NO300271B1 - Pyrazolopyridin-forbindelser og farmasoytiske preparater inneholdende disse - Google Patents

Pyrazolopyridin-forbindelser og farmasoytiske preparater inneholdende disse Download PDF

Info

Publication number
NO300271B1
NO300271B1 NO19921413A NO921413A NO300271B1 NO 300271 B1 NO300271 B1 NO 300271B1 NO 19921413 A NO19921413 A NO 19921413A NO 921413 A NO921413 A NO 921413A NO 300271 B1 NO300271 B1 NO 300271B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
acid
compound
pharmaceutically acceptable
salt
Prior art date
Application number
NO19921413A
Other languages
English (en)
Other versions
NO921413D0 (no
NO921413L (no
Inventor
Youichi Shiokawa
Atsushi Akahane
Hirohito Katayama
Takafumi Mitsunaga
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of NO921413D0 publication Critical patent/NO921413D0/no
Publication of NO921413L publication Critical patent/NO921413L/no
Publication of NO300271B1 publication Critical patent/NO300271B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye pyrazolopyridin-forbindelser og farmasøytisk akseptable salter derav.
Mer spesielt angår den nye pyrazolopyridin-forbindelser og farmasøytisk akseptable salter derav, som er adenosin-antagonister og har forskjellige farmasøytiske virkninger, så som en kognitivitets-forbedrende virkning, analgetisk virkning, lokomotorisk virkning, antidepressiv virkning, cerebral vasodilaterende virkning, diuretisk virkning, kardioton virkning, vasodilaterende virkning, økende virkning på den renale blodstrøm, renal profylaktisk effekt, forbedrende effekt på nyrefunksjon, forbedret lipolyse-virkning, hemmende anafylaktisk bronkokonstriktiv virkning, akselererende virkning på insulinfrigjøringen, og er således egnet som psykostimulantia, analgetika, antidepressiva, midler til forbedring av det cerebrale kretsløp, midler ved hjertesvikt, kardiotone midler, antihypertensive midler, medikamenter ved nyreinsuffisiens (nyresvikt), medikamenter ved nyreforgiftning, renalprofylaktiske midler, midler for forbedring av nyrefunksjon, diuretika, midler mot ødem, midler mot fedme, antastmatika, bronkodilaterende midler, midler mot apné, midler mot urinsyregikt, mot hyperurikemi, mot SIDS (sudden infant death syndrome), midler til forbedring av immunsuppresjon av adenosin, antidiabetika eller lignende, og er dessuten hemmer av blodplate-aggregasjon og således egnet som medikamenter ved trombose, ved myokardinfarkt, ved obstruksjon, midler ved arteriosclerosis obliterans, medikamenter ved tromboflebitt, ved cerebralt infarkt, ved transiente ischemiske attakker, ved angina pectoris eller lignende. Oppfinnelsen angår også farmasøytiske preparater som omfatter de ovenfor omtalte pyrazolopyridinforbindelser og som kan benyttes terapeutisk hos mennesker og dyr for å forebygge og/eller behandle melankoli, hjertesvikt, hypertensjon (f.eks. essensiell -hypertensjon, nefrogen hypertensjon, etc), nyreinsuffisiens (nyresvikt) (f.eks. akutt nyresvikt), nyreforgiftning [f.eks. nyreforgiftning forårsaket av medikamenter som cisplatin, gentamicin, FR-900506
(beskrevet i EP-0184162), cyklosporiner (f.eks.
cyklosporin A) eller lignende; glyserol; etc], nefrose, nefritt, ødem (f.eks. kardielt ødem, nefrotisk ødem, hepatisk ødem, idiopatisk ødem, medikamentødem, akutt angioneurotisk ødem, arvelig angioneurotisk ødem, karsinomatøs ascites, ødem ved graviditet), fedme, bronkial astma, urinsyregikt, hyperurikemi, SIDS, immunsuppresjon, diabetes, myokardinfarkt nfarktasjon, trombose (f.eks. arteriell trombose, cerebral trombose, etc.), obstruksjon, arteriosclerosis obliterans, tromboflebitt, cerebralt infarkt, transiente ischemiske attakker, angina pectoris eller lignende.
Et.formål ved foreliggende oppfinnelse er således å tilveiebringe de nye pyrazolopyridin-forbindelsene og farmasøytisk akseptable salter derav, som er anvendelige til de angitte formål.
Et annet formål ved foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe farmasøytiske preparater som inneholder den nevnte pyrazolopyridin-forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som virkestoff.
De nye pyrazolopyridin-forbindelsene ifølge oppfinnelsen, har følgende formel (I)
hvor R"*" er fenyl,
R 2er formyl(lavere)alkyl,
karboksy(lavere)alkyl,
- -lavere alkoksykarbonyl (lavere) alkyl, karbamoyl(lavere)alkyl,
N-lavere-alkylkarbamoyl(lavere)alkyl eller N,N-di(lavere)alkylkarbamoyl(lavere)alkyl, og A er lavere alkenylen, og et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Forbindelsen (I) eller salter derav,
kan fremstilles etter følgende reaksjonsskjemaer.
eller dets reaktive eller dets reaktive eller et salt derivat ved derivat ved derav karboksygruppen aminogruppen eller
eller et salt derav et salt derav
(Ib) <Id>
eller dets reaktive eller et salt derav derivat ved karboksy-
gruppen eller et salt derav
hvor R 1 , R 2og A er som defxnert ovenfor,
R a<2>er beskyttet karboksy(lavere) alkyl,
Rk<2>er karboksy(lavere)alkyl,
Rc<2>er formyl(lavere)alkyl eller karboksy(lavere)alkyl,
R^ 2er amidert karboksy(lavere)alkyl, og
R 3 er hydroksy(lavere)alkyl.
