KR100248700B1 - 피라졸로피리딘 화합물 및 이의 제조 방법 - Google Patents

피라졸로피리딘 화합물 및 이의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 일반식(I)로 나타낼 수 있는 신규한 피라졸로피리딘 화합물 및 이의 약학적 허용 가능한 염의 제조방법에 관한 것이다 :
(상기식에서, R1은 아릴이고, R2는 아실(저급)알킬이고, A는 저급 알케닐렌이다.)

Description

피라졸로피리딘 화합물 및 이의 제조 방법
본 발명은 신규한 피라졸로피리딘 화합물 및 이의 약학적 허용 가능한 염에 관한 것이다.
특히, 본 발명은, 아데노신 길항물질이며, 인지 향상 작용, 진통 작용, 운동 작용, 항우울증 작용, 대뇌 혈관 확장 작용, 이뇨 작용, 강심성 작용, 혈관 확장 작용, 신장 혈액 흐름을 증가시키는 작용, 신장 예방 효과, 신장 기능의 증가 효과, 향상된 지방 분해 작용, 억제된 과민성 기관지 수축 작용, 인슐린 방출의 촉진 작용 등과 같은 다양한 약학적 작용을 가지며, 정신 자극제, 진통제, 항우울제, 대뇌 순환의 회복제, 심부전증에 대한 약물, 강심제, 혈압 강하제, 신기능부전증(신부전증)에 대한 약물, 신장 독소에 대한 약물, 신장 예방제, 신기능의 향상제, 이뇨제, 부종에 대한 약물, 항비만제, 항천식제, 기관지 확장제, 무호흡에 대한 약물, 통풍에 대한 약물, 요산과다뇨에 대한 약물, 영아돌연사증후군(SIDS)에 대한 약물, 아데노신의 면역억제 작용의 회복제, 당뇨병 치료제 등, 더 나아가서는 혈소판 응집 억제제로서 유용하며, 혈전증에 대한 약물, 혈전성 정맥염에 대한 약물, 대뇌 경색에 대한 약물, 일과성 허열성 발작에 대한 약물, 협심증에 대한 약물로서 유용한 신규한 피라졸로피리딘 화합물 및 이의 약학적 허용 가능한 염, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이며, 울증, 심부전, 고혈압(예컨대, 본태성 고혈압, 신원발성 고혈압, 등) 신기능 부전증(신부전증)(예컨대, 급성 신부전증, 등), 신장독소[예컨대, 시스플라틴, 겐타마이신, FR-900506(EP-0184162에 개시됨), 시클로스포린(예컨대, 시클로스포린 A)등; 글리세롤 등과 같은 약물에 의해 유도되는 신장독소], 신증, 신장염, 부종(예컨대, 심장성 부종, 신염성 부종, 간염 부종, 특발성 부종, 약물 부종, 급성 일관신경성 부종, 유전성 혈관 신경성 부종, 악성 복수임신성 부종, 등), 비만증, 기관지 천식, 통풍, 요산과다뇨, 영아돌연사증후군, 면역억제, 당뇨병, 심근 경색, 혈전증(예컨대, 동맥성 혈정증, 대뇌 혈전증 등), 폐색증, 폐색성 동맥 경화증, 혈전성 정맥염, 대뇌 경색증, 일과성 허혈성 발작, 협심증, 등의 예방 및/또는 치료를 위해서 사람이나 동물에게 동일하게 치료학적으로 사용하기 위한 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 제1의 목적은 신규한 피라졸로피리딘 화합물 및, 전술한 바와 같이 유용한 이의 약학적 허용 가능한 염을 제공하고자 하는 것이다.
본 발명의 제2의 목적은 신규한 피라졸로피리딘 화합물 및 이의 염의 제조 방법을 제공하고자 하는 것이다.
본 발명의 제3의 목적은 활성 성분으로서 상기 피라졸로피리딘 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물에 제공하고자 하는 것이다.
본 발명의 제4의 목적은 상기 피라졸로피리딘 화합물을 사람 또는 동물에 투여하는 것을 포함하는 상기 언급된 치료학적 용도로서 상기 피라졸로피리딘 화합물을 사용하는 방법을 제공하고자 하는 것이다.
본 발명의 피라졸로피리딘 화합물은 하기 화학식(I)로 나타낼 수 있다.
상기 식에서, R1은 아릴이고, R2는 아실(저급)알킬이며, A는 저급 알케닐렌이다.
본 발명의 목적은 화합물(I) 또는 이의 염은 하기와 같은 반응식에 의해 제조될 수 있다.
상기 식에서, R1, R2및 A는 전술한 바와 같으며, R2 a는 보호된 카르복시(저급)알킬이고, R2 b는 카르복시(저급)알킬이며, R2 c는 포르밀(저급)알킬 또는 카르복시(저급)알킬이고, R2 d는 아미드화 카르복시(저급)알킬이며, R3는 히드록시(저급)알킬이다.
