HU211680A9 - Pyrazolopyridine compounds which have useful pharmaceutical utility - Google Patents
Pyrazolopyridine compounds which have useful pharmaceutical utility Download PDFInfo
- Publication number
- HU211680A9 HU211680A9 HU95P/P00354P HU9500354P HU211680A9 HU 211680 A9 HU211680 A9 HU 211680A9 HU 9500354 P HU9500354 P HU 9500354P HU 211680 A9 HU211680 A9 HU 211680A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- lower alkyl
- group
- carboxy
- carbamoyl
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000005229 pyrazolopyridines Chemical class 0.000 title claims description 7
- -1 pyrazolopyridine compound Chemical class 0.000 claims abstract description 179
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 85
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 38
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 28
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 20
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- UWTYIJJJSYDUQM-GOSISDBHSA-N 2-[(2r)-1-[3-(2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)prop-2-enoyl]piperidin-2-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H]1CCCCN1C(=O)C=CC1=C2C=CC=CN2N=C1C1=CC=CC=C1 UWTYIJJJSYDUQM-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 8
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 6
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 claims description 3
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009928 nephrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 231100001027 nephrosis Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 2
- 208000034972 Sudden Infant Death Diseases 0.000 claims description 2
- 206010042440 Sudden infant death syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005060 thrombophlebitis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 7
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 2
- UWTYIJJJSYDUQM-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[3-(2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)prop-2-enoyl]piperidin-2-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCCN1C(=O)C=CC1=C2C=CC=CN2N=C1C1=CC=CC=C1 UWTYIJJJSYDUQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims 1
- 125000002592 cumenyl group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)C(C)C 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 230000008359 toxicosis Effects 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N formylmethyl Chemical group [CH2]C=O FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEWMAYAFCUFZJQ-GOSISDBHSA-N 2-[(2r)-1-[3-(2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)prop-2-enoyl]piperidin-2-yl]acetamide Chemical compound NC(=O)C[C@H]1CCCCN1C(=O)C=CC1=C2C=CC=CN2N=C1C1=CC=CC=C1 KEWMAYAFCUFZJQ-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical group CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMWRGWQTAMNAFC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyridine Chemical compound C1NC=CC=C1 MMWRGWQTAMNAFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylprop-2-en-1-one Chemical group [O]C(=O)C=C ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2C=NNC2=C1 AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIBFJPXGNVPNHK-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-4-carbaldehyde Chemical group C1=CC(C=O)=C2OC(F)(F)OC2=C1 NIBFJPXGNVPNHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQAQSIPPSXSEMX-LJQANCHMSA-N 2-[(2r)-1-[3-(2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)prop-2-enoyl]piperidin-2-yl]acetaldehyde Chemical compound O=CC[C@H]1CCCCN1C(=O)C=CC1=C2C=CC=CN2N=C1C1=CC=CC=C1 HQAQSIPPSXSEMX-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HFOAXDYGZAQNTI-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound N=1N2C=CC=CC2=CC=1C1=CC=CC=C1 HFOAXDYGZAQNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILYHNAKZOPJBHB-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound N=1N2C=CC=CC2=C(C=CC(=O)O)C=1C1=CC=CC=C1 ILYHNAKZOPJBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000000575 Arteriosclerosis Obliterans Diseases 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009447 Cardiac Edema Diseases 0.000 description 1
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-N Dibenzyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(O)OCC1=CC=CC=C1 HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000021559 Dicerandra Species 0.000 description 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N Diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 206010063412 Gestational oedema Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025047 Non-histaminic angioedema Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005225 alkynyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000003501 anti-edematous effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960002708 antigout preparations Drugs 0.000 description 1
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPESRHNSVRRBIS-LJQANCHMSA-N methyl 2-[(2r)-1-[3-(2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)prop-2-enoyl]piperidin-2-yl]acetate Chemical compound COC(=O)C[C@H]1CCCCN1C(=O)C=CC1=C2C=CC=CN2N=C1C1=CC=CC=C1 OPESRHNSVRRBIS-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- KGLWWMPBPHRIHK-OGFXRTJISA-N methyl 2-[(2r)-piperidin-2-yl]acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C[C@H]1CCCCN1 KGLWWMPBPHRIHK-OGFXRTJISA-N 0.000 description 1
- OPESRHNSVRRBIS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-[3-(2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)prop-2-enoyl]piperidin-2-yl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1CCCCN1C(=O)C=CC1=C2C=CC=CN2N=C1C1=CC=CC=C1 OPESRHNSVRRBIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNLRJTRKAHPHEE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-piperidin-2-ylacetate Chemical compound COC(=O)CC1CCCCN1 KNLRJTRKAHPHEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N phenyl phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Description
Részletesebben, a találmány új pirazolo-piridin-származékokra és gyógyászatilag elfogadható sóikra vonatkozik, amelyek adenozin-antagonisták, és különböző gyógyászati hatásokkal rendelkeznek. Ilyen hatások például a következők: érzékelésfokozó, fájdalomcsillapító, lokomotoros, depresszióellenes, agyértágító, vizelethajtó, szívműködést fokozó, értágító, vese-véráramlást fokozó, veseelégtelenséget megelőző, vesefunkciót javító, lipolízist fokozó, gátolt anafilaxiás hörgőszűkítő, inzulinfelszabadulást fokozó hatás, és hasonlók. így e vegyületek pszichostimuláns, fájdalomcsillapító, depresszióellenes, agyi vérkeringést javító, szívelégtelenség elleni, vérnyomáscsökkentő, veseelégtelenség elleni, vesetoxikózis elleni, veseműködést javító, vizelethajtó, ödémaellenes, elhízás elleni, asztmaellenes; hörgőtágító, apneaellenes, köszvényellenes és húgysavszintet csökkentő szerként, hirtelen csecsemőkori haiál tünetegyüttes /SISD/ elleni szerként, adenozin immunszuppressziós hatását javító szerként, diabéteszellenes szerként és hasonlókként alkalmazhatók, ezenkívül alkalmasak a vérlemezke-összetapadás gátlására, így trombózis, szívizom-infarktus, obstrukció, asteriosclerosis obliterans, tromboflebitisz, agyi infarktus, átmeneti isémiás rohamok, angina pectoris és hasonlók ellen.
A találmány vonatkozik továbbá az (I) általános képletű vegyületek előállítására, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre és ezek gyógyászati alkalmazásának módszerére emberen és állaton melankólia, szívelégtelenség, hipertenzió (például esszenciális hipertenzió, veseeredetű hipertenzió, stb.), veseelégtelenség (például heveny veseelégtelenség), vesetoxikózis. például gyógyszerek, mint cisplatin, gentamicin. FR-900506 (lásd az EP-0184162 számú európai szabadalmi leírást), ciklosporinok (például ciklosporin A) és hasonlók, glicerin, stb. által okozott vesetoxikózis, nephrosis, vesegyulladás, ödéma (például szívödéma, veseödéma, májödéma, idiopátiás ödéma, gyógyszerek állal okozott ödéma, heveny angioneurotikus ödéma, karcinóma-eredetű aszcitesz. terhességi ödéma, stb), kóros elhízás, hörgőasztma, köszvény, a vér túlzottan magas húgysavszintje, hirtelen csecsemőkori halál szindróma, immunszuppresszió, diabétesz, szívizominfarktus, trombózis (például verőértrombózis, agyi trombózis, stb ), obstrukció, arteriosclerosis obliterans, átmeneti isémiás roham, angina pectoris vagy hasonlók gyógyítására és/vagy megelőzésére.
így a találmány egyik célkitűzése az új pirazolo-piridin-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítása, amelyek a fentebb leírtaknak megfelelően használhatók.
A találmány további tárgya eljárás az új pirazolopiridin-vegyületek vagy sóik előállítására.
A találmány még további tárgya olyan gyógyászati készítmények előállítása, amelyek hatóanyagként egy fentebb említett pirazolo-piridin-vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák.
A találmány további tárgyát olyan eljárás képezi, mely szerint az említett pirazolo-piridin-vegyületeket a fentiek értelmében gyógyászatilag alkalmazzuk oly módon, hogy e pirazolo-piridin-származékok egyikét embernek vagy állatnak adjuk be.