Det skal bemerkes at forbindelsen (I) kan innbefatte geometriske isomerer som følge av dobbeltbinding(er) og/eller stereoisomerer som følge av asymmetriske karbonatomer. I så fall kan én isomer omdannes til den andre etter en konvensjonell fremgangsmåte innen feltet.
Egnede farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen (I) er de konvensjonelle og innbefatter et metallsalt, så som et alkalimetallsalt (f.eks. natriumsalt, kaliumsalt, etc), og et jordalkalimetallsalt (f.eks. kalsiumsalt, magnesiumsalt, etc), et ammoniumsalt, et organisk basesalt (f.eks. trimetyl-aminsalt, trietylaminsalt, pyridinsalt, pikolinsalt, dicyklo-heksylaminsalt, N,N'-dibenzyletylendiaminsalt, etc), salt av en organisk syre (f.eks. acetat, trifluoracetat, maleat, tartrat, fumarat, metansulfonat, benzensulfonat, formiat, toluensulfonat, etc), salt av en uorganisk syre (f.eks. hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfat, fosfat, etc), et salt med en aminosyre (f.eks. arginin, asparaginsyre, glutaminsyre, etc.) og lignende.
Ovenfor og i den følgende beskrivelse er egnede eksempler og illustrasjoner på de forskjellige definisjoner som faller inn under oppfinnelsens ramme, mer utførlig angitt.
Betegnelsen "lavere" står her for 1 til 6 karbonatomer om intet annet er angitt.
Betegnelsen "lavere alkyl" kan innbefatte rette eller forgrenede alkylgrupper, så som metyl, etyl, propyl, isopropyl-, butyl, t-butyl, pentyl, heksyl, eller lignende, hvorav (c1_c4)alkyl og særlig metyl og etyl foretrekkes.
Betegnelsen "lavere alkoksykarbonyl" kan innbefatte metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, butoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, pentyloksykarbonyl, heksyloksy-karbonyl, etc og særlig (C1~C4)alkoksykarbonyl og helst metoksykarbonyl.
Konkrete eksempler på amidert karboksy kan være karbamoyl; N-(lavere)alkylkarbamoyl (f.eks. N-metylkarbamoyl, N-etylkarbamoyl, N-isopropylkarbamoyl, N-butylkarbamoyl, N-pentylkarbamoyl, N-heksylkarbamoyl, etc.); N,N-di(lavere)alkylkarbamoyl [f.eks. N,N-dimetyl-karbamoyl, N,N-dietylkarbamoyl, N-metyl-N-etylkarbamoyl, N,N-dipropylkarbamoyl, N,N-di(t-butyl)karbamoyl, N-pentyl-N-heksylkarbamoyl, etc.];
Betegnelsen "karboksy(lavere)alkyl" kan f.eks. være karboksy{ C^- C^)alkyl, helst karboksymetyl;
Betegnelsen "beskyttet karboksy(lavere)alkyl" kan være forestret karboksy(lavere)alkyl og amidert karboksy-(lavere)alkyl.
Betegnelsen "hydroksy(lavere)alkyl" står for forbindelser med 2 til 7 karbonatomer og som har hydroksy på det terminale karbonatom, så som 2-hydroksyetyl, 1-(hydroksymetyl)etyl, 2-(hydroksymetyl)propyl, 1-(2-hydroksyetyl)etyl, 5-hydroksy-pentyl, 3-(hydroksymetyl)pentyl, 2-karboksymetyl)heksyl, eller lignende, fortrinnsvis hydroksy(C2-C^)alkyl og helst 2-hydroksyetyl.
Betegnelsen "formyl(lavere)alkyl" kan innbefatte formylmetyl, 1-formyletyl, 2-formylpropyl, 4-formylbutyl, 3-formyl-pentyl, 1-(formylmetyl)etyl, 2-formylheksyl og lignende, fortrinnsvis f ormyl (C^-C^) alkyl og helst formylmetyl.
Betegnelsen "lavere alkenylen" kan innbefatte vinylen, propenylen, 2-butenylen, 3-metyl-l-propenylen, 3-pentenylen, 1-heksenylen og lignende, fortrinnsvis (C2-C^) alkenyle^n og helst vinylen.
Fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene (I) i henhold til oppfinnelsen, er mer utførlig omtalt i det følgende..
Prosess 1
Den ønskede forbindelse (I) eller et salt derav, kan fremstilles ved å omsette forbindelse (II) eller et reaktivt derivat ved karboksygruppen, eller et salt derav, med forbindelse (III) eller et reaktivt derivat ved aminogruppen, eller et_salt derav.
Egnede salter av forbindelsene (II) og (III) er slike som er angitt for forbindelse (I).
Passende reaktive derivater ved karboksygruppen av forbindelse (II) kan være et syrehalogenid, et syreanhydrid, et aktivert amid, en aktivert ester og lignende. Passende eksempler på reaktive derivater kan være et syreklorid; et syreazid, et blandet syreanhydrid med en syre, så som substituert fosforsyre [f.eks. dialkylfosforsyre, fenylfosfor-syre, difenylfosforsyre, dibenzylfosforsyre, halogenert fosforsyre, etc], dialkylfosfonsyre, svovelsyrling, tiosvovelsyre, svovelsyre, sulfonsyre [f.eks. metansulfon-syre ] , alifatiske karboksylsyrer [f.eks. eddiksyre, propionsyre, smørsyre, isosmørsyre, pivalinsyre, pentansyre, isopentansyre, 2-etylsmørsyre, trikloreddiksyre] eller en aromatisk karboksylsyre [f.eks. benzosyre]; et symmetrisk syreanhydrid; et aktivert amid med imidazol, 4-substituert imidazol, dimetylpyrazol, triazol, tetrazol eller 1-hydroksy-lH-benzotriazol; eller en aktivert ester [f.eks. cyanometyl-ester, metoksymetylester, dimetyliminometyl [ ( CB.^) ^ N=CE-]-ester, vinylester, propargylester, p-nitrofenylester, 2,4-dinitrofenylester, triklorfenylester, pentaklorfenylester, mesylfenylester, fenylazofenylester, fenyltioester, p-nitro-fenyltioester, p-kresyltioester, karboksymetyltioester, pyranylester, pyridylester, piperidylester, 8-kinolyltioester] eller en ester med en N-hydroksyforbindelse [f.eks. N,N-dimetylhydroksylamin, l-hydroksy-2-(1H)-pyridon, N-hydroksy-succinimid, N-hydroksyftalimid, 1-hydroksy-lH-benzotriazol, etc] og lignende. Disse reaktive derivatene velges ut fra typen av forbindelse (If) som de skal benyttes sammen med.