본 발명의 목적 화합물(I)은 이중 결합(들)에 의한 기하 이성체(들) 및/또는 비대칭 탄소(들)로 인한 입체 이성체(들)을 포함할 수 있는 것으로 이해한다. 이와 관련하여, 한 이성체는 당업계에서 통상의 방법에 의해 다른 이성체로 전환될 수 있다.
본 발명의 목적 화합물(I)의 약학적으로 허용가능한 염의 적절한 예로는 금속염, 예를 들면 알칼리 금속염(예, 나트륨염, 칼륨염, 등), 알칼리 토금속염(예, 칼슘염, 마그네슘염 등), 암모늄염, 유기 염기 염(예, 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등), 유기산염(예, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레이트, 타르트레이트, 푸말레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 포르메이트, 톨루엔설포네이트 등), 무기산염(예, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염 등), 아미노산과의 염(예, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산 등) 등이 있다.
본 명세서의 기재에 있어서, 본 발명의 영역에 포함되는 다양한 정의의 예는 이하에서 상세하게 설명될 것이다.
용어 "저급"은 특별한 언급이 없는한 C1-C6인 것을 의미한다.
"아릴"의 적절한 예로는 페닐, 나프틸, 인데닐, 안트릴 등이 있으며, 페닐이 바람직한 예이다.
"저급 아킬"의 적절한 예로는 직쇄형 알킬 또는 분지쇄형 알킬로서, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등이 있으며, C1-C4알킬이 바람직하며, 메틸 및 에틸이 더욱 바람직하다.
"아실(저급)알킬"에서의 "아실"의 적절한 예로는 저급 알카노일(예, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 피발로일, 헥사노일 등); 카르복시; 보호된 카르복시 등이 있다.
"보호된 카르복시"의 적절한 예로는 에스테르화된 카르복시, 아미드화된 카르복시 등이 있으며, 에스테르화 카르복시의 예로는 적절한 치환체(들)를 포함할 수 있는 저급 알콕시카르보닐(예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐, 1-시클로프로필에톡시카르보닐 등)[예, 아세톡시메톡시카르보닐, 프로피오닐옥시메톡시카르보닐, 부티릴옥시메톡시카르보닐, 발레릴옥시메톡시카르보닐, 피발로일옥시메톡시카르보닐, 1-아세톡시에톡시카르보닐, 1-프로피오닐옥시에톡시카르보닐, 피발로일옥시메톡시카르보닐, 2-프로피오닐옥시에톡시카르보닐, 헥사노일옥시메톡시카르보닐, 등]; 저급 알칸설포닐(저급)알콕시카르보닐[예, 2-메실에톡시카르보닐, 등]; 모노할로(저급)알콕시카르보닐, 디할로(저급)알콕시카르보닐 또는 트리할로(저급)알콕시카르보닐[예, 2-요오도에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 등]; 저급 알케닐옥시카르보닐[예, 비닐옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 등]; 저급 알키닐옥시카르보닐[예, 에티닐옥시카르보닐, 프로피닐옥시카르보닐, 등]; 적절한 치환체(들)를 포함할 수 있는 방향족(저급)알콕시카르보닐[예, 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐, 펜에틸옥시카르보닐, 트리틸옥시카르보닐, 베즈히드릴옥시카르보닐, 비스(메톡시페닐)메톡시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 4-히드록시-3,5-디-t-부틸벤질옥시카르보닐, 등]; 적절한 치환체(들)를 포함할 수 있는 아릴옥시카르보닐[예, 펜옥시카르보닐, 4-클로로펜옥시카르보닐, 톨릴옥시카르보닐, 4-t-부틸펜옥시카르보닐, 크실릴옥시카르보닐, 메시틸옥시카르보닐, 쿠메닐옥시카르보닐, 등] 등이 있으며, 이때 저급 알콕시카르보닐(예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐, 등)이 바람직하고, C1-C4알콕시카르보닐이 더욱 바람직하며, 메톡시카르보닐이 가장 바람직하고; 아미드화 카르복시의 예로는 카르바모일; N-(저급)알킬카르바모일(예, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N-이소프로필카르바모일, N-부틸카르바모일, N-펜틸카르바모일, N-헥실카르바모일, 등);
N-(고급)알킬카르바모일(예, N-헵틸카르바모일, N-(2-메틸헵틸)카르바모일, N-노닐카르바모일, N-데카닐카르바모일, N-트리시클로[3.3.1.13,7]데카닐카르모일, N-운데카닐카르바모일, N-(비시클로[4.3.2]운데카닐)카르바모일, N-도데카닐카르바모일, N-트리데카닐카르바모일, N-테트라데카닐카르바모일, N-펜타데카닐카르바모일, N-헥사데카닐카르바모일, N-헵타데카닐카르바모일, N-옥타데카닐카르바모일, N-노나데카닐카르바모일, N-이코사닐카르바모일, 등);
N,N-디(저급)알킬카르바모일[예, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, N,N-디프로필카르바모일, N,N-디(t-부틸)카르바모일, N-펜틸-N-헥실카르바모일, 등];
N-저급 알킬-N-방향족(저급)알킬카르바모일(예, N-메틸-N-벤질카르바모일, 등); 등이 있으며, 이때, 카르바모일, N-(저급)알킬카르바모일 및 N,N-디(저급)알킬카르바모일이 바람직하고, 카르바모일, N-C1-C4알킬카르바모일 및 N,N-디C1-C4알킬카르바모일이 더욱 바람직하며, 카르바모일, N-에틸카르바모일 및 N,N-디에틸카르바모일이 가장 바람직하다.