A találmány szerinti új pirazolo-piridin-vegyület az (I) általános képlettel írható le, ahol R1 jelentése arilcsoport,
R2 jelentése acilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, és
A jelentése rövidszénláncú alkiléncsoport.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy sóik az 1., 2., 3. és 4. reakciővázlat szerint állíthatók elő, ahol
R1, R2 és Ajelentése a fenti,
R2, jelentése védett karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport.
R2bjelentése karboxicsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport,
R2C jelentése formilcsoporttal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport vagy karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, és
R·1 jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport.
Megjegyzendő, hogy az (I) általános képletű vegyületek körébe beletartoznak a kettőskötés(ek) jelenlétéből következő geometriai izomer(ek) és/vagy az aszimmetrikus szénatom(ok) jelenlétének betudható sztereoizomer(ek). E vonatkozásban egy izomer egy másikká alakítható át az ezen a területen szokásos módszerek segítségével.
Az (I) általános képletű vegyületek alkalmas, gyógyászatilag elfogadható sói szokványos sók, közéjük tartoznak fémsók, mint alkálifémsók (például nátriumsó. káliumsó, stb.) és alkáliföldfém-sók (például kalciumsó, magnéziumsó. stb,), ammóniunsók. szerves bázisok sói /például trimetil-amin-só, trietil-amin-só, piridinsó, pikolinsó, diciklohexil-atnin-só, N,N’-dibenziletilén-diamin-só. stb.), szerves savak sói (például acetát, trifluor-acetát, maleát, tartarát, fumarát, metánszulfonát, benzolszulfonát, formiát, toluolszulfonát, stb ), szervetlen savak sói (például hidroklorid. hidrobromid, hidrojodid, szulfát, foszfát, stb.), aminosavval (például arginin, aszparaginsav, glutaminsav, stb.) képezett sók, és hasonlók.
A találmány fenti és alábbi leírásában, a különböző meghatározások alkalmas példáiban és illusztrációiban szereplő és a találmány oltalmi körébe tartozó definíciók részletes magyarázata az alábbi.
A „rövidszénláncú” kifejezés 1-6 szénatomos csoportra vonatkozik, egyéb megjelölés híján.
Alkalmas „arilcsoport lehet a fenil-, naftil-, indenil-, antrilcsoport és hasonlók; előnyben részesítjük a fenilcsoportot.
Alkalmas „rövidszénláncú alkilcsoport lehet az egyenes vagy elágazó alkillánc, mint metil-, etil-, propil-, izopropil-. butil-. terc-butil-, pentil-, hexilcsoport és hasonlók; közülük előnyben részesítjük az 1-4 szénatomos alkilcsoportot, és legelőnyösebb a metil- és cti lesöpört.
Az „acilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport” kifejezésben az „acilcsoport” rövidszénlán2
HU 211 680 A9 cú alkanoilcsoport (például formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, pivaloil-, hexanoilcsoport, stb.), karboxilcsoport; védett karboxilcsoport; és hasonló lehet.
Alkalmas „védett karboxilcsoport” például az észterezett karboxilcsoport, amidéit karboxilcsoport vagy hasonló; az észterezett karboxilcsoportra konkrét példa lehet a rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport (például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, pentil-oxi-karbonil-, hexiloxi-karbonil-, 1-ciklopropil-etoxi-karbonil-csoport, stb.), amelyek megfelelően szubsztituáltak lehetnek, mint például a rövidszénláncú alkanoil-oxi-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport [például acetoxi-metoxi-karbonil-, propionil-oxi-metoxi-karbonil-, butiril-oxi-metoxi-karbonil-, valeril-oximetoxi-karbonil-, pivaloil-oxi-metoxi-karbonil-, 1acetoxi-etoxi-karbonil-, 1-propionil-oxi-etoxi-karbonil-, pivaloil-oxi-metoxi-karbonil-, 2-propionil-oxietoxi-karbonil-, hexanoil-oxi-metoxi-karbonil-csoport, stb.]; rövidszénláncú alkánszulfonil-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport [például 2-mezil-etoxi-karbonil-csoport, stb.]; halogénatommal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesített rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport [például 2-jód-etoxi-karbonil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport, stb.]; rövidszénláncú alkenil-oxi-karbonil-csoport [például vinil-oxi-karbonil-, allil-oxi-karbonil-csoport. stb.]; rövidszénláncú alkinil-oxi-karbonil-csoport [például etinil-oxi-karbonil-, propinil-oxikarbonil-csoport, stb.]; aril-(rövidszénláncú alkoxi)karbonil-csoport, amely megfelelő szubsztituens(eke)t viselhet [például benzil-oxi-karbonil-, 4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-, 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-, fenetiloxi-karbonil-, tritil-oxi-karbonil-, benzhidril-oxi-karbonil-, bisz(metoxi-fenil)-metoxi-karbonil-, 3,4-dimetoxi-benzil-oxi-karbonil-, 4-hidroxi-3,5-di-terc-butilbenzil-oxi-karbonil-csoport, stb.]; aril-oxi-karbonilcsoport, amely megfelelő szubsztituenseket viselhet [például fenoxi-karbonil-, 4-klór-fenoxi-karbonil-, tolil-oxi-karbonil-. 4-terc-butil-fenoxi-karbonil-, xililoxi-karbonil-. mezitil-oxi-karbonil-. kumenil-oxi-karbonil-csoport, stb.]; vagy hasonlók, melyek közül előnyben részesülhet a rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport (például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, pentil-oxi-karbonil-; hexil-oxikarbonil-csoport, stb.); előnyösebb lehet az (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport és legelőnyösebb lehet a metoxi-karbonil-csoport;
az amidált karboxilcsoportra konkrét példa lehet a karbamoilcsoport; N_(rövidszénláncú alkil)-karbamoil-csoport (például Ν-meiil-karbamoil-, N-etil-karbamoil-; Ν-izopropoxi-karbamoil-, N-butil-karbamoil-, Ν-pentil-karbamoil-, N-hexil-karbamoil-csoporl, stb.);
N-(hosszúszénláncú alkil )-karbamoil-csoport (például Ν-heptil-karbamoil-, N-(2-metil-heptil)-karbamoil-. Ν-nonil-karbamoil-, N-dekanil-karbamoil-. N-trici kló-[3.3.1.13.7]dekanil-karbamoil-, N-undekanilkarbamoil-, N-(biciklo[4.3.2]undekanil)-karbamoil-, N-dodekanil-karbamoil-, Ν-tridekanil-karbamoil-, Ntetradekanil-karbamoil-, N-pentadekanil-karbamoil-, Ν-hexadekanil-karbamoil-, N-heptadekanil-karbamoil-, Ν-oktadekanil-karbamoil-, N-nonadekanil-karbamoil-, N-ikozanil-karbamoil-csoport, stb.);
N,N-di-(rövidszénláncú alkil)-karbamoil-csopott (például Ν,Ν-dimetil-karbamoil-, N,N-dietil-karbamoil-, Ν-metil-N-etil-karbamoil-, N,N-dipropil-karbamoil-, N,N-di-(terc-butil)-karbamoil-, N-pentil-N-hexilkarbamoil-csoport, stb.);
N-(rövidszénláncú alkil)-N-aril-(rövidszénláncú alkil)-karbamoil-csoport (például N-metil-N-benzil-karbamoil-csoport, stb.); vagy hasonlók, melyek közül előnyben részesítjük a karbamoil-, N-(rövidszénláncú alkil)-karbamoil- és N,N-di-(rövidszénláncú alkil)-karbamoil-csoportot, még inkább előnyben részesítjük a karbamoil-, N-(l-4 szénatomos alkilj-karbamoil- és N,N-di-(l-4 szénatomos alkil)karbamoil-csoportot, és leginkább előnyben részesítjük a karbamoil-, N-etil-karbamoil- és N,N-dietil-karbamoil-csoportot.