Passende reaktive derivater ved aminogruppen av forbindelse (III) innbefatter iminoforbindelser av typen Schiffske baser eller deres tautomere enaminisomerer dannet ved omsetning av forbindelse (III) med en karbonylforbindelse som f.eks. aldehyd eller keton; et silylderivat dannet ved omsetning av forbindelse (III) med en silylforbindelse, så som bis(trimetylsilyl)acetamid, mono(trimetylsilyl)acetamid, bis(trimetylsilyl)urea eller lignende; et derivat dannet ved omsetning av forbindelse (III) med fosfortriklorid eller fosgen og lignende.
Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt opp-løsningsmiddel som vann, alkohol [f.eks. metanol, etanol], aceton, dioksan, acetonitril, kloroform, metylenklorid, etylenklorid, tetrahydrofuran, etylacetat, N,N-dimetyl-formamid, pyridin eller et annet organisk oppløsningsmiddel som ikke ugunstig påvirker omsetningen. Disse konvensjonelle oppløsningsmidlene kan også benyttes i blanding med vann.
Når forbindelsene (II) benyttes i fri syreform eller som salt, foretas reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av et konvensjonelt kondensasjonsmiddel, så som N,N-dicykloheksylkarbodiimid eller lignende.
Reaksjonen kan også foretas i nærvær av en uorganisk eller organisk base, så som et alkalimetallkarbonat, alkali-metallbikarbonat, tri(lavere)alkylamin (f.eks. trietylamin), pyridin, N(lavere)alkylmorfolin, N,N-di(lavere)alkylbenzylamin eller lignende.
Reaksjonstemperaturen er ikke av avgjørende betydning og reaksjonen kan foretas under avkjøling eller under oppvarming.
Prosess 2
Den ønskede forbindelse (Ib) eller et salt derav, kan fremstilles ved å fjerne den karboksy-beskyttende gruppe fra en forbindelse med formel (Ia) eller et salt derav.
Egnede salter av forbindelse (Ia) er slike syreaddisjons-salter som er eksemplifisert for forbindelse (I).
Egnede salter av forbindelse (Ib) er slike som er eksemplifisert for forbindelse (I).
Denne omsetning foretas etter konvensjonelle metoder, så som hydrolyse eller lignende.
Hydrolysen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base eller en syre, inkludert Lewis-syrer. En passende base kan være en uorganisk eller organisk base, så som et alkalimetall [f.eks. natrium, kalium, etc], et jordalkalimetall [f.eks. magnesium, kalsium, etc], hydroksydet eller karbonatet eller bi-karbonate^fe derav, trialkylamin [f.eks. trimetylamin, trietylamin, etc], pikolin, 1, 5-diazabicyklo [4 . 3 . 0] non-5-en, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en, eller lignende.
En passende syre kan være en organisk syre [f.eks. maur-syre, eddiksyre, propionsyre, trikloreddiksyre, trifluoreddiksyre] eller en uorganisk syre [f.eks. saltsyre, hydrogen-bromidsyre, svovelsyre, hydrogenklorid, hydrogenbromid].
Fjerning ved bruk av en Lewis-syre, så som trihalogen-eddiksyre [f.eks. trikloreddiksyre, trifluoreddiksyre, etc] eller lignende, utføres fortrinnsvis i nærvær av midler som oppfanger kationer [f.eks. anisol eller fenol].
Reaksjonen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel, så som vann, en alkohol [f.eks. metanol, etanol, etc], metylenklorid, tetrahydrofuran, en blanding derav eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke ugunstig påvirker reaksjonen. En flytende base eller syre kan også benyttes som oppløsningsmiddel.
Reaksjonstemperaturen er ikke av avgjørende betydning, og omsetningen kan utføres under avkjøling eller under oppvarming.
Prosess 3
Den ønskede forbindelse (Ic) eller et salt derav, kan fremstilles ved oksydasjon av (IV) eller et salt derav.
Oksydasjonen kan foretas ved å omsette forbindelse (IV) eller et salt derav, med et oksydasjonsmiddel som vanligvis benyttes for oksydasjon av hydroksygruppen.
Passende eksempler på slike oksydasjonsmidler kan være kromsyre, Jones' reagens, mangandioksyd, dimetylsulfoksyd aktivert med dicykloheksylkarbodiimid, syreanhydrid (f.eks. eddiksyreanhydrid, etc.) eller syrehalogenid (f.eks. acetyl-klorid, oksalyldiklorid, etc); eller lignende.
Reaksjonen utføres vanligvis i et passende oppløsnings-middel, så som aceton, kloroform, metylenklorid, pyridin eller et annet oppløsningsmiddel som ikke ugunstig påvirker omsetningen. Oppløsningsmidlet velges med henblikk på de aktuelle -reaksjonsbetingelser.
Reaksjonstemperaturen er ikke av avgjørende betydning, og omsetningen kan utføres under avkjøling, ved romtemperatur eller under oppvarming.
Prosess 4
Den ønskede forbindelse (Id) eller et salt derav, kan fremstilles ved at forbindelsen (Ib) eller et reaktivt derivat ved karboksygruppen, eller et salt derav, underkastes en amideringsreaksj on.