"아실(저급)알킬"에서, 저급 알카노일(저급)알킬(예, 포르밀메틸, 1-포르밀에틸, 2-아세틸에틸, 2-포르밀프로필, 3-프로피오닐프로필, 4-포르밀부틸, 2-부티릴부틸, 1-(포르밀메틸)에틸, 3-포르밀펜틸, 1-이소부티릴펜틸, 4-피발로일펜틸, 2-포르밀헥실, 6-헥사노일헥실, 등), 카르복시(저급)알킬(예, 카르복시메틸, 1-카르복시에틸, 2-카르복시프로필, 1-(카르복시메틸)에틸, 4-카르복시부틸, 3-카르복시펜틸, 2-카르복시헥실, 등) 또는 보호된 카르복시(저급)알킬 등이 바람직하며; "저급 알카노일(저급)알킬"은 C1-C4알카노일 C1-C4알킬이 더욱 바람직하며, 포르밀메틸이 가장 바람직하고; "카르복시(저급)알킬"은 카르복시 C1-C4알킬이 바람직하며, 카르복시메틸이 가장 바람직하고; "보호된 카르복시(저급)알킬"은 에스테르화된 카르복시(저급)알킬 및 아미드화된 카르복시(저급)알킬이 바람직하며, 저급 알콕시카르보닐(저급)알킬[예, 메톡시카르보닐메틸, 2-메톡시카르보닐에틸, 1-에톡시카르보닐에틸, 2-프로폭시카르보닐프로필, 1-(메톡시카르보닐메틸)에틸, 4-t-부톡시카르보닐부틸, 3-펜틸옥시카르보닐펜틸, 2-헥실옥시카르보닐헥실, 등], 카르바모일(저급)알킬[예, 카르바모일메틸, 1-카르바모일에틸, 2-카르바모일에틸, 2-카르바모일프로필, 1-(카르바모일메틸)에틸, 4-카르바모일부틸, 3-카르바모일펜틸, 2-카르바모일헥실, 등], N-(저급)알킬카르바모일(저급)알킬[예, N-메틸카르바모일메틸, N-에틸카르바모일메틸, 1-(N-에틸카르바모일)에틸, 2-(N-에틸카르바모일)에틸, 2-(N-이소프로필카르바모일)프로필, 1-[(N-에틸카르바모일)메틸]에틸, 4-(N-부틸카르바모일)부틸, 3-(N-펜틸카르바모일)펜틸, 2-(N-헥실카르바모일)헥실, 등], N,N-디(저급)알킬카르바모일(저급)알킬[예, N,N-디메틸카르바모일메틸, N,N-디에틸카르바모일메틸, 1-(N,N-디메틸카르바모일)에틸, 2-(N,N-디에틸카르바모일)에틸, 2-(N-메틸-N-에틸카르바모일)프로필, 2-(N,N-디프로필카르바모일)프로필, 1-[(N,N-디에틸카르바모일)메틸]에틸, 4-(N,N-디부틸카르바모일)부틸, 3-(N,N-디펜틸카르바모일)펜틸, 2-(N-펜틸-N-헥실카르바모일)헥실, 등]이 바람직하고; C1-C4알콕시카르바모일 C1-C4알킬, 카르바모일 C1-C4알킬, N-C1-C4알킬카르바모일 C1-C4알킬 및 N,N-디 C1-C4알킬카르바모일 C1-C4알킬이 더욱 바람직하고, 메톡시카르보닐메틸, 카르바모일메틸, N-에틸카르바모일메틸 및 N,N-디에틸카르바모일메틸이 가장 바람직하다.
적절한 "히드록시(저급)알킬"은 C2-C7이며, 말단의 탄소 원자에 히드록시를 갖는 것, 예를 들면 2-히드록시에틸, 1-(히드록시메틸)에틸, 2-(히드록시메틸)프로필, 1-(2-히드록시에틸)에틸, 5-히드록시펜틸, 3-(히드록시메틸)펜틸, 2-카르복시메틸헥실 등이 있으며, 히드록시 C2-C5알킬이 바람직하며, 2-히드록시에틸이 가장 바람직하다.