Az „acilcsoporttal helyettesített alkilcsoportok” közül előnyös lehel a rövidszénláncú alkanoilcsoporttal helyettesített alkilcsoport (például formil-metil-, 1-formil-etil-, 2-acetil-etil-, 2-formil-propil-, 3-propionilpropil-, 4-formil-butil-, 2-butiril-butil-, l-(formil-metil)-etil-, 3-formil-pentil-, 1-izobutiril-pentil-, 4-pivaloil-pentil-, 2-formil-hexil-. 6-hexanoil-hexil-csoport, stb.); karboxilcsoporttal helyettesített alkilcsoport (például karboxi-metil-, 1-karboxi-etil-, 2-karboxi-propil-, 1 -(karboxi-metil)-etil-, 4-karboxi-butil-, 3-karboxipentil-, 2-karboxi-hexil-csoport, stb.), vagy védett karbonilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkil-csoport, melyek közül előnyösebb „rövidszénláncú alkanoilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport” lehet az (1-4 szénatomos alkanoil)-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, és legelőnyösebb lehet a formil-metilcsoport;
előnyös „karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport” lehet a karboxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, és legelőnyösebb lehet a karboximetil-csoport;
és az előnyös „védett karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport észterezett karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport és amidált karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkil-csoport lehet; előnyösebb lehet a rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport [például metoxi-karbonil-metil-csoport, 2-metoxi-karbonil-etil-csoport, 1-etoxi-karboniletil-csoport, 2-propoxi-karbonil-propil-csoport, l-(metoxi-karbonil-metil)-etil-csoport, 4-terc-butoxi-karbonil-butil-csoport, 3-pentil-oxi-karbonil-pentil-csoport,
2-hexil-oxi-karbonil-hexil-csoport, stb.], karbamoilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport [például karbamoil-metil-, 1 -karbamoil-etil-, 2-karbamoil-etil-, 2-karbamoil-propil-. 3-karbamoil-pentil-, 2-karbamoil-hexil-csoport, stb.], N-(rövidszénláncú al3
HU 211 680 A9 kil)-karbamoil-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport [például Ν-metil-karbamoil-metil-, N-etilkarbamoil-metil-, l-(N-etil-karbamoil)-etil-, 2-(N-etilkarbamoil)-etil-, 2-(N-izopropil-karbamoil)-propil-, 1[(N-etil-karbamoil)-metil]-etil-, 4-(N-butil-karbamoil)butil-, 3-(N-pentil-karbamoil)-pentil-, 2-(N-hexil-karbamoil)-hexil-csoport, stb.], N,N-di-(rövidszénláncú alkilj-karbamoil-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport (például Ν,Ν-dimetil-karbamoil-metil-, Ν,Ν-dietil-karbamoil-metil-, 1 -(N,N-dimetil-karbamoil)-etil-, 2-(N,N-dietil-karbamoil)-etil-, 2-(N-metil-Netil-karbamoiD-propil-, 2-(N,N-dipropil-karbamoil)propil-, l-[(N,N-dietil-karbamoil)-metil]-etil-, 4-(N,Ndibutil-karbamoil)-butil-, 3-(N,N-dipentil-karbamoil)pentil-, 2-(N-pentil-N-hexil-karbamoil)-hexiI-csoport, stb.);
előnyösebb lehet az (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, karbamoilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, N-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport és N,N-di-( 1 —4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, és legelőnyösebb lehet a metoxi-karbonil-metil-, karbamoil-metil-, N-etil-karbamoil-metil- és Ν,Ν-dietil-karbamoilmetil-csoport.
Alkalmas „hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport” lehet az olyan csoport, amely 2-7 szénatomos, és a hidroxilcsoport a terminális szénatomon helyezkedik el; ilyen a 2-hidroxi-etil-, l-(hidroxi-metil)-etíl-. 2-(hidroxi-metil)-propil-, l-(2-hidroxi-etil)-etil-, 5-hidroxi-pentil-. 3-(hidroxi-metil)-pentil-. 2-(karboxi-metil)-hexil-csoport. vagy hasonló; közülük előnyös lehel a hidroxi-(2-5 szénatomos alkili-csoport, és legelőnyösebb lehet a 2-hidroxi-etil-csoport.
Alkalmas „formilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport” például a formil-metil-, 1-formil-etil-, 2-formil-propil-, 4-formil-butil-, 3-formilpentil-. l-(formil-metil)-etil-. 2-formil-hexil-csoport, és hasonló, melyek közül előnyös a formilcsoporttal helyettesített 1-4 szénaiomos alkilcsoport, és legelőnyösebb a formil-metil-csoport.
Alkalmas „rövidszénláncú alkeniléncsoport” például a vinilén-; propenilén-, 2-butenilén-, 3-metil-1-propenilén-. 3-pentenilén-, 1-hexeniléncsoport és hasonlók, melyek közül előnyös a 2-4 szénatomos alkeniléncsoport. és legelőnyösebb a viniléncsoport.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyület előállítását az alábbiakban részletezzük,
1. eljárás
Egy (II) általános képletű vegyület, vagy valamely, karboxicsoporton kialakított reakcióképes százmazékát, vagy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel. vagy ennek aminocsoportján kialakított reakcióképes származékával, vagy sójával reagáltatunk.
A (II) és (III) általános képletű vegyületek sói megegyezhetnek az (1) általános képletű vegyület említeti sóival.
A (II) általános képletű vegyületnek a karboxilcsoporton kialakított, alkalmas reakcióképes származékai közé tartoznak a savhalogenidek, savanhidridek, aktivált amidok, aktivált észterek, és hasonlók. A reakcióképes származékokra példa a savklorid; savazid; savval, mint helyettesített foszforsavval [például dialkilfoszforsav, fenil-foszforsav, difenil-foszforsav. dibenzil-foszforsav, halogénezett foszforsav, stb.], dialkilfoszforsavval, kénessavval, tiokénsaval, kénsavval, szulfonsavval [például metánszulfonsav, stb.], alifás karbonsavval [például ecetsav, propionsav, vajsav, izovajsav, piválsav, pentánsav, izopentánsav, 2-etil-vajsav, triklór-ecetsav, stb.] vagy aromás karbonsavval [például benzoesav, stb.] képezett vegyes anhidrid; szimmetrikus savanhidrid; imidazollal, 4-szubsztituált imidazollal, dimetil-pirazollal, triazollal, tetrazollal vagy 1hidroxi-lH-benzo-triazollal képezett aktivált amid; vagy aktivált észter [például ciano-metil-észter, metoxi-metil-észter, dimetil-imino-metil-[(CH3)2 +N=CH-] észter, vinil-észter, propargil-észter, n-nitro-fenil-észter, 2,4-dinitro-fenil-észter, triklór-fenil-észter, pentaklór-fenil-észter, mezil-fenil-észter, fenil-azofenil-észter, fenil-tioészter, p-nitro-fenil-tioészter, p-krezil-tioészter, karboxi-metil-tioészter, piranil-észter, piridilészter, piperidil-észter, 8-kinolil-tioészter, stb.], N-hidroxivegyülettel [például Ν,Ν-dimetil-hidroxil-amin, 1hidroxi-2-(lH)-piridin, N-hidroxi-szukcinimid, N-hidroxi-ftálimid, 1-hidroxi-lH-benzotriazol, stb.] képezett észter, és hasonlók. E reakcióképes származékokat adott esetben a használandó (If) általános képletű vegyület jellegének megfelelően választjuk meg.
A (III) általános képletű vegyületnek az aminocsoporton kialakított alkalmas reakcióképes származékai közé tartozhat a Schiff-bázis típusú iminovegyület, vagy ennek tautomer, enamin-lípusú izomerje, amely egy (III) általános képletű vegyület és egy karbonilvegyület, mint aldehid, keton vagy hasonló reagáltatásakor képződik; egy szililszármazék, amely a (III) általános képletű vegyület szilil vegyülettel [mint bisz(trimetil-szilil)-acetamid, mono-(trimelil-szilil)-acetamid, mono-(trimelil-szilil)-acetamid, bisz( trimeti l-szilil)karbamidj vagy hasonlóval történő reagáltatása útján keletkezik; olyan származék, amely a (III) általános képletű vegyület és foszfor-triklorid vagy foszgén reakciója során jön létre.
A reakciót általában szokásos oldószerben, mint vízben, alkoholban [például metanol, etanol, stb.], acetonban, dioxánban, acetonitrilben, kloroformban, diklór-metánban. diklór-etánban, tetrahidrofuránban, etil-acetátban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, piridinben vagy bármely más szerves oldószerben hajtjuk végre, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót. E szokványos oldószerek vízzel elkeverve is alkalmazhatók.