Denne amideringsreaksjonen kan foretas ved å omsette forbindelse (Ib) eller et reaktivt derivat ved karboksygruppen, eller et salt derav, med den aminforbindelse som ønskes innført eller et reaktivt derivat ved aminogruppen, eller et salt derav.
Passende eksempler på slike aminforbindelser har formelen:
[hvor er amino, N-lavere alkylamino, N-høyere alkylamino, N,N-di(lavere)alkylamino eller N-lavere alkyl-N-ar(lavere)-alkylamino], eller lignende.
Reaksjonsbetingelsene for denne prosess (f.eks. salt, reaktivt derivat, oppløsningsmiddel, reaksjonstemperatur, etc.) tilsvarer de som er angitt under Prosess 1.
Forbindelsen (I) i henhold til oppfinnelsen er en adenosinantagonist og har de forskjellige tidligere angitte farmasøytiske virkninger.
For å vise forbindelsens anvendelighet, er resultatet av farmakologiske undersøkelser av en representativ forbindelse ifølge oppfinnelsen, vist i det følgende.
Test 1. Diuretisk aktivitet
[I] Testmetode
Hannrotter av JCL:SD-stamme med en alder på 9 uker og en vekt på 1-70-220 g ble benyttet etter at de var fastet i 18 timer. Umiddelbart etter peroral administrasjon av testforbindelse suspendert i 0,5% metylcellulose (0,5% MC) ble dyrene peroralt gitt 20 ml/kg fysiologisk saltvann. Rottene ble anbragt i grupper på 3 i metaboliseringsbur. Urinen ble oppsamlet i 6 timer og urinvolumet målt med en målesylinder.
[II] Testforbindelse
(2R)-1-[3-(2-fenylpyrazolo [1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2-(karboksymetyl)piperidin (trans-isomer)
[III] Testresultat
Utskilt urin (kontroll = 100)
De farmasøytiske forbindelsene i henhold til oppfinnelsen, kan benyttes i form av et farmasøytisk preparat, f.eks. i fast, halvfast eller flytende form, som inneholder pyrazolopyridin (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som virkestoff, i blanding med et organisk eller uorganisk bære- eller hjelpestoff egnet for rektal, pulmonal (nasal eller buccal inhalasjon), nasal, okulær, ekstern (lokal), oral eller parenteral (innbefattet subkutan, intravenøs og intramuskulær) administrasjon eller innblåsning. Virkestoffet kan tilberedes for eksempel med de vanlige ugiftige, farmasøytisk akseptable bæremidler for tabletter, pellets, pastiller, kapsler, suppositorier, kremer, salver, aerosoler, pulvere for innblåsning, oppløsninger, emulsjoner, suspensjoner og andre egnede former. Om nødvendig kan det ytterligere benyttes stabiliserende midler, fortykningsmidler og farvestoffer og parfymer. Pyrazolopyridin-forbindelsen (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, inngår herunder i de farmasøytiske preparater i en mengde som er tilstrekkelig til å frembringe den ønskede farmasøytiske effekt.
Ved.administrasjon av preparatet til mennesker eller dyr foretrekkes intravenøs, intramuskulær, pulmonal eller peroral administrasjon eller innblåsning. Doseringen av den terapeutisk effektive mengde av pyrazolopyridin-forbindelsen (I) varierer og avhenger av pasientens alder og tilstand. Ved intravenøs administrasjon vil det i alminnelighet blir gitt en døgndose på 0,01-100 mg av pyrazolopyridin-forbindelsen (I) per kg legemsvekt, og ved intramuskulær administrasjon en døgndose på 0,1-100 mg av pyrazolopyridin-forbindelsen (I) per kg legemsvekt og ved peroral administrasjon en døgndose på 0,5-100 mg pyrazolopyridin-forbindelse (I) per kg legemsvekt.
De etterfølgende eksempler er angitt som ytterligere illustrasjon av foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1
Tienylklorid (14 5 mg) ble dråpevis tilsatt til en omrørt blanding av 3-(2-fenylpyrazolo[1, 5-a]pyridin-3-yl)akrylsyre (trans-isomer) (270 mg) og N,N-dimetylformamid (1 dråpe) i metylenklorid (1,5 ml) under isavkjøling. Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer og 50 minutter, ble oppløsningsmidlet fordampet i vakuum for å gi syreklorid-derivatet. Syrekloridet ble porsjonsvis tilsatt til en omrørt blanding av (R)-2-(metoksykarbonylmetyl)-piperidin-hydroklorid (237 mg) og trietylamin (340 /il) i metylenklorid (1,5 ml) ved -10°C.
Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten og deretter helt over i isvann (10 ml). Blandingen ble ekstrahert med metylenklorid (20 ml x 2). De kombinerte ekstraktene ble vasket med 0,1N HCl (10 ml), 10% vandig K2C03 (10 ml) og saltvann (10 ml), tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum for å gi et råmateriale som ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (10 g) med en blanding av etylacetat og metylenklorid (1:10) som eluent for å gi (2R)-1-[3-(2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2-(metoksy-karbonylmetyl)piperidin (trans-isomer) (330 mg) som en olje.
[a]D<19> = +65,11° (Ol, 8, MeOH)
IR (film): 1730, 1635, 1590, 1515 crrf<1>
NMR (CDC13, 6): 1,33-1,77 (7H, m), 2,61 (1H, dd, J=14,7 og 7-,1-Hz), 2,76 (1H, bred s) , 3,66 (3H, s) , 4,76 (1H, bred s), 6,90 (1H, td, J=6,9 og 1,2Hz), 7,35 (1H, t, J=7,4Hz), 7,43-7,55 (3H, m), 7,72 (1H, dd, J=7,7 og 1,7Hz), 7,95 (1H, d, J=15,5Hz), 8,53 (1H, d, J=6,9Hz) MS: m/e 403 (M<+>)
Eksempel 2
(2RS)-1-[3-(2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-akryloyl]-2-(metoksykarbonylmetyl)piperidin (trans-isomer) ble oppnådd etter en tilsvarende fremgangsmåte som i Eksempel 1.