"포르밀(저급)알킬"의 예로는 포르밀메틸, 1-포르밀에틸, 2-포르밀프로필, 4-포르밀부틸, 3-포르밀펜틸, 1-(포르밀메틸)에틸, 2-포르밀헥실 등이 있으며, 포르밀 C1-C4알킬이 바람직하며, 포르밀메틸이 가장 바람직하다.
"저급 알킬렌"의 적절한 예로는 비닐렌, 프로페닐렌, 2-부테닐렌, 3-메틸-1-프로페닐렌, 3-펜테닐렌, 1-헥세닐렌 등이 있으며, C2-C4알케닐렌이 바람직하고, 비닐렌이 가장 바람직하다.
본 발명의 목적 화합물(I)을 제조하는 방법은 이하에서 상세하게 설명될 것이다.
[제법 1]
목적 화합물(I) 또는 이의 염은 화합물(II) 또는 카르복시기에서의 반응성 유도체 또는 이의 염을 화합물(III) 또는 아미노기에서의 반응성 유도체 또는 이의 염과 반응시켜 제조될 수 있다.
화합물(II) 및 화합물(III)의 적절한 염은 이하에서 화합물(I)로서 예시된 것을 의미한다.
화합물(II)의 카르복시기에서의 적절한 반응성 유도체는 산 할로겐화물, 산무수물, 활성 아미드, 활성 에스테르 등이 있다. 적절한 반응성 유도체의 예로는 산염화물; 산 아지드; 치환된 인산(예, 디알킬인산, 페닐인산, 디페닐인산, 디벤질인산, 할로겐화인산, 등), 디알킬인 산, 아황산, 티오황산, 황산, 설폰산(예, 메탄설폰산, 등), 지방족 카르복실산(예, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 피발산, 펜탄산, 이소펜탄산, 2-에틸부티르산, 트리클로로아세트산, 등) 또는 방향족 카르복실산(예, 벤조산, 등)과 같은 산과의 혼합 산 무수물; 대칭 산 무수물; 이미다졸, 4-치환된 이미다졸, 디메틸피라졸, 트리아졸, 테트라졸 또는 1-히드록시-1H-벤조트리아졸과의 활성 아미드; 또는 활성 에스테르[예, 시아노메틸 에스테르, 메톡시메틸 에스테르, 디메틸이미노메틸[(CH3)2N+=CH-] 에스테르, 비닐 에스테르, 프로파르길 에스테르, p-니트로페닐에스테르, 2,4-디니트로페닐 에스테르, 트리클로로페닐 에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, 메실페닐 에스테르, 페닐아조페닐 에스테르, 페닐 티오에스테르, p-니트로페닐 티오에스테르, p-크레실 티오에스테르, 카르복시메틸 티오에스테르, 피라닐 에스테르, 피리딜 에스테르, 피페리딜 에스테르, 8-퀴놀릴 티오에스테르, 등] 또는, N-히드록시 화합물과의 에스테르[예, N,N-디메틸히드록실아민, 1-히드록시-2-(1H)-피리돈, N-히드록시숙신이미드, N-히드록시프탈이미드, 1-히드록시-1H-벤조트리아졸, 등] 등이 있다. 이러한 반응성 유도체는 사용되는 화합물(If)의 유형에 따라 이들로부터 임의로 선택될 수 있다.
화합물(III)의 아미노기에서의 적절한 반응성 유도체는 화합물(III)과 알데히드, 케톤 등과 같은 카르보닐 화합물과의 반응에 의해 형성된 쉬프(Schiff) 염기형 이미노 또는 이의 호변 이성체형 엔아민형 이성체; 실릴 화합물, 예컨대 비스(트리메틸실릴)아세트아미드, 모노(트리메틸실릴)아세트아미드, 비스(트리메틸실릴)우레아 등과 화합물(III)의 반응에 의해 형성된 실릴 유도체; 화합물(III)과 삼염화인 또는 포스겐의 반응에 의해 형성된 유도체 등이 있다.
반응은 통상적으로 물, 알콜(예, 메탄올, 에탄올, 등), 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 염화메틸렌, 염화에틸렌, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 피리딘 또는, 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 기타의 임의의 유기 용매내에서 실시된다. 이러한 통상의 용매는 물과의 혼합물내에서 사용될 수 있다.
이러한 반응에서, 화합물(II)을 유리 산의 형태 또는 이의 염 형태로 사용하는 경우, 반응은 N,N'-디시클로헥실카보디이미드 등과 같은 통상의 축합제의 존재하에 실시하는 것이 바람직하다.