E reakcióban, ha a (II) általános képletű vegyületet szabad sav formájában vagy sóformában használjuk, a reakció előnyösen hajtható végre szokásos kondenzálószer, mint N.N-diciklohexil-karbodiimid vagy hasonlók jelenlétében.
A reakció szervetlen vagy szerves bázis, mint alká4 lifém-karbonát. alkálifém-hidrogén-karbonát, tri-(rövidszénláncú alkil)-amin (például trietil-amin, stb.), piridin, N-(rövidszénláncú alkil)-morfolin, N,N-di-(rövid szénláncú alkil)-benzil-amin, vagy hasonló jelenlétében is végrehajtható.
A reakcióhőmérséklet nem kritikus, és a reakciót általában hűtés közben, környezeti hőmérsékleten vagy melegítés közben hajtjuk végre.
2. eljárás
Az (Ib) általános képletű vegyületet vagy annak sóját úgy állíthatjuk elő, hogg az (la) általános képletű vegyületből vagy sójából a karboxi-védőcsoportot eltávolítjuk.
Az (la) általános képletű vegyület alkalmas sói lehetnek az (I) általános képletű vegyület említett sói.
Az (Ib) általános képletű vegyület alkalmas sói lehetnek az (I) általános képletű vegyület említett sói.
E reakció valamely szokásos eljárás szerint, mint hidrolízissel vagy hasonlóval hajtható végre.
A hidrolízist előnyösen bázis vagy sav - beleértve Lewis-savakat - jelenlétében hajtjuk végre. Alkalmas bázisok lehetnek a szervetlen és szerves bázisok, így alkálifémek [például nátrium, kálium, stb.], alkáliföldfémek [például magnézium, kalcium, stb.], ezek hidroxidjai vagy hidrogén-karbonátjai, trialkil-aminok [például trimetil-amin, trietil-amin. stb.], pikolin, 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-én, l,4-diazabiciklo[2.2.2]oktán, l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én, vagy hasonló.
Alkalmas savak lehetnek a szerves savak [például hangyasav. ecetsav, propionsav, triklór-ecetsav, trifluor-ecetsav. stb.] és szervetlen savak [például hidrogénklorid, hidrogén-bromid, kénsav, stb.]; Ha a védőcsoportot Lewis-sav, mint trihalogén-ecetsav [például triklór-ecetsav. trifluor-ecetsav, stb.] segítségével távolítjuk el. a reakciót előnyösen kationfogó reagensek (például anizol, fenol, stb.) jelenlétében hajtjuk végre.
A reakciót általában oldószerben, mint vízben, alkoholban (például metanol, etanol, stb ), diklór-metánban. tetrahidrofuránban, ezek keverékében, vagy bármely más oldószerben hajtjuk végre, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót. Oldószerként folyékony bázis vagy sav is használható.
A reakcióhőmérséklet nem kritikus és a reakciót általában hűtés közben, környezeti hőmérsékleten, vagy melegítés közben hajtjuk végre.
3. eljárás
Az (Ic) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy a (IV) általános képletű vegyületen oxidációs reakciót hajtunk végre.
Oxidáció céljából a (IV) általános képletű vegyületet vagy sóját olyan szokásos oxidálószerrel reagáltatjuk, aminő e szakterületen a hidroxilcsoport oxidációjára használatos.
A fenti oxidálószerre alkalmas példa lehet a krómsav; Jones-reagens; mangán-dioxid; diciklohexil-karbodiimiddel aktivált dimetil-szulfoxid; savanhidrid (például ecetsavanhidrid, stb.), vagy savhalogenid (például acetil-klorid. oxalil-diklorid, stb.); vagy hasonló.
A reakciót általában alkalmas oldószerben; mint acetonban, kloroformban, metilén-kloridban, piridinben, vagy más olyan oldószerben hajtjuk végre, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót. Az oldószert az alkalmazott reakciókörülményeknek megfelelően választjuk meg.
A reakcióhőmérséklet nem kritikus és a reakciót általában hűtés közben; szobahőmérsékleten, vagy melegítés közben hajtjuk végre.
4. eljárás
Az (Id) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy az (Ib) általános képletű vegyületen, vagy a karboxilcsoporton képezett reakcióképes származékán, vagy sóján amidálási reakciót hajtunk végre.
Az amidálási reakció végrehajtása céljából az (Ib) általános képletű vegyületet, vagy a karboxilcsoporton képezett reakcióképes származékát, vagy sóját a bevezetendő aminnal, vagy az aminocsoporton képezett reakcióképes származékával, vagy sójával reagáltatjuk.
A fenti aminvegyületre alkalmas példa lehet az
Rn-H általános képletű vegyület, [ahol RN jelentése aminocsoport, N-(rövidszénláncú alkil)-amino-csoport, N(hosszúszénláncú alkil)-amino-csoport, N,N-di-(rövidszénláncú alkil)-amino-csoport vagy N-(rövidszénláncú alkil)-N-aril-(rövidszénláncú alkil)-amino-csoport], vagy hasonló.
Ezen eljárásban ugyanolyan reakciókörülményeket (például só. reakcióképes származék, oldószer, reakcióhőmérséklet, stb.) alkalmazhatunk, mint a fenti
1. eljárásban.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyület adenozin antagonista, és - mint fentebb említettük különféle gyógyászati hatásokkal rendelkezik.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyület hasznosságának kimutatása céljából egy jellemző találmány szerinti vegyület farmakológiai vizsgálatának eredményeit az alábbiakban ismertetjük.
1. próba. Vizeletelhajtó hatás [I] Vizsgálati módszer
Hím JCL:SD törzsbeli 9 hetes és 170-220 g súlyú patkányokat használunk 18 órai éheztetés után. A vizsgálandó vegyületet 0,5% metil-cellulózban (0,5% MC) szuszpendáljuk, e szuszpenziót orálisan azonnal beadjuk az állatoknak, majd orálisan 20 ml/kg fiziológiás sóoldatot adagolunk a patkányoknak. Az állatokat anyagcsere-vizsgálatokhoz használatos ketrecekben tartjuk hármas csoportokban, A vizeletet 6 órán át gyűjtjük, melynek térfogatát mérőhenger segítségével állapítjuk meg.
[II] Vizsgálandó vegyület (2R)-1 -[3-(2-Fenil-pirazolo[ 1.5-a]piridin-3-il)-akriloil]-2-(karboxi-metiI)-piperidin (transz-izomer)
11Π] Kísérleti eredmény
Vizelet-kiválasztás (kontroll = 100)
HU 211 680 A9
| Dózis (mg per kg) | Kiválasztás (%) |
| 1 | 153 |
A találmány szerinti gyógyászati készítmény például szilárd, félszilárd vagy folyékony formában használható, amely hatóanyagként az (I) általános képletű pirazolo-piridin-vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza, rektális, pulmonális (orron vagy szájon át történő belégzés), nazális, okuláris, külső (helyi), orális vagy parenterális (például szubkután, intravénás vagy intramuszkuláris) alkalmazásra vagy befúvásra alkalmas szerves vagy szervetlen hordozóval vagy kötőanyaggal összekeverve. A hatóanyag például a szokásos nem mérgező, gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokkal tablettákká, pelletekké, pasztillákká, kapszulákká, végbélkúpokká, krémekké, balzsamokká, aeroszolokká, befúvásra alkalmas porokká, oldatokká, emulziókká, szuszpenziókká, vagy más alkalmas formákká alakítható. Szükség esetén kiegészítésképpen segédanyagokat, stabilizáló, sűrítő és színező anyagokat és illatanyagokat is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmény az (I) általános képletű pirazolo-piridin-vegyülete(ke)t vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat a kívánt, említett gyógyhatás kifejtéséhez elegendő mennyiségben tartalmazza.