IR (film): 1730, 1635, 1590, 1510 cm<-1>
NMR spekteret var det samme som for forbindelsen i Eksempel 1.
Eksempel 3
En blanding av (2R)-1-[3-(2-fenylpyrazolo[1,5-a]-pyridin-3-yl)akryloyl]-2-(metoksykarbonylmetyl)piperidin (trans-isomer) (210 mg) og IN natriumhydroksyd-oppløsning (0,573 ml) 1 metanol (2,0 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Metanolen ble fordampet i vakuum og residuet tilsatt vann (2 0 ml). Oppløsningen ble surgjort med IN saltsyre og ekstrahert med metylenklorid (10 ml x 2). De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann (10 ml), tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Råkrystallene ble om-krystallisert fra en blanding av etylacetat og dietyleter for å gi farveløse krystaller av (2R)-1-[3-(2-fenylpyrazolo[1,5-a]-pyridin-3-yl)akryloyl]-2-(karboksymetyl)piperidin (trans-isomer) (152,7 mg).
Smp.: 165-166°C
[a]D<18>=+72,75° (C=l,09, MeOH)
IR (Nujol): 1715, 1625, 1570, 1510 cm"<1>
NMR (CDC13, 6): 1,36-1,82 (7H, m) , 2,57 (1H, dd, J=15,l og 6,4Hz), 2,67-3,25 (2H, m) , 4,69 (1H, bred s) , 6,40-7,34 (2H, m), 7,37-7,51 (4H, m), 7,65-7,77 (3H, m), 7,89 (1H, d, J=15,5Hz), 8,44 (1H, bred s), 10,40 (1H, bred s) Analyse beregnet for <C>23H23<N>303: C, 70,93, H, 5,95, N, 10,79
Funnet: C, 70,81, H, 5,97, N, 10,66
Eksempel 4
(2RS)-1-[3-(2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-akryloyl]-2-(karboksymetyl)piperidin (trans-isomer) ble oppnådd på lignende måte som i Eksempel 3.
Smp.: 132-134°C
IR (Nujol): 1705, 1625, 1560, 1505 cm"<1>
NMR-spekteret var et samme som for forbindelsen i Eksempel 3.
Eksempel 5
En.oppløsning av dimetylsulfoksyd (202 mg) i metylenklorid (1,0 ml) ble dråpevis tilsatt til en oppløsning av oksalyldiklorid (247 mg) i metylenklorid (10 ml) i løpet av 5 minutter ved -78°C. Etter 10 minutter, ble en oppløsning av (2R)-1-[3-(2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl] -2- (2-hydroksyetyl)piperidin (trans-isomer) (364 mg) i metylenklorid (3,4 mg) tilsatt dråpevis ved -78°C i løpet av 10 minutter. Oppløsningen ble omrørt ved -78°C i 20 minutter og ved -45°C i 1 time. Trietylamin (986 jil) ble tilsatt og blandingen omrørt ved -20° ~ 0°C i 20 minutter. Mettet ammoniumklorid-oppløsning (20 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ekstrahert med metylenklorid (10 ml x 2). De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann (10 ml), tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Råmaterialet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (10 g) med en blanding av metylenklorid og etylacetat (10:1) som eluent for å gi (2R)-1-[3-(2-fenylpyrazolo[1,5-a] pyridin-3-yl)akryloyl]-2-formylmetyl)-piperidin (trans-isomer) (139,0 mg) som en olje.
[a]D<17> = +35,41° (C=l,44, MeOH)
IR (film): 1720, 1640, 1590, 1520 cm"<1>
NMR (CDCl3, 6): 1,05-2,10 (8H, m), 2,22-3,12 (3H, m), 6,50-6,93 (2H, m) , 7,05-7,54 (4H, m) , 7,67-7,81 (3H, m) , 7,93. (1H, d, J=15,4Hz), 8,45-8,53 (1H, m) , 9,68-9,75 (1H, ni)
Eksempel 6
Tionylklorid (0,2 ml) ble dråpevis tilsatt til en opp-løsning av metylenklorid (tørr, 40 ml) og N,N-dimetylformamid (0,2 ml) ved 0°C og omrørt i 3 0 minutter. Til denne avkjølte oppløsningen ble det tilsatt (2R)-1-[3-(2-fenylpyrazolo [1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2-(karboksymetyl)piperidin (trans-isomer) (1,0 g) og blandingen omrørt i 1,5 timer. Til denne oppløsningen ble det tilsatt en oppløsning av 28% vandig ammoniakk (20 ml), hvorpå omrøringen ble fortsatt i ytterligere 2 timer. De vandige og organiske faser ble separert og det organiske lag inndampet. Det oljeaktige residuum ble underkastet kolonnekromatografi (silikagel, 60 mesh) ved bruk av etylacetat som eluent. Fordampning av oppløsningsmidlet førte til (2R)-1-[3-(2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2-(karbamoylmetyl)piperidin (trans-isomer)
(405 mg) som et hvitt granulært faststoff.
Smp.: 195-197°C
IR (Nujol): 3440, 3160, 1675, 1645 cm"<1>
NMR (CDC13, 6): 1,6-1,7 (7H, m), 2,47 (1H, dd, J=5,l og J=15,9Hz), 2,7 (1H, bred d), 3,15 (0,25H, bred t), 3,75 (0,3H, bred s), 5,31 (1H, bred d), 6,69 (0,5H, d, J=15,43Hz), 6,92 (1H, t, J=5,63Hz), 7,5 (5H, m), 7,68 (2H, dd, J=l,87 og J=7,6Hz), 7,94 (1H, d, J=15,43Hz), 8,53 (1H, d, J=6,9Hz)
MS: m/e 388 (M<+>), 329, 247, 219, 218, 217, 141
Analyse beregnet for C23H24N4°2 388'468
C, 71,1, H, 6,2, N, 14,4
Funnet: C, 70,6, H, 6,4, N, 14,3
De følgende forbindelser (Eksempel 7 og 8) ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i Eksempel 6.