또한, 반응은 무기 염기 또는 유기 염기, 예컨대 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 중탄산염, 트리(저급)알킬아민(예, 트리에틸아민, 등), 피리딘, N-(저급)알킬모르폴린, N,N-디(저급)알킬벤질아민 등의 존재하에 실시할 수 있다.
반응 온도는 그리 중요하지 않으며, 반응은 일반적으로 냉각하 내지 가온하에서 실시된다.
[제법 2]
목적 화합물(Ib) 또는 이의 염은 화합물(Ia) 또는 이의 염을 카르복시 보호기의 제거 반응으로 처리하여 제조할 수 있다.
화합물(Ia)의 적절한 염은 화합물(I)에 대해 예시된 것과 같은 산 부가 염을 들 수 있다.
화합물(Ib)의 적절한 염은 화합물(I)에 대해 예시된 것과 같은 화합물을 들 수 있다.
이 반응은 가수분해 등과 같은 통상의 방법에 의해 실시한다.
가수분해 반응은 루이스 산을 비롯한 산 또는 염기의 존재하에 실시하는 것이 바람직하다. 적절한 염기의 예로는 무기 염기 및 유기 염기, 예를 들면 알칼리 금속[예, 나트륨, 칼륨, 등], 알칼리 토금속[예, 마그네슘, 칼슘, 등], 이의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염, 트리알킬아민[예, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 등], 피콜린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 등이 있다.
적절한 산의 예로는 유기 산[예, 포름사, 아세트산, 프로피온산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 등], 무기 산[예, 염산, 브롬화수소산, 황산, 염화수소, 브롬화수소, 등]이 있다. 트리할로아세트산[예, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 등] 등과 같은 루이스산을 사용한 제거 반응은 양이온 포획제[예, 아니솔, 페놀, 등]의 존재하에 실시하는 것이 바람직하다.
반응은 통상적으로 물, 알콜(예, 메탄올, 에탄올, 등), 염화메틸렌, 테트라히드로푸란, 이의 혼합물 또는, 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 기타의 임의의 유기 용매내에서 실시된다. 용매로서 액상 염기 또는 산을 사용할 수도 있다.
반응 온도는 그리 중요하지 않으며, 반응은 일반적으로 냉각하 내지 가온하에서 실시된다.
[제법 3]
목적 화합물(Ic) 또는 이의 염은 화합물(IV) 또는 이의 염을 산화 반응으로 처리하여 제조할 수 있다.
이러한 산화 반응은 당업계에서 히드록시 기의 산화 반응에 사용하는 통상의 산화제와 화합물(IV) 또는 이의 염을 반응시켜 실시할 수 있다.
이러한 산화제의 적절한 예로는 크롬산; 존즈 시약; 이산화망간; 디시클로헥실카르보디이미드, 산 무수물(예, 아세트산 무수물, 등) 또는 산 할로겐화물(예, 아세틸 염화물, 옥살릴 이염화물, 등)로 활성화된 디메틸 설폭시드 등이 있다.
반응은 통상적으로 아세톤, 클로로포름, 염화메틸렌, 피리딘 또는, 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 기타의 임의의 용매내에서 실시된다. 용매는 사용되는 반응 조건에 따라 선택된다.
반응 온도는 그리 중요하지 않으며, 반응은 일반적으로 냉각하, 실온 또는 가온하에서 실시된다.
[제법 4]
목적 화합물(Id) 또는 이의 염은 화합물(Ib) 또는 카르복시기에서의 이의 반응성 유도체 또는 이의 염을 아미드화 반응으로 처리하여 제조될 수 있다.
이러한 아미드화 반응은 화합물(Ib) 또는 카르복시기에서의 반응성 유도체 또는 이의 염을 도입하고자 하는 아민 화합물 또는 아미노기에서의 반응성 유도체 또는 이의 염과 반응시켜 실시할 수 있다.
이러한 아미 화합물의 적절한 예로는 하기의 화학식의 화합물 등이 될 수 있다.
RN-H
상기 식에서, RN은 아민, N-저급 알킬아미노, N-고급 알킬아미노, N,N-디(저급)알킬아미노 또는 N-저급 알킬-N-방향족(저급)알킬아미노이다.
이러하 제법에서의 반응 조건(예, 염, 반응성 유도체, 용매, 반응 온도, 등)은 상기 제법 1에 기재되어 있는 것을 사용할 수 있다.
본 발명의 목적 화합물(I)은 아데노신 길항물질이며, 이들은 전술한 바와 같이 다양한 약학적 작용을 갖는다.
본 발명의 화합물(I)의 유용성을 예시하기 위해, 본 발명의 대표적 화합물의 약학적 테스트 결과를 하기에 제시한다.