Állatnak vagy embernek adagolva, a készítményt előnyös intravénás, intramuszkuláris. pulmonális vagy orális úton, vagy befúvás útján alkalmazni. Bár az (I) általános képletű pirazolo-piridin hatásos mennyisége változik a kezelendő egyén korától és állapotától függően, a fenti betegségek megelőzésére és/vagy kezelésére intravénás alkalmazás esetén a napi dózis 0,01100 mg/testsúly-kg, intramuszkuláris alkalmazás esetén 0,1-100 mg/kg, orális alkalmazás esetén 0,5-100 mg/kg.
A következő példák célja a találmány részletesebb ismertetése.
/. példa
Keverés közben 3-(2-fenil-pirazolo[l,5-a]-piridin3-il)-akrilsav (transz-izomer) (270 mg), N.N-dimetilformamid (1 csepp) és diklór-metán (1.5 ml) elegyéhez jeges hűtés közben tionil-kloridot (145 mg) csepegtetünk. Szobahőmérsékleten 170 percen át keverjük, majd az oldószert vákuumban lepárolva savkloridszármazékot kapunk. Az utóbbit részletekben, keverés közben (R)-2-(metoxi-karbonil-metil)-piperidin-hidroklorid (237 mg), trietil-amin (340 μΐ) és diklór-metán (1.5 ml) keverékéhez adjuk -10 ”C-on.
A reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd jeges vízbe (10 ml) öntjük. A keveréket 2 x 20 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat 0,ln sósavoldattal (10 ml), 10%-os vizes kálium-karbonát-oldattal (10 ml) és nátrium-klorid-oldattal (10 ml) mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az így kapott nyersterméket 10 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát-diklór-metán (1:10) elegyet használva. így olajos anyag alakjában (2R)-1 - [3-(2- fen il-pirazolo[ 1,5-a]piridi η-3-il )-akriloil ]2-(metoxi-karbonil-metil)-piperidint (transz-izomer) (330 mg) kapunk.
[α]β = +65,11 ' (C=l,8; MeOH)
IR (film): 1730, 1635, 1590, 1515 cmNMR (CDCl,, delta): 1,33-1,77 (7H, tn), 2,61 (IH, dd,
J = 14,7 és 7,1 Hz), 2,76 (IH, széles s), 3,66 (3H, s), 4,76 (IH, széles s), 6,90 (IH, td, J = 6,9 és 1,2 Hz), 7,35 (IH, t, J = 7,4 Hz), 7,43-7,55 (3H, m), 7,72 (H, dd, J = 7,7 és 1,7 Hz), 7,95 (IH, d, J = 15,5 Hz), 8,53 (IH, d, J = 6,9 Hz)
MS: m/e 403 (M+)
2. példa
Az 1. példához hasonló eljárással (2RS)-l-[3-(2-fenil-pirazolo[l,5-a]piridin-3-il)-akriloil]-2-(metoxi-karbonil-metil)-piperidint (transz-izomer) állítunk elő. IR(film): 1730. 1635, 1590; 1510 cm·'
Az NMR spektrum azonos az 1. példa szerint kapott vegyületével.
3. példa (2R)-l-[3-(2-fenil-pirazolo[l,5-a]piridin-3-il)-akriloil]-2-(metoxi-karbonil-metil)-piperidint (transz-izomer) (210 mg) és In nátrium-hidroxid-oldat (0.573 ml) metanollal (2.0 ml) készült elegyét visszafolyatás közben 2 órán át forraljuk. A metanolt vákuumban lepároljuk és a maradékhoz vizet (20 ml) adunk. Az oldatot In sósavoldattal megsavanyítjuk és diklór-metánnal (2 x 10 ml) extraháljuk. Az egyesített kivonatokat sóoldattal (10 ml) mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyers kristályokat etil-acetát és dietil-éter elegyéből átkristályosítva (2R)-l-[3-(2-fenilpirazoloj 1,5-a]piridin-3-il)-akriloil]-2-(karboxi-metil)piperidint (transz-izomer) (152,7 mg) kapunk, színtelen kristályok alakjában.
Olvadáspont: 165-166 ’C [<X]g = +72,75 ’ (C = 1,09; MeOH)
IR (nujol): 1715, 1625, 1570, 1510 cmNMR (CDCl,. delta): 1,36-1.82 (7H, m), 2,57 (IH, dd,
J 15,1 és 6,4 Mz). 2,67-3,25 (2H, m), 4,69 (IH. széles s), 6,40-7,34 (2H, m), 7,37-7,51 (4H, m), 7,65-7,77 (3H, m), 7,89 (IH, d, J = 15,5 Hz), 8,44 (IH. széles s). 10,40 (IH, széles s)
Elemanalízis a C23H23H3O, képlet alapján: számított: C: 70,93 ' H: 5,95 N: 10,79:
talált: C: 70,81 H: 5,97 N: 10,66%.
4. példa
A 3. példában leírt eljárással (23S)-l-[3-(2-fenil-pirazolo[1.5-a]piridin-3-il)-akriloil]-2-(karboxi-metil)piperidint (transz-izomer) állítunk elő.
Olvadáspont: 132-134 ’C
IR (nujol): 1705, 1625, 1560. 1505 cm'1
Az NMR spektrum azonos a 3. példa szerint előállított vegyületével.
5. példa
Dimetil-szulfoxid (202 mg) diklór-metánnal (1,0 ml) készült oldatához cseppenként. 5 perc alatt, -78 ’C-on metilén-kloridban (10 ml) oldott oxalil-kloridot
HU 211 680 A9 ’C-on metilén-kloridban (10 ml) oldott oxalil-kloridol (274 mg) adunk. Az oldathoz 10 perc múlva, cseppenként, 10 perc alatt, -78 ‘C-on diklór-metánban (3,4 mg) oldott (2R)-l-[3-(2-fenil-pirazolo[l,5-a]piridin-3il)-akriloil]-2-(2-hid-roxi-etil)-piperidint (transz-izomer( (364 mg) adunk. Az oldatot -78 ’C-on 20 percen át és -45 ’C-on 1 órán át keverjük. Az oldathoz trietilamint (986 μΐ) adunk és az elegyet -20 ’C és mintegg 0 ’C között 20 percen át keverjük. A reakcióelegyhez telített ammónium-klorid-oldatot (20 ml) adunk és az elegyet diklór-metánnal (2 x 10 ml) extraháljuk. Az egyesített kivonatokat sóoldattal (10 ml) mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen (10 g) oszlopkromatográfiával tisztítjuk, és eluensként diklór-metán és etil-acetát elegyét (10:1) használva. Olaj alakjában (2R)- l-[3-(2-fenil-pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-il)-akriloil) -2-(formil-metil)-piperidint (transz-izomer) (139,0 mg) kapunk.
lót]g = +35.41 ’ (C=l,44; MeOH)
IR (film): 1720, 1640, 1590, 1520 cmNMR (CDCI,, delta): 1,05-2,10 (8H. m). 2,22-3.12 (3H, m), 6,50-6,93 (2H, m), 7.05-7,54 (4H, m),
7,67-7,81 (3H, m), 7,93 (IH, d, J = 15.4 Hz), 8,458,53 (lH,m). 9,68-9,75 (lH,m).
6. példa
Vízmentes diklór-metán (40 ml) és N,N-dimelilformamid (0,2 ml) oldatához cseppenként, 0 ’C-on tionil-kloridot (0,2 ml) adunk és az elegyet 30 percen át keverjük. E lehűtött oldathoz (2R)-l-[3-(2-fenil-pirazolo[l,5-a]piridin-3-il)-akriloil]-2-(karboxi-metil)-piperidint (transz-izomer) (1.0 g) adunk és az elegyet 1.5 órán át keverjük. Az oldathoz 28% vizes ammóniaoldatot (20 ml) adunk és a keverést további 2 órán át folytatjuk. A vizes és szerves fázisokat elkülönítjük és a szerves réteget bepároljuk, Az olajos maradékot oszlopkromatográfiával (szilikagél, 60 mesh) tisztítjuk. etil-acetát eluenst használva. Az oldószert lepárolva (2R)-l-[3-(2-fenil-pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-i 1 )akriloil]-2-(karbamoil-metil)-piperidint (transz-izomer) (405 mg) kapunk fehér, szemcsés, szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 195-197 ’C
IR (nujol): 3440, 3160, 1675, 1645 cm1
NMR (CDClj, delta): 1,6-1,7 (7H, m), 2,47 (IH, dd,
J = 5,1 és J = 15,9 Hz), 2,7 (IH, széles d), 3,15 (0.25H, széles t), 3,75 (0,3H, széles s), 5,31 (IH, széles d), 6,69 (0,5H, d, J = 15,4 Hz), 6,92 (IH, t, J = 5,63 Hz), 7,5 (5H. m). 7,68 (2H, dd, J = 1,87 és J = 7,6 Hz), 7,94 (IH, d, J = 15,43 Hz), 8,53 (IH, d, J = 6,9Hz)
MS: m/e 388 (M+), 329, 247, 219, 218, 217, 141
| Elemanalízis (388,468) | a C2JH24N4O2 | képlet | alapján | |
| számított: | C: 71,1 | H: 6,2 | N: | 14,4; |
| talált: | C: 71,1 | H: 6,2 | N: | 14,4%. |
A következő vegyületeket (7. és 8. példa) a 6. példában leírtak szerint állítjuk elő.