Eksempel 7
(2R)-1-[3-(2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-akryloyl]-2-(N-etylkarbamoylmetyl)piperidin (trans-isomer)
Smp.: 142-143°C
IR (Nujol): 3500, 3450, 3300, 1655, 1640 cm"<1>
NMR (CDC13, 5): 1,09 (3H, t, J=7,27Hz), 1,5 (1H, bred s), 1,64 (1H, s), 1,7 (6H, m), 2,45 (1H, dd, J=5,0 og J=15,17Hz), 2,75 (0,6H, breds), 3,25 (2H, m), 4,76 (0,25H, bredd), 5,15 (0,25H, bredd), 6,66 (0,3H, d, J=15,3Hz), 6,91 (1H, t, J=6,25Hz), 7,28-7,68 (8H, m), 7,8 (1H, d, J=15,30Hz), 8,52 (1H, d, J=6,91Hz)
MS: m/e 416 (M<+>), 329, 245, 219, 169
Analyse beregnet for <CocH>„<o>N.0o x l/2H„0
C, 70,56, H, 6,87, N, 13,16
Funnet: C, 70,23 H, 6,99, N, 13,03
Eksempel 8
(2R)-1-[3-(2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-akryloyl]-2-(N,N-dietylkarbamoylmetyl)piperidin (trans-isomer)
IR (CHC13): 3700, 3500, 1643, 1600 cm"<1>
NMR (CDC13, 6): 1,08 (3H, t, J=7,lHz), 1,18 (3H, t, J=7,lHz), 1,72 (7H, m), 2,6 (2H, m), 3,33 (4H, m), 5,10 (1H, bred s), 6,90 (1H, t, J=5,58Hz), 7,46 (4H, m), 7,69 (2H, dd, J=6,23 og 7,7Hz), 7,91 (1H, d, J=15,3Hz), 8,2 (0,25H, bred s), 8,52 (1H, d, J=6,92Hz)
MS: m/e 444 (M<+>), 325, 247, 219, 197
Eksempel 9
En oppløsning av (2R)-1-[3-(2-fenylpyrazolo[1,5-a]-pyridin-3-yl)akryloyl]-2-(karboksymetyl)piperidin (trans-isomer) (5,73 g) i metanol (287 ml) ble solbelyst i 32 timer. De gule krystallene ble fraskilt ved filtrering, vasket med metanol -og tørket under vakuum for å gi 4,97 g av cis-isomeren. En suspensjon av denne cis-isomer (4,88 g) i metanol (350 ml) ble oppvarmet til kokepunktet og avkjølt til romtemperatur. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med metanol og tørket under vakuum for å gi gule prismer av
(2R)-1- [3-(2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2-(karboksymetyl)piperidin (cis-isomer) (4,20 g).
Smp.: 195-196°C
IR (Nujol): 1715, 1625, 1570, 1525 cm"<1>
NMR (DMSO-d^6, 5): 0,40-1,60 (6H, m), 2,07 (0,5H, dd, J=15,l og J=5,lHz), 2,90 (0,5H, t, J=12,5Hz), 3,34 (1H, bred s), 3,74 (0,5H, bred d, J=13,3Hz), 4,23 (0,5H, bred d, J=13,3Hz), 4,42-4,59 (0,5H, m), 4,70-4,90 (0,5H, m), 6,20 (0,5H, d, J=12,0Hz), 6,22 (0,5H, d, H=12,0Hz), 6,75 (0,5Hz, d, J=12,0Hz), 6,81 (0,5H, d, J=12,0Hz), 6,97 (1H, t,-J=6,6Hz), 7,31 (1H, t, J=7,9Hz), 7,41-7,55 (4H, m), 7,76-7,79 (2H, m), 8,74 (1H, d, J=6,9Hz), 12,29 (1H, bred s)
Analyse beregnet for C23H23<N>3C>3:
C, 70,93, H, 5,95, N, 10,79 Funnet: C, 70,74, H, 6,05, N, 10,76
De følgende forbindelser (Eksempel 10 til 16) ble frem-stillet på lignende måte som beskrevet i Eksempel 1.
Eksempel 10
(2R)-1- [3-(2-fenylpyrazolo[1,5-a] pyridin-3-yl)-akryloyl]-2-(karboksymetyl)piperidin (trans-isomer)
Smp.: 165-166°C
[a]D<18> = +72,75° (C=l,09, MeOH)
IR (Nujol): 1715, 1625, 1570, 1510 cm"<1>
Eksempel 11
(2RS)-1-[3-(2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-akryloyl]-2-(karboksymetyl)piperidin (trans-isomer)
Smp.: 132-134°C
IR (Nujol): 1705, 1625, 1560, 1505 cm"<1>
Eksempel 12
(2R)-1-[3-(2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-akryloyl]-2-(formylmetyl)piperidin (trans-isomer)
[a]D<17> = +35,41° (C=l,44, MeOH)
IR (film): 1720, 1640, 1590, 1520 cm"<1>
Eksempel 13
(2R)-1- [3-(2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-akryloyl]-2-(karbamoylmetyl)piperidin (trans-isomer)
Smp.: 195-197°C
IR.(Nujol): 3440, 3160, 1675, 1645 cm"<1>
Eksempel 14
(2R)-1-[3-(2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-akryloyl]-2-(N-etylkarbamoylmetyl)piperidin (trans-isomer)
Smp.: 142-143°C
IR (Nujol): 3500, 3450, 3300, 1655, 1640 cm"<1>
Eksempel 15
(2R)-1-[3-(2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-akryloyl]-2-(N,N-dietylkarbamoylmetyl)piperidin (trans-isomer)
IR (CHC13): 3700, 3500, 1643, 1600 cm"<1>
Eksempel 16
(2R)-1-[3-(2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-akryloyl]-2-(karboksymetyl)piperidin (cis-isomer)
Smp.: 195-196°C
IR (Nujol): 1715, 1625, 1570, 1525 cm"<1>

Claims (7)

1. Pyrazolopyridin-forbindelse, karakterisert ved at den har formelen hvor R er fenyl, R 2er formyl(lavere)alkyl, karboksy(lavere)alkyl, lavere alkoksykarbonyl(lavere)alkyl, karbamoyl(lavere)alkyl, N-lavere-alkylkarbamoyl(lavere)alkyl eller N,N-di(lavere)alkylkarbamoyl(lavere)alkyl, og A er lavere alkenylen, og et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R 2 er karboksy(lavere)alkyl.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den er 1-[3-(2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2-(karboksymetyl)piperidin.
4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at den er (2R)-1-[3-(2-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)akryloyl]-2-(karboksymetyl)piperidin (trans-isomer).
5. Farmasøytisk preparat karakterisert ved at virkestoffet utgjøres av en forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i blanding med farmasøytisk akseptable bære- eller hjelpestoffer.
6. Forbindelse til bruk som medikament, karakterisert ved at den har den i krav 1 angitte formel.
7. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et medikament for behandling av melankoli, hjertesvikt, hypertensjon, nyreinsuffisiens, nyreforgiftning, nefrose, nefritt, ødem, fedme, bronkial astma, urinsyregikt, hyperurikemi, SIDS (sudden infant death syndrome), immunsuppresjon, diabetes, myokardinfarkt, trombose, obstruksjon, arteriosclerosis obliterans, tromboflebitt, cerebralt infarkt, transiente ischemiske attakker eller angina pectoris.
NO19921413A 1991-04-10 1992-04-09 Pyrazolopyridin-forbindelser og farmasoytiske preparater inneholdende disse NO300271B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919107513A GB9107513D0 (en) 1991-04-10 1991-04-10 Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO921413D0 NO921413D0 (no) 1992-04-09
NO921413L NO921413L (no) 1992-10-12
NO300271B1 true NO300271B1 (no) 1997-05-05

Family

ID=10692949

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19921413A NO300271B1 (no) 1991-04-10 1992-04-09 Pyrazolopyridin-forbindelser og farmasoytiske preparater inneholdende disse

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5234930A (no)
EP (1) EP0516941B1 (no)
JP (2) JP2546470B2 (no)
KR (1) KR100248700B1 (no)
CN (2) CN100508975C (no)
AT (1) ATE146473T1 (no)
AU (1) AU653007B2 (no)
CA (1) CA2065644C (no)
DE (1) DE69215965T2 (no)
DK (1) DK0516941T3 (no)
ES (1) ES2095976T3 (no)
FI (1) FI100969B (no)
GB (1) GB9107513D0 (no)
GR (1) GR3022113T3 (no)
HU (2) HU214871B (no)
IE (1) IE921086A1 (no)
IL (1) IL101544A (no)
MX (1) MX9201672A (no)
NO (1) NO300271B1 (no)
RU (1) RU2069662C1 (no)
SG (1) SG43917A1 (no)
TW (1) TW205550B (no)
UA (1) UA27252C2 (no)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5541213A (en) * 1993-06-24 1996-07-30 Eisai Co., Ltd. Propenoic acid derivatives diazole propenoic acid compounds which have useful pharmaceutical utility
KR100386542B1 (ko) * 1993-12-29 2003-10-11 후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 피라졸로피리딘아데노신길항제
DE69731948D1 (de) * 1996-04-25 2005-01-20 Fujisawa Pharmaceutical Co Mittel zur vorbeugung und heilung ischämischer darmlesion und ileus
AUPO111096A0 (en) * 1996-07-18 1996-08-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound
WO1998041237A1 (fr) * 1997-03-18 1998-09-24 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Medicaments pour la prevention et la therapie de l'hyperphosphatemie
CA2333947C (en) * 1998-06-01 2010-09-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyridine compounds as adenosine a1 antagonist for male sterility
US20040152659A1 (en) * 1999-05-12 2004-08-05 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Method for the treatment of parkinson's disease comprising administering an A1A2a receptor dual antagonist
PE20020506A1 (es) * 2000-08-22 2002-07-09 Glaxo Group Ltd Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa
WO2002048147A2 (en) * 2000-12-15 2002-06-20 Glaxo Group Limited Pyrazolopyridines
AU2002239348A1 (en) * 2000-12-15 2002-06-24 Glaxo Group Limited Pyrazolopyridine derivatives
AU2002248531A1 (en) * 2001-03-08 2002-09-24 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyriadine derivatives
JP2004525150A (ja) * 2001-03-30 2004-08-19 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 治療用化合物としてのピラゾロピリジン類の使用
US7034030B2 (en) * 2001-03-30 2006-04-25 Smithkline Beecham Corporation Pyralopyridines, process for their preparation and use as therapeutic compounds
ATE332301T1 (de) * 2001-04-10 2006-07-15 Smithkline Beecham Corp Antivirale pyrazolopyridin verbindungen
ES2242028T3 (es) 2001-04-27 2005-11-01 Smithkline Beecham Corporation Derivados de pirazolo(1,5-a)piridina.
AUPR548601A0 (en) * 2001-06-06 2001-06-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyrazinecompound and pharmaceutical use thereof
HUP0400266A2 (hu) * 2001-06-21 2004-08-30 Smithkline Beecham Corp. Imidazo[1,2-a]piridin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk herpeszvírus-fertőzések megelőzésére vagy kezelésére
US20040214834A1 (en) * 2001-09-07 2004-10-28 Kristjan Gudmunsson Pyrazolo-pyridines for the treatment of herpes infections
JP2005508955A (ja) * 2001-10-05 2005-04-07 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ヘルペスウイルス感染の治療で使用されるためのイミダゾ−ピリジン誘導体
AU2002357740A1 (en) * 2001-12-11 2003-06-23 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolo-pyridine derivatives as antiherpes agents
WO2004033454A1 (en) * 2002-10-03 2004-04-22 Smithkline Beecham Corporation Therapeutic compounds based on pyrazolopyridine derivatives
JP5352452B2 (ja) * 2006-06-06 2013-11-27 メディシノバ， インコーポレイテッド 置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物およびその使用方法
US9572528B1 (en) 2012-08-06 2017-02-21 Los Angeles Biomedical Research Insitute at Harbor-UCLA Medical Center Monitor for SIDS research and prevention

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4925849A (en) * 1987-06-15 1990-05-15 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Pharmaceutically useful pyrazolopyridines
GB8901423D0 (en) * 1989-01-23 1989-03-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
KR920019787A (ko) 1992-11-20
CN1067427A (zh) 1992-12-30
CN100508975C (zh) 2009-07-08
CA2065644C (en) 2002-12-03
FI921522A (fi) 1992-10-11
US5234930A (en) 1993-08-10
MX9201672A (es) 1992-10-01
DE69215965T2 (de) 1997-04-10
HU9201213D0 (en) 1992-07-28
RU2069662C1 (ru) 1996-11-27
SG43917A1 (en) 1997-11-14
CN1205205A (zh) 1999-01-20
JPH05112566A (ja) 1993-05-07
ATE146473T1 (de) 1997-01-15
AU1398892A (en) 1992-10-15
IL101544A (en) 1996-06-18
TW205550B (no) 1993-05-11
JP2903040B2 (ja) 1999-06-07
GR3022113T3 (en) 1997-03-31
JP2546470B2 (ja) 1996-10-23
FI100969B (fi) 1998-03-31
DK0516941T3 (da) 1997-01-06
IE921086A1 (en) 1992-10-21
UA27252C2 (uk) 2000-08-15
DE69215965D1 (de) 1997-01-30
EP0516941B1 (en) 1996-12-18
KR100248700B1 (ko) 2000-08-01
GB9107513D0 (en) 1991-05-29
HUT61300A (en) 1992-12-28
JPH08208650A (ja) 1996-08-13
FI921522A0 (fi) 1992-04-07
AU653007B2 (en) 1994-09-15
NO921413D0 (no) 1992-04-09
NO921413L (no) 1992-10-12
CA2065644A1 (en) 1992-10-11
HU214871B (hu) 1998-07-28
ES2095976T3 (es) 1997-03-01
CN1041203C (zh) 1998-12-16
EP0516941A1 (en) 1992-12-09
HU211680A9 (en) 1995-12-28
IL101544A0 (en) 1992-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO300271B1 (no) Pyrazolopyridin-forbindelser og farmasoytiske preparater inneholdende disse
KR900001191B1 (ko) 3-아미노-[1]벤즈아제핀-2-온-1-알카노산의 제조방법
RU2145958C1 (ru) 3,4,4-трехзамещенные пиперидинил-n-алкилкарбоксилаты и промежуточные соединения, способ их получения и фармацевтическая композиция
KR100911280B1 (ko) 아미노알킬벤조일-벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체, 그의제조방법 및 그를 포함하는 조성물
EP1142879B1 (en) Imidazole compounds and medicinal use thereof
JP2007527904A (ja) グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤としてのピロロピリジン−２−カルボン酸ヒドラジド化合物
JP2000511173A (ja) 一酸化窒素産生阻害剤としての新規なインドリルおよびベンゾフラニルカルボキサミド
KR0148389B1 (ko) 융합된 벤젠옥시아세트산 유도체
JPH05213879A (ja) 新規（２‐アルキル‐３‐ピリジル）メチルピペラジン誘導体
JP2006513220A (ja) ４−オキソ−３−（１−オキソ−１ｈ−イソキノリン−２−イルアセチルアミノ）−ペンタン酸のエステル誘導体およびアミド誘導体、ならびにカスパーゼインヒビターとしてのそれらの使用
AU2008320718A1 (en) Indol-2-one derivatives disubstituted in the 3-position, preparation thereof and therapeutic use thereof
JP5140226B2 (ja) アミノアルコキシベンゾイル−ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体、その製造方法およびそれを含む組成物
EP0790998A1 (en) Azo derivatives of 5-aminosalicylic acid for treatment of inflammatory bowel disease
EP1937248B1 (en) Alcanoic acid amides substituted by saturated o-heterocycles
US4470986A (en) Certain imidazo (1,5-A) pyridine aliphatic carboxylic acid derivatives and their use as selective thromboxane inhibitors
US5296494A (en) Pyrrolidine compounds having thromboxane A2 receptor antagonistic activity and thromboxane A2 synthase inhibiting activity
HU193046B (en) Process for preparing aplha-aryl-alpha-pyridyl-alkyl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions
HU198296B (en) Process for producing new 2-pyridyl acetic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JP3354271B2 (ja) ピリジルオキシアミド誘導体
RU2155748C2 (ru) Производные циклогексадиена, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли и фармацевтическая композиция с избирательным модулирующим действием на зависимые от кальция калиевые канальцы высокой проводимости
EP0145304B1 (en) Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof
EP0946517A1 (fr) Derives de n-(imidazolylbutyle) benzenesulfonamide ayant une activite antithrombotique
JPH083162A (ja) イミダゾピリジン誘導体及びその製法
JPH072776A (ja) アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体
JPS6360743B2 (no)

Legal Events

Date Code Title Description
CREP Change of representative

Representative=s name: PLOUGMANN 6 VINGTOFT POSTBOKS 1003 SENTRUM OSLO, 0

MK1K Patent expired