[테스트 1]
[이뇨 활성]
[I] 테스트 방법
생후 9주 되고, 체중이 170-220 g인 JCL:SD 종인 수컷 쥐를 18 시간 동안 굶긴 후 사용하였다. 0.5% 메틸셀룰로스(0.5% MC)내에 현탁된 테스트 약물을 경구 투여시킨 직후, 20 ㎖/㎏ 생리식염수를 쥐에게 경구 투여하였다. 대사율 측정 케이지내에 3 마리의 쥐를 넣었다. 6 시간 동안 뇨를 수집했다. 뇨의 부피를 메스실린더로 측정하였다.
[II] 테스트 화합물
(2R)-1-[3-(2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)아크릴로일]-2-(카르복시메틸)피레리딘 (트랜스 이성질체)
[III] 테스트 결과
뇨의 배설(비교용=100)
본 발명의 약학적 조성물은, 직장, 폐(비강 또는 협측 흡입), 코, 눈, 외용(국소성), 경구 또는 비경구(피하, 정맥내 및 근육을 포함한) 투여 또는 흡입에 적합한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와의 첨가물내의 활성 성분으로서 피라졸로 피리딘 화합물(I) 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 함유하는 고형, 반고형 또는 액상 형태와 같은 약학적 제제 형태로 사용될 수 있다. 정제, 펠릿, 구내정, 캡슐, 좌약, 크림, 연고, 에어로졸, 흡입용 분말, 용액, 유탁액, 현탁액, 및 사용하기에 적합한 임의의 기타 제형을 위한 통상의 비독성 약학적 허용 가능한 담체와 활성 성분을 제제화시킬 수 있다. 더욱이, 필요하다면, 보조제, 안정화제, 증점제, 착색제 및 향료를 사용할 수 있다. 피라졸로피리딘 화합물(I) 또는 이의 약학적 허용 가능한 염은 전술한 방법 또는 질병의 상태하에서 원하는 약학적 효과를 이루기에 충분량으로 약학적 조성물에 포함된다.
사람 또는 동물에게 상기 조성물을 투여하기 위해서, 정맥내, 근육내, 폐 또는 경구 투여, 또는 흡입에 의해 투여하는 것이 바람직하다. 치료적 유효량의 피라졸로피리딘 화합물(I)은 치료하고자 하는 각각의 환자의 연령 및 상태에 따라 다르게 투여하나, 전술한 질병의 예방 및/또는 치료를 위해서 정맥내 투여의 경우 사람 또는 동물의 체중 1 ㎏당 0.01-100 ㎎, 근육내 투여의 경우 사람 또는 동물의 체중 1 ㎏당 0.1-100 ㎎, 경구 투여의 경우 사람 또는 동물의 체중 1 ㎏당 0.5-100 ㎎의 피라졸로피리딘 화합물(I)의 일일 투여량으로 투여된다.
하기 실시예는 본 발명을 보다 상세하게 예시하기 위한 목적으로 제시된다.
[실시예 1]
염화메틸렌(1.5 ㎖)내의 3-(2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)아크릴산(트랜스 이성체)(270 ㎎) 및 N,N-디메틸포름아미드(1 방울)의 교반된 혼합물에 염화티오닐(145 ㎎)을 얼음 냉각하에 적가하였다. 실온에서 2 시간 50 분 동안 교반한 후, 용매를 진공 증발시켜 산 염화물 유도체를 얻었다. 상기 산 염화물 유도체를 염화메틸렌(1.5 ㎖)내의 (R)-2-(메톡시카르보닐메틸)피페리딘 염산염(237 ㎎) 및 트리에틸아민(340 ㎕)의 교반된 혼합물에 일부분씩 나누어 -10℃에서 첨가하였다.
반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 이를 얼음물(10 ㎖)에 부었다. 혼합물을 염화메틸렌(20 ㎖×2)으로 추출하였다. 합한 추출물을 0.1 N HCl(10 ㎖), 10%의 수성 K2CO3(10 ㎖) 및 염수(10 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조, 진공하에 증발시켜 미가공 물질을 얻고, 이를 용리제로서 에틸 아세테이트 및 염화메틸렌(1:10)의 혼합물을 사용하여 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일 형태의 (2R)-1-[3-(2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)아크릴로일]-2-(메톡시카르보닐메틸)피페리딘(트랜스 이성체)(330 ㎎)를 얻었다.
[실시예 2]
(2RS)-1-[3-(2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)아크릴로일]-2-(메톡시카르보닐메틸)피페리딘(트랜스 이성체)을 실시예 1과 동일한 방법으로 얻었다.
IR(필름) : 1730, 1635, 1590, 1510 cm-1
NMR 스펙트럼은 실시예 1의 화합물과 동일하였다.