7. példa ’ ' (2R)-)-[3-(2-fenil-pirazolo[ l ,5-a)piridin-3-il)-akriloil]-2-(N-etil-karbamoil-metiI)-piperidin (transzizomer)
Olvadáspont: 142-143 ’C
IR (nujol): 3500, 3450, 3300, 1655, 1640 cm·'
NMR (CDClj, delta): 1,09 (3H, t, J = 7,27 Hz), 1,5 (IH, széles s), 1,64 (IH, s), 1,7 (6H, m), 2,45 (IH, dd, J = 5,0 és J = 15,27Hz), 2,75 (0,6H, széles s), 3,25 (2H, m), 4,76 (0,25H; széles d), 5,15 (0.25H, széles d), 5,15 (0,25H, széles d), 6,66 (0,3H, d, J = 15,3 Hz), 6,91 (IH, d, J = 15,30 Hz), 8,52 (IH, d, J = 6,91 Hz)
MS: m/e 416 (M+), 329,245,219, 169
Elemanalízis a CjjHjs^Oj· 1/2 HjO képlet alapján:
számított: C: 70,56 H: 6,87 N: 13,16;
talált: C: 70,23 H: 6,99 N: 13,03%.
8. példa (2R)-)-[3-(2-Fenil-pirazololl.5-a]piridin-3-il)-akriloil]-2-(N,N-dietil-karbamoiI-metil)-piperidin (transz-izomer)
IR (CHC13): 3700, 3500, 1643, 1600 cm'1
NMR (CDClj; delta): 1,08 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,18 (3H, J = 7,1 Hz), 1,72 (7H, m), 2,6 (8H, m), 3,33 (4H, m), 5,10 (IH, széles s), 6,90 (IH. t, J = 5,58 Hz), 7,46 (4H, m), 7,69 (2H, dd, J = 6,23 és 7,7 Hz), 7,91 (IH, d, J = 15,3 Hz). 8,2 (0.25H. széles s), 8,52( lH,d,J = 6,92 Hz)
MS: m/e 444 (M+), 325, 247, 219, 197
9. példa (2R)-l-[3-(2-fenil-pirazolo[l,5-a]piridin-3-il)-akriloil]-2-(karboxi-meti!)-piperidin (transz-izomer) (5,73 g) metanollal (287 ml) készült oldatát 32 órán át napfénnyel besugározzuk. A sárga kristályokat szűréssel elválasztjuk, metanollal mossuk, és vákuumban megszárítjuk. 4„97 g cisz-izomer vegyületet kapunk. E cisz-izomert (4,88 g) metanolban (350 ml) szuszpendáljuk. visszafolyatásig melegítjük és lehűtjük szobahőmérsékletre. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, metanollal mossuk és vákuumban megszárítjuk. (2R)-1 -[3-(2-fenil-pirazolo[ 1,5-a] piridin-3-il)-akriloil]-2-(karboxi-metil)-piperidint (ciszizomer) (4,20 g) kapunk sárga prizmák alakjában. Olvadáspont: 195-196 ’C
IR (nujol): 1715, 1625, 1570, 1525 cm·'
NMR (DMSO-d6, delta): 0,40-1,60 (6H, m), 2,07 (0,5, dd, J = 15,1 és J = 5,1 Hz), 2,90 (0,5H, l, J = 12,5 Hz), 3,34 (IH, széles s), 3,74 (0,5H, széles d, J = 13,3 Hz), 4,23 (0,5H, széles d, J = 13,3 Hz), 4,42^,59 (0,5H, m), 4,70-4,90 (0,5H, m). 6,20 (0,5H, d, J = 12,0 Hz), 6,22 (0,5H, d, J = 12,0 Hz), 6,75 (0,5H, d, I = 12,0 Hz), 6,81 (0,5H, d, H=12,0 Hz), 6,97 (IH, t, J = 6,6 Hz), 7,31 (IH, t, J = 7,9 Hz), 7,41-7,55 (4H, m), 7,76-7,79 (2H, m), 8,74 (IH, d, J = 6,9 Hz), 12,29 (IH, széles s) Elemanalízis a CjjHjjNjOj képlet alapján:
számított: C: 70.93 ’ H: 5,95 N: 10,79;
talált: C: 70,74 N: 6,05 N: 10.76%.
HU 211 680 A9
A következő vegyületeket (10-16. példa) az 1. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő.
10. példa (2R)-1-(3-( 2-Fenil-pirazolo[l,5-a]piridin-3-il)-akriloil)-2-(karboxi-metil)-piperidin (transz-izozmer)
Olvadáspont: 165-166 ’C [«] g = +72,75 (C=l,0; MeOH)
IR (nujol): 1715, 1625, 1570, 1510 cnT1
11. példa (2RS)-1-(3-( 2-Fenil-pirazolo( 1,5-a]piridin-3-il)akriloilJ-2-(karboxi-metil)-piperidin (transz-izomer)
Olvadáspont: 132-134 ’C
IR (nujol): 1705, 1625, 1560, 1505 cnT1
12. példa (2R)-1-(3-( 2-Fenil-pirazolo( 1,5-a )piridin-3-il )-akriloill-2-(formil-metH)-piperidm (transz-izomer) [ö]g = +35,41 (C=l,44; MeOH)
IR (film): 1720. 1640, 1590, 1520 cm'1
13. példa (2R)-l-[3-(2-Fenil-pirazolo[l,5-a]piridin-3-il)-akriloiIl-2-(karbamoil-metil)-piperidin (transz-izomer)
Olvadáspont: 195-197 C
IR (nujol): 3440, 3160.1675, 1645 cm·’ példa (2R)-1 -(3-(2-Feiu!-pirazolo( I.5-ajpiridin-3-il)-akriloil)-2-(N-etil-karbamoil-metil)-piperidin (transzizomer)
Olvadáspont: 142-143 ’C
IR (nujol): 3500, 3450, 330, 1655, 1640 cm'1
15. példa (2R)-1 -(3-(2-Fenil-ptrazolo( I,5-alpiridin-3-il)-akriloil )-2-( N.N-dietil-karbamoil-metil)-piperidin (transz-izomer)
IR (CHClj): 3700, 3500, 1643, 1600 cm'1
16. példa (2R)-l-(3-(2-Fenil-pirazolo(l,5-a]piridin-3-il)-akriloil )-2-(karboxi-metil(-piperidin (cisz-izomer)
Olvadáspont: 195-196 ’C
ÍR (nujol): 1715, 1625, 1570, 1525 cm'1
Claims (11)
1) észterezett karboxi-(rövidszénláncú alkil)-, amelyben az észterezett karboxicsoport jelentése (rövidszénláncú alkoxij-karbonil-csoport, vagy helyettesített (rövid szénláncú akoxi)-karbonil-csoport, mint (rövidszénláncú alkanoil)oxi-(rövidszénláncú alkoxij-csoport, (rövidszénláncú alkil)-szulfonil-(rövidszénláncú alkoxí)-csoport, monohalogén-(rövidszénláncú alkoxij-karbonil-csoport, dihalogén-(rövidszénláncú alkoxij-karbonil-csoport és trihalogén(rövidszénláncú alkoxij-karbonil-csoport, továbbá (rövidszénláncú alkenil)-oxi-karbonilcsoport. (rövidszénláncú alkinil)-oxi-karbonilcsoport. aril-(rövidszénláncú alkoxij-karbonilcsoport. mint 4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-csoport. 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoport, feniletil-oxi-karbonil-csoport, tritil-oxi-karbonilcsoport. benzhidril-oxi-karbonil-csoport.
bisz(metoxi-fenil)-metoxi-karbonil-csoport, 3.4-dimetoxi-benzil-oxi-karbonil-csoporl, 4hidroxi-3.5-di-(terc-butil)-benzil-oxi-karboniIcsoport. aril-oxi-karbonil-csoport; és helyettesített aril-oxi-karbonil-csoporl, mint 4-klór-fenoxi-karbonil-csoport, tolil-oxi-karbonil-csoport,
1. (1) általános képletű pirazolo-piridin-származékok, ahol
R1 jelentése arilcsoport,
R2 jelentése acil-(rövidszénláncú alkilj-csoport, karboxi-(rövidszénláncú alkilj-csoport vagy védett karboxi-(rövidszénláncú alkilj-csoport és
A jelentése rövidszénláncú alkeniléncsoport, és e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói.
2) amidált karboxi-(rövidszénláncú alkilj-csoport, ahol az amidált karboxilcsoport jelentése karbamoilcsoport, N-(rövidszénláncú alkilj-karbamoil-csoport, N-(hosszú szénláncú alkilj-karbamoil-csoport, N,N-di-(rövidszénláncú alkil)-karbamoil-csoport, és N-(rövidszénláncú alkil)-Naril-(rövidszénláncú alkilj-karbamoil csoport.
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol
R1 jelentése fenilcsoport és
R2 jelentése (rövidszénláncú alkanoil)-(rövidszénláncú alkilj-csoport, karboxi-(rövidszénláncú alkilj-csoport vagy védett karboxi-frövidszénláncú alkiljcsoport,
3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol
R2 jelentése (rövidszénláncú alkanoil)-(rövidszénláncú alkilj-csoport, karboxi-(rövidszénláncú alkilj-csoport, vagy védett karboxi-(rövidszénláncú alkiljcsoport, ahol az említett védett karboxi-(rövidszénláncú alkil)-csoport jelentése
4. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol
R2 jelentése (rövid szénláncú alkanoil)-(rövidszénláncú alkilj-csoport, karboxi-(rövidszénláncú alkilcsoport, észterezett rövidszénláncú alkilcsoport vagy amidált karboxi-(rövidszénláncú alkilj-csoport.
4-(terc-bulil)-fenoxi-karbonil-csoport, xilil-oxikarbonil-csoport. mezitil-oxi-karbonil-csoport, és kumenil-oxi-karbonil-csoport; vagy
5. A 4. igénypont szerinti vegyületek, ahol
R2 jelentése (rövidszénláncú alkanoil)-(rövidszénláncú alkil)-csoport. karboxi-(rövidszénláncú alkilj-csoport, észterezett karboxi-(rövidszénláncú alkilj-csoport, vagy amidált karboxi-(rövidszénláncú alkiljcsoport, ahol az észterezett karboxilcsoport jelentése (rövidszénláncú alkoxij-karbonil-csoport, he8
HU 211 680 A9 lyettesílett (rövidszénláncú alkoxij-csoport, mint (rövidszénláncú alkanoil)-oxi-(rövidszénláncú alkoxi)-csoport, (rövidszénláncú alkil)-szulfonil-(rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-csoport, monohalogén-(rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-csoport, dihalogén-(rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-csoport és trihalogén-(rövidszénláncú alkoxi-karbonil)-csoport, (rövidszénláncú alkenil)-oxi-karbonil-csoport, (rövid szénláncú alkinil)-oxi-karbonil-csoport, aril(rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-csoport, helyettesített aril-(rövidszénláncú alkoxij-karbonil-csoport, mint 4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-csoport, 4-nitrobenzil-oxi-karbonil-csoport, fenil-etil-oxi-karbonilcsoport, tritil-oxi-karbonil-csoport, benzhidril-oxikarbonil-csoport, bisz(metoxi-fenil)-metoxi-karbonilcsoport, 3,4-dimetoxi-benzil-oxi-karbonil-csoport, 4hidroxi-3,5-di-(terc-butil)-benzil-oxi-karbonil-csopor t, aril-oxi-karbonil-csoport, és helyettesített aril-oxikarbonil-csoport, mint 4-klór-fenoxi-karbonil-csoport, tolil-oxi-karbonil-csoport, 4-(terc-butil)-fenoxikarbonil-csoport, xilil-oxi-karbonil-csoport, mezitiloxi-karbonil-csoport, és kumenil-oxi-karbonil-csoport, és az amidéit karbonilcsoport jelentése karbamoil-csoport, N-(rövidszénláncú alkil)-karbamoil-csoport. N-(hosszú szénláncú alkilj-karbamoil-csoport, N,N-di-(rövidszénláncú alkil)-karbamoil-csoport és N-(rövidszénláncú alkil)-N-aril-(rövidszénláncú alkil)-karbonil-csoport.
6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek. ahol R' jelentése (rövidszénláncú alkanoil)-(rövidszénláncú alkil)-csoport, karboxi-(rövidszénláncú alkilj-csoport, (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-(rövidszénláncú alkilj-csoport, karbamoil-(rövidszénláncú alkilj-csoport, N-(rövidszénláncú alkil )-karbamoil(rövidszénláncú alkilj-csoport vagy N,N-di-(rövidszénláncú alkil)-karbamoil-(rövidszénláncú alkiljcsoport.
7. A 6. igénypont szerinti vegyületek, ahol
R2 jelentése karboxi-(rövidszénláncú alkilj-csoport.
8. A 7. igénypont szerinti vegyületek közül az l-[3(2-fenil-pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-il)-akriloil]-2-(karboxi-metilj-piperidin.
9. A 8. igénypont szerinti vegyületek közül a (2R)l-[3-(2-fenil-pirazolo[l,5-a]piridin-3-il)-akriloil]-2(karboxi-metil)-piperidin (transz-izomer).
10. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként egy 1. igénypont szerinti vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza, gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy kötőanyaggal elkeverve.
11. Eljárás melankólia, szívelégtelenség, magas vérnyomás, veseelégtelenség, vesetoxikózis, nephrosis, vesegyulladás, ödéma, kóros elhízás, tüdőasztma, köszvény, magas vérurátszint, hirtelen csecsemőhalál tünetegyüttes, az immunrendszer csökkent működése, cukorbetegség, szívizom-infarktus, trombózis, obstrukció, elzáródással járó verőérkeményedés, tromboflebitisz, agyi infarktus, átmeneti isémiás roham vagy angina pectoris kezelésére, azzal jellemezve, hogy embernek vagy állatnak egy 1. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségét adjuk be.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919107513A GB9107513D0 (en) | 1991-04-10 | 1991-04-10 | Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211680A9 true HU211680A9 (en) | 1995-12-28 |
Family
ID=10692949
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9201213A HU214871B (hu) | 1991-04-10 | 1992-04-09 | Eljárás pirazol-piridin-származékok előállítására |
| HU95P/P00354P HU211680A9 (en) | 1991-04-10 | 1995-06-22 | Pyrazolopyridine compounds which have useful pharmaceutical utility |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9201213A HU214871B (hu) | 1991-04-10 | 1992-04-09 | Eljárás pirazol-piridin-származékok előállítására |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5234930A (hu) |
| EP (1) | EP0516941B1 (hu) |
| JP (2) | JP2546470B2 (hu) |
| KR (1) | KR100248700B1 (hu) |
| CN (2) | CN100508975C (hu) |
| AT (1) | ATE146473T1 (hu) |
| AU (1) | AU653007B2 (hu) |
| CA (1) | CA2065644C (hu) |
| DE (1) | DE69215965T2 (hu) |
| DK (1) | DK0516941T3 (hu) |
| ES (1) | ES2095976T3 (hu) |
| FI (1) | FI100969B (hu) |
| GB (1) | GB9107513D0 (hu) |
| GR (1) | GR3022113T3 (hu) |
| HU (2) | HU214871B (hu) |
| IE (1) | IE921086A1 (hu) |
| IL (1) | IL101544A (hu) |
| MX (1) | MX9201672A (hu) |
| NO (1) | NO300271B1 (hu) |
| RU (1) | RU2069662C1 (hu) |
| SG (1) | SG43917A1 (hu) |
| TW (1) | TW205550B (hu) |
| UA (1) | UA27252C2 (hu) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5541213A (en) * | 1993-06-24 | 1996-07-30 | Eisai Co., Ltd. | Propenoic acid derivatives diazole propenoic acid compounds which have useful pharmaceutical utility |
| KR100386542B1 (ko) * | 1993-12-29 | 2003-10-11 | 후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 | 피라졸로피리딘아데노신길항제 |
| DE69731948D1 (de) * | 1996-04-25 | 2005-01-20 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Mittel zur vorbeugung und heilung ischämischer darmlesion und ileus |
| AUPO111096A0 (en) * | 1996-07-18 | 1996-08-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New compound |
| WO1998041237A1 (fr) * | 1997-03-18 | 1998-09-24 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicaments pour la prevention et la therapie de l'hyperphosphatemie |
| CA2333947C (en) * | 1998-06-01 | 2010-09-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazolopyridine compounds as adenosine a1 antagonist for male sterility |
| US20040152659A1 (en) * | 1999-05-12 | 2004-08-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. | Method for the treatment of parkinson's disease comprising administering an A1A2a receptor dual antagonist |
| PE20020506A1 (es) * | 2000-08-22 | 2002-07-09 | Glaxo Group Ltd | Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa |
| WO2002048147A2 (en) * | 2000-12-15 | 2002-06-20 | Glaxo Group Limited | Pyrazolopyridines |
| AU2002239348A1 (en) * | 2000-12-15 | 2002-06-24 | Glaxo Group Limited | Pyrazolopyridine derivatives |
| AU2002248531A1 (en) * | 2001-03-08 | 2002-09-24 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrazolopyriadine derivatives |
| JP2004525150A (ja) * | 2001-03-30 | 2004-08-19 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | 治療用化合物としてのピラゾロピリジン類の使用 |
| US7034030B2 (en) * | 2001-03-30 | 2006-04-25 | Smithkline Beecham Corporation | Pyralopyridines, process for their preparation and use as therapeutic compounds |
| ATE332301T1 (de) * | 2001-04-10 | 2006-07-15 | Smithkline Beecham Corp | Antivirale pyrazolopyridin verbindungen |
| ES2242028T3 (es) | 2001-04-27 | 2005-11-01 | Smithkline Beecham Corporation | Derivados de pirazolo(1,5-a)piridina. |
| AUPR548601A0 (en) * | 2001-06-06 | 2001-06-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazolopyrazinecompound and pharmaceutical use thereof |
| HUP0400266A2 (hu) * | 2001-06-21 | 2004-08-30 | Smithkline Beecham Corp. | Imidazo[1,2-a]piridin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk herpeszvírus-fertőzések megelőzésére vagy kezelésére |
| US20040214834A1 (en) * | 2001-09-07 | 2004-10-28 | Kristjan Gudmunsson | Pyrazolo-pyridines for the treatment of herpes infections |
| JP2005508955A (ja) * | 2001-10-05 | 2005-04-07 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | ヘルペスウイルス感染の治療で使用されるためのイミダゾ−ピリジン誘導体 |
| AU2002357740A1 (en) * | 2001-12-11 | 2003-06-23 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrazolo-pyridine derivatives as antiherpes agents |
| WO2004033454A1 (en) * | 2002-10-03 | 2004-04-22 | Smithkline Beecham Corporation | Therapeutic compounds based on pyrazolopyridine derivatives |
| JP5352452B2 (ja) * | 2006-06-06 | 2013-11-27 | メディシノバ， インコーポレイテッド | 置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物およびその使用方法 |
| US9572528B1 (en) | 2012-08-06 | 2017-02-21 | Los Angeles Biomedical Research Insitute at Harbor-UCLA Medical Center | Monitor for SIDS research and prevention |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4925849A (en) * | 1987-06-15 | 1990-05-15 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Pharmaceutically useful pyrazolopyridines |
| GB8901423D0 (en) * | 1989-01-23 | 1989-03-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof |
-
1991
- 1991-04-10 GB GB919107513A patent/GB9107513D0/en active Pending
-
1992
- 1992-04-02 TW TW081102547A patent/TW205550B/zh active
- 1992-04-02 AU AU13988/92A patent/AU653007B2/en not_active Expired
- 1992-04-03 IE IE108692A patent/IE921086A1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-07 FI FI921522A patent/FI100969B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-04-08 AT AT92106028T patent/ATE146473T1/de active
- 1992-04-08 SG SG1996005302A patent/SG43917A1/en unknown
- 1992-04-08 ES ES92106028T patent/ES2095976T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-08 DK DK92106028.1T patent/DK0516941T3/da active
- 1992-04-08 EP EP92106028A patent/EP0516941B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-08 DE DE69215965T patent/DE69215965T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-09 CN CNB971253781A patent/CN100508975C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-09 NO NO19921413A patent/NO300271B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-04-09 JP JP4088735A patent/JP2546470B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-09 HU HU9201213A patent/HU214871B/hu unknown
- 1992-04-09 CN CN92103372A patent/CN1041203C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-09 IL IL10154492A patent/IL101544A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-09 KR KR1019920005893A patent/KR100248700B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-04-09 RU SU5011507/04A patent/RU2069662C1/ru active
- 1992-04-09 US US07/866,215 patent/US5234930A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-09 CA CA002065644A patent/CA2065644C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-10 MX MX9201672A patent/MX9201672A/es unknown
-
1993
- 1993-06-18 UA UA93002532A patent/UA27252C2/uk unknown
-
1995
- 1995-06-22 HU HU95P/P00354P patent/HU211680A9/hu unknown
- 1995-11-16 JP JP7298193A patent/JP2903040B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-12-19 GR GR960403475T patent/GR3022113T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU211680A9 (en) | Pyrazolopyridine compounds which have useful pharmaceutical utility | |
| EP1142879B1 (en) | Imidazole compounds and medicinal use thereof | |
| JP5685440B2 (ja) | ３位において二置換されているインドール−２−オン誘導体、これらの調製およびこれらの治療上の使用 | |
| EP0540544A1 (en) | SUBSTITUTED BENZOIC ACID DERIVATIVES WITH CARDIOVASCULAR EFFECTIVENESS. | |
| EP0326106B1 (en) | Alkylene diamines | |
| EA001399B1 (ru) | Ингибиторы пролилэндопептидазы | |
| EP0623023A1 (en) | Retroreverse pyrrole-amidino oligopeptide anticancer agent analogues, preparation of same, and pharmaceutical compositions containing such analogues | |
| CZ276092A3 (en) | Heterocyclically substituted quinolylmethoxy-phenyl acetamides | |
| JP3077295B2 (ja) | チアゾール化合物 | |
| JP3354271B2 (ja) | ピリジルオキシアミド誘導体 | |
| EP0126894B1 (en) | Tropone derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| DK143750B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,3,4-tetrahydrois oquinoliner | |
| JPH025755B2 (hu) | ||
| HU190995B (en) | Process for preparing new 1-furyl-3,4-dihydro-isoquinolines | |
| JPH04330060A (ja) | ピリジン−２，４−および−２，５−ジカルボン酸のジ（ニトロキシアルキル）アミド、その製造方法およびその使用 | |
| EP0145304B1 (en) | Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof | |
| FR2932480A1 (fr) | Phenyl-alkyl-piperazines ayant une activite modulatrice du tnf | |
| JPH0576471B2 (hu) | ||
| JPH072776A (ja) | アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体 | |
| JPS645023B2 (hu) | ||
| WO1997047600A1 (fr) | Derives de 4-nitrosulfonamidopyridine | |
| JPH0625092B2 (ja) | 安息香酸誘導体 | |
| JPH1059940A (ja) | ４−ニトロスルホンアミドピリジン誘導体 | |
| WO1997047594A1 (fr) | Derives de 4-nitrosulfonanilide | |
| FR2940288A1 (fr) | Phenyl-alkyl-piperazines ayant une activite modulatrice du tnf |