeOH) IR(薄膜）：1720, 1640, 1590, 1520 cm·1 例 13 (2R)-l-〔 3-(2-苯基毗唑餅〔1,5-a〕吡啶-3-基）丙 嫌醯基〕-2-(胺甲醯甲基）醱啶（反式異構物）。 熔點：1 95- 197 t： IR(石油 «) : 3440, 3160, 1675, 1645 cnT1 例 14 (210-1-〔 3-(2 -苯基吡畦駢〔1,5-a〕吡啶-3-基）丙 嫌醒基〕-2-(H-乙胺甲酵甲基 >轘啶（反式異構物）。 熔黏：1 42- 1 43它 -23- (請先閲讀背而之注^事項再填寫本双 本紙張尺度逍用中a國家楳準(CNS)甲4規格(210X297公;¢) 81. 2. 20,000 Λ 6 Β 6 五、發明説明（>>) IR(石油蠛〉·· 3500,3450,3300,1655,1640c·-1。 例 15 (2R)-l-〔3-(2 -苯基吡唑駢〔1,5-a〕毗啶-3-基>丙 烯醯基〕-2 - (N , N -二乙胺甲醯甲基）麻啶（反式異構物）。 IR(CHC1 3 ) : 3700,3500,1643,1600(^-1 〇 例 16 (210-1-〔 3-(2 -苯基吡唑駢〔1,5-a〕毗啶-3-基）丙 烯醯基〕-2-(羧甲基）哌啶（顯式異構物）。 熔點：1 95- 196 1： IR(石油嫌）·· 1715,1625,1570,1525c··1。

(請先閲讀背而之注·意事項再填寫本A 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 -24- 本紙張尺度边用中a國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公货) S1. 2. 20,000

Claims (1)

1. 1.—種如下式4唑駢吡啶化合物或其製_容許鹽

   2 式中R1為苯基， R2為Ci - β烷醯Ct - β烷基，錢C! - β烷 基或被保護羧Ci - β烷基* A 為C2 - β伸嫌基。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物.其中 R2為Ci - β烷醯Ci - β烷基，羧Ci - β烷基， 酯化羧Ci - β烷基或酵胺化羧匚1 - β烷基。 3. 如申諳專利範圍第2項之化合物，其中 R2為Ci - β院酷C! - 6院基，矮Ci - e院基. Ci - β烷氣羰Ci - β烷基，胺甲醯Ci - e烷基 ,N-Ci - e烷胺甲醯Ci - e烷基或N,N-:C1 - 6 烷胺甲MCi - 6烷基D 4. 如申謓專利範圍第3項之化合物，其中 R2為袋Ci - β院基。 5. 如申iS專利範圍第4項之化合物，偽1 -〔 3 - ( 2 -笨基 -1 - 本紙張尺度適用中Η國家樣準（CNS)甲<1規格（210父297公匁） ...................................| ..............R..............................訂.........ί …….........線 (功先閱讀背面之注意事頊再填寫本頁) 經濟部十央標準局貝工消Κ·合作社印¾. Α7 Β7 C7 D7 六 '中請專利範IB 吡唑駢〔1,5-a〕毗啶-3-基）丙烯醅基〕-2-(羧甲基 )派捉° . 6. 如申請專利範圍第5項之化合物，偽（2R)-l-〔3-( 2-苯基毗唑駢〔1.5-a〕毗啶-3-基）丙烯醯基〕-2-( 羧甲基）哌啶（反式異構物）。 7. —種如申請專利範圍第1項之毗唑駢毗啶化合物或其 鹽之製法 此製法包括： i)令如下式化合物或其在羧基之反應性衍生物或其鹽 A-COOH

   式中R1及A各同申諳專利範園第1項之定義 與如下式化合物或其在胺基之反應性衍生物或其鹽反 應 (-先間請背面之注意事項再填寫本頁) 經浒部屮央標準局貝工消费合作社印製

   式中R2同申請專利範圍第1項之定義，或 ii)令如下式化合物或其鹽 -2- 本紙張尺度適用中S 8家標準（CNS) T 4規格（210x297公釐） 六、中請專利虼ffl

   Α7 Β7 C7 D7 R 式中R1及A各同申請專利範圍第1項之定義，Ra 為被保護羧Ct-β烷基， 消去羧基保護基而得如下式化合物或其鹽

   經漪部屮央標準局S工消费合作社印製 式中R1及A各同申請專利範圍第1項之定義，Rb為 錢Cl - 6院基，或 ίίί)令如下式化合物或其鹽 3

   N 式中R1及A各同申請專利範圍第I項之定義，R3為 -3 - 本纸》尺度適用中國S家標準（CNS)甲4規格（210x297公#) ...................................< ..............¾..............................ίτ........Ί ……一..........终 (¾先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 六'中請專利死圓 m c 1 θ 基， 氣化而得如下式化合物或其稱

   R AT B7 C7 D7 式中及A各同申謓專利範圔第1項之定義，為 甲醯Ci - β烷基或羧Ct - β烷基，或 iv)令如下式化合物或其在羧基之反應性衍生物或其 鹽

   經濟部十央樣準局貝工消«·合作社印製 式中R1 .Rb及Α各同申請專利範圍第1項之定義， 以醛胺化而得如下式化合物或其鹽 2 d

   -4 本紙》尺度適用中s國家標準（CN’S)甲4規格（210X297公ft) ...................................< ..............¾...............................訂.........ί ................線 (*.t.?先閣讀背面之注意事頊再填驾本頁) A7 B7 C7 D7 六、中請專利範IB 式中R1及A各同申諳專利範圃第1項之定義.R2 申製 如和 之摻 分 . 成鹽 效許 有容 當蕖 含製 内其 . 或 0 物物 基成合 烷組化 〇 β _ 之劑 _ 製項形 1 劑 1 賦 C 抗第或 羧拮圍體 化驻範載 胺腺利許 酿種專容 為一請藥8. (¾先間請背面之注意事項再邋寫本頁) 經濟部屮央檁準局员工消费合作社印製 本纸》尺度適用中國0家標〗MCNS)甲<1規格（210x297公釐）