[실시예 3]
메탄올(2.0 ㎖)내의 (2R)-1-[3-(2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)아크릴로일]-2-(메톡시카르보닐메틸)피페리딘(트랜스 이성체)(210 ㎎) 및 1 N의 수산화나트륨 용액(0.573 ㎖)의 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 메탄올을 진공하에 증발시키고, 물(20 ㎖)을 잔류물에 첨가하였다. 용액을 1 N의 염산으로 산성화시키고, 이를 염화메틸렌(10 ㎖×2)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(10 ㎖)로 세척, 황산나트륨상에서 건조, 진공하에 증발시켰다. 미가공 결정을 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르의 혼합물로부터 재결정화시켜 무색의 결정인 (2R)-1-[3-(2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)아크릴로일]-2-(카르복시메틸)피페리딘(트랜스 이성체)(152.7 ㎎)을 얻었다.
C23H23N3O3의 원소 분석
이론치 : C 70.93, H 5.95, N 10.79
실측치 : C 70.81, H 5.97, N 10.66
[실시예 4]
(2RS)-1-[3-(2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)아크릴로일]-2-(카르복시메틸)피페리딘(트랜스 이성체)을 실시예 3과 동일한 방법으로 얻었다.
mp : 132-134℃
IR(누졸) : 1705, 1625, 1560, 1505 cm-1
NMR 스펙트럼은 실시예 3의 화합물과 동일하였다.
[실시예 5]
염화메틸렌(1.0 ㎖)내의 디메틸 설폭시드(202 ㎎) 용액을 염화메틸렌(1.0 ㎖)의 이염화옥살릴 용액에 5 분에 걸쳐 -78℃에서 적가하였다. 10 분 후, 염화메틸렌(3.4 ㎎)내의 (2R)-1-[3-(2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)아크릴로일]-2-(2-히드록시에틸)피페리딘(트랜스 이성체)(364 ㎎)의 용액을 10 분에 걸쳐 -78℃에서 적가하였다. 용액을 -78℃에서 20 분 동안 및 -45℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민(986 ㎕)을 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 -20℃~0℃에서 20 분 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액(20 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 염화메틸렌(10 ㎖×2)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(10 ㎖)로 세척, 황산마그네슘상에서 건조, 진공하에서 증발시켰다. 미가공 물질을 실리카겔(10 g)상에서 용리제로서 염화메틸렌 및 에틸 아세테이트의 혼합물(10:1)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일인 (2R)-1-[3-(2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)아크릴로일]-2-(포르밀메틸)피페리딘(트랜스 이성체)(139.0 ㎎)을 얻었다.
[실시예 6]
염화메틸렌(무수, 40 ㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드(0.2 ㎖)의 용액에 0℃에서 염화티오닐(0.2 ㎖)을 적가하고, 이를 30 분동안 교반하였다. 이 냉각된 용액에 (2R)-1-[3-(2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)아크릴로일]-2-(카르복시메틸)피페리딘(트랜스 이성체)(1.0 g)을 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 이 용액에 28%의 암모니아 수용액(20 ㎖)을 첨가하고, 추가의 2 시간 동안 교반을 지속하였다. 수성 상 및 유기 상을 분리시키고, 유기층을 증발시켰다. 오일상의 잔류물을 용리제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 60 메쉬)로 처리하였다. 용매를 증발시켜 백색 과립상의 고형물인 (2R)-1-[3-(2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)아크릴로일]-2-(카르바모일메틸)피페리딘(트랜스 이성체)(405 ㎎)을 얻었다.
mp : 195-197℃
IR(누졸) : 3440, 3160, 1675, 1645 cm-1
C23H24N4O2388.468의 원소 분석
이론치 : C 71.1, H 6.2, N 14.4
실측치 : C 70.6, H 6.4, N 14.3
하기의 화합물(실시예 7 및 8)을 실시예 6과 동일한 방법으로 얻었다.
[실시예 7]
(2R)-1-[3-(2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)아크릴로일]-2-(N-에틸카르바모일메틸)피페리딘(트랜스 이성체)
C25H28N4O2·1/2 H2O의 원소 분석
이론치 : C 70.56, H 6.87, N 13.16
실측치 : C 70.23, H 6.99, N 13.03
[실시예 8]
(2R)-1-[3-(2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)아크릴로일]-2-(N,N-디에틸카르바모일메틸)피페리딘(트랜스 이성체)
[실시예 9]
메탄올(287 ㎖)내의 (2R)-1-[3-(2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)아크릴로일]-2-(카르복시메틸)피페리딘(트랜스 이성체)(5.73 g)의 용액을 32 시간 동안 태양광선에 노출시켰다. 황색의 결정을 여과로 분리, 메탄올로 세척, 진공하에 건조시켜 이의 시스 이성체 4.97 g을 얻었다. 메탄올(350 ㎖)내의 시스 이성체(4.88 g)의 현탁액을 환류 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과로 수집, 메탄올로 세척, 진공하에 건조시켜 황색 프리즘 형상의 (2R)-1-[3-(2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)아크릴로일]-2-(카르복시메틸)피페리딘(시스 이성체)(4.20 g)을 얻었다.
C23H23N3O3의 원소 분석
이론치 : C 70.93, H 5.95, N 10.79
실측치 : C 70.74, H 6.05, N 10.76
하기의 화합물(실시예 10 내지 16)을 실시예 1과 동일한 방법으로 얻었다.
[실시예 10]
(2R)-1-[3-(2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)아크릴로일]-2-(카르복시메틸)피페리딘(트랜스 이성체)
mp : 165-166℃
[α]18 d=+72.75°(c=1.09, MeOH)
IR(누졸) : 1715, 1625, 1570, 1510 cm-1
[실시예 11]
(2RS)-1-[3-(2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)아크릴로일]-2-(카르복시메틸)피페리딘(트랜스 이성체)
mp : 132-134℃
IR(누졸) : 1705, 1625, 1560, 1505 cm-1
[실시예 12]
(2R)-1-[3-(2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)아크릴로일]-2-(포르밀메틸)피페리딘(트랜스 이성체)
[α]17 d=+35.41°(c=1.44, MeOH)
IR(필름) : 1720, 1640, 1590, 1520 cm-1
[실시예 13]
(2R)-1-[3-(2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)아크릴로일]-2-(카르바모일메틸)피페리딘(트랜스 이성체)
mp : 195-197℃
IR(누졸) : 3440, 3160, 1675, 1645 cm-1
[실시예 14]
(2R)-1-[3-(2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)아크릴로일]-2-(N-에틸카르바모일메틸)피페리딘(트랜스 이성체)
mp : 142-143℃
IR(누졸) : 3500, 3450, 3300, 1655, 1640 cm-1
[실시예 15]
(2R)-1-[3-(2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)아크릴로일]-2-(N,N-디에틸카르바모일메틸)피페리딘(트랜스 이성체)
IR(CHCl3) : 3700, 3500, 1643, 1600 cm-1
[실시예 16]
(2R)-1-[3-(2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)아크릴로일]-2-(N-카르복시메틸)피페리딘(시스 이성체)
mp : 195-196℃
IR(누졸) : 1715, 1625, 1570, 1525 cm-1

Claims (7)

  1. 하기 화학식 (I)의 피라졸로피리딘 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
    상기 식에서, R1은 페닐이고, R2는 C1-C4알카노일, C1-C4알킬, 카르복시 C1-C4알킬 또는 보호된 카르복시 C1-C4알킬이며, A는 C2-C4알케닐렌이다.
  2. 제1항에 있어서, R2는 C1-C4알카노일 C1-C4알킬, 카르복시 C1-C4알킬, 에스테르화된 카르복시 C1-C4알킬 또는 아미드화된 카르복시 C1-C4알킬인 것인 화학식 (I)의 피라졸로피리딘 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제2항에 있어서, R2는 C1-C4알카노일 C1-C4알킬, 카르복시 C1-C4알킬, C1-C4알콕시카르보닐 C1-C4알킬, 카르바모일 C1-C4알킬, N-C1-C4알킬 카르바모일 C1-C4알킬 또는 N,N-디 C1-C4알킬카르바모일 C1-C4알킬인 것인 화학식 (I)의 피라졸로피리딘 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제3항에 있어서, R2는 카르복시 C1-C4알킬인 것인 화학식 (I)의 피라졸로피리딘 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제4항에 있어서, 1-[3-(2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)아크릴로일]-2-(카르복시메틸)피페리딘인 것인 화학식 (I)의 피라졸로피리딘 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제5항에 있어서, (2R)-1-[3-(2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)아크릴로일]-2-(카르복시메틸)피페리딘(트랜스 이성체)인 것인 화학식 (I)의 피라졸로피리딘 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. i) 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물 또는 이의 카르복시기에서의 반응성 유도체 또는 이의 염을 하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물 또는 이의 아미노기에서의 반응성 유도체 또는 이의 염과 반응시키거나,
    ii) 하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 염을 카르복시 보호기의 제거 반응으로 처리하여 하기 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 염을 생성하거나,
    iii) 하기 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 염을 산화 반응으로 처리하여 하기 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이의 염을 생성하거나,
    iv) 하기 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 카르복시기에서의 반응성 유도체 또는 이의 염을 아미드화 반응으로 처리하여 하기 화학식 (Id)의 화합물 또는 이의 염을 생성시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 (I)의 피라졸로피리딘 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    상기 식에서, R1, R2및 A는 제1항에서 정의된 바와 같으며, R2 a는 보호된 카르복시 C1-C4알킬이고, R2 b는 카르복시 C1-C4알킬이며, R2 c는 포르밀 C1-C4알킬 또는 카르복시 C1-C4알킬이고, R2d는 아미드화 카드복시 C1-C4알킬이며, R3는 히드록시 C2-C5알킬이다.